特表 2023-515893 コンシズマブの医薬製剤およびその生産方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-14

(54)【発明の名称】コンシズマブの医薬製剤およびその生産方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/08 20060101AFI20230407BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230407BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230407BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20230407BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20230407BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230407BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20230407BHJP

【ＦＩ】

A61K9/08

A61K39/395 M ZNA

A61K47/10

A61P7/02

A61K47/26

A61K47/34

A61K47/18

A61K47/02

C07K16/18

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022560374

(86)(22)【出願日】2021-09-23

(85)【翻訳文提出日】2022-10-03

(86)【国際出願番号】 EP2021076230

(87)【国際公開番号】W WO2022063913

(87)【国際公開日】2022-03-31

(31)【優先権主張番号】20197949.9

(32)【優先日】2020-09-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＢＲＩＪ

(71)【出願人】

【識別番号】511031755

【氏名又は名称】ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ヨーナス・オルデンブルク・ヨルゲンセン

(72)【発明者】

【氏名】サラ・エリザベス・ジョーンズ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076BB16

4C076CC14

4C076DD23

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD46

4C076DD51

4C076EE23

4C076FF11

4C076FF39

4C076GG41

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085EE01

4C085GG01

4H045AA10

4H045AA20

4H045CA40

4H045DA75

4H045EA20

(57)【要約】

医薬品有効成分として防腐剤、界面活性剤、および抗ＴＦＰＩ抗体（コンシズマブ）を含む医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示される。本開示の方法の適用は、改善された化学的および物理的純度を有する医薬製剤をもたらす。当該方法およびその医療用途を使用して取得される医薬製剤もまた本明細書に開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくはｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、およびクロロブタノールから成る群から任意選択で選択される、１つまたは２つの抗菌性防腐剤を含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で実施される工程であって、前記賦形剤溶液の前記ｐＨを調節する工程と、
・前記ＤＳおよび前記賦形剤溶液を混合する工程と、
・前記ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物に界面活性剤を添加する工程と、
・任意選択で実施される工程であって、水を添加する工程と、を含む、方法。

【請求項2】

前記賦形剤溶液が、任意選択でベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、およびフェノールから成る群から選択される、単一の抗菌性防腐剤を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中３５ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のベンジルアルコールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中３５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度のベンジルアルコールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポロキサマー１８８であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中７．５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度のクロロブタノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、もしくはポロキサマー１８８であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中３ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中、５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば３ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート８０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中１０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポロキサマー１８８であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中６ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のフェノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中、１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約６ｍｇ／ｍｌの濃度のフェノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート８０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中１０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のフェノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポロキサマー１８８である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記賦形剤溶液が、単一の防腐剤としてフェノールを含み、
前記賦形剤溶液中のフェノールの濃度が、５５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約４５ｍｇ／ｍｌ以下であり、
前記ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が、８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば４．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約６ｍｇ／ｍｌであり、かつ、
前記界面活性剤が、０．１ｍｇ／ｍｌ超、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば０．２～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～２．０ｍｇ／ｍｌの最終濃度になるように添加されるポリソルベート８０である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項6】

前記原薬および前記界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、同じ緩衝液、等張化剤、粘度低下剤、および安定剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記原薬および前記界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、同じ緩衝液、等張化剤、および塩を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、ヒスチジン、スクロース、アルギニン塩酸塩、および塩化ナトリウムを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の方法によって得られる医薬製剤。

【請求項10】

５～１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば２５～３５ｍｇ／ｍｌ、例えば約３０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば５５～６５ｍｇ／ｍｌ、例えば約６０ｍｇ／ｍｌ、例えば６５～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば約７０ｍｇ／ｍｌ、例えば７５～８５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８０ｍｇ／ｍｌ、例えば８５～９５ｍｇ／ｍｌ、例えば約９０ｍｇ／ｍｌ、例えば９５～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば９０～１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１００ｍｇ／ｍｌの濃度のコンシズマブを含む、請求項９に記載の医薬製剤。

【請求項11】

前記医薬製剤が、３～６ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３～４ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは約３．５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含む、請求項９または１０に記載の医薬製剤。

【請求項12】

０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０、
０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、または
０．１～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１．０ｍｇ／ｍｌのポロキサマー１８８を含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項13】

コンシズマブ：５～１１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１０、約４０、または約１００ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ
水
約６．０のｐＨを含む、請求項９～１１のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項14】

血液凝固障害の治療に使用するための、請求項１３に記載の医薬製剤。

【請求項15】

血液凝固障害を有する対象者の治療で使用するための、予防または治療有効量の請求項９～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

抗体、防腐剤、および界面活性剤を含む医薬製剤の製造方法が本明細書に開示される。当該方法およびその医療用途を使用して取得される医薬製剤もまた本明細書に開示される。

【0002】

配列表の参照による組み込み
本出願は、電子形式の配列表とともに提出される。配列表の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

複数回使用のための医薬製剤は、頻繁な治療を必要とする慢性疾患を有する患者に特に好都合である。

【0004】

医薬製剤は、少なくとも１つの医薬品有効成分（ＡＰＩ）に加えて、いくつかの賦形剤を含む。個々の成分、賦形剤、ならびにＡＰＩはすべて、特定の目的を果たす。厳しく制御されるｐＨの目的は、その貯蔵および使用中に組成物を安定に保つことである。界面活性剤の目的は、タンパク質性ＡＰＩを安定化し、それが容器および生産材料に吸着することを防止することである。複数回使用のための医薬製剤では、抗菌性防腐剤の目的は、細菌および真菌の成長を防止することである。実際に、複数回使用のための医薬製剤は、それを含む初期滅菌容器が浸透されると（例えば、針によって）、またはその反復使用中に、微生物増殖から保護するために、１つ以上の抗菌性防腐剤を含むことが規制要件である。

【0005】

防腐剤、界面活性剤、および抗体を混合することは、直接的な試みではなく、抗体を含む組成物のｐＨ調節でもないことは、当該技術分野で周知である。一緒に混合すると、防腐剤および界面活性剤ならびに防腐剤および抗体の間に望ましくない相互作用が容易に発生し、その結果、化学的および物理的不安定性がもたらされる。ｐＨを調節することは、抗体を不安定化させることもできる。そのような相互作用は、製剤の質を破壊し、その後廃棄しなければならない。

【0006】

例えば、抗体などのタンパク質性ＡＰＩ、および１つ以上の抗菌性防腐剤を含む医薬製剤を生産することは、深刻な課題を呈することが周知である（非特許文献１、非特許文献２）。重要な生産工程は、抗菌性防腐剤を含む溶液が、ＡＰＩを含む原薬と混合されるときであることが観察された。ＡＰＩ由来凝集体および粒子の形成の増加、ならびに精製されたタンパク質性ＡＰＩの沈殿さえも発生することが観察されている。タンパク質性ＡＰＩのミスフォールディングは、抗菌性防腐剤の疎水性表面へのタンパク質分子の曝露に起因して起こると考えられる。

【0007】

凝集体および／または粒子の形成を低減するための一般的な戦略は、界面活性剤を医薬品製剤に添加することである（非特許文献３）。しかしながら、界面活性剤の添加は、より高濃度で存在する場合に、界面活性剤および抗菌性防腐剤が相互作用するため、医薬製剤の大規模な製造中のさらなる課題につながる。

【0008】

したがって、当該技術分野では、複数回使用に好適な医薬製剤を調製する異なる方法に対するニーズがある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｇｕｐｔａ ｅｔ Ｋａｉｓｈｅｖａ（２００３）ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉ；５（２）Ａｒｔｉｃｌｅ ８

【非特許文献2】Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊｏｕｒ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ；９６（１２）

【非特許文献3】Ｒａｎｄｏｌｐｈ ＴＷ，Ｊｏｎｅｓ ＬＳ．２００２．Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ－ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｓｔａｂｌｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ；ｐｐ．１５９－１７５

【0010】

本発明は、コンシズマブを含む原薬を、コンシズマブ、少なくとも１つの抗菌性防腐剤、および少なくとも１つの界面活性剤を含む医薬品（医薬製剤）に製剤化する方法に関する。

【0011】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくはｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、およびフェノールから成る群から選択される、１つまたは２つの抗菌性防腐剤を含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物に界面活性剤を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0012】

任意選択の水の添加の目的は、所望のバッチ体積を達成することであり、それに従って、他のすべての量は事前に計算される。添加される水は通常、注射用水である。

【0013】

本明細書に開示される方法によって取得される医薬製剤が本明細書に開示される。

【0014】

本明細書に開示される方法、具体的には、血液凝固障害の治療におけるその使用によって取得される医薬製剤の医療用途が本明細書に開示される。

【0015】

［配列表］
配列番号１は、コンシズマブの軽鎖を表す。
配列番号２は、コンシズマブの重鎖を表す。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】図１は、製造方法１を示す流れ図である。

【図2】図２は、製造方法２を示す流れ図である。

【図3】図３は、製造方法３を示す流れ図である。

【図4】図４は、製造方法４を示す流れ図である。

【図5】図５は、製造方法５を示す流れ図である。

【図6】図６は、製造方法６を示す流れ図である。

【図7】図７は、製造方法７を示す流れ図である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本明細書に開示される医薬製剤の製造中、防腐剤、界面活性剤、および抗体を一緒に混合すること、ならびにｐＨが調節されることを可能にする方法を開発するため、これらの成分が許容できない程度に相互作用することなく、「原薬」を「医薬品」（医薬製剤）に変換する手段が幅広く研究された。

【0018】

本発明者らは、これらの成分が許容できない程度に相互作用することなく、防腐剤、界面活性剤、および抗体を含む組成物を一緒に混合すること、ならびにｐＨが調節されることを可能にする方法を設計した。さらに、方法は、それが工場フロアでの単一のタンクの使用のみを必要とするため、およびタンクに添加される各組成物の量を計算するのが容易であるため、特に実施が容易であるため、有利である。

【0019】

現在の文脈では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、組み換え産生されたタンパク質、例えば組み換え産生された抗体、例えば組み換え産生された抗ＴＦＰＩ抗体、好ましくはコンシズマブである。

【0020】

本明細書に開示される方法は、パイロット生産（≧２Ｌ）および商業生産の両方において、製薬業界によって適用され得る。方法は、医薬品活性成分（ＡＰＩ）の上流および下流の製造ならびに精製が完了した後、すなわち、いわゆる「原薬」の生産後に適用され得る。

【0021】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、およびフェノールから成る群から選択される、１つまたは２つの抗菌性防腐剤を含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物に界面活性剤を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0022】

言い換えれば、本明細書に開示される方法は、賦形剤および防腐剤を、界面活性剤ではなく水中に溶解することと、溶液のｐＨを、５．０～６．５、例えば５．５～６．５、好ましくは約６．０に調節することと、賦形剤溶液を原薬と混合し、次いで、界面活性剤を添加することとを含む。最後に、注射用水（ＷＦＩ）を添加して、所望の最終体積を達成することができる。

【0023】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくはｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、およびフェノールから成る群から選択される抗菌性防腐剤を含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物に界面活性剤を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含み、
・防腐剤は、ＤＳ－賦形剤混合物中３５ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のベンジルアルコールであり、その後添加される界面活性剤は、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０であるか、または
・防腐剤は、その後添加される界面活性剤が、ポロキサマー１８８である場合、ＤＳ－賦形剤混合物中３５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度のベンジルアルコールであるか、または
・防腐剤は、その後添加される界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、もしくはポロキサマー１８８である場合、ＤＳ－賦形剤混合物中７．５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度のクロロブタノールであるか、または
・防腐剤は、その後添加される界面活性剤が、ポリソルベート２０である場合、ＤＳ－賦形剤混合物中３ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであるか、または
・防腐剤は、その後添加される界面活性剤が、ポリソルベート８０である場合、ＤＳ－賦形剤混合物中５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度のｍ－クレゾールであるか、または
・防腐剤は、その後添加される界面活性剤が、ポロキサマー１８８である場合、ＤＳ－賦形剤混合物中１０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであるか、または
・防腐剤は、その後添加される界面活性剤が、ポリソルベート２０である場合、ＤＳ－賦形剤混合物中６ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のフェノールであるか、または
・防腐剤は、その後添加される界面活性剤が、ポリソルベート８０である場合、ＤＳ－賦形剤混合物中８ｍｇ／ｍｌ未満、好ましくは約６ｍｇ／ｍｌの濃度のフェノールであるか、または
・防腐剤は、その後添加される界面活性剤が、ポロキサマー１８８である場合、ＤＳ－賦形剤混合物中１０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のフェノールである。

【0024】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・ベンジルアルコールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のベンジルアルコールの濃度が３５ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート２０またはポリソルベート８０を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0025】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・ベンジルアルコールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のベンジルアルコールの濃度が最大３５ｍｇ／ｍｌとなるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポロキサマー１８８を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0026】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・クロロブタノールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のクロロブタノールの濃度が最大７．５ｍｇ／ｍｌとなるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート２０、ポリソルベート８０、またはポロキサマー１８８を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0027】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・ｍ－クレゾールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のｍ－クレゾールの濃度が３ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート２０を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0028】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・ｍ－クレゾールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のｍ－クレゾールの濃度が５ｍｇ／ｍｌ以下となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート８０を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0029】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・ｍ－クレゾールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のｍ－クレゾールの濃度が１０ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポロキサマー１８８を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0030】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・フェノールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が６ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート２０を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0031】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・フェノールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が、８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば５．５～６．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは６ｍｇ／ｍｌとなるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート８０を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0032】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・４５ｍｇ／ｍｌ以下などの５５ｍｇ／ｍｌ未満のフェノールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が、８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば５．５～６．５ｍｇ／ｍｌ、好ましくは６ｍｇ／ｍｌとなるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート８０を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0033】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品活性成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えば５．５～６．５、好ましくは６．０を有する原薬（ＤＳ）を取得または調製し、フェノールの濃度が、５５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば４５ｍｇ／ｍｌ以下となるように、Ｌ－アルギニンＨＣｌ、Ｌ－ヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、フェノール、および水を含む、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製し、ｐＨを５．０～６．５、例えば５．５～６．５、好ましくは約６．０に調節する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・混合物中のフェノールの濃度が、８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約５．５～６．５、好ましくは約６ｍｇ／ｍｌとなるように、賦形剤溶液にＤＳを添加する工程と、
・０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．２５ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで混合物にポリソルベート８０を添加する工程と、
・任意選択で、ＷＦＩを最終バッチ体積まで添加する工程と、を含む。

【0034】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法が本明細書に開示されており、方法は、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・フェノールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が１０ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポロキサマー１８８を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む。

【0035】

別途明示的に言及されない限り、本明細書に指定される条件は、医薬製剤を調製する方法が室温で実施されるときに適用される。

【0036】

本発明の文脈において、コンシズマブは、医薬品活性成分（ＡＰＩ）である。コンシズマブは、ＷＯ２０１０／０７２６９１に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＷＯ２０１０／０７２６９１では、コンシズマブは、「ＨｚＴＦＰＩ４Ｆ３６」および「ｍＡｂＴＦＰＩ２０２１」と呼ばれ、その軽鎖および重鎖のポリペプチド配列は、それぞれ、配列番号２１および配列番号２４に提供される。疑義を避けるために、コンシズマブの軽鎖および重鎖のポリペプチド配列も、それぞれ、配列番号１および配列番号２として本明細書に提供される。

【0037】

好適な細胞株におけるコンシズマブの発現もまた、ＷＯ２０１０／０７２６９１に記載されている。

【0038】

コンシズマブを含む原薬を調製するために、上流および下流の製造プロセスが行われる。

【0039】

「上流の製造プロセス」という用語は、コンシズマブを発現することができる安定なセルバンクからコンシズマブを製造するプロセスを指す。タンパク質性の医薬品有効成分を組み換え発現することができる細胞の例は、当該技術分野で周知であり、哺乳類ＨＥＫ２９３、ＣＨＯ、ＢＨＫ、ＮＳＯ、およびヒト網膜細胞を含む。

