特表 2023-516715 持続的薬物放出のための経口剤形の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-20

(54)【発明の名称】持続的薬物放出のための経口剤形の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61J 3/07 20060101AFI20230413BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20230413BHJP

   A61K 9/56 20060101ALI20230413BHJP

【ＦＩ】

A61J3/07 E

A61K9/48

A61K9/56

A61J3/07 G

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022552884

(86)(22)【出願日】2021-03-02

(85)【翻訳文提出日】2022-11-01

(86)【国際出願番号】 IB2021051745

(87)【国際公開番号】W WO2021176361

(87)【国際公開日】2021-09-10

(31)【優先権主張番号】62/984,067

(32)【優先日】2020-03-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ

(71)【出願人】

【識別番号】522348491

【氏名又は名称】クラフト ヘルス プライベート リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｒａｆｔ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｔｅ Ｌｔｄ

【住所又は居所原語表記】８３ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ Ｄｒｉｖｅ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ １， ＃０３－０１Ａ， Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ １１８２５８

(74)【代理人】

【識別番号】100106297

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 克博

(72)【発明者】

【氏名】リム、 セン ハン

(72)【発明者】

【氏名】ゴー、 ウェイ ジャン

【テーマコード（参考）】

4C047

4C076

【Ｆターム（参考）】

4C047CC03

4C047FF03

4C047FF10

4C047LL11

4C076AA53

4C076AA60

4C076BB01

4C076FF31

4C076FF33

4C076GG16

(57)【要約】

摂取可能なカプセルで患者に薬物を延長送達するための長期放出カプセルを設計および製造する方法。方法は、送達される薬物量および薬物送達速度を決定することを含む。浮揚性要素は、薬剤の容積に基づいて選択される。放出ポートは、薬物送達速度および薬物の特性に基づいて選択される。設計要素は、摂取可能なカプセルのカプセル設計を作成するために使用される。カプセルの設計は、製造指示の作成とカプセルの製造に使用される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者の治療のために放出可能な薬剤をカプセルに充填するための充填容積を決定すること、
カプセルに浮揚性を提供するために、カプセルの浮揚性容積を決定すること、
充填容積と浮揚性容積に基づいてカプセルのサイズを決定すること、
放出可能な薬剤の少なくとも１つの物理的特性または放出可能な薬剤の放出速度に基づいて、１以上の開口部の構成を決定することであって、構成は、１以上の開口部の数または少なくとも１つの開口部のサイズのうちの少なくとも１つを含み、
充填容積、浮揚性容積、１以上の開口部、および１以上の開口部のサイズに基づいて、空気コンパートメント、放出可能な薬剤コンパートメント、および少なくとも１つの放出出口を有するカプセル設計を作成すること、および
製造システムがカプセル設計に基づいてカプセルを製造するための製造指示を作成することを含む方法。

【請求項2】

浮揚性容積が、カプセルの総容積の３５パーセントから４５パーセントの間である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

放出可能な薬剤の放出速度に少なくとも部分的に基づいて外側コーティングの厚さを決定することをさらに含み、製造指示が外側コーティングをカプセルに適用するための指示を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

充填容積が、放出可能な薬剤の放出速度に基づいて決定される、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

充填容積が、放出可能な薬剤の物理的特性に基づいて決定される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

放出可能な薬剤の物理的特性が、粘度、密度、溶解性、吸収率、ケーキングの可能性、放出可能な薬剤の圧縮力、反応性または吸湿性の少なくとも１つである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

患者の治療プロファイルに基づいて放出可能な薬剤の放出速度を決定することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

充填容積が、圧縮力および放出可能な薬剤の放出速度に基づいて決定される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

製造指示に基づいてカプセルを製造することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

カプセルを製造する方法であって、
カプセルの設計に基づいて製造指示を受け取ることを含み、カプセル設計が、
浮揚性のチャンバーおよび第１の連結機構を有する第１部分、および
チャンバーの内部および外部の間に導管を提供する開口部を画定するチャンバーおよび第１の連結機構と連動して第１の部分を第２の部分に固定し、チャンバーを完全に封入するように構成された第２の連結機構を有する第２の部分を含み、および
製造システムおよび製造指示に基づき、胃酸可溶性材料から形成された長期放出カプセルを製造することを含む方法。

【請求項11】

製造システムが、胃酸可溶性材料のフィラメントを使用する３次元プリンター、射出成形システム、コンピュータ数値制御システム、キャスティングシステムまたは真空成形システムの少なくとも１つである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

１以上のプロセッサによる実行時に、１以上のプロセッサに、
患者の治療のためにカプセルに放出可能な薬剤を充填するための充填容積を決定すること、
カプセルに浮揚性を与えるために、カプセルの浮揚性容積を決定すること、
充填容積と浮揚性容積に基づいてカプセルのサイズを決定すること、
放出可能な薬剤の少なくとも１つの物理的特性または放出可能な薬剤の放出速度に基づいて、１つ以上の開口部の構成を決定し、構成は、１つ以上の開口部の数または少なくとも１つの開口部のサイズのうちの少なくとも１つを含み、
充填容積、浮揚性容積、１以上の開口部、および１以上の開口部のサイズに基づいて、空気コンパートメント、放出可能な薬剤コンパートメント、および少なくとも１つの放出出口を有するカプセル設計を作成すること、および
製造システムがカプセル設計に基づいてカプセルを製造するための製造指示を作成することを実行させる指示が格納された非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項13】

浮揚性容積は、カプセルの総容積の３５パーセントから４５パーセントの間である、請求項１２に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項14】

指示は、１以上のプロセッサによって実行されると、１以上のプロセッサに、少なくとも部分的に放出可能な薬剤の放出速度に基づいて外側コーティングの厚さを決定させるさらなる指示を含み、製造指示は、外側コーティングをカプセルに適用するための指示を含む、請求項１２に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項15】

充填容積が、放出可能な薬剤の放出速度に基づいて決定される、請求項１２に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項16】

充填容積が、放出可能な薬剤の物理的特性に基づいて決定される、請求項１２に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項17】

放出可能な薬剤の物理的特性が、粘度、密度、溶解性、吸収率、ケーキングの可能性、放出可能な薬剤の圧縮力、反応性または吸湿性の少なくとも１つである、請求項１６に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項18】

実行されると、指示が、患者の治療プロファイルに基づいて１以上のプロセッサに放出可能な薬剤の放出速度を決定させるさらなる指示を含む、請求項１２に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項19】

充填容積が、圧縮力および放出可能な薬剤の放出速度に基づいて決定される、請求項１８に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【請求項20】

製造システムに製造指示を提供し、製造システムにカプセルを製造させることをさらに含む、請求項１２に記載の非一時的コンピュータ可読媒体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の参照）
この出願は、２０２０年３月２日に出願された米国仮出願第６２／９８４，０６７号の利益と優先権を主張する。仮出願の全内容は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

典型的には、経口投与される薬物投与量には、選択された薬物の単回投与量を含む圧縮錠剤、コーティング錠剤、またはゼラチンカプセルとして投与される液体または粉末が含まれる。投与投薬計画は、多くの場合、１日または数日間にわたって複数回投与する予定のスケジュールを必要とする。制御放出投与剤形は、一定のまたは所望の薬物濃度を特定の期間維持するために、所定の速度での薬物製剤の長期送達を伴う。典型的な徐放性薬物は、不溶性物質のマトリックスに埋め込まれた有効成分を含み、薬物が患者の体内に吸収される前にマトリックスから逃れなければならない。ほとんどの徐放性製品は、数日間まで有効成分を安定して放出するように設計されているが、胃から投与量を移動させる腸の蠕動作用により、胃環境では数日以上持続することはできない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

（簡単な要約）
患者の胃の中で一定期間にわたって有効成分を放出するための長期放出薬物システム。説明は薬物を参照して記載されるが、この開示は、医薬品、栄養補助食品、医薬製品、サプリメント、およびその他の消耗品をカバーすることを意図する。全体を通してカプセルから放出される薬物に言及しているが、その記載はカプセルからのあらゆる放出可能な薬剤をカバーすることを意図している。本明細書で使用される場合、放出可能な薬剤は、放出されることができ、放出されると身体環境内の特性に影響を与えることができる薬物、医薬品、栄養補助食品、医薬製品、サプリメント、および／または他の消耗品を指す。１つの一般的な態様は、浮揚性チャンバーおよび第１の連結機構を有する第１の部分を含む長期放出薬物カプセルを含み、浮揚性チャンバーは、胃液中のカプセルの浮力を調節する。長期放出薬物カプセルはまた、少なくとも１つの薬物を保持するための内部を規定する薬物チャンバーと、少なくとも１つの薬物が放出可能な内部に少なくとも１つの開口部および第２の連結機構を有する第２の部分を含む。第２の連結機構は、第１の連結機構と連動して、第１の部分を第２の部分に固定し、薬物チャンバーを完全に封入するように構成される。長期放出薬物システムはまた、１以上の薬物の圧縮、分散、溶解、または他のそのような特性を改善するために賦形剤と混合された１以上の薬物を含有および放出するように構成される。長期放出薬物システムは、カプセルの第１の部分または第２の部分の少なくとも１つに配置されたコーティングを含む外層も含む。この態様の他の実施形態は、上記のアクションを実行できる対応する構造を含む。

