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▶ キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-17
(54)【発明の名称】吸入器
(51)【国際特許分類】
A61M 15/00 20060101AFI20230410BHJP
A61K 31/137 20060101ALI20230410BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230410BHJP
【ＦＩ】
A61M15/00
A61K31/137
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022551707
(86)(22)【出願日】2021-02-24
(85)【翻訳文提出日】2022-09-12
(86)【国際出願番号】 US2021019359
(87)【国際公開番号】W WO2021173627
(87)【国際公開日】2021-09-02
(31)【優先権主張番号】62/982,823
(32)【優先日】2020-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520448463
【氏名又は名称】キンデーバ ドラッグ デリバリー リミティド パートナーシップ
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100146466
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 正俊
(74)【代理人】
【識別番号】100173107
【弁理士】
【氏名又は名称】胡田 尚則
(74)【代理人】
【識別番号】100202418
【弁理士】
【氏名又は名称】河原 肇
(74)【代理人】
【識別番号】100210697
【弁理士】
【氏名又は名称】日浅 里美
(72)【発明者】
【氏名】フィリップ エム．コックス
【テーマコード（参考）】
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206FA14
4C206KA01
4C206MA02
4C206MA05
4C206MA33
4C206MA37
4C206MA76
4C206NA10
4C206ZC41
(57)【要約】
【課題】吸入器の提供。
【解決手段】４０マイクロリットル以下のバルブ容量を有するバルブ、及びシランを含む第一の層と、ポリフルオロポリエーテルシランを含む第二の層とを有するバルブ、並びにアルブテロールを含む、吸入器。
【選択図】なし
【解決手段】４０マイクロリットル以下のバルブ容量を有するバルブ、及びシランを含む第一の層と、ポリフルオロポリエーテルシランを含む第二の層とを有するバルブ、並びにアルブテロールを含む、吸入器。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
４０マイクロリットル（μＬ）以下のバルブ容量を有するバルブと；前記バルブの少なくとも一部上のバルブコーティングであって、前記コーティングは、前記バルブ上の第一の層と、前記第一の層上の第二の層との縮合生成物を含み；前記第一の層は、１つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランを含み、前記第二の層は、ポリフルオロポリエーテルシランを含む、前記バルブコーティングと；
前記バルブと流体連通する加圧キャニスターであって、前記加圧キャニスターは、薬学的に許容可能な吸入可能な組成物を含有し、この組成物は、
推進剤；及び
アルブテロール、１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその塩、又は１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能な、前述のもののいずれかの水和物
を含み、
前記アルブテロール、１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその塩、又は１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能な、前述のもののいずれかの水和物は、２ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）又はそれより大きい濃度で存在する、前記加圧キャニスターと
を備える吸入器。
【請求項2】
前記１つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランが、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項１に記載の吸入器。Ｘ３－ｍ（Ｒ１）ｍＳｉ－Ｑ－Ｓｉ（Ｒ２）ｋＸ３－ｋ （Ｉ）
式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１～Ｃ４アルキルから独立して選択され、Ｘは加水分解性基又はヒドロキシ基であり、ｍ及びｋは、独立して０、１、又は２であり、Ｑは二価の有機連結基である。
【請求項3】
Ｑが、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１２ヒドロカルビル鎖を含み、前記ヒドロカルビル鎖は、任意選択的に、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１２アルキル鎖である、請求項２に記載の吸入器。
【請求項4】
前記１つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランが、１，２－ビス（トリアルコキシシリル）エタン、１，６－ビス（トリアルコキシシリル）ヘキサン、１，８－ビス（トリアルコキシシリル）オクタン、１，４－ビス（トリアルコキシシリルエチル）ベンゼン、ビス（トリアルコキシシリル）イタコネート、及び４，４’－ビス（トリアルコキシシリル）－１，１’－ジフェニルのうちの２種又はそれより多くの混合物を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項5】
前記パーフルオロポリエーテルシランが、式（Ｉａ）の化合物である、請求項１～４のいずれか一項に記載の吸入器。Ｒｆ［Ｑ１－［Ｃ（Ｒ）２－Ｓｉ（Ｙ）３－ｘ（Ｒ１ａ）ｘ］ｙ］ｚ （Ｉａ）
式中、
Ｒｆは、一価又は多価のポリフルオロポリエーテル部分であり；
Ｑ１は、二価又は三価の有機連結基であり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ１～４アルキル基であり；
各Ｙは、独立して加水分解性基であり；
各Ｒ１ａは、独立してＣ１～８アルキル基又はフェニル基であり；
ｘは０、１又は２であり；
ｙは１又は２であり；
ｚは１、２、３、又は４である。
【請求項6】
前記式（Ｉａ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物である、請求項５に記載の吸入器。Ｒｆ［Ｑ１－［Ｃ（Ｒ）２－Ｓｉ（Ｏ－）３－ｘ（Ｒ１ａ）ｘ］ｙ］ｚ Ｉｂ
式中、
Ｒｆは、一価又は多価のポリフルオロポリエーテルセグメントであり、
Ｑ１は、二価又は三価の有機連結基であり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ１～４アルキル基であり；
各Ｒ１ａは、独立してＣ１～８アルキル基又はフェニル基である。
【請求項7】
前記式（Ｉａ）又は前記式（Ｉｂ）の化合物が、式（Ｉｃ）の化合物である、請求項５又は６に記載の吸入器。ＲｆＱ１ ｖ［Ｑ２ ｗ－［Ｃ（Ｒ４）２－Ｓｉ（Ｘ）３－ｘ（Ｒ５）ｘ］ｙ］ｚ （Ｉｃ）