【0040】

「未処理バルク」という用語は、上流の製造プロセスの生成物を指す。本発明の文脈において、未処理バルクは、コンシズマブを発現する細胞に栄養を与えるために使用される培地／媒体からの組み換え発現コンシズマブ、細胞破片、および構成成分を含む。

【0041】

未処理バルクは、典型的には、濾過または遠心分離され、次いで、いくつかの精製方法を含むか、またはそれらから成る下流の精製プロセスに供される。コンシズマブなどのモノクローナル抗体の精製方法は、当該技術分野で周知であり、例えば、Ｐｅｔｅ Ｇａｇｎｏｎ：Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｔｏｏｌｓ ｆｏｒ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（１９９６）ＩＳＢＮ－９６５３５１５－９－９に記載されている。そのような方法には、アフィニティクロマトグラフィー（タンパク質Ａクロマトグラフィーなど）、イオン交換クロマトグラフィー（アニオン交換クロマトグラフィーおよび陽イオン交換クロマトグラフィーなど）、サイズ排除クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、限外濾過、およびウイルス濾過が含まれる。本発明の文脈で適用され得る１つの精製プロセスは、ＷＯ２００９／１３８４８４に記載されるものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0042】

本明細書の「原薬」は、下流の精製プロセスの最終生産品を指す。「原薬」は、当該技術分野では、「医薬（ｄｒｕｇ）（医薬（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ））品の製造に使用されることが意図され、かつ薬剤の生産に使用されるとき、医薬品の有効成分となる物質の任意の［物質または］混合物を指すものとして周知である（例えば、ＥＭＡ ＩＣＨ Ｑ７ａ：“Ｇｏｏｄ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ”を参照されたい）。規制当局が要求する範囲で、原薬は不純物を本質的に含まないものでなれければならないことは当業者には周知である。下流の精製プロセス中に未処理バルクおよび半処理バルクから除去される不純物には、上流の製造プロセスからの培地成分、細胞破片（宿主細胞タンパク質およびＤＮＡなど）、下流のプロセス工程に由来する任意の不純物（タンパク質Ａクロマトグラフィーカラムからのタンパク質Ａなど）、微生物（ｖｉｒａなど）、および高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）などのコンシズマブの凝集体または不可逆的に損傷した形態が含まれる。

【0043】

本発明の文脈において、「コンシズマブ原薬」は、医薬品有効成分としてコンシズマブ、および下流のコンシズマブ精製中に使用される緩衝液などの賦形剤を含む。コンシズマブ原薬は、以下：上流の製造プロセスからの培地成分、微生物（ｖｉｒａなど）、細胞破片（宿主細胞タンパク質およびＤＮＡなど）、任意の下流プロセス工程に由来する任意の不純物（タンパク質Ａクロマトグラフィーカラムからのタンパク質Ａなど）、および高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）などのコンシズマブの凝集体または不可逆的に損傷した形態を、規制当局が要求するレベルに、含まないか、または実質的に含まない。

【0044】

コンシズマブ原薬は、ＷＯ２００９／１３８４８４に記載される下流の精製プロセスを使用して調製されてもよい。

【0045】

原薬は、抗菌性防腐剤を含まない。

【0046】

原薬が医薬品有効成分としてコンシズマブなどの抗体を含む場合、前者は典型的には液体組成物の形態である。この場合、原薬は、８０～３００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、好ましくは１００～１４０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブを含み得る。

【0047】

タンパク質を含む原薬は、凍結乾燥または噴霧乾燥固形分であってもよい。しかしながら、通常、抗体を凍結乾燥または噴霧乾燥することを必要としない。

【0048】

コンシズマブを含む原薬は、緩衝液、等張化剤、および塩をさらに含み得る。

【0049】

コンシズマブを含む原薬は、緩衝液、等張化剤、粘度低下剤、および安定剤をさらに含み得る。

【0050】

コンシズマブを含む原薬は、緩衝液としてのヒスチジン、等張化剤としてのスクロース、粘度低下剤としての塩化ナトリウム、および安定剤としてのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩をさらに含み得る。

【0051】

好ましい一実施形態では、原薬は、３３ｍｍｏｌ／Ｌのヒスチジン、２５ｍｍｏｌ／Ｌのアルギニン、２５ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、１５０ｍｍｏｌ／Ｌのスクロース、および０．０１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０（ｐＨ６．０）を含む透析濾過緩衝液中に、１２０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブを含む。

【0052】

「コンシズマブを含む原薬」などの原薬の生産は、本明細書に開示される製剤方法の実施に先行し、その目的は、最終「医薬品」または医薬製剤を作製することである。

【0053】

本発明の文脈において、「医薬品」という用語は、「医薬製剤」という用語と同義である。本発明の文脈において、「コンシズマブを含む医薬品」という用語は、「コンシズマブを含む医薬製剤」という用語と同義である。

【0054】

本発明を実施するために、「少なくとも１つの抗菌性防腐剤を含む、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液」を調製しなければならない。文脈によって別途除外されない限り、「少なくとも１つの抗菌性防腐剤を含む界面活性剤を含まない賦形剤水溶液」、「界面活性剤を含まない賦形剤水溶液」、「界面活性剤を含まない賦形剤溶液」、および「賦形剤溶液」という用語は、本明細書で同義に使用される。

【0055】

医薬組成物における賦形剤の使用は、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００への参照がなされる。

【0056】

賦形剤溶液は、原薬と同じ緩衝液、等張化剤、粘度低下剤、および安定剤を含み得る。賦形剤溶液は、原薬と同じ緩衝液、等張化剤、および塩を含み得る。しかしながら、原薬中の賦形剤および賦形剤溶液の濃度は、異なり得る。

【0057】

賦形剤溶液は、少なくとも１つの抗菌性防腐剤または「防腐剤」を含まなければならない。賦形剤溶液は、１つまたは２つの防腐剤を含み得る。防腐剤または防腐剤の組み合わせは、投与経路に適合し、真菌および細菌を含む微生物に対して効果的でなければならず、微生物に対して効果的であることが必要とされる濃度でヒトに毒性であってはならない。

【0058】

医薬製剤中の抗菌性防腐剤の濃度は、規制当局の承認が欧州で求められている場合、欧州薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ Ｅｕｒｏｐａｅａ，Ｐｈ．Ｅｕｒ．）または規制当局の承認が米国で求められている場合、米国薬局方（ＵＳＰ）の薬局方など、関連する薬局方に定義される範囲内でなければならない。そのような薬局方では、複数回用量の医薬製剤について、それぞれの規制当局によって特定される静菌効果を達成するために必要な抗菌性防腐剤の最低濃度が定義される。問題の抗菌性防腐剤のいかなる毒性効果も制限するために、それは、当業者に周知であるように、医薬品中に存在しなければならない最小限の濃度である。

【0059】

賦形剤溶液中の抗菌性防腐剤の濃度は、他の構成成分のうちのいずれも不安定にすることなく、これを達成するように調節されなければならない。

【0060】

一実施形態では、賦形剤溶液は、１つまたは２つの抗菌性防腐剤、ヒスチジン、スクロース、アルギニン塩酸塩、および塩化ナトリウムを含む。

【0061】

本発明の文脈において、少なくとも１つの抗菌性防腐剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、メチルパラベン、フェノール、およびプロピルパラベン、またはそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。

【0062】

２つの抗菌性防腐剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、メチルパラベン、フェノール、およびプロピルパラベンから成る群から選択され得る。

【0063】

２つの抗菌性防腐剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、およびフェノールから成る群から選択され得る。

【0064】

単一の抗菌性防腐剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、メチルパラベン、フェノール、およびプロピルパラベンから成る群から選択され得る。

【0065】

単一の抗菌性防腐剤は、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、メチルパラベン、およびフェノールから成る群から選択され得る。

【0066】

単一の抗菌性防腐剤は、ベンジルアルコールであり得る。一実施形態では、原薬および賦形剤溶液の混合物中のベンジルアルコールの濃度は、３５ｍｇ／ｍｌ以下である。一実施形態では、原薬および賦形剤溶液の混合物中のベンジルアルコールの濃度は、２０ｍｇ／ｍｌ以下である。医薬製剤中のベンジルアルコールの濃度には、約９～１１ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、例えば約１０ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールが含まれ得る。

【0067】

単一の抗菌性防腐剤は、クロロブタノールであり得る。一実施形態では、原薬および賦形剤溶液の混合物中のクロロブタノールの濃度は、７．５ｍｇ／ｍｌ以下である。一実施形態では、原薬および賦形剤溶液の混合物中のクロロブタノールの濃度は、６．５ｍｇ／ｍｌ以下である。コンシズマブの医薬製剤は、約３．０～７．５ｍｇ／ｍｌのクロロブタノール、例えば約５ｍｇ／ｍｌのクロロブタノールを含み得る。

【0068】

単一の抗菌性防腐剤は、ｍ－クレゾールであり得る。一実施形態では、原薬および賦形剤溶液の混合物中のｍ－クレゾールの濃度は、１０ｍｇ／ｍｌ未満である。一実施形態では、原薬および賦形剤溶液の混合物中のｍ－クレゾールの濃度は、５ｍｇ／ｍｌ以下である。一実施形態では、原薬および賦形剤溶液の混合物中のｍ－クレゾールの濃度は、３ｍｇ／ｍｌ以下である。一実施形態では、原薬および賦形剤溶液の混合物中のｍ－クレゾールの濃度は、３ｍｇ／ｍｌ未満である。コンシズマブの医薬製剤は、約２．７～３．２ｍｇ／ｍｌのｍ－クレゾール、例えば約３ｍｇ／ｍｌのｍ－クレゾールを含み得る。

【0069】

好ましい実施形態では、単一の抗菌性防腐剤は、フェノールである。一実施形態では、賦形剤溶液中のフェノール濃度は、５５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約４５ｍｇ／ｍｌ以下である。賦形剤溶液中のフェノールの濃度は、約４～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば６～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４～４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１１～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１１～１５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１６～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２１～３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２１～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２６～３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３１～４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３１～３５ｍｇ／ｍｌ、例えば約３６～４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４１～４５ｍｇ／ｍｌであり得る。

【0070】

一実施形態では、原薬および賦形剤溶液の混合物中のフェノールの濃度は、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌ、例えば少なくとも３．０ｍｇ／ｍｌ、および１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約２．５～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０～４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０ｍｇ／ｍｌ、例えば少なくとも約３．２ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．５～５．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５．５～７．５、例えば約５．５～６．５、例えば約６ｍｇ／ｍｌ、例えば約６ｍｇ／ｍｌ以下である。

【0071】

医薬製剤中のフェノールの濃度は、３～６ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３～４ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは約３．５ｍｇ／ｍｌであってもよい。

【0072】

コンシズマブを含む原薬は、緩衝液を含んでもよい。賦形剤溶液は、緩衝液を含んでもよい。原薬および賦形剤溶液の混合物は、緩衝液を含んでもよい。コンシズマブを含む医薬製剤は、緩衝液を含んでもよい。

【0073】

タンパク質の正電荷がその負電荷のバランスをとるｐＨは、その等電点（ｐＩ）である。それらのｐＩを超えるｐＨ値では、タンパク質は、漸進的に電気陰性となる。それらのｐＩを下回ると、それらは漸進的に電気陽性となる。本発明の文脈では、緩衝液のｐＨは、コンシズマブのｐＩ範囲内（６．２～６．７）であってもよく、その結果、コンシズマブは中性の正味の電荷を有する。一実施形態では、緩衝液は、組成物の標的ｐＨからｐＫａ値±１ｐＨ単位を有する。

【0074】

一実施形態では、緩衝液は、薬学的に許容可能な塩基および薬学的に許容可能な酸の両方を含む、好適な薬学的に許容可能な緩衝液である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、塩であってもよい。一実施形態では、緩衝液は、４～８、例えば５～７のｐＫａを有する。

【0075】

薬学的に許容可能な酸および塩基は、当該技術分野で周知の無機または有機の非毒性の酸／塩基であってもよい。薬学的に許容可能な酸および塩基の例は、酢酸二ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、ヒスチジン、リジン、アルギニン、マレイン酸塩、コハク酸塩、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸ナトリウム、またはそれらの混合物である。これらの特定の緩衝液の各々は、本発明の代替的な実施形態を構成する。一実施形態では、緩衝液は、ヒスチジン、マレイン酸塩、コハク酸塩、またはリン酸塩である。一実施形態では、緩衝液は、ヒスチジン、好ましくはＬ－ヒスチジンである。

【0076】

一実施形態では、組成物は、５～７のｐＨ、例えば５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、もしくは７．０のｐＨ、またはその間の任意の範囲によって定義されるｐＨに緩衝される。一実施形態では、組成物は、５．０～６．５のｐＨに緩衝される。一実施形態では、組成物は、５．５～６．５のｐＨに緩衝される。好ましい実施形態では、組成物は、約６．０のｐＨに緩衝される。

【0077】

ｐＨを調節するために、塩酸（ＨＣｌ）または水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）が賦形剤溶液に添加され得る。

【0078】

コンシズマブを含む原薬は、安定剤を含み得る。少なくとも１つの抗菌性防腐剤を含む界面活性剤を含まない賦形剤水溶液は、安定剤をさらに含み得る。原薬および賦形剤溶液の混合物は、安定剤をさらに含み得る。コンシズマブを含む医薬製剤は、安定剤をさらに含み得る。

【0079】

コンシズマブを含む原薬は、粘度低下剤をさらに含み得る。少なくとも１つの抗菌性防腐剤を含む界面活性剤を含まない賦形剤水溶液は、粘度低下剤をさらに含み得る。原薬および賦形剤溶液の混合物は、粘度低下剤をさらに含み得る。コンシズマブを含む医薬製剤は、粘度低下剤をさらに含み得る。一実施形態では、粘度低下剤は、ＨｉｓＨＣｌ、ＬｙｓＨＣｌ、ＡｒｇＨＣｌ、ＮａＧｌｕ、ＮａＣｌ、ＮａＡｃ、Ｎａ２ＳＯ４、およびＮＨ４Ｃｌ、イミダゾール、カンフォルスルホン酸、ジピコリン酸塩、スコポラミン、１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール、プロカイン、リドカイン、クロロキン、４－アミノピリジン、１－ブチル－３－メチルイミダゾリウム、および４－（３－ブチル－１－イミダゾリオ）－１－ブタンスルホナート、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される。好ましい実施形態では、粘度低下剤は、アルギニン塩酸塩（ＡｒｇＨＣｌ）である。別の好ましい実施形態では、粘度低下剤は、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）である。別の好ましい実施形態では、粘度低下剤は、アルギニン塩酸塩および塩化ナトリウムの組み合わせである。

【0080】

コンシズマブを含む原薬は、等張化調節剤をさらに含み得る。少なくとも１つの抗菌性防腐剤を含む界面活性剤を含まない賦形剤水溶液は、等張化調節剤をさらに含み得る。原薬および賦形剤溶液の混合物は、等張化調節剤をさらに含み得る。コンシズマブを含む医薬製剤は、等張化調節剤をさらに含み得る。

【0081】

好適な等張化調節剤の例としては、塩（例えば、塩化ナトリウム）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、キシリトール、マンニトール、またはＤ－ソルビトール）、単糖類（グルコースまたはマルトース）、二糖類（例えば、スクロース）、アミノ酸（例えば、Ｌ－グリシン、Ｌ－ヒスチジン、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸、トリプトファン、トレオニン）、またはそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、等張化調節剤は、スクロース、マンニトール、またはプロピレングリコールである。好ましい実施形態では、等張化調節剤は、スクロースである。

