特表 2023-516630 エンシフェントリンおよびグリコピロレートを含む液体医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-20

(54)【発明の名称】エンシフェントリンおよびグリコピロレートを含む液体医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20230413BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20230413BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230413BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230413BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230413BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230413BHJP

   A61P 15/18 20060101ALI20230413BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20230413BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230413BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230413BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20230413BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20230413BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20230413BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20230413BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230413BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20230413BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61K9/72

A61P11/00

A61P11/06

A61P37/08

A61P29/00

A61P15/18 171

A61P17/06

A61P27/02

A61P37/06

A61P9/10

A61K31/40

A61K47/12

A61K9/10

A61K47/26

A61K47/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2022551825

(86)(22)【出願日】2021-02-26

(85)【翻訳文提出日】2022-10-20

(86)【国際出願番号】 GB2021050496

(87)【国際公開番号】W WO2021171034

(87)【国際公開日】2021-09-02

(31)【優先権主張番号】2002786.8

(32)【優先日】2020-02-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

２．プルロニック

３．ＳＰＡＮ

(71)【出願人】

【識別番号】515259535

【氏名又は名称】ヴェローナ ファーマ ピーエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(74)【代理人】

【識別番号】100137729

【弁理士】

【氏名又は名称】赤井 厚子

(74)【代理人】

【識別番号】100151301

【弁理士】

【氏名又は名称】戸崎 富哉

(74)【代理人】

【識別番号】100152308

【弁理士】

【氏名又は名称】中 正道

(74)【代理人】

【識別番号】100201558

【弁理士】

【氏名又は名称】亀井 恵二郎

(72)【発明者】

【氏名】スパーゴ、ピーター リオネル

(72)【発明者】

【氏名】ヘイウッド、フィリップ アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】フレンチ、エドワード ジェームズ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA16

4C076AA93

4C076CC05

4C076CC07

4C076CC10

4C076CC11

4C076CC15

4C076CC18

4C076CC20

4C076DD23

4C076DD26

4C076DD43Z

4C076DD46F

4C076EE23F

4C076FF63

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC07

4C086CB09

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA21

4C086MA57

4C086NA03

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA89

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

(57)【要約】

本発明は、（ｉ）エンシフェントリン粒子；（ｉｉ）グリコピロレート；および（ｉｉｉ）水を含む希釈剤を含み、ここで：該グリコピロレートは、該希釈剤中に溶解しており；グリコピロレートの濃度は、５．０ｍｇ／ｍＬ以下であり；および該液体医薬組成物のｐＨは、３．０から６．０である、吸入による投与に適した液体医薬組成物に関する。本発明はまた、該液体医薬組成物を含むネブライザーに関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）エンシフェントリン粒子；
（ｉｉ）グリコピロレート；および
（ｉｉｉ）水を含む希釈剤
を含み、
ここで：
該グリコピロレートは、該希釈剤中に溶解しており；
グリコピロレートの濃度は、５．０ｍｇ／ｍＬ以下であり；および
該液体医薬組成物のｐＨは、３．０から６．０である、
吸入による投与に適した液体医薬組成物。

【請求項2】

液体医薬組成物のｐＨが３．５から５．０である、請求項１に記載の液体医薬組成物。

【請求項3】

液体医薬組成物が緩衝液をさらに含み、好ましくは該緩衝液がクエン酸緩衝液である、請求項１または請求項２に記載の液体医薬組成物。

【請求項4】

緩衝液の濃度が１０．０から４０．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２０．０から３０．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１から３のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項5】

グリコピロレートの濃度が０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．０２ｍｇ／ｍＬから０．２５ｍｇ／ｍＬである、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項6】

液体医薬組成物中のエンシフェントリン：グリコピロレートの重量比が１：５から２００：１、好ましくは１５：１から１２０：１である、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項7】

エンシフェントリン粒子の濃度が０．１から５．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１５から２．５ｍｇ／ｍＬである、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項8】

エンシフェントリン粒子が０．５から５．０μｍのＤｖ５０を有する、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項9】

グリコピロレートがグリコピロニウムの薬学的に許容される塩であり、
好ましくは、グリコピロレートが臭化グリコピロニウムまたは塩化グリコピロニウムであり、
より好ましくは、グリコピロレートが臭化グリコピロニウムである、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項10】

