特表2023-515998創傷治癒を増強するための標的としてのフィジェチン様２
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-17
(54)【発明の名称】創傷治癒を増強するための標的としてのフィジェチン様２
(51)【国際特許分類】
C12N 15/11 20060101AFI20230410BHJP
A61K 31/713 20060101ALI20230410BHJP
A61K 31/7125 20060101ALI20230410BHJP
A61K 31/712 20060101ALI20230410BHJP
A61K 31/7115 20060101ALI20230410BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20230410BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230410BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230410BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20230410BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230410BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230410BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230410BHJP
A61K 9/107 20060101ALI20230410BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20230410BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20230410BHJP
A61K 9/51 20060101ALI20230410BHJP
A61K 47/56 20170101ALI20230410BHJP
A61K 9/127 20060101ALI20230410BHJP
【ＦＩ】
C12N15/11 Z ZNA
A61K31/713
A61K31/7125
A61K31/712
A61K31/7115
A61P17/02
A61K47/02
A61K47/36
A61K47/42
A61K47/44
A61K47/32
A61K47/34
A61K9/107
A61K9/10
A61K9/06
A61K9/51
A61K47/56
A61K9/127
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022551729
(86)(22)【出願日】2021-02-27
(85)【翻訳文提出日】2022-10-05
(86)【国際出願番号】 US2021020130
(87)【国際公開番号】W WO2021174149
(87)【国際公開日】2021-09-02
(31)【優先権主張番号】62/983,193
(32)【優先日】2020-02-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520141449
【氏名又は名称】マイクロキュアーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001379
【氏名又は名称】弁理士法人大島特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ブルックス、ダグラス・ジー
(72)【発明者】
【氏名】オルーク、ブライアン
(72)【発明者】
【氏名】クレイマー、アダム
(72)【発明者】
【氏名】シャープ、デーヴィッド・ジェームズ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA06
4C076AA09
4C076AA17
4C076AA19
4C076AA65
4C076BB31
4C076CC19
4C076EE01
4C076EE23
4C076EE30
4C076EE41
4C076EE59
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA89
(57)【要約】
フィジェチン（ｆｉｄｇｅｔｉｎ）様２を標的とする核酸分子及びそれらの組成物、並びにヒト対象における創傷又は瘢痕の治療におけるそれらの使用方法が記載されている。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
核酸分子であって、５'－ｆＵｆＵｍＡ ｆＣｍＡｆＣ ＡＧＵ ＡＵＵ ＡＡＡ ＧＣＧ ＡＴＴ（配列番号１７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ ＣＧＣ ＵＵＵ ＡＡＵ ＡＣＵ Ｇ ＵＧ ＵＡＡ ＴＴ（配列番号１８）、
５'－ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号３４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３５）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵｆＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵ（ｓ）ｆＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡｍＣｆＵｍＧｆＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号３９）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｆＣｍＧｆＣｍＵｆＵｍＵＡＡｆＵｍＡｆＣｍＵＧｍＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ（配列番号４１）、
５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｍＣｍＧｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣｍＧｍＣｍＵｍＵｍＵｍＡｍＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＧｍＵｍＧｍＵｍＡｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４３）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｄＧｄＡＴＴ－３'（配列番号４４）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｍＧｍＡＴＴ－３'（配列番号４５）、
５'ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号４６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４９）、
５'－ｍＵｍＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号５１）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡ Ｔ（ｓ）Ｔ－３'（配列番号５３）、
５'ｌＵｌＵｌＡｌＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号５４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧｌＵｌＧｌＵｌＡｌＡ ＴＴ－３'（配列番号５５）、
５'ｆＵｆＵｌＡｆＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５６）、又は
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣｍＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５７）からなる群から選択される配列からなり、
ｄ（ヌクレオチド）＝デオキシ－（ヌクレオチド）、ｍ（ヌクレオチド）＝２'－Ｏ－メチルヌクレオチド、Ｔ＝チミジン、ｆ（ヌクレオチド）＝２'－フルオロデオキシヌクレオチド、（Ｐｈｏｓ）＝ホスホジエステルキャップ；大文字ヌクレオチド＝ＲＮＡヌクレオチド、ｌ（ヌクレオチド）＝ロックされたヌクレオチド、及び（ｓ）＝ホスホロチオエートである、核酸分子。
【請求項2】
請求項１に記載の２つの核酸分子からなる、二本鎖核酸。
【請求項3】
配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４から選択されるセンス鎖、並びに配列番号２、１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７から選択されるアンチセンス鎖からなる、請求項２に記載の二本鎖核酸。
【請求項4】
配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、又は配列番号５６及び配列番号５７からなる、請求項２に記載の二本鎖核酸。
【請求項5】
請求項１に記載の核酸分子を含む、二本鎖核酸。
【請求項6】
各鎖が、５２個以下のヌクレオチドを有する、請求項５に記載の二本鎖核酸。
【請求項7】
配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４の中から選択される核酸分子を含むセンス鎖、並びに配列番号２、１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７の中から選択される核酸分子を含むアンチセンス鎖からなる、請求項５に記載の二本鎖核酸。
【請求項8】
配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、又は配列番号５６及び配列番号５７を含む、請求項５に記載の二本鎖核酸。
【請求項9】
各鎖が、５２個以下のヌクレオチドを有する、請求項５に記載の二本鎖核酸。
【請求項10】
少なくとも１つのヌクレオチドが、修飾されるか、又は更に修飾される、請求項１～９のいずれか一項に記載の核酸分子。
【請求項11】
前記修飾された又は更に修飾されたヌクレオチドが、２'－Ｏ－メチル－アデノシン、２'－Ｏ－メチル－ウリジン、２'－Ｏ－メチル－シトシン、２'－Ｏ－メチル－グアノシン、２'－Ｏ－メチル－チミジン、２'－フルオロ－アデノシン、２'－フルオロ－シチジン、２'－フルオロ－グアノシン、２'－フルオロ－ウラシル、２'－フルオロ－チミジン、デオキシシトシン、デオキシグアノシン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシウリジン、ロックされたアデノシン、ロックされたウリジン、ロックされたグアノシン、ロックされたシチジン、ホスホロチオエート、及びホスホジエステルキャップから選択される、請求項１０に記載の核酸。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の核酸分子、及び薬学的に許容される担体、ビヒクル、賦形剤、又は希釈剤を含む、組成物。
【請求項13】
前記担体が、以下、生理食塩水、糖、ポリペプチド、ポリマー、脂質、クリーム、ゲル、ミセル材料、ウエハ、及びナノ粒子のうちの少なくとも１つを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項14】
前記担体が、以下、グルコース溶液、ポリカチオン性結合剤、カチオン性脂質、カチオン性ミセル、カチオン性ポリペプチド、親水性ポリマーグラフトポリマー、非天然カチオン性ポリマー、カチオン性ポリアセタール、親水性ポリマーグラフトポリアセタール、リガンド官能化カチオン性ポリマー、核酸送達ビヒクル、リガンド官能化－親水性ポリマーグラフトポリマー、及びリガンド官能化リポソームのうちの少なくとも１つを含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項15】
前記担体が、カチオン性ポリマー－核酸複合体を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項16】
前記親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項17】
前記ナノ粒子が、リポソームナノ粒子である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項18】
前記リポソームが、少なくとも１つの２'糖修飾で更に官能化される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項19】
対象における創傷を治療するか、又は瘢痕を阻害、低減、若しくは予防する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項20】
前記創傷又は瘢痕が、皮膚、眼、中枢神経系、末梢神経系、心臓組織、血管、腱、靭帯、筋肉、口腔、口唇、口蓋、内臓、外科的創傷、腹腔、骨盤腔、又は胸腔のものである、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記眼の前記創傷又は瘢痕が、角膜又は水晶体嚢のものである、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
前記創傷又は瘢痕が、眼の手術、ＬＡＳＩＫ手術、ＬＡＳＥＫ手術、ＰＲＫ手術、緑内障濾過手術、白内障手術、及び角膜瘢痕形成から生じる、請求項２０に記載の方法。
【請求項23】
瘢痕化の阻害が、癒着形成の発生数及び／又は形成された癒着のサイズを低減する、請求項１９に記載の方法。
【請求項24】
瘢痕化の前記予防、低減、又は阻害が、ニューロン再結合及び／又はニューロン機能を増強する、請求項１９に記載の方法。
【請求項25】
前記心臓組織の前記創傷が、心筋梗塞に由来する、請求項２０に記載の方法。
【請求項26】
前記創傷が、ニューロンの創傷である、請求項２０に記載の方法。
【請求項27】
前記創傷が、被膜拘縮をもたらす、請求項２０に記載の方法。
【請求項28】
前記創傷が、外科的創傷である、請求項２０に記載の方法。
【請求項29】
前記創傷が、美容的処置又は瘢痕の修正に由来する、請求項２０に記載の方法。
【請求項30】
対象における皮膚移植片又は皮膚移植部位の治癒を促進又は改善する方法であって、前記対象に、前記皮膚移植片又は前記皮膚移植部位の治癒を促進するのに有効な量の請求項１２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／９８３，１９３号の優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／９８３，１９３号の優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
急性及び慢性創傷を治療するための安全かつ効果的な治療法の開発は、現在、臨床科学者及び業界にとって等しく非常に興味深い問題である。創傷治癒は、創傷ゾーンへの新しい細胞の送達に大きく依存する複雑な多段階プロセスである。創傷治癒応答の２つの重要な要素は、それぞれ、線維芽細胞及び上皮細胞が創傷に入り、外部環境からの保護バリアを形成するときの線維増殖及び上皮形成である。これは、細胞増殖及び創縁からの移行によって刺激される。細胞が侵入し、創傷を閉じる速度を増加させる薬剤の同定は、創傷治癒療法における大きな進歩を表すであろう。理想的には、これは、線維芽細胞及び創縁上皮細胞の増殖及び移行を刺激する、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）又は局所的（ｌｏｃａｌｌｙ）に適用される薬剤である。
【0003】
本出願において参照される全ての刊行物、特許、特許出願刊行物、及び書籍の開示は、ここで参照によりそれら全体が本出願に組み込まれ、本開示が関連する技術をより完全に説明する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0004】
一態様では、
５'－ｆＵｆＵｍＡ ｆＣｍＡｆＣ ＡＧＵ ＡＵＵ ＡＡＡ ＧＣＧ ＡＴＴ（配列番号１７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ ＣＧＣ ＵＵＵ ＡＡＵ ＡＣＵ Ｇ ＵＧ ＵＡＡ ＴＴ（配列番号１８）、
５'－ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号３４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３５）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵｆＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵ（ｓ）ｆＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡｍＣｆＵｍＧｆＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号３９）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｆＣｍＧｆＣｍＵｆＵｍＵＡＡｆＵｍＡｆＣｍＵＧｍＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ（配列番号４１）、
５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｍＣｍＧｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣｍＧｍＣｍＵｍＵｍＵｍＡｍＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＧｍＵｍＧｍＵｍＡｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４３）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｄＧｄＡＴＴ－３'（配列番号４４）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｍＧｍＡＴＴ－３'（配列番号４５）、
５'ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号４６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４９）、
５'－ｍＵｍＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号５１）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡ Ｔ（ｓ）Ｔ－３'（配列番号５３）、
５'ｌＵｌＵｌＡｌＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号５４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧｌＵｌＧｌＵｌＡｌＡ ＴＴ－３'（配列番号５５）、
５'ｆＵｆＵｌＡｆＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５６）、又は
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣｍＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５７）からなる群から選択される配列からなる核酸分子が提供され、
ｄ（ヌクレオチド）＝デオキシ－（ヌクレオチド）、ｍ（ヌクレオチド）＝２'－Ｏ－メチルヌクレオチド、Ｔ＝チミジン、ｆ（ヌクレオチド）＝２'－フルオロデオキシヌクレオチド、（Ｐｈｏｓ）＝ホスホジエステルキャップ；大文字ヌクレオチド＝ＲＮＡヌクレオチド、ｌ（ヌクレオチド）＝ロックされたヌクレオチド、及び（ｓ）＝ホスホロチオエートである。例えば、配列番号１７では、ｆＣは、２'－フルオロデオキシシチジンリボ核酸を表し、ｆＵは、２'－フルオロデオキシウラシルリボ核酸を表し、ｍＡは、２'－Ｏ－メチルアデノシンリボ核酸を表す。
５'－ｆＵｆＵｍＡ ｆＣｍＡｆＣ ＡＧＵ ＡＵＵ ＡＡＡ ＧＣＧ ＡＴＴ（配列番号１７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ ＣＧＣ ＵＵＵ ＡＡＵ ＡＣＵ Ｇ ＵＧ ＵＡＡ ＴＴ（配列番号１８）、
５'－ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号３４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３５）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵｆＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵ（ｓ）ｆＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡｍＣｆＵｍＧｆＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号３９）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｆＣｍＧｆＣｍＵｆＵｍＵＡＡｆＵｍＡｆＣｍＵＧｍＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ（配列番号４１）、
５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｍＣｍＧｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣｍＧｍＣｍＵｍＵｍＵｍＡｍＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＧｍＵｍＧｍＵｍＡｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４３）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｄＧｄＡＴＴ－３'（配列番号４４）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｍＧｍＡＴＴ－３'（配列番号４５）、
５'ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号４６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４９）、
５'－ｍＵｍＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号５１）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡ Ｔ（ｓ）Ｔ－３'（配列番号５３）、
５'ｌＵｌＵｌＡｌＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号５４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧｌＵｌＧｌＵｌＡｌＡ ＴＴ－３'（配列番号５５）、
５'ｆＵｆＵｌＡｆＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５６）、又は