式中、
Ｒｆは、ポリフルオロポリエーテル部分であり、
Ｑ１は三価の連結基であり；
各Ｑ２は、独立して選択される二価又は三価の有機連結基であり；
各Ｒ４は、独立して水素又はＣ１～４アルキル基であり；
各Ｘは、独立して加水分解性基又はヒドロキシル基であり；
Ｒ５は、Ｃ１～８アルキル基又はフェニル基であり；
ｖ及びｗは、独立して０又は１であり、ｘは０、１又は２であり；ｙは１又は２であり；ｚは２、３、又は４である。
【請求項8】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）のｘ、ｙ、及びｚの各々が１である、請求項５～７のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項9】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）のｙが０である、請求項５～８のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項10】
Ｒｆは、－（ＣｎＦ２ｎＯ）－、－（ＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、－（ＣＦ（Ｚ）ＣｎＦ２ｎＯ）－、－（ＣｎＦ２ｎＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、－（ＣＦ２ＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるパーフルオロ化された繰り返し単位を含んでよく、式中、
ｎは１～６の整数であり、
Ｚはパーフルオロアルキル基、酸素含有パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルコキシ基、又は酸素置換パーフルオロアルコキシ基であり、その各々は、直鎖、分岐状、又は環式であってよく、酸素含有又は酸素置換である場合、１～５つの炭素原子及び最大４つの酸素原子を有してよく、Ｚを含む繰り返し単位について、連続する炭素原子の数は最大で６である、請求項５～９のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項11】
ｎが、１～４の整数であり、任意選択的に１～３の整数であり、更に任意選択的に１又は２である、請求項５～１０のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項12】
Ｚが、パーフルオロアルキル基、酸素含有パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルコキシ基、又は酸素置換パーフルオロアルコキシ基である、請求項５～１１のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項13】
Ｒｆが、－ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２Ｏ）ｍ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－ＣＦ（ＣＦ３）Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－、－ＣＦ２Ｏ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－（ＣＦ２）３Ｏ（Ｃ４Ｆ８Ｏ）ｐ（ＣＦ２）３－、－ＣＦ（ＣＦ３）－（ＯＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３））ｐＯ－ＣｔＦ２ｔ－Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－からなる群から選択され、式中、ｔは２、３又は４であり、ｍは１～５０であり、ｐは３～４０である、請求項５～１１のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項14】
前記バルブがバルブステムを含み、前記コーティングが、前記バルブステムの少なくとも一部に配置されている、請求項１～１３のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項15】
前記アルブテロール、１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその塩、又は１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能な、前述のもののいずれかの水和物が、硫酸アルブテロールである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項16】
アルブテロールが、２．５ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、任意選択的に、３ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、更に任意選択的に、３．５ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、更に任意選択的に、３．７５ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、更に任意選択的に、４ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、又は更に任意選択的に、４．５ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい濃度で存在する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項17】
前記バルブ容量が、３５μＬ以下、任意選択的に、３０μＬ以下、更に任意選択的に、２７．５μＬ以下、又は更に任意選択的に、約２５μＬである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項18】
作動させた際に、約７０マイクログラム（μｇ）～約１４０μｇ、任意選択的に、約８０μｇ～約１２５μｇ、更に任意選択的に、約９０μｇ～約１１０μｇ、更に任意選択的に、約９５μｇ～１０５μｇ、又は更に任意選択的に、約１００μｇのアルブテロールを前記吸入器から放出するアクチュエーターを更に備える、請求項１～１７のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項19】
前記バルブが計量バルブである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項20】
用量カウンターを更に備える、請求項１～１９のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項21】
前記推進剤がＨＦＣ－１３４ａである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の吸入器。
【請求項22】
請求項１～２１のいずれか一項に記載の吸入器を作動させて、前記アルブテロール、１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその塩、又は１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能な水和物を前記吸入器から放出することを含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の吸入器を作動させる方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
