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特表2023-516790癌処置のためのＢＣＬ－２ファミリタンパク質調節化合物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-20
(54)【発明の名称】癌処置のためのＢＣＬ－２ファミリタンパク質調節化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20230413BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230413BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230413BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230413BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20230413BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230413BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61P43/00 121
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/444
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022554284
(86)(22)【出願日】2021-03-12
(85)【翻訳文提出日】2022-11-04
(86)【国際出願番号】 EP2021056415
(87)【国際公開番号】W WO2021180966
(87)【国際公開日】2021-09-16
(31)【優先権主張番号】20305263.4
(32)【優先日】2020-03-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
２．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】516254326
【氏名又は名称】サントル レジオナル ドゥ ルッテ コントル ル キャンサー フランソワ バクレシー
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＮＴＲＥ ＲＥＧＩＯＮＡＬ ＤＥ ＬＵＴＴＥ ＣＯＮＴＲＥ ＬＥ ＣＡＮＣＥＲ ＦＲＡＮＣＯＩＳ ＢＡＣＬＥＳＳＥ
【住所又は居所原語表記】Ａｖｅｎｕｅ ｄｕ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈａｒｒｉｓ，Ｆ－１４０７６ Ｃａｅｎ Ｃｅｄｅｘ ５（ＦＲ）
(71)【出願人】
【識別番号】515334773
【氏名又は名称】ユニベルシテ ドゥ カーン ノルマンディ
(71)【出願人】
【識別番号】511142062
【氏名又は名称】アンスティチュート ナショナル デ ラ サンテ エ デ ラ レシェルシュ メディカル（アンセルム）
(74)【代理人】
【識別番号】110000659
【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ヴォワザン－チレット，アンヌ－ソフィー
(72)【発明者】
【氏名】キーファー， シャルリーヌ
(72)【発明者】
【氏名】ゲデニー，ニコラス
(72)【発明者】
【氏名】ドニ，カミーユ
(72)【発明者】
【氏名】ドゥ パスカル，マルティーナ
(72)【発明者】
【氏名】プーラン，ロラン
(72)【発明者】
【氏名】ウェイスワルド，ルイ，バスチャン
(72)【発明者】
【氏名】ペイザン，ヒポリテ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA05
4C063BB02
4C063BB07
4C063CC12
4C063DD07
4C063EE01
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZC202
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、癌及び細胞増殖障害を治療するための化合物、組成物及び方法、より詳細には、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ＸＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂ、特にＢｃｌ－２タンパク質又はＢＣｌ－ＸＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質から選択されるタンパク質の少なくとも１つを調節する化合物を作製及び使用する方法に関する。化合物は、医薬組成物に含有され、治療薬として使用され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の式（Ｉ）の化合物又はその立体異性形態、立体異性形態の混合物、及び医薬的に許容される塩形態：【化1】
式中：
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、Ｙ１及びＹ２はたとえば一方がＮであり、他方がＣであり、Ｙ３及びＹ４はたとえば一方がＮであり、他方がＣであり；
Ａｒ１、Ａｒ２はそれぞれ独立して、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、（５～７員）ヘテロアリール、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｏ－（５～７員）ヘテロアリール、－Ｓ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｓ－（５～７員）ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（５～７員）ヘテロアリール及びハロゲン、特にＣｌから選択され、前記アリール基及びヘテロアリール基は１～３個のＲ３基によって任意に置換され、
ｉ及びｊは独立して０又は１であり、
並びに
Ｒ１、Ｒ２は各出現において独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－カルボニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール－、－カルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＨから選択され、前記アルキル基はＯＨによって任意に置換され、前記アリール基は１～３個のＲ４基によって任意に置換され；
ｋ及びｌは独立して０又は１であり；
（Ｒ１）ｋ及び（Ｒ２）ｌの少なくとも１つはたとえば：
－Ｒ１は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－カルボニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール－、－カルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択され、ｋは１であり；又は
－Ｒ２は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－カルボニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール－、－カルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択され、ｌは１であり；
Ｒ３は各出現において独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｃ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｎ（ＯＨ））ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、（５～７員）ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択され、前記アルキル基はＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ及び／又は－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基によって任意に置換され；
Ｒ４は各出現において独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｃ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆから選択されるか、又はそれらが結合しているアリールと共にナフチルを形成する２個のＲ４基があり；
Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｃはＨ及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
ｍは０、１、２、３であり；
ｎは０、１、２、３であり；
ｐは０、１、２、３であり；
ｑは０、１、２、３であり；
ｒは０又は１であり；
Ｗ及びＹはそれぞれ独立して、単結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＮＨ－、－ＮＲ５－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｒ５は各出現において、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ１８）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニル基及び（Ｃ２－Ｃ１８）アルキニル基から選択され、前記基は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－から選択される１個以上の基によって任意に割り込まれ；
Ｒ６は各出現において、Ｈ及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｘは、（５～７員）ヘテロアリール、特にトリアゾール、－ＮＨ－－ＮＲ７－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、
ＺはＥ３ユビキチンリガーゼリガンドである。
【請求項2】
以下の式（ＩＩ）の、請求項１に記載の化合物：【化2】
【請求項3】
以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）：【化3】
の、特に以下の式（ＩＩＩａ１）又は（ＩＩＩａ２）、（ＩＩＩｂ１）又は
（ＩＩＩｂ２）：
【化4】
の、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ａｒ１及び／又はＡｒ２が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリルから、特にフェニル、３－ピリジル、５－ピリミジル、２－イミダゾリル、３－ピラゾリル、２－チオフェニル、５－トリアゾリルから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ａｒ１、Ａｒ２の少なくとも１つが窒素原子を含有する（５～７員）ヘテロアリール、好ましくはピリジル、とりわけ３－ピリジルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１及びＲ２が独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル及び（Ｃ６－Ｃ１０）アリール（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルから、好ましくはメチル、スチリル及び２－（ナフタレン－２－イル）ビニルから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１が５－メチルであり、及び／又はＲ２が５－スチリル若しくは２－（ナフタレン－２－イル）ビニルであり；又はＲ２が５－メチルであり、及び／又はＲ１が５－スチリル若しくは２－（ナフタレン－２－イル）ビニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：【化5】
の、特に、以下の式（ＩＶａ１）、（ＩＶａ２）、（ＩＶｂ１）又は（ＩＶｂ２）：
【化6】
の、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中、
Ｘ１、Ｘ２は各出現において独立して、Ｃ又はＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は各出現において独立して、請求項１から７のいずれかで定義した通りである、化合物。
【請求項9】
以下の式：【化7】
の１つの、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物であって、
式中：
Ｒ３及びＲ４は各出現において独立して、請求項１から７のいずれかで定義した通りである、化合物。
【請求項10】
－Ｗが－ＮＨ－であり、Ｌ１が（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルであり、ｒが１であり、Ｘが（５～７員）ヘテロアリール、特にトリアゾールであり、Ｌ２が１個以上の－Ｏ－原子によって割り込まれた、特に式－ＣＨ２－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）１－６－の（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルであり、Ｙが単結合、－ＮＨ－若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり；又は－Ｗが－ＮＨ－であり、Ｌ１が１個以上の－Ｏ－原子によって割り込まれた、特に式－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）１－６－の（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルであり、ｒが０であり、Ｙが単結合若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－である、
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｚが：【化8】
から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
前記化合物が：【化9】
から選択され、
式中、
【化10】
が、
【化11】
を意味し、
ＸがＨ又はＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項13】
少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤又は担体と混合された、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項14】
特に抗ＥＧＦＲ、抗Ｍａｐキナーゼ及び抗Ａｋｔ化合物から選択される追加の抗癌剤をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項15】
癌、とりわけリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫などの造血器悪性腫瘍並びに／又は卵巣癌、中皮腫、黒色腫、膵臓癌、肺癌、乳癌、腎臓癌及び肝臓癌などの固形腫瘍の処置に使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、癌及び細胞増殖障害を治療するための化合物、組成物及び方法、より詳細には、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂ、特にＢｃｌ－２タンパク質又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質から選択されるタンパク質の少なくとも１つを調節する化合物を作製及び使用する方法に関する。化合物は、医薬組成物に含有され、治療薬として使用され得る。
【背景技術】
【0002】
癌は世界における主な死亡原因である。プログラムされた細胞死としても既知のアポトーシスは、形態形成及び組織ホメオスタシスなどの様々な生理的プロセスにも関与する老化又は損傷細胞を取り除くために、多細胞生物が用いる自然なプロセスである。アポトーシスは、多くのタンパク質が関与する複雑で高度に制御されたプロセスである。これらのタンパク質のいくつかは細胞死を促進し（「アポトーシス促進性」タンパク質）、いくつかは細胞死を防止する（「抗アポトーシス」タンパク質）。癌細胞は、抗アポトーシス遺伝子を過剰発現する傾向がある。抗アポトーシス遺伝子の過剰発現は、腫瘍形成、転移性増殖及び化学療法に対する耐性に関連付けられ、癌細胞を選択的に死滅させる治療方法が引き続き必要とされている。
【0003】
より具体的には、アポトーシス制御欠陥は、造血器悪性腫瘍及び固形腫瘍の両方において、癌細胞における化学療法抵抗性に頻繁に関与し、Ｂｃｌ－２ファミリメンバの発現の調節解除は、最も頻繁かつ重要な事象の１つを構成する。これらのタンパク質は、Ｂｃｌ－２相同ドメイン（ＢＨドメインと呼ばれる）を共有する。抗アポトーシスタンパク質（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ．．．）は、ＢＨ１～ＢＨ４ドメインを含有するのに対して、アポトーシス促進性タンパク質は、ＢＨ１～ＢＨ３ドメイン（Ｂａｘ及びＢａｋなどのマルチドメインメンバ）又はＢＨ３ドメインのみ（Ｂｉｍ、Ｐｕｍａ、Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｎｏｘａ及びＨｒｋなどのＢＨ３－ｏｎｌｙ群）を含有する。細胞ストレス下では、ＢＨ３－ｏｎｌｙタンパク質は、抗アポトーシスメンバの活性の遮断、又はあるタンパク質のＢＨ３ドメインと別のタンパク質の疎水性ポケットとの相互作用を介して媒介される、マルチドメインアポトーシス促進メンバの直接活性化のどちらかによって、アポトーシスを開始する。
【0004】
Ｂｃｌ－２又はＢｃｌ－ｘＬなどの抗アポトーシスメンバの活性を妨げるために絶えず努力がなされ、その中でも強力なＢＨ３模倣分子の開発は有望な方法である。これらの分子は、Ｂｃｌ－２ファミリの抗アポトーシスタンパク質のＢＨ３結合溝に結合し、アポトーシス促進性Ｂｃｌ－２ファミリメンバの放出を介して細胞死を促進する。
【0005】
卵巣癌では、本発明者らは、Ｂｃｌ－ｘＬ及びＭｃｌ－１が協働して腫瘍細胞をアポトーシスから保護することと、それらの同時阻害が化学療法の非存在下でも大規模なアポトーシスをもたらすことを以前に実証したが、Ｂｃｌ－ｘＬ又はＭｃｌ－１のいずれかの下方制御は、場合によっては無効のままであり得る。これに関連して、本発明者らは、卵巣癌細胞をＡＢＴ－７３７などのＢｃｌ－ｘＬ－標的ＢＨ３模倣分子に感作させるために、Ｍｃｌ－１の下方制御又は不活性化が必要であることも示した。
【0006】
リンパ腫を含む造血器悪性腫瘍では、Ｂｃｌ－２ファミリ抗アポトーシスタンパク質の標的化の重要性が広く示されている。例えば、Ｂｃｌ－２は、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、小リンパ球性リンパ腫及びその他を含む様々な造血器悪性腫瘍に対して臨床的に活性であることが判明している、米国ＦＤＡに承認されたＢＣＬ－２阻害剤Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ（又はＡｂｂｖｉｅによって開発されたＶｅｎｃｌａｘｔａ）によって、インビトロ及びインビボでの標的化が成功している。
【0007】
他の研究も、Ｍｃｌ－１の阻害によって、造血器悪性腫瘍におけるＢｃｌ－２又はＢｃｌ－ｘＬ標的化ＢＨ３ミメティックスの治療効率が改善されることを示した。アグレッシブマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの他のリンパ性腫瘍では、細胞生存は、代わりに又は同様にＢＣＬ－２関連Ｍｃｌ－１に依存し得る。
【0008】
Ｍｃｌ－１は、３つのＢＨドメイン（ＢＨ１～ＢＨ３）を含有するが、ＮＨ２末端に明確に定義されたＢＨ４ドメインを欠く。Ｍｃｌ－１は、様々な細胞内膜、特にそのＣＯＯＨ末端が膜貫通ドメインを通じてミトコンドリア外膜に局在する。Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－ｘＬと同様に、Ｍｃｌ－１はＢａｋと相互作用して、ミトコンドリア媒介アポトーシスを阻害することができる。Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－ｘＬとは異なり、Ｍｃｌ－１発現は、サイトカイン又は成長因子に曝露されると迅速に誘発される。Ｍｃｌ－１発現の増加は、白血病細胞、肝細胞癌細胞、黒色腫細胞、前立腺細胞及び乳癌細胞を含む広範な腫瘍細胞タイプにおいて細胞生存を促進する。さらに、Ｍｃｌ－１は、体細胞コピー数の増幅を通じて、多くの種類の癌における細胞不死化及び腫瘍形成において役割を果たす。Ｍｃｌ－１増幅を有する癌細胞は、生存に関してＭｃｌ－１に依存することが多い。
【0009】
Ｍｃｌ－１は、卵巣癌、造血器悪性腫瘍、乳癌、結腸癌及び肺癌を含む様々な腫瘍細胞で過剰発現され、その発現も化学療法抵抗性に関連付けられている。重要なことに、Ｍｃｌ－１座は、ヒトの癌において最も頻繁に増幅される遺伝子座の１つであり、発癌におけるその中心性をさらに示し、優先順位の高い治療標的としてその重要性が増大している。
【0010】
しかし、Ｍｃｌ－１経路を阻害するいくつかの分子の開発は、心毒性の理由から最近中止されている。
【0011】
他の有望な治療標的の中でも、抗アポトーシスＢｃｌ－ｘＬタンパク質は、選択される標的を構成する。これは、（卵巣腫瘍を含む）このタンパク質を過剰発現させ、その発現が薬物耐性と強く相関する、ある固形腫瘍の管理に特に当てはまる。このタンパク質を標的とする薬理学的利益は現在のところ疑問視されていないが、このタンパク質を阻害する分子の開発は、現在、患者における血小板減少症の出現によって妨げられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
したがって、本発明の目的は、心臓及び血小板に対する毒性を有さない又は毒性が低いと同時に、Ｍｃｌ－１活性及び／又はＢｃｌ－ｘＬを調節する、特にＭｃｌ－１及び／又はＢｃｌ－ｘＬタンパク質を分解するのに有用な代替化合物を提供することである。
【0013】
本発明の別の目的は、心臓及び血小板に対する毒性を有さない又は毒性が低いと同時に、癌、特にリンパ腫などの造血器悪性腫瘍及び／又は卵巣癌などの固形腫瘍を処置する代替化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明はしたがって、一態様では、以下の式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩に関する：
【化1】
【0015】
式中：
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、Ｙ１及びＹ２はたとえば一方がＮであり、他方がＣであり、Ｙ３及びＹ４はたとえば一方がＮであり、他方がＣであり；
Ａｒ１、Ａｒ２はそれぞれ独立して、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、（５～７員）ヘテロアリール、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｏ－（５～７員）ヘテロアリール、－Ｓ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｓ－（５～７員）ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（５～７員）ヘテロアリール及びハロゲン、特にＣｌであり、該アリール基及びヘテロアリール基は１～３個のＲ３基によって任意に置換され、
ｉ及びｊは独立して０又は１であり、
並びに
Ｒ１、Ｒ２は各出現において独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－カルボニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール－、－カルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＨから選択され、該アルキル基はＯＨによって任意に置換され、該アリール基は１～３個のＲ４基によって任意に置換され；
ｋ及びｌは独立して０又は１であり；
（Ｒ１）ｋ及び（Ｒ２）ｌの少なくとも１つはたとえば：
－Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－カルボニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール－、－カルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、及びｋは１であり；又は
－Ｒ２は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－カルボニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール－、－カルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択され、及びｌは１であり；
Ｒ３は各出現において独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｃ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｎ（ＯＨ））ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、（５～７員）ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択され、該アルキル基はＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ及び／又は－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基によって任意に置換され；
Ｒ４は各出現において独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｃ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆから選択されるか、又はそれらが結合しているアリールと共にナフチルを形成する２個のＲ４基があり；
Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｃはＨ及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
ｍは０、１、２、３であり；
ｎは０、１、２、３であり；
ｐは０、１、２、３であり；
ｑは０、１、２、３であり；
ｒは０又は１であり；
Ｗ及びＹはそれぞれ独立して、単結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＮＨ－、－ＮＲ５－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｒ５は各出現において、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ１８）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニル基及び（Ｃ２－Ｃ１８）アルキニル基から選択され、該基は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－から選択される１個以上の基によって任意に割り込まれ；