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣｍＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５７）からなる群から選択される配列からなる核酸分子が提供され、
ｄ（ヌクレオチド）＝デオキシ－（ヌクレオチド）、ｍ（ヌクレオチド）＝２'－Ｏ－メチルヌクレオチド、Ｔ＝チミジン、ｆ（ヌクレオチド）＝２'－フルオロデオキシヌクレオチド、（Ｐｈｏｓ）＝ホスホジエステルキャップ；大文字ヌクレオチド＝ＲＮＡヌクレオチド、ｌ（ヌクレオチド）＝ロックされたヌクレオチド、及び（ｓ）＝ホスホロチオエートである。例えば、配列番号１７では、ｆＣは、２'－フルオロデオキシシチジンリボ核酸を表し、ｆＵは、２'－フルオロデオキシウラシルリボ核酸を表し、ｍＡは、２'－Ｏ－メチルアデノシンリボ核酸を表す。
【0005】
いくつかの実施形態では、ホスホジエステルキャップを用いて示される前述の配列のうちのいずれかは、本明細書に記載される配列番号５８～７２などのホスホジエステルキャップを用いずに提供されてもよい。
【0006】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、前述の配列のうちのいずれかからなる。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、前述の配列のうちのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択される２つの核酸分子からなる、二本鎖核酸が提供される。いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択される少なくとも１つの核酸分子を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0007】
いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡは、３'突出、５'突出、５'リン酸化、２'糖修飾、核酸塩基修飾、リン酸骨格修飾、及び前述のうちのいずれかの任意の組み合わせから選択される少なくとも１つの修飾を有する。ｓｉＲＮＡ配列のうちのいずれも、ホスホジエステルキャップを有し得る。いくつかの実施形態では、ホスホジエステルキャップを用いて示される前述の配列のうちのいずれかは、本明細書に記載される配列番号５８～７２などのホスホジエステルキャップを用いずに提供されてもよい。
【0008】
いくつかの実施形態では、各々が配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択されるアンチセンス核酸分子及びセンス核酸分子からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0009】
いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択されるアンチセンス核酸分子、並びに配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択されるセンス核酸分子を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0010】
いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択される２つの核酸分子を含む、二本鎖核酸が提供される。いくつかの実施形態では、二本鎖核酸は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、二本鎖核酸の各鎖は、５２個以下のヌクレオチドを有する。
【0012】
いくつかの実施形態では、配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、又は配列番号５６及び配列番号５７からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0013】
いくつかの実施形態では、前述の核酸のうちのいずれか１つは、修飾されるか、又は更に修飾される少なくとも１つのヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態では、修飾ヌクレオチドは、２'－Ｏ－メチル－アデノシン、２'－Ｏ－メチル－ウリジン、２'－Ｏ－メチル－シトシン、２'－Ｏ－メチル－グアノシン、２'－Ｏ－メチル－チミジン、２'－フルオロ－アデノシン、２'－フルオロ－シチジン、２'－フルオロ－グアノシン、２'－フルオロ－ウラシル、２'－フルオロ－チミジン、デオキシシトシン、デオキシグアノシン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシウリジン、ロックされたアデノシン、ロックされたウリジン、ロックされたグアノシン、ロックされたシチジン、ホスホロチオエート、及びホスホジエステルキャップから選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの追加のヌクレオチド又は修飾ヌクレオチドが、核酸の末端に付加される。
【0014】
一態様では、前述の核酸分子又は二本鎖核酸、並びに薬学的に許容される担体、ビヒクル、賦形剤、又は希釈剤のうちのいずれかを含む、組成物が提供される。
【0015】
いくつかの実施形態では、担体は、以下、生理食塩水、糖、ポリペプチド、ポリマー、脂質、クリーム、ゲル、ミセル材料、ウエハ、及びナノ粒子のうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、担体は、以下、グルコース溶液、ポリカチオン性結合剤、カチオン性脂質、カチオン性ミセル、カチオン性ポリペプチド、親水性ポリマーグラフトポリマー、非天然カチオン性ポリマー、カチオン性ポリアセタール、親水性ポリマーグラフトポリアセタール、リガンド官能化カチオン性ポリマー、核酸送達ビヒクル、リガンド官能化－親水性ポリマーグラフトポリマー、及びリガンド官能化リポソームのうちの少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態では、担体は、カチオン性ポリマー－核酸複合体を含む。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【0016】
いくつかの実施形態では、担体は、コラーゲンを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、コラーゲン微粒子である。いくつかの実施形態では、核酸分子は、コラーゲンに吸着される。
【0017】
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、リポソームナノ粒子である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも１つの２'糖修飾で更に官能化される。
【0018】
一態様では、対象における創傷を治療するか、又は瘢痕を阻害、低減、若しくは予防する方法であって、対象に、治療有効量の前述の組成物のうちのいずれかを投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、創傷又は瘢痕は、皮膚、眼、中枢神経系、末梢神経系、心臓組織、血管、腱、靭帯、筋肉、口腔、口唇、口蓋、内臓、外科的創傷、腹腔、骨盤腔、又は胸腔のものである。いくつかの実施形態では、眼の創傷又は瘢痕は、角膜又は水晶体嚢のものである。いくつかの実施形態では、創傷又は瘢痕は、眼の手術、ＬＡＳＩＫ手術、ＬＡＳＥＫ手術、ＰＲＫ手術、緑内障濾過手術、白内障手術、及び角膜瘢痕形成（ｃｏｒｎｅａｌ ｃｉｃａｔｒｉｓａｔｉｏｎ）から生じる。
【0019】
いくつかの実施形態では、瘢痕化の阻害は、癒着形成の発生数及び／又は形成された接着のサイズを低減する。いくつかの実施形態では、瘢痕化の予防、低減、又は阻害は、ニューロン再結合及び／又はニューロン機能を増強する。いくつかの実施形態では、心臓組織の創傷は、心筋梗塞に由来する。いくつかの実施形態では、創傷は、ニューロンの創傷である。いくつかの実施形態では、創傷は、被膜拘縮（ｃａｐｓｕｌａｒ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）をもたらす。いくつかの実施形態では、創傷は、外科的創傷である。いくつかの実施形態では、創傷は、美容的処置又は瘢痕の修正に由来する。いくつかの実施形態では、皮膚移植片の治癒は、本開示の組成物を使用して増強される。
【図面の簡単な説明】
【0020】
【図1】配列番号１７／１８ ＡＰＩのセンス鎖及びアンチセンス鎖の固相合成に関与する工程のサイクルを示す。
【図2】配列番号１７／１８ ＡＰＩ製造スキームを示す。
【図3A-1】センス鎖配列番号１７の構造を示す。
【図3A-2】センス鎖配列番号１７の構造を示す。
【図3B-1】アンチセンス鎖配列番号１８の構造を示す。
【図3B-2】アンチセンス鎖配列番号１８の構造を示す。
【図4A】ＦＬ２のｓｉＲＮＡ媒介枯渇が、細胞移行を増強することを示す。
【図4B】ＦＬ２のｓｉＲＮＡ媒介枯渇が、細胞移行を増強することを示す。
【図4C】ＦＬ２のｓｉＲＮＡ媒介枯渇が、細胞移行を増強することを示す。
【図5】Ｕ２ＯＳ細胞を使用した移行のためのｓｉＲＮＡの初期スクラッチテストスクリーンの結果を示す。
【図6】Ｕ２ＯＳ細胞を使用した移行のためのｓｉＲＮＡの第２のスクラッチテストスクリーンを示す。
【図8】配列番号１７／１８を使用したタイムラプススクラッチテストの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0021】
本開示の一部を形成する以下の詳細な説明を参照することにより、本発明の主題をより容易に理解することができる。本開示は、本明細書で説明及び／又は示される特定の製品、方法、条件、又はパラメータに限定されず、本明細書で使用される専門用語は、単なる例として特定の実施形態を説明することを目的とし、特許請求の範囲に記載される本開示を限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【0022】
本明細書で別途定義されない限り、本出願に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。更に、文脈によって別段の必要がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。
【0023】
上記及び本開示全体を通して用いられる場合、以下の用語及び略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有するものと理解されなければならない。
【0024】
本開示では、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数の指示対象を含み、特定の数値への言及は、文脈上明確に別段の指示がない限り、少なくともその特定の値を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、そのような化合物及び当業者に既知のそれらの等価物等のうちの１つ以上への言及である。本明細書で使用される場合、「複数」という用語は、２つ以上を意味する。値の範囲が表現される場合、別の実施形態は、１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。
【0025】
同様に、値が近似値として表される場合、前置詞「約」を使用することによって、特定の値が別の実施形態を形成することを理解されたい。全ての範囲が包括的であり、組み合わせることができる。本開示の文脈において、「約」ある特定の量とは、その量が記載された量の±２０％以内、又は好ましくは記載された量の±１０％以内、又はより好ましくは記載された量の±５％以内であることを意味する。
【0026】
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療」、又は「治療法」という用語（並びにそれらの異なる形態）は、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）又は予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置を含む治療的処置を指し、目的は、疾患又は状態に関連する望ましくない生理学的変化を予防又は減速（軽減）することである。有益又は所望の臨床結果としては、症状の緩和、疾患又は状態の程度の減少、疾患又は状態の安定化（すなわち、疾患又は状態が悪化しない場合）、疾患又は状態の進行の遅延又は減速、疾患又は状態の寛解又は緩和、及び検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、疾患又は状態の寛解（部分的又は全体的）が挙げられるが、これらに限定されない。治療を必要としている者には、既に疾患若しくは状態を患っている者、及び疾患若しくは状態を患い易い者、又は疾患若しくは状態が予防されるべき者が含まれる。
【0027】
本明細書で使用される場合、「成分」、「組成物」、「製剤」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬物」、「薬理活性剤」、「活性剤」、「治療薬」、「治療法」、「治療」、又は「医薬品」という用語は、本明細書において互換的に使用され、文脈の指示に従って、対象（ヒト又は動物）に投与されるときに、局所及び／又は全身作用によって所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を誘導する１つ若しくは複数の化合物又は物質の組成物を指す。個別化された組成物又は方法は、対象において識別又は企図される特定のニーズを満たすために調整又は個別化されたレジメンにおける製品又は製品の使用を指す。
【0028】
「対象」、「個体」、及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、本開示による組成物又は製剤による治療が提供される動物、例えばヒトを指す。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」及び「非ヒト哺乳動物」という用語は、本明細書において互換的に使用され、全ての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類などの哺乳動物（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウス又はラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、並びに爬虫類、両生類、ニワトリ、及び七面鳥などの非哺乳動物を含む。本明細書に記載される組成物は、サル及びヒトなどの霊長類、ウマ、ウシ、ネコ、イヌ、ウサギ、並びにラット及びマウスなどのげっ歯類を含む、任意の好適な哺乳動物を治療するために使用することができる。いくつかの実施形態では、治療される哺乳動物は、ヒトである。ヒトは、任意の年齢の任意のヒトであり得る。ある実施形態では、ヒトは、成人である。別の実施形態では、ヒトは、子供である。ヒトは、男性、女性、妊娠中、中年、青年期、又は高齢者であり得る。本開示の方法のうちのいずれかに従い、いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。別の実施形態では、対象は、非ヒト霊長類である。別の実施形態では、対象は、ネズミであり、いくつかの実施形態ではマウスであり、別の実施形態ではラットである。別の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ラプリン、又はブタである。別の実施形態では、対象は、哺乳動物である。本明細書に記載されるように、本開示の教示を使用した非ヒト動物（例えば、非ヒト霊長類、非ヒト哺乳動物）の治療は、特定の種におけるフィジェチン様２のオーソログを対象とするｓｉＲＮＡの使用を必要とし得る。
【0029】
特定の薬物、化合物、組成物、製剤（又はそれらの組み合わせ）が本明細書において「示される」と言われる対象における状態及び障害は、その薬物又は化合物又は組成物又は製剤が、規制当局によって明示的に承認されている状態及び障害に限定されず、また、その薬物若しくは化合物若しくは組成物若しくは製剤、又はそれらの組み合わせでの治療に適していると医師又は他の保健士若しくは栄養士によって知られているか、又は合理的に考えられる他の状態及び障害も含む。
【0030】
本開示は、ヒトフィジェチン様２活性を阻害する核酸配列、その薬学的組成物、及び様々な損傷、創傷、及び疾患を予防又は治療するためのそれらの使用方法を対象とする。
【0031】
核酸配列
【0032】
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の配列、
センス鎖 ５'－ｆＵｆＵｍＡｆＣｍＡｆＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ（配列番号１７）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ ＣＧＣ ＵＵＵ ＡＡＵ ＡＣＵ Ｇ ＵＧ ＵＡＡ ＴＴ（配列番号１８）、
センス鎖：５'－ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号３４）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３５）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３６）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵｆＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３７）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵ（ｓ）ｆＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３８）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡｍＣｆＵｍＧｆＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号３９）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４０）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｆＣｍＧｆＣｍＵｆＵｍＵＡＡｆＵｍＡｆＣｍＵＧｍＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号４１）、
センス鎖：５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｍＣｍＧｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４２）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣｍＧｍＣｍＵｍＵｍＵｍＡｍＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＧｍＵｍＧｍＵｍＡｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４３）、
センス鎖：５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｄＧｄＡＴＴ－３'（配列番号４４）、
センス鎖：５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｍＧｍＡＴＴ－３'（配列番号４５）、
センス鎖：５'－ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号４６）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４７）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４８）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４９）、
センス鎖：５'－ｍＵｍＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５０）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号５１）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５２）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡ Ｔ（ｓ）Ｔ－３'（配列番号５３）、
センス鎖：５'－ｌＵｌＵｌＡｌＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号５４）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧｌＵｌＧｌＵｌＡｌＡ ＴＴ－３'（配列番号５５）、
センス鎖：５'－ｆＵｆＵｌＡｆＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５６）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣｍＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５７）、
アンチセンス鎖：５'－ｆＵｆＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５８）、
アンチセンス鎖：５'－ｆＵ（ｓ）ｆＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５９）、
アンチセンス鎖：５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡｍＣｆＵｍＧｆＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号６０）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６１）、
アンチセンス鎖：５'－ｍＵｆＣｍＧｆＣｍＵｆＵｍＵＡＡｆＵｍＡｆＣｍＵＧｍＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ（配列番号６２）、
アンチセンス鎖：５'－ｍＵｍＣｍＧｍＣｍＵｍＵｍＵｍＡｍＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＧｍＵｍＧｍＵｍＡｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号６３）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６４）、
アンチセンス鎖：５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６５）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６６）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号６７）、
アンチセンス鎖：５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６８）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡ Ｔ（ｓ）Ｔ－３'（配列番号６９）、