希釈剤が水であり、液体医薬組成物が、該液体医薬組成物の総重量に基づいて少なくとも８０重量％の希釈剤を含む、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項11】

液体医薬組成物が等張化剤をさらに含み、好ましくは該等張化剤が塩化ナトリウムである、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項12】

等張化剤の濃度が１．０ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは４．０から２０．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは６．０から１２．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１１に記載の液体医薬組成物。

【請求項13】

液体医薬組成物が１つ以上の界面活性剤をさらに含み、好ましくは該１つ以上の界面活性剤がポリソルベートおよびソルビタンアルキルエステルから選択される、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項14】

１つ以上の界面活性剤の総濃度が、０．０１から２．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．１から１．０ｍｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の液体医薬組成物。

【請求項15】

液体医薬組成物が：
（ｉ）エンシフェントリン粒子；
（ｉｉ）グリコピロレート；
（ｉｉｉ）希釈剤
（ｉｖ）ポリソルベート界面活性剤；
（ｖ）任意にソルビタンアルキルエステル界面活性剤；
（ｖｉ）クエン酸緩衝液；および
（ｖｉｉ）塩化ナトリウム
を含む、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項16】

液体医薬組成物が：
（ｉ）０．１から２．５ｍｇ／ｍＬのエンシフェントリン粒子、任意に０．５から２．５ｍｇ／ｍＬのエンシフェントリン粒子；
（ｉｉ）０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬの臭化グリコピロニウム；
（ｉｉｉ）水；
（ｉｖ）０．１から１．０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
（ｖ）任意に０．０１から０．１ｍｇ／ｍＬのソルビタンモノラウレート；
（ｖｉ）５．０から１５．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸；
（ｖｉｉ）１０．０から２０．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸三ナトリウム；および
（ｖｉｉｉ）５．０から１５．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
を含む、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項17】

液体医薬組成物が、エンシフェントリンおよびグリコピロレートの化学的分解に関して、２５℃の温度および６０％の相対湿度で保存したとき、少なくとも１ヶ月間安定である、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項18】

液体医薬組成物がネブライザーによる投与に適している、前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項19】

前述の請求項のいずれか一項に記載の液体医薬組成物を含む、ネブライザー。

【請求項20】

ヒトまたは動物の身体の治療における使用のための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項21】

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド抵抗性喘息、重度の喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺線維症、肺の線維症、間質性肺疾患、皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼の炎症、脳虚血、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される疾患若しくは状態の治療または予防における使用のための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。

【請求項22】

疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項２１に記載の使用のための液体医薬組成物。

【請求項23】

それを必要とする対象における請求項２１または請求項２２において定義される疾患若しくは状態を治療するまたは予防する方法であって、該方法が、有効量の、請求項１から１８のいずれか一項に記載の液体医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、エンシフェントリンおよびグリコピロレートを含む吸入可能な液体医薬組成物に関する。本発明はまた、該液体医薬組成物を含むネブライザーに関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
エンシフェントリン（Ｎ－（２－｛（２Ｅ）－９，１０－ジメトキシ－４－オキソ－２－［（２，４，６－トリメチルフェニル）イミノ］－６，７－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－３（４Ｈ）－イル｝エチル）尿素；ＲＰＬ５５４としても知られる）は、二重ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤であり、ＷＯ００／５８３０８Ａ１に記載されている。

【0003】

複合ＰＤＥ３／ＰＤＥ４阻害剤として、エンシフェントリンは、気管支拡張作用および抗炎症作用の両方を有し、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器障害の治療において有用である。エンシフェントリンの構造を、以下に示す。

【0004】

【化1】

【0005】

ＷＯ２０１６／０４２３１３Ａは、エンシフェントリンの製剤を、水性希釈剤中の粒子の懸濁液として記載する。

【0006】

エンシフェントリンは、ムスカリン受容体拮抗剤であるグリコピロレートと組み合わせて使用し得る。本明細書において使用される「グリコピロレート」は、カチオングリコピロニウムを含む塩を意味する。グリコピロニウムは、式（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－イル）２－シクロペンチル－２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテートを有する。グリコピロニウムの構造を、以下に示す。