【0004】

長期放出薬物カプセルの実施は、以下の特徴の１つ以上を含み得る。浮揚性チャンバーは、ガス、典型的には大気で満たされた中空チャンバーを含むことができる。いくつかの例では、浮揚性チャンバーは、真空または部分真空を含み得る。浮揚性チャンバーは、周囲の胃液よりも密度の低い多孔質材料で満たされてもよく、例えば、長期放出薬物カプセルを作成するように構成された３次元（３Ｄ）プリンターで作成された１０または２０パーセントの充填物である。浮揚性チャンバーはまた、周囲の胃液よりも密度が低く、ガスで満たされた多孔質材料で作られた壁を含んでもよい。多孔性材料は、胃液が浮揚性チャンバーに入るには小さすぎる細孔を有し得る。長期放出薬物カプセルは、その中に少なくとも第２の薬物を有する第３のコンパートメントを含み得る。少なくとも１つの開口部の寸法、構成、または位置のうちの少なくとも１つは、少なくとも１つの薬物の物理的特性に基づいて調整され得る。少なくとも１つの薬物の物理的特性は、粘度、密度、溶解度、吸収率、ケーキングの可能性、少なくとも１つの薬物の薬物チャンバーへの圧縮力、または吸湿性の少なくとも１つである。

【0005】

カプセルは、少なくとも１つの薬物が放出される少なくとも第２の開口部をさらに含み得る。カプセルは、胃液可溶性材料から形成され得る。カプセルは、ポリビニルアルコール、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース、それらの類似体、または他のポリマーの組み合わせから形成され得る。外層は腸溶性コーティングであってもよい。少なくとも１つの薬物は、カプセルが胃液中で分解する前に、少なくとも３日間継続して、少なくとも１つの開口部を通して放出可能であり得る。浮揚性チャンバーは、液密チャンバーを含むことができる。液密チャンバーはガスを封入することができる。液密チャンバーは、胃液に溶解する生体適合性発泡体を封入することができる。浮揚性チャンバーは、胃液よりも密度の低い材料を含み得る。

【0006】

外層は、少なくとも３日間にわたって胃液に溶解し得る。カプセルは、胃液に可溶であり得、外層が溶解した後に胃液中で分解するように構成され得る。外層は、カプセルの少なくとも１つの開口部を密閉する第３の部分と、カプセルの少なくとも１つの部分を覆う第４の部分とを含んでもよく、外層の第３の部分の溶解速度は、第４の部分の溶解速度よりも大きくてもよい。外層は、カプセルの少なくとも１つの開口部を密閉する第３の部分と、カプセルの少なくとも一部を覆う第４の部分とを含み得、第四の部分の厚さは、外層の第３の部分の厚さより大きくてもよい。外層は、第１の部分および第２の部分の外面を覆うことができる。外層は、第１の連結機構および第２の連結機構をコーティングすることができ、胃液に溶解する外層に応答して第１の部分および第２の部分が分離可能である。第１の連結機構および第２の連結機構は、摩擦嵌めで連結することができる。第１の連結機構および第２の連結機構は、スナップ嵌めで連結することができる。第１の連結機構および第２の連結機構は、接着剤または固定化合物で一緒に固定することができる。開口部は、浮揚性チャンバーの反対側のカプセルの第１の側にあってもよい。第１の部分および第２の部分は、リビングヒンジによって接続され得る。

【0007】

１つの一般的な態様は、患者の治療のために薬物をカプセルに充填するための薬物容積を決定すること、およびカプセルに浮力を提供するためにカプセルの浮揚性容積を決定することを含む方法を含む。この方法はまた、薬物容積および浮揚性容積に基づいてカプセルサイズを決定することを含む。この方法は、薬物の少なくとも１つの物理的特性または薬物放出速度に基づいて、１以上の開口部の構成を決定することをさらに含み、構成は、１つ以上の開口部の数または少なくとも１つのサイズのうちの少なくとも１つを含む。この方法はさらに、薬物容積、空気コンパートメント容積、１以上の開口部、および１以上の開口部のサイズに基づいて、空気コンパートメント、薬物コンパートメント、および少なくとも１つの放出出口を有するカプセル設計を作成することを含む。この方法はまた、製造システムがカプセル設計に基づいてカプセルを製造するための製造指示を作成することを含む。この態様の他の実施形態は、それぞれが方法のアクションを実行するように構成された、１以上のコンピュータ記憶装置に記録された、対応するコンピュータシステム、装置、およびコンピュータプログラムを含む。

【0008】

この方法の実施には、次の機能の１以上を含むことができる。空気コンパートメント容積は、カプセルの総容積の３５から４５パーセントの間であり得る。方法はさらに、薬物放出速度に少なくとも部分的に基づいて外層の厚さを決定することを含むことができ、製造指示はカプセルに外側コーティングを適用するための説明書を含む。薬物量は、薬物放出速度に基づいて決定することができる。薬物容積は、粘度、密度、溶解度、吸収速度、ケーキングの可能性、少なくとも１つの薬物の圧縮力、反応性、または吸湿性の少なくとも１つなどの薬物の物理的特性に基づいて決定することができる。この方法は、患者の治療プロファイルに基づいて薬物放出速度を決定することをさらに含むことができる。さらに、方法は、１以上の賦形剤または非活性剤の存在を含んでもよく、バルク充填、圧縮の低減、粒子の凝集の低減、または溶解プロファイルの改善を目的として、有効成分と混合される。薬物容積は、圧縮力および薬物放出速度に基づいて決定することができる。記載された技術の実施は、ハードウェア、方法またはプロセス、またはコンピュータアクセス可能な媒体上のコンピュータソフトウェアを含み得る。

【0009】

別の一般的な態様は、カプセルの設計に基づいて製造指示を受け取ることを含む、カプセルを製造する方法を含み、カプセル設計は、浮揚性チャンバーおよび第１の連結機構を含む第１の部分および薬物チャンバーを含む第２の部分を含み、薬物チャンバーは、薬物チャンバーの外部と内部との間の導管を提供する開口部を画定する。また、カプセル設計は、第２の連結機構を含み、第２の連結機構は、第１の連結機構と連動して、第１の部分を第２の部分に固定し、薬物チャンバーを完全に包含するように構成される。製造方法はまた、製造システムを用いて、製造指示に基づいて、胃酸可溶性材料で形成された長期放出カプセルを製造することを含む。この態様の他の実施形態は、それぞれが方法のアクションを実行するように構成された、１以上のコンピュータ記憶装置に記録された、対応するコンピュータシステム、装置、およびコンピュータプログラムを含む。

【0010】

この方法の実施には、次の機能の１以上を含むことができる。製造システムは、胃酸可溶性材料のフィラメントを使用する３次元プリンター、射出成形システム、コンピュータ数値制御システム、キャスティングシステム、押出ベースの成形システム、粉末堆積ベース成形システム、選択的レーザーベース成形システム、ステレオリソグラフィーベース成形システム、または真空成形システムのうちの少なくとも１つであることができる。記載された技術の実施は、ハードウェア、方法またはプロセス、またはコンピュータアクセス可能な媒体上のコンピュータソフトウェアを含み得る。実施の拡張には、カプセル材料、充填材料、および有効成分の特定の組成物の容積をスケールアップするために、３Ｄ印刷された方法のカプセル充填機への方法の転送を含むことができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】少なくともいくつかの実施形態による、カプセルの両側に放出開口部を有する長期薬物放出のためのカプセルの構成要素を示す。