アンチセンス鎖：５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧｌＵｌＧｌＵｌＡｌＡ ＴＴ －３'（配列番号７０）、
アンチセンス鎖：５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣｍＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号７１）、又は
アンチセンス鎖：５'－Ｕ ＣＧＣ ＵＵＵ ＡＡＵ ＡＣＵ Ｇ ＵＧ ＵＡＡ ＴＴ（配列番号７２）、
のうちの１つ及び補体からなる核酸分子を対象とし、
ｄ（ヌクレオチド）＝デオキシ－（ヌクレオチド）、ｍ（ヌクレオチド）＝２'－Ｏ－メチルヌクレオチド、Ｔ＝チミジン、ｆ（ヌクレオチド）＝２'－フルオロデオキシヌクレオチド、（Ｐｈｏｓ）＝ホスホジエステルキャップ；大文字ヌクレオチド＝ＲＮＡヌクレオチド、ｌ（ヌクレオチド）＝ロックされたヌクレオチド、及び（ｓ）＝ホスホロチオエートである。したがって、例えば、ｄＴは、デオキシチミジンを表し、ｄＣは、デオキシシチジンを表し、ｆＣは、２'－フルオロデオキシシチジンリボ核酸を表し、ｆＵは、２'－フルオロデオキシウラシルリボ核酸を表し、ｍＡは、２'－Ｏ－メチルアデノシンリボ核酸を表し、ｍＵは、２'－Ｏ－メチルウラシルリボ核酸を表し、ｍＣは、２'－Ｏ－メチルシトシンリボ核酸を表し、ｍＧは、２'－Ｏ－メチルグアノシンリボ核酸を表す。
センス鎖 ５'－ｆＵｆＵｍＡｆＣｍＡｆＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ（配列番号１７）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ ＣＧＣ ＵＵＵ ＡＡＵ ＡＣＵ Ｇ ＵＧ ＵＡＡ ＴＴ（配列番号１８）、
センス鎖：５'－ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号３４）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３５）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３６）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵｆＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３７）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵ（ｓ）ｆＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３８）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡｍＣｆＵｍＧｆＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号３９）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４０）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｆＣｍＧｆＣｍＵｆＵｍＵＡＡｆＵｍＡｆＣｍＵＧｍＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号４１）、
センス鎖：５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｍＣｍＧｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４２）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣｍＧｍＣｍＵｍＵｍＵｍＡｍＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＧｍＵｍＧｍＵｍＡｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４３）、
センス鎖：５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｄＧｄＡＴＴ－３'（配列番号４４）、
センス鎖：５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｍＧｍＡＴＴ－３'（配列番号４５）、
センス鎖：５'－ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号４６）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４７）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４８）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４９）、
センス鎖：５'－ｍＵｍＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５０）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号５１）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５２）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡ Ｔ（ｓ）Ｔ－３'（配列番号５３）、
センス鎖：５'－ｌＵｌＵｌＡｌＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号５４）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧｌＵｌＧｌＵｌＡｌＡ ＴＴ－３'（配列番号５５）、
センス鎖：５'－ｆＵｆＵｌＡｆＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５６）、
アンチセンス鎖：（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣｍＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５７）、
アンチセンス鎖：５'－ｆＵｆＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５８）、
アンチセンス鎖：５'－ｆＵ（ｓ）ｆＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５９）、
アンチセンス鎖：５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡｍＣｆＵｍＧｆＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号６０）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６１）、
アンチセンス鎖：５'－ｍＵｆＣｍＧｆＣｍＵｆＵｍＵＡＡｆＵｍＡｆＣｍＵＧｍＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ（配列番号６２）、
アンチセンス鎖：５'－ｍＵｍＣｍＧｍＣｍＵｍＵｍＵｍＡｍＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＧｍＵｍＧｍＵｍＡｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号６３）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６４）、
アンチセンス鎖：５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６５）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６６）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号６７）、
アンチセンス鎖：５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号６８）、
アンチセンス鎖：５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡ Ｔ（ｓ）Ｔ－３'（配列番号６９）、
アンチセンス鎖：５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧｌＵｌＧｌＵｌＡｌＡ ＴＴ －３'（配列番号７０）、
アンチセンス鎖：５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣｍＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号７１）、又は
アンチセンス鎖：５'－Ｕ ＣＧＣ ＵＵＵ ＡＡＵ ＡＣＵ Ｇ ＵＧ ＵＡＡ ＴＴ（配列番号７２）、
のうちの１つ及び補体からなる核酸分子を対象とし、
ｄ（ヌクレオチド）＝デオキシ－（ヌクレオチド）、ｍ（ヌクレオチド）＝２'－Ｏ－メチルヌクレオチド、Ｔ＝チミジン、ｆ（ヌクレオチド）＝２'－フルオロデオキシヌクレオチド、（Ｐｈｏｓ）＝ホスホジエステルキャップ；大文字ヌクレオチド＝ＲＮＡヌクレオチド、ｌ（ヌクレオチド）＝ロックされたヌクレオチド、及び（ｓ）＝ホスホロチオエートである。したがって、例えば、ｄＴは、デオキシチミジンを表し、ｄＣは、デオキシシチジンを表し、ｆＣは、２'－フルオロデオキシシチジンリボ核酸を表し、ｆＵは、２'－フルオロデオキシウラシルリボ核酸を表し、ｍＡは、２'－Ｏ－メチルアデノシンリボ核酸を表し、ｍＵは、２'－Ｏ－メチルウラシルリボ核酸を表し、ｍＣは、２'－Ｏ－メチルシトシンリボ核酸を表し、ｍＧは、２'－Ｏ－メチルグアノシンリボ核酸を表す。
【0033】
いくつかの実施形態では、補体は、二本鎖核酸を含む相補的核酸鎖を指す。いくつかの実施形態では、センス鎖が選択される場合、その補体は、アンチセンス鎖である。いくつかの実施形態では、アンチセンス鎖が選択される場合、その補体は、センス鎖である。
【0034】
いくつかの実施形態では、補体は、配列番号１７～１８及び３４～７２のうちのいずれかから選択され得る。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子が配列番号１７～１８及び３４～７２の中のセンス鎖である場合、補体は、配列番号１７～１８及び３４～７２の中のアンチセンス鎖から選択され得る。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子が配列番号１７～１８及び３４～７２の中のアンチセンス鎖である場合、補体は、配列番号１７～１８及び３４～７２の中のセンス鎖から選択され得る。
【0035】
いくつかの実施形態では、補体は、配列番号１～１０から選択され得る。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子が配列番号１７～１８及び３４～７２の中のセンス鎖である場合、補体は、配列番号１～１０の中のアンチセンス鎖から選択され得る。いくつかの実施形態では、ｓｉＲＮＡ分子が配列番号１７～１８及び３４～７２の中のアンチセンス鎖である場合、補体は、配列番号１～１０の中のセンス鎖から選択され得る。配列番号１～１０は、センス鎖：ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＵＵ（配列番号１）、アンチセンス鎖：５'ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＵＵ（配列番号２）、センス鎖：ＣＡＵＣＵＧＡＡＡＣＣＵＡＧＧＧＵＣＵＵＵ（配列番号３）、アンチセンス鎖：５'ＡＧＡＣＣＣＵＡＧＧＵＵＵＣＡＧＡＵＧＵＵ（配列番号４）、センス鎖：ＧＵＧＡＣＵＵＡＵＧＣＵＡＧＧＡＧＧＡＵＵ（配列番号５）、アンチセンス鎖：５'ＵＣＣＵＣＣＵＡＧＣＡＵＡＡＧＵＣＡＣＵＵ（配列番号６）、センス鎖：ＧＧＵＣＡＧＡＡＧＣＡＧＡＡＵＧＵＡＵＵＵ（配列番号７）、アンチセンス鎖：５'ＡＵＡＣＡＵＵＣＵＧＣＵＵＣＵＧＡＣＣＵＵ（配列番号８）、センス：５'ＣＧＣＣＧＧＣＣＣＡＣＡＡＧＵＵＧＧＡｄＴｄＴ（配列番号９）、及びアンチセンス：５'ＵＣＣＡＡＣＵＵＧＵＧＧＧＣＣＧＧＣＧｄＴｄＴ（配列番号１０）である。
【0036】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸配列のうちのいずれかは、本明細書に記載されるような１つ以上のヌクレオチド修飾で修飾され得るか、又は更に修飾され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配列における任意の非修飾ヌクレオチドは、限定されないが、本明細書に記載されるものなどの修飾ヌクレオチドのうちの１つに修飾され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される配列における修飾ヌクレオチドは、限定されないが、本明細書に記載される修飾ヌクレオチドのうちの１つなどの異なる修飾ヌクレオチドに変更され得る。修飾ヌクレオチド又は修飾核酸は、本明細書に記載されるように、修飾ヌクレオチド、ヌクレオチド若しくはヌクレオチドの任意の成分間の結合、及び１つ以上の修飾若しくは非修飾ヌクレオチドの、配列の一方若しくは両方の末端への付加、又はキャップの付加を包含する。
【0037】
いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択される２つの核酸分子からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0038】
いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択される相補的核酸分子からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0039】
いくつかの実施形態では、配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４から選択されるセンス鎖、並びに配列番号２、１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７から選択されるアンチセンス鎖からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0040】
いくつかの実施形態では、配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、５４、及び５６から選択されるセンス鎖、並びに配列番号２、４、６、８、及び１０から選択されるアンチセンス鎖からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0041】
いくつかの実施形態では、配列番号１、３、５、７、及び９から選択されるセンス鎖、並びに配列番号１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７から選択されるアンチセンス鎖からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0042】
いくつかの実施形態では、二本鎖核酸は、配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４から選択されるセンス鎖、並びに配列番号２、４、６、８、１０、１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７から選択されるアンチセンス鎖からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0043】
いくつかの実施形態では、配列番号１、３、５、７、９、１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４から選択されるセンス鎖、並びに配列番号１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７から選択されるアンチセンス鎖を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0044】
いくつかの実施形態では、配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、又は配列番号５６及び配列番号５７からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0045】
いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８及び３４～５７の中から選択される少なくとも１つの核酸分子を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0046】
いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８又は３４～５７の中から選択される２つの核酸分子を含む、二本鎖核酸が提供される。いくつかの実施形態では、二本鎖核酸は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む。
【0047】
いくつかの実施形態では、二本鎖核酸の各鎖は、５２個以下のヌクレオチドを有する。
【0048】
いくつかの実施形態では、配列番号１、１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、５４、及び５６から選択される核酸分子を含むセンス鎖、並びに配列番号１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７から選択される核酸分子を含むアンチセンス鎖を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0049】
いくつかの実施形態では、配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、５４、及び５６から選択される核酸分子を含むセンス鎖、並びに配列番号４、６、８、及び１０から選択される核酸分子を含むアンチセンス鎖を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0050】
いくつかの実施形態では、配列番号１、３、５、７、及び９から選択される核酸分子を含むセンス鎖、並びに配列番号１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７から選択される核酸分子を含むアンチセンス鎖を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0051】
いくつかの実施形態では、二本鎖核酸は、配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、又は配列番号５６及び配列番号５７を含む、核酸分子を含む。
【0052】
いくつかの実施形態では、配列番号１、１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４から選択されるセンス鎖、並びに配列番号５８～７２のうちのいずれか１つから選択されるアンチセンス鎖からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0053】
いくつかの実施形態では、配列番号１、３、５、及び７から選択されるセンス鎖、並びに配列番号５８～７２のうちのいずれか１つから選択されるアンチセンス鎖からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0054】
いくつかの実施形態では、配列番号１、３、５、７、９、１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４から選択されるセンス鎖、並びに配列番号５８～７２のいずれか１つから選択されるアンチセンス鎖からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0055】
いくつかの実施形態では、配列番号１、３、５、７、９、１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４から選択されるセンス鎖、並びに配列番号５８～７２のいずれか１つから選択されるアンチセンス鎖を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0056】
いくつかの実施形態では、配列番号３４及び配列番号５８、配列番号３４及び配列番号５９、配列番号３４及び配列番号６０、配列番号１７及び配列番号６１、配列番号３４及び配列番号６２、配列番号４２及び配列番号６３、配列番号４４及び配列番号６３、配列番号４５及び配列番号６３、配列番号４６及び配列番号６４、配列番号４６及び配列番号６５、配列番号４６及び配列番号６６、配列番号５０及び配列番号６７、配列番号４６及び配列番号６９、配列番号５４及び配列番号７０、配列番号１７及び配列番号７２、又は配列番号５６及び配列番号７１からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0057】
いくつかの実施形態では、配列番号１７、及び以下、配列番号２、配列番号１８、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、又は配列番号７２のうちのいずれか１つからなる、二本鎖核酸が提供される。
【0058】
いくつかの実施形態では、配列番号１７及び配列番号２、配列番号１７及び配列番号１８、配列番号１７及び配列番号３５、配列番号１７及び配列番号３６、配列番号１７及び配列番号３７、配列番号１７及び配列番号３８、配列番号１７及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号１７及び配列番号４１、配列番号１７及び配列番号４２、配列番号１７及び配列番号４３、配列番号１７及び配列番号４４、配列番号１７及び配列番号４７、配列番号１７及び配列番号４８、配列番号１７及び配列番号４９、配列番号１７及び配列番号５１、配列番号１７及び配列番号５２、配列番号１７及び配列番号５３、配列番号１７及び配列番号５５、配列番号１７及び配列番号５７、配列番号１７及び配列番号５８、配列番号１７及び配列番号５９、配列番号１７及び配列番号６０、配列番号１７及び配列番号６１、配列番号１７及び配列番号６２、配列番号１７及び配列番号６３、配列番号１７及び配列番号６４、配列番号１７及び配列番号６５、配列番号１７及び配列番号６６、配列番号１７及び配列番号６７、配列番号１７及び配列番号６８、配列番号１７及び配列番号６９、配列番号１７及び配列番号７０、配列番号１７及び配列番号７１、又は配列番号１７及び配列番号７２からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0059】
いくつかの実施形態では、配列番号１８、及び配列番号１、配列番号１７、配列番号３４、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５４、又は配列番号５６のうちのいずれか１つからなる、二本鎖核酸が提供される。
【0060】
いくつかの実施形態では、配列番号１８及び配列番号１、配列番号１８及び配列番号１７、配列番号１８及び配列番号３４、配列番号１８及び配列番号４４、配列番号１８及び配列番号４５、配列番号１８及び配列番号４６、配列番号１８及び配列番号５０、配列番号１８及び配列番号５４、又は配列番号１８及び配列番号５６からなる、二本鎖核酸が提供される。
