2023-516073 ＢＲＤ９の標的分解のための化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-17

(54)【発明の名称】ＢＲＤ９の標的分解のための化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20230410BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230410BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20230410BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 31/06 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 11/16 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 5/38 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20230410BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230410BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230410BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20230410BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20230410BHJP

   A61K 31/499 20060101ALI20230410BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20230410BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20230410BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20230410BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20230410BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61P43/00 111

C07D471/04 106Z

A61K31/496

A61P35/00

A61P35/04

A61P35/02

A61P11/06

A61P1/04

A61P31/06

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P1/02

A61P1/16

A61P29/00

A61P37/08

A61P25/04

A61P11/00

A61P11/16

A61P13/12

A61P37/06

A61P5/38

A61P1/14

A61P21/00

A61P17/00

A61P5/14

A61P25/00

A61P7/06

A61P3/10

C07D519/00 311

A61K31/4545

A61K31/4995

C07D471/04 113

A61K31/499

C07D487/08

A61K31/4725

A61K31/4985

C07D519/00 301

A61K31/55

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022552714

(86)(22)【出願日】2021-03-05

(85)【翻訳文提出日】2022-10-26

(86)【国際出願番号】 US2021021240

(87)【国際公開番号】W WO2021178920

(87)【国際公開日】2021-09-10

(31)【優先権主張番号】62/985,774

(32)【優先日】2020-03-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/061,659

(32)【優先日】2020-08-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520370278

【氏名又は名称】シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ナスヴェシュク クリストファー ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ゼイド ラミー

(72)【発明者】

【氏名】イン ニン

(72)【発明者】

【氏名】ジャクソン カトリーナ エル．

(72)【発明者】

【氏名】ヴェイツ ゲシーネ ケルスティン

(72)【発明者】

【氏名】ムースタキム モーゼ

(72)【発明者】

【氏名】ヤップ ジェレミー エル．

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA03

4C050BB04

4C050CC08

4C050EE02

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH04

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB03

4C063BB06

4C063BB09

4C063CC12

4C063CC15

4C063CC34

4C063DD06

4C063DD10

4C063EE01

4C065AA05

4C065BB05

4C065BB09

4C065CC01

4C065DD02

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ04

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP13

4C065PP15

4C065QQ05

4C072MM02

4C072MM08

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC50

4C086CB05

4C086CB09

4C086CB11

4C086CB26

4C086GA07

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA16

4C086MA17

4C086MA23

4C086MA28

4C086MA31

4C086MA32

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA58

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA07

4C086ZA08

4C086ZA55

4C086ZA59

4C086ZA60

4C086ZA62

4C086ZA67

4C086ZA68

4C086ZA69

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB35

4C086ZC02

4C086ZC06

4C086ZC08

(57)【要約】

異常細胞増殖を含むが、これに限定されない、ＢＲＤ９によって媒介される障害の治療のためのＢＲＤ９タンパク質分解化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩ：

【化1】

（式中、
各ａは独立して０、１又は２であり、
各ｙは独立して０、１又は２であり、
Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６はＮ、ＣＨ及びＣＲ^３からなる群から選択され、ここでＸ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６の３つ以下がＮであり、
Ｘ^７はＮ又はＣＨであり、
Ｘ^８及びＸ^９は、いずれの場合にも各々独立してＮ及びＣＨからなる群から選択され、ここでＸ^８又はＸ^９の少なくとも１つがＣＨであり、
Ｘ^１２はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個の原子を有する５員のヘテロアリール基であり、ここでＸ^１２は、Ｒ^３から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換され、
Ｘ^１７はアリール、ヘテロアリール、二環又はシクロアルキルであり、その各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｑ^１は、いずれの場合にも独立してＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｎ（ハロアルキル）、ＣＨ_２、Ｏ及びＳからなる群から選択され、ここでＸ^７がＮである場合、Ｑ^１はＣＨ_２であり、
Ｒは、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２及びＣＢｒ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ^３は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択され、
ＢはＢ^１及びＢ^２から選択され、
Ｂ^１は、

【化2】

からなる群から選択され、
Ｂ^２は、

【化3】

からなる群から選択され、
Ｘ^１０はＣ（Ｒ^７）_２、Ｃ（Ｏ）若しくはＯであり、
Ｘ^１１は複素環、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル若しくは二環であり、このＸ^１１基の各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換されるか、
又はＸ^１０及びＸ^１１が一緒に、

【化4】

を形成し、
Ｘ^１３、Ｘ^１４、Ｘ^１５及びＸ^１６は独立してＮ、ＣＨ及びＣＲ^４からなる群から選択され、ここでＸ^１３、Ｘ^１４、Ｘ^１５及びＸ^１６の３つ以下がＮであり、
各Ｒ^４は独立して水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、
ここで、隣接した炭素原子上の２つのＲ^４基が任意に結合して縮合環を形成してもよく、該縮合環は１つ、２つ又は３つのＲ置換基で任意に置換され、このため、

【化5】

の非限定的な例としては、２つのＲ^４基が結合してピロールを形成する、

【化6】

が挙げられ、
Ｒ^５は水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、アリル、クロチル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり、
各Ｒ^６は独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、
各Ｒ^７は独立して水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^８は水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、アリル、クロチル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｌは二価連結基である）から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

Ｌが式：

【化7】

（式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、いずれの場合にも独立して結合、複素環、ＮＲ^２、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）及びＳから選択され、
Ｒ^２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、アルケン及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４は、いずれの場合にも独立して結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸及び炭素環からなる群から選択され、その各々がＲ^４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^２６は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ^４０は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択される）のリンカーである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式：

【化8】

のものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｘ^８がＮであり、Ｘ^９がＣＨである、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｘ^８がＣＨであり、Ｘ^９がＮである、請求項３に記載の化合物。

【請求項6】

Ｘ^８がＣＨであり、Ｘ^９がＣＨである、請求項３に記載の化合物。

【請求項7】

【化9】

が、

【化10】

である、請求項３～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

【化11】

が、

【化12】

である、請求項３～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

【化13】

が、

【化14】

である、請求項３～６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

【化15】

が、

【化16】

である、請求項３～９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

ＲがＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、フッ素、塩素又は臭素である、請求項３～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒがフッ素である、請求項３～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

式：

【化17】

のものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

Ｘ^１７がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されるアリール基である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｘ^１７がフェニルである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ｘ^１７がヘテロアリール基又はシクロアルキル基であり、その各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される、請求項１３に記載の化合物。

【請求項17】

Ｑ^１がＮＨであり、Ｘ^７がＣＨである、請求項３～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｑ^１がＯであり、Ｘ^７がＣＨである、請求項３～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｑ^１がＮ（ＣＨ_３）であり、Ｘ^７がＣＨである、請求項３～１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

式：

【化18】

のものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項21】

Ｘ^３がＣＲ^３である、請求項３～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｘ^３がＮである、請求項３～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｘ^３がＣＨである、請求項３～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｘ^３がＣＦである、請求項３～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｘ^３がＣ（ＣＦ_３）である、請求項３～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｘ^３がＣ（Ｃｌ）である、請求項３～２０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｘ^５がＣＲ^３である、請求項３～２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ｘ^５がＮである、請求項３～２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｘ^５がＣＨである、請求項３～２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項30】

Ｘ^５がＣＦである、請求項３～２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項31】

Ｘ^５がＣ（ＣＦ_３）である、請求項３～２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

Ｘ^５がＣ（Ｃｌ）である、請求項３～２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

式：

【化19】

のものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^１が水素である、請求項３３に記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^１がＣＨ_３である、請求項３３に記載の化合物。

【請求項36】

Ｘ^４がＣＲ^３である、請求項３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項37】

Ｘ^４がＮである、請求項３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項38】

Ｘ^４がＣＨである、請求項３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項39】

Ｘ^４がＣＦである、請求項３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項40】

Ｘ^４がＣ（ＣＦ_３）である、請求項３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項41】

Ｘ^４がＣ（Ｃｌ）である、請求項３～３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項42】

Ｘ^６がＣＲ^３である、請求項３～４１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

Ｘ^６がＣＨである、請求項３～４１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項44】

Ｘ^６がＣＦである、請求項３～４１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項45】

Ｘ^６がＣ（ＣＦ_３）である、請求項３～４１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項46】

Ｘ^６がＣ（Ｃｌ）である、請求項３～４１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項47】

式：

【化20】

のものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項48】

Ｑ^１がＮＨであり、Ｘ^７がＣＨである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項49】

Ｑ^１がＯであり、Ｘ^７がＣＨである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項50】

Ｑ^１がＮ（ＣＨ_３）であり、Ｘ^７がＣＨである、請求項４７に記載の化合物。

【請求項51】

Ｘ^１２がＮから独立して選択される１個、２個又は３個の原子を有する５員のヘテロアリール基であり、ここでＸ^１２はＲ^３から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換される、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項52】

Ｘ^１２がフランであり、ここでＸ^１２はＲ^３から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換される、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項53】

ＢがＢ^１である、請求項３～５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項54】

Ｂ^１が、

【化21】

である、請求項５３に記載の化合物。

【請求項55】

Ｒ^５が水素である、請求項５４に記載の化合物。

【請求項56】

Ｒ^５がメチルである、請求項５４に記載の化合物。

【請求項57】

Ｂ^１が、

【化22】

である、請求項５３に記載の化合物。

【請求項58】

Ｂ^１が、

【化23】

である、請求項５３に記載の化合物。

【請求項59】

Ｂ^１が、

【化24】

である、請求項５３に記載の化合物。

【請求項60】

ＢがＢ^２である、請求項３～５２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項61】

式：

【化25】

のものである、請求項１に記載の化合物。

【請求項62】

Ｑ^１がＮＨであり、Ｘ^７がＣＨである、請求項６１に記載の化合物。

【請求項63】

Ｑ^１がＯであり、Ｘ^７がＣＨである、請求項６１に記載の化合物。

【請求項64】

Ｑ^１がＮ（ＣＨ_３）であり、Ｘ^７がＣＨである、請求項６１に記載の化合物。

【請求項65】

Ｘ^３がＣＲ^３である、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項66】

Ｘ^３がＮである、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項67】

Ｘ^３がＣＨである、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項68】

Ｘ^３がＣＦである、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項69】

Ｘ^３がＣ（ＣＦ_３）である、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項70】

Ｘ^３がＣ（Ｃｌ）である、請求項６１～６４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項71】

Ｘ^５がＣＲ^３である、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項72】

Ｘ^５がＮである、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項73】

Ｘ^５がＣＨである、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項74】

Ｘ^５がＣＦである、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項75】

Ｘ^５がＣ（ＣＦ_３）である、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項76】

Ｘ^５がＣ（Ｃｌ）である、請求項６１～７０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項77】

Ｘ^４がＣＲ^３である、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項78】

Ｘ^４がＮである、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項79】

Ｘ^４がＣＨである、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項80】

Ｘ^４がＣＦである、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項81】

Ｘ^４がＣ（ＣＦ_３）である、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項82】

Ｘ^４がＣ（Ｃｌ）である、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項83】

Ｘ^６がＣＲ^３である、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項84】

Ｘ^６がＣＨである、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項85】

Ｘ^６がＣＦである、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項86】

Ｘ^６がＣ（ＣＦ_３）である、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項87】

Ｘ^６がＣ（Ｃｌ）である、請求項６１～７６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項88】

Ｂ^２が、

【化26】

である、請求項６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項89】

Ｒ^５が水素である、請求項８８に記載の化合物。

【請求項90】

Ｒ^５がメチルである、請求項８８に記載の化合物。

【請求項91】

Ｂ^２が、

【化27】

である、請求項６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項92】

Ｂ^２が、

【化28】

である、請求項６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項93】

Ｂ^２が、

【化29】

である、請求項６０～８７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項94】

Ｘ^１１が複素環であり、このＸ^１１基の各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、請求項６０～９３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項95】

Ｘ^１１が二環であり、このＸ^１１基の各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、請求項６０～９３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項96】

Ｘ^１１がヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルであり、このＸ^１１基の各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、請求項６０～９３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項97】

Ｘ^１１が、

【化30】

から選択される、請求項６０～９３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項98】

Ｘ^１１が、

【化31】

から選択される、請求項６０～９３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項99】

Ｘ^１０及びＸ^１１が一緒に、

【化32】

を形成する、請求項６０～９３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項100】

Ｘ^１０及びＸ^１１が一緒に、

【化33】

を形成する、請求項６０～９３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項101】

Ｘ^１０がＣ（Ｒ^７）_２である、請求項３～９８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項102】

Ｘ^１０がＣＨ_２である、請求項３～９８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項103】

Ｘ^１０がＣ（Ｏ）である、請求項３～９８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項104】

Ｘ^１０がＯである、請求項３～９８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項105】

Ｘ^１３がＣＲ^３である、請求項３～１０４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項106】

Ｘ^１３がＮである、請求項３～１０４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項107】

Ｘ^１３がＣＨである、請求項３～１０４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項108】

Ｘ^１３がＣＦである、請求項３～１０４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項109】

Ｘ^１３がＣ（ＣＦ_３）である、請求項３～１０４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項110】

Ｘ^１３がＣ（Ｃｌ）である、請求項３～１０４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項111】

Ｘ^１４がＣＲ^３である、請求項３～１１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項112】

Ｘ^１４がＮである、請求項３～１１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項113】

Ｘ^１４がＣＨである、請求項３～１１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項114】

Ｘ^１４がＣＦである、請求項３～１１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項115】

Ｘ^１４がＣ（ＣＦ_３）である、請求項３～１１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項116】

Ｘ^１４がＣ（Ｃｌ）である、請求項３～１１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項117】

Ｘ^１５がＣＲ^３である、請求項３～１１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項118】

Ｘ^１５がＮである、請求項３～１１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項119】

Ｘ^１５がＣＨである、請求項３～１１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項120】

Ｘ^１５がＣＦである、請求項３～１１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項121】

Ｘ^１５がＣ（ＣＦ_３）である、請求項３～１１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項122】

Ｘ^１５がＣ（Ｃｌ）である、請求項３～１１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項123】

Ｘ^１６がＣＲ^３である、請求項３～１２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項124】

Ｘ^１６がＣＨである、請求項３～１２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項125】

Ｘ^１６がＣＦである、請求項３～１２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項126】

Ｘ^１６がＣ（ＣＦ_３）である、請求項３～１２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項127】

Ｘ^１６がＣ（Ｃｌ）である、請求項３～１２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項128】

Ｒ^８が水素である、請求項３～１２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項129】

Ｒ^８がメチルである、請求項３～１２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項130】

Ｌが式：

【化34】

（式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、いずれの場合にも独立して結合、複素環、ＮＲ^２、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）及びＳから選択され、
Ｒ^２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、アルケン及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４は、いずれの場合にも独立して結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸及び炭素環からなる群から選択され、その各々がＲ^４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^２６は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ^４０は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択される）のリンカーである、請求項３～１２９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項131】

Ｌが式：

【化35】

のリンカーである、請求項１３０に記載の化合物。

【請求項132】

Ｘ^１が結合である、請求項１３０又は１３１に記載の化合物。

【請求項133】

Ｘ^１が複素環である、請求項１３０又は１３１に記載の化合物。

【請求項134】

Ｘ^１がＮＲ^２である、請求項１３０又は１３１に記載の化合物。

【請求項135】

Ｘ^１がＣ（Ｏ）である、請求項１３０又は１３１に記載の化合物。

【請求項136】

Ｘ^２が結合である、請求項１３０～１３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項137】

Ｘ^２が複素環である、請求項１３０～１３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項138】

Ｘ^２がＮＲ^２である、請求項１３０～１３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項139】

Ｘ^２がＣ（Ｏ）である、請求項１３０～１３５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項140】

Ｒ^２０が結合である、請求項１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項141】

Ｒ^２０がＣＨ_２である、請求項１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項142】

Ｒ^２０が複素環である、請求項１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項143】

Ｒ^２０がアリールである、請求項１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項144】

Ｒ^２０がフェニルである、請求項１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項145】

Ｒ^２０が二環である、請求項１３０～１３９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項146】

Ｒ^２１が結合である、請求項１３０～１４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項147】

Ｒ^２１がＣＨ_２である、請求項１３０～１４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項148】

Ｒ^２１が複素環である、請求項１３０～１４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項149】

Ｒ^２１がアリールである、請求項１３０～１４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項150】

Ｒ^２１がフェニルである、請求項１３０～１４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項151】

Ｒ^２１が二環である、請求項１３０～１４５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項152】

Ｌが式：

【化36】

のリンカーである、請求項１３０に記載の化合物。

【請求項153】

Ｒ^２２が結合である、請求項１３０～１５２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項154】

Ｒ^２２がＣＨ_２である、請求項１３０～１５２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項155】

Ｒ^２２が複素環である、請求項１３０～１５２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項156】

Ｒ^２２がアリールである、請求項１３０～１５２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項157】

Ｒ^２２がフェニルである、請求項１３０～１５２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項158】

Ｒ^２２が二環である、請求項１３０～１５２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項159】

Ｌが式：

【化37】

のリンカーである、請求項１３０に記載の化合物。

【請求項160】

Ｒ^２３が結合である、請求項１３０～１５９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項161】

Ｒ^２３がＣＨ_２である、請求項１３０～１５９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項162】

Ｒ^２３が複素環である、請求項１３０～１５９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項163】

Ｒ^２３がアリールである、請求項１３０～１５９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項164】

Ｒ^２３がフェニルである、請求項１３０～１５９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項165】

Ｒ^２３が二環である、請求項１３０～１５９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項166】

Ｌが式：

【化38】

のリンカーである、請求項１３０に記載の化合物。

【請求項167】

Ｒ^２４が結合である、請求項１３０～１６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項168】

Ｒ^２４がＣＨ_２である、請求項１３０～１６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項169】

Ｒ^２４が複素環である、請求項１３０～１６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項170】

Ｒ^２４がアリールである、請求項１３０～１６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項171】

Ｒ^２４がフェニルである、請求項１３０～１６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項172】

Ｒ^２４が二環である、請求項１３０～１６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項173】

Ｒ^２４がＣ（Ｏ）である、請求項１３０～１６６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項174】

Ｌが、

【化39】

から選択される、請求項３～１７３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項175】

表１から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項176】

表２から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項177】

請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項178】

任意に医薬組成物中の有効量の請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＢＲＤ９によって媒介される障害を治療する方法。

【請求項179】

前記患者がヒトである、請求項１７８に記載の方法。

【請求項180】

ＢＲＤ９媒介性障害の治療に使用される、任意に医薬組成物中の請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項181】

ＢＲＤ９媒介性障害の治療における、任意に医薬組成物中の請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

【請求項182】

ＢＲＤ９媒介性障害の治療のための薬剤の製造における、任意に医薬組成物中の請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２０年３月５日付で出願された米国仮特許出願第６２／９８５，７７４号及び２０２０年８月５日付で出願された米国仮特許出願第６３／０６１，６５９号の利益を主張する。これらの出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。

【0002】

本発明は、本明細書に更に記載される治療用途に対するＢＲＤ９分解化合物を提供する。

【背景技術】

【0003】

ＢＲＤ９等のブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ）は、アセチル化リジン残基、例えばヒストンのＮ末端のアセチル化リジン残基を認識するタンパク質である。ＢＲＤは進化的に保存されており、ＨＡＴ（ＧＣＮ５、ＰＣＡＦ）、ＡＴＰ依存性クロマチン再構築複合体（ＢＡＺ１Ｂ）、ヘリカーゼ（ＳＭＡＲＣＡ）、メチルトランスフェラーゼ（ＭＬＬ、ＡＳＨ１Ｌ）、転写コアクチベーター（ＴＲＩＭ／ＴＩＦ１、ＴＡＦ）転写メディエーター（ＴＡＦ１）、核骨格タンパク質（ＰＢ１）、及びＢＥＴファミリーを含む多様な核タンパク質に存在する（非特許文献１）。ブロモドメイン含有タンパク質は、転写の媒介及び共活性化に関わる多数の機能を有し、したがって、細胞増殖に関与する。

【0004】

また、ＢＲＤ９が悪性ラブドイド腫瘍及び幾つかの特定のタイプの肉腫等のＳＭＡＲＣＢ１異常を有する癌に優先的に使用されることが研究により示されている。ＢＲＤ９含有複合体は、活性プロモーター及びエンハンサーの両方に結合し、そこで遺伝子発現に寄与する。ＢＲＤ９の喪失は、アポトーシス調節、翻訳及び発生調節に関連する遺伝子発現の変化をもたらす。ＢＲＤ９がＳＭＡＲＣＢ１欠損癌細胞株の増殖に不可欠であり、これらの致死的な癌の治療標的であることが示唆されている（非特許文献２）。ＢＲＤ９は、急性骨髄性白血病において必要とされる非常に重要な標的でもある（非特許文献３）。或る特定の癌における機能依存性としてのＢＲＤ９の役割に加えて、ＢＲＤ９は、免疫細胞においてＦｏｘｐ３標的遺伝子の転写制御を介した制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）のレギュレーターとしての極めて重要な役割も果たす（非特許文献４）。

【0005】

また、新たに同定された非標準ＢＡＦ（ｎｃＢＡＦ）複合体が、標準ＢＡＦ（ｃＢＡＦ）及びポリブロモ（ｐＢＡＦ）複合体と比較して独自のサブユニットの組合せから構成される別個のものであることが研究により示されている（非特許文献５）。注目すべきは、ＢＲＤ９は、ＳＭＡＲＣＢ１が存在しなければ、非標準ＢＡＦ（ｎｃＢＡＦ）複合体に選択的に組み込まれる。ＳＭＡＲＣＢ１撹乱状況（ｃＢＡＦ複合体の解離（eviction）、欠失、切断、不活性化）では、ｃＢＡＦ複合体の機能が損なわれ、ｎｃＢＡＦ複合体の機能に対する独自のいわゆる合成致死依存性が引き起こされる。この場合、ＢＲＤ９がｎｃＢＡＦ複合体の機能に不可欠であるため、ＢＲＤ９は、ＳＭＡＲＣＢ１撹乱癌において独自の依存性を示す（非特許文献６及び非特許文献７）。

【0006】

ブロモドメイン含有タンパク質７（ＢＲＤ７）は、ＰＢＡＦ ＳＷＩ／ＳＮＦのサブユニットでもある。ＢＲＤ７並びにＢＲＤ７及びＢＲＤ９に対するリガンドについて記載している文献としては、非特許文献８及び非特許文献９が挙げられる。

【0007】

癌増殖におけるＢＲＤ９の役割のために、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、非特許文献１０、非特許文献１１及び非特許文献１２に記載されているものを含む癌の治療のためのＢＲＤ９阻害剤の開発に関心が持たれている。

【0008】

また、Ｅ３リガーゼ結合部分とＢＲＤ９結合部分とを有し、ＢＲＤ９結合リガンドがＢＲＤ９に結合し、プロテアソームによる最終的な分解のためにリガーゼに導くタンパク質分解化合物についての研究も報告されている。例えば、特許文献６、特許文献５、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３及び特許文献１４を参照されたい。

【0009】

Ｅ３ユビキチンリガーゼ及び分解の標的タンパク質に結合することが可能な化合物を記載する、C4 Therapeutics, Inc.によって出願された特許出願には、「標的タンパク質分解（Targeted Protein Degradation）」と題する特許文献１５、「スピロ環状化合物（Spirocyclic Compounds）」と題する特許文献１６、「標的タンパク質分解のためのデグレーダー及びデグロン（Degraders snd Degrons for Targeted Protein Degradation）」と題する特許文献１７、「タンパク質分解のためのＮ／Ｏ結合デグロン及びデグロニマー（N/O-Linked Degrons and Degronimers for Protein Degradation）」と題する特許文献１８、「標的タンパク質分解のためのアミン結合Ｃ３－グルタルイミドデグロニマー（Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献１９、「標的タンパク質分解のための複素環式デグロニマー（Heterocyclic Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献２０、「標的タンパク質分解のためのスピロ環状デグロニマー（Spirocyclic Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献２１、「標的タンパク質分解のためのＣ３－炭素結合グルタルイミドデグロニマー（C3-Carbon Linked Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献２２及び「標的タンパク質分解のためのブロモドメイン標的化デグロニマー（Bromodomain Targeting Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献２３が含まれる。

【0010】

タンパク質分解化合物を記載している他の特許出願としては、特許文献２４、特許文献２５、特許文献２６、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、特許文献４４、特許文献４５、特許文献４６、特許文献４７、特許文献４５、特許文献４８、特許文献４９、特許文献５０、特許文献５１、及び特許文献５２が挙げられる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】国際公開第２０１４／１１４７２１号

【特許文献2】国際公開第２０１６／０７７３７５号

【特許文献3】国際公開第２０１６／０７７３７８号

【特許文献4】国際公開第２０１６／１３９３６１号

【特許文献5】国際公開第２０１９／１５２４４０号

【特許文献6】国際公開第２０１７／２２３４５２号

【特許文献7】国際公開第２０１９／２４６４２３号

【特許文献8】国際公開第２０１９／２４６４３０号

【特許文献9】国際公開第２０２０／０５１２３５号

【特許文献10】国際公開第２０２０／１０６９１５号

【特許文献11】国際公開第２０２０／１６０１９２号

【特許文献12】国際公開第２０２０／１６０１９３号

【特許文献13】国際公開第２０２０／１６０１９６号

【特許文献14】国際公開第２０２１／０２２１６３号

【特許文献15】国際公開第２０２０／１３２５６１号

【特許文献16】国際公開第２０１９／２０４３５４号

【特許文献17】国際公開第２０１９／０９９８６８号

【特許文献18】国際公開第２０１８／２３７０２６号

【特許文献19】国際公開第２０１７／１９７０５１号

【特許文献20】国際公開第２０１７／１９７０５５号

【特許文献21】国際公開第２０１７／１９７０３６号

【特許文献22】国際公開第２０１７／１９７０４６号

【特許文献23】国際公開第２０１７／１９７０５６号

【特許文献24】国際公開第２０１５／１６０８４５号

【特許文献25】国際公開第２０１６／１０５５１８号

【特許文献26】国際公開第２０１６／１１８６６６号

【特許文献27】国際公開第２０１６／１４９６６８号

【特許文献28】国際公開第２０１６／１９７０３２号

【特許文献29】国際公開第２０１６／１９７１１４号

【特許文献30】国際公開第２０１７／００７６１２号

【特許文献31】国際公開第２０１７／０１１３７１号

【特許文献32】国際公開第２０１７／０１１５９０号

【特許文献33】国際公開第２０１７／０３０８１４号

【特許文献34】国際公開第２０１７／０４６０３６号

【特許文献35】国際公開第２０１７／１７６７０８号

【特許文献36】国際公開第２０１７／１７６９５７号

【特許文献37】国際公開第２０１７／１８０４１７号

【特許文献38】国際公開第２０１８／０５３３５４号

【特許文献39】国際公開第２０１８／０７１６０６号

【特許文献40】国際公開第２０１８／１０２０６７号

【特許文献41】国際公開第２０１８／１０２７２５号

【特許文献42】国際公開第２０１８／１１８５９８号

【特許文献43】国際公開第２０１８／１１９３５７号

【特許文献44】国際公開第２０１８／１１９４４１号

【特許文献45】国際公開第２０１８／１１９４４８号

【特許文献46】国際公開第２０１８／１４０８０９号

【特許文献47】国際公開第２０１８／１４４６４９号

【特許文献48】国際公開第２０１８／２２６５４２号

【特許文献49】国際公開第２０１９／０２３５５３号

【特許文献50】国際公開第２０１９／１９５２０１号

【特許文献51】国際公開第２０１９／１９９８１６号

【特許文献52】国際公開第２０１９／０９９９２６号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Muller S, Filippakopoulos P, Knapp S., Bromodomains as therapeutic targets, Expert Rev Mol Med. 2011, 13(29)

【非特許文献2】Xiaofeng Wang et. al., "BRD9 defines a SWI/SNF sub-complex and constitutes a specific vulnerability in malignant rhabdoid tumors," Nature Communications, 2019, 10 (1881)

【非特許文献3】Nature Chemical Biology, 2016, 101038/nchembio.2115

【非特許文献4】BioRxiv, 10.1101/2020.02.26.964981

【非特許文献5】Alpsoy, A. & Dykhuizen, E. C. Glioma tumor suppressor candidate region gene 1 (GLTSCR1) and its paralog GLTSCR1-like form SWI/SNF chromatin remodeling subcomplexes. J Biol Chem 293, 3892-3903 (2018)

【非特許文献6】Michel, B. C. et al. A non-canonical SWI/SNF complex is a synthetic lethal target in cancers driven by BAF complex perturbation. Nat Cell Biol 20, 1-11 (2018)

【非特許文献7】Brien, G. L. et al. Targeted degradation of BRD9 reverses oncogenic gene expression in synovial sarcoma. Elife 7, e41305 (2018)

【非特許文献8】Perez-Salvia M. et al, "Bromodomain inhibitors and cancer therapy: From structures to applications" Epigenetics. 2017; 12(5): 323-339; 99

【非特許文献9】Clark P. G. K., et al., "Discovery and Synthesis of the First Selective BRD7/9 Bromodomain Inhibitor" Angew Chem Weinheim Bergstr Ger. 2015, 127(21): 6315-6319

【非特許文献10】Martin L. J. et. al., (Journal of Medicinal Chemistry 2016, 59, 4462-4475) "Structure-Based Design of an in Vivo Active Selective BRD9 Inhibitor"

【非特許文献11】Theodoulou N. H. et. al., (Journal of Medicinal Chemistry 2015, 59, 1425-1439) "Discovery of I-BRD9, a selective Cell Active Chemical Probe for Bromodomain Containing Protein 9 Inhibition"

【非特許文献12】Clack P. et. al., (Angewandte Chemie, 2015, 127, 6315-6319)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

ＢＲＤ９が癌において果たす重要な役割のために、ＢＲＤ９によって媒介される障害を治療する新たな化合物及び方法が依然として必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0014】

ユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介してブロモドメイン含有タンパク質９（ＢＲＤ９）を分解する化合物並びにそれらの使用及び製造を提供する。本発明は、ＢＲＤ９に結合する「標的化リガンド」と、Ｅ３リガーゼ結合部分（通例、セレブロンサブユニットを介する）と、標的化リガンドをＥ３リガーゼ結合部分に共有結合で連結するリンカーとを含む式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物を提供する。或る特定の実施の形態においては、標的化リガンドは下記式のＢの部分であり、リンカーは部分Ｌであり、分子の残りがＥ３リガーゼ結合部分である。

【0015】

本発明の化合物は、ＢＲＤ９を分解することによって、ＢＲＤ９を含有するＢＡＦ複合体の形成を阻害し、結果として細胞増殖を低減することができる。一部の癌は、健常な細胞よりもＢＲＤ９を含有するＢＡＦ複合体に依存するため、これらの癌、例えば急性骨髄性白血病、ラブドイド腫瘍、滑膜肉腫及び多発性骨髄腫を本発明の化合物で効果的に治療することができる。

【0016】

本明細書で提供される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はその薬学的に許容可能な組成物は、標的化リガンドに結合する選択された標的タンパク質、例えばＢＲＤ９又は代替的にはＢＲＤ７又は別のＢＲＤ含有タンパク質によって媒介される障害の治療に使用することができる。

【0017】

幾つかの実施の形態においては、任意に薬学的に許容可能な組成物中の有効量の本明細書に記載される１つ以上の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を患者、通例ヒトに投与することを含む、ＢＲＤ９によって媒介される障害を有する患者を治療する方法が提供される。

【0018】

一態様においては、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩ：

【化1】

（式中、
各ａは独立して０、１又は２であり、
各ｙは独立して０、１又は２であり、
Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６はＮ、ＣＨ及びＣＲ^３からなる群から選択され、ここでＸ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６の３つ以下がＮであり、
Ｘ^７はＮ又はＣＨであり、
Ｘ^８及びＸ^９は、いずれの場合にも各々独立してＮ及びＣＨからなる群から選択され、ここでＸ^８若しくはＸ^９の少なくとも１つがＣＨであるか、又は、
Ｘ^８及びＸ^９は、いずれの場合にも各々独立してＮ、ＣＨ、若しくはＣ－Ｏ－Ｒ^７からなる群から選択され、ここでＸ^８若しくはＸ^９の少なくとも１つがＣＨ若しくはＣ－Ｏ－Ｒ^７であり、
Ｘ^１２はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個又は３個の原子を有する５員のヘテロアリール基であり、ここでＸ^１２は、Ｒ^３から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換され、
Ｘ^１７はアリール、ヘテロアリール、二環又はシクロアルキルであり、その各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｑ^１は、いずれの場合にも独立してＮＨ、Ｎ（アルキル）、Ｎ（ハロアルキル）、ＣＨ_２、Ｏ及びＳからなる群から選択され、ここでＸ^７がＮである場合、Ｑ^１はＣＨ_２であり、
Ｒは、いずれの場合にも独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２及びＣＢｒ_３からなる群から選択され、
Ｒ^１は水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ^３は、いずれの場合にも独立して水素、ヒドロキシル、アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、シクロアルキル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素からなる群から選択され、
ＢはＢ^１及びＢ^２から選択され、
Ｂ^１は、

【化2】

からなる群から選択され、
Ｂ^２は、

【化3】

からなる群から選択され、
Ｘ^１０はＣ（Ｒ^７）_２、Ｃ（Ｏ）若しくはＯであり、
Ｘ^１１は複素環、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル若しくは二環であり、このＸ^１１基の各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ若しくは４つの基で任意に置換されるか、
又はＸ^１０及びＸ^１１が一緒に、

【化4】

を形成し、
Ｘ^１３、Ｘ^１４、Ｘ^１５及びＸ^１６は独立してＮ、ＣＨ及びＣＲ^４からなる群から選択され、ここでＸ^１３、Ｘ^１４、Ｘ^１５及びＸ^１６の３つ以下がＮであり、
各Ｒ^４は独立して水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、
ここで、隣接した炭素原子上の２つのＲ^４基が任意に結合して縮合環を形成してもよく、該縮合環は１つ、２つ又は３つのＲ置換基で任意に置換され、このため、

【化5】

の非限定的な例としては、２つのＲ^４基が結合してピロールを形成する、

【化6】

が挙げられ、
Ｒ^５は水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、アリル、クロチル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり、
各Ｒ^６は独立して水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、
各Ｒ^７は独立して水素又はＣ_１～Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^８は水素、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、アリル、クロチル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり、
Ｌは二価連結基、例えば、式ＬＩの二価連結基である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0019】

可変部分、置換基、実施の形態のあらゆる組合せ、及びこれらの組合せから得られる化合物は、かかる記述が単にスペースの便宜上のものであり、化合物の属又は、更には亜属のみを記載することを意図していないため、具体的かつ個別に開示されているとみなされる。

【0020】

或る特定の実施の形態においては、Ｌが式：

【化7】

（式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、いずれの場合にも独立して結合、複素環、ＮＲ^２、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）及びＳから選択され、
Ｒ^２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、アルケン及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４は、いずれの場合にも独立して結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸及び炭素環からなる群から選択され、その各々がＲ^４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^２６は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ^４０は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択される）のリンカーである。

【0021】

一態様においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物は、ＢＲＤ９標的化リガンドに連結したＥ３ユビキチンリガーゼ標的化リガンドを有する化合物であり、標的タンパク質を、通例セレブロン含有Ｅ３ユビキチンリガーゼを介して分解のために動員するように機能する。

【0022】

或る特定の実施の形態においては、任意に薬学的に許容可能な担体中の有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物を、それを必要とする患者、例えばヒトに投与することを含む治療方法が提供される。例えば、一実施の形態においては、癌、例えば滑膜肉腫を治療するために式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物をヒトに投与する。一実施の形態においては、滑膜肉腫を治療するために本発明の化合物を患者に投与する。一実施の形態においては、ＳＳ１８－ＳＳＸ転座癌を有する患者に本発明の化合物を投与する。一実施の形態においては、転移性滑膜肉腫を有する患者に本発明の化合物を投与する。一実施の形態においては、悪性ラブドイド腫瘍を有する患者に本発明の化合物を投与する。一実施の形態においては、類上皮肉腫を有する患者に本発明の化合物を投与する。

【0023】

或る特定の実施の形態においては、標的化リガンド（Ｂ部分）は、ＢＲＤ９に結合し、ＢＲＤ９媒介性障害の治療に使用される。他の実施の形態においては、標的化リガンド（Ｂ部分）は、異なるブロモドメイン含有タンパク質に結合し、ＢＲＤ媒介性障害の治療に使用される。代替的な実施の形態においては、本発明の化合物は、非ＢＲＤ媒介性障害の治療に使用される。

【0024】

或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、ＢＲＤ９リガンドを用いた従来の治療に対して複数の利点をもたらし、例えば、本発明のＢＲＤ９分解化合物は、ａ）或る特定の場合に耐性を克服する可能性があり、ｂ）タンパク質を破壊することによって薬物効果の動態を延長する可能性があり、そのため化合物が代謝された後であってもタンパク質の再合成を必要とし、ｃ）特定の触媒活性又は結合事象ではなくタンパク質の全ての機能を一度に標的とする可能性があり、ｄ）小分子阻害剤、アンタゴニスト又はアゴニストによって活性が影響を受ける場合があるタンパク質ではなく、リガンドを開発することができる全てのタンパク質を含むことで薬物標的の数を増やす可能性があり、及び／又はｅ）小分子が触媒的に作用する可能性のために阻害剤と比較して増大した効力を有する可能性がある。

【0025】

或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、標的化リガンドを単独で投与した場合に標的化リガンドのＧＩ５０よりも低いＧＩ５０値で細胞の成長を阻害するか、又は細胞の生存性を低下させる。

【0026】

或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、既知のＢＲＤ９阻害剤と比べて改善された有効性及び／又は安全性プロファイルをもたらす。

【0027】

或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、ＢＲＤ９媒介性障害の治療において標的化リガンド部分単独よりも効果的である。

【0028】

或る特定の実施の形態においては、標的化リガンド部分単独よりも低い濃度の本明細書に記載の化合物がＢＲＤ９媒介性障害の治療に必要とされる。

【0029】

或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、ＢＲＤ９媒介性障害の治療において標的化リガンド部分単独よりも少ない副作用を有する。

【0030】

或る特定の実施の形態においては、標的化リガンド部分単独よりも低頻度の本明細書に記載の化合物の投与計画がＢＲＤ９媒介性障害の治療に必要とされる。

【0031】

本発明の別の態様は、ブロモドメインタンパク質によって媒介される障害を抑制若しくは予防するか、又はブロモドメイン含有タンパク質の量を調節若しくは減少させるための薬剤の製造に使用される本明細書に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物を提供する。

【0032】

本発明の別の態様は、ＢＲＤ９が役割を果たす疾患を治療又は予防するための薬剤の製造に使用される本明細書に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物を提供する。

【0033】

或る特定の実施の形態においては、本明細書に記載の化合物は、ＢＲＤ９が発癌タンパク質又は異常細胞増殖経路のシグナル伝達メディエーターであり、その分解が異常細胞成長を減少させる、腫瘍又は癌等の異常細胞増殖を含む障害の治療に有用である。

【0034】

或る特定の実施の形態においては、本明細書に記載の化合物は、サリドマイド、ポマリドミド又はレナリドミドで治療することができる医学的障害の治療のために患者に有効量で投与した場合に治療剤として有用である。

【0035】

或る特定の実施の形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する。

【0036】

一実施の形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物は、１つの重水素又は複数の重水素原子を含む。

【0037】

本願の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかである。

【0038】

このため、本発明は少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）、
（ｂ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＢＲＤ９媒介性障害を治療する方法、
（ｃ）ＢＲＤ９によって媒介される障害、例えば腫瘍又は癌等の異常細胞増殖の治療に使用される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）、
（ｄ）ＢＲＤ９媒介性障害、例えば腫瘍又は癌等の異常細胞増殖を有する、治療を必要とする患者、通例ヒトの治療における有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用、
（ｅ）ＢＲＤ９媒介性障害、例えば腫瘍又は癌等の異常細胞増殖の治療のための薬剤の製造における式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）の使用、
（ｆ）効果的な患者治療量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体と、任意に薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物、
（ｇ）ラセミ体を含む鏡像異性体又はジアステレオマー（適切な場合）の混合物としての本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物、
（ｈ）単離された鏡像異性体又はジアステレオマー（すなわち、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％超純粋）を含む鏡像異性体として又はジアステレオマーとして（適切な場合）濃縮された形態の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物、並びに、
（ｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する治療製品を調製するプロセス。

【図面の簡単な説明】

【0039】

【図1】滑膜肉腫異種移植片モデルにおいて強力な効果を示す化合物１７２による処理後の腫瘍体積のグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理開始後の時間であり、ｙ軸はｍｍ^３単位で測定される腫瘍体積である。

【図2】化合物１７２によるタンパク質分解のグラフである。ｘ軸はナノモル（ｎＭ）単位で測定される用量であり、ｙ軸はそれぞれのタンパク質ＢＲＤ９、ＢＲＤ７及びＢＲＤ４についてＨｉＢｉＴ発光読出しによって測定されるタンパク質分解レベルである。

【図3】化合物１７２による滑膜肉腫に由来するヒト細胞株であるＹａｍａｔｏ－ＳＳ細胞（Stem Cells 2010;28:1119-1131）における様々なタンパク質の用量応答分解をウエスタンブロットによって示すグラフである。

【図4】化合物１７２によるＹａｍａｔｏ－ＳＳ細胞における経時的な成長阻害を示すコンフルエンスグラフである。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸は対照に対するパーセンテージとして測定されるコンフルエンスである。

【図5】Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ異種移植片腫瘍モデルにおける化合物１７２の薬物動態（ＰＫ）を示すグラフである。ｘ軸は時間単位で測定される時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬ単位で測定される血漿濃度である。

【図6】Ａｓｋａ－ＳＳ異種移植片腫瘍モデルにおける化合物１７２の薬物動態を示すグラフである。ｘ軸は時間単位で測定される時間であり、ｙ軸はｎｇ／ｍＬ単位で測定される血漿濃度である。Ａｓｋａ－ＳＳは、滑膜肉腫に由来するヒト細胞株である（Stem Cells 2010;28:1119-1131）。

【図7】Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ異種移植片モデルにおける様々な濃度の化合物１７２に対する腫瘍体積の用量依存的応答を示すグラフであり、滑膜肉腫モデルにおけるその用量依存的な有効性を示す。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸はｍｍ^３単位で測定される腫瘍体積である。

【図8】Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ異種移植片モデルにおける様々な濃度の化合物１７２に対するマウス体重変化の用量依存的応答を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定される体重変化である。

【図9】ＳＡ１３４１２滑膜肉腫ＰＤＸモデルにおける化合物１７２の忍容性を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理開始後の日数であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定される体重変化である。

【図10】図１０Ａ及び図１０Ｂは、非結合クリアランス、半減期及び分解体積の推定ヒト値についての化合物１７２の前臨床スケーリング用量予測モデルを示すグラフである。各グラフのｘ軸は、ｋｇ単位で測定される体重である。左上のｙ軸は、ｍＬ／時間単位で測定されるクリアランスであり、右上のｙ軸は、ｍＬ／時間単位で測定される非結合クリアランスであり、左下のｙ軸は、ｍＬ単位で測定される体積であり、右下のｙ軸は、ｍＬ単位で測定される非結合体積である。

【図11】化合物１７６によるＢＲＤ９タンパク質の選択的分解を示すグラフである。ｘ軸はナノモル（ｎＭ）単位で測定される用量であり、ｙ軸はそれぞれのタンパク質ＢＲＤ９、ＢＲＤ７及びＢＲＤ４についてＨｉＢｉＴ発光読出しによって測定されるタンパク質分解レベルである。

【図12】Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ異種移植片モデルにおける様々な濃度の化合物１７２による用量依存的なｉｎ ｖｉｖｏ ＢＲＤ９分解を示す棒グラフである。ｘ軸はそれぞれｍｇ／ｋｇ及び時間単位で測定される濃度及び時間であり、ｙ軸は正規化された濃度である。

【図13】Ａｓｋａ－ＳＳ異種移植片モデルにおける様々な濃度の化合物１７２による用量依存的なｉｎ ｖｉｖｏ ＢＲＤ９分解を示す棒グラフである。ｘ軸はそれぞれｍｇ／ｋｇ及び時間単位で測定される濃度及び時間であり、ｙ軸は正規化された濃度である。

【図14】化合物１７２の単回投与後の異なる時点で滑膜肉腫腫瘍に残るＢＲＤ９のレベルを比較する棒グラフである。ｘ軸は時間単位で測定される時間であり、ｙ軸は残存するタンパク質のパーセントである。

【図15】様々な濃度の化合物１７６の代表的な細胞状況にわたる内因性用量分解を示すグラフである。左上は悪性ヒトラブドイド腫瘍（Ａ２０４）を表し、右上はヒト滑膜肉腫（ＨＳ－ＳＹ－ＩＩ）を表し、左下はヒト軟部組織肉腫（ＳＷ９８２、ＢＡＦ野生型）を表し、右下は滑膜肉腫（Ｙａｍａｔｏ ＳＳ）を表し、いずれもウエスタンブロットによるものである。

【図16】様々な濃度の化合物１７６についてのコンフルエンスグラフである。ＢＡＦ撹乱Ｙａｍａｔｏ－ＳＳモデルにおける誘導される選択的な成長阻害の低下の単回投与長期成長評価。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸は対照に対するパーセンテージとして測定されるコンフルエンスである。

【図17】ＢＡＦ野生型滑膜肉腫細胞（ＳＷ９８２）における成長阻害の欠如を示す様々な濃度の化合物１７６についてのコンフルエンスグラフである。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸は対照に対するパーセンテージとして測定されるコンフルエンスである。

【図18】滑膜肉腫ＣＤＸ（Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ）モデルにおける様々な濃度（ＰＯ ＱＤ）の化合物１７６の薬物動態（ＰＫ）を示すグラフである。ｘ軸は時間単位で測定される時間であり、ｙ軸はナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ）単位で測定される腫瘍ＰＫである。

【図19】様々な濃度（ＰＯ ＱＤ）の化合物１７６による滑膜肉腫腫瘍におけるＢＲＤ９のタンパク質分解（腫瘍ＰＤ）を示すグラフである。ｘ軸は時間単位で測定される時間であり、ｙ軸はｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤ単位で測定される化合物１７６の濃度である。

【図20】様々な濃度ＰＯ ＱＤの化合物１７６による滑膜肉腫腫瘍におけるＢＲＤ９のタンパク質分解（腫瘍ＰＤ）を示すグラフである。ｘ軸は時間単位で測定される時間であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定されるビヒクル及びビンキュリンに対して正規化された残存ＢＲＤ９である。

【図21】滑膜肉腫ＣＤＸモデル（Ｙａｍａｔｏ ＳＳ）における様々な濃度の化合物１７６の有効性を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理であり、ｙ軸は立方ミリメートル（ｍｍ^３）単位で測定される平均腫瘍体積＋ＳＥＭである。

【図22】滑膜肉腫ＣＤＸモデル（Ｙａｍａｔｏ ＳＳ）における様々な濃度の化合物１７６の忍容性を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定される体重変化である。

【図23】滑膜肉腫ＰＤＸモデル（ＳＡ１３４１２）における様々な濃度の化合物１７６の有効性を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理であり、ｙ軸は立方ミリメートル（ｍｍ^３）単位で測定される平均腫瘍体積＋ＳＥＭである。

【図24】滑膜肉腫ＰＤＸモデル（ＳＡ１３４１２）における様々な濃度の化合物１７６の忍容性を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定される体重変化である。

【図25】本発明の代表的な式を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0040】

Ｉ． 定義
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

【0041】

本明細書に記載のいずれかの式の化合物は、文脈により明確に除外されない限り、それぞれが具体的に記載されるかのように、ラセミ体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ－オキシド、又は回転異性体等の異性体の形態であり得る。

【0042】

数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。

【0043】

本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。

【0044】

本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１7Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ及び^１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態において、同位体標識された化合物を代謝研究（例えば、^１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば^２Ｈ又は^３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。特に、^１８Ｆ標識された化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。

【0045】

同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態においては、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。非限定的な一実施形態において重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。

【0046】

非限定的な一実施形態においては、重水素原子による水素原子の置換を式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの任意の化合物において生じさせることができる。非限定的な一実施形態においては、重水素原子による水素原子の置換を本明細書に記載されるＲ又は可変部分、リンカー及び標的化リガンドのいずれかから選択される１つ以上の基において生じさせる。例えば、基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態においては、ＣＤＨ_２、ＣＤ_２Ｈ、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＤ_３、ＣＤ_２ＣＤ_３、ＣＨＤＣＨ_２Ｄ、ＣＨ_２ＣＤ_３、ＣＨＤＣＨＤ_２、ＯＣＤＨ_２、ＯＣＤ_２Ｈ又はＯＣＤ_３等）。或る特定の他の実施形態においては、２つの置換基が合わされて環を形成する場合、非置換の炭素を重水素化してもよい。

【0047】

本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態において、本発明は溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン、ｄ_６－ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）が含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。

【0048】

２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「－」）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２はカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して付着する。

【0049】

「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態において、アルキル基は、１個～約１２個の炭素原子、より一般的には１個～約６個の炭素原子、又は１個～約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態において、アルキルは１個～約８個の炭素原子を含む。或る特定の実施形態において、アルキルはＣ_１～Ｃ_２、Ｃ_１～Ｃ_３、Ｃ_１～Ｃ_４、Ｃ_１～Ｃ_５、又はＣ_１～Ｃ_６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ_１～Ｃ_６アルキルの用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する、よってそれぞれのサブセットは別々に開示されているとみなされる。例えば、本明細書で使用されるＣ_１～Ｃ_４アルキルの用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、及び２，３－ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態において、アルキル基は任意に置換される。「アルキル」という用語は、シクロアルキル又は炭素環基も包含する。例えば、「アルキ（alk）」を含む用語が使用される場合には、文脈により明らかに除外されない限り、「シクロアルキル」又は「炭素環式（の）」がその定義の一部とされ得る。例えば、限定されずに、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル等の用語は、文脈により明らかに除外されない限り、いずれもアルキルの環状形態を含むとされ得る。

【0050】

一実施形態において、「アルキル」はＣ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_９アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_７アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１若しくはＣ_２アルキルである。

【0051】

一実施形態において、「アルキル」は、１個の炭素を含む。

【0052】

一実施形態において、「アルキル」は、２個の炭素を含む。

【0053】

一実施形態において、「アルキル」は、３個の炭素を含む。

【0054】

一実施形態において、「アルキル」は、４個の炭素を含む。

【0055】

一実施形態において、「アルキル」は、５個の炭素を含む。

【0056】

一実施形態において、「アルキル」は、６個の炭素を含む。

【0057】

「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。

【0058】

「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。

【0059】

「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。

【0060】

「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。

【0061】

「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ネオペンチル、３－ペンチル及び活性ペンチル（active pentyl）が挙げられる。

【0062】

代替的な実施形態においては、「アルキル」は１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。

【0063】

一実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル、Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルキル又はＣ_６～Ｃ_８シクロアルキルである。

【0064】

一実施形態において、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。

【0065】

一実施形態において、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。

【0066】

一実施形態において、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。

【0067】

一実施形態において、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。

【0068】

一実施形態において、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。

【0069】

一実施形態において、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。

【0070】

一実施形態において、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。

【0071】

一実施形態において、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。

【0072】

「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルが挙げられる。

【0073】

「シクロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点はシクロアルキル環上にある。

【0074】

例えば、

【化8】

は、「シクロアルキル」基である。

【0075】

しかしながら、

【化9】

は、「アリール」基である。

【0076】

代替的な実施形態においては、「シクロアルキル」は１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。

【0077】

「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点で生じ得る１つ以上の炭素間二重結合を有する線状又は分岐脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４－メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」アルケニル配置、又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」アルケニル配置も含む。代替的な実施形態においては、アルケニル基は任意に置換される。「アルケニル」という用語は、シクロアルキル又は少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル基も包含する。代替的な実施形態においては、「アルケニル」は１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。

【0078】

「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の炭素間三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態においては、アルキニル基は任意に置換される。「アルキニル」という用語は、シクロアルキル又は少なくとも１つの三重結合を有するシクロアルキル基も包含する。代替的な実施形態においては、「アルキニル」は１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。

【0079】

「アルキレン」は二価の飽和炭化水素である。アルキレンは例えば炭素部分１、２、３、４、５、６、７又は８、炭素部分１～６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ_１若しくはＣ_２アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_４アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_５アルキレン又はＣ_１～Ｃ_６アルキレンであり得る。

【0080】

「アルケニレン」は少なくとも１つの炭素間二重結合を有する二価の炭化水素である。アルケニレンは例えば炭素部分２～８、炭素部分２～６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ_２～Ｃ_４アルケニレンであり得る。

【0081】

「アルキニレン」は少なくとも１つの炭素間三重結合を有する二価の炭化水素である。アルキニレンは例えば炭素部分２～８、炭素部分２～６又は指示炭素原子数であり、例えばＣ_２～Ｃ_４アルキニレンであり得る。

【0082】

「ハロ」及び「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

【0083】

「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数までの１つ以上の上記のハロ原子で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル（Perhaloalkyl）」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0084】

一実施形態において、「ハロアルキル」はＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_９ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_７ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_５ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル及びＣ_１若しくはＣ_２ハロアルキルである。

【0085】

一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。

【0086】

一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲンを有する。

【0087】

一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個のハロゲンを有する。

【0088】

一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個のハロゲンを有する。

【0089】

一実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。

【0090】

一実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。

【0091】

一実施形態において、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。

【0092】

一実施形態において、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。

【0093】

一実施形態において、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。

【0094】

「ハロアルキル」の非限定的な例としては、

【化10】

が挙げられる。

【0095】

「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、

【化11】

が挙げられる。

【0096】

「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、

【化12】

が挙げられる。

【0097】

「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、

【化13】

が挙げられる。

【0098】

「鎖」は、長鎖若しくは短鎖又はその両方の他の全ての鎖がペンダントであるとみなすことができる直線鎖を示す。２つ以上の鎖が等しく主鎖であると考えられ得る場合、「鎖」は、分子の最も単純な表現につながるものを指す。

【0099】

「ハロアルコキシ」は、酸素橋（アルコールラジカルの酸素）を介して付着した本明細書に記載のハロアルキル基を示す。

【0100】

「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において記載されるヘテロシクロ基で置換された本明細書において記載されるアルキル基である。

【0101】

「アリールアルキル」は、本明細書において記載されるアリール基で置換された本明細書において記載されるアルキル基である。

【0102】

「アリールアルキル」の非限定的な例としては、

【化14】

が挙げられる。

【0103】

一実施形態においては、「アリールアルキル」は、

【化15】

である。

【0104】

一実施形態においては、「アリールアルキル」は、アリール基で置換された２炭素アルキル基を指す。

【0105】

「アリールアルキル」の非限定的な例としては、

【化16】

が挙げられる。

【0106】

一実施形態においては、「アリールアルキル」は、アリール基で置換された３炭素アルキル基を指す。

【0107】

「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において記載されるヘテロアリール基で置換された本明細書において記載されるアルキル基である。

【0108】

本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に６個～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカル（「Ｃ_６～１４アリール」）を指す。幾つかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と融合し、ラジカル又は結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の融合カルボシクリル又はヘテロシクリル基は、窒素、酸素、リン、硫黄、ケイ素及びホウ素から独立して選択される１個、２個又は３個のヘテロ原子を任意に含有し、例えば３，４－メチレンジオキシフェニル基を形成する、４員～７員又は５員～７員の飽和した又は部分的に不飽和のカルボシクリル又はヘテロシクリル基であってもよい。非限定的な一実施形態において、アリール基はペンダントである。ペンダント環の一例は、フェニル基で置換されたフェニル基である。代替的な実施形態において、アリール基が上記のように任意に置換される。特定の実施形態において、アリール基は非置換Ｃ_６～１４アリールである。特定の実施形態において、アリール基は置換Ｃ_６～１４アリールである。アリール基はハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロを含むが、これらに限定されない１つ以上の官能基で任意に置換されてもよい。

【0109】

一実施形態において、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。

【0110】

一実施形態において、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。

【0111】

一実施形態において、「アリール」は、結合点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の結合点は芳香環上にある。

【0112】

例えば、

【化17】

は、「アリール」基である。

【0113】

しかしながら、

【化18】

は、「複素環」基である。

【0114】

一実施形態において、「アリール」は、結合点がアリール環である、シクロアルキルに縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点は芳香環上にある。

【0115】

例えば、

【化19】

は、「アリール」基である。

【0116】

しかしながら、

【化20】

は、「シクロアルキル」基である。

【0117】

代替的な実施形態においては、「アリール」は１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。

【0118】

「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「ヘテロシクロ」という用語は、飽和及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを含み、ここでヘテロ原子は窒素、硫黄及び酸素から選択され得る。複素環は、単環式の３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員又は１０員の環、及び５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、１４員、１５員又は１６員の二環式の環系（架橋した融合及びスピロ融合した二環式の環系を含み得る）を含む。複素環は－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－部分を含有する環を含まない。上記「複素環」基は例えば、ヒドロキシル、Ｂｏｃ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキル、アラルキル、オキソ、アルコキシ及びアミノを含むが、これらに限定されない１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。飽和ヘテロシクロ基の例としては、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する飽和した３員、４員、５員又は６員の複素単環基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１個又は２個の酸素原子及び１個、２個又は３個の窒素原子を含有する飽和した３員、４員、５員又は６員の複素単環基（例えば、モルホリニル）、１個又は２個の硫黄原子及び１個、２個又は３個の窒素原子を含有する飽和した３員、４員、５員又は６員の複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和した複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した及び飽和したヘテロシクロ基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２－ジヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザ－フルオレニル、５，６，７－トリヒドロ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１λ’－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、イソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、１，２－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾール－３－オニル、２（１Ｈ）－ピリジノニル、２－ピペラジノニル、インドリニル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0119】

「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「ヘテロシクロ」基という用語は、複素環ラジカルがアリール又はヘテロアリールラジカルと融合／縮合した部分、例えば１個、２個、３個、４個又は５個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、例えばインドリン、イソインドリン、１個又は２個の酸素原子及び１個、２個又は３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、１個又は２個の硫黄原子及び１個、２個又は３個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環基、並びに１個又は２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和した、部分的に不飽和の及び不飽和の縮合複素環基も含む。

【0120】

一実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環（cyclic ring）を指す。

【0121】

一実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。

【0122】

一実施形態において、「複素環」は、２個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。

【0123】

一実施形態において、「複素環」は、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。

【0124】

一実施形態において、「複素環」は、１個の硫黄と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。

【0125】

「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。

【0126】

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン及びイミダゾリジンが挙げられる。

【0127】

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン及び１，３－オキサチオランが挙げられる。

【0128】

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。

【0129】

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の結合点は複素環上にある。

【0130】

例えば、

【化21】

は、「複素環」基である。

【0131】

しかしながら、

【化22】

は、「アリール」基である。

【0132】

「複素環」の非限定的な例としては、

【化23】

も挙げられる。

【0133】

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、

【化24】

が挙げられる。

【0134】

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、

【化25】

が挙げられる。

【0135】

「複素環」の非限定的な例としては、

【化26】

も挙げられる。

【0136】

「複素環」の非限定的な例としては、

【化27】

も挙げられる。

【0137】

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、

【化28】

が挙げられる。

【0138】

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、

【化29】

が挙げられる。

【0139】

代替的な実施形態においては、「複素環」は１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。

【0140】

「ヘテロアリール」という用語は、環窒素及び硫黄原子（複数の場合もある）が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に四級化された単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有され、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個、４個、５個又は６個のヘテロ原子を有する）を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル）等の１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員のヘテロモノシクリル（heteromonocyclyl）基；酸素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばピラニル、２－フリル、３－フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えば２－チエニル、３－チエニル等；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。付加的な例としては、インダゾリル、インドリル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、４（３Ｈ）－キナゾリノニル、キノリニル、イソキノリニル、イソインドリル、チエノチエニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、クマリニル、シンノリニル及びトリアゾロピリジニル等の８員、９員又は１０員のヘテロアリール二環式基が挙げられる。

【0141】

一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する５員の芳香族基である。

【0142】

５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びチアトリアゾールが挙げられる。

【0143】

５員の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

【化30】

が挙げられる。

【0144】

一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個又は３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル及びピラジニル）である。

【0145】

１個又は２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、

【化31】

が挙げられる。

【0146】

一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する９員の二環式の芳香族基である。

【0147】

二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。

【0148】

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

【化32】

が挙げられる。

【0149】

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

【化33】

が挙げられる。

【0150】

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

【化34】

が挙げられる。

【0151】

一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する１０員の二環式の芳香族基である。

【0152】

二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン及びナフチリジンが挙げられる。

【0153】

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

【化35】

が挙げられる。

【0154】

代替的な実施形態においては、「ヘテロアリール」は１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。

【0155】

「二環」という用語は、２つの環が縮合し、各環が独立して炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される環系を指す。二環基の非限定的な例としては、

【化36】

が挙げられる。

【0156】

「二環」という用語がリンカー又はＸ^１１等の二価残基との関連において使用される場合、結合点は別個の環上にあっても、又は同じ環上にあってもよい。或る特定の実施形態において、両方の結合点は同じ環上にある。或る特定の実施形態において、両方の結合点は異なる環上にある。二価二環基の非限定的な例としては、

【化37】

が挙げられる。

【0157】

代替的な実施形態においては、「二環」は１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。

【0158】

「任意に置換された」という用語は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルケニル、Ｃ_１～Ｃ_１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルスルホンアミノ、アリールスルホンアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルイミノ、アリールイミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルスルホンイミノ、アリールスルホンイミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシルアミノ、アミノアシル、アミノチオアシル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、シアノ、ニトロ、アジド、アシル、チオアシル、アシルオキシ、カルボキシル及びカルボン酸エステルを含むが、これらに限定されない部分による本明細書の基の置換を表す。

【0159】

１つの代替的な実施形態において、任意の好適な基が、安定した分子を形成し、本発明の所望の目的を満たす、「置換された」又は示された場合に「任意に置換された」位置に存在し、例えばハロゲン（独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであり得る）；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイル（例えばＣ_２～Ｃ_６アルカノイル基）；カルボキサミド；アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、例えばフェノキシ；１つ以上のチオエーテル結合を有するものを含むチオアルキル；アルキルスルフィニル；１つ以上のスルホニル結合を有するものを含むアルキルスルホニル基；２つ以上のＮ原子を有する基を含むアミノアルキル基；アリール（例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル等、各環は置換又は非置換のいずれか）；例えば１個～３個の分離若しくは縮合環及び６個～約１４個若しくは１８個の環炭素原子を有するアリールアルキル（ベンジルがアリールアルキル基の例である）；例えば１個～３個の分離若しくは縮合環を有するアリールアルコキシ（ベンジルオキシがアリールアルコキシ基の例である）；又は１つ以上のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する１個～３個の分離若しくは縮合環を有する、飽和若しくは部分的に不飽和の複素環、若しくは１つ以上のＮ、Ｏ若しくはＳ原子を有する１個～３個の分離若しくは縮合環を有するヘテロアリール、例えばクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、チラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホニリル、ピペラジニル、及びピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。かかる基は、例えばヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン及びアミノによって更に置換され得る。

【0160】

或る特定の実施形態においては、「任意に置換された」は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、－ＣＨＯ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを含むアルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルを含むアルキニル、－Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_２～Ｃ_６アルカノイルを含むアルカノイル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルエステル、（モノ－及びジ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ）Ｃ_０～Ｃ_２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキルを含むハロアルキル、ヒドロキシＣ_１～Ｃ_６アルキル、エステル、カルバメート、尿素、スルホンアミド、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（ヘテロシクロ）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（ヘテロアリール）、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル）、Ｂ（ＯＨ）_２、ホスフェート、ホスホネート、及びＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシを含むハロアルコキシから独立して選択される１つ以上の置換基を含む。

【0161】

幾つかの実施形態においては、「置換された」又は「任意に置換された」位置に存在する好適な基は、オキソ（＝Ｏ）、＝Ｓ、＝ＣＨ_２等を含むが、これらに限定されない二価の基である。「置換された」又は「任意に置換された」位置の好適な基は、安定した分子を形成し、本発明の所望の目的を満たすような一価、二価又は三価の基であり得る。

【0162】

一実施形態においては、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、１つの置換基で置換される。

【0163】

一実施形態においては、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、２つの置換基で置換される。

【0164】

一実施形態においては、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、３つの置換基で置換される。

【0165】

一実施形態においては、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、４つの置換基で置換される。

【0166】

「脂肪族」は、飽和した又は不飽和の直鎖、分岐又は環状炭化水素を指す。本明細書において、「脂肪族は」、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル部分を含むことが意図され、これらの定義の各々を包含する。一実施形態において、「脂肪族」は、１個～２０個の炭素原子を有する脂肪族基を示すために使用される。脂肪族鎖は、例えばモノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、又は多価不飽和、又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪族基は、シス配置又はトランス配置であり得る。一実施形態において、脂肪族基は１個～約１２個の炭素原子、より一般には１個～約６個の炭素原子又は１個～約４個の炭素原子を含有する。一実施形態において、脂肪族基は、１個～約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、脂肪族基はＣ_１～Ｃ_２、Ｃ_１～Ｃ_３、Ｃ_１～Ｃ_４、Ｃ_１～Ｃ_５又はＣ_１～Ｃ_６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有する脂肪族基を示す。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ_１～Ｃ_４脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。一実施形態において、脂肪族基は、安定した部分が形成されるように１つ以上の官能基で置換される。