【図2】少なくともいくつかの実施形態による、カプセルの片側に放出開口部を有する長期薬物放出のためのカプセルの構成要素を示す。

【図3】少なくともいくつかの実施形態による、構成要素を一緒に固定するためのスナップ止めを有する長期薬物放出のためのカプセルの構成要素を示す。

【図4】少なくともいくつかの実施形態による、構成要素を一緒に固定するための摩擦嵌めを有する長期薬物放出のためのカプセルの構成要素を示す。

【図5A】少なくともいくつかの実施形態による、長期間にわたる患者の胃における薬物放出の例示的な段階を示す。

【図5B】少なくともいくつかの実施形態による、長期間にわたる患者の胃における薬物放出の例示的な段階を示す。

【図5C】少なくともいくつかの実施形態による、長期間にわたる患者の胃における薬物放出の例示的な段階を示す。

【図5D】少なくともいくつかの実施形態による、長期間にわたる患者の胃における薬物放出の例示的な段階を示す。

【図5E】少なくともいくつかの実施形態による、長期間にわたる患者の胃における薬物放出の例示的な段階を示す。

【図6A】少なくともいくつかの実施形態による、様々なカプセル設計について経時的な累積薬物放出のグラフを示す。

【図6B】少なくともいくつかの実施形態による、様々なカプセル設計について経時的な累積薬物放出のグラフを示す。

【図6C】少なくともいくつかの実施形態による、様々なカプセル設計について経時的な累積薬物放出のグラフを示す。

【図6D】少なくともいくつかの実施形態による、様々なカプセル設計について経時的な累積薬物放出のグラフを示す。

【図7】少なくともいくつかの実施形態による、長期薬剤放出のためのカプセル設計を決定するためのプロセスを示す簡略化されたフローチャートを示す。

【図8】少なくともいくつかの実施形態による、長期薬剤放出のためのカプセルの製造指示を作成するためのプロセスを示す簡略化されたフローチャートを示す。

【図9】少なくともいくつかの実施形態による、長期薬剤放出のためのカプセルを製造するための指示を作成することに関連する技術を実施するための例示的な概略アーキテクチュアを示す。

【図10】少なくともいくつかの実施形態による、本明細書で記載する方法を実施するためのコンピューティングデバイスの例を示す。

【発明を実施するための形態】

【0012】

（詳細な説明）
例は、患者の治療のための経口摂取丸薬カプセルにおける薬物放出のための徐放および長期放出カプセルの文脈で本明細書に記載される。説明は薬物を参照して記載されるが、この開示は、医薬品、栄養補助食品、医薬製品、サプリメント、およびその他の消耗品をカバーすることを意図する。全体を通してカプセルから放出される薬物に言及しているが、その説明はカプセルから放出される任意の放出可能な薬剤をカバーすることを意図している。本明細書で使用される場合、放出可能な薬剤は、放出されることができ、放出されると身体環境内の特性に影響を与えることができる薬物、医薬品、栄養補助食品、医薬製品、サプリメント、および／または他の消耗品を指す。当業者は、以下の記載が単なる例示であり、決して限定することを意図していないことを理解するであろう。ここで、添付の図面に示されている例の実施を詳細に言及する。同一または同様の項目を言及するために、図面および以下の説明全体を通して、同一の参照標識が使用される。

【0013】

明確にするために、本明細書に記載された例の通常の特徴のすべてが示され、記載されているわけではない。もちろん、そのような実際の実施の開発では、アプリケーションおよびビジネス関連の制約への準拠など、開発者の特定の目標を達成するために、多くの実施固有の決定を行う必要があることおよびこれらの特定の目標は実施ごとに、また開発者ごとに異なることを理解してほしい。

【0014】

典型的には、経口薬剤治療は、圧縮錠剤で送達されるか、またはゼラチンカプセルに封入される。患者の胃内での滞留時間を増加させるために、拡張、展開、付着、および浮遊メカニズムへのアプローチが含まれ、それぞれに欠点と制約があり、特に、２４時間より大きい滞留時間は典型的には知られておらず、以前の方法の中には、胃の閉塞のリスクを高める要素を導入しているものがある。本明細書で使用される場合、薬剤または有効成分には、医薬製品、医薬品、天然物、栄養補助食品、サプリメント、および補完的な健康製品が含まれ得る。

【0015】

比較すると、本明細書に記載の長期放出薬物カプセルは、経口摂取カプセルの場合、典型的には約８時間である典型的な生理学的胃腸通過時間よりも長い時間スケールで、活性成分または薬物治療の放出時間枠およびプロファイルを延長する。本明細書で使用される長期放出薬物は、３日から８日間の期間を含む、８時間を超える期間にわたる薬物送達のためのメカニズムおよびデリバリーシステムをカバーすることを意図しており、いくつかの例では、長期放出薬物カプセル期間を３０日までおよびそれを超えて延長することができる。本明細書に記載のカプセルは、３日から１０日以上の時間枠にわたって放出することができる。以下に記載するカプセルはまた、カプセルが、薬物が完全に放出された後に胃腸管を通過するために小さな断片に分解または断片化するためのメカニズムを含む。カプセルは、カプセルが胃液中に浮いているため、例えば薬物の放出速度をゼロ次放出速度に維持するなど、薬物の放出速度の変動性を低減することができ、それにより、患者の胃内で浮遊または中立浮揚を維持することによって患者の胃内に留まることができる。さらに、カプセルは、同様の時間枠で薬物を提供することができる経皮薬物デリバリーシステムまたは埋め込み型システムと比較して、カプセル投与に精通しており、投与が容易であるため、患者の受容性が向上する。

【0016】

本開示の実施形態は、とりわけ、浮揚性コンパートメントおよび薬物コンパートメントを有する長期放出薬物カプセルを対象とする。浮揚性コンパートメントはカプセルに浮力を与え、胃内でのカプセルの滞留時間を増加させる。薬物コンパートメントは、制御された速度で１以上の開口部から活性成分を放出する。カプセルは、ポリビニルアルコールやヒドロキシプロピルメチルセルロース、それらの類似体、または他のポリマーの組み合わせなど、胃液で分解する材料で形成される。カプセルはまた、本質的に腸溶性であってもよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートやポリメチルメタクリレートなどのさまざまなポリマーの複合材料であってもよく、必要な時間（３～１０日、またはそれ以上）までカプセルの溶解または断片化に対抗または防止するように設計されていてもよい。カプセルは、腸溶性コーティングが消散するまでカプセルの溶解または断片化に対抗または防止するために、腸溶性コーティングで部分的または全体的にコーティングされてもよい。薬物は、連続的または間隔を置いてパルス状に放出され得る。薬物が使われると、腸溶性コーティングとカプセルが小さな破片に分解され、患者の胃腸系を通過する。

【0017】

本開示の実施形態は、さらに、長期放出薬物カプセルを製造するための方法およびシステムを対象とする。これらの方法は、治療プロファイル情報および薬物特性情報を受け取り、その情報に基づいて、患者の胃内に長い（数日）滞留するカプセルを設計することを含み得る。この方法は、カプセルの容積、浮揚性成分の容積、ならびに放出開口部のサイズ、数ならびに薬物の圧縮、分散、溶解、および凝集特性を改善するための賦形剤の配置および添加の決定を含む。カプセルを製造するためのシステムも開示されており、注文製造、ならびに３次元印刷、真空成形、機械加工、射出成形などを含む大量生産技術が含まれる。

【0018】

図１は、少なくともいくつかの実施形態による、カプセル１００の両側に放出開口部１１４を有する長期薬物放出用のカプセル１００の構成要素を示す。カプセル１００は、結合してカプセル１００を形成する第１の部分１０２および第２の部分１０４を含む。カプセル１００は、第１の部分１０２と第２の部分１０４を有するように描かれているが、３つ以上の構成要素を含み得る他の構成も想定される。

【0019】

第１の部分１０２は、米国食品医薬品局（ＵＳＦＤＡ）によって提供された定義に基づいて、一般に安全と見なされる（ＧＲＡＳ）材料から形成され得る。ＧＲＡＳ材料は、生体適合性および生分解性のポリマーおよび製品を含み得る。例として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはその誘導体のいずれかを使用して、第１の部分１０２を形成することができる。いくつかの例では、材料は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ乳酸とＰＥＧとの混合物、および製造方法に適合する他のＧＲＡＳ材料を含み得る。材料は、患者の胃液中で消化および分解されやすいものでなければならない。いくつかの例では、第１の部分１０２は、ＰＶＡなどの材料によって一緒に接合または融合された多くの小さな構成要素から形成され、ＰＶＡが分解されると、小さな構成要素が互いから離れて小片に断片化され、この小片は患者によって容易に通過することができる。

【0020】

第１の部分１０２は、第２の部分１０４と組み合わされたときに楕円固体形状を形成するように、半楕円固体形状を有する。楕円形の固体形状は、患者になじみがあり、投与時に飲み込みやすい。楕円形の固体として示されているが、円筒形または他のそのような幾何学的立体またはその変形など、他の形状も本開示の範囲内である。半楕円形の固体から突出しているのは、第１の構成要素１０２の形状をさらに画定する直方体として示されるインターフェース１０６である。インターフェースエッジ１１０は、インターフェース１０６のエッジを画定し、インターフェース１０６に一緒に組み立てられたときに第２の部分１０４の表面にほぼ隣接する垂直な表面を提供する。第１の部分１０２は、カプセル１００を患者の胃の胃液内で浮遊させるように組み立てられたときにカプセル１００に浮力を与える浮揚性チャンバー１０８を包含する。