【0082】

一実施形態では、緩衝液および／もしくは塩（上に記載される）はまた、等張化調節剤として作用するか、または等張化調節剤は、緩衝液および／もしくは塩としても作用し、この場合、等張化調節剤の濃度はそれに応じて計算される。

【0083】

一実施形態では、コンシズマブの医薬組成物中の等張化調節剤の量は、５０～２５０ｍＭ、例えば１００～２００ｍＭ、例えば、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、もしくは２００のうちのいずれか１つ、またはそれらの間の任意の範囲である。

【0084】

好ましい一実施形態では、コンシズマブの医薬組成物は、約１５０ｍＭのスクロースを含む。

【0085】

好ましい一実施形態では、コンシズマブの医薬組成物は、等張性である。

【0086】

コンシズマブを含む原薬は、１つ以上の塩をさらに含み得る。賦形剤溶液は、１つ以上の塩を含み得る。原薬および賦形剤溶液の混合物は、１つ以上の塩をさらに含み得る。コンシズマブを含む医薬製剤は、１つ以上の塩をさらに含み得る。塩は、当業者に周知であるように、２つ以上の機能を有し得る。例えば、塩は、関連するｐＨで緩衝能力を有してもよく、塩は、粘度を低下させてもよく、塩は、安定剤であってもよい。

【0087】

一実施形態では、塩は、無機塩である。一実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウムまたは塩化マグネシウムである。

【0088】

一実施形態では、塩は、有機塩である。一実施形態では、塩は、アミノ酸の塩である。一実施形態では、塩は、アミノ酸のＬ－立体異性体の塩である。一実施形態では、塩は、アルギニン、グリシン、リジン、アスパラギン酸、もしくはグルタミン酸、またはそれらの組み合わせの塩である。一実施形態では、アミノ酸は、アルギニンまたはグリシンである。一実施形態では、アミノ酸は、アルギニン、例えばＬ－アルギニンである。アミノ酸は、その塩形態またはその遊離形態で組成物に添加され得る。

【0089】

好ましい一実施形態では、有機塩は、アルギニン塩酸塩である。

【0090】

一実施形態では、塩は、無機塩および有機塩の組み合わせである。

【0091】

一実施形態では、塩は、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、チオシアネートナトリウム、チオシアネートアンモニウム、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、アルギニン塩酸塩、塩化亜鉛、酢酸ナトリウム、１つ以上のアミノ酸、またはこれらのうちの２つ以上の組み合わせである。

【0092】

好ましい実施形態では、塩は、塩化ナトリウムおよびアルギニン塩酸塩である。

【0093】

医薬組成物における界面活性剤の使用は、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００への参照がなされる。

【0094】

本明細書に開示される方法では、界面活性剤は、原薬および賦形剤溶液の混合物に添加される。したがって、コンシズマブを含む医薬製剤は、界面活性剤を含む。

【0095】

一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベートまたはポリオキシプロピレン－ポリオキシエチレンブロックポリマー（例えば、プルロニック（登録商標）Ｆ６８、ポロキサマー１８８および４０７、トリトンＸ－１００などのポロキサマー）、またはアルキル化もしくはアルコキシル化誘導体などのポリオキシエチレンもしくはポリエチレン誘導体（ポリソルベート、例えば、Ｔｗｅｅｎ－２０、Ｔｗｅｅｎ－４０，Ｔｗｅｅｎ－８０、およびＢｒｉｊ－３５）から選択される。

【0096】

好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、またはポリオキサマー１８８から成る群から選択される。界面活性剤は、ポリソルベート２０であり得る。界面活性剤は、ポリソルベート８０であり得る。界面活性剤は、ポロキサマー１８８であり得る。

【0097】

賦形剤溶液中に界面活性剤はない。しかしながら、コンシズマブ原薬中にいくらかの界面活性剤が存在し得る。例えば、原薬は、０．０～０．１ポリソルベート８０、例えば０．０～０．０２ｍｇ／ｍｌポリソルベート８０、好ましくは約０．０１ポリソルベート８０を含み得る。

【0098】

医薬製剤は、０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．２ｍｇ／ｍｌ、例えば０．２～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含み得る。

【0099】

医薬製剤は、０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．２ｍｇ／ｍｌ、例えば０．２～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含み得る。

【0100】

医薬製剤は、０．１～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．９～１．１のポロキサマー１８８、例えば約１．０ｍｇ／ｍｌのポロキサマー１８８を含み得る。

【0101】

原薬、賦形剤溶液、原薬および賦形剤溶液の混合物、または原薬、賦形剤溶液、および界面活性剤の混合物に添加される任意の水は、典型的には、注射用水（ＷＦＩ）である。

【0102】

本明細書に開示される方法によって取得される医薬製剤は、化学的および物理的に安定しており、不純物を本質的に含まない。医薬製剤は、透明～わずかに乳白色および無色～わずかに黄色の液体であり、目に見える粒子を本質的に含まない。

【0103】

本明細書に開示される医薬製剤は、５～１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば２５～３５ｍｇ／ｍｌ、例えば約３０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば５５～６５ｍｇ／ｍｌ、例えば約６０ｍｇ／ｍｌ、例えば６５～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば約７０ｍｇ／ｍｌ、例えば７５～８５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８０ｍｇ／ｍｌ、例えば８５～９５ｍｇ／ｍｌ、例えば約９０ｍｇ／ｍｌ、例えば９５～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブを含み得る。

【0104】

本明細書に開示される医薬製剤は、好ましくは、約１０ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、または約１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブを含む。

【0105】

本明細書に開示される医薬製剤は、好ましくは、コンシズマブ、ヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、アルギニン塩酸塩、ポリソルベート８０を含み、５．５～６．５のｐＨ、好ましくは約６．０を有する。

【0106】

好ましい一実施形態では、医薬製剤は、
コンシズマブ：約１００ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ
水
ｐＨ６．０から成る。

【0107】

別の好ましい実施形態では、医薬製剤は、
コンシズマブ：約４０ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ
水
ｐＨ６．０から成る。

【0108】

第３の好ましい実施形態では、医薬製剤は、
コンシズマブ：約１０ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ
水
ｐＨ６．０から成る。

【0109】

治療用途
本明細書に開示され、特許請求される方法によって取得され、次いで製造方法１によって具体化される、本明細書に開示される医薬製剤は、それを必要とする対象者の治療に使用され得る。そのような対象者は、典型的には、少なくとも１つの血液凝固障害を有する。

【0110】

本明細書で使用される場合、「対象者」という用語は、任意のヒトまたは非ヒト動物、好ましくはヒト対象者を含む。

【0111】

ヒト対象者は、成人であり得る。ヒト対象者は、子供であり得る。ヒト対象者は、乳児であり得る。ヒト対象者は、０～１２歳の子供であり得る。ヒト対象者は、１２～１８歳の子供であり得る。

【0112】

「非ヒト動物」という用語は、非ヒト霊長類などの哺乳動物、家畜動物、ならびにウサギ、ラット、およびマウスなどの実験動物を含む、他のすべての脊椎動物を含む。

【0113】

本明細書で使用される場合、「血液凝固障害」という用語は、正常な凝固カスケードの任意の凝固促進成分の任意の質的もしくは量的欠損、または線維素溶解の任意の上方制御によって引き起こされ得る増加された出血傾向を指す。血液凝固障害は、先天性および／または後天性および／または医原性であり得、当業者によって特定される。

【0114】

本明細書に開示される医薬製剤は、先天性血液凝固障害の治療に使用され得る。先天性血液凝固障害は、遺伝的病因を有する。

【0115】

本明細書に開示される医薬製剤は、第Ｖ因子欠損症、東テキサス出血障害、第ＶＩＩ因子欠損症、血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠損症）、血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠損症）、第ＸＩ因子欠損症、フォン・ヴィレブランド病；グランツマン血小板無力症およびベルナール・スーリエ症候群などのある特定の血小板障害；ならびにエーラス・ダンロス症候群などのある特定の結合組織障害から成る群から選択される先天性血液凝固障害の治療に使用され得る。

【0116】

本明細書に開示される医薬製剤は、血友病Ａ（第ＶＩＩＩ因子欠損症）および血友病Ｂ（第ＩＸ因子欠損症）から成る群から選択される先天性血液凝固障害の治療に使用され得る。

【0117】

本明細書に開示される医薬製剤は、後天性血液凝固障害の治療に使用され得る。後天性血液凝固障害は、典型的には、ＨＩＶなどの感染症、白血病などのある特定のタイプの癌、溶血性尿毒症症候群などの腎疾患、肝炎などの肝臓疾患、全身性エリテマトーデスもしくは後天性血栓性血小板減少性紫斑病などの自己免疫性疾患、急性外傷性血液凝固障害、および／または播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を含む、他の疾患または疾患状態の症状から生じるか、またはこれらである。

【0118】

本明細書に開示される医薬製剤は、１つ以上の凝固因子の後天性欠損症の治療に使用され得る。本明細書に開示される医薬製剤は、１つ以上のセリンプロテアーゼの後天性欠損症の治療に使用され得る。本明細書に開示される医薬製剤は、後天性血小板減少症の治療に使用され得る。本明細書に開示される医薬製剤は、後天性血友病Ａ（ＦＶＩＩＩ欠損症）および後天性血友病Ｂ（ＦＩＸ欠損症）から成る群から選択される後天性血液凝固障害の治療に使用され得る。

【0119】

本明細書に開示される医薬製剤は、部分的に先天性および部分的に後天性である血液凝固障害の治療に使用され得る。「インヒビター」（すなわち、第ＶＩＩＩ因子に対する同種抗体）を有する血友病Ａおよび「インヒビター」（すなわち、第ＩＸ因子に対する同種抗体）を有する血友病Ｂは、部分的に先天性および部分的に後天性である血液凝固障害の非限定的な例である。

【0120】

本明細書に開示される医薬製剤は、医原性血液凝固障害の治療に使用され得る。医原性血液凝固障害は、処方薬または他の医薬療法の毒性効果によって引き起こされる。医原性血液凝固障害の１つの非限定的な例は、ビタミンＫ欠損症によって引き起こされるセリンプロテアーゼ欠損症であり、これは順に、最初に血栓塞栓症を治療するために処方された場合がある、ヘパリン、アスピリン、またはワーファリンなどのビタミンＫ拮抗薬または血小板凝集阻害剤の投与によって引き起こされる。医原性血液凝固障害の第２の非限定的な例は、過剰および／または不適切な流体療法から生じる凝固因子および血小板の希釈である。本明細書に開示される医薬製剤は、医原性セリンプロテアーゼ欠損症および／または血小板減少症の治療に使用され得る。

【0121】

好ましい一実施形態では、血液凝固障害は、血友病Ａである。別の好ましい実施形態では、血液凝固障害は、血友病Ｂである。別の好ましい実施形態では、血液凝固障害は、インヒビターを有する血友病Ａである。別の好ましい実施形態では、血液凝固障害は、インヒビターを有する血友病Ｂである。別の好ましい実施形態では、血液凝固障害は、血小板減少症によって引き起こされる。別の好ましい実施形態では、血液凝固障害は、フォン・ヴィレブランド病である。別の実施形態では、血液凝固障害は、グランツマン血小板無力症などの血小板障害である。別の実施形態では、血液凝固障害は、ベルナール・スーリエ症候群などの血小板障害である。別の実施形態では、血液凝固障害は、エーラス・ダンロス症候群などの結合組織障害である。別の実施形態では、血液凝固障害は、凝固因子欠損症である。別の実施形態では、血液凝固障害は、セリンプロテアーゼ欠損症である。

【0122】

本明細書に開示される医薬製剤は、出血（出血エピソード）を防止または治療するために使用され得る。一実施形態では、出血は、セリンプロテアーゼ欠損症などの凝固因子欠損症と関連している。一実施形態では、出血は、ＦＩＩ、ＦＶ、ＦＶＩＩ、ＦＶＩＩＩ、ＦＩＸ、ＦＸ ＦＸＩ、および／またはＦＸＩＩＩ欠損症に関連している。一実施形態では、出血は、外傷と関連している。別の実施形態では、出血は、手術と関連している。別の実施形態では、出血は、出血性胃炎および／または腸炎と関連している。別の実施形態では、出血は、胃潰瘍などの胃腸管の潰瘍と関連している。別の実施形態では、出血は、中絶、常位胎盤早期剥離、分娩後出血（ＰＰＨ）、または月経過多に関連してなど、多量の子宮出血である。別の実施形態では、出血は、頭蓋内（ＩＣＨ）、耳内、眼内、または子宮内など、機械的止血の限られた可能性を有する器官で発生する。別の実施形態では、出血は、抗凝固療法と関連する。

【0123】

本明細書に開示される医薬製剤は、先天性および／または後天性および／または医原性血液凝固障害から続いて起こり得るが、そのように診断されていない疾患を治療するために使用され得る。例えば、本明細書に開示される医薬製剤は、月経過多の治療に使用されてもよく、その根底にある原因は、ｖＷＦ欠損症および／または子宮内膜症および／または癌などの出血障害であり得る。

【0124】

本明細書に開示される医薬製剤の使用は、上記の疾患または疾患症状のうちのいずれか１つ以上を患う対象者において、失血を著しく低減し、かつ／または年間出血率を著しく低減し得る。

【0125】

本明細書に開示される医薬組成物の使用は、一過性の血小板減少症を引き起こすことなく、凝固時間を低減し得る。

【0126】

本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、それを必要とする任意のヒトまたは他の動物対象者の医学的療法を指す。当該対象者は、当該特定の治療の使用が当該ヒトまたは他の対象者の健康に有益であることを示す、暫定的または決定的な診断を与えた医師または獣医師による身体検査を受けていることが期待される。当該治療のタイミングおよび目的は、対象者の健康の現状に従って、個体によって異なり得る。したがって、当該治療は、予防的、緩和的、および／または症候性であり得る。本発明に関して、予防的、緩和的、および／または症候性治療は、本発明の別個の態様を表し得る。

【0127】

本明細書に開示される医薬製剤は、好ましくは、予防的に投与される。本明細書に開示される医薬製剤は、治療的に（要求に応じて）投与され得る。

【0128】

医薬製剤は、状態またはその症状のうちの１つ以上を緩和または部分的に抑止するのに十分な量で、上に記載される血液凝固障害を患う対象者に投与される。そのような治療的治療は、疾患症状の重症度の減少、または無症状期間の頻度もしくは期間の増加をもたらし得る。これを達成するのに十分な量は、「治療有効量」として定義される。例えば、治療が出血またはその期待に応答している場合、療法は、失血体積または年間出血率の減少をもたらし得る。

【0129】

予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）用途では、医薬組成物は、状態またはその症状のうちの１つ以上のその後の効果を防止または低減するのに十分な量で対象者に投与される。これを達成するのに十分な量は、「予防有効量」として定義される。例えば、治療が望ましくない出血を防止することである場合、予防効果は、調節因子の非存在下で見られるものと比較して、出血の防止または出血の期間もしくは量の低減として定義され得る。

【0130】

それぞれの目的のための有効量は、疾患または傷害の重症度、ならびに対象者の体重および全身状態に依存する。

【0131】

本明細書に開示される医薬組成物の予防的使用は、血液凝固障害を有する対象者の年間出血率（ＡＢＲ）を低減し得る。この文脈では、「年間出血率」は、外傷性出血または手術に関連するものではなく特発性出血を指す。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の予防的使用は、対象者が特発性出血エピソードに対する「オンデマンド」治療を受けたか、または受けるときのＡＢＲ未満の、血液凝固障害を有する対象者のＡＢＲをもたらすことができ、「オンデマンド」治療は、因子補充療法であり得る。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の予防的使用は、オンデマンド治療と比較して、血液凝固障害を有する対象者のＡＢＲを８０％、好ましくは９０％低減することができ、「オンデマンド治療」は、因子補充療法であり得る。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の使用は、５以下、例えば４以下、例えば３以下、例えば２以下、例えば１以下である、血液凝固障害を有する対象者のＡＢＲをもたらすことができ、好ましくは、対象者は、特発性出血が全くない。