【0061】
いくつかの実施形態では、配列番号５８～７２の中から選択される少なくとも１つの核酸分子を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0062】
いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８又は３４～７２の中から選択される２つの核酸分子を含む、二本鎖核酸が提供される。いくつかの実施形態では、二本鎖核酸は、センス鎖及びアンチセンス鎖を含む。
【0063】
いくつかの実施形態では、二本鎖核酸の各鎖は、５２個以下のヌクレオチドを有する。
【0064】
いくつかの実施形態では、配列番号１、１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、５４、及び５６から選択される核酸分子を含むセンス鎖、並びに配列番号５８～７２のうちのいずれか１つから選択される核酸分子を含むアンチセンス鎖を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0065】
いくつかの実施形態では、配列番号１、３、５、７、及び９から選択される核酸分子を含むセンス鎖、並びに配列番号５８～７２のうちのいずれか１つから選択される核酸分子を含むアンチセンス鎖を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0066】
いくつかの実施形態では、二本鎖核酸は、配列番号３４及び配列番号５８、配列番号３４及び配列番号５９、配列番号３４及び配列番号６０、配列番号１７及び配列番号６１、配列番号３４及び配列番号６２、配列番号４２及び配列番号６３、配列番号４４及び配列番号６３、配列番号４５及び配列番号６３、配列番号４６及び配列番号６４、配列番号４６及び配列番号６５、配列番号４６及び配列番号６６、配列番号５０及び配列番号６７、配列番号４６及び配列番号６９、配列番号５４及び配列番号７０、配列番号１７及び配列番号７２、又は配列番号５６及び配列番号７１を含む、核酸分子を含む。
【0067】
いくつかの実施形態では、配列番号１７を含み、以下、配列番号２、配列番号１８、配列番号３５、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４１、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４４、配列番号４７、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５２、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５８、配列番号５９、配列番号６０、配列番号６１、配列番号６２、配列番号６３、配列番号６４、配列番号６５、配列番号６６、配列番号６７、配列番号６８、配列番号６９、配列番号７０、配列番号７１、又は配列番号７２のうちのいずれか１つを含む、二本鎖核酸が提供される。
【0068】
いくつかの実施形態では、配列番号１７及び配列番号２、配列番号１７及び配列番号１８、配列番号１７及び配列番号３５、配列番号１７及び配列番号３６、配列番号１７及び配列番号３７、配列番号１７及び配列番号３８、配列番号１７及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号１７及び配列番号４１、配列番号１７及び配列番号４２、配列番号１７及び配列番号４３、配列番号１７及び配列番号４４、配列番号１７及び配列番号４７、配列番号１７及び配列番号４８、配列番号１７及び配列番号４９、配列番号１７及び配列番号５１、配列番号１７及び配列番号５２、配列番号１７及び配列番号５３、配列番号１７及び配列番号５５、配列番号１７及び配列番号５７、配列番号１７及び配列番号５８、配列番号１７及び配列番号５９、配列番号１７及び配列番号６０、配列番号１７及び配列番号６１、配列番号１７及び配列番号６２、配列番号１７及び配列番号６３、配列番号１７及び配列番号６４、配列番号１７及び配列番号６５、配列番号１７及び配列番号６６、配列番号１７及び配列番号６７、配列番号１７及び配列番号６８、配列番号１７及び配列番号６９、配列番号１７及び配列番号７０、配列番号１７及び配列番号７１、又は配列番号１７及び配列番号７２を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0069】
いくつかの実施形態では、配列番号１８、及び配列番号１、配列番号１７、配列番号３４、配列番号４４、配列番号４５、配列番号４６、配列番号５０、配列番号５４、又は配列番号５６のうちのいずれか１つを含む、二本鎖核酸が提供される。
【0070】
いくつかの実施形態では、配列番号１８及び配列番号１、配列番号１８及び配列番号１７、配列番号１８及び配列番号３４、配列番号１８及び配列番号４４、配列番号１８及び配列番号４５、配列番号１８及び配列番号４６、配列番号１８及び配列番号５０、配列番号１８及び配列番号５４、又は配列番号１８及び配列番号５６を含む、二本鎖核酸が提供される。
【0071】
本明細書の他の箇所に記載されるようなＦＬ２を対象とするｓｉＲＮＡの組成物及び使用のうちのいずれかは、前述の一本鎖核酸配列（配列番号５８～７２）のうちのいずれか、又は配列番号５８～７２のうちのいずれかを含むか、若しくはそれらからなる二本鎖核酸を利用してもよい。
【0072】
ある実施形態では、ｓｉＲＮＡの鎖の５'末端残基は、リン酸化される。一実施形態では、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５'末端残基は、リン酸化される。ある実施形態では、ｓｉＲＮＡの鎖の５'末端残基は、リン酸化されない。一実施形態では、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５'末端残基は、リン酸化されない。
【0073】
ある実施形態では、ｓｉＲＮＡは、二本鎖部分（二重鎖）を含む。ある実施形態では、ｓｉＲＮＡは、２０～２５ヌクレオチド長である。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、独立して、一方又は両方の鎖のいずれかに、１つ又は２つのヌクレオチド３'突出を有する１９～２１コアＲＮＡ二重鎖を含む。ｓｉＲＮＡは、５'リン酸化されてもされなくてもよく、有効性及び／又はヌクレアーゼ分解に対する耐性を向上させるために、当該技術分野における既知の修飾のうちのいずれかで修飾され得るか、又は更に修飾され得る。一実施形態では、ｓｉＲＮＡは、１つ以上の細胞にトランスフェクトされるように投与することができる。ある実施形態では、ｓｉＲＮＡは、５'リン酸化される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸配列のうちのいずれかは、本明細書に記載されるような１つ以上のヌクレオチド修飾で修飾され得るか、又は更に修飾され得る。
【0074】
本明細書で定義される場合、「ｄ（ヌクレオチド）」という略語は、デオキシヌクレオチドを指す。「ｍ（ヌクレオチド）」という略語は、２'－Ｏ－メチルヌクレオチドを指す。「Ｔ」という略語は、チミジンを指す。ｆ（ヌクレオチド）という略語は、２'－フルオロデオキシヌクレオチドを指す。「（Ｐｈｏｓ）」という略語は、ホスホジエステルキャップを指す。大文字の残基は、ＲＮＡ残基を指す。「ｌ（ヌクレオチド）」という略語は、ロックされたヌクレオチドを指す。ロックされたヌクレオチドは、２'酸素と４'炭素とを接続する余分な架橋を有する。「（ｓ）」という略語は、ホスホロチオエート、すなわち、隣接したヌクレオチド又は修飾ヌクレオチド間のホスホロチオエート結合を指す。それ以外の場合、ヌクレオチド及びリボヌクレオチドの略語は、当該技術分野で既知の意味を有する。
【0075】
本明細書に記載されるヌクレオチドの修飾の略語は、以下の通りである。ｍＵは、２'－Ｏ－メチル－ウリジンを指す。ｍＡは、２'－Ｏ－メチル－アデノシンを指す。ｍＣは、２'－Ｏ－メチル－シチジンを指す。ｍＧは、２'－Ｏ－メチル－グアノシンを指す。ｆＡは、２'－フルオロ－アデノシンを指す。ｆＣは、２'－フルオロ－シチジンを指す。ｆＧは、２'－フルオロ－グアノシンを指す。ｆＵは、２'－フルオロ－ウリジンを指す。ｄＣは、デオキシシチジンを指す。ｄＧは、デオキシグアノシンを指す。ｄＡは、デオキシアデノシンを指す。Ａは、アデニンを指す。非修飾ヌクレオチドの塩基の略語としては、Ａは、アデニンを指し、Ｕは、ウラシルを指し、Ｇは、グアニンを指し、Ｃは、シトシンを指し、Ｔは、チミンを指す。ｌＡ（小文字のＬＡ）は、ロックされたアデノシンを指す。ｌＵは、ロックされたウリジンを指す。ｌＧは、ロックされたグアノシンを指す。ｌＣは、ロックされたシチジンを指す。
【0076】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸配列のうちのいずれかは、本明細書に記載されるような１つ以上の修飾又は追加の修飾で修飾され得るか、又は更に修飾され得る。本明細書に列挙される配列に存在し、修飾されていない他の位置の核酸のうちのいずれか、又は既に修飾されているものの置換に更に含まれ得る上述の修飾に加えて、他の核酸修飾が、本明細書に完全に包含される。そのような他の修飾としては、２'－Ｏ－メチル－チミジン、２'－フルオロ－チミジン、及びデオキシウリジンが挙げられる。
【0077】
非修飾及び修飾核酸の本明細書における略語は、核酸塩基、ヌクレオシド（すなわち、塩基及び糖）、又はヌクレオチド（ヌクレオシド及びリン酸基）を指し得ることに留意すべきである。当業者であれば、そこから非修飾又は修飾核酸の成分を認識するであろう。
【0078】
しばしばアクセス不可能なＲＮＡと称されるロックされた核酸（ＬＮＡ）は、リボース部分が２'酸素と４'炭素とを接続する余分な架橋で修飾される、修飾ＲＮＡヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、核酸は、ロックされたアデノシンを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ロックされたシトシンを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ロックされたグアノシンを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ロックされたウリジンを含む。いくつかの実施形態では、核酸は、ロックされたチミジンを含む。
【0079】
ある実施形態では、ｓｉＲＮＡの鎖の５'末端残基は、リン酸化される。一実施形態では、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖の５'末端残基は、リン酸化される。
【0080】
いくつかの実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、１４～５０ヌクレオチド長である。別の実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、又は２８ヌクレオチド長である。更に別の実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、２１ヌクレオチド長である。更に別の実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、２２ヌクレオチド長である。更に別の実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡの一本鎖成分は、２３ヌクレオチド長である。いくつかの実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡは、２８～５６ヌクレオチド長である。別の実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡは、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、又は５２ヌクレオチド長である。
【0081】
別の実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの２'糖修飾を含む。別の実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つの核酸塩基修飾を含む。別の実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡは、少なくとも１つのリン酸塩骨格修飾を含む。本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」は、１つ以上を意味する。
【0082】
ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ００１０１３６９０．４（配列番号１９）は、ヒトフィジェチン様２をコードする核酸に対して、
１ ａｇｔｇａｇｃｔａｔ ｇｇｇｇａｃａｃｔａ ｃｔｇｃａｃｔｇｔａ ｇｃｃｔｇｇｇｃａａ ｃａｇａｇｃａａｇａ ｃｃｔｔｇｔｃｔｃａ
６１ ａａａａｔｇｔａｔａ ｔａｔａｔｔｔｔｇｇ ｇｃｔｔｔｔｔｔｔｃ ｃｔａａａａｃｇｇｇ ａａｃｔａｃａａｃａ ｇｃａｔａｔｔｔｇｃ
１２１ ｇａｇｃｔｇａｔｇａ ｇａｇｔｇａｃｃｃａ ｇｃａｇａｇａｇｇｇ ａａａｔｇｇａｔｃａ ｇｃｔｃｔｇｔｔｇａ ａｇａｔｇｃａｃｔｇ
１８１ ｇａｃａｃｃａｇａａ ｃａｃｇｃｃｃａｇｃ ｃｃｃｔｃａａｃｃａ ｇｔｇｇｃｃａｇａｇ ｃａｇｃａｃｃｔｇｇ ａｃｇｔｃｔｃｃｔｃ
２４１ ｃａｃｃａｃｃｃｃｇ ｔｃｇｃｃｇｇｃｃｃ ａｃａａｇｔｔｇｇａ ｇｔｔｇｃｃｃｃｃｔ ｇｇｇｇｇｔｃｇｃｃ ａａｃｇｃｔｇｃｃａ
３０１ ｃｔａｃｇｃｔｔｇｇ ｇｃａｃａｃｇａｃｇ ａｃａｔｃｔｃａｇｃ ｃｃｔｃａｃｔｇｃｃ ｔｃｃａａｃｃｔｃｃ ｔａａａｇｃｇｃｔａ
３６１ ｔｇｃａｇａｇａａｇ ｔａｃｔｃｔｇｇｇｇ ｔｃｔｔｇｇａｔｔｃ ｔｃｃｃｔａｃｇａｇ ｃｇｔｃｃｇｇｃｃｃ ｔｇｇｇｃｇｇｇｔａ
４２１ ｃａｇｃｇａｃｇｃｃ ｔｃｃｔｔｃｃｔｃａ ａｃｇｇｃｇｃｃａａ ａｇｇｇｇａｔｃｃｃ ｇａｇｃｃｃｔｇｇｃ ｃａｇｇｇｃｃｇｇａ
４８１ ｇｃｃａｃｃｃｔａｃ ｃｃｃｔｔｇｇｃｃｔ ｃａｃｔｃｃａｃｇａ ａｇｇｃｃｔｃｃｃａ ｇｇａａｃｃａａａｔ ｃｇｇｇｃｇｇｔｇｇ
５４１ ｃｇｇｃｇｇｔｔｃｃ ｇｇｇｇｃｃｃｔｇｇ ｇｇｇｇｃｔｃｃｃｃ ａｇｔｔｔｔａｇｃｃ ｇｇｇａａｃｃｔｃｃ ｃｔｇａａｃｃｃｃｔ
６０１ ｃｔａｃｇｃｃｇｇｃ ａａｔｇｃｇｔｇｃｇ ｇｇｇｇｃｃｃａｔｃ ｇｇｃｇｇｃｇｃｃｃ ｇａｇｔａｃｇｃｇｇ ｃｃｇｇｃｔａｃｇｇ
６６１ ｃｇｇｇｇｇｇｔａｃ ｃｔｇｇｃｇｃｃｇｇ ｇｔｔａｃｔｇｃｇｃ ｇｃａｇａｃｇｇｇｃ ｇｃｃｇｃｇｃｔｇｃ ｃｃｃｃｇｃｃｇｃｃ
７２１ ｃｃｃｇｇｃｃｇｃｇ ｃｔｃｃｔｇｃａｇｃ ｃｃｃｃａｃｃｇｃｃ ｔｃｃｇｇｇｇｔａｃ ｇｇｇｃｃｃｔｃａｇ ｃｇｃｃｇｃｔｇｔａ
７８１ ｃａａｃｔａｔｃｃｃ ｇｃａｇｇｇｇｇｃｔ ａｃｇｃａｇｃｇｃａ ｇｃｃｃｇｇｃｔａｔ ｇｇｃｇｃｇｃｔｃｃ ｃｇｃｃｇｃｃｃｃｃ
８４１ ａｇｇｃｃｃａｃｃｃ ｃｃｇｇｃｃｃｃｃｔ ａｃｃｔｇａｃｃｃｃ ｇｇｇｃｃｔｇｃｃｃ ｇｃｇｃｃｃａｃｇｃ ｃｃｃｔｇｃｃｃｇｃ
９０１ ｇｃｃｇｇｃａｃｃｇ ｃｃｃａｃｃｇｃｃｔ ａｔｇｇｃｔｔｃｃｃ ｃａｃｇｇｃｃｇｃｇ ｃｃｇｇｇｔｇｃｃｇ ａａｔｃｃｇｇｇｃｔ
９６１ ｇｔｃｇｃｔｇａａｇ ｃｇｃａａｇｇｃｃｇ ｃｃｇａｃｇａｇｇｇ ｇｃｃｃｇａｇｇｇｃ ｃｇｃｔａｃｃｇｃａ ａｇｔａｃｇｃｇｔａ
１０２１ ｃｇａｇｃｃｃｇｃｃ ａａｇｇｃｃｃｃｃｇ ｔｇｇｃｔｇａｃｇｇ ａｇｃｃｔｃｃｔａｃ ｃｃｃｇｃｃｇｃｇｇ ａｃａａｃｇｇｃｇａ
１０８１ ａｔｇｔｃｇｇｇｇｃ ａａｃｇｇｇｔｔｃｃ ｇｇｇｃｃａａｇｃｃ ｇｃｃａｇｇａｇｃｃ ｇｃｇｇａｇｇａｇｇ ｃｇｔｃｇｇｇｃａａ
１１４１ ｇｔａｃｇｇｔｇｇｃ ｇｇｃｇｔｃｃｃｃｃ ｔｃａａｇｇｔｃｃｔ ｇｇｇｃｔｃｃｃｃｃ ｇｔｃｔａｃｇｇｃｃ ｃｇｃａａｃｔｇｇａ
１２０１ ｇｃｃｃｔｔｔｇａａ ａａｇｔｔｃｃｃｇｇ ａｇｃｇｇｇｃｃｃｃ ｇｇｃｔｃｃｔｃｇｔ ｇｇｇｇｇｇｔｔｃｇ ｃｃｇｔｇｃｃｇｔｃ
１２６１ ｇｇｇｇｇａｇａｃｔ ｃｃｃａａａｇｇｃｇ ｔｇｇａｃｃｃｔｇｇ ｇｇｃｃｃｔｇｇａｇ ｃｔｇｇｔｇａｃｇａ ｇｃａａｇａｔｇｇｔ
１３２１ ｇｇａｃｔｇｃｇｇｇ ｃｃｃｃｃｇｇｔｇｃ ａｇｔｇｇｇｃｇｇａ ｔｇｔｇｇｃｇｇｇｃ ｃａｇｇｇｃｇｃｇｃ ｔｃａａｇｇｃｇｇｃ
１３８１ ｇｃｔｇｇａｇｇａｇ ｇａｇｃｔｇｇｔｇｔ ｇｇｃｃｃｃｔｇｃｔ ｃａｇｇｃｃｇｃｃｃ ｇｃｃｔａｃｃｃｇｇ ｇｃａｇｃｃｔｇｃｇ
１４４１ ｃｃｃｇｃｃｇｃｇｇ ａｃｃｇｔｃｃｔｇｃ ｔｃｔｔｔｇｇｇｃｃ ｇｃｇｇｇｇｃｇｃｇ ｇｇｃａａａｇｃｇｃ ｔｇｃｔｇｇｇｃｃｇ
１５０１ ｃｔｇｃｃｔｃｇｃｃ ａｃｇｃａｇｃｔｇｇ ｇｃｇｃｃａｃｇｃｔ ｇｔｔｇｃｇｃｃｔｇ ｃｇｃｇｇｃｇｃｇａ ｃｃｃｔｇｇｃｔｇｃ
１５６１ ｇｃｃｃｇｇｃｇｃｃ ｇｃｃｇａｇｇｇｃｇ ｃｇｃｇｃｃｔｃｃｔ ｃｃａｇｇｃｃｇｃｃ ｔｔｃｇｃｇｇｃｃｇ ｃｇｃｇｃｔｇｃｃｇ
１６２１ ｃｃｃａｃｃｃｔｃｃ ｇｔａｃｔｃｃｔｃａ ｔｃａｇｃｇａｇｃｔ ａｇａｇｇｃｇｃｔｇ ｃｔｃｃｃｃｇｃｃｃ ｇｇｇａｃｇａｃｇｇ
１６８１ ｃｇｃｇｇｃｇｇｃａ ｇｇｇｇｇｃｇｃｇｃ ｔｇｃａｇｇｔｇｃｃ ｇｃｔｃｃｔｇｇｃｃ ｔｇｃｃｔｇｇａｃｇ ｇｇｇｇｃｔｇｃｇｇ
１７４１ ｃｇｃｇｇｇｇｇｃｔ ｇａｃｇｇｃｇｔｇｃ ｔｇｇｔｔｇｔｇｇｇ ｃａｃｃａｃｃｔｃｇ ｃｇｇｃｃｃｇｃｇｇ ｃｔｃｔｇｇａｃｇａ
１８０１ ｇｇｃｇａｃｃｃｇｃ ｃｇｇｃｇｃｔｔｃｔ ｃｔｃｔｃｃｇｃｔｔ ｃｔａｃｇｔｇｇｃｇ ｃｔｇｃｃｃｇａｃａ ｇｃｃｃｇｇｃｃｃｇ
１８６１ ｃｇｇｇｃａｇａｔｃ ｃｔｇｃａｇｃｇｇｇ ｃｇｃｔｇｇｃｃｃａ ｇｃａｇｇｇｃｔｇｃ ｇｃｇｃｔｃａｇｔｇ ａｇｃｇｇｇａａｃｔ
１９２１ ｇｇｃｇｇｃｇｃｔｇ ｇｔｇｃａｇｇｇｃａ ｃｇｃａｇｇｇｃｔｔ ｃｔｃｔｇｇｇｇｇｃ ｇａｇｃｔｇｇｇｇｃ ａｇｃｔｇｔｇｃｃａ
１９８１ ｇｃａｇｇｃｇｇｃｇ ｇｃｃｇｇｇｇｃｇｇ ｇｃｃｔｃｃｃｇｇｇ ｇｃｔｇｃａｇｃｇｃ ｃｃｃｃｔｃｔｃｃｔ ａｃａａｇｇａｃｃｔ
２０４１ ｇｇａｇｇｃｇｇｃｇ ｃｔｇｇｃｃａａｇｇ ｔｇｇｇｃｃｃｔａｇ ｇｇｃｃｔｃｔｇｃｃ ａａｇｇａａｃｔｇｇ ａｃｔｃｇｔｔｃｇｔ
２１０１ ｇｇａｇｔｇｇｇａｃ ａａａａｔｇｔａｃｇ ｇｃｔｃｃｇｇａｃａ ｃｔｇａｃｇｇｃｇｃ ｇｃｇｇｇｇｇａｇｇ ｃｃｇｃｇｇｇａｇｃ
２１６１ ｃｇｃａｇｔｃｃｃｔ ｃｃｇｔｃｃｃｃｇｃ ｃｇｃｃｔｃｃｇｃｇ ｔｇｇｇａｇｇｇａｔ ｇｔｃａｃｔｇａｃｔ ａａａｃｃｃｇｇｃｔ
２２２１ ｇｇｃａｇｇｇｇｃｔ ｇｇａｇｔｇｇｔｇａ ａｔｇｔｇｇｇａｔｃ ｇｇｇｇａｃａｇｇａ ｇｇｇｇｔｃｔｇｃｃ ｇｇｔｇｇａｔａｔｔ
２２８１ ｔｔｔｔｔｔｔｔｃｇ ｔｇｇｇａａｇｇａａ ａａｔｇｃｔｔｃｔｇ ｃｃａｇｇｃａｇａｔ ｇｃｃａｔａｔｇｃｇ ｃｃｇｔｇｔａｃｔｃ
２３４１ ａｇｇｔｔｔｔｔｃｃ ｔａｔｔｔａｔｔｇｔ ｇｇａｃｔｇｇａａｇ ｃｔｃｇｃｃａｔｃｔ ｃｃｇｃｃｃｇｇｃａ ｇａｃｃｇｇｇｃａｇ
２４０１ ａｔｃｃｇｇｃａｔｇ ｇｇｃｔｇｇｃａｃｃ ｃｇｇｇｇｃｃｔｔａ ａｇａａｃｔｃｃｔｇ ｃｔｃｔｃｔｔｇｃｃ ａｃａａｃｇｃｔｔｔ
２４６１ ｔｇｔｃｔｃｃｔｃｇ ｃｔａｔｃｔｇａａｔ ｇｇｃａｃｃｃｔｃｃ ｔｔｃｔｃｃｃｔｃａ ｃｔｃｔｃｔｃｃａｔ ｃｃｃａｔｔｃｔｃｔ
２５２１ ｇｃａｔｔｃｔｃｔｔ ｇｇｔｔｔｔｃｔｃｔ ｃｃｃｔｔｔｔｇｃｔ ｔｔｇｔｃｇｃｔｇａ ｃａｃｃｃｃｔｇｃｃ ｃａｃｃｃｃａｔｇｃ
２５８１ ｔｇｇｃｃｃｔｇｔｔ ｔｃｔｃｔｃｃｔｇｃ ｃｃｃｔｃｃｃｔｃｃ ｃｃａｇｃｔｃｔｃｃ ａｔｃｃｃｔｃａｃｃ ｃｔｃｔｇｔｇｃｔｔ
２６４１ ｃｔｇｔｃｔｃｃａｔ ｃｃｃｔｇｇｃｔｃｔ ｃｃａｇｃｇｔｃｃｃ ｔｇｇｃｃｔｔｔｔｇ ｇｔｃｃｃｔｇａｇｃ ｔｔｔａａｔｇｃｃｔ
２７０１ ｔｔｃｃｃｔｇｃｃｔ ｔｃｔｇｔｔｃｔｔａ ｔｔｔｇｇａｃｔｇｃ ａｇｔｇｇｃｃｃｔｔ ｔｇｃａｇｇａｇｃｔ ｃｔｇｇａｇｇｃｃｃ
２７６１ ａｇｇｇｇｃｔｇａｇ ｇａｇｇａｇｇｇｔｔ ａｃｃｃｃｔｃｔａｃ ｃｃａｔｃｔｇａａａ ｃｃｔａｇｇｇｔｃｔ ａｇｇｇｇｇａｔｃａ
２８２１ ａｇｇａａａａａａａ ｇｔｃｃｃｃａａａｇ ａａｇｇｇｇａａｔｔ ｔｔｔｔｇｔｔｔｇｔ ｔｔｔｔｇａｇｇｇｇ ａｇａｔｃｃｃａｇａ
２８８１ ａａｔｇｔａｇｃｔｔ ｇｔｔｔｃａｔａｔｔ ｔｔａｇｔｃｔｔｃｔ ｔａｔｔｔｔｔｇｔａ ａａａｔｇｔｇｔａｇ ａａｔｔｔｇｃｔｇｔ
２９４１ ｔｔｔｔｃｔｔｔｔｔ ｃｔｔｔｔｇａｃａａ ｃｔｃａｇｇａａｇａ ａａｃｔｇａｃｃｔｃ ａｇａａａｇａａｔｇ ｔｔａｇａｃｔｔｔｇ
３００１ ｇｃｔｇｃｔｃｔｃｃ ｔｇｔｇｔｇｃｃｃｃ ｔｃａｃａｃｃｔｇｃ ｃｃｃｃｔｃｃｃｃｃ ｃｃａｃｔｃｃａｔｃ ｃａｇｇｇｇａｃｃａ
３０６１ ａａｔｔｃｔｃｃｃａ ｇａｃａｃｔｃａａａ ａａａｔｇａｇａｃｔ ｔａｃｇｇｇｇａａｇ ｇｇｇａｇａｇｇａａ ｇａｃｃｃａｇａｇｇ
３１２１ ｃｃｔｃａｇｔｇａａ ａｃｃｃｃａｇｃｔａ ｔｔｃｃｔｇｇｔｃａ ｇａａｇｃａｇａａｔ ｇｔａｔｔｃｃｔａａ ｇｇｇｃｔｔｃｃｔｃ
３１８１ ｃｃｃａｇｇｇｃｃｇ ａｇｇｃｃｔａｇｇｃ ａｔｇａａｔｇｔｇｇ ｇｇａｇｔｇｇｇｃｔ ｇｔｇｇｇｇｔｔｔｇ ａｇａｇａａｇｇｇａ
３２４１ ｇｇｃｃｔｔａｔｔｃ ｃｔｃｔｃｃｔｇｃｔ ｇｃｔｃｃｃｃａｃｃ ｃｃｃｔｇｃｃｃｃａ ｃｃｃａａｃｃｃｃｔ ｃｃｇｃｔｇａｇｔｇ
３３０１ ｔｔｔｔｃｔｇｔｇａ ａｇｇｇｃｔａｔｃｃ ａｇａｇｔｔａｇｇａ ｔｇｃｃｃｔｔｇｃｃ ｃａａｔｔｃｃｔｔｃ ｃｔｇａｇａｃｃｃａ
３３６１ ｇａａｇｇｔａｇｇｇ ｔｇｇｇａｇｇｇｃｃ ｃａａａｔｇｇｇａａ ｇｇｔｇａｃｃｔａａ ｇｃａｇａａａｇｔｃ ｔｃｃａｇａａａｇｇ
３４２１ ｔｃａｔｇｔｃｃｃｃ ｔｇｇｃｃｃｔｇｃｃ ｔｔｇｇｃａｇａｇｇ ｔｃｃｃｃａｇｔｇａ ｃｔｔａｔｇｃｔａｇ ｇａｇｇａｔｔｃｃａ
３４８１ ｔｃｔｇｇｇｔａｇａ ｃａｇｔｃｔｇｇｃｃ ａｃａａａａｔｃａｇ ｃｔａｃｔｇｇａｃｃ ｔｃａｇｃｃａｔｃｔ ｃｔｇｃｔｇｇａｇｇ
３５４１ ｃｔｃｔｇａｇｇａｇ ｇａｇｔｇａｇｃａｔ ｃｃｃｔｃａｃｔｔｇ ｔｇｇｇｇｇｃｔｃｔ ｇｔｇａｇｇａａａｔ ｇｔｇｃｃｔｔｃｃｃ
３６０１ ｃａｔｔｃｃｃｃｃｇ ｇａｇｔｃｃｔａｇｇ ｔｃｔｇｇａｇｃｔｃ ｃａｇｇｇｃｔｇｇｇ ａｇａｇｇｇｔｇａｇ ｇｇａｇａｔｇｇｇｃ
３６６１ ａｇｇｇｇｔｇｔｔｔ ｔｃｔｃｔｇａｃｃｔ ｔｇｇｇｇｇｃｔｔａ ｇｔｃｔｃａｇｔｃｃ ｔｇｃｃｔｇａａｃｔ ｔｔｃｃａｃｔａｇｇ
３７２１ ｃｔｔｇｇａａｃｃｃ ｔｔｃｃａａｇａａｃ ｃａｔａｔｔｔｃｔｃ ｔｃｃｔｔｃｃｃａｃ ｃａａｔｔｔｔｃｃｃ ｔｔｇａｔｇａｇｇｃ
３７８１ ｔｔｔａｇｃａｇｔｔ ｔｇｃｔｃｃｃａｃｃ ａｃｃｃｃｃａｇｃｃ ｃａｔｔｔｃａｃａａ ｃｔｃｔｇａｔｃｔｔ ａｇｔｃｃａａａｇｃ
３８４１ ａｇｇｇｇａｃａｃｇ ｃｃｃｃｃｃｃａｃｃ ａｃｃａｃｔｔｔｔｔ ｃｔｃｔｃｔｃｃｃａ ｔｃｔｃａｇｃｃｔｃ ｃｔｇｔｇｃａｇｔｔ
３９０１ ｃｃｔｔｇｃｃｔｇｃ ｃｃｇｔｇｃａｔｔｔ ｃｃｔａｇａｇｔｃｔ ａｃｔｇｃｃｔｃｃｃ ｃｃｃｔｇｇｃｔｇｇ ｇａｇｇｇｔｇｔｃｔ
３９６１ ｇｇｇｇｇｇｇａｔｃ ｔｔｔｃａｇｇｇｇｃ ｃｃｔｇｇｃａｃｃｃ ａｇｇｇｃｃｔｇｔｇ ｃｔｇｇｃｃｔａｇｇ ａｇｔｇｃｔｇａｃｃ
４０２１ ａｇａａｇｇｃｔｇｃ ｔｃｔｇｔｔｃｃｃｃ ｃｃｃａｃｃｃｃｃｇ ｔｔｇｃｔｔｔｃｔｇ ｇｃｃｃｃｃｔｃｔｔ ｔｇｇａｇｃｃａｇｃ
４０８１ ｃａｃｃｃａｃａｇｇ ｇｃｔｔｔｇｇｔｇｃ ｃｔｃａｇａａｇｃａ ｇｔｇｇｇｃｔｇｃｃ ｇｇｇｔｃａｃａｇｃ ｃｇｃａｇｇｃｔｇｃ