【0021】

浮揚性チャンバー１０８は、浮揚性材料を含むことができ、またはガスを保持するか、または液体を締め出すなどの流体密封の空隙を含むことができる。いくつかの例では、浮揚性チャンバーは、空気、窒素ガス、酸素、ヘリウム、またはカプセル１００に浮力を提供する他のそのようなガスで満たされてもよい。浮揚性チャンバー１００が治療の最後に損なわれると、ガスが胃液によって放出または置換され、カプセルが浮力を失い、胃液に沈み、そこでさらに分解されて患者から排出されてもよい。いくつかの例では、浮揚性チャンバーは、発泡体などの浮揚要素、または胃液よりも密度が低く、カプセル１００の浮揚をもたらす他のそのような構造を含んでもよい。例として、ＰＶＡの発泡体は、第１の部分１０２の中または上に含まれてもよい。

【0022】

発泡体は、胃液との相互作用によりゆっくりと分解し、最終的に治療の最後に浮力を失ってもよい。そのような例では、浮揚性チャンバー１０８は、密閉されたチャンバーである必要はなく、第１の部分１０２に接続された浮揚性装置を含んでもよい。いくつかの例では、カプセル１００に追加の浮揚性チャンバー１０８を追加することができ、例えば、浮揚性チャンバー１０８の間または浮揚性チャンバー１０８に隣接する有効成分用のチャンバーを有する第１の部分１０２および第２の部分１０４のそれぞれに浮揚性チャンバー１０８を設けることができる。カプセル１００の構成要素の他の形状およびレイアウトは、本説明によって包含されることが意図されており、当業者によって理解されることが理解されるであろう。

【0023】

第２の部分１０４は、第１の部分１０２と同じ材料で形成されてもよく、いくつかの例では、異なる材料で形成されてもよい。例えば、第１の部分は、胃液中で分解または溶解するＰＶＡから形成される一方、第２の部分１０４は、非胃液可溶性材料から形成され得る。浮揚性チャンバー１０８が損なわれると、カプセル１００は、第２の部分１０４が無傷であっても沈むことができる。いくつかの例では、第１の部分１０２および第２の部分１０４は、胃液の中で分解される同じ材料で形成される。第２の部分１０４は、カプセル１００内に複数の異なる薬物を保持するための複数のチャンバーを含み得る。いくつかの例では、第２の部分１０４は、分割されたチャンバーのそれぞれへのアクセスを提供する開口部１１４を有する仕切りによって縦方向に分割され得る。いくつかの例では、複数の薬物を一緒に混合するか、または層状の層で第２の部分１０４に圧縮することができる。例えば、第１の薬物は、第２の部分１０４の端部に最も近い開口部１１４が第１の薬物の放出を可能にする一方で、第２の開口部１１４は、第２の薬物の放出を可能にする、第２の薬物が第１の薬物の上または隣接して充填されるように、第２の部分１０４に充填されてもよい。

【0024】

第２の部分１０４もまた、半楕円形固体形状を有するが、開口部１１４およびインターフェース１１２を通して環境に開放される。インターフェース１１２は、インターフェース１０６およびインターフェースエッジ１１０を固定してカプセル１００を形成するための接続を提供する。開口部１１４は、第２の部分１１４の上面および底面に設けられ、患者の胃液への薬物放出導管を提供する。開口部１１４は一列に示されているが、他の向きまたは構成で配置されてもよい。さらに、各側に３つの開口部１１４が示されるが、薬物放出速度に応じてより大きいアクセスおよびより速い薬物放出速度を提供する多くの開口部によって開口部１１４の数を増減できる。インターフェース１１２とは反対側の端など、第２の部分１０４の端に開口部１１４があってもよい。開口部１１４は、円形の開口部として示されるが、幾何学的形状および不規則な形状を含む他の形状が意図される。

【0025】

第２の部分１０４は、患者の治療のための薬剤で満たされるかまたは充填することができる。薬物は、粉末、固体、液体、または任意の他の適切な形態であり得る。薬物は、第１の部分１０２および第２の部分１０４が互いに適合することを確実にするため、ならびに開口部１１４を通る薬物放出速度を変えるために、第２の部分１０４に圧縮することができる。例えば、胃液は密に充填された薬物に浸透することができず、開口部１１４に隣接する充填された薬物の部分とのみ接触することができるので、より高い圧縮力はより低い放出速度をもたらす。

【0026】

インターフェース１０６およびインターフェース１１２は、カプセル１００を形成するために摩擦嵌めで一緒に結合する。いくつかの例では、インターフェース１０６は、第１の部分１０２と第２の部分１０４を一緒に保持するためのスナップ要素または変形要素などの固定機能を有してもよい。いくつかの例では、インターフェース１０６は、第１の部分１０２と第２の部分１０４との間に追加の保持力を提供するために、接着剤または他の材料を含んでもよい。

【0027】

組み立てられると、カプセル１００は、楕円形状の一端に浮揚性チャンバー１０８および楕円形状の反対端に開口部１１４を有する楕円固体形状を有する。胃液などの流体内にある場合、浮揚性チャンバー１０８は、第２の部分１０４が水没している間、第１の部分１０２を有するカプセル１００の端部は浮く。浸されている開口部１１４は、胃液への薬物放出を可能にする。

【0028】

いくつかの例では、カプセル１００は、腸の寸法よりも大きい、長さ、幅、または直径などの１以上の寸法を有し得る。腸よりも大きい寸法は、カプセル１００が、複数の断片に断片化されるまで、カプセル１００が胃から通過しないことを確実にするのに役立ち得る。さらに、カプセル１００は、患者が容易に飲み込むことができるように、食道よりも小さいサイズまたは寸法を有することができる。カプセル１００は、８ミリメートルなどの数ミリメートルから、２センチメートルなどの数センチメートルまでの長さを有することができる。同様に、幅および厚さは、数ミリメートルから数センチメートルの範囲内であってもよい。幅は３ミリメートルから１５ミリメートルの範囲であり、厚さは３ミリメートルから１５ミリメートルの範囲であるか、あるいは５ミリメートルから１０ミリメートルの範囲である。開口部１１４は、１から２ミリメートルの範囲の直径または有効直径を有することができる。

【0029】

カプセル１００は、腸溶性コーティングが崩壊するまで胃液内でのカプセル１００の溶解または崩壊を防止する腸溶性コーティングでコーティングされ得る。いくつかの例では、カプセル１００自体が、カプセル１００が分解または崩壊する前に、３日から１０日間にわたってゆっくりと崩壊する腸溶性複合材料から形成され得る。腸溶性コーティングは、胃液の消化作用に耐性のある任意の適切な材料であり得る。腸溶性コーティングは、胃内の滞留時間に応じた厚さで塗布することができる。例えば、意図した滞留時間が８～１０日のカプセル１００の場合、コーティングは、意図した滞留時間が３～４日のカプセル１００よりも厚くなる。腸溶コーティングは、一例として、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ１００またはそれを含む溶液を含むことができる。いくつかの例では、腸溶性コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ワックス、脂肪酸、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ１００－５．５、または摂取用コーティングカプセルに使用される任意の他の腸溶性ポリマーを含み得る。コーティングは、カプセル１００上に選択的に適用され得る。いくつかの例では、カプセル１００は、胃溶解性材料で形成されたインターフェース１０６での接触のみを有する胃耐性材料で形成されてもよい。

【0030】

コーティングは、胃溶解性材料の上に適用することができ、コーティングが胃液によって溶解または分解されると、胃溶解性材料が分解して、カプセル１００が少なくとも２つの部分に断片化されて通過できる。いくつかの例では、コーティングを開口部１１４上に薄層で適用することができ、開口部１１４上のコーティングが摂取されると急速に分解し、薬物の放出を可能にする。いくつかの例では、第２の材料が開口部１１４のコーティングとして塗布されながら、第１の材料がカプセル１００の一部の上に塗布されてもよく、第２の材料は、胃液中で第１の材料よりも容易に分解して薬物の放出を可能にする。

【0031】

図２は、少なくともいくつかの実施形態による、カプセル２００の片側に放出開口部２１４を有する長期薬物放出用のカプセル２００の構成要素を示す。カプセル２００は、図１の第１の構成要素１０２、浮揚性チャンバー１０８、インターフェース１０６、およびインターフェースエッジ１１０と同様の浮揚性チャンバー２０８、インターフェース２０６、およびインターフェースエッジ２１０を有する第１の構成要素２０２を含み得る。同様に、第２の部分２０４は、開口部２１４を除いて、図１の第２の部分１０４と同様であってもよい。開口部２１４は、カプセル２００の片側のみに配置され、カプセル１００と比較して開口部２１４の数を減らすことによって、薬物の放出速度をそれに応じて減少させることができる。

【0032】

図３は、少なくともいくつかの実施形態による、構成要素を一緒に固定するためのスナップ留め具３１６を有する長期薬物放出用のカプセル３００の構成要素を示す。カプセル３００は、第１の部分３０２および第２の部分３０４を含む。第１の部分３０２は、図１に関して上述したものと同様のインターフェース３１６、インターフェースエッジ３１０、および浮揚性チャンバー３０８を含む。第１の部分３０２および第２の部分３０４はそれぞれ、カプセル１００と同じ楕円形のフットプリントを有することができるカプセル３００を形成するために結合する楕円形の固体形状を有するが、第１の部分３０２および第２の部分３０４は、図１および図２のように中間部分を横切るのではなく、カプセルの長さに沿って分割される。