背景
アルブテロール（当分野ではサルブタモールとしても知られている）を送達するための吸入器は、商品名ＥＶＯＨＡＬＥＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ、英国、ブレントフォード）でＶＥＮＴＯＬＩＮから入手可能である。ＥＶＯＨＡＬＥＲ吸入器は、６３μＬ容量のバルブを用いて、作動ごとに約１００マイクログラム（μｇ）のアルブテロールを硫酸アルブテロールとして、及び推進剤、特にハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）推進剤を提供する。バルブの容量は、各作動中に吸入器から放出される材料の容量を提供する。各ＥＶＯＨＡＬＥＲ吸入器は、アルブテロールを２００用量送達する。
アルブテロール（当分野ではサルブタモールとしても知られている）を送達するための吸入器は、商品名ＥＶＯＨＡＬＥＲ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ、英国、ブレントフォード）でＶＥＮＴＯＬＩＮから入手可能である。ＥＶＯＨＡＬＥＲ吸入器は、６３μＬ容量のバルブを用いて、作動ごとに約１００マイクログラム（μｇ）のアルブテロールを硫酸アルブテロールとして、及び推進剤、特にハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）推進剤を提供する。バルブの容量は、各作動中に吸入器から放出される材料の容量を提供する。各ＥＶＯＨＡＬＥＲ吸入器は、アルブテロールを２００用量送達する。
【0002】
米国特許公報第２０１７／０１５２３９６号は、吸入器構成要素のコーティングを教示し、その開示は、参照によって本開示に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【0003】
詳細な説明
本開示の全体にわたって、便宜上、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」などの単数形がしばしば用いられる；しかし、単数形だけが、明示的に特定されているか、文脈によって明確に示されている場合を除き、単数形は複数形を含むことを意味する。単数形だけが要求される場合、典型的には、用語「唯一の」が用いられる。
本開示の全体にわたって、便宜上、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」などの単数形がしばしば用いられる；しかし、単数形だけが、明示的に特定されているか、文脈によって明確に示されている場合を除き、単数形は複数形を含むことを意味する。単数形だけが要求される場合、典型的には、用語「唯一の」が用いられる。
【0004】
本開示における幾つかの用語は、以下で定義される。他の用語は、当業者によく知られており、当業者がそれらに帰するであろう意味を与えられるべきである。
【0005】
（以下に限定されないが、）「一般的な」、「典型的な」、及び「通常の」、並びに「一般的に」、「典型的に」、及び「通常」などの高い頻度を示す用語は、本開示では、本発明において用いられることが多い特徴を指すために用いられ、具体的に先行技術を参照して用いられない限り、特徴が先行技術において存在することを意味することを意図したものではなく、その特徴が先行技術において一般的、通常、又は典型的であることを意味することを意図したものでもない。
【0006】
変化するものに関して用いられる用語「独立して」は、１つの変化するものの個性が、別のものの個性に関連しないことを意味する。例えば、項目Ｘ－Ｘにおいて各々変化するＸが、Ａ及びＢから独立して選択される場合、したがってＸ－Ｘは、Ａ－Ａ、Ａ－Ｂ、Ｂ－Ａ、又はＢ－Ｂであってよい。
【0007】
特に断りのない限り、本開示において、アルブテロール、その塩、及びそれらの水和物の質量及び（質量に依存する用語で表される場合の）濃度は、遊離アルブテロール換算で表される。薬局において用いられるアルブテロールの最も一般的な形態である硫酸アルブテロール無水物、又はアルブテロールの異なる塩若しくは水和物が用いられる場合、アルブテロールの塩又は水和物の量は、用いられる物質の分子量を遊離アルブテロールの分子量と比較し、当業者に知られている使用量を決定するための適切な計算を行うことによって計算することができる。アルブテロールの質量又は濃度が塩又は水和物などの別の形態で表される場合、これは、質量又は濃度がアルブテロールの他の形態として表されているという記述で明記される。
【0008】
本開示は、アルブテロール含有吸入器についての幾つかの技術的な問題を認識している。１つの問題は、既知の吸入器が、比較的大量の推進剤、通常はＨＦＣ－２２７又はＨＦＣ－１３４ａなどのハイドロフルオロカーボンを放出することであり、これは、環境に有害であり、かつ／または地球温暖化に寄与する可能性がある。この問題は、各作動において吸入器から放出される推進剤の量をいかに低減するかとして定式化することもできる。別の問題は、アルブテロールが粘着性の物質であることであり、それは、吸入器キャニスター内で高すぎる濃度で存在する場合、バルブ、特にバルブステップに付着する傾向があり、その結果、放出されるアルブテロールの量の許容できない用量間変動、バルブの損傷、又はその両方が生じる。この問題は、より高い濃度において、吸入器の構成要素、特にバルブ、とりわけバルブステムに、アルブテロールが付着するのをいかに防止するかとして定式化することもできる。更に別の問題は、より多くの医薬品が利用可能になるにつれて、吸入器などの医薬品の輸送のコスト及び環境への影響が、ますます高まることである。この問題は、吸入器当たりの同じ用量数を維持しながら、低減された質量を含む吸入器、特にアルブテロールを含有する組成物の低減された質量を含む吸入器をいかに製造するかとして定式化することもできる；この質量を低減すると、より小さいキャニスターなどのより小さい吸入器の構成要素を使用できるようになり、アルブテロール組成物の質量の低減よりも大きく、吸入器の全体的な質量を低減することができるようになる。
【0009】
簡潔に言えば、これら及び他の問題に適用できる解決策は、バルブ容量が４０マイクロリットル（μＬ）以下のバルブを備える吸入器にある。バルブの少なくとも一部は、バルブコーティングでコーティングされる。バルブコーティングは、バルブの少なくとも一部上の第一の層と、第一の層上の第二の層との縮合生成物を含む。吸入器は、バルブと流体連通する加圧キャニスターを更に含む。加圧キャニスター内には、薬学的に許容可能な吸入可能な組成物があり、それは、推進剤と、アルブテロール、１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその塩、又は１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能な、前述のもののいずれかの水和物とを含む。アルブテロール、１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその塩、又は１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能な、前述のもののいずれかの水和物は、加圧キャニスター中で２ミリグラム／ミリリットル（ｍｇ／ｍＬ）又はそれより大きい濃度で存在する。
【0010】
原則として、必要な容量を有する任意の市販で入手可能な吸入器バルブを用いることができる。例としては、ＡＰＴＡＲＧＲＯＵＰ（米国、イリノイ州クリスタルレーク）、及びＣｏｎｓｏｒｔ Ｍｅｄｉｃａｌ（英国、ハートフォードシャー州）から入手可能なバルブが挙げられる。用いることができる詳細なバルブとしては、３５μＬ以下、特に、３０μＬ以下、特に、２７．５μＬ以下、又はとりわけ約２５μＬのバルブ容量を有するものが挙げられる。特に、バルブは、計量バルブであってよい。そのような場合、吸入器は、典型的には定量吸入器である。