４１４１ ａａａａｇａｃｃｃｔ ｃｇｇａｇｇｇａｇｃ ａｔｇｇａｇｔｇａｇ ｇｇｇｔｔｃｔｃｔｃ ｔｃａｇｇｔｇｔｇｔ ａｔｇｔａｔｔｇｇｇ
４２０１ ｇｇｇｔｇｇｇｇｇｔ ｇｇｇｔｇｇａｇｇｇ ｔｇｔｃａｇｇｇａａ ｇｔｔｇｇｇｇｔｇｇ ｇａｔｃｃｃａｇｃｃ ｔｔｃｃｃｔｔｃａａ
４２６１ ｇａｇｇｃａｇｇｇａ ｇｃｔｃｔｇｇｇａｇ ｇｔｇｇａｇｔｃｃｃ ｃａｃｃｇｃｔｔｔｃ ｔｃｔａｃｔａｇｇｃ ｔｃｃｔｃｃｔｇｔｔ
４３２１ ｃｃｃｃａｇｇｃｔｔ ｇｇｇｇａｇｃｔｔｔ ｇｃａｃａａｇｇａｇ ａｃｔｇｃｃｃｃｃａ ｇｃｃｔａｇｔｇｇｃ ａｃｃｔａｃｃｔｃａ
４３８１ ｔｇｇｇｃｔｃｔｇｇ ｇｇｃａｇｇｔａｇｇ ｇｇａａｇｇｇｃｃａ ｇｔｃｃａｇｃｔｃｔ ｇｇｔａａｔｇｃｔｇ ｇｇｇｇｇａｇｇｃａ
４４４１ ｔａｃｃａａａｇａａ ｔｃｃａｇｇｇｇｃａ ｇｇｇａｇｔｇｇｇｇ ａｇｇｇｔｇａｃｔｔ ｃｃｇａｇｃｔｇｇｃ ｃｔｃｔｃｃｃｃｔｔ
４５０１ ｃｃｔｃｔａｃｃｃａ ｇａｃｔｇｇｇｇｃｔ ｇｇｇａｔｃｃｔｃｔ ｃｃｔｃｃｃｇｃｔｇ ｔａａｃｃａｔｔｔｃ ｔａｃｃｔｃａｔｔｔ
４５６１ ｔｇｃｔｇｃｇｔｇｔ ｔｇｔａｃａｔｇｇａ ｃｇｔａｔｔｔａｔｃ ｔｃｃｔｇｔｃｔｇａ ｃｇａｔｇｃｔｃｔｇ ｃａｇｔｔｇｔｇｇｔ
４６２１ ｃｔｇｔｃｔａｃｃｔ ｃａｇａａｇａｇａｃ ｔｇｔａｔｔｔｔａａ ａａｇａａａｇｔａｔ ｔａｃａｃａｇｔａｔ ｔａａａｇｃｇａｔｇ
４６８１ ａｃａｔｇｔｇｇｔｔ ｔｇｃａａａａａａａ ａａａａａａａａａａ ａ （配列番号１９）であり、
ＭＨＷＴＰＥＨＡＱＰＬＮＱＷＰＥＱＨＬＤＶＳＳＴＴＰＳＰＡＨＫＬＥＬＰＰＧＧＲＱＲＣＨＹＡＷＡＨＤＤＩＳＡＬＴＡＳＮＬＬＫＲＹＡＥＫＹＳＧＶＬＤＳＰＹＥＲＰＡＬＧＧＹＳＤＡＳＦＬＮＧＡＫＧＤＰＥＰＷＰＧＰＥＰＰＹＰＬＡＳＬＨＥＧＬＰＧＴＫＳＧＧＧＧＧＳＧＡＬＧＧＳＰＶＬＡＧＮＬＰＥＰＬＹＡＧＮＡＣＧＧＰＳＡＡＰＥＹＡＡＧＹＧＧＧＹＬＡＰＧＹＣＡＱＴＧＡＡＬＰＰＰＰＰＡＡＬＬＱＰＰＰＰＰＧＹＧＰＳＡＰＬＹＮＹＰＡＧＧＹＡＡＱＰＧＹＧＡＬＰＰＰＰＧＰＰＰＡＰＹＬＴＰＧＬＰＡＰＴＰＬＰＡＰＡＰＰＴＡＹＧＦＰＴＡＡＰＧＡＥＳＧＬＳＬＫＲＫＡＡＤＥＧＰＥＧＲＹＲＫＹＡＹＥＰＡＫＡＰＶＡＤＧＡＳＹＰＡＡＤＮＧＥＣＲＧＮＧＦＲＡＫＰＰＧＡＡＥＥＡＳＧＫＹＧＧＧＶＰＬＫＶＬＧＳＰＶＹＧＰＱＬＥＰＦＥＫＦＰＥＲＡＰＡＰＲＧＧＦＡＶＰＳＧＥＴＰＫＧＶＤＰＧＡＬＥＬＶＴＳＫＭＶＤＣＧＰＰＶＱＷＡＤＶＡＧＱＧＡＬＫＡＡＬＥＥＥＬＶＷＰＬＬＲＰＰＡＹＰＧＳＬＲＰＰＲＴＶＬＬＦＧＰＲＧＡＧＫＡＬＬＧＲＣＬＡＴＱＬＧＡＴＬＬＲＬＲＧＡＴＬＡＡＰＧＡＡＥＧＡＲＬＬＱＡＡＦＡＡＡＲＣＲＰＰＳＶＬＬＩＳＥＬＥＡＬＬＰＡＲＤＤＧＡＡＡＧＧＡＬＱＶＰＬＬＡＣＬＤＧＧＣＧＡＧＡＤＧＶＬＶＶＧＴＴＳＲＰＡＡＬＤＥＡＴＲＲＲＦＳＬＲＦＹＶＡＬＰＤＳＰＡＲＧＱＩＬＱＲＡＬＡＱＱＧＣＡＬＳＥＲＥＬＡＡＬＶＱＧＴＱＧＦＳＧＧＥＬＧＱＬＣＱＱＡＡＡＧＡＧＬＰＧＬＱＲＰＬＳＹＫＤＬＥＡＡＬＡＫＶＧＰＲＡＳＡＫＥＬＤＳＦＶＥＷＤＫＭＹＧＳＧＨ（配列番号２）（ヒトフィジェチン様２０）をコードする。
１ ａｇｔｇａｇｃｔａｔ ｇｇｇｇａｃａｃｔａ ｃｔｇｃａｃｔｇｔａ ｇｃｃｔｇｇｇｃａａ ｃａｇａｇｃａａｇａ ｃｃｔｔｇｔｃｔｃａ
６１ ａａａａｔｇｔａｔａ ｔａｔａｔｔｔｔｇｇ ｇｃｔｔｔｔｔｔｔｃ ｃｔａａａａｃｇｇｇ ａａｃｔａｃａａｃａ ｇｃａｔａｔｔｔｇｃ
１２１ ｇａｇｃｔｇａｔｇａ ｇａｇｔｇａｃｃｃａ ｇｃａｇａｇａｇｇｇ ａａａｔｇｇａｔｃａ ｇｃｔｃｔｇｔｔｇａ ａｇａｔｇｃａｃｔｇ
１８１ ｇａｃａｃｃａｇａａ ｃａｃｇｃｃｃａｇｃ ｃｃｃｔｃａａｃｃａ ｇｔｇｇｃｃａｇａｇ ｃａｇｃａｃｃｔｇｇ ａｃｇｔｃｔｃｃｔｃ
２４１ ｃａｃｃａｃｃｃｃｇ ｔｃｇｃｃｇｇｃｃｃ ａｃａａｇｔｔｇｇａ ｇｔｔｇｃｃｃｃｃｔ ｇｇｇｇｇｔｃｇｃｃ ａａｃｇｃｔｇｃｃａ
３０１ ｃｔａｃｇｃｔｔｇｇ ｇｃａｃａｃｇａｃｇ ａｃａｔｃｔｃａｇｃ ｃｃｔｃａｃｔｇｃｃ ｔｃｃａａｃｃｔｃｃ ｔａａａｇｃｇｃｔａ
３６１ ｔｇｃａｇａｇａａｇ ｔａｃｔｃｔｇｇｇｇ ｔｃｔｔｇｇａｔｔｃ ｔｃｃｃｔａｃｇａｇ ｃｇｔｃｃｇｇｃｃｃ ｔｇｇｇｃｇｇｇｔａ
４２１ ｃａｇｃｇａｃｇｃｃ ｔｃｃｔｔｃｃｔｃａ ａｃｇｇｃｇｃｃａａ ａｇｇｇｇａｔｃｃｃ ｇａｇｃｃｃｔｇｇｃ ｃａｇｇｇｃｃｇｇａ
４８１ ｇｃｃａｃｃｃｔａｃ ｃｃｃｔｔｇｇｃｃｔ ｃａｃｔｃｃａｃｇａ ａｇｇｃｃｔｃｃｃａ ｇｇａａｃｃａａａｔ ｃｇｇｇｃｇｇｔｇｇ
５４１ ｃｇｇｃｇｇｔｔｃｃ ｇｇｇｇｃｃｃｔｇｇ ｇｇｇｇｃｔｃｃｃｃ ａｇｔｔｔｔａｇｃｃ ｇｇｇａａｃｃｔｃｃ ｃｔｇａａｃｃｃｃｔ
６０１ ｃｔａｃｇｃｃｇｇｃ ａａｔｇｃｇｔｇｃｇ ｇｇｇｇｃｃｃａｔｃ ｇｇｃｇｇｃｇｃｃｃ ｇａｇｔａｃｇｃｇｇ ｃｃｇｇｃｔａｃｇｇ
６６１ ｃｇｇｇｇｇｇｔａｃ ｃｔｇｇｃｇｃｃｇｇ ｇｔｔａｃｔｇｃｇｃ ｇｃａｇａｃｇｇｇｃ ｇｃｃｇｃｇｃｔｇｃ ｃｃｃｃｇｃｃｇｃｃ
７２１ ｃｃｃｇｇｃｃｇｃｇ ｃｔｃｃｔｇｃａｇｃ ｃｃｃｃａｃｃｇｃｃ ｔｃｃｇｇｇｇｔａｃ ｇｇｇｃｃｃｔｃａｇ ｃｇｃｃｇｃｔｇｔａ
７８１ ｃａａｃｔａｔｃｃｃ ｇｃａｇｇｇｇｇｃｔ ａｃｇｃａｇｃｇｃａ ｇｃｃｃｇｇｃｔａｔ ｇｇｃｇｃｇｃｔｃｃ ｃｇｃｃｇｃｃｃｃｃ
８４１ ａｇｇｃｃｃａｃｃｃ ｃｃｇｇｃｃｃｃｃｔ ａｃｃｔｇａｃｃｃｃ ｇｇｇｃｃｔｇｃｃｃ ｇｃｇｃｃｃａｃｇｃ ｃｃｃｔｇｃｃｃｇｃ
９０１ ｇｃｃｇｇｃａｃｃｇ ｃｃｃａｃｃｇｃｃｔ ａｔｇｇｃｔｔｃｃｃ ｃａｃｇｇｃｃｇｃｇ ｃｃｇｇｇｔｇｃｃｇ ａａｔｃｃｇｇｇｃｔ
９６１ ｇｔｃｇｃｔｇａａｇ ｃｇｃａａｇｇｃｃｇ ｃｃｇａｃｇａｇｇｇ ｇｃｃｃｇａｇｇｇｃ ｃｇｃｔａｃｃｇｃａ ａｇｔａｃｇｃｇｔａ
１０２１ ｃｇａｇｃｃｃｇｃｃ ａａｇｇｃｃｃｃｃｇ ｔｇｇｃｔｇａｃｇｇ ａｇｃｃｔｃｃｔａｃ ｃｃｃｇｃｃｇｃｇｇ ａｃａａｃｇｇｃｇａ
１０８１ ａｔｇｔｃｇｇｇｇｃ ａａｃｇｇｇｔｔｃｃ ｇｇｇｃｃａａｇｃｃ ｇｃｃａｇｇａｇｃｃ ｇｃｇｇａｇｇａｇｇ ｃｇｔｃｇｇｇｃａａ
１１４１ ｇｔａｃｇｇｔｇｇｃ ｇｇｃｇｔｃｃｃｃｃ ｔｃａａｇｇｔｃｃｔ ｇｇｇｃｔｃｃｃｃｃ ｇｔｃｔａｃｇｇｃｃ ｃｇｃａａｃｔｇｇａ
１２０１ ｇｃｃｃｔｔｔｇａａ ａａｇｔｔｃｃｃｇｇ ａｇｃｇｇｇｃｃｃｃ ｇｇｃｔｃｃｔｃｇｔ ｇｇｇｇｇｇｔｔｃｇ ｃｃｇｔｇｃｃｇｔｃ
１２６１ ｇｇｇｇｇａｇａｃｔ ｃｃｃａａａｇｇｃｇ ｔｇｇａｃｃｃｔｇｇ ｇｇｃｃｃｔｇｇａｇ ｃｔｇｇｔｇａｃｇａ ｇｃａａｇａｔｇｇｔ
１３２１ ｇｇａｃｔｇｃｇｇｇ ｃｃｃｃｃｇｇｔｇｃ ａｇｔｇｇｇｃｇｇａ ｔｇｔｇｇｃｇｇｇｃ ｃａｇｇｇｃｇｃｇｃ ｔｃａａｇｇｃｇｇｃ
１３８１ ｇｃｔｇｇａｇｇａｇ ｇａｇｃｔｇｇｔｇｔ ｇｇｃｃｃｃｔｇｃｔ ｃａｇｇｃｃｇｃｃｃ ｇｃｃｔａｃｃｃｇｇ ｇｃａｇｃｃｔｇｃｇ
１４４１ ｃｃｃｇｃｃｇｃｇｇ ａｃｃｇｔｃｃｔｇｃ ｔｃｔｔｔｇｇｇｃｃ ｇｃｇｇｇｇｃｇｃｇ ｇｇｃａａａｇｃｇｃ ｔｇｃｔｇｇｇｃｃｇ
１５０１ ｃｔｇｃｃｔｃｇｃｃ ａｃｇｃａｇｃｔｇｇ ｇｃｇｃｃａｃｇｃｔ ｇｔｔｇｃｇｃｃｔｇ ｃｇｃｇｇｃｇｃｇａ ｃｃｃｔｇｇｃｔｇｃ
１５６１ ｇｃｃｃｇｇｃｇｃｃ ｇｃｃｇａｇｇｇｃｇ ｃｇｃｇｃｃｔｃｃｔ ｃｃａｇｇｃｃｇｃｃ ｔｔｃｇｃｇｇｃｃｇ ｃｇｃｇｃｔｇｃｃｇ
１６２１ ｃｃｃａｃｃｃｔｃｃ ｇｔａｃｔｃｃｔｃａ ｔｃａｇｃｇａｇｃｔ ａｇａｇｇｃｇｃｔｇ ｃｔｃｃｃｃｇｃｃｃ ｇｇｇａｃｇａｃｇｇ
１６８１ ｃｇｃｇｇｃｇｇｃａ ｇｇｇｇｇｃｇｃｇｃ ｔｇｃａｇｇｔｇｃｃ ｇｃｔｃｃｔｇｇｃｃ ｔｇｃｃｔｇｇａｃｇ ｇｇｇｇｃｔｇｃｇｇ
１７４１ ｃｇｃｇｇｇｇｇｃｔ ｇａｃｇｇｃｇｔｇｃ ｔｇｇｔｔｇｔｇｇｇ ｃａｃｃａｃｃｔｃｇ ｃｇｇｃｃｃｇｃｇｇ ｃｔｃｔｇｇａｃｇａ
１８０１ ｇｇｃｇａｃｃｃｇｃ ｃｇｇｃｇｃｔｔｃｔ ｃｔｃｔｃｃｇｃｔｔ ｃｔａｃｇｔｇｇｃｇ ｃｔｇｃｃｃｇａｃａ ｇｃｃｃｇｇｃｃｃｇ
１８６１ ｃｇｇｇｃａｇａｔｃ ｃｔｇｃａｇｃｇｇｇ ｃｇｃｔｇｇｃｃｃａ ｇｃａｇｇｇｃｔｇｃ ｇｃｇｃｔｃａｇｔｇ ａｇｃｇｇｇａａｃｔ
１９２１ ｇｇｃｇｇｃｇｃｔｇ ｇｔｇｃａｇｇｇｃａ ｃｇｃａｇｇｇｃｔｔ ｃｔｃｔｇｇｇｇｇｃ ｇａｇｃｔｇｇｇｇｃ ａｇｃｔｇｔｇｃｃａ
１９８１ ｇｃａｇｇｃｇｇｃｇ ｇｃｃｇｇｇｇｃｇｇ ｇｃｃｔｃｃｃｇｇｇ ｇｃｔｇｃａｇｃｇｃ ｃｃｃｃｔｃｔｃｃｔ ａｃａａｇｇａｃｃｔ
２０４１ ｇｇａｇｇｃｇｇｃｇ ｃｔｇｇｃｃａａｇｇ ｔｇｇｇｃｃｃｔａｇ ｇｇｃｃｔｃｔｇｃｃ ａａｇｇａａｃｔｇｇ ａｃｔｃｇｔｔｃｇｔ
２１０１ ｇｇａｇｔｇｇｇａｃ ａａａａｔｇｔａｃｇ ｇｃｔｃｃｇｇａｃａ ｃｔｇａｃｇｇｃｇｃ ｇｃｇｇｇｇｇａｇｇ ｃｃｇｃｇｇｇａｇｃ
２１６１ ｃｇｃａｇｔｃｃｃｔ ｃｃｇｔｃｃｃｃｇｃ ｃｇｃｃｔｃｃｇｃｇ ｔｇｇｇａｇｇｇａｔ ｇｔｃａｃｔｇａｃｔ ａａａｃｃｃｇｇｃｔ
２２２１ ｇｇｃａｇｇｇｇｃｔ ｇｇａｇｔｇｇｔｇａ ａｔｇｔｇｇｇａｔｃ ｇｇｇｇａｃａｇｇａ ｇｇｇｇｔｃｔｇｃｃ ｇｇｔｇｇａｔａｔｔ
２２８１ ｔｔｔｔｔｔｔｔｃｇ ｔｇｇｇａａｇｇａａ ａａｔｇｃｔｔｃｔｇ ｃｃａｇｇｃａｇａｔ ｇｃｃａｔａｔｇｃｇ ｃｃｇｔｇｔａｃｔｃ
２３４１ ａｇｇｔｔｔｔｔｃｃ ｔａｔｔｔａｔｔｇｔ ｇｇａｃｔｇｇａａｇ ｃｔｃｇｃｃａｔｃｔ ｃｃｇｃｃｃｇｇｃａ ｇａｃｃｇｇｇｃａｇ
２４０１ ａｔｃｃｇｇｃａｔｇ ｇｇｃｔｇｇｃａｃｃ ｃｇｇｇｇｃｃｔｔａ ａｇａａｃｔｃｃｔｇ ｃｔｃｔｃｔｔｇｃｃ ａｃａａｃｇｃｔｔｔ
２４６１ ｔｇｔｃｔｃｃｔｃｇ ｃｔａｔｃｔｇａａｔ ｇｇｃａｃｃｃｔｃｃ ｔｔｃｔｃｃｃｔｃａ ｃｔｃｔｃｔｃｃａｔ ｃｃｃａｔｔｃｔｃｔ
２５２１ ｇｃａｔｔｃｔｃｔｔ ｇｇｔｔｔｔｃｔｃｔ ｃｃｃｔｔｔｔｇｃｔ ｔｔｇｔｃｇｃｔｇａ ｃａｃｃｃｃｔｇｃｃ ｃａｃｃｃｃａｔｇｃ
２５８１ ｔｇｇｃｃｃｔｇｔｔ ｔｃｔｃｔｃｃｔｇｃ ｃｃｃｔｃｃｃｔｃｃ ｃｃａｇｃｔｃｔｃｃ ａｔｃｃｃｔｃａｃｃ ｃｔｃｔｇｔｇｃｔｔ
２６４１ ｃｔｇｔｃｔｃｃａｔ ｃｃｃｔｇｇｃｔｃｔ ｃｃａｇｃｇｔｃｃｃ ｔｇｇｃｃｔｔｔｔｇ ｇｔｃｃｃｔｇａｇｃ ｔｔｔａａｔｇｃｃｔ
２７０１ ｔｔｃｃｃｔｇｃｃｔ ｔｃｔｇｔｔｃｔｔａ ｔｔｔｇｇａｃｔｇｃ ａｇｔｇｇｃｃｃｔｔ ｔｇｃａｇｇａｇｃｔ ｃｔｇｇａｇｇｃｃｃ
２７６１ ａｇｇｇｇｃｔｇａｇ ｇａｇｇａｇｇｇｔｔ ａｃｃｃｃｔｃｔａｃ ｃｃａｔｃｔｇａａａ ｃｃｔａｇｇｇｔｃｔ ａｇｇｇｇｇａｔｃａ
２８２１ ａｇｇａａａａａａａ ｇｔｃｃｃｃａａａｇ ａａｇｇｇｇａａｔｔ ｔｔｔｔｇｔｔｔｇｔ ｔｔｔｔｇａｇｇｇｇ ａｇａｔｃｃｃａｇａ
２８８１ ａａｔｇｔａｇｃｔｔ ｇｔｔｔｃａｔａｔｔ ｔｔａｇｔｃｔｔｃｔ ｔａｔｔｔｔｔｇｔａ ａａａｔｇｔｇｔａｇ ａａｔｔｔｇｃｔｇｔ
２９４１ ｔｔｔｔｃｔｔｔｔｔ ｃｔｔｔｔｇａｃａａ ｃｔｃａｇｇａａｇａ ａａｃｔｇａｃｃｔｃ ａｇａａａｇａａｔｇ ｔｔａｇａｃｔｔｔｇ
３００１ ｇｃｔｇｃｔｃｔｃｃ ｔｇｔｇｔｇｃｃｃｃ ｔｃａｃａｃｃｔｇｃ ｃｃｃｃｔｃｃｃｃｃ ｃｃａｃｔｃｃａｔｃ ｃａｇｇｇｇａｃｃａ
３０６１ ａａｔｔｃｔｃｃｃａ ｇａｃａｃｔｃａａａ ａａａｔｇａｇａｃｔ ｔａｃｇｇｇｇａａｇ ｇｇｇａｇａｇｇａａ ｇａｃｃｃａｇａｇｇ
３１２１ ｃｃｔｃａｇｔｇａａ ａｃｃｃｃａｇｃｔａ ｔｔｃｃｔｇｇｔｃａ ｇａａｇｃａｇａａｔ ｇｔａｔｔｃｃｔａａ ｇｇｇｃｔｔｃｃｔｃ
３１８１ ｃｃｃａｇｇｇｃｃｇ ａｇｇｃｃｔａｇｇｃ ａｔｇａａｔｇｔｇｇ ｇｇａｇｔｇｇｇｃｔ ｇｔｇｇｇｇｔｔｔｇ ａｇａｇａａｇｇｇａ
３２４１ ｇｇｃｃｔｔａｔｔｃ ｃｔｃｔｃｃｔｇｃｔ ｇｃｔｃｃｃｃａｃｃ ｃｃｃｔｇｃｃｃｃａ ｃｃｃａａｃｃｃｃｔ ｃｃｇｃｔｇａｇｔｇ
３３０１ ｔｔｔｔｃｔｇｔｇａ ａｇｇｇｃｔａｔｃｃ ａｇａｇｔｔａｇｇａ ｔｇｃｃｃｔｔｇｃｃ ｃａａｔｔｃｃｔｔｃ ｃｔｇａｇａｃｃｃａ
３３６１ ｇａａｇｇｔａｇｇｇ ｔｇｇｇａｇｇｇｃｃ ｃａａａｔｇｇｇａａ ｇｇｔｇａｃｃｔａａ ｇｃａｇａａａｇｔｃ ｔｃｃａｇａａａｇｇ
３４２１ ｔｃａｔｇｔｃｃｃｃ ｔｇｇｃｃｃｔｇｃｃ ｔｔｇｇｃａｇａｇｇ ｔｃｃｃｃａｇｔｇａ ｃｔｔａｔｇｃｔａｇ ｇａｇｇａｔｔｃｃａ
３４８１ ｔｃｔｇｇｇｔａｇａ ｃａｇｔｃｔｇｇｃｃ ａｃａａａａｔｃａｇ ｃｔａｃｔｇｇａｃｃ ｔｃａｇｃｃａｔｃｔ ｃｔｇｃｔｇｇａｇｇ
３５４１ ｃｔｃｔｇａｇｇａｇ ｇａｇｔｇａｇｃａｔ ｃｃｃｔｃａｃｔｔｇ ｔｇｇｇｇｇｃｔｃｔ ｇｔｇａｇｇａａａｔ ｇｔｇｃｃｔｔｃｃｃ
３６０１ ｃａｔｔｃｃｃｃｃｇ ｇａｇｔｃｃｔａｇｇ ｔｃｔｇｇａｇｃｔｃ ｃａｇｇｇｃｔｇｇｇ ａｇａｇｇｇｔｇａｇ ｇｇａｇａｔｇｇｇｃ
３６６１ ａｇｇｇｇｔｇｔｔｔ ｔｃｔｃｔｇａｃｃｔ ｔｇｇｇｇｇｃｔｔａ ｇｔｃｔｃａｇｔｃｃ ｔｇｃｃｔｇａａｃｔ ｔｔｃｃａｃｔａｇｇ
３７２１ ｃｔｔｇｇａａｃｃｃ ｔｔｃｃａａｇａａｃ ｃａｔａｔｔｔｃｔｃ ｔｃｃｔｔｃｃｃａｃ ｃａａｔｔｔｔｃｃｃ ｔｔｇａｔｇａｇｇｃ
３７８１ ｔｔｔａｇｃａｇｔｔ ｔｇｃｔｃｃｃａｃｃ ａｃｃｃｃｃａｇｃｃ ｃａｔｔｔｃａｃａａ ｃｔｃｔｇａｔｃｔｔ ａｇｔｃｃａａａｇｃ
３８４１ ａｇｇｇｇａｃａｃｇ ｃｃｃｃｃｃｃａｃｃ ａｃｃａｃｔｔｔｔｔ ｃｔｃｔｃｔｃｃｃａ ｔｃｔｃａｇｃｃｔｃ ｃｔｇｔｇｃａｇｔｔ
３９０１ ｃｃｔｔｇｃｃｔｇｃ ｃｃｇｔｇｃａｔｔｔ ｃｃｔａｇａｇｔｃｔ ａｃｔｇｃｃｔｃｃｃ ｃｃｃｔｇｇｃｔｇｇ ｇａｇｇｇｔｇｔｃｔ
３９６１ ｇｇｇｇｇｇｇａｔｃ ｔｔｔｃａｇｇｇｇｃ ｃｃｔｇｇｃａｃｃｃ ａｇｇｇｃｃｔｇｔｇ ｃｔｇｇｃｃｔａｇｇ ａｇｔｇｃｔｇａｃｃ
４０２１ ａｇａａｇｇｃｔｇｃ ｔｃｔｇｔｔｃｃｃｃ ｃｃｃａｃｃｃｃｃｇ ｔｔｇｃｔｔｔｃｔｇ ｇｃｃｃｃｃｔｃｔｔ ｔｇｇａｇｃｃａｇｃ
４０８１ ｃａｃｃｃａｃａｇｇ ｇｃｔｔｔｇｇｔｇｃ ｃｔｃａｇａａｇｃａ ｇｔｇｇｇｃｔｇｃｃ ｇｇｇｔｃａｃａｇｃ ｃｇｃａｇｇｃｔｇｃ
４１４１ ａａａａｇａｃｃｃｔ ｃｇｇａｇｇｇａｇｃ ａｔｇｇａｇｔｇａｇ ｇｇｇｔｔｃｔｃｔｃ ｔｃａｇｇｔｇｔｇｔ ａｔｇｔａｔｔｇｇｇ
４２０１ ｇｇｇｔｇｇｇｇｇｔ ｇｇｇｔｇｇａｇｇｇ ｔｇｔｃａｇｇｇａａ ｇｔｔｇｇｇｇｔｇｇ ｇａｔｃｃｃａｇｃｃ ｔｔｃｃｃｔｔｃａａ
４２６１ ｇａｇｇｃａｇｇｇａ ｇｃｔｃｔｇｇｇａｇ ｇｔｇｇａｇｔｃｃｃ ｃａｃｃｇｃｔｔｔｃ ｔｃｔａｃｔａｇｇｃ ｔｃｃｔｃｃｔｇｔｔ
４３２１ ｃｃｃｃａｇｇｃｔｔ ｇｇｇｇａｇｃｔｔｔ ｇｃａｃａａｇｇａｇ ａｃｔｇｃｃｃｃｃａ ｇｃｃｔａｇｔｇｇｃ ａｃｃｔａｃｃｔｃａ
４３８１ ｔｇｇｇｃｔｃｔｇｇ ｇｇｃａｇｇｔａｇｇ ｇｇａａｇｇｇｃｃａ ｇｔｃｃａｇｃｔｃｔ ｇｇｔａａｔｇｃｔｇ ｇｇｇｇｇａｇｇｃａ
４４４１ ｔａｃｃａａａｇａａ ｔｃｃａｇｇｇｇｃａ ｇｇｇａｇｔｇｇｇｇ ａｇｇｇｔｇａｃｔｔ ｃｃｇａｇｃｔｇｇｃ ｃｔｃｔｃｃｃｃｔｔ
４５０１ ｃｃｔｃｔａｃｃｃａ ｇａｃｔｇｇｇｇｃｔ ｇｇｇａｔｃｃｔｃｔ ｃｃｔｃｃｃｇｃｔｇ ｔａａｃｃａｔｔｔｃ ｔａｃｃｔｃａｔｔｔ
４５６１ ｔｇｃｔｇｃｇｔｇｔ ｔｇｔａｃａｔｇｇａ ｃｇｔａｔｔｔａｔｃ ｔｃｃｔｇｔｃｔｇａ ｃｇａｔｇｃｔｃｔｇ ｃａｇｔｔｇｔｇｇｔ
４６２１ ｃｔｇｔｃｔａｃｃｔ ｃａｇａａｇａｇａｃ ｔｇｔａｔｔｔｔａａ ａａｇａａａｇｔａｔ ｔａｃａｃａｇｔａｔ ｔａａａｇｃｇａｔｇ
４６８１ ａｃａｔｇｔｇｇｔｔ ｔｇｃａａａａａａａ ａａａａａａａａａａ ａ （配列番号１９）であり、
ＭＨＷＴＰＥＨＡＱＰＬＮＱＷＰＥＱＨＬＤＶＳＳＴＴＰＳＰＡＨＫＬＥＬＰＰＧＧＲＱＲＣＨＹＡＷＡＨＤＤＩＳＡＬＴＡＳＮＬＬＫＲＹＡＥＫＹＳＧＶＬＤＳＰＹＥＲＰＡＬＧＧＹＳＤＡＳＦＬＮＧＡＫＧＤＰＥＰＷＰＧＰＥＰＰＹＰＬＡＳＬＨＥＧＬＰＧＴＫＳＧＧＧＧＧＳＧＡＬＧＧＳＰＶＬＡＧＮＬＰＥＰＬＹＡＧＮＡＣＧＧＰＳＡＡＰＥＹＡＡＧＹＧＧＧＹＬＡＰＧＹＣＡＱＴＧＡＡＬＰＰＰＰＰＡＡＬＬＱＰＰＰＰＰＧＹＧＰＳＡＰＬＹＮＹＰＡＧＧＹＡＡＱＰＧＹＧＡＬＰＰＰＰＧＰＰＰＡＰＹＬＴＰＧＬＰＡＰＴＰＬＰＡＰＡＰＰＴＡＹＧＦＰＴＡＡＰＧＡＥＳＧＬＳＬＫＲＫＡＡＤＥＧＰＥＧＲＹＲＫＹＡＹＥＰＡＫＡＰＶＡＤＧＡＳＹＰＡＡＤＮＧＥＣＲＧＮＧＦＲＡＫＰＰＧＡＡＥＥＡＳＧＫＹＧＧＧＶＰＬＫＶＬＧＳＰＶＹＧＰＱＬＥＰＦＥＫＦＰＥＲＡＰＡＰＲＧＧＦＡＶＰＳＧＥＴＰＫＧＶＤＰＧＡＬＥＬＶＴＳＫＭＶＤＣＧＰＰＶＱＷＡＤＶＡＧＱＧＡＬＫＡＡＬＥＥＥＬＶＷＰＬＬＲＰＰＡＹＰＧＳＬＲＰＰＲＴＶＬＬＦＧＰＲＧＡＧＫＡＬＬＧＲＣＬＡＴＱＬＧＡＴＬＬＲＬＲＧＡＴＬＡＡＰＧＡＡＥＧＡＲＬＬＱＡＡＦＡＡＡＲＣＲＰＰＳＶＬＬＩＳＥＬＥＡＬＬＰＡＲＤＤＧＡＡＡＧＧＡＬＱＶＰＬＬＡＣＬＤＧＧＣＧＡＧＡＤＧＶＬＶＶＧＴＴＳＲＰＡＡＬＤＥＡＴＲＲＲＦＳＬＲＦＹＶＡＬＰＤＳＰＡＲＧＱＩＬＱＲＡＬＡＱＱＧＣＡＬＳＥＲＥＬＡＡＬＶＱＧＴＱＧＦＳＧＧＥＬＧＱＬＣＱＱＡＡＡＧＡＧＬＰＧＬＱＲＰＬＳＹＫＤＬＥＡＡＬＡＫＶＧＰＲＡＳＡＫＥＬＤＳＦＶＥＷＤＫＭＹＧＳＧＨ（配列番号２）（ヒトフィジェチン様２０）をコードする。
【0083】
核酸配列を、本明細書に開示する。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0084】
本開示は、非ヒト動物（例えば、非ヒト霊長類、非ヒト哺乳動物）の治療に有用である、本明細書に開示される核酸配列の修飾を包含する。本明細書に開示される核酸のそのような修飾は、特定の種におけるフィジェチン様２のオーソログを対象とするｓｉＲＮＡを含む。
【0085】
薬学的組成物
【0086】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸のうちのいずれかの製剤、薬学的組成物、又は送達系が提供される。いくつかの実施形態では、製剤、薬学的組成物、又は送達系は、一本鎖及び二本鎖又は二重鎖などの、本明細書に記載されるこれらの核酸のうちのいずれかからなるか、又はそれらを含む核酸を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択される１つ以上の核酸、又は配列番号１７～１８及び３４～７２の中から選択される２つの核酸分子からなる核酸を含む二重鎖若しくは二本鎖核酸を含む。いくつかの実施形態では、製剤、薬学的組成物、又は送達系は、配列番号１７～１８若しくは３４～７２から選択される配列を含む核酸、又は配列番号１７～１８若しくは３４～７２を含む二重鎖若しくは二本鎖核酸を含む。製剤、薬学的組成物、又は送達系の以下の説明のいずれかにおいて、前述の核酸又は本明細書の他の箇所に記載される核酸のうちのいずれかが具現化され、フィジェチン様２の阻害剤と称され得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、フィジェチン様２（核酸配列（配列番号１）、タンパク質配列（配列番号２０））の活性を阻害する。
【0087】
本開示の一実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、例えば、手術後に創傷治癒を促進するために、創傷又は創傷が形成されると予想される部位への阻害剤の拍動性送達のための皮下インプラント又はデポー医薬品系によって提供される。阻害剤は、例えば、治療有効量で、創縁の各センチメートル又は創傷が形成されると予想される部位の各センチメートルに提供され得る。
【0088】
本開示のこの態様による医薬品は、任意の適切な担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、又は他の送達系において製剤化され得る。好適な担体は、薬学的に許容される担体であり、好ましくは、局所投与又は注射による投与と一致する担体である。
【0089】
フィジェチン様２の阻害剤は、治療の各発生において同じ経路及び同じ形態で投与され得るが、治療の異なる発生は、異なる医薬品及び／又は異なる投与経路によってフィジェチン様２の阻害剤を提供し得ることが理解されるであろう。本開示の実施形態では、治療の初期発生は、皮内注射などの注射によってフィジェチン様２の阻害剤を提供し得、一方、治療の第２の（及び任意の後続の）発生は、局所製剤などの代替的経路によってフィジェチン様２の阻害剤を提供することを含み得、逆もまた同様である。ある実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤の複数回投与は、同じ手段又は経路によって影響され得る。
【0090】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、生理食塩水を含む薬学的組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、正常生理食塩水又はリン酸塩緩衝生理食塩水である。
【0091】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、糖を含む薬学的組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、グルコース溶液である。
【0092】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ポリペプチドを含む薬学的組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、カチオン性ポリペプチドである。いくつかの実施形態では、カチオン性ポリペプチドは、ヒスチジン－リジンコポリペプチドである。
【0093】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ポリマーを含む薬学的組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。いくつかの実施形態では、ポリマーは、親水性ポリマーグラフトポリマー、非天然カチオン性ポリマー、カチオン性ポリアセタール、親水性ポリマーグラフトポリアセタール、リガンド官能化カチオン性ポリマー、又はリガンド官能化親水性ポリマーグラフトポリマーである。いくつかの実施形態では、親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。
【0094】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、ポリカチオン性結合剤を含む。
【0095】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、核酸送達ビヒクルを含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、カチオン性ポリマー－核酸複合体を含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、脂質を含む薬学的組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、脂質は、カチオン性脂質である。
【0098】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、クリームを含む薬学的組成物中に提供される。
【0099】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、点眼薬を含む薬学的組成物中に提供される。
【0100】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ゲルを含む薬学的組成物中に提供される。
【0101】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ミセル材料を含む薬学的組成物中に提供される。