【0033】

インターフェース３０６の端部には、スナップ留め具３１６がある。スナップ留め具３１６は、第１の部分３０２と第２の部分３０４が一緒に結合されると変形し、第１の部分３０２と第２の部分３０４を一緒にカプセル３００内に保持する柔軟な要素またはフィラメントを含んでもよい。スナップ留め具３１６はまた、第１の部分３０２と第２の部分３０４とを整列させてぴったりと完全に嵌合するためのキー付き部分を提供することができる。いくつかの例では、スナップ留め具３１６は、接着剤を塗布して第１の部分３０２と第２の部分３０４を一緒に固定することができる追加の表面領域を提供することができる。接着剤は、スナップ留め具３１６を一緒に保持するための固定力を提供する食品グレードの接着剤でなければならない。

【0034】

第２の部分３０４は、スナップ留め具３１６を受容するための溝３１８を含んでもよい。いくつかの例では、溝３１８は、一緒にプレスされたときにスナップ留め具３１６を変形させるリッジまたはリップを含むことができ、変形は、スナップ留め具３１６の保持フックをリッジに係合させて、第１の部分３０２および第２の部分３０４を一緒に保持する。

【0035】

第２の部分３０４は、組み立てられたときにインターフェースエッジ３１０に隣接するインターフェース３１２の反対側に単一の開口部３１４を含む。上述のように、薬物の放出速度を高めるために、複数の開口部３１４があってもよい。

【0036】

組み立てられると、カプセル３００は、第２の部分３０４の上の第１の部分３０２とともに浮遊し、開口部３１４が水没し、開口部３１４を介した薬物の放出を可能となる。

【0037】

図４は、少なくともいくつかの実施形態による、構成要素を一緒に固定するための摩擦嵌めを有する長期薬物放出のためのカプセル４００の構成要素を示す。カプセル４００は、図３の第１の部分３０２および第２の部分３０４と同様の第１の部分４０２および第２の部分４０４を含み、浮揚性チャンバー４０８および開口部４１４を含むかまたは封入する。カプセル４００の構成要素は、摩擦嵌めで一緒に結合される。特に、表面４０６および表面４２０は、インターフェース４１２および表面４２２を受け取る。インターフェースエッジ４１０は、第２の部分４０４とさらに係合し、接触および接着のための表面を提供することができる。第２の部分４０４は、第１の部分４０２を第２の部分４０４に固定するために、表面４２０が表面４２２と摩擦係合して接合する状態で、第１の部分４０２内に入れ子になる。表面４２０または表面４２２には、図３に関して上述したように摩擦嵌めを固定する接着剤または他の材料が塗布されていてもよい。いくつかの例では、接着剤または他の材料は、胃液によって分解可能な材料であってもよく、第１の部分４０２を第２の部分４０４に接着する材料が胃液中で分解して、薬物が放出された後にカプセル４００をより小さな構成要素に放出する。例えば、カプセル４００の外側コーティングが胃液中で分解または溶解した後、第１の部分４０２および第２の部分４０４を接着する材料は胃液中で急速に分解して、胃を通過するためにカプセルを放出することができる。

【0038】

いくつかの例では、カプセル４００は、材料の複合体などの１以上の材料から形成されてもよい。いくつかの例では、第１の部分４０２および第２の部分４０４は、それぞれ異なる材料で形成されてもよく、いくつかの例では、第１の部分４０２および第２の部分４０４のそれぞれは、異なる層の複数の材料で形成されてもよい。１つの特定の例では、第１の部分４０２および第２の部分４０４はそれぞれ、ポリ乳酸（ＰＬＡ）と、ヒプロメロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびＰＬＡを含む複合材料との組み合わせから形成され得る。例えば、表面４０６およびインターフェースエッジ４１０はそれぞれＰＬＡで形成され、浮揚性チャンバー４０８を取り囲み画定する壁などの第１の部分４０２の残りは複合材料で形成されてもよい。同様に、特定の例では、第２の部分は、材料の組み合わせから形成され得る。

【0039】

いくつかの例では、カプセル４００の１以上の部分について、さまざまな目的および／または膨潤特性、製造可能性、および他のそのような特性などの特性のために、他の材料を選択することができる。たとえば、開口部４１４を囲むカプセルの部分は、非膨張性材料（例えば、ＰＬＡ）で形成されてもよく、開口部のサイズが一貫して制御され、材料が膨張し始めても変化しない。カプセル４００の異なる壁または表面は、胃液中の選択されたまたは所望の溶解速度に基づいて複合材料で形成されてもよく、例えば、カプセル４００がほぼ同時に、または活性成分が期待される直後に完全に分解し、放出される。

【0040】

上述の図２～４は、例示のみを目的として提供される。上記のもの以外の他の固定手段およびメカニズム、ならびに第１の部分１０２および第２の部分１０４を有するカプセル１００の他の形状および構成があってもよい。追加の構成要素、部分を分割する代替平面、および接着剤、コーティング、またはカプセル１００の部分を一緒に固定する他の手段があってもよい。

【0041】

図５Ａ～５Ｅは、少なくともいくつかの実施形態による、一定期間にわたる患者の胃５０２内のカプセル５００からの薬物放出の例示的な段階を示す。カプセル５００は、患者によって予め摂取された、患者の特定の治療のための薬物５１０を含む。胃５０２およびカプセル５００は、図示の目的で示されており、必ずしも縮尺どおりではない。カプセル５００は、カプセル５００を囲むコーティング５０４を有する上記に示され説明されたものと同様の浮揚性チャンバー５０８と開口部５１４とを含む。カプセル５００は、胃液５０６内に浮遊し、浮揚性チャンバー５０８が薬物５１０の上にあり、開口部５１４が胃液５０６内に沈んでいる。

【0042】

図５Ａは、患者が摂取した直後のカプセル５００を示す。コーティング５０４は、覆われていない開口部５１４を除いて、カプセル５００の摂取からほとんど乱されておらず無傷であり、摂取の瞬間またはその近くからのゼロ次放出動力学を可能にする。いくつかの例では、開口部５１４は、コーティング５０４と同様のまたは摂取されると急速に崩壊するより容易に溶解する薄いコーティングでコーティングされてもよい。

【0043】

図５Ｂは、１日から３日など、ある期間が経過した後のカプセル５００を示す。コーティング５０４はより薄く、コーティング５０４は胃液５０６によってゆっくりと溶解または分解される。薬物５１０は、患者への吸収のために開口部５１４を通って胃液５０６中に分散されるため減少する。

【0044】

図５Ｃは、図５Ｂから、例えば、さらに１日から３日、さらに時間が経過した後のカプセル５００を示す。コーティング５０４はさらに薄く、コーティング５０４は、胃液５０６によってゆっくりと溶解または分解される。薬物５１０は、患者への吸収のために開口部５１４を通って胃液５０６中に分散されるためさらに減少する。

【0045】

図５Ｄは、例えば、さらに１日から３日、さらに時間が経過した後のカプセル５００を示す。コーティング５０４はなくなり、もはやカプセル５００を覆わない。薬物５１０も同様になくなる。胃液５０６は、浮揚性チャンバー５０８の壁だけでなく、カプセル５００とも直接接触している。カプセル５００は、胃液５０６と接触して分解し始める。

【0046】

図５Ｅは、カプセル５００が構成要素に分解され、胃５０６から排出される様子を示す。カプセル５００は、より小さく、より容易に通過する複数の断片に断片化する。さらに、浮揚性チャンバー５０８は、壊れるかまたは断片化され、ガスが放出され、もはや浮揚性がなく、胃液中に沈む。カプセル５００は２つの部分に分かれて示されているが、いくつかの例では、カプセル５００は２つ以上の部分に分かれ、胃液と直接接触して完全に溶解してもよい。

【0047】

カプセル５００は、胃液５０６の上に浮いているように示されているが、カプセル５００は浮いている必要はなく、胃液５０６の表面の下に沈んでもよい。いくつかの例では、カプセル５００は、カプセル５００の浮力に基づいて、胃の中央、上面近く、または胃の底近くなどの所定の深さまで沈んでもよい。カプセル５００の深さは、同様に経時的に変化し得、例えば、カプセル５００は、薬物が放出されるときおよびカプセル５００が劣化し始めるときの浮力の変化に応答して、薬物放出の過程にわたって胃液５０６の表面から底までゆっくりと沈む。いくつかの例では、浮揚性チャンバーは、時間が経つにつれてカプセル５００の浮力を漸進的に減少させる、時間の経過とともに劣化する発泡体を含むことができる。さらに、胃液５０６の組成は、例えば患者の食習慣に基づいて経時的に変化することができ、これにより、カプセル５００が胃内の異なる深さに沈むか、または上昇する可能性がある。