【0167】

「ヘテロ脂肪族」という用語は、鎖中に炭素原子の代わりに少なくとも１個のヘテロ原子、例えばアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、ケイ素又はホウ素原子を含有する脂肪族部分を指す。一実施形態において、ヘテロ原子は窒素のみである。一実施形態において、ヘテロ原子は酸素のみである。一実施形態において、ヘテロ原子は硫黄のみである。「ヘテロ脂肪族」は本明細書で、限定されるものではないが、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキニル部分を含むことが意図される。一実施形態において、「ヘテロ脂肪族」は、１個～２０個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基（環状、非環状、置換、非置換、分岐又は非分岐）を示すために使用される。一実施形態において、ヘテロ脂肪族基は、安定した部分が形成されるように任意に置換される。ヘテロ脂肪族部分の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル－複素環－アルキル、－Ｏ－アルキル－Ｏ－アルキル、アルキル－Ｏ－ハロアルキル等である。

【0168】

「剤形」は活性剤の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔剤形、舌下剤形、局所剤形、ゲル、粘膜剤形等が挙げられる。「剤形」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。

【0169】

「有効量」は、本明細書で使用される場合、治療効果又は予防効果をもたらす量を意味する。

【0170】

本明細書で使用される場合、「内因性」は、生物、細胞、組織又は系の内部からの又は内部で産生された任意の物質を指す。

【0171】

本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、生物、細胞、組織又は系の外部から導入された又は外部で産生された任意の物質を指す。

【0172】

「変調する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療又は化合物の非存在下での患者における応答のレベルと比較した、及び／又は他の点では同一であるが、未治療の患者における応答のレベルと比較した、患者における応答のレベルの検出可能な上昇又は低下を媒介することを意味する。この用語は、固有のシグナル又は応答を乱し、及び／又はそれに影響を及ぼすことで患者、好ましくはヒトにおける有益な治療応答を媒介することを包含する。

【0173】

医薬組成物の「非経口」投与は、例えば皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）若しくは胸骨内注射、又は注入法を含む。

【0174】

本明細書で使用される場合、「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、区別なく使用され、ペプチド結合によって共有結合したアミノ酸残基で構成される化合物を指す。タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有する必要があり、タンパク質又はペプチドの配列内に存在するアミノ酸の最大数は通例、天然に見られるものと同程度である。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに接合した２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチド又はタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、この用語は、当該技術分野で一般に、例えばペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも称される短い鎖、並びに当該技術分野で概してタンパク質と称され、多くの種類が存在する、より長い鎖の両方を指す。「ポリペプチド」は特に、例えば生物活性フラグメント、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドの変異体、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質を含む。ポリペプチドは、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド又はそれらの組合せを含む。

【0175】

疾患を「治療する」とは、この用語が本明細書で使用される場合、患者が経験する疾患若しくは障害の少なくとも１つの兆候若しくは症状の頻度若しくは重症度を低下させること（すなわち姑息的治療）、又は疾患若しくは障害の原因若しくは影響を減少させること（すなわち疾患修飾治療）を意味する。

【0176】

本開示全体を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、便宜上のものにすぎず、本発明の範囲の限定と解釈すべきでないことを理解されたい。範囲の記載は、考え得る全ての部分範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、１～６等の範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６等の部分範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば１、２、２．７、３、４、５、５．３及び６を具体的に開示していると考えるべきである。このことは、範囲の広さに関わらず当てはまる。

【0177】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬組合せ（Pharmaceutical combinations）」は、単一の剤形に組み合わせるか、又は別個の剤形でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。

【0178】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、非毒性無機酸及び有機酸又はその塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。

【0179】

薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは０～４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。

【0180】

本発明の医薬組成物／組合せに用いられる「担体」という用語は、活性化合物とともに与えられる希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。

【0181】

「薬学的に許容可能な担体」は、概して安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の形でも患者（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／組合せの調製に有用な担体又は賦形剤を意味する。一実施形態において、獣医学的使用に許容可能な賦形剤が使用される。

【0182】

「患者」又は「被験体」は、例えば本発明に従って分解し、治療効果をもたらすことができる天然（野生型）又は修飾（非野生型）タンパク質によって変調される、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療又は予防を必要とするヒト又は非ヒト動物である。本明細書に更に説明されるように、患者又は被験体という語は通例、文脈又は表現から本開示が非ヒト動物を含むことを意図することが明らかでない限り、ヒト患者又は被験体を指す。通例、患者はヒトである。代替的な実施形態においては、患者又は被験体は、かかる療法を必要とし、それに応答する非ヒト動物である。

【0183】

本発明の医薬組成物／組合せの「治療有効量」は、患者、通常はヒト患者に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。

【0184】

他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を本願の実施及び試験に用いることができるが、好適な方法及び材料を下記に説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される参照文献は本願に対する従来技術であると認められるものではない。抵触の場合は、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図するものではない。

【0185】

ＩＩ． 式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩの化合物
或る特定の実施形態においては、化合物の構造は通例、周囲条件下で少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月又は５ヶ月の貯蔵寿命を維持するのに十分に安定しているように選択される。これを達成するために、本明細書に記載のＲ基の各々が周囲条件下で少なくとも２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月又は５ヶ月の対応する所望の貯蔵寿命を維持するのに十分に安定している必要がある。当業者は、化学部分の安定性を十分理解しており、安定していないもの又は適切な条件下で過度に反応性のものを回避することができる。

【0186】

或る特定の代替的な実施形態においては、本明細書に記載の「Ｒ」基のいずれかを含む本発明の化合物は、下記セクションＩに記載のように任意に置換されていてもよい。定義は、標的効果の達成に所望される場合、安定したＲ部分及び通常の技術者（routineer）にとって化学的に意味がある最終化合物をもたらし、療法のための最終化合物の場合、薬学的に許容可能である。また、全てのＲ基は、任意の置換基の有無にかかわらず、冗長性を有しないように解釈すべきである（すなわち、当該技術分野で既知のように、アルキルで置換されたアルキルは冗長であるが、例えばアルコキシで置換されたアルコキシは冗長でない）。

【0187】

一態様においては、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ及び式ＶＩ：

【化38】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。ここで、全ての可変部分は、上記に規定される通りである。

【0188】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化39】

（式中、
Ｌ^Ｄは二価連結基、例えば式ＬＤＩの二価連結基であり、
Ｘ^３ａ、Ｘ^４ａ、Ｘ^５ａ及びＸ^６ａはＮ、ＣＨ及びＣＲ^３からなる群から選択され、ここでＸ^３ｂ、Ｘ^４ｂ、Ｘ^５ｂ及びＸ^６ｂの３つ以下がＮであり、
他の全ての可変部分は、本明細書に記載される通りである）又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0189】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６の多くとも２つがＮである。

【0190】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６の全てがＣＨである。

【0191】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６の１つがＣＲ^３であり、ここでＲ^３はフルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。或る特定の実施形態においては、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。

【0192】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｘ^５及びＸ^６の１つがＣＲ^３であり、ここでＲ^３はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。

【0193】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^４又はＸ^６がＮである。或る特定の実施形態においては、Ｘ^４及びＸ^６はどちらもＮである。或る特定の実施形態においては、Ｘ^４又はＸ^６がＣＨである。或る特定の実施形態においては、Ｘ^４及びＸ^６はどちらもＣＨである。

【0194】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^４又はＸ^６がＣＲ^３であり、ここでＲ^３はフルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。

【0195】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^４又はＸ^６がＣＲ^３であり、ここでＲ^３はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２及びＣＢｒ_３からなる群から選択される。

【0196】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^４又はＸ^６がＣＲ^３であり、ここでＲ^３はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。

【0197】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^７がＮであり、Ｑ^１がＣＨ_２である。或る特定の実施形態においては、Ｘ^７はＣＨである。或る特定の実施形態においては、Ｘ^７はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。或る特定の実施形態においては、Ｘ^７はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。

【0198】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^８及びＸ^９の少なくとも１つがＣＨである。

【0199】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^８はＮである。

【0200】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^９はＮである。

【0201】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^８及びＸ^９の各々がＣＨである。

【0202】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１０はＣＨ_２である。或る特定の実施形態においては、Ｘ^１０はＣ（Ｏ）である。或る特定の実施形態においては、Ｘ^１０はＯである。

【0203】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１は少なくとも１つのＮ、Ｏ又はＳを含有する複素環である。或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１は複素環であり、少なくとも１つのＮ、Ｏ又はＳを含有するＣ_３～Ｃ_９複素環である。

【0204】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１は少なくとも１つのＮ、Ｏ又はＳを含有する二環式複素環である。或る特定の実施形態においては、二環式複素環は縮合している。或る特定の実施形態においては、二環式複素環は架橋している。或る特定の実施形態においては、二環式複素環はスピロ環状である。

【0205】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１は少なくとも１つの Ｎ、Ｏ又はＳを含有するヘテロアリールである。

【0206】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１はアリールである。

【0207】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１はシクロアルキルである。

【0208】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１２は少なくとも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含有する置換された５員ヘテロアリールである。

【0209】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１２は少なくとも１つのＮ原子を含有する置換された５員ヘテロアリールである。

【0210】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１２は少なくとも２つのＮ原子を含有する置換された５員ヘテロアリールである。

【0211】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１２は少なくとも１つのＮ、Ｏ又はＳ原子を含有する置換されていない５員ヘテロアリールである。

【0212】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１２は少なくとも１つのＮ原子を含有する置換されていない５員ヘテロアリールである。

【0213】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１２は少なくとも２つのＮ原子を含有する置換されていない５員ヘテロアリールである。

【0214】

或る特定の実施形態においては、Ｑ^１はＮＨである。或る特定の実施形態においては、Ｑ^１はＯである。或る特定の実施形態においては、Ｑ^１はＳである。或る特定の実施形態においては、Ｑ^１はＣＨ_２である。或る特定の実施形態においては、Ｑ^１はＮ（アルキル）であり、ここでアルキルはＣ_１～Ｃ_４アルキル又はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。或る特定の実施形態においては、Ｑ^１はＮ（ハロアルキル）であり、ここでハロアルキルはＣ_１～Ｃ_４ハロアルキルである。

【0215】

或る特定の実施形態においては、Ｒは水素である。或る特定の実施形態においては、Ｒはフルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。或る特定の実施形態においては、ＲはＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２又はＣＢｒ_３である。或る特定の実施形態においては、ＲはＣ_１～Ｃ_４アルキルである。

【0216】

或る特定の実施形態においては、Ｒ^１は水素である。或る特定の実施形態においては、 Ｒ^１はフルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。或る特定の実施形態においては、Ｒ^１はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２又はＣＢｒ_３である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^１はシクロアルキルである。

【0217】

或る特定の実施形態においては、Ｒ^３は水素である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^３はフルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。或る特定の実施形態においては、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２又はＣＢｒ_３である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_４アルコキシである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^３はシクロアルキルである。

【0218】

或る特定の実施形態においては、Ｒ^４は水素である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^４はフルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。或る特定の実施形態においては、Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２又はＣＢｒ_３である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_４アルコキシである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_４ハロアルコキシである。

【0219】

代替的な実施形態においては、Ｒ^４は水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、ヒドロキシル、アミノ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。

【0220】

或る特定の実施形態においては、Ｒ^５は水素である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^５はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^５はアリルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^５はクロチルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^５はアルケニルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^５はアルキニルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^５はハロアルキルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^５はシクロアルキルである。

【0221】

或る特定の実施形態においては、Ｒ^６は水素である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^６はフルオロ、クロロ及びブロモからなる群から選択される。或る特定の実施形態においては、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４ハロアルキル、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２又はＣＢｒ_３である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^６はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。

【0222】

或る特定の実施形態においては、Ｒ^７は水素である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^７はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。

【0223】

或る特定の実施形態においては、Ｒ^８は水素である。或る特定の実施形態においては、Ｒ^８はＣ_１～Ｃ_４アルキルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^８はアリルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^８はクロチルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^８はアルケニルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^８はアルキニルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^８はハロアルキルである。或る特定の実施形態においては、Ｒ^８はシクロアルキルである。

【0224】

代替的な実施形態においては、Ｘ^１７は、Ｒ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される複素環である。Ｘ^１７複素環基の非限定的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チアン、オキセパン、アゾカン、チオアン（thioane）及びアゾナンが挙げられる。

【0225】

或る特定の実施形態においては、

【化40】

は、

【化41】

からなる群から選択される。

【0226】

或る特定の実施形態においては、

【化42】

は、

【化43】

からなる群から選択される。

【0227】

或る特定の実施形態においては、

【化44】

は、

【化45】

からなる群から選択される。

【0228】

或る特定の実施形態においては、

【化46】

は、

【化47】

からなる群から選択される。

【0229】

或る特定の実施形態においては、

【化48】

は、

【化49】

からなる群から選択される。

【0230】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１は、

【化50】

からなる群から選択される。

【0231】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１２－Ｌ－Ｂは、

【化51】

（式中、上記のＸ^１２部分の各々は、Ｒ^３から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換される）からなる群から選択される。

【0232】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化52】

から選択される。

【0233】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化53】

から選択される。

【0234】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化54】

から選択される。

【0235】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化55】

から選択される。

【0236】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化56】

又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0237】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化57】

又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0238】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化58】

又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0239】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化59】

又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。

【0240】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化60】

から選択される。

【0241】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化61】

から選択される。

【0242】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化62】

から選択される。

【0243】

一実施形態においては、本発明の化合物は、

【化63】

から選択される。

【0244】

或る特定の実施形態においては、

【化64】

は、

【化65】

から選択される。

【0245】

或る特定の実施形態においては、

【化66】

は、

【化67】

から選択される。

【0246】

或る特定の実施形態においては、

【化68】

は、

【化69】

から選択される。

【0247】

或る特定の実施形態においては、

【化70】

は、

【化71】

である。

【0248】

或る特定の実施形態においては、

【化72】

は、

【化73】

である。

【0249】

或る特定の実施形態においては、

【化74】

は、

【化75】

から選択される。

【0250】

或る特定の実施形態においては、

【化76】

は、

【化77】

から選択される。

【0251】

或る特定の実施形態においては、

【化78】

は、

【化79】

から選択される。

【0252】

或る特定の実施形態においては、

【化80】

は、

【化81】

から選択される。

【0253】

或る特定の実施形態においては、化合物１７２は、

【化82】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0254】

本発明の付加的な実施形態
００１．或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：

【化83】

のものである。
００２．Ｘ^８がＮであり、Ｘ^９がＣＨである、実施形態１の化合物。
００３．Ｘ^８がＣＨであり、Ｘ^９がＮである、実施形態１の化合物。
００４．Ｘ^８がＣＨであり、Ｘ^９がＣＨである、実施形態１の化合物。
００５．

【化84】

が、

【化85】

である、実施形態１～４のいずれか１つの化合物。
００６．

【化86】

が、

【化87】

である、実施形態１～４のいずれか１つの化合物。
００７．

【化88】

が、

【化89】

である、実施形態１～４のいずれか１つの化合物。
００８．

【化90】

が、

【化91】

である、実施形態１～７のいずれか１つの化合物。
００９．Ｒが、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、フッ素、塩素、又は臭素である、実施形態１～８のいずれか１つの化合物。
０１０．Ｒが、フッ素である、実施形態１～８のいずれか１つの化合物。
０１１．或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：

【化92】

のものである。
０１２．Ｘ^１７がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されるアリール基である、実施形態１１の化合物。
０１３．Ｘ^１７がフェニルである、実施形態１２の化合物。
０１４．Ｘ^１７がヘテロアリール基又はシクロアルキル基であり、その各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される、実施形態１１の化合物。
０１５．Ｑ^１がＮＨであり、Ｘ^７がＣＨである、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物。
０１６．Ｑ^１がＯであり、Ｘ^７がＣＨである、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物。
０１７．Ｑ^１がＮ（ＣＨ_３）であり、Ｘ^７がＣＨである、実施形態１～１４のいずれか１つの化合物。
０１８．或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：

【化93】

のものである。
０１９．Ｘ^３がＣＲ^３である、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物。
０２０．Ｘ^３がＮである、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物。
０２１．Ｘ^３がＣＨである、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物。
０２２．Ｘ^３がＣＦである、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物。
０２３．Ｘ^３がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物。
０２４．Ｘ^３がＣ（Ｃｌ）である、実施形態１～１８のいずれか１つの化合物。
０２５．Ｘ^５がＣＲ^３である、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物。
０２６．Ｘ^５がＮである、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物。
０２７．Ｘ^５がＣＨである、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物。
０２８．Ｘ^５がＣＦである、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物。
０２９．Ｘ^５がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物。
０３０．Ｘ^５がＣ（Ｃｌ）である、実施形態１～２４のいずれか１つの化合物。
０３１．或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：

【化94】

のものである。
０３２．Ｒ^１が水素である、実施形態３１の化合物。
０３３．Ｒ^１がＣＨ_３である、実施形態３１の化合物。
０３４．Ｘ^４がＣＲ^３である、実施形態１～３３のいずれか１つの化合物。
０３５．Ｘ^４がＮである、実施形態１～３３のいずれか１つの化合物。
０３６．Ｘ^４がＣＨである、実施形態１～３３のいずれか１つの化合物。
０３７．Ｘ^４がＣＦである、実施形態１～３３のいずれか１つの化合物。
０３８．Ｘ^４がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態１～３３のいずれか１つの化合物。
０３９．Ｘ^４がＣ（Ｃｌ）である、実施形態１～３３のいずれか１つの化合物。
０４０．Ｘ^６がＣＲ^３である、実施形態１～３９のいずれか１つの化合物。
０４１．Ｘ^６がＣＨである、実施形態１～３９のいずれか１つの化合物。
０４２．Ｘ^６がＣＦである、実施形態１～３９のいずれか１つの化合物。
０４３．Ｘ^６がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態１～３９のいずれか１つの化合物。
０４４．Ｘ^６がＣ（Ｃｌ）である、実施形態１～３９のいずれか１つの化合物。
０４５．或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：

【化95】

のものである。
０４６．Ｑ^１がＮＨであり、Ｘ^７がＣＨである、実施形態４５の化合物。
０４７．Ｑ^１がＯであり、Ｘ^７がＣＨである、実施形態４５の化合物。
０４８．Ｑ^１がＮ（ＣＨ_３）であり、Ｘ^７がＣＨである、実施形態４５の化合物。
０４９．Ｘ^１２がＮから独立して選択される１個、２個又は３個の原子を有する５員のヘテロアリール基であり、ここでＸ^１２はＲ^３から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換される、実施形態４５～４８のいずれか１つの化合物。
０５０．Ｘ^１２がフランであり、ここでＸ^１２はＲ^３から独立して選択される１つ、２つ又は３つの基で任意に置換される、実施形態４５～４８のいずれか１つの化合物。
０５１．ＢがＢ^１である、実施形態１～５０のいずれか１つの化合物。
０５２．Ｂ^１が、

【化96】

である、実施形態５１の化合物。
０５３．Ｒ^５が水素である、実施形態５２の化合物。
０５４．Ｒ^５がメチルである、実施形態５２の化合物。
０５５．Ｂ^１が、

【化97】

である、実施形態５１の化合物。
０５６．Ｂ^１が、

【化98】

である、実施形態５１の化合物。
０５７．Ｂ^１が、

【化99】

である、実施形態５１の化合物。
０５８．ＢがＢ^２である、実施形態１～５０のいずれか１つの化合物。
０５９．或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：

【化100】

のものである。
０６０．Ｑ^１がＮＨであり、Ｘ^７がＣＨである、実施形態５９の化合物。
０６１．Ｑ^１がＯであり、Ｘ^７がＣＨである、実施形態５９の化合物。
０６２．Ｑ^１がＮ（ＣＨ_３）であり、Ｘ^７がＣＨである、実施形態５９の化合物。
０６３．Ｘ^３がＣＲ^３である、実施形態５９～６２のいずれか１つの化合物。
０６４．Ｘ^３がＮである、実施形態５９～６２のいずれか１つの化合物。
０６５．Ｘ^３がＣＨである、実施形態５９～６２のいずれか１つの化合物。
０６６．Ｘ^３がＣＦである、実施形態５９～６２のいずれか１つの化合物。
０６７．Ｘ^３がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態５９～６２のいずれか１つの化合物。
０６８．Ｘ^３がＣ（Ｃｌ）である、実施形態５９～６２のいずれか１つの化合物。
０６９．Ｘ^５がＣＲ^３である、実施形態５９～６８のいずれか１つの化合物。
０７０．Ｘ^５がＮである、実施形態５９～６８のいずれか１つの化合物。
０７１．Ｘ^５がＣＨである、実施形態５９～６８のいずれか１つの化合物。
０７２．Ｘ^５がＣＦである、実施形態５９～６８のいずれか１つの化合物。
０７３．Ｘ^５がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態５９～６８のいずれか１つの化合物。
０７４．Ｘ^５がＣ（Ｃｌ）である、実施形態５９～６８のいずれか１つの化合物。
０７５．Ｘ^４がＣＲ^３である、実施形態５９～７４のいずれか１つの化合物。
０７６．Ｘ^４がＮである、実施形態５９～７４のいずれか１つの化合物。
０７７．Ｘ^４がＣＨである、実施形態５９～７４のいずれか１つの化合物。
０７８．Ｘ^４がＣＦである、実施形態５９～７４のいずれか１つの化合物。
０７９．Ｘ^４がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態５９～７４のいずれか１つの化合物。
０８０．Ｘ^４がＣ（Ｃｌ）である、実施形態５９～７４のいずれか１つの化合物。
０８１．Ｘ^６がＣＲ^３である、実施形態５９～８０のいずれか１つの化合物。
０８２．Ｘ^６がＣＨである、実施形態５９～８０のいずれか１つの化合物。
０８３．Ｘ^６がＣＦである、実施形態５９～８０のいずれか１つの化合物。
０８４．Ｘ^６がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態５９～８０のいずれか１つの化合物。
０８５．Ｘ^６がＣ（Ｃｌ）である、実施形態５９～８０のいずれか１つの化合物。
０８６．Ｂ^２が、

【化101】

である、実施形態５８～８５のいずれか１つの化合物。
０８７．Ｒ^１が水素である、実施形態８６の化合物。
０８８．Ｒ^５がメチルである、実施形態８６の化合物。
０８９．Ｂ^２が、

【化102】

である、実施形態５８～８５のいずれか１つの化合物。
０９０．Ｂ^２が、

【化103】

である、実施形態５８～８５のいずれか１つの化合物。
０９１．Ｂ^２が、

【化104】

である、実施形態５８～８５のいずれか１つの化合物。
０９２．Ｘ^１１が複素環であり、このＸ^１１基の各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、実施形態５８～９１のいずれか１つの化合物。
０９３．Ｘ^１１が二環であり、このＸ^１１基の各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、実施形態５８～９１のいずれか１つの化合物。
０９４．Ｘ^１１がヘテロアリール、アリール又はシクロアルキルであり、このＸ^１１基の各々がＲ^３から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの基で任意に置換される、実施形態５８～９１のいずれか１つの化合物。
０９５．Ｘ^１１が、

【化105】

から選択される、実施形態５８～９１のいずれか１つの化合物。
０９６．Ｘ^１１が、

【化106】

から選択される、実施形態５８～９１のいずれか１つの化合物。
０９７．Ｘ^１０及びＸ^１１が一緒に、

【化107】

を形成する、実施形態５８～９１のいずれか１つの化合物。
０９８．Ｘ^１０及びＸ^１１が一緒に、

【化108】

を形成する、実施形態５８～９１のいずれか１つの化合物。
０９９．Ｘ^１０がＣ（Ｒ^７）_２である、実施形態１～９６のいずれか１つの化合物。
１００．Ｘ^１０がＣＨ_２である、実施形態１～９６のいずれか１つの化合物。
１０１．Ｘ^１０がＣ（Ｏ）である、実施形態１～９６のいずれか１つの化合物。
１０２．Ｘ^１０がＯである、実施形態１～９６のいずれか１つの化合物。
１０３．Ｘ^１３がＣＲ^３である、実施形態１～１０２のいずれか１つの化合物。
１０４．Ｘ^１３がＮである、実施形態１～１０２のいずれか１つの化合物。
１０５．Ｘ^１３がＣＨである、実施形態１～１０２のいずれか１つの化合物。
１０６．Ｘ^１３がＣＦである、実施形態１～１０２のいずれか１つの化合物。
１０７．Ｘ^１３がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態１～１０２のいずれか１つの化合物。
１０８．Ｘ^１３がＣ（Ｃｌ）である、実施形態１～１０２のいずれか１つの化合物。
１０９．Ｘ^１４がＣＲ^３である、実施形態１～１０８のいずれか１つの化合物。
１１０．Ｘ^１４がＮである、実施形態１～１０８のいずれか１つの化合物。
１１１．Ｘ^１４がＣＨである、実施形態１～１０８のいずれか１つの化合物。
１１２．Ｘ^１４がＣＦである、実施形態１～１０８のいずれか１つの化合物。
１１３．Ｘ^１４がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態１～１０８のいずれか１つの化合物。
１１４．Ｘ^１４がＣ（Ｃｌ）である、実施形態１～１０８のいずれか１つの化合物。
１１５．Ｘ^１５がＣＲ^３である、実施形態１～１１４のいずれか１つの化合物。
１１６．Ｘ^１５がＮである、実施形態１～１１４のいずれか１つの化合物。
１１７．Ｘ^１５がＣＨである、実施形態１～１１４のいずれか１つの化合物。
１１８．Ｘ^１５がＣＦである、実施形態１～１１４のいずれか１つの化合物。
１１９．Ｘ^１５がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態１～１１４のいずれか１つの化合物。
１２０．Ｘ^１５がＣ（Ｃｌ）である、実施形態１～１１４のいずれか１つの化合物。
１２１．Ｘ^１６がＣＲ^３である、実施形態１～１２０のいずれか１つの化合物。
１２２．Ｘ^１６がＣＨである、実施形態１～１２０のいずれか１つの化合物。
１２３．Ｘ^１６がＣＦである、実施形態１～１２０のいずれか１つの化合物。
１２４．Ｘ^１６がＣ（ＣＦ_３）である、実施形態１～１２０のいずれか１つの化合物。
１２５．Ｘ^１６がＣ（Ｃｌ）である、実施形態１～１２０のいずれか１つの化合物。
１２６．Ｒ^８が水素である、実施形態１～１２５のいずれか１つの化合物。
１２７．Ｒ^８がメチルである、実施形態１～１２５のいずれか１つの化合物。
１２８．Ｌが式：

【化109】

（式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、いずれの場合にも独立して結合、複素環、ＮＲ^２、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）及びＳから選択され、
Ｒ^２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、アルケン及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４は、いずれの場合にも独立して結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸及び炭素環からなる群から選択され、その各々がＲ^４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^２６は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ^４０は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択される）のリンカーである、実施形態１～１２７のいずれか１つの化合物。
１２９．Ｌが式：

【化110】

のリンカーである、実施形態１２８の化合物。
１３０．Ｘ^１が結合である、実施形態１２８又は１２９の化合物。
１３１．Ｘ^１が複素環である、実施形態１２８又は１２９の化合物。
１３２．Ｘ^１がＮＲ^２である、実施形態１２８又は１２９の化合物。
１３３．Ｘ^１がＣ（Ｏ）である、実施形態１２８又は１２９の化合物。
１３４．Ｘ^２が結合である、実施形態１２８～１３３のいずれか１つの化合物。
１３５．Ｘ^２が複素環である、実施形態１２８～１３３のいずれか１つの化合物。
１３６．Ｘ^２がＮＲ^２である、実施形態１２８～１３３のいずれか１つの化合物。
１３７．Ｘ^２がＣ（Ｏ）である、実施形態１２８～１３３のいずれか１つの化合物。
１３８．Ｒ^２０が結合である、実施形態１２８～１３７のいずれか１つの化合物。
１３９．Ｒ^２０がＣＨ_２である、実施形態１２８～１３７のいずれか１つの化合物。
１４０．Ｒ^２０が複素環である、実施形態１２８～１３７のいずれか１つの化合物。
１４１．Ｒ^２０がアリールである、実施形態１２８～１３７のいずれか１つの化合物。
１４２．Ｒ^２０がフェニルである、実施形態１２８～１３７のいずれか１つの化合物。
１４３．Ｒ^２０が二環である、実施形態１２８～１３７のいずれか１つの化合物。
１４４．Ｒ^２１が結合である、実施形態１２８～１４３のいずれか１つの化合物。
１４５．Ｒ^２１がＣＨ_２である、実施形態１２８～１４３のいずれか１つの化合物。
１４６．Ｒ^２１が複素環である、実施形態１２８～１４３のいずれか１つの化合物。
１４７．Ｒ^２１がアリールである、実施形態１２８～１４３のいずれか１つの化合物。
１４８．Ｒ^２１がフェニルである、実施形態１２８～１４３のいずれか１つの化合物。
１４９．Ｒ^２１が二環である、実施形態１２８～１４３のいずれか１つの化合物。
１５０．Ｌが式：

【化111】

のリンカーである、実施形態１２８の化合物。
１５１．Ｒ^２２が結合である、実施形態１２８～１５０のいずれか１つの化合物。
１５２．Ｒ^２２がＣＨ_２である、実施形態１２８～１５０のいずれか１つの化合物。
１５３．Ｒ^２２が複素環である、実施形態１２８～１５０のいずれか１つの化合物。
１５４．Ｒ^２２がアリールである、実施形態１２８～１５０のいずれか１つの化合物。
１５５．Ｒ^２２がフェニルである、実施形態１２８～１５０のいずれか１つの化合物。
１５６．Ｒ^２２が二環である、実施形態１２８～１５０のいずれか１つの化合物。
１５７．Ｌが式：

【化112】

のリンカーである、実施形態１２８の化合物。
１５８．Ｒ^２３が結合である、実施形態１２８～１５７のいずれか１つの化合物。
１５９．Ｒ^２３がＣＨ_２である、実施形態１２８～１５７のいずれか１つの化合物。
１６０．Ｒ^２３が複素環である、実施形態１２８～１５７のいずれか１つの化合物。
１６１．Ｒ^２３がアリールである、実施形態１２８～１５７のいずれか１つの化合物。
１６２．Ｒ^２３がフェニルである、実施形態１２８～１５７のいずれか１つの化合物。
１６３．Ｒ^２３が二環である、実施形態１２８～１５７のいずれか１つの化合物。
１６４．Ｌが式：

【化113】

のリンカーである、実施形態１２８の化合物。
１６５．Ｒ^２４が結合である、実施形態１２８～１６４のいずれか１つの化合物。
１６６．Ｒ^２４がＣＨ_２である、実施形態１２８～１６４のいずれか１つの化合物。
１６７．Ｒ^２４が複素環である、実施形態１２８～１６４のいずれか１つの化合物。
１６８．Ｒ^２４がアリールである、実施形態１２８～１６４のいずれか１つの化合物。
１６９．Ｒ^２４がフェニルである、実施形態１２８～１６４のいずれか１つの化合物。
１７０．Ｒ^２４が二環である、実施形態１２８～１６４のいずれか１つの化合物。
１７１．Ｒ^２４がＣ（Ｏ）である、実施形態１２８～１６４のいずれか１つの化合物。
１７２．Ｌが、

【化114】

から選択される、実施形態１～１７１のいずれか１つの化合物。

【0255】

或る特定の実施形態においては、化合物１７２は、

【化115】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0256】

或る特定の実施形態においては、化合物１７２は、

【化116】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0257】

或る特定の実施形態においては、化合物１７２は、

【化117】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0258】

或る特定の実施形態においては、化合物１７２は、

【化118】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0259】

ＩＩＩ． 標的化リガンド
ブロモドメイン（ＢＲＤ）は、アセチル化モチーフのみを認識するタンパク質相互作用モジュールである。ＢＲＤは進化的に保存されており、ＨＡＴ（ＧＣＮ５、ＰＣＡＦ）、ＡＴＰ依存性クロマチン再構築複合体（ＢＡＺ１Ｂ）、ヘリカーゼ（ＳＭＡＲＣＡ）、メチルトランスフェラーゼ（ＭＬＬ、ＡＳＨ１Ｌ）、転写コアクチベーター（ＴＲＩＭ／ＴＩＦ１、ＴＡＦ）転写メディエーター（ＴＡＦ１）、核骨格タンパク質（ＰＢ１），及びＢＥＴファミリーを含む多様な核タンパク質に存在する（非特許文献１）

【0260】

ブロモドメイン含有タンパク質７（ＢＲＤ７）は、ＢＲＤ９と類似しており、ＰＢＡＦ ＳＷＩ／ＳＮＦのサブユニットである（非特許文献８、非特許文献９）。

【0261】

或る特定の実施形態においては、部分Ｂは、１つ以上のブロモドメイン含有タンパク質によって媒介される障害のための標的化リガンドである。

【0262】

或る特定の実施形態においては、部分Ｂは、ＢＲＤ９媒介性障害のための標的化リガンドである。

【0263】

或る特定の実施形態においては、部分Ｂは、ＢＲＤ７媒介性障害のための標的化リガンドである。

【0264】

或る特定の実施形態においては、ＢはＢ^１である。

【0265】

或る特定の実施形態においては、ＢはＢ^２である。

【0266】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化119】

（式中、Ｘ^１８及びＸ^１９は、－Ｎ－及び－ＣＨ－から独立して選択され、他の全ての可変部分は、本明細書で規定される通りである）からなる群から選択される。

【0267】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化120】

（式中、Ｘ^１８及びＸ^１９は、－Ｎ－及び－ＣＨ－から独立して選択され、他の全ての可変部分は、本明細書で規定される通りである）からなる群から選択される。

【0268】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化121】

（式中、Ｘ^１８及びＸ^１９は、－Ｎ－及び－ＣＨ－から独立して選択され、他の全ての可変部分は、本明細書で規定される通りである）からなる群から選択される。

【0269】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化122】

（式中、Ｘ^１８及びＸ^１９は、－Ｎ－及び－ＣＨ－から独立して選択され、他の全ての可変部分は、本明細書で規定される通りである）からなる群から選択される。

【0270】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^１は、

【化123】

からなる群から選択される。

【0271】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^１は、

【化124】

からなる群から選択される。

【0272】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^１は、

【化125】

からなる群から選択される。

【0273】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^１は、

【化126】

からなる群から選択される。

【0274】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化127】

からなる群から選択される。

【0275】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化128】

からなる群から選択される。

【0276】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化129】

から選択される。

【0277】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化130】

から選択される。

【0278】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化131】

から選択される。

【0279】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^２は、

【化132】

から選択される。

【0280】

或る特定の実施形態においては、Ｂ^１は、

【化133】

である。

【0281】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１は、

【化134】

からなる群から選択される。

【0282】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１は、

【化135】

からなる群から選択される。

【0283】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１は、

【化136】

からなる群から選択される。

【0284】

或る特定の実施形態においては、Ｘ^１１は、

【化137】

からなる群から選択される。

【0285】

ＩＶ． リンカー
リンカーが本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩に含まれる。リンカー（Ｌ又はＬ^Ｄ）は、Ｅ３リガーゼ結合部分を標的化リガンドに付着させる化学的に安定した二価の基である。本発明によると、本明細書に記載される任意の所望のリンカーは、得られる化合物が薬学的に許容可能な剤形の一部として、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月又は１年間の安定した貯蔵寿命を有し、それ自体が薬学的に許容可能である限りにおいて使用することができる。

【0286】

本明細書に記載されるリンカーは、いずれの方向でも使用することができ、すなわち、左端がＥ３リガーゼ結合部分、右端が標的化リンカーに連結するか、又は左端が標的化リンカーに連結し、右端がＥ３リガーゼ結合部分に連結する。

【0287】

或る特定の実施形態においては、リンカーは結合である。

【0288】

或る特定の実施形態においては、リンカーは、２個～１４個、１５個、１６個、１７個、１８個若しくは２０個、又はそれ以上の炭素原子の鎖を有し、そのうち１つ以上の炭素がＯ、Ｎ、Ｓ又はＰ等のヘテロ原子に置き換えられていてもよい。

【0289】

或る特定の実施形態においては、鎖は、鎖中に２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個の連続した原子を有する。例えば、鎖は、連続していても、部分的に連続していても、又は不連続であってもよい１つ以上のエチレングリコール単位（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個のエチレングリコール単位）を含み得る。

【0290】

或る特定の実施形態においては、鎖は、独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル若しくはアルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロアルキル又は複素環置換基であり得る分岐を有していてもよい少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つの連続した鎖を有する。

【0291】

他の実施形態においては、リンカーは、エチレングリコール、プロピレングリコール、乳酸及び／又はグリコール酸の１つ以上を含むか又はそれから構成されていてもよい。一般的には、プロピレングリコールは疎水性を加え、一方でプロピレングリコールは親水性を加える。乳酸セグメントは、グリコール酸セグメントよりも長い半減期を有する傾向がある。ブロック及びランダム乳酸－コ－グリコール酸部分、並びにエチレングリコール及びプロピレングリコールは、薬学的に許容可能であることが当該技術分野において知られており、所望の半減期及び親水性を得るために修飾又は配置することができる。或る特定の態様において、これらの単位には、適切な薬物特性を達成するために、所望に応じて脂肪族、例えばアルキル、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル等の他の部分が隣接又は散在していてもよい。

【0292】

或る特定の実施形態においては、Ｌは、

【化138】

から選択されるリンカーである。

【0293】

一態様においては、リンカー（Ｌ）は、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ、式ＬＩＶ、式ＬＶ、式ＬＶＩ、式ＬＶＩＩ、式ＬＶＩＩＩ、式ＩＸ及び式ＬＸ：

【化139】

（式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、いずれの場合にも独立して結合、複素環、ＮＲ^２、Ｃ（Ｒ^２）_２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）及びＳから選択され、
Ｒ^２は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、アルケン及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４は、いずれの場合にも独立して結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２－、－ＮＲ^２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸及び炭素環からなる群から選択され、その各々がＲ^４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ^２６は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ^４０は、いずれの場合にも独立して水素、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環及びシクロアルキルからなる群から選択される）の部分からなる群から選択される。

【0294】

或る特定の実施形態においては、Ｌ^Ｄは、

【化140】

から選択されるリンカーである。

【0295】

一態様においては、リンカー（Ｌ^Ｄ）は、式ＬＤＩ、式ＬＤＩＩ、式ＬＤＩＩＩ、式ＬＤＩＶ、式ＬＤＶ、式ＬＤＶＩ、及び式ＬＤＶＩＩ：

【化141】

（式中、全ての可変部分は、本明細書において記載される通りである）の部分からなる群から選択される。

【0296】

以下は、本発明において使用することができるリンカー（Ｌ又はＬ^Ｄ）の非限定的な例である。この精緻化に基づき、当業者は、本発明の目的を達成するリンカーの全範囲を使用する方法を理解する。

【0297】

式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ、式ＬＩＶ、式ＬＶ、式ＬＶＩ又は式ＬＶＩＩの非限定的な例としては、

【化142】

が挙げられる。

【0298】

式ＬＤＩ、式ＬＤＩＩ、式ＬＤＩＩＩ、式ＬＤＩＶ、式ＬＤＶ、式ＬＤＶＩ又は式ＬＤＶＩＩの非限定的な例としては、

【化143】

が挙げられる。

【0299】

一実施形態においては、Ｘ^１がＢに付着する。別の実施形態においては、Ｘ^２がＢに付着する。

【0300】

Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４の部分の非限定的な例としては、

【化144】

が挙げられる。

【0301】

Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４の部分の付加的な非限定的な例としては、

【化145】

が挙げられる。

【0302】

Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４の部分の付加的な非限定的な例としては、

【化146】

が挙げられる。

【0303】

付加的な実施形態においては、リンカー部分は、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個のエチレングリコール単位を有する任意に置換された（ポリ）エチレングリコール、又は任意に置換されたＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ若しくはＳｉ原子が散在する任意に置換されたアルキル基である。

【0304】

或る特定の実施形態においては、リンカーには、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン又は複素環基が隣接、置換又は散在していてもよい。

【0305】

或る特定の実施形態においては、リンカーは、非対称であっても又は対称であってもよい。

【0306】

或る特定の実施形態においては、リンカーは、非線形鎖であってもよく、脂肪族又は芳香族又はヘテロ芳香族環状部分であっても又はそれを含んでいてもよい。

【0307】

本明細書に記載される化合物の実施形態のいずれにおいても、リンカー基は、本明細書に記載される任意の好適な部分であり得る。

【0308】

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

【化147】

からなる群から選択される。

【0309】

或る特定の実施形態においては、リンカー（Ｌ又はＬ^Ｄ）は、

【化148】

からなる群から選択される。

【0310】

或る特定の実施形態においては、リンカー（Ｌ又はＬ^Ｄ）は、

【化149】

からなる群から選択される。

【0311】

或る特定の実施形態においては、リンカー（Ｌ又はＬ^Ｄ）は、

【化150】

からなる群から選択される。

【0312】

或る特定の実施形態においては、リンカー（Ｌ又はＬ^Ｄ）は、

【化151】

からなる群から選択される。

【0313】

或る特定の実施形態においては、リンカー（Ｌ又はＬ^Ｄ）は、

【化152】

から選択される。

【0314】

或る特定の実施形態においては、上に描かれたリンカーは、Ｂ基の左側に付着する。他の実施形態においては、上に描かれたリンカーは、Ｂ基の右側に付着する。

【0315】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化153】

又はその薬学的に許容可能な塩
から選択される。

【0316】

Ｖ． 本発明の化合物の付加的な非限定的な例
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化154】

から選択される。

【0317】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化155】

から選択される。

【0318】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化156】

から選択される。

【0319】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化157】

から選択される。

【0320】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化158】

から選択される。

【0321】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化159】

から選択される。

【0322】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化160】

から選択される。

【0323】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化161】

から選択される。

【0324】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化162】

から選択される。

【0325】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化163】

から選択される。

【0326】

本発明の化合物の非限定的な例としては、

【化164】

が挙げられる。

【0327】

本発明の化合物の非限定的な例としては、

【化165】

が挙げられる。

【0328】

本発明の化合物の非限定的な例としては、

【化166】

が挙げられる。

【0329】

本発明の化合物の非限定的な例としては、

【化167】

が挙げられる。

【0330】

本発明の化合物の非限定的な例としては、

【化168】

が挙げられる。

【0331】

本発明の化合物の非限定的な例としては、

【化169】

が挙げられる。

【0332】

本発明の化合物の非限定的な例としては、

【化170】

が挙げられる。

【0333】

本発明の化合物の非限定的な例としては、

【化171】

が挙げられる。

【0334】

本発明の化合物の非限定的な例としては、

【化172】

が挙げられる。

【0335】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化173】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0336】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化174】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0337】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化175】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0338】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化176】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0339】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化177】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0340】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化178】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0341】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化179】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0342】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化180】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0343】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化181】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0344】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化182】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0345】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化183】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0346】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化184】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0347】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化185】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0348】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、

【化186】

又はその薬学的に許容可能な塩である。

【0349】

非限定的なＢＲＤ９分解実施形態
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、２００ｎＭ未満のＢＲＤ結合（Ｋ_ｉ）を有することを特徴とする。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、１００ｎＭ未満のＢＲＤ結合（Ｋ_ｉ）を有することを特徴とする。

【0350】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、２０００ｎＭ未満のＦＰ－Ｅ３結合（Ｋ_ｄ）を有することを特徴とする。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、１０００ｎＭ未満のＦＰ－Ｅ３結合（Ｋ_ｄ）を有することを特徴とする。

【0351】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、２時間で１０ｎＭ未満のＢＲＤ９分解及び／又は１７時間後に１０％未満のＫ_ｅｎｄｏを有することを特徴とする。

【0352】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、２０ｎＭ未満のＢＲＤ９分解動態Ｋ_ｐｃを有することを特徴とする。

【0353】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、９９９ｎＭ超のＢＲＤ７分解及び／又は２４時間後に９５％超のＥ_ｍａｘを有することを特徴とする。

【0354】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、１０００ｎＭ超かつ５０００ｎＭ未満のＢＲＤ４分解及び／又は２４時間後に６０％超かつ９０％未満のＥ_ｍａｘを有することを特徴とする。

【0355】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、９９９ｎＭ超のＩＫＺＦ１／ＳＡＬＬ４／ＧＳＰＴ１分解を有することを特徴とする。

【0356】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、９９９ｎＭ超のＨＥＰＧ２生存性を有することを特徴とする。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、１００００ｎＭ超のＨＥＰＧ２生存性を有することを特徴とする。

【0357】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、１０００ｎＭ超のＳＷ９８２生存性（ＧＩ_５０）を有することを特徴とする。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、１００００ｎＭ超のＳＷ９８２生存性（ＧＩ_５０）を有することを特徴とする。

【0358】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、３０超のｈＥＲＧを有することを特徴とする。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、６０超のｈＥＲＧを有することを特徴とする。

【0359】

ＶＩ． 治療方法
本明細書に記載の化合物は、ＢＲＤ９によって媒介される障害を有する、治療を必要とする患者、通例ヒト患者の治療に有効量で使用することができる。

【0360】

本発明の別の態様は、治療又は予防を必要とする患者、例えばヒトにおける癌又はより一般的には異常細胞増殖を治療又は予防するための薬剤の製造に使用される本明細書に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物を提供し、ここで癌又は異常増殖細胞は、活性化ＢＲＤ９を含むか、又は癌の治療若しくは予防のためにＢＲＤ９阻害が必要とされる。

【0361】

或る特定の実施形態においては、方法は、任意に薬学的に許容可能な賦形剤、担体若しくはアジュバントを含む（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）、又は任意に別の生物活性剤若しくは生物活性剤の組合せと組み合わせて若しくは交互に、有効量の本明細書に記載される活性化合物又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。

【0362】

或る特定の実施形態においては、本発明は、治療を必要とする患者において本明細書に記載される障害のいずれかを治療する方法を提供する。

【0363】

他の実施形態においては、患者に付加的な治療剤を投与する。他の実施形態においては、本明細書に記載の化合物及び付加的な治療剤を同時又は順次に投与する。

【0364】

或る特定の実施形態においては、本願は、予防を必要とする患者において本明細書に記載される障害のいずれかを予防する方法を提供する。

【0365】

或る特定の実施形態においては、患者はヒトである。

【0366】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は難治性障害、例えば難治性癌の治療に使用される。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は再発性障害、例えば再発性癌の治療に使用される。更なる実施形態においては、本発明の化合物は、難治性及び再発性障害、例えば難治性及び再発性癌の治療に使用される。更なる実施形態においては、本発明の化合物は多剤耐性障害、例えば多剤耐性癌の治療に使用される。

【0367】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物はＳＭＡＲＣＢ１撹乱癌、例えばＳＭＡＲＣＢ１撹乱固形腫瘍の治療に使用される。

【0368】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は滑膜肉腫、悪性ラブドイド腫瘍、非定型奇形腫様又はラブドイド腫瘍、類上皮肉腫、腎髄質癌、類上皮悪性末梢神経鞘腫瘍、筋上皮癌、骨外性粘液型軟骨肉腫、脊索腫、膵臓未分化ラブドイド癌、副鼻腔類基底細胞癌、又は胃腸管のラブドイド癌である。

【0369】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は滑膜肉腫である。

【0370】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は悪性ラブドイド腫瘍である。

【0371】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は非定型奇形腫様又はラブドイド腫瘍である。

【0372】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は類上皮肉腫である。

【0373】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は腎髄質癌である。

【0374】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は類上皮悪性末梢神経鞘腫瘍である。

【0375】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は筋上皮癌である。

【0376】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は骨外性粘液型軟骨肉腫である。

【0377】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は脊索腫である。

【0378】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は膵臓未分化ラブドイド癌である。

【0379】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は副鼻腔類基底細胞癌である。

【0380】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は、胃腸管のラブドイド癌である。

【0381】

本願の化合物及び組成物は、ＢＲＤ９の阻害剤として、ブロモドメインタンパク質が疾患、病態又は障害に関与する場合の疾患、病態又は障害の治療又は重症度の軽減に特に有用である。

【0382】

一態様においては、本発明は、ブロモドメインタンパク質が病状に関与する疾患、病態又は障害を治療するか、又はその重症度を軽減する方法を提供する。

【0383】

本発明の別の態様は、有効量の本明細書に記載される化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物と、任意に薬学的に許容可能な担体とを投与することを含む、ブロモドメインタンパク質を阻害又はその量の減少を必要とする患者においてブロモドメインタンパク質を阻害するか、又はその量を減少させる方法を提供する。

【0384】

本発明の別の態様は、治療を必要とする患者に有効量の本明細書に記載される化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物と、任意に薬学的に許容可能な担体とを投与することを含む、ブロモドメインタンパク質媒介性障害を治療する方法を提供する。

【0385】

本発明の別の態様は、増殖性疾患を治療又は予防する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物と、任意に薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に有効量投与することを含む。

【0386】

幾つかの実施形態においては、疾患はＢＲＤ９によって媒介される。他の実施形態においては、ＢＲＤ９は疾患の発症又は進行において役割を果たす。

【0387】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は良性腫瘍、転移、新生物、腫瘍、固形腫瘍、ラブドイド腫瘍、悪性ラブドイド腫瘍、癌腫（carcinoma）、白血病、癌（cancer）、異常細胞増殖、移植片対宿主拒絶反応、アミロイド系タンパク質症（amyloid-based proteinopathy）、タンパク質症、線維性障害、炎症、関節炎、肺障害及び免疫障害を含む。

【0388】

或る特定の実施形態においては、本発明によって治療される障害は、ＳＳ１８－ＳＳＸ融合タンパク質関連障害である。或る特定の実施形態においては、本発明によって治療される障害は、ＳＳ１８タンパク質関連障害である。或る特定の実施形態においては、本発明によって治療される障害は、ＳＳＸタンパク質関連障害である。

【0389】

或る特定の実施形態においては、疾患又は障害は、癌又は増殖性疾患である。

【0390】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は、腫瘍若しくは癌、又はＢ細胞若しくはＴ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群若しくは移植後リンパ増殖性障害等の骨髄若しくはリンパ増殖性障害を含むが、これらに限定されない異常細胞増殖である。

【0391】

或る特定の実施形態においては、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性単球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、混合系統白血病（ＭＬＬ）、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｍｙｃ及びＢ細胞白血病（ＢＣＬ）２及び／又はＢＣＬ６再構成／過剰発現（ダブルヒット及びトリプルヒットリンパ腫）、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、ボルテゾミブ耐性マントル細胞リンパ腫を含むマントル細胞リンパ腫である。

【0392】

本明細書に記載される化合物を用いて治療することができる固形腫瘍としては、肺癌、例えば小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、乳癌、例えば炎症性乳癌、タモキシフェン耐性ＥＲ陽性乳癌を含むＥＲ陽性乳癌、及びトリプルネガティブ乳癌、結腸癌、正中線癌、肝癌、腎癌、前立腺癌、例えば去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、脳癌、例えば神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、及びＭＹＣ増幅型髄芽腫を含む髄芽腫、大腸癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、頭頸部癌、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、例えば膵管腺癌（ＰＤＡＣ）及び膵神経内分泌腫瘍（ＰａｎＮＥＴ）、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌（buccal cancers）、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、ＮＵＴ正中線癌、精巣癌、扁平上皮癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、ＭＹＣＮ駆動型固形腫瘍、並びにＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0393】

更なる実施形態においては、疾患又は障害は骨、筋肉、腱、軟骨、神経、脂肪又は血管の肉腫である。

【0394】

更なる実施形態においては、疾患又は障害は、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）又は骨肉腫（osteosarcoma）である。

【0395】

更なる実施形態においては、疾患又は障害は、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、消化管間質腫瘍、滑膜肉腫、多形性肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、髄膜肉腫、ブドウ状肉腫、横紋筋肉腫又は胎児性横紋筋肉腫である。

【0396】

或る特定の実施形態においては、障害は骨、筋肉、腱、軟骨、神経、脂肪又は血管の肉腫である。

【0397】

更なる実施形態においては、疾患又は障害は、多発性骨髄腫である。

【0398】

更なる実施形態においては、疾患又は障害は滑膜肉腫である。滑膜肉腫とＢＲＤ９との関連性は、文献に記載されている。例えば、非特許文献７は、ＢＲＤ９分解剤の投与に対する滑膜肉腫腫瘍の高い感受性を記載している。同様に、非特許文献６は、滑膜肉腫におけるＢＡＦの役割及び滑膜肉腫増殖におけるＢＲＤ９の役割を記載している。

【0399】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は、喘息、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、歯周炎、潰瘍性大腸炎、クローン病又は肝炎を含むが、これらに限定されない炎症性疾患である。

【0400】

他の実施形態においては、疾患又は障害は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎及び他の関節炎病態、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸窮迫、慢性肺炎症性疾患及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝疾患及び腎炎、胃腸病態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶、癌、白血病、リンパ腫、大腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来の新生物（上皮性癌）、基底細胞癌、腺癌、消化管癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮及び／又は基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに全身の上皮細胞を侵す他の既知の癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生物形成を含む血管形成、転移、中枢神経系障害、炎症性若しくはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、末梢神経障害又はＢ細胞リンパ腫である。

【0401】

他の実施形態においては、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物と付加的な治療剤とを同時又は順次に投与する。

【0402】

他の実施形態においては、上記疾患又は障害は癌である。更なる実施形態においては、癌は肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、固形腫瘍、血液癌又は固形癌である。

【0403】

幾つかの実施形態においては、上記方法は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患及び過剰増殖性疾患、及び免疫介在性疾患から選択される病態を治療又は予防するために使用される。その他の実施形態においては、上記病態は、増殖性障害から選択される。

【0404】

或る特定の実施形態においては、ＢＲＤ９媒介性障害は、アジソン病等の自己免疫障害、セリアック病、皮膚筋炎、グレーブス病、甲状腺炎、多発性硬化症、悪性貧血、反応性関節炎、ループス又はＩ型糖尿病を含むが、これらに限定されない免疫障害である。

【0405】

本願の１つの態様は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び病態の治療に有用な化合物を提供する。そのような疾患には、限定されるものではないが、増殖性疾患又は過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性疾患及び過剰増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが癌が挙げられる。「癌」という用語には、限定されるものではないが、以下の癌、すなわち乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、咽頭癌、膠芽細胞腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、結腸直腸癌、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭癌（口腔癌）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、並びに白血病が含まれる。「癌」という用語には、限定されるものではないが、以下の癌、すなわち骨髄腫、リンパ腫、若しくは胃癌、腎臓癌から選択される癌、及び／又は以下の癌、すなわち頭頸部癌、口腔咽頭癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、及び肺癌が含まれる。

【0406】

「癌」という用語は、悪性新生細胞の増殖により引き起こされる任意の癌、例えば腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫等を指す。例えば、癌には、限定されるものではないが、中皮腫、白血病、及びリンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、又は肝細胞癌が含まれる。更なる例としては、骨髄異形成症候群、小児固形腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば頭頸部癌（例えば、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、及び食道癌）、尿生殖路癌（例えば、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌）、肺癌（例えば、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、乳癌、膵臓癌、黒色腫及びその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連した腫瘍（例えば、髄芽細胞腫又は髄膜腫等）、並びに肝臓癌が挙げられる。

【0407】

癌の更なる例示的な形態には、限定されるものではないが、骨格筋又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌、及び下垂体癌が含まれる。

【0408】

本明細書に記載される化合物が予防、治療、及び研究に有用であり得る更なる癌は、例えば結腸癌、家族性大腸腺腫症、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、又は黒色腫である。さらに、癌には、限定されるものではないが、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（髄様癌及び甲状腺乳頭癌）、腎臓癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、尿路癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、並びに形質細胞腫が含まれる。本願の１つの態様においては、本願は、限定されるものではないが本明細書に開示される様々な種類の癌を含む癌の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される１種以上の化合物の使用を提供する。

【0409】

幾つかの実施形態においては、本願の化合物は、癌、例えば結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、及び肺癌、並びに骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、血小板減少症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、過好酸性症候群、若年性骨髄単球性白血病、及び全身性マスト細胞症を治療するために有用である。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するために有用である。

【0410】

一実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、又は同位体誘導体は、リンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性の増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；小型切れ込み核細胞性びまん性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；ランゲルハンス細胞組織球症又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。

【0411】

別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、又は同位体誘導体は、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、リンパ球優位型ホジキンリンパ腫又は結節性リンパ球優位型ＨＬ等のホジキンリンパ腫を有する患者、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。

【0412】

本願は、過形成、異形成及び前癌病変等の細胞増殖性障害の治療又は予防を更に包含する。異形成は、病理学者が生検において認識可能な前癌病変の最も初期の形態である。上記過形成、異形成又は前癌病変が拡大し続ける又は癌化するのを防ぐ目的で化合物を投与することができる。前癌病変の例は、皮膚、食道組織、乳房及び子宮頸部上皮内組織に生じ得る。

【0413】

本願の化合物及び組成物は、ＢＲＤ９タンパク質の阻害剤として、生体サンプルにおいても有用である。本願の一態様は、生体サンプルにおけるタンパク質活性を阻害することである。この方法は、上記生体サンプルと本明細書に記載される化合物又は組成物とを接触させることを含む。本明細書で使用される「生体サンプル」という用語は、限定されるものではないが、細胞培養物又はその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、若しくはその他の体液、又はそれらの抽出物を含むｉｎ ｖｉｔｒｏサンプル又はｅｘ ｖｉｖｏサンプルを意味する。生物学的サンプルにおけるタンパク質活性の阻害は、当業者に知られる様々な目的のために有用である。そのような目的の例としては、限定されるものではないが、輸血、臓器移植、及び生物学的検体貯蔵が挙げられる。

【0414】

本願のもう１つの態様は、生物学的現象及び病理学的現象におけるＢＲＤ９タンパク質の研究、そのようなタンパク質により媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、並びに新規のタンパク質阻害剤の比較評価である。そのような使用の例としては、限定されるものではないが、生物学的アッセイ、例えば酵素アッセイ及び細胞ベースアッセイが挙げられる。

【0415】

ＢＲＤ９阻害剤としての本願の化合物及び組成物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏ又は細胞株においてアッセイすることができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、活性化タンパク質の酵素活性又はＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが含まれる。代替ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、ブロモドメインタンパク質に結合する阻害剤の能力を定量化し、結合前に阻害剤を放射標識し、阻害剤／ブロモドメイン複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定するか、又は新たな阻害剤を既知の放射性リガンドに結合したブロモドメインとともにインキュベートする競合実験を行うことによって測定することができる。本願に用いられる化合物を様々なブロモドメインタンパク質の阻害剤としてアッセイするための詳細な条件は、下記実施例に記載される。

【0416】

上記の内容に従い、本願は、治療を必要とする患者において上記の疾患又は障害のいずれかを予防又は治療する方法を更に提供し、この方法は、上記患者に本明細書に記載の化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を治療有効量投与することを含む。上記の用途のいずれにおいても、必要な投与量は、投与方法、治療すべき特定の病態及び所望される効果によって異なる。

【0417】

ＶＩＩ． 併用療法
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の障害又はＢＲＤ９媒介性障害を有するヒト等の患者を治療するために単独で又は組合せのいずれかにて有効量で使用することができる。

【0418】

本明細書に記載される開示の化合物は、本明細書に記載されるものを含むが、それに限定されない障害を有するヒト等の患者を治療するために、単独で、又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤若しくは第２の治療剤と組み合わせて有効量で使用することができる。

【0419】

「生物活性剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による選択された化合物以外の作用物質を記載するために使用される。一実施形態において、本発明の化合物及び生物活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は他の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態において、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、本発明の化合物及び生物活性剤がそれを必要とする患者に投与される。

【0420】

本実施形態の一態様では、生物活性剤は、非限定的な例としてＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様では、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。

【0421】

ＰＤ－１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－１阻害剤としては例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ－１２－１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro）及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Curis Inc.）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－Ｌ１阻害剤としては例えば、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＫＮ０３５（Alphamab）及びＢＭＳ－９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。ＣＴＬＡ－４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３チェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにＰＤ－１及びＬＡＧ－３の二重阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＭ－３阻害剤の一例は、ＴＳＲ－０２２（Tesaro）である。

【0422】

或る特定の実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ／ＯＰＤＩＶＯ（商標）、ペムブロリズマブ／ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）、及びピディリズマブ／ＣＴ－０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ ９３６５５９、ＡＭＰ ２２４等のＰＤＬ２／ｌｇ融合タンパク質、若しくはＢ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドの阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。

【0423】

また別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物のうちの１つを乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のために、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤）、完全エストロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニスト若しくはアゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。ラロキシフェン及びタモキシフェンのような部分抗エストロゲンは、子宮成長のエストロゲン様刺激、及び場合によっては、腫瘍成長を実際に刺激する乳癌の進行中のエストロゲン様作用を含む幾らかのエストロゲン様効果を保持する。対照的に、完全抗エストロゲンであるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用を有さず、タモキシフェン耐性腫瘍において効果的である。

【0424】

抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、Astra Zenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号、Olema Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開第２０１３／０９０９２１号、国際公開第２０１４／２０３１２９号、国際公開第２０１４／２０３１３２号及び米国特許出願公開第２０１３／０１７８４４５号、並びに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号及び同第８，７０３，８１０号、並びに米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号、国際公開第２０１４／２０５１３６号及び国際公開第２０１４／２０５１３８号に提示されている。

【0425】

抗エストロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロールクロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びフルベストラント等のＳＥＲＭ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；並びにリュープロレリン、セトロレリクス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピンが挙げられる。

【0426】

本発明に従って使用することができる他のエストロゲンリガンドは、米国特許第４，４１８，０６８号；同第５，４７８，８４７号；同第５，３９３，７６３号；及び同第５，４５７，１１７号、国際公開第２０１１／１５６５１８号、米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号、米国特許第９，０７８，８７１号；同第８，８５３，４２３号；同第８，７０３，８１０号；米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号；及び国際公開第２０１４／２０５１３８号、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号、米国特許出願公開第２０１５／０２５８０８０号、国際公開第２０１４／１９１７２６号、国際公開第２０１２／０８４７１１号；国際公開第２００２／０１３８０２号；国際公開第２００２／００４４１８号；国際公開第２００２／００３９９２号；国際公開第２００２／００３９９１号；国際公開第２００２／００３９９０号；国際公開第２００２／００３９８９号；国際公開第２００２／００３９８８号；国際公開第２００２／００３９８６号；国際公開第２００２／００３９７７号；国際公開第２００２／００３９７６号；国際公開第２００２／００３９７５号；国際公開第２００６／０７８８３４号；米国特許第６８２１９８９号；米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号；米国特許第６７７７４２４号；米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号；米国特許第６３２６３９２号；米国特許第６７５６４０１号；米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号；米国特許第６５１２００２号；米国特許第６６３２８３４号；米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号；米国特許第６５８３１７０号；米国特許第６４７９５３５号；国際公開第１９９９／０２４０２７号；米国特許第６００５１０２号；欧州特許第０８０２１８４号；米国特許第５９９８４０２号；米国特許第５７８０４９７号、米国特許第５８８０１３７号、国際公開第２０１２／０４８０５８号及び国際公開第２００７／０８７６８４号に記載されている。

【0427】

別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。一実施形態において、前立腺又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。

【0428】

抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提示されている。抗アンドロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン及びシメチジンが挙げられる。

【0429】

一実施形態において、生物活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４）、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０２６、ＰＦ－０６４６３９２２、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）及びＡＰ２６１１３が挙げられるが、これらに限定されない。

【0430】

一実施形態において、生物活性剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ）、アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ）、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ）、オルムチニブ（Ｏｌｉｔａ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５（Pfizer）、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２；ＰＢ２７２）；アビチニブ（avitinib）（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（tarloxotinib）（ＴＨ－４０００；ＰＲ－６１０）、ＰＦ－０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（tesevatinib）（ＸＬ６４７；ＥＸＥＬ－７６４７；ＫＤ－０１９）、トランスチニブ（transtinib）、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ－２００６及びダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４；Pfizer）が挙げられる。

【0431】

一実施形態において、生物活性剤はＨＥＲ－２阻害剤である。ＨＥＲ－２阻害剤の例としては、トラスツズマブ、ラパチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブが挙げられる。

【0432】

一実施形態において、生物活性剤はＣＤ２０阻害剤である。ＣＤ２０阻害剤の例としては、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ及びオクレリズマブが挙げられる。

【0433】

一実施形態において、生物活性剤はＪＡＫ３阻害剤である。ＪＡＫ３阻害剤の例としては、タソシチニブが挙げられる。

【0434】

一実施形態において、生物活性剤はＢＣＬ－２阻害剤である。ＢＣＬ－２阻害剤の例としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ－１９９（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［［３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ－７３７（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ－２６３（（Ｒ）－４－（４－（（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５－０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２－メトキシ－アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４－（４，９－ジオキソ－４，９－ジヒドロナフト［２，３－ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート、ニロチニブ－ｄ３、ＴＷ－３７（Ｎ－［４－［［２－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［［２－（１－メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）、ＨＡ１４－１、ＡＴ１０１、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ、ガンボギン酸又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。

【0435】

一実施形態において、生物活性剤はキナーゼ阻害剤である。一実施形態において、キナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。

【0436】

ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ－９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－００３２（タセリシブ）、（２－［４－［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ－１１１７（（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル水素（Ｓ）－メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ－７１９（（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ－２２１（（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］－ピリミジン－４－オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２－メチル－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ－１９３（（Ｒ）－２－（（１－（７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ－１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ－９８２０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）－１－オン）、ＧＳ－１１０１（５－フルオロ－３－フェニル－２－（［Ｓ）］－１－［９Ｈ－プリン－６－イルアミノ］－プロピル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン）、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ－（４－（Ｎ－（３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０－６９４６（２－アミノ－Ｎ－（７－メトキシ－８－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ ２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５－（２－アミノ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド）、ブパルリシブ（５－［２，６－ジ（４－モルホリニル）－４－ピリミジニル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンアミン）、ＧＤＣ－０９４１（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）－１－ピペラジニル］メチル］－４－（４－モルホリニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ－０９８０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１４－（カルボキシメチル）－８－（３－グアニジノプロピル）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－１－（４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリノ－４－イウム）－２－オキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－オエート）、ＰＦ－０５２１２３８４（Ｎ－［４－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２－メチル－２－｛４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ－７６５（Ｎ－（３－（Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）－６－［［ビス（プロパ－２－エニル）アミノ］メチリデン］－５－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－９ａ，１１ａ－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－２，３，３ａ，９，１０，１１－ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン－１０－イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ－４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ－３１７、ＰＩ－３０６５、ＰＩ－１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ－５７７８８）、ＨＳ １７３、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００－１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ－７５、ＰＩＫ－９３、ＡＳ－６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ－８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ－４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＸＬ １４７、ＰＩＫ－９０、ＰＩＫ－２９３、ＰＩＫ－２９４、３－ＭＡ（３－メチルアデニン）、ＡＳ－２５２４２４、ＡＳ－６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０；ＲＧ７４２２）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0437】

ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ－１０１及びＡＶＬ－２９１／２９２（Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ）チアゾール－５－カルボキサミド）、ＬＦＭ－Ａ１３（α－シアノ－β－ヒドロキシ－β－メチル－Ｎ－（２，５－ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ－０８３４（Ｒ－Ｎ－（３－（６－（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニルアミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＣＧＩ－５６０ ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（８－（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ－１７４６（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－（４－メチル－６－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ－７７４（４－（４－（（４－（（３－アクリルアミドフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７－ベンジル－１－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６（５Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０８３４（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０８３７（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＨＭ－７１２２４、ＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ－４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ－４７（１－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）及びＲＮ４８６（６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。

【0438】

Ｓｙｋ阻害剤は、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン）、フォスタマチニブ（［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ ６１－３６０６（２－（７－（３，４－ジメトキシフェニル）－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－シクロヘキシルアミノ］－４－（５，６－ジメチル－ピリジン－２－イルアミノ）－ピリダジン－３－カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ；４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ－（４－メチル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（ｐ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＰ２（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＰＲＴ－０６０３１８（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－４－（ｍ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＲＴ－０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’－（（５－フルオロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３－エチル－４－メチルピリジン）、Ｒ４０６（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン）、ピセアタンノール（３－ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７－アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ－２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、化合物Ｄ（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0439】

一実施形態において、生物活性剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ １９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）、ＧＤＣ－０６２３、ＢＩ－８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ－３２７、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８が挙げられる。

【0440】

一実施形態において、生物活性剤はＲａｆ阻害剤である。Ｒａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ－［３－［［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド；４－メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２（４－メチル－３－（１－メチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ－２６５（１－メチル－５－［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール－２－アミン）、２－ブロモアルジシン（２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］アゼピン－４，８－ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２－クロロ－５－（２－フェニル－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノール）、ソラフェニブＮ－オキシド（４－［４－［［［［４－クロロ－３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２ピリジンカルボキサミド１－オキシド）、ＰＬＸ－４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ－０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ－６３２、ＣＥＰ－３２４９６、ＬＹ３００９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ）が挙げられる。

【0441】

一実施形態において、生物活性剤は、限定されるものではないが、ＭＫ－２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ＧＤＣ－００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ－０４６９１５０２及びミルテホシンを含むＡＫＴ阻害剤、限定されるものではないが、Ｐ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ－２０７６及びＫＷ－２４４９を含むＦＬＴ－３阻害剤、又はそれらの組合せである。

【0442】

一実施形態において、生物活性剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンゾイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）（コビメチニブ）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２－イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0443】

一実施形態において、生物活性剤はＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。

【0444】

一実施形態において、生物活性剤はＨＳＰ阻害剤である。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0445】

付加的な生物活性化合物としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１モジュレーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、焦点接着班キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ_１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－，二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ａ、ペグ化インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デキスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα及びそれらの混合物が挙げられる。

【0446】

或る特定の実施形態においては、化合物をイホスファミドと組み合わせて投与する。

【0447】

一実施形態において、生物活性剤はメシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖａｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない。

【0448】

或る特定の態様では、生物活性剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。

【0449】

好適な化学療法生物活性剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ－Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。

【0450】

付加的な好適な化学療法剤の例としては、１－デヒドロテストステロン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロフォスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ－アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン－α、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0451】

幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、化学療法剤（例えば細胞毒性薬、又は癌の治療に有用な他の化学化合物）と組み合わせて投与される。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連の阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、並びにゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル及びドセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）及びウレドーパ（uredopa）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγｌｌ及びカリケアマイシンωｌｌ（例えば、Agnew, Chem. Inti. Ed Engl. 33:183-186 (1994)を参照されたい））等の抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（anti-adrenals）；フロリン酸（frolinic acid）等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elfomithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（商標）多糖類複合体（JHS Natural Products，Eugene，OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリン（verracurin）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ）、クレモフォールを含まないパクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，IL）及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）ドセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；イリノテカン（例えばＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。２つ以上の化学療法剤を本発明の化合物と組み合わせて投与されるカクテルに使用することができる。併用化学療法の好適な投与計画が当該技術分野において既知である。例えば、併用投与計画は、Saltz et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999)及びDouillard et al., Lancet 355(9209): 1041-1047 (2000)に記載されている。

【0452】

本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与することができる付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ（sutinib）、ソラフェニブ、２－メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ－５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン（aldesleukine）、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１－ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ－７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６－００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ－１１２１Ｂ）が挙げられる。

【0453】

一実施形態において、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。一部のＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆し」、免疫系によるその破壊を誘発する可能性がある。例えば、ベバシズマブは腫瘍細胞、及び腫瘍微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質であり、腫瘍血管の発生を促進する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ＶＥＧＦはベバシズマブに結合すると、その細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）を標的とする。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的受容体が正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞を破壊するように免疫系を活性化する可能性もある。

【0454】

本発明の一態様では、生物活性剤は免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、ＣＴＬＡＩ－Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３Ｉｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンであり得る。

【0455】

幾つかの実施形態においては、生物活性剤は、癌治療に使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロン又はインターロイキン（例えばＩＬ－２））等の生物学的製剤である治療剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））等の血管新生抑制剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、標的を作動して（agonizes）、抗癌応答を刺激するか、又は癌に重要な抗原に拮抗する免疫グロブリン系生物学的製剤、例えばモノクローナル抗体（例えばヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質又はその機能的フラグメント）である。かかる作用物質としては、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（商標）（ダクリズマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）（バシリキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（商標）（アレムツズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＨＵＭＩＲＡ（商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ－ｌ－１３１）、ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）（ベバシズマブ）、ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）（ナタリズマブ）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）（トシリズマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（商標）（ラニビズマブ）、ＳＯＵＲＩＳ（商標）（エクリズマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標）（ゴリムマブ）、ＩＬＡＲＩＳ（商標）（カナキヌマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（商標）（ウステキヌマブ）、ＡＲＺＥＲＲＡ（商標）（オファツムマブ）、ＰＲＯＬＩＡ（商標）（デノスマブ）、ＮＵＭＡＸ（商標）（モタビズマブ）、ＡＢＴＨＲＡＸ（商標）（ラキシバクマブ）、ＢＥＮＬＹＳＴＡ（商標）（ベリムマブ）、ＹＥＲＶＯＹ（商標）（イピリムマブ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（商標）（ブレンツキシマブベドチン）、ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）（ペルツズマブ）、ＫＡＤＣＹＬＡ（商標）（アドトラスツズマブエムタンシン）及びＧＡＺＹＶＡ（商標）（オビヌツズマブ）が挙げられる。抗体－薬物複合体も含まれる。

【0456】

併用療法は、非薬物治療である治療剤を含んでいてもよい。例えば、放射線療法、凍結療法、温熱療法及び／又は腫瘍組織の外科的切除に加えて化合物が投与され得る。

【0457】

或る特定の実施形態においては、第１及び第２の治療剤が同時に又はいずれかの順序で順次に投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前又は直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大（up）１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、又は最大１日～７日、１日～１４日、１日～２１日若しくは１日～３０日前又は後に投与することができる。

【0458】

或る特定の実施形態においては、第２の治療剤は、本発明の化合物とは異なる投与スケジュールで投与される。例えば、第２の治療剤は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療休日を有し得る。別の実施形態においては、第１の治療剤が治療休日を有する。例えば、第１の治療剤は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療休日を有し得る。或る特定の実施形態においては、第１及び第２の治療剤の両方が治療休日を有する。

【0459】

ＶＩＩＩ． 医薬組成物
本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの化合物は、純粋な（neat）化学物質として投与することができるが、より典型的には、本明細書に記載のいずれかの障害に対するかかる治療を必要とする患者、典型的にはヒトに対して有効量を含む医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性剤として化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態において、化合物及び少なくとも１つの付加的な活性剤を含有し得る。

【0460】

概して、本開示の組成物は、許容される投与方法のいずれかによって治療有効量で投与される。好適な投与量範囲は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与の対象となる適応症、並びに関与する医師の選好及び経験等の多数の要因によって決まる。かかる疾患を治療する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人的な知識及び本願の開示に依存して、所与の疾患に対する開示の組成物の治療有効量を確認することができる。

【0461】

或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、単位剤形に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの付加的な活性剤とを含有する剤形である。例は、少なくとも０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。

【0462】

代替的な実施形態においては、患者を低用量療法で治療することができる。例えば、医薬組成物は約０．１μｇ～約２０００μｇ、約１０μｇ～約１０００μｇ、約１００μｇ～約８００μｇ又は約２００μｇ～約６００μｇの活性化合物を含有する剤形であり得る。例は少なくとも０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。

【0463】

幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）投与する。幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも２６日、少なくとも２７日、少なくとも２８日、少なくとも２９日、少なくとも３０日、少なくとも３１日、少なくとも３５日、少なくとも４５日、少なくとも６０日、少なくとも７５日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、少なくとも１８０日又はそれ以上にわたって少なくとも１日１回投与する。

【0464】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与する。

【0465】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回経口投与する。

【0466】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回静脈内投与する。

【0467】

幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）投与する。幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも２６日、少なくとも２７日、少なくとも２８日、少なくとも２９日、少なくとも３０日、少なくとも３１日、少なくとも３５日、少なくとも４５日、少なくとも６０日、少なくとも７５日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、少なくとも１８０日又はそれ以上にわたって少なくとも１日１回投与する。

【0468】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与する。

【0469】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回経口投与する。

【0470】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回静脈内投与する。

【0471】

幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を１週間に１回（ＱＷ）、１週間に２回（ＢＩＷ）又は１週間に３回（ＴＩＷ）投与する。幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも２６日、少なくとも２７日、少なくとも２８日、少なくとも２９日、少なくとも３０日、少なくとも３１日、少なくとも３５日、少なくとも４５日、少なくとも６０日、少なくとも７５日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、少なくとも１８０日又はそれ以上にわたって少なくとも１週間に１回投与する。

【0472】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回又は、１週間に７回投与する。

【0473】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１週間に１回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１週間に２回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１週間に３回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１週間に４回経口投与する。

【0474】

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１週間に１回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１週間に２回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１週間に３回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１週間に４回静脈内投与する。

【0475】

幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、治療サイクルの間に治療休日を設けて投与される。例えば、化合物は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療休日を有し得る。

【0476】

医薬組成物は、或るモル比の活性化合物と付加的な活性剤とを含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１又は約１．５：１～約４：１のモル比の抗炎症剤又は免疫抑制剤を含有し得る。

【0477】

これらの組成物は、所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％～９９重量％（ｗｔ％）の化合物、通常は少なくとも約５ｗｔ％の化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％又は約５ｗｔ％～約７５ｗｔ％の化合物を含有する。

【0478】

薬学的又は治療的に有効な量の組成物を患者に送達する。正確な有効量は、患者によって異なり、種、年齢、被験体の体格及び健康、治療される病態の性質及び程度、治療を行う医師の推奨、並びに投与に選択される治療薬又は治療薬の組合せによって決まる。所与の状況に対する有効量は、日常実験によって決定することができる。本開示の目的上、治療量は例えば、少なくとも１回の投与において約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より典型的には約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。被験体には、問題の障害の兆候、症状又は原因を軽減及び／又は緩和するか、又は生体系の任意の他の所望の変化をもたらすのに必要とされる回数の投与を行うことができる。必要に応じて、有効成分の持続放出投与又は制御放出投与に適した腸溶コーティングを有する製剤を調製することができる。

【0479】

或る特定の実施形態においては、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ又は約１００ｍｇ／ｋｇである。

【0480】

医薬製剤は、単位剤形であるのが好ましい。かかる剤形においては、製剤は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末等の個別の量の製剤が包装に含まれる包装された製剤であってもよい。また、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤自体であっても、又は包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。

【0481】

或る特定の実施形態においては、化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与される。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。

【0482】

このため、本開示の組成物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経皮、経肺、腟内若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下（subcutaneous）及び静脈内を含む）投与、注射、吸入若しくはスプレー、大動脈内、頭蓋内、真皮下（subdermal）、腹腔内、皮下投与に適したものを含む医薬製剤として、又は従来の薬学的に許容可能な担体を含む他の投与手段によって投与することができる。典型的な投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる簡便な毎日の投与計画を用いた経口、局所又は静脈内投与である。

【0483】

意図される投与方法に応じて、医薬組成物は、固体、半固体又は液体の剤形、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、シロップ、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、フォーム又は油、注射液又は輸液、経皮パッチ、皮下パッチ、吸入製剤、医療デバイス、坐剤、口腔内若しくは舌下製剤、非経口製剤、又は点眼液等の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形とすることができる。

【0484】

錠剤及びカプセル等の幾つかの剤形は、有効成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切な大きさの単位用量に細分される。組成物は、有効量の選択薬物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み、さらに、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝剤等を含むことができる。

【0485】

担体は、賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に適するように十分に高い純度及び十分に低い毒性である必要がある。担体は不活性であっても、又はそれ自体に薬効を有していてもよい。化合物と併用される担体の量は、化合物の単位用量につき投与に有用な量の物質を与えるのに十分なものである。

【0486】

担体のクラスとしては、アジュバント、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、賦形剤、乳化剤、香味料、ゲル、流動促進剤、滑沢剤、保存料、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤（tableting agents）、湿潤剤又は固化剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0487】

幾つかの担体が２つ以上のクラスに挙げられることがあり、例えば植物油を幾つかの製剤では滑沢剤として、他の製剤では希釈剤として使用することができる。

【0488】

例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。

【0489】

幾つかの賦形剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール等の液体が挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、例えば療法の目的に応じて所望される固体、液体、噴霧乾燥物、マイクロ粒子、ナノ粒子、制御放出システム等の形態で提供することができる。非液体製剤に適した賦形剤も当業者に既知である。薬学的に許容可能な賦形剤及び塩の徹底的な論考は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)に見ることができる。

【0490】

さらに、湿潤剤又は乳化剤、生理的緩衝物質、界面活性剤等の補助物質が、かかるビヒクル中に存在していてもよい。生理的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、製剤に所望のｐＨ、すなわち生理学的に許容可能な範囲のｐＨを与える任意の溶液であり得る。緩衝溶液の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝食塩水、ハンクス緩衝食塩水等が挙げられる。

【0491】

固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の医薬アジュバントを賦形剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等に、例えば溶解し、分散させ、それにより溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の非毒性補助物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等を少量含有していてもよい。かかる剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、又は明らかであり、例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。

【0492】

更に別の実施形態においては、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ－Ｌ－アルギニン、アミノ化ゼラチン）、ポリアニオン（Ｎ－カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）、及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース－システイン、ポリカルボフィル－システイン、キトサン－チオブチルアミジン、キトサン－チオグリコール酸、キトサン－グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む浸透促進賦形剤の使用が提供される。

【0493】

或る特定の実施形態においては、賦形剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールから選択される。

【0494】

医薬組成物／組合せは、経口投与用に配合することができる。経口投与については、組成物は概して、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセルの形態をとり、又は水性若しくは非水性の溶液、懸濁液若しくはシロップであってもよい。錠剤及びカプセルが典型的な経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に使用される担体を含むことができる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。通例、本開示の組成物は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望又は必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色料を混合物に組み入れてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトース等の天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。

【0495】

液体懸濁液を使用する場合、活性剤をエタノール、グリセロール、水等の任意の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体、並びに乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。必要に応じて、香料、着色料及び／又は甘味料を添加してもよい。本明細書の経口製剤に組み入れる他の任意の成分としては、保存料、懸濁剤、増粘剤等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0496】

眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。

【0497】

非経口製剤は、液体の溶液若しくは懸濁液として、注射前の液体への可溶化若しくは懸濁に適した固体形態、又はエマルションとして従来の形態にて調製することができる。通例、滅菌注射用懸濁液は、好適な担体、分散剤又は湿潤剤と懸濁剤とを用いて当該技術分野において既知の手法に従って配合される。滅菌注射用製剤は、許容可能な程度に非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液とすることもできる。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として従来用いられている。加えて、非経口投与には、一定レベルの投与量が維持されるように徐放システム又は持続放出システムを使用することが含まれ得る。

【0498】

非経口投与には、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路が含まれ、酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存料を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。或る特定の非経口経路を介した投与は、滅菌注射器、又は連続注入システム等の他の何らかの機械デバイスによって推進される針又はカテーテルを通して本開示の製剤を患者の体内に導入することを含み得る。本開示によって提供される製剤は、当該技術分野において非経口投与に認められている注射器、注入器、ポンプ、又は任意の他のデバイスを用いて投与することができる。

【0499】

非経口投与用の本開示による製剤には、水性又は非水性の滅菌溶液、懸濁液又はエマルションが含まれる。非水性の溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。かかる剤形は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有していてもよい。これらは、例えば細菌捕捉フィルター（bacteria retaining filter）を通した濾過、組成物への滅菌剤の組入れ、組成物への照射又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらは、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射用媒体を用いて製造することもできる。

【0500】

滅菌注射用溶液は、必要量の本開示の化合物の１つ以上を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分を含む適切な溶媒に組み込み、続いて濾過減菌を行うことによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒と上に列挙したものからの他の必要とされる成分とを含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌有効成分を組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、典型的な調製方法は、予め滅菌濾過した溶液から有効成分及び任意の付加的な所望の成分の粉末を生じる真空乾燥法及び凍結乾燥法である。このため、例えば、注射による投与に適した非経口組成物は１．５重量％の有効成分を１０体積％のプロピレングリコール及び水に撹拌することによって調製される。溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌する。

【0501】

代替的には、本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、作用物質と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤とを混合することによって調製することができる。かかる材料としては、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0502】

本開示の医薬組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によって投与することもできる。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において既知の手法に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン若しくは窒素等の噴射剤、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。

【0503】

口腔内投与用の製剤としては、錠剤、トローチ剤、ゲル等が挙げられる。代替的には、口腔内投与は、当業者に既知の経粘膜送達システムを用いて達成することができる。本開示の化合物は、従来の経皮薬物送達システム、すなわち作用物質が通例、体表に貼り付けられる薬物送達デバイスとして働く積層構造内に含まれる経皮「パッチ」を用いて、皮膚又は粘膜組織を通して送達することもできる。かかる構造においては、薬物組成物は通例、上部裏打ち層の下にある層、すなわち「リザーバ」に含まれる。積層デバイスは、単一のリザーバを含んでいても、又は複数のリザーバを含んでいてもよい。一実施形態においては、リザーバは、薬物送達中に皮膚にシステムを貼り付ける働きをする、薬学的に許容可能な接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。好適な皮膚接触接着材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0504】

代替的には、薬物含有リザーバ及び皮膚接触接着剤は、別個の異なる層として存在し、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであっても、又は液体若しくはゲルのリザーバであっても、又は他の何らかの形態をとっていてもよいリザーバの下に接着剤がある。デバイスの上面となる、これらの積層体における裏打ち層は、積層構造の主要な構造要素として機能し、デバイスにその可撓性の多くを与える。裏打ち層に選択される材料は、活性剤及び存在する他の任意の材料に対して実質的に不透過性である必要がある。

【0505】

本開示の組成物は、特に気道への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に配合することができる。化合物は例えば、概して、例えば約５ミクロン以下の小さな粒径を有し得る。かかる粒径は、当該技術分野において既知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス等の好適な噴射剤とともに加圧パックに入れて提供される。エアロゾルは、好都合にはレシチン等の界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブによって制御することができる。

【0506】

代替的には、有効成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等の好適な粉末ベース中の化合物の混合粉末の形態で提供することができる。粉末担体が鼻腔内でゲルを形成する。例えば、粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック内の単位投与形態にて与えることができ、そこから粉末を吸入器によって投与することができる。

【0507】

直腸投与に適した製剤は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは、活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。

【0508】

或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、上で定義した投与方法を用いた皮膚への局所適用に適している。

【0509】

或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、経皮投与に適しており、長時間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に適した製剤は、イオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、通例、任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。

【0510】

一実施形態においては、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。

【0511】

肺への投与に好適な製剤は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその製剤の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。

【0512】

薬物送達のための多くの方法及びデバイスが当該技術分野で既知である。非限定的な例は以下の特許及び特許出願（完全に引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。例は、「眼用トロカール組立体（Ocular trocar assembly）」と題する米国特許第８，１９２，４０８号（Psivida Us, Inc.）；「経強膜送達（Transcleral delivery）」と題する米国特許第７，５８５，５１７号（Macusight, Inc.）；「眼科用組成物（Ophthalmic composition）」と題する米国特許第５，７１０，１８２号及び米国特許第５，７９５，９１３号（Santen OY）；「眼疾患及び病態を治療する配合物（Formulations for treating ocular diseases and conditions）」と題する米国特許第８，６６３，６３９号、「血管透過性関連疾患又は病態のための配合物及び方法（Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions）」と題する米国特許第８，４８６，９６０号、「疾患又は病態の治療のための液体配合物（Liquid formulations for treatment of diseases or conditions）」と題する米国特許第８，３６７，０９７号及び米国特許第８，９２７，００５号、「送達物質及びそれを使用する薬物送達系（Delivering substance and drug delivery system using the same）」と題する米国特許第７，４５５，８５５号（Santen Pharmaceutical Co., Ltd.）；「視力及び疼痛のための適合治療用シールド（Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３６５号、及び「疼痛管理及び視力のための治療用デバイス（Therapeutic Device for Pain Management and Vision）」と題する国際公開第２００９／１４５８４２号（Forsight Labs, LLC）；「植え込み型治療用デバイス（Implantable therapeutic device）」と題する米国特許第９，０６６，７７９号及び米国特許第８，６２３，３９５号、「治療用物質を送達する眼科用インプラント（Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances）」と題する国際公開第２０１４／１６０８８４号、「後眼部薬物送達（Posterior segment drug delivery）」と題する米国特許第８，３９９，００６号、米国特許第８，２７７，８３０号、米国特許第８，７９５，７１２号、米国特許第８，８０８，７２７号、米国特許第８，２９８，５７８号及び国際公開第２０１０／０８８５４８号、「ポート送達系インプラントからの低溶解性化合物の持続眼内送達系（Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant）」と題する国際公開第２０１４／１５２９５９号及び米国特許出願公開第２０１４０２７６４８２号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector apparatus and method for drug delivery）」と題する米国特許第８，９０５，９６３号及び米国特許第９，０３３，９１１号、「粘液を増加又は低減する配合物及び方法（Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus）」と題する国際公開第２０１５／０５７５５４号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular insert apparatus and methods）」と題する米国特許第８，７１５，７１２号及び米国特許第８，９３９，９４８号、「治療用デバイスの挿入及び除去方法及び装置（Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices）」と題する国際公開第２０１３／１１６０６１号、「眼への薬物の持続放出のための眼科用システム（Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye）」と題する国際公開第２０１４／０６６７７５号、「植え込み型治療用デバイス（Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１５／０８５２３４号及び国際公開第２０１２／０１９１７６号、「薬物送達のための多孔構造を決定する方法及び装置（Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０６５００６号、「前眼部薬物送達（Anterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１４１７２９号、「眼痛の治療のための角膜脱神経（Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain）」と題する国際公開第２０１１／０５０３２７号、「植え込み型治療用デバイスを用いた小分子送達（Small Molecule Delivery with Implantable Therapeutic Device）」と題する国際公開第２０１３／０２２８０１号、「後眼部薬物送達のための結膜下インプラント（Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９０４７号、「埋め込みデバイス用の治療剤配合物（Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices）」と題する国際公開第２０１２／０６８５４９号、「組み合わせ送達方法及び装置（Combined Delivery Methods and Apparatus）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３９号、「眼内挿入装置及び方法（Ocular Insert Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０４２６号、「薬物送達のための注入装置及び方法（Injector Apparatus and Method for Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１２／０１９１３６号、「流体交換装置及び方法（Fluid Exchange Apparatus and Methods）」と題する国際公開第２０１３／０４０２４７号（ForSight Vision4, Inc.）、「フィードバックシステムを有する吸入デバイス（Inhalation Device with Feedback System）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０３５２６９０号、「エアロゾル療法に使用される吸入デバイス（Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy）」と題する米国特許第８，９１０，６２５号及び米国特許出願公開第２０１５／０１６５１３７号（Vectura GmbH）；「吸入器（Inhalers）」と題する米国特許第６，９４８，４９６号、「乾燥粉末吸入器に使用される付着防止材料を含む粉末（Powders comprising anti-adherent materials for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許出願公開第２００５／０１５２８４９号、「乾燥粉末吸入器に使用される担体粒子（Carrier particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，５８２，６７８号、米国特許第８，１３７，６５７号、米国特許出願公開第２００３／０２０２９４４号及び米国特許出願公開第２０１０／０３３０１８８号、「乾燥粉末吸入器に使用される粒子を作製する方法（Method of producing particles for use in dry powder inhalers）」と題する米国特許第６，２２１，３３８号、「粉末（Powders）」と題する米国特許第６，９８９，１５５号、「肺吸入により早漏を治療する医薬組成物（Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation）」と題する米国特許出願公開第２００７／００４３０３０号、「吸入器（Inhaler）」と題する米国特許第７，８４５，３４９号、「吸入器デバイスに使用される配合物（Formulations for Use in Inhaler Devices）」と題する米国特許出願公開第２０１２／０１１４７０９号及び米国特許第８，１０１，１６０号、「組成物及び使用（Compositions and Uses）」と題する米国特許出願公開第２０１３／０２８７８５４号、「医薬組成物に使用される粒子（Particles for Use in a Pharmaceutical Composition）」と題する米国特許出願公開第２０１４／００３７７３７号及び米国特許第８，５８０，３０６号、「吸入デバイス用の混合流路（Mixing Channel for an Inhalation Device）」と題する米国特許出願公開第２０１５／０１７４３４３号、「医薬組成物に使用される粒子を作製する方法（Method of making particles for use in a pharmaceutical composition）」と題する米国特許第７，７４４，８５５号及び米国特許出願公開第２０１０／０２８５１４２号、「乾燥粉末吸入器用の医薬配合物（Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers）」と題する米国特許第７，５４１，０２２号、米国特許出願公開第２００９／０２６９４１２号及び米国特許出願公開第２０１５／００５０３５０号（Vectura Limited）である。

【0513】

活性化合物を送達する方法の付加的な非限定的な例は、「眼病態の治療のための前房内インプラント（Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition）」と題する国際公開第２０１５／０８５２５１号（Envisia Therapeutics, Inc.）；「改変エアロゾル粒子及び関連方法（Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods）」と題する国際公開第２０１１／００８７３７号、「マクロファージ又は免疫応答を変調する幾何学的に改変した粒子及び方法（Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses）」と題する国際公開第２０１３／０８２１１１号、「特に非湿潤鋳型における粒子複製を用いた分解性化合物及びその使用方法（Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates）」と題する国際公開第２００９／１３２２６５号、「介入薬物送達系及び関連方法（Interventional drug delivery system and associated methods）」と題する国際公開第２０１０／０９９３２１号、「高い忠実度、サイズ及び形状の粒子を有するポリマー粒子複合材（Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles）」と題する国際公開第２００８／１００３０４号、「ナノ粒子製作方法、システム及び材料（Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials）」と題する国際公開第２００７／０２４３２３号（Liquidia Technologies, Inc.及びノースカロライナ大学チャペルヒル校）；「眼内での制御放出配合物のイオン導入送達（Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye）」と題する国際公開第２０１０／００９０８７号（Liquidia Technologies, Inc.及びEyegate Pharmaceuticals, Inc.）及び「カーゴの細胞内送達及び放出のための組成物及び方法（Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo）」と題する国際公開第２００９／１３２２０６号、「化粧品用途のためのナノ粒子（Nano-particles for cosmetic applications）」と題する国際公開第２００７／１３３８０８号、「医療デバイス、材料及び方法（Medical device, materials, and methods）」と題する国際公開第２００７／０５６５６１号、「パターン化材料を作製する方法（Method for producing patterned materials）」と題する国際公開第２０１０／０６５７４８号、「生物医学／生体材料用途のためのナノ構造表面及びそのプロセス（Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof）」と題する国際公開第２００７／０８１８７６号（Liquidia Technologies, Inc.）に提示されている。

【0514】

薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬剤形（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達による後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許出願公開第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許出願公開第２０１４／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）」と題する米国特許第８，９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題する米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drug loading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women’s Hospital, Inc.）；「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「Ｐｅｇ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号（ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び生分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する米国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」と題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出願公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子（Microparticle containing matrices for drug delivery）」と題する米国特許第８，６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。

【0515】

ＩＸ． 一般的合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例では、開示の化合物は、下記のスキームを用いて作製することができる。

【0516】

立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、立体化学を有さずに描かれ得る。純粋な鏡像異性体及びジアステレオマーを当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。

【0517】

ｉ）結晶の物理的分離－個々の鏡像異性体の肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々の鏡像異性体の結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。

【0518】

ｉｉ）同時結晶化－個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、鏡像異性体が固体状態においてコングロメレートである場合のみ可能である。

【0519】

ｉｉｉ）酵素分解－鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。

【0520】

ｉｖ）酵素不斉合成－少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、鏡像異性体として純粋な又は鏡像異性体として濃縮された所望の鏡像異性体の合成前駆物質を得る合成技術。

【0521】

ｖ）化学不斉合成－キラル触媒又はキラル補助剤によって達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で非キラル前駆物質から所望の鏡像異性体を合成する合成技術。

【0522】

ｖｉ）ジアステレオマー分離－ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する、鏡像異性体として純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、得られたジアステレオマーを、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により分離した後にキラル補助剤を除去して所望の鏡像異性体を得る。

【0523】

ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換－ラセミ体に由来するジアステレオマーを迅速に平衡化して、所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）を生じさせるか、又は所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望の鏡像異性体から結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望の鏡像異性体をジアステレオマーから解放する。

【0524】

ｖｉｉｉ）速度論的分割－この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒との鏡像異性体の不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。

【0525】

ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（enantiospecific）合成－合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望の鏡像異性体を非キラル出発物質から得る合成技術。

【0526】

ｘ）キラル液体クロマトグラフィー－固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体の鏡像異性体を液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。

【0527】

ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー－ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によって鏡像異性体を分離する技術。

【0528】

ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出－特定のキラル溶媒中への１つの鏡像異性体の選択溶解により鏡像異性体が分離される技術。

【0529】

ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送－ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つの鏡像異性体のみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。

【0530】

ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを一実施形態で使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。

【0531】

Ｘ． 本発明に使用される構成要素の合成
４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンの合成

【化187】

工程１：ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の無水第三リン酸カリウム（２．７４ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで１５分間パージした。次いで、４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（３．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（３．７８ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、アルゴンで１５分間パージした。１３１０５８４－１４－５（ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２）（３３８．６０ｍｇ）を反応混合物に添加し、アルゴンで１０分間パージし、７０℃で１６時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に残渣をセライトに通して濾過し、カラムクロマトグラフィー（逆相、アセトニトリル中の０．１％ギ酸）によって精製して、２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（４１－１）（２．１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、収率４９．２６％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 434.25 [M+H]⁺

【0532】

工程２：ＤＣＥ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（４１－１）（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５７．８１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で酢酸（３２．９９μＬ、５７６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌を続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８８．９６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、石油エーテル中０％→５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４１－３）（５００ｍｇ）を無色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 604.44 [M+H]⁺

【0533】

工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４１－３）（０．８８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．２５ｍｌ、２９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃で１時間撹拌した。反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を回転蒸発によって乾燥させ、アセトニトリル及びトルエンと共蒸留した。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１－４）（８００ｍｇ、収率６８．２１％、純度７６％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 384.35 [M+H]⁺

【0534】

４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンの合成（代替経路）

【化188】

工程－１：乾燥ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒドＢ２－１（１５ｇ、６１．２１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１１．４０ｇ、６１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（３．６８ｇ、６１．２１ｍｍｏｌ、３．５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボラヌイド（２５．９５ｇ、１２２．４２ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で一度に添加した。反応混合物を１時間かけてゆっくりとＲＴまで温め、ＲＴで更に９時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２５０ｍＬ）で更に洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を３０％→４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２０．５ｇ、４８．３８ｍｍｏｌ、収率７９．０３％、純度９８．０１％）を淡黄色のペースト状固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 6.72 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.73 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.62 (s, 4H), 1.44 (s, 9H)。LC-MS (ES⁺): m/z 415 [M+H]⁺。

【0535】

工程－２：１，４－ジオキサン（３５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３６．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３．７６ｇ、５４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸カリウム（１０．６３ｇ、１０８．３５ｍｍｏｌ、６．７７ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１．４７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで繰り返し脱ガスした後、１００℃で１２時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた塊を酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶解し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって更に精製し、生成物を４０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、２５．６９ｍｍｏｌ、収率７１．１４％、純度９９％）をオフホワイト色のペースト状固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.99 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.39 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.46 (t, J=5.0 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.35 (s, 12 H)。ＬＣ ＭＳ：ボロン酸：ＲＴ：１．２６分間＝３８１．４１［Ｍ＋Ｈ］^＋及びボロン酸エステル：ＲＴ：１．７５分間＝４６３．４８［Ｍ＋Ｈ］^＋ 注釈：ＬＣＭＳは、４１％のボロン酸質量及び５８％のボロン酸エステル質量を示す。

【0536】

工程－３：水（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート５（１．３３ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（１．５２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を窒素で１５分間脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１１２．９８ｍｇ、１４３．６０μｍｏｌ）を添加した。触媒の添加後に、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８０℃で６時間加熱した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させて粗物質を得た。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中６０％→７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート７（０．７５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率４２．５８％、純度９８．４４％）をオフホワイト色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.31 (d, J=2 Hz, 2H), 6.86 (d, J=2 Hz, 2H), 6.61 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.98 - 2.96 (m, 4H) 1.44 (s, 9H)；LC-MS (ES⁺): m/z 604.44 [M+H]⁺。

【0537】

工程－４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨＣｌ中の４Ｍジオキサン（０．４ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル（５０×２）及びｎ－ペンタン（２０×２）でトリチュレートして、４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンＨＣｌ塩（０．６５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率９５．５０％、純度９８．５７％）を白色の固体として得た。これを精製することなく次の工程に進めた。

【0538】

工程－５：ＴＦＡ（２．４９ｍＬ、３２．３７ｍｍｏｌ）中の４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１．６３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＴＬＣによってモニタリングしながら７０℃で４時間撹拌し、加熱した。完了後に反応混合物を濃縮し、粗化合物をジエチルエーテル（１００×２）でトリチュレートして、４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンＴＦＡ塩（１．６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率９６．９５％、純度９７．５７％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.77 (s, 1H), 8.97 (bs, 2H) 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.98 (s, 2H) 4.25 (bs, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.39 -3.40 (bs, 8H)；LC-MS (ES⁺): m/z 384.28 [M+H]⁺。

【0539】

２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化189】

化合物２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（２．６３ｇ、２３．０７ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングし、完了後に反応混合物を濃縮して粗化合物を得た。０．１％ＴＦＡ及びＡＣＮを用いる逆相によって粗化合物を精製し、２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率８２．１６％、純度９０％、０６１）を褐色の固体として得た。所望の化合物をＬＣＭＳによって確認した。LC-MS (ES⁺): m/z 314.2 [M+H]⁺

【0540】

２－クロロ－６－メトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化190】

工程－１：ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシ－ベンズアルデヒド（２．２７ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水（７ｍＬ）溶液中の酢酸カリウム（２．９８ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）を添加した。次いで、アルゴンガスを２０分間パージし、続いてシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（４１３．２２ｍｇ、５０６．００μｍｏｌ）を添加し、脱ガスした。混合物を７０℃に加熱し、４時間維持した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＰＥ中の５０％ＥＡを用いるＢｉｏｔａｇｅによって粗生成物を精製し、２－クロロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（１．１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率２４．８２％、淡黄色の固体）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 438.30 [M+H]⁺

【0541】

工程－２：化合物２－クロロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（０．２５ｇ、５７０．９４μｍｏｌ）に９９％トリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。反応の完了をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に過剰なＴＦＡを真空下で除去し、粗生成物をジエチルエーテル（２×５ｍＬ）で洗浄して、２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．２１ｇ、４７０．９７μｍｏｌ、収率８２．４９％、純度９６．８３％、０６１）を薄茶色の固体として得た。
LC-MS (ES⁺): m/z 318.27 [M+H]⁺

【0542】

２－クロロ－６－メトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化191】

１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．３ｇ、６９４．８５μｍｏｌ、０６１）の撹拌溶液に２－メチルブタ－２－エン（３８９．８５ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、亜塩素酸ナトリウム（３１４．２２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１．６７ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）の混合物を反応混合物にゆっくりと添加し、ＲＴで１時間撹拌した。完了後に反応塊を直接減圧下で蒸発させた。逆相を用いることで粗物質を精製した。所望の生成物を水中１％のＦＡ中の３０％ＡＣＮで溶出させて、薄茶色の固体である２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸（１００ｍｇ、２８２．３９μｍｏｌ、収率４０．６４％、純度９４．２４％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 334.32 [M+H]⁺

【0543】

２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸の合成

【化192】

工程－１：１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）の溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（７．０８ｇ、２７．８８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５．４７ｇ、５５．７６ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで２０分間脱ガスした。最後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ錯体（０．７５８ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンで１０分間脱ガスし、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら９０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応塊をセライトパッドに通して濾過した。粗物質を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５ｇ、収率５１．０７％、純度６０％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 233.94 [M-H]^-（ボロン酸質量）

【0544】

工程－２：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン（３ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２０ｍＬ）に溶解した４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（４．３９ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（４．７２ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をアルゴンで２０分間脱ガスした後、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．５４４ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、再びアルゴンで１０分間脱ガスし、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら７５℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させて粗物質を得た。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中６０％→７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド５（３．５ｇ、収率７４．１４％、純度９５．６７％）を薄黄色の固体を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 326.30 [M+H]⁺

【0545】

工程－３：ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド（３．５ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－メチル－２－ブテン（６．０４ｇ、８６．０８ｍｍｏｌ、９．１２ｍＬ）を２５℃で添加し、続いて水（７０ｍＬ）に溶解した亜塩素酸ナトリウム（４．８７ｇ、５３．８０ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（２５．８２ｇ、２１５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を半量まで濃縮して粗生成物を得て、これをメタノールでトリチュレートすることで精製し、続いて水によって洗浄して、２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）安息香酸（２．３ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、収率５９．８７％、純度９５．５８％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 342.12 [M+H]⁺

【0546】

２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸の合成（代替経路）

【化193】

工程－１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中のＢ４－４（１０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＢ_２Ｐｉｎ_２（１３．４ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に酢酸カリウム（１７．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ、５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．５７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下にて１５℃で添加した。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。ＨＰＬＣによってモニタリングした反応の完了後に反応混合物を室温に冷却した。混合物を真空で濃縮して溶媒の一部を除去した。残渣を水（２００ｍＬ）中で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル（５０Ｖ）でトリチュレートし、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを真空で乾燥させて、生成物（８．５ｇ、収率７３％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 1.29 (s, 12H)。

【0547】

工程－２：ジオキサン（６０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のＢ４－５（５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１当量）及び化合物－９（８．４５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に炭酸ナトリウム（６．１３ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下にて１０℃で添加した。混合物を８０℃で１３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮してジオキサンを除去した。次いで、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。水相をＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ５まで酸性化し、固体を沈殿させた。懸濁液を濾過し、固体を真空で乾燥させた。固体を酢酸エチル（１０ｍＬ）でトリチュレートして、生成物（５．５ｇ、収率６７％）を白色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。

【0548】

４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの合成

【化194】

乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（化合物－３）（３．９８ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（３ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加し、続いて水（２０ｍＬ）に溶解したリン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）（６．６９ｇ、３１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をアルゴンガスで最大３０分間パージした。この後、１３１０５８４－１４－５（Ｘｐｈｏｓｓ Ｐｄ Ｇ２）（０．４９５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７５℃で最大４時間加熱還流した。反応の完了をＴＬＣによってモニタリングした。完了後に反応混合物を室温にし、氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾取し、高真空で乾燥させて粗物質を得て、これをｎ－ペンタン（１００ｍＬ）によってトリチュレートして固体混合物を得て、これを再びメタノール（８０ｍＬ）中で還流させ、濾過して、４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、収率５１．３６％、純度９２％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 349.51 [M+H]⁺

【0549】

２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化195】

工程－１：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド及び４－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシ－ベンズアルデヒド（３．８５ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．７０ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸カリウム（３．７９ｇ、３８．５８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（０．６３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで繰り返し脱ガスした後、９０℃で４時間加熱還流した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残留塊を得た。残留塊を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲル（１００／２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、生成物を３０％→４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、２－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（４ｇ、収率８３．０４％、純度９５％）を薄黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z [M+H]⁺215.13（対応するボロン酸質量が観察された）

【0550】

工程－２：封管内のジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド２（２．０６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にリン酸三カリウム（２．４６ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、得られた混合物をアルゴンで１０分間パージした。シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（０．１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を再びアルゴンで更に５分間脱ガスした後、８０℃で４時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分配し、濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲル（１００／２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を６０％のＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテルで溶出させて、２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド（０．９２０ｇ、収率６１．７６％、純度９５％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 306.31 [M+H]⁺

【0551】

２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸の合成

【化196】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－メチル－２－ブテン（９１７．５０ｍｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、続いて亜塩素酸ナトリウム（７３９．４８ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、水（２０ｍＬ）に溶解したリン酸二水素ナトリウム（３．９２ｇ、３２．７１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３０分かけてゆっくりとｒｔまで温め、ｒｔで更に６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物をそのまま濃縮して粗生成物を得て、これを水／メタノールでトリチュレートすることで精製し、沈殿した固体をを濾過し、十分に乾燥させて、２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸（４００ｍｇ、収率７０．９０％、純度９３．２６％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 322.12 [M+H]⁺

【0552】

２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化197】

封管内の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．２４ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、続いて水（１０ｍＬ）に溶解したリン酸三カリウム（２．２２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｐｄ－Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２触媒（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、８０℃で４時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分配し、濃縮して粗物質を得た。溶離液勾配として水及びアセトニトリル中の０．１％ＦＡを用いる逆相カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．３０ｇ、収率２１．４６％、純度８５．９７％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 329.17 [M+H]⁺

【0553】

２－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－６－メトキシ安息香酸の合成

【化198】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－１－オキソ－４－イソキノリル）－６－メトキシ－ベンズアルデヒド（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－メチル－２－ブテン（０．２７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて水（１０ｍＬ）に溶解した亜塩素酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１．１８ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を３０分かけてゆっくりとｒｔまで温め、ｒｔで１２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を半量まで濃縮して粗生成物を得て、これをメタノール／水でトリチュレートすることで精製して、２－クロロ－４－（７－フルオロ－２－メチル－１－オキソ－４－イソキノリル）－６－メトキシ－安息香酸（０．１２ｇ、収率６４．０９％、純度９５％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 362.25 [M+H]⁺

【0554】

２－フルオロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化199】

工程－１：１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒド（７ｇ、３０．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１１．４４ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸カリウム（８．８４ｇ、５．６３ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１．２３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで繰り返し脱ガスした後、９０℃で１２時間加熱還流した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残留塊を得た。残留塊を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をペンタン（５００ｍＬ）でトリチュレートし、十分に撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して固体を得て、これをヘキサン（２５ｍＬ）でスラリー化し、濾別し、ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、十分に乾燥させて、生成物である２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（４．１ｇ、収率４６．２９％、純度９５％）を淡褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 199.17 [M+H]⁺（対応するボロン酸質量が観察された）

【0555】

工程－２：封管内の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．３０ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、続いて水（１５ｍＬ）に溶解したリン酸三カリウム（２．４６ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（０．１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、８０℃で４時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分配し、濃縮して粗物質を得た。シリカゲル（１００／２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、生成物を４％→５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出させて、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（０．４５ｇ、収率３２．４０％、純度９６．４０％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 290.52 [M+H]⁺

【0556】

２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化200】

封管内の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（２．３４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、続いて水（１５ｍＬ）に溶解したリン酸三カリウム（４．４４ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｐｄ－Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２触媒（０．３２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、８０℃で４時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分配し、濃縮して粗物質を得た。溶離液勾配として水及びアセトニトリル中の０．１％ＦＡを用いる逆相カラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド７（１．９０ｇ、収率７２．１５％、純度９９．２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 313.14 [M+H]⁺

【0557】

２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸の合成

【化201】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド７（０．４０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－メチル－２－ブテン（０．７１ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて水（１０ｍＬ）に溶解した亜塩素酸ナトリウム（０．５７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（３．０７ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分かけてゆっくりとｒｔまで温め、ｒｔで６時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を半量まで濃縮して粗生成物を得て、これをメタノール／水でトリチュレートすることで精製して、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸（０．２２ｇ、収率５０．４６％、純度９６．４４％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 329.22 [M+H]⁺

【0558】

２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化202】

工程－１：１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（１０ｇ、４０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１５．５４ｇ、６１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸カリウム（１２．０１ｇ、１２２．４１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１．６７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで繰り返し脱ガスした後、９５℃で１２時間還流加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残留塊を得た。残留塊を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を３０％→４０％のＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテルで溶出させて、２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド２（７ｇ、収率５５．７９％、純度９５％）を淡褐色の固体として得た。

【0559】

工程－２：封管内の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド２（２．７０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、続いて水（１５ｍＬ）に溶解したリン酸三カリウム（４．９１ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、ＸＰｈｏｓ－ＰｄＧ_２触媒（０．３６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、８０℃で４時間還流させた。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分配し、濃縮した。得られた粗生成物を溶離液勾配として水及びアセトニトリル中の０．１％ＦＡを用いる逆相カラムクロマトグラフィーによって更に精製して、２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド（１．４５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、純度９６．２２％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 302.27 [M+H]⁺

【0560】

２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸の合成

【化203】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－メチル－２－ブテン（１．８６ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、続いて水（２０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．５０ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（７．９６ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分かけてゆっくりとｒｔまで温め、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を全容量の１／４まで濃縮し、沈殿した無色の固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、十分に乾燥させて、２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸（０．６５ｇ、収率５９．９０％、純度９７．０４％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 318.32 [M+H]⁺

【0561】

２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化204】

封管内の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（２．４４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、続いて水（２０ｍＬ）に溶解したリン酸カリウム（４．４４ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｐｄ－Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２触媒（０．３２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、８０℃で４時間還流させた。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分配し、濃縮して粗物質を得た。シリカゲル（１００／２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製し、生成物をＥｔＯＡＣ中４％→５％のＭｅＯＨで溶出させて、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（１．８ｇ、収率６４．４２％、純度９７．１０％）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 325.29 [M+H]⁺

【0562】

２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸の合成

【化205】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．３５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－メチル－２－ブテン（０．６０ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、続いて水（２０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．４８ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（２．５９ｇ、２１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分かけてゆっくりとｒｔまで温め、ｒｔで更に１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を全容量の１／４まで濃縮し、沈殿した無色の固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、十分に乾燥させて、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸８（０．２８ｇ、収率６２．９５％、純度８２．６４％）をオフホワイト色の白色の固体として得た。
LC-MS (ES⁺): m/z 341.29 [M+H]⁺

【0563】

２－エトキシ－５－メトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化206】

工程－１：ＤＭＦ（４．８９ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド（５０５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に粒状炭酸カリウム（９０６．２４ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ、３９５．７４μＬ）を添加した後、ヨードエタン（３４０．９０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１７５．７２μＬ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。反応完了後に混合物を水（５０ｍＬ）に注ぐことによってクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＬｉＣｌ（５％（ｗ／ｖ）水溶液５０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→４：６）によって精製して、４－ブロモ－２－エトキシ－５－メトキシベンズアルデヒドを白色の固体として得た。収率－５０４ｍｇ、８９％；LC-MS (ES⁺): m/z 260.0[M+H]⁺。

【0564】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１１２．９６ｍｇ、１５４．３８μｍｏｌ）、４－ブロモ－２－エトキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド１－２（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４７０．４４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５４．５４ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、２８９．５２μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（５．８９ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１３４．６２ｍｇ、３８６．６３μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、２－エトキシ－５－メトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドを位置異性体の混合物として得た。収率－５９９ｍｇ、８２％；LC-MS (ES⁺): m/z 448.5 [M+H]⁺。

【0565】

４－（２，５－ジクロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンの合成

【化207】

工程－１：初めに４－ブロモ－２，５－ジクロロ－安息香酸（６０９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４６２．２７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、４５．９６μＬ）、ＤＩＰＥＡ（５８３．２３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、７８６．０２μＬ）及びＨＡＴＵ（９４３．７１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）をバイアルに投入した。次いで、反応物をＤＭＦ（６．６９ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応完了後に混合物を水でクエンチした後、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＬｉＣｌ（５％（ｗ／ｖ）水溶液５０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２，５－ジクロロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートを白色の固体として得た。収率－５３５ｍｇ、５４％；LC-MS (ES⁺): m/z 339.0 [M+H]⁺。

【0566】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（７９．８３ｍｇ、１０９．１μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２，５－ジクロロ－ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４７８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３２．４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２１．２１ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（５．８９ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（４１７．８６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２，５－ジクロロ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートを位置異性体の混合物として得た。収率－７３６ｍｇ、１００％；LC-MS (ES⁺): m/z 626.5 [M+H]⁺。

【0567】

工程－３：初めにｔｅｒｔ－ブチル４－［２，５－ジクロロ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．６９ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（２６７．８９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１８１．０１μＬ）を滴加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させた後、ＴＦＡ塩として濃縮し、更に精製することなく次の工程に供した。収率－７５２ｍｇ、１００％；LC-MS (ES⁺): m/z 526.4 [M+H]⁺。

【0568】

４－（２－クロロ－５－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンの合成

【化208】

工程－１：初めに４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシ－ベンズアルデヒド（７８２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート２（６４２．１６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を反応バイアルに投入し、１，２－ＤＣＥ（１０．４５ｍＬ）に溶解した後、９５％ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．９９ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応完了後に混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ最大１０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。収率－１．０１ｇ、７７％；LC-MS (ES⁺): m/z 421.3 [M+H]⁺。

【0569】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１２７．７８ｍｇ、１７４．６３μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシ－フェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３２．１５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５１４．１６ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、３２７．４９μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（２．５８ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１３４．６２ｍｇ、３８６．６３μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－クロロ－２－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを位置異性体の混合物として得た。収率－７５１ｍｇ、７１％；LC-MS (ES⁺): m/z 608.5 [M+H]⁺。

【0570】

工程－３：初めにｔｅｒｔ－ブチル４－［［５－クロロ－２－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．６９ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（２８１．６２ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１９０．２８μＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させた後、ＴＦＡ塩として濃縮し、更に精製することなく次の工程に供した。収率－７６８ｍｇ、１００％；LC-MS (ES⁺): m/z 508.5 [M+H]⁺。

【0571】

１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－４－（４－（ピペラジン－１－イルメチル）－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンの合成

【化209】

工程－１：初めにｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（７６１．５８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、３０３．７０μＬ）及び４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を反応バイアルに投入し、１，２－ＤＣＥ（６．８８ｍＬ）に溶解した後、９５％ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１８ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応完了後に混合物を濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ最大５０％）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。収率－１．６０ｇ、９７％；LC-MS (ES⁺): m/z 441.3 [M+H]⁺。

【0572】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１３１．９３ｍｇ、１８０．３０μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７９２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５４９．４２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３０．８５ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、３３８．１２μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（２．５８ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１３４．６２ｍｇ、３８６．６３μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートを位置異性体の混合物として得た。収率－７９８ｍｇ、７１％；LC-MS (ES⁺): m/z 628.6 [M+H]⁺。

【0573】

工程－３：初めにｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７９８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．６９ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（２．９０ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ、１．９６ｍＬ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）と同時蒸発させた後、ＴＦＡ塩として濃縮し、更に精製することなく次の工程に供した。収率－８１５ｍｇ、１００％；LC-MS (ES⁺): m/z 528.6 [M+H]⁺。

【0574】

２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－メトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化210】

工程－１：ＤＭＦ（６．０１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド（６２２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に粒状炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、４８７．４３μＬ）を添加した後、１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタン（５１６．７５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２３７．０４μＬ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で９０℃に加熱しながら４８時間撹拌した。反応完了後に混合物を水（５０ｍＬ）に注ぐことによってクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＬｉＣｌ（５％（ｗ／ｖ）水溶液５０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→４：６）によって精製して、４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－メトキシ－ベンズアルデヒドを白色の固体として得た。収率－３４９ｍｇ、４４％；LC-MS (ES⁺): m/z 295.1 [M+H]⁺。

【0575】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（６９．４３ｍｇ、９４．８９μｍｏｌ）、４－ブロモ－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－メトキシ－ベンズアルデヒド（２８０ｍｇ、９４８．９０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２８９．１６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７９．３８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１７７．９５μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（２．５８ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１３４．６２ｍｇ、３８６．６３μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－５－メトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドを位置異性体の混合物として得た。収率－４６２ｍｇ、１００％；LC-MS (ES⁺): m/z 484.5 [M+H]⁺。

【0576】

２－イソプロポキシ－５－メトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化211】

工程－１：ＤＭＦ（５．３４ｍＬ）中の４－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド（５５６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に粒状炭酸カリウム（９９７．７７ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、４３５．７１μＬ）を添加した後、２－ヨードプロパン（４０９．０８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、２４０．６４μＬ）を室温で添加し、アルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。反応完了後に混合物を水（５０ｍＬ）に注ぐことによってクエンチした後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＬｉＣｌ（５％（ｗ／ｖ）水溶液５０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→４：６）によって精製して、４－ブロモ－２－イソプロポキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒドを白色の固体として得た。収率 ５７３ｍｇ、８７％；LC-MS (ES⁺): m/z 273.0 [M+H]⁺。

【0577】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１２７．５２ｍｇ、１７４．２８μｍｏｌ）、４－ブロモ－２－イソプロポキシ－５－メトキシ－ベンズアルデヒド（４７６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３１．０８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５１３．１３ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、３２６．８３μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（２．５８ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１３４．６２ｍｇ、３８６．６３μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、２－イソプロポキシ－５－メトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドを位置異性体の混合物として得た。収率－７１５ｍｇ、８９％；LC-MS (ES⁺): m/z 462.9 [M+H]⁺。

【0578】

４－（６－フルオロ－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの合成

【化212】

工程－１：初めに４－ブロモ－６－フルオロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１０００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８．４１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（１９８．２９ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．３５ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を滴加し、混合物を常温で一晩撹拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、沈殿した生成物を濾別し、多量の水、続いてヘキサンで洗浄した。固体を乾燥させて、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒドを得た。収率－７５９ｍｇ、７２％；LC-MS (ES⁺): m/z 256.0 [M+H]⁺。

【0579】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５９．７１ｍｇ、８１．６１μｍｏｌ）、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、８１６．０９μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４８．６８ｍｇ、９７９．３１μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４０．２８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１５３．０４μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（１２．２７ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－６－フルオロ－２－メチル－イソキノリン－１－オン（２０８．９８ｍｇ、８１６．０９μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、４－（６－フルオロ－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドを得た。収率－７４ｍｇ、２６％；LC-MS (ES⁺): m/z 342.3 [M+H]⁺。

【0580】

２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化213】

工程－１：初めに４－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１０３０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４．２１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（２２１．１ｍｇ、９．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．６２ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）を滴加し、混合物を常温で一晩撹拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、沈殿した生成物を濾別し、多量の水、続いてヘキサンで洗浄した。固体を乾燥させて、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒドを得た。収率－７８４ｍｇ、７２％；LC-MS (ES⁺): m/z 238.0 [M+H]⁺。

【0581】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５９．７１ｍｇ、８１．６１μｍｏｌ）、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、８１６．０９μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４８．６８ｍｇ、９７９．３１μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４０．２８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１５３．０４μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（１２．２７ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－２－メチル－イソキノリン－１－オン（１９４．３０ｍｇ、８１６．０９μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）ベンズアルデヒドを得た。収率－６３ｍｇ、２４％；LC-MS (ES⁺): m/z 324.3 [M+H]⁺。

【0582】

４－（７－クロロ－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの合成

【化214】

工程－１：初めに４－ブロモ－７－クロロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（９１６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８．４１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（１７０．０７ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．０１ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、８８２．３９μＬ）を滴加し、混合物を常温で一晩撹拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、沈殿した生成物を濾別し、多量の水、続いてヘキサンで洗浄した。固体を乾燥させて、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒドを得た。収率－１．０１ｇ、１００％；LC-MS (ES⁺): m/z 274.0 [M+H]⁺。

【0583】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５９．７１ｍｇ、８１．６１μｍｏｌ）、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、８１６．０９μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４８．６８ｍｇ、９７９．３１μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４０．２８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１５３．０４μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（１２．２７ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－７－クロロ－２－メチル－イソキノリン－１－オン（２２２．４１ｍｇ、８１６．０９μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、４－（７－クロロ－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドを得た。収率－７５ｍｇ、２６％；LC-MS (ES⁺): m/z 358.3 [M+H]⁺。

【0584】

２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化215】

工程－１：初めに５－ブロモ－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０．５７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（４７５．０９ｍｇ、１９．８０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（５．６２ｇ、３９．５９ｍｍｏｌ、２．４６ｍＬ）を滴加し、混合物を常温で一晩撹拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒドを得た。収率－１．３５ｇ、６３％；LC-MS (ES⁺): m/z 215.9 [M+H]⁺。

【0585】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５９．７１ｍｇ、８１．６１μｍｏｌ）、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、８１６．０９μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４８．６８ｍｇ、９７９．３１μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４０．２８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１５３．０４μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（１２．２７ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に５－ブロモ－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン（１７６．３４ｍｇ、８１６．０９μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒドを得た。収率－２４５ｍｇ、９９％；LC-MS (ES⁺): m/z 302.2 [M+H]⁺。

【0586】

４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドの合成

【化216】

工程－１：初めに５－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．０５０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７．２２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（２６８．０３ｍｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（３．１７ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を滴加し、混合物を常温で一晩撹拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒドを得た。収率－５５４ ｍｇ、４９％；LC-MS (ES⁺): m/z 201.9 [M+H]⁺。

【0587】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（９１．３６ｍｇ、１２４．８６μｍｏｌ）、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（３０６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３８０．４９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６７．６３ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２３４．１６μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（１２．２７ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に５－ブロモ－１，３－ジメチル－ピリジン－２－オン（２５２．２８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、４－（１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドを得た。収率－６２ｍｇ、１７％；LC-MS (ES⁺): m/z 288.2 [M+H]⁺。

【0588】

２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒドの合成

【化217】

工程－１：初めに４－ブロモ－２Ｈ－２，７－ナフチリジン－１－オン（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．８３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（２１３．２７ｍｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．５２ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）を滴加し、混合物を常温で一晩撹拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンを得た。収率－８１１ｍｇ、７６％；LC-MS (ES⁺):m/z 240.9 [M+H]⁺。

【0589】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５８．６６ｍｇ、８０．１６μｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（１９１．６５ｍｇ、８０１．６４μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４４．２８ｍｇ、９６１．９７μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２３６．０２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１５０．３３μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（１２．２７ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシ－ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、８０１．６４μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒドを得た。収率－１２１ｍｇ、５４％；LC-MS (ES⁺): m/z 329.1 [M+H]⁺。

【0590】

２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸の合成

【化218】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－メチル－２－ブテン（０．６８ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて水（２０ｍＬ）に溶解した亜塩素酸ナトリウム（０．５５ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（２．９２ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分かけてゆっくりとｒｔまで温め、ｒｔで１２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を半量まで濃縮して粗生成物を得て、これをメタノールでトリチュレートすることで精製し、続いて水によって洗浄して、２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸（０．３５ｇ、収率７１．１６％、純度８５．２８％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 345.18 [M+H]⁺

【0591】

４－（７－フルオロ－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドの合成

【化219】

工程－１：初めに４－ブロモ－７－フルオロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（９９４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３８．４１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（１９７．１０ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．３３ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を滴加し、混合物を常温で一晩撹拌した。次いで、反応物を氷水でクエンチし、沈殿した生成物を濾別し、多量の水、続いてヘキサンで洗浄した。固体を乾燥させて、４－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－イソキノリン－１－オンを得た。収率－９０２ｍｇ、８６％；LC-MS (ES⁺): m/z 256.0 [M+H]⁺。

【0592】

工程－２：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５１．６８ｍｇ、７０．６３μｍｏｌ）、４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１９０ｍｇ、７０６．２８μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１５．２２ｍｇ、８４７．５４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０７．９５ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１３２．４５μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（１２．２７ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－７－フルオロ－２－メチル－イソキノリン－１－オン（１８０．８６ｍｇ、７０６．２８μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で洗浄し、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル１：０→０：１）によって精製して、４－（７－フルオロ－２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。収率－２４１ｍｇ、９３％；LC-MS (ES⁺): m/z 366.2 [M+H]⁺。

【0593】

５－メトキシ－１’，４’，５’－トリメチル－６’－オキソ－１’，６’－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－６－カルバルデヒドの合成

【化220】

初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（１３５．４５ｍｇ、１８５．１２μｍｏｌ）、５－ブロモ－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６４．１１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４５．０５ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ、３４７．１６μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（１１．８９ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に５－ブロモ－３－メトキシピコリンアルデヒド（１３４．６２ｍｇ、３８６．６３μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥＡ／ＤＣＭで洗浄した。次いで、濾液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）、続いてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ 最大１００％）によって精製して、固体として生成物３－メトキシ－５－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリジン－２－カルバルデヒド（２０２ｍｇ、７４１．８３μｍｏｌ、収率４０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.33 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)。

【0594】

４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オンの合成

【化221】

工程－１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の４－ヨード－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（２．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル２－［［２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル－メチル－アミノ］アセテート（３．５３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．８５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ_２（ｇ）で１５分間脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５７０．９４ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら１００℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドに通して濾過した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率５３．２１％、純度９２．１５％）を褐色のゴム状の固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に進めた。LC-MS (ES⁺): m/z 495.30 [M+H]⁺

【0595】

工程－２：ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４ＭジオキサンＨＣｌ（０．１８ｍｌ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンＨＣｌ（０．８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、収率８０．０２％、純度８７．１５％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.74 (bs, 2H), 9.54 (s, 1H), 8.77. (d, J=6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, J=6 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.58 (bs, 4H), 3.39 (bs, 4H)； LC-MS (ES⁺): m/z 395.35 [M+H]⁺。

【0596】

５－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成

【化222】

工程－１：濃Ｈ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の５－ブロモ－３，４－ジメチルピリジン－２－アミン（０．６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に水（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．４０ｇ、３４．８１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５－ブロモ－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、収率９８．５２％、純度９９％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 13.14 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。

【0597】

工程－２：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（０．６８０ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で１５分間撹拌した後、ヨードメタン（４．６２ｍＬ、７４．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加後に反応混合物をＲＴで温め、３時間撹拌した。反応塊を氷冷水（１５０ｍｌ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を再び氷冷水（７５ｍｌ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、５－ブロモ－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン（５．１ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、収率９４．４２％、純度９９％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.93 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)。LC-MS (ES⁺): m/z 214 [M+H]⁺

【0598】

工程－３：ＴＨＦ（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（３．６８ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ_２（ｇ）で１５分間脱ガスし、Ｐｄ－Ｘｐｈｏｓｅ－Ｇ２（２７３．１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら１００℃で４時間加熱した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。セライトベッドを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２３０～４００メッシュ））によって精製し、生成物をＭｅＯＨ中の４％ＥｔＯＡｃで溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート）を褐色のゴム状の半固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 7.07 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.43 (t, J=5.0 Hz, 4H), 2.51 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。LC-MS (ES⁺): m/z 472 [M+H]⁺。

【0599】

工程－４：ジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）９の撹拌溶液に４ＭジオキサンＨＣｌ（２．０９ｇ、５７．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、５－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オンＨＣｌ塩を白色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 11.25 (bs, 1H), 9.72 (d, J=47.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.87 (s, 6H), 3.47 (s, 8H), 3.39 (s, 3H), 2.08 (d, J=8.8 Hz, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 372 [M+H]⁺。

【0600】

５－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペリジン－４－イリデンメチル）フェニル）－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の合成

【化223】

工程－１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（０．６４７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸カリウム（０．５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（０．１６７ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで繰り返し脱ガスした後、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８０℃で３時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗塊を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解し、水（２×２０ｍＬ）、続いてブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート２（０．７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を半固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 360.2 [M+H]⁺（Ｍ－１００質量はＤｅ－Ｂｏｃ質量に偏っている）

【0601】

工程－２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３，４－トリメチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．１９g，６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてリン酸三カリウム（２．４６ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（０．１８９ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで繰り返し脱ガスした後、８０℃で４時間還流加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残留塊を得た。残留塊を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質を逆相（ＡＣＮ中の水中０．１％のＦＡ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、収率１９．３７％、純度８４％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 469.71 [M+H]⁺。

【0602】

工程－３：ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。２時間後に反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートして、５－［３，５－ジメトキシ－４－（４－ピペリジリデンメチル）フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オンＨＣｌ塩（０．４５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９６．１７％、純度９２．３４％）をオフホワイト色の固体として得た。
LC-MS (ES⁺): m/z 369.68 [M+H]⁺

【0603】

４－（３－フルオロ－５－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンの合成

【化224】

工程－１：ＤＣＥ（２０ｍｌ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（０．５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（０．２９２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０７１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート２（０．２４３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣによって反応をモニタリングしながら撹拌をＲＴで２時間続けた。２時間後に反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート３（０．６ｇ、収率７８．６３％、純度９２％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 592.17 [M+H]⁺