【0132】

好ましくは、本明細書に開示される医薬組成物の予防的使用は、血友病Ａ、血友病Ｂ、インヒビターを有する血友病Ａ、および／またはインヒビターを有する血友病Ｂから成る群から選択される血液凝固障害を患う対象者のＡＢＲを著しく低減する。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の使用は、５以下、例えば４以下、例えば３以下、例えば２以下、例えば１以下である、そのような対象者のＡＢＲをもたらすことができ、好ましくは、対象者は、特発性出血が全くない。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の予防的使用は、オンデマンド治療と比較して、血友病Ａを有する対象者のＡＢＲを８０％、好ましくは９０％低減することができ、オンデマンド治療は、因子補充療法である。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の予防的使用は、オンデマンド治療と比較して、血友病Ｂを有する対象者のＡＢＲを８０％、好ましくは９０％低減することができ、オンデマンド治療は、因子補充療法である。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の予防的使用は、オンデマンド治療と比較して、インヒビターを有する血友病Ａを有する対象者のＡＢＲを８０％、好ましくは９０％低減することができる。一実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物の予防的使用は、オンデマンド治療と比較して、インヒビターを有する血友病Ｂを有する対象者のＡＢＲを８０％、好ましくは９０％低減することができる。

【0133】

本明細書に開示される医薬組成物の、要求に応じた、定期的または予防的使用は、月経過多を患う女性における出血を著しく低減し得る。本明細書に開示される医薬組成物の使用により、月経過多を患う妊娠可能年齢の女性が、子供を産むことさえ可能になり、なぜなら、そのような女性は、出血を制御するために避妊薬に頼る必要がないからである。

【0134】

本明細書に開示される医薬製剤は、当該技術分野で既知の様々な方法のうちの１つ以上を使用して、１つ以上の投与経路を介して投与され得る。熟練した医師によって理解されるように、投与経路および／または投与様式は、所望の結果に応じて変化するであろう。

【0135】

本明細書に開示される医薬組成物は、非経口投与に好適である。本明細書で使用される場合、「非経口投与」という語句は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与様式を意味する。本明細書に開示される医薬製剤は、静脈内投与され得る。本明細書に開示される医薬製剤は、筋肉内に投与され得る。好ましくは、本明細書に開示される医薬製剤は、皮下投与される。

【0136】

本明細書に開示される医薬製剤の好適な用量は、熟練した医師によって決定され得る。本明細書に開示される医薬組成物中の医薬品有効成分（ＡＰＩ）、コンシズマブの量は、対象者に毒性であることなく、所望の治療応答を達成するために有効である医薬品有効成分の量を得るために変化され得る。選択された用量レベルは、投与経路、投与時間、ＡＰＩ（コンシズマブ）の排泄率、治療の持続時間、本明細書に開示される医薬製剤と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物、および／または材料、治療される対象者の年齢、性別、体重、状態、全般的健康、および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の類似の要因を含む、様々な薬物動態因子に依存するであろう。

【0137】

本明細書に開示される医薬組成物による治療が開始されると、対象者は、典型的には、１回以上の負荷用量を受け、続いて維持投薬スキームを受ける。用量レジメンは、その後、最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調節され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてもよく、いくつかの分割用量が経時的に投与されてもよく、または治療状況の緊急性によって示されるように、用量が比例的に低減もしくは増加されてもよい。

【0138】

投与の用量および頻度は、治療が予防的であるか治療的であるかに応じて変化し得る。投与の用量および頻度は、望ましい治療期間に応じて変化し得る。予防用途では、比較的低い用量は、長期間にわたって所定の間隔で投与され得る。治療用途では、比較的高い用量は、例えば、患者が疾患の症状の部分的または完全な改善を示すまで投与され得る。

【0139】

本明細書に開示される医薬製剤は、およそ毎日、およそ隔日で、およそ３日毎に、およそ４日毎に、およそ５日毎に、およそ６日毎に、およそ毎週、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０日毎に投与され得る。好ましくは、医薬製剤は、１日１回または週１回投与される。本明細書に開示される医薬製剤は、およそ８日毎に、およそ９日毎に、およそ１０日毎に、およそ１１日毎に、およそ１２日毎に、およそ１３日毎に、およそ２週間に１回、例えば８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日毎に投与され得る。

【0140】

コンシズマブの好適な用量は、体重１ｋｇ当たり約０．１～２００ｍｇのコンシズマブ（ｍｇ／ｋｇ）、例えば０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、例えば５０～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１００～１５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１５０～２００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

【0141】

コンシズマブの好適な用量は、０．１～２ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２～０．４ｍｇ／ｋｇ、例えば０．４～０．６ｍｇ／ｋｇ、例えば０．６～０．８ｍｇ／ｋｇ、例えば０．８～１．０ｍｇ／ｋｇ、例えば１．０～１．２ｍｇ／ｋｇ、例えば１．２～１．４ｍｇ／ｋｇ、例えば１．４～１．６ｍｇ／ｋｇ、例えば１．６～１．８ｍｇ／ｋｇ、例えば１．９～２．０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。好ましい一実施形態では、コンシズマブの用量は、０．１～０．３ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．３０ｍｇ／ｋｇである。好ましい実施形態では、コンシズマブの用量は、０．２～０．４ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．２５ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．３５ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい実施形態では、コンシズマブの用量は、１．６～１．８ｍｇ／ｋｇ、例えば約１．６５ｍｇ／ｋｇ、例えば約１．７５ｍｇ／ｋｇである。

【0142】

コンシズマブの好適な用量は、約０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１０～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約２０～３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約３０～４０ｍｇ／ｋｇ、例えば約４０～５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。コンシズマブの好適な用量は、約２～３ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約４～５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約５～６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約６～７ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約７～８ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約８～９ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約９～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。

【0143】

コンシズマブの好適な用量は、約５０～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約６０～９０ｍｇ／ｋｇ、例えば５０～６０ｍｇ／ｋｇ、６０～７０ｍｇ／ｋｇ、例えば約７０～８０ｍｇ／ｋｇ、８０～９０ｍｇ／ｋｇ、９０～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

【0144】

コンシズマブの好適な用量は、約１００～１５０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１１０～１４０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１００～１１０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１１０～１２０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１２０～１３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１３０～１４０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１４０～１５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

【0145】

コンシズマブの好適な用量は、約１５０～２００ｍｇ／ｋｇ、例えば約１６０～１９０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１５０～１６０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１６０～１７０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１７０～１８０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１８０～１９０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１９０～２００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。

【0146】

予防療法の場合、コンシズマブの好適な負荷用量は、約０．１μｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。好ましい実施形態では、コンシズマブの好適な負荷用量は、０．７５～２ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約１ｍｇ／ｋｇ／日、例えば約１．７５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。

【0147】

予防療法の場合、コンシズマブの好適な維持用量は、約０．１μｇ／ｋｇ／日～約２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。好適な維持用量は、約０．１μｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。好適な維持用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。好ましい実施形態では、コンシズマブの好適な維持用量は、０．１～２ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．２～０．４ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０．３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。別の好ましい実施形態では、コンシズマブの好適な維持用量は、０．７５～２ｍｇ／ｋｇ／週、例えば約１．５～２．０ｍｇ／ｋｇ／週、例えば約１．７５ｍｇ／ｋｇ／週の範囲であり得る。

【0148】

毎日の予防療法の場合、０．７５～２ｍｇ／ｋｇ、例えば約１ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、治療１日目に投与されてもよく、０．２５ｍｇ／ｋｇの維持用量は、治療２日目から少なくとも６ヶ月間毎日投与されてもよく、治療の最初の６ヶ月間に少なくとも２回の特発性出血を有した対象者は、０．３５ｍｇ／ｋｇ／日に用量漸増されてもよい。これは、一定の治療を必要とする対象、例えば血液凝固因子欠損を有する対象者、例えば血友病Ａ、血友病Ｂ、インヒビターを有する血友病Ａ、またはインヒビターを有する血友病Ｂを有する対象者に好適な用量レジメンであり得る。

【0149】

毎日の予防療法の場合、０．５～１ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５または約１ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、治療１日目に投与されてもよく、０．２ｍｇ／ｋｇの維持用量は、治療２日目から少なくとも４週間毎日投与されてもよく、任意選択で、その後任意の時点で０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．２５ｍｇ／ｋｇに用量調節を行う。

【0150】

毎日の予防療法の場合、約０．５ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５または約１ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、治療１日目に投与され、０．１～０．２５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１５～０．２ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．２ｍｇ／ｋｇの維持用量は、治療２日目から毎日投与され、任意選択で、治療の最初の４週後、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．２５ｍｇ／ｋｇに用量調節を行う。

【0151】

毎日の予防療法の場合、０．５ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、治療１日目に投与され、続いて治療２日目から毎日０．１５ｍｇ／ｋｇの用量が毎日投与され、３つ以上の特発性出血エピソードが、治療２日目の後、いずれかの１２週間の期間以内に発生した場合には０．２０ｍｇ／ｋｇへの用量漸増、および３つ以上の特発性出血エピソードが、治療２日目の後、いずれかの１２週間の期間以内に発生した場合には０．２５ｍｇ／ｋｇへのさらなる用量漸増を行う。

【0152】

毎日の予防療法の場合、０．５～１ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、治療１日目に投与され、０．２ｍｇ／ｋｇの維持用量は、治療２日目から少なくとも４週間毎日投与され、任意選択で、その後任意の時点で０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．２５ｍｇ／ｋｇに用量調節を行う。

【0153】

別の実施形態では、０．７５～２ｍｇ／ｋｇ、例えば約１．７５ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、１日目および２日目に投与され、１．７５ｍｇ／ｋｇ／週の維持用量は、８日目から投与される。これは、一定の治療を必要とする対象、例えば血液凝固因子欠損を有する対象者、例えば血友病Ａ、血友病Ｂ、インヒビターを有する血友病Ａ、またはインヒビターを有する血友病Ｂを有する対象者に好適な用量レジメンであり得る。

【0154】

第３の実施形態では、０．７５～２ｍｇ／ｋｇ、例えば約１．７５ｍｇ／ｋｇの単回用量は、予想される出血の１日または２日前に投与される。これは、過剰な出血から時折または断続的な保護を必要とする対象者に好適な投与レジメンであり得る。例えば、月経過多を有する女性は、そのようなコンシズマブの単回ボーラス注射、好ましくは月経開始の１日または２日前に、利益を得ることができる。

【0155】

第４の実施形態では、０．７５～２ｍｇ／ｋｇ、例えば１ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、１日目に投与され、約０．２５ｍｇ／ｋｇの維持用量は、２日目から最大１４日間毎日、例えば５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間毎日投与される。これは、過剰な出血から時折の保護を必要とする対象者に好適な投与レジメンであり得る。例えば、月経過多を有する女性は、月経周期中のそのような投薬レジメンから利益を得ることができ、負荷用量は、好ましくは、月経開始の１日または２日前に投与されるであろう。

【0156】

同じ用量のコンシズマブを受けた、かつ／または同じ用量の同じ治療効果から利益を得る対象者のコンシズマブの血漿濃度には、実質的な個体差が存在し得る。対象者に投与される医薬組成物の量は、当該対象者におけるコンシズマブの血漿濃度が、約５０ｎｇ／ｍｌ～約１００μｇ／ｍｌ、例えば約５０ｎｇ／ｍｌ～１μｇ／ｍｌ、例えば約１～５μｇ／ｍｌ、例えば約５～１０μｇ／ｍｌ、例えば約１０～１５μｇ／ｍｌ、例えば約１５～２０μｇ／ｍｌ、例えば約２０～２５μｇ／ｍｌ、例えば約２５～３０μｇ／ｍｌ、例えば約３０～３５μｇ／ｍｌ、例えば約３５～４０μｇ／ｍｌ、例えば約４０～４５μｇ／ｍｌ、例えば約４５～５０μｇ／ｍｌ、例えば約５０～５５μｇ／ｍｌ、例えば約５５～６０μｇ／ｍｌ、例えば約６０～６５μｇ／ｍｌ、例えば約６５～７０μｇ／ｍｌ、例えば７０～７５μｇ／ｍｌ、例えば約７５～８０μｇ／ｍｌ、例えば約８０～８５μｇ／ｍｌ、例えば約８５～９０μｇ／ｍｌ、例えば約９０～９５μｇ／ｍｌ、例えば約９５～１００μｇ／ｍｌとなるようなものであり得る。異なる対象者におけるＴＦＰＩプールの相対分布は、そのような個体差を説明し得る。

【0157】

対象者は、本明細書に記載される医薬組成物により治療されてもよく、組成物は、５～１５０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、例えば約１５０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば９５～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１００ｍｇ／ｍｌ、例えば約９０ｍｇ／ｍｌ、例えば約８０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、例えば約７０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、例えば約６０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、例えば約３０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、例えば８～１２ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、例えば約５ｍｇ／ｍｌを含む。より高い体重を有する対象者は、医薬組成物が、より高い濃度、例えば９５～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１００ｍｇ／ｋｇのコンシズマブを含む場合、注射される体積がより小さくなるため、注射がより快適であると見出し得る。対照的に、医薬組成物が、１０ｍｇ／ｍｌなどのより低い濃度のコンシズマブを含む場合、乳児の投薬はより正確であり得る。

【0158】

本明細書に開示される医薬製剤は、１つ以上の他の治療剤と同時投与され得る。他の薬剤は、本明細書に開示される医薬製剤の凝固促進効果を補完または促進する薬剤であり得る。他の薬剤は、血液凝固を促進するために作用する薬剤、例えば血液凝固因子、例えば組み換え産生された血液凝固因子であり得る。

【0159】

他の薬剤は、対象者が現在の療法から本明細書に開示される医薬製剤による療法に切り替えられるときに一時的に投与されてもよい。例えば、第ＶＩＩＩ因子予防療法から本明細書に開示される医薬製剤による療法に切り替えられている血友病Ａを有する対象者は、２週間両方の治療を受けてもよい。

【0160】

本明細書に開示される医薬製剤による予防治療を受けている対象者では、他の治療剤は、いわゆる「破綻出血」の治療のためのものであり得る。インヒビターを有する血友病ＡまたはＢを有する対象者では、破綻出血は、例えば、ＦＥＩＢＡ（登録商標）などの活性化プロトロンビン複合体濃縮物（ａＰＣＣ）、Ｂｙｃｌｏｔ（登録商標）などの活性化第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩａ）および第Ｘ因子（ＦＸ）の組み合わせ、またはＮｏｖｏＳｅｖｅｎ（登録商標）などの第ＶＩＩａ因子産物により治療され得る。したがって、本明細書に開示される医薬製剤は、第ＶＩＩａ因子と同時投与され得る。血友病Ａを有する対象者では、破綻出血は、第ＶＩＩＩ因子により治療され得る。したがって、本明細書に開示される医薬製剤は、第ＶＩＩＩ因子と同時投与され得る。血友病Ｂを有する対象者では、破綻出血は、第ＩＸ因子により治療され得る。したがって、本明細書に開示される医薬製剤は、第ＩＸ因子と同時投与され得る。血液凝固障害を有する対象者は、本明細書に開示される医薬製剤、およびアミノカプロン酸またはトラネキサム酸などの抗繊維素溶解薬による治療から利益を得ることができる。一実施形態では、抜歯または手術を受ける血友病を有する対象者は、このような併用療法から利益を得ることができる。別の実施形態では、月経過多を有する対象者は、このような併用療法から利益を得ることができる。