【0048】

図６Ａ～６Ｄは、少なくともいくつかの実施形態による、種々のカプセル設計について経時的な累積薬物放出のチャートを示す。薬物は、米国薬局方（ＵＳＰ）溶解試験を受けたカプセルから放出された。

【0049】

図６Ａは、合計３日間にわたるカプセル１００の両側に開口部１１４を有するカプセル１００の薬物放出チャートを示す。図に示されているように、累積的な薬物放出は、すべての薬物が放出されるまで線形傾向線で近似できるように増加する。カプセル１００からの放出は、３日間にわたるゼロ次の放出動力学であった。

【0050】

図６Ｂは、カプセル２００の片面のみに開口部２１４を有するカプセル２００の４日間にわたる薬物放出チャートを示す。カプセル１００とカプセル２００の唯一の違いは開口部の数で、カプセル１００の開口部の数は２倍である。薬物放出は、同様にゼロ次動力学であったが、薬物が完全に放出されるまで、カプセル１００の３日間ではなく、４日間かかった。

【0051】

図６Ｃおよび６Ｄは、７日間にわたる同じ溶解試験におけるカプセル４００の薬物放出チャートを示す。図６Ｃのカプセル４００は、６Ｄのカプセル４００よりも速い速度で薬物の放出を可能にする追加の開口部を特徴としていた。図６Ｃおよび６Ｄに示されるように、カプセル４００は、７日を超える期間にわたってゼロ次の薬物放出運動を維持することができた。

【0052】

図７および８は、少なくともいくつかの例によるプロセス７００および８００を示す例示的なフローダイアグラムを示す。これらのプロセス、および本明細書で説明する他のプロセスは、論理的フローダイアグラムとして示され、その各操作は、ハードウェア、コンピュータ指示、またはそれらの組み合わせで、ユーザーによって実施できる一連の操作を表す。一連の論理フローダイアグラムとして示されるが、操作の一部またはすべてが異なる順序で、または同時に完了されてもよい。プロセス７００および８００は、反復して、または１回だけ実行することもできる。

【0053】

図７は、少なくともいくつかの実施形態による、長期薬物放出のためのカプセル設計を決定するためのプロセス７００を示す簡略化されたフローチャートを示す。プロセス７００は、ガスコンパートメントの容積を決定する７０２で始まる。より大きな空気コンパートメントは、カプセルに大きな浮力を提供し、カプセルが食事の前、間、または後でも胃液に浮くようにする。しかし、空気コンパートメントが大きいと、カプセルに含まれる薬物の量も制限される。カプセルは、患者が安全に摂取する限界によってサイズが制限され、それによって浮揚性チャンバーと薬物との間で分割される容積が制限され得る。いくつかの例では、エアチャンバーの容積は、カプセルの総容積の約４０パーセントであり、供給される薬物の容積に対して浮力のバランスをとることを可能とし、時には、充填容積とも呼ばれ、カプセル内の長期放出薬物の体積を示す。いくつかの例では、容積は、ゼロから１００パーセントの範囲であり得る。いくつかの例では、容積は５０パーセント未満であってもよいが、いくつかの例では、容積は５０パーセントを超えてもよい。容積は、総容積のパーセンテージとして決定することができ、または胃液の密度対カプセルの全体密度または平均密度に基づいてカプセルを胃液中で浮遊させるのに十分なガス容積などの所望の浮力に基づく容積として表すことができる。ガスチャンバーについて上述したが、この方法は、上述の発泡体などの非ガス浮力装置の容積または浮力の決定を包含することを意図する。

【0054】

ブロック７０４は、カプセルサイズを決定することを含む。カプセルが大きければ大きいほど、その中に含まれる容量は大きくなるが、摂取するのがより困難になる場合がある。いくつかの例では、カプセルは、約１６ミリメートル×１０ミリメートル×６ミリメートルであり得る。いくつかの例では、カプセルの寸法は、任意の特定の寸法で１から２ミリメートル、３０ミリメートルまで変化し得る。カプセルのサイズは、患者に基づいて決定することができ、例えば、大人の患者は子供の患者よりも大きなサイズのカプセルを受け取る。患者の年齢または他の患者の特徴または他の要因が、カプセルサイズの決定に影響を与え得る。

【0055】

ブロック７０６およびブロック７０８において、プロセス７００は、カプセル内の開口部の数ならびに開口部のサイズを決定することを含む。開口部の数と開口部のサイズは、それぞれ薬物の放出速度に影響する。放出開口部の数が多いほど放出速度が速くなり、同様に開口部のサイズが大きいほど放出速度が速くなる。いくつかの例では、開口部の数は、１個から数千個の微細な穴の範囲であってもよい。いくつかの例では、開口部は、１から２ミリメートルの範囲の直径または有効直径を有し得る。いくつかの例では、開口部は、直径が数分の１ミリメートルから数ミリメートルの範囲であってもよい。さらに、ブロック７０６およびブロック７０８は、円形開口部、正方形開口部、または他のそのような形状などの開口部の形状を決定することを含んでもよい。

【0056】

ブロック７１０において、プロセス７００は、特に薬物の放出速度を決定する際に、薬物の物理的特性を決定し、考慮することを含む。薬物の物理的特性は、薬物の放出速度に影響する。関連する物理的特性の例には、粘度、密度、溶解度、吸収率、ケーキングの可能性、または吸湿性が含まれる。一例として、溶解度の高い薬物は、溶解度の低い薬物よりも速い速度で放出される。同様に、粘性が低く密度の低い薬物は、粘性が高く密度の高い薬物よりも放出速度が高くなる。これらの物理的特性は、上記の開口部のサイズと数、およびカプセルの容積とガスチャンバーの容積を決定する際に考慮されるか、または薬物と混合された賦形剤を追加して分散、溶解度、凝集または薬物の他の特性を変更することによって改善される。例えば、粘性の低い薬剤は、約２ｍｍの開口部などの大きな開口部から急速に浸透する可能性があるが、直径が１ｍｍ未満の開口部を使用すると遅くなり得る。

【0057】

ブロック７１２において、プロセスは、カプセル内への薬物の圧縮力を決定することを含む。圧縮力は、カプセルの密度だけでなく、充填することができる薬物の量を決定し、放出速度に影響を与える。さらに、圧縮力は、例えば、力が大きく、ケーキングの可能性が高い場合、薬物の放出を遅くすることができる。

【0058】

カプセルの設計に入る要素は相互に関連され得、要素を同時に決定するか、反復プロセスを使用してカプセルの設計を完成させることができる。たとえば、薬物の放出速度と期間およびブラックボックスまたはサンプルカプセルの設計を定義する患者の治療プロファイルから開始し、上記のパラメーターを調整して、目的の放出速度、滞留時間、およびカプセルサイズに到達する。

【0059】

図８は、少なくともいくつかの実施形態による、長期薬物放出のためのカプセルの製造指示を作成するためのプロセス８００を示す簡略化されたフローチャートを示す。プロセス８００は、以下で説明するコンピューティングデバイスなどのコンピューティングデバイスによって実行することができる。プロセス８００は、設計特性を受信することによってブロック８０２で開始する。設計特性は、薬物密度、カプセル容積、および他のそのような要素など、上述のプロセス７００に関して記載および決定された要素および特徴のいずれかまたはすべてを含み得る。

【0060】

ブロック８０４において、コンピューティングデバイスは、ブロック８０２において受信された設計特性に基づいてカプセル設計を決定し得る。プロセス７００に関して上述したように、反復プロセスを使用してカプセル設計を決定することができる。いくつかの例では、カプセルは、パラメーターを使って、または一連の変数に基づいて設計することができ、変数は、放出速度が増加する開口数の増加などの特性間の関係に基づいて相互に関連する。カプセル設計は、容積、ガス容積、薬物容積、開口部の数、および開口部サイズなどのパラメーターのリストとして決定されてもよく、または、いくつかの例では、コンピューティングデバイスがカプセル設計の３次元モデルを出力してもよい。

【0061】

ブロック８０６で、コンピューティングデバイスは、製造デバイスを使用して、カプセル設計に基づいてカプセルを製造するための製造指示を作成することができる。製造装置は、３次元プリンターまたは図９に関して以下で説明する他の製造装置など、任意の適切な製造装置であってもよい。製造指示は、カプセルを製造するための製造装置に伝達されてもよい。

【0062】

ブロック８０８で、コンピューティングデバイスは、カプセル上に外層をコーティングするための製造指示を作成することができる。外層を選択し、外層の厚さおよび配置を、上記の設計特性に基づいて決定することができる。さらに、外層の選択的な適用は、製造指示に含まれていてもよい。さらに、胃液中の滞留時間などの所望の特性に基づいて、異なる外層の複数の層をカプセルに適用することができる。次いで、ブロック８０８で生成されたカプセルをコーティングするために、製造指示がコーティング機に伝達されてもよい。