【0604】

工程－２：ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌する。３時間後に反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートして、４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンＨＣｌ（０．５５０ｇ、収率８２．１７％、純度８０％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 492.17 [M+H]⁺

【0605】

工程－３：ＴＦＡ（５．５７ｇ、４８．８２ｍｍｏｌ、３．７６ｍＬ）中の４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１．２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間加熱した。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。出発物質の消費後に溶媒を減真空下で（under reduced vacuum）除去し、乾燥ＤＣＭと共蒸留した。得られた粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製して、４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１．１ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率９０．５８％、純度９７．５８％、０６１）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 372.1 [M+H]⁺

【0606】

３－（（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成

【化225】

ＴＦＡ（１４．８０ｇ、１２９．８０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（６７３．６９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で３時間撹拌した。出発物質の消費後に溶媒を減真空下で除去し、乾燥ＤＣＭで共蒸留した。得られた粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率６９．１６％、純度６６．６２％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 302.27 [M+H]⁺

【0607】

３－（（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成

【化226】

工程－１：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロアニリン（３．０７ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５．０．ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で水（２０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（３．７１ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒで２０分間脱ガスし、続いてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１．０６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした）、反応混合物を常温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）を用いることで粗残渣を精製して、所望のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４．６ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ、収率９６．３３％、純度９９％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 293.32 [M + H]⁺

【0608】

工程－２：ＥｔＯＡｃ（４８ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４．６ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（２．４０ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを排気し、水素ブラダーを用いて水素で再充填し、反応物を水素雰囲気下にてｒｔで１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをシリカ（２３０～４００メッシュサイズ）及び溶離液として０％→１００％のＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテルを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、収率９０．３６％、純度９３％）を黄色物（yellow）として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 239.28 [M + H]⁺

【0609】

工程－３：ＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ）にＮａＨＣＯ_３（７．７ｇ、９１．７２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１７．６１ｇ、９１．７２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。得られた反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングした）、反応混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）を用いることで粗残渣を精製して、所望のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、収率６２．４４％、純度６８％）を得た。LC-MS (ES^-): m/z 404.23 [M - H]^-

【0610】

工程－４：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（４．９０ｍＬ、６３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をｒｔで２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした）、溶媒を真空で蒸発させた。残渣にＥｔ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）を添加して、化合物７（４．１ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、収率８２．９７％、純度９０％、０６１）を固体として沈殿させた。粗化合物を真空下で濾過し、乾燥させ、更に精製することなく直接次の工程に使用した。LC-MS (ES⁺): m/z 306.21 [M + H]⁺

【0611】

３－（（４－（［４，４’－ビピリジン］－１－イル）－３－クロロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成

【化227】

工程－１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロ－１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（０．６５４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。完了後に反応塊を薄片氷でクエンチし、沈殿した固体を濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率７５．３４％、純度８５％）を黄色の固体として得て、次の工程に使用した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 1.10-1.40 (m, 4H), 1.46-1.53 (m, 11H), 1.72 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.83 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 3.63 (d, J=12 Hz, 2H), 4.14 (bs, 2H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J1=2.8 Hz, J2=8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1H), LC-MS (ES⁺): m/z 424.49 [M+H]⁺

【0612】

工程－２：メタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－クロロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＺｎ粉末（１．５４ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＮＨ_４Ｃｌ（１．８９ｇ、３５．３８ｍｍｏｌ）を同じ温度で少量ずつ添加した。添加後に反応物をＲＴまで温め、ＴＬＣによってモニタリングしながら３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留塊を氷冷水（５０ｍＬ）で溶解し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－クロロ－フェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率７７．４８％、純度９０％）を黄色の粘性の液体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃): δ 1.1-1.2 (m, 3H), 1.2-1.35 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.73 (t, J=12.4 Hz, 4H), 2.531 (t, J=2 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 12.4 Hz, 2H), 3.26 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.05-4.2 (m, 2H), 6.54 (dd, J1=2.4 Hz, J2=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H)。

【0613】

工程－３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－クロロ－フェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．７７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１．０２ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８５℃で４日間撹拌した。２４時間後に反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、酢酸エチル中４０％のｐｅｔエーテル）によって精製してベンジルを得て、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、収率３１．７４％、純度９３％）を薄緑色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO): δ 0.9-1.5 (m, 18H), 1.70 (t, J=12.8 Hz, 4H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 3H), 3.1 (d, J=11.24 Hz, 2H), 3.9-4.1 (m, 2H), 4.25-4.35 (m, 1H), 6.6 (dd, J1=2.8 Hz, J2=8.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.87 (S, 1H)。LC-MS (ES⁺): m/z 505.13 [M+H]⁺

【0614】

工程－４：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［２－クロロ－４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１０８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿した固体を乾燥させて、３－［３－クロロ－４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１２ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、収率８５．１３％、純度９３％）を薄緑色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO): δ 1.2-1.45 (m, 5H), 1.60 (s, 1H), 1.70-1.80 (m, 5 H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.5-2.9 (m, 6H), 3.2-3.35 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 3H), 4.25-4.35 (m, 1H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.05 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 8.61 (bs, 1H), 10.87 (s, 1H)。LC-MS (ES⁺): m/z 405.32 [M+H]⁺

【0615】

３－（（４－（３，３－ジフルオロ－１－（（４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成

【化228】

工程－１：ＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８０５．１７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチルジイソプロピルアミン（０．７７ｍｌ、４．４１ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、５分間撹拌した。Ｎ－メトキシメタンアミン（２０６．５６ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２×３０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラム（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中０％→５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（５２０ｍｇ、収率８８．４９％、純度９８．０２％）を黄色の半固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 349.27 [M+Na]⁺

【0616】

工程－２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．５２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（ヘキサン中の１Ｍ溶液、０．４５ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴加した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。－７８℃で５時間後に、粗ＬＣＭＳにより４０％の生成物の形成が示された。ＤＩＢＡＬ－ＨのＴＨＦ溶液（ヘキサン中の１Ｍ溶液、０．４５ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を再び滴加した。３０分後に反応物を－７８℃にて飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を室温まで温めた。有機層を水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（７５ｍＬ）で洗浄すると、ゲル状の懸濁液が形成された。有機層をセライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中０％→２０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（０．３６６ｇ、収率８４．７６％、純度９８．６３％）を黄色の半固体として得た。

【0617】

工程－３：溶媒二塩化エチレン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミル－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び化合物３－（（４－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（９８．１６ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（３０．６８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。酢酸（１０．７０μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）及び分子篩（５０ｍｇ）を反応混合物に添加し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をカラム（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、Ｐｅｔエーテル中０％→４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］メチル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（５２ｍｇ、収率３１．８７％、純度６５．８７％）を緑色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 575.1 [M+H]⁺

【0618】

工程－４：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］メチル］－５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－６－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（８２．４４μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を滴加し、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ×２）、トルエン（５ｍＬ×２）と共蒸留し、ジエチルエーテル（５ｍＬ）でトリチュレートして、３－［４－［３，３－ジフルオロ－１－（４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イルメチル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２－オン（６０ｍｇ、収率９２．１７％、純度９４．４６％）を緑色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 474.46 [M+H]⁺

【0619】

３－（（３－フルオロ－４－（４－（２－（ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成

【化229】

工程－１：アセトニトリル（５００ｍＬ）中の化合物４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペリジン１（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（０．８２９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（０．２４３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、酢酸エチル中５０％のｐｅｔエーテルを溶離液として用いる）によって精製して、１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペリジン（０．２５０ｇ、０．７３９ｍｍｏｌ、収率２９．０６％、純度９９．２８％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO): δ 1.25-1.20 (m, 8H), 1.43 (bs, 2H), 1.79 -1.73 (m, 4H), 2.73 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.16 (d, J=12.0 Hz, 2H), 3.68 (d, J=12.4 Hz, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.98-7.96 (m, 1H), 8.38 (s, 1H)。LC-MS (ES⁺): m/z 336.80 [M+H]⁺

【0620】

工程－２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペリジン（０．２５ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．２２６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（０．３２５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、酢酸エチル中４０％のｐｅｔエーテルを溶離液として用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、４４４．０６μｍｏｌ、収率５９．５８％、純度９６．７０％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO): δ 1.29-1.11 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 8H), 1.45 (s, 9H), 1.70 -1.63 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 2.67 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J=12 Hz, 2H), 3.70 (d, J=12.8 Hz, 2H), 4.07 (bs, 2H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H)。LC-MS (ES⁺): m/z 358.80 [M+Na]⁺

【0621】

工程－３：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％ウェットＰｄ－Ｃ（１４６．６１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２バルーン圧下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗化合物を（シリカゲルメッシュ２３０～４００、溶離液：酢酸エチル中４０％のｐｅｔエーテル）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、収率７０．２４％、純度８７．２０％）を黄色の固体として得た；LC-MS (ES⁺): m/z 406.78 [M+H]⁺

【0622】

工程－４：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．８５２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１．２４ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物を８０℃で４６時間撹拌した。反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、酢酸エチル中５０％→６０％のｐｅｔエーテルを溶離液として用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、収率２３．５７％、純度９０．０９％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 0.98-0.92 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 7H), 1.38 (s, 11H), 1.69-1.61 (m, 4H), 1.86-1.82 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 2.74-2.51 (m, 5H), 3.09 (d, J=10 Hz, 2H), 4.23 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.31-4.21 (m, 1H), 5.76 (d, J=8 Hz, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 1H), 6.81 (t, J=18.8 Hz, 1H), 10.97 (s, 1H), LC-MS (ES⁺): m/z 517.83 [M+H]⁺

【0623】

工程－５：１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、３８７．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１４１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで５時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物をエーテルでトリチュレートして、３－［３－フルオロ－４－［４－［２－（４－ピペリジル）エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１９０ｇ、収率９７．５０％、純度８９．９９％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆): δ 1.31-1.28 (m, 7H), 1.68-1.49 (m, 3H), 1.84-1.77 (m, 7H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.67-2.53 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 3H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 4H), 4.44-4.40 (m, 1H), 6.59-6.57 (m, 2H), 6.71-6.67 (m, 1H), 7.69 (bs, 1H), 8.71-8.69 (s, 1H), 8.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 10.84 (s, 1H LC-MS (ES⁺): m/z 417.50 [M+H]⁺

【0624】

３－（（４－（４－（（４，４－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン２３４－１の合成：

【化230】

工程－１：水（４００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１９．８８ｇ、２８８．１４ｍｍｏｌ、９．１６ｍＬ）の水溶液を濃塩酸（３６％～３８％）（１３．１３ｇ、３６０．１８ｍｍｏｌ、１６．４２ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）中のＢ３３－１（５１ｇ、３６０．１８ｍｍｏｌ、４４．３５ｍＬ）の撹拌懸濁液に０℃で滴加した。混合物を同じ温度で１５分間撹拌した後、水（４００ｍＬ）中のヨウ化カリウム（５３．８１ｇ、３２４．１６ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃で滴加した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を常温で１６時間撹拌した。反応の完了後にジクロロメタン（３×１００ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた抽出物を水（１００ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。これを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて粗残渣を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ；１００％ｐｅｔエーテル）によって精製して、所望の化合物である１－クロロ－２－ヨード－３－メチル－ベンゼンＢ３３－２（５１．１０ｇ、１８４．１８ｍｍｏｌ、収率５１．１４％、純度９１％）を褐色の油として得た。

【0625】

工程－２：銅粉末（８．３９ｇ、１３１．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の化合物２－２（１１．９ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ）及び化合物Ｂ３３－３（９．５７ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ、６．０６ｍＬ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングした）、これを室温に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（４０ｍＬ）をこれに添加した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた有機層を１．０Ｎ ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ×３）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物であるエチル２－（２－クロロ－６－メチル－フェニル）－２，２－ジフルオロ－アセテートＢ３３－４（８．２５ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ、収率６６．１７％、純度９４％）を無色の油として得た。

【0626】

工程－３：四塩化炭素（８２ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－４（８．２ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（６．１６ｇ、３４．６３ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ）の撹拌溶液に過酸化ベンゾイル（０．７９８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）、これを室温に冷却し、観察された残渣を濾別した。濾液を真空で濃縮して粗化合物であるエチル２－［２－（ブロモメチル）－６－クロロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセテートＢ３３－５（１１．０８ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、収率４２．０６％、純度４１％）を淡黄色の油として得て、これを精製することなく次の工程に繰り越した。

【0627】

工程－４：ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－５（１１．０ｇ、３３．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアジ化ナトリウム（４．３７ｇ、６７．１７ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ）、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）、水（３×７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ２３０～４００メッシュ；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→６％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物であるエチル２－［２－（アジドメチル）－６－クロロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセテートＢ３３－６（４．０３ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、収率３３．９３％、純度８２％）を無色の油として得た。

【0628】

工程－５：ＰｔＯ_２（０．４００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－６（４．０ｇ、１３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を水素雰囲気（１気圧）下で１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした）、触媒をセライトベッドに通して濾別し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ；勾配：ＤＣＭ中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）を用いて粗残渣を精製して、所望の化合物である５－クロロ－４，４－ジフルオロ－１，２－ジヒドロイソキノリン－３－オンＢ３３－７（２．２０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、収率５２．７１％、純度７２％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 218.20 [M + H]⁺

【0629】

工程－６：ＢＨ_３・ＴＨＦ錯体溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５５．６１ｍＬ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－７（２．２０ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加し、得られた反応混合物を４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、塩酸（１．０Ｍ、４０．４４ｍＬ）を０℃で滴加してクエンチした。得られた反応混合物を再び４時間還流させた。次いで、これを室温に冷却し、真空で濃縮した。水（２５ｍＬ）を残渣に添加し、これをＥｔ_２Ｏ（２×８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（ｐＨ：１０）を用いて水層を塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の化合物である５－クロロ－４，４－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリンＢ３３－８（１．９４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、収率８３．７９％、純度８９％）をオフホワイト色の固体として得た。これを精製することなく次の工程に繰り越した。LC-MS (ES⁺): m/z 204.17 [M + H]⁺

【0630】

工程－７：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－８（１．９ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（６．０３ｇ、４６．６６ｍｍｏｌ、８．１３ｍＬ）を添加し、これを０℃に冷却した。次いで、これにＣｂｚ－Ｃｌ（３．１８ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ）を滴加し、反応混合物を１２時間かけて室温まで温めた。反応の完了後に（ＴＬＣによってモニタリングした）、ＡＣＮを真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→１５％のＥｔＯＡｃ）を用いて粗残渣を精製して、所望の化合物であるベンジル５－クロロ－４，４－ジフルオロ－１，３－ジヒドロイソキノリン－２－カルボキシレートＢ３３－９（２．４８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、収率６８．３２％、純度８７％）を淡黄色の油として得た。

【0631】

工程－８：ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－９（２．４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５３ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ_３ＰＯ_４（３．３２ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ、４ｍＬの水中）の水溶液を添加し、アルゴンガスをそれに１５分間パージした。次いで、これにＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．６７１ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を再びアルゴンで１５分間パージした。次いで、これを封管内にて１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）、これを室温に冷却し、水（３０ｍＬ）をこれに添加した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ２３０～４００メッシュ；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→１０％のＥｔＯＡｃ）を用いて粗残渣を精製して、所望の生成物であるベンジル５－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジリデン）メチル］－４，４－ジフルオロ－１，３－ジヒドロイソキノリン－２－カルボキシレートＢ３３－１１（１．７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率４７．０３％、純度９８％）を黄色の油として得た；LC-MS (ES⁺): m/z 521.46 [M + Na]⁺

【0632】

工程－９：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－１１（１．７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（４Ｍ、１３．６０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で更に２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした）、揮発性物質を真空で蒸発させ、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）を残渣に添加した。これを１５分間撹拌し、濾過し、乾燥させて、所望の化合物であるベンジル４，４－ジフルオロ－５－（４－ピペリジリデンメチル）－１，３－ジヒドロイソキノリン－２－カルボキシレートＢ３３－１２（ＨＣｌ塩）（１．２５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率８２．６１％、純度９８％）を得た；LC-MS (ES⁺): m/z 399.46 [M + H]⁺, 421.42 [M + Na]⁺

【0633】

工程－１０：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－１２（１．２５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（０．５９４ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、０．４１ｍＬ）の撹拌懸濁液に炭酸セシウム（２．８１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で５時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした）、これを室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）をこれに添加した。Ｅｔ_２Ｏ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→１５％のＥｔＯＡｃ）を用いて粗残渣を精製して、所望の化合物であるベンジル４，４－ジフルオロ－５－［［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－１，３－ジヒドロイソキノリン－２－カルボキシレートＢ３３－１４（１．３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率８３．３０％、純度９９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 538.23 [M + H]⁺, 560.12 [M + Na]⁺

【0634】

工程－１１：ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－１４（１．３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＨ_４Ｃｌ（１．２９ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ、６ｍＬの水中）及びＺｎ（１．５８ｇ、２４．１８ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。次いで、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした）、この熱い懸濁液をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（２×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させ、水（２５ｍＬ）を残渣に添加した。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→４０％のＥｔＯＡｃ）を用いて粗残渣を精製して、所望の化合物であるベンジル５－［［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－４，４－ジフルオロ－１，３－ジヒドロイソキノリン－２－カルボキシレートＢ３３－１５（０．８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率６３．２２％、純度９７％）を褐色の油として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 508.30 [M + H]⁺, 530.27 [M + Na]⁺

【0635】

工程－１２：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－１５（０．７９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨＣＯ_３（０．７８４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）及び化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．３４ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした）、これを室温に冷却し、水（２０ｍＬ）をこれに添加した。沈殿した固体を濾過し、水（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→５０％のＥｔＯＡｃ）を用いて粗固体を精製して、所望の生成物であるベンジル５－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジリデン］メチル］－４，４－ジフルオロ－１，３－ジヒドロイソキノリン－２－カルボキシレートＢ３３－１７（０．６６５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率６４．９２％、純度９４％）を濃青色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 619.36 [M + H]⁺

【0636】

工程－１３：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物Ｂ３３－１７（０．６５０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をスチールボンベ内にて水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）、触媒をセライトに通して濾別し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、所望の生成物である３－［４－［４－［（４，４－ジフルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル）メチル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２３４－１（０．４５５ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、収率８４．５６％、純度９５％）を薄緑色の固体として得て、これを精製することなく次の工程に繰り越した。LCMS (ES⁺): m/z；487.30 [M + H]⁺

【0637】

３－（（３，５－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：

【化231】

工程－１：ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．９３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を脱ガスし、窒素ガスで１０分間パージした。水（１０ｍＬ）に溶解したリン酸カリウム（２．６５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を脱ガスし、窒素ガスで１０分間パージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に溶媒を減圧下で除去した。粗物質を酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中０％→１５％の酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、収率７５．１２％、純度９３．４２％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z；311.24 [M+H]⁺

【0638】

工程－２：メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素ガス下で脱ガスした。１０％パラジウム炭素（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、再び反応混合物を脱ガスし、反応混合物を圧力７０ｐｓｉの水素ガス下にてＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、過剰量のメタノール及びＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、収率６９．５５％、純度８４％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z；213.19 [M-Boc]⁺ （ＬＣＭＳではＤｅ－ｂｏｃ質量が観察された）

【0639】

工程－３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（０．４０３ g 、４．８０ｍｍｏｌ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．７９９ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応物を氷冷水（１００ｍｌ）でクエンチし、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、Ｐｅｔエーテル中０％→４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、収率１９．４２％、純度９７．５％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES^-): m/z；422.45 [M-H]^-

【0640】

工程－４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．４９ｍｌ、６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（２５ｍｌ）及びトルエン（２５ｍｌ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（２×２５ｍＬ）でトリチュレートして、３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２６ｇ、収率６９．５３％、純度９４．０２％）をゴム状の液体として得た。LCMS (ES⁺): m/z；324.22 [M+H]⁺

【0641】

ＸＩ． 代表的な化合物の合成
化合物１の合成

【化232】

工程－１：アセトニトリル（４０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１－１（２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３．５１ｇ、４．７３ｍＬ、２７．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（７５６．９０ｍｇ、５６９．１０μＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を封管内にて７０℃で１６時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（０．９５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率５８．５４％、純度９６％）を薄茶色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (bs, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.65 (bs, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.95-1.60 (m, 5H), 1.50 (s。9H)；LC-MS (ES⁺): m/z 402.67 [M+H]⁺。

【0642】

工程－２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート３（０．９５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２－トリフルオロ酢酸（２．７０ｇ、１．８２ｍＬ、２３．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、真空下で乾燥させて、褐色のゴム状の固体である２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸１－３（１．３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率１４３．１６％、純度９０％）をＴＦＡ塩として得た。LC-MS (ES⁺): m/z [M+H]⁺ 346.37。

【0643】

工程－３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン５（０．５ｇ、８１７．６７μｍｏｌ）及び２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸１－３（３７５．６５ｍｇ、８１７．６７μｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８４５．４３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（５１０．６１ｍｇ、９８１．２１μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間撹拌を続けた。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後にｇｅｎｅｖａｃを用いてＤＭＦを蒸発させ、粗化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２５３ｇ、２９４．４９μｍｏｌ、収率３６．０２％、純度９６．０１％）を淡緑色のＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.5 (bs, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H), 9.58 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.10-6.90 (m, 4H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.50-4.20 (m, 6H), 3.97 (s, 6H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.00 (m, 9H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.80 (m, 5H)；LC-MS (ES⁺): m/z 711.49 [M+H]⁺。

【0644】

化合物２及び化合物３の合成

【化233】

手順：化合物１の２つの鏡像異性体をＳＦＣによるキラル分離によって分離した。

【0645】

分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ
５ｕ％ＣＯ_２：６０％
％共溶媒：４０％（メタノール：アセトニトリル（１：１）中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）
全流量：１２０．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３５℃
ＵＶ：２２０ｎｍ

【0646】

塩基性条件をＳＦＣ分離に用い、回収した画分を酸性（ＴＦＡ）バッファーで中和した。画分を蒸発させ、残渣を分取精製に供して塩を除去した。１６．５ｍｇの化合物２（第１の溶出ピーク）及び１２．１ｍｇの化合物３（第２の溶出ピーク）。

【0647】

化合物２

【化234】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.79 (ds, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22-6.95 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.77 (bs, 1H), 4.29 (m, 6H), 3.97 (s, 6H), 3.85 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.53-3.09 (m, 2H), 3.25 (m, 8H), 2.74 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.93 (m, 5H)；LC-MS (ES⁺): m/z 711.57 [M+H]⁺

【0648】

化合物３

【化235】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.33 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.61 (ds, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.21-6.95 (m, 4H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.76 (bs, 1H), 4.29 (m, 6H), 3.97 (s, 6H), 3.85 (m, 1H), 3.64 (m, 3H), 3.51-3.08 (m, 2H), 3.25 (m, 8H), 2.74 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.93 (m, 5H)；LC-MS (ES⁺): m/z 711.41 [M+H]⁺

【0649】

化合物１の合成に従って化合物４を調製した。

【化236】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.68 (bs, 1H), 8.97 (bd, J=3.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.98 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.44-4.22 (m, 3H), 3.99 (m, 12H), 3.63 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.09 (m, 4H), 2.74-2.61 (m, 3H), 2.11-2.08 (m, 3H), 1.92-1.86 (m, 7H)；LC-MS (ES⁺): m/z 751.56 [M+H]⁺

【0650】

化合物１の合成に従って化合物５を調製した。

【化237】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.30 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.74 (bs, 1H), 9.37 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.49-4.08 (m, 8H), 3.96 (s, 7H), 3.63 (s, 3H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.33-3.16 (m, 3H), 2.74-2.57 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 5H)。LC-MS (ES⁺): m/z 697.46 [M+H]⁺。

【0651】

化合物１の合成に従って化合物６を調製した。

【化238】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.27 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.66 (bs, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.70 (d, J=11.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.08-6.90 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.95-3.85 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.60-3.00 (m, 8H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.10-1.65 (m, 10H)。；LCMＳ: LC-MS (ES⁺): m/z 725.56 [M+H]⁺

【0652】

化合物１の合成に従って化合物７を調製した。

【化239】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.62 (bs, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.97 (t, J=9.5 Hz, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.10 (bs, 1H), 4.51-4.31 (m, 6H), 3.96 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.49-2.91 (m, 11H), 2.77-2.56 (m, 2H), 2.08-1.84 (m, 6H)。LCMＳ: [M+H]⁺729.51。

【0653】

化合物１の合成に従って化合物８を調製した。

【化240】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.38 (bs, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.56 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (m, 4H), 7.16 (m, 2H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.37 (m, 3H), 4.10 (m, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.46 (m, 6H), 3.16 (m, 6H), 2.74 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 747.49 [M+H]⁺。

【0654】

化合物１の合成に従って化合物９を調製した。

【化241】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.34 - 7.16 (m, 2H), 7.01 (dd, J=33.5, 8.3 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 2H), 4.63 - 4.18 (m, 5H), 4.01 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.56 - 2.98 (m, 6H), 2.89 - 2.56 (m, 3H), 2.54 (s, 7H), 2.22 - 1.74 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 699.1 [M+H]⁺。

【0655】

化合物１の合成に従って化合物１０を調製した。

【化242】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.29 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.65 (ds, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28-6.95 (m, 4H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.51 (bd, 1H), 4.41-4.24 (s, 5H), 3.96 (s, 6H), 3.63 (m, 5H), 3.37 (bs, 2H), 3.19 (m, 3H), 2.77 (m, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.07-1.79 (m, 6H), 1.56 (m, 2H)；LC-MS (ES⁺): m/z 745.52 [M+H]⁺

【0656】

化合物１の合成に従って化合物１１を調製した。

【化243】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.26 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.71 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26-6.97 (m, 6H), 6.12 (bs, 1H), 4.51-4.31 (m, 5H), 3.97 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.02 (m, 13H), 2.79-2.62 (m, 2H), 2.09-1.86 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 761.34 [M+H]⁺

【0657】

化合物１の合成に従って化合物１２を調製した。

【化244】

LC-MS (ES⁺): m/z 715.7 [M+H]⁺

【0658】

化合物１の合成に従って化合物１３を調製した。

【化245】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.71 (ds, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.00 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91-4.76 (m, 1H), 4.52-4.25 (m, 6H), 3.98 (s, 6H), 3.73 (m, 9H), 3.07 (m, 2H), 2.73-2.61 (m, 3H), 2.18-1.86 (m, 8H)；LC-MS (ES⁺): m/z 723.50 [M+H]⁺

【0659】

化合物１の合成に従って化合物１４を調製した。

【化246】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.29 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.71 (ds, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.21-6.95 (m, 4H), 6.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.91-4.76 (m, 1H), 4.52-4.25 (m, 6H), 4.07 (s, 6H), 3.70 (m, 9H), 3.07 (m, 2H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.18-1.86 (m, 8H)；LC-MS (ES⁺): m/z 723.36 [M+H]⁺

【0660】

化合物１の合成に従って化合物１５を調製した。

【化247】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.69 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.72 (s, 2H), 6.57 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.61 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.61 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (bs, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.86 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 5H), 2.09-2.02 (m, 3H), 1.89-1.71 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 722.2 [M+H]⁺。

【0661】

化合物１の合成に従って化合物１６を調製した。

【化248】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.29 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.71 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32-7.19 (m, 4H), 6.97 (s, 2H), 4.49-4.31 (m, 5H), 3.97 (s, 6H), 3.84-3.82 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.53-3.48 (m, 5H), 3.35-3.08 (m, 6H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.70-2.63 (m，1H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 4H)。LC-MS (ES⁺): m/z 696.54 [M+H]⁺

【0662】

化合物１の合成に従って化合物１７を調製した。

【化249】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.73 (bs, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.44 (m, 3H), 4.36-4.27 (m, 6H), 3.97 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 4H), 3.19-307 (m, 8H), 2.73 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 3H)；LC-MS (ES⁺): m/z 747.39 [M+H]⁺

【0663】

化合物１の合成に従って化合物１８を調製した。

【化250】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.63 (bs, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20-6.94 (m, 5H), 6.33 (bs, 1H), 4.44-4.31 (m, 6H), 3.98 (s, 6H), 3.81 (m, 2H), 3.634 (s, 3H), 3.17-3.95 (m, 10H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.85 (m, 2H)；LC-MS (ES⁺): m/z 779.40 [M+H]⁺

【0664】

化合物１の合成に従って化合物１９を調製した。

【化251】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (dd, J=33.6, 8.1 Hz, 3H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.60 - 4.15 (m, 8H), 3.89 (s, 4H), 3.74 - 3.43 (m, 6H), 3.44 - 2.98 (m, 4H), 2.92 - 2.54 (m, 2H), 2.20 - 1.77 (m, 8H)。LC-MS (ES⁺): m/z 715.6 [M+H]⁺

【0665】

化合物１の合成に従って化合物２０を調製した。

【化252】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.67 (d, J=5.3 Hz, 2H), 7.01 (dd, J=34.3, 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.55 - 4.03 (m, 4H), 3.62 (s, 8H), 3.41 - 2.81 (m, 7H), 2.82 - 2.51 (m, 3H), 2.09 (dt, J=13.7, 4.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.69 (m, 7H)。LC-MS (ES⁺): m/z 735.7 [M+H]⁺ 。

【0666】

化合物１の合成に従って化合物２１を調製した。

【化253】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.29 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 9.61 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.0 Hz, 4H), 5.17 (m, 1H), 4.41 (m, 5H), 3.97 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.46-3.08 (m, 11H), 2.79-2.58 (m, 3H), 2.20-1.90 (m, 6H)；LC-MS (ES⁺): m/z 712.58 [M+H]⁺。

【0667】

化合物１の合成に従って化合物２２を調製した。

【化254】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, J=10.7 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.60 - 4.20 (m, 8H), 4.13 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.28 (s, 8H), 3.10 (s, 2H), 2.82 - 2.57 (m, 2H), 2.17 - 1.78 (m, 7H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H)。LC-MS (ES⁺): m/z 725.8. [M+H]⁺。

【0668】

化合物１の合成に従って化合物２３を調製した。

【化255】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.38 (bs, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.62 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.34 (bs, 1H), 4.50-4.31 (m, 3H), 4.19 (s, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.54-3.15 (m, 13H), 2.94 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 3H)。LC-MS (ES⁺): m/z 767.59 [M+H]⁺。

【0669】

化合物１の合成に従って化合物２４を調製した。

【化256】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.32 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25-6.97 (m, 3H), 6.74 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.12 (bs, 1H), 4.37-4.32 (m, 5H), 4.15 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.55-3.07 (m, 12H), 2.74-2.56 (m, 2H), 2.07-1.91 (m 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 733.54 [M+H]⁺

【0670】

化合物１の合成に従って化合物２５を調製した。

【化257】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.28 (d, J=49.1 Hz, 3H), 7.01 (dd, J=33.6, 8.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.44 (t, J=54.9 Hz, 1H), 4.57 - 4.18 (m, 7H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (s, 9H), 3.09 (s, 2H), 2.85 - 2.55 (m, 4H), 2.14 - 1.74 (m, 7H)。LC-MS (ES⁺): m/z 761.8 [M+H]⁺。

【0671】

化合物１の合成に従って化合物２６を調製した。

【化258】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.01 (dd, J=32.8, 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.69 (p, J=6.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.15 (m, 6H), 3.75 (s, 4H), 3.55 (d, J=35.9 Hz, 8H), 3.43 - 2.92 (m, 4H), 2.82 - 2.53 (m, 4H), 2.15 - 1.72 (m, 7H), 1.31 (d, J=6.0 Hz, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 739.8 [M+H]⁺。

【0672】

化合物１の合成に従って化合物２７を調製した。

【化259】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.41 (dd, J=8.9, 6.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=10.6, 2.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=33.6, 8.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.32 (q, J=17.4, 11.3 Hz, 6H), 3.90 (s, 6H), 3.56 (d, J=25.4 Hz, 8H), 3.38 - 2.96 (m, 5H), 2.88 - 2.52 (m, 2H), 2.17 - 1.71 (m, 7H)。LC-MS (ES⁺): m/z 739.8 [M+H]⁺。

【0673】

化合物１の合成に従って化合物２８を調製した。

【化260】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 2H), 7.58 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.02 (dd, J=33.8, 8.1 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.68 - 4.10 (m, 6H), 3.89 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (d, J=12.1 Hz, 4H), 3.37 - 2.93 (m, 5H), 2.83 - 2.52 (m, 3H), 2.17 - 1.71 (m, 7H)。LC-MS (ES⁺): m/z: 721.8 [M+H]⁺。

【0674】

化合物１の合成に従って化合物２９を調製した。

【化261】

¹H NMR (400 MHz, DMSO--d₆) δ 10.77 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.01 (dd, J=33.4, 8.2 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.33 (q, J=21.3, 11.1 Hz, 8H), 3.89 (s, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.54 (d, J=12.3 Hz, 5H), 3.38 - 2.91 (m, 4H), 2.82 - 2.52 (m, 2H), 2.19 - 1.66 (m, 7H)。LC-MS (ES⁺): m/z: 755.8 [M+H]⁺。

【0675】

化合物１の合成に従って化合物３０を調製した。

【化262】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.01 (dd, J=33.3, 8.2 Hz, 2H), 6.78 - 6.58 (m, 4H), 4.65 - 4.16 (m, 6H), 3.87 (s, 6H), 3.64 - 3.33 (m, 7H), 3.31 - 2.94 (m, 4H), 2.84 - 2.53 (m, 4H), 2.08 (d, J=7.7 Hz, 7H), 2.03 - 1.77 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 699.7 [M+H]⁺。

【0676】

化合物１の合成に従って化合物３１を調製した。

【化263】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 1H), 7.17 - 6.88 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.59 - 4.17 (m, 7H), 3.94 (s, 6H), 3.82 (d, J=8.0 Hz, 0H), 3.55 (s, 3H), 3.49 (d, J=21.2 Hz, 5H), 3.32 - 2.94 (m, 3H), 2.81 - 2.51 (m, 4H), 2.11 (s, 4H), 2.04 - 1.77 (m, 5H)。LC-MS (ES⁺): m/z 685.7 [M+H]⁺。

【0677】

化合物１の合成に従って化合物３２を調製した。

【化264】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.34 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.05 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.71 (m, 2H), 5.80 (bs, 0.6H), 4.52-4.22 (m, 8H), 3.97 (m, 8H), 3.64 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.78-699 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H)；LC-MS (ES⁺): m/z 683.31 [M+H]⁺。

【0678】

化合物１の合成に従って化合物３３を調製した。

【化265】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.26 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.27-6.94 (m, 4H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.62-4.28 (m, 6H), 4.02 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.45-3.03 (m, 11H), 2.89-2.52 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 735.60 [M+H]⁺ 。

【0679】

化合物１の合成に従って化合物３４を調製した。

【化266】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.33 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 3.45-3.10 (m, 13H), 3.07-2.57 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 751.56 [M+H]⁺。

【0680】

化合物１の合成に従って化合物３５を調製した。

【化267】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.34 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.55 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.86-4.82 (m, 1H), 4.42 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.36-3.06 (m, 12H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.72 (m, 4H), 2.58 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 5H)；LC-MS (ES⁺): m/z 713.63 [M+H]⁺。

【0681】

化合物１の合成に従って化合物３６を調製した。

【化268】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.01 (dd, J=9.4, 2.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.40 (m, 6H), 7.01 (dd, J=35.4, 8.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.51 - 4.20 (m, 4H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (d, J=15.9 Hz, 6H), 3.38 - 3.23 (m, 1H), 3.08 (d, J=10.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.53 (m, 5H), 2.18 - 1.68 (m, 7H)。LC-MS (ES⁺): m/z 763.8 [M+H]⁺。

【0682】

化合物３７の合成：

【化269】

工程－１：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１－１（０．４００ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．１４１ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて塩化クロロアセチル（０．１７６ｇ、１．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１時間撹拌した。１時間後に反応物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、３－［４－［１－（２－クロロアセチル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１６０ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率５０．６８％、純度８９．４４％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 364.23 (M+H)+

【0683】

工程－２：アセトニトリル（６ｍＬ）中の４－（３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンＴＦＡ塩（０．１２０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．２０ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）及び３－（（４－（１－（２－クロロアセチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン ３７－２（０．１１３ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳによってモニタリングしながら７０℃で１６時間還流させた。１６時間後に溶媒を減圧下で蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．０１７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１０．３１％、純度９８．１９％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ=14.3 (s, 1H), 12.0 (bs, 1H), 10.8 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.84 (s, 2H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.28 (m，1H), 4.14-4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.22-3.19 (m, 1H), 3.00-2.97 (m, 1H), 2.70-2.69 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 8H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.89 (s, 4H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.33-1.13 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 711.2 (M+H)+

【0684】

化合物３７の合成に従って化合物３８を調製した。

【化270】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.08 (m, 4H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.65 (bs, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.44-4.00 (m, 10H), 3.95 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 5H), 1.52-1.36 (m, 2H), 1.24 (bm, 5H)。LC-MS (ES⁺): m/z 697.2 [M+H]⁺

【0685】

化合物３７の合成に従って化合物３９を調製した。

【化271】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.29 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.73 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.97 (m, 4H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.44 (bd, J=6.4 Hz, 1H), 4.44 (m, 6H), 3.97 (s, 6H), 3.86 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.29-3.08 (m, 10H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.10-1.97 (m, 6H)；LC-MS (ES⁺): m/z 725.56 [M+H]⁺

【0686】

化合物３７の合成に従って化合物４０を調製した。

【化272】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.29 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.74 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.01-6.93 (m, 4H), 6.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.52 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 3H), 3.94 (s, 7H), 3.63 (s, 3H), 3.57-2.89 (m, 11H), 2.73-2.59 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 5H), 152-1.42 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 739.55 [M+H]⁺。

【0687】

化合物４１の合成

【化273】

工程－１：ＤＣＥ（３ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５７．８１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で酢酸（３２．９９μＬ、５７６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌を続けた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８８．９６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、ＲＴで１６時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中０％→５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ）を無色の固体として得た。化合物は、頁番号の真の化合物のＴＬＣと一致していた。

【0688】

工程－２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２．２５ｍｌ、２９．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をロータリーエバポレーター（rotavapor）で乾燥させ、アセトニトリル及びトルエンと共蒸留した。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（８００ｍｇ、収率６８．２１％、純度７６％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 384.35 [M+H]⁺

【0689】

工程－３：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及び２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］酢酸（５０．４１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０３ｍｌ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（９３．６１ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後にｇｅｎｖａｃを用いてＤＭＦを蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（５３ｍｇ、収率３８．４９％、純度９９．２４％）を淡緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 14.22 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 6.91 (m, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (m, 2H), 6.08 (bs, 1H), 4.41-4.30 (m, 4H), 4.15 (bd, 1H), 3.97 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.46-3.05 (m, 4H), 3.17-3.048 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H)；LC-MS (ES⁺): m/z 646.42 [M+H]⁺

【0690】

化合物４２の合成

【化274】

工程－１：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｍｌ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）酢酸（３７７．６４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。ＰｙＢＯＰを反応混合物に添加し（１．０５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．９２ｇ、収率７８．５０％、純度８３％）をＴＦＡ塩として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 513.42 [M+H]⁺

【0691】

工程－２：ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．３７ｍｌ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって確認した。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質をアセトニトリル（２０ｍｌ）及びトルエン（２０ｍｌ）と共蒸留し、ジエチルエーテル（２５ｍｌ×２）でトリチュレートして、３－［４－［１－［２－（４－ピペリジル）アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１８ｇ、収率５２．３８％、純度９０．９％）をＴＦＡ塩として得た。

【0692】

工程－３：ＡＣＮ（１０ｍｌ）中の３－［４－［１－［２－（４－ピペリジル）アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（０．０５ｇ）、酢酸（０．０７３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド１（０．３８０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱し、次いでこれをＲＴで冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．３５２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで６時間撹拌を続けた。６時間後に反応塊を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［１－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．９１７ｇ、収率９．０７％、純度９８．７３％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.17 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.78 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.63 (d, J =8.4 Hz, 2H), 5.57 (bs, 0.3H), 4.55 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 3H), 3.93 (m, 7H), 3.63 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.95-1.73 (m, 7H), 1.46-1.35 (m, 4H), LC-MS (ES⁺): m/z 710.4 [M+H]⁺

【0693】

化合物４２の合成に従って化合物４３を調製した。

【化275】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.96-6.94 (m, 2H), 6.63-6.60 (m, 2H), 4.52-4.24 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.36-3.22 (m, 3H), 3.06-2.60 (m, 4H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.09-1.74 (m, 7H), 1.52-1.49 (m, 4H), LC-MS (ES⁺): m/z 714.56 [ M+H]⁺。

【0694】

化合物４２の合成に従って化合物４４を調製した。

【化276】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.42 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (d, J=11.1 Hz, 2H), 3.29-3.20 (m, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.73-2.50 (m, 3H), 2.33-2.29 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.93-1.72 (m, 7H), 1.50-1.45 (m, 4H)。LC-MS (ES⁺): m/z 725.56 [M+H]⁺。

【0695】

化合物４２の合成に従って化合物４５を調製した。

【化277】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.26 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.90 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 2H), 5.83 (bs, 1H), 4.62-4.27 (m, 5H), 4.02 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.45-3.16 (m, 6H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H) 2.35-2.32 (m, 1H), 2.10-1.47 (m, 9H)。LC-MS (ES⁺): m/z 750.60 [M+H]⁺。

【0696】

化合物４６の合成：

【化278】

工程－１：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水（１０ｍｌ）中の２－メチルブタ－２－エン（１１．４５ｇ、１６３．２２ｍｍｏｌ）、亜塩素酸ナトリウム（９．２３ｇ、１０２．０１ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（４８．９６ｇ、４０８．０５ｍｍｏｌ）を５分かけて順次添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。反応塊を減圧下で蒸発させ、酸塩基ワークアップによって精製して、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－安息香酸４６－２（４．５ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、収率８２．０９％、純度９７．１７％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) - 12.89 (bs, 1H), 6.91 (s, 2H), 3.77 (s, 6H) LC-MS (ES⁺): m/z 261.12 [M+H]⁺。

【0697】

工程－２：ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－安息香酸４６－２（４．５ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（６．６８ｇ、５１．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３．１１ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．８５ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、酢酸エチル中１０％→２０％のｐｅｔエーテル）によって更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート４６－３（５．０ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、収率５７．５８％、純度８５．２１％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): - 6.72 (s, 2H), 3.79 (s, 6H) 3.78-3.75 (m, 2H) 3.50-3.40 (m, 2H) 3.37-3.34 (m, 2H) 3.21-3.18 (m, 2H) 1.46 (s, 9H) LC-MS (ES⁺): m/z 431.22 [M+H]⁺。

【0698】

工程－３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート３（５．０ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラート）ジボロン（２．９６ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．４３ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＮ_２で１５分間脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（０．９５１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍｌ×２）で洗浄し、濾液を濃縮した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート４６－４（５．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率４６．８６％、純度５２％）を黒色のゴム状の半固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に進めた。ＬＣ－ＭＳ：ボロン酸：ＲＴ：１．５１分間＝３９５．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋及びボロン酸エステル：ＲＴ：２．１５分＝４７７．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋
注釈：粗ＬＣＭＳは、１６％のボロン酸質量及び２２％のボロン酸エステル質量を示す。

【0699】

工程－４：ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（２．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－［２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート４６－４（４．１０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（３．６６ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、Ｎ_２（ｇ）を１５分間パージすることによって脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）で洗浄し、濾液を濃縮し、水（１００ｍｌ×１）及び酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）を用いてワークアップした。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、Ｈ_２Ｏ：ＡＣＮ中の０．１％ＦＡを用いて逆相Ｃ１８カラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート４６－５（１．８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率３８．８９％、純度８２．３７％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): - 7.87 (s, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.97 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H) 6.66 (s, 2H) 5.93 (s, 2H) 3.87 (s, 6H) 3.83-3.80 (m, 1H) 3.76 (s, 3H) 3.68 (s, 3H) 3.53-3.51 (m, 2H，) 3.42-3.39 (m, 2H) 3.30-3.27 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) LC-MS (ES⁺): m/z 618.63 [M+H]⁺。

【0700】

工程－５：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレート５（１．０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４ＭジオキサンＨＣｌ（０．１ｍｌ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮して、粗化合物である４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン４６－６のＨＣｌ塩（１．０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率９７．１３％、純度８７．１２％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.31 (s, 2H) 8.17 (s, 1H) 7.64 (s, 1H) 7.29 -7.20 (m, 2H) 6.98 - 6.87 (m, 4H) 5.87 (s, 2H) 3.88 - 3.85 (m 8H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 4H), 3.12 (bs, 2H), 2.98 (bs, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 518.38 [M+H]⁺

【0701】

工程６：４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン６（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０２１）をＴＦＡ（１．３９ｍｌ、１８．０５ｍｍｏｌ）に０℃で溶解した後、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら７０℃で３時間加熱した。完了後に反応混合物を濃縮して粗化合物を得て、これをジエチルエーテル（２０ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥させて、４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン７のＴＦＡ塩（１．０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率９３．６８％、純度８６．４８％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (s, 1H) 7.60 (s, 1H) 6.92 (s, 2H) 3.86-3.87 (m, 8H) 3.62 (s, 3H) 3.40-3.42 (bs, 2H) 3.15-3.17 (bs, 2H) 3.029-3.053 bs, 2H) LC-MS (ES⁺): m/z 398.41 [M+H]⁺

【0702】

工程－７：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸８（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．７０３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．８２７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン７（０．４３２ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍｌ）でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［４－［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（２３６ｍｇ、２７４．１４μｍｏｌ、収率２５．１９％、純度９７．４４％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.28 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.09 - 6.95 (m, 4H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.73 - 3.48 (m, 11H), 3.28 - 3.15 (m, 4H), 2.74 -2.65 (m, 3H), 2.19 - 2.15 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 5H)。LC-MS (ES⁺): m/z 725.56 [M+H]⁺

【0703】

化合物４６の合成に従って化合物４７を調製した。

【化279】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.29 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.67 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.22-6.96 (m, 4H), 6.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.49-4.26 (m, 3H), 3.94 (d, J=3.4 Hz, 3H), 3.52-3.28 (m, 14H), 3.09 (bs, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.08-1.85 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 713.47 [M+H]⁺。

【0704】

化合物４６の合成に従って化合物４８を調製した。

【化280】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J=11.6 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.52 - 4.20 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.56 (d, J=21.5 Hz, 7H), 3.32 (d, J=23.0 Hz, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.94 - 2.54 (m, 4H), 2.37 (d, J=37.0 Hz, 2H), 2.20 - 1.60 (m, 8H)。LC-MS (ES⁺): m/z 733.6 [M+H]⁺。

【0705】

化合物４９の合成

【化281】

工程－１：ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）酢酸（２．１２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に粒状炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１５分間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（１．２４ｍＬ、１０．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、８０℃で１２時間撹拌を続けた。反応の完了後に揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ＤＣＭ中０％→８％のメタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、収率７７．３６％、純度９０％）を得た。化合物をＨＮＭＲによって確認した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) - 7.40-7.26 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.06 (bs, 2H)；2.70 (t, J=12 Hz, 2H), 2.29 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.69-1.65 (bd, J=13.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.21-1.11 (m, 2H)。

【0706】

工程－２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ベンジルオキシ－２－オキソ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（７．２０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で蒸発させ、トルエン（１５ｍｌ×２）と共蒸留し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）でトリチュレートして、１－ベンジルオキシ－３－（４－ピペリジル）プロパン－２－オン（２ｇ、収率９７．９４％、純度０％）をＨＣｌ塩として得た。化合物をＨＮＭＲによって確認した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): - 8.94 (bs, 1H), 8.67 (bs, 1H), 7.40-7.31 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.22 (bd, J=12.4 Hz, 2H), 2.89 (q, J=12.0 Hz, 22.8 Hz, 2H), 2.37 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.79 (bd, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H)。

【0707】

工程－３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（６４５．０８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１５分間撹拌した。ベンジル２－（４－ピペリジル）アセテートＨＣｌ塩（１．４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６５℃で１２時間撹拌を続けた。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で蒸発させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ＤＣＭ中０％→８％のメタノール）によって精製して、ベンジル２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（８００ｍｇ、収率４８．８２％、純度９８．８８％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 355.36 [M + H]⁺

【0708】

工程－４ ＴＨＦ（４２ｍＬ）：水（１４ｍＬ）中のベンジル２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（１．４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜鉛（２．０７ｇ、３１．６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で１２時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、Ｐｅｔエーテル中７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ベンジル２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（１ｇ、収率７６．８６％、純度９８．５％）を得た。LC-MS (ES^-): m/z 323.27 [M-H]^- 。

【0709】

工程－５：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のベンジル２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］アセテート（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（６２１．４７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１５分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８５２．２９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、６５℃で１２時間撹拌を続けた。反応進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ＤＣＭ中０％→８％のメタノール）によって精製して、ベンジル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（８００ｍｇ、収率４９．１６％、純度９９％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 436.60 [M+H]⁺

【0710】

工程－６：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のベンジル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（１５０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下で１０分間脱ガスし、続いて１０％パラジウム炭素（７３．３１ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス下（バルーン圧下）にてＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）酢酸（１００ｍｇ、収率７１．４５％）を得た。化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。

【0711】

工程－７：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１０５．４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）及び２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（７５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（１４６．９０ｍｇ、２８２．２９μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間撹拌を続けた。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後にｇｅｎｅｖａｃを用いてＤＭＦを蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（３８ｍｇ、収率２１．２１％、純度９８．５３％）を淡黄色の固体のＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 14.37 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.23 (bs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.39 (bs, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.39 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.17 (m, 8H), 2.74 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.40 (bs, 2H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 3H), 1.61 (m, 2H)；LC-MS (ES⁺): m/z 699.34 [M+H]⁺

【0712】

化合物４９の合成に従って化合物５０を調製した。

【化282】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.38 (bs, 1H), 10.83 (s, 2H), 9.59 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (bd, J=7.6 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.34 (bs, 1H), 4.44-4.29 (m, 4H), 3.96 (s, 7H), 3.63-3.41 (m, 10H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.40-2.32 (bm, 2H), 2.11-2.19 (m, 5H), 1.62 (bs, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 711.39 [M+H]⁺。

【0713】

化合物４９の合成に従って化合物５１を調製した。

【化283】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.39 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.67 (s, 2H), 7.39 (s, 2H), 6.76 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.37 (bs, 1H), 4.39-3.90 (m, 7H), 3.62 (s, 3H), 3.47-2.57 (m, 10H), 2.39 (bs, 2H), 2.10-1.90 (m, 5H), 1.61-1.50 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 735.48 [M+H]⁺

【0714】

化合物５２の合成

【化284】

ＤＭＦ中の４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（０．１０１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．１８７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌した。１５分後に２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてＰｙＢＯＰ（１６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物をゆっくりとｒｔまで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら１２時間撹拌した。反応混合物をＧｅｎｖａｃｃｕｍ下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物３－［４－［４－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．１００ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４２．７７％、純度９９．５９％）を淡褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.34 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, J=7.0 Hz, 5 H), 3.97 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.40 -3.38 (m, 3H), 3.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 2.77 -2.58 (m, 6H), 2.35 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.08 -2.05 (m, 1H), 1.92 -1.72 (m, 4H), 1.40 - 1.29 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 779.50 [M+H]⁺

【0715】

化合物５２の合成に従って化合物５３を調製した。

【化285】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.40 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.14 (bs, 1H), 4.51-4.02 (m, 5H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.44-3.15 (m, 6H), 2.80-2.56 (m, 6H), 2.36-2.32 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 4H), 1.31-1.28 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 783.57 [M+H]⁺

【0716】

化合物５２の合成に従って化合物５４を調製した。

【化286】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.79 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 4H), 4.43 - 4.32 (m, 4H), 4.14 - 4.09 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.40 (bs, 2H), 3.18 - 3.03 (m, 5H), 2.79 -2.66 (m, 6H), 2.35 - 2.33 (m, 2H), 2.12- 1.27 (m, 7H)。m/z 790.25 [M+H]⁺。

【0717】

化合物５４の２つの鏡像異性体をＳＦＣによるキラル分離によって分離した。

【0718】

ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために画分をＴＦＡバッファー中に回収した。得られた画分を再び分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。

【0719】

分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＤ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ
５ｕ％ＣＯ_２：５０％
％Ｃｏ溶媒：５０％（ＡＣＮ：ＭＥＯＨ中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）
全流量：１２０．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２２０ｎｍ
溶解性：ＭＥＯＨ

【0720】

分取ＨＰＬＣ条件
カラム／寸法：
移動相（Ａ）：Ｈ_２Ｏ中の０．０５％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：１００％アセトニトリル
流量：１８ｍｌ／分
カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８ ５μｍ（１９×２５０）
勾配時間％Ｂ：０／１０、５／１０、１０／４５、１３／４５

【0721】

化合物５５

【化287】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 4H), 6.14 (bs, 1H), 4.33-4.30 (m, 5H), 3.91 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.40 (bs, 3H), 3.33-3.03 (m, 3H), 2.78-2.61 (m, 6H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 4H), 1.31-1.28 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 790.49 [M+H]⁺, [α]²⁵ _D: +19.44。

【0722】

化合物５６

【化288】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.75 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91-6.86 (m, 4H), 6.14 (bs, 1H), 4.33-4.30 (m, 5H), 3.91 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.40 (bs, 3H), 3.33-3.03 (m, 3H), 2.78-2.61 (m, 6H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.92-1.70 (m, 4H), 1.31-1.28 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 790.52 [M+H]⁺, [α]²⁵ _D: -32.26。

【0723】

化合物５２の合成に従って化合物５７を調製した。

【化289】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.28 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.09 (m, 1H)，6.84 (s, 1H), 6.88 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.38-4.32 (m, 3H), 3.97 (s, 6H), 3.63 (m, 3H), 3.30-3.07 (m, 5H), 2.78-2.69 (m, 7H), 2.32-2.30 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.90 (m，2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.54 (m, 3H), 1.53 (m, 3H), 1.23 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 807.55 [M+H]⁺ 。

【0724】

化合物５２の合成に従って化合物５８を調製した。

【化290】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 14.30 (bs, 1H)；10.79 (s, 1H)；8.84 (bs, 1H)；8.22 (s, 1H)；7.65 (s, 1H)；7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H)；6.87-6.98 (m, 3H)；6.15 (bs, 1H)；4.86-5.00 (m, 1H)；4.15-4.70 (m, 4H)；3.90-4.10 (m, 1H)；3.97及び3.98 (s, total 6H)；3.64 (s, 3H)；3.60-3.80 (m, 1H)；3.10-3.24 (m, 2H)；2.60-2.90 (m, 6H)；2.3-2.40 (m, 2H)；2.04-2.14 (m, 1H)；1.68-1.98 (m, 4H)；0.7-1-1.40 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 805.74 [M+H]⁺

【0725】

化合物５２の合成に従って化合物５９を調製した。

【化291】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 2H), 6.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (d, J=2.0 Hz, 6H), 3.59 (bs, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.77-2.56 (m, 8H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.07-2.06 (m, 1H), 1.91-1.67 (m, 4H), 1.29-1.24 (m, 2H), 0.61-0.48 (m, 4H)。LC-MS (ES⁺): m/z 816.50 [M+H]⁺

【0726】

化合物５２の合成に従って化合物６０を調製した。

【化292】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 0.44-0.70 (m, 4H)；1.20-1.38 (m, 2H)；1.64-1.74 (m, 2H)；1.76-1.94 (m, 2H)；2.05 (s, 3H)；2.07 (s, 3H)；2.07-2.08 (m, 1H)；2.19-2.36 (m, 2H)；2.52-2.75 (m, 8H)；3.41 (s, 2H)；3.45 (s, 3H)；3.58-3.66 (m, 2H)；3.76 (s, 3H)；3.77 (s, 3H)；3.88 (s, 2H)；3.34-3.42 (m, 1H)；6.15 (d, J=8.0 Hz, 1H)；6.50 (s, 1H)；6.51 (s, 1H)；6.84-6.91 (m, 2H)；7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H)；7.49 (s, 1H)；10.78 (s, 1H), LC-MS (ES⁺): m/z 793.52 [M+H]⁺

【0727】

化合物５２の合成に従って化合物６１を調製した。

【化293】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 4.28 (d, J=2.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 3.08 (t, J=29.9 Hz, 1H), 3.02 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.79 - 2.59 (m, 6H), 2.34 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J=6.4 Hz, 7H), 1.94 -1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.27 (m, 4H)。LC-MS (ES⁺): m/z 767.24 [M + H]⁺

【0728】

化合物５２の合成に従って化合物６２を調製した。

【化294】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 4H), 6.16 (bs, 1H), 4.45-4.32 (m, 4H), 4.15 (bd, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 3.17-3.03 (m, 6H), 2.77-2.59 (m, 6H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.94-1.70 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 789.59 [M+H]⁺。

【0729】

化合物６３の合成

【化295】

工程－１：ＤＣＥ：ＭｅＯＨ（１０：１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（０．３５２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（０．５ｇ）及び酢酸（０．１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド（６３－１、０．５００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱し、次いでこれをＲＴで冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．４８１ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌を続けた。１６時間後に反応塊を濾過し、濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（水：ＭｅＣＮ中の０．１％ＦＡでＣ－１８カラムを用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート３（０．６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６２．３５％、純度８５．８％）を淡黄色の半固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 398.36。[M+H]⁺

【0730】

工程－２：ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート６３－２（０．４５０ｇ、９０４．３０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１時間撹拌する。１時間後に反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）でトリチュレートして、５－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）－３，５－ジメトキシ－フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オンＨＣｌ塩６３－３（０．４００ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、収率９１．９５％、純度９０．２１％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 398.34 [M+H]⁺。

【0731】

工程－３：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－［４－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルメチル）－３，５－ジメトキシ－フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オンＨＣｌ塩（０．１ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０８９ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＰｙＢＯＰ（０．１４４ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）及び２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（０．０９５ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。１６時間後にｇｅｎｖａｃを用いてＤＭＦの大部分を蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［２－［８－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩である化合物６３（０．０７１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率３３．９７％、純度９９．６％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.13 (bs, 2H), 4.05 (bs, 2H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.90 (s, 6H), 3.61-3.56 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 6H), 2.33-2.27 (m, 4H), 2.08 (d, J = 8.9 Hz, 7H), 1.94-1.69 (m, 6H), 1.31-1.29 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 793.44 [M+H]⁺。

【0732】

化合物６３の合成に従って化合物６４を調製した。

【化296】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.79 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.64-7.55 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94-6.84 (m, 4H), 4.42-4.27 (m, 2H), 4.20 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.99 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.77 (dd, J = 13.2, 7.1 Hz, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.63 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.07 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.72 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 1.35-1.21 (m, 4H); LC-MS (ES⁺): m/z 815 [M+H]⁺

【0733】

化合物６３の合成に従って化合物６５を調製した。

【化297】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.80 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (bs, 1H), 6.70 (s, 2H), 6.59-6.48 (m, 2H), 4.30-3.95 (m, 7H), 3.89 (s, 8H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 3H), 2.73-2.55 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 3H), 2.08 (d, J = 8.6 Hz, 7H), 1.94-1.71 (m, 6H), 1.49 (bs, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 743.58 [M+H]⁺

【0734】

化合物６３の合成に従って化合物６６を調製した。

【化298】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.29 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.58-6.47 (m, 2H), 4.46 (bs, 3H), 4.32-4.12 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.39-3.01 (m, 8H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.91-185 (m, 4H), 1.51-147 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 733.54 [M+H]⁺

【0735】

化合物６３の合成に従って化合物６７を調製した。

【化299】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：δ 1.34-1.42 (m, 2H); 1.70-1.90 (m, 4H); 2.05-2.10 (m, 1H); 2.30-2.40 (m, 2H); 2.55-2.60 (m, 1H); 2.66-2.74 (m, 1H); 2.98-3.30 (m, 10H); 3.63 (s, 3H); 3.97 (s, 6H); 4.08-4.14 (m, 1H); 4.26-4.32 (m, 3H); 4.40-4.45 (m, 1H); 6.59 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H); 6.94-7.09 (m, 1H); 6.98 (s, 2H); 7.65 (s, 1H); 8.23 (s, 1H); 9.42 (bs, 1H); 10.77 (s, 1H); 14.60 (bs, 1H)。LC-MS (ES⁺): m/z；745.56 [M+H]⁺

【0736】

化合物６８の合成：

【化300】

工程－１：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６０ｍＬ、６０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に不活性雰囲気下にて酢酸エチル（２．６５ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ、２．９４ｍＬ）を－７８℃で滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、収率４６．８％）を得た。化合物のＴＬＣは、ＮＢＫ０３０８－１４９頁の先のバッチからの真の化合物と一致していた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)-4.21 (q, J = 7.2 Hz, 14.8 Hz, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.58 (s, 1H), 3.20 (bt, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0737】

工程－２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５．６６ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で蒸発させ、トルエン（３０ｍｌ×２）と共蒸留し、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［４－［４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１４０ｍｇ、収率７１．９４％、純度９０％）をＨＣｌ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)-5.07 (s, 1H), 4.8 (q, J = 6.8 Hz, 14.0 Hz, 2H), 3.05 (m, 4H), 2.51 (s, 1H), 1.89 (m, 4H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0738】

工程－３：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のエチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（２．６７ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で重炭酸ナトリウム（１．００ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を氷冷水中に注ぎ、固体を得た。固体を濾過し、乾燥させ、これを更に精製することなく次の工程に進めた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)-8.38 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 14.0 Hz, 2H), 3.32-3.19 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 1.83-1.71 (m, 4H), 1.21 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。LC-MS (ES⁺): m/z 363.30 [M+H]⁺

【0739】

工程－４：メタノール（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のエチル２－［４－ヒドロキシ－１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で水酸化ナトリウムペレット（０．２１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃で１時間加熱した。反応の完了後に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を水（２ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化して固体を得た。固体を濾過し、乾燥させて、２－［４－ヒドロキシ－１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（１．２ｇ、収率６２．８９％、純度９７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)-8.36 (m, 2H), 7.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.67 (s, 4H); LC-MS (ES⁺): m/z 349.27 [M+H]⁺

【0740】

工程－５：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）及び２－［４－ヒドロキシ－１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（２．２４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４９ｍＬ、２５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（２．４５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間撹拌を続けた。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を初めにカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカゲル、Ｐｅｔエーテル中１０％→６０％のＥｔＯＡＣ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－ヒドロキシ－１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、収率３８．２８％、純度９８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)-8.38 (m, 2H), 7.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.54-3.44 (m, 4H), 3.33-3.21 (m, 4H), 3.15-3.12 9m, 2H), 2.56 (s, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); LC-MS (ES⁺): m/z 517.24 [M+H]⁺

【0741】

工程－６：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－ヒドロキシ－１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％ウェットＰｄ／Ｃ（２４７．２４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ_２雰囲気（バルーン圧）下にてＲＴで１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を更に精製することなく次の工程に進めた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)-7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.35-3.22 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H),2.92 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); LCMS：487.86 [M+H]⁺

【0742】

工程－７：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（７７７．００ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を７０℃で６４時間添加した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングし、完了後に反応混合物を氷水でクエンチし、固体を濾過した。粗固体をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中１０％→６０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ、収率４０．３０％、純度９０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)10.78 (s, 1H)7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 3H), 2.53 (s, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。

【0743】

工程－８：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２５０．９９μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１９３．３７μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で蒸発させ、トルエン（１５ｍｌ×２）と共蒸留し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ×２）でトリチュレートして、３－［４－［４－ヒドロキシ－４－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、収率９７．７３％、純度９９．３０％）をＴＦＡ塩として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 498.30 [M+H]⁺

【0744】

工程－９：メタノール／ＤＣＥ（４ｍｌ：４ｍｌ）中の２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（７５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び３－［４－［４－ヒドロキシ－４－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１４０．０８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に分子篩４Å（０．１ｇ）、酢酸（１０．５４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４３．１９ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（２００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、ＲＴで１６時間撹拌を続けた。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２４ｍｇ、収率１６．０３％、純度９８．５９％）をギ酸塩であるオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)-14.22 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90 (m, 4H), 6.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H)4.36 (m, 1H), 3.86 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.51 (m, 6H), 2.93 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.60 (m, 3H), 2.43 (bs, 2H), 2.36 (bs, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.67 (m, 4H)。LC-MS (ES⁺): m/z 795.54 [M+H]⁺

【0745】

化合物６９の合成：

【化301】

工程－１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（０．２ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（０．４８ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（７１．４６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。ＨＡＴＵ（２６５．２３ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（３×１００ｍＬ）、続いて飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２５ｇ、収率６５．５９％、純度９４％）である粗生成物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (ES⁺): m/z 514.53 [M+H]⁺

【0746】

工程－２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］アミノ］ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に２，２，２－トリフルオロ酢酸（０．１８ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで４時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［ピロリジン－３－イル］アセトアミド（０．１１０ｇ、収率８３．１％、純度９７．８％）を褐色の固体ＴＦＡ塩として得た。

【0747】

工程－３：メタノール（１ｍＬ）及びＤＣＥ（１ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（１００．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及び２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［ピロリジン－３－イル］アセトアミド（１１８．５１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８．３０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、ＲＴで４８時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［１－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－３－イル］－２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセトアミド（３２ｍｇ、収率２０．７８％、純度９８．９３％）をＴＦＡ塩である褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.31 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 9.81 (m, 2H), 9.10 (dd, J = 6.0 Hz, 5.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.98 (m, 4H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 0.5H), 4.55-4.26 (m, 4H), 3.96 (m, 8H), 3.63 (s, 3H), 3.53 (m, 4H), 3.17 (bm, 4H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.30-1.85 (m, 8H); LC-MS (ES⁺): m/z 711.53 [M+H]⁺

【0748】

化合物７０の合成

【化302】

工程－１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート７０－１（０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（０．６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン７０－２（０．２６３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。完了後に反応塊を薄片氷でクエンチし、沈殿した固体を濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７０－３（０．５５ｇ、収率７１．９７％、純度９５％）を黄色の半固体として得て、そのまま次の工程に使用した。LC-MS (ES⁺): m/z [M+H]⁺ 390.23。