【0007】

【化2】

【0008】

呼吸器障害を治療するのに有用なエンシフェントリンおよびグリコピロレートの組合せは、ＷＯ２０１４／１４０６４８Ａに記載されている。

【0009】

医薬品化合物の製剤は、複雑であり、予測不可能である。これは特に、吸入による投与のための液体医薬組成物についてそうである。例えば、そのような吸入可能な液体医薬組成物は、一定期間の保存後でさえ、適切に一貫した用量が吸入中に送達されるように、十分に安定でなければならない。吸入可能な医薬組成物の調製に伴う困難は、その組成物が２つの活性剤を含むとき、例えばエンシフェントリンおよびグリコピロレートの組合せに関して、悪化する。そのような組合せ製剤については、両方の医薬化合物の安定性を制御しなければならい。

【0010】

両方の化合物が安定している、エンシフェントリンおよびグリコピロレートを含む液体医薬組成物を開発する必要がある。吸入による投与に適した液体医薬組成物を調製することも、望ましい。

【発明の概要】

【0011】

エンシフェントリンおよびグリコピロレートの両方が安定である医薬組成物が、エンシフェントリンを粒子の懸濁液として、およびグリコピロレートを低ｐＨの水性希釈剤中の溶液として、並びにグリコピロレートの濃度がエンシフェントリンの濃度に比べて低い状態で、製剤化することによって製造し得ることは、本発明の驚くべき発見である。エンシフェントリンが懸濁され、グリコピロレートが溶解しているこの特定の製剤は、少なくとも３ヶ月間の保存後、両方の活性剤の化学的分解に関して安定であることが示された。

【0012】

本発明は従って、（ｉ）エンシフェントリン粒子；（ｉｉ）グリコピロレート；および（ｉｉｉ）水を含む希釈剤を含み、ここで：該グリコピロレートは、該希釈剤中に溶解しており；グリコピロレートの濃度は、５．０ｍｇ／ｍＬ以下であり；および該液体医薬組成物のｐＨは、３．０から６．０である、吸入による投与に適した液体医薬組成物を提供する。

【0013】

本発明はまた、本発明による液体医薬組成物を含むネブライザーを提供する。

【0014】

本発明によりさらに提供されるのは、ヒトまたは動物の身体の治療における使用のための本発明による液体医薬組成物である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

発明の詳細な説明
液体医薬組成物は、グリコピロレートを含む。グリコピロレートは、典型的には、グリコピロニウムの薬学的に許容される塩として液体医薬組成物中に存在する。グリコピロレートは、典型的には臭化物塩である臭化グリコピロニウムであるが、グリコピロニウムの他の薬学的に許容される塩、例えば塩化グリコピロニウムを使用し得る。グリコピロレートは、好ましくは臭化グリコピロニウムである。

【0016】

グリコピロレートは、希釈剤中に溶解している。従って、液体医薬組成物中に存在するグリコピロレートの全質量のうち、少なくともいくらか（例えば少なくとも５０重量％）は、希釈剤中に溶解している。典型的には、グリコピロレートの実質的に全てが、希釈剤中に溶解している。例えば、液体医薬組成物中のグリコピロレートの総質量に対して、少なくとも９９．０重量％のグリコピロレートが、希釈剤中に溶解している可能性がある。用語「溶解している」は、例えば、グリコピロレートが、希釈剤中の溶液中にあり、標準的な濾過によって回収することができないという、当技術分野におけるその通常の意味を
とる。

【0017】

医薬組成物は、液体医薬組成物であり、それ自体、周囲条件下で（例えば１０から４０℃の温度で）液体である。

【0018】

液体医薬組成物のｐＨは、３．０から６．０である。典型的には、液体医薬組成物のｐＨは、３．５から５．０である。例えば、液体医薬組成物のｐＨは、４．３から４．７であり得る。液体医薬組成物のｐＨは、３．５から４．５、例えば３．８から４．２であり得る。

【0019】

液体医薬組成物のｐＨは、典型的には、２０℃の温度で測定されるｐＨである。液体医薬組成物のｐＨは、任意の適切な技術によって測定し得る。例えば、ｐＨは、電位差ｐＨ計を使用して測定されるものであり得る。

【0020】

液体医薬組成物は典型的には、緩衝液をさらに含む。緩衝液は、液体医薬組成物のｐＨを制御するために使用し得る。緩衝液は典型的には、弱酸およびその共役塩基を含む。緩衝液の例は、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、および重炭酸緩衝液を含む。