【0102】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ウエハを含む薬学的組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、ウエハは、コラーゲン、硫酸コンドロイチン、ポリビニルピロリドン、及びポリエチレングリコール４００を含む。ウエハの非限定的な一実施例は、本明細書の実施例に記載される。
【0103】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、コラーゲン粒子中に提供されるか、又はコラーゲン粒子と会合する。いくつかの実施形態では、コラーゲン粒子は、微粒子である。いくつかの実施形態では、コラーゲン粒子は、限定されないが、ＰｌｕｒｏＧｅｌ（登録商標）などの界面活性剤ポリマードレッシング中にある。
【0104】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ナノ粒子のマイクロエマルションを含む薬学的組成物中に提供される。マイクロエマルションの非限定的な一実施例は、本明細書の実施例に記載される。
【0105】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、リポソームを含む薬学的組成物中に提供される。いくつかの実施形態では、リポソームは、リガンド官能化リポソームである。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも１つの２'糖修飾で更に官能化される。
【0106】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ナノ粒子を含む薬学的組成物中に提供される。ある実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ナノ粒子に封入される。一実施形態では、ナノ粒子は、リポソームナノ粒子である。
【0107】
非限定的な一実施例では、ナノ粒子は以下のように調製される。５００μｌのオルトケイ酸テトラメチル（ＴＭＯＳ）を、１００μｌの１ｍＭ ＨＣｌの存在下、氷上で約１５分間の超音波処理によって、単相が形成されるまで加水分解した。加水分解したＴＭＯＳ（１００μｌ）を、ｐＨ７．４の１０ｍＭリン酸塩を含有する９００μｌの２０μＭ ｓｉＲＮＡ溶液に添加した。ゲルが１０分以内に形成された。ゲルを－８０℃で１５分間凍結させ、凍結乾燥させた。
【0108】
いくつかの例示的であるが非限定的な実施形態では、ナノ粒子は、当該技術分野で既知の方法を使用して生成されるコポリマーである、ポリ（乳酸－グリコール酸コポリマー）（ＰＬＧＡ、ＰＬＧ）を含む。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、１～１００ｎｍのサイズである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、生体適合性及び／又は生分解性である。この添加は、ある特定の実施形態では、当該技術分野で周知の方法を使用して、微粒子又はナノ粒子の精製を増強し得る。
【0109】
非限定的な実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ポリ乳酸及びグリコール酸（ＰＬＧＡ）コポリマーベースの微小球又はフィジェチン様２の阻害剤を含有するマイクロカプセル系などのバルク浸食系中に提供される。ある実施形態では、ＰＬＧＡ：エチルセルロース系のブレンドは、適切な担体として使用され得る。本開示のこの態様による更なる医薬品は、表面浸食系中に製剤化され得、フィジェチン様２の阻害剤は、ポリ（オルト）エステル及びポリ無水物マトリックスなどの浸食可能なマトリックス（ポリマーの加水分解が速い）に埋め込まれる。
【0110】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤はまた、上記のような拍動性送達系と、上記の凍結乾燥された注射可能な組成物などの即時放出系とを組み合わせることによって製剤化されてもよい。
【0111】
フィジェチン様２の阻害剤は、添加剤を含む組成物中で使用されてもよい。好適な添加剤の例は、好適な塩基を調製するためのゼラチン化剤としてのアルギン酸ナトリウム、又はグアーガム若しくはキサンタンガムなどのセルロース誘導体、水酸化アルミニウム若しくはベントナイトなどの無機ゼラチン化剤（チキソトロピーゲル形成剤と称される）、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）などのポリアクリル酸誘導体、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、及びカルボキシメチルセルロースである。両親媒性低分子量及びより高い分子量化合物、並びにリン脂質もまた好適である。ゲルは、例えば、低分子量及び高分子量パラフィン炭化水素及びワセリンの混合物に基づいて、水性ヒドロゲル又は疎水性オルガノゲルのいずれかとして存在することができる。親水性オルガノゲルは、例えば、高分子量ポリエチレングリコールに基づいて調製することができる。これらのゼラチン状形態は、洗浄可能である。疎水性オルガノゲルもまた、好適である。石油ゼリー、ワックス、オレイルアルコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、及び／又はモノパルミトステアリン酸プロピレングリコール、特にミリスチン酸イソプロピルなどの疎水性添加剤を含むことができる。一実施形態では、阻害剤は、色に関してマッチングする目的で、１つ以上の染料、例えば、黄色及び／又は赤色の酸化鉄及び／又は二酸化チタンを含む組成物中にある。
【0112】
組成物は、ゲル、ローション、バーム、ペースト、スプレー、粉末、包帯、創傷ドレッシング、エマルション、クリーム、及び混合相若しくは両親媒性エマルション系（油／水／油混合相）の軟膏、リポソーム及びトランスフェソーム、又はプラスター／バンドエイド型カバーを含む、任意の好適な形態であり得る。フィジェチン様２の阻害剤を含む組成物に用いることができる乳化剤としては、アニオン性、カチオン性、又は中性の界面活性剤、例えば、アルカリ金属石鹸、金属石鹸、アミン石鹸、硫黄化及びスルホン化化合物、逆性石鹸、高級脂肪アルコール、ソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、例えば、ラネットタイプ、ウールワックス、ラノリン、又は油／水及び／若しくは水／油エマルションを調製するための他の合成製品が挙げられる。
【0113】
フィジェチン様２の阻害剤を含む組成物はまた、例えば、モノグリセリド、ジグリセリド若しくはトリグリセリド、パラフィン油若しくは植物油、水素化ヒマシ油若しくはココナッツ油、ブタ脂、合成脂肪（例えば、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、又はステアリン酸、例えば、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（登録商標））などのワセリン、天然若しくは合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステルを含む可能性があるか、又はＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）などのトリグリセリド混合物を脂質として、本明細書に記載される方法で使用されるフィジェチン様２の阻害剤を含む組成物の軟膏、クリーム、若しくはエマルションを調製するための脂肪及び／若しくは油性及び／若しくはワックス成分の形態で使用することができる。
【0114】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、浸透圧活性酸又はアルカリ溶液、例えば、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、炭酸水素ナトリウムもまた、組成物の成分、加えて、ｐＨを調整するためのクエン酸塩、リン酸塩、トリス緩衝液、又はトリエタノールアミンなどの緩衝液系であり得る。安定性を増加させるために、安息香酸メチル又は安息香酸プロピル（パラベン）又はソルビン酸などの保存剤を同様に添加することも可能である。
【0115】
ペースト、粉末、及び溶液は、局所的に適用され得るフィジェチン様２の阻害剤を含む組成物の追加の形態である。一貫性を付与する塩基として、ペーストは、しばしば疎水性及び親水性補助物質を含有するが、好ましくは、非常に高い割合の固体を含有する疎水性補助物質を含有する。分散性、並びに流動性及び滑り性を増加させるために、また凝集体を防止するために、粉末又は局所的に適用可能な粉末は、例えば、希釈剤としても機能する小麦若しくは米デンプン、火炎分散二酸化ケイ素、又はケイ質土などのデンプン種を含有することができる。
【0116】
ある実施形態では、組成物は、創傷を保護するか、又は創傷の治癒を助けるのに好適な更なる活性成分、例えば、１つ以上の抗生物質、消毒剤、ビタミン、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、保湿剤、浸透促進剤、及び／又は抗刺激剤を含む。
【0117】
好ましくは、フィジェチン様２の阻害剤は、生体膜透過性であるか、又はコンジュゲートされているか、又はそれ以外の場合、阻害剤を生体膜透過性にする部分に結合されている。
【0118】
いくつかの実施形態では、担体は、標的化リガンドを更に含む。いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、タンパク質である。いくつかの実施形態では、標的化リガンドは、創傷治癒時に皮膚組織に常駐する上皮細胞、血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、心筋（心臓）細胞、又はパッセンジャー白血球細胞に結合する。
【0119】
いくつかの実施形態では、担体は、（ａ）ヒスチジン－リジンコポリマー、（ｂ）ＰＥＧを含む親水性ポリマー、及び任意選択で、（ｃ）標的化リガンドを含む。
【0120】
ある実施形態では、組成物は、ＲＮＡ干渉を誘導し、目的の遺伝子の発現を減少させる１つ以上の追加の核酸分子を更に含み得る。ある実施形態では、１つ以上の追加の核酸分子は、フィジェチン及びフィジェチン様２からなる群から選択される遺伝子の発現を減少させる。
【0121】
使用方法
【0122】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される核酸及びそれらの薬学的組成物のうちのいずれかの使用方法が提供される。いくつかの実施形態では、使用方法は、配列番号１７～１８若しくは３４～７２からなる核酸、又は配列番号１７～１８若しくは３４～７２からなる核酸を含む二重鎖若しくは二本鎖核酸を使用して提供される。いくつかの実施形態では、使用方法は、配列番号１７～１８若しくは３４～７２から選択される配列を含む核酸、又は配列番号１７～１８若しくは３４～７２のうちの２つの配列を含む二重鎖若しくは二本鎖核酸を使用して提供される。いくつかの実施形態では、使用方法は、配列番号１７～１８又は３４～７２のうちのいずれか１つからなる核酸、及び本明細書に開示される任意の相補的核酸を使用して提供される。いくつかの実施形態では、配列番号１７～１８又は３４～７２のうちのいずれかを含む核酸、及び本明細書に開示される任意の相補的核酸を含む二重鎖又は二本鎖核酸を使用する、使用方法が提供される。いくつかの実施形態では、限定されないが、本明細書に記載されるものなどの核酸に対する修飾又は追加の修飾が、本明細書に包含される。使用方法の以下の説明のうちのいずれかでは、前述の核酸又は本明細書の他の箇所に記載されるもののうちのいずれかが具現化される。「フィジェチン様２の阻害剤」という用語は、本明細書に記載される核酸配列及びその修飾のうちのいずれかを包含することを意味する。いくつかの実施形態では、二本鎖核酸内の各個々の鎖は、５２ヌクレオチド以下である。本開示は、本明細書に開示される核酸配列の修飾を含む、非ヒト動物（例えば、非ヒト霊長類、非ヒト哺乳動物）の治療のための使用方法を包含する。本明細書に開示される核酸のそのような修飾は、特定の種におけるフィジェチン様２のオーソログを対象とするｓｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される核酸及びｓｉＲＮＡは、交差反応性であり、したがって、少なくとも１つの他の種で有用である。
【0123】
以下の説明は、本開示の化合物及び組成物が利益を得ることができる様々な創傷、損傷、及び疾患、とりわけ状態に関する非限定的な指針を提供する。以下の説明は、身体システム又は部位によって分類され、そのような分類は、便宜上のみであり、ある特定の態様がカテゴリー間で共有され、そのような分類は、任意の特定の身体システム又は部位の特定の状態、疾患、創傷、又は損傷に限定することを意図するものではないことを認識する。
【0124】
皮膚の治療
【0125】
対象における創傷を治療する方法であって、創傷を治療するのに有効な量のフィジェチン様２の阻害剤を対象に投与することを含む、方法が提供される。
【0126】
ある実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤の量は、創傷治癒を加速するのに有効である。
【0127】
ある実施形態では、創傷は、表皮創傷である。ある実施形態では、創傷は、皮膚創傷である。本開示の医薬品及び方法を使用して治癒が促進され得る特定の創傷の非限定的な例としては、しわなどの日焼けによるダメージの結果、フェイスリフト後の非応答性皮膚、ラサブレーション（ｌａｓａｂｒａｓｉｏｎ）、老化若しくは日焼けによるダメージを受けた皮膚、皮膚肝斑、母斑、疣、油腺肥大、ポートワイン母斑、血管腫、毛細血管拡張症、又は皮膚の色の外観を変化させることが挙げられるが、これらに限定されない。本方法の実施形態では、母斑は、線状上皮母斑である。いくつかの実施形態では、方法は、皮膚へのレーザー適用を含む皮膚処置からの皮膚の健康回復を増強することを対象とする。いくつかの実施形態では、方法は、皮膚へのレーザー適用を含む皮膚処置から皮膚を若返らせることを対象とする。
【0128】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、熱傷、瘢痕の修正、形成外科手術、又は皮膚移植片の配置を伴う他の手順などの、皮膚移植部位の治癒を改善又は加速するのに有用である。他の箇所に記載されるように、移植片が採取される皮膚部位の治癒もまた、本明細書に記載される化合物の利点である。
【0129】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、皮膚移植片又は皮膚移植部位の治癒を増強するのに有用である。いくつかの実施形態では、皮膚移植は、熱傷を治療するために提供される。いくつかの実施形態では、熱傷は、中間層熱傷である。いくつかの実施形態では、熱傷は、全層熱傷である。いくつかの実施形態では、皮膚移植は、例えば大きな開放創からの損傷を治療するために提供される。いくつかの実施形態では、皮膚移植は、限定されないが、褥瘡などの潰瘍を治療するために提供される。いくつかの実施形態では、皮膚移植は、皮膚感染症を治療するために提供される。いくつかの実施形態では、皮膚移植は、皮膚がん手術部位を治療するために提供される。いくつかの実施形態では、皮膚移植は、ドナー皮膚の供給から入手可能であるよりも大きな表面積を覆うように提供される。
【0130】
いくつかの実施形態では、皮膚における毛包成長を増強する方法は、皮膚における毛包成長を増強するのに有効な量のフィジェチン様２の阻害剤を皮膚に直接投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、皮膚における毛髪成長を増加させる。
【0131】
心臓の治療
【0132】
ある実施形態では、創傷は、心臓組織創傷である。ある実施形態では、創傷は、例えば、心筋梗塞に起因する心血管創傷である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、心臓の血管新生を促進する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、心筋梗塞後の心機能を改善する。
【0133】
神経系の治療
【0134】
ある実施形態では、創傷は、ニューロンの創傷である。
【0135】
ある実施形態では、創傷は、中枢神経系の創傷である。いくつかの実施形態では、創傷は、脊髄損傷において生じる。いくつかの実施形態では、瘢痕化の予防、低減、又は阻害は、ニューロン再結合及び／又はニューロン機能を増強し得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、神経成長を促進する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ニューロンの炎症を低減する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、神経切断からの回復を促進する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、損傷後の神経再生を促進する。いくつかの実施形態では、創傷は、末梢神経系の創傷である。いくつかの実施形態では、創傷は、海綿体神経損傷である。いくつかの実施形態では、瘢痕化の予防、低減、又は阻害は、ニューロン再結合及び／又はニューロン機能を増強し得る。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、末梢神経成長を促進する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ニューロンの炎症を低減する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、神経切断からの回復を促進する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、損傷後の神経再生を促進する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、神経組織及び他の組織において抗炎症活性を有する。
【0136】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、神経失行症を治療又は予防する。
【0137】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、神経温存手術の有害な後遺症を治療又は予防する。
【0138】
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、片側又は両側の海綿体神経切断後の勃起反応の回復を促進する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、海綿体神経損傷の２週間以内の勃起反応の回復を促進する。いくつかの実施形態では、海綿体神経損傷は、前立腺切除などの外科的処置の結果である。いくつかの実施形態では、前立腺切除術は、根治的前立腺切除術である。いくつかの実施形態では、本開示のｓｉＲＮＡを含むウエハは、手術の部位に移植される。いくつかの実施形態では、１００ｍｇのウエハ当たり約６．６、約１３．３、又は約２６．６マイクログラムのｓｉＲＮＡ濃度が移植される。いくつかの実施形態では、ウエハは、約２．５％のコラーゲン、約７．５％の硫酸コンドロイチン、約８２．５％のポリビニルピロリドン、及び約７．５％のポリエチレングリコール４００を含む。
【0139】
眼の治療
【0140】
ある実施形態では、創傷は、眼の創傷（ＬＡＳＩＫ手術、ＬＡＳＥＫ手術、ＰＲＫ手術、緑内障濾過手術、白内障手術、又は水晶体嚢が瘢痕化され得る手術などの眼手術から生じる瘢痕化の阻害を含む）、例えば、角膜瘢痕形成を引き起こす創傷、被膜拘縮を受ける創傷である（これは、乳房インプラントの周囲で一般的である）。
【0141】
脈管系の治療
【0142】
ある実施形態では、創傷は、例えば限定されないが、血管、静脈弁若しくは動脈弁、心臓弁、又は非限定的な例として、置換心臓弁、バイパス移植片、移植された臓器の血管系の統合を増強する循環系の創傷である。
【0143】
筋骨格系の治療
【0144】
ある実施形態では、創傷は、腱、靭帯、又は筋肉の創傷である。
【0145】
口腔の治療
【0146】
ある実施形態では、創傷は、口唇及び口蓋を含む口腔の創傷である。いくつかの実施形態では、本方法は、口唇口蓋裂の治療から生じる瘢痕化を阻害する。
【0147】
臓器及び体腔の治療
【0148】
ある実施形態では、創傷は、限定されないが、肝臓、心臓、脳、消化組織、及び生殖組織などの内臓の創傷である。
【0149】
ある実施形態では、創傷は、限定されないが、腹腔、骨盤腔、及び胸腔などの体腔の創傷である。いくつかの実施形態では、瘢痕化の阻害は、癒着形成の発生数及び／又は形成された癒着のサイズを低減し得る。
【0150】
外科的創傷の治療
【0151】
ある実施形態では、創傷は、限定されないが、瘢痕の修正などの美容的処置に関連する特定の創傷などの外科的創傷である。特に、本開示の医薬品及び方法を使用して、皮膚の創傷の治癒を促進することが好ましい。他の非限定的な例としては、眼及び身体の他の部分に対する外科的処置が挙げられる。本明細書に記載されるように、本開示の化合物又は組成物は、外科的切開などの、損傷又は創傷が発生する前の部位に適用され得る。
【0152】
本開示の他の態様
【0153】
本明細書に記載される方法及び組成物の一実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
【0154】
本明細書で使用される場合、創傷治癒の「促進」、又は文法的に等価なものは、未治療の創傷における対応するパラメータと比較して、創傷回復、創傷サイズの低減、創縁間の距離の低減、かさぶた形成、線維形成、及び再上皮化のいずれか１つ以上の視覚的外観における加速を意味する。
【0155】
本明細書で使用される場合、「創傷」は、外部作用物質によって引き起こされる、上皮、結合組織、及び筋肉組織を含む、臓器又は組織（皮膚を含む）の構造における切断又は不連続である。創傷の例としては、皮膚創傷、潰瘍、褥瘡、かすり傷、裂傷、切り傷、穿刺、鼓膜穿孔、熱傷、及び形成外科処置の結果である創傷が挙げられるが、これらに限定されない。
【0156】
投与の方法
【0157】
本開示から誘導することができる利益は、全身の任意の部位の創傷に適用可能であり得る。いくつかの実施形態では、治癒が促進される創傷は、皮膚創傷である。例示の目的のために、本開示の実施形態は、他の組織及び臓器に適用可能なままであるが、皮膚創傷を参照して概して説明される。単なる例として、別の好ましい実施形態では、創傷は、循環系の創傷、特に血管の創傷であり得る。本開示に従って創傷治癒が促進され得る他の創傷としては、手術の結果又は熱傷の結果が挙げられる。本開示に従って創傷治癒が促進され得る他の創傷としては、圧力、静脈うっ血、又は糖尿病によって引き起こされる皮膚潰瘍が挙げられる。いくつかの実施形態では、創傷の結果は、体内又は体上の任意の部位における創傷の瘢痕化を防止又は低減するために、本明細書に記載されるように治療され得る瘢痕である。
【0158】
ある実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、創傷に局所的に投与される。ある実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、静脈又は動脈を介して投与される。ある実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、注射、カテーテル挿入、又はカニューレ挿入によって投与される。ある実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、阻害剤を溶出するインプラント、例えば、溶出ステント又は溶出皮膚パッチから投与される。