【0749】

工程－２：メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７０－３（０．５５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％ウェットＰｄ－Ｃ（０．５２５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２バルーン圧下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７０－４（０．５ｇ、収率９１．６０％、純度９３％）を黄色の固体として得た。これを精製することなく次の工程に進めた。LC-MS (ES⁺): m/z [M+H]⁺360.13

【0750】

工程－３：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７０－４（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７０－５（０．３８５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（０．２８０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら５０℃で２４時間撹拌した。２４時間後に反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた固体を濾過し、トルエンと共蒸留して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７０－６（０．４ｇ、収率３７．６４％、純度７４％）を紫色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 471.42 [M+H]⁺

【0751】

工程－４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７０－６（０．４ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０．９６９ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿した固体を乾燥させて、３－［４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩７０－７（０．２７ｇ、収率５１．７９％、純度７９％）を緑色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 371.40 [M+H]⁺

【0752】

工程－５：二塩化エチレン（５ｍＬ）：メタノール（５ｍＬ）中の３－［４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン７０－７（０．２３６ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（０．０１９ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．０５２ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド７０－８（０．１ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流させた。３時間後に反応塊をＲＴに冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．１６６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［１－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩である化合物７０（０．０２９ｇ、収率１１．６６％、純度９７．９９％））を薄緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.17 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.22 (bs, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.37 (bs, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.37 (bs, 1H), 4.36-4.21 (m, 3H), 3.96 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.49-3.35 (m, 6H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 5H), 1.50-1.44 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 668.46 [M+H]⁺

【0753】

化合物７０の合成に従って化合物７１を調製した。

【化303】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.36 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.41 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (bs, 3H), 6.79-6.75 (m, 2H), 6.39 (bs, 1H), 4.40-4.38 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 6H), 3.31-3.16 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 5H), 1.56-1.49 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 672.48 [M+H]⁺

【0754】

化合物７０の合成に従って化合物７２を調製した。

【化304】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.83 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 5H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (bs, 1H), 4.52-4.38 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.55-3.46 (m, 6H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.79-2.57 (m, 2H), 2.08-1.90 (m, 6H), 1.57-1.49 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 683.56 [M+H]⁺

【0755】

７３の合成：

【化305】

工程－１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート７０－１（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン７３－２（０．５９２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。完了後に反応塊を薄片氷でクエンチし、沈殿した固体を濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７３－３（１．４ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率７４．６９％、純度８１％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃)：δ 1.1-1.25 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 11H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 4.14 (bs, 2H), 6.89 (t, J = 8.8Hz, 1H), 7.89 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 13.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.0 Hz, 1H)。LC-MS (ES⁺): m/z 408.22 [M+H]⁺

【0756】

工程－２：メタノール（１５ｍＬ）及びエタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７３－３（１．４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のベンジルの撹拌溶液に１０％ウェットＰｄ－Ｃ（１．４６ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２バルーン圧下で４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７３－４（１．２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率８８．８２％、純度９６％）を淡桃色の固体として得た。これを精製することなく次の工程に進めた。LC-MS (ES⁺): m/z 378.60 [M+H]⁺

【0757】

工程－３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７３－４（０．６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．６１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（０．８０１ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８５℃で２４時間撹拌した。２４時間後に反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、溶離液：酢酸エチル中５０％のｐｅｔエーテル）カラムクロマトグラフィーによって精製してベンジルを得て、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート６（０．２５ｇ、４８６．０９ｍｍｏｌ、収率３０．５８％、純度９５％）を淡褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：δ 0.95-1.2 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.2-1.45 (m, 4H), 1.69 (t, J = 12 Hz, 4H), 1.8-1.9 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.51-2.53 (m, 5H), 3.14 (d, J = 11.6Hz, 2H), 3.97 (d, J = 12Hz, 2H), 4.2-4.3 (m, 1H), 6.42 (dd, J1=2.4Hz, J2 = 8.4Hz 1H), 6.49 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 14.8 Hz 1H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。LC-MS (ES⁺): m/z 489.73 [M+H]⁺

【0758】

工程－４：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート７３－６（０．２５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ、１５．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿した固体を乾燥させて、３－［３－フルオロ－４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ ７３－７（０．１ｇ、１９９．００ｍｍｏｌ、収率３８．８９％、純度９０％）を淡緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：δ 1.20-1.5 (m, 6H), 1.70-1.95 (m, 5H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.89-2.68 (m, 5 H), 3.30 (d, J=11.6Hz, 4H), 4.25-4.35 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.57 (d, J = 14.8Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 8.20-8.35 (m, 1H), 8.55 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.87 (s, 1H)。LC-MS (ES⁺): m/z 389.38 [M+H]⁺

【0759】

工程－５：ＤＣＥ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン７（０．１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（０．１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２３ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．０４２ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．０８１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流させた。３時間後にＲＭをＲＴに冷却し、Ｓｉｌｉａｂｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．１ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１７時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（０．０５６ｇ、６７．７５ｍｏｌ、収率２６．３２％、純度９６．２６％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)： δ 14.32 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.57-6.54 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 6H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.57 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 5H), 1.53-1.46 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 690.53 [M+H]⁺。

【0760】

化合物７３の合成に従って化合物７４を調製した。

【化306】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (t, J = 9.2 Hz, 1H), (7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 4.47-4.28 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.28-3.15 (m, 8H), 2.77-2.58 (m, 2H), 2.07 (d, J = 5.3 Hz, 7H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.53-1.24 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 678.53 [M+H]⁺

【0761】

化合物７３の合成に従って化合物７５を調製した。

【化307】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.26 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (t, J = 28.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.50-2.98 (m, 8H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 5H), 1.54-1.50 (m, 5H), 1.34 (bs, 1H)。LC-MS (ES^-): m/z 704.42 [M-H]^-

【0762】

化合物７３の合成に従って化合物７６を調製した。

【化308】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2 Hz, 1H)6.59 (dd, J = 2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.30-4.26 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (s, 5H), 3.27-3.15 (m, 6H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.07 (d, J = 5.2 Hz, 7H), 1.93-1.91 (m, 3H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.48-1.26 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 694.45 [M+H]⁺

【0763】

化合物７３の合成に従って化合物７７を調製した。

【化309】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60-6.57 (m, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59 (s, 5H), 3.08 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 3H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.31-1.12 (m, 7H), LC-MS (ES⁺): m/z 717.19 [M+H]⁺

【0764】

化合物７３の合成に従って化合物７８を調製した。

【化310】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.56 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.51-4.30 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.24-3.19 (m, 6H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.91-1.74 (m, 5H), 1.55-1.22 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 701.16 [M+H]⁺

【0765】

化合物７３の合成に従って化合物７９を調製した。

【化311】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.81 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03-7.85 (m, 2H), 7.75-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.71-6.38 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 11.7, 4.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.48 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.84-2.52 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 1H), 2.02-1.70 (m, 5H), 1.70-1.16 (m, 7H)。LC-MS (ES⁺): m/z 721.6 [M+H]⁺

【0766】

化合物７３の合成に従って化合物８０を調製した。

【化312】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.82 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.58-6.36 (m, 1H), 4.55-4.29 (m, 3H), 3.45 (d, J = 17.2 Hz, 7H), 3.07 (s, 4H), 2.85-2.52 (m, 2H), 2.05 (d, J = 5.1 Hz, 7H), 1.99-1.76 (m, 4H), 1.67-1.14 (m, 7H)。LC-MS (ES⁺): m/z 698.6

【0767】

化合物７３の合成に従って化合物８１を調製した。

【化313】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.82 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 14.9, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.06 (s, 4H), 2.87-2.54 (m, 2H), 2.05 (d, J = 11.3 Hz, 7H), 1.88 (ddd, J = 20.0, 13.6, 8.5 Hz, 5H), 1.54 (s, 5H), 1.41 (s, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z：615.5 [M+H]⁺。

【0768】

化合物７３の合成に従って化合物８２を調製した。

【化314】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.83 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74-7.51 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.57 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.50-3.29 (m, 5H), 3.14 (d, J = 18.3 Hz, 3H), 2.88-2.54 (m, 2H), 2.07 (s, 7H), 1.89 (ddd, J = 16.8, 12.7, 6.3 Hz, 5H), 1.58 (s, 4H), 1.42 (s, 3H)。LC-MS (ES⁺)：645.6 [M+H]⁺。

【0769】

化合物８３の合成：

【化315】

工程－１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート７０－１（２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２．４３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１－フルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン８３－２（０．２４７ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応塊を薄片氷でクエンチし、沈殿した固体を濾過して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート８３－３（２．８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、収率８２％、純度９８％）を黄色の半固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J1 = 2.8Hz, J2 = 9.2Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14 (bs, 2H), 3.43 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J =12.4 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.44-1.46 (m, 11H), 1.28 (m, 4H) LC-MS (ES⁺): m/z 458.31 [M+H]⁺

【0770】

工程－２：メタノール（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート８３－３（２．５ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％ウェットＰｄ－Ｃ（２．３３ｇ、２１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２バルーン圧下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート８３－４（２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、収率８５．６１％、純度９９％）を黄色の固体として得た。これを精製することなく次の工程に進めた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.75 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 5.29 (bs, 2H), 3.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.67-2.56 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.29 (d, 4H), 1.29-1.19 (m, 4H), LC-MS (ES⁺): m/z 428.37 [M+H]⁺

【0771】

工程－３：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１’－（４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－［４，４’－ビピリジン］－１－カルボキシレート８３－４（２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．６９ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（５．３８ｇ、２８．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら１００℃で４８時間撹拌した。４８時間後に反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、生成物をｐｅｔエーテル中５０％の酢酸エチル－純粋な（neat）酢酸エチルで溶出させる）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１’－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－［４，４’－ビピリジン］－１－カルボキシレート８３－６（０．６５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率２５．０２％、純度８４．１４％）を紫色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.44-4.37 (m, 1H), 3.95-4.1 (m, 3H), 3.31-254 (m, 11H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.90-1.6 (m, 7H), 1.26-1.14 (m, 7H), 1.08-1.00 (m, 3H)。LC-MS (ES⁺): m/z 539.98 [M+H]⁺

【0772】

工程－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート８３－６（０．６５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ、２４．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿した固体を乾燥させて、３－［４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩７（０．７ｇ）を褐色の固体として得た。これを精製することなく次の工程に進めた。LC-MS (ES⁺): m/z 439.33 [M+H]⁺

【0773】

工程－５：二塩化エチレン（５ｍＬ）：メタノール（５ｍＬ）中の３－［４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン８３－７（０．０７３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（０．１ｇ）、酢酸（０．０１１ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．０２７ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド８３－８（０．０６３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加し、３時間還流させた。３時間後に反応塊をＲＴに冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．０４８ｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１３．９７％、純度９６．３３％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.79 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.09 (bs, 1H), 8.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 6.91-6.86 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.30-3.15 (m, 2H), 2.89-2.60 (m, 6H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 3H), 1.70-1.23 (m, 8H)。LC-MS (ES⁺): m/z 751.59 [M+H]⁺。

【0774】

化合物８３の合成に従って化合物８４を調製した。

【化316】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.31 (s, 1H), 11.90 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.16 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.62-4.27 (m, 5H), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.62-3.44 (m, 3H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.82-2.60 (m, 4H), 2.09-2.04 (m, 1H)1.93-1.87 (m, 5H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.47-1.42 (bs, 2H), 1.26-1.15 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 724.64 [M+H]⁺。

【0775】

化合物８３の合成に従って化合物８５を調製した。

【化317】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 3H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.86-2.82 (m, 4H), 2.73-2.57 (m, 4H), 2.05 (s, 9H), 1.93-1.89 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.24-1.07 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 728.57 [M+H]⁺

【0776】

化合物８３の合成に従って化合物８６を調製した。

【化318】

-¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.75-6.713 (m, 2H), 6.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.86-2.54 (m, 8H), 2.07 (s, 7H), 1.96-1.85 (m, 3H), 1.65 (t, J = 14.6 Hz, 4H), 1.22-1.01 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 712.74 [M+H]⁺。

【0777】

化合物８３の合成に従って化合物８７を調製した。

【化319】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H),9.25 (s, 1H), 8.76 (d, J=6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.6 Hz,1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 4.42-4.38 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.89-2.61 (m, 6H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.92-1.69 (m, 5H), 1.45-1.40 (m,3H), 1.32-1.11 (m, 3H)。LC-MS (ES⁺): m/z 735.29。[M+H]⁺

【0778】

化合物８８の合成

【化320】

工程－１：ＤＭＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－ニトロ－ピリジン（０．３７ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に重炭酸ナトリウム（０．４４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中２０％→４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（６－ニトロ－３－ピリジル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率６１．７９％、純度９９．８８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 413.25 [M+Na]⁺

【0779】

工程－２：水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（６－ニトロ－３－ピリジル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（８４４．０１ｍｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６９０．４３ｍｇ、１２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５３ｇ、収率９０．８５％、純度９９．７％）を橙色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 361.38 [M+H]⁺

【0780】

工程－３：ＤＭＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（１．２１ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．３８ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中２０％→４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［６－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、収率３１．７５％、８６．３９％）を淡緑色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 472.32 [M+H]⁺

【0781】

工程－４：ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［６－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－ピリジル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）の懸濁液にジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液及びメタノール（０．５ｍＬ）（メタノールは溶解性のために添加）を添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に溶媒を真空下で除去し、生成物をジエチルエーテル（５ｍｌ×２）でトリチュレートして、３－［［５－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２０ｇ、収率９９．４８％、純度９８．９６％）をＨＣｌ塩であるオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 372.32 [M+H]⁺

【0782】

工程－５：ＤＣＥ（４ｍＬ）及びメタノール（４ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド（５５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び３－［［５－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（７３．３８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（４４．２７ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、分子篩（３００ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１６．２０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（６０ｍｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を濾過し、残渣をメタノールで洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［［５－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン（３３．４ｍｇ、収率３０．３４％、純度９９．３９％）をＴＦＡ塩である淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.05 (s, 1H), 8.99 (bs, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.22 (m, 3H), 4.67 (bm, 1H), 4.37 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.19 (m, 6H), 2.73-2.59 (m, 4H), 2.11 (m, 8H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.52-1.24 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 661.59 [M+H]⁺。

【0783】

化合物８８の合成に従って化合物８９を調製した。

【化321】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 11.05 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.04 (bs, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (bs, 2H), 7.54 (bd, 1H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H), 4.42 (bd, J = 2.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.77-2.61 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.92-1.77 (bd, J = 12.8 Hz, 2H), 1.80 (bs, J = 11.6 Hz, 2H), 1.54-1.32 (m, 6H); LC-MS (ES⁺): m/z 684.58 [M+H]⁺-

【0784】

化合物８８の合成に従って化合物９０を調製した。

【化322】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ δ 11.00 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H),8.13-7.89 (m, 2H), 7.58 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (p, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 6.6 Hz, 0H), 4.38 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.91-2.53 (m, 4H), 2.19-1.97 (m, 8H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.70-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 2H), 1.26 (d, J = 22.9 Hz, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 681.6 [M+H]⁺。

【0785】

化合物９１の合成

【化323】

工程１：初めに４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン（１．７１ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ、０２１）をＤＭＦ（４９．３１ｍＬ）に懸濁し、その後ＤＩＰＥＡ（６．８０ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ、９．１７ｍＬ）及びＨＡＴＵ（６．６７ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）を室温で順次添加し、混合物を４８時間撹拌した。反応完了後に混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した後、ＬｉＣｌ（５％水溶液、２×５０ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ最大５０％）によって精製して、４－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを固体として得た。収率－５．１４ｇ、８９％；LC-MS (ES⁺): m/z 328.1 [M+H]⁺。

【0786】

工程２：初めに４－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（２．６５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）をエーテル（７．１４ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。次いで、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、４．０３ｍＬ）を滴加し、混合物を室温まで温め、４８時間撹拌した。反応完了後に飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡで抽出した後、ブライン及びＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ最大５０％）によって精製して、１－［４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタノンを固体として得た。収率－１．９８８ｇ、８７％；LC-MS (ES⁺): m/z 284.0 [M+H]⁺。

【0787】

工程３：初めにシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（５１．７０ｍｇ、７０．６６μｍｏｌ）、１－［４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エテノン（２００ｍｇ、７０６．６１μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１５．３２ｍｇ、８４７．９３μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２０８．０４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１３２．５１μＬ）をＭＷバイアル（２ｍＬ～５ｍＬ）に投入し、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（８．３９ｍＬ）に懸濁し、１４０℃にて４０分間ＭＷで加熱した。次いで、懸濁液に４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１３４．６２ｍｇ、３８６．６３μｍｏｌ）をアルゴン下で炭酸カリウム（２Ｍ、２当量）とともに添加し、１２０℃で３０分間再加熱した後、ＬＣＭＳによって確認した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥＡ／ＤＣＭで洗浄した。次いで、濾液を濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ最大１００％）によって精製して、５－［４－アセチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン（１８１ｍｇ、５３３．４４μｍｏｌ、収率７５．４９％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 340.3 [M+H]⁺。

【0788】

工程４：初めに５－［４－アセチル－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン（４５ｍｇ、１３２．６２μｍｏｌ）、９７＋％チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１１３．０８ｍｇ、３９７．８７μｍｏｌ、１１８．４１μＬ）及び３－［３－フルオロ－４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（９１．７９ｍｇ、１９８．９３μｍｏｌ、０２２）を反応バイアルに投入し、１，２－ＤＣＥ（２．９９ｍＬ）に溶解した後、ＴＥＡ（４６．９７ｍｇ、４６４．１８μｍｏｌ、６４．７０μＬ）を一度に添加し、混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮して残渣とし、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ １：０→１：１、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、凍結乾燥して、生成物である化合物９１をＴＦＡ塩として得た。収率－４２ｍｇ、３６％；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.80 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 0H), 6.70-6.56 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 3.21 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.12-2.87 (m, 2H), 2.82-2.52 (m, 3H), 2.06 (s, 6H), 2.01-1.08 (m, 17H)。LC-MS (ES⁺): m/z 712.7 [M+H]⁺。

【0789】

化合物９１の合成に従って化合物９２を調製した。

【化324】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.80 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03-7.92 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.31 (dd, J = 11.3, 4.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.30 (t, J = 13.5 Hz, 4H), 3.03 (s, 1H), 2.90-2.54 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.02-0.98 (m, 16H)。LC-MS (ES⁺): m/z 735.7 [M+H]⁺。

【0790】

化合物９１の合成に従って化合物９３を調製した。

【化325】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.80 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.14-7.87 (m, 2H), 7.82-7.49 (m, 5H), 7.06 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 35.1, 11.9 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.29 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 3.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.96-2.52 (m, 5H), 2.16-1.61 (m, 9H), 1.61-1.16 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 752.7 [M+H]⁺。

【0791】

化合物９４の合成：

【化326】

工程－１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート９４－１（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．６２９ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（６３４．００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけてゆっくりと添加した。ＲＭをＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロカルボニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート９４－２（１．２ｇ、収率７７．８４％、ＴＬＣに基づく純度８５％）を黄色の半固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に進めた。

【0792】

工程－２：乾燥ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．４００ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．５４０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に乾燥ＡＣＮ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－クロロカルボニルオキシピペリジン－１－カルボキシレート９４－２（０．３６７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、添加後にＲＭをＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。反応塊をＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×７０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、粗残渣をエーテル（２０ｍｌ）でトリチュレートして、（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート９４－４（５００ｍｇ、収率５９．３３％、純度８５％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 514.40 [M+H]⁺ 514.4

【0793】

工程－３：乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート９４－４（０．５ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．１．ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくりとＲＴまで温め、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら２時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸を用いるＣ１８／３０ｇカラム）によって精製して、４－ピペリジル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩９４－５（１５０ｍｇ、収率２７．７５％、純度９５％）を青色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 415.46 [M+H]⁺

【0794】

工程－４：ＡＣＮ（２０ｍｌ）中の４－ピペリジル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート９４－５（０．１ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（０．０５ｇ）、酢酸（０．０２２ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．０４０ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．０７６ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した後、ＲＴで冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．０７０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら撹拌をＲＴで６時間続けた。６時間後に反応塊をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、［１－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩である化合物９４（０．０１０ｇ、収率５．００％、純度９９．５６％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.14 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.03 (d, J = 43.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 4H), 6.61-6.59 (m, 2H), 5.88 (bs, 1H), 4.97 (bs, 1H), 4.81-4.79 (m, 1H), 4.30-4.24 (m, 3H), 4.19-3.99 (m, 2H), 3.96 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 3.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.99-2.55 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 712.40 [M+H]⁺。

【0795】

化合物９５の合成：

【化327】

工程－１：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート９５－１（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１４４．７７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで２時間撹拌を続けた。ＴＬＣによる反応の完了後に揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート９５－２（１ｇ、９２％）をオフホワイト色の固体として得た。化合物２を更に精製することなく次の工程に進めた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)-7.24-7.18 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS (ES⁺): m/z 286.23 [M+Na]⁺

【0796】

工程－２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート９５－２（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフェニルホスフィン（２．９９ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（２．７０ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）を滴加した。ＴＬＣによる反応の完了後に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、酢酸エチル中１０％→２０％のｐｅｔエーテル）によって精製して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル５－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート９５－３（８００ｍｇ、９６％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)-7.22-7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。LC-MS (ES⁺): m/z 286.23 [M+H-Boc]⁺

【0797】

工程－３：ＡＣＮ（１０ｍｌ）中の３－（（４－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１７５ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１０４．９３ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）を添加し、ＲＴで１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル５－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２１１．８８ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応をＬＣＭＳによってモニタリングしながら８０℃で３時間撹拌を続けた。揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ＤＣＭ中０％→８％のメタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート９５－５（１７０ｍｇ、５４．１３％）を灰色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)-10.80 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.05 (m, 5H), 2.78 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.19 (t, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。LC-MS (ES⁺): m/z 269.51 [M+H]⁺

【0798】

工程－４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート９５－５（１５０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３００．７７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで撹拌し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳによる反応の完了後に揮発性物質を真空下で蒸発させ、残渣をトルエン（１０ｍＬ×２）と共蒸留し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、３－［４－［３，３－ジフルオロ－１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン９５－６（１７０ｍｇ、７８．３７％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 469.46 [M+H]⁺

【0799】

工程－５：ＤＣＥ：ＭｅＯＨ（３ｍＬ、１：１）中の３－（（４－（３，３－ジフルオロ－１－（（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン９５－６（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド９５－７（１６３．６３ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（３８．３９ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１４．０５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１３．３８μＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。４時間後に反応混合物を０℃に冷却し、Ｓｉｌｉａｂｏｎｄシアノ水素化ホウ素（２００ｍｇ、２３４．０１μｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１２時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳによる反応の完了後に揮発性物質を真空下で蒸発させた。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［［２－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン化合物９５（５２ｍｇ、２３．８９％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：δ 14.30 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (m, 6H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (bs, 2H), 4.38 (bd, J = 4.2 Hz, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.63 (bs, 5H), 3.49 (s, 1H), 3.11-2.93 (m, 6H), 2.72 (m, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.28 (bs, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.88 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 766.3 [M+H]⁺

【0800】

化合物９５の合成に従って化合物９６を調製した。

【化328】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.50 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 2H), 7.48-7.30 (m, 2H), 7.02-6.78 (m, 4H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.70-4.09 (m, 8H), 3.89 (s, 6H), 3.74 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.45-3.07 (m, 4H), 2.82-2.53 (m, 2H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6H); LC-MS (ES⁺): m/z 741.8 [M+H]⁺。

【0801】

化合物９５の合成に従って化合物９７を調製した。

【化329】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dq, J = 18.3, 8.9, 8.4 Hz, 3H), 7.61-7.53 (m, 3H), 7.53-7.29 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.62 (dd, J = 11.3, 7.7 Hz, 2H), 4.65-4.30 (m, 6H), 4.27 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.39 (d, J = 11.1 Hz, 0H), 3.25 (dd, J = 22.5, 13.8 Hz, 1H), 2.63 (ddt, J = 46.4, 17.6, 4.9 Hz, 3H), 2.08 (dt, J = 13.7, 4.7 Hz, 1H), 2.01-1.70 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 740.8 [M+H]⁺。

【0802】

化合物９５の合成に従って化合物９８を調製した。

【化330】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61-4.15 (m, 8H), 3.95 (s, 6H), 3.73 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.50 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 27.3 Hz, 4H), 2.83-2.53 (m, 2H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.99-1.65 (m, 5H)。LC-MS (ES⁺): m/z 730.8 [M+H]⁺。

【0803】

化合物９５の合成に従って化合物９９を調製した。

【化331】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.34-7.21 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.29 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (s, 6H), 3.24-3.10 (m, 6H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.12-1.93 (m, 4H)。LC-MS (ES⁺): m/z 781.51 [M+H]⁺

【0804】

化合物９５の合成に従って化合物１００を調製した。

【化332】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.31 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.55 (bs, 1H), 4.55 (s, 4H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.83-3.78 (m, 1H), 3.63 (s, 6H), 3.33-2.70 (m, 6H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.39-1.75 (m, 5H)。LC-MS (ES⁺): m/z 770.59 [M+H]⁺。

【0805】

化合物９５の合成に従って化合物１０１を調製した。

【化333】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99-7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.27 (ddt, J = 31.1, 16.0, 7.6 Hz, 7H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 3H), 4.29 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.85-2.53 (m, 2H), 2.14-1.62 (m, 3H)。LC-MS (ES⁺): m/z 790.7 [M+H]⁺。

【0806】

化合物９５の合成に従って化合物１０２を調製した。

【化334】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.27 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.03 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.22 (m, 4H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.67 (s, 0.33H), 4.43-414 (m, 10H), 3.97 (s, 6H), 3.64 (s, 3H), 3.44 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 5H); LC-MS (ES^-): m/z 717.58 [M-H]^-。

【0807】

化合物９５の合成に従って化合物１０３を調製した。

【化335】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：δ 14.28 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.09 (m, 5H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.42 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 3.96 (s, 6H), 3.70 (m, 5H), 3.51 (m, 2H), 3.01 (m, 6H), 2.73 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.89 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 772.1 [M+H]⁺-

【0808】

化合物１０４の合成：

【化336】

工程－１：メタノール（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ホルミル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（４ｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８６８．６６ｍｇ、２２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後に溶媒を除去し、残渣を水（３０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート１０４－２を無色の固体として得た。化合物１０４－２を更に精製することなく次の工程に使用した。

【0809】

工程－２：ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０４－２（３．７ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に－１０℃でトリフェニルホスフィン（１１．０６ｇ、４２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮＢＳ（１０．００ｇ、５６．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら室温で３時間撹拌を続けた。反応の完了後に反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。回収した有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラム（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中１０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０４－３（２．５ｇ、収率５４．５４％）を無色の固体として得た。

【0810】

工程－３：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（ブロモメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０４－３（２．４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフェニルホスフィン（２．１２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。反応の完了後に溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートして固体を得た。固体を濾過し、更に精製することなく次の工程に使用した。

【0811】

工程－４：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のピペリジン－４－オン１０４－５（２．４０ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（３．１３ｇ、３７．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン１０４－６（２．５ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、３０分にわたって撹拌して黄色の固体を得た。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物である１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン１０４－７（２ｇ、収率４１．１５％、純度８０．２９％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 221.18 (M+H)+

【0812】

工程－５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン１０４－７（０．７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）及び（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド１０４－４（１．８７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．７１３ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングしながら室温で１６時間撹拌を続けた。反応の完了後に溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗生成物をカラム（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中０％→３０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．６ｇ、収率４１．７４％、純度９９．４％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 472.35 (M+Na)+

【0813】

工程－６：メタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０４－８（６５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素雰囲気下で５分間脱ガスした。１０％パラジウム炭素（１５３．８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｈ_２雰囲気（バルーン）下で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラム（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中０％→４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０４－９（５００ｍｇ、収率７８．７５％、純度９６％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 422.51 (M+H)+

【0814】

工程－７：ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０４－９（４００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨＣＯ_３（２３９．１２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２４時間撹拌を続けた。反応の完了後に反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗物質を得た。粗物質をカラム（ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中４０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、収率６８．５６％、純度９９％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 533.64 (M+H)+

【0815】

工程－８：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０４－１１（１３０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で蒸発させ、トルエン（１５ｍＬ×２）と共蒸留し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）でトリチュレートして、３－［４－［４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１０４－１２（１４０ｍｇ、収率８５．１０％、純度９８％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 433.25 (M+H)+

【0816】

工程－９：２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（６０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３－［４－［４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１２６．５１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（４７．１３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を７５℃で４時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（ＣＢＨ）（１５０ｍｇ）を反応混合物に添加し、ＲＴで１２時間撹拌を続けた。反応の完了後に揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［［２－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］メチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（８５ｍｇ、収率５０．７４％、純度９６．４７％）を緑がかった黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.31 (s, 1H), 10.82 (s, 2H), 9.64 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34 (m, 8H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.45 (m, 5H), 3.96 (s, 6H), 3.88 (s, 8H), 3.17 (m, 3H), 2.78 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.94 (m, 4H), 1.67 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 730.69 (M+H)+

【0817】

化合物１０５の合成

【化337】

工程－１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のピペリジン－４－オン（ＨＣｌ塩）（１．８７ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（６．５２ｇ、４７．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。この溶液に１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（２．５ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（１００×２）で抽出した。回収した有機層をブライン溶液（１００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中５％→１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－オン１０５－３（２ｇ、収率４４．３１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)-8.03-8.00 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 4H)。LC-MS (ES⁺): m/z 239.1 [M+H]⁺

【0818】

工程－２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペリジン－４－オン１０５－３（０．５ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１．２４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、続いてカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．４７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に溶媒を真空下で除去した。水を残渣に添加し、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中５％→３０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０５－４（０．５３ｇ、収率５２．０７％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)-7.99-9.96 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 2.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); LC-MS (ES⁺): m/z 490.28 [M+H]⁺

【0819】

工程－３：メタノール（５ｍＬ）及び酢酸エチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０５－４（０．５３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１０分間脱ガスし、続いてパラジウム炭素（１０％）（０．５３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び脱ガスし、水素下（バルーン圧下）にてＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール及び酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０５－５（０．２９ｇ、収率４９．１０％）を無色のゴム状の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)-7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.43-6.36 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.26 (bd, J = 12.0 Hz, 2H), 2.82 (bt, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59-2.49 (m, 4H), 1.72 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H); LC-MS (ES⁺): m/z 440.28 [M+H]⁺

【0820】

工程－４：ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０５－５（０．３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（０．２３ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（０．２６２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、封管内にて６５℃で２４時間撹拌した。再び１当量の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（０．１２８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、封管内にて６５℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０５－７（０．２８ｇ、収率７３．０２％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)-7.88 (bs, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.88 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.44-6.38 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.65 (bs, 2H), 3.27 (bd, J = 11.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.88-2.78 (m, 3H), 2.69-2.50 (m, 5H), 1.73 (d, 2H), 1.49 (s, 9H); LC-MS (ES⁺): m/z 551.82 [M+H]⁺

【0821】

工程－５：ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート１０５－７（０．１４ｇ、２５４．２４μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１４４．９５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、９７．９４μＬ）をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に溶媒を真空下で除去した。粗物質をトルエン及びアセトニトリルと共蒸留し、乾燥させて、３－［３－フルオロ－４－［４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１０５－８（０．１１５ｇ、収率６３．９８％）をＴＦＡ塩である緑色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 451.41 [M+H]⁺

【0822】

工程－６：メタノール（３ｍＬ）及びＤＣＥ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド９（６０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び３－［３－フルオロ－４－［４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１０５－８（１１３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（８．３５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（３４．２０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（ＣＢＨ）（２００ｍｇ）を反応混合物に０℃で添加し、ＲＴで１２時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［［２－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］メチル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６６．８ｍｇ、収率５４．９１％）をＴＦＡ塩であるオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.26 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.97 (bs, 1H), 6.56 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 4.29 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.63 (s, 5H), 3.22-3.09 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 3H), 2.59 (m, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.69 (m,5H); LC-MS (ES⁺): m/z 752.61 [M+H]⁺

【0823】

化合物１０５の合成に従って化合物１０６を調製した。

【化338】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.34 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.58 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26-6.96 (m, 6H), 6.56 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.36-3.04 (m, 8H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.09 (m, 1H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.75-1.50 (m, 5H); LC-MS (ES⁺): m/z 748.62 [M+H]⁺

【0824】

化合物１０５の合成に従って化合物１０７を調製した。

【化339】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)d 10.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.4 Hz, 14.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8 Hz, 1H),5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.09 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.79-2.67 (m, 5H), 2.80 (m, 1H), 2.47 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 3H), 1.38 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 763.40 [M+H]⁺-

【0825】

化合物１０５の合成に従って化合物１０８を調製した。

【化340】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35-7.13 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93-6.82 (m, 2H), 6.69 (s, 2H), 4.53-4.27 (m, 5H), 3.87 (s, 6H), 3.74-3.61 (m, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.20-2.93 (m, 2H), 2.86-2.66 (m, 3H), 2.57 (d, J = 15.6 Hz, 4H), 2.08 (d, J = 9.3 Hz, 8H), 1.89 (qd, J = 12.3, 4.8 Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 20.0, 12.3 Hz, 3H), 1.44-1.19 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 786.8 [M+H]⁺。

【0826】

化合物１０５の合成に従って化合物１０９を調製した。

【化341】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)d 10.78 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26-6.96 (m, 6H), 6.55 (bd, J = 14.8 Hz, 1H), 6.45 (bd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (m, 3H), 4.28 (bd, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.47 (m, 7H), 3.47-3.06 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.59 (m, 3H), 2.08 (d, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 3H), 1.49 (bs, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 740.54 [M+H]⁺-

【0827】

化合物１１０の合成：

【化342】

工程－１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１１０－２（１９０．７０ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）及び１－１（０．３ｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）、続いてＰｙＢＯＰ（０．７７８５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析によってモニタリングしながら１６時間撹拌した。反応の完了後に、これをＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質をジエチルエーテルで洗浄して、化合物１１０－３（０．０５０ｇ、純度８９．５％）を薄緑色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 525.39 [M+H]⁺

【0828】

工程－２：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１１０－３（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら２時間撹拌した。反応の完了後に溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をトルエンと共蒸留し、続いてジエチルエーテルで洗浄して、化合物１１０－４のＴＦＡ塩（０．０４３ｇ、収率６６．１９％、純度７９％、０６１）を褐色の固体として得て、これをそのまま次の工程に使用した。LC-MS (ES⁺): m/z 425.49 [M+H]⁺

【0829】

工程－３：ＤＣＥ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の１１０－４（４３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０６１）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（１３．１０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、分子篩（５０ｍｇ）、続いて化合物－５（３７．５ｍｇ、０．１１９．７６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４時間加熱した後、ｒｔに冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（８６ｍｇ）を添加し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながら１６時間撹拌を続けた。完了後に反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－５－カルボニル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１０．６ｍｇ、収率１５．７２％、純度９９％、０６１）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 14.3 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.83 (s, 2H), 9.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 4H), 6.61-6.59 (m, 2H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.25-4.24 (m,1H), 3.96 (m, 6H), 3.62-3.61 (m, 3H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.79-2.77 (m, 2H), 2.67-2.60 (m,3H), 2.07-2.00 (m, 4H), 1.90-1.61 (m, 4H), 1.54-1.02 (m,2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 722.58 [M+H]⁺。

【0830】

化合物１１１の合成

【化343】

工程－１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．２７ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２５．９５ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応塊を薄片氷でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート１１１－３（８．２ｇ、収率９２．０１％、純度９８％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 326.14 [M+H]⁺

【0831】

工程－２：メタノール（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート１１１－３（５ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％ウェットＰｄ－Ｃ（１．８４７ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２バルーン圧下で５時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート１１１－４（３．９ｇ、純度８０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 296.17 [M+H]⁺

【0832】

工程－３：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート１１１－４（４．５ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１１１－５（８．７８ｇ、４５．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１２．８０ｇ、１５２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８５℃で４８時間撹拌した。４８時間後に反応物を氷冷水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、生成物をｐｅｔエーテル中５０％の酢酸エチル－純粋な酢酸エチルで溶出させる）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート１１１－６（３．５ｇ、収率５６．５２％）を紫色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 407.20 [M+H]⁺

【0833】

工程－４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物－６（２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析によってモニタリングしながら２８℃で２時間撹拌した。反応の完了後に反応塊を減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエンで共蒸留し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて薄色の（light）固体（１．３ｇ、収率５５％）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 307.54 [M+H]⁺

【0834】

工程－５：ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物－７（１．３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（５．１７ｍＬ）、続いて化合物－８（０．８２３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析によってモニタリングしながら７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に、これを減圧下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。ＰＥ中０％→５０％のＥＡを用いるカラムクロマトグラフィー（ｄａｖｉｓｉｌ）によって粗物質を精製して、化合物１１１－９（０．６１、純度９７％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 421.60 [M+H]⁺

【0835】

工程－６：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１１１－９（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら４０℃で３時間撹拌した。反応の完了後に溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた固体をトルエンと共蒸留し、続いてジエチルエーテルで洗浄して、化合物１１１－１０（０．４５ｇ、収率５２．７４％、純度８０％、０６１）を薄緑色の固体として得て、これをそのまま次の工程に使用した。LC-MS (ES⁺): m/z 365.35 [M+H]⁺

【0836】

工程－７：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１１１－１０（０．４５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び化合物－１１の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）を不活性雰囲気下で添加した。次いで、ｐｙＢＯＰ（０．６４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、（１００～２００シリカゲルメッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、１１１－１２（０．６ｇ、収率７７．９９％、純度９０％）を薄黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 559.55 [M-H]⁺

【0837】

工程－８：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１１１－１２（０．４ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．２７ｍＬ）を添加し、反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら２８℃で３時間撹拌した。完了後に反応混合物を濃縮乾固し、トルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸留し、最後にジエチルエーテルで洗浄して、１１１－１３（０．２５ｇ、収率５４．２８％、純度８９％、０６１）を薄緑色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 461.53 [M-H]⁺

【0838】

工程－９：ＤＣＥ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の１１１－１３（０．１５ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（４４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０１ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。次いで、２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（８４ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４時間加熱した後、ｒｔに冷却し、ＳＢＣＢＨ（０．１５ｍｇ）を添加し、１６時間撹拌を続けた。ＬＣＭＳによる反応の完了後に反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２０ｍｇ、収率８．４８％、純度９９．６３％、０６１）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ = 14.3 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.78 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.21-7.00 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 5H), 3.97 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.57-3.24 (m, 6H), 3.29-3.08 (m, 8H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.61-1.49 (m, 6H)。LC-MS (ES⁺): m/z 758.58 [M+H]⁺

【0839】

化合物１１２の合成：

【化344】

工程－１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート１１２－１（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．５５３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、１０分間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．６９２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度でゆっくりと添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート１１２－２（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率５８．０８％、純度７５％）を黄色の半固体として得た。これを更に精製することなく次の工程に進めた。

【0840】

工程－２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１－１（０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．６７４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２中のｔｅｒｔ－ブチル４－［クロロカルボニル（メチル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート１１２－２（０．４８１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。反応塊をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート１１２－４（０．６ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、収率６５．５％、純度９８．４６％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)-10.87 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.59-3.57 (m,3H), 3.39 (dd,2H), 2.76-2.73 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.09-1.88 (m, 1H), 1.71-1.68 (d, 2H), 1.58-1.52 (m, 6H), 1.40 (s, 9H)。LC-MS (ES⁺): m/z 528.39 [M+H]⁺

【0841】

工程－３：乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボニル］－メチル－アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート１１２－４（０．４５ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．９７２ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくりとＲＴまで温め、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら２時間撹拌した。溶媒の大部分を減圧下で除去し、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２と共蒸留した。粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸中のＭｅＣＮ）によって精製して、４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキサミドＴＦＡ塩１１２－５（０．１５ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、収率３１．５２％，純度９７．０６％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 428.39 [M+H]⁺

【0842】

工程－４：４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－メチル－Ｎ－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキサミド１１２－５（０．１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（０．０５ｇ）、ＡｃＯＨ（０．０１４ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．０５７ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド６（０．０７０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で４時間加熱した後、これをＲＴで冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（６７．７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌を続けた。１６時間後に反応塊を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［４［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［１－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－１－カルボキサミド化合物１１２（３５．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率１８．１１％、純度９７．８４％）をオフホワイト色の固体であるＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.34 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.28-4.25 (m, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.79 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 5H), 3.26-3.23 (m, 5H), 2.82-2.73 (m, 6H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 3H), 1.88-1.80 (m, 3H), 1.70 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 11.1 Hz, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 713.51 [M+H]⁺

【0843】

化合物１１２の合成に従って化合物１１３を調製した。

【化345】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.68 (m, 1H), 7.68-7.45 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 5H), 3.49 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.28 (s, 2H), 2.74 (d, J = 25.1 Hz, 6H), 2.57 (dd, J = 17.8, 4.5 Hz, 2H), 2.28-1.95 (m, 3H), 1.86 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.60-1.40 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 759.7 [M+H]⁺。

【0844】

化合物１１２の合成に従って化合物１１４を調製した。

【化346】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77-7.51 (m, 5H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 5H), 3.48 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.74 (d, J = 24.6 Hz, 6H), 2.57 (dd, J = 17.6, 4.3 Hz, 2H), 2.19-1.95 (m, 3H), 1.86 (dd, J = 12.7, 3.8 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 12.4, 12.0 Hz, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 777.8。[M+H]⁺。

【0845】

化合物１１２の合成に従って化合物１１５を調製した。

【化347】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.69-3.48 (m, 8H), 3.36 (p, J = 11.5 Hz, 2H), 2.86-2.55 (m, 8H), 2.09 (dd, J = 13.1, 4.1 Hz, 2H), 1.99-1.77 (m, 3H), 1.71 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 12.1 Hz, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 740.8 [M+H]⁺。

【0846】

化合物１１２の合成に従って化合物１１６を調製した。

【化348】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 6H), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.89-2.64 (m, 7H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.20-1.92 (m, 3H), 1.87 (tt, J = 13.1, 5.3 Hz, 3H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.51 (td, J = 13.8, 10.2 Hz, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 749.8 [M+H]⁺。

【0847】

化合物１１２の合成に従って化合物１１７を調製した。

【化349】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.31 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.61 (d, J = 7.6Hz, 2H), 4.40-4.39 (m, 2H), 4.28-4.24 (m,1H), 3.97 (s, 6H), 3.49-3.33 (m, 9H), 2.77-2.70 (m, 6H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.88-1.87 (m, 3H), 1.72-1.69 (m,2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.54 (m, 3H), 1.27-1.22 (m, 2H)。LC-MS (ES⁺): m/z 729.59 [M+H]⁺。

【0848】

化合物１１２の合成に従って化合物１１８を調製した。

【化350】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.36 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (bs, 1H), 6.55 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 4.40 (bs, 2H), 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.40-2.55 (m, 14H), 2.18-2.00 (m, 3H), 1.88-1.66 (m, 7H)。LCMS (ES⁺): m/z；747.31 [M+H]⁺。

【0849】

化合物１１２の合成に従って化合物１１９を調製した。

【化351】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 9.34 (bs, 1H), 8.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (bs, 1H), 4.50-4.24 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.81 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 5H), 3.52 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.83-2.69 (m, 6H), 2.60 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.88-1.82 (m, 3H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z；723.57 [M+H]⁺。

【0850】

化合物１１２の合成に従って化合物１２０を調製した。

【化352】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：δ 14.28 (bs, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 (q, J = 5.2 Hz, 10.8 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.82 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 2.85 (m, 8H), 2.18 (m, 4H), 1.83 (dd, J = 10.4 Hz, 4H), 1.56 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z；730.6 [M+H]⁺-

【0851】

化合物１１２の合成に従って化合物１２１を調製した。

【化353】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.44-8.27 (m, 1H), 7.86-7.67 (m, 1H), 7.67-7.53 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 20.6, 1.5 Hz, 2H), 7.07-6.83 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.70-3.48 (m, 6H), 3.38 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 2.93-2.65 (m, 6H), 2.60 (s, 1H), 2.54 (s, 4H), 2.08 (tt, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H), 1.85 (td, J = 12.4, 4.4 Hz, 3H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 12.2, 3.7 Hz, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z；739.1 [M+H]⁺。

【0852】

化合物１１２の合成に従って化合物１２２を調製した。

【化354】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99-6.86 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 5H), 3.48 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.88-2.54 (m, 7H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.88 (td, J = 12.5, 4.5 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 13.0, 11.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z；760.7 [M+H]⁺。

【0853】

化合物１１２の合成に従って化合物１２３を調製した。

【化355】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)：δ 1.38-1.48 (m, 1H); 1.56-1.90 (m, 5H); 2.05-2.18 (m, 2H); 2.52-2.62 (m, 2H); 2.68-2.78 (m, 2H); 2.84-2.90 (m, 1H); 2.87 (s, 3H); 2.96-3.04 (m, 1H); 3.10-3.20 (m, 1H); 3.60-3.90 (m, 9H); 4.20-4.40 (m, 2H); 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.50-7.67 (m, 4H); 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 8.00 (dd, J1 = 2.8 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H); 10.78 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z；813.26 [M+H]⁺

【0854】

化合物１１２の合成に従って化合物１２４を調製した。

【化356】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.38-1.48 (m, 1H); 1.56-1.90 (m, 5H); 2.05-2.20 (m, 2H); 2.52-2.80 (m, 3H); 2.82-2.92 (m, 1H); 2.85 (s, 3H); 3.10-3.20 (m, 1H); 3.35-3.75 (m, 4H); 3.61 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 3.90-4.70 (m, 6H); 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.01-7.04 (m, 2H); 7.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 7.98 (s, 1H); 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 1H); 9.48 (s, 1H); 10.77 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z；760.51 (M+H)+

【0855】

化合物１１２の合成に従って化合物１２５を調製した。

【化357】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.38-1.48 (m, 1H); 1.58-1.78 (m, 4H); 1.80-2.15 (m, 3H); 2.30-2.42 (m, 1H); 2.50-2.62 (m, 3H); 2.66-2.76 (m, 3H); 2.76 (s, 3H); 2.95-3.10 (m, 2H); 3.52-3.70 (m, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.76 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 4.12-4.30 (m, 2H); 5.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 7.94 (s, 1H); 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 9.44 (s, 1H); 10.76 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 776.51 [M+H]⁺

【0856】

化合物１２６の合成：

【化358】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１１２－５（８７．５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１７８．２９μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１５５．６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後にＤＭＦ中の２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）安息香酸（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を氷冷水混合物に注ぎ、得られた固体を濾過した。粗混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［１－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－Ｎ－メチル－ピペリジン－１－カルボキサミド（２０．６ｍｇ、収率１１．０９％、純度９５．６９％、０６１）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.82 (s, 1H), 9.46 (bs, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.62-4.61 (m, 1H), 4.28-4.24 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (m,2H),3.60-3.56 (m, 5H), 3.45-3.16 (m, 2H), 2.73-2.67 (m, 7H), 2.66-2.51 (m, 1H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 8H)。LCMS (ES⁺): m/z 754.59 [M+H]⁺。

【0857】

化合物１２６の合成に従って化合物１２７を調製した。

【化359】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.82-7.62 (m, 2H), 7.56 (dt, J = 17.4, 6.4 Hz, 5H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.58 (s, 5H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.93-2.63 (m, 8H), 2.57 (dt, J = 24.1, 5.1 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.08 (dq, J = 8.8, 5.4, 4.9 Hz, 1H), 1.97-1.40 (m, 7H)。LCMS (ES⁺): m/z 773.8 [M+H]⁺。

【0858】

化合物１２６の合成に従って化合物１２８を調製した。

【化360】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.9, 6.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.50 (m, 3H), 7.43 (td, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.57 (s, 6H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.16 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.97-2.53 (m, 10H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.97-1.36 (m, 8H)。LCMS (ES⁺): m/z 791.9 [M+H]⁺。

【0859】

化合物１２６の合成に従って化合物１２９を調製した。

【化361】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 7.69-7.28 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.60 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.90-2.53 (m, 9H), 2.05 (d, J = 5.7 Hz, 7H), 1.94-1.40 (m, 10H)。LCMS (ES⁺): m/z 751.7 [M+H]⁺。

【0860】

化合物１２６の合成に従って化合物１３０を調製した。

【化362】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (s, 2H), 4.64 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 5H), 3.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.96-2.51 (m, 10H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.95-1.35 (m, 10H)。LCMS (ES⁺): m/z 763.8 [M+H]⁺。

【0861】

化合物１２６の合成に従って化合物１３１を調製した。

【化363】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H), 4.65 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 0H), 3.62 (s, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.26-3.09 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 7H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.79-1.45 (m, 8H), 1.28-1.20 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 791.284 [M+H]⁺

【0862】

化合物１２６の合成に従って化合物１３２を調製した。

【化364】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.74 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.00 (s,1H), 7.64 (d, J=5.6 Hz 1H), 7.04 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz 2H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.28-4.24 (m,1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.60 (m, 6H), 3.15 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.11-2.07 (m,1H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.71-1.51 (m, 4H), 1.51-1.22 (m,6H)。LCMS (ES⁺): m/z 738.64 [M+H]⁺。

【0863】

化合物１２６の合成に従って化合物１３３を調製した。

【化365】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 24.7, 8.8 Hz, 4H), 6.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 15.5 Hz, 5H), 3.60 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 3.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.86-2.59 (m, 9H), 2.06 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.99-1.79 (m, 1H), 1.79-1.38 (m, 8H), 1.33-1.16 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 731.1 [M+H]⁺。

【0864】

化合物１２６の合成に従って化合物１３４を調製した。

【化366】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.30 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.17-6.94 (m, 4H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.94 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 3.78-3.56 (m, 8H), 3.44-3.11 (m, 1H), 2.88-2.67 (m, 7H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.07-2.06 (m, 1H), LCMS (ES⁺): m/z 727.67 [M+H]⁺。

【0865】

化合物１２６の合成に従って化合物１３５を調製した。

【化367】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.63 (m, 1H), 7.63-7.50 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 2H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.4, 4.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 17.9 Hz, 7H), 3.55 (d, J = 27.7 Hz, 13H), 2.95-2.54 (m, 9H), 2.09 (dt, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 1.86 (qd, J = 12.1, 4.6 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 1.62-1.39 (m, 3H)。LCMS (ES⁺): m/z 749.1 [M+H]⁺。

【0866】

化合物１２６の合成に従って化合物１３６を調製した。

【化368】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.76 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 1H), 7.67-7.54 (m, 3H), 7.26-7.10 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.98-3.74 (m, 4H), 3.58 (s, 5H), 3.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.98-2.55 (m, 11H), 2.19-2.02 (m, 1H), 2.02-1.79 (m, 1H), 1.79-1.39 (m, 7H)。LCMS (ES⁺): m/z 753.1 [M+H]⁺。

【0867】

化合物１２６の合成に従って化合物１３７を調製した。

【化369】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 8.00-7.14 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.27 (dd, J= 11.3, 4.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.58 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.42-3.08 (m, 1H), 2.98-2.52 (m, 9H), 2.45-2.17 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 7H), 1.98-1.71 (m, 2H), 1.71-1.40 (m, 5H), 1.42-0.91 (m, 3H), 0.52 (d, J = 45.0 Hz, 4H)。。LCMS (ES⁺): m/z 777.7 [M+H]⁺。

【0868】

化合物１２６の合成に従って化合物１３８を調製した。

【化370】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85-7.38 (m, 5H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.62-6.29 (m, 2H), 4.65 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 5H), 3.47 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.96-2.53 (m, 10H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.96-1.14 (m, 8H)。LCMS (ES⁺): m/z 792.8 [M+H]⁺。

【0869】

化合物１２６の合成に従って化合物１３９を調製した。

【化371】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.82-7.68 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 17.0, 6.6 Hz, 4H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52-6.37 (m, 2H), 4.65 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.58 (s, 8H), 3.48 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.91-2.65 (m, 6H), 2.57 (dt, J = 17.6, 4.4 Hz, 1H), 2.17-1.99 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 2H), 1.83-1.49 (m, 8H)。LCMS (ES⁺): m/z 791.8 [M+H]⁺。

【0870】

化合物１２６の合成に従って化合物１４０を調製した。

【化372】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.93 (dt, J = 11.4, 8.1 Hz, 3H), 6.51-6.33 (m, 2H), 4.55 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.6 Hz, 4H), 3.54 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.04 (dd, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H), 2.85-2.56 (m, 8H), 2.56-2.47 (m, 1H), 1.99 (d, J = 6.0 Hz, 8H), 1.80 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 32.3, 19.9 Hz, 8H)。LCMS (ES⁺): m/z 749.8 [M+H]⁺。

【0871】

化合物１２６の合成に従って化合物１４１を調製した。

【化373】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.3, 2.5 Hz, 1H), 7.81-7.43 (m, 7H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53-6.35 (m, 2H), 4.65 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.58 (s, 5H), 3.47 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.93-2.62 (m, 7H), 2.57 (dt, J = 17.4, 4.2 Hz, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H), 1.93-1.39 (m, 10H), 1.74-1.51 (m, 9H)。LCMS (ES⁺): m/z 809.7 [M+H]⁺

【0872】

化合物１２６の合成に従って化合物１４２を調製した。

【化374】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.9, 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53-6.38 (m, 2H), 4.64 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 15.5 Hz, 4H), 3.61 (s, 4H), 3.40 (s, 1H), 3.14 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.92-2.62 (m, 9H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 1H), 1.86 (qd, J = 12.3, 4.6 Hz, 1H), 1.80-1.45 (m, 9H)。LCMS (ES⁺): m/z 772.7 [M+H]⁺。

【0873】

化合物１２６の合成に従って化合物１４３を調製した。

【化375】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49-6.40 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.63 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.61 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.88-2.73 (m, 3H), 2.70 (ddd, J = 14.3, 9.3, 4.4 Hz, 4H), 2.57 (dt, J = 17.4, 4.2 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 5.6 Hz, 7H), 1.87 (tt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.70-1.45 (m, 7H)。LCMS (ES⁺): m/z 769.7 [M+H]⁺。

【0874】

化合物９１の合成に従って化合物１４４を調製した。

【化376】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.78 (s, 1H), 9.48 (s, 2H), 8.77 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55-6.39 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 5H), 3.26 (s, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.88-2.53 (m, 10H), 2.20-1.76 (m, 4H), 1.76-1.37 (m, 7H)。LCMS (ES⁺): m/z 792.7 [M+H]⁺。

【0875】

化合物１４５の合成：

【化377】

工程－１：ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンＨＣｌ（０．５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（０．３０９ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル４－（クロロカルボニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート５（０．２６７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。２時間後に反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を逆相（ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ（水中））によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート１４５－６（０．３４０ｇ、収率３７．４５％、純度８０．４８％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 718.87 [M+H]⁺

【0876】

工程－２：ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボニル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート１４５－６（０．３４０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。完了後に反応混合物を濃縮乾固した。得られた固体をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）でトリチュレートして、４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキサミドＨＣｌ １４５－７（０．２５０ｇ、収率７２．５４％、純度８９．８９％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 618.55 [M+H]⁺

【0877】

工程５：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－（４－ピペリジル）ピペラジン－１－カルボキサミド１４５－７（０．４００ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（０．２６９ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、続いて１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（０．０９１ｇ、０．６４８ｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８０℃で６時間撹拌した。完了後に反応混合物を氷冷水でクエンチし、得られた固体を濾過し、真空で乾燥させて、４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド１４５－９（０．４５０ｇ、収率７９．８２％、純度８５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 739.66 [M+H]⁺。

【0878】

工程６：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキサミド１４５－９（０．４５ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１０分間脱ガスし、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。反応混合物を再び脱ガスし、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら水素（バルーン）圧下にてＲＴで１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で除去して、Ｎ－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］－４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキサミド１４５－１０（０．２ｇ、収率４３．５２％、純度９３．９３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 709.31 [M+H]⁺

【0879】

工程－７：ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］－４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキサミド１４５－１０（０．２ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨＣＯ_３（０．０７１ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１１（０．２７０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら７０℃で４４時間撹拌した。４４時間後に反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキサミド１４５－１２（０．２ｇ、収率７４．１０％、純度８５．７２％）を灰色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 820.06 [M+H]⁺。

【0880】

工程－８：ＴＦＡ（２ｍＬ）中のＮ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキサミド１４５－１２（０．１５ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら７０℃で２時間加熱した。２時間後に反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］－４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキサミドＴＦＡである化合物－１４５（０．０１９ｇ、収率１２．４１％、純度９７．２２％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.34 (s, 1H), 10.82 (m, 2H), 9.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H),7.41-6.97 (m, 4H), 6.87-6.35 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, 3H), 4.10-3.79 (s, 8H), 3.62 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 8H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 2.10-1.88 (m, 6H)。LCMS (ES⁺): m/z 700.61 [M+H]⁺。

【0881】

化合物１４６の合成：

【化378】

工程－１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のピペリジン－４－オン（１．５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（４．１８ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）及び１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（２．１４ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８０℃で１６時間撹拌した。１６時間後に反応物を氷冷水でクエンチし、固体沈殿物を濾過し、真空で乾燥させて、１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン１４６－３（０．８５ｇ、収率２２．９６％、純度９０％）を黄色の固体として得た。

【0882】

工程－２：メタノール（２０ｍＬ）中の１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン１４６－３（１．５ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．６４４ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。３時間後に反応塊をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（１５ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オール１４６－４（１．５ｇ、収率７７．８８％、純度７８．５９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 223.28 [M+H]⁺。

【0883】

工程３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オール１４６－４（１．５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（０．８００ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下にて０℃で添加した。１０分後にＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のトリホスゲン（１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、ＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１時間撹拌した。１時間後に反応塊を濃縮乾固して、［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］カルボノクロリデート１４６－５（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率５８．５５％、純度７５％）を淡黄色のゴム状の粗化合物として得た。

【0884】

工程－４：乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート１４６－６（１．４７ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．６８０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下にて０℃で添加した。１０分後にＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］カルボノクロリデート１４６－５（１．５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０℃で添加し、ＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１時間撹拌した。１時間後に反応混合物を冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート１４６－７（１．７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率５７．０８％、純度７６．８７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 435.21 [M+H]⁺。

【0885】

工程５：ＭｅＯＨ：エタノール（５ｍＬ：５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１０分間脱ガスし、続いて１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。反応混合物を再び脱ガスし、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら水素（バルーン）圧下にてＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で除去して、１－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート１４６－８（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率８５．３０％、純度９０％）を黄色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 6.73 (d, J = 6.8 MHz, 2H), 6.53 (d, J = 7.2 MHz, 2H), 4.98 (bs,2H), 3.32 (m, 6H), 3.13-3.10 (m,4H), 2.86-2.84 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 2H)

【0886】

工程６：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート１４６－８（０．５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン９（０．７１２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（０．５１９ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８０℃で３時間撹拌した。３時間後に反応物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート１４６－１０（０．４５０ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、収率５６．８０％、純度８０．４５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 516.81 [M+H]⁺。

【0887】

工程－７：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート１４６－１０（０．５ｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１．１１ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。２時間後に反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩１４６－１１（０．１５ｇ、収率２６．２９％、純度９０％）を緑色の固体として得た。1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ 10.8 (s, 1H), 8.90 (m, 3H), 7.33 (1H), 6.75 (m, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.50-3.34 (m, 8H), 3.16-3.13 (m,5H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H)。

【0888】

工程－８：ＡＣＮ（１０ｍｌ）中の［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート１４６－１１（０．１００ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（０．０５ｇ）、酢酸（０．０１４ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．０５９ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド１１２－６（０．０７２ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱し、その後それをＲＴで冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．０６９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１２時間撹拌を続けた。１２時間後に反応塊を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩である化合物１４６（０．０３６ｇ、収率１８．１０％、純度９７．５１％）を得た。1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)δ 14.38 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 6.776 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.94-4.85 (m,1H), 4.30 (s,3H), 4.01 (s, 3H), 3.62 (s, 3H),3.52-3.16 (m, 12H), 2.75-2.70 (m,1H), 2.61-2.60 (m,1H), 2.18-2.06 (m, 6H)。LCMS (ES⁺): m/z 701.54 [M+H]⁺。

【0889】

化合物１４７の合成：

【化379】

工程－１：アセトニトリル（５００ｍＬ）中の化合物４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペリジン１４７－１（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（０．８２９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（０．１７９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら７０℃で２時間還流させた。完了後に反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、酢酸エチル中５０％のｐｅｔエーテルを溶離液として用いる）によって精製して、１－（４－ニトロフェニル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペリジン１４７－３（０．３２ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ、収率３７．６１％、純度９５％）を黄色の固体として得た。

【0890】

工程－２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（４－ニトロフェニル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペリジン１４７－３（０．３２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．３０６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（０．３３０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。完了後に反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、酢酸エチル中４０％のｐｅｔエーテルを溶離液として用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１４７－４（０．２４０ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、収率５５．８８％、純度９８％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 358.80 [M+Na]⁺

【0891】

工程－３：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１４７－４（０．２４ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％ウェットＰｄ－Ｃ（０．２４４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２バルーン圧下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、溶離液：酢酸エチル中４０％のｐｅｔエーテル）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１４７－５（０．２３ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、収率９３．９６％、純度９１％）を無色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 388.49 [M+H]⁺。

【0892】

工程－４：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート１４７－５（０．２３０ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．３４１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（０．２９９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら５０℃で２４時間撹拌した。反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、酢酸エチル中５０％→６０％のｐｅｔエーテルを溶離液として用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート１４７－６（０．２５ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、収率７６．０３％、純度９０％）を褐色の固体として得た。

【0893】

工程－５：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１４７－６（０．２３ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１．０５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物をエーテルでトリチュレートして、３－［４－［４－［２－（４－ピペリジル）エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩１４７－７（０．２ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、収率５０．９３％、純度８９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 399.30 [M+H]⁺。

【0894】

工程－６：メタノール（５ｍＬ）、ＤＣＥ（５ｍＬ）中の３－［４－［４－［２－（４－ピペリジル）エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１４７－７（０．１３２ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（０．１ｇ）、ＡｃＯＨ（０．０１９ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．０５４ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド１４７－８（０．１ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｓｉｌｉａｂｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．１ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながら１６時間撹拌した。反応塊をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［２－［１－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩である化合物１４７（０．０４ｇ、収率１４．４８％、純度９５．８６％）を薄緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.32 (s, 1H), 10.82 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37-7.22 (m, 4H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.38 (bs, 1H), 4.38 (bs, 1H), 4.28 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.51-3.45 (m, 6H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 5H)1.52-1.25 (m, 10H)。LCMS (ES⁺): m/z 684.57 [M+H]⁺。

【0895】

化合物１４７の合成に従って化合物１４８を調製した。

【化380】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.45 (bs, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.92 (bs, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58-6.45 (m, 2H), 4.49-4.37 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.46-3.12 (m, 8H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 5H), 1.57-1.28 (m, 10H)。LCMS (ES⁺): m/z 718.53 [M+H]⁺。

【0896】

化合物１４７の合成に従って化合物１４９を調製した。

【化381】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.03-6.82 (m, 2H), 4.53-4.28 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.48 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 11.4, 10.9 Hz, 2H), 2.86-2.53 (m, 6H), 2.07 (dt, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.68 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.58-1.35 (m, 2H), 1.25 (s, 8H)。LCMS (ES⁺): m/z 779.7 [M+H]⁺。

【0897】

化合物１４７の合成に従って化合物１５０を調製した。

【化382】

¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆)：δ 10.77 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.81 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 6.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (s, 5H), 3.09 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 2H), 2.07 (t, J = 11.1 Hz, 3H), 1.84-1.82 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.15-1.05 (m, 11H)。LCMS (ES⁺): m/z 729.5 [M+H]⁺。

【0898】

化合物１５１の合成：

【化383】

工程－１：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＴＭＳ－アセチレン（１２．６３ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（５１．４ｍＬ、１２８．６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、これにＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｇ、１０７．２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴加し、同じ温度で１時間撹拌した。次いで、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を１６時間かけて室温まで温めた。反応の完了後に、これを飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。

【0899】

工程－２：ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のベンジル４－ヒドロキシ－４－（２－トリメチルシリルエチニル）ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－２（５０．０ｇ、１５０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１５０．８ｍＬ、１５０．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を１５分かけて室温まで温めた。完了後に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）をこれに添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出を行った。次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。

【0900】

工程－３：アルゴンガスをＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のベンジル４－エチニル－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－３（１５．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート１５１－４（１９．１７ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間パージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２．０３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０５．３ｇ、１０４０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１．１０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後にこれを常温に冷却し、水（１００ｍＬ）をこれに添加した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）エチニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート１５１－５（３８ｇ、８６．３ｍｍｏｌ、収率８９％、純度９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 463.3 [M+Na]⁺。

【0901】

工程－４：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）エチニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート１５１－５（１０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加し、反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物をＨ_２雰囲気（圧力６０ｐｓｉ）下で４８時間撹拌した。反応の完了後に触媒をセライトに通して濾別し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、粗化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－６（７．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、定量的収率、純度８２％）を黄色の粘稠な油として得た。

【0902】

工程－５：ＤＣＭ（６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－６（６．５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．２９ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にクロロギ酸ベンジル（トルエン中５０％）（５．３２ｇ、３１．２１ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴加し、反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。出発物質の完全な消費後に（ＬＣＭＳによって示される）、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。次いで、これに１Ｎ ＮａＯＨの水溶液（６０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出を行い、合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、ベンジル４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、収率４０．９％、純度９８％）を粘稠な油として得た。

【0903】

工程－６：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のベンジル４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－７（４．７ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＡＳＴ（２．５４ｇ、１５．７９ｍｍｏｌ）を－２０℃で添加し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。反応の完了後に、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液（４０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、所望の化合物であるベンジル４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－８（３．７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ、収率７８％、純度８６％）を薄黄色の液体として得た。