【0021】

好ましくは、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。クエン酸緩衝液は典型的には、クエン酸およびクエン酸塩を含む。例えば、クエン酸緩衝液は、クエン酸およびクエン酸三ナトリウムを含み得る。クエン酸は、クエン酸一水和物であり得る。クエン酸三ナトリウムは、クエン酸三ナトリウム二水和物であり得る。

【0022】

緩衝液の濃度は、典型的には１０．０から４０．０ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、緩衝液濃度は、２０．０から３０．０ｍｇ／ｍＬである。緩衝液の濃度は、緩衝液の酸成分および共役塩基成分の両方を含む。

【0023】

液体医薬組成物中のグリコピロレートの濃度は、５．０ｍｇ／ｍＬ以下である。例えば、グリコピロレートの濃度は、０．００１から５．０ｍｇ／ｍＬであり得る。典型的には、グリコピロレートの濃度は、０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬ、例えば０．０１から１．０ｍｇ／ｍＬである。

【0024】

好ましくは、グリコピロレート濃度は、０．０２ｍｇ／ｍＬから０．２５ｍｇ／ｍＬである。例えば、グリコピロレートの濃度は、０．１４から０．１６ｍｇ／ｍＬであり得る。グリコピロレートの濃度は、０．０２から０．０３ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．０２５ｍｇ／ｍＬ（２５μｇ／ｍＬ）であり得る。

【0025】

液体医薬組成物は、エンシフェントリン粒子を含む。エンシフェントリン粒子は、エンシフェントリン（すなわちエンシフェントリン遊離塩基）またはその薬学的に許容される塩を含む。典型的には、エンシフェントリン粒子は、エンシフェントリンを含む。エンシフェントリン粒子は典型的には、少なくとも９０．０重量％のエンシフェントリンまたはその薬学的に許容される塩、より好ましくは少なくとも９５．０重量％を含む。エンシフェントリン粒子は、実質的にエンシフェントリン若しくはその薬学的に許容される塩からなり得、またはエンシフェントリン若しくはその薬学的に許容される塩からなり得る。例えば、エンシフェントリン粒子は、エンシフェントリン遊離塩基からなり得る。

【0026】

実質的にある成分からなる組成物は典型的には、その成分および該組成物が実質的にそれからなる該成分の本質的な特性に実質的に影響を及ぼさない他の成分のみを含む。実質的にある成分からなる組成物は、該組成物の総重量に対して少なくとも９９．５重量％のその成分を含み得る。

【0027】

液体医薬組成物中のエンシフェントリン粒子は、典型的には、希釈剤中に懸濁している。液体医薬組成物は従って、典型的には、エンシフェントリン粒子の懸濁液を含む。液体医薬組成物中のエンシフェントリン粒子のいくらかまたは全てが、例えば一定期間の保存後、該液体医薬組成物を含有する容器の底に沈んでいることもあり得る。エンシフェントリン粒子は、任意の適切な方法で、例えば液体医薬組成物の攪拌によって再懸濁させ得る。

【0028】

液体医薬組成物中のエンシフェントリン：グリコピロレートの重量比は、１：５から２００：１であり得る。例えば、組成物中のエンシフェントリンの各１グラムについて、０．００５から５．０グラムのグリコピロレートが存在し得る。典型的には、液体医薬組成物中のエンシフェントリンの総濃度は、該液体医薬組成物中のグリコピロレートの総濃度よりも大きい。好ましくは、液体医薬組成物中のエンシフェントリン：グリコピロレートの重量比は、５：１から１５０：１である。液体医薬組成物中のエンシフェントリン：グリコピロレートの重量比は、１５：１から１２０：１、例えば８：１から１２：１であり得る。

【0029】

液体医薬組成物中のエンシフェントリン粒子の濃度は、任意の適切な濃度、例えば０．０１から４００ｍｇ／ｍＬであり得る。典型的には、エンシフェントリン粒子の濃度は、０．１から５．０ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、エンシフェントリン粒子の濃度は、０．１から２．５ｍｇ／ｍＬである。例えば、エンシフェントリン粒子の濃度は、０．１５から０．５ｍｇ／ｍＬまたは１．０から２．０ｍｇ／ｍＬであり得る。