【0161】

２つ以上の薬剤の併用投与は、いくつかの異なる方法で達成され得る。一実施形態では、本明細書に開示される医薬製剤および他の治療剤は、併用療法の一部として別個の組成物で投与され得る。本明細書に開示される医薬製剤は、それらがインビボで同時に存在するように、他の治療剤の前、後、またはそれと同時に投与され得る。

【0162】

以下は、本発明の実施形態の非限定的な一覧である。

【0163】

実施形態
１．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・任意選択でフェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、およびクロロブタノールから成る群から選択される、１つまたは２つの抗菌性防腐剤を含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液を混合する工程と、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物に界面活性剤を添加する工程と、
・任意選択で、水を添加する工程と、を含む、方法。
２．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・ベンジルアルコールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のベンジルアルコールの濃度が２０ｍｇ／ｍｌ以下などの３５ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート２０またはポリソルベート８０を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
３．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・ベンジルアルコールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のベンジルアルコールの濃度が、３５ｍｇ／ｍｌ以下、例えば２０ｍｇ／ｍｌ以下となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポロキサマー１８８を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
４．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・クロロブタノールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のクロロブタノールの濃度が、７．５ｍｇ／ｍｌ以下、例えば６．５ｍｇ／ｍｌ以下となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート２０、ポリソルベート８０、またはポロキサマー１８８を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
５．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・ｍ－クレゾールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のｍ－クレゾールの濃度が３ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート２０を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
６．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・ｍ－クレゾールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のｍ－クレゾールの濃度が５ｍｇ／ｍｌ以下となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート８０を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
７．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・ｍ－クレゾールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のｍ－クレゾールの濃度が１０ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポロキサマー１８８を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
８．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・フェノールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が６ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート２０を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
９．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・５５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば４５ｍｇ／ｍｌ以下のフェノール、例えば約４～４５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が８ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポリソルベート８０を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
１０．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・フェノールの濃度が、５５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば４５ｍｇ／ｍｌ以下となるように、Ｌ－アルギニンＨＣｌ、Ｌ－ヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、フェノール、および水を含む界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することおよびｐＨを６．０に調節することと、
・混合物中のフェノールの濃度が、８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約４．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５．５～７．５、例えば約５．５～６．５、好ましくは約６ｍｇ／ｍｌとなるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．２５ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで混合物にポリソルベート８０を添加することと、
・任意選択で、ＷＦＩを最終バッチ体積まで添加することと、を含む、方法。
１１．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・フェノールを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約ｐＨ６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が１０ｍｇ／ｍｌ未満となるように、ＤＳおよび賦形剤溶液を混合することと、
・ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物にポロキサマー１８８を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
１２．コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分（ＡＰＩ）としてコンシズマブを含み、かつｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製することと、
・溶液中のフェノールの濃度が、５５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約４５ｍｇ／ｍｌ以下、例えば約６～４５ｍｇ／ｍｌとなるように、Ｌ－アルギニンＨＣｌ、Ｌ－ヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、フェノール、および水を含む賦形剤溶液を調製することおよびｐＨを６．０に調節することと、
・任意選択で、賦形剤溶液のｐＨを調節することと、
・混合物中のフェノールの濃度が約６ｍｇ／ｍｌ以下となるように、賦形剤溶液にＤＳを添加することと、
・０．１～０．３ｍｇ／ｍｌの最終濃度まで混合物にポリソルベート８０を添加することと、
・任意選択で、水を添加することと、を含む、方法。
１３．コンシズマブを含む原薬が、液体組成物である、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．原薬が、８０～３００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ、好ましくは１００～１４０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブを含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．コンシズマブを含む原薬が、緩衝液、等張化剤、粘度低下剤、および安定剤をさらに含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．コンシズマブを含む原薬が、緩衝液、等張化剤、および少なくとも１つの塩をさらに含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．コンシズマブを含む原薬が、緩衝液、等張化剤、有機塩、および無機塩をさらに含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．コンシズマブを含む原薬が、緩衝液としてのヒスチジン、等張化剤としてのスクロース、粘度低下剤としての塩化ナトリウム、および安定剤としてのアルギニンまたはアルギニン塩酸塩を含む、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．原薬および界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、同じ緩衝液、等張化剤、粘度低下剤、および安定剤を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．原薬および界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、同じ緩衝液、等張化剤、および塩を含む、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、１つまたは２つの抗菌性防腐剤、ヒスチジン、スクロース、アルギニン塩酸塩、および塩化ナトリウムを含む、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．抗菌性防腐剤が、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、およびフェノールから成る群から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、１つの抗菌性防腐剤を含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の方法。
２４．抗菌性防腐剤が、ベンジルアルコールである、実施形態１～３、１３～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．抗菌性防腐剤が、ベンジルアルコールであり、ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物中のベンジルアルコールの濃度が、２０ｍｇ／ｍｌを超えない、実施形態１～３、１３～２３のいずれか１つに記載の方法。
２６．コンシズマブの医薬製剤が、約９～１１ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール、例えば約１０ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールを含む、実施形態１～３、１３～２３のいずれか１つに記載の方法。
２７．抗菌性防腐剤が、クロロブタノールである、実施形態１、４、１３～２３のいずれか１つに記載の方法。
２８．防腐剤が、クロロブタノールであり、ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物中のクロロブタノールの濃度が、７．５ｍｇ／ｍｌを超えない、実施形態１、４、１３～２３、２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．コンシズマブの医薬製剤が、約３．０～７．５ｍｇ／ｍｌのクロロブタノール、例えば約５ｍｇ／ｍｌのクロロブタノールを含む、実施形態１、４、１３～２３、２７～２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．抗菌性防腐剤が、ｍ－クレゾールである、実施形態１、５～７、１３～２３のいずれか１つに記載の方法。
３１．防腐剤が、ｍ－クレゾールであり、ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物中の抗菌性防腐剤の濃度が、１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約３ｍｇ／ｍｌ以下である、実施形態１、５～７、１３～２３、３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．コンシズマブの医薬製剤が、約２．７～３．２ｍｇ／ｍｌのｍ－クレゾール、例えば約３ｍｇ／ｍｌのｍ－クレゾールを含む、実施形態１、５～７、１３～２３、３０～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．抗菌性防腐剤が、フェノールである、実施形態１、８～２３のいずれか１つに記載の方法。
３４．抗菌性防腐剤が、フェノールであり、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液中のフェノールの濃度が、５５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば４５ｍｇ／ｍｌ以下、例えば約４～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４～４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１１～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２１～３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３１～４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４１～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１１～１５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１６～２０ｍｇ／ｍｌ、例えば約２１～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２６～３０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３１～３５ｍｇ／ｍｌ、例えば約３６～４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４１～４５ｍｇ／ｍｌである、実施形態１、８～２３、３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．防腐剤が、フェノールであり、ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物中のフェノールの濃度が、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌおよび約１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約６ｍｇ／ｍｌ以下、例えば約６ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約２．５～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０～４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０ｍｇ／ｍｌ、例えば少なくとも約３．２ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．５～５．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５．５～７．５、例えば約５．５～６．５、例えば約６ｍｇ／ｍｌ、例えば約６ｍｇ／ｍｌ未満であり、医薬製剤中のコンシズマブの濃度が、約１０ｍｇ／ｍｌである、実施形態１、８～２３、３３～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．防腐剤が、フェノールであり、ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物中のフェノールの濃度が、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌおよび約１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約６ｍｇ／ｍｌ以下、例えば約６ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約２．５～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０～４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０ｍｇ／ｍｌ、例えば少なくとも約３．２ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．５～５．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５．５～７．５、例えば約５．５～６．５、例えば約６ｍｇ／ｍｌであり、医薬製剤中のコンシズマブの濃度が、約４０ｍｇ／ｍｌである、実施形態１、８～２３、３３～３５のいずれか１つに記載の方法。
３７．防腐剤が、フェノールであり、ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物中のフェノールの濃度が、少なくとも２．５ｍｇ／ｍｌおよび約１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約６ｍｇ／ｍｌ以下、例えば約６ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約２．５～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０～４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．０ｍｇ／ｍｌ、例えば少なくとも約３．２ｍｇ／ｍｌ、例えば約３．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．５～５．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５．５～７．５、例えば約５．５～６．５、例えば約６ｍｇ／ｍｌであり、医薬製剤中のコンシズマブの濃度が、約１００ｍｇ／ｍｌである、実施形態１、８～２３、３３～３６のいずれか１つに記載の方法。
３８．ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物中のフェノールの濃度が、１０ｍｇ／ｍｌを超えない、例えば６ｍｇ／ｍｌである、実施形態１、８～２３、３３～３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．医薬製剤中のフェノールの濃度が、３～６ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３～４ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは約３．５ｍｇ／ｍｌである、実施形態１、８～２３、３３～３８のいずれか１つに記載の方法。
４０．界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８から成る群から選択される、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の方法。
４１．界面活性剤が、ポリソルベート２０である、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．医薬製剤が、０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０、例えば０．１～０．２ｍｇ／ｍｌ、例えば０．２～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含む、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．医薬製剤が、約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含む、実施形態１～４２のいずれか１つに記載の方法。
４４．界面活性剤が、ポリソルベート８０である、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４５．医薬製剤が、０．１～２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．２ｍｇ／ｍｌ、例えば０．２～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含む、実施形態１～４０、４４のいずれか１つに記載の方法。
４６．医薬製剤が、約０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含む、実施形態１～４０、４４～４５のいずれか１つに記載の方法。
４７．界面活性剤が、ポロキサマー１８８である、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の方法。
４８．医薬製剤が、０．１～１０．０ｍｇ／ｍｌのポロキサマー１８８、例えば０．９～１．１、例えば約１．０ｍｇ／ｍｌのポロキサマー１８８を含む、実施形態１～４０、４７のいずれか１つに記載の方法。
４９．原薬、賦形剤溶液、原薬および賦形剤溶液の混合物、ならびに医薬製剤が、スクロース、マンニトール、またはプロピレングリコールである等張化調節剤を含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．原薬、賦形剤溶液、原薬および賦形剤溶液の混合物、ならびに医薬製剤が、スクロースである等張化調節剤を含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の方法。
５１．コンシズマブの医薬製剤が、５０～２５０ｍＭの等張化調節剤、例えば約１５０ｍＭのスクロースを含む、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の方法。
５２．実施形態１～５１のいずれか１つに記載の方法によって取得される医薬製剤。
５３．実施形態１～５２のいずれか１つに記載の方法によって取得され、かつ５～１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば２５～３５ｍｇ／ｍｌ、例えば約３０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば５５～６５ｍｇ／ｍｌ、例えば約６０ｍｇ／ｍｌ、例えば６５～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば約７０ｍｇ／ｍｌ、例えば７５～８５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８０ｍｇ／ｍｌ、例えば８５～９５ｍｇ／ｍｌ、例えば約９０ｍｇ／ｍｌ、例えば９５～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブを含む、医薬製剤。
５４．等張性である、実施形態１～５３のいずれか１つに記載のコンシズマブの医薬製剤。
５５．コンシズマブ、ヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、アルギニン塩酸塩、ポリソルベート８０を含み、かつｐＨ５．５～６．５、好ましくは約６．０を有する、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５６．コンシズマブ：５～１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０、４０、または１００ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ
水
ｐＨ約６．０を含む、実施形態５２～５５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５７．コンシズマブ：約１００ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ
水
ｐＨ約６．０を含む、実施形態５２～５６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５８．コンシズマブ：約４０ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ
水
ｐＨ約６．０を含む、実施形態５２～５６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５９．コンシズマブ：約１０ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ
水
ｐＨ約６．０を含む、実施形態５２～５６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６０．血液凝固障害の治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６１．後天性および／または先天性および／または医原性の血液凝固障害の治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６２．後天性の血液凝固障害の治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６３．先天性の血液凝固障害の治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６４．一部が先天性であり、一部が後天的である血液凝固障害の治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６５．医原性の血液凝固障害の治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６６．先天性および／または後天性および／または医原性の血液凝固障害から生じ得る疾患の治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６７．出血の治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６８．血友病Ａ、インヒビター（第ＶＩＩＩ因子に対する同種抗体）を有する血友病Ａ、血友病Ｂ、インヒビター（第ＩＸ因子に対する同種抗体）を有する血友病Ｂ、フォン・ヴィレブランド病、グランツマン血小板無力症、およびベルナール・スーリエ症候群から成る群から選択される血液凝固障害の治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６９．血友病Ａ、インヒビター（第ＶＩＩＩ因子に対する同種抗体）を有する血友病Ａ、血友病Ｂ、および／またはインヒビター（第ＩＸ因子に対する同種抗体）を有する血友病Ｂの治療に使用するための、実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７０．医薬製剤が、皮下投与される、実施形態６０～６９のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
７１．予防有効量の実施形態６０～６９のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
７２．治療有効量の実施形態６０～６９のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
７３．当該医薬製剤が、およそ１日１回投与される、実施形態６０～６９のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
７４．当該医薬製剤が、およそ週１回投与される、実施形態６０～６９のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
７５．当該医薬製剤が、およそ２週間に１回投与される、実施形態６０～６９のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
７６．実施形態５２～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤、および実施形態６０～６９のいずれか１つに記載の使用のための、第ＶＩＩａ因子などの１つ以上の他の治療剤。
７７．投与される用量が、０．１～２００ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１～５０ｍｇ／ｋｇ、例えば５０～１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１００～１５０ｍｇ／ｋｇ、例えば１５０～２００ｍｇ／ｋｇの範囲である、実施形態６０～７６のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
７８．体重１ｋｇ当たり０．７５～２ｍｇのコンシズマブ、例えば体重１ｋｇ当たり約１ｍｇのコンシズマブの負荷用量が、１日目に投与され得、
体重１ｋｇ当たり０．２５ｍｇのコンシズマブの維持用量が、２日目から少なくとも６ヶ月間毎日投与され得る、実施形態６０～７６のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
７９．最初の６ヶ月の後、１日に体重１ｋｇ当たり０．３５ｍｇのコンシズマブへの用量漸増をさらに含む、実施形態７８に記載の使用のための医薬製剤。
８０．体重１ｋｇ当たり０．７５～２ｍｇのコンシズマブ、例えば体重１ｋｇ当たり約１．７５ｍｇのコンシズマブの負荷用量が、１日目および２日目に投与され、
週に体重１ｋｇ当たり１．７５ｍｇのコンシズマブの維持用量が、８日目から投与される、実施形態６０～７７のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
８１．体重１ｋｇ当たり約０．７５～２ｍｇのコンシズマブ、例えば体重１ｋｇ当たり約１．７５ｍｇのコンシズマブの単回用量が、予想される出血の１日または２日前に投与される、実施形態６０～７７のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
８２．体重１ｋｇ当たり０．７５～２ｍｇのコンシズマブ、例えば体重１ｋｇ当たり１ｍｇのコンシズマブの負荷用量が、１日目に投与され、
体重１ｋｇ当たり約０．２５ｍｇのコンシズマブの維持用量が、２日目から最大１４日間毎日、例えば５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４日間毎日投与される、実施形態６０～７７のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。
８３．約０．５～１ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇの負荷用量が、治療１日目に投与され、
０．２ｍｇ／ｋｇの維持用量が、治療２日目から少なくとも４週間毎日投与され、
任意選択で、その後任意の時点で０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．２５ｍｇ／ｋｇに用量調節を行う、実施形態６０～７７のいずれか１つに記載の使用のための医薬製剤。

【0164】

本発明は、さらなる限定するものとして解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに示される。本出願全体を通して引用されたすべての図面ならびにすべての参考資料、特許、および公開された特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【実施例】

【0165】

分析方法
当業者に周知の様々な分析方法を使用して、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液およびコンシズマブを含む医薬製剤などの組成物中の凝集体および他の不純物の量を評価する。適切な分析方法を以下のアッセイＩ～ＩＶに提供する。