【0904】

工程－７：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のベンジル４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－８（３．７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（１８．５ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を０℃で添加し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を残渣に添加した。これを１５分間撹拌し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物であるベンジル４－フルオロ－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－９（３．２ｇのＨＣｌ塩、８．０６ｍｍｏｌ、定量的収率、純度９７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 349.44 [M+H]⁺。

【0905】

工程－８：アセトニトリル（３０ｍＬ）中のベンジル４－フルオロ－４－［２－（４－ピペリジル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－９（３．７ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（８．２７ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン１５１－１０（１．６８ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）をこれに添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュ、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、所望の化合物であるベンジル４－フルオロ－４－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－１１（３．４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、収率７３％、純度９７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 488.45 [M+H]⁺。

【0906】

工程－９：ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の４－フルオロ－４－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－１１（３．４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜鉛粉末（５．９３ｇ、９０．６５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウムの水溶液（５．６０ｇ、１０４．５５ｍｍｏｌ、１０ｍＬの水中）を室温で添加した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を７０℃で３．５時間撹拌した。完了後に、これを室温に冷却し、亜鉛粉末をセライトベッドに通して濾別した。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。水（３０ｍＬ）を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中の０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、所望の化合物であるベンジル４－［２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－１２（２．８ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、収率８５．１２％、純度９７％）を薄茶色の固体として得た。

【0907】

工程－１０：ＤＭＦ（２８ｍＬ）中のベンジル４－［２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－１２（２．８ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（３．０８ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７．０５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を封管内にて７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に、これを室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）をこれに添加した。酢酸エチル（３×７０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、所望の化合物であるベンジル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１５１－１４（２．４６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率６７．８６％、純度９６％）を紫色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 435.34 [M+H]⁺。

【0908】

工程－１１：ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のベンジル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０８ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（ブラダー）下で４８時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによって示される）、触媒をセライトに通して濾別し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥させて、粗生成物である３－［３－フルオロ－４－［４－［２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（４３５ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、収率８０．４８％、純度８２％）を粘稠な褐色の油として得た。LCMS (ES⁺): m/z 435.34 [M+H]⁺。

【0909】

工程－１２：ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＤＣＥ（１２ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－［４－［２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．４７９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＡｃ（０．２７２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＭＳ（０．３５ｇ）及びＡｃＯＨ（０．１３２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これに２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を８０℃で３時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却した後、Ｓｉ－ＣＮＢＨ_３（０．３４７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これをセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＥ－ＭｅＯＨ（１：１；３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物である３－［４－［４－［２－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］エチル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＦＡ塩）（６３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率６．６０％、純度９８．３４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.28-1.48 (m, 5H); 1.60-2.10 (m, 10H); 2.55-2.80 (m, 2H); 3.10-3.45 (m, 8H); 3.62 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.25-4.32 (m, 1H); 4.45-4.60 (m, 2H); 6.40-6.60 (m, 2H); 6.80-7.10 (m, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.72 (s, 1H); 8.21 (s, 1H); 9.12 & 9.32 (two bs, 1H); 10.80 (s, 1H); 14.35 (bs, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 736.53 (M+H)+,

【0910】

化合物１５１の合成に従って化合物１５２を調製した。

【化384】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 0.80-1.40 (m, 6H); 1.50-1.90 (m, 10H); 2.04-2.10 (m, 1H); 2.30-2.42 (m, 2H); 2.52-2.60 (m, 1H); 2.62-2.78 (m, 3H); 3.05-3.12 (m, 2H); 3.59 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 4.20-4.30 (m, 1H); 5.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.40 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H); 6.49 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 15.2 Hz, 1H); 6.81 (t, J = 9.2 Hz, 1H); 7.09 (s, 1H); 7.14 (s, 1H); 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 7.92 (s, 1H); 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 9.44 (s, 1H); 10.78 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 747.35 [M+H]⁺。

【0911】

化合物１４７の合成に従って化合物１５３を調製した。

【化385】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.51-6.47 (m, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 5.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.09 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.72-2.57 (m, 6H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.08 (s, 7H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.84-1.54 (m, 8H), 1.31-1.16 (m, 5H)。LCMS (ES⁺): m/z 724.20 [M+H]⁺。

【0912】

化合物１５４の合成：

【化386】

工程－１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．６８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、１１ｍＬ）の撹拌溶液に、不活性雰囲気下にて酢酸エチル（１．３３ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）を－７８℃で滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了時に反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、収率６９．３４％）を無色の油として得た。

【0913】

工程－２：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で水酸化ナトリウム（１３９．１９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、６５．３５μＬ）を添加した。反応混合物をＲＴまで温め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌ（ｐＨ約３～４）で酸性化し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）酢酸（８００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率７９．７９％、純度９０％）を無色の油として得た。

【0914】

工程－３：２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）酢酸（２５０ｍｇ、９６４．１４μｍｏｌ）の撹拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（７４７．６５ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）を添加し、反応混合物をＲＴで１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（４７６．５７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ＲＴで１６時間撹拌を続けた。反応の完了後に反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるカラムクロマトグラフィーによって粗物質を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、７１８．８３μｍｏｌ、収率７４．５６％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 529.52 [M+H]⁺。

【0915】

工程－４：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２８３．７５μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（３２３．５３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２１８．６０μＬ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗物質をトルエンと共蒸留し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、３－［４－［１－［２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１４０ｍｇ、１７４．８５μｍｏｌ、収率６１．６２％、純度８２％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 529.52 [M+H]⁺。

【0916】

工程－５：２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（５９．５６ｍｇ、１９７．６８μｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（４８．６５ｍｇ、５９３．０５μｍｏｌ、３１．８０μＬ）及び酢酸（１１．８７ｍｇ、１９７．６８μｍｏｌ、１１．３１μＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（ＣＢＨ）（２００ｍｇ、１９７．６８μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。反応の完了後に揮発性物質を真空下で蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［１－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２０．４ｍｇ、２４．１２μｍｏｌ、収率１２．２０％、純度９７．８９％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 714.56 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.40-1.60 (m, 3H), 1.70-2.00 (m, 7H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 4H), 2.65-2.80 (m, 2H), 3.00-3.40 (m, 5H), 3.62 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.20-4.35 (m, 3H), 4.40-4.60 (m, 2H), 6.55-6.65 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 14.25 (bs, 1H)。

【0917】

化合物１５５の合成：

【化387】

工程－１：メタノール（７０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（５ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、３８．０３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、Ｐｅｔエーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）メタノール（４．９５ｇ、収率８８．３７％、純度９０％）を白色の固体として得た。

【0918】

工程－２：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）メタノール（４．９５ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化チオニル（４．７６ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した後、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら室温で３時間撹拌した。完了後に溶媒を減圧下で除去し、粗物質をトルエンと共蒸留して、５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１，３－ジメトキシベンゼン（４．９ｇ、収率９２．１％、純度９５％）を白色の固体として得た。

【0919】

工程－３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１，３－ジメトキシ－ベンゼン（４．９ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（５．８ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら同じ温度で１６時間撹拌を続けた。完了後に、沈殿した固体を濾過し、ｐｅｔエーテル中２０％のＥｔＯＡｃでトリチュレートして、（４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．０ｇ、収率８２．３％、純度９０％）を白色の固体として得た。

【0920】

工程－４：ＩＰＡ（３０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）メチル－トリフェニル－ホスホニウムクロリド（３．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に粒状炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔエーテル中１０％のＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、収率４２．６％、純度９０％）をゴム状の固体として得た。

【0921】

工程－５：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９２３５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．７１４ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の脱ガス（アルゴンガスによる）した溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ錯体（０．２３６８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら８０℃で４時間撹拌した。４時間後に反応塊を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、収率５２．６％、純度５９％）を褐色のゴム状の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 459.27 [M+H]⁺。（ボロン酸エステル）LCMS (ES⁺): m/z 360.31 [M+H]⁺。

【0922】

工程－６：ＴＨＦ（１８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（０．８３２ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（１．０１ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱ガスした後、Ｘ－ｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．０９４ｇ、０．１１９７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながらＲＭを８０℃で４時間撹拌した。反応塊をセライトベッドで濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、純度８２％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 601.21 [M+H]⁺。

【0923】

工程－７：スチールボンベ内のメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％ウェットＰｄ－Ｃ（０．２ｇ）を室温で添加し、Ｈ_２ガス（１００ＰＳＩ）を充填し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物を２０時間撹拌した。完了後に反応塊をセライトベッドで濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で十分に洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１７０ｇ、純度９２．３８％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 603.09 [M+H]⁺。

【0924】

工程－８：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながらトリフルオロ酢酸（１．２７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で２時間添加した。完了後に溶媒を蒸発させ、再び新たなトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を粗物質に添加し、反応をＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。完了後に溶媒を蒸発させ、粗物質をトルエンと共蒸留して、４－［３，５－ジメトキシ－４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オンＴＦＡ塩（０．１５０ｇ、純度６８．０１％、０６２）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 383.41 [M+H]⁺。

【0925】

工程－９：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［３，５－ジメトキシ－４－［［１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（０．０７５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５２２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、続いて２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（０．０６０８ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．１５３ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、反応をＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に溶媒をＧＥＮＶＡＣによって蒸発させ、粗サンプルを分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．０２４３ｇ、収率２６．４２％、純度９５．０９％）を薄茶色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.23 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.58 (bs, 1H), 4.34-4.26 (m, 4H), 3.87 (s, 6H), 3.61 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 6H), 2.74-2.56 (m, 6H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 6H), 1.63 (d, J = 11.2 Hz, 2H),1.31-1.19 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 710.36 [M+H]⁺。

【0926】

化合物１５６の合成

【化388】

工程－１：メタノール（６０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－ベンズアルデヒド（５ｇ、４２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．４６ｇ、３２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後に反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、Ｐｅｔエーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メタノール（９．５ｇ、純度９５％）を白色の固体として得た。

【0927】

工程－２：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メタノール（９．５ｇ、４０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化チオニル（１５．６９ｇ、１３１．８８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した後、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後に溶媒を減圧下で除去し、粗物質をトルエンと共蒸留して、５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－フルオロ－３－メトキシ－ベンゼン（９．０ｇ、純度９５％）を白色の固体として得た。

【0928】

工程－３：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－フルオロ－３－メトキシ－ベンゼン（９．０ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（１３．９７ｇ、５３．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら同じ温度で１６時間撹拌を続けた。完了後に、沈殿した固体を濾過し、ｐｅｔエーテル中２０％のＥｔＯＡｃでトリチュレートして、（（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル－トリフェニル－ホスホニウム（１５ｇ、収率８１．９％、純度９５％）を白色の固体として得た。

【0929】

工程－４：ＩＰＡ（３０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチル－トリフェニル－ホスホニウム（１１ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（４．４２ｇ、３１．９８ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６．３７ｇ、３１．９８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら７０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔエーテル中１０％のＥｔＯＡｃを溶離液として用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、収率４３．６４％、純度９０％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 400 [M+H]⁺。

【0930】

工程－５：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８２ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．９５ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）の脱ガス（アルゴンガスによる）した溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ錯体（０．９８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら８０℃で４時間撹拌した。４時間後に反応塊を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、純度４７％）を褐色のゴム状の固体として得た。

【0931】

工程－６：ＴＨＦ（１８ｍＬ）、水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（０．９３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び無水第三リン酸カリウム（１．１４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱ガスした後、Ｘ－ｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．０５２６ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながらＲＭを８０℃で４時間撹拌した。反応塊をセライトベッドで濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンジリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、収率３８％、純度６４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 589.32 [M+H]⁺。

【0932】

工程－７：メタノール（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を添加し、水素バルーンブラダーを用いて水素ガスを保持し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了後に反応塊をセライトベッドで濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで十分に洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカゲル、ｐｅｔエーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、純度９２．７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 591.29 [M+H]⁺。

【0933】

工程－８：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した後、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。完了後に溶媒を蒸発させ、粗物質をトルエンと共蒸留して、４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン塩酸塩（０．２５ｇ、収率８６．９２％、純度９９．５％、０２１）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 491.77 [M+H]⁺。

【0934】

工程－９：ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン塩酸塩（０．２ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．３１６５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（７９．８０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を添加した後、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を４時間還流させた。完了後に反応塊を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］－１－ピペリジル］アセテート（０．２ｇ、純度４８．４％）をゴム状の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 605.95 [M+H]⁺。

【0935】

工程－１０：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］－１－ピペリジル］アセテート（０．１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリエチルシラン（５７．６９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（０．３７７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら室温で３時間撹拌した。ＴＬＣがｔ－ブチル開裂を示すため、ＴＦＡを真空下で除去し、再び新たなＴＦＡ（０．３７７ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。完了後にＴＦＡを除去し、粗物質をトルエンと共蒸留して、２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－１－ピペリジル］酢酸ＴＦＡ塩（０．０５ｇ、収率３５．４６％、純度７７％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 429.33 [M+H]⁺。

【0936】

工程－１１：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－１－ピペリジル］酢酸ＴＦＡ塩（０．０５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０６２）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０９０ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．０４６．８０ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、０６１）、続いてＰｙＢＯＰ（９１．１７ｇ、０．１７５２ｍｏｌ）を０℃で添加し、ＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後にＧＥＮＶＡＣを用いて溶媒を除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．０３９５ｇ、純度９８．０９％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.04 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.64-6.60 (m, 2H), 4.46-4.16 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.71-3.66 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.48 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.39-2.89 (m, 4H), 2.73-2.59 (m, 5H), 2.07-2.06 (m, 1H), 1.88-1.39 (m, 10H)。LCMS (ES^-): m/z 696.51 [M-H]^-。

【0937】

化合物１５７の合成：

【化389】

工程１：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４．０Ｍ ＨＣｌをｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３５０ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。完了後に溶媒を蒸発させ、粗物質をトルエンと共蒸留して、４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジリデンメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン塩酸塩（０．３５ｇ、純度９９％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 489.69 [M+H]⁺。

【0938】

工程－２：ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジリデンメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン塩酸塩（０．３５０ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．５５６０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（０．１５４ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を４時間還流させた。完了後に反応塊を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチレン］－１－ピペリジル］アセテート（０．３ｇ、純度９０％）を白色の固体として得た。

【0939】

工程－３：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチレン］－１－ピペリジル］アセテート（０．２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．７５６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら３時間撹拌を続けた。完了後にＴＦＡを真空下で除去し、再びＴＦＡ（０．７５５９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。完了後にＴＦＡを真空下で除去し、粗物質をトルエンと共蒸留して、２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－１－ピペリジル］酢酸ＴＦＡ塩（０．０５ｇ、収率３５．４６％、純度７７％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 427.28 [M+H]⁺。

【0940】

工程－４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチレン］－１－ピペリジル］酢酸（０．１２０ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、０６２）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．２１７１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１１２２ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、０６１）、続いてＰｙＢＯＰ（０．２１８５ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＬＣＭＳによってモニタリングしながら室温で１６時間撹拌した。ＧＥＮＶＡＣを用いて溶媒を蒸発させた後、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチレン］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．０３１７ｇ、純度９８．１７％、０６１）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.24 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.10-6.94 (m, 4H), 6.64-6.61 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.53-4.26 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43-3.01 (m, 5H), 2.78-2.54 (m, 5H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 696.58 [M+H]⁺。

【0941】

化合物１５８の合成

【化390】

工程－１：エタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１０分間脱ガスし、続いてウェット１０％パラジウム炭素（１ｇ）を添加した。反応混合物を水素バルーン圧下にてＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１５８－４（０．６ｇ、収率５６．７４％、純度５７％）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳによって、ＲＴ：２．９７分でボロン酸エステル質量（LCMS (ES⁺): m/z 450 [M+H]⁺、Ｍ＋Ｎａ質量が優勢）、ＲＴ：１．６６分でボロン酸質量（LCMS (ES⁺): m/z 268 [M+H]⁺、Ｍ－１００質量が優勢）が示される。

【0942】

工程－２：ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン１５８－５（０．５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート１５８－４（０．１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ_２で１５分間脱ガスし、Ｐｄ－Ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（０．０８２ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら１００℃で４時間加熱した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。セライトベッドを（２×５０ｍｌ）酢酸エチルで洗浄した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１００ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率２７．５６％、純度２７．７６％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 482.52 [M+H]⁺。

【0943】

工程－３：４ＭジオキサンＨＣｌ（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１時間撹拌する。１時間後に反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物を逆相（ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏバッファー中０．１％のギ酸を用いるＣ１８カラムを使用）カラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンＨＣｌ（０．４ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、収率９１．２６％、純度９９％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 382.28 [M+H]⁺。

【0944】

工程－４：乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン塩酸塩１５８－７（０．１ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．１０２ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）及び２－（１－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペリジン－４－イル）酢酸１５８－８（０．０９６ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）をＮ_２下にて０℃で添加した。反応混合物をＲＴで温め、ＰｙＢｏｐ（０．１６４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、ＰｙＢｏｐの添加後に反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［３－フルオロ－４－［４－［２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩である化合物１５８（０．１１４ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率５１．１０％、純度９８．８１％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.82 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 3H), 6.64-6.53 (m, J = 15.8 Hz, 2H), 4.37 (bs, 2H), 3.87 (s, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.37 (s, 4H), 2.96 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.76-2.59 (m, 4H), 2.33 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 5H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.18-1.05 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 727.31 [M+H]⁺。

【0945】

化合物１５８の合成に従って化合物１５９を調製した。

【化391】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.31 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.35 (bs,1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.61 (m, 7H), 2.97-2.74 (m, 1H), 2.73-2.70 (m, 1H), 2.67-2.56 (m, 3H), 2.49 (m, 2H), 2.10-2.01 (m,2H), 1.93-1.87 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.19-1.03 (m, 3H)。LCMS (ES⁺): m/z 710.65 [M+H]⁺。

【0946】

化合物１５８の合成に従って化合物１６０を調製した。

【化392】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)14.26 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 4H), 6.15 (bs, 1H), 4.39-4.326 (m, 2H), 3.84 (s, 7H), 3.61 (s, 3H), 2.92-254 (m, 10H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 5H), 1.61-1.50 (m, 2H), 1.29-0.98 (m, 4H)。LCMS (ES⁺): m/z 779.07 [M+H]⁺。

【0947】

化合物１６１の合成

【化393】

工程－１：メタノール（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（１．２５ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、滴下漏斗を用いてメタノール（１５ｍｌ）中の５－ブロモ－１－クロロ－３－フルオロ－２－ヨード－ベンゼン１６１－１（５ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら３６時間還流させた。反応塊を濃縮乾固し、残渣を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をｎ－ペンタン（２×５０ｍＬ）でトリチュレートして、５－ブロモ－１－クロロ－２－ヨード－３－メトキシ－ベンゼン（３．１ｇ、収率５３．８７％、純度９５％）を無色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.26 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。

【0948】

工程－２：アルゴンバルーンと隔膜とを備える清浄な２５０ｍＬのＲＭフラスコに５－ブロモ－１－クロロ－２－ヨード－３－メトキシ－ベンゼン１６１－２（５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（４．６５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、トルエン：ジオキサン（１：１）（各２０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（５．９７ｇ、４３．１８ｍｍｏｌ）の水溶液を添加し、アルゴンを用いてＲＭを３０分間脱ガスした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（５８７．７２ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＭを９０℃で４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。合わせた濾液をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、生成物をｐｅｔエーテル中１０％の酢酸エチル－純粋な酢酸エチルで溶出させる）カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシ－フェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート１６１－４（２．２ｇ、収率３３．０１％、純度９０％）をゴム状の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H)LCMS (ES⁺): m/z 416.74 [M+H]⁺。（－１００フラグメントが優勢）。

【0949】

工程－３：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ブロモ－２－クロロ－６－メトキシ－フェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート１６１－４（１ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７３１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．５１８ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の脱ガス（アルゴンガスによる）した溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（０．０５０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら８０℃で３時間撹拌した。３時間後に反応塊を水（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗物質であるｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート１６１－６（０．８ｇ、収率５０．３２％、純度７０％）を褐色の半固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 463.81 [M+H]⁺。

【0950】

工程－４：トルエン（１０ｍＬ）：ＴＨＦ（１０ｍＬ）：水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート１６１－６（０．８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、４－ヨード－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン（０．４９４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．４２３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱ガスした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（０．０７０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながらＲＭを９０℃で１６時間撹拌した。反応塊をセライトベッドで濾過し、ベッドをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ中の水中０．１％のギ酸）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート１６１－８（０．３０ｇ、収率２７．３５％、純度９０．００％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 9.70 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (d, J = 1.2 Hz 1H), 6.78 (d, J = 1.2 Hz 1H), 6.06 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 5.6 Hz, 2H),1.47 (m, 9H))LCMS (ES⁺): m/z 496.24 [M+H]⁺。

【0951】

工程－５：ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート１６１－８（０．３００ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．２３ｍｌ、３．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）と共蒸留して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、４－［３－クロロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジリデンメチル）フェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オンＴＦＡ塩９（０．２ｇ、収率５９．６６％、純度９２％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 396.32 [M+H]⁺。

【0952】

工程６：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［３－クロロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジリデンメチル）フェニル］－２－メチル－２，７－ナフチリジン－１－オン１６１－９（０．３５０ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．３４３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物に２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（０．３２１ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１５分間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（０．５５２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。１６時間後にｇｅｎｖａｃを用いてＤＭＦの大部分を蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［２－［４－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチレン］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩である化合物１６１（０．５２８ｇ、収率６９．３５％、純度９９．３４％）を淡黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.81 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.31 (bs, 1H), 7.58 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.61-6.56 (m, 2H), 6.09-6.06 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.61-3.53 (m, 5H), 3.50-343 (m, 6H), 2.76-2.65 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.07-1.89 (m, 7H), 1.62-1.51 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 741.23 [M+H]⁺。

【0953】

化合物１６１の合成に従って化合物１６２を調製した。

【化394】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.83 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.66-6.63 (m, 2H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 3.56-3.45 (m, 11H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 3H), 2.07-1.92 (m, 14H), 1.60 (bs, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 714.43 [M+H]⁺。

【0954】

化合物１５８の合成に従って化合物１６３を調製した。

【化395】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 10.84 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (bs, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.68-6.56 (m, 2H), 6.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40-4.37 (m, 1H), 3.80 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 3.58-3.45 (m, 11H), 2.73-2.56 (m, 2H), 2.41-2.32 (m, 3H), 2.07-1.93 (m, 14H), 1.63 (bs, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 718.09 [M+H]⁺。

【0955】

１６４の合成：

【化396】

工程－１：ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１．９５ｇ、８４．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジエチルプロパンジオエート（８．１４ｇ、５０．８２ｍｍｏｌ、７．６８ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を１．５時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，２，３－トリフルオロ－５－ニトロ－ベンゼン（３ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に０℃で添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了時に反応混合物を氷でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空で濃縮した。ｐｅｔエーテル中１０％の酢酸エチルを用いるＤａｖｉｓｉｌシリカカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、所望の生成物であるジエチル２－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）マロネート（３．５ｇ、９．９３ｍｍｏｌ、収率５８．６１％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 318.41 [M+H]⁺。

【0956】

工程－２：酢酸（１７ｍＬ）中のジエチル２－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）プロパンジオエート（１．７ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に硫酸（６．３７ｍＬ）、続いて水（４．２５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣をジエチルエーテルに溶解し、ｐｅｔエーテルで結晶化させた。得られた固体を濾過し、ｎ－ペンタン（２×１０ｍＬ）で洗浄して、２－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロフェニル）酢酸（０．８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率６７．６０％）を得た。

【0957】

工程－３：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）酢酸（０．８ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８２３．４９ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８６ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ、３．８５ｍＬ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（２．４９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ＲＴで１６時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了時に反応混合物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ）を用いて粗残渣を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率４７．８９％、純度８５％）を得た。LCMS (ES^-): m/z 384.29 [M-H]^-

【0958】

工程－４：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジフルオロ－４－ニトロ－フェニル）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜鉛粉末（１．０９ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）、続いて水（６ｍＬ）中の塩化アンモニウム（８８８．３７ｍｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、８６６．６８μｍｏｌ、収率４１．７５％、純度４４％）を得た。粗生成物をそのまま次の工程に進めた。LCMS (ES⁺): m/z 356.37 [M+H]⁺。

【0959】

工程－５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（２８３．６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５１８．６９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、Ｐｅｔエーテル中０％→６０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０７０ｇ、９１．３１μｍｏｌ、収率４．０６％）を得た。
LCMS (ES⁺): m/z 467.09 [M+H]⁺。

【0960】

工程－６：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］アセチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．０７ｇ、１５０．０６μｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（１７１．１０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮した。粗残渣をトルエン及びアセトニトリルと共蒸留し、乾燥させて、３－［３，５－ジフルオロ－４－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．０８ｇ、９１．５２μｍｏｌ、収率６０．９９％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS (ES⁺): m/z 367.20 [M+H]⁺

【0961】

工程－７：アセトニトリル中の２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．０５ｇ、１２０．４０μｍｏｌ）及び３－［３，５－ジフルオロ－４－（２－オキソ－２－ピペラジン－１－イル－エチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（７１．５６ｍｇ、１２０．４０μｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（７．２３ｍｇ、１２０．４０μｍｏｌ、６．８９μＬ）及び酢酸ナトリウム（２９．６３ｍｇ、３６１．１９μｍｏｌ、１９．３７μＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で４時間撹拌した。ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（２００ｍｇ、１２０．４０μｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、ＲＴで２時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後に揮発性物質を真空で蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［３，５－ジフルオロ－４－［２－［４－［［２－フルオロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２４ｍｇ、３１．２１μｍｏｌ、収率２５．９２％、純度９９．５７％）をＴＦＡ塩として得た。LCMS (ES^-): m/z 650.35 [M-H]^-。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 1.85-1.95 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.00-3.40 (m, 8H), 3.63 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.20-4.60 (m, 5H), 6.35 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 9.87 (bs, 1H), 10.85 (s, 1H), 14.25 (bs, 1H)。

【0962】

化合物１６５の合成：

【化397】

工程－１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、３６．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（１８．２４ｇ、２１７．１０ｍｍｏｌ）、続いて４－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７．６４ｇ、３９．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。完了後に反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュ、ｐｅｔエーテル中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９ｇ、収率５９．０６％、純度９２％）を灰色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 388.34 [M+H]⁺。

【0963】

工程－２：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１４．７１ｇ、１２９．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。完了後に溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質を、（ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ中０．１％のギ酸を用いるＣ１８／１００ｇカラム）を用いる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（３ｇ、収率４７．５０％、純度８２％、０６１）を灰色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 288.33 [M+H]⁺。

【0964】

工程－３：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．６２ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで５分間撹拌した後、化合物１６４－５（０．４５４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．５９ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物をＲＴで４時間撹拌した。完了後に溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～３００メッシュ、生成物をｐｅｔエーテル中５０％のＥｔＯＡｃで溶出させる）によって精製して、４－（（４－（１－（２－（４－ニトロフェニル）アセチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．３５０ｇ、収率３３．４９％、純度９０％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 451.61 [M+H]⁺。

【0965】

工程－４：エタノール（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物中の４－（（４－（１－（２－（４－ニトロフェニル）アセチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．３５０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にウェット１０％パラジウム炭素（０．３００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら水素ガス（バルーン圧）下にてＲＴで３時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトベッドで濾過し、ベッドをメタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、４－［４－［１－［２－（４－アミノフェニル）アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１５０ｇ、収率３７１．９０％、純度８１％）を黒色の粘着性の化合物として得た；LCMS (ES⁺): m/z 421.19 [M+H]⁺。

【0966】

工程－５：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－（４－アミノフェニル）アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１５０ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（０．０８１ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．０１９ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、分子篩（０．０５０ｇ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（４２－５、０．１０３ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、その後ＲＭをＲＴで冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（０．０９６ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら１６時間撹拌を続けた。完了後にＲＭをセライトベッドで濾過し、ベッドをアセトニトリルで洗浄し、溶媒を濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチルアミノ］フェニル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．０４６ｇ、収率１６．５８％、純度９９．５１％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 14.44 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 6H), 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 4.07-4.03 (m, 1H), 4.01 (s, 6H), 3.81-3.61 (m, 5H), 3.01 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.59-2.52 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.68 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.35-1.32 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 718.13 [M+H]⁺

【0967】

化合物１６６の合成

【化398】

工程－１：０℃に冷却したＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１－１（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．３５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。３－ニトロ安息香酸１６６－１（６３９．７３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。反応の完了後に氷冷水を反応混合物に添加した。固体を濾取し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。ジエチルエーテルをデカントし、得られた残渣を真空下で乾燥させて、３－［４－［１－（３－ニトロベンゾイル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１６６－４（０．４ｇ、収率２３．１７％、純度８８％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 437.70 [M+H]⁺。

【0968】

工程－３：メタノール（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中の３－［４－［１－（３－ニトロベンゾイル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１６６－４（０．４ｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にウェット１０％パラジウム炭素（０．４８ｇ、４．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを排気し、水素ブラダーを用いて水素で再充填し、反応物をＴＬＣによってモニタリングしながら水素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、真空下で濃縮し、トルエンと共蒸留し、乾燥させて、３－［４－［１－（３－アミノベンゾイル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１６６－５（０．３５ｇ、収率９３．９５％、純度８５％）を白色の固体として得た。LCMS： [M+H]⁺407.36。

【0969】

工程－４：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３－［４－［１－（３－アミノベンゾイル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン５（０．１ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に分子篩（５０ｍｇ）、酢酸（０．０１４ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド１６６－６（０．０７７ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．０７１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。反応塊をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［３－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチルアミノ］ベンゾイル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン化合物１６６（１３．４ｍｇ、１６．１４μｍｏｌ、収率６．５６％、純度９８．５１％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), δ 10.77 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.06 (m, J = 19.3 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.59 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.25 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.12 (d, J = 40.4 Hz, 1H), 2.69 (m, J = 7.1 Hz, 1H), 2.09 (m, J = 3.4 Hz, 1H), 1.78 (m, J = 10.7 Hz, 1H), 1.49 (s, 1H)。LCMS (ES^-): m/z 702.46 [M-H]^-。

【0970】

化合物１６７の合成

【化399】

工程－１：１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ニトロベンゼン（３ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（５．６６ｇ、２２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸カリウム（４．３７ｇ、４４．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ｄｃｍ（０．３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで繰り返し脱ガスした後、８５℃で３時間還流加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残留塊を得た。残留塊を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、水（１×１００ｍＬ）、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をヘキサン（１００ｍＬ）でトリチュレートし、有機層をデカントし、有機層を濃縮して、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン１６７－２（２．５ｇ、収率６３．２８％、純度９３．６３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES^-): m/z [M－H]^- 166.12（ボロン酸質量）。

【0971】

工程－２：１，２－ジメトキシエタン（２５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－ニトロフェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン１６７－２（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にベンジル２－（４－ブロモフェニル）アセテート（０．６１２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にてＲＴで添加し、続いて水（５ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、９０℃で３時間還流させた。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して残留塊を得た。残留塊を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をシリカゲル（２３０／４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を６％→８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、ベンジル２－［４－（４－ニトロフェニル）フェニル］アセテート１６７－３（０．１５ｇ、収率２０．４４％、純度９５％）を白色の固体として得た。

【0972】

工程－３：乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のベンジル２－（４’－ニトロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセテート１６７－３（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜鉛（０．１８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて水（４ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．３０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。メタノール（６ｍＬ）を反応混合物に添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで２時間続けた。反応の完了後に反応混合物をセライトに通して濾別し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留塊を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル２－（４’－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アセテート１６７－４（０．０９ｇ、収率８６．４２％、純度８７．７３％）を橙色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 318.28 [M+H]⁺

【0973】

工程－４：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のベンジル２－［４－（４－アミノフェニル）フェニル］アセテート１６７－４（０．１３０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（０．２０１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．３１４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を封管内で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を濃縮して粗化合物を得た。粗物質をシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を４０％→５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、ベンジル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］フェニル］アセテート６（０．１２０ｇ、収率６６．０１％、純度９６．５５％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 429.30 [M+H]⁺

【0974】

工程－５：ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のベンジル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］フェニル］アセテート１６７－５（０．１２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にウェット１０％パラジウム炭素（０．０２９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物を脱ガスし、ＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２バルーン圧下にてＲＴで２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をセライトに通して濾別し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、このようにして得られた残留塊をペンタン（１０ｍＬ）でトリチュレートし、固体を沈殿させた。上清の有機層をデカントし、固化した生成物を十分に乾燥させて、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］フェニル］酢酸１６７－７（０．０９ｇ、収率９１．１５％、純度９５．９７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 339.28 [M+H]⁺

【0975】

工程－６：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［３，５－ジメトキシ－４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下にてＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物のｐＨは塩基性であった。反応混合物を０℃に冷却し、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］フェニル］酢酸１６７－７（０．０６８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＰｙＢｏｐ（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分かけてゆっくりとｒｔまで温め、反応をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングしながらｒｔで１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をＧｅｎｅｖａｃｃｕｍ下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］フェニル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡである化合物１６７（０．０８ｇ、収率４７．８８％、純度９８．４０％）を淡緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.25 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.44－4.36 (m, 2H), 4.28 (bs, 2H), 4.16 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.83－3.72 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.49－3.33 (m, 3H), 3.07－3.05 (m, 3H), 2.80－2.73 (m, 1H), 2.67－2.57 (m, 1H), 2.15－2.07 (m, 1H), 1.93－1.89 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 704.56 [M+H]⁺

【0976】

化合物１６８の合成

【化400】

工程－１：１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を１５５－１０（０．４ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した後、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。完了後に溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をトルエンと共蒸留して、４－［３，５－ジメトキシ－４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（０．３５ｇ、収率８９．６１％、純度９１．６％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 503.95 [M+H]⁺。

【0977】

工程－２：ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中の１５５－１１（０．３５ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）、続いて１５５－１２（１０４ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了後に反応塊を水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ｄｅｖｉｓｉｌシリカ、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４－［４－［［１－（２－ヒドロキシエチル）－４－ピペリジル］メチル］－３，５－ジメトキシ－フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（０．２５ｇ、収率６８．３２％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 547.96 [M+H]⁺ 。

【0978】

工程－３：１５５－１３（０．３ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０９７ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０６３ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによる反応の完了後に溶媒を蒸発させ、粗物質をトルエンと共蒸留し、ジエチルエーテルで洗浄して、２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］－１－ピペリジル］エチルメタンスルホネート（０．２ｇ、純度５４％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 625.15 [M+H]⁺。

【0979】

工程－４：ＡＣＮ（５ｍＬ）中の１５５－１５（０．１３ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．２９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１－１（０．２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、ＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物を封管内で１６時間撹拌した。完了後に溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を水で希釈し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄した。ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨを用いるＢｉｏｔａｇｅによって粗物質を精製して、１５５－１６（０．１５ｇ、純度８９％）を褐色の固体として得た。LCMS: [M－H]^- 816.2。

【0980】

工程－５：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１２０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応をモニタリングしながら反応混合物を５０℃で６時間加熱した。完了後に溶媒を減圧下で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－１－ピペリジル］エチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（５０．３ｍｇ、純度９３．３５％）を薄緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ=14.2 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.47－9.25 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.21－6.95 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.64 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.30－4.26 (m, 1H), 3.87 (s, 6H), 3.61 (m, 3H), 3.51 (m, 8H), 3.06 (m, 4H), 2.78－2.73 (m, 1H), 2.62－2.60 (m，4H), 2.11－2.07 (m, 1H), 1.92－1.80 (m, 8H), 1.49－1.46 (m，2H)LCMS: [M+H]⁺ 696.66。

【0981】

化合物１６９の合成：

【化401】

工程－１：ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１６．６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、７．４４ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、２－フルオロ－４－ニトロ－アニリン（１．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュサイズ、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、収率８８％）をオフホワイト色の固体として得た。

【0982】

工程－２：ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．８ｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（水素バルーン）にて室温で６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによって示される）、触媒をセライトに通して濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュサイズ、０％→１００％のＥｔＯＡｃ－ｐｅｔ－エーテルの勾配溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率８２．３％）をオフホワイト色の固体生成物として得た。LCMS (ES^-): m/z 336.45 [M－H]^-。

【0983】

工程－３：（７ｍＬ）中の１６９－４（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）に重炭酸ナトリウム（０．７４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによって示される）、これを室温に冷却し、水（２０ｍＬ）をこれに添加した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュ、０％→１００％のＥｔＯＡｃ－ｐｅｔエーテルの勾配溶出）によって精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル－４－［［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 471.39 [M+Na]⁺。

【0984】

工程－４：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］カルバモイル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１７０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．４５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応の完了後に（ＴＬＣによって示される）、揮発性物質を減圧下で除去し、Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を残渣に添加した。観察された固体を濾過し、乾燥させて、所望の化合物であるＮ－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－４－カルボキサミド（ＴＦＡ塩、０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 349.32 [M+H]⁺。

【0985】

工程－５：ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中のＮ－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－４－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ナトリウム（２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、分子篩（５０ｍｇ）及びＡｃＯＨ（６．９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した後、２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。次いで、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した後、これを０℃に冷却した。次いで、これにＳｉ－ＣＮＢＨ_３（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。次いで、これをセライトに通して濾過し、ＴＨＦ（５ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物である１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－４－カルボキサミド（１３．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１５％、純度９７．４６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 650.0 [M+H]⁺；¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 1.80－2.20 (m, 6H)；2.58－2.80 (m, 3H)；3.20－3.30 (m, 2H)；3.50－3.60 (m, 2H)；3.63 (s, 3H)；4.02 (s, 3H)；4.30－4.38 (m, 1H)；4.40－4.50 (m, 2H)；6.12 (bs, 1H)；6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H)；6.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H)；7.21－7.26 (m, 1H)；7.34 (s, 1H)；7.45 (s, 1H)；7.72 (s, 1H)；8.22 (s, 1H)；8.98 (bs, 1H)；9.41 (s, 1H)；10.80 (s, 1H)；14.40 (bs, 1H)。

【0986】

化合物１７０の合成：

【化402】

工程－１：ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のベンジルピペリジン－４－カルボキシレート（ＨＣｌ塩）（１．４ｇ、５．４７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１．１６ｇ、８．２２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（５．３５ｇ、１６．４２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによって示される）、反応混合物を常温に冷却し、水（３０ｍＬ）をこれに添加した。ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔエーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、ベンジル１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ、収率８６．０２％）を得た。

【0987】

工程－２：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（１．５ｇ、４．４０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化第一スズ二水和物（２．０９ｇ、１１．０２２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応塊を７０℃で４時間撹拌した。反応の完了後に、これを常温に冷却し、ＥｔＯＨを減圧下で除去した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を残渣に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌ、ｐｅｔエーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、ベンジル１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（０．９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率６６．１７６％、純度７０％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 311.26 [M+H]⁺

【0988】

工程－３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジル１－（４－アミノフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水ＮａＨＣＯ_３（１．４６ｇ、１７．３７８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３．３４ｇ、１７．３９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に、これを室温に冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）をこれに添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いる）によって精製して、ベンジル１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－４－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．８３０ｍｍｏｌ、収率２８．６８％、純度９２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺422.51

【0989】

工程－４：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のベンジル１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－４－カルボキシレート（０．３５ｇ、８３０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣによって示される）、触媒をセライトに通して濾別し、ＴＨＦ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物である１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸（０．２５ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ、収率９１％、純度６５．７％）を粘稠な褐色の油として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺332.28。

【0990】

工程－５：ＡＣＮ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＡｃ（０．１８８ｇ、２．２９１ｍｍｏｌ）、４Å ＭＳ（０．２ｇ）及びＡｃＯＨ（０．２１２ｇ、３．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これに２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．２４０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応塊を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却した後、Ｓｉ－ＣＮＢＨ_３（０．２４０ｇ、３．８１９ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、これをセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）を残渣に添加した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％のＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［［２－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、収率８３．９５％）を白色の固体として得た。LCMS (ES^-): m/z 544.43 [M－H]^-

【0991】

工程－６：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［［２－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチルアミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．３５ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．８ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応塊を室温で３時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ×２）で洗浄して、所望の化合物である４－［３－ヒドロキシ－５－メトキシ－４－［（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ）メチル］フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（０．１５ｇのＨＣｌ塩、３３７．６４ｍｍｏｌ、収率４８％、純度７８．９９％）を白色の固体生成物として得た。LCMS (ES⁺): m/z 446.31 [M+H]⁺

【0992】

工程－７：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［３，５－ジメトキシ－４－［（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イルアミノ）メチル］フェニル］－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（８０．０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１０７ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）及び１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］ピペリジン－４－カルボン酸（９５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加した。これを１５分間撹拌した後、ＰｙＢＯＰ（０．１７２ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に、これを０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）をこれに添加した。このようにして得られた固体を濾過し、水（１ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させた。次いで、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（（４－（４－９６－（（２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１－ピラゾロ（３，４）ピリジン－４－イル）ベンジル）アミノ）１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（４０．７ｍｇ、０．０４９７ｍｍｏｌ、収率３０．４％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 759.65 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 14.20 (bs, 1H)；10.78 (bs, 1H)；8.19 (bs, 1H)；7.55 (s, 1H)；6.92－6.80 (m, 3H)；6.78－6.70 (m, 2H)；6.64－6.48 (m, 4H)；5.40－5.34 (m, 1H)；5.30－5.20 (m, 1H)；4.55－4.42 (m, 2H)；4.22－4.12 (m, 3H)；3.91 (s, 6H)；3.72－3.58 (m, 2H)；3.61 (s, 3H)；3.46－3.36 (m, 2H)；2.70－2.50 (m, 7H)；2.14－2.06 (m, 1H)；1.90－1.78 (m, 1H)；1.74－1.60 (m, 4H)。

【0993】

化合物１７１の合成：

【化403】

工程－１：ＤＣＥ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及び１－（４－ニトロフェニル）ピペリジン－４－オン（４４３．４３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（０．１７ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）及び４Å分子篩（４５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を７０℃に５時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（０．４５ｇ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を濾過し、固体をメタノール（２×５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で十分に洗浄した。合わせた有機溶媒を真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中１０％→２０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．５８ｇ、収率５１．１０％、純度８０．２８％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 475.36 [M+Na]⁺

【0994】

工程－２：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下で１０分間脱ガスし、続いてパラジウム炭素（１０％）（０．５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス下（バルーン圧下）にてＲＴで４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（２×２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．４３７ｇ、収率９１．２１％、純度９７．４４％）を褐色の固体として得た。このアミン生成物を更に精製することなく更なる反応に使用した。LCMS (ES⁺): m/z 423.33 [M+H]⁺

【0995】

工程－３：ＤＭＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１３６．３２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（１７９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を封管内で添加した。反応混合物を７０℃で２２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．３７９ｇ、収率９７．７６％、純度９７．７３％）を暗褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 534.48 [M+H]⁺

【0996】

工程－４：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］アミノ］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．２２ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を減圧下で乾燥させ、トルエン（１０ｍｌ）と共蒸留した。粗化合物をジエチルエーテル（１０ｍｌ×２）でトリチュレートして、３－［４－［４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルアミノ）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１２ｇ、２１１．００μｍｏｌ、収率７５．０７％、純度９６．２８％）を暗灰色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 434.40 [M+H]⁺

【0997】

工程－５：メタノール（２ｍＬ）及び１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（６０ｍｇ、１３８．９７μｍｏｌ）及び３－［４－［４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルアミノ）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（７６．１０ｍｇ、１３８．９７μｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（１１．９２μＬ、２０８．４５μｍｏｌ）、無水酢酸ナトリウム（３４．２０ｍｇ、４１６．９１μｍｏｌ、２２．３５μＬ）及び４Å分子篩（２ｇ、１３８．９７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（６０ｍｇ）を添加した。さらに、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を濾過し、固体をメタノール（２×５ｍＬ）及び酢酸エチル（２×５ｍＬ）で十分に洗浄した。合わせた有機溶媒を真空で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物３－［４－［４－［［２－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］アミノ］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（４３．８ｍｇ、収率３５．６８％、純度９６．１４％）を薄灰色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆)- 14.28 (s, 1H), 11.12 (bs, 0.7H), 10.83 (s, 1H), 9.81 (bs, 1H), 8.23 (bs, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.17 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (bs, 1H), 4.95 (bs, 1H), 4.54 (bs, 2H), 4.40 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (m, 10H), 2.17 (bm, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.17 (bm, 2H), 2.11－2.07 (m, 1H), 1.97－1.88 (m, 3H)。LCMS (ES⁺): m/z 735.48 [M+H]⁺

【0998】

化合物１７２の合成

【化404】

工程－１：ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（８５．４０ｇ、５３６．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２６２．４ｇ、８０５．４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１００ｇ、５３６．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応塊を薄片氷でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート１７２－３（１５２ｇ、収率８８．８５％、純度９７．９４％）を黄色の固体として得た。

【0999】

工程－２：２０ｍｌのジオキサン中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート１７２－３（１０ｇ、３２５．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４ＭジオキサンＨＣｌ（３０ｍｌ）を添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発乾固し、粗固体をジエチルエーテル（７５ｍｌ）及びｎ－ペンタン（１００ｍｌ）でトリチュレートして、１－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン１７２－４（３６．０ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ、収率８８．６２％、純度９９％）のＨＣｌ塩を得た。LCMS (ES⁺): m/z 226.10 [M+H]⁺

【1000】

工程－３：トルエン（２００ｍｌ）及びＡＣＮ（１００ｍｌ）中の１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン１７２－４（８．０ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＡｃ（７．２８ｇ、８８．８０ｍｍｏｌ）、続いてＡｃＯＨ（８ｍｌ）及び４Å分子篩（１０ｇ）を添加し、１５分間撹拌した。１５分後にｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１．４９ｇ、４８．８４ｍｍｏｌ、使用前にトルエンと共蒸留した）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら１２時間還流させた。完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、粗残渣である３，３－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１７２－６（１２．２ｇ、純度９８．８９％）を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ES⁺): m/z 443.75 [M+H]⁺

【1001】

工程－４：化合物１７２－６（８ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）、ＤＣＥ（２０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍｌ）の混合物に溶解し、１５分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．６８ｇ、９０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら室温で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、生成物をｐｅｔエーテル中３０％の酢酸エチル－純粋な酢酸エチルで溶出させる）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－３，３－ジフルオロ－４－［４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１７２－７（７．２ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ、収率８５．１１％、純度９８％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 445.35 [M+H]⁺

【1002】

工程－５：酢酸エチル（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（４－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）ピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１７２－７（５ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にウェット１０％パラジウム炭素（３．５９ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物をＨ_２バルーン圧下にてＲＴで１２時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトに通して濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをペンタンでトリチュレートし、有機層をデカントし、固化した生成物を濾過し、十分に乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１７２－８（３ｇ、収率６１．４８％、純度９５．５６％）を淡桃色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 415.56 [M+H]⁺

【1003】

工程－６：封管内に入れたＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１７２－８（５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６．９５ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）をｒｔで添加し、続いて重炭酸ナトリウム（６．０８ｇ、７２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾別した。濾液を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲル（１００／２００メッシュ、生成物を２％→３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させる）を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製して、（ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート１７２－９（４．２ｇ、収率５６．３１％、純度９１．０８％）を紫色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 526.48 [M+H]⁺

【1004】

工程－７：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１７２－９（７ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３０．３５ｍＬ、６６５．９５ｍｍｏｌ、３０．３５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ゆっくりとＲＴまで温め、ＲＴで６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、残留塊をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）でトリチュレートし、沈殿した固体を十分に乾燥させて、ＨＣｌ塩である３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１７２－１０（５．５４ｇ、収率９０．０５％、純度９１．７１％）を淡青色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 426.22 [M+H]⁺

【1005】

工程８：ＤＣＥ：ＭｅＯＨ（６０：６０ｍｌ）中の３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ １７２－１０（５．６５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（３ｇ）、酢酸（０．７９７ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３．２７ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド１７２－１１（４ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間加熱し、その後ＲＴでこれを冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（３．８５ｇ、６６．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌を続けた。１６時間後に反応塊をセライトに通して濾過し、濃縮し、（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカゲル、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１％→５％のＭｅＯＨで溶出させる）カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物を得て、これを乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍｌ）を０℃で添加し、３０分間これを撹拌した。３０分後に反応粗物質を濃縮乾固し、得られた粗物質をジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄して、３－［４－［４－［１－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡである化合物１７２（３．２１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率２８．８５％、純度９８．４０％）を薄緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.84 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.51 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28－4.24 (m, 3H), 3.86 (s, 7H), 3.47 (s, 6H), 2.90 (bs, 9H), 2.76－2.68 (m, 1H), 2.53－2.54 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.7 Hz, 9H), 1.91－1.87 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 711.20 [M+H]⁺

【1006】

化合物１７７の合成

【化405】

ＤＣＥ：ＭｅＯＨ（６０：６０ｍｌ）中の３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩１７２－１０（４．２２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（４ｇ）、酢酸（０．８２２ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．５０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド１７７－１（３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間加熱し、その後ＲＴでこれを冷却し、Ｓｉｌｉｃａ Ｂｏｎｄシアノ水素化ホウ素（２．６４ｇ、４５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌を続けた。１６時間後に反応塊をセライトに通して濾過し、濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（１．５０ｇ、収率８．８５％、純度９７．７２％）である化合物１７７を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s，1H), 6.89 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30－4.24 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (s, 4H), 3.27－3.08 (m, 10H), 2.72－2.67 (m, 1H), 2.59－2.58 (m, 3H), 2.08－2.05 (m, 2H), 1.89－1.83 (m, 2H), LCMS (ES⁺): m/z 738.33 [M+H]⁺。

【1007】

分取ＨＰＬＣ条件：
カラム／寸法：ＸＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１９×１５０×５μｍ）、移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル（有機相）、勾配（時間／％Ｂ）：０／５、３／５、１０／２０、１４．３５／２０、１６．３６／９５、１９／９５、１９．１／５、２２／５、流量：１８ｍｌ／分

【1008】

化合物１７７の合成に従って化合物１８２を調製した。

【化406】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 14.34 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H)6.53－6.49 (m, 1H), 6.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28－4.24 (m, 3H), 3.95 (s, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.31－2.90 (m, 13H), 2.73－2.67 (m, 1H), 2.59－2.53 (m, 1H), 2.08－2.05 (m, 3H), 1.90－1.81 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 723.1 [M+H]⁺

【1009】

化合物１７７の合成に従って化合物１８３を調製した。

【化407】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55－6.50 (m, 1H), 6.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.28－4.26 (m, 1H), 3.96 (s, 7H), 3.61 (s, 3H), 3.26－3.07 (m, 11H), 2.77－2.67 (m, 1H), 2.59－2.56 (m, 1H), 2.08－2.05 (m, 2H), 1.90－1.83 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 727.07 [M+H]⁺

【1010】

化合物１７７の合成に従って化合物１８４を調製した。

【化408】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.89－6.83 (m, 3H), 6.54－6.42 (m, 2H), 4.30－4.26 (m, 3H), 3.89 (s, 7H), 3.78－3.62 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.55－3.37 (m, 3H), 2.94 (bs, 8H), 2.77－2.72 (m, 1H), 2.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.18－2.05 (m, 3H), 1.94－1.87 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 734.12 [M+H]⁺

【1011】

化合物１７７の合成に従って化合物１８５を調製した。

【化409】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.91－6.84 (m, J = 5.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.38－4.34 (m, 1H), 3.82 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.98－2.95 (m, 2H), 2.78－2.54 (m, 11H), 2.34－2.33 (m, 1H), 2.17 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.09－2.05 (m, 1H), 1.91－1.70 (m, 3H)LCMS (ES⁺): m/z 784.02 [M+H]⁺

【1012】

化合物１７７の合成に従って化合物１８６を調製した。

【化410】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.62－6.61 (m, 1H), 5.91 (bs, 1H), 4.31－4.29 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.54－2.51 (m, 17H), 2.33－2.03 (m, 2H), 1.92－1.83 (m, 2H)LCMS (ES⁺): m/z 754.12 [M+H]⁺

【1013】

化合物１７７の合成に従って化合物１８７を調製した。

【化411】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.77 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.62－6.57 (m, 1H), 4.31－4.20 (m, 3H), 3.86 (s, 7H), 3.47 (s, 3H), 3.35 (bs, 3H), 2.87－2.67 (m, 11H), 2.08 (d, J = 11.2 Hz, 9H), 1.81－1.85 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 727.56 [M+H]⁺

【1014】

化合物１７７の合成に従って化合物１８８を調製した。

【化412】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.77 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.62－6.57 (m, 1H), 4.31－4.20 (m, 3H), 3.86 (s, 7H), 3.47 (s, 3H), 3.35 (bs, 3H), 2.87－2.67 (m, 11H), 2.08 (d, J = 11.2 Hz, 9H), 1.81－1.85 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 750.05 [M+H]⁺

【1015】

化合物１７７の合成に従って化合物１８９を調製した。

【化413】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.09－7.01 (m, 3H), 6.87 (t, J = 9.0 Hz 1H), 6.55－6.51 (m, 1H), 6.45－6.42 (m, 1H), 4.28－4.25 (m, 1H), 3.91 (s, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.39－2.55 (m, 15H), 2.08－2.05 (m, 2H), 1.91－1.82 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 722.12 [M+H]⁺

【1016】

化合物１７７の合成に従って化合物１９０を調製した。

【化414】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03－6.94 (m, 2H), 6.88 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.54－6.51 (m, 1H), 6.44－6.43 (m, 1H), 4.29－4.25 (m, 1H), 4.12－3.90 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.28－2.58 (m, 13H), 2.06 (d, J = 3.2 Hz, 8H), 1.88－1.84 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 715.31 [M+H]⁺。

【1017】

化合物１７７の合成に従って化合物１９１を調製した。

【化415】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.90－6.83 (m, 3H), 6.55－6.51 (m, 1H), 6.45－6.43 (m, 1H), 4.29－4.25 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.28－2.59 (m, 16H), 2.07 (d, J = 7.8 Hz, 8H), 1.90－1.82 (m, 2H)LCMS (ES⁺): m/z 699.17 [M+H]⁺

【1018】

化合物１７７の合成に従って化合物１９２を調製した。

【化416】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75－7.72 (m, 1H), 7.61－7.56 (m, 3H), 7.19－7.14 (m, 2H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.56－6.52 (m, 1H), 6.46－6.42 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.28－4.24 (m, 1H), 3.89 (s, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.51－2.60 (m, 15H), 2.08－2.04 (m, 2H), 1.91－1.84 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 737.32 [M+H]⁺
10.79 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75－7.72 (m, 1H), 7.61－7.56 (m, 3H), 7.19－7.14 (m, 2H), 6.88 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.56－6.52 (m, 1H), 6.46－6.42 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.28－4.24 (m, 1H), 3.89 (s, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.51－2.60 (m, 15H), 2.08－2.04 (m, 2H), 1.91－1.84 (m, 2H)。LCMS: [M+H]⁺737.32

【1019】

化合物１７７の合成に従って化合物１９３を調製した。

【化417】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.50 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (d, J = 50.7 Hz, 5H), 3.17 (s, 4H), 3.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.84-2.52 (m, 4H), 2.38 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 1H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.88 (td, J = 14.7, 12.1, 7.2 Hz, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 758.32 [M+H]⁺。

【1020】

化合物１７７の合成に従って化合物１９４を調製した。

【化418】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):δ 11.07 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.65－4.62 (m, 1H), 3.89 (s, 5H), 3.61 (s, 3H), 3.50－3.01 (m, 12H), 2.77－2.62 (m, 3H), 2.13－2.07 (m, 2H), 1.93－1.87 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 721.24 [M+H]⁺

【1021】

化合物１７７の合成に従って化合物１９５を調製した。

【化419】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 11.06 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.68－4.64 (m, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.86 (s, 8H), 3.47 (s, 4H), 3.30 (bs, 3H), 3.05 (bs, 4H), 2.88 (bs, 4H), 2.70－2.67 (m, 2H), 2.14－2.07 (m, 10H)。LCMS (ES⁺): m/z 694.36 [M+H]⁺

【1022】

化合物１７７の合成に従って化合物１９６を調製した。

【化420】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 11.07 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.08－6.97 (m, 3H), 4.67－4.65 (m, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.47 (s, 3H), 3.28－2.98 (m, 12H), 2.72－2.67 (m, 2H), 2.13－2.10 (m, 2H), 2.06 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.94－1.87 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 698.22 [M+H]⁺。

【1023】

化合物１７２の４つの立体異性体の合成
１７２－７－Ｐｅａｋ－１及び１７２－７－Ｐｅａｋ－２の合成：

【化421】

２０ｇの化合物－７をＳＦＣによって分離して、８．５ｇの１７２－７－Ｐｅａｋ－１（ＳＦＣ時の第１の溶出ピーク）及び８．５ｇの１７２－７－Ｐｅａｋ－２（ＳＦＣ分離時の第２の溶出ピーク）を得た。

【1024】

分取ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＩＣ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：７０％
％Ｃｏ溶媒：３０％（ＭｅＯＨ）
全流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２２０ｎｍ
装置の詳細：メーカー／型：ＳＦＣ－２００

【1025】

化合物１７３及び化合物１７４の合成：

【化422】

工程－１：酢酸エチル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１７２－７－Ｐｅａｋ－１（４．５ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を用いて１０分間脱ガスし、ウェット１０％パラジウム炭素（２．１５ｇ）を添加した。反応混合物を再び水素を用いて脱ガスし、水素下（バルーン圧下）にてＲＴで２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で除去して粗化合物を得て、これを（１００～２００メッシュのシリカゲルを用い、生成化合物をＰｅｔ－エーテル中４５％のＥｔＯＡｃ中で溶出させる）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート１７３－２（３．５ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、収率８３．４０％、純度９７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 415.43 [M+H]⁺

【1026】

工程－２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート１７３－２（５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（６．９５ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（１０．１３ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８５℃で２８時間撹拌した。１６時間後に反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中４０％の酢酸エチル）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、収率７０．１９％、純度９８．８９％）を紫色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 526.72 [M+H]⁺。

【1027】

工程－３：ジオキサン（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート１７３－４（２．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。２時間後に反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［４－［４－［３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン１７３－５（１．６ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率８８．２９％、純度９７％）を青色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 426.26 [M+H]⁺

【1028】

工程－４：ＤＣＥ：ＭｅＯＨ（２０：２０ｍｌ）中の３－（（４－（４－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ １７３－５（１．６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（１．６ｇ）、酢酸（２ｍｌ）及び無水酢酸ナトリウム（０．６１６ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド（１．１３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱し、その後ＲＴでこれを冷却し、Ｓｉｌｉｃａ Ｂｏｎｄシアノ水素化ホウ素（１．１２ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌を続けた。１６時間後に反応塊をセライトに通して濾過し、濃縮し、精製して（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカを用い、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨで溶出させる）、３－［４－［４－［－１－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率３１．９９％、純度９５％）をオフホワイト色の固体である遊離塩基として得た。LCMS (ES⁺): m/z 711.50 [M+H]⁺。乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中の３－［４－［４－［１－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の遊離塩基の撹拌溶液にＴＦＡ（０．１６０ｇ）を０℃で添加し、ＲＴで１時間撹拌した。１時間後に反応塊を濃縮乾固し、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）でトリチュレートして、３－［４－［４－［１－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩１７３－６（１．０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率８１．８７％、純度９５％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺711.50

【1029】

ＳＦＣ分離手順：３．２ｇの１７３－６をＳＦＣによって分離して単一の立体異性体を得た。ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために化合物１７３及び化合物１７４の画分をＴＦＡバッファー中に回収した。ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、得られた化合物１７３及び化合物１７４の画分を分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。

【1030】

分取ＳＦＣ条件のカラム／寸法：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：６０％
％Ｃｏ溶媒：４０％（アセトニトリル：メタノール中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）（１：１）
全流量：１１０．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２２０ｎｍ
溶解性：メタノール

【1031】

分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：ＸＴＥＲＲＡ Ｃ１８（１９×１５０、５μｍ）、移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：１００％アセトニトリル、勾配（時間／％Ｂ）０／５、５／５、１２／３０、１６／３０、１６．１／１００、１８／１００、１８．１／５、２１／５、流量：１７ｍｌ／分、溶解性：水＋ＡＣＮ
（注釈：ＳＦＣ分離時の第１の溶出ピークを化合物１７３に割り当て、第２の溶出ピークを化合物１７４に割り当てた）。

【1032】

【表1】

【1033】

化合物１７５及び化合物１７６の合成では、１７２－７－Ｐｅａｋ－２から開始し、化合物１７３及び化合物１７４の合成に従って調製した。

【化423】

【1034】

ＳＦＣ分離手順：３．６ｇの１７５－１（ジアステレオマー混合物）をＳＦＣによって分離して単一の立体異性体を得た。ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために化合物１７５及び化合物１７６の画分をＴＦＡバッファー中に回収した。ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、得られた化合物１７５及び化合物１７６の画分を分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。

【1035】

分取ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：６０％
％Ｃｏ溶媒：４０％（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）
全流量：１１０．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２２０ｎｍ
装置の詳細：メーカー／型：ＳＦＣ－１５０－Ｉ

【1036】

分取ＨＰＬＣ条件：
移動相（Ａ）：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：１００％アセトニトリル
流量：１８ｍｌ／分
カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８、５μｍ（１９×１５０ｍｍ）
（注釈：ＳＦＣ分離時の第１の溶出ピークを化合物１７５に割り当て、第２の溶出ピークを化合物１７６に割り当てた）。

【1037】

【表2】

【1038】

化合物１７９及び化合物１８０の合成：

【化424】

工程－１：ＤＣＥ：ＭｅＯＨ（３０：３０ｍｌ）中の３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ １７３－５（１．４１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４Å分子篩（１ｇ）、酢酸（０．２７３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．４９９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間加熱し、その後ＲＴでこれを冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．８８１ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌を続けた。１６時間後に反応塊をセライトに通して濾過し、濃縮し、精製して（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカを用い、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中５％のＭｅＯＨで溶出させる）、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン遊離塩基（０．９ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、収率３２．１８％、純度８０．２９％）を緑色の固体として得た。乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン遊離塩基（３ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加し、ＲＴで１時間撹拌した。１時間後に反応塊を濃縮乾固し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）でトリチュレートして、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ １７８－２（３．４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率８２．１３％、純度８３．６６％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 738.45 [M+H]⁺

【1039】

１７８－２のＳＦＣ分離
３．４ｇの１７８－２をＳＦＣによって分離して単一の立体異性体を得た。ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために化合物１７８及び化合物１７９の画分をＴＦＡバッファー中に回収した。ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、得られた化合物１７８及び化合物１７９の画分を再び分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。

【1040】

分取ＳＦＣ条件のカラム／寸法：
カラム／寸法：Ｃｈｉｉｒａｌｐａｋ－ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：５５％
％Ｃｏ溶媒：４５％（ＡＣＮ：ＭＥＯＨ中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）（７０：３０）
全流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２５４ｎｍ
溶解性：ＭｅＯＨ＋ＡＣＮ

【1041】

分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：ＸＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８（１５０×１９×５μ）
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ（水相）
移動相Ｂ：ＡＣＮ（有機相）
（注釈：ＳＦＣ分離時の第１の溶出ピークを化合物１７８に割り当て、第２の溶出ピークを化合物１７９に割り当てた）。

【1042】

【表3】

【1043】

化合物１８０及び化合物１８１の合成では、１７２－７－Ｐｅａｋ－２から開始し、化合物１７８及び化合物１７９の合成に従って調製した。

【化425】

【1044】

１８０－３のＳＦＣ分離
２．９ｇの１８０－３をＳＦＣによって分離して単一の立体異性体を得た。ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために化合物１８０及び化合物１８１の画分をＴＦＡバッファー中に回収した。ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、得られた化合物１８０及び化合物１８１の画分を再び分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。得られた化合物１８０及び化合物１８１の画分を再び分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。

【1045】

分取ＳＦＣ条件のカラム／寸法:
カラム／寸法：Ｃｈｉｉｒａｌｐａｋ－ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：５５％
％Ｃｏ溶媒：４５％（ＡＣＮ：ＭＥＯＨ中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）（７０：３０）
全流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２５４ｎｍ

【1046】

分取ＨＰＬＣ方法：
移動相（Ａ）：水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相（Ｂ）：１００％アセトニトリル
流量：１７ｍｌ／分
カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８ ５μｍ（１９×２５０ｍｍ）
勾配（時間／％Ｂ）：０／１０、２／１０、２．５／１０、１５．６／３９、１５．７／９５、１８．５／９５、１８．６／９５、２１／１０
（ＳＦＣ分離時の第１の溶出ピークを化合物１８０に割り当て、第２の溶出ピークを化合物１８１に割り当てた）。

【1047】

【表4】

【1048】

化合物１９７の合成

【化426】

工程－１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で添加した後、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、粗混合物をトルエン（５０ｍＬ）と共蒸留して、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（５ｇ）を無色の液体として得た。

【1049】

工程－２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１９７－２（２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓＣＯ_３（６．０５ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１．１８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、８２０．６１μＬ）をシリンジによって添加し、これをｒｔで６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、完全に乾燥させて、１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率８３．５２％、純度９０％）を黄色の固体として得た。

【1050】

工程－３：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び１９７－４（９４７．９６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴンを２０分間パージした。次いで、水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（７２１．４３ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、再びパージを更に１０分間続けた。最後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１ｇ、１３６．１３μｍｏｌ）を添加し、脱ガスした。混合物を５５℃に加熱し、２時間維持した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、ＴＬＣによる反応の完了後に、これをＲＴに冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。減圧下で濃縮した。０％→２０％を用いるＢｉｏｔａｇｅによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．７４ｇ、収率５２．５７％、純度８５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 440.30 [M+H]⁺

【1051】

工程－４：化合物１９７－６（０．７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り、１０％パラジウム炭素を添加した（６７８．１０ｍｇ）。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら水素ガス（バルーン圧）で１２時間撹拌した。反応の完了後にセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。ＰＥ中０％→４０％のＥＡを用いるＢｉｏｔａｇｅによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、収率６０．７３％、純度８０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 414.76 [M+H]⁺。