【0063】

図９は、少なくともいくつかの実施形態による、長期薬物放出のためのカプセルを製造するための指示を作成することに関連する技術を実施するための例示的な概略アーキテクチャ９００を示す。アーキテクチャ９００は、１以上のネットワーク９０３（以下、「ネットワーク９０３」という）を介して、１以上のユーザーデバイス９０４（１）～９０４（Ｎ）（以下、「ユーザーデバイス９０４」という）と通信する製造管理システム９０２を含むことができる。製造管理システム９０２は、ユーザーデバイス９０４および生産装置９１０と通信する。ユーザー９０１は、ユーザーデバイス９０４上または他で動作する任意の適切なソフトウェア、アプリケーションなどを使用して、製造管理システム９０２に入力を提供し、上述のようにカプセルを設計することができる。ユーザーデバイス９０４は、製造管理システム９０２と連動するために、１以上のユーザー９０１（以下、「ユーザー９０１」）によって操作可能であり得る。ネットワーク９０３は、ケーブルネットワーク、インターネット、ワイヤレスネットワーク、セルラーネットワーク、および他のプライベートおよび／またはパブリックネットワークなど、多くの異なるタイプのネットワークのいずれか１つまたは組み合わせを含むことができる。ユーザー９０１は、例えば、製造管理システム９０２に関連付けられた電子市場の顧客を含む任意の適切なユーザー、または任意の他の適切なユーザーであり得る。

【0064】

製造装置９１０は、任意の適切な製造プロセスを実行するように構成された任意の適切なアディティブおよび／またはサブトラクティブ製造装置を含むことができる。例えば、製造装置９１０は、押し出し堆積タイプの装置として示されている。他の適切な製造装置は、例えば、スクリーン印刷機、デジタルインクジェット印刷機、フレキソ印刷機、紫外線（ＵＶ）リソグラフィ印刷機、レーザー印刷機、パッド印刷機、電子ビームフリーフォーム造形機、電子ビーム溶解機、選択的加熱焼結機、選択的レーザー焼結機、石膏系立体造形機、積層造形機、光造形機、デジタル光加工機、および／またはその他の適切なアディティブおよび／またはサブトラクティブ生産機械を含むプロセスを実行するために構成されてもよい。いくつかの例では、真空成形、熱可塑成形、キャスティング、射出成形、成形などを含む、製造のための追加の方法および装置を使用することができる。

【0065】

アーキテクチャ９００はまた、二次ネットワーク９１６を介して少なくとも製造管理システム９０２と通信する生産装置９１０を含んでもよい。二次ネットワーク９１６は、本明細書の他の場所で説明されているように、多くの異なるタイプのネットワークのいずれか１つまたは組み合わせを含むことができる。

【0066】

ここでユーザーデバイス９０４の詳細に目を向けると、ユーザーデバイス９０４は、限定するものではないが、タブレット、携帯電話、スマートフォン、携帯情報端末（ＰＤＡ）、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、クラウドコンピューティングデバイス、またはネットワーク９０３または任意の他の適切なネットワークを介して製造管理システム９０２と通信できる任意の他の適切なデバイスであってよい。例えば、ユーザーデバイス９０４（１）はスマートフォンの例として示され、ユーザーデバイス９０４（Ｎ）はラップトップコンピュータの例として示されている。

【0067】

ユーザーデバイス９０４は、メモリ９１２内にウェブサービスアプリケーション９４０を含み得る。ユーザーデバイス９０４のメモリ９１２内には、プロセッサ９１４上でロード可能かつ実行可能なプログラム指示、ならびにこれらのプログラムの実行中に作成されたデータを格納することができる。ユーザーデバイス９０４の構成およびタイプに応じて、メモリ９１２は、揮発性（ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）など）および／または不揮発性（読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリなど）であり得る。メモリ９１２に格納されたウェブサービスアプリケーション９４０は、ユーザー９０１がネットワーク９０３を介して製造管理システム９０２と対話することを可能にすることができる。そのような対話には、例えば、製造管理システム９０２によって提供されるユーザーインターフェースと対話すること、カプセル設計を選択すること、カプセル設計をカスタマイズすること、およびカプセル設計を注文すること、本明細書に記載されているまたはカプセルを得ることに関する他のいずれかの対話を実施することおよび他の適切なクライアントとサーバーの対話のいずれかを含むことができる。製造管理システム９０２は、電子市場に関連付けられているかどうかにかかわらず、ウェブサービスアプリケーション９４０をホストすることができる。

【0068】

製造管理システム９０２は、１以上のサービスプロバイダコンピューターを含むことができ、ウェブサービスアプリケーションをホストすることができる。これらのサーバーは、ユーザーデバイス９０４上で（例えば、ウェブサービスアプリケーション９４０を介して）閲覧可能なウェブサイト（またはウェブサイトの組み合わせ）をホストするように構成され得る。ユーザー９０１は、ウェブサイトにアクセスして、製造管理システム９０２（または製造管理システム９０２に関連付けられた電子市場）から注文できる品目（例えば、カプセル）を閲覧することができる。これらは、ウェブサービスアプリケーションを介してユーザー９０１に提示可能であり得る。

【0069】

製造管理システム９０２は、少なくとも１つのメモリ９１８および１以上の処理ユニット（またはプロセッサ）９２０を含み得る。プロセッサ９２０は、ハードウェア、コンピュータ実行可能指示、ソフトウェア、ファームウェア、またはそれらの組み合わせで適切に実施することができる。プロセッサ９２０のコンピュータ実行可能指示、ソフトウェア、またはファームウェア実行は、記述された様々な機能を実行するために任意の適切なプログラミング言語で書かれたコンピュータ実行可能または機械実行可能指示を含み得る。メモリ９１８は、２つ以上のメモリを含むことができ、製造管理システム９０２全体に分配することができる。メモリ９１８は、プロセッサ９２０上でロード可能かつ実行可能なプログラム指示、ならびにこれらのプログラムの実行中に作成されるデータを格納することができる。製造管理システム９０２を含むメモリの構成およびタイプに応じて、メモリ９１８は、揮発性（ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）など）および／または不揮発性（読み取り専用メモリ（ＲＯＭ）、フラッシュメモリまたは他のメモリなど）であり得る。メモリ９１８は、オペレーティングシステム９２２と、少なくとも製造管理エンジン９０６を含む、本明細書で説明される技術を実施するための１以上のアプリケーションプログラム、モジュール、またはサービスとを含み得る。いくつかの例では、生産装置９１０は、製造管理エンジン９０６を含む製造管理システム９０２を参照して、本明細書で説明される技術を実行するように構成される。

【0070】

製造管理システム９０２は、磁気記憶装置、光ディスク、および／またはテープ記憶装置、ならびにプライベートまたはパブリッククラウドネットワークを含むがこれらに限定されないリムーバブル記憶装置および／または非リムーバブル記憶装置であり得る追加の記憶装置９２４も含み得る。ディスクドライブおよびそれらに関連するコンピュータ可読媒体は、コンピュータ可読指示、データ構造、プログラムモジュール、およびコンピューティングデバイス用の他のデータの不揮発性ストレージを提供することができる。リムーバブルおよび非リムーバブルの両方の追加ストレージ９２４は、コンピュータ可読記憶媒体の例である。例えば、コンピュータ可読記憶媒体は、コンピュータ可読指示、データ構造、プログラムモジュール、または他のデータなどの情報を記憶するための任意の適切な方法または技術で実行される、揮発性または不揮発性、取り外し可能または取り外し不可能な媒体を含み得る。本明細書で使用されるように、モジュール、エンジン、およびコンポーネントは、製造管理システム９０２、ユーザーデバイス９０４、および／または生産装置９１０の一部であるコンピューティングシステム（例えば、プロセッサ）によって実行されるプログラミングモジュールを指し得る。

【0071】

製造管理システム９０２はまた、キーボード、マウス、ペン、音声入力デバイス、タッチ入力デバイス、ディスプレイ、スピーカー、プリンター、またはその他のＩ／Ｏデバイスとの接続を可能にするためなどの入力／出力（Ｉ／Ｏ）デバイスおよび／またはポート９２６を含むことができる。

【0072】

製造管理システム９０２はまた、ユーザーインターフェース９２８を含み得る。ユーザーインターフェース９２８は、製造管理システム９０２の部分にアクセスするために、オペレータまたはユーザー９０１のうちの１人によって利用され得る。いくつかの例では、ユーザーインターフェース９２８は、グラフィカルユーザーインターフェース、ウェブベースのアプリケーション、アプリケーションプログラミングインターフェース（ＡＰＩ）などのプログラムインターフェース、または他のユーザーインターフェース構成を含んでもよい。製造管理システム９０２はまた、データストア９３０を含み得る。いくつかの例では、データストア９３０は、製造管理システム９０２に関連する情報を格納および／または保持するための１以上のデータストア、データベース、データ構造などを含み得る。したがって、データストア９３０は、顧客情報データベース９３２、モデルデータベース９３４、およびコンテンツアイテムデータベース９３６などのデータベースを含み得る。