Ｒ６は各出現において、Ｈ及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｘは、（５～７員）ヘテロアリール、特にトリアゾール、－ＮＨ－－ＮＲ７－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、
ＺはＥ３ユビキチンリガーゼリガンドである。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４はそれぞれ独立して、Ｃ又はＮであり、Ｙ１及びＹ２はたとえば一方がＮであり、他方がＣであり、Ｙ３及びＹ４はたとえば一方がＮであり、他方がＣであり；
Ａｒ１、Ａｒ２はそれぞれ独立して、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、（５～７員）ヘテロアリール、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｏ－（５～７員）ヘテロアリール、－Ｓ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｓ－（５～７員）ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（５～７員）ヘテロアリール及びハロゲン、特にＣｌであり、該アリール基及びヘテロアリール基は１～３個のＲ３基によって任意に置換され、
ｉ及びｊは独立して０又は１であり、
並びに
Ｒ１、Ｒ２は各出現において独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－カルボニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール－、－カルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、ＣＯＯＨ、ＯＨから選択され、該アルキル基はＯＨによって任意に置換され、該アリール基は１～３個のＲ４基によって任意に置換され；
ｋ及びｌは独立して０又は１であり；
（Ｒ１）ｋ及び（Ｒ２）ｌの少なくとも１つはたとえば：
－Ｒ１は（Ｃ１－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－カルボニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール－、－カルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールであり、及びｋは１であり；又は
－Ｒ２は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－カルボニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール－、－カルボニル－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択され、及びｌは１であり；
Ｒ３は各出現において独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、（ＣＨ２）ｍＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｃ、（ＣＨ２）ｐＣＮ、（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｎ（ＯＨ））ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、（５～７員）ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択され、該アルキル基はＯＨ、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ及び／又は－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール基によって任意に置換され；
Ｒ４は各出現において独立して、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒｃ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆから選択されるか、又はそれらが結合しているアリールと共にナフチルを形成する２個のＲ４基があり；
Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
ＲｃはＨ及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され；
ｍは０、１、２、３であり；
ｎは０、１、２、３であり；
ｐは０、１、２、３であり；
ｑは０、１、２、３であり；
ｒは０又は１であり；
Ｗ及びＹはそれぞれ独立して、単結合、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－ＮＨ－、－ＮＲ５－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｒ５は各出現において、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立して、（Ｃ１－Ｃ１８）アルキル基、（Ｃ２－Ｃ１８）アルケニル基及び（Ｃ２－Ｃ１８）アルキニル基から選択され、該基は－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ６－から選択される１個以上の基によって任意に割り込まれ；
Ｒ６は各出現において、Ｈ及び（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから独立して選択され、
Ｘは、（５～７員）ヘテロアリール、特にトリアゾール、－ＮＨ－－ＮＲ７－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－から選択され；
Ｒ７は、（Ｃ１－Ｃ６）アルキルから選択され、
ＺはＥ３ユビキチンリガーゼリガンドである。
【0016】
一実施形態によれば、Ｙ１及びＹ３はＮであり、Ｙ２及びＹ４はＣである。
【0017】
一実施形態によれば、Ｙ１及びＹ３はＣであり、Ｙ２及びＹ４はＮである。
【0018】
一実施形態によれば、Ｙ１及びＹ４はＮであり、Ｙ２及びＹ３４はＣである。
【0019】
一実施形態によれば、ｊが０である場合、Ｙ４はＮである
【0020】
一実施形態によれば、上で定義した式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の化合物である。
【化2】
【0021】
一実施形態によれば、上で定義した化合物は、以下の式（ＩＩＩａ）又は（ＩＩＩｂ）の化合物である。
【化3】
【0022】
該化合物は、特に、以下の式（ＩＩＩａ１）又は（ＩＩＩａ２）、（ＩＩＩｂ１）又は
（ＩＩＩｂ２）である：
（ＩＩＩｂ２）である：
【化4】
【0023】
特定の態様では、Ａｒ１、Ａｒ２の少なくとも１つが（５～７員）ヘテロアリール、－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｏ－（５～７員）ヘテロアリール、－Ｓ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｓ－（５～７員）ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール又は－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（５～７員）ヘテロアリール、特に窒素原子を含有する５～７員ヘテロアリール、好ましくはピリジル、特に３－ピリジルである、上で定義した化合物が含まれる。
【0024】
特定の態様では、Ａｒ１、Ａｒ２の少なくとも１つが（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、特にフェニルである、上で定義した化合物が含まれる。
【0025】
一実施形態によれば、Ａｒ１及び／又はＡｒ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリルから、特にフェニル、３－ピリジル、５－ピリミジル、２－イミダゾリル、３－ピラゾリル、２－チオフェニル、５－トリアゾリルから選択される。
【0026】
一実施形態によれば、Ａｒ１はピリジル、特に３－ピリジルから選択され、ｊはとりわけ０である。
【0027】
一実施形態によれば、Ａｒ１は３－ピリジル又はフェニルである。
【0028】
一実施形態によれば、Ａｒ２は３－ピリジル又はフェニルである。
【0029】
一実施形態によれば、Ｗは－ＣＨ＝ＣＨ－及び－Ｃ≡Ｃ－から選択され、Ｗは特に－Ｃ≡Ｃ－であり、ｊはとりわけ０である。一実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、特にメチル、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、特にフェニル又はナフチル、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、特に－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－フェニル、より特にフェネチル及び－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－ナフチル、より特にエチル－ナフチル及び－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、特に－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－フェニル、より特に－スチリル及び－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－ナフチル、より特に－ビニル－ナフチルから選択される。
【0030】
特定の実施形態によれば、Ｒ１はＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ２は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール及び－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択される。
【0031】
別の特定の実施形態によれば、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール及び－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択される。
【0032】
一実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル及び（Ｃ６－Ｃ１０）アリール（Ｃ２－Ｃ６）アルケニルから、好ましくはメチル、スチリル及び２－（ナフタレン－２－イル）ビニルから選択される。
【0033】
特定の実施形態によれば、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、特にメチルから選択され、Ｒ２は、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、特にスチリル又は２－（ナフタレン－２－イル）ビニルから選択される。
【0034】
別の特定の実施形態によれば、Ｒ２はＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ１は（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール及び－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリールから選択される。
【0035】
一実施形態によれば、Ｒ１は５－メチルである。
【0036】
一実施形態によれば、Ｒ２は５－スチリル又は２－（ナフタレン－２－イル）ビニルである。
【0037】
別の実施形態によれば、Ｒ２は５－メチルである。
【0038】
別の実施形態によれば、Ｒ１は５－スチリル又は２－（ナフタレン－２－イル）ビニルである。
【0039】
他の態様では、医薬的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、グルタミン酸塩、サリチル酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、コハク酸塩又は安息香酸塩である式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【0040】
他の態様では、医薬的に許容される塩がカルシウム塩、マグネシウム塩、リチウム塩、カリウム塩又はナトリウム塩である式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【0041】
本発明の化合物は、様々な立体異性形態で存在し得ることが認識されている。したがって、本発明の化合物はジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含む。化合物は通常ラセミ体として調製され、そのように便利に使用することができるが、所望である場合は、個々のエナンチオマーを従来の技術によって単離又は合成することができる。そのようなラセミ体及び個々のエナンチオマー並びにそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【0042】
そのような光学活性形態を調製及び単離する方法は当分野で周知である。特定の立体異性体は、エナンチオマー的に純粋な又はエナンチオマー的に濃縮された出発物質を使用した立体特異的合成によって調製することができる。出発物質又は生成物のいずれかの特定の立体異性体は、ラセミ形態の分割、順相、逆相及びキラルクロマトグラフィー、再結晶、酵素分割、又はその目的のために使用される試薬によって形成される付加塩の分別再結晶などの、当分野で公知の技術によって分割及び回収することができる。有用な特定の立体異性体を分割及び回収する方法は、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み入れられている、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４及びＪａｃｑｕｅｓ，Ｊら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１に記載されている。
【0043】
一実施形態によれば、上で定義した化合物は、以下の式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）の化合物：
特に、以下の式（ＩＶａ１）、（ＩＶａ２）、（ＩＶｂ１）若しくは（ＩＶｂ２）の化合物：
又は、式の化合物：
であり、
式中、
Ｘ１、Ｘ２は各出現において独立して、Ｃ又はＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は各出現において独立して、上で定義した通りである。
【化5】
特に、以下の式（ＩＶａ１）、（ＩＶａ２）、（ＩＶｂ１）若しくは（ＩＶｂ２）の化合物：
【化6】
又は、式の化合物：
【化7】
であり、
式中、
Ｘ１、Ｘ２は各出現において独立して、Ｃ又はＮから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は各出現において独立して、上で定義した通りである。
【0044】
一実施形態によれば、上で定義した化合物は、以下の式の１つの化合物又はその立体異性形態、立体異性形態の混合物及び医薬的に許容される塩形態、特にナトリウム塩若しくはフマル酸塩であって：
式中、
Ｒ３及びＲ４は独立して、各出現において、上で定義した通りである。
一実施形態によれば、Ｗは－ＮＨ－であり、Ｌ１は（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルであり、ｒは１であり、Ｘは（５～７員）ヘテロアリール、特にトリアゾールであり、Ｌ２は１個以上の－Ｏ－原子によって割り込まれた、特に式－ＣＨ２－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）１－６－の（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルであり、Ｙは単結合、－ＮＨ－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－である。
【化8】
式中、
Ｒ３及びＲ４は独立して、各出現において、上で定義した通りである。
一実施形態によれば、Ｗは－ＮＨ－であり、Ｌ１は（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルであり、ｒは１であり、Ｘは（５～７員）ヘテロアリール、特にトリアゾールであり、Ｌ２は１個以上の－Ｏ－原子によって割り込まれた、特に式－ＣＨ２－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）１－６－の（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルであり、Ｙは単結合、－ＮＨ－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－である。
【0045】
別の実施形態によれば、Ｗは－ＮＨ－であり、Ｌ１は１個以上の－Ｏ－原子によって割り込まれた、特に式－ＣＨ２－ＣＨ２－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）１－６－の（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルであり、ｒは０であり、Ｙは単結合又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－である。
【0046】
別の実施形態によれば、Ｗは－Ｃ≡Ｃ－であり、Ｌ１は１個以上の－Ｏ－原子によって割り込まれた、特に式－ＣＨ２－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）１－６－の（Ｃ１－Ｃ１８）アルキルであり、ｒは０であり、Ｙは単結合又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－である。
【0047】
一実施形態によれば、Ｚは、ＶＨＬ（フォンヒッペル・リンドウ）、ＣＲＢＮ（セレブロン）、ｃＩＡＰ（アポトーシスの細胞阻害剤）又はＭＤＭ２（マウス・ダブル・ミニット２）Ｅ３ユビキチンリガーゼリガンドであり、Ｚは特にＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼリガンドである。
【0048】
特定の実施形態によれば、Ｚは：
から選択される。
【化9】
から選択される。
【0049】
尚、他の態様では、
から選択される式（Ｉ）の化合物が含まれ、
式中
Ｒ３はＨ又は上で定義した通り、特にＣｌであり；
Ｒ８は（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、特にプロピルである。
【化10】
から選択される式（Ｉ）の化合物が含まれ、
式中
Ｒ３はＨ又は上で定義した通り、特にＣｌであり；
Ｒ８は（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、特にプロピルである。
【0050】
式（Ｉ）の化合物の調製方法：
本発明の化合物は、以下に記載されるものを含むが、これらに限定されない、当業者に周知のいくつかの方法で、又は有機合成の当業者に既知の標準技術を適用することによるこれらの方法の改変によって調製され得る。試薬及び出発物質は市販されているか、又は当業者によって周知の技術によってただちに合成される。全ての置換基は、別途指摘しない限り、先に定義した通りである。本発明と関連して開示される全てのプロセスは、ミリグラム規模、グラム規模、マルチグラム規模又は商工業規模を含む任意の規模で実施されることが企図される。
本発明の化合物は、以下に記載されるものを含むが、これらに限定されない、当業者に周知のいくつかの方法で、又は有機合成の当業者に既知の標準技術を適用することによるこれらの方法の改変によって調製され得る。試薬及び出発物質は市販されているか、又は当業者によって周知の技術によってただちに合成される。全ての置換基は、別途指摘しない限り、先に定義した通りである。本発明と関連して開示される全てのプロセスは、ミリグラム規模、グラム規模、マルチグラム規模又は商工業規模を含む任意の規模で実施されることが企図される。
【0051】
容易に理解されるように、式Ｉの化合物に存在する官能基は、保護基を含有し得る。保護基は、ヒドロキシル基及びカルボキシル基などの官能基に選択的に付加及び除去することができる化学官能基としてそれ自体既知である。これらの基は、化合物中に存在して、化合物が曝露される化学反応条件に対してそのような官能基を不活性にする。本発明では、様々な保護基のいずれも用いられ得る。本発明による他の好ましい保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１又はＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ”，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ＮＹ，２００４に見出され得る。
【0052】
このようにして調製した化合物は、従来の手段によって反応混合物から回収され得る。例えば、化合物は抽出後に溶媒混合物から留去され得る、又は必要に応じて溶媒混合物から留去した後、残渣を水に注入し、続いて水非混和性有機溶媒で抽出し、溶媒混合物から留去する。さらに、生成物は所望であれば、再結晶、沈殿又は様々なクロマトグラフィー技術、とりわけカラムクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィー、特に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの様々な周知の技術によってさらに精製することができる。
【0053】
別の目的において、本発明は：
のステップを含む、ｒが１である、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関し、式中、Ｘａ及びＸｂは、化学反応後に上で定義した基Ｘを形成する化学基である。
【化11】
のステップを含む、ｒが１である、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関し、式中、Ｘａ及びＸｂは、化学反応後に上で定義した基Ｘを形成する化学基である。
【0054】
Ｘａ及びＸｂは当業者に周知であり、例えば、それぞれ－Ｎ３及び－≡（アルキニル）であり、銅（Ｉ）触媒アジド－アルキンヒュスゲン環化付加によってトリアゾールを形成する。
【0055】
化合物（Ｂ）は、下記のように市販されている、又は以下のようにして得られ得て：
式中、Ｙａ及びＹｂは、化学反応後に上で定義した基Ｙを形成する化学基である。
【化12】
式中、Ｙａ及びＹｂは、化学反応後に上で定義した基Ｙを形成する化学基である。
【0056】
Ｙａ及びＹｂは当業者に周知であり、例えば－ＣＯＯＨ若しくは活性化エステル及び－ＮＨ２であり、それぞれペプチドカップリングによって－ＣＯＮＨ－形成する、又は－ＮＨ２及び－Ｆであり（－Ｆは特に芳香族基に結合している）、求核芳香族置換によって－ＮＨ－を形成する。
【0057】
化合物（Ｂ１）及び（Ｂ２）は、下記のように市販されている、又は当業者に周知の手順によって得られる。
【0058】
一実施形態では、化合物（Ａ）は以下のように得られ：
式中、Ｗａ及びＷｂは、化学反応後に上で定義した基Ｗを形成する化学基である。
【化13】
式中、Ｗａ及びＷｂは、化学反応後に上で定義した基Ｗを形成する化学基である。
【0059】
Ｗａ及びＷｂは当業者に周知であり、例えば－Ｆ若しくは－Ｃｌ及び－ＮＨ２であり、それぞれ求核芳香族置換によって－ＮＨ－を形成する、又は－ＣＯＯＨ若しくは活性化エステル及び－ＮＨ２であり、それぞれペプチドカップリングによって－ＣＯＮＨ－を形成する。
【0060】
Ｄは市販されている、又は当業者に周知の手順によって得られる。
【0061】
一実施形態では、化合物（Ｃ）は以下のように得られ、Ａｒ１は特に、（Ｃ６－Ｃ１０）アリール及び（５～７員）ヘテロアリールから選択され：
－ｊが１であり、ｉが０又は１である場合：
式中、Ｈａｌ２はハロゲン、特にＢｒであり、
又は
－ｊが１であり、ｉが１である場合：
式中、Ｈａｌ１はハロゲン、特にＢｒであり、
又は
－ｊ＝０、ｉが１の場合：
式中、Ｈａｌ１はハロゲン、特にＢｒである。
－ｊが１であり、ｉが０又は１である場合：
【化14】
式中、Ｈａｌ２はハロゲン、特にＢｒであり、
又は
－ｊが１であり、ｉが１である場合：
【化15】
式中、Ｈａｌ１はハロゲン、特にＢｒであり、
又は
－ｊ＝０、ｉが１の場合：
【化16】
式中、Ｈａｌ１はハロゲン、特にＢｒである。
【0062】
ｊ＝０及びｉ＝０の場合、化合物（Ｃ）は次いで、当業者に周知の手順、特に国際公開第２０１５１３２７２７号に記載されている手順によって得ることができる。
【0063】
Ａｒ１がＨａｌである場合、化合物（Ｃ）は、下記の化合物（Ｇ）と同様にして得られ得る。
【0064】
Ａｒ１が－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｏ－（５～７員）ヘテロアリール、－Ｓ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｓ－（５～７員）ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（５～７員）ヘテロアリールから選択される場合、化合物（Ｃ）は以下のように：
－Ａｒ１＝－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｏ－（５～７員）ヘテロアリール、－Ｓ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール又は－Ｓ－（５～７員）ヘテロアリールでは、例えばＨａｌ１＝Ｂｒの化合物（Ｇ）から、Ａｒ－ＳＨ又はＡｒ－ＯＨ化合物と接触させて、核芳香族置換によって；
－Ａｒ１＝－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（５～７員）ヘテロアリールでは、例えばＨａｌ１＝Ｂｒの化合物（Ｇ）から、特に根岸カップリングによって、Ａｒ－アルキル－ＭｇＢｒ化合物の存在下で；
得られ得る。
－Ａｒ１＝－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｏ－（５～７員）ヘテロアリール、－Ｓ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール又は－Ｓ－（５～７員）ヘテロアリールでは、例えばＨａｌ１＝Ｂｒの化合物（Ｇ）から、Ａｒ－ＳＨ又はＡｒ－ＯＨ化合物と接触させて、核芳香族置換によって；
－Ａｒ１＝－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（５～７員）ヘテロアリールでは、例えばＨａｌ１＝Ｂｒの化合物（Ｇ）から、特に根岸カップリングによって、Ａｒ－アルキル－ＭｇＢｒ化合物の存在下で；
得られ得る。
【0065】
一実施形態では、化合物（Ｅ）は、ｉが１である場合、以下のようにして得られ：
式中、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、ハロゲン、例えばそれぞれＩ及びＢｒである。
【化17】
式中、Ｈａｌ１及びＨａｌ２は、ハロゲン、例えばそれぞれＩ及びＢｒである。
【0066】