【0011】
バルブコーティングは、アルブテロールがバルブに付着するのを防止するように設計されており、それによって、許容できない用量間の変動、及びバルブの損傷が低減されるか、排除される。バルブコーティングは、バルブの少なくとも一部に配置される。特に、バルブはバルブステップを含み、バルブコーティングはバルブステムの少なくとも一部に配置される；バルブコーティングは、バルブの他の部分又は吸入器の他の構成要素、たとえば加圧キャニスターの内部などに、更に配置されてよい。
【0012】
バルブコーティングは、二層コーティングの縮合生成物である。第一の層は、吸入器の少なくとも一部に直接又は間接的に配置される。第二の層は第一の層上に配置される。
【0013】
第一の層は、典型的には、バルブの少なくとも一部に直接配置されるが、間接的に配置されてもよく、第一の層は、反応性シラン基を有するシランを含有する。第二の層は、少なくとも１つの反応性シラン基、最も典型的には加水分解性シラン基又はヒドロキシシラン基のうちの１つ又はそれより多くを有する少なくとも部分的にフッ素化された化合物を含む。第二の層を第一の層上におくことにより、第一の層の反応性シラン基は、第二の層の反応性シラン基と、縮合反応などの化学反応を起こすことができる。
【0014】
第一の層に関して、少なくとも１つの反応性シラン基は、式Ｓｉ（Ｒ０）ｎＸ３－ｎ（式中、Ｒ０は実質的に非加水分解性の基であり、Ｘは加水分解性基又はヒドロキシ基であり、ｎは０、１又は２である。）であってよい。
【0015】
より一般的には、第一の層は、典型的には、有機リンカーによって分離された２つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランを含む。特定の場合において、２つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランは、式（Ｉ）である。
Ｘ３－ｍ（Ｒ１）ｍＳｉ－Ｑ－Ｓｉ（Ｒ２）ｋＸ３－ｋ （Ｉ）
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して選択される一価基、たとえばＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｘは加水分解性基又はヒドロキシ基であり、ｍ及びｋは、独立して０、１、又は２であり、Ｑは二価の有機連結基である。
Ｘ３－ｍ（Ｒ１）ｍＳｉ－Ｑ－Ｓｉ（Ｒ２）ｋＸ３－ｋ （Ｉ）
式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して選択される一価基、たとえばＣ１～Ｃ４アルキルであり、Ｘは加水分解性基又はヒドロキシ基であり、ｍ及びｋは、独立して０、１、又は２であり、Ｑは二価の有機連結基である。
【0016】
通常、Ｑは、１～１２個の原子の鎖、より一般的には、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１２ヒドロカルビル鎖を含む。好ましくは、Ｑは、置換又は非置換のＣ２～Ｃ１２アルキル鎖を含む。
【0017】
２つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランの有用な例としては、１，２－ビス（トリアルコキシシリル）エタン、１，６－ビス（トリアルコキシシリル）ヘキサン、１，８－ビス（トリアルコキシシリル）オクタン、１，４－ビス（トリアルコキシシリルエチル）ベンゼン、ビス（トリアルコキシシリル）イタコネート、及び４，４’－ビス（トリアルコキシシリル）－１，１’－ジフェニル（但し、いずれのトリアルコキシ基も、独立してトリメトキシ又はトリエトキシであってよい）のうちの１種又は２種若しくはそれより多くの混合物が挙げられる。
【0018】
Ｑは、Ｎ、Ｏ、及び／又はＳのうちの１つ又はそれより多くの原子によって置換された鎖を含んでよい。したがって、２つ又はそれより多くの反応性シラン基を有するシランの更なる例としては、例えば、ビス（トリアルコキシシリルプロピル）アミン；ビス（３－トリアルコキシシリルプロピル）エチレンジアミン；ビス（３－トリアルコキシシリルプロピル）ｎ－メチルアミン；ビス［３－（トリアルコキシシリル）プロピル］フマラート）、及びＮ，Ｎ－ビス（３－トリアルコキシシリルメチル）アリルアミン（但し、いずれのトリアルコキシ基も、独立してトリメトキシ又はトリエトキシであってよい）のうちの１種又は２種若しくはそれより多くの混合物が挙げられる。
【0019】
特定の実施態様において、シランは、Ｑが式－（ＣＨ２）ｉ－Ａ－（ＣＨ２）ｊ－（式中、ＡはＮＲｎ、Ｏ又はＳであり；ｉ及びｊは、独立して０、１、２、３又は４であり、ＲｎはＨ又はＣ１～Ｃ４アルキルである。）であってよいようなものである。より好ましくは、Ｑは式－（ＣＨ２）ｉ－ＮＨ－（ＣＨ２）ｊ－であってよく、ｉ及びｊは、各々独立して１、２、３又は４である。最も好ましくは、ｉ及びｊは各々３である。
【0020】
特定の第二の層は、Ｒｆが、２０～４０の連結した繰り返し単位を含む式Ｉａによるパーフルオロポリエーテルシランであってよく、より少ない繰り返し単位を含むものと比較して追加の潤滑性を与え、これらを他の構成要素と組み合わせてバルブを構築した場合、バルブはより低い作動力を有する。
【0021】
式Ｉａは、
Ｒｆ［Ｑ１－［Ｃ（Ｒ）２－Ｓｉ（Ｙ）３－ｘ（Ｒ１ａ）ｘ］ｙ］ｚ Ｉａ
であり、
式中、
Ｒｆは、一価又は多価のポリフルオロポリエーテル部分であり；
Ｑ１は、二価又は三価の有機連結基であり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ１～４アルキル基であり；
各Ｙは、独立して加水分解性基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１～８アルキル基又はフェニル基であり；
ｘは０、１又は２であり；
ｙは１又は２であり；
ｚは１、２、３、又は４である。
Ｒｆ［Ｑ１－［Ｃ（Ｒ）２－Ｓｉ（Ｙ）３－ｘ（Ｒ１ａ）ｘ］ｙ］ｚ Ｉａ
であり、
式中、
Ｒｆは、一価又は多価のポリフルオロポリエーテル部分であり；
Ｑ１は、二価又は三価の有機連結基であり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ１～４アルキル基であり；
各Ｙは、独立して加水分解性基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１～８アルキル基又はフェニル基であり；
ｘは０、１又は２であり；
ｙは１又は２であり；
ｚは１、２、３、又は４である。
【0022】
式Ｉａの幾つかの特定の場合において、ｘ、ｙ、及びｚは各々１である。
【0023】
式Ｉａの幾つかの特定の場合において、ＹはＯ－である。
【0024】
より具体的な第二の層は、式Ｉｂのパーフルオロポリエーテルシランである。
Ｒｆ［Ｑ１－［Ｃ（Ｒ）２－Ｓｉ（Ｏ－）３－ｘ（Ｒ１ａ）ｘ］ｙ］ｚ Ｉｂ
式中、
Ｒｆは、一価又は多価のポリフルオロポリエーテルセグメントであり、
Ｑ１は、二価又は三価の有機連結基であり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ１～４アルキル基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１～８アルキル基又はフェニル基であり；
ｘは０、１又は２であり；
ｙは１又は２であり；
ｚは１、２、３、又は４である。
Ｒｆ［Ｑ１－［Ｃ（Ｒ）２－Ｓｉ（Ｏ－）３－ｘ（Ｒ１ａ）ｘ］ｙ］ｚ Ｉｂ
式中、
Ｒｆは、一価又は多価のポリフルオロポリエーテルセグメントであり、