【0159】
治療において投与される阻害剤の投薬量は、特定の阻害剤の薬力学的特徴、並びにそのモード及び投与経路；レシピエントの年齢、性別、代謝速度、吸収効率、健康、及び体重；症状の性質及び程度；投与される同時治療の種類；阻害剤による治療の頻度及び所望の治療効果などの因子に応じて変化するであろう。
【0160】
阻害剤の投薬単位は、単一の化合物、又は１つ以上の抗感染化合物若しくは創傷治癒促進化合物との化合物の混合物を含み得る。
【0161】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、創傷に１回適用される。いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、創傷に複数回適用される。いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、限定されないが、ステント、ウエハ、インプラント、包帯、又は任意の他の徐放デバイスなどの制御された送達デバイスの形態で創傷に適用される。いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、ドレッシングが交換されるたびに創傷に適用される。
【0162】
いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、治癒が生じるまで創傷に適用される。いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日間にわたって部位に適用されるか、又は部位で維持される。いくつかの実施形態では、フィジェチン様２の阻害剤は、手術時に手術部位に移植又は配置される。いくつかの実施形態では、そのような配置は、フィジェチン様２の阻害剤が一定の期間にわたって部位で作用することができるように、制御放出組成物の形態である。
【0163】
本明細書に記載される様々な要素の全ての組み合わせは、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、本開示の範囲内である。
【0164】
以下の付番された実施形態は、非限定的であるが、本開示のある特定の態様の例である。
１．核酸分子であって、
５'－ｆＵｆＵｍＡ ｆＣｍＡｆＣ ＡＧＵ ＡＵＵ ＡＡＡ ＧＣＧ ＡＴＴ（配列番号１７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ ＣＧＣ ＵＵＵ ＡＡＵ ＡＣＵ Ｇ ＵＧ ＵＡＡ ＴＴ（配列番号１８）、
５'－ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号３４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３５）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵｆＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵ（ｓ）ｆＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡｍＣｆＵｍＧｆＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号３９）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｆＣｍＧｆＣｍＵｆＵｍＵＡＡｆＵｍＡｆＣｍＵＧｍＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ（配列番号４１）、
５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｍＣｍＧｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣｍＧｍＣｍＵｍＵｍＵｍＡｍＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＧｍＵｍＧｍＵｍＡｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４３）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｄＧｄＡＴＴ－３'（配列番号４４）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｍＧｍＡＴＴ－３'（配列番号４５）、
５'ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号４６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４９）、
５'－ｍＵｍＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号５１）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡ Ｔ（ｓ）Ｔ－３'（配列番号５３）、
５'ｌＵｌＵｌＡｌＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号５４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧｌＵｌＧｌＵｌＡｌＡ ＴＴ－３'（配列番号５５）、
５'ｆＵｆＵｌＡｆＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５６）、又は
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣｍＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５７）からなる群から選択される配列からなり、
ｄ（ヌクレオチド）＝デオキシ－（ヌクレオチド）、ｍ（ヌクレオチド）＝２'－Ｏ－メチルヌクレオチド、Ｔ＝チミジン、ｆ（ヌクレオチド）＝２'－フルオロデオキシヌクレオチド、（Ｐｈｏｓ）＝ホスホジエステルキャップ；大文字ヌクレオチド＝ＲＮＡヌクレオチド、ｌ（ヌクレオチド）＝ロックされたヌクレオチド、及び（ｓ）＝ホスホロチオエートである、核酸分子。
２．実施形態１に記載の２つの核酸分子からなる、二本鎖核酸。
３．配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４から選択されるセンス鎖、並びに配列番号２、１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７から選択されるアンチセンス鎖からなる、実施形態２に記載の二本鎖核酸。
４．配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、又は配列番号５６及び配列番号５７からなる、実施形態２に記載の二本鎖核酸。
５．実施形態１に記載の核酸分子を含む、二本鎖核酸。
６．各鎖が、５２個以下のヌクレオチドを有する、実施形態５に記載の二本鎖核酸。
７．配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４の中から選択される核酸分子を含むセンス鎖、並びに配列番号２、１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７の中から選択される核酸分子を含むアンチセンス鎖からなる、実施形態５に記載の二本鎖核酸。
８．配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、又は配列番号５６及び配列番号５７を含む、実施形態５に記載の二本鎖核酸。
９．各鎖が、５２個以下のヌクレオチドを有する、実施形態５に記載の二本鎖核酸。
１０．少なくとも１つのヌクレオチドが、修飾されるか、又は更に修飾される、実施形態１～９のいずれか一項に記載の核酸分子。
１１．修飾された又は更に修飾されたヌクレオチドが、２'－Ｏ－メチル－アデノシン、２'－Ｏ－メチル－ウリジン、２'－Ｏ－メチル－シトシン、２'－Ｏ－メチル－グアノシン、２'－Ｏ－メチル－チミジン、２'－フルオロ－アデノシン、２'－フルオロ－シチジン、２'－フルオロ－グアノシン、２'－フルオロ－ウラシル、２'－フルオロ－チミジン、デオキシシトシン、デオキシグアノシン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシウリジン、ロックされたアデノシン、ロックされたウリジン、ロックされたグアノシン、ロックされたシチジン、ホスホロチオエート、及びホスホジエステルキャップから選択される、実施形態１０に記載の核酸。
１２．実施形態１～１１のいずれか一項に記載の核酸分子、及び薬学的に許容される担体、ビヒクル、賦形剤、又は希釈剤を含む、組成物。
１３．該担体が、以下、生理食塩水、糖、ポリペプチド、ポリマー、脂質、クリーム、ゲル、ミセル材料、ウエハ、及びナノ粒子のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１２に記載の組成物。
１４．該担体が、以下、グルコース溶液、ポリカチオン性結合剤、カチオン性脂質、カチオン性ミセル、カチオン性ポリペプチド、親水性ポリマーグラフトポリマー、非天然カチオン性ポリマー、カチオン性ポリアセタール、親水性ポリマーグラフトポリアセタール、リガンド官能化カチオン性ポリマー、核酸送達ビヒクル、リガンド官能化－親水性ポリマーグラフトポリマー、及びリガンド官能化リポソームのうちの少なくとも１つを含む、実施形態１２に記載の組成物。
１５．担体が、カチオン性ポリマー－核酸複合体を含む、実施形態１４に記載の組成物。
１６．親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、実施形態１４に記載の組成物。
１７．ナノ粒子が、リポソームナノ粒子である、実施形態１３に記載の組成物。
１８．リポソームが、少なくとも１つの２'糖修飾で更に官能化される、実施形態１７に記載の組成物。
１９．対象における創傷を治療するか、又は瘢痕を阻害、低減、若しくは予防する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
２０．創傷又は瘢痕が、皮膚、眼、中枢神経系、末梢神経系、心臓組織、血管、腱、靭帯、筋肉、口腔、口唇、口蓋、内臓、外科的創傷、腹腔、骨盤腔、又は胸腔のものである、実施形態１９に記載の方法。
２１．眼の創傷又は瘢痕が、角膜又は水晶体嚢のものである、実施形態２０に記載の方法。
２２．創傷又は瘢痕が、眼の手術、ＬＡＳＩＫ手術、ＬＡＳＥＫ手術、ＰＲＫ手術、緑内障濾過手術、白内障手術、及び角膜瘢痕形成から生じる、実施形態２０に記載の方法。
２３．瘢痕化の阻害が、癒着形成の発生数及び／又は形成された癒着のサイズを低減する、実施形態１９に記載の方法。
２４．瘢痕化の予防、低減、又は阻害が、ニューロン再結合及び／又はニューロン機能を増強する、実施形態１９に記載の方法。
２５．心臓組織の創傷が、心筋梗塞に由来する、実施形態２０に記載の方法。
２６．創傷が、ニューロンの創傷である、実施形態２０に記載の方法。
２７．創傷が、被膜拘縮をもたらす、実施形態２０に記載の方法。
２８．創傷が、外科的創傷である、実施形態２０に記載の方法。
２９．創傷が、美容的処置又は瘢痕の修正に由来する、実施形態２０に記載の方法。
３０．対象における皮膚移植片又は皮膚移植部位の治癒を促進又は改善する方法であって、対象に、皮膚移植片又は皮膚移植部位の治癒を促進するのに有効な量の実施形態１２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
１．核酸分子であって、
５'－ｆＵｆＵｍＡ ｆＣｍＡｆＣ ＡＧＵ ＡＵＵ ＡＡＡ ＧＣＧ ＡＴＴ（配列番号１７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ ＣＧＣ ＵＵＵ ＡＡＵ ＡＣＵ Ｇ ＵＧ ＵＡＡ ＴＴ（配列番号１８）、
５'－ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号３４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３５）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵｆＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｆＵ（ｓ）ｆＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号３８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡｍＣｆＵｍＧｆＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号３９）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｆＣｍＧｆＣｍＵｆＵｍＵＡＡｆＵｍＡｆＣｍＵＧｍＵｍＧｆＵｍＡｍＡＴＴ（配列番号４１）、
５'－ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｍＣｍＧｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵｍＣｍＧｍＣｍＵｍＵｍＵｍＡｍＡｍＵｍＡｍＣｍＵｍＧｍＵｍＧｍＵｍＡｍＡｍＵｍＵ－３'（配列番号４３）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｄＧｄＡＴＴ－３'（配列番号４４）、
５'ｍＵｍＵｍＡｍＣｍＡｍＣｍＡｍＧｍＵｍＡｍＵｍＵｍＡｍＡｍＡｍＧｄＣｍＧｍＡＴＴ－３'（配列番号４５）、
５'ＵＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号４６）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４７）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４８）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号４９）、
５'－ｍＵｍＵＡＣＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５０）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）ＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵｍＡｍＡＴＴ－３'（配列番号５１）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５２）、
（Ｐｈｏｓ）５'－Ｕ（ｓ）Ｃ（ｓ）ＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡ Ｔ（ｓ）Ｔ－３'（配列番号５３）、
５'ｌＵｌＵｌＡｌＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡＴＴ－３'（配列番号５４）、
（Ｐｈｏｓ）５'－ＵＣＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧｌＵｌＧｌＵｌＡｌＡ ＴＴ－３'（配列番号５５）、
５'ｆＵｆＵｌＡｆＣｌＡＣＡＧＵＡＵＵＡＡＡＧＣＧＡ－３'（配列番号５６）、又は
（Ｐｈｏｓ）５'－ｍＵ（ｓ）ｍＣｍＧＣＵＵＵＡＡＵＡＣＵＧＵＧＵＡＡＴＴ－３'（配列番号５７）からなる群から選択される配列からなり、
ｄ（ヌクレオチド）＝デオキシ－（ヌクレオチド）、ｍ（ヌクレオチド）＝２'－Ｏ－メチルヌクレオチド、Ｔ＝チミジン、ｆ（ヌクレオチド）＝２'－フルオロデオキシヌクレオチド、（Ｐｈｏｓ）＝ホスホジエステルキャップ；大文字ヌクレオチド＝ＲＮＡヌクレオチド、ｌ（ヌクレオチド）＝ロックされたヌクレオチド、及び（ｓ）＝ホスホロチオエートである、核酸分子。
２．実施形態１に記載の２つの核酸分子からなる、二本鎖核酸。
３．配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４から選択されるセンス鎖、並びに配列番号２、１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７から選択されるアンチセンス鎖からなる、実施形態２に記載の二本鎖核酸。
４．配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、又は配列番号５６及び配列番号５７からなる、実施形態２に記載の二本鎖核酸。
５．実施形態１に記載の核酸分子を含む、二本鎖核酸。
６．各鎖が、５２個以下のヌクレオチドを有する、実施形態５に記載の二本鎖核酸。
７．配列番号１７、３４、４２、４４、４５、４６、５０、及び５４の中から選択される核酸分子を含むセンス鎖、並びに配列番号２、１８、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４３、４７、４８、４９、５１、５２、５３、５５、及び５７の中から選択される核酸分子を含むアンチセンス鎖からなる、実施形態５に記載の二本鎖核酸。
８．配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、又は配列番号５６及び配列番号５７を含む、実施形態５に記載の二本鎖核酸。
９．各鎖が、５２個以下のヌクレオチドを有する、実施形態５に記載の二本鎖核酸。
１０．少なくとも１つのヌクレオチドが、修飾されるか、又は更に修飾される、実施形態１～９のいずれか一項に記載の核酸分子。
１１．修飾された又は更に修飾されたヌクレオチドが、２'－Ｏ－メチル－アデノシン、２'－Ｏ－メチル－ウリジン、２'－Ｏ－メチル－シトシン、２'－Ｏ－メチル－グアノシン、２'－Ｏ－メチル－チミジン、２'－フルオロ－アデノシン、２'－フルオロ－シチジン、２'－フルオロ－グアノシン、２'－フルオロ－ウラシル、２'－フルオロ－チミジン、デオキシシトシン、デオキシグアノシン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシウリジン、ロックされたアデノシン、ロックされたウリジン、ロックされたグアノシン、ロックされたシチジン、ホスホロチオエート、及びホスホジエステルキャップから選択される、実施形態１０に記載の核酸。
１２．実施形態１～１１のいずれか一項に記載の核酸分子、及び薬学的に許容される担体、ビヒクル、賦形剤、又は希釈剤を含む、組成物。
１３．該担体が、以下、生理食塩水、糖、ポリペプチド、ポリマー、脂質、クリーム、ゲル、ミセル材料、ウエハ、及びナノ粒子のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１２に記載の組成物。
１４．該担体が、以下、グルコース溶液、ポリカチオン性結合剤、カチオン性脂質、カチオン性ミセル、カチオン性ポリペプチド、親水性ポリマーグラフトポリマー、非天然カチオン性ポリマー、カチオン性ポリアセタール、親水性ポリマーグラフトポリアセタール、リガンド官能化カチオン性ポリマー、核酸送達ビヒクル、リガンド官能化－親水性ポリマーグラフトポリマー、及びリガンド官能化リポソームのうちの少なくとも１つを含む、実施形態１２に記載の組成物。
１５．担体が、カチオン性ポリマー－核酸複合体を含む、実施形態１４に記載の組成物。
１６．親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、実施形態１４に記載の組成物。
１７．ナノ粒子が、リポソームナノ粒子である、実施形態１３に記載の組成物。
１８．リポソームが、少なくとも１つの２'糖修飾で更に官能化される、実施形態１７に記載の組成物。
１９．対象における創傷を治療するか、又は瘢痕を阻害、低減、若しくは予防する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
２０．創傷又は瘢痕が、皮膚、眼、中枢神経系、末梢神経系、心臓組織、血管、腱、靭帯、筋肉、口腔、口唇、口蓋、内臓、外科的創傷、腹腔、骨盤腔、又は胸腔のものである、実施形態１９に記載の方法。
２１．眼の創傷又は瘢痕が、角膜又は水晶体嚢のものである、実施形態２０に記載の方法。
２２．創傷又は瘢痕が、眼の手術、ＬＡＳＩＫ手術、ＬＡＳＥＫ手術、ＰＲＫ手術、緑内障濾過手術、白内障手術、及び角膜瘢痕形成から生じる、実施形態２０に記載の方法。
２３．瘢痕化の阻害が、癒着形成の発生数及び／又は形成された癒着のサイズを低減する、実施形態１９に記載の方法。
２４．瘢痕化の予防、低減、又は阻害が、ニューロン再結合及び／又はニューロン機能を増強する、実施形態１９に記載の方法。
２５．心臓組織の創傷が、心筋梗塞に由来する、実施形態２０に記載の方法。
２６．創傷が、ニューロンの創傷である、実施形態２０に記載の方法。
２７．創傷が、被膜拘縮をもたらす、実施形態２０に記載の方法。
２８．創傷が、外科的創傷である、実施形態２０に記載の方法。
２９．創傷が、美容的処置又は瘢痕の修正に由来する、実施形態２０に記載の方法。
３０．対象における皮膚移植片又は皮膚移植部位の治癒を促進又は改善する方法であって、対象に、皮膚移植片又は皮膚移植部位の治癒を促進するのに有効な量の実施形態１２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【0165】
本開示は、以下の実験の詳細からよりよく理解されるであろう。しかしながら、当業者は、その後の特許請求の範囲でより完全に説明されるように、議論される特定の方法及び結果が本開示の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【実施例】
【0166】
実施例１．ｓｉＲＮＡ合成
【0167】
配列番号１７～１８及び３４～５７のオリゴヌクレオチド配列は、ホスホロアミダイト化学を使用した従来の固相オリゴヌクレオチド合成により、オリゴヌクレオチドの２つの一本鎖（センス及びアンチセンス）を合成することによって調製した。制御多孔性ガラス（ＣＰＧ）又はポリスチレンなどの固体支持体上のホスホロアミダイト法によるオリゴヌクレオチド鎖の組み立てを図１に示す。
【0168】
各サイクルは、５'脱保護、カップリング、酸化、及びキャッピングからなる。各カップリング工程は、適切な活性化アミダイトと、支持体固定保護ヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドの遊離５'ヒドロキシル基との反応によって実行される。次いで、オリゴヌクレオチドを脱保護し、支持体から切断する。次いで、２'ＴＢＤＭＳ保護基を切断して、粗製センス又はアンチセンス鎖を得る。次いで、センス鎖及びアンチセンス鎖を個々に精製する。精製した一本鎖を分析して、ｓｉＲＮＡ二重鎖（図２においてＳｉＦｉ２と称される）にアニーリングする前に、正しい分子量及び不純物プロファイルを確認する。アニーリングされた二重鎖を凍結乾燥させて、活性医薬成分（ＡＰＩ）を得る。ＡＰＩは、－２０℃で保管される。
【0169】
図３は、一対のオリゴヌクレオチド、センス核酸分子配列番号１７（図３Ａ）、及びアンチセンス核酸分子配列番号１８（図３Ｂ）の化学構造を示す。配列番号１７／１８の算出質量、（質量分析を介した）実測質量、及び化学式は、下記の表１に見出される。指定１７／１８は、配列番号１７及び配列番号１８の二重鎖を指す。
【表2】
【0170】
本明細書に記載される他の核酸分子を、同じ方法で調製した。
【0171】
実施例２．Ｕ２ＯＳ細胞のｓｉＲＮＡトランスフェクション
【0172】
本明細書に記載される核酸及びｓｉＲＮＡの有効性を試験するための調製において、Ｕ２ＯＳ細胞をトランスフェクトするために以下の方法を使用する。
【0173】