Ｊは、当業者に周知の手順、特に国際公開第２０１５１３２７２７号に記載されている手順によって得ることができる。
【0067】
ｉが０である場合、（Ｅ）は、当業者に周知の手順、特に国際公開第２０１５１３２７２７号に記載されている手順によって得ることができる。
【0068】
代替的に、化合物（Ｅ）は以下のように得られ得て：
式中、Ｈａｌ５はハロゲン、特にＩであり、Ｈａｌ２は例えばＢｒである。
【化18】
式中、Ｈａｌ５はハロゲン、特にＩであり、Ｈａｌ２は例えばＢｒである。
【0069】
一実施形態では、化合物（Ｇ）は以下のようにして得られ得て：
式中、Ｈａｌ３はハロゲン、特にＩであり、Ｈａｌ１は例えばＢｒである。
【化19】
式中、Ｈａｌ３はハロゲン、特にＩであり、Ｈａｌ１は例えばＢｒである。
【0070】
代替的に、化合物（Ｇ）を以下のようにして得られ得て：
式中、Ｈａｌ４はハロゲン、特にＩであり、Ｈａｌ１は例えばＢｒである。
【化20】
式中、Ｈａｌ４はハロゲン、特にＩであり、Ｈａｌ１は例えばＢｒである。
【0071】
（Ｌ）は市販されている、又は当業者に周知の手順によって得られる。
【0072】
（Ｍ）は当業者に周知の手順、特に国際公開第２０１５１３２７２７号パンフレットに記載されている手順によって得ることができる。
【0073】
（Ｎ）は当業者に周知の手順、特に国際公開第２０１５１３２７２７号パンフレットに記載されている手順によって得ることができる。
【0074】
別の目的において、本発明は：
のステップを含む、ｒが０である、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。
【化21】
のステップを含む、ｒが０である、本明細書で定義する式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。
【0075】
化合物（Ｂ２）は、上述の通りである。
【0076】
化合物（Ａ´）は、化合物（Ａ）として上で定義した通りである。Ｙａ及びＹｂは当業者に周知であり、例えば－ＣＯＯＨ若しくは活性化エステル及び－ＮＨ２であり、それぞれペプチドカップリングによって－ＣＯＮＨ－形成する、又は－ＮＨ２及び－Ｆであり（－Ｆは特に芳香族基に結合している）、求核芳香族置換によって－ＮＨ－を形成する。
【0077】
全ての置換基、例えば基Ｒ３は、上記のステップの前、間又は後に修飾され得る。例えば、基Ｒ３＝ＯＨは、ＳＮ２反応によってＲ３＝Ｏ－プロピルに修飾され得る。
【0078】
ＷがＣ≡Ｃである場合、Ｗ含有断片は、例えば当業者に周知の薗頭カップリングによって芳香族骨格に導入することができる。
【0079】
別の目的において、本発明は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤又は担体と混合された、上で定義した式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【0080】
式（Ｉ）の化合物について上述した全ての実施形態は、単独で又は組み合わせてここで適用される。
【0081】
一実施形態では、上で定義した医薬組成物は、特に抗ＥＧＦＲ、抗Ｍａｐキナーゼ及び抗Ａｋｔ化合物から選択される追加の抗癌剤をさらに含む。他の例示的な追加の抗癌剤としては、カルボプラチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、前述のトポテカＡｒ１、Ａｒ２ｄ機能的誘導体が挙げられる。
【0082】
当業者に明らかとなるように、該医薬組成物の特定の製剤は、処置されている癌の種類に基づいて選択することができる。本発明の組成物は、それらの安定性を改善し、及び／又はインビボで制御放出若しくは持続放出を提供する材料を用いて患者に投与するために製剤化することができる。
【0083】
これらの医薬組成物は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所又は全身処置が望まれる否かに応じて、及び処置される部位に応じて、様々な経路によって投与することができる。
【0084】
投与は、局所（皮膚、眼を含む、並びに鼻孔内、膣及び直腸送達を含む粘膜に対して）、肺（例えば、ネブライザによるものを含む、粉末又はエアゾールの吸入又は吹送による；気管内、鼻孔内、表皮及び経皮）、眼、経口、又は非経口であり得る。
【0085】
特に、本発明の化合物及び組成物は、経口投与によって又は静脈内投与によって投与される。
【0086】
本発明の化合物及び医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤又は液剤を含むが、これらに限定されない任意の経口的に許容される剤形で経口投与され得る。経口使用の錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は乳化剤及び懸濁化剤と組み合わされる。所望であれば、ある甘味剤、香味剤又は着色剤が添加され得る。
【0087】
眼送達のための方法として、局所投与（点眼剤）、結膜下、眼周囲若しくは硝子体内注射、又は結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテル若しくは眼科用インサートによる導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内若しくは筋肉内注射若しくは輸液、又は頭蓋内、例えば髄腔内若しくは脳室内投与が挙げられる。
【0088】
医薬組成物は、当分野で公知の手順を用いることによって、患者への投与後に有効成分の制御放出、急速放出、持続放出又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。
【0089】
医薬組成物は、当業者に周知の技術によって、例えばナノベクトル化によって、又は微粒子化形態の使用によって製剤化することもできる。
【0090】
医薬組成物は、通常、医薬的に許容される無機又は有機担体、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含む。医薬組成物は、さらに他の治療的に価値のある物質も含有することができる。これらの成分は、投与様式及び投与経路に基づいて選択される。好適な医薬成分、並びに医薬製剤で使用するための医薬的必需品は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ）に記載されている。
【0091】
これらの医薬組成物に使用され得る医薬的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロラミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物の治療投与量は、例えば処置がなされる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、並びに主治医の判断に従って変化することがある。医薬組成物中の本発明の化合物の割合又は濃度は、投薬量、化学的特性（例えば疎水性）及び投与経路を含む、いくつかの要因に応じて変化することがある。
【0092】
したがって、さらなる目的において、本発明は、癌、とりわけ造血器悪性腫瘍、例えばリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫並びに／又は固形腫瘍、例えば卵巣癌、中皮腫、黒色腫、膵臓癌、肺癌、乳癌、腎臓癌及び肝臓癌の処置に使用するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【0093】
式（Ｉ）の化合物について上述した全ての実施形態は、単独で又は組み合わせてここで適用される。
【0094】
したがって、特定の実施形態では、本発明は、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂから選択されるタンパク質、特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質、より特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及びＭｃｌ－１タンパク質の少なくとも１つによって媒介されるアポトーシスを誘導することによって癌の処置に使用するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【0095】
本発明の治療方法に適した癌は、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂから選択されるタンパク質の少なくとも１つ、特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質の調節に応答する癌であることができる。したがって、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂから選択されるタンパク質の少なくとも１つ、特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質（例えば過剰発現又は変化した結合若しくは活性）の誤調節に関連する任意の形態の癌が本発明の範囲に含まれる。
【0096】
癌又は腫瘍性障害としては例えば、限定されないが、乳癌、骨髄腫、白血病及びリンパ腫（例えばバーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫及び急性Ｔ細胞白血病）などの血液癌、脳腫瘍、例えば星状細胞腫又は膠芽腫を含む神経膠腫などの神経腫瘍、黒色腫、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、胃癌、結腸癌又は直腸癌などの消化器腫瘍、肝臓癌、膵臓癌、卵巣癌、膣癌、外陰癌、子宮内膜癌、膀胱癌、腎臓癌、睾丸癌、前立腺癌又は陰茎癌等の泌尿生殖器腫瘍、骨腫瘍、血管腫瘍、並びに基底細胞癌、扁平上皮癌及び黒色腫などの皮膚癌が挙げられる。
【0097】
別の態様では、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂから選択されるタンパク質、特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質、より特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及びＭｃｌ－１タンパク質の少なくとも１つのリガンドとして使用するための、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【0098】
別の態様では、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂから選択されるタンパク質、特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質、より特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及びＭｃｌ－１タンパク質の少なくとも１つによって媒介されるアポトーシスを誘導するために使用するための、式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【0099】
臨床的に有益な結果が生じるときはいつでも、患者は効果的に処置される。このことは例えば、疾患の症状の完全な解消、疾患の症状の重症度の低下、又は疾患の進行の遅延を意味し得る。
【0100】
本明細書で提供される任意の組成物の有効量を、処置を必要とする個体に投与することができる。本明細書で使用する場合、「有効」という用語は、患者に著しい毒性を誘発せずに所望の応答を誘発する任意の量を指す。そのような量は、特定の組成物の既知量の投与後に患者の応答を評価することによって決定することができる。
【0101】
別の態様では、本発明は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、上で定義した式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法に関する。
【0102】
別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂから選択されるタンパク質の少なくとも１つ、特にＢｃｌ－２タンパク質又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質、より詳細にはＢｃｌ－２タンパク質又はＢｃｌ－ｘＬ及びＭｃｌ－１タンパク質を分解する方法であって、該タンパク質を上で定義した式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む方法に関する。
【0103】
別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂから選択されるタンパク質、特にＢｃｌ－２タンパク質又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質、より特にＢｃｌ－２タンパク質又はＢｃｌ－ｘＬ及びＭｃｌ－１タンパク質の少なくとも１つをインビボで分解する方法であって、タンパク質を上で定義した式（Ｉ）の化合物と接触させて、式（Ｉ）の該化合物によって標的化されたユビキチン化によって該タンパク質を分解するステップを含む方法に関する。
【0104】
本発明は、癌細胞を死滅させる方法、並びに細胞中のＢｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂから選択されるタンパク質の少なくとも１つ、特にＢｃｌ－２タンパク質又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質のレベルを調節する方法にも関する。本明細書に記載の治療方法は、他の細胞傷害性療法（例えば化学療法、ホルモン療法、放射線療法、抗体に基づく療法又は細胞シグナル伝達経路に対する標的療法）と関連して実施することができる。
【0105】
好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１及びＢｃｌ－Ｂ、特にＢｃｌ－２、又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１発現癌に罹患している患者において転移又はさらなる播種を予防又は低減するのに有用である。より具体的には、それらは、そのような患者の生存期間の延長、そのような患者の無増悪生存期間の延長、奏効期間の延長のために有用であり、生存期間、無増悪生存期間、奏効率又は奏効期間によって測定した場合に、処置された患者の統計学的に有意で臨床的に意味のある改善が生じる。好ましい実施形態では、薬剤は、患者の群において奏効率を向上させるのに有用である。
【0106】
定義
本明細書に含まれる以下の用語及び表現は、下記のように定義される。
本明細書に含まれる以下の用語及び表現は、下記のように定義される。
【0107】
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどの１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝アルキル基を指す。アルコキシ及びアルコキシカルボニルなどのアルキル含有基のアルキル部分は、上で定義したアルキルと同じ意味を有する。好ましい低級アルキル基は、１～４個の炭素を含有する上で定義したアルキル基である。「Ｃ１－Ｃ６アルキル」 などの名称は、１～６個の炭素原子を含有するアルキル基を指す。
【0108】
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する２～６個の炭素原子の直鎖又は分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」という名称は、２～６個の炭素原子を含有するアルケニルラジカルを指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４－ペンタジエニルが挙げられる。「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」が特に好ましい。
【0109】
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル基が本明細書に記載した通りであるアルキル－Ｏ－基を意味する。例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ及びｎ－ブトキシが挙げられる。
【0110】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、６～１０個の環炭素原子を有する置換又は非置換の単環式又は二環式炭化水素芳香族環系を指す。例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【0111】
本明細書で使用する場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、ブロモベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0112】
本明細書で使用する場合、「アリールアルケニル」という用語は、アリール基で置換されたアルケニル基を指す。アリールアルケニルの例としては、スチリルが挙げられるが、これに限定されない。
【0113】
本明細書で使用する場合、「アリールカルボニル」という用語は、アリール基が本明細書に記載した通りであるアリール－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
【0114】
本明細書で使用する場合、「アリールアルキルカルボニル」という用語は、アリールアルキル基が本明細書に記載した通りであるアリールアルキル－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
【0115】
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、１個以上の環炭素原子が少なくとも１個のヘテロ原子、例えば－Ｏ－、－Ｎ－又は－Ｓ－で置き換えられた、５～１０個の、好ましくは５～７個の環炭素原子を含む芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル及びキノキサリニルが挙げられる。「ヘテロアリール」の定義には、例えば芳香環がヘテロシクロアルキル環に縮合している環系を含む縮合環系が含まれる。このような縮合環系としては、例えばフタルアミド、無水フタル酸、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメン、イソクロメンが挙げられる。
【0116】
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、本明細書に記載の１つ以上の疾患及び症状に罹患している又は罹患する可能性を有する、哺乳動物、好ましくはヒト又はヒト小児などの温血動物を指す。
【0117】
本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、特定の障害の症状を予防又は処置するのに有効な本発明の化合物の量を指す。そのような障害としては、本明細書に記載の受容体の異常な活性に関連する病理学的及び神経学的障害が含まれるが、これらに限定されず、処置又は予防は、受容体を本発明の化合物と接触させることによってその活性を阻害、誘導又は増強することを含む。
【0118】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」という用語は、合理的な利益／リスク比に見合った過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題合併症なしに、ヒト及び動物の組織との接触に好適である、健全な医学的判断の範囲内の化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。
【0119】
本発明の記載で使用される他の全ての用語の意味は、当分野で周知である。
【0120】
別の態様では、本発明は、上記の化合物の医薬的に許容される塩に関する。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」は、そのような化合物と非毒性の酸付加塩又は塩基付加塩との組み合わせから誘導される本発明の化合物の塩を含む。
【0121】
酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などの無機酸、並びに酢酸、クエン酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、コハク酸及び安息香酸などの有機酸、並びに関連する無機酸及び有機酸が挙げられる。
【0122】
塩基付加塩としては、アンモニウム及びアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基から誘導されるもの、並びに脂肪族及び芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンから誘導される塩が挙げられる。したがって、本発明の塩の調製において有用なそのような塩基としては、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどが挙げられる。
【0123】
医薬的に許容される塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。それらは化合物の精製、他の塩の調製、又は化合物若しくは中間体の同定及び特徴付けにおける中間体として機能し得る。
【図面の簡単な説明】
【0124】
【図1】実施例４による、ＩＧＲＯＶ１－Ｒ１０卵巣癌細胞株でのＣＲＢＮ発現を示す。
【図2】実施例４による、ウェスタンブロットのシグナルのデンシトメトリー分析によって定量した、ＩＧＲＯＶ １－Ｒ１０細胞を１μＭピリドクラックス又は１μＭ ＣＲＢＮ－ＰＢＭ １－００１に２４時間曝露した後のＭｃｌ－１及びＢｃｌ－ｘＬの発現を示す。
【実施例】
【0125】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の合成
【0126】
材料及び方法を以下に記載する。
【0127】
材料
市販の試薬を、さらなる精製を行わずに受け取ったまま使用した。融点は、Ｋｏｆｌｅｒ加熱ベンチで決定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＢＸ ＦＴ－ＩＲ分光光度計で記録した。バンド位置は、センチメートルの逆数（ｃｍ－１）で与える。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）及び１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルをＪＥＯＬ Ｌａｍｂｄａ ４００分光計で記録した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからのパーツ・パー・ミリオン・ダウンフィールドで表し、カップリング定数はヘルツで表す。化学シフトは、溶媒共鳴に対してパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告する。フラッシュシリカゲル６０ Ｍｅｒｃｋ（０．０６３～０．２００ｍｍ）を固定相として使用するカラムで、クロマトグラフィーを行った。シリカゲル６０ Ｆ－２６４（Ｍｅｒｃｋ）の０．２ｍｍプレコートプレートで実施した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、各精製について示した溶離溶媒を決定し、紫外光ランプを使用してスポットを可視化した。新しい化合物について元素分析を行い、Ｃ、Ｈ及びＮのデータは、全ての最終化合物の理論値の±０．４以内であった。
市販の試薬を、さらなる精製を行わずに受け取ったまま使用した。融点は、Ｋｏｆｌｅｒ加熱ベンチで決定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＢＸ ＦＴ－ＩＲ分光光度計で記録した。バンド位置は、センチメートルの逆数（ｃｍ－１）で与える。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）及び１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）スペクトルをＪＥＯＬ Ｌａｍｂｄａ ４００分光計で記録した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランからのパーツ・パー・ミリオン・ダウンフィールドで表し、カップリング定数はヘルツで表す。化学シフトは、溶媒共鳴に対してパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告する。フラッシュシリカゲル６０ Ｍｅｒｃｋ（０．０６３～０．２００ｍｍ）を固定相として使用するカラムで、クロマトグラフィーを行った。シリカゲル６０ Ｆ－２６４（Ｍｅｒｃｋ）の０．２ｍｍプレコートプレートで実施した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、各精製について示した溶離溶媒を決定し、紫外光ランプを使用してスポットを可視化した。新しい化合物について元素分析を行い、Ｃ、Ｈ及びＮのデータは、全ての最終化合物の理論値の±０．４以内であった。
【0128】
方法
本発明の化合物を以下のように合成した。反応は、後述の一般的順に従って、括弧内に示す順序で行った：
本発明の化合物を以下のように合成した。反応は、後述の一般的順に従って、括弧内に示す順序で行った：
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【0129】
－鈴木－宮浦クロスカップリング反応の一般手順：
不活性雰囲気下、適切なブロモピリジン又はヨードピリジン誘導体の１，４－ジオキサン（０．２Ｍ）溶液を含有する反応容器に、ボロン酸反応物質（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）及び飽和Ｋ３ＰＯ４水溶液（２．５当量）を添加した。反応が完了するまで（ＴＬＣにより監視）混合物を還流した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
不活性雰囲気下、適切なブロモピリジン又はヨードピリジン誘導体の１，４－ジオキサン（０．２Ｍ）溶液を含有する反応容器に、ボロン酸反応物質（１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｏｌ％）及び飽和Ｋ３ＰＯ４水溶液（２．５当量）を添加した。反応が完了するまで（ＴＬＣにより監視）混合物を還流した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0130】
－求核芳香族置換ＳＮ
Ａｒ
の一般手順：
アミンを無水ＤＭＳＯ及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（２～４当量）に溶解させた。フルオロ又はクロロ（ピリジル）又は（ベンジル）化合物（１．０当量）を添加して、反応が完了するまで（ＴＬＣにより監視）混合物を９０℃にて撹拌した。室温に冷却した後、混合物を半飽和塩水に注入して、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、５％ ＬｉＣｌ溶液及び塩水でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。
アミンを無水ＤＭＳＯ及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（２～４当量）に溶解させた。フルオロ又はクロロ（ピリジル）又は（ベンジル）化合物（１．０当量）を添加して、反応が完了するまで（ＴＬＣにより監視）混合物を９０℃にて撹拌した。室温に冷却した後、混合物を半飽和塩水に注入して、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、５％ ＬｉＣｌ溶液及び塩水でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。