Ｑ１は、二価又は三価の有機連結基であり；
各Ｒは、独立して水素又はＣ１～４アルキル基であり；
Ｒ１ａは、Ｃ１～８アルキル基又はフェニル基であり；
ｘは０、１又は２であり；
ｙは１又は２であり；
ｚは１、２、３、又は４である。
【0025】
第二の層は、ポリフルオロエーテルシラン、特に、ポリフルオロポリエーテルシランを含んでよい。より詳しくは、ポリフルオロエーテルシランは、パーフルオロ化されたポリフルオロエーテル部分であってよく、更により詳しくは、ポリフルオロエーテルシランは、パーフルオロ化されたポリフルオロポリエーテルシランであってよい。
【0026】
ポリフルオロポリエーテルシランは、式（Ｉｃ）であってよい。
ＲｆＱ１ ｖ［Ｑ２ ｗ－［Ｃ（Ｒ４）２－Ｓｉ（Ｘ）３－ｘ（Ｒ５）ｘ］ｙ］ｚ （Ｉｃ）
式中、
Ｒｆは、ポリフルオロポリエーテル部分であり、
Ｑ１は三価の連結基であり；
各Ｑ２は、独立して選択される二価又は三価の有機連結基であり；
各Ｒ４は、独立して水素又はＣ１～４アルキル基であり；
各Ｘは、独立して加水分解性基又はヒドロキシル基であり；
Ｒ５は、Ｃ１～８アルキル基又はフェニル基であり；
ｖ及びｗは、独立して０又は１であり、ｘは０、１又は２であり；ｙは１又は２であり；ｚは２、３、又は４である。
ＲｆＱ１ ｖ［Ｑ２ ｗ－［Ｃ（Ｒ４）２－Ｓｉ（Ｘ）３－ｘ（Ｒ５）ｘ］ｙ］ｚ （Ｉｃ）
式中、
Ｒｆは、ポリフルオロポリエーテル部分であり、
Ｑ１は三価の連結基であり；
各Ｑ２は、独立して選択される二価又は三価の有機連結基であり；
各Ｒ４は、独立して水素又はＣ１～４アルキル基であり；
各Ｘは、独立して加水分解性基又はヒドロキシル基であり；
Ｒ５は、Ｃ１～８アルキル基又はフェニル基であり；
ｖ及びｗは、独立して０又は１であり、ｘは０、１又は２であり；ｙは１又は２であり；ｚは２、３、又は４である。
【0027】
ポリフルオロポリエーテル部分Ｒｆは、－（ＣｎＦ２ｎＯ）－、－（ＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、－（ＣＦ（Ｚ）ＣｎＦ２ｎＯ）－、－（ＣｎＦ２ｎＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、－（ＣＦ２ＣＦ（Ｚ）Ｏ）－、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるパーフルオロ化された繰り返し単位を含んでよい；式中、ｎは１～６の整数であり、Ｚはパーフルオロアルキル基、酸素含有パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルコキシ基、又は酸素置換パーフルオロアルコキシ基であり、その各々は、直鎖、分岐状、又は環式であってよく、酸素含有又は酸素置換である場合、１～５つの炭素原子及び最大４つの酸素原子を有してよく、Ｚを含む繰り返し単位について、連続する炭素原子の数は最大で６である。特に、ｎは、１～４、より詳しくは１～３の整数であってよい。Ｚを含む繰り返し単位について、連続する炭素原子の数は、最大で４、より詳しくは最大で３であってよい。通常、ｎは１又は２
であり、Ｚは－ＣＦ３基であり、更にｚは２であり、Ｒｆは、－ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２Ｏ）ｍ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－ＣＦ（ＣＦ３）Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－、－ＣＦ２Ｏ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－（ＣＦ２）３Ｏ（Ｃ４Ｆ８Ｏ）ｐ（ＣＦ２）３－、－ＣＦ（ＣＦ３）－（ＯＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３））ｐＯ－ＣｔＦ２ｔ－Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－からなる群から選択され、式中、ｔは２、３又は４であり、ｍは１～５０であり、ｐは３～４０である。
であり、Ｚは－ＣＦ３基であり、更にｚは２であり、Ｒｆは、－ＣＦ２Ｏ（ＣＦ２Ｏ）ｍ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－ＣＦ（ＣＦ３）Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－、－ＣＦ２Ｏ（Ｃ２Ｆ４Ｏ）ｐＣＦ２－、－（ＣＦ２）３Ｏ（Ｃ４Ｆ８Ｏ）ｐ（ＣＦ２）３－、－ＣＦ（ＣＦ３）－（ＯＣＦ２ＣＦ（ＣＦ３））ｐＯ－ＣｔＦ２ｔ－Ｏ（ＣＦ（ＣＦ３）ＣＦ２Ｏ）ｐＣＦ（ＣＦ３）－からなる群から選択され、式中、ｔは２、３又は４であり、ｍは１～５０であり、ｐは３～４０である。
【0028】
第一の層又は第二の層は、任意の適切な方法によって、例えばキャニスター又はバルブの内部に適用することができる。第二の層について用いられる適用工程とは独立して、第一の層は、噴霧、浸漬、ロール、はけ塗り、広げること、又はフローコーティングによって、特に、例えば噴霧又は浸漬によって、適用することができる。第一の層について用いられる適用工程とは独立して、第二の層は、噴霧、浸漬、ロール、はけ塗り、広げること、又はフローコーティングによって、特に、例えば噴霧又は浸漬によって、適用することができる。
【0029】
第一の層又は第二の層を適用する前述の方法のいずれにおいても、コーティング液が通常用いられる。典型的には、コーティング液は、アルコール又はハイドロフルオロエーテルを含む。
【0030】
コーティング液がアルコールである場合、好ましいアルコールは、Ｃ１～Ｃ４アルコール、特に、エタノール、ｎ－プロパノール、若しくはイソ－プロパノールから選択されるアルコール、又はこれらのアルコールのうちの２種若しくはそれより多くの混合物である。
【0031】
コーティング液がハイドロフルオロエーテルである場合、コーティング溶媒がＣ４～Ｃ１０ハイドロフルオロエーテルを含むことが好ましい。一般的に、ハイドロフルオロエーテルは式ＩＩである。
ＣｇＦ２ｇ＋１ＯＣｈＨ２ｈ＋１ （ＩＩ）
式中、ｇは２、３、４、５、又は６であり、ｈは１、２、３又は４である。適切なハイドロフルオロエーテルの例としては、メチルヘプタフルオロプロピルエーテル、エチルヘプタフルオロプロピルエーテル、メチルノナフルオロブチルエーテル、エチルノナフルオロブチルエーテル、及びこれらの混合からなる群から選択されるものが挙げられる。
ＣｇＦ２ｇ＋１ＯＣｈＨ２ｈ＋１ （ＩＩ）
式中、ｇは２、３、４、５、又は６であり、ｈは１、２、３又は４である。適切なハイドロフルオロエーテルの例としては、メチルヘプタフルオロプロピルエーテル、エチルヘプタフルオロプロピルエーテル、メチルノナフルオロブチルエーテル、エチルノナフルオロブチルエーテル、及びこれらの混合からなる群から選択されるものが挙げられる。
【0032】
架橋剤は、第一の層、第二の層、又は第一及び第二の層両方と共に適用することができる。架橋剤は、テトラメトキシシラン；テトラエトキシシラン；テトラプロポキシシラン；テトラブトキシシラン；メチルトリエトキシシラン；ジメチルジエトキシシラン；オクタデシルトリエトキシシラン；３－グリシドキシ－プロピルトリメトキシシラン；３－グリシドキシ－プロピルトリエトキシシラン；３－アミノプロピル－トリメトキシシラン；３－アミノプロピル－トリエトキシシラン；ビス（３－トリメトキシシリルプロピル）アミン；３－アミノプロピルトリ（メトキシエトキシエトキシ）シラン；Ｎ（２－アミノエチル）３－アミノプロピルトリメトキシシラン；ビス（３－トリメトキシシリルプロピル）エチレンジアミン；３－メルカプトプロピルトリメトキシシラン；３－メルカプトプロピルトリエトキシシラン；３－トリメトキシシリルプロピルメタクリレート；３－トリエトキシシリルプロピルメタクリレート；ビス（トリメトキシシリル）イタコネート；アリルトリエトキシシラン；アリルトリメトキシシラン；３－（Ｎ－アリルアミノ）プロピルトリメトキシシラン；ビニルトリメトキシシラン；ビニルトリエトキシシラン；及びこれらの混合物からなる群から選択される化合物を含んでよい。