【0030】

エンシフェントリン粒子は典型的には、０．５μｍから５．０μｍのＤｖ５０を有する。エンシフェントリン粒子は好ましくは、１．０μｍから２．０μｍのＤｖ５０を有する。典型的には、エンシフェントリン粒子のＤｖ１０は、０．２μｍから１．０μｍであり、エンシフェントリン粒子のＤｖ９０は、２．５μｍから６．０μｍである。例えば、エンシフェントリン粒子のＤｖ１０は、０．４μｍから０．６μｍであり得、エンシフェントリン粒子のＤｖ９０は、２．８μｍから３．８μｍであり得る。

【0031】

粒子サイズは、本明細書においては、体積分布についての中央粒子サイズであるＤｖ５０値を参照して記載される。すなわち、粒子の体積の半分は、Ｄｖ５０値未満の直径を有し、粒子の体積の半分は、Ｄｖ５０値より大きい直径を有する。これは、粒子サイズ分布を説明するよく知られた方法である。Ｄｖ１０およびＤｖ９０のパラメーターはまた、サンプルの粒子サイズ分布を特徴付けるために使用し得る。粒子の体積の１０％は、Ｄｖ１０値未満の直径を有する。粒子の体積の９０％は、Ｄｖ９０値未満の直径を有する。

【0032】

本明細書において述べるＤｖ５０（並びにＤｖ１０およびＤｖ９０）値を測定するために使用する技術は、典型的にはレーザー回折である。エンシフェントリン粒子の粒子サイズ分布は、湿式粉末分散システムを使用するレーザー回折によって測定し得る。例えば、粒子サイズ分布は、湿式分散セルと合わせてＭａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃを使用するレーザー回折によって測定し得る。典型的には、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｓｐｒａｙｔｅｃについての機器パラメーターは、以下のとおりである：

【0033】

・ 粒子－標準の不透明な粒子；
・ 屈折率粒子－１．５０；
・ 屈折率（虚数）－０．５０；
・ 粒子の密度－１．００；
・ 分散剤の屈折率－１．３３；
・ コントローラーユニット－１０００ＲＰＭ；
・ 測定タイプ－指定時刻；
・ 最初のサンプリング時間－３０秒；
・ 不明瞭化－２０％～３０％。
・ 分散剤－脱イオン水中の１％ポリソルベート２０。

【0034】

エンシフェントリン粒子は、任意の薬学的に許容されるサイズ低下プロセスまたは粒子サイズ制御された製造プロセスによって製造し得る。例えば、粒子は、エンシフェントリンの溶液を噴霧乾燥することによって、制御された結晶化によって、またはエンシフェントリンの固体形態のサイズ低下によって、例えばエアジェットミリング、機械的微粉化若しくはメディアミリングによって製造し得る。

【0035】

希釈剤は、水を含む。希釈剤は例えば、水およびエタノールなどの二次溶媒を含み得る。典型的には、液体医薬組成物は、液体医薬組成物の総重量に基づいて少なくとも５０重量％の水を含む。好ましくは、希釈剤は、水であり、液体医薬組成物は、液体医薬組成物の総重量に基づいて少なくとも８０重量％の希釈剤を含む。希釈剤は、典型的には無菌である。液体医薬組成物は、典型的に無菌である。

【0036】

液体医薬組成物は典型的には、等張化剤をさらに含む。等張化剤の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グルコース、グリセリンおよびマンニトールを含む。好ましくは、等張化剤は、塩化ナトリウムである。

【0037】

等張化剤の濃度は、典型的には、１．０ｍｇ／ｍＬ以上（例えば１．０から５０．０ｍｇ／ｍＬ）である。好ましくは、等張化剤濃度は、４．０から２０．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは６．０から１２．０ｍｇ／ｍＬである。

【0038】

液体医薬組成物は典型的には、１つ以上の界面活性剤をさらに含む。１つ以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、双性イオン性界面活性剤またはそれらの混合物を含み得る。典型的には、１つ以上の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤を含む。

【0039】

界面活性剤の例は、レシチン、オレイン酸、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００、Ｂｒｉｊ３０、Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ５６、Ｂｒｉｊ７６およびＢｒｉｊ９７）、ポリプロピレングリコール（例えばＰＰＧ２０００）、グルコシドアルキルエーテル、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノールエーテル、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（ポリソルベート、例えばポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０およびポリソルベート８０）、ソルビタンアルキルエステル（例えばソルビタンモノラウレート（スパン２０）、ソルビタンモノオレエート（スパン８０）およびソルビタントリオレエート（スパン８５））、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールのブロックコポリマー（ポロキサマー）、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えばプルロニック界面活性剤）、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルアルコール、オリゴ乳酸、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムおよびポリエトキシル化牛脂アミン（ＰＯＥＡ）を含む。