【0131】
－求核置換ＳＮ
２
の一般手順：
ＤＭＦ中にフェノール化合物（１．０当量）を含有する反応容器に、ヨードアルカン（２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４．０当量）を０℃にて添加した。反応が完了するまで（ＴＬＣにより監視）反応混合物を室温にて撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
ＤＭＦ中にフェノール化合物（１．０当量）を含有する反応容器に、ヨードアルカン（２．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４．０当量）を０℃にて添加した。反応が完了するまで（ＴＬＣにより監視）反応混合物を室温にて撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【0132】
－銅（Ｉ）触媒アジド－アルキン環化付加ＣｕＡＣＣの一般手順：
不活性雰囲気下、ｔＢｕＯＨ－ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）中のアジド化合物（１．０当量）及びアルキン化合物（１．３３当量）の混合物に、水中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２．２当量）及びＬ－アスコルビン酸ナトリウム（２．２当量）を添加した。反応が完了するまで（ＴＬＣにより監視）混合物を５５℃にて撹拌し、室温まで冷却した。次いでこれを水に注入して、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過し、蒸発乾固した。溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
不活性雰囲気下、ｔＢｕＯＨ－ＴＨＦ（１：１、ｖ／ｖ）中のアジド化合物（１．０当量）及びアルキン化合物（１．３３当量）の混合物に、水中のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（２．２当量）及びＬ－アスコルビン酸ナトリウム（２．２当量）を添加した。反応が完了するまで（ＴＬＣにより監視）混合物を５５℃にて撹拌し、室温まで冷却した。次いでこれを水に注入して、ＤＣＭで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、濾過し、蒸発乾固した。溶離液としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
【0133】
－ニトリル加水分解の一般手順：
ベンゾニトリル化合物（１．０当量）を、ＮａＯＨ（２Ｎ）及びＭｅＯＨの混合物中で反応の完了まで（ＴＬＣにより監視）１００℃にて撹拌した。反応混合物を室温にて冷却した。沈殿物が出現するまで、反応混合物をＡｃＯＨで酸性化した。沈殿物を濾過した。
ベンゾニトリル化合物（１．０当量）を、ＮａＯＨ（２Ｎ）及びＭｅＯＨの混合物中で反応の完了まで（ＴＬＣにより監視）１００℃にて撹拌した。反応混合物を室温にて冷却した。沈殿物が出現するまで、反応混合物をＡｃＯＨで酸性化した。沈殿物を濾過した。
【0134】
－ペプチドカップリング反応の一般手順：
カルボン酸化合物（１．０当量）を無水ＤＭＦに溶解させ、不活性雰囲気下でＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．１当量）を添加した。５分間撹拌した後、無水ＤＭＦに溶解させたアミン誘導体（１．１当量）を添加した。合わせた混合物を反応の完了まで（ＴＬＣにより監視）室温にて撹拌した。半飽和塩水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、５％ ＬｉＣｌ溶液及び塩水でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。
カルボン酸化合物（１．０当量）を無水ＤＭＦに溶解させ、不活性雰囲気下でＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．１当量）を添加した。５分間撹拌した後、無水ＤＭＦに溶解させたアミン誘導体（１．１当量）を添加した。合わせた混合物を反応の完了まで（ＴＬＣにより監視）室温にて撹拌した。半飽和塩水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、５％ ＬｉＣｌ溶液及び塩水でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。
【0135】
－Ｂｏｃ脱保護及びＨＡＴＵカップリングの一般手順：
Ｂｏｃ保護リンカー結合体（１．０当量）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、トリフルオロ酢酸で処理した。反応が完了するまで混合物を室温にて撹拌した。溶媒を除去して、無水ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発させた。油状残渣を高真空中でさらに乾燥した。脱保護された酸誘導体（１．０当量）を無水ＤＭＦに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．１当量）を添加した。５分間撹拌した後、無水ＤＭＦに溶解したアミン誘導体（１．１当量）を添加した。合わせた混合物を反応の完了まで（ＴＬＣにより監視）室温にて撹拌した。半飽和塩水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、５％ ＬｉＣｌ溶液及び塩水でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。
Ｂｏｃ保護リンカー結合体（１．０当量）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、トリフルオロ酢酸で処理した。反応が完了するまで混合物を室温にて撹拌した。溶媒を除去して、無水ＣＨ２Ｃｌ２と共蒸発させた。油状残渣を高真空中でさらに乾燥した。脱保護された酸誘導体（１．０当量）を無水ＤＭＦに溶解させ、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＨＡＴＵ（１．１当量）を添加した。５分間撹拌した後、無水ＤＭＦに溶解したアミン誘導体（１．１当量）を添加した。合わせた混合物を反応の完了まで（ＴＬＣにより監視）室温にて撹拌した。半飽和塩水を添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、５％ ＬｉＣｌ溶液及び塩水でさらに洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。
【0136】
上記の出発化合物を以下のようにして得た：
国際公開第２０１５１３２７２７号に記載されているものと同様。
【化30】
国際公開第２０１５１３２７２７号に記載されているものと同様。
【0137】
Ａｒ１が－Ｏ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｏ－（５～７員）ヘテロアリール、－Ｓ－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－Ｓ－（５～７員）ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（Ｃ６－Ｃ１０）アリール、－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル－（５～７員）ヘテロアリールから選択される場合、Ａｒ１基は、以下に示されるように同様に導入され得る：
【化31】
【0138】
求核芳香族置換ＳＮＡｒの一般手順：
ＤＭＳＯ中に（Ｅ）－６－ブロモ－５－メチル－３’－スチリル－３，２’：５’，３’’－ターピリジン（１．０当量）を含有する反応容器に、ベンゼンチオール（１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃にて４８時間撹拌し、わずか５０％の出発物質の転化率が得られた。ベンゼンチオール（１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２．０当量）を反応混合物に再投入し、２４時間後に反応を完了させた。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５～９／１）によって精製した。
ＤＭＳＯ中に（Ｅ）－６－ブロモ－５－メチル－３’－スチリル－３，２’：５’，３’’－ターピリジン（１．０当量）を含有する反応容器に、ベンゼンチオール（１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２．０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃にて４８時間撹拌し、わずか５０％の出発物質の転化率が得られた。ベンゼンチオール（１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２．０当量）を反応混合物に再投入し、２４時間後に反応を完了させた。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５～９／１）によって精製した。
【0139】
ウルマン型カップリング反応の一般手順：
ＤＭＦ中に（Ｅ）－６－ブロモ－５－メチル－３’－スチリル－３，２’：５’，３’’－ターピリジン（１．０当量）を含有する反応容器に、フェノール（１．０当量）、銅（０）粉末（１０％）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃にて２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ １ Ｍ溶液でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）によって精製した。
ＤＭＦ中に（Ｅ）－６－ブロモ－５－メチル－３’－スチリル－３，２’：５’，３’’－ターピリジン（１．０当量）を含有する反応容器に、フェノール（１．０当量）、銅（０）粉末（１０％）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０当量）を添加した。反応混合物を１００℃にて２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ １ Ｍ溶液でクエンチして、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２）によって精製した。
【0140】
パラジウム触媒根岸クロスカップリング反応の一般手順：窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ中の（Ｅ）－６－ブロモ－５－メチル－３’－スチリル－３，２’：５’，３’’－ターピリジン（１．０当量）を含有する反応容器に、臭化ベンジル亜鉛（ＩＩ）０．５ Ｍ（１．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０％）を添加した。反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９９／１～９／１）によって精製した。
【0141】
実施例２：式（Ｉ）の化合物の生物活性
【0142】
細胞核の形態観察
処理後、剥離細胞及び接着細胞の両方をトリプシン処理後にプールし、細胞遠心分離によってポリリジンコートスライドガラスに適用して、エタノール／クロロホルム／酢酸（６：３：１）の溶液で固定する。次いで、調製物を１μｇ／ｍｌ ＤＡＰＩ溶液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ－Ｒｏｃｈｅ、マンハイム、ドイツ）と共に室温で１５分間インキュベートし、蒸留水で洗浄して、Ｍｏｗｉｏｌ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）においてカバーリップの下に載せ、蛍光顕微鏡（ＢＸ５１、オリンパス、ランギス、フランス）で分析する。凝縮及び断片化された核は、アポトーシスの誘導を示す。
処理後、剥離細胞及び接着細胞の両方をトリプシン処理後にプールし、細胞遠心分離によってポリリジンコートスライドガラスに適用して、エタノール／クロロホルム／酢酸（６：３：１）の溶液で固定する。次いで、調製物を１μｇ／ｍｌ ＤＡＰＩ溶液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ－Ｒｏｃｈｅ、マンハイム、ドイツ）と共に室温で１５分間インキュベートし、蒸留水で洗浄して、Ｍｏｗｉｏｌ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）においてカバーリップの下に載せ、蛍光顕微鏡（ＢＸ５１、オリンパス、ランギス、フランス）で分析する。凝縮及び断片化された核は、アポトーシスの誘導を示す。
【0143】
ウェスタンブロットによる標的発現及びアポトーシス誘導分析
細胞を氷冷ＰＢＳですすぎ、溶解緩衝液［ＲＩＰＡ：ＮａＣｌ １５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）５０ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００ １％、ＰＭＳＦ ４ｍＭ、ＥＤＴＡ ５ｍＭ、ＮａＦ １０ｍＭ、ＮａＰＰｉ １０ｍＭ、Ｎａ３ＯＶ４ １ｍＭ、アプロチニン０．５μｌ／ｍｌ及び４．６ｍｌ超純水］に懸濁させて、氷上で３０分間インキュベートする。溶解物を遠心分離（１３２００ｇ、１０分、４℃）後に収集し、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ハーキュリーズ、米国）を使用してタンパク質濃度を決定する。等量のタンパク質（２０μｇ）を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって４～１５％勾配ポリアクリルアミドＭｉｎｉ－ＰＲＯＴＥＡＮ（登録商標）ＴＧＸ（商標）プレキャストゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）上で分離し、ＰＤＶＦ膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に転写する。膜を、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０（Ｔ－ＴＢＳ）を含むＴＢＳ中５％（ｖ／ｖ）脱脂粉乳で室温にて１時間ブロッキングする。次いで、膜を上で挙げた適切な抗体と共に４℃にて一晩インキュベートする。次いで、膜をＴ－ＴＢＳで洗浄し、適切な二次抗体と共に１時間インキュベートする。ＣｈｅｍｉＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＥＣＬ）Ｐｒｉｍｅウェスタンブロット検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（登録商標）Ｌａｓ４０００Ｓｅｒｉｅｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の使用により、シグナルを明らかにして、次いでＩｍａｇｅＪ（登録商標）ソフトウェアの使用により、ピクセルデンシトメトリーを定量する。
細胞を氷冷ＰＢＳですすぎ、溶解緩衝液［ＲＩＰＡ：ＮａＣｌ １５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）５０ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ１００ １％、ＰＭＳＦ ４ｍＭ、ＥＤＴＡ ５ｍＭ、ＮａＦ １０ｍＭ、ＮａＰＰｉ １０ｍＭ、Ｎａ３ＯＶ４ １ｍＭ、アプロチニン０．５μｌ／ｍｌ及び４．６ｍｌ超純水］に懸濁させて、氷上で３０分間インキュベートする。溶解物を遠心分離（１３２００ｇ、１０分、４℃）後に収集し、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ハーキュリーズ、米国）を使用してタンパク質濃度を決定する。等量のタンパク質（２０μｇ）を、ＳＤＳ－ＰＡＧＥによって４～１５％勾配ポリアクリルアミドＭｉｎｉ－ＰＲＯＴＥＡＮ（登録商標）ＴＧＸ（商標）プレキャストゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）上で分離し、ＰＤＶＦ膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に転写する。膜を、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０（Ｔ－ＴＢＳ）を含むＴＢＳ中５％（ｖ／ｖ）脱脂粉乳で室温にて１時間ブロッキングする。次いで、膜を上で挙げた適切な抗体と共に４℃にて一晩インキュベートする。次いで、膜をＴ－ＴＢＳで洗浄し、適切な二次抗体と共に１時間インキュベートする。ＣｈｅｍｉＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＥＣＬ）Ｐｒｉｍｅウェスタンブロット検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（登録商標）Ｌａｓ４０００Ｓｅｒｉｅｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の使用により、シグナルを明らかにして、次いでＩｍａｇｅＪ（登録商標）ソフトウェアの使用により、ピクセルデンシトメトリーを定量する。
【0144】
使用した抗体：抗Ｍｃｌ－１（＃５４５３）、抗Ｂｃｌ－ｘＬ（＃２７６４）、抗カスパーゼ３（＃９６６２）、抗ＰＡＲＰ（＃９５４２）、（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、抗アクチン（＃ＭＡＢ１５０１）（Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）及び抗ＶＨＬ（＃ＧＴＸ １０１０８７）（Ｇｅｎｅｔｅｘ）
【0145】
フローサイトメトリーを使用したアポトーシスイベントの事象の定量
接着細胞及び浮遊細胞をプールし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して、エタノール７０％によって固定する。次いで、細胞を２０００ｒ．ｐ．ｍで５分間遠心分離し、ＰＢＳ中３７℃にて３０分間インキュベートして、低分子量ＤＮＡを放出させる。ＤＮＡ Ｐｒｅｐ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、細胞ペレットをヨウ化プロピジウムで染色する。Ｇａｌｌｉｏｓフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用してサンプルを分析し、Ｇａｌｌｉｏｓソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して細胞周期分布を決定する。
接着細胞及び浮遊細胞をプールし、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して、エタノール７０％によって固定する。次いで、細胞を２０００ｒ．ｐ．ｍで５分間遠心分離し、ＰＢＳ中３７℃にて３０分間インキュベートして、低分子量ＤＮＡを放出させる。ＤＮＡ Ｐｒｅｐ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、細胞ペレットをヨウ化プロピジウムで染色する。Ｇａｌｌｉｏｓフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用してサンプルを分析し、Ｇａｌｌｉｏｓソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ－Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して細胞周期分布を決定する。
【0146】
リアルタイム細胞活性分析（インピーダンスメトリ、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ技術）
リアルタイム増殖曲線監視は、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅシステム（ＡＣＥＡ、Ｏｚｙｍｅ、サン＝カンタン＝アン＝イヴリーヌ、フランス）を使用して、Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｍｕｌｔｉ－Ｐｌａｔｅ装置で行う。このシステムは、９６ウェルＥプレートＶＩＥＷの底面に組み込まれた櫛形マイクロ電極にわたる電気インピーダンスを測定することによって、細胞イベントをリアルタイムで監視する。これらの電極は、インピーダンスに基づいてＣＩ（細胞インデックス、Ｃｅｌｌ Ｉｎｄｅｘ）を測定する。ＣＩは、プレートの底部に付着した細胞の面積と相関する。ＣＩ値はプロットに表示されている。簡潔には、細胞を９６ウェルＥ－Ｐｌａｔｅ Ｖｉｅｗに播種し、組織培養インキュベータ内に位置するＲＴＣＡ ＭＰ上に置く。細胞を処理前に２４時間増殖させ、インピーダンスを処理の終了まで連続的に測定する。３回分のウェルの標準偏差をＲＴＣＡ２．１．０ソフトウェアで分析する。
リアルタイム増殖曲線監視は、ｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅシステム（ＡＣＥＡ、Ｏｚｙｍｅ、サン＝カンタン＝アン＝イヴリーヌ、フランス）を使用して、Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｍｕｌｔｉ－Ｐｌａｔｅ装置で行う。このシステムは、９６ウェルＥプレートＶＩＥＷの底面に組み込まれた櫛形マイクロ電極にわたる電気インピーダンスを測定することによって、細胞イベントをリアルタイムで監視する。これらの電極は、インピーダンスに基づいてＣＩ（細胞インデックス、Ｃｅｌｌ Ｉｎｄｅｘ）を測定する。ＣＩは、プレートの底部に付着した細胞の面積と相関する。ＣＩ値はプロットに表示されている。簡潔には、細胞を９６ウェルＥ－Ｐｌａｔｅ Ｖｉｅｗに播種し、組織培養インキュベータ内に位置するＲＴＣＡ ＭＰ上に置く。細胞を処理前に２４時間増殖させ、インピーダンスを処理の終了まで連続的に測定する。３回分のウェルの標準偏差をＲＴＣＡ２．１．０ソフトウェアで分析する。
【0147】
リアルタイム細胞メージング
細胞を培地中の９６ウェルプレートに播種する。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で維持し、ＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）Ｓ３（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いて監視する。ＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）カスパーゼ－３／７ Ｇｒｅｅｎ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ａｓｓａｙ試薬（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を処理の翌日に添加し、１０倍対物レンズを使用して基準画像を撮影する。１ウェルにつき２つの別個の領域から１時間ごとに、蛍光画像及び位相コントラスト画像をリアルタイムで取得する。カスパーゼ３／７試薬は、緑色蛍光を生じる死細胞を標識する。生細胞位相コントラスト画像を使用し、ＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアを使用してコンフルエンスを計算し、形態情報を得る。各実験を３回ずつ行い、時間に対するカスパーゼ３／７の蓄積を細胞のコンフルエンスに対して正規化する。
細胞を培地中の９６ウェルプレートに播種する。細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で維持し、ＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）Ｓ３（Ｅｓｓｅｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を用いて監視する。ＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）カスパーゼ－３／７ Ｇｒｅｅｎ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ａｓｓａｙ試薬（Ｅｓｓｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を処理の翌日に添加し、１０倍対物レンズを使用して基準画像を撮影する。１ウェルにつき２つの別個の領域から１時間ごとに、蛍光画像及び位相コントラスト画像をリアルタイムで取得する。カスパーゼ３／７試薬は、緑色蛍光を生じる死細胞を標識する。生細胞位相コントラスト画像を使用し、ＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）ソフトウェアを使用してコンフルエンスを計算し、形態情報を得る。各実験を３回ずつ行い、時間に対するカスパーゼ３／７の蓄積を細胞のコンフルエンスに対して正規化する。
【0148】
免疫組織化学染色によるＥ３リガーゼ発現のキャラクタリゼーション
４μｍ厚のパラフィン切片に対して、Ｖｅｎｔａｎａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＸＴオートステイナーを用いた免疫組織化学染色を行う。スライドをＥＺＰｒｅｐ緩衝液で脱パラフィンし、ＣＣ１ ＥＤＴＡ緩衝液中での１５分間の高温処理によってエピトープをアンマスクする。切片を抗ＶＨＬ（ＧＴＸ １０１０８７）（Ｇｅｎｅｔｅｘ）などの各種のＥ３リガーゼに対する抗体で３７℃にて４０分間インキュベートする。二次抗体（Ｏｍｎｉｍａｐウサギ；Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｃ．、ツーソン、アリゾナ州、米国）を室温にて１６分間インキュベートする。一次抗体なしで行った免疫検出を対照として使用する。洗浄後、ＤＡＢで染色を行い、Ｖｅｎｔａｎａ試薬を製造者のプロトコルに従って使用して切片をヘマトキシリンで対比染色する。次いで、染色されたスライドを、Ａｐｅｒｉｏ ＳｃａｎＳｃｏｐｅスライドスキャナ（Ａｐｅｒｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ビスタ、カリフォルニア州、米国）を用いてデジタル化する。
４μｍ厚のパラフィン切片に対して、Ｖｅｎｔａｎａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＸＴオートステイナーを用いた免疫組織化学染色を行う。スライドをＥＺＰｒｅｐ緩衝液で脱パラフィンし、ＣＣ１ ＥＤＴＡ緩衝液中での１５分間の高温処理によってエピトープをアンマスクする。切片を抗ＶＨＬ（ＧＴＸ １０１０８７）（Ｇｅｎｅｔｅｘ）などの各種のＥ３リガーゼに対する抗体で３７℃にて４０分間インキュベートする。二次抗体（Ｏｍｎｉｍａｐウサギ；Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｃ．、ツーソン、アリゾナ州、米国）を室温にて１６分間インキュベートする。一次抗体なしで行った免疫検出を対照として使用する。洗浄後、ＤＡＢで染色を行い、Ｖｅｎｔａｎａ試薬を製造者のプロトコルに従って使用して切片をヘマトキシリンで対比染色する。次いで、染色されたスライドを、Ａｐｅｒｉｏ ＳｃａｎＳｃｏｐｅスライドスキャナ（Ａｐｅｒｉｏ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ビスタ、カリフォルニア州、米国）を用いてデジタル化する。