【0166】

アッセイＩ：外観
液体製剤の外観を、試料の目視検査、Ｐｈ．Ｅｕｒ．に従う方法によって決定する。試料を、参照懸濁液のセットの清澄度と比較し、各々が所定のＮＴＵ（比濁法濁度単位）値を有し、これは濁度の増加とともに増加する。

【0167】

アッセイＩＩ：ＳＥ－ＨＰＬＣによる高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）
ＳＥ－ＨＰＬＣを、医薬品中のＨＭＷＰを決定するために使用する。これは、ＡＰＩの含量の決定と同じ分析単位で行われ、この場合、コンシズマブである。ＨＭＷＰは、コンシズマブのポリマーおよび二量体の形態から成る早期溶出ピークの総和として定義され、二量体の形態は一貫して優性形態であり、ポリマーは定量限界（ＬＯＱ）の近くで一定であり、総和の限界を可能にする。これは、総面積のＨＭＷＰの割合として測定される。

【0168】

アッセイＩＩＩ：ＣｌａｒｉｏＳｔａｒプレートリーダー
ＣｌａｒｉｏＳＴＡＲプレートリーダーを使用して、溶液の乳白色になる変化を決定する。結果を光強度の変化として得ると、これを、溶液中の構成成分間の相互作用を決定するために使用することができる。

【0169】

アッセイＩＶ：マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）による肉眼では見えない（サブビジブル）粒子の定量化
ＭＦＩを使用して、医薬品中の肉眼では見えない粒子のサイズおよび数を決定する。ＭＦＩでは、連続的な試料ストリームが顕微鏡システムの視野内に位置するフローセルを通過するにつれて、明視野画像を連続的なフレームで捕捉する。試料中に存在する粒子のデジタル画像を、サイズおよび計数のそれらの定量化を可能にする画像形態学分析ソフトウェアによって処理する。結果を、＜２μｍ、＜５μｍ、＜１０μｍ、および＜２５μｍのサイズの粒子の数として得る。

【0170】

実施例１：コンシズマブは防腐剤と相互作用する
医薬品有効成分であるコンシズマブは、防腐剤と相互作用し、それを含む製剤中に望ましくない不純物を形成し得る。

【0171】

この実験では、本出願に開示される方法（実施例６の製造方法１によって具体化される）を採用した。実験の目的は、原薬に添加される賦形剤溶液中の防腐剤の濃度を確立することであり、これは、抗体と相互作用する防腐剤をもたらす。異なる濃度の防腐剤を含む６つの賦形剤溶液を、表１に明記されるように試験した。

【0172】

試験された医薬品のバッチは、コンシズマブ（１００ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－ヒスチジン（５．１２ｍｇ／ｍｌ）、塩化ナトリウム（１．４６ｍｇ／ｍｌ）、スクロース（５１．３ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、およびフェノール（２．５～７．５ｍｇ／ｍｌ）を含み、水溶液中で６．０のｐＨを有した。試験されたバッチを、特許請求される製造方法（実施例６の製造方法１）に従って調製した。

【0173】

コンシズマブを含み、ｐＨ６．０を有する原薬（ＤＳ）を、ＷＯ２００９／１３８４８４に記載される下流プロセスを使用して調製した。この原薬中のコンシズマブの濃度は、１３９ｍｇ／ｍｌであった。界面活性剤を含まない賦形剤溶液を、注射用水（最終コンシズマブ医薬品の体積の１０％）中でＬ－アルギニンＨＣｌ、Ｌ－ヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、およびフェノールを溶解することによって調製した。これらの溶液は、２５～７５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた。２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６．０に調節し、溶液を均質化した。原薬を混合しながら添加し、最後に、ポリソルベート８０を賦形剤溶液およびＤＳの混合物に添加した。この溶液は、最終のコンシズマブ医薬品の体積の７５％であり、３．３～１０ｍｇ／ｍｌのフェノールおよび０．３３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含んでいた。最終コンシズマブ医薬品の体積の１００％に水を添加した（コンシズマブおよび医薬品中のすべての賦形剤の所定の濃度を達成するため）。製剤を混合し、均質化した後、滅菌濾過し、１．５ｍｌのカートリッジに充填した。

【0174】

アッセイＩＩに記載されるように、適用された原薬バッチおよび製造後の医薬品バッチを、ＨＭＷＰについて分析することによって評価した。結果および製剤化中のＨＭＷＰの計算された増加を表１に表す。

【表1】

【0175】

バッチ５および６については、原薬の添加時に、激しい(heavy)不溶性の沈殿が観察され、これはＨＭＷＰの測定前に濾過により除去された。

【0176】

バッチ１～３の結果は、製剤化プロセス中のＨＭＷＰ％の同様の増加を示すが、一方で、バッチ４～６は、賦形剤溶液および最終製剤中のフェノールの濃度の増加を伴うＨＭＷＰの形成の増加を示す。結果は、賦形剤溶液中の５５ｍｇ／ｍｌ以上のフェノールの濃度が、調製中の激しい(heavy)不溶性の沈殿、および製剤化プロセス中のＨＭＷＰの形成の増加につながることを示す。

【0177】

この実施例の結果から、事前製剤化された原薬と混合するために使用される溶液中のフェノールの濃度が、５５ｍｇ／ｍｌ未満であるか、または約４５ｍｇ／ｍｌを超えないべきであることが明らかである。より高い濃度を使用すると、最終医薬製剤の品質は悪影響を受ける。

【0178】

実施例２：防腐剤および界面活性剤は、相互作用して、望ましくない乳白色を形成する
防腐剤および界面活性剤は、相互作用して、製剤中に望ましくない乳白色を形成する。これを、実施例３でも実証する。

【0179】

この実施例では、界面活性剤および防腐剤の間の潜在的な相互作用を調査した。試験された組成物は各々、１つの防腐剤および１つの界面活性剤を含んでいた。一般的に使用される界面活性剤、ポリソルベート２０（ＰＳ２０）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０）、およびポロキサマー１８８（ＰＬＸ１８８）を、一般的に使用される防腐剤、フェノール、ｍ－クレゾール、クロロブタノール、およびベンジルアルコールとともに試験した。

【0180】

各界面活性剤の１つの濃度を、一般的に使用されるものを代表するものとして選択したが（表２を参照されたい）、一方で、各防腐剤の一般的に使用される濃度の範囲を選択した（表３を参照されたい）。（Ｖ．Ｇｅｒｖａｓｉ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ １３１（２０１８））８～２４は、一般的に使用される濃度を議論している。

【表2】

【表3】

【0181】

賦形剤溶液中またはＤＳおよび賦形剤溶液の混合物中の濃度がどうなるかを反映するために、医薬品で一般的に使用される濃度よりも高い濃度を試験した：後者の２つの濃度は常に、医薬品の最終濃度よりも高い。

【0182】

界面活性剤を含む水溶液を、防腐剤を含む水溶液に添加することによって、研究を行った。ｐＨを６．０に調節し、溶液を混合し、溶液を直ちに評価した。

【0183】

すべての溶液をアッセイＩに従って目視検査した。防腐剤および界面活性剤の間のすべての相互作用は、白色の沈殿物の懸濁液の形態で見られた。溶液の清澄度を、ＮＴＵ基準３、６、１８、３０、１００、および２００と比較した。最大１８ＮＴＵの清澄度は、ほぼ透明な溶液に対応し、典型的な製造プロセス中に許容される。３０ＮＴＵは、不明瞭な溶液に対応し、典型的な製造プロセス中に許容されない。

【0184】

フェノールおよび界面活性剤の間の相互作用
表４は、５つの濃度のフェノールのうちの１つ、およびポリソルベート２０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、またはポロキサマー１８８（１．０ｍｇ／ｍｌ）のいずれかを含む溶液の結果を提供する。初期の溶液およびｐＨ６．０に調節した溶液の間には、清澄度の差は観察されなかった。

【表4】

【0185】

結果は、フェノールの濃度が少なくとも６ｍｇ／ｍｌであったときに、フェノールおよびＰＳ２０またはＰＳ８０のいずれかの間の相互作用が発生し始めたことを示す。１．０ｍｇ／ｍｌのＰＬＸ１８８の場合、１０ｍｇ／ｍｌのフェノールで相互作用が発生し始めた。結果は、ＰＳ２０について、６ｍｇ／ｍｌのフェノールで許容できない相互作用が見られることを示す。ＰＳ８０については、８ｍｇ／ｍｌで許容できない相互作用が見られ、一方で、ポロキサマー１８８については１０ｍｇ／ｍｌ以上のフェノールで許容できない相互作用が見られる。

【0186】

ｍ－クレゾールおよび界面活性剤の間の相互作用
表５は、５つの濃度のｍ－クレゾールのうちの１つ、およびＰＳ２０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、ＰＳ８０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、またはＰＬＸ１８８（１．０ｍｇ／ｍｌ）のいずれかを含む溶液の結果を提供する。初期の溶液およびｐＨ６．０に調節した溶液の間には、清澄度の差は観察されなかった。

【表5】

【0187】

結果は、ｍ－クレゾールの濃度が３ｍｇ／ｍｌであったときに、ｍ－クレゾールおよびＰＳ２０またはＰＳ８０のいずれかの間の相互作用が発生したことを示す。ＰＬＸ１８８の場合、１０ｍｇ／ｍｌのｍ－クレゾールで相互作用が見られた。ＰＳ２０について、許容できない相互作用は、すべての試験された濃度のｍ－クレゾールで発生した。ＰＳ８０について、許容できない相互作用は、５ｍｇ／ｍｌのｍ－クレゾールで発生し、ＰＬＸ１８８について、許容できない相互作用は、１０ｍｇ／ｍｌのｍ－クレゾールで発生した。

【0188】

ベンジルアルコールおよび界面活性剤の間の相互作用
表６は、５つの濃度のベンジルアルコールのうちの１つ、およびＰＳ２０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、ＰＳ８０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、またはＰＬＸ１８８（１．０ｍｇ／ｍｌ）のいずれかを含む溶液の結果を提供する。初期の溶液およびｐＨ６．０に調節した溶液の間には、清澄度の差は観察されなかった。

【表6】

【0189】

結果は、ベンジルアルコールの濃度が３５ｍｇ／ｍｌであるとき、ベンジルアルコールおよびＰＳ２０またはＰＳ８０のいずれかの間で相互作用が発生し、３５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールで、清澄度スケールが＞２００ＮＴＵに上昇する。ＰＬＸ１８８の場合、３５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールでわずかな相互作用（３ＮＴＵ）のみが観察された。ＰＳ２０およびＰＳ８０について、３５ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコールで許容できない相互作用が発生した。

【0190】

クロロブタノールおよび界面活性剤の間の相互作用
表７は、５つのクロロブタノール濃度のうちの１つ、およびＰＳ２０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、ＰＳ８０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、またはＰＬＸ１８８（１．０ｍｇ／ｍｌ）のいずれかを含む溶液の結果を提供する。初期の溶液およびｐＨ６．０に調節した溶液の間には、清澄度の差は観察されなかった。

【表7】

【0191】

結果は、ＰＳ２０またはＰＳ８０およびクロロブタノールの間の相互作用が、７．５ｍｇ／ｍｌのクロロブタノールで発生し始め、ＰＳ２０およびＰＳ８０について、それぞれ、６．５ｍｇ／ｍｌ～７．５ｍｇ／ｍｌのクロロブタノールで０ＮＴＵから１８ＮＴＵおよび３ＮＴＵに清澄度スケールが上昇することを示す。クロロブタノールおよびＰＬＸ１８８の間の相互作用は、試験されたクロロブタノール濃度範囲内では観察されなかった。試験されたすべての界面活性剤について、クロロブタノールについて許容できない相互作用は観察されなかった。

【0192】

これらの合わせた結果は、高濃度でこの研究内で試験された防腐剤および界面活性剤のすべての組み合わせの間にある程度の相互作用があることを示し、クロロブタノールおよびＰＬＸ１８８の組み合わせは例外であり、その場合、試験された濃度範囲内では相互作用は観察されなかった。

【0193】

相互作用の結果に基づいて、防腐剤およぶ界面活性剤を混合するときに特別な注意を払うべきことは明らかである。

【0194】

ベンジルアルコールの濃度は、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０が添加される溶液中で３５ｍｇ／ｍｌ未満であるべきである。ベンジルアルコールの濃度は、ポロキサマー１８８が添加される溶液中で３５ｍｇ／ｍｌ超であってもよい。

【0195】

クロロブタノールの濃度は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、またはポロキサマー１８８が添加される溶液中で７．５ｍｇ／ｍｌと同じくらいであってもよい。

【0196】

ｍ－クレゾールの濃度は、ポリソルベート２０が添加される溶液中で３ｍｇ／ｍｌ未満であるべきである。ｍ－クレゾールの濃度は、ポリソルベート８０が添加される溶液中で５ｍｇ／ｍｌを超えるべきはない。ｍ－クレゾールの濃度は、ポリソルベート１８８が添加される溶液中で１０ｍｇ／ｍｌ未満であるべきである。

【0197】

フェノールの濃度は、ポリソルベート２０が添加される溶液中で６ｍｇ／ｍｌ未満であるべきである。フェノールの濃度は、ポリソルベート８０が添加される溶液中で８ｍｇ／ｍｌ未満であるべきである。フェノールの濃度は、ポロキサマー１８８が添加される溶液中で１０ｍｇ／ｍｌ未満であるべきである。

【0198】

最終医薬品の品質は、より高濃度の防腐剤を使用した場合に影響を受ける。

【0199】

実施例３：防腐剤および界面活性剤は、相互作用して、望ましくない乳白色を形成し得る
この実施例ならびに以前の実施例に示されるように、防腐剤および界面活性剤は、相互作用して、製剤中に望ましくない乳白色を形成し得る。様々な濃度のフェノールおよびポリソルベート８０を含む組成物を試験した。実験の目的は、フェノールおよびポリソルベート８０の間の相互作用が発生する濃度を決定することであった。

【0200】

異なる濃度のフェノールおよびポリソルベート８０を含む水溶液を、９６ウェルプレート中で調製した。濃度は、表８に提供される範囲内であり、表９に示される。最終医薬品が１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブを含む場合、賦形剤溶液中のフェノールの濃度は、例えば、最終ＤＰ中のフェノールの濃度よりも１０倍高い場合がある。そのため、これは０～５．５ｍｇ／ｍｌの最終フェノール濃度を反映する。

【表8】

【0201】

溶液を調製し、その後、ＣｌａｒｏＳＴＡＲプレートリーダーを使用して分析した（アッセイＩＩＩ）。結果を光強度の変化として得ると、これを、溶液中の構成成分間の相互作用を決定するために使用することができる。結果を表９に提供する。フェノールを含まない溶液と比較して、光強度の２倍の変化は、溶液中で発生する相互作用を示す。

【表9】

【0202】

結果は、フェノールの濃度が５～１０ｍｇ／ｍｌであり、ポリソルベート８０の濃度が０．１ｍｇ／ｍｌよりも高いときに、フェノールおよびポリソルベート８０の間の相互作用が発生し始めることを示す。これは、実施例１で表される結果と一致する。結果は、フェノールの濃度が１０ｍｇ／ｍｌ超であるときに、０．０３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０のより低い濃度でさえも、相互作用が発生することを示す。これらの結果は、ポリソルベート８０が添加される溶液中でフェノールの濃度が概して１０ｍｇ／ｍｌを超えないべきであることを示唆しており、これは、製造中に望ましくない乳白色を引き起こすためである。最終医薬品の品質は、より高濃度を使用した場合に影響を受け得る。ポリソルベート８０の濃度が０．０３ｍｇ／ｍｌ未満である場合、最大１５ｍｇ／ｍｌのフェノールの濃度が許容可能であり得る。