【0033】
第一の層を適用する前に、前処理工程を用いてよい。前処理工程は、典型的には、洗浄液で表面を洗浄することを含む。特に有用な洗浄液は、ＨＦＥ７２ＤＥ（約７０質量％のｔｒａｎｓ－ジクロロエチレン；３０質量％の、メチル及びエチル、ノナフルオロブチルエーテル及びノナフルオロイソブチルエーテルの混合物の共沸混合物）などのハイドロフルオロエーテルを含む。
【0034】
第一の層の適用の後に、第一の層を硬化することが望ましい場合がある。水は第一の層の硬化を促進することができるため、湿度の存在下でコーティング液を蒸発させることによって、硬化が影響を受ける可能性がある。熱は、第一の層の硬化の促進を更に助けることができる。熱を適用する場合、プラスチックで製造されることが多い（但し、常にではない）バルブ又はキャニスターが変形しないように、温度は十分に低くあるのがよい。
【0035】
バルブコーティングとして用いることができるコーティングの例は、米国特許公報第２０１７／０１５２３９６号において、特に、例えばその公報の例２において見ることができる。
【0036】
アルブテロール、その塩、又は前述のもののいずれかの水和物と、推進剤とは、加圧キャニスター内に存在してよい。他の薬剤又は添加剤が、更に存在してもよい。
【0037】
アルブテロール、その塩、又は前述のもののいずれかの水和物は、２ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、２．５ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、任意選択的に、３ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、更に任意選択的に、３．５ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、更に任意選択的に、３．７５ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、更に任意選択的に、４ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい、又は更に任意選択的に、４．５ｍｇ／ｍＬ若しくはそれより大きい濃度で存在してよい。
【0038】
加圧キャニスターは、推進剤を更に含有する。最も一般的には、ＨＦＣ推進剤（ＨＦＡ推進剤としても知られている）が用いられる。特に、ＨＦＣ－１３４ａ又はＨＦＣ－２２７を用いることができ、とりわけ、ＨＦＡ－１３４ａを用いることができる。
【0039】
他の材料、特に添加剤は、該他の材料が吸入製剤での使用に適している限り、必要に応じて加圧キャニスター内に存在してよい。例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの界面活性剤、及びエタノールなどの可溶化剤が挙げられる。
【0040】
吸入器は、所望される用途及び機能に応じて他の構成要素を有することができる。特に、吸入器は、当分野において知られているものなどの用量カウンターを更に含んでよい。
【0041】
典型的には、吸入器はアクチュエーターを更に含む。作動させた場合、アクチュエーターは、吸入器から加圧キャニスターの内容物を放出する。アクチュエーターの１回の作動で、アクチュエーターは、典型的には、約７０μｇ～約１４０μｇ、特に、約８０μｇ～約１２５μｇ、より詳しくは約９０μｇ～約１１０μｇ、更により詳しくは約９５μｇ～１０５μｇ、又は更により詳しくは約１００μｇのアルブテロールを吸入器から放出する。本開示において、吸入器から「放出される」アルブテロールの量は、吸入器の外部で収集することができる量であり、例えば、吸入器から放出された材料のすべてを収集し、次いで収集されたアルブテロールの質量を（アルブテロールを乾燥し、秤量することによって、クロマトグラフィー、たとえば高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いることによって、又は当分野において既知の他の手段によって）決定することによって、決定することができる。吸入器から放出されるアルブテロールの正確な量は、バルブ容量、及び加圧キャニスター中のアルブテロールの製剤濃度に依存するため、意図される用途及び要求される投薬量に応じて当業者が選択することができる。
【0042】
使用時に、記載の吸入器を作動させるか、そうでなければ操作して、アルブテロール、１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその塩、又は１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその水和物を吸入器から放出させる。アルブテロール、１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその塩、又は１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能な、前述のもののいずれかの水和物は、加圧キャニスターの推進剤及び任意の他の内容物と共に、典型的にはバルブを通って放出される。
【0043】
使用方法は、対象を治療する方法であってよい。そのような方法において、アルブテロール、１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能なその塩、又は１種若しくはそれより多くの薬学的に許容可能な、前述のものいずれかの水和物は、対象の気道へ放出される。
【実施例】
【0044】
例
ＨＦＡ－１３４ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）は、ダイキン工業株式会社（日本、大阪府大阪市）から得た。ラベル付き硫酸サルブタモールである硫酸アルブテロール（報告された分析証明書を備えた微粉化物：１０マイクロメートル以下（ＮＭＴ）のｄ１００、５マイクロメートル以下のｄ９２、及び１マイクロメートル未満、２５％以下）は、Ｓｉｃｏｒ Ｓｏｃｉｅｔａ’Ｉｔａｌｉｎａ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｉ Ｓｒｌ（イタリア、ミラノ）から得た。
ＨＦＡ－１３４ａ（１，１，１，２－テトラフルオロエタン）は、ダイキン工業株式会社（日本、大阪府大阪市）から得た。ラベル付き硫酸サルブタモールである硫酸アルブテロール（報告された分析証明書を備えた微粉化物：１０マイクロメートル以下（ＮＭＴ）のｄ１００、５マイクロメートル以下のｄ９２、及び１マイクロメートル未満、２５％以下）は、Ｓｉｃｏｒ Ｓｏｃｉｅｔａ’Ｉｔａｌｉｎａ Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｉ Ｓｒｌ（イタリア、ミラノ）から得た。
【0045】
例１