【0149】
ＥＬＩＳＡによるタンパク質定量
比色ＥＬＩＳＡアッセイによって、標的タンパク質発現に関する定量的分析が可能になる。一次抗体は目的のタンパク質を標的とする。二次抗体は一次抗体を認識し、ＨＲＰに結合されて比色検出を可能にする。ＥＬＩＳＡアッセイに使用されるキットは、Ｂｃｌ－ｘＬにはＯＫＡＧ ００５５０、Ｍｃｌ－１にはＯＫＡＧ ００８５８であることが可能であり、手順は製造業者の推奨に従って適用される。
比色ＥＬＩＳＡアッセイによって、標的タンパク質発現に関する定量的分析が可能になる。一次抗体は目的のタンパク質を標的とする。二次抗体は一次抗体を認識し、ＨＲＰに結合されて比色検出を可能にする。ＥＬＩＳＡアッセイに使用されるキットは、Ｂｃｌ－ｘＬにはＯＫＡＧ ００５５０、Ｍｃｌ－１にはＯＫＡＧ ００８５８であることが可能であり、手順は製造業者の推奨に従って適用される。
【0150】
結果
本発明の化合物は、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１若しくはＢｃｌ－Ｂタンパク質、特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質のタンパク質分解を誘導する。
本発明の化合物は、Ｂｃｌ－２、Ｍｃｌ－１、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、Ｂｆｌ－１若しくはＢｃｌ－Ｂタンパク質、特にＢｃｌ－２タンパク質、又はＢｃｌ－ｘＬ及び／若しくはＭｃｌ－１タンパク質のタンパク質分解を誘導する。
【0151】
いかなる特定の理論にも束縛されないが、化合物はＥ３リガーゼを該標的タンパク質に利用して、それによりユビキチン化及びその後のプロテアソームによる標的タンパク質の分解がもたらされると考えられる。
【0152】
実施例３：本発明の他の化合物の合成
【0153】
以下に示すように、ある例示的な実施形態では、化合物は以下の一般手順に従って調製される。一般的な方法は本発明のある化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法及び当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載するように、これらの各化合物の全ての化合物並びにサブクラス及び種に適用できることが理解されよう。
【0154】
一般合成方法
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明に対する限定として解釈されるべきではない。温度は摂氏で示す。別途明記しない限り、全ての蒸発は、減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光的キャラクタリゼーション、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当分野で慣例的なものである。
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明に対する限定として解釈されるべきではない。温度は摂氏で示す。別途明記しない限り、全ての蒸発は、減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で行う。最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光的キャラクタリゼーション、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当分野で慣例的なものである。
【0155】
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成方法によって製造できるかのどちらかである。さらに本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、当業者に既知の有機合成法によって製造することができる。
【0156】
全ての反応は、別途明記しない限り、窒素又はアルゴン下で行う。
【0157】
分析機器
【表1】
【0158】
別途明記しない限り、全ての溶媒及び化学物質は購入したまま使用した。全てのＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ ＭＨｚ又はＡｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ ＭＨｚ分光計で記録した。
【0159】
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、化学シフト（δ）としてパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で報告する。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で、最も近い小数点１桁まで報告する。以下の略語は、多重項を説明するために使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）。赤外スペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＦＴ－ＩＲ分光計を使用してニート化合物として記録した。吸収は波数（ｃｍ－１）で報告し、目的のピークのみを報告する。固体の融点をＧｒｉｆｆｉｎ装置で測定した。ＬＣ－ＭＳは、質量分析計としてＷａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、
【0160】
分離モジュールとしてＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５（カラムＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．５ｍＭ／４．６ ５０ｍＭ）を使用し、以下の勾配：Ａ（０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ）／Ｂ（０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ）９５／５～Ａ／Ｂ ５／９５（４．００分間）を使用して行った。この比を１．５０分間保持してから、０．５０分間にわたって初期条件に戻した。次いで、初期条件を２．００分間維持した。分析した分子の保持時間（ｔＲ）を分で示す。別途規定しない限り、全ての試薬は商業的供給者から入手した。フラッシュシリカゲル６０ Ｍｅｒｃｋ（０．０６３～０．２００ｍｍ）を固定相として使用して、クロマトグラフィーを行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅフラッシュクロマトグラフィーを使用して行った。各精製について示される溶離溶媒は、シリカゲルのＭｅｒｃｋ ０．２ｍｍプレコートプレートをＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２６４と共に使用して行った薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって決定した。ＵＶ蛍光（２５４ｎｍ）を使用して生成物を可視化した。
【0161】
構成要素合成方法
【化32】
【0162】
５－ブロモ－３－ヨードピリジン－２－オール１：
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中、５－ブロモピリジン－２－オール（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、Ｎ－ヨードスクシンイミド（７．１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を４時間還流して、ＴＬＣによって反応を追跡した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、７．１ｇの１をピンク固体として得た（収率８３％）。
アセトニトリル（１２０ｍＬ）中、５－ブロモピリジン－２－オール（５．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、Ｎ－ヨードスクシンイミド（７．１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。溶液を４時間還流して、ＴＬＣによって反応を追跡した。懸濁液を室温まで冷却し、固体を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、７．１ｇの１をピンク固体として得た（収率８３％）。
【0163】
化学式：Ｃ５Ｈ３ＢｒＩＮＯ；分子量：２９９．８９ｇ／ｍｏｌ；融点：６３℃
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３４９０，１６３０，１６０７，１５２２，１４５７，１３０９，８６３，６８３，６２８ｃｍ－１。
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１７１．５，１４６．８，１４５．９，１００．７，９２．９。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３００．２５［Ｍ＋Ｈ＋］，３０２．２６［Ｍ＋＋２］。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３４９０，１６３０，１６０７，１５２２，１４５７，１３０９，８６３，６８３，６２８ｃｍ－１。
１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ）。
１３ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１７１．５，１４６．８，１４５．９，１００．７，９２．９。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３００．２５［Ｍ＋Ｈ＋］，３０２．２６［Ｍ＋＋２］。
【0164】
５－ブロモ－２－クロロ－３－ヨードピリジン２：
５－ブロモ－３－ヨードピリジン－２－オール１（９．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をフェニルホスホン酸ジクロリド９０％（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を撹拌し、１６０℃にて４時間加熱し、続いてＴＬＣを行った。混合物を室温まで冷却し、氷及びアンモニア２８％（２００ｍＬ）を満たした１Ｌフラスコにゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を収集して、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ９／１）によって精製して、７．８ｇの２を白色固体として得た（収率８２％）。
５－ブロモ－３－ヨードピリジン－２－オール１（９．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をフェニルホスホン酸ジクロリド９０％（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を撹拌し、１６０℃にて４時間加熱し、続いてＴＬＣを行った。混合物を室温まで冷却し、氷及びアンモニア２８％（２００ｍＬ）を満たした１Ｌフラスコにゆっくり添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を収集して、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ９／１）によって精製して、７．８ｇの２を白色固体として得た（収率８２％）。
【0165】
化学式：Ｃ５Ｈ２ＢｒＣｌＩＮ；分子量：３１８．３４ｇ／ｍｏｌ；融点：６７℃
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０８１，３０３８，１５２５，１３９１，１３５２，１１３６，１０１２，８９０，７１１，５１５ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５３．２，１５０．２，１４９．６，１１８．４，９５．３。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１８．１７［Ｍ＋Ｈ＋］，３２０．１４［Ｍ＋＋２］，３２２．１５［Ｍ＋＋４］。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０８１，３０３８，１５２５，１３９１，１３５２，１１３６，１０１２，８９０，７１１，５１５ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５３．２，１５０．２，１４９．６，１１８．４，９５．３。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３１８．１７［Ｍ＋Ｈ＋］，３２０．１４［Ｍ＋＋２］，３２２．１５［Ｍ＋＋４］。
【0166】
（Ｅ）－５－ブロモ－２－クロロ－３－スチリルピリジン３：
窒素雰囲気下、ｎ－ブタノール（３００ｍＬ）中に５－ブロモ－２－クロロ－３－ヨードピリジン２（１３．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、（Ｅ）－スチリルボロン酸（９．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）及びＫ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を還流にて一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ９９／１、次いで９８／２）で精製して、９．６ｇの３を白色固体として得た（収率８０％）。
窒素雰囲気下、ｎ－ブタノール（３００ｍＬ）中に５－ブロモ－２－クロロ－３－ヨードピリジン２（１３．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、（Ｅ）－スチリルボロン酸（９．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．５ｍｏｌ％）及びＫ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を還流にて一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。有機層を収集し、塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ９９／１、次いで９８／２）で精製して、９．６ｇの３を白色固体として得た（収率８０％）。
【0167】
化学式：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＣｌＮ；分子量：２９４．５８ｇ／ｍｏｌ；融点：１０４℃
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０３６，１６２７，１５３０，１４９４，１４４７，１３８９，１１５２，１１１６，１０６３，９５６，８９７，７５５，７１９，６８７，４９１ｃｍ－１．
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１４８．６，１４８．５，１３６．７，１３５．９，１３４．６（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１３３．７，１２９．１，１２８．９（２ＣＡｒＨ），１２７．１（２ＣＡｒＨ），１２１．９（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１１９．３。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９４．３３［Ｍ＋Ｈ＋］，２９６．３０［Ｍ＋＋２］，２９８．３０［Ｍ＋＋４］。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０３６，１６２７，１５３０，１４９４，１４４７，１３８９，１１５２，１１１６，１０６３，９５６，８９７，７５５，７１９，６８７，４９１ｃｍ－１．
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１４８．６，１４８．５，１３６．７，１３５．９，１３４．６（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１３３．７，１２９．１，１２８．９（２ＣＡｒＨ），１２７．１（２ＣＡｒＨ），１２１．９（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１１９．３。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９４．３３［Ｍ＋Ｈ＋］，２９６．３０［Ｍ＋＋２］，２９８．３０［Ｍ＋＋４］。
【0168】
【化33】
【0169】
（Ｅ）－６－クロロ－５－スチリル－３，３’－ビピリジン４：
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－２－クロロ－３－スチリルピリジン３（３．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ピリジン－３－イルボロン酸（１．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（６．７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ４／１～１／１）によって精製して、３．０ｇの４を白色固体として得た（収率８０％）。
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－２－クロロ－３－スチリルピリジン３（３．８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ピリジン－３－イルボロン酸（１．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（６．７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ４／１～１／１）によって精製して、３．０ｇの４を白色固体として得た（収率８０％）。
【0170】
化学式：Ｃ１８Ｈ１３ＣｌＮ２；分子量：２９２．７７ｇ／ｍｏｌ；融点：１５９℃
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０４５，３０１９，２９２４，２８５３，１６３８，１５７８，１４４６，１４２７，１３８５，１１６６，１０８７，１０５７，１０２３，９５１，９２１，８０４，７２９，７１４，６８７ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．４９－７．４１（ｍ，４Ｈ，ＨＰｙｒ，３ＨＡｒ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５０．０，１４９．５，１４７．９，１４６．１，１３６．２，１３６．１，１３４．７，１３４．０（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１３２．９，１３２．９，１３２．５，１３２．３，１２８．９（２ＣＡｒＨ），１２７．１（２ＣＡｒＨ），１２３．９，１２２．７（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９３．３５［Ｍ＋Ｈ＋］，２９５．３４［Ｍ＋＋２］。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０４５，３０１９，２９２４，２８５３，１６３８，１５７８，１４４６，１４２７，１３８５，１１６６，１０８７，１０５７，１０２３，９５１，９２１，８０４，７２９，７１４，６８７ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．４９－７．４１（ｍ，４Ｈ，ＨＰｙｒ，３ＨＡｒ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．３８－７．３４（ｍ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５０．０，１４９．５，１４７．９，１４６．１，１３６．２，１３６．１，１３４．７，１３４．０（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１３２．９，１３２．９，１３２．５，１３２．３，１２８．９（２ＣＡｒＨ），１２７．１（２ＣＡｒＨ），１２３．９，１２２．７（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２９３．３５［Ｍ＋Ｈ＋］，２９５．３４［Ｍ＋＋２］。
【0171】
（Ｅ）－６－ヨード－５－スチリル－３，３’－ビピリジン５：
（Ｅ）－６－クロロ－５－スチリル－３，３’－ビピリジン４（３．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、Ｎａｌ（４．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．５当量）及び塩化アセチル（１．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１６時間還流し、粗残渣４．３ｇ（１Ｈ－ＮＭＲによる５の８０％）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
（Ｅ）－６－クロロ－５－スチリル－３，３’－ビピリジン４（３．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、Ｎａｌ（４．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．５当量）及び塩化アセチル（１．４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１６時間還流し、粗残渣４．３ｇ（１Ｈ－ＮＭＲによる５の８０％）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【0172】
化学式：Ｃ１８Ｈ１３ＩＮ２；分子量：３８４．２２ｇ／ｍｏｌ；融点：１６０℃
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０７９，３０４５，３０２３，２９２４，１６３４，１５７４，１５４４，１４９５，１４５３，１４２０，１３８１，１１６３，１０８７，１０６０，１０２３，９５９，９１４，８０５，７２９，７１２，６８０ｃｍ－１。２１６
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．４８－７．４１（ｍ，３Ｈ，２ＨＡｒ，Ｐｙｒ－Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１４９．１，１４８．０，１４４．８，１４０．７，１３５．４，１３５．２，１３４．１，１３３．４，１３３．２，１３２．９，１２８．７（２ＣＡｒＨ），１２８．０，１２７．４，１２６．４（２ＣＡｒＨ），１２４．０，１１５．９。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８５．４１［Ｍ＋Ｈ＋］，３８６．４０［Ｍ＋＋１］。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０７９，３０４５，３０２３，２９２４，１６３４，１５７４，１５４４，１４９５，１４５３，１４２０，１３８１，１１６３，１０８７，１０６０，１０２３，９５９，９１４，８０５，７２９，７１２，６８０ｃｍ－１。２１６
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．６１－７．５９（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．４８－７．４１（ｍ，３Ｈ，２ＨＡｒ，Ｐｙｒ－Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．２９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１４９．１，１４８．０，１４４．８，１４０．７，１３５．４，１３５．２，１３４．１，１３３．４，１３３．２，１３２．９，１２８．７（２ＣＡｒＨ），１２８．０，１２７．４，１２６．４（２ＣＡｒＨ），１２４．０，１１５．９。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８５．４１［Ｍ＋Ｈ＋］，３８６．４０［Ｍ＋＋１］。
【0173】
（Ｅ）－６－ブロモ－５－メチル－３’－スチリル－３，２’：５’，３’’－ターピリジン６：
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－６－ヨード－５－スチリル－３，３’－ビピリジン５（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、（６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（９３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を４時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ９５／５～４／１）によって精製して、７５１ｍｇの６を黄色固体として得た（収率４５％）。
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－６－ヨード－５－スチリル－３，３’－ビピリジン５（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、（６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（９３０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（２．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を４時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ９５／５～４／１）によって精製して、７５１ｍｇの６を黄色固体として得た（収率４５％）。
【0174】
化学式：Ｃ２４Ｈ１８ＢｒＮ３；分子量：４２８．３３ｇ／ｍｏｌ；融点：１４９℃
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０３９，１５８８，１５５７，１４９０，１４３８，１３７９，１１９０，１１２０，１０５３，１０２３，９７０，９０７，８０４，７４６，７０８，７２１，６８６，５４０ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．５０－７．４４（ｍ，３Ｈ，２ＨＡｒ，ＨＰｙｒ），７．４０－７．２９（ｍ，３Ｈ，ＨＡｒ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５２．８，１４９．８，１４８．４，１４８．１，１４７．０，１４５．０，１３９．９，１３６．４，１３５．３，１３４．７，１３４．６，１３３．５，１３３．２，１３３．１，１３２．８，１３２．２，１２９．０（２ＣＡｒＨ），１２８．８，１２７．０（２ＣＡｒＨ），１２４．５，１２４．０，２２．２（ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２８．２４［Ｍ＋Ｈ＋］，４３０．２９［Ｍ＋＋２］。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０３９，１５８８，１５５７，１４９０，１４３８，１３７９，１１９０，１１２０，１０５３，１０２３，９７０，９０７，８０４，７４６，７０８，７２１，６８６，５４０ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．００（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．５０－７．４４（ｍ，３Ｈ，２ＨＡｒ，ＨＰｙｒ），７．４０－７．２９（ｍ，３Ｈ，ＨＡｒ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），２．４９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５２．８，１４９．８，１４８．４，１４８．１，１４７．０，１４５．０，１３９．９，１３６．４，１３５．３，１３４．７，１３４．６，１３３．５，１３３．２，１３３．１，１３２．８，１３２．２，１２９．０（２ＣＡｒＨ），１２８．８，１２７．０（２ＣＡｒＨ），１２４．５，１２４．０，２２．２（ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２８．２４［Ｍ＋Ｈ＋］，４３０．２９［Ｍ＋＋２］。
【0175】
【化34】
【0176】
（Ｅ）－５－ブロモ－２－ヨード－３－スチリルピリジン７：
アセトニトリル中に（Ｅ）－５－ブロモ－２－クロロ－３－スチリルピリジン３（４．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、Ｎａｌ（６．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、２．５当量）及び塩化アセチル（２．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１２時間還流し、粗残渣５．２２ｇ（７の８０％、１Ｈ－ＮＭＲによる）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
アセトニトリル中に（Ｅ）－５－ブロモ－２－クロロ－３－スチリルピリジン３（４．８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、Ｎａｌ（６．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ、２．５当量）及び塩化アセチル（２．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を１２時間還流し、粗残渣５．２２ｇ（７の８０％、１Ｈ－ＮＭＲによる）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【0177】
化学式：Ｃ１３Ｈ９ＢｒＩＮ；分子量：３８６．０３ｇ／ｍｏｌ；融点：７８℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０５４，３０２３，１６２９，１４９２，１４４６，１３７７，１２６９，１１０９，１０２６，９５２，８８９，７５１ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１４９．６，１３９．６，１３５．９，１３５．１，１３４．７，１２９．０，１２８．９（２ＣＡｒＨ），１２８．１，１２７．１（２ＣＡｒＨ），１２１．１，１２０．８。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８６．３１［Ｍ＋Ｈ＋］，３８８．２４［Ｍ＋＋２］。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１４９．６，１３９．６，１３５．９，１３５．１，１３４．７，１２９．０，１２８．９（２ＣＡｒＨ），１２８．１，１２７．１（２ＣＡｒＨ），１２１．１，１２０．８。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ３８６．３１［Ｍ＋Ｈ＋］，３８８．２４［Ｍ＋＋２］。
【0178】
（Ｅ）－５，６’－ジブロモ－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン８：
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－２－ヨード－３－スチリルピリジン７（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、（６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（４．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を４時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ９９／１～９５／５）によって精製して、１．８ｇの８を黄色固体として得た（収率５５％）。
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－２－ヨード－３－スチリルピリジン７（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、（６－ブロモ－５－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（４．１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を４時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ９９／１～９５／５）によって精製して、１．８ｇの８を黄色固体として得た（収率５５％）。
【0179】
化学式：Ｃ１９Ｈ１４Ｂｒ２Ｎ２；分子量：４３０．１４ｇ／ｍｏｌ；融点：１４３℃
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０３１，１３９３，１１１１，１０５０，９６８，８９８，７４０，６８５，４９９ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８，４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），６，９９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５１．４，１４９．４，１４７．８，１４４．９，１３９．６，１３６．５，１３６．０，１３５．２，１３４．０，１３３．９，１３３．３，１２８．９（２ＣＡｒＨ１２８．８，１２６．９（２ＣＡｒＨ），１２３．４，１２０．４，２２．０（ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３１．５１［Ｍ＋Ｈ＋］，４３３．５３［Ｍ＋＋２］。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０３１，１３９３，１１１１，１０５０，９６８，８９８，７４０，６８５，４９９ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８，４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），６，９９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），２．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５１．４，１４９．４，１４７．８，１４４．９，１３９．６，１３６．５，１３６．０，１３５．２，１３４．０，１３３．９，１３３．３，１２８．９（２ＣＡｒＨ１２８．８，１２６．９（２ＣＡｒＨ），１２３．４，１２０．４，２２．０（ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４３１．５１［Ｍ＋Ｈ＋］，４３３．５３［Ｍ＋＋２］。
【0180】
（Ｅ）－５－ブロモ－６’－ヨード－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン９：
（Ｅ）－５，６’－ジブロモ－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン８（３．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、Ｎａｌ（３．３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、２．５当量）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８時間還流し、粗残渣４．０ｇ（９の９０％、１Ｈ－ＮＭＲによる）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
（Ｅ）－５，６’－ジブロモ－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン８（３．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、Ｎａｌ（３．３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、２．５当量）及び塩化アセチル（１．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８時間還流し、粗残渣４．０ｇ（９の９０％、１Ｈ－ＮＭＲによる）を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。
【0181】
化学式：Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＩＮ２；分子量：４７７．１４ｇ／ｍｏｌ；融点：１４７℃
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０２９，１５７６，１４４９，１４２８，１３８９，１１１２，１０８９，９６８，９００，６８６，４９８ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５１．４，１４９．５，１４８．１，１３９．２，１３７．５，１３６．５，１３５．９，１３４．０，１３３．９，１３３．３，１２８．９（２ＣＡｒＨ），１２８．８，１２６．９（２ＣＡｒＨ），１２５．６，１２３．４，１２０．４，２６．２（ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７７．４８［Ｍ＋Ｈ＋］，４７９．５４［Ｍ＋＋２］。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０２９，１５７６，１４４９，１４２８，１３８９，１１１２，１０８９，９６８，９００，６８６，４９８ｃｍ－１。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＨＡｒ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ，ＨＡｒ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５１．４，１４９．５，１４８．１，１３９．２，１３７．５，１３６．５，１３５．９，１３４．０，１３３．９，１３３．３，１２８．９（２ＣＡｒＨ），１２８．８，１２６．９（２ＣＡｒＨ），１２５．６，１２３．４，１２０．４，２６．２（ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７７．４８［Ｍ＋Ｈ＋］，４７９．５４［Ｍ＋＋２］。
【0182】
（Ｅ）－５－ブロモ－５’－メチル－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１０：
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－６’－ヨード－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン９（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ピリジン－３－イルボロン酸（５７０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を３時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ８／２～１／１）によって精製して、１．１ｇの１０をオフホワイト色固体として得た（収率６０％）。
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－６’－ヨード－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン９（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ピリジン－３－イルボロン酸（５７０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（２．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を３時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ８／２～１／１）によって精製して、１．１ｇの１０をオフホワイト色固体として得た（収率６０％）。
【0183】
化学式：Ｃ２４Ｈ１８ＢｒＮ３；分子量：４２８．３３ｇ／ｍｏｌ；融点：１３６～１３８℃
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０３２，２９１７，１６３５，１４１４，１３８４，１１１８，９５０，７４０，５４１ｃｍ－１。
３ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．４５（ｍ，３Ｈ，２ＨＡＴ，ＨＰｙｒ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ，ＨＡＴ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５５．５，１５２．４，１４９．９，１４９．６，１４９．３，１４８．１，１３９．９，１３６．９，１３６．６，１３６．３，１３３．９，１３３．８（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１３３．６，１３２．３，１３１．４，１２９．０（２ＣＡｒＨ），１２８．９，１２７．１（２ＣＡｒＨ），１２３．８（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１２３．５，１２０．４，２０．２（ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２８．７４［Ｍ＋Ｈ＋］，４３０．６２［Ｍ＋＋２］。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４２８．０７６２；実測値：４２８．０７７２。
ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０３２，２９１７，１６３５，１４１４，１３８４，１１１８，９５０，７４０，５４１ｃｍ－１。
３ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ８．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ，ＨＰｙｒ），７．４５（ｍ，３Ｈ，２ＨＡＴ，ＨＰｙｒ），７．３８－７．２８（ｍ，３Ｈ，ＨＡＴ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），２．４８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）δ１５５．５，１５２．４，１４９．９，１４９．６，１４９．３，１４８．１，１３９．９，１３６．９，１３６．６，１３６．３，１３３．９，１３３．８（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１３３．６，１３２．３，１３１．４，１２９．０（２ＣＡｒＨ），１２８．９，１２７．１（２ＣＡｒＨ），１２３．８（Ａｒ－ＣＨ＝ＣＨ－Ｐｙｒ），１２３．５，１２０．４，２０．２（ＣＨ３）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２８．７４［Ｍ＋Ｈ＋］，４３０．６２［Ｍ＋＋２］。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値：４２８．０７６２；実測値：４２８．０７７２。
【0184】
【化35】
【0185】
（Ｅ）－５－ブロモ－６’－（２－ヒドロキシフェニル）－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン１１：
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中に（Ｅ）－５－ブロモ－６’－ヨード－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン９（３５６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応容器に、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（３９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２４時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～９０／１０）によって精製して、１８３ｍｇの１１をオフホワイト色固体として得た（収率５５％）。
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中に（Ｅ）－５－ブロモ－６’－ヨード－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン９（３５６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応容器に、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（３９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２４時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～９０／１０）によって精製して、１８３ｍｇの１１をオフホワイト色固体として得た（収率５５％）。
【0186】
化学式：Ｃ２５Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ；分子量：４４３．３４ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１５７．９８，１５６．４２，１５１．８４，１４９．５５，１４４．９８，１４１．９５，１３６．６２，１３６．１０，１３３．７８，１３３．４３，１３２．６１，１３１．６１，１３０．８９，１２９．８０，１２８．９９，１２８．８４，１２６．９３，１２３．５９，１２１．２４，１２０．３６，１１８．５６，１１８．１７，２１．９４。
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１２．１５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１５７．９８，１５６．４２，１５１．８４，１４９．５５，１４４．９８，１４１．９５，１３６．６２，１３６．１０，１３３．７８，１３３．４３，１３２．６１，１３１．６１，１３０．８９，１２９．８０，１２８．９９，１２８．８４，１２６．９３，１２３．５９，１２１．２４，１２０．３６，１１８．５６，１１８．１７，２１．９４。
【0187】
（Ｅ）－５－ブロモ－６’－（２－プロポキシフェニル）－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン１２：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に（Ｅ）－５－ブロモ－６’－（２－ヒドロキシフェニル）－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン１１（１６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応容器に、１－ヨードプロパン（５４μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃にて１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～９０／１０）によって精製して、１４７ｍｇの１２を黄色固体として得た（収率８２％）。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に（Ｅ）－５－ブロモ－６’－（２－ヒドロキシフェニル）－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン１１（１６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応容器に、１－ヨードプロパン（５４μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を５０℃にて１７時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～９０／１０）によって精製して、１４７ｍｇの１２を黄色固体として得た（収率８２％）。
【0188】
化学式：Ｃ２８Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ；分子量：４８５．４３ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１５７．４７，１５６．１６，１４９．３５，１４７．０６，１３８．０４，１３６．３３，１３６．２９，１３３．３７，１３３．１９，１３２．８６，１３２．７４，１３０．５９，１２９．８６，１２９．６６，１２８．８４，１２８．６０，１２６．９１，１２４．１０，１２０．７６，１１２．０６，６９．８６，２２．５９，１９．１０，１０．５９。
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１５７．４７，１５６．１６，１４９．３５，１４７．０６，１３８．０４，１３６．３３，１３６．２９，１３３．３７，１３３．１９，１３２．８６，１３２．７４，１３０．５９，１２９．８６，１２９．６６，１２８．８４，１２８．６０，１２６．９１，１２４．１０，１２０．７６，１１２．０６，６９．８６，２２．５９，１９．１０，１０．５９。
【0189】
【化36】
【0190】
（Ｅ）－６’－（２－プロポキシフェニル）－５’－メチル－５－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１３：
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－６’－（２－プロポキシフェニル）－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン１２（１４７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、市販の６－フルオロピリジン－３－イルボロン酸（４７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を２６時間還流し、続いてＴＬＣを行った。
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－６’－（２－プロポキシフェニル）－５’－メチル－３－スチリル－２，３’－ビピリジン１２（１４７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、市販の６－フルオロピリジン－３－イルボロン酸（４７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を２６時間還流し、続いてＴＬＣを行った。
【0191】
粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル １００／０～５０／５０）によって精製して、１７ｍｇの１３を黄色油として得た（収率１３％）。
【0192】
化学式：Ｃ３３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ 分子量：５０１．６１ｇ／ｍｏｌ
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）：８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）１６３．７（ｄ，Ｊ＝２４０．９Ｈｚ），１５７．５，１５６．２，１５４．４，１４７．２，１４６．６，１４６．１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），１３９．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３８．２，１３６．５，１３３．２，１３２．８，１３２．４，１３１．９，１３１．６，１３１．４（ｄ，７＝４．７Ｈｚ），１３０．６，１２９．９，１２９．７，１２８．９，１２８．５，１２６．９，１２４．９，１２０．８，１１２．１，１１０．１（ｄ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ），６９．９，２２．６，１９．１，１０．６。
１９ ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）－６８．４９。
１ Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）：８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄｔ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｓ，６Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，３．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９，７．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
１３ Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ ）１６３．７（ｄ，Ｊ＝２４０．９Ｈｚ），１５７．５，１５６．２，１５４．４，１４７．２，１４６．６，１４６．１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），１３９．９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３８．２，１３６．５，１３３．２，１３２．８，１３２．４，１３１．９，１３１．６，１３１．４（ｄ，７＝４．７Ｈｚ），１３０．６，１２９．９，１２９．７，１２８．９，１２８．５，１２６．９，１２４．９，１２０．８，１１２．１，１１０．１（ｄ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ），６９．９，２２．６，１９．１，１０．６。
１９ ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）－６８．４９。
【0193】
最終化合物は、以下のように化合物１２から得られた：
【化37】
【0194】
（Ｅ）－５’－メチル－５－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１４：
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－５’－メチル－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１０（２１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、市販の６－フルオロピリジン－３－イルボロン酸（８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を１２時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル １００／０～２０／８０）によって精製して、１１３ｍｇの１４をオフホワイト色固体として得た（収率５１％）。
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン中に（Ｅ）－５－ブロモ－５’－メチル－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１０（２１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、市販の６－フルオロピリジン－３－イルボロン酸（８２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加した。混合物を１２時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル １００／０～２０／８０）によって精製して、１１３ｍｇの１４をオフホワイト色固体として得た（収率５１％）。
【0195】
化学式：Ｃ２９Ｈ２１ＦＮ４；分子量：４４４．５１ｇ／ｍｏｌ；融点：２１２℃
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．８５－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，３．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１６３．７５（ｄ，Ｊ＝２４１．２Ｈｚ），１５５．４１，１５３．５９，１４９．９２，１４９．２６，１４８．１０，１４６．７６，１４６．１４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），１３９．９９－１３９．７５（ｍ），１３６．５３（ｄ，Ｊ＝３５．２Ｈｚ），１３４．０９，１３３．３２，１３２．５９，１３２．１５，１３１．９０，１３１．２９，１３１．２３，１２８．９２，１２８．６７，１２６．９１，１２４．６０，１１０．１３（ｄ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ），２０．０７。
ＮＭＲ １９ Ｆ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝－６８．２８
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．８５－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５３－８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，３．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１６３．７５（ｄ，Ｊ＝２４１．２Ｈｚ），１５５．４１，１５３．５９，１４９．９２，１４９．２６，１４８．１０，１４６．７６，１４６．１４（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），１３９．９９－１３９．７５（ｍ），１３６．５３（ｄ，Ｊ＝３５．２Ｈｚ），１３４．０９，１３３．３２，１３２．５９，１３２．１５，１３１．９０，１３１．２９，１３１．２３，１２８．９２，１２８．６７，１２６．９１，１２４．６０，１１０．１３（ｄ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ），２０．０７。
ＮＭＲ １９ Ｆ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝－６８．２８
【0196】
【化38】
【0197】
（Ｅ）－５’－メチル－５－（６－（アミノ－プロパン－１－オール）ピリジン－３－イル）－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１５：
３－アミノプロパン－１－オール（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を無水ＤＭＦ及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、２．５当量）に溶解した。（Ｅ）－５’－メチル－５－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１４（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物をマイクロ波照射下で１２０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）によって精製して、３６ｍｇの１５を淡黄色固体として得た（収率６１％）。
３－アミノプロパン－１－オール（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を無水ＤＭＦ及びＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、２．５当量）に溶解した。（Ｅ）－５’－メチル－５－（６－フルオロピリジン－３－イル）－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１４（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物をマイクロ波照射下で１２０℃にて５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過して、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０）によって精製して、３６ｍｇの１５を淡黄色固体として得た（収率６１％）。
【0198】
態様：黄色粉末
化学式：Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ；分子量：４９９．６２ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，７＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１５８．９４，１５０．００，１４９．２４，１４８．１４，１４６．２０，１４６．０７，１３９．８５，１３６．６９，１３６．６０，１３６．０６，１３３．４２，１３２．７１，１３１．２２，１３１．１７，１２８．８６，１２８．４３，１２６．８６，１２５．０５，１２３．２８，１０８．７２，５８．８４，３８．０９，３３．３４，２０．０５。
化学式：Ｃ３２Ｈ２９Ｎ５Ｏ；分子量：４９９．６２ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，７＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｐ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１５８．９４，１５０．００，１４９．２４，１４８．１４，１４６．２０，１４６．０７，１３９．８５，１３６．６９，１３６．６０，１３６．０６，１３３．４２，１３２．７１，１３１．２２，１３１．１７，１２８．８６，１２８．４３，１２６．８６，１２５．０５，１２３．２８，１０８．７２，５８．８４，３８．０９，３３．３４，２０．０５。
【0199】
【化39】
【0200】
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン１６：
丸底フラスコ内で、市販の３－フルオロフタル酸無水物（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、市販の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中で混合した。得られた反応混合物を９０℃にて１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、ＡｃＯＨの大部分を蒸発させ、紫色残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（塩水、次いでＭｇＳＯ４）、次いで真空下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を淡青色固体として得る（収率：６８％）。
丸底フラスコ内で、市販の３－フルオロフタル酸無水物（１７１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、市販の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中で混合した。得られた反応混合物を９０℃にて１６時間加熱還流した。室温に冷却した後、ＡｃＯＨの大部分を蒸発させ、紫色残渣を水（２０ｍＬ）に溶解し、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱水し（塩水、次いでＭｇＳＯ４）、次いで真空下で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を淡青色固体として得る（収率：６８％）。
【0201】
化学式：Ｃ１３Ｈ９ＦＮ２Ｏ４；分子量：２７６．２２ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１１．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），７．８０（ｄ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），５．１６（ｄｄ，３Ｊａｘ－ａｘ＝１２．８，３Ｊａｘ－ｅｑ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３´），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４´），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ４´，Ｈ５´），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５´）
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１７３．２（Ｃ６´），１７０．２（Ｃ２´），１６６．６（ｄ，３ＪＣＦ＝２．９Ｈｚ，Ｃ３），１６４．４（Ｃ１），１５７．３（ｄ，１ＪＣＦ＝２６２．４Ｈｚ，Ｃ４），１３８．５（ｄ，３ＪＣＦ＝７．９Ｈｚ，Ｃ６），１３３．９（ｄ，３ＪＣＦ＝１．２Ｈｚ，Ｃ７ａ），１２３．５（ｄ，２ＪＣＦ＝１９．６Ｈｚ，Ｃ５），１２０．５（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ，Ｃ７），１１７．５（ｄ，２ＪＣＦ＝１２．７Ｈｚ，Ｃ３ａ），４９．５（Ｃ３´），３１．４（Ｃ４´），２２．３（Ｃ５´）
ＮＭＲ １９ Ｆ（ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝－１１４．７
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３０８．９０［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋，６３８．５２［Ｍ＋２ＭｅＣＮ＋２Ｈ］２＋，５５２．５９［２Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１１．１５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ６），７．８０（ｄ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５），５．１６（ｄｄ，３Ｊａｘ－ａｘ＝１２．８，３Ｊａｘ－ｅｑ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３´），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ，Ｈ４´），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ４´，Ｈ５´），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ５´）
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１７３．２（Ｃ６´），１７０．２（Ｃ２´），１６６．６（ｄ，３ＪＣＦ＝２．９Ｈｚ，Ｃ３），１６４．４（Ｃ１），１５７．３（ｄ，１ＪＣＦ＝２６２．４Ｈｚ，Ｃ４），１３８．５（ｄ，３ＪＣＦ＝７．９Ｈｚ，Ｃ６），１３３．９（ｄ，３ＪＣＦ＝１．２Ｈｚ，Ｃ７ａ），１２３．５（ｄ，２ＪＣＦ＝１９．６Ｈｚ，Ｃ５），１２０．５（ｄ，４ＪＣＦ＝３．２Ｈｚ，Ｃ７），１１７．５（ｄ，２ＪＣＦ＝１２．７Ｈｚ，Ｃ３ａ），４９．５（Ｃ３´），３１．４（Ｃ４´），２２．３（Ｃ５´）
ＮＭＲ １９ Ｆ（ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝－１１４．７
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３０８．９０［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋，６３８．５２［Ｍ＋２ＭｅＣＮ＋２Ｈ］２＋，５５２．５９［２Ｍ＋Ｈ］＋
【0202】
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン１７：
丸底フラスコ内で、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロサリドマイド１６（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、アミンリンカー（７５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３当量）を９０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、有機相を水（５×１０ｍＬ）で洗浄して、次いで脱水して（塩水、次いでＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサン中の酢酸エチル（０％から７０％）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を緑色固体として得た（収率：３２％）。
丸底フラスコ内で、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロサリドマイド１６（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、アミンリンカー（７５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ、３当量）を９０℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、有機相を水（５×１０ｍＬ）で洗浄して、次いで脱水して（塩水、次いでＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサン中の酢酸エチル（０％から７０％）の勾配を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を緑色固体として得た（収率：３２％）。
【0203】
化学式：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ６；分子量：３９９．４０ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＣ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１１．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨａ），７．６４（ｄｄ，３Ｊ＝８．５，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），６．６６（ｔ，３Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨｂ），５．１１（ｄｄ，３Ｊａｘ－ａｘ＝１２．９，３Ｊａｘ－ｅｑ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３´），４．１９（ｄ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ５´´），３．６９－３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２´´），３．６５－３．６０（ｍ，４Ｈ，Ｈ３´´，Ｈ４´´），３．５３（ｑ，３Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１´´），３．４６（ｔ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７´´），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４´），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ４´，Ｈ５´），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５´）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＣ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１７２．９（Ｃ６´），１７０．２（Ｃ２´），１６９．０（Ｃ３），１６７．３（Ｃ１），１４６．４（Ｃ４），１３６．３（Ｃ６），１３２．１（Ｃ７ａ），１１７．５（Ｃ５），１１０．７（Ｃ７），１０９．３（Ｃ３ａ），８０．４（Ｃ６´´），７７．２（Ｃ７´´），６９．５（Ｃ３´´），６８．９（Ｃ２´´），６８．６（Ｃ４´），５７．６（Ｃ５´´），４８．６（Ｃ３´），４１．７（Ｃ１´´），３１．０（Ｃ４´），２２．２（Ｃ５´）
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＣ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１１．１６（ｓ，１Ｈ，ＮＨａ），７．６４（ｄｄ，３Ｊ＝８．５，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），６．６６（ｔ，３Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨｂ），５．１１（ｄｄ，３Ｊａｘ－ａｘ＝１２．９，３Ｊａｘ－ｅｑ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ３´），４．１９（ｄ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ５´´），３．６９－３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ２´´），３．６５－３．６０（ｍ，４Ｈ，Ｈ３´´，Ｈ４´´），３．５３（ｑ，３Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１´´），３．４６（ｔ，４Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７´´），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ４´），２．６９－２．５８（ｍ，２Ｈ，Ｈ４´，Ｈ５´），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ，Ｈ５´）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＣ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝１７２．９（Ｃ６´），１７０．２（Ｃ２´），１６９．０（Ｃ３），１６７．３（Ｃ１），１４６．４（Ｃ４），１３６．３（Ｃ６），１３２．１（Ｃ７ａ），１１７．５（Ｃ５），１１０．７（Ｃ７），１０９．３（Ｃ３ａ），８０．４（Ｃ６´´），７７．２（Ｃ７´´），６９．５（Ｃ３´´），６８．９（Ｃ２´´），６８．６（Ｃ４´），５７．６（Ｃ５´´），４８．６（Ｃ３´），４１．７（Ｃ１´´），３１．０（Ｃ４´），２２．２（Ｃ５´）
【0204】
【化40】
【0205】
メチル３－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾアート１８：
室温のメチル４－ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液に、ジブロミド（０．３３ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を慎重に添加した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。次いで、酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｃＯＨ １００／０～９９／１）によって精製して、５９２ｍｇの１８を白色固体として得た（３９％）。
室温のメチル４－ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液に、ジブロミド（０．３３ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を慎重に添加した。混合物を室温にて１８時間撹拌した。次いで、酢酸（１ｍＬ）を添加し、反応物をさらに３時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｃＯＨ １００／０～９９／１）によって精製して、５９２ｍｇの１８を白色固体として得た（３９％）。
【0206】
化学式：Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ３；分子量：２３１．０５ｇ／ｍｏｌ；融点：１０９℃
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１６５．６，１５６．２，１３４．０，１３１．１，１２４．１，１１５．８，１１０．１，５２．２。
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１６５．６，１５６．２，１３４．０，１３１．１，１２４．１，１１５．８，１１０．１，５２．２。
【0207】
メチル３－ブロモ－４－プロポキシベンゾアート１９：
室温のメチル３－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾアート１８（４６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水アセトン（２０ｍＬ）溶液に、１－ヨードプロパン（０．２９ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、脱水して（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、４９２ｍｇの１９を淡黄色油として得た（９０％）。
室温のメチル３－ブロモ－４－ヒドロキシベンゾアート１８（４６２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水アセトン（２０ｍＬ）溶液に、１－ヨードプロパン（０．２９ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＫ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、脱水して（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、４９２ｍｇの１９を淡黄色油として得た（９０％）。
【0208】
化学式：Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＯ３；分子量：２７３．１３ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１６５．８０，１５９．０９，１３４．７６，１３０．５１，１２３．３８，１１１．８３，１１１．８１，７０．７６，５２．１１，２２．３８，１０．５１
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１６５．８０，１５９．０９，１３４．７６，１３０．５１，１２３．３８，１１１．８３，１１１．８１，７０．７６，５２．１１，２２．３８，１０．５１
【0209】
メチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（プロポキシ）ベンゾエート２０：
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中にメチル３－ブロモ－４－プロポキシベンゾアート１９（４９２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応容器に、市販のビス（ピナコラト）ジボロン（６６４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）及びＫＯＡｃ（５１４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２４時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０～８０／２０）によって精製して、２８５ｍｇの２０ を白色固体として得た（収率５１％）。
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中にメチル３－ブロモ－４－プロポキシベンゾアート１９（４９２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応容器に、市販のビス（ピナコラト）ジボロン（６６４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）及びＫＯＡｃ（５１４ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を２４時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１００／０～８０／２０）によって精製して、２８５ｍｇの２０ を白色固体として得た（収率５１％）。
【0210】
化学式：Ｃ１７Ｈ２５ＢＯ５；分子量：３２０．１９ｇ／ｍｏｌ；融点：８７℃
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：ｄ（ｐｐｍ）＝８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ ６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１６７．２，１６６．９，１３８．１，１３４．４，１２１．８，１１０．６，８３．５，６９．８，５１．８，２５．０，２２．６，１０．５。
１１ Ｂ ＮＭＲ（１２８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：３０．７３。
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：ｄ（ｐｐｍ）＝８．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ ６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１６７．２，１６６．９，１３８．１，１３４．４，１２１．８，１１０．６，８３．５，６９．８，５１．８，２５．０，２２．６，１０．５。
１１ Ｂ ＮＭＲ（１２８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）δ（ｐｐｍ）：３０．７３。
【0211】
【化41】
【0212】
（Ｅ）－５’－メチル－５－（メチル４－（プロポキシ）ベンゾエート）－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン２１：
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中に（Ｅ）－５－ブロモ－５´－メチル－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１０（２０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応容器に、メチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（プロポキシ）ベンゾエート２０（２３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．４８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（３６３ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。混合物を１９時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ８／２～１／１）によって精製して、４５ｍｇの２１を白色固体として得た（収率１７％）。
窒素雰囲気下、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中に（Ｅ）－５－ブロモ－５´－メチル－３－スチリル－２，３’：６’，３’’－ターピリジン１０（２０９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する反応容器に、メチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（プロポキシ）ベンゾエート２０（２３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．４８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）及びＫ３ＰＯ４（３６３ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。混合物を１９時間還流し、続いてＴＬＣを行った。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ｃ－ヘキサン／酢酸エチル ８／２～１／１）によって精製して、４５ｍｇの２１を白色固体として得た（収率１７％）。
【0213】
化学式：Ｃ３５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３；分子量：５４１．２４ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．８５－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．８１－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．６４－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．８５－８．８３（ｍ，１Ｈ），８．８１－８．７７（ｍ，２Ｈ），８．６４－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．８７－１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【0214】
【化42】
【0215】
求核置換：
１，３－ジアジドプロパン２１ａ及び１，４－ジアジドブタン２２ｂ：
アルキルジアジドは、以下の手順に従って、適切なアルキルジハライドとアジ化ナトリウムとの間の自明な求核置換反応によって得た。適切なジブロモアルキル（１，３－ジブロモプロパン１０．０ｍｍｏｌ、すなわち２．０２ｇ）を窒素下で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（１．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて磁気撹拌下で２４時間維持した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注入して、ジエチルエーテルで５回（各５０ｍＬ）抽出した。有機抽出物を水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水した（塩水、次いでＭｇＳＯ４）。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗油状生成物を得た。
１，３－ジアジドプロパン２１ａ及び１，４－ジアジドブタン２２ｂ：
アルキルジアジドは、以下の手順に従って、適切なアルキルジハライドとアジ化ナトリウムとの間の自明な求核置換反応によって得た。適切なジブロモアルキル（１，３－ジブロモプロパン１０．０ｍｍｏｌ、すなわち２．０２ｇ）を窒素下で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（１．３０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃にて磁気撹拌下で２４時間維持した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注入して、ジエチルエーテルで５回（各５０ｍＬ）抽出した。有機抽出物を水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、脱水した（塩水、次いでＭｇＳＯ４）。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗油状生成物を得た。
【0216】
２２ａ．
化学式：Ｃ３Ｈ６Ｎ６；分子量：１２６．１２ｇ／ｍｏｌ；態様：無色油
収率：５５％
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．４２（ｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ１，Ｈ３），１．７７（ｐ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝４８．５（Ｃ１，Ｃ３），２８．１（Ｃ２）
化学式：Ｃ３Ｈ６Ｎ６；分子量：１２６．１２ｇ／ｍｏｌ；態様：無色油
収率：５５％
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．４２（ｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ，Ｈ１，Ｈ３），１．７７（ｐ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝４８．５（Ｃ１，Ｃ３），２８．１（Ｃ２）
【0217】
２２ｂ．
化学式：Ｃ４Ｈ８Ｎ６；分子量：１４０．１５ｇ／ｍｏｌ；態様：無色油
収率：７７％
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．４０－３．２８（ｍ，４Ｈ，Ｈ１，Ｈ４），１．７６－１．６６（ｍ，４Ｈ，Ｈ２，Ｈ３）
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝５０．９（Ｃ１，Ｃ４），２６．２（Ｃ２，Ｃ３）
化学式：Ｃ４Ｈ８Ｎ６；分子量：１４０．１５ｇ／ｍｏｌ；態様：無色油
収率：７７％
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．４０－３．２８（ｍ，４Ｈ，Ｈ１，Ｈ４），１．７６－１．６６（ｍ，４Ｈ，Ｈ２，Ｈ３）
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝５０．９（Ｃ１，Ｃ４），２６．２（Ｃ２，Ｃ３）
【0218】
３－アジドプロピルアミン２３ａ及び４－アジドブチルアミン２３ｂ：
アジドアルキルアミンは、ジアジド化合物２２の位置選択的なシュタウディンガー還元によって得た。０℃まで冷却したジアジドアルキル化合物２２（１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（７ｍＬ）及び酢酸エチル（７ｍＬ）を添加した。トリフェニルホスフィンを３０分間にわたって少しずつ添加した。混合物を室温まで加温して、さらに２０時間撹拌し、次いで有機層を水層から分離した。水相をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、トリフェニルホスフィンオキシド残留物を除去した。水相をＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１３に塩基性化し、次いでジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、４－アジドアルキルアミン誘導体を油として得た。
アジドアルキルアミンは、ジアジド化合物２２の位置選択的なシュタウディンガー還元によって得た。０℃まで冷却したジアジドアルキル化合物２２（１０ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（７ｍＬ）及び酢酸エチル（７ｍＬ）を添加した。トリフェニルホスフィンを３０分間にわたって少しずつ添加した。混合物を室温まで加温して、さらに２０時間撹拌し、次いで有機層を水層から分離した。水相をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、トリフェニルホスフィンオキシド残留物を除去した。水相をＮａＯＨ水溶液によってｐＨ１３に塩基性化し、次いでジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、４－アジドアルキルアミン誘導体を油として得た。
【0219】
２３ａ．
化学式：Ｃ３Ｈ８Ｎ４；分子量：１００．１２ｇ／ｍｏｌ；態様：黄色油
収率：５２％
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＣ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．３８（ｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１），２．５９（ｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３），１．５９（ｐ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝４８．９（Ｃ３），３９．２（Ｃ１），３２．６（Ｃ２）
化学式：Ｃ３Ｈ８Ｎ４；分子量：１００．１２ｇ／ｍｏｌ；態様：黄色油
収率：５２％
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＣ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．３８（ｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１），２．５９（ｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３），１．５９（ｐ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ２）
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝４８．９（Ｃ３），３９．２（Ｃ１），３２．６（Ｃ２）
【0220】
２３ｂ．
化学式：Ｃ４Ｈ１０Ｎ４ 分子量：１１４．１５ｇ／ｍｏｌ；態様：黄色油
収率：５４％
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．２３（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１），２．６７（ｔ，３Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３），１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ，Ｈ４）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＣ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝５１．４（Ｃ４），４１．７（Ｃ１），３０．８（Ｃ２），２６．３（Ｃ３）。
化学式：Ｃ４Ｈ１０Ｎ４ 分子量：１１４．１５ｇ／ｍｏｌ；態様：黄色油
収率：５４％
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝３．２３（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ１），２．６７（ｔ，３Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｈ３），１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ２），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ，Ｈ４）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＣ－ｄ６）：δ（ｐｐｍ）＝５１．４（Ｃ４），４１．７（Ｃ１），３０．８（Ｃ２），２６．３（Ｃ３）。
【0221】
好ましい化合物の１つであるＣＲＢＮ－ＰＢＭ１－００１の合成：
【化43】
【0222】
薗頭クロスカップリング反応によりＣＲＢＮ－ＰＢＭ １－００１を得た。不活性雰囲気下、トリエチルアミン（４２μＬ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１０％ｍｏｌ）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）エトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン１７（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、５％ｍｏｌ）を、１０（４２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を５０℃にて６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。水層をＮａＨＣＯ３の飽和溶液４ｍＬ及び塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過して、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（水／アセトニトリル１００／０～０／１００）によって精製して、４１ｍｇのＣＲＢＮ－ＰＢＭ １－００１を黄色固体として得た（収率５５％）。
【0223】
化学式：Ｃ４４Ｈ３８Ｎ６Ｏ６；分子量：７４６．８２ｇ／ｍｏｌ
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．６４－８．５８（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１７１．２，１６９．３，１６８．５，１６７．６，１５５．４，１５０．８，１４９．９，１４９．９，１４９．５，１４９．３，１４９．３，１４８．０，１４７．９，１４６．８，１３９．９，１３９．８，１３６．９，１３６．６９，１３６．６５，１３６．５，１３６．４，１３６．２，１３６．１，１３５．８，１３３．９，１３３．７，１３３．３，１３２．５，１３１．４，１３１．３，１２８．９，１２８．９，１２８．８，１２８．６，１２６．９，１２６．９，１２４．２，１２３．７，１２３．３，１１９．２，１１６．８，１１１．７，８９．３，８２．９，７０．６，６９．６，６９．５，５９．３，４８．９，４２．４，３１．５，２２．８，２０．０，２０．０。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３７３．９３［Ｍ＋２Ｈ］２＋，７４８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＮＭＲ １ Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．６４－８．５８（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＮＭＲ １３ Ｃ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ）：δ（ｐｐｍ）＝１７１．２，１６９．３，１６８．５，１６７．６，１５５．４，１５０．８，１４９．９，１４９．９，１４９．５，１４９．３，１４９．３，１４８．０，１４７．９，１４６．８，１３９．９，１３９．８，１３６．９，１３６．６９，１３６．６５，１３６．５，１３６．４，１３６．２，１３６．１，１３５．８，１３３．９，１３３．７，１３３．３，１３２．５，１３１．４，１３１．３，１２８．９，１２８．９，１２８．８，１２８．６，１２６．９，１２６．９，１２４．２，１２３．７，１２３．３，１１９．２，１１６．８，１１１．７，８９．３，８２．９，７０．６，６９．６，６９．５，５９．３，４８．９，４２．４，３１．５，２２．８，２０．０，２０．０。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３７３．９３［Ｍ＋２Ｈ］２＋，７４８．３６［Ｍ＋Ｈ］＋
【0224】
実施例４：本発明の化合物のさらなる生物活性
【0225】
材料及び方法
【0226】
細胞培養及び薬物試験
ヒトプラチナ抵抗性卵巣癌細胞ＩＧＲＯＶ １－Ｒ１０を使用した。この細胞株を、２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎児血清及び３３ｍＭ重炭酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、イルキルシュ、フランス）を添加したＲＰＭＩ １６４０培地で増殖させた。５％ ＣＯ２を含む湿潤雰囲気中で細胞を３７℃に維持した。細胞を２５ｃｍ２フラスコに播種した。２４時間後、対数増殖期細胞を化合物１ｍＭに２４時間曝露した。Ｍｃｌ－１とＣＲＢＮの両方を標的とするＣＲＢＮ－ＰＢＭＩ－００１及びピリドクラックスを、ＣＥＲＭＮ（Ｃｅｎｔｒｅ ｄ´Ｅｔｕｄｅｓ ｅｔ ｄｅ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ ｓｕｒ ｌｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ ｄｅ Ｎｏｒｍａｎｄｉｅ）によって設計及び合成し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、シグマ・アルドリッチ）に溶解した。
ヒトプラチナ抵抗性卵巣癌細胞ＩＧＲＯＶ １－Ｒ１０を使用した。この細胞株を、２ｍＭ Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０％ウシ胎児血清及び３３ｍＭ重炭酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、イルキルシュ、フランス）を添加したＲＰＭＩ １６４０培地で増殖させた。５％ ＣＯ２を含む湿潤雰囲気中で細胞を３７℃に維持した。細胞を２５ｃｍ２フラスコに播種した。２４時間後、対数増殖期細胞を化合物１ｍＭに２４時間曝露した。Ｍｃｌ－１とＣＲＢＮの両方を標的とするＣＲＢＮ－ＰＢＭＩ－００１及びピリドクラックスを、ＣＥＲＭＮ（Ｃｅｎｔｒｅ ｄ´Ｅｔｕｄｅｓ ｅｔ ｄｅ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ ｓｕｒ ｌｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ ｄｅ Ｎｏｒｍａｎｄｉｅ）によって設計及び合成し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、シグマ・アルドリッチ）に溶解した。
【0227】
ウェスタンブロットによる標的発現分析
細胞を氷冷ＰＢＳですすぎ、溶解緩衝液［ＲＩＰＡ：ＮａＣＬ １５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）５０ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ １００ １％、ＰＭＳＦ ４ｍＭ、ＥＤＴＡ ５ｍＭ、ＮａＦ １０ｍＭ、ＮａＰＰｉ １０ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４ １ｍＭ、アプロチニン０．５μＬ／ｍＬ、４．６ｍＬ超純水］に懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。遠心分離（１３２００ｇ、１０分、４℃）後に溶解物を収集し、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ハーキュリーズ、米国）を使用してタンパク質濃度を決定した。等量のタンパク質（２５μｇ）を、４～１５％勾配ポリアクリルアミドＭｉｎｉ－ＰＲＯＴＥＡＮ（登録商標）ＴＧＸ（商標）プレキャストゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離した。ＰＶＤＦ膜を１分間の１００％エタノール浴を通して活性化し、次いで転写緩衝液（３：１：１超純水、エタノール１００％、５倍濃縮緩衝液 ［Ｂｉｏ－Ｒａｄ］）で平衡化した。次いで、タンパク質を活性化ＰＤＶＦ膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に転写した。膜を、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０（Ｔ－ＴＢＳ）を含むＴＢＳ中５％（ｖ／ｖ）脱脂粉乳で室温にて１時間ブロッキングした。次いで、膜を以下に挙げる適切な抗体と共に４℃にて一晩インキュベートした。次いで、膜をＴ－ＴＢＳで洗浄し、適切な二次抗体と共に１時間インキュベートした。Ｅｎｈａｎｃｅ ＣｈｅｍｉＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ）ウェスタンブロット検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（登録商標）Ｌａｓ４０００Ｓｅｒｉｅｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の使用により、シグナルを明らかにした。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用してタンパク質バンドの相対強度を定量し、値をそれぞれのアクチンシグナルの強度に対して正規化した。
細胞を氷冷ＰＢＳですすぎ、溶解緩衝液［ＲＩＰＡ：ＮａＣＬ １５０ｍＭ、Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）５０ｍＭ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ １００ １％、ＰＭＳＦ ４ｍＭ、ＥＤＴＡ ５ｍＭ、ＮａＦ １０ｍＭ、ＮａＰＰｉ １０ｍＭ、Ｎａ３ＶＯ４ １ｍＭ、アプロチニン０．５μＬ／ｍＬ、４．６ｍＬ超純水］に懸濁し、氷上で３０分間インキュベートした。遠心分離（１３２００ｇ、１０分、４℃）後に溶解物を収集し、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、ハーキュリーズ、米国）を使用してタンパク質濃度を決定した。等量のタンパク質（２５μｇ）を、４～１５％勾配ポリアクリルアミドＭｉｎｉ－ＰＲＯＴＥＡＮ（登録商標）ＴＧＸ（商標）プレキャストゲル（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって分離した。ＰＶＤＦ膜を１分間の１００％エタノール浴を通して活性化し、次いで転写緩衝液（３：１：１超純水、エタノール１００％、５倍濃縮緩衝液 ［Ｂｉｏ－Ｒａｄ］）で平衡化した。次いで、タンパク質を活性化ＰＤＶＦ膜（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）に転写した。膜を、０．０５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ２０（Ｔ－ＴＢＳ）を含むＴＢＳ中５％（ｖ／ｖ）脱脂粉乳で室温にて１時間ブロッキングした。次いで、膜を以下に挙げる適切な抗体と共に４℃にて一晩インキュベートした。次いで、膜をＴ－ＴＢＳで洗浄し、適切な二次抗体と共に１時間インキュベートした。Ｅｎｈａｎｃｅ ＣｈｅｍｉＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ）ウェスタンブロット検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＩｍａｇｅＱｕａｎｔ（登録商標）Ｌａｓ４０００Ｓｅｒｉｅｓ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）の使用により、シグナルを明らかにした。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用してタンパク質バンドの相対強度を定量し、値をそれぞれのアクチンシグナルの強度に対して正規化した。
【0228】
以下の抗体を使用した：抗アクチン（１／２０００、＃ＭＡＢ１５０１、Ｍｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、抗ＣＲＢＮ（１／１０００、ａｂ２３０４１１、Ａｂｅａｍ）、抗Ｍｃｌ－１（１／１０００、＃５４５３）、抗Ｂｃｌ－ｘＬ（１／１０００、＃２７６４）、抗ウサギポリクローナル二次抗体（１／２０００、＃７０７４ Ｓ）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及び抗マウスポリクローナル二次抗体（１／２０００、＃ＮＡ ９３１ Ｖ－ＭＬ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）。
【0229】
結果
図１に示すように、ＣＲＢＮの存在は、ＩＧＲＯＶ １－Ｒ１０細胞におけるウェスタンブロットによって確認された。
図１に示すように、ＣＲＢＮの存在は、ＩＧＲＯＶ １－Ｒ１０細胞におけるウェスタンブロットによって確認された。
【0230】
Ｍｃｌ－１及びＣＲＢＮの両方を標的とするＣＲＢＮ－ＰＢＭ １－００１分子の効果を、Ｍｃｌ－１を標的として分解するその能力を実証