ｓｉＲＮＡトランスフェクションプロトコル（６ウェルプレート）。ウェル（６ウェルディッシュ）当たり１００，０００個のＵ２ＯＳ細胞を播種し、２日間培養する（約８０％のコンフルエンシー）。トランスフェクションの１２時間前に、細胞は無血清培地でなければならない。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＲＮＡｉＭＡＸ：３．５μＬのｓｉＲＮＡ（２０μＭストック）／トランスフェクション（７０ｐｍｏｌ）を２５０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ中に希釈する。次いで、３．５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００を２５０μＬのＯｐｔｉｍＭＥＭ中に希釈する。ｓｉＲＮＡ／ＯｐｔｉＭＥＭをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ／ＯｐｔｉＭＥＭ溶液に混合する。室温で５分間インキュベートする。混合物をウェルに滴下添加する。５００μＬの無血清培地を添加する。
【0174】
ｓｉＲＮＡトランスフェクションプロトコル（２４ウェルプレート）。ウェル（６ウェルディッシュ）当たり２０，０００個のＵ２ＯＳ細胞を播種し、２日間培養する（約８０％のコンフルエンシー）。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００プロトコルに従う。０．７μＬのｓｉＲＮＡ（２０μＭストック）／トランスフェクション（７０ｐｍｏｌ）を１２５μＬのＯｐｔｉＭＥＭ中に希釈する。０．７μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００を１２５μＬのＯｐｔｉｍＭＥＭ中に希釈する。ｓｉＲＮＡ／ＯｐｔｉＭＥＭをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ／ＯｐｔｉＭＥＭ溶液に混合する。室温で１５分間インキュベートする。混合物をウェルに滴下添加する。２５０μＬの無血清培地を添加する。
【0175】
実施例３．ＨＵＶＥＣのｓｉＲＮＡヌクレオフェクション
【0176】
ＨＵＶＥＣについて、以下のヌクレオフェクションプロトコルに従った。
【0177】
溶液１：１２５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４（１００ｍｌのＨ２Ｏ中１．４９９８ｇ）、１２．５ｍＭのＫＣｌ（１００ｍＬのＨ２Ｏ中０．０９３１８ｇ）。溶液２：５５ｍＭのＭｇＣｌ２（１００ｍＬのＨ２Ｏ中０．９５２４ｇ）。希釈標準溶液：８０％溶液１、２０％溶液２。ヌクレオフェクション当たり１００μＬを使用する。
【0178】
プロトコル。インキュベーター内のプレートに温かいＭ２００培地を準備する。開始する前に、Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ上のＨＵＶＥＣ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎプロトコル（Ｕ２ＯＳの場合はＣＭ－１０４）を選択する。ヌクレオフェクションの４８時間前に細胞が分裂している場合に最適である。できる限り速やかに作業し、細胞がヌクレオフェクション溶液中で費やす時間を最小限に抑える。
【0179】
手順：１Ｔ７５のＨＵＶＥＣをトリプシン化し、カウントする。通常、約１３０万個の細胞／フラスコ。細胞を１２００ｒｐｍで５分間ペレット化する。ペレットをヌクレオフェクション溶液に再懸濁し、Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｉｏｎキュベットの数で均等に分割する。１００μＬ／ヌクレオフェクション。キュベット当たり１×１０４～１×１０６細胞の間のヌクレオフェクト。核酸を添加して直接キュベットにヌクレオフェクトする（３０ｐｍｏｌのｓｉＲＮＡ＝１．５μＬの２０μＭストックｓｉＲＮＡ／１～２μｇプラスミドＤＮＡ）。側面をフリックして、気泡を取り除く。キュベットをＮｕｃｌｅｆｅｃｔｏｒに入れて実行する。５００μＬの温かい培地をキュベットに直接添加する。細胞を温かい培地で満たされたウェルプレートにプレーティングする。プレートを回転させて、細胞を均等に分布させる。２４～４８時間後にノックダウン／遺伝子発現を分析する。
【0180】
実施例４．有効性試験－移行アッセイ
【0181】
Ｕ２ＯＳ細胞を６ウェルディッシュのウェル（ウェル当たり１００，０００個の細胞）中に播種し、約８０％のコンフルエンシーに達するまで２日間培養した。上述のように、３．７５μＬのＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ３０００を使用し、製造業者のプロトコルに従って、細胞を３．５μＬの２０μＭ ｓｉＲＮＡ（７０ｐｍｏｌ）でトランスフェクトした。２４時間後、細胞を洗浄し、２４時間、４８時間、又は７２時間のいずれかで収穫するまで増殖させた。
【0182】
上記のようなＵ２ＯＳ細胞及びｓｉＲＮＡを含むＨＵＶＥＣの移行を、対照非標的化ｓｉＲＮＡ（ｓｉＮ）又はＦＬ２ ｓｉＲＮＡで処理した後にＵ２ＯＳ細胞で実施したスクラッチアッセイからの代表的な結果を示すタイムラプス位相コントラスト画像を使用してモニタリングした。図４Ａは、アッセイ中に撮影された画像の例を示し、スケールバーは１００μｍである。（４Ｂ）対照細胞及びＦＬ２枯渇細胞の平均移行速度を比較したグラフ。３つの独立したスクラッチアッセイ実験からデータを蓄積した。（４Ｃ）移行する対照細胞及びＦＬ２枯渇細胞の方向的持続性を比較したグラフ。方向性は、開始点と終点との間の距離（Ｄ）を各軌道の総経路長（Ｌ）で割ったものとして決定した。エラーバーは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を示す。＊＊＊Ｐ＜０．０５。
【0183】
同じアッセイを使用して、配列番号１７～５７の中から以下の二本鎖ｓｉＲＮＡを試験し、これらのｓｉＲＮＡが細胞表現型に影響を及ぼしたことを実証した。試験したｓｉＲＮＡは、配列番号１７及び配列番号１８、配列番号３４及び配列番号３５、配列番号３４及び配列番号３６、配列番号３４及び配列番号３７、配列番号３４及び配列番号３８、配列番号３４及び配列番号３９、配列番号１７及び配列番号４０、配列番号３４及び配列番号４１、配列番号４２及び配列番号４３、配列番号４４及び配列番号４３、配列番号４５及び配列番号４３、配列番号４６及び配列番号４７、配列番号４６及び配列番号４８、配列番号４６及び配列番号４９、配列番号５０及び配列番号５１、配列番号４６及び配列番号５２、配列番号４６及び配列番号５３、配列番号５４及び配列番号５５、配列番号５６及び配列番号５７であり、Ｕ２ＯＳを上記のように各ｓｉＲＮＡでトランスフェクトし、コンフルエンシーまで成長させた。次いで、ウェルを引っ掻き、治癒の過程にわたって画像化した。データは、Ｕ２ＯＳ細胞の初期スクリーンの図５に示されている。
【0184】
図６に示されるように、初期スクリーンで識別されたある特定の候補を、より大きな試料サイズｎ＝４で試験した。
【0185】
ＨＵＶＥＣ細胞を、対照ｓｉＲＮＡ、又はｓｉＲＮＡを標的とするＦＬ２のいずれかで上記のようにヌクレオフェクトし、プレーティングし、コンフルエンスに到達させた後、タイムラプススクラッチアッセイを実施した。個々の細胞をＦＩＪＩを使用して追跡し、細胞移行速度をＤｉｐｅｒ Ｅｘｃｅｌマクロを使用して分析した。有意差を判定するために、スチューデントｔ検定を実施した。ｎ≧４９細胞。細胞をウエスタンブロットのために採取し、プローブして、ｓｉＲＮＡ媒介性ＦＬ２ノックダウンを確認した。ローディングコントロールとしてＧＡＰＤＨを使用した。
【0186】
【0187】
インビトロでは、配列番号１７／１８ ｓｉＲＮＡによるＦＬ２のヒト組織培養細胞からの枯渇により、部分的には方向運動性の増加に起因して細胞移動速度の増加が生じる。配列番号１７～５７のうちの核酸分子を含む他のｓｉＲＮＡ配列もまた、移行速度の増加を示す。
【0188】
実施例５．ｓｉＲＮＡ組成物
【0189】
本開示のｓｉＲＮＡを含むナノ粒子（ｎｐ）を、５００μｌのテトラメチルオルトケイ酸塩（ＴＭＯＳ）を使用して、１００μｌの１ｍＭ ＨＣｌの存在下、氷上で約１５分間の超音波処理によって、単相が形成されるまで加水分解した。加水分解したＴＭＯＳ（１００μｌ）を、１０ｍＭのリン酸塩（ｐＨ７．４）を含有する９００μｌの２０μＭ ｓｉＲＮＡ（マウスＦＬ２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、ＳＡＳＩ＿Ｍｍ０２＿００３５４６３５）又は負の対照）溶液に添加した。ゲルが１０分以内に形成された。ゲルを－８０℃で１５分間凍結させ、凍結乾燥させた。
【0190】
本開示のｓｉＲＮＡを含むウエハは、２．５％のコラーゲン、７．５％の硫酸コンドロイチン、８２．５％のポリビニルピロリドン、及び７．５％のポリエチレングリコール４００から作製される。そのようなウエハは、１００ｍｇのウエハ当たり６．６、１３．３、又は２６．６マイクログラムのｓｉＲＮＡを含有するように作製される。ウエハは、例えば、神経温存手術中、又は根治的前立腺切除術などのニューロン機能障害のリスクが高い処置中に手術部位に移植される。
【0191】
実施例６．ナノ粒子マイクロエマルション製剤化
【0192】
方法論に必要な成分：Ｚｏｎｙｌ ＦＳＯ－１００（ＦＳＯ）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、ペルフルオロデカリン（ＰＦＤ）、ＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅフリー水、本明細書に記載されるｓｉＲＮＡ、又は対照。
【0193】
製剤化を開始する前の処置前の注意事項。プロトコルは、ＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅフリー水を使用して、室温の滅菌環境で実施される。製剤を処理するために必要な容器は、ＲＮＡｓｅ ｚａｐで事前に洗浄し、オートクレーブし、滅菌層流フード内のＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅフリー水ですすぐ。
【0194】
有機相の調製。２０％のＰＦＤ溶液を、組織培養層流フード内のＦＳＯ中で作製する。１００ｍＬのバッチ製剤については、２０グラムのＦＳＯを量り、ＰＦＤを添加して体積を８０ｍＬにする。混合物をボルテックスし、代わりに超音波水バッチ中で１０分ごとに１時間超音波処理し、続いて４時間撹拌した。ＦＳＯはＰＦＤにほとんど溶けないため、混合物の一貫性を定期的に確認する必要がある。ＦＳＯの大きな塊と空気の閉じ込めを避けるために、混合物を水分又は水にさらさないように超音波水バッチで超音波処理する必要がある。溶解度は、室温で一晩撹拌してから２４時間の期間におけるどこかで取ることができる。未溶解のＦＳＯの大きな塊が存在する場合は、室温で５分間、３００ｇでゆっくりと遠心分離することによって混合物から分離する必要がある。溶解した相は、滅菌ファルコンチューブに慎重にデカントする必要がある。上清を別に取っておき、１０ｍＬのＰＦＤをＦＳＯの大きな塊に添加し、キャップをしっかり閉じた状態で混合物をボルテックスし、続いて超音波水浴中で超音波処理を行う。ＰＦＤの大きな塊がＰＦＤに完全に溶解するまで、この手順を繰り返す必要がある。両方のＰＦＤ混合物をプールして、９０ｍＬにする。これにより均質な懸濁液が得られるはずである。
【0195】
代替のスケールアッププロセスは、有機相を少量で調製することによって行い、次いで、全ての画分を最終的にプールして均質な懸濁液を得ることができる。
【0196】
有機相における粒径の特性評価。ＰＦＤの混合物は、好ましくは５μｍ未満の特定の粒径でなければならない。ＦＳＯをＰＦＤ中で一晩撹拌した後、混合物のアリコート（１０μＬ）を希釈し、動的光散乱（ＤＬＳ）に供して、最大の安定性を有するように最適化された粒径をモニタリングした。より高い粒径では、製剤の安定性は実現可能性が低く、最大効率を有するために、粒径は５マイクロメートル前後又はそれ未満である方がよい。ＤＬＳ測定によって粒径が５μｍより大きい場合、プローブを使用した追加の超音波処理工程は、２０秒間隔の遅いパルスで実施される。超音波照射手順は、１０分を超えないように注意する必要がある。ＤＬＳ測定により５μｍを超えるより大きな粒子が依然として存在する場合は、混合物を滅菌条件下で一晩撹拌して、均一な粒径の混合物を有するようにしなければならない。
【0197】
ＤＬＳ結果：３．４３３±０．２１５μｍ。機器：Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、粒径分析装置
【0198】
水相の調製。別の５０ｍＬのファルコンチューブで、ＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅフリー水中４％のポロキサマー溶液を調製する。９ｍＬのＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅフリー水中４００ｍｇのポロキサマーを量り、３０分ごとに一貫性を確認しながら、ニューテーターで２時間混合する。ポロキサマーは、ＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅフリー水に完全に溶解しなければならない。ポロキサマー溶液は、使用するまで氷水浴で冷やすか、又は冷蔵する必要がある。ポロキサマー溶液は、きれいな層流フードで作製する必要があり、フードの外側にしっかりとキャップをした後、ニューテーターを使用して混合することができる（注記：ポロキサマー溶液を９ｍＬの水中で作製し、後にＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅフリー水中に混合した１ｍＬのｓｉＲＮＡを添加して、ポロキサマーの水相を作製する）。
【0199】
水相中のｓｉＲＮＡ／対照の添加。ｓｉＲＮＡ粉末又は液体を、予め冷却したＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅフリー水中で混合し、最大１ｍＬを作製する。ｓｉＲＮＡを速やかに解凍し、製剤を作製する直前に氷バケツ中ＤＮＡｓｅ／ＲＮＡｓｅフリー水で希釈する。製剤の準備が整うまで、ｓｉＲＮＡを解凍してはならない。１ｍＬのｓｉＲＮＡ溶液を、層流フード内で９ｍＬの予め冷却したポロキサマー溶液に穏やかに添加し、十分に混合して均一な溶液を得る。この手順は、認定されたバイオセーフティフードで実施する必要がある。
【0200】
エマルション製剤の調製。氷浴上の層流フード内で磁気撹拌バーを使用して、ＰＦＤ混合物を１２００ｒｐｍの一定速度で撹拌する。マイクロエマルション形成の一貫性及び安定性は、光学顕微鏡によって定期的に確認される。マイクロピペットを使用して、ポロキサマー及びｓｉＲＮＡ混合物の水相を穏やかに添加する。水相のゆっくりとした添加は重要であり、より速い添加は、有機相及び水相の分離をもたらし得る。合計１０ｍＬの水相を０．５ｍＬ／分以下の速度で２０分間以上かけて添加し、安定なエマルションを得る。エマルションの安定性は、溶液が４℃で１時間維持されている間に相分離をモニタリングすることによって試験されるべきである。
【0201】
エマルション製剤の特性評価 顕微鏡画像。ＤＬＳ結果：４．３５８±０．６５７μｍ。機器：Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、粒径分析装置
【0202】
ゼータ電位結果：－１６．９７±２．０９ｍＶ。機器：Ｂｒｏｏｋｈａｖｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＰＡＬＳゼータ電位分析装置
【0203】
エマルション安定性（１時間）＝１００％、
（Ｖｂ－Ｖａ）／Ｖｂ×１００％を使用し、式中、Ｖｂは、乳化前の水相の体積であり、Ｖａは、乳化後の水相の体積である
（Ｖｂ－Ｖａ）／Ｖｂ×１００％を使用し、式中、Ｖｂは、乳化前の水相の体積であり、Ｖａは、乳化後の水相の体積である
【0204】
ｐＨ：６．０
【0205】
電荷：中性
【0206】
保管及び使用。エマルション又はスプレー製剤は、使用するまで４℃で保管する（凍結しない）。エマルションは、使用前によく振とうする必要がある。
【0207】
実施例７．ｓｉＲＮＡコラーゲン－界面活性剤ポリマードレッシング
【0208】
コラーゲン微粒子及び表面ポリマードレッシング（ＳＰＤ）を使用して創傷、熱傷、及び他の損傷を治療するためのドレッシングを以下のように作製する。１０ｇのビス（２－エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム（ＡＯＴ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を、３４ｍｌのｎ－ヘキサンに溶解し、酢酸に溶解した２ｍｌの５％コラーゲン－Ｉを添加する。得られたマイクロエマルションを、透明になるまで４５分間撹拌する。次いで、この溶液を蒸発させてヘキサンを除去する。残渣を洗浄し、次いでヌクレアーゼフリー水に懸濁し、凍結乾燥させる。次いで、１００ｍｇの凍結乾燥粉末を１０００μｌの２５μＭ ｓｉＲＮＡ溶液で処理し、再び凍結乾燥させる。次いで、この材料を４度で２時間、１．２５ｍＬのＳＰＤ中に懸濁し、次いで、凍結乾燥させる。次いで、凍結乾燥した粉末を、１．２５ｍＬのヌクレアーゼフリー水及び１．２５ｍＬのＳＰＤとともに添加する。
【0209】
実施例８．ｓｉＲＮＡは根治的前立腺切除の転帰を改善する
【0210】
根治的前立腺切除術は、前立腺がん患者に対して実施される。そのような手術は、最大５０％の勃起不全のリスクを有し得る。術後の勃起機能及び他の神経学的合併症の可能性を低減するために、１０マイクログラムの配列番号１７／１８のｓｉＲＮＡを含む、本明細書に記載されるように調製された１００ｍｇのウエハを、海綿体神経の近位の手術部位に移植する。患者は、手術後に勃起機能を回復する。
【0211】
実施例９．ｓｉＲＮＡは切除創傷の治癒を改善する
【0212】
正常な健康なボランティアにおける二重盲検、プラセボ対照、ランダム化切除創傷臨床試験を行って、分層皮膚移植片（ＳＴＳＧ）ドナー部位における創傷治癒の速度を評価する。正常なボランティアにおいて、各臀部の上部外側面から較正マイクロデルマトームを使用して、１インチ×１インチ寸法の厚さ０．０８インチのＳＴＳＧを採取する。対象は、標準的な技法（圧力、トロンビン噴霧、エピネフリン）を使用して初期止血管理を受ける。創傷写真は、カメラフレームの８０％を写真のフィールド内の較正ルーラーで埋めるように撮影する。固定用量の配列番号１７／１８で飽和されたＴｅｌｆａ（登録商標）パッドは、並列無作為化指定を使用して、片側ＳＴＳＧドナー部位に適用される。更に、ビヒクルで飽和されたＴｅｌｆａ（登録商標）パッドを反対側に投与する。滅菌した非粘着性フィルムをＴｅｇａｄｅｒｍ（商標）の上に配置し、続いてガーゼボルスターを所定の位置にテーピングする。繰り返し投与中、ドレッシングは、Ｔｅｌｆａパッドではなくフィルムを含むように下げる。繰り返し投与は、最初の投与と同様に、Ｔｅｌｆａパッドを飽和させるために使用される。次いで、上記のようにドレッシングを元に戻す。最終用量が投与された１日後、ボルスターを取り外し、生理食塩水灌注を使用して両方のＴｅｌｆａ（登録商標）パッドをドナー部位からゆっくりと取り除く。２枚目の同様の写真を撮影する。次いで、創傷を乾燥させ、透明で通気性のあるフィルムドレッシングで覆い、その後の創傷治癒の視覚化を可能にする。写真を、２週間、又は完全な上皮化が生じるまで毎日撮影する。フィルムドレッシングは、臨床医が１００％の創傷上皮化が発生したと判断した場合、又は他の方法で臨床的に示された場合に除去する。盲検観察者によって平面図化を実施し、上皮化を完了するまでの全ての時点及び時間における創傷治癒の速度を測定し、報告する。
【0213】
対象は、ハミルトン瘢痕評価尺度のカテゴリー１を使用して、治癒の耐久性及び瘢痕の質を確認するために、少なくとも１、３、及び６ヶ月間、写真撮影のために戻る。
【0214】
投薬頻度（１日１回、１日２回、及び１日３回）を、３つのコホート間で調査する。
【0215】
主要目的：ＳｉＦｉ２によるＳＴＳＧドナー部位の治療が、ビヒクル単独で治療したＳＴＳＧドナー部位よりも迅速な創傷治癒をサポートすることを実証する。
【0216】
副次的目的：ＳｉＦｉ２によるＳＴＳＧドナー部位の治療後の創傷治癒が持続し、ビヒクルで治療したＳＴＳＧドナー部位領域と比較して、ハミルトン瘢痕評価尺度によって決定される肥厚性瘢痕化と関連していないことを実証する。
【0217】
主要エンドポイント：５～１９日目の標準化された写真撮影の解釈によって決定される、ＳＴＳＧドナー部位の創傷治癒の速度及び完了。
【0218】
副次的エンドポイント：（１）１、３、及び６ヶ月での治癒した創傷の維持；（２）３人の独立した専門家である創傷ケア外科医のレビュー担当者によって解釈される、１、３、及び６ヶ月でのＳＴＳＧドナー部位の写真におけるハミルトン瘢痕評価尺度６スコアのカテゴリー１によって評価される各治療群における肥厚性瘢痕化の程度；（３）治療側及び未治療側の疼痛及び掻痒の程度。
【0219】
包含基準：（１）あらゆる人種の男女の健康な対象；（２）年齢範囲：２１～６５歳；（３）１８～３０の基礎代謝指数；（４）インフォームドコンセントを提供し、術後の瘢痕評価に参加する意思及び能力；（５）フォローアップ評価スケジュールを遵守する意思。除外基準：（１）インフォームドコンセントを提供することができない；（２）術後の瘢痕評価に参加する意思がない；（３）皮膚疾患（強皮症又は他のコラーゲン血管疾患、以前のケロイド、以前の皮膚裂傷を伴う重度の皮膚薄化）；（４）過去６ヶ月間の全身ステロイド又は皮膚ステロイドの使用；（５）妊娠又は妊娠しようとしている；（６）抗凝固薬を服用中である；（７）免疫不全状態；（８）糖尿病；（９）栄養失調；（１０）過去２週間の血小板又はＮＳＡＩＤの使用；（１１）縫合又は包帯材料に対する既知の過敏性；（１２）エピネフリン又はトロンビンに対する既知の過敏性；（１３）過去２週間以内の感染症；（１４）治験医師の意見において対象が臨床試験を成功裏に完了することができない任意の状態。
【0220】
安全性：全ての有害事象、ベースラインからの臨床的に顕著な臨床検査異常、異常出血、感染症、及び肥厚性瘢痕形成をモニタリングする。
【0221】
対象の数：３つのコホート（１コホート当たり５人の対象）にわたっておよそ１５人の完了した対象。１つのコホートは１日１回（ｑｄ）、第２のコホートは１日２回（ｂｉｄ）、第３のコホートは１日３回（ｔｉｄ）治療を受ける。
【0222】
研究参加：６ヶ月
【0223】
各対象は、１日目、２日目、３日目、及び４日目に、ｑｄ（コホート１）、ｂｉｄ（コホート２）、又はｔｉｄ（コホート３）のいずれかで、ＳＴＳＧドナー部位においてボルスター上の結び目の下のＴｅｌｆａ（登録商標）吸収パッド上で適用された４日間の薬物を受ける。いかなる場合でも、手術時間の合計は２時間未満であると推定される。
【0224】
登録完了までの推定時間：３ヶ月。
【0225】
結果は、配列番号１７／１８を有するＳＴＳＧドナー部位の治療が、ビヒクル単独で治療されたＳＴＳＧドナー部位領域よりも迅速な創傷治癒をサポートし、ＳｉＦｉ２を用いたＳＴＳＧドナー部位の治療後の創傷治癒が、ビヒクルで治療されたＳＴＳＧドナー部位領域と比較して、ハミルトン瘢痕評価尺度によって決定される肥厚性瘢痕化とは関連しないことを示す。
【0226】
本開示のある特定の特徴は、本明細書で例示及び説明されているが、多くの修正、置換、変更、及び等価物が、ここで当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本開示の真の趣旨に該当する全てのそのような修正及び変更を網羅することが意図されることが理解されるべきである。
【図1】
【図2】
【図3A-1】
【図3A-2】
【図3B-1】
【図3B-2】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【配列表】