各定量吸入器（ＭＤＩ）は、フルオロカーボン重合（ＦＣＰ）プラズマ処理プロセスを用いてコーティングされた内表面を有する１４ｍＬアルミニウムキャニスター（Ｈ＆Ｔ Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、英国、ブラックバーンから入手）と、ＰＢＴ（ポリブチレンテレフタレート）ステム及びＥＰＤＭ（エチレン－プロピレンジエンターポリマーエラストマー）ダイアフラムシールを有する２５マイクロリットルの３Ｍリテンションタイプバルブ（３Ｍ社、ミネソタ州メープルウッド）と、０．５ｍｍの出口オリフィス径及び１．５ｍｍのジェット長さを有する３Ｍ Ｍｋ６Ｓアクチュエーター（３Ｍ社、ミネソタ州メープルウッド）とを用いて準備された。バルブのボトル空け（ｂоｔｔｌｅ ｅｍｐｔｉｅｒ）、タンク、スプリング、及びフェルール構成要素は、米国特許出願公開第２０１７／０１５２３９６号の例２に記載された一般的なプロセスに従って、フルオロポリマーコーティングでコーティングされた。キャニスターを、ＨＦＡ－１３４ａ中の硫酸アルブテロールのサスペンション（４．８０２６ｍｇ／ｍＬ）９．５グラム（ｇ）で低温充填した。個々のキャニスターを低温充填するためのバルクサスペンション製剤は、硫酸アルブテロール及びＨＦＡ－１３４ａ推進剤を－４０℃未満に冷却された容器内で混ぜ合わせることにより調製した。サスペンションは、シルバーソンミキサー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、英国、チェシャム）を用いて、２分間７０００ｒｐｍで混合した。
各定量吸入器（ＭＤＩ）は、フルオロカーボン重合（ＦＣＰ）プラズマ処理プロセスを用いてコーティングされた内表面を有する１４ｍＬアルミニウムキャニスター（Ｈ＆Ｔ Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、英国、ブラックバーンから入手）と、ＰＢＴ（ポリブチレンテレフタレート）ステム及びＥＰＤＭ（エチレン－プロピレンジエンターポリマーエラストマー）ダイアフラムシールを有する２５マイクロリットルの３Ｍリテンションタイプバルブ（３Ｍ社、ミネソタ州メープルウッド）と、０．５ｍｍの出口オリフィス径及び１．５ｍｍのジェット長さを有する３Ｍ Ｍｋ６Ｓアクチュエーター（３Ｍ社、ミネソタ州メープルウッド）とを用いて準備された。バルブのボトル空け（ｂоｔｔｌｅ ｅｍｐｔｉｅｒ）、タンク、スプリング、及びフェルール構成要素は、米国特許出願公開第２０１７／０１５２３９６号の例２に記載された一般的なプロセスに従って、フルオロポリマーコーティングでコーティングされた。キャニスターを、ＨＦＡ－１３４ａ中の硫酸アルブテロールのサスペンション（４．８０２６ｍｇ／ｍＬ）９．５グラム（ｇ）で低温充填した。個々のキャニスターを低温充填するためのバルクサスペンション製剤は、硫酸アルブテロール及びＨＦＡ－１３４ａ推進剤を－４０℃未満に冷却された容器内で混ぜ合わせることにより調製した。サスペンションは、シルバーソンミキサー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ、英国、チェシャム）を用いて、２分間７０００ｒｐｍで混合した。
【0046】
完成した各吸入器は、作動ごとに９０マイクログラムのアルブテロール遊離塩基の目標量（アクチュエーター外で測定）を送達するように準備された。目標量は、比較例２のＭＤＩ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ、英国、ブレントフォードからのＶＥＮＴＯＬＩＮ ＥＶＯＨＡＬＥＲブランドＭＤＩ）についての作動ごとのマウスピースからの、製造業者により報告された９０マイクログラムのアルブテロール（遊離塩基として）の送達に合わせるように選択した。
【0047】
比較例１
定量吸入器（ＭＤＩ）は、ＰＢＴステム及びＥＰＤＭダイアフラムシールを含む、コーティングされていない２５マイクロリットルの３Ｍリテンションタイプバルブを用いたことを除いて、例１に記載された手順に従って準備された。
定量吸入器（ＭＤＩ）は、ＰＢＴステム及びＥＰＤＭダイアフラムシールを含む、コーティングされていない２５マイクロリットルの３Ｍリテンションタイプバルブを用いたことを除いて、例１に記載された手順に従って準備された。
【0048】
比較例２
ＶＥＮＴＯＬＩＮ ＥＶＯＨＡＬＥＲブランド硫酸アルブテロールＭＤＩ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ製、英国、ブレントフォード）は、商業薬局から購入した。ＶＥＮＴＯＬＩＮ ＥＶＯＨＡＬＥＲ ＭＤＩの検査は、各吸入器が、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）コーティングを有する内表面を有する１９ｍＬのアルミニウムキャニスターと、６３マイクロリットルのＤＦ３１６バルブ（ＡｐｔａｒＧｒｏｕｐ社、イリノイ州クリスタルレーク）と、０．５ｍｍの出口オリフィス径及び１．５ｍｍのジェット長さを有するアクチュエーターとを含有したことを示した。硫酸アルブテロールの含有量は、１．５８２ｍｇ／ｍＬ（ＨＦＡ－１３４ａ中）であると決定された。この製品は、作動ごとにマウスピースから９０マイクログラムのアルブテロール（遊離塩基として）を送達することが製造業者によって報告された。
ＶＥＮＴＯＬＩＮ ＥＶＯＨＡＬＥＲブランド硫酸アルブテロールＭＤＩ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ｐｌｃ製、英国、ブレントフォード）は、商業薬局から購入した。ＶＥＮＴＯＬＩＮ ＥＶＯＨＡＬＥＲ ＭＤＩの検査は、各吸入器が、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）コーティングを有する内表面を有する１９ｍＬのアルミニウムキャニスターと、６３マイクロリットルのＤＦ３１６バルブ（ＡｐｔａｒＧｒｏｕｐ社、イリノイ州クリスタルレーク）と、０．５ｍｍの出口オリフィス径及び１．５ｍｍのジェット長さを有するアクチュエーターとを含有したことを示した。硫酸アルブテロールの含有量は、１．５８２ｍｇ／ｍＬ（ＨＦＡ－１３４ａ中）であると決定された。この製品は、作動ごとにマウスピースから９０マイクログラムのアルブテロール（遊離塩基として）を送達することが製造業者によって報告された。
【0049】
送達用量試験－ユニット寿命の開始時の送達用量
ユニット寿命の開始時の送達用量は、フィルタが嵌合された標準ユニットスプレー収集装置（ＵＳＣＡ）を用いて決定した。各決定において、ＭＤＩを、カプラを用いてＵＳＣＡに取り付け、１回作動させた。取り付けの直前、ＭＤＩを激しく振った。試験サンプルの収集前に、ＭＤＩを４回作動させることによって準備し、各準備作動の前にＭＤＩを激しく振った。装置を通る流量は、２８．３Ｌ／分±０．５Ｌ／分に調整した。ＵＳＣＡに堆積した試験サンプルは、４０マイクロリットルの収集溶媒ですすぐことにより収集された。収集溶媒は、アセトニトリル／酸性水（０．１％リン酸水）の６０／４０（体積／体積）溶液であった。次いで、回収されたサンプルは、既知の標準物質を参照するＨＰＬＣ分析を用いて、サンプル含有量について分析された。ＵＶ検出器（２１０ｎｍ）及びＫｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－ｓｈｅｌｌ Ｃ－１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、カリフォルニア州トーランス）を含むＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州サンタクララ）を用いた。作動カラム温度は３０℃であった。移動相Ａが０．１％リン酸水であり、移動相Ｂがアセトニトリル中の０．１％リン酸であるグラジエント溶離法を用いた。グラジエント溶離パラメータは、９３：７ Ａ：Ｂから８１：１９ Ａ：Ｂから９３：７ Ａ：Ｂであった。注入量は４５マイクロリットルであり、流量は１．０ｍＬ／分であった。