【0203】

実施例４：ｐＨ調節は、タンパク質不純物の形成を容易にもたらす
この実験の目的は、ｐＨをｐＨ５．６に調節した組成物におけるコンシズマブの安定性を決定することであった。

【0204】

使用されたコンシズマブを含む製剤は、コンシズマブ（１００ｍｇ／ｍｌまたは１０ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－ヒスチジン（５．１２ｍｇ／ｍｌ）、塩化ナトリウム（１．４６ｍｇ／ｍｌ）、スクロース（５１．３ｍｇ／ｍｌ）、フェノール（３．５ｍｇ／ｍｌ）、およびポリソルベート８０（０．０１ｍｇ／ｍｌ）を含む水溶液（原薬）であり、ｐＨ６．０を有していた。

【0205】

コンシズマブを含む製剤のｐＨを調節する２つの方法を比較した。方法１では、２Ｎ塩酸を、そのｐＨを直接調節するために、コンシズマブを含む製剤に添加した。方法２は、より低いｐＨを有する事前製剤化された原薬および賦形剤溶液を使用し、これに、原薬が賦形剤溶液に添加される前に、ｐＨ調節のために２Ｎ塩酸を添加した。

【0206】

方法１では、賦形剤溶液を、注射用水中でＬ－アルギニン－ＨＣｌ、Ｌ－ヒスチジン、塩化ナトリウム、スクロース、およびフェノールを溶解し、溶液をｐＨ６に調節することによって調製した。賦形剤溶液に初期量の塩酸を添加し、続いて事前製剤化された原薬を添加した。次いで、混合物のｐＨを、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ５．６に調節した。

【0207】

方法２では、賦形剤溶液を、注射用水中でＬ－アルギニン－ＨＣｌ、Ｌ－ヒスチジン、塩化ナトリウム、スクロース、およびフェノールを溶解し、次いで、２Ｎ塩酸を添加することにより溶液をｐＨ５．６に調節することによって調製した。次いで、ｐＨ５．６を有する緩衝液交換された、事前製剤化された原薬（ＤＳ）を賦形剤溶液に添加した。２Ｎ塩酸は、コンシズマブを含む製剤または医薬品（ＤＰ）に直接添加されなかった。

【0208】

調製された組成物の化学的安定性は、アッセイＩＩに記載されるように、ＨＭＷＰの形成を測定することによって決定した。結果を表１０に示す。

【表10】

【0209】

結果は、酸が抗体を含む組成物に直接添加されるときに、酸（ＨＣｌ）および抗体の間に相互作用が発生することを示す。

【0210】

コンシズマブを含む組成物に酸を直接添加することによってｐＨを調節することは、高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）などの望ましくないタンパク質不純物の形成を容易にもたらした。原薬（ＤＳ）または医薬品（ＤＰ）のいずれかへの酸（ＨＣｌ）の添加は、最終医薬製剤（ＤＰ）中に存在するＨＭＷＰの割合の許容できない増加をもたらした。対照的に、ｐＨが方法２（実施例６に記載される製造方法１の一部である）を使用して調節された場合、ＨＭＷＰ％の増加は軽度であり、許容可能なレベルであった。

【0211】

いずれの製造プロセスにおいても、２．３％または２．７％のＨＭＷＰの増加は許容できないとみなされる。最終医薬品（すなわち、医薬製剤）の品質に影響を与えないために、濃縮酸は、コンシズマブを含む組成物に直接添加するべきではない。

【0212】

実施例５：物理的安定性に対するポリソルベート８０の濃度の効果
ポリソルベート８０などの界面活性剤は、容器および生産材料への表面吸着を防止し、かつタンパク質凝集に対してタンパク質を安定化するために、コンシズマブ医薬品に含まれる。組成物の安定性は、ポリソルベート８０の含量を増加させることによって改善され得る。

【0213】

試験されたバッチは、表１１に明記されるコンシズマブ（１０ｍｇ／ｍｌおよび１００ｍｇ／ｍｌ）、表１１に明記されるＬ－アルギニン－ＨＣｌ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－ヒスチジン（５．１２ｍｇ／ｍｌ）、塩化ナトリウム（１．４６ｍｇ／ｍｌ）、スクロース（５１．３ｍｇ／ｍｌ）、フェノール（３．５ｍｇ／ｍｌ）、およびポリソルベート８０（０．０１ｍｇ／ｍｌ～０．３ｍｇ／ｍｌ）を、水溶液中でｐＨ６．０で含んでいた。試験された組成物を、現在特許請求されている製造方法（実施例６の製造方法１により具体化される）に従って調製した。

【0214】

コンシズマブを含み、ｐＨ６．０を有する原薬（ＤＳ）を、ＷＯ２００９／１３８４８４に記載される下流プロセスを使用して調製した。原薬中のコンシズマブの濃度は、１２３ｍｇ／ｍｌであった。界面活性剤を含まない賦形剤溶液を、注射用水（１０ｍｇ／ｍｌの場合、最終コンシズマブ医薬品の体積の７５％、１００ｍｇ／ｍｌの場合、最終コンシズマブＤＰ体積の１０％）中でＬ－アルギニンＨＣｌ、Ｌヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、およびフェノールを溶解することによって調製した。２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６．０に調節し、溶液を均質化する。コンシズマブ原薬を溶液に添加し、均質化した。ポリソルベート８０を添加し、混合物を均質化した。これらの溶液は、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、０．０１～０．３６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および４．２ｍｇ／ｍｌのフェノール、ならびに１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、０．０１～０．３２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および３．８ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた。注射用水を最終体積の１００％に添加した。製剤を混合し、均質化した後、滅菌濾過し、１．５ｍｌのカートリッジに充填した。

【表11】

【0215】

調製されたバッチの化学的安定性は、アッセイＩＩに記載されるように、ＨＭＷＰの形成を測定することによって決定した。結果を表１２に示す。

【表12】

【0216】

表１２に表される結果は、異なる濃度のポリソルベート８０が組成物中に存在する場合、すなわち、組成物がポリソルベート８０の濃度にかかわらず化学的に安定である場合には、ＨＭＷＰのレベルが同等であることを示す。

【0217】

コンシズマブを含むバッチもまた、アッセイＩＶに記載されるように、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）を使用して、物理的安定性について試験した。結果は、３つの測定値の平均である。これは、バッチ中の肉眼では見えない（サブビジブル）粒子の量を測定するためである。結果を表１３に示す。結果は、ポリソルベート８０の濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ、好ましくは少なくとも０．２ｍｇ／ｍｌであるときに、肉眼では見えない粒子の数が減少することを示す。

【表13】

【0218】

表１２および表１３に表される結果は、ポリソルベート８０が、０．１ｍｇ／ｍｌ超、および好ましくは０．２ｍｇ／ｍｌ超の濃度で、コンシズマブ医薬品のバッチ中に存在するときに、同様の量のＨＭＷＰが形成されるが、肉眼では見ることができない粒子は、より少なくしか形成されず、すなわち、組成物は化学的に等しく安定であるが、物理的にはより安定であることを示す。

【0219】

実施例６：製造方法
本研究の目的は、コンシズマブ医薬品（ＤＰ）の最終品質に対する、異なる製造方法の効果および成分の添加順序を決定することであった。試験された製造方法を使用して、コンシズマブ（１０ｍｇ／ｍｌおよび１００ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－ヒスチジン（５．１２ｍｇ／ｍｌ）、塩化ナトリウム（１．４６ｍｇ／ｍｌ）、スクロース（５１．３ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、およびフェノール（３．５ｍｇ／ｍｌ）、ならびに水溶液中のｐＨ６．０を含む製剤を生産した。

【0220】

７つの異なる製造方法を試験した。製造方法１は、現在特許請求されている製造方法を具現化している。製剤を、目視検査により評価し、製剤化前のコンシズマブ原薬中のＨＭＷＰの含量および最終コンシズマブ医薬品を分析することによって評価した。

【0221】

製造方法１：
この製造方法の流れ図は、図１に見出され得る。コンシズマブを含み、ｐＨ６．０を有する原薬（ＤＳ）を、ＷＯ２００９／１３８４８４に記載される下流プロセスを使用して調製した。
１．Ｌ－アルギニンＨＣｌ、Ｌヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、およびフェノールを、注射用水（１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰ場合、最終体積の１０％、および１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、最終体積の７５％）中で溶解した。この溶液は、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、４．７ｍｇ／ｍｌのフェノール、および１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、３５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた）。
２．ｐＨを、２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用して６．０に調節し、溶液を均質化する。ｐＨを、２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用して６．０に調節し、溶液を均質化した。
３．コンシズマブ原薬（１１５ｍｇ／ｍｌ）を溶液に添加し、均質化した。この溶液の体積は、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、最終ＤＰ体積の８４％、および１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、最終ＤＰ体積の９７％であった）。この溶液の体積は、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、最終ＤＰ体積の８４％、および１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、最終ＤＰ体積の９７％であった。
４．ポリソルベート８０（３０ｍｇ／ｍｌストック溶液）を添加し、均質化した。この溶液は、１０ｍｇ／ｍｌのＤＰの場合、０．３２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および４．５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ならびに１００ｍｇ／ｍｌのＤＰの場合、０．２６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および３．６ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた。
５．注射用水を最終体積の１００％に添加した。製剤を均質化した後、滅菌濾過し、カートリッジに充填した。

【0222】

製造方法２：
この製造方法の流れ図は、図３に見出され得る。
１．Ｌ－アルギニン、Ｌヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、およびフェノールを、注射用水（１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰ場合、最終体積の１０％、および１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、最終体積の７５％）中で溶解した。
２．２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６．０に調節し、溶液を均質化した。
３．ポリソルベート８０を添加し、溶解した。この溶液は、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、０．３６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および５．０ｍｇ／ｍｌのフェノール、ならびに１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、２．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および３５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた。
４．コンシズマブ原薬（１１５ｍｇ／ｍｌ）を溶液に添加し、均質化した。
５．注射用水を最終体積の１００％に添加した。製剤を均質化した後、滅菌濾過し、カートリッジに充填した。

【0223】

製造方法３
この製造方法の流れ図は、図３に見出され得る。
１．Ｌ－アルギニン、Ｌヒスチジン、スクロース、および塩化ナトリウムを、注射用水（１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰ場合、最終体積の１０％、および１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、最終体積の７５％）中で溶解した。
２．フェノールを添加し、溶解した。
３．ポリソルベート８０を添加し、溶解した。この溶液は、１０ｍｇ／ｍｌのＤＰの場合、０．３６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および５．０ｍｇ／ｍｌのフェノール、ならびに１００ｍｇ／ｍｌのＤＰの場合、２．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および３５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた。
４．コンシズマブ原薬（１２５ｍｇ／ｍｌ）を溶液に添加し、均質化した。
５．２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６．０に調節し、溶液を均質化した。
６．注射用水を最終体積の１００％に添加した。製剤を均質化した後、滅菌濾過し、カートリッジに充填した。

【0224】

製造方法４：
この製造方法の流れ図は、図４に見出され得る。
１．Ｌ－アルギニン、Ｌヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、およびポリソルベート８０を、注射用水（１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰ場合、最終体積の１０％、および１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、最終体積の７５％）中で溶解した。
２．２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６．０に調節し、溶液を均質化した。
３．原薬（１１５ｍｇ／ｍｌ）を溶液に添加し、均質化した。
４．フェノールを添加し、溶解した。この溶液は、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、０．３２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および４．５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ならびに１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、０．２６ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および３．６ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた。
５．注射用水を最終体積の１００％に添加した。製剤を均質化した後、滅菌濾過し、カートリッジに充填した。

【0225】

製造方法５：
この製造方法の流れ図は、図５に見出され得る。
１．Ｌ－アルギニン、Ｌヒスチジン、スクロース、および塩化ナトリウムを、注射用水（１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰ場合、最終体積の１０％、および１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、最終体積の７５％）中で溶解した。
２．２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６．０に調節し、溶液を均質化した。
３．コンシズマブ原薬（１２５ｍｇ／ｍｌ）を溶液に添加し、均質化した。
４．ポリソルベート８０を添加し、溶解した。
５．フェノールを添加し、溶解した。この溶液は、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、０．３２ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および４．５ｍｇ／ｍｌのフェノール、ならびに１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、０．２８ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および３．９ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた。
６．注射用水を最終体積の１００％に添加した。製剤を均質化した後、滅菌濾過し、カートリッジに充填した。

【0226】

製造方法６：
この製造方法の流れ図は、図６に見出され得る。
１．Ｌ－アルギニン、Ｌヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、フェノール、およびポリソルベート８０を、コンシズマブ原薬（１１５ｍｇ／ｍｌ）中で溶解した。この溶液は、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、２．９ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および４０ｍｇ／ｍｌのフェノール、ならびに１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、０．２９ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および４．０ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた。
２．２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６．０に調節し、溶液を均質化した。
３．注射用水を最終体積の１００％に添加した。製剤を均質化した後、滅菌濾過し、カートリッジに充填した。

【0227】

製造方法７：
この製造方法の流れ図は、図７に見出され得る。
１．Ｌ－アルギニン、Ｌヒスチジン、スクロース、および塩化ナトリウムを、コンシズマブ原薬（１２５ｍｇ／ｍｌ）中で溶解した。
２．フェノールを添加し、溶解した。
３．ポリソルベートを添加し、溶解した。この溶液は、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、３．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および４４ｍｇ／ｍｌのフェノール、ならびに１００ｍｇ／ｍｌのコンシズマブＤＰの場合、０．３１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０および４．４ｍｇ／ｍｌのフェノールを含んでいた。
４．ｐＨを、２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用して６．０に調節し、溶液を均質化した。ｐＨを、２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用して６．０に調節し、溶液を均質化した。
５．注射用水を最終体積の１００％に添加した。製剤を均質化した後、滅菌濾過し、カートリッジに充填する。

【0228】

結果
製造方法中の観察結果の概要は、表１４で見ることができ、ＨＭＷＰ（％）結果の概要は、表１５に見出され得る。

【表14】

【表15】

【0229】

現在特許請求されている製造方法を具体化する製造方法１では、各製造工程のすべての溶液は、溶解および均質化後に、コンシズマブ１０ｍｇ／ｍｌの医薬品および１００ｍｇ／ｍｌの医薬品の両方で透明であった。ＨＭＷＰ％の増加は軽度で、許容可能なレベルであった。

【0230】

製造プロセス２および３では、コンシズマブ原薬の添加前にポリソルベート８０およびフェノールを添加することは、０．２８～２．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０ならびに５．０および３５ｍｇ／ｍｌのフェノールの範囲内の溶液につながり、典型的な製造プロセス中では許容可能でない望ましくない乳白色を引き起こすことが示された。製造方法３では、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ製剤中のｐＨを、コンシズマブ原薬の添加後に、２Ｎ ＨＣｌを添加することによって調節した。これは、３．２％のＨＭＷＰの増加を引き起こし、これは許容可能であるとみなされない。

【0231】

製造方法４～７は、コンシズマブ原薬の後に、またはそれと同時にフェノールを添加すると、激しい(heavy)不溶性の沈殿が引き起こされることを示した。激しい(heavy)沈殿により、溶液を濾過することが難しくなり、したがって、製造方法４～７内の製剤の大部分は、フェノールの添加後に中止した。製造方法５では、１０ｍｇ／ｍｌのコンシズマブ製剤が完成した。この製剤では、１．９％のＨＭＷＰの増加が観察され、これは許容可能であるとみなされない。

【0232】

実施例７：防腐剤および界面活性剤の異なる組み合わせ
試験された組成物は、コンシズマブ（１０ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）、Ｌ－ヒスチジン（５．１２ｍｇ／ｍｌ）、塩化ナトリウム（１．４６ｍｇ／ｍｌ）、スクロース（５１．３ｍｇ／ｍｌ）、表１６に明記される防腐剤および界面活性剤を、水溶液中でｐＨ６．０で含んでいた。試験された組成物を、特許請求される製造方法（実施例６の製造方法１）に従って調製した。