【1052】

工程－５：１９７－７（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）に取り、重炭酸ナトリウム（６０９．５ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１９７－８（６９６．５７ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を封管内で一度に添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら１６時間維持した。反応の完了後に反応混合物を氷－水混合物でクエンチし、セライトパッドに通し、水及び酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＰＥ中０％→５０％のＥＡを用いるｂｉｏｔａｇｅによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４１ｇ、収率５２．３５％、純度８１％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 525.92 [M+H]⁺。

【1053】

工程－６：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の１９７－９（０．４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて０℃で４ＭジオキサンＨＣｌ（４Ｍ、１．９１ｍＬ）をシリンジによって添加した。次いで、反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、完了後に、これを減圧下で濃縮乾固した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．３５ｇ、７５９．３５μｍｏｌ、収率９９．５８％、０２１）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 425.41 [M+H]⁺

【1054】

工程－７：１９７－１０（０．１２５ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物に取り、無水酢酸ナトリウム（０．０６ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、続いて酢酸（０．０４５ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）及び分子篩（０．１ｇ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、化合物２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（０．０７５ｇ、２４５．２９ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、混合物を７５℃に５時間加熱した。次いで、ＲＴに冷却し、Ｓｉｌｉａｂｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．１２５ｇ）を添加した。これをＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析によってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。反応の完了後に、これをセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した後、減圧下で濃縮乾固した。粗混合物を分取精製によって精製して、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（９２．９ｍｇ、収率４４．２６％、純度９６．８％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04－7.99 (m, 3H), 6.58－6.50 (m, 2H), 4.31 (bs, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.82－3.50 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.30－3.09 (m, 6H), 2.77－2.58 (m, 2H), 2.06 (d, J = 4.0 Hz, 7H), 1.89－1.75 (m, 9H)。LCMS (ES⁺): m/z 714.08 [M+H]⁺。

【1055】

化合物１９７の合成に従って化合物１９８を調製した。

【化427】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.80 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 7.09 (bs, 1H), 6.56 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.31－4.29 (m, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.47－3.01 (m, 11H), 2.77－2.54 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 9H), 1.88－1.53 (m, 7H)。LCMS (ES⁺): m/z 710.13 [M+H]⁺

【1056】

化合物１９７の合成に従って化合物１９９を調製した。

【化428】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30－4.20 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.17－2.54 (m, 6H), 2.42－2.33 (m, 4H), 2.22－2.16 (m, 1H), 2.08－2.04 (m, 1H), 1.84－1.38 (m, 8H)。LCMS (ES⁺): m/z 737.07 [M+H]⁺

【1057】

化合物１９７の合成に従って化合物２００を調製した。

【化429】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.59 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.35－4.22 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.10－2.92 (m, 4H), 2.73－2.56 (m, 4H), 2.44－2.33 (m, 1H), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.07－2.05 (m, 1H), 1.86－1.67 (m, 7H), 1.42－1.40 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 753.12 [M+H]⁺

【1058】

化合物２０１の合成：

【化430】

工程－１：ＡＣＮ（２４ｍＬ）及びトルエン（２４ｍＬ）に懸濁した３－（（３－フルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、０６１）にＴＥＡ（０．３６１ｇ、３．５６８ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）をアルゴン下にてｒｔで添加した。得られた反応混合物を５分間撹拌して、反応物のｐＨが塩基性（８～９）となることを確認した。さらに、反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．１２ｇ、４．７６１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．４２９ｇ、７．１４４ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を５分間～１０分間撹拌して、反応物のｐＨが酸性（４～５）となることを確認した。次に、反応混合物に分子篩（１．０ｇ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間還流させた。

【1059】

反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした）、反応混合物をｒｔに冷却し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣にＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（水溶液）を添加して、ｐＨを８～９に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、化合物２０１－１（１．８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率８６．６７％、純度６０％）を緑がかった青色の油として得た。粗生成物を更に精製することなく直接次の工程に使用した。LCMS (ES⁺): m/z 523.32 [M+H]⁺

【1060】

工程－２：ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した化合物２０１－１（２．０ｇ、３．８２７３ｍｍｏｌ）の入ったスチールボンベ圧力反応器にＰｄ／Ｃ（０．４０７ｇ、３．８２７３ｍｍｏｌ）を投入し、得られた反応混合物を水素雰囲気（１００ｐｓｉ）下で４８時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳ）、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０～４００メッシュ；勾配：ｐｅｔエーテル中０％→１００％のＥｔＯＡｃ）を用いて粗残渣を精製して、所望の化合物である２０１－２（０．７５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率３６．２４％、純度９７％）を固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 525.57 [M+H]⁺

【1061】

工程－３：ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物２０１－２（１．０３ｇ、１．９６３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１２．２０ｇ、１０６．９５ｍｍｏｌ、８．２４ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を０℃で１５分間、次いでｒｔでは２時間撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした）、溶媒を真空で蒸発させた。残渣にＥｔ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）を添加して、化合物２０１－３（１．１０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率９４．６７％、純度９１％、０６１）をオフホワイト色の固体として沈殿させた。

【1062】

粗化合物を真空下で濾過し、乾燥させ、更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS (ES⁺): m/z 425.48 [M+H]⁺

【1063】

工程－４：ＤＣＥ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物２０１－３（０．４６０ｇ、０．８５４２ｍｍｏｌ、０６１）の撹拌溶液にＮａＯＡｃ（０．２１０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．１２８ｇ、２．１３１ｍｍｏｌ、０．１２２ｍＬ）及び分子篩（０．４６０ｇ）をアルゴン雰囲気下にてｒｔで添加した。反応混合物をｒｔで１５分間撹拌し、続いて２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．３０８ｇ、０．９３６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で４時間加熱し、続いて０℃に冷却し、ＳｉＣＮＢＨ_３（０．８００ｇ、４．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をｒｔで更に１２時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによってモニタリングした）、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で蒸発させて粗残渣を得た。逆相クロマトグラフィーを用いて粗残渣を精製して、所望の化合物２０１をＴＦＡ塩（黄色の固体）として得た。この固体に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し（溶液のｐＨが塩基性となるまで）、生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成化合物２０１（１３８ｍｇ、１８６．５７μｍｏｌ、純度９９．６７％）を薄緑色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):δ 10.78 (s, 1H)；9.45 (s, 1H)；8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；7.94 (s, 1H)；7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H)；7.11 (s, 1H)；6.98 (t, J = 8.8 Hz, 1H)；6.48－6.40 (m, 2H)；5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H)；4.34－4.26 (m, 1H)；3.87 (s, 3H)；3.72 (s, 2H)；3.59 (s, 3H)；3.16－2.90 (m, 4H)；2.90－2.50 (m, 6H)；2.48－2.24 (m, 2H)；2.12－2.02 (m, 1H)；1.90－1.70 (m, 3H)；1.66－1.50 (m, 4H)LCMS (ES⁺): m/z 737.16 [M+H]⁺。

【1064】

化合物２０１の合成に従って化合物２０２を調製した。

【化431】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):δ 1.80－2.10 (m, 7H)；2.22－2.48 (m, 2H)；2.54－2.80 (m, 2H)；2.90－3.40 (m, 6H)；3.58 (s, 3H)；3.81 (s, 3H)；3.88 (s, 3H)；3.90－4.10 (m, 2H)；4.28－4.36 (m, 1H)；6.00－6.20 (m, 1H)；6.42－6.52 (m, 2H)；6.90－6.99 (m, 1H)；7.13 (s, 1H)；7.17 (s, 1H)；7.55－7.65 (m, 3H)；7.71－7.78 (m, 1H)；8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H)；9.88 (bs, 1H)；10.80 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 734.47 [M－H]^-

【1065】

化合物２０３の合成：

【化432】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートをＳＦＣによって分離して、１－２－Ｐｅａｋ－１（ＳＦＣ時の第１の溶出ピーク）及び１－２－Ｐｅａｋ－２（ＳＦＣ分離時の第２の溶出ピーク）を得た。

【1066】

ＳＦＣ方法：分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ）、５μ％ＣＯ_２：６０％、％Ｃｏ溶媒：４０％（ＩＰＡ）、全流量：１００．０ｇ／分、背圧：１００バール、温度：３５℃、ＵＶ：２４０ｎｍ

【1067】

【化433】

工程－１：１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を１－２－Ｐｅａｋ－２であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した後、反応をＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に溶媒を減圧下で蒸発させ、粗物質をトルエンと共蒸留して、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２５ｇ、純度９９．７７％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 288.41 [M+H]⁺

【1068】

工程－２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２５０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．６７５４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）酢酸（０．２１８ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（０．６６２３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、反応をＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に溶媒をＧＥＮＶＡＣ下で蒸発させ、粗物質をカラムクロマトグラフィー（８０％のＥｔＯＡｃ：ｐｅｔエーテルを用いるＤｅｖｉｓｉｌシリカ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－［［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、純度５５．３％）を褐色の粘着性の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 549.24 [M+H]⁺

【1069】

工程－３：１，４－ジオキサン中４．０Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－［［２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）に０℃で添加した後、反応をＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に溶媒を真空下で蒸発させ、粗物質をトルエンと共蒸留して、３－［４－［１－［２－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．３ｇ、純度７８．９４％）を褐色のゴム状の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 449.32 [M+H]⁺

【1070】

工程－４：ＤＣＥ（５ｍＬ）：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．１０８ｇ、２４２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（０．０５４２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、４Å分子篩（０．１００ｇ）、続いて２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．０７０ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０１３２ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１０分間撹拌した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、ＲＭをＲＴにし、Ｓｉ－ＣＢＨ（０．０７ｇ）を添加し、反応をＬＣＭＳによってモニタリングしながら１６時間撹拌を続けた。完了後に反応塊をＭｅＯＨで希釈し、セライトベッドで濾過し、ベッドをメタノールで十分に洗浄し、濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（０．０３３５ｇ、収率１６．９３％、純度９６．２４％）を薄茶色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 14.44 (bs, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.53 (bs, 1H), 4.29－4.25 (m, 3H), 3.97 (s, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.22－3.03 (m, 3H), 2.76－2.58 (m, 6H), 2.49－2.33 (m, 1H), 2.11－2.05 (m, 2H), 1.86－1.73 (m，1H), 1.53－1.48 (m, 2H), 1.35－1.24 (m, 3H), LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺ 750.56。

【1071】

化合物２０４を１－２－Ｐｅａｋ－１から開始し、化合物２０３の合成に従って調製した。

【化434】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09 (s，1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52－4.51 (m, 1H), 4.28－4.22 (m, 3H), 3.97 (s, 6H), 3.61 (m, 4H), 3.16－3.10 (m, 3H), 2.76－2.70 (m, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.11－2.06 (m, 2H), 1.87－1.86 (m, 1H), 1.75－1.73 (m，2H), 1.52－1.49 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺ 750.60。

【1072】

化合物２０５の合成

【化435】

工程－１：１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍｌ）中の１－ブロモ－４－ニトロ－ベンゼン（３ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－［（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（６．２４ｇ、１９．３１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（５．１３ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ、２．２４ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて一度に添加した。反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８５℃で１６時間加熱した。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗塊を酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶解し、水（２×１００ｍＬ）、続いてブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００／２００メッシュ、生成物を４０％→５０％のＥｔｏＡｃ：Ｐｅｔエーテルで溶出させる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ニトロフェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、収率８１．２２％、純度９６％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl3):δ 8.19－8.17 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6Hz, 2H), 2.38 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H)LCMS (ES⁺): m/z 319.17 [M+H]⁺

【1073】

工程－２：メタノール（１０ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－ニトロフェニル）メチレン］ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％ウェットＰｄ－Ｃ（６ｇ）を添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２バルーン圧下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－アミノフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、収率７４％、純度８０％）を得た。これを精製することなく次の工程に進めた。
¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆):δ 6.789 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.48－6.45 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.90－3.88 (m, 2H), 2.67－2.62 (m, 2H), 2.30 (d, J = 6.8Hz, 2H), 1.59－1.52 (m, 5H), 1.48 (s, 9H)LCMS (ES⁺): m/z 291.44 [M+H]⁺

【1074】

工程－３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びピリジン（０．７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－アミノフェニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて－１０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（０．７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。添加後に反応混合物を常温で温め、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１×２００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ベンジル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。LCMS (ES⁺): m/z 447.32 [M+Na]⁺

【1075】

工程－４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェニル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４ＭジオキサンＨＣｌ（１０ｍｌ）を０℃で添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。完了後に反応混合物を濃縮し、粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥させて、ベンジルＮ－［４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］カーボネート（４ｇ、収率９０．３５％、９６％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 325.18 [M+H]⁺

【1076】

工程－５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ベンジルＮ－［４－（４－ピペリジルメチル）フェニル］カルバメート（２ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（４．０２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１．０４ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応塊を薄片氷でクエンチし、沈殿した固体を濾過して、ベンジルＮ－［４－［［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート（２．５ｇ、収率７２．８２％、純度８０％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 446.30 [M+H]⁺

【1077】

工程－６：ＴＨＦ：水（４０ｍＬ）中のベンジルＮ－［４－［［１－（４－ニトロフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート（２．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛粉末（３．６７ｇ、５６．１２ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（４．５０ｇ、８４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の完了が示された。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドを酢酸エチル及びＴＨＦの混合物（１：１）（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物であるベンジルＮ－［４－［［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート（２．２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、収率７５．４８％、純度８０％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 416.23 [M+H]⁺

【1078】

工程－７：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）及びベンジルＮ－［４－［［１－（４－アミノフェニル）－４－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート（２．８ｇ、１４．４５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（２．４２ｇ、２８．９１５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を常温に冷却し、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、所望の生成物をｐｅｔエーテル中５０％→８０％勾配の酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、ベンジルＮ－［４－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート（１．４７ｇ、収率４６．９２％、純度８９％）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆):δ 10.78 (S, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.54－7.31 (m, 7H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H) (5.14 (s, 2H), 4.19－4.15 (m, 1H), 2.73－2.69 (m, 1H), 2.55－2.50 (m, 1H), 2.48－2.42 (m, 4H), 2.11－2.06 (m, 1H), 1.83－1.80 (m, 1H), 1.63－152 (m, 3H), 1.31－1.22 (m, 4H)。LCMS (ES⁺): m/z 527.26 [M+H]⁺

【1079】

工程－８：メタノール（１０ｍＬ）中のベンジルＮ－［４－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－４－ピペリジル］メチル］フェニル］カルバメート（０．５ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％ウェットパラジウム炭素（０．５ｇ）を室温で添加した。添加後に反応物をＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２雰囲気下で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をトルエン（５ｍＬ）と同時蒸発させた後、エーテルでトリチュレートした。エーテル層をデカントし、得られた残渣を真空下で乾燥させて、３－［４－［４－［（４－アミノフェニル）メチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２２ｇ、収率５３．１３％、純度９０％）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆):δ 10.8 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.30－4.19 (m, 1H), 2.59－2.53 (m, 2H), 2.45－2.42 (m, 1H), 2.42－2.34 (m, 4H), 2.11－2.06 (m, 1H), 1.83－1.80 (m, 1H), 1.63－161 (m, 2H), 1.49－1.44 (m, 1H), 1.28－1.23 (m, 3H)。LCMS (ES⁺): m/z 393.33 [M+H]⁺

【1080】

工程－９：メタノール（５ｍＬ）及びＤＣＥ（５ｍＬ）中の３－［４－［４－［（４－アミノフェニル）メチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒドＴＦＡ（０．１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、０６１）の撹拌溶液に酢酸ナトリウム（０．０６ｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）及び０．５ｍｌの酢酸を添加した。添加後に反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次いで、室温で冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（０．１１５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１５時間撹拌した。反応の完了後に反応塊をセライトベッドに通して濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチルアミノ］フェニル］メチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（７１ｍｇ、収率３５．５１％、純度９４．０９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 14.43 (bs, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.36 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 6.35 (s, 1H), 4.38 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.90 (s, 6), 3.61 (s, 3H), 2.79－2.67 (m, 1H), 3.48－3.39 (m, 4H), 2.61－2.56 m, 1H), 2.53－2.49 (m, 2H), 2.09－2.05 (m, 1H), 1.92－1.82 (m, 4H), 1.69－1.49 (m, 2H), LCMS (ES⁺): m/z 690.45 [M+H]⁺

【1081】

化合物２０６の合成：

【化436】

工程－１：アルゴンガスを１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－（４－ニトロフェニル）ピペリジン（１．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５８ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２．３１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間パージした後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９０５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．２３８ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了後に、これを常温に冷却し、水（５０ｍＬ）をこれに添加した。酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２０６－４（０．５７ｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率１７．５０％、純度９４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 438.1 [M+H]⁺

【1082】

工程－２：メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［４－（４－ニトロフェニル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２０６－４（０．５７０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（ブラダー）下で１６時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによって示される）、触媒をセライトに通して濾別し、メタノール（２０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル６－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２０６－５（０．４２０ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、収率７９％、純度８１％）を粘稠な褐色の油として得た。LCMS (ES⁺): m/z 408.1 [M+H]⁺

【1083】

工程－４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２０６－５（０．４２０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（０．５２０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．５２０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を封管内にて７０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後に、これを室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）をこれに添加した。酢酸エチル（３×２５ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、所望の化合物であるｔｅｒｔ－ブチル６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２０６－７（０．３００ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、収率４５％、純度７９．５％）を紫色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 519.1 [M+H]⁺

【1084】

工程－５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２０６－７（０．３ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（６６ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で蒸発させ、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を残渣に添加した。これを１５分間撹拌し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、所望の化合物である３－［４－［１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン ２０６－８（ＴＦＡ塩）（０．２８０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、収率９０％、純度８５．４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 419.1 [M+H]⁺

【1085】

工程－６：ＤＣＥ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の３－［４－［１－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２０６－８（５８．７６ｍｇ、２１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＡｃ（２３．０４ｍｇ、２８０．８１ｍｍｏｌ）、ＭＳ（１００ｍｇ）及びＡｃＯＨ（８．４３ｍｇ、１４０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、これに３，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．０９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、Ｓｉ－ＣＮＢＨ_３（４９．１１ｍｇ、７０２．０３ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、これをセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＥ－ＭｅＯＨ（１：１；３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物である３－［４－［１－［２－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（ＴＦＡ塩）化合物２０４（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４２％、純度９６．０５％）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 1.60－1.72 (m, 2H)；1.78－1.92 (m, 3H)；2.06－2.12 (m, 1H)；2.55－2.65 (m, 2H)；2.68－2.82 (m, 3H)；3.04－3.10 (m, 2H)；3.62 (s, 3H)；3.58－3.70 (m, 2H)；3.78－3.86 (m, 2H)；3.95 (s, 6H)；4.22－4.40 (m, 5H)；6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；6.84 (s, 1H)；6.91－7.20 (m, 7H), 7.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)；9.50 (bs, 1H), 10.80 (s, 1H)；14.30 (bs, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 716.51 [M+H]⁺

【1086】

化合物２０７の合成：

【化437】

工程－１：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－４－ブロモ－ベンゼン（５ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ－ブチルリチウム（ＴＨＦ中の２．５Ｍ溶液）（８．３６ｍＬ）を－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を１時間かけてゆっくりと－３０℃まで温めた。反応混合物を再び－７８℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒド（４．６６ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を３時間かけてゆっくりと０℃まで温めた。反応の完了後に反応混合物を氷冷飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）によって洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、（４－ベンジルオキシフェニル）－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）メタノール２０７－３（４ｇ、収率４６．５８％、純度９５％）を淡褐色の固体として得た。

【1087】

工程－２：乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（４－ベンジルオキシフェニル）－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）メタノール２０７－３（１．６０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルシラン（２．１７ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、２．９８ｍＬ）をＮ_２雰囲気下にて－６０℃で添加した。乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＦＡ（２．１２ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）を反応混合物に－６０℃で滴加した。反応物をＴＬＣによってモニタリングしながら３時間かけてゆっくりと０℃まで温めた。完了後に反応混合物を過剰なＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、氷冷飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１００ｍＬ）、続いてブライン（１×５０ｍＬ）によって洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をペンタン（２×５０ｍＬ）で更にトリチュレートし、沈殿した固体を濾過して、２－［（４－ベンジルオキシフェニル）メチル］－５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－ベンゼン２０７－４（１．２０ｇ、収率７７．９０％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺413.08

【1088】

工程－３：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の２－［（４－ベンジルオキシフェニル）メチル］－５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－ベンゼン２０７－４（１．２ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸カリウム（０．８５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ｄｃｍ（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで繰り返し脱ガスした後、１００℃で１２時間還流加熱した。完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留塊を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲル（１００／２００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテルで溶出させて、２－［４－［（４－ベンジルオキシフェニル）メチル］－３，５－ジメトキシ－フェニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン２０７－５（１．３ｇ、収率７７．８１％、純度８０％）を淡褐色のペースト状固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺461.1

【1089】

工程－４：乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン（１．３５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－（４－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－３，５－ジメトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン２０７－５（１．７８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＲＴで添加し、続いて水（２０ｍＬ）に溶解した無水第三リン酸カリウム（１．６５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２触媒（１３１０５８４－１４－５）（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で一度に添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、８０℃で１２時間還流させた。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濾液から分配し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（２３０／４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を５０％→６０％のＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテルで溶出させて、４－（４－（４－（ベンジルオキシ）ベンジル）－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン２０７－６（１．２５ｇ、収率５０．９０％、純度９５％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺602.21

【1090】

工程－５：乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の４－［４－［（４－ベンジルオキシフェニル）メチル］－３，５－ジメトキシ－フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン２０７－６（１．６０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にウェット１０％パラジウム炭素（０．２８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物をＨ_２雰囲気下にてＲＴで１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をセライトに通して濾別し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留塊をペンタン（２×５０ｍＬ）でトリチュレートし、有機層をデカントし、沈殿した固体を十分に乾燥させて、生成物である４－［４－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－３，５－ジメトキシ－フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン２０７－７（１．２０ｇ、収率８３．８０％、純度９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺512.1

【1091】

工程－６：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－（４－（４－ヒドロキシベンジル）－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン２０７－７（１．２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリエチルアミン（０．７１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で滴加した。反応混合物を０℃で更に２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の氷冷飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（１００／２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を５０％のＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテルで溶出させて、４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンジル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート２０７－８（１．３０ｇ、収率８３．１９％、純度９６．６２％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺644.59

【1092】

工程－７：封管内の乾燥１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンジル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート２０７－８（０．６５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリブチル（ビニル）スタンナン（０．９６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水塩化リチウム（０．４２ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（０．０５８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱ガスした後、ＴＬＣによってモニタリングしながら１１０℃で１２時間加熱した。完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル（１００／２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を７０％→８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、４－（３，５－ジメトキシ－４－（４－ビニルベンジル）フェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン２０７－９（０．３５ｇ、収率６４．２０％、純度９６．６３％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺522.47

【1093】

工程－８：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（３，５－ジメトキシ－４－（４－ビニルベンジル）フェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン２０７－９（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ中１Ｍのボラン－テトラヒドロフラン錯体（０．２０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下にて－６０℃で滴加した。反応混合物をゆっくりとＲＴまで温め、反応をＴＬＣによってモニタリングしながらｒｔで１６時間撹拌した。出発物質の消費後に反応混合物を０℃に冷却した。水（１ｍＬ）に溶解した３５％過酸化水素（０．１６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（０．１９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を、この温度で反応混合物に順に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＲＴまで温め、更に２時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（２３０／４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を６０％→７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、４－（４－（４－（２－ヒドロキシエチル）ベンジル）－３，５－ジメトキシフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン２０７－１０（０．１６ｇ、収率６１．８６％、純度９８．５９％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺540.21

【1094】

工程－９：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の４－［４－［［４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル］メチル］－３，５－ジメトキシ－フェニル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オン２０７－１０（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にデスマーチン－ＤＭＰ（０．９４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下にて０℃で一度に添加した。反応をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングしながら反応混合物をｒｔで３日間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（２３０／４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物を６０％→７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて、２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］フェニル］アセトアルデヒド２０７－１１（０．０６５ｇ、収率４８．９３％、純度９０％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺538.21

【1095】

工程－１０：乾燥ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンジル）フェニル）アセトアルデヒド２０７－１１（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－メチル－２－ブテン（０．０６７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、続いて水（５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．０５４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（０．２９ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分かけてゆっくりとｒｔまで温め、反応をＴＬＣによってモニタリングしながらｒｔで更に２時間撹拌した。完了後に反応混合物をそのまま濃縮して、２－（４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンジル）フェニル）酢酸２０７－１２（０．２５ｇ、純度７４％）を得て、更に精製することなくそのまま次の工程に進めた。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺554.18

【1096】

工程－１１：乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン１－３（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を１５分かけてＲＴまで温めた。反応物のｐＨは塩基性であった。２－（４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンジル）フェニル）酢酸２０７－１２（０．０４ｇ、０．２５ｇの粗物質、０．０７２ｍｍｏｌ）を反応混合物にｒｔで添加し、続いてＰｙＢｏｐ（０．０４８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を濃縮して粗生成物を得て、水及びアセトニトリル中の０．１％ギ酸を移動相として用いる逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８／３０ｇ）によって精製して、３－（（４－（１－（２－（４－（２，６－ジメトキシ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－６－メチル－７－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）ベンジル）フェニル）アセチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン２０７－１３（０．０４３ｇ、収率５７．２３％、純度７９．１４％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺823.43

【1097】

工程－１２：３－［４－［１－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチル－７－オキソ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］フェニル］メチル］フェニル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２０７－１３（０．０４３ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（０．５９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＴＬＣ及びＬＣ－ＭＳによってモニタリングしながら反応混合物をＮ_２雰囲気下にて５０℃で５時間加熱した。完了後に反応混合物を濃縮して粗物質を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［１－［２－［４－［［２，６－ジメトキシ－４－（６－メチル－７－オキソ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）フェニル］メチル］フェニル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡである化合物２０７（０．０１０２ｇ、収率２３．８５％、純度９９．７８％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 14.17 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.14－7.06 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.28－4.24 (m, 1H), 4.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.88－3.84 (m, 8H), 3.63 (s, 5H), 3.03－3.01 (m, 1H), 2.97－2.54 (m, 4H), 2.11－2.06 (m, 1H), 1.85－1.83 (m, 1H), 1.70－1.65 (m, 2H), 1.35－1.31 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺ 703.30

【1098】

化合物２０８の合成：

【化438】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ ７３－７（０．０９６ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡを添加し、１５分間撹拌した後、２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）安息香酸（０．０８０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（０．１９４ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＬＣＭＳによってモニタリングしながら１６時間撹拌した。反応の完了後にＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［１－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩である化合物２０８（０．０２８ｇ、収率１３．６５％、純度９７．７４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.03－7.01 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.62 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H)3.82－3.81 (m, 4H), 3.78 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.30－3.03 (m, 1H), 3.03－3.00 (m, 1H), 2.76－2.73 (m, 2H), 2.60－2.59 (m, 1H), 2.06 (d, J = 4.9 Hz, 7H), 1.90－1.83 (m, 4H), 1.68－1.42 (m, 5H), 1.15－1.12 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺ 692.59

【1099】

化合物２０８の合成に従って化合物２０９を調製した。

【化439】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.81 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.22－7.17 (m, 3H), 6.60 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.40－3.38 (m, 5H), 3.07－2.65 (m, 3H), 2.58－2.56 (m, 1H), 2.07－2.00 (m, 1H), 1.90－1.84 (m, 4H), 1.70－1.67 (m, 1H), 1.51－1.15 (m, 6H)LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺715.52

【1100】

化合物２０８の合成に従って化合物２１０を調製した。

【化440】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.81 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 1H), 7.71-7.48 (m, 7H), 6.76-6.41 (m, 2H), 4.62 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.46 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.85-2.53 (m, 4H), 2.18-2.01 (m, 1H), 1.96-1.76 (m, 6H), 1.71 (s, 1H), 1.42 (d, J = 40.7 Hz, 4H), 1.16 (d, J = 12.1 Hz, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺734.9。

【1101】

化合物２０８の合成に従って化合物２１１を調製した。

【化441】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.82 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14-7.98 (m, 1H), 7.75-7.45 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 15.1, 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.07 (q, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 2.86-2.54 (m, 3H), 2.08 (td, J = 7.0, 5.7, 3.8 Hz, 1H), 1.89 (tt, J = 12.6, 5.7 Hz, 4H), 1.62 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.46 (s, 2H), 1.19 (d, J = 34.2 Hz, 3H)。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺ 735.7。

【1102】

化合物２１２、化合物２１３及び化合物２１４の合成

【化442】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン７３－７（０．９２１ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．５１ｍＬ）を添加し、続いて２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）安息香酸（０．７４０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（１．６９ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物に添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を薄片氷に注いで固体を得た。固体を濾過して粗物質を得た。粗物質を（シリカゲルｄａｖｉｓｉｌ、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２中６％のメタノール）カラムクロマトグラフィーによって精製して、３－［３－フルオロ－４－［４－［１－［２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１２の遊離塩基（０．９ｇ、収率５５．４０％、純度９５％）を黄色の固体として得た。乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－［４－［１－［２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン化合物２１２の遊離塩基（０．９ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．７ｍＬ）を０℃で添加し、ＲＴで１時間撹拌した。１時間後に反応塊を濃縮乾固し、ジエチルエーテル（２×３０ｍｌ）でトリチュレートして、３－［３－フルオロ－４－［４－［１－［２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、収率９０．４９％、純度９４．４９％）化合物２１２のＴＦＡ塩を薄緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.33 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.51 (dt, J = 17.5, 4.2 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 6.9 Hz, 7H), 1.90-1.75 (m, 4H), 1.62 (s, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.17 (s, 1H), 1.10-1.03 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺712.7。

【1103】

化合物２１２－ＴＦＡ塩のＳＦＣ分離：
手順：２．４ｇの化合物２１２のＴＦＡ塩をＳＦＣによって分離して単一の鏡像異性体を得た。ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために化合物２１３及び化合物２１４の画分をＴＦＡバッファー中に回収した。したがって、得られた化合物２１３及び化合物２１４の画分を再び分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。

【1104】

分取ＳＦＣ条件のカラム／寸法:
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：５０％
％Ｃｏ溶媒：５０％（ＭＥＯＨ中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）
全流量：１２０．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２２０ｎｍ
溶解性：ＭＥＯＨ

【1105】

分取ＨＰＬＣ方法：
移動相（Ａ）：Ｈ_２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：１００％アセトニトリル、流量：１８ｍｌ／分、カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ－Ｃ１８、５μｍ（１９×１５０ｍｍ）、勾配（時間／％Ｂ）：０／１０、１／１０、１０／３０、１２．５／３０、１３．５／８０、１６／８０、１６．１／１００、１８／１００、１８．１／１０、２０／１０。

【1106】

【表5】

【1107】

化合物２１２の合成に従って化合物２１５を調製した。

【化443】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.82 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39－7.03 (m, 3H), 6.63－6.52 (m, 2H), 4.60 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.61 (s, 8H), 3.17－3.02 (m, 1H), 2.77－2.54 (m, 3H), 2.07－2.06 (m, 1H), 1.88－1.70 (m, 4H), 1.55－1.11 (m, 7H), LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺ 699.56

【1108】

化合物２１２の合成に従って化合物２１６を調製した。

【化444】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.45 (bs, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33－7.31 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 6.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.51 (bs, 1H), 4.59 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.41－4.37 (m, 1H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.53 (bs, 1H), 3.42 (bs, 3H), 3.04 (t, J = 14.7 Hz, 1H), 3.80－3.60 (m, 3H)12.3 Hz, 1H), 2.11－2.07 (m, 1H), 1.95－1.67 (m, 4H), 1.75－1.48 (m, 5H), 1.39－1.17 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 704.42 [M+H]⁺。

【1109】

化合物２１２の合成に従って化合物２１７を調製した。

【化445】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 11.19 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 10.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.1, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 5H), 3.24-2.82 (m, 3H), 2.80-2.53 (m, 2H), 2.07 (s, 4H), 1.94-1.80 (m, 6H), 1.75 (s, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.42 (s, 4H), 1.23 (s, 4H)。LCMS (ES⁺): m/z 667.5 [M+H]⁺。

【1110】

化合物２１８の合成：

【化446】

工程－１：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル［４，４’－ビピリジン］－１－カルボキシレート（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に９９％無水炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、２－フルオロ－５－ニトロピリジン（５２９．４０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（７５ｍｌ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中９０％の酢酸エチルを溶離液として用いる）によって精製して、単離ｔｅｒｔ－ブチル１’－（５－ニトロピリジン－２－イル）－［４，４’－ビピリジン］－１－カルボキシレート（１ｇ、収率６８．０５％、純度９９％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 9.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J1=9.6 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.12 (bs, 2H), 2.98－2.91 (m, 2H), 2.64 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 10H), 1.31－1.20 (m, 5H), LCMS (ES⁺): m/z 335.27 [M+H－56]⁺

【1111】

工程－２：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１’－（５－ニトロピリジン－２－イル）－［４，４’－ビピリジン］－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にウェット１０％パラジウム炭素（１．０９ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＨ_２バルーン圧下で４時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１’－（５－アミノピリジン－２－イル）－［４，４’－ビピリジン］－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、収率６６．８９％、純度９５％）を黒色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.27 (bs, 2H), 2.62 (t, J = 10.4 Hz, 4H), 1.79－1.64 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.35－1.25 (m, 7H), LCMS (ES⁺): m/z 361.40 [M+H]⁺

【1112】

工程－３：封管内に入れたＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１’－（５－アミノピリジン－２－イル）－［４，４’－ビピリジン］－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＨＣＯ_３（９０８．８３ｍｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．０４ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８０℃で４８時間撹拌した。４８時間後に反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、生成物をｐｅｔエーテル中５０％の酢酸エチル－純粋な酢酸エチルで溶出させる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル１’－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－カルボキシレート（０．５ｇ、９５４．２２μｍｏｌ、収率５２．９％、純度９０％）を紫色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.20－4.17 (m, 1H), 4.16－3.95 (m, 4H), 2.71－2.54 (m, 4H), 2.12－2.07 (m, 1H), 1.89－1.74 (m, 1H), 1.71－1.64 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.95－0.98 (m, 7H), LCMS (ES⁺): m/z 472.39 [M+H]⁺

【1113】

工程－４：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル１’－（５－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）－［４，４’－ビピペリジン］－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４ＭジオキサンＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。完了後に反応混合物を濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、３－（（６－（［４，４’－ビピリジン］－１－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．４９ｇ、収率８７．２３％、純度７７％）を褐色の固体として得た。所望の化合物をＬＣＭＳによって確認した。LCMS (ES⁺): m/z 371.48 [M+H]⁺

【1114】

工程－５：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［［６－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）安息香酸（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。添加後に反応混合物をＬＣＭＳによってモニタリングしながら１６時間撹拌した。完了後にＤＭＦを真空下で除去し、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［［６－［４－［１－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩（２５ｍｇ、収率１０％、純度９８．７２％）を薄茶色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31－7.29 (m, 2H), 7.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H)6.96 (s, 1H), 4.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.81 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.45 (s, 4H), 3.11－2.88 (m, 3H), 2.74－2.62 (m, 3H), 2.06 (d, J = 3.7 Hz, 7H), 1.93－1.64 (m, 5H), 1.49－1.22 (m, 7H)。LCMS (ES⁺): m/z 675.41 [M+H]⁺

【1115】

化合物２１８の合成に従って化合物２１９を調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 13.07 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.21－7.15 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.58 (bs, 1H), 4.32－4.28 (m, 2H), 3.96 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.49－3.35 (m, 1H), 3.05－3.02 (m, 3H), 2.76－2.61 (m, 3H), 2.15－2.11 (m, 1H), 1.95－1.66 (5H), 1.51－1.48 (bs, 2H), 1.23－1.15 (m, 4H)。LCMS (ES⁺): m/z 798.18 [M+H]⁺

【1116】

化合物２１８の合成に従って化合物２２０を調製した。

【化447】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 14.25 (bs, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33－7.22 (m, 4H), 6.20 (bs, 1H), 4.57 (bs, 1H), 4.35－4.31 (m, 1H), 3.99 (bs, 2H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.47－3.36 (m, 1H), 3.17－2.89 (m, 3H), 2.75－2.63 (m, 3H), 2.12－2.07 (m, 1H), 1.93－1.80 (m, 4H), 1.67－164 (, 1H), 1.41－1.11 (m, 6H), LCMS (ES⁺): m/z M+H]⁺687.38

【1117】

化合物２１８の合成に従って化合物２２１を調製した。

【化448】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆)d 12.73 (bs, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (bs, 1H), 4.66 (m, 2H), 3.86 (d, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.39 (m, 3H), 3.05 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.78－2.67 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83－1.76 (m, 4H), 1.43－1.12 (m, 6H)。LCMS (ES⁺): m/z 698.45 [M+H]⁺-

【1118】

化合物２１８の合成に従って化合物２２２を調製した。

【化449】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24－7.19 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.64－4.56 (m, 2H), 3.92 (d, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.38 (m, 3H), 3.01 (t, 1H), 2.75－2.68 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.10－2.07 (m, 1H), 2.03－1.92 (m, 1H), 1.82－1.65 (m, 4H), 1.39－1.11 (m, 6H)。LCMS (ES⁺): m/z 687.45 [M+H]⁺。

【1119】

化合物２１８の合成に従って化合物２２３を調製した。

【化450】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 11.1, 10.2, 5.4 Hz, 3H), 6.93 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.87-4.58 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 5H), 3.27 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 9H), 2.83-2.53 (m, 2H), 2.05 (d, J = 3.2 Hz, 8H), 1.93-1.66 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 749.6 [M+H]⁺ 。

【1120】

化合物２１８の合成に従って化合物２２４を調製した。

【化451】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00－7.98 (m，1H), 7.64－7.60 (m, 1H), 7.24－7.18 (m，2H), 6.88－6.84 (m，1H), 6.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75－4.70 (m，1H), 4.30－4.26 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.50－3.47 (m, 2H), 3.30－3.20 (m, 2H), 3.16－2.93 (m, 6H), 2.75－2.60 (m, 2H), 2.10－2.06 (m，2H), 1.90－1.75 (m, 4H)。LCMS (ES⁺): m/z 752.45 [M+H]⁺ 。

【1121】

化合物２１８の合成に従って化合物２２５を調製した。

【化452】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82－6.79 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.51－6.44 (m, 1H), 4.77－4.73 (m, 1H), 4.28－4.25 (m, 1H), 3.82－3.78 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.58－3.49 (m, 2H), 3.25－2.92 (m, 10H), 2.73－2.67 (m, 1H), 2.59－2.55 (m, 1H), 2.10－2.06 (m, 1H), 1.91－1.83 (m, 3H)。LCMS (ES⁺): m/z 748.48 [M+H]⁺

【1122】

化合物２１８の合成に従って化合物２２６を調製した。

【化453】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68－7.65 (m, 1H), 7.09－7.03 (m, 3H), 6.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.82－4.76 (m, 1H), 4.28－4.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.36－3.17 (m, 2H), 2.97 (bs, 10H), 2.77－2.55 (m, 2H), 2.10－2.04 (m, 2H), 1.88－1.74 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 736.46 [M+H]⁺

【1123】

化合物２１８の合成に従って化合物２２７を調製した。

【化454】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.80 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79-7.49 (m, 4H), 7.28-6.84 (m, 1H), 6.65-6.40 (m, 2H), 4.90-4.58 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.31 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 19.5 Hz, 10H), 2.83-2.53 (m, 2H), 2.21-1.95 (m, 2H), 1.86 (qd, J = 12.3, 4.8 Hz, 2H), 1.44-1.06 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 772.5 [M+H]⁺。

【1124】

化合物２１８の合成に従って化合物２２８を調製した。

【化455】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23－6.95 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.31－4.28 (m, 1H), 3.87 (d, J = 14.7 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.49－3.30 (m, 6H), 3.10－2.86 (m, 2H), 2.77－2.58 (m, 3H), 2.18－1.56 (m, 8H), LCMS (ES⁺): m/z 733.57 [M+H]⁺

【1125】

化合物２１８の合成に従って化合物２２９を調製した。

【化456】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.04－6.96 (m, 4H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 4.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.31－4.01 (m, 1H), 3.86－3.81 (m, 4H), 3.51－3.46 (m, 6 H), 3.09－3.06 (m, 4H), 2.84－2.55 (m, 3H), 2.07 (d, J = 6.3 Hz, 11H), 1.91－1.86 (m, 1H), 1.57 (bs, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺710.06

【1126】

化合物２３０の合成：

【化457】

工程－１：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロフェノール２３０－１（１０ｇ、５２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（１４．４７ｇ、１０４．７１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（９．８５ｇ、５７．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で２０分間、次いで７０℃で４０分間撹拌した。反応進行をＴＬＣ／ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を反応混合物に添加した。粗化合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、次いでブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、生成物４－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－２－フルオロベンゼン２３０－２（１４．５ｇ、収率８８．２０％、純度８９．５３％）を褐色の液体として得た。

【1127】

工程－２：マイクロ波バイアルにおいて、溶媒ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物中のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．８５５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで５分間パージした。この溶液に４－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．８６１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間パージした。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．２８０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、マイクロ波条件下にて１００℃で３０分間照射した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、溶離液として０％→８％の酢酸エチル及びｐｅｔエーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率３３．２８％、純度９１．５１％）を黄色の固体として得た。反応を１ｇずつ３回に分けて行い、１．５ｇの純粋なｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。LCMS (ES⁺): m/z 387.28 [M+H]⁺

【1128】

工程－３：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（９．９１ｇ、８６．９４ｍｍｏｌ、６．７０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ×２）、トルエン（５ｍＬ×２）と共蒸留して、１－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジンＴＦＡ（２．４ｇ、収率７８．００％、純度９４．２７％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 287.43 [M+H]⁺

【1129】

工程－４：ディーンスターク装置を取り付けた二口１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、溶媒トルエン（２５ｍＬ）及びアセトニトリル（１３ｍＬ）の混合物中の１－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジンＴＦＡ（２．５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（２．０５ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８７ｍＬ、３１．２２ｍｍｏｌ）及び分子篩（０．５ｇ）を反応混合物に添加し、１２０℃で８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）及びアセトニトリル（２５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を真空で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、溶離液として０％→３０％の酢酸エチル及びｐｅｔエーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、収率５８．８４％、純度７４．３０％）を黄色の固体として得た。形成された主生成物は、ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ ５２６．２６［Ｍ＋Ｎａ］^＋でエナミン生成物の質量を有することが見出された。

【1130】

工程－５：エタノール（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で１０分間パージした。１０ｗｔ％パラジウム炭素（３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を水素雰囲気下（バルーン圧下）にてＲＴで６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＴＨＦ（２５ｍＬ×２）、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で洗浄した。回収した有機層を濃縮して、粗物質であるｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７７ｇ、収率７１．１９％、純度８２．９６％）を褐色の固体として得た。化合物を更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS (ES⁺): m/z 416.78 [M+H]⁺

【1131】

工程－６：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（０．０９８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．８１８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で反応混合物に添加し、７０℃で３時間撹拌を続けた。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌｉシリカ、０％→６０％のｐｅｔエーテル中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８９０ｇ、収率３８．６４％、純度９７．３９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 527.94 [M+H]⁺

【1132】

工程－７：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８９０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４ＭジオキサンＨＣｌ（１．２３ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ×２）でトリチュレートして、１－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジンＨＣｌ（０．８６０ｇ、収率９４．７４％、純度９８．１５％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 427.31 [M+H]⁺

【1133】

工程－８：溶媒メタノール（２０ｍＬ）及びジクロロエタン（２０ｍＬ）の混合物中の３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．１５ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ナトリウム（０．０７１ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。酢酸（０．０２６ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、２５μＬ）及び分子篩（０．２ｇ）を反応混合物に添加し、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＳｉｌｉａＢｏｎｄシアノ水素化ホウ素（０．２５ｇ）を反応混合物にＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、セライトベッドを二塩化エチレン及びメタノール（２５ｍＬ×２）の混合物で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（１１３．２１ｍｇ、収率２９．１９％、純度９５．０６％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.93 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02－6.92 (m, 2H), 6.81 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.89 (m, 5H), 3.621 (s, 3H), 3.55－3.08 (m, 12H), 2.73－2.54 (m, 3H), 2.21－2.09 (m, 3H), 1.89 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 739.19 [M+H]⁺。

【1134】

分取ＨＰＬＣ方法：
カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８ ５μｍ（１９×２５０ｍｍ）
移動相（Ａ）：水中の０．０５％ＴＦＡ、移動相（Ｂ）：アセトニトリル、
勾配（時間／％Ｂ）：０／１０、２．５／１５、２６／３３．１、２６．１０／１００、２８．１０／１００、２８．２０／１０、３０．２０／１０
流量：１７ｍｌ／分

【1135】

化合物２３１の合成：

【化458】

工程－１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１５ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ）の撹拌溶液にベンジルカルボノクロリデート（１．８１ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ／ＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中２０％の酢酸エチル）によって精製して、ベンジル６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（２ｇ、収率７９．５５％、純度９７．４％）を無色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 347.18 [M+H]⁺

【1136】

工程－２：水（１５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）の混合物中のベンジル６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．０１ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで５分間パージした。炭酸カリウム（１．８０ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５００．６５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、再びアルゴンで１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、化合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中３０％の酢酸エチル）によって精製して、ベンジル６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－５－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、収率７５．５６％、純度９７．９％）を無色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 471.42 [M+Na]⁺

【1137】

工程－３：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のベンジル６－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．９１ｍＬ、２０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をトルエン（２０ｍＬ×２回）と同時蒸発させ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）でトリチュレートして、ベンジル６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレートＨＣｌ（１．２５ｇ、収率８９．３５％、純度９２％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 349.30 [M+H]⁺

【1138】

工程－４：封管内のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンジル６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレートＨＣｌ（１．３ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）及び１－フルオロ－４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（７０６．２３ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（８５１．２０ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に混合物をＲＴに冷却し、氷冷水を添加した。粗化合物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００、溶離液としてｐｅｔエーテル中３０％の酢酸エチル）によって精製して、ベンジル６－［１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、収率５３．６５％、純度９７．４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 538.30 [M+H]⁺

【1139】

工程－５：水（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）の混合物中のベンジル６－［１－［４－ニトロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び亜鉛（９７３．１９ｍｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アンモニウム（７９６．１１ｍｇ、１４．８８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、カラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、ｐｅｔエーテル中２０％の酢酸エチルを溶離液として用いる）によって精製して、ベンジル６－［１－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．８ｇ、収率８３．６２％、純度９８．７％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 508.25 [M+H]⁺

【1140】

工程－６：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンジル６－［１－［４－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．８ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３９７．２４ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４５３．９７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、封管内にて６０℃で３日間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を分液漏斗内の氷冷水（８０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、溶離液としてｐｅｔエーテル中３０％の酢酸エチル）によって精製して、ベンジル６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．３ｇ、収率２５．０１％、純度８１．３％）を固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 619.64 [M+H]⁺

【1141】

工程－７：酢酸エチル（３ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物中のベンジル６－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（０．３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下で１０分間脱ガスし、続いて１０％パラジウム炭素（２０６．４３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素ガス下（バルーン圧下）にてＲＴで１２時間２５℃で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトに通して濾過し、メタノール（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３－［４－［４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１８０ｇ、収率６６．９９％、純度８７．８％）を薄茶色の半固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 487.32 [M+H]⁺

【1142】

工程８：１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）の混合物中の３－［４－［４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（７５．０１ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（０．０５０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（３７．９４ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、酢酸（２７．７７ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）及び分子篩（７０ｍｇ）を添加し、７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（８９．３６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、２５℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［２－［［２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－６－イル］－１－ピペリジル］－３－（トリフルオロメチル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ（１８．７ｍｇ、収率１２．７１％、純度９５．２６％）を褐色の半固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆)- 10.79 (s, 1H), 9.55 (bd, 2H), 8.76 (bs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 6.96 (m, 4H), 6.20 (bs, 1H), 4.41 (m, 5H), 3.89 (s, 6H), 3.62 (m, 4H), 3.17－3.14 (s, 2H), 2.92－2.80 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.79 (m, 4H)。LCMS (ES⁺): m/z 795.67 [M+H]⁺

【1143】

化合物２３２の合成：

【化459】

工程－１：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（塩酸塩）（０．１ｇ、０．３０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１９９．５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２６８．９５μＬ）を０℃で添加した後、２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）酢酸（７５．１３ｍｇ、０．３０８８ｍｍｏｌ）を反応混合物に同じ温度で添加した。次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－１－（３－オキシド－２，３－ジヒドロトリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イウム－１－イル）メタンジアミン；ヘキサフルオロホスフェート（１７７．０７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を０℃でこれに添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）をこれに添加し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュサイズ、０％→１００％のＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ－エーテルの勾配溶出）によって精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０９３ｇ、０．１８１４ｍｍｏｌ、収率５８．８６％）を得た。LCMS (ES^-): m/z 511.2 [M-H]^-

【1144】

工程－２：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０９３８ｇ、０．１８１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（６．４６ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で除去し、Ｅｔ_２Ｏ（３ｍＬ）を残渣に添加した。これを１５分間撹拌し、観察された固体を濾過によって回収し、乾燥させて、所望の化合物である３－［４－［１－［２－（４－ピペリジル）アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（塩酸塩）（０．０９０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、定量的収率、純度９７％）を薄茶色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 413.1 [M+H]⁺

【1145】

工程－３：室温のＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の３－［４－［１－［２－（４－ピペリジル）アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（８０．４３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１１５．７６ｍｇ、０．８９７５ｍｍｏｌ、１５６．００μＬ）を０℃で添加した。０℃で５分間撹拌した後、２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸（０．０７０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０２．１７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をこれに添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応塊を直接減圧下で蒸発させ、得られた残渣を、アセトニトリル及び水（バッファーとしてギ酸）を用いる逆相精製によって精製した。得られた残渣（１０８ｍｇ）を更に分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物である３－［４－［１－［２－［１－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２８ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ、純度９４．４２％）を緑色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 1.10－1.50 (m, 6H)；1.60－1.90 (m, 4H)；1.95－2.15 (m, 2H)；2.25－2.40 (m, 2H)；2.55－2.90 (m, 4H)；3.00－3.10 (m, 2H)；3.38－3.42 (m, 1H)；3.60 (s, 3H)；3，84 & 3.86 (two s, 3H)；3.95－4.05 (m, 1H)；4.22－4.30 (m, 1H)；4.48－4.60 (m, 2H)；5.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H)；6.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H)；6.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H)；7.16 (s, 1H)；7.20 (dd, J1=1.2 Hz, J2=6.0 Hz, 1H)；7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；7.95 (s, 1H)；8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；9.45 (s, 1H)；10.78 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 739.59 (M+H)+。

【1146】

化合物２３２の合成に従って化合物２３３を調製した。

【化460】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):δ 1.08－1.22 (m, 2H)；1.28－1.60 (m, 2H)；1.62－1.90 (m, 6H)；1.95－2.12 (m, 2H)；2.25－2.35 (m, 2H)；2.50－2.60 (m, 2H)；2.66－2.74 (m, 2H)；2.98－3.10 (m, 2H)；3.22－3.32 (m, 1H)；3.61 (s, 3H)；3.80－4.10 (m, 4H)；4.22－4.30 (m, 1H)；4.45－4.60 (m, 2H)；6.58－6.64 (m, 2H)；6.90－6.98 (m, 2H)；7.21 (s, 1H)；7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H)；7.66 (s, 1H)；8.23 (s, 1H)；10.80 (s, 1H)；14.30 (bs, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 728.59 [M+H]⁺

【1147】

化合物２３４の合成：

【化461】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物２３６－１（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び化合物２，６－ジメトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸（０．２１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、これにＰｙＢＯＰ（０．７４５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応の完了後に（ＬＣＭＳによって示される）、これを室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１５ｍＬ）をこれに添加した。得られた固体を濾過し、水（３ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させた。次いで、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物である化合物２３４（ＴＦＡ塩）（０．１６０ｇ、１７２．６８μｍｏｌ、収率２４．１３％、純度９９．６０％）を白色の固体として得た。

【1148】

分取ＨＰＬＣ条件：
カラム／寸法：ＳＵＮＦＩＲＥ－Ｃ１８（１５０×１９×５μ）
移動相Ａ：水中の０．１％ＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル（有機相）
勾配（時間／％Ｂ）：０／１０、３／１０、１０／２５、１８／２５、１８．１／１００、２４／１００、２４．１／１０、２６／１０
流量：１６ｍｌ／分
LCMS (ES⁺): m/z 809.48 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):δ 10.80 (s, 1H)；9.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H)；8.75 (t, J = 5.2 Hz, 1H)；7.97 (d, J = 22.0 Hz, 1H)；7.68 (t, J = 6.8 Hz, 1H)；7.46 (dt, J1=7.6 Hz, J2=33.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)；7.35－7.05 (m, 3H)；6.84 (s, 1H)；6.78 (s, 1H)；6.68－6.45 (m, 2H)；4.94 (s, 1 H)；4.53 (s, 1H)；4.48－4.28 (m, 2H)；4.00－3.88 (m, 1H)；3.79 (s, 3H)；3.50－3.20 (m, 10H)；2.90－2.50 (m, 4H)；2.12－2.00 (m, 1H)；1.95－1.40 (m, 6H)。

【1149】

化合物２３４の合成に従って化合物２３５を調製した。

【化462】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.25－6.92 (m, 6H), 6.65－6.53 (m, 2H), 4.85－4.77 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 1H)3.62 (s, 3H), 3.50－3.39 (m, 5H), 2.92－2.81 (m, 2H), 2.73－2.55 (m, 3H), 2.07－2.05 (m, 1H), 1.90－1.59 (m, 6H)；LCMS (ES⁺): m/z 777.47 [M+H]⁺-

【1150】

化合物２３４の合成に従って化合物２３６を調製した。

【化463】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):δ 1.70－2.15 (m, 4H)；2.50－2.60 (m, 1H)；2.66－2.78 (m, 1H)；2.90－3.30 (m, 8H)；3.62 (s, 3H)；3.86 (s, 3H)；3.87 (s, 3H)；4.34－4.42 (m, 1H)；4.42－4.48 (m, 1H)；4.84－4.94 (m, 1H)；6.60－6.65 (m, 2H)；6.96－7.30 (m, 7H)；7.62－7.65 (m, 1H)；8.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H)；8.72－8.80 (s, 1H)；9.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H)；10.78 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 795.20 [M+H]⁺

【1151】

化合物２３４の合成に従って化合物２３７を調製した。

【化464】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.91 (m, 4H), 6.15 (bs, 1H), 4.45－4.34 (m, 5H), 3.90 (s, 6H), 3.73－3.70 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.81－2.63 (m, 3H), 2.61－2.54 (m, 5H), 2.07－2.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.66－1.58 (m, 3H), 1.37 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 809.48 [M+H]⁺。

【1152】

化合物２３４の合成に従って化合物２３８を調製した。

【化465】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.23 (m, 4H), 6.91－6.79 (m, 2H), 6.64 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.36－4.31 (m, 2H), 3.85 (t, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.84－2.53 (m, 10H), 2.10－2.06 (m, 7H), 1.90－1.87 (m, 1H), 1.59 (m, 3H), 1.35 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 800.24 [M+H]⁺。

【1153】

化合物２３９の合成：

【化466】

工程－１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン（０．７２１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（１．７８ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加し、ＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を冷重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物を得た。得られた粗物質を０％→７％のｐｅｔエーテル：酢酸エチルの勾配溶出で溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ１００～２００）によって精製して、ベンジル５－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２（２．８ｇ、収率５６．０１％、純度９４．９６％）を無色の液体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 364.15 [M+H]⁺

【1154】

工程－２：１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のベンジル５－ブロモ－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート２（２．８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔｅｒｔ－ブチル４－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４８ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて炭酸カリウム（２．６６ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をアルゴンで繰り返し脱ガスし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５５．３５ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて一度に添加した。反応混合物をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８０℃で５時間加熱した。完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた粗塊を酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶解し、水（２×５０ｍＬ）、続いてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、生成物を８％→１０％のＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔエーテルで溶出させる）によって精製して、ベンジル５－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イリデン）メチル）－８－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート２３９－４（２ｇ、収率４８．７２％、純度９０％）を褐色のゴム状の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］^＋５０３（Ｍ－１００フラグメントが優勢）。

【1155】

工程－３：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のベンジル５－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジリデン）メチル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２３９－４（２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．５２ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで２０分間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で蒸発させた。固体をトルエン（１０ｍＬ）と同時蒸発させた後、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×２）でトリチュレートした。ジエチルエーテルをデカントし、得られた固体を真空下で乾燥させて、ベンジル８－フルオロ－５－（４－ピペリジリデンメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレートＨＣｌ塩２３９－５（１．７ｇ、収率８８．１８％、純度９６．６２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺381.62

【1156】

工程－４：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物ベンジル８－フルオロ－５－（４－ピペリジリデンメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１．８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（３．０８ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間撹拌した後、１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（０．７５２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで４時間撹拌した。反応の完了後に氷冷水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００～２００メッシュ、０％→７％のＥｔＯＡｃ：ｐｅｔエーテルの勾配溶媒）によって精製して、ベンジル８－フルオロ－５－［［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２３９－７（１．３ｇ、収率４９．７１％、純度９４％）を黄色のゴム状の液体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺381.62

【1157】

工程－５：メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のベンジル８－フルオロ－５－［［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２３９－７（１．３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜鉛粉末（１．６４ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で冷却し、塩化アンモニウム（２．０１ｇ、３７．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで２時間撹拌した。完了後に反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を濃縮し、（シリカゲル１００～２００メッシュ、０％→２０％のＥｔＯＡｃ：ｐｅｔエーテルの勾配溶媒）を用いるカラムクロマトグラフィーによって粗化合物を精製して、ベンジル５－［［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率７７．５５％、純度９５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺ 490.52。

【1158】

工程－６：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のベンジル５－［［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジリデン］メチル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２３９－８（１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（注釈：これを２４時間毎に４当量ずつ３回に分けて添加した）（４．７１ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（２．０６ｇ、２４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら９０℃で７２時間撹拌した。７２時間後に反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得て、（シリカゲルメッシュ１００～２００、生成物をｐｅｔエーテル中０％→５０％の酢酸エチルの勾配溶出で溶出させる）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル５－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジリデン］メチル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２３９－１０（０．８５ｇ、収率６３．０４％、純度９１％）を青色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 601.62 [M+H]⁺。

【1159】

工程－７：ジオキサン（１５ｍＬ）中のベンジル５－［［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジリデン］メチル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２３９－１０（０．１ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にウェット１０％パラジウム炭素（８８．５９ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加した。圧力８０ｐｓｉのスチールボンベにおいて、反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル及びＴＨＦの混合物（１：１）（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテル（５ｍＬ×２）でトリチュレートした。ジエチルエーテルをデカントし、乾燥させて、３－（（３－フルオロ－４－（４－（（８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン２３９－１１（０．０７ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率６２．５１％、純度８８．９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 469.36 [M+H]⁺

【1160】

工程－８：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－［４－［（８－フルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）メチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２３９－１１（０．０８ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６６．２０ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加し、ＲＴで温めた。２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸（５８．８６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１０６．６２ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。完了後に反応混合物を減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［［２－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンゾイル］－８－フルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］メチル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩である化合物２３９（４３ｍｇ、０．０４６０ｍｍｏｌ、収率２６．９５％、純度９７．３１％）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.80 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.60 (q, J1=8.8 Hz, J2=5.4 Hz, 1H), 7.26－6.96 (m, 6H), 6.58－6.49 (m, 2H), 4.84 (q, J = 19.5 Hz, 2H), 4.40－4.32 (m, 2H), 4.03－3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.54－3.42 (m, 8H), 3.17－2.67 (m, 5H), 2.07－2.05 (m, 1H), 1.97－1.85 (m, 2H)LCMS (ES⁺): m/z 795.54 [M+H]⁺

【1161】

化合物２３９の合成に従って化合物２４０を調製した。

【化467】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 14.31 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38－6.95 (m, 5H), 6.67－6.40 (m, 2H), 7.04 (m, J = 8.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 38.6 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 20.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (bs, 1H), 3.99－3.77 (m, 10H), 3.49－3.16 (m, 4H), 2.90－2.57 (m, 4H), 2.09－2.04 (m, 1H), 1.88－1.47 (m, 6H)。LCMS (ES⁺): m/z 784.58 [M+H]⁺

【1162】

化合物２４１の合成：

【化468】

工程－１：ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（１－ベンジルオキシカルボニル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）エチニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート１５１－５（５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２５．８８ｇ、２２７．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１時間撹拌した。１時間後に反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物をジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）でトリチュレートして、ベンジル４－ヒドロキシ－４－［２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレートＴＦＡ塩２４１－２（５ｇ、８．８０ｍｏｌ、収率７７．５５％、純度８０％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺341.32。

【1163】

工程－２：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のベンジル４－ヒドロキシ－４－［２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート２４１－２（８ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（３．３６ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０．６３ｇ、９４．００ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。１６時間後に反応物を氷冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中４０％の酢酸エチル）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル４－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］エチニル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート２４１－４（４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、収率３０．８８％、純度８７％）を淡黄色の半固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺480.24。

【1164】

工程－３：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のベンジル４－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］エチニル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート２４１－４（４ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ_３Ｎ（２．５３ｇ、２５．０３ｍｍｏｌ）、メチルスルホニルクロリド（０．９５５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。１６時間後に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗物質を得て、これを（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中２０％の酢酸エチル）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル４－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］エチニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２４１－５（２．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、収率４７．４１％、純度７３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z [M+H]⁺462.19。

【1165】

工程－４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のベンジル４－［２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］エチニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２４１－５（２．５ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に亜鉛粉末（２．８３ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ）をＲＴで一度に添加し、続いて塩化アンモニウム（２．３２ｇ、４３．３４ｍｍｏｌ）をＲＴで少量ずつ添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで５時間撹拌した。５時間後に反応混合物をセライトベッドに通して濾別し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留塊を氷冷水（５０ｍＬ）で溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得て、これを（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中２０％の酢酸エチル）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル４－［２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］エチニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２４１－６（１．２ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率４３．６４％、純度８５％）を黄色の半固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 432.24 [M+H]⁺。

【1166】

工程－５：ＤＭＦ（８ｍＬ）中のベンジル４－［２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］エチニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２４１－６（１．１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（１．４７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ_３（０．８５６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながら８０℃で１６時間撹拌した。１６時間後に反応物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を（シリカゲルメッシュ１００～２００、ｐｅｔエーテル中２０％の酢酸エチル）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］エチニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２４１－８（１．１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率６６．０１％、純度８３％）を褐色の半固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 543.66 [M+H]⁺。

【1167】

工程－６：メタノール（７ｍＬ）及び酢酸エチル（７ｍＬ）中のベンジル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］エチニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２４１－８（０．５ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１０分間脱ガスし、続いて水酸化パラジウム炭素２０ｗｔ％、５０％水（０．１２９ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（０．０３４ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び脱ガスし、スチールボンベにおいて水素圧（９０Ｐｓｉ）下にてＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空下で除去して、３－［３－フルオロ－４－［４－［２－（４－ピペリジル）エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２４１－９（０．３ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、収率５６．２８％、純度７２％）を灰色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 417.82 [M+H]⁺ 。

【1168】

工程－７：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－［４－［２－（４－ピペリジル）エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２４１－９（０．７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．２６０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．００２ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．５５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。１６時間後に反応塊を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得て、（シリカゲルメッシュ２３０～４００、ｐｅｔエーテル中３０％の酢酸エチル）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート２４１－１０（０．２００ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、収率２０．２７％、純度８８％）を灰色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 517.32 [M+H]⁺。

【1169】

工程－８：１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート２４１－１０（０．７００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで撹拌した。２時間後に反応混合物を濃縮乾固した。粗化合物をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）でトリチュレートして、３－［３－フルオロ－４－［４－［２－（４－ピペリジル）エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩２４１－１１（０．２００ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ、収率２９．００％、純度８９％）を灰色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 417.44 [M+H]⁺

【1170】

工程－９：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－［４－［２－（４－ピペリジル）エチル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ ２４１－１１（０．１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．１０９ｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物に２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）安息香酸（０．０８３ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に５分間撹拌した。ＰｙＢＯＰ（０．１２５ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＬＣＭＳによってモニタリングしながら反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。３時間後にｇｅｎｖａｃを用いてＤＭＦの大部分を蒸発させ、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［２－［１－［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］エチル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩化合物２４１（０．０６５８ｇ、０．０８２ｍｏｌ、純度９２．９％）を淡桃色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 6.82 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.10－2.98 (m, 3H), 2.75－2.67 (m, 2H), 2.55－2.54 (m, 3H), 2.10－2.04 (m, 1H), 1.80－1.64 (m, 5H), 1.49－0.90 (m, 11H)。LCMS (ES⁺): m/z 743.48 [M+H]⁺

【1171】

化合物２４１の合成に従って化合物２４２を調製した。

【化469】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18－7.14 (m, 1H), 6.91－6.86 (m, 2H), 6.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.37－4.35 (m, 1H), 3.85 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.02－2.56 (m, 7H), 2.08－2.05 (m, 1H), 1.91－1.50 (m, 6H), 1.27 (bs, 1H), 1.24－1.06 (m, 10H)。LCMS (ES⁺): m/z 793.39 [M+H]⁺

【1172】

化合物２３４の合成に従って化合物２４３を調製した。

【化470】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.80 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.02－6.96 (m, 3H), 6.55－6.49 (m, 2H), 4.51 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31 (bs, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.45 (s, 8H), 2.98－2.67 (m, 4H), 2.06 (d, J = 4.2 Hz, 7H), 1.90－1.01 (m, 15H)。LCMS (ES⁺): m/z 720.50 [M+H]⁺

【1173】

化合物２４４の合成：

【化471】

工程１：初めに１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（２．２４ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）をＤＭＦ（６８．７７ｍＬ）に溶解し、その後炭酸セシウム（４．５８ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３時間撹拌した。反応完了後にＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を黄色の沈殿物が形成された混合物に添加した。フラスコを氷水で２０分間冷却した後、沈殿物を濾別し、多量の水、続いてヘキサンで洗浄した。この黄色の粉末を乾燥させ、更に精製することなく次の工程に供した。収率－５．０３ｇ、８４％；LCMS (ES⁺): m/z 424.3 [M+H]⁺