【0040】

好ましくは、１つ以上の界面活性剤は、ポリソルベートおよび／またはソルビタンアルキルエステルを含む。１つ以上の界面活性剤は例えば、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（
２０）ソルビタンモノステアレート）またはポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）を含み得る。１つ以上の界面活性剤は例えば、ソルビタンモノラウレート（スパン２０）、ソルビタンモノオレエート（スパン８０）またはソルビタントリオレエート（スパン８５）を含み得る。好ましくは、液体医薬組成物は、ポリソルベート２０および／またはソルビタンモノラウレート（スパン２０）を含む。

【0041】

液体医薬組成物は、２つ以上の界面活性剤を含み得、または液体医薬組成物は、単一の界面活性剤を含み得る。例えば、組成物は、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０である単一の界面活性剤を含み得る。組成物は、２つ以上の界面活性剤を含み得る。例えば、液体医薬組成物は、ポリソルベート２０およびソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ２０）を含み得る。

【0042】

１つ以上の界面活性剤の総濃度は、典型的には０．０１から２．０ｍｇ／ｍＬである。好ましくは、総界面活性剤濃度は、０．１から１．０ｍｇ／ｍＬである。例えば、液体医薬組成物中の総界面活性剤濃度は、０．２５から０．７５ｍｇ／ｍＬであり得る。液体医薬組成物は例えば、ポリソルベートを０．１から１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で、任意にソルビタンアルキルエステルを０．０１から０．１ｍｇ／ｍＬの濃度で含み得る。

【0043】

液体医薬組成物は典型的には：
（ｉ）エンシフェントリン粒子；
（ｉｉ）グリコピロレート；
（ｉｉｉ）希釈剤；
（ｉｖ）ポリソルベート界面活性剤；
（ｖ）クエン酸緩衝液；および
（ｖｉ）塩化ナトリウム
を含む。

【0044】

例えば、液体医薬組成物は：
（ｉ）０．１から２．５ｍｇ／ｍＬのエンシフェントリン粒子、任意に０．５から２．５ｍｇ／ｍＬのエンシフェントリン粒子；
（ｉｉ）０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬの臭化グリコピロニウム；
（ｉｉｉ）水；
（ｉｖ）０．１から１．０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
（ｖ）５．０から１５．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸；
（ｖｉ）１０．０から２０．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸三ナトリウム；および
（ｖｉｉ）５．０から１５．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
を含み得る。

【0045】

液体医薬組成物は例えば：
（ｉ）エンシフェントリン粒子；
（ｉｉ）グリコピロレート；
（ｉｉｉ）希釈剤；
（ｉｖ）ポリソルベート界面活性剤；
（ｖ）ソルビタンアルキルエステル界面活性剤；
（ｖｉ）クエン酸緩衝液；および
（ｖｉｉ）塩化ナトリウム
を含み得る。

【0046】

例えば、液体医薬組成物は、
（ｉ）０．１から２．５ｍｇ／ｍＬのエンシフェントリン粒子、任意に０．５から２．５
ｍｇ／ｍＬのエンシフェントリン粒子；
（ｉｉ）０．０１ｍｇ／ｍＬから２．０ｍｇ／ｍＬの臭化グリコピロニウム；
（ｉｉｉ）水；
（ｉｖ）０．１から１．０ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
（ｖ）０．０１から０．１ｍｇ／ｍＬのソルビタンモノラウレート；
（ｖｉ）５．０から１５．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸；
（ｖｉｉ）１０．０から２０．０ｍｇ／ｍＬのクエン酸三ナトリウム；および
（ｖｉｉｉ）５．０から１５．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム
を含み得る。

【0047】

液体医薬組成物は、成分（ｉ）から（ｖｉ）、成分（ｉ）から（ｖｉｉ）または成分（ｉ）から（ｖｉｉｉ）からなるか、または実質的にそれらからなり得る。

【0048】

液体医薬組成物は、有利には安定である。特に、液体医薬組成物は、典型的には、エンシフェントリンおよびグリコピロレートの化学的分解に関して、２５℃の温度および６０％の相対湿度で保存したとき、少なくとも１ヶ月間安定である。液体医薬組成物は例えば、これらの条件下で少なくとも３ヶ月間安定であり得る。