【表16】

【0233】

コンシズマブを含み、ｐＨ６．０を有する原薬（ＤＳ）を、ＷＯ２００９／１３８４８４に記載される下流プロセスを使用して調製した。この原薬中のコンシズマブの濃度は、１３９ｍｇ／ｍｌであった。界面活性剤を含まない賦形剤溶液を、注射用水（１０ｍｇ／ｍｌの最終コンシズマブＤＰの体積の７５％）中でＬ－アルギニンＨＣｌ、Ｌヒスチジン、スクロース、塩化ナトリウム、および防腐剤を溶解することによって調製した。２Ｎ塩酸および／または２Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを６．０に調節し、溶液を均質化する。コンシズマブ原薬を溶液に添加し、均質化した。界面活性剤を添加し、均質化した。注射用水を最終体積の１００％に添加する。製剤を混合し、均質化した後、滅菌濾過し、１．５ｍｌのカートリッジに充填した。

【0234】

調製中、界面活性剤を添加した後の賦形剤溶液および原薬を含む溶液中で、バッチ４および５（それぞれ、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０と組み合わせたｍ－クレゾール）で望ましくない乳白色が観察された。これは、実施例２の表５の観察と一致する。

【0235】

バッチを３０℃および４０℃で貯蔵し、その安定性を４週間モニタリングした。調製された組成物の化学的安定性は、アッセイＩＩに記載されるように、ＨＭＷＰの形成を測定することによって決定した。結果を、それぞれ表１７および表１８に示す。

【表17】

【表18】

【0236】

結果は、すべてのバッチが調製後に同様のレベルのＨＭＷＰ（％）を有することを示す。表１７の結果は、すべてのバッチの化学的安定性が、３０℃で４週間貯蔵されたとき、一定のままであることを示す。表１８の結果は、使用される界面活性剤にかかわらず、防腐剤フェノール、クロロブタノール、またはベンジルアルコールで調製されたバッチの安定性の傾向が類似していることを示す。安定性の傾向は、フェノールと比較してクロロブタノールで調製されたバッチでわずかにより好ましいが、ベンジルアルコールで調製されたバッチは、わずかにより好ましくない。さらに、バッチ６は、ｍ－クレゾールおよびポロキサマー１８８で調製され、その後、ベンジルアルコールで調製されたバッチと類似した傾向であった。しかしながら、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０と組み合わせたｍ－クレゾールで調製されたバッチは、フェノールで調製されたバッチと比較して、ＨＷＭＰ（％）のはるかに急激な増加を有する。

【0237】

この研究は、３つの界面活性剤ポリソルベート２０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、ポリソルベート８０（０．２５ｍｇ／ｍｌ）、およびポロキシマー１８８（１．０ｍｇ／ｍｌ）すべてと組み合わせた防腐剤フェノール（４ｍｇ／ｍｌ）、クロロブタノール（５ｍｇ／ｍｌ）、またはベンジルアルコール（１０ｍｇ／ｍｌ）を使用して、特許請求される製造方法に従って調製されたコンシズマブ１０ｍｇ／ｍｌを調製することが可能であることを示す。さらに、界面活性剤ポロキサマー１８８と組み合わせた防腐剤ｍ－クレゾールを使用して、コンシズマブ１０ｍｇ／ｍｌを調製することが可能である。しかしながら、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０のいずれかとの組み合わせたｍ－クレゾールを使用したコンシズマブ１０ｍｇ／ｍｌの調製は、生産中に望ましくない乳白色を引き起こし、４０℃で４週間貯蔵中にＨＭＷＰ（％）の急激な増加を引き起こす。

【0238】

実施例８：ＮＮ７４１５（コンシズマブ）第３相エクスプローラー７および８（ＮＮ７４１５－４３１１およびＮＮ７４１５－４３０７）試験
エクスプローラー７
これは、４つの群での前向き、多施設、非盲検の臨床試験である。試験は、インヒビターを有する血友病ＡまたはＢを有する成人および青年期の若者（≧１２歳）の出血エピソード数の低減における、予防法なし（バイパス剤によるオンデマンド治療）に対する毎日の皮下コンシズマブ予防法の効果および安全性の評価を目的としている。

【0239】

最初に、患者を、試験前の治療レジメンに基づいて、無作為化または非無作為化治療群への割り当てに割り付けた。

【0240】

試験は、主要部分（２４または３２週間）、延長部分（最大１３６週間）、および安全性追跡部分（７週間）から成る。試験の主要部分は、患者が少なくとも２４週間の参加（群１）または３２週間の参加（群２、３、および４）を完了したときに、患者に対して完了となる。試験の主要部分の完了後、すべての患者を、試験の延長部分で継続し、さらに１３６週間までのコンシズマブによる治療を受けるために招待する。

【0241】

エクスプローラー８：
これは、２つの無作為化群および２つの非無作為化群での前向き、多施設、非盲検臨床試験である。試験は、インヒビターのない血友病ＡまたはＢを有する成人および青年期の若者（≧１２歳）における、予防法なし（バイパス剤によるオンデマンド治療）に対する毎日の皮下コンシズマブ予防法の効果および安全性の評価を目的としている。スクリーニング後、患者を、試験前の治療レジメンに基づいて、無作為化または非無作為化治療群への割り当てに割り付けた。

【0242】

試験は、主要部分（２４または３２週間）、延長部分（最大１３６週間）、および安全性追跡部分（７週間）から成る。試験の主要部分は、患者が２４週間の参加（群１）または３２週間の参加（群２、３、および４）を完了したときに、患者に対して完了となる。試験の主要部分の後、すべての患者を、試験の延長部分で継続し、さらに１３６週間までのコンシズマブによる治療を受けるために招待する。

【0243】

両方の試験での治療（エクスプローラー７およびエクスプローラー８）
エクスプローラー７およびエクスプローラー８で使用される医薬品は、コンシズマブ４０ｍｇ／ｍｌおよびコンシズマブ１００ｍｇ／ｍｌの医薬品である。

【0244】

患者をコンシズマブ予防法に無作為化／割り当てする場合、患者は、１．０ｍｇ／ｋｇのコンシズマブの負荷用量を受け、続いて、治療２日目から０．２０ｍｇ／ｋｇのコンシズマブの初期毎日用量を受ける。０．２５ｍｇ／ｋｇまたは０．１５ｍｇ／ｋｇのコンシズマブへの可能な用量調節は、コンシズマブ曝露レベルに基づいて、４週間後に行われる。４０００ｎｇ／ｍｌ超のコンシズマブ曝露レベルを有する患者は、０．１５ｍｇ／ｋｇに用量調節される。２００ｎｇ／ｍｌ未満のコンシズマブ曝露レベルを有する患者は、０．２５ｍｇ／ｋｇに用量調節される。２００～４０００ｎｇ／ｍｌのコンシズマブの曝露レベルを有する患者は、０．２０ｍｇ／ｋｇのコンシズマブを受け続ける。

【0245】

本明細書に開示される方法のある特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、ここで、多くの修正、置換、変更、および均等物が当業者に明らかとなるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるこうしたすべての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

2023515893000001.app

【手続補正書】

【提出日】2022-10-03

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくはｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・フェノール、ｍ－クレゾール、ベンジルアルコール、およびクロロブタノールから成る群から任意選択で選択される、１つまたは２つの抗菌性防腐剤を含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で実施される工程であって、前記賦形剤溶液の前記ｐＨを調節する工程と、
・前記ＤＳおよび前記賦形剤溶液を混合する工程と、
・前記ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物に界面活性剤を添加する工程と、
・任意選択で実施される工程であって、水を添加する工程と、を含む、方法。

【請求項2】

前記賦形剤溶液が、任意選択でベンジルアルコール、クロロブタノール、ｍ－クレゾール、およびフェノールから成る群から選択される、単一の抗菌性防腐剤を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびポロキサマー１８８、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中３５ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のベンジルアルコールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中３５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度のベンジルアルコールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポロキサマー１８８であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中７．５ｍｇ／ｍｌ以下の濃度のクロロブタノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、もしくはポロキサマー１８８であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中３ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中、５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば３ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート８０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中１０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポロキサマー１８８であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中６ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のフェノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中、１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約６ｍｇ／ｍｌの濃度のフェノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート８０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中１０ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のフェノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポロキサマー１８８である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記賦形剤溶液が、単一の防腐剤としてフェノールを含み、
前記賦形剤溶液中のフェノールの濃度が、５５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約４５ｍｇ／ｍｌ以下であり、
前記ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が、８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば４．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約６ｍｇ／ｍｌであり、かつ
前記界面活性剤が、０．１ｍｇ／ｍｌ超、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば０．２～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～２．０ｍｇ／ｍｌの最終濃度になるように添加されるポリソルベート８０である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項6】

前記原薬および前記界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、同じ緩衝液、等張化剤、粘度低下剤、および安定剤を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記原薬および前記界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、同じ緩衝液、等張化剤、および塩を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、ヒスチジン、スクロース、アルギニン塩酸塩、および塩化ナトリウムを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

請求項１～８のいずれか一項に記載の方法によって得られる医薬製剤であって、
０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０、
０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、または
０．１～１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１．０ｍｇ／ｍｌのポロキサマー１８８
を含む、医薬製剤。

【請求項10】

５～１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば２５～３５ｍｇ／ｍｌ、例えば約３０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば５５～６５ｍｇ／ｍｌ、例えば約６０ｍｇ／ｍｌ、例えば６５～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば約７０ｍｇ／ｍｌ、例えば７５～８５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８０ｍｇ／ｍｌ、例えば８５～９５ｍｇ／ｍｌ、例えば約９０ｍｇ／ｍｌ、例えば９５～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば９０～１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１００ｍｇ／ｍｌの濃度のコンシズマブを含む、請求項９に記載の医薬製剤。

【請求項11】

前記医薬製剤が、３～６ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３～４ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは約３．５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含む、請求項９または１０に記載の医薬製剤。

【請求項12】

コンシズマブ：５～１１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１０、約４０、または約１００ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ、および
水
を含み、
約６．０のｐＨを有する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法によって得られる医薬製剤。

【請求項13】

血液凝固障害の治療に使用するための、請求項１２に記載の医薬製剤。

【請求項14】

皮下投与される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項15】

およそ１日１回投与される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項16】

約０．５～１ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇの負荷用量のコンシズマブが、治療１日目に投与され、
０．２ｍｇ／ｋｇの維持用量のコンシズマブが、治療２日目から少なくとも４週間毎日投与され、
任意選択で、その後任意の時点で、毎日、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．２５ｍｇ／ｋｇのコンシズマブへと用量調節を行う、請求項１３～１５のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【手続補正書】

【提出日】2023-03-31

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コンシズマブの医薬製剤を調製する方法であって、
・医薬品有効成分としてコンシズマブを含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくはｐＨ６．０を有する、原薬（ＤＳ）を取得または調製する工程と、
・フェノール、ｍ－クレゾール、およびベンジルアルコールから成る群から選択される、１つまたは２つの抗菌性防腐剤を含み、かつｐＨ５．０～６．５、例えばｐＨ５．５～６．５、好ましくは約６．０を有する、界面活性剤を含まない賦形剤水溶液を調製する工程と、
・任意選択で実施される工程であって、前記賦形剤溶液の前記ｐＨを調節する工程と、
・前記ＤＳおよび前記賦形剤溶液を混合する工程と、
・前記ＤＳおよび賦形剤溶液の混合物に界面活性剤を添加する工程であって、前記界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、およびそれらの組合せから成る群から選択される、工程と、
・任意選択で実施される工程であって、水を添加する工程と、を含む、方法。

【請求項2】

前記賦形剤溶液が、ベンジルアルコール、ｍ－クレゾール、およびフェノールから成る群から選択される、単一の抗菌性防腐剤を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中３５ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のベンジルアルコールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中３ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中、５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば３ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のｍ－クレゾールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート８０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中６ｍｇ／ｍｌ未満の濃度のフェノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート２０であるか、または
・前記防腐剤が、前記ＤＳ－賦形剤混合物中、１０ｍｇ／ｍｌ未満、例えば８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約６ｍｇ／ｍｌの濃度のフェノールであり、その後添加される前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記賦形剤溶液が、単一の防腐剤としてフェノールを含み、
前記賦形剤溶液中のフェノールの濃度が、５５ｍｇ／ｍｌ未満、例えば約４５ｍｇ／ｍｌ以下であり、
前記ＤＳ－賦形剤混合物中のフェノールの濃度が、８ｍｇ／ｍｌ未満、例えば４．０～７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約６ｍｇ／ｍｌであり、かつ
前記界面活性剤が、０．１ｍｇ／ｍｌ超、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば０．２～０．３ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～２．０ｍｇ／ｍｌの最終濃度になるように添加されるポリソルベート８０である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項5】

前記原薬および前記界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、同じ緩衝液、等張化剤、粘度低下剤、および安定剤を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記原薬および前記界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、同じ緩衝液、等張化剤、および塩を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記界面活性剤を含まない賦形剤水溶液が、ヒスチジン、スクロース、アルギニン塩酸塩、および塩化ナトリウムを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

請求項１～７のいずれか一項に記載の方法によって得られる医薬製剤であって、
０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０、または
０．１～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば０．１～０．３ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０
を含む、医薬製剤。

【請求項9】

５～１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば５～１５ｍｇ／ｍｌ、例えば約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば１５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば２５～３５ｍｇ／ｍｌ、例えば約３０ｍｇ／ｍｌ、例えば３５～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば４５～５５ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０ｍｇ／ｍｌ、例えば５５～６５ｍｇ／ｍｌ、例えば約６０ｍｇ／ｍｌ、例えば６５～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば約７０ｍｇ／ｍｌ、例えば７５～８５ｍｇ／ｍｌ、例えば約８０ｍｇ／ｍｌ、例えば８５～９５ｍｇ／ｍｌ、例えば約９０ｍｇ／ｍｌ、例えば９５～１０５ｍｇ／ｍｌ、例えば９０～１１０ｍｇ／ｍｌ、例えば約１００ｍｇ／ｍｌの濃度のコンシズマブを含む、請求項８に記載の医薬製剤。

【請求項10】

前記医薬製剤が、３～６ｍｇ／ｍｌ、好ましくは３～４ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは約３．５ｍｇ／ｍｌのフェノールを含む、請求項８または９に記載の医薬製剤。

【請求項11】

コンシズマブ：５～１１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約１０、約４０、または約１００ｍｇ／ｍｌ
フェノール：約０．３５％（３．５ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－ヒスチジン：約３３ｍＭ（５．１２ｍｇ／ｍｌ）
塩化ナトリウム：約２５ｍＭ（１．４６ｍｇ／ｍｌ）
Ｌ－アルギニンＨＣｌ：約２５ｍＭ（５．２７ｍｇ／ｍｌ）
スクロース：約１５０ｍＭ（５１．３ｍｇ／ｍｌ）
ポリソルベート８０：約０．２５ｍｇ／ｍｌ、および
水
を含み、
約６．０のｐＨを有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法によって得られる医薬製剤。

【請求項12】

血液凝固障害の治療に使用するための、請求項１１に記載の医薬製剤。

【請求項13】

皮下投与される、請求項８～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項14】

およそ１日１回投与される、請求項８～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【請求項15】

約０．５～１ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇの負荷用量のコンシズマブが、治療１日目に投与され、
０．２ｍｇ／ｋｇの維持用量のコンシズマブが、治療２日目から少なくとも４週間毎日投与され、
任意選択で、その後任意の時点で、毎日、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、または０．２５ｍｇ／ｋｇのコンシズマブへと用量調節を行う、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。

【国際調査報告】