ユニット寿命の開始時の送達用量は、フィルタが嵌合された標準ユニットスプレー収集装置（ＵＳＣＡ）を用いて決定した。各決定において、ＭＤＩを、カプラを用いてＵＳＣＡに取り付け、１回作動させた。取り付けの直前、ＭＤＩを激しく振った。試験サンプルの収集前に、ＭＤＩを４回作動させることによって準備し、各準備作動の前にＭＤＩを激しく振った。装置を通る流量は、２８．３Ｌ／分±０．５Ｌ／分に調整した。ＵＳＣＡに堆積した試験サンプルは、４０マイクロリットルの収集溶媒ですすぐことにより収集された。収集溶媒は、アセトニトリル／酸性水（０．１％リン酸水）の６０／４０（体積／体積）溶液であった。次いで、回収されたサンプルは、既知の標準物質を参照するＨＰＬＣ分析を用いて、サンプル含有量について分析された。ＵＶ検出器（２１０ｎｍ）及びＫｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－ｓｈｅｌｌ Ｃ－１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、カリフォルニア州トーランス）を含むＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州サンタクララ）を用いた。作動カラム温度は３０℃であった。移動相Ａが０．１％リン酸水であり、移動相Ｂがアセトニトリル中の０．１％リン酸であるグラジエント溶離法を用いた。グラジエント溶離パラメータは、９３：７ Ａ：Ｂから８１：１９ Ａ：Ｂから９３：７ Ａ：Ｂであった。注入量は４５マイクロリットルであり、流量は１．０ｍＬ／分であった。
【0050】
各例及び比較例について、３つの別個のＭＤＩを試験方法に従って個々に評価した。（遊離塩基として決定した）アルブテロールのユニット寿命の開始時の平均送達用量（ｎ＝３）を計算した。結果は、表１にマイクログラム／作動（ｍｃｇ／作動）として報告される。９０マイクログラム／作動の目標アルブテロール遊離塩基送達用量に対する、測定された寿命の開始時の送達用量のパーセントを計算した。パーセントは、表１に報告される。
【0051】
【表1】
【0052】
次世代インパクタ（ＮＧＩ）試験
各ＭＤＩから放出される空気力学的粒度分布は、次世代インパクタ装置（ＭＳＰ社、ミネソタ州ショアビュー)を用いて評価した。各試験について、ＭＤＩをＮＧＩ装置のスロート構成要素（標準米国薬局方（ＵＳＰ）導入ポート）に取り付け、装置の中に６回作動させた。各作動の前に、ＭＤＩを激しく振った。取り付けの直前、ＭＤＩを４回作動させることによって準備した。各準備噴射の前に、ＭＤＩを激しく振った。試験中に装置を通過する流量は、３０Ｌ／分で調整した。バルブステム、アクチュエーター、スロートアセンブリ（ＵＳＰ導入ポート）、個別の収集カップ１～７（各収集カップは、メタノール中の５０％体積／体積グリセロールの配合物でコーティングされた）、マイクロオリフィスコレクタ（ＭＯＣ）、及び最終フィルタ構成要素に堆積した試験サンプル（硫酸アルブテロール）は、収集溶媒で各個別の構成要素をすすぐことにより収集された。スロートアセンブリは２０ｍＬの収集溶媒ですすぎ、他のすべての構成要素は１０ｍＬの収集溶媒ですすいだ。収集溶媒は、酸性水（０．１％リン酸水）中のアセトニトリル１０％溶液（体積／体積）であった。次いで、回収されたサンプルは、既知の標準物質を参照するＨＰＬＣ分析を用いて、サンプル含有量について分析された。ＵＶ検出器（２１０ｎｍ）及びＫｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－ｓｈｅｌｌ Ｃ－１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いた。作動カラム温度は３０℃であった。移動相Ａが０．１％リン酸水であり、移動相Ｂがアセトニトリル中の０．１％リン酸であるグラジエント溶離法を用いた。グラジエント溶離パラメータは、９３：７ Ａ：Ｂから８１：１９ Ａ：Ｂから９３：７ Ａ：Ｂであった。注入量は３０マイクロリットルであり、流量は１．０ｍＬ／分であった。
各ＭＤＩから放出される空気力学的粒度分布は、次世代インパクタ装置（ＭＳＰ社、ミネソタ州ショアビュー)を用いて評価した。各試験について、ＭＤＩをＮＧＩ装置のスロート構成要素（標準米国薬局方（ＵＳＰ）導入ポート）に取り付け、装置の中に６回作動させた。各作動の前に、ＭＤＩを激しく振った。取り付けの直前、ＭＤＩを４回作動させることによって準備した。各準備噴射の前に、ＭＤＩを激しく振った。試験中に装置を通過する流量は、３０Ｌ／分で調整した。バルブステム、アクチュエーター、スロートアセンブリ（ＵＳＰ導入ポート）、個別の収集カップ１～７（各収集カップは、メタノール中の５０％体積／体積グリセロールの配合物でコーティングされた）、マイクロオリフィスコレクタ（ＭＯＣ）、及び最終フィルタ構成要素に堆積した試験サンプル（硫酸アルブテロール）は、収集溶媒で各個別の構成要素をすすぐことにより収集された。スロートアセンブリは２０ｍＬの収集溶媒ですすぎ、他のすべての構成要素は１０ｍＬの収集溶媒ですすいだ。収集溶媒は、酸性水（０．１％リン酸水）中のアセトニトリル１０％溶液（体積／体積）であった。次いで、回収されたサンプルは、既知の標準物質を参照するＨＰＬＣ分析を用いて、サンプル含有量について分析された。ＵＶ検出器（２１０ｎｍ）及びＫｉｎｅｔｅｘ Ｃｏｒｅ－ｓｈｅｌｌ Ｃ－１８（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ装置（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いた。作動カラム温度は３０℃であった。移動相Ａが０．１％リン酸水であり、移動相Ｂがアセトニトリル中の０．１％リン酸であるグラジエント溶離法を用いた。グラジエント溶離パラメータは、９３：７ Ａ：Ｂから８１：１９ Ａ：Ｂから９３：７ Ａ：Ｂであった。注入量は３０マイクロリットルであり、流量は１．０ｍＬ／分であった。
【0053】
例１及び比較例１～２の定量吸入器（ＭＤＩ）は、記載されたＮＧＩインパクタ試験手順に従って、アルブテロールの、合計バルブ外含有量（Ｔｏｔａｌ Ｅｘ－Ｖａｌｖｅ Ｃｏｎｔｅｎｔ）、合計アクチュエーター外含有量（Ｔｏｔａｌ Ｅｘ－Ａｃｔｕａｔｏｒ Ｃｏｎｔｅｎｔ）、ＦＰＭ、及びＭＭＡＤについて評価された。各例について、３つの個別のＭＤＩを試験した。結果は平均値として示される。結果は表２に報告される。
【0054】
合計バルブ外含有量は、分析した１２のすべての構成要素（バルブステムからフィルタ）からのサンプル含有量の合計として決定した。合計バルブ外含有量は、アルブテロール遊離塩基のマイクログラム／作動（ｍｃｇ／作動）として計算され、報告された。
【0055】
合計アクチュエーター外含有量は、アクチュエーター構成要素の後に位置する１０の分析された構成要素（すなわちスロートアセンブリからフィルタ）からのサンプル含有量の合計として決定した。合計アクチュエーター外含有量は、アルブテロール遊離塩基のマイクログラム／作動として計算され、報告された。
【0056】
微粒子質量（ＦＰＭ）は、５マイクロメートル未満の粒子サイズのサンプル含有量の合計としてＣＩＴＤＡＳ（Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、英国ノッティンガムからのＣｏｐｌｅｙ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて計算された。ＦＰＭは、アルブテロール遊離塩基の作動ごとのマイクログラムとして報告された。
【0057】
アルブテロール粒子の空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は、ＣＩＴＤＡＳ（Ｃｏｐｌｅｙ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて計算され、報告された。
【0058】
【表2】
【国際調査報告】