【0049】

液体医薬組成物は、標準的な製剤方法によって製造し得る。液体医薬組成物は、典型的には、グリコピロレートを希釈剤中に溶解してグリコピロレートの溶液を製造すること、およびエンシフェントリン粒子を該グリコピロレートの溶液と混合してエンシフェントリン粒子の懸濁液を製造することを含む方法によって製造する。液体医薬組成物はあるいは、エンシフェントリン粒子を希釈剤と混合してエンシフェントリン粒子の懸濁液を製造すること、および次いでグリコピロレートを該懸濁液中に溶解することを含む方法によって製造し得る。

【0050】

液体医薬組成物は、吸入による投与に適している。典型的には、液体医薬組成物は、ネブライザーによる投与に適している。

【0051】

本発明は、本発明による液体医薬組成物を含むネブライザーを提供する。ネブライザーは典型的には、液体医薬組成物が装填されている。ネブライザーは典型的には、約１．０ｍＬから約２００ｍＬ、より典型的には１．０ｍＬから２０ｍＬの液体医薬組成物を含む。ネブライザーは好ましくは、２．０ｍＬから５．０ｍＬの液体医薬組成物、例えば約２．５ｍＬを含む。

【0052】

ネブライザーは、液体医薬組成物を、エアロゾル化して、対象の気道中に吸入されるエアロゾルとする。ネブライザーの例は、ソフトミストネブライザー、振動メッシュネブライザー、ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを含む。適切なネブライザー装置は、Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｉ－ｎｅｂ（商標）（Ｐｈｉｌｉｐｓ）、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ （Ｐｈｉｌｉｐｓ）、ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）（Ｐｈｉｌｉｐｓ）、Ｐｈｉｌｉｐｓ ＩｎｎｏＳｐｉｒｅ Ｇｏ （Ｐｈｉｌｉｐｓ）、Ｐａｒｉ ＬＣ
Ｓｐｒｉｎｔ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）、ＡＥＲｘＲ（商標） Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｒａｄｉｇｍ Ｃｏｒｐ）およびＰａｒｉ ＬＣ Ｐｌｕｓ Ｒｅｕｓａｂｌｅ Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ（Ｐａｒｉ ＧｍｂＨ）を含む。

【0053】

エンシフェントリンは、呼吸器疾患および炎症性疾患の治療において有用である。グリコピロレートは、呼吸器疾患の治療において有用である。エンシフェントリンおよびグリコピロレートは、相乗的に相互作用して気管支平滑筋の弛緩を引き起こすことが見出されてきた。本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療における使用のための、本発明による液体医薬組成物を提供する。典型的には、液体医薬組成物は、吸入により投与される。

【0054】

液体医薬組成物は、典型的には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ステロイド抵抗性喘息、重症喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、肺（ｌｕｎｇ）線維症、肺の（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）線維症、間質性肺疾患、皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、眼の炎症、脳虚血、炎症性疾患および自己免疫疾患から選択される疾患若しくは状態の治療または予防における使用のためである。好ましくは、疾患または状態は、ＣＯＰＤまたは喘息である。より好ましくは、疾患または状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。

【0055】

エンシフェントリンの有効量は、典型的には、単回用量について約０．００１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ、例えば単回用量について０．０１ｍｇ／ｋｇから１ｍｇ／ｋｇである。エンシフェントリンの有効量は、約０．１ｍｇから約５００ｍｇ、または約０．１ｍｇから１００ｍｇ、または約０．１ｍｇから約６ｍｇの用量であり得る。エンシフェントリンの単回用量は、０．３ｍｇから３ｍｇであり得る。

【0056】

グリコピロレートの有効量は、典型的には、単回用量について約０．００１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇ、例えば単回用量について０．００１ｍｇ／ｋｇから０．５ｍｇ／ｋｇである。グリコピロレートの有効量は、約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇ、または約０．０２ｍｇから３ｍｇの用量であり得る。グリコピロレートの単回用量は、０．０２ｍｇから２．０ｍｇであり得る。