【0073】

顧客情報データベース９３２は、ユーザー９０１など、製造管理システム９０２の顧客に関する情報を保持するために使用され得る。このような情報には、たとえば、顧客アカウント情報（たとえば、個々のユーザーの電子プロファイル）、顧客の人口統計情報、顧客の支払い手段情報（たとえば、クレジットカード、デビットカード、銀行口座情報、および他の同様の支払い処理手段）、顧客のアカウントの好み、顧客の出荷の好み、顧客の購入履歴、カプセルモデル、顧客の材料の好み、および特定の顧客および製造管理システム９０２の顧客のセットに関する他の同様の情報が含まれる場合がある。いくつかの例では、顧客情報は、必要に応じて一般的な暗号化技術を使用して暗号化および復号化することができる。いくつかの例では、顧客情報は非特定化または匿名化され、代わりに、製造のために選択できる一般的なプロファイルを提示するだけであってもよい。いくつかの例では、顧客情報データベース９３２に保持された情報は、電子市場と共有および／または電子市場から受信することができる。

【0074】

モデルデータベース９３４は、カプセル設計の３次元モデルを格納するために使用され得る。モデルデータベース９３４は、製造管理エンジン９０６が特定の３次元アイテムを識別しようとするとき、または特定のカプセルの製造指示を生成しようとするときに参照され得る。モデルデータベース９３４は、３次元アイテムの表現を格納できる任意の適切なデータを任意の適切なフォーマット（例えば、ＳＴｅｒｅｏＬｉｔｈｏｇｒａｐｈｙファイルまたはＳＴＬ形式）を格納するために構成することができる。

【0075】

デジタルコンテンツアイテムデータベース９３６を使用して、カプセル設計が入手可能なデジタルコンテンツアイテムに関する情報を保持することができる。例えば、デジタルコンテンツアイテムデータベース９３６は、電子市場で購入可能なすべてのデジタルコンテンツアイテム、放出速度および滞留時間などのカプセルの設計に関する情報を含む表を含むことができる。

【0076】

本明細書に記載の操作または方法を実行するために、任意の適切なコンピューティングシステムまたはコンピューティングシステムのグループを使用することができる。図１０は、コンピューティングデバイス１０００の例を示す。一実施形態では、ユーザーデバイス９０４または製造管理システム９０２などのコンピューティングデバイスは、本明細書では別個のサブシステムとして示される１以上の操作およびデータストアを組み合わせる。

【0077】

図１０は、コンピューティングデバイス１０００の一例のブロック図を示す。コンピューティングデバイス１０００は、例えば、ユーザーデバイス９０４または製造管理システム９０２を含む、本明細書で説明されるコンピュータのいずれかであり得る。コンピューティングデバイス１０００は、例えば、統合型コンピュータ、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、タブレット、サーバー、または他の電子デバイスであるか、またはそれらを含むことができる。

【0078】

コンピューティングデバイス１０００は、バス１００５を介して他のハードウェアと連動するプロセッサ１０４０を含むことができる。ＲＡＭ、ＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどの任意の適切な有形の（および一時的でない）コンピュータ可読媒体を含むことができるメモリ１０１０は、コンピューティングデバイス１０００の動作を構成するプログラムコンポーネント（例えば、プログラムコード１０１５）を具現化することができる。メモリ１０１０は、プログラムコード１０１５、プログラムデータ６１７、またはその両方を格納することができる。いくつかの例では、コンピューティングデバイス１０００は、入力／出力（「Ｉ／Ｏ」）インターフェースコンポーネント１０２５（例えば、ディスプレイ１０４５、キーボード、マウスなどとインターフェースするため）および追加のストレージ１０３０を含むことができる。

【0079】

コンピューティングデバイス１０００は、プロセッサ１０４０を構成して、本明細書で記載する動作のうちの１以上を実行するプログラムコード１０１５を実行する。プログラムコード１０１５は、メモリ１０１０または任意の適切なコンピュータ可読媒体に内在することができ、プロセッサ１０４０または任意の他の適切なプロセッサによって実行することができる。

【0080】

コンピューティングデバイス１０００は、プログラムコード１０１５を実行することによって、プログラムデータ１０１７を作成または受信することができる。例えば、カプセル設計、薬物特性、カプセル特性、および患者治療プロファイルはすべて、プログラムコード１０１５の実行中にコンピューティングデバイス１０００によって使用され得るプログラムデータ１０１７の例である。

【0081】

コンピューティングデバイス１０００は、ネットワークコンポーネント１０２０を含むことができる。ネットワークコンポーネント１０２０は、ネットワーク接続を容易にする任意のコンポーネントのうちの１以上を表すことができる。いくつかの例では、ネットワークコンポーネント１０２０は、無線接続を容易にし、ＩＥＥＥ８０２．１１、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈなどの無線インターフェース、またはセルラー電話ネットワークにアクセスするための無線インターフェース（例えば、ＣＤＭＡ、ＧＳＭ、ＵＭＴＳ、または他のモバイル通信ネットワークにアクセスするためのトランシーバー／アンテナ）を含むことができる。他の例では、ネットワークコンポーネント１０２０は、有線とすることができ、イーサネット、ＵＳＢ、またはＩＥＥＥ１３９４などのインターフェースを含むことができる。

【0082】

図１０は、単一のプロセッサ１０４０を有する１つのコンピューティングデバイス１０００を示しているが、システムは、任意の数のコンピューティングデバイス１０００および任意の数のプロセッサ１０４０を含むことができる。たとえば、複数のコンピューティングデバイス１０００または複数のプロセッサ１０４０は、有線または無線ネットワーク（たとえば、ワイドエリアネットワーク、ローカルエリアネットワーク、またはインターネット）に分配することができる。複数のコンピューティングデバイス１０００または複数のプロセッサ１０４０は、本開示のステップのいずれかを個別に、または互いに協調して実行することができる。

【0083】

本主題は、その特定の態様に関して詳細に記載されてきたが、当業者は、前述の理解に達すると、そのような態様に対する変更、変形、および均等物を容易に作成できることが理解されるであろう。請求される主題の完全な理解を提供するために、多数の特定の詳細が本明細書に記載される。しかしながら、当業者は、請求された主題がこれらの特定の詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。他の例では、当業者に知られているであろう方法、装置、またはシステムは、請求された主題を不明瞭にしないように詳細に説明されていない。したがって、本開示は、限定ではなく例として提示されたものであり、当業者には容易に明らかなように、本主題へのそのような修正、変更、および／または追加を含めることを排除するものではない。

【0084】

特に明記しない限り、本明細書を通じて、「処理する」、「コンピューティングする」、「計算する」、「決定する」、および「識別する」などの用語を使用する説明は、コンピューティングプラットフォームのメモリ、レジスタ、またはその他の情報ストレージデバイス、伝送デバイス、または表示デバイス内の物理的な電子または磁気量として表されるデータを操作または変換する、１以上のコンピューターまたは類似の電子コンピューティングデバイスまたはデバイスなどコンピューティングデバイスのアクションまたはプロセスを指すことを理解されたい。本明細書における「適応する」または「構成する」の使用は、追加のタスクまたはステップを実行するように適応または構成されたデバイスを排除しないオープンで包括的な言語を意味する。さらに、「に基づく」の使用は、１以上の列挙された条件または値に「基づく」プロセス、ステップ、計算、またはその他のアクションが、実際には追加の条件または記載されている値を超える値に基づく可能性があるという点で、オープンで包括的であることを意味する。本明細書に含まれる見出し、リスト、および番号付けは、説明を容易にするためだけのものであり、限定することを意図したものではない。

【0085】

本明細書で開示される方法の態様は、そのようなコンピューティングデバイスの動作において実行され得る。本明細書で説明するシステムまたはシステムは、特定のハードウェアアーキテクチャまたは構成に限定されない。コンピューティングデバイスは、１以上の入力で条件付けされた結果を提供するコンポーネントの任意の適切な構成を含むことができる。適切なコンピューティングデバイスには、本主題の１以上の態様を実施する汎用コンピューティング装置から専用コンピューティング装置までのコンピューティングシステムをプログラムまたは構成する、格納されたソフトウェアにアクセスする多目的マイクロプロセッサベースのコンピュータシステムが含まれる。本明細書に含まれる教示をソフトウェアで実施するために、任意の適切なプログラミング、スクリプト作成、または他のタイプの言語または言語の組み合わせを使用することができる。コンピューティングデバイスのプログラミングまたは構成に使用される。上記の例に示されているブロックの順序は変更できる。たとえば、ブロックを並べ替えたり、組み合わせたり、サブブロックに分割したりできる。特定のブロックまたはプロセスを並行して実行できる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図6D】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】