【1174】

工程２：初めにｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（６８４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．８２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、その後ＤＡＳＴ（３１２．４２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２５６．０９μＬ）を滴加し、１５分間撹拌を続けた後、混合物を室温まで温めた。１時間撹拌した後、混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、その後ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、濃縮して残渣とし、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥＡ最大８０％）によって精製して、生成物を固体として得た。収率－２２１ｍｇ、３２％；LCMS (ES⁺): m/z 426.4 [M+H]⁺。

【1175】

工程３：初めにｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２０４ｍｇ、４７９．４７μｍｏｌ）をＥＡ（１．８２ｍＬ）及びメタノール（１．８２ｍＬ）に溶解し、その後１０％パラジウム炭素、タイプ４８７、乾燥（５１．０３ｍｇ、４７９．４７μｍｏｌ）を添加した。雰囲気をＨ_２バルーンでパージし、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥＡ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮してオフホワイト色の固体を生成物とし、これを更に精製することなく以下の工程に使用した。収率－１５４ｍｇ、８１％；LCMS (ES⁺): m/z 396.4 [M+H]⁺

【1176】

工程４：初めに３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１００．０１ｍｇ、５２０．８８μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０３ｍｇ、２６０．４４μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．１８ｍＬ）に溶解し、その後炭酸水素ナトリウム（６５．６４ｍｇ、７８１．３２μｍｏｌ、３０．３９μＬ）を一度に添加し、混合物を撹拌しながら８５℃に１６時間加熱した。反応完了後に混合物を濃縮して残渣とし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ最大１５％）によって精製して、生成物をオフホワイト色の固体として得た。収率－１０４ｍｇ、７８％；LCMS (ES⁺): m/z 507.4 [M+H]⁺。

【1177】

工程５：初めにｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０４ｍｇ、２０５．３０μｍｏｌ）をＨＣｌ（４Ｍ、１．０３ｍＬ）に室温で懸濁し、ＬＣＭＳによってモニタリングしながら２時間撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮して粗固体とし、これをトルエンに再懸濁し、濃縮乾固した後、ヘキサンに再懸濁し、最後に濃縮してＨＣｌ塩とし、これを更に精製することなく後続の工程に使用した。収率－９０ｍｇ、１００％；LCMS (ES⁺): m/z 407.3 [M+H]⁺。

【1178】

工程６：１，２－ＤＣＥ（０．１Ｍ）に溶解した２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド（３１．５８ｍｇ、９７．０８μｍｏｌ）及び２４４－６（４３ｍｇ、９７．０８μｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１９．６５ｍｇ、１９４．１６μｍｏｌ、２７．０６μＬ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０．８６ｍｇ、１４５．６２μｍｏｌ）を室温で添加した後、室温又は８５℃で２時間～１６時間撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮して残渣とし、（水／ＭｅＣＮ １：０→１：１、０．１％ＴＦＡ）に対する逆相フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、凍結乾燥して、化合物２４４をＴＦＡ塩（２７ｍｇ、収率３１．８％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.80 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 14.8, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.40 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.28 (d, J = 13.9 Hz, 6H), 2.97-2.52 (m, 4H), 2.05 (d, J = 6.3 Hz, 10H), 2.00-1.41 (m, 5H)。LCMS (ES⁺): m/z 716.6 [M+H]⁺。

【1179】

化合物２４４の合成に従って化合物２４５を調製した。

【化472】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 9.38 (d, J = 74.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.49-6.32 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.47 (s, 5H), 3.31 (d, J = 17.0 Hz, 5H), 2.95-2.52 (m, 3H), 2.07 (d, J = 5.8 Hz, 10H), 1.92-1.19 (m, 7H)。LCMS (ES⁺): m/z 696.5 [M+H]⁺。

【1180】

化合物１５１の合成に従って化合物２４６を調製した。

【化473】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 24 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.30－4.20 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (d, J = 18.4 Hz, 5H), 3.04 (d, J = 10 Hz, 2H), 2.69－2.58 (m, 4H), 2.37－2.32 (m, 4H), 2.08－2.04 (m, 1H), 1.87－1.62 (m, 10H), 1.42－1.26 (m, 4H)。LCMS (ES⁺): m/z 763.13- [M+H]⁺。

【1181】

化合物２４４の合成に従って化合物２４７を調製した。

【化474】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 1.70－1.90 (m, 3H)；2.00－2.10 (m, 1H)；2.24－2.34 (m, 1H)；2.38－2.44 (m, 1H)；2.55－2.60 (m, 1H)；2.66－3.04 (m, 12H)；3.59 (s, 3H)；3.69 (s, 2H)；3.87 (s, 3H)；4.26－4.36 (m, 1H)；6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H)；6.32 (d, J = 12 Hz, 1H)；7.11 (s, 1H)；7.17 (s, 1H)；7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；7.94 (s, 1H)；8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；9.45 (s, 1H)；10.80 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 756.12 [M+H]⁺。

【1182】

化合物２４４の合成に従って化合物２４８を調製した。

【化475】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03－6.90 (m, 3H), 6.70 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83－4.78 (m, 1H), 3.86 (s, 5H), 3.45 (s, 3H), 3.27－3.05 (m, 11H), 2.86－2.77 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.32－2.28 (m, 1H), 2.08－2.05 (m, 7H), 1.86－1.83 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 729.38 [M+H]⁺。

【1183】

化合物２４９及び化合物２５０を化合物１０５の合成に従って調製し、続いてＳＦＣ分離を行った。

【化476】

【1184】

分取ＳＦＣ条件のカラム/寸法:
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＳＨ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：６０％
％Ｃｏ溶媒：４０％（ＡＣＮ：ＭｅＯＨ中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）
全流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２２０ｎｍ
溶解性：メタノール

【1185】

化合物２４９異性体１：1:¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):δ 10.78 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26－7.20 (m, 1H), 7.18－7.12 (m, 2H), 7.08－6.95 (m, 2H), 6.82 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.53－4.47 (m, 4H), 4.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.16－3.08 (m, 6H), 2.71－2.58 (m, 4H), 2.08 (s, 3 H), 2.06 (s, 3H), 1.86-1.60 (m, 4H), 1.50－1.41 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 740.05 [M+H]⁺。

【1186】

化合物２５０異性体２：¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):δ 10.78 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25－7.22 (m, 1H), 7.18－7.12 (m, 2H), 7.10－7.08 (m, 2H), 6.96 (bs, 1H), 6.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.53－4.51 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.29－3.06 (m, 6H), 2.76－2.58 (m, 4H), 2.08 (s, 3 H), 2.06 (s, 3H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.70－1.67 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 740.35 [M+H]⁺。

【1187】

化合物２５１の合成：

【化477】

工程－１：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の化合物４－ブロモ－３－フルオロフェノール（１０ｇ、５２．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に粒状炭酸カリウム（１４．４７ｇ、１０４．７１ｍｍｏｌ、６．３２ｍＬ）及び臭化ベンジル（９．８５ｇ、５７．５９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を室温で２０分間、次いで７０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和ブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、褐色の液体生成物である４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－フルオロ－ベンゼン（１４．５ｇ、収率８８％）を得た。

【1188】

工程－２：マイクロ波バイアルにおいて、溶媒ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物中のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．８５５ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで５分間パージした。この溶液に化合物４－（ベンジルオキシ）－１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及び化合物３（０．８６１ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンで１０分間パージした。この反応混合物にＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．２８０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波を１００℃で３０分間照射した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、溶離液として０％→８％の酢酸エチル及びｐｅｔエーテル）によって精製して、黄色の純粋な固体生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。１ｇ規模の４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－フルオロ－ベンゼンについてマイクロ波中で同じ反応を更に５回繰り返し、２．５ｇの純粋な生成物を得た。

【1189】

工程－３：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物４－ベンジルオキシ－１－ブロモ－２－フルオロ－ベンゼン（２．８ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（９．９１ｇ、８６．９４ｍｍｏｌ、６．７０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ×２）、トルエン（５ｍＬ×２）と共蒸留して、褐色の固体生成物である１－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン（２．４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。

【1190】

工程－４：ディーンスターク装置を取り付けた二口１００ｍＬ丸底フラスコにおいて、溶媒トルエン（２５ｍＬ）及びアセトニトリル（１３ｍＬ）の混合物中の化合物１－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン（２．５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（２．０５ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。この溶液に化合物ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、酢酸（１．８７ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ、１．８ｍＬ）及び分子篩（５００ｍｇ）を添加した後、１２０℃で８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）及びアセトニトリル（２５ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、有機層を真空で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌシリカ、溶離液として０％→３０％の酢酸エチル及びｐｅｔエーテル）によって精製して、黄色の固体生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、収率５９％）を得た。

【1191】

工程－５：エタノール（８ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４－ベンジルオキシ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素で１０分間パージした。この溶液にパラジウム炭素、１０ｗｔ％担持（３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気（水素ガスを充填したゴムブラダー）下にてＲＴで６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ＴＨＦ（２５ｍＬ×２）、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で洗浄し、有機層を濃縮して、褐色の粗生成物であるｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．７７ｇ、収率７１％）を得た。

【1192】

工程－６：ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［４－（２－フルオロ－４－ヒドロキシ－フェニル）ピペラジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの撹拌溶液に水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（０．０９８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した化合物３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．８１８ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を７０℃で滴加し、７０℃で３時間撹拌を続けた。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を真空で濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（Ｄａｖｉｓｉｌｉシリカ、０％→６０％のＥｔＯＡｃ：ｐｅｔエーテル）によって精製して、オフホワイト色の固体生成物であるｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８９０ｇ、収率３９％）を得た。

【1193】

工程－７：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）オキシ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８９０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４ＭジオキサンＨＣｌ（１．２３ｇ、３３．８１ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで２．５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物を真空で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、褐色の固体生成物である３－（４－（４－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．８６０ｇ、収率９５％）を得た。

【1194】

工程－８：溶媒メタノール（１５ｍＬ）及び二塩化エチレン（１５ｍＬ）の混合物中の化合物３－（４－（４－（３，３－ジフルオロピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロフェノキシ）ピペリジン－２，６－ジオン（０．４３０ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）及び化合物Ａ（３０７．９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（１５２．４１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。この溶液に酢酸（５５．７８ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、５３．１３μＬ）及び分子篩（０．４３０ｇ）を添加し、７０℃で５時間撹拌した。さらに、Ｓｉ－ＣＢＮ（０．４３０ｇ）を反応混合物にＲＴで添加し、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、セライトベッドを二塩化エチレン及びメタノールの混合物（２５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色の固体化合物２５１である３－［４－［４－［１－［［２，６－ジメトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－フェノキシ］ピペリジン－２，６－ジオン（３３１．８７ｍｇ、収率４３％）を得た。

【1195】

分取ＨＰＬＣ方法：
カラム／寸法：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８（１９×２５０ｍｍ）、
移動相Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ（１００％）
勾配（時間／％Ｂ）：０／１０、３／１０、１０／３０、１４／３０、１５／９５、２０／９５、２０．１０／１０、２２／１０、
流量：１８ｍｌ／分。
溶解性：水＋ＴＨＦ＋ＣＡＮ
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.92 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.99－6.89 (m, 2H), 6.79－6.76 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 5.15－5.11 (m, 1H), 4.69 (bs, 2H), 3.86 (s, 7H), 3.47 (s, 6H), 2.95－2.57 (m, 11H), 2.19－2.09 (m, 10H)。LCMS (ES⁺): m/z 712.49 [M+H]⁺

【1196】

化合物２５２の合成

【化478】

初めに３－［３－フルオロ－４－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（９６．７７ｍｇ、２２７．７３μｍｏｌ）、４－［１－オキソ－２－（トリジュウテリオメチル）－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（８０ｍｇ、２２７．７３μｍｏｌ）及びＴＥＡ（４６．０９ｍｇ、４５５．４６μｍｏｌ、６３．４８μＬ）を反応バイアルに投入し、１，２－ＤＣＥ（２．９９ｍＬ）に溶解した後、９５％ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７２．４０ｍｇ、３４１．５９μｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮乾固し、その後Ｉｓｃｏ ＲＰ ＦＣＣ（水／ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ）によって精製して、生成化合物２５２である３－［３－フルオロ－４－［４－［１－［［４－［１－オキソ－２－（トリジュウテリオメチル）－２，７－ナフチリジン－４－イル］－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（３２．３ｍｇ、３６．６３μｍｏｌ、収率１６％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.83 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 15.0, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 11.8, 4.8 Hz, 1H), 3.57-3.36 (m, 4H), 3.10 (s, 4H), 2.73 (ddd, J = 17.5, 12.3, 5.4 Hz, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 1H), 2.00-1.74 (m, 6H), 1.52 (d, J = 40.0 Hz, 5H)。LCMS (ES⁺): m/z 724.5 [M+H]⁺。

【1197】

化合物２５３の合成

【化479】

初めに３－［［５－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（１３０ｍｇ、２４８．８２μｍｏｌ）、４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（８６．６６ｍｇ、２４８．８２μｍｏｌ）及びＴＥＡ（５０．３６ｍｇ、４９７．６４μｍｏｌ、６９．３６μＬ）を反応バイアルに投入し、１，２－ＤＣＥ（２．９９ｍＬ）に溶解した後、９５％ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７９．１０ｍｇ、３７３．２３μｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮乾固し、Ｉｓｃｏ ＲＰ ＦＣＣ（水／ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ）によって精製して、生成化合物２５３である３－［［５－［４－［３，３－ジフルオロ－１－［［４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（３９ｍｇ、４３．３５μｍｏｌ、収率－１８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.38 (d, J = 36.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 20.7 Hz, 7H), 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.81-2.52 (m, 3H), 2.37 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22-1.97 (m, 3H), 1.90 (q, J = 12.1, 10.9 Hz, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 741.5 (M+H)+。

【1198】

化合物２５４の合成

【化480】

工程－１：ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（１．２１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４７．８１ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をｒｔで添加した。反応混合物をアルゴンで２０分間パージし、ｔ－Ｂｕ－ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１９１．５７ｍｇ、２４１．２８μｍｏｌ）を添加し、９０℃に６時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を常温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗物質をヘキサン中０％→１５％の酢酸エチルの勾配溶出で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率７０％）を淡褐色のゴム状の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 704.09 [M+H]⁺

【1199】

工程－２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（１２０．２１ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ヨードメタン（７４２．１７ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカ、０％→１５％のＥｔＯＡｃ：Ｐｅｔ－エーテル溶媒勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率８９％）を淡褐色のゴム状の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 718.41 [M+H]⁺

【1200】

工程－３：酢酸エチル（２５ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にウェット１０％パラジウム炭素（１．２３ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）をＲＴで添加した。反応混合物をＨ_２バルーン圧下にてＲＴで１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をセライトに通して濾別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をペンタン／ジエチルエーテルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレート（０．５８ｇ、９９９．６５μｍｏｌ、収率６０％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 540.75 [M+H]⁺

【1201】

工程－４：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－メチル－アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５８ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１．９６ｇ、５３．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ゆっくりと室温まで温め、室温で３時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を濃縮し、粗物質をジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）でトリチュレートして、固体沈殿物を得た。固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－メチル－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．５０ｇ、９６６．５２μｍｏｌ、収率９０％、純度９２％）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 440.35 [M+H]⁺

【1202】

工程－５：メタノール（２０ｍＬ）及び１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－メチル－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０．４５ｍｇ、５２６．２４μｍｏｌ）の撹拌溶液に分子篩（２５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８６．３４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、５６．４３μＬ）をＮ_２雰囲気下にてＲＴで添加し、続いて酢酸（１５８．０１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１５０．４８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ベンズアルデヒド（１１０．３４ｍｇ、３３５．６５μｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（１８４．９７ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物をセライトに通して濾別し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２５４である３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（２－メチル－１－オキソ－２，７－ナフチリジン－４－イル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－Ｎ－メチル－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（７６．６ｍｇ、９６．２７μｍｏｌ、収率２９％）をオフホワイト色の固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.76 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 23.3 Hz, 2H), 6.88－6.85 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68－6.51 (m, 2H), 4.81－4.62 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.01－2.79 (m, 11H), 2.67 (s, 3H), 2.55－2.50 (m, 2H), 2.49－2.42 (m, 1H), 2.39－2.31 (m, 2H), 1.86－1.75 (m, 3H)。。LCMS (ES⁺): m/z 752.43 [M+H]⁺

【1203】

化合物２４４の合成に従って化合物２５５を調製した。

【化481】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.78 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10－7.07 (m, 1H), 6.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.29－4.25 (m, 1H), 3.83 (s, 5H), 3.60 (s, 3H), 3.42－3.05 (m, 11H), 2.77－2.55 (m, 4H), 2.18－1.94 (m, 4H)。LCMS (ES⁺): m/z 738.35 [M+H]⁺。

【1204】

Ｐｅａｋ－１－Ｉｎｔ－２５６－７及びＰｅａｋ－２－Ｉｎｔ－２５６－７－Ｄ１－Ｄ４の合成：

【化482】

【1205】

化合物２５６及び化合物２６７の合成

【化483】

工程－１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で添加した後、反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながら室温で２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を減圧下で蒸発乾固し、粗混合物をトルエン（５０ｍＬ）と共蒸留して、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（５ｇ）を無色の液体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ =8.80 (s, 2H), 6.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.15－3.10 (m, 2H), 2.28－2.25 (m, 2H), 1.21 (s, 12H)

【1206】

工程－２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物－２（２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣｓＣＯ_３（６．０５ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。化合物－３（１．１８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、８２０．６１μＬ）をシリンジによって反応混合物に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣによる反応の完了後に、反応混合物を氷冷水でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、完全に乾燥させて、１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、収率８４％、純度９０％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=7.98－7.94 (d, 1H), 7.91－7.87 (d, 1H), 6.89－6.84 (t, J－ 8.8Hz, 1H), 6.56 (m, 1H), 3.92－3.90 (m, 2H), 3.48－3.45 (t, J－ 5.6Hz, 2H), 2.44－2.41 (m, 2H), 1.28 (s, 12H)。

【1207】

工程－３：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の化合物－５（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び化合物－４（９４７．９６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴンを２０分間パージした。次いで、水（５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（７２１．４３ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を上記の混合物に添加し、再びパージを更に１０分間続けた。最後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１ｇ、１３６．１３μｍｏｌ）を添加し、脱ガスした。混合物を５５℃に加熱し、２時間維持した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後に反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。これを減圧下で濃縮して粗物質を得た。０％→２０％を用いるｂｉｏｔａｇｅによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．７４ｇ、収率５３％、純度８５％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ=8.02－8.00 (m, 1H), 7.99－7.91 (m, 1H), 6.93－6.89 (t, J－ 8.8Hz, 1H), 6.17 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.89－3.83 (t, J－11.6Hz, 2H), 3.60－3.57 (t, J－5.6Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。

【1208】

工程－４：酢酸エチル（５０ｍＬ）及びメタノール（２５．００ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％パラジウム炭素（２．１８ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、ＴＬＣによってモニタリングしながら水素ガス（バルーン圧）を２８℃で１６時間維持した。反応の完了後に、これをセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。ＰＥ中０％→３５％のＥＡを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００）によって粗混合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、収率６４％、純度８８％）を淡褐色の固体として得た。LCMS [M+H+] 414.76。

【1209】

Ｐｅａｋ－１－Ｉｎｔ－２５６－７及びＰｅａｋ－２－Ｉｎｔ－２５６－７を得るためのＩｎｔ－２５６－７のＳＦＣ分離：

【化484】

０．１ｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートＩｎｔ－２５６－７をＳＦＣによって分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートＰｅａｋ－１－Ｉｎｔ－２５６－７（０．０４２ｇ、１０１．３７μｍｏｌ、収率４１．９２％、純度９９．８％、０００）及びｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートＰｅａｋ－２－Ｉｎｔ－２５６－７（０．０４３ｇ、１０３．６８μｍｏｌ、収率４２．８７％、純度９９．７％）を淡褐色の固体として得た。

【1210】

分取ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｃｈｒｏｍｅｇａ Ｃｈｉｒａｌ ＣＣＯ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：６０％
％Ｃｏ溶媒：４０％（ＡＣＮ：ＩＰＡ（１：１））
全流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３００℃
ＵＶ：２５４ｎｍ

【1211】

工程－５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートＰｅａｋ－１－Ｉｎｔ－７（０．８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に取り、重炭酸ナトリウム（９７５．２２ｍｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間パージした。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．１１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析によってモニタリングしながら１６時間維持した。反応の完了後に、これを氷冷水でクエンチし、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。これを減圧下で濃縮して粗生成物を得た。

【1212】

ＰＥ中０％→４０％のＥＡを用いるｂｉｏｔａｇｅによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率６２％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 525.84 [M+H]⁺

【1213】

工程－６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に取り、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（９０３．５７ｍｇ、２４．７８ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に、これを減圧下で濃縮乾固した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．５５ｇ、収率７２％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 425.22 [M+H]⁺。

【1214】

工程－７：ＤＣＥ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（５４２．６９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液に無水酢酸ナトリウム（２４１．４７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１５７．８２μＬ）を添加した。反応混合物に酢酸（６８．３５μＬ，２．９４ｍｍｏｌ、１）及び分子篩（０．３ｇ、９８１．１８μｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド（０．３ｇ、９８１．１８μｍｏｌ、０００）を添加し、混合物を７５℃に５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（５８６．３５ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析によってモニタリングした。反応の完了後に、これをセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した後、濃縮乾固した。

【1215】

ＤＣＭ中０％→１０％のＭｅＯＨを用いるカラムクロマトグラフィーによって粗混合物を精製して、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンである化合物２５６－１２－ジアステレオマー混合物－１－遊離塩基（０．３５ｇ、収率３３．４６％、純度６７％）を淡緑色の固体として得た。

【1216】

工程－８：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．３５ｇ、４９０．０５μｍｏｌ、０００）の撹拌溶液にＴＦＡ（２．７９ｇ、２４．５０ｍｍｏｌ、１．８９ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテル（２回）で洗浄して、Ｎ－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－フェニル］－Ｎ－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミドである化合物２５６－１３－ジアステレオマー混合物－１－ＴＦＡ塩（０．３６ｇ、２６８．７６μｍｏｌ、収率５４．８４％、純度６９％）を淡緑色の固体として得た。

【1217】

化合物２５６及び化合物２５７を得るための化合物２５６－１３－ジアステレオマー混合物－１－ＴＦＡ塩のＳＦＣ分離：

【化485】

手順：
０．３５０ｇのＴＦＡ塩（化合物２５６－１３－ジアステレオ混合物（Diasteromixture）－１）をＳＦＣによって分離して単一の立体異性体を得た。

【1218】

ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために画分をＴＦＡバッファー中に回収した。したがって、得られた画分を再び分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。

【1219】

分取ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：６０％
％Ｃｏ溶媒：４０％（ＡＣＮ：ＭＥＯＨ中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア（１：１））
全流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２５０ｎｍ
溶解性：ＭｅＯＨ＋ＭｅＣＮ
注入回数：１２
総精製時間：２．５時間
装置の詳細：メーカー／型：ＳＦＣ－１５０－Ｉ

【1220】

分取条件：
移動相Ａ－水中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ－アセトニトリル
カラム－ｘｓｅｌｅｃｔ－Ｃ１８
（注釈：ＳＦＣ分離時の第１の溶出ピークを化合物２５６に割り当て、第２の溶出ピークを化合物２５７に割り当てた）。

【1221】

【表6】

【1222】

化合物２５８及び化合物２５９の合成

【化486】

工程－９：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートＰｅａｋ－２－Ｉｎｔ－２５６－７（７８０．００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に取り、重炭酸ナトリウム（９５０．８４ｍｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で１０分間パージした。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．０９ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析によってモニタリングしながら１６時間維持した。反応の完了後に、これを氷冷水でクエンチし、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下で濃縮した。ＰＥ中０％→４０％のＥＡを用いるｂｉｏｔａｇｅによって粗生成物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５８ｇ、８８４．５３μｍｏｌ、収率４７％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 525.5 [M+H]⁺。

【1223】

工程－１０：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ、０００）を窒素雰囲気下にて０℃で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に取り、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物をＴＬＣによってモニタリングしながらＲＴで３時間撹拌した。反応の完了後に、これを減圧下で濃縮乾固した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．５ｇ、収率７９％）を淡緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 425.41 [M+H]⁺。

【1224】

工程－１１：ＤＣＥ（５ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンズアルデヒド（０．３ｇ、９８１．１８μｍｏｌ、０００）の撹拌混合物に酢酸（１７６．７６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１６８．３５μＬ）、無水酢酸ナトリウム（２４１．４７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１５７．８２μＬ）及び分子篩（０．３ｇ、９８１．１８μｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１０分間撹拌した。その後、３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（５４２．６９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、０２１）を添加し、得られた混合物を７０℃で４時間加熱還流した。その後、ＲＭを室温に冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（５６８．７１ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳ分析によってモニタリングした。完了後に、得られた物質をセライトベッドに通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄して粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２．５％のメタノールを用いる）によって精製して、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンである化合物２５６－１６－ジアステレオマー混合物－２－遊離塩基（０．２６０ｇ、３０５．７９μｍｏｌ、収率３１％）を褐色の固体として得た。

【1225】

工程－１２：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２５０ｇ、３５０．０３μｍｏｌ、０００）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２９６．００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。完了後に、得られた混合物を高真空下で濃縮して粗物質を得て、これをジエチルエーテルによってトリチュレートして、３－［４－［４－［１－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンであるジアステレオマー混合物－２－ＴＦＡ塩（０．２９０ｇ、３２９．１３μｍｏｌ、収率９４％）を薄緑色の固体として得た。

【1226】

化合物２５８及び化合物２５９を得るための化合物２５６－１７－ジアステレオマー混合物－２－ＴＦＡ塩のＳＦＣ分離

【化487】

０．２９０ｇのＴＦＡ塩（化合物２５６－１７－ジアステレオ混合物－２）をＳＦＣによって分離して単一の立体異性体を得た。

【1227】

ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために画分をＴＦＡバッファー中に回収した。ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、得られた画分を再び分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。

【1228】

分取ＳＦＣ条件
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ－ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：６０％
％Ｃｏ溶媒：４０％（ＡＣＮ：ＭＥＯＨ中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）
全流量：１００．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２５０ｎｍ
溶解性：ＭＥＯＨ＋ＡＣＮ
注射の数：１２
総精製時間：２．５時間
装置詳細：製造者／モデル：ＳＦＣ－１５０－Ｉ

【1229】

化合物２５６－１７－Ｐｅａｋ－２－Ｄ３及びＤ４の分取条件
移動相Ａ：水中の０．０５％ＴＦＡ（水相）
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム／寸法：ＳＵＮＦＩＲＥ－Ｃ１８（１９×１５０×５μｍ）
流量：１５ｍｌ／分
溶解性：ＭＥＯＨ＋水
（注釈：ＳＦＣ分離時の第１の溶出ピークを化合物２５８に割り当て、第２の溶出ピークを化合物２５９に割り当てた）。

【1230】

【表7】

【1231】

化合物２６０の合成

【化488】

初めに３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８４．８２ｍｇ、１８３．６２μｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ピリジン－２－カルバルデヒド（５０ｍｇ、１８３．６２μｍｏｌ）及びＴＥＡ（３７．１６ｍｇ、３６７．２４μｍｏｌ、５１．１９μＬ）を反応バイアルに投入し、１，２－ＤＣＥ（１３．６５ｍＬ）に溶解した後、９５％ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８．３８ｍｇ、２７５．４３μｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮乾固し、Ｉｓｃｏ ＲＰ ＦＣＣ（水／ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ）によって精製して、生成化合物２６０である３－［４－［４－［３，３－ジフルオロ－１－［［３－メトキシ－５－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）－２－ピリジル］メチル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（１０３ｍｇ、１２２．９６μｍｏｌ、収率＝６６．９７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73-7.40 (m, 2H), 6.92 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.50-4.18 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 4H), 3.08-2.89 (m, 7H), 2.81-2.66 (m, 1H), 2.57 (dt, J = 17.5, 4.3 Hz, 1H), 2.50 (p, J = 1.8 Hz, 5H), 2.07 (s, 9H), 1.97-1.76 (m, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 682.5 (M+H)+。

【1232】

化合物２６１の合成

【化489】

初めに３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８３．１８ｍｇ、１８０．０９μｍｏｌ）、３－メトキシ－５－（２－メチル－１－オキソ－４－イソキノリル）ピリジン－２－カルバルデヒド（５３ｍｇ、１８０．０９μｍｏｌ）及びＴＥＡ（３６．４５ｍｇ、３６０．１７μｍｏｌ、５０．２０μＬ）を反応バイアルに投入し、１，２－ＤＣＥ（１３．６５ｍＬ）に溶解した後、９５％ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５７．２５ｍｇ、２７０．１３μｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を一晩撹拌した。反応完了後に混合物を濃縮乾固し、その後Ｉｓｃｏ ＲＰ ＦＣＣ（水／ＭｅＣＮ中０．１％のＴＦＡ）によって精製して、生成物３－［４－［４－［３，３－ジフルオロ－１－［［３－メトキシ－５－（２－メチル－１－オキソ－４－イソキノリル）－２－ピリジル］メチル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（７６ｍｇ、８８．２９μｍｏｌ、収率－４９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 2H), 6.89 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.54-4.17 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.01 (s, 5H), 2.73 (ddd, J = 17.4, 12.1, 5.4 Hz, 1H), 2.57 (dt, J = 17.5, 4.3 Hz, 1H), 2.50 (p, J = 1.8 Hz, 7H), 2.25-2.02 (m, 3H), 1.87 (td, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 704.5 (M+H)+。

【1233】

化合物１７７の合成に従って化合物２６２を調製した。

【化490】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 1.32－1.48 (m, 2H)；1.50－1.60 (m, 1H)；1.62－1.82 (m, 5H)；1.90－2.24 (m, 3H)；2.30－2.50 (m, 3H)；2.56－2.58 (m, 1H)；2.66－2.80 (m, 1H)；2.90－3.10 (m, 2H)；3.36－3.42 (m, 2H)；3.59 (s, 3H)；3.72 (s, 2H)；3.87 (s, 3H)；4.60－4.70 (m, 1H)；6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H)；6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H)；7.11 (s, 1H)；7.17 (s, 1H)；7.17－7.22 (m, 1H)；7.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H)；7.94 (s, 1H)；8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H)；9.44 (s, 1H)；10.73 (s, 1H)。LCMS:-m／z:720.37 [M+H]⁺

【1234】

化合物１５１の合成に従って化合物２６３を調製した。

【化491】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 1.20－1.38 (m, 5H)；1.50－1.78 (m, 8H)；1.80－1.91 (m, 1H)；2.05 (s, 6H)；2.05－2.10 (m, 1H)；2.30－2.40 (m, 2H)；2.52－2.72 (m, 6H)；3.00－3.10 (m, 2H)；3.45 (s, 3H)；3.59 (s, 2H)；3.82 (s, 3H)；4.25－4.32 (m, 1H)；5.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H)；6.59 (dd, J1=2.4 Hz, J2=8.8 Hz, 1H)；6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H)；6.89－6.96 (m, 3H)；7.56 (s, 1H)；10.76 (s, 1H)。LCMS:-m／z:740.37 [M+H]⁺

【1235】

化合物２６４

【化492】

工程－１：ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の２６４－１（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４．５７ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（トルエン中５０％）（２．４１ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を約１０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を残渣に添加した。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、所望の化合物であるベンジル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２６４－２（２．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率８２％）を薄黄色の液体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 346.24 [M+H]⁺

【1236】

工程－２：アルゴンガスをＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のベンジル５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２６４－１（０．７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、２６４－３（６５３．５３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．９４４ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に１０分間パージした後、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（０．１５９ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。完了後に、これを常温に冷却し、水（２０ｍＬ）をこれに添加した。ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル及びｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、化合物ベンジル５－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジリデン）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２６４－４（０．６５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 363.42（Ｄｅｂｏｃ質量）[M+H]⁺

【1237】

工程－３：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の５－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジリデン）メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート２６４－４（０．６５０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６００ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を水素雰囲気下（１００ｐｓｉ、スチールボンベ反応器内）にて室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後に触媒を濾別し、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート２６４－５（０．４ｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、収率６３％）を褐色の液体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 331.29 [M+H]⁺

【1238】

工程－４：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＥ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イルメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート２６４－５（０．４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）ベンズアルデヒド２６４－６（０．３７０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ナトリウム（０．２９７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、酢酸（１８１．７２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＭＳ（０．３ｇ）を添加した。これを７５℃で５時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、ＳｉＢＨ_３ＣＮ（０．４３２ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これをセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＥ－ＭｅＯＨ（１：１；３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシリカゲル及びｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出を用いる）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート２６４－７（０．６ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、収率５２％）を薄黄色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 620.95 [M+H]⁺

【1239】

工程－５：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］メチル］ピペリジン－１－カルボキシレート２６４－７（０．６ｇ、９６７．４０μｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（６ｍＬ）を０℃で添加し、反応の進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応の完了後に揮発性物質を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテル（５ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、５－［３－クロロ－５－メトキシ－４－［［５－（４－ピペリジルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］メチル］フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン２６４－８（０．６ｇ、ＨＣｌ塩、０．７５４ｍｍｏｌ、収率７８％）を黄色の固体として得た。LCMS: [M+H]⁺ 520.41

【1240】

工程－６：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－［３－クロロ－５－メトキシ－４－［［５－（４－ピペリジルメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］メチル］フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン２６４－８（０．６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．１３９ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－ニトロ－ピリジン（０．１６８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。完了後に、これを室温に冷却し、水（２０ｍＬ）をこれに添加した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）を用いて抽出を行った。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００シリカゲル、ｐｅｔ－エーテル中０％→１００％の酢酸エチルの勾配溶出）によって精製して、化合物５－［３－クロロ－５－メトキシ－４－［［５－［［１－（６－ニトロ－３－ピリジル）－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］メチル］フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン２６４－１０（０．４ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 642.92 [M+H]⁺

【1241】

工程－７：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の５－［３－クロロ－５－メトキシ－４－［［５－［［１－（６－ニトロ－３－ピリジル）－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］メチル］フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン２６４－１０（０．４ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化アンモニウム水溶液（０．３３３ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、２ｍＬの水中）及び亜鉛粉末（０．４０７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を７５℃で５時間撹拌した。完了後に、これを室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を残渣に添加した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）を用いて抽出を行った。合わせた有機層をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０～４００シリカ上、ＤＣＭ中０％→１０％のメタノールを溶離液として用いる）によって精製して、５－［４－［［５－［［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］メチル］－３－クロロ－５－メトキシ－フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン２６４－１１（０．３５０ｇ、０．４９１、収率７９％）を得た。LCMS (ES⁺): m/z 612.43 [M+H]⁺

【1242】

工程－８：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－［４－［［５－［［１－（６－アミノ－３－ピリジル）－４－ピペリジル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］メチル］－３－クロロ－５－メトキシ－フェニル］－１，３，４－トリメチル－ピリジン－２－オン２６４－１１（０．３５０ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に重炭酸ナトリウム（０．４８０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及び２６４－１２（１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングしながら反応混合物を７５℃で２４時間撹拌した。反応の完了後に、これを室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）をこれに添加した。ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）を用いて抽出を行った。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［［５－［４－［［２－［［２－クロロ－６－メトキシ－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）フェニル］メチル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－５－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－ピリジル］アミノ］ピペリジン－２，６－ジオンである化合物２６４（０．０５２ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 1.32－1.50 (m, 2H)；1.60－1.80 (m, 3H)；2.06 (s, 3H)；2.08 (s, 3H)；2.00－2.15 (m, 2H)；2.50－2.74 (m, 6H)；3.00－3.20 (m, 2H)；3.47 (s, 3H)；3.30－3.50 (m, 4H)；3.92 (s, 3H)；4.48－4.72 (m, 5H)；6.96－7.30 (m, 6H)；7.45－7.60 (m, 2H)；7.80－7.90 (m, 1H)；9.82 (s, 1H)；10.99 (s, 1H)。LCMS: m/z ；723.40 (M+H)+

【1243】

化合物２６５の合成

【化493】

工程－１：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－３，４－ジメチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に（Ｅ）－１－ブロモブタ－２－エン（６６８．１７ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、５０６．１９μＬ）を滴下漏斗で滴加し、反応混合物を０℃で撹拌した。次いで、水素化ナトリウム（油分散液中）の鉱油中の６０％分散液（２２７．５７ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を反応混合物にゆっくりと添加し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら室温で１２時間撹拌した。反応の完了時に反応塊を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得て、これをｐｅｔエーテル中６０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－１－［（Ｅ）－ブタ－２－エニル］－３，４－ジメチル－ピリジン－２－オン（０．７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率５０％）を褐色の固体として得た。

【1244】

工程－２：封管において、５－ブロモ－１－［（Ｅ）－ブタ－２－エニル］－３，４－ジメチル－ピリジン－２－オン（０．５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に取った。水（５ｍＬ）中の２，６－ジメトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（５７０．２７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びリン酸三カリウム（６２１．５４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした後、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（７６．７９ｍｇ、９７．６０μｍｏｌ）をこれに添加した。反応混合物を再びアルゴンで脱ガスし、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながら８５℃で５時間撹拌した。完了後に反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾別し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で蒸留した。得られた粗生成物を、水及びアセトニトリル中の０．１％ＦＡを溶離液勾配として用いる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［１－［（Ｅ）－ブタ－２－エニル］－４，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル］－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（０．３５ｇ、９７３．９３μｍｏｌ、収率５０％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 342.34 [M+H]⁺

【1245】

工程－３：ＤＣＥ（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の３－［４－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１２４．６２ｍｇ、２６９．７９μｍｏｌ、０２１）の撹拌溶液に分子篩（１００ｍｇ）、無水酢酸ナトリウム（４８．０６ｍｇ、５８５．８２μｍｏｌ、３１．４１μＬ）及び酢酸（５２．７７ｍｇ、８７８．７３μｍｏｌ、５０．２６μＬ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、４－［１－［（Ｅ）－ブタ－２－エニル］－４，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル］－２，６－ジメトキシ－ベンズアルデヒド（０．１ｇ、２９２．９１μｍｏｌ、０００）を添加し、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、Ｓｉ－ＣＢＨ（１１０．０４ｍｇ、５８５．８２μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で８時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。完了後に反応混合物をセライトベッドに通して濾過して粗物質を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［４－［４－［１－［［４－［１－［（Ｅ）－ブタ－２－エニル］－４，５－ジメチル－６－オキソ－３－ピリジル］－２，６－ジメトキシ－フェニル］メチル］－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２３ｍｇ、２５．７４μｍｏｌ、収率９％）を灰色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 751.46 [M+H]^{+ 1}H NMR (401 MHz, DMSO) δ 10.77 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.84－6.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61－6.40 (m, 4H), 5.83－5.50 (m, 3H), 4.59－4.46 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 8H), 2.85－2.57 (m, 14H), 2.54－2.50 (m, 1H), 2.07－1.80 (m, 10H), 1.79－1.64 (m, 3H)。

【1246】

化合物２６５の合成に従って化合物２６６を調製した。

【化494】

¹H NMR (401 MHz, DMSO):δ ¹H NMR (401 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91－7.88 (m, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.21－6.96 (m, 3H), 6.90－6.858 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.55－6.43 (m, 2H), 5.81－5.65 (m, 3H), 4.71－4.59 (m, 2H), 4.29－4.25 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.27－2.88 (m, 15H), 2.77－2.59 (m, 2H), 2.09－2.05 (m, 2H), 1.90－1.80 (m, 2H), 1.78－1.65 (m, 3H)。LCMS (ES⁺): m/z 778.35 [M+H]⁺

【1247】

化合物２６７及び化合物２６８の合成スキーム

【化495】

工程－１：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－［４－［４－［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ ２６７－２（０．６７６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸２６７－１（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ_２下にて０℃で添加した。反応混合物をＲＴで温め、ＰｙＢＯＰ（１．１４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、ＰｙＢＯＰの添加後に反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を薄片氷でクエンチして固体を得た。固体を濾過して粗生成物を得た。粗物質を（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカゲル、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中３％→５％のＭｅＯＨで溶出させる）カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［４－［４－［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－［２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２６７－３－ジアステレオマー混合物－１－遊離塩基（０．４５０ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率３５％、純度８４．９２％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 749.74 [M+H]⁺

【1248】

工程－２：乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の３－［４－［４－［（４Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－［２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２６７－３－ジアステレオマー混合物－１－遊離塩基（０．４５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、ＲＴで１時間撹拌した。１時間後に反応塊を濃縮乾固し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）でトリチュレートして、３－［４－［４－［（４Ｒ）－３，３－ジフルオロ－１－［２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２６７－４－ジアステレオマー混合物－１－ＴＦＡ塩（０．５ｇ、収率８４％、純度８７．１４％）を薄緑色の固体として得た。

【1249】

化合物２６７及び化合物２６８を得るための２６７－４－ジアステレオマー混合物－１－ＴＦＡ塩のＳＦＣ分離

【化496】

０．５ｇの２６７－４－ジアステレオ混合物－１をＳＦＣによって分離して単一の立体異性体を得た。

【1250】

ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために画分をＴＦＡバッファー中に回収した。ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、得られた画分を再び分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。

【1251】

分取ＳＦＣ条件:
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：５０％
％Ｃｏ溶媒：５０％（メタノール中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）
全流量：１２０．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２２０ｎｍ
溶解性：ＭｅＯＨ

【1252】

分取ＨＰＬＣ条件：
カラム／寸法：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８（１９×１５０ｍｍ）
移動相Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／％Ｂ）：０／１０、３／１０、１０／３５、１５／３５
流量：１７ｍｌ／分
溶解性：ＴＨＦ＋ＡＣＮ
（注釈：ＳＦＣ分離時の第１の溶出ピークを化合物２６７に割り当て、第２の溶出ピークを化合物２６８に割り当てた）。
２６７－４－Ｐｅａｋ－１－Ｄ１－キラルＨＰＬＣのＲＴ：１７．４５７分
２６７－４－Ｐｅａｋ－１－Ｄ２－キラルＨＰＬＣのＲＴ：１４．０１８分

【1253】

【表8】

【1254】

化合物２６９及び化合物２７０の合成スキーム

【化497】

工程－１：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－［４－［４－［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＨＣｌ塩（０．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（０．５０４ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）安息香酸（０．４４３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＮ_２下にて０℃で添加した。反応混合物をＲＴで温め、ＰｙＢＯＰ（０．８１１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、ＰｙＢＯＰの添加後に反応混合物をＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニタリングしながらＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質を（Ｄｅｖｉｓｉｌシリカゲル、生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２中１％→５％のＭｅＯＨで溶出させる）カラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［４－［４－［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－［２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２６９－３－ジアステレオマー混合物－２－遊離塩基（０．４５０ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率３４％、純度７２．７０％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 749.70 [M+H]⁺。

【1255】

工程－２：乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の３－［４－［４－［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－［２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン２６９－３－ジアステレオマー混合物－２－遊離塩基（０．４５ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、ＲＴで１時間撹拌した。１時間後に反応塊を濃縮乾固し、ジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）でトリチュレートして、３－［４－［４－［（４Ｓ）－３，３－ジフルオロ－１－［２－（トリフルオロメトキシ）－４－（１，４，５－トリメチル－６－オキソ－３－ピリジル）ベンゾイル］－４－ピペリジル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオンＴＦＡ塩２６９－４－ジアステレオマー混合物－２－ＴＦＡ塩（０．５ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、収率７３％、純度７５．６５％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 749.46 [M+H]⁺

【1256】

化合物２６９及び化合物２７０を得るための２６９－４－ジアステレオマー混合物－２－ＴＦＡ塩のＳＦＣ分離

【化498】

２６９－４－ジアステレオ混合物－２－ＴＦＡ塩をＳＦＣによって分離して単一の立体異性体を得た。

【1257】

ＳＦＣ分離の際にグルタルイミド開環を回避するために画分をＴＦＡバッファー中に回収した。ＳＦＣ分離方法が塩基性添加剤の使用を伴っていたため、得られた化合物２６９及び化合物２７０の画分を再び分取ＨＰＬＣ精製に供して塩を除去した。
（注釈：ＳＦＣ分離時の第１の溶出ピークを化合物２６９に割り当て、第２の溶出ピークを化合物２７０に割り当てた）。

【1258】

分取ＳＦＣ条件：
カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（３０×２５０）ｍｍ、５μ
％ＣＯ_２：５０％
％Ｃｏ溶媒：５０％（メタノール中０．２％の７Ｍメタノール性アンモニア）
全流量：１２０．０ｇ／分
背圧：１００バール
温度：３０℃
ＵＶ：２２０ｎｍ
溶解性：ＭｅＯＨ

【1259】

分取ＨＰＬＣ条件：
カラム／寸法：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８（１９×１５０×５μ）
移動相Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ（ＰＨ）
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配（時間／％Ｂ）：０／１０、５／１０、１０／５０、１３／５０、１３．１／９８、１７／９８、１７．１／１０、２０／１０
流量：１８ｍｌ／分
溶解性：ＡＣＮ＋水

【1260】

【表9】

【1261】

化合物４９の合成に従って化合物２７１を調製した。

【化499】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):¹H NMR (401 MHz, DMSO) δ 10.80 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.36 (s 1H), 7.29 (s, 1H), 6.58－6.49 (m, 3H), 4.37－3.98 (m, 10H), 3.62 (s, 4H), 3.40－3.15 (m, 5H), 2.84－2.60 (m, 2H), 2.40－2.30 (m, 2H), 2.07－1.85 (m, 9H), 1.78－1.47 (m, 2H)。
LCMS (ES⁺): m/z 770.45 [M+H]⁺

【1262】

化合物４９の合成に従って化合物２７２を調製した。

【化500】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆):δ 11.03 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.00 (s, 1H)6.70－6.69 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.26－3.89 (m, 14H), 3.6－3.47 (m, 6H), 3.14－3.11 (m, 1H), 2.77－2.60 (m, 2H), 2.50－2.30 (m, 4H), 2.26－2.07 (m, 7H), 1.96－1.67 (m, 5H), 1.34－1.23 (m, 2H)。LCMS (ES⁺): m/z 726.32 [M+H]⁺

【1263】

化合物２６２の合成に従って化合物２７３を調製した。

【化501】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 1.30－1.42 (m, 2H)；1.50－1.80 (m, 6H)；1.90－2.20 (m, 3H)；2.05 (s, 6H)；2.30－2.60 (m, 4H)；2.64－3.05 (m, 3H)；3.36－3.42 (m, 2H)；3.45 (s, 3H)；3.65 (s, 2H)；3.84 (s, 3H)；4.60－4.70 (m, 1H)；6.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H)；6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H)；6.92 (s, 1H)；6.98 (s, 1H)；7.20 (dd, J1=2.8 Hz, J2=8.8 Hz, 1H)；7.58 (s, 1H)；7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H)；10.73 (s, 1H)。LCMS (ES⁺)-m／z:697.17 [M+H]⁺

【1264】

の合成に従って化合物２７４を調製した。

【化502】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 1.50－1.90 (m, 6H)；2.00－2.18 (m, 5H)；2.52－2.62 (m, 1H)；2.66－2.90 (m, 3H)；3.22－3.42 (m, 4H)；2.46－3.56 (m, 2H)；3.62 (s, 3H)；3.97 (s, 3H)；4.24－4.32 (m, 1H)；4.49－4.55 (m, 2H)；6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H)；6.54 (d, J = 14.8 Hz, 1H)；6.96 (bs, 1H)；7.28 (s, 1H)；7.35 (s, 1H)；7.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H)；7.96 (s, 1H)；8.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H)；9.23 (bs, 1H)；9.48 (s, 1H)；10.79 (s, 1H)。LCMS (ES⁺): m/z 719.11 [M+H]⁺

【1265】

化合物２４４の合成に従って化合物２７５を調製した。

【化503】

¹H NMR (400 MHz, DMSO－d₆) δ 10.77 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.74 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.22－7.18 (m, 2H), 6.85－6.80 (m, 1H), 6.52－6.40 (m, 2H), 5.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.26－4.23 (m, 1H), 3.86－3.85 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.19－3.00 (m, 5H), 2.72－2.54 (m, 4H), 2.10－2.05 (m, 1H), 1.92－1.60 (m, 10H)。LCMS (ES⁺): m/z 733.15 [M+H]⁺

【1266】

ＸＩＩ． データ

【1267】

【表10】

【1268】

【表11】

【実施例】

【1269】

実施例１ ＨｉＢＩＴリガンド置換アッセイ
選択した化合物を、ＨｉＢｉｔ法を用いるＢＲＤ９分解アッセイにおいて試験した。各タンパク質でのＤＣ_５０値を表１及び表２に示す。

【1270】

材料
フェノールレッドを含まないダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）及びウシ胎仔血清（ＦＢＳ）は、Gibco（Grand Island，NY，USA）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍは、Promega（Madison，WI，USA）から購入した。ＣＲＩＳＰＲによりＨｉＢｉＴ融合タグを有するＢＲＤ９を内因性発現し、ＬｇＢｉＴタグを異所的に発現する２９３Ｔ．１６６（ＢＲＤ９－ＨｉＢｉＴ）細胞株は、Promega（Madison，WI，USA）から購入した。ＣＲＩＳＰＲによりＨｉＢｉＴ融合タグを有するＢＲＤ７を内因性発現し、ＬｇＢｉＴタグを異所的に発現する２９３Ｔ．１６７（ＢＲＤ７－ＨｉＢｉＴ）細胞株は、Promega（Madison，WI，USA）から購入した。ＣＲＩＳＰＲによりＨｉＢｉＴ融合タグを有するＢＲＤ４を内因性発現し、ＬｇＢｉＴタグを異所的に発現する２９３Ｔ．９２（ＢＲＤ４－ＨｉＢｉＴ）細胞株は、社内で生成した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（Radnor，PA，USA）から入手した。

【1271】

ＢＲＤ９分解分析
ＢＲＤ９の分解は、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙキットを用いた発光シグナルの定量化に基づいて決定した。試験化合物を３８４ウェルプレートに１０μＭの最高濃度から１１点の半対数滴定（half log titration）により二連で添加した。２９３Ｔ．１６６細胞を３８４ウェルプレートに１００００細胞／ウェルの細胞密度で添加した。プレートを３７℃にて５％ＣＯ_２で２時間保持した。ＢＲＤ７及びＢＲＤ４の分解を、それぞれ２９３Ｔ．１６７細胞及び２９３Ｔ．９２細胞を用いて同様に決定した。試験化合物の非存在下で処理した細胞を陰性対照とし、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ試薬を用いない細胞を陽性対照とした。２時間のインキュベーション後に、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ試薬を細胞に添加した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA）で発光を取得した。

【1272】

図２及び図１１に示すデータの生成にも本アッセイを用いた。

【1273】

実施例２． 化合物１７２の薬理及び化学的特性

【1274】

【表12】

【1275】

【表13】

【1276】

【表14】

【1277】

実施例３． 化合物１７６の薬理及び化学的特性

【1278】

【表15】

【1279】

【表16】

【1280】

実施例４：化合物１７２のゼノグラフィー研究
図１は、滑膜肉腫異種移植片モデルＹａｍａｔｏ－ＳＳにおいて強力な効果を示す化合物１７２による処理後の腫瘍体積のグラフである。Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ細胞を対数増殖期までｉｎ ｖｉｔｒｏで維持し、腫瘍発生のためにＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹に皮下接種した。化合物１７２の処理を適切な腫瘍体積で開始した。マウスを４０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤの化合物１７２で処理し、ノギスを用いて腫瘍体積（ｘ軸）を週２回測定した。ｘ軸は日単位で測定される処理開始後の時間であり、ｙ軸はｍｍ^３単位で測定される腫瘍体積である。

【1281】

実施例５：化合物１７２による用量応答分解を示すウエスタンブロット
図３は、化合物１７２による滑膜肉腫に由来するヒト細胞株であるＹａｍａｔｏ－ＳＳ細胞（Stem Cells 2010;28:1119-1131）におけるブロモドメイン含有タンパク質ＢＲＤ４及びＢＲＤ７ではなく、ＢＲＤ９に特異的な用量応答分解をウエスタンブロットによって示すウエスタンブロットである。処理後に細胞を採取し、２×プロテアソーム／プロテアーゼ阻害剤を添加したＲＩＰＡバッファー中で溶解させ、タンパク質濃度をＰｉｅｒｃｅ（商標） ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔによって決定した。サンプルを適切な濃度に希釈し、ウエスタンブロットにおいて実行した。

【1282】

図１２は、Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ細胞における１０ｍｇ／ｍｌ及び７５ｍｇ／ｍｌの化合物１７２によるＢＲＤ７ではなく、ＢＲＤ９の用量依存的なｉｎ ｖｉｖｏ分解を示すウエスタンブロットである。Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ細胞を対数増殖期までｉｎ ｖｉｔｒｏで維持し、腫瘍発生のためにＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹に皮下接種した。マウスを１０ｍｇ／ｋｇ又は７５ｍｇ／ｋｇ ＰＯの化合物１７２の単回投与で処理した。腫瘍を指定の時点で採取し、溶解するまで瞬間凍結した。腫瘍を粉砕し、２×プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡバッファー中にて凍結粉砕機を用いて５０Ｈｚで５分間溶解させた。タンパク質濃度をＰｉｅｒｃｅ（商標） ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔによって決定した。サンプルを適切な濃度に希釈し、ウエスタンブロットにおいて実行した。

【1283】

図１３は、ＡＳＫＡ－ＳＳ細胞における１０ｍｇ／ｍｌ及び７５ｍｇ／ｍｌの化合物１７２による用量依存的なｉｎ ｖｉｖｏ ＢＲＤ９分解を示すウエスタンブロットである。ＡＳＫＡ－ＳＳ細胞を対数増殖期までｉｎ ｖｉｔｒｏで維持し、腫瘍発生のためにＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹に皮下接種した。マウスを１０ｍｇ／ｋｇ又は７５ｍｇ／ｋｇ ＰＯの化合物１７２の単回投与で処理した。腫瘍を指定の時点で採取し、溶解するまで瞬間凍結した。腫瘍を粉砕し、２×プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡバッファー中にて凍結粉砕機を用いて５０Ｈｚで５分間溶解させた。タンパク質濃度をＰｉｅｒｃｅ（商標） ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔによって決定した。サンプルを適切な濃度に希釈し、ウエスタンブロットにおいて実行した。

【1284】

実施例６：コンフルエンス撹乱
図４、図１６及び図１７は、様々な濃度の化合物１７２及び化合物１７６によって引き起こされるコンフルエンスを示す折れ線グラフである。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸は対照に対するパーセンテージとして測定されるコンフルエンスである。化合物を単回投与にて１０ｎＭ、３２ｎＭ、１００ｎＭ、３１６ｎＭ、１０００ｎＭ及び１０^４ｎＭの濃度でインキュベートした。化合物は、Ｙａｍａｔｏ（ＳＳ１８－ＳＳＸ融合；ＢＡＦ撹乱）細胞及びＳＷ９８２（ＢＡＦ野生型）細胞において試験した。用量応答が明らかに確認される。

【1285】

化合物１７２をＤＭＳＯ中で段階希釈し、Ｅｃｈｏアコースティックリキッドハンドラーによって９６ウェル組織培養処理プレートに２００ｎＬ分注した。Ｙａｍａｔｏ細胞を計数し、１０％熱不活性化ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地で１１０００細胞／ｍＬに調整した。２００μｌの細胞懸濁液を各ウェルに分注した。プレートをガス透過膜で密閉し、温度及び湿度が制御されたインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２）において、コンフルエンスを２０日間にわたって６時間間隔でＩｎｃｕＣｙｔｅ Ｓ３によって測定した。Ｉｎｃｕｃｙｔｅソフトウェアを用いて分析を行い、データを可視化のためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにエクスポートした。

【1286】

化合物１７６及び比較用のＢＲＤ９阻害剤をＤＭＳＯ中で段階希釈し、Ｅｃｈｏアコースティックリキッドハンドラーによって９６ウェル組織培養処理プレートに２００ｎＬ分注した。Ｙａｍａｔｏ細胞を計数し、１０％熱不活性化ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地で１１０００細胞／ｍＬに調整した。２００μｌの細胞懸濁液を各ウェルに分注した。プレートをガス透過膜で密閉し、温度及び湿度が制御されたインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２）において、コンフルエンスを２０日間にわたって６時間間隔でＩｎｃｕＣｙｔｅ Ｓ３によって測定した。Ｉｎｃｕｃｙｔｅソフトウェアを用いて分析を行い、データを可視化のためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにエクスポートした。

【1287】

化合物１７６及び比較用のＢＲＤ９阻害剤をＤＭＳＯ中で段階希釈し、Ｅｃｈｏアコースティックリキッドハンドラーによって９６ウェル組織培養処理プレートに２００ｎＬ分注した。ＳＷ９８２細胞を計数し、１０％熱不活性化ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地で７００細胞／ｍＬに調整した。２００μｌの細胞懸濁液を各ウェルに分注した。プレートをガス透過膜で密閉し、温度及び湿度が制御されたインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ_２）において、コンフルエンスを２０日間にわたって６時間間隔でＩｎｃｕＣｙｔｅ Ｓ３によって測定した。Ｉｎｃｕｃｙｔｅソフトウェアを用いて分析を行い、データを可視化のためにＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍにエクスポートした。

【1288】

実施例７：化合物１７２の薬力学
図５及び図６は、Ｙａｍａｔｏ及びＡｓｋａ癌細胞における経時的な化合物１７２の濃度を示す濃度経時グラフである。ｘ軸は時間単位で測定される時間であり、ｙ軸は血漿についてはｎｇ／ｍＬ単位、腫瘍についてはｎｇ／ｇ単位で測定される血漿濃度である。腫瘍及び動物異種移植片宿主を４時間、２４時間及び３６時間の時点で化合物１７２の濃度についてアッセイした。図１４にこのデータをグラフ形式で示す。

【1289】

実施例８：Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ異種移植片研究
図７は、化合物１７２による処理後の腫瘍体積の用量依存的応答を示すグラフであり、滑膜肉腫異種移植片モデルＹａｍａｔｏ－ＳＳにおけるその用量依存的な有効性を示す。Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ細胞を対数増殖期までｉｎ ｖｉｔｒｏで維持し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹に皮下接種した。化合物１７２の処理を適切な腫瘍体積で開始した。マウスを無作為に群分けし、６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＱＤの化合物１７２で処理し、ノギスを用いて腫瘍体積（ｘ軸）を週２回測定した。ｘ軸は日単位で測定される処理開始後の時間であり、ｙ軸はｍｍ^３単位で測定される腫瘍体積である。

【1290】

図８は、図７の処理の過程にわたるマウスの体重（ＢＷ）変化率を示すグラフである。ＢＷ変化は、群分け初日の動物の体重に基づいて算出した。データ点は、ＢＷの群平均変化率を表す。エラーバーは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定される体重変化である。

【1291】

実施例９：患者由来異種移植片モデル
図１は、滑膜肉腫患者由来異種移植片（ＰＤＸ）モデル（ＳＡ１３４１２）における化合物１７２の有効性を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理開始後の日数であり、ｙ軸はｍｍ^３単位で測定される腫瘍体積である。マウスに４０ｍｇ／ｋｇの化合物１７２を１日１回経口投与した。２０日間の処理後であっても顕著な腫瘍成長は見られなかった。

【1292】

図９は、図１の処理の過程にわたるマウスの体重（ＢＷ）変化率を示すグラフである。ＢＷ変化は、群分け初日の動物の体重に基づいて算出した。データ点は、ＢＷの群平均変化率を表す。エラーバーは、平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。ｘ軸は日単位で測定される時間であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定される体重変化である。

【1293】

実施例１０：予測されるヒトＰＫ／ＰＤ
図１０Ａ及び図１０Ｂは、非結合クリアランス、半減期及び分解体積の推定ヒト値についての化合物１７２の前臨床スケーリング用量予測モデルを示すグラフである。各グラフのｘ軸は、ｋｇ単位で測定される体重である。左上のｙ軸は、ｍＬ／時間単位で測定されるクリアランスであり、右上のｙ軸は、ｍＬ／時間単位で測定される非結合クリアランスであり、左下のｙ軸は、ｍＬ単位で測定される体積であり、右下のｙ軸は、ｍＬ単位で測定される非結合体積である。

【1294】

実施例１１：αＢＲＤ９分解
図１５は、様々な濃度の化合物１７６の代表的な細胞状況にわたる内因性用量分解を示すウエスタンブロットである。左上は悪性ヒトラブドイド腫瘍（Ａ２０４）を表し、右上はヒト滑膜肉腫（ＨＳ－ＳＹ－ＩＩ）を表し、左下はヒト軟部組織肉腫（ＳＷ９８２、ＢＡＦ野生型）を表し、右下は滑膜肉腫（Ｙａｍａｔｏ ＳＳ）を表し、いずれもウエスタンブロットによるものである。これらの図から、悪性ラブドイド腫瘍、滑膜肉腫及び軟部組織肉腫に対する活性を予測する癌モデルにおいて化合物１７６がαＢＲＤ９の用量依存的な分解を有することが示される。

【1295】

６ウェルプレートに細胞を５０００００細胞／ウェルでプレーティングし、１６時間付着させた。各細胞株をＤＭＳＯ中で段階希釈した化合物１７６で６時間処理した。細胞ペレットを採取し、プロテアーゼ阻害剤の存在下にてＲＩＰＡ溶解バッファーで溶解させ、４％～１２％アクリルアミドゲル上にて１５０Ｖで４５分間泳動した。タンパク質をニトロセルロース膜に転写し、ＢＲＤ９（１：１０００；Cell Signaling Technology、＃７１２３２）又はビンキュリン（１：１００００；EMD、０５－３８６）に対する抗体とともに４℃で撹拌しながら一晩インキュベートした。ブロットをトリス緩衝生理食塩水＋０．０５％ｔｗｅｅｎ－２０で３回洗浄し、宿主指向性蛍光コンジュゲート抗体とともに室温で１時間インキュベートした。ブロットを３回洗浄し、ＬｉＣｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘで画像化した。

【1296】

実施例１２：滑膜肉腫ＣＤＸ（Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ）実験
図１８は、滑膜肉腫ＣＤＸ（Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ）モデルにおける様々な濃度（ＰＯ ＱＤ）の化合物１７６の薬物動態（ＰＫ）を示すグラフである。ｘ軸は時間単位で測定される時間であり、ｙ軸はナノグラム／ミリリットル（ｎｇ／ｍＬ）単位で測定される腫瘍ＰＫである。化合物１７６を３ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与し、１時間、４時間、１２時間及び２４時間の時点で測定を行った。

【1297】

図２１は、滑膜肉腫異種移植片モデルＹａｍａｔｏ－ＳＳにおいて強力な効果を示す化合物１７６による処理後の腫瘍体積のグラフである。Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ細胞を対数増殖期までｉｎ ｖｉｔｒｏで維持し、腫瘍発生のためにＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹に皮下接種した。化合物１７６の処理を適切な腫瘍体積で開始した。マウスを化合物１７６で指定のように処理し、ノギスを用いて腫瘍体積（ｘ軸）を週２回測定した。ｘ軸は日単位で測定される処理開始後の時間であり、ｙ軸はｍｍ^３単位で測定される腫瘍体積である。

【1298】

図２２は、滑膜肉腫ＣＤＸ（Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ）モデルにおける化合物１７６の忍容性を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定される体重変化である。

【1299】

実施例１３：化合物１７２による用量応答分解を示すウエスタンブロット
図１９は、Ｙａｍａｔｏ－ＳＳ細胞において投与の１時間後、４時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後に採取した３ｍｇ／ｍｌ、１２ｍｇ／ｍｌ又は５０ｍｇ／ｍｌの化合物１７６による時間依存的ｉｎ ｖｉｖｏ ＢＲＤ９分解を示すウエスタンブロットである。Ｙａｍａｔｏ－ＳＳを対数増殖期までｉｎ ｖｉｔｒｏで維持し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹に皮下接種した。マウスを３ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ又は５０ｍｇ／ｋｇ ＰＯの化合物１７６の単回投与で処理した。腫瘍を指定の時点で採取し、溶解するまで瞬間凍結した。腫瘍を粉砕し、２×プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡバッファー中にて凍結粉砕機を用いて５０Ｈｚで５分間溶解させた。タンパク質濃度をＰｉｅｒｃｅ（商標） ＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔによって決定した。サンプルを適切な濃度に希釈し、ウエスタンブロットにおいて実行した。

【1300】

図２０は、図１９からの定量バンドを反映したヒストグラムである。ｘ軸は時間単位で測定される時間であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定されるビヒクル及びビンキュリンに対して正規化された残存ＢＲＤ９である。

【1301】

実施例１４：滑膜肉腫ＰＤＸ（ＳＡ１３４１２）実験
図２３は、滑膜肉腫ＰＤＸモデル（ＳＡ１３４１２）における様々な濃度の化合物１７６の有効性を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理であり、ｙ軸は立方ミリメートル（ｍｍ^３）単位で測定される平均腫瘍体積＋ＳＥＭである。化合物１７６を５０ｍｇ／ｋｇで１日１回、２５ｍｇ／ｋｇで１日２回及び１６．６ｍｇ／ｋｇで１日３回投与した。

【1302】

図２４は、滑膜肉腫ＰＤＸモデル（ＳＡ１３４１２）における様々な濃度の化合物１７６の忍容性を示すグラフである。ｘ軸は日単位で測定される処理であり、ｙ軸はパーセンテージ単位で測定される体重変化である。平均して１５％未満の体重減少が観察された。

【1303】

本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示されるかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。

【1304】

上記の発明は、理解を明確にする目的で説明及び例として幾らか詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示を踏まえることで、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、或る特定の変更及び修正をそれに加えることができることが容易に明らかである。さらに、当業者であれば、日常実験を用いるだけで、本明細書に記載される特定の実施形態及び方法に対する多くの均等物を認識するか、又は確かめることができる。かかる均等物は、本願の範囲に包含されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【国際調査報告】