【0057】

液体医薬組成物は、１日１回、２回若しくは３回投与し得、または１週間に２回、３回、４回若しくは５回投与し得る。例えば、医薬組成物は、１日２回投与し得る。

【0058】

本発明はまた、本明細書において定義される疾患または状態の治療のための医薬品の製造における、本明細書において定義される液体医薬組成物の使用を提供する。

【0059】

本発明を、以下の実施例によりより詳細に説明する。

【実施例】

【0060】

方法
アッセイおよび関連物質の試験は、アセトニトリル：水移動相を用いる高速液体クロマトグラフィーを使用して実施した。

【0061】

実施例１－製剤の調製
エンシフェントリンおよび臭化グリコピロニウム（ＧＰ）を含む５つの医薬製剤（製剤Ａ～Ｅ）を調製した。

【0062】

５つの製剤の組成を、表１に示す。

【0063】

【表1】

【0064】

各場合において、エンシフェントリンの粒子の懸濁液は、最初に２つの媒体：
（ｉ）製剤ＡからＣについてはポリソルベート２０、ソルビタンモノラウレート、リン酸一ナトリウム一水和物、二塩基性リン酸ナトリウム無水物および塩化ナトリウムの水溶液；または
（ｉｉ）製剤ＤおよびＥについてはポリソルベート２０、クエン酸一水和物、クエン酸三ナトリウム二水和物および塩化ナトリウムの水溶液
の１つ中で、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。

【0065】

臭化グリコピロニウムを次いで、エンシフェントリン懸濁液中に定められた濃度（０．１５ｍｇ／ｍＬ、１．５ｍｇ／ｍＬまたは１５．０ｍｇ／ｍＬ）で溶解させた。得られた製剤は、再懸濁後に目に見える凝集体がない淡黄色の懸濁液の外観を有していた。

【0066】

製剤ＡからＣのｐＨは、６．７であると決定された。製剤ＤおよびＥのｐＨは、４．５であると決定された。

【0067】

実施例２－製剤の安定性
活性成分の化学的分解に関する製剤ＡからＥの安定性を、評価した。製剤の５ｍＬのサンプルを、栓付きガラスバイアル中で、３つの異なる条件：（ａ）２５℃／６０％相対湿度（ＲＨ）；（ｂ）４０℃／７５％ＲＨ；（ｃ）６０℃下で保存した。全ての製剤を、これらの条件下での２週間の保存後に試験した。製剤ＤおよびＥは、これらの条件下での３ヶ月間の保存後にさらに試験した。

【0068】

２週間後の安定性評価の結果を、表２に示す。

【0069】

【表2】

【0070】

ｐＨ６．７のリン酸緩衝製剤（Ａ、ＢおよびＣ）は、２週間後、全ての条件下で、グリコピロニウムの分解が観察され、不安定であったことがわかる。６０℃での保存後の製剤Ｃは、著しく分解しており、エンシフェントリンの粒子は、激しい振とう後でさえ再懸濁させることができなかった。

【0071】

対照的に、製剤ＤおよびＥ（ｐＨ４．５のクエン酸緩衝製剤）は、２週間後、製剤ＡからＣよりも安定であった。２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨ保存後の製剤Ｄについては、何の分解も観察されなかった。グリコピロニウムのわずかな分解が、６０℃での保存後、製剤Ｄについて観察された。

【0072】

２５℃／６０％ＲＨまたは４０℃／７５％ＲＨ保存後の製剤Ｅについては、グリコピロニウムのいくらかの低レベルの分解が観察され、６０℃での保存後にはより著しい分解が観察された。

【0073】

製剤ＡからＣの不安定性を考慮して、それらの製剤のそれ以上の安定性評価は、行わなかった。製剤ＤおよびＥの安定性を、３ヶ月時に再び評価し、結果を、表３に示す。

【0074】

【表3】

【0075】

製剤Ｄは、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの両方で３ヶ月間の保存後に安定であることが見出された。グリコピロニウムのわずかな分解が、６０℃での３ヶ月間の保存後に観察された。

【0076】

いくらかの化学分解が、製剤Ｅの２５℃／６０％ＲＨでの３ヶ月間の保存後に観察され
た。より著しい分解が、４０℃／７５％ＲＨおよび６０℃での３ヶ月間の保存後に観察された。

【0077】

結論
試験した５つの製剤のうち、製剤Ｄのみが保存後に適切な安定性特性を有することが観察された。本発明者らは従って、低いｐＨおよびエンシフェントリン濃度に対する低いグリコピロレート濃度が、吸入製品としての使用のためのグリコピロレートおよびエンシフェントリンの組合せの安定した製剤について重要であることを見出した。

【国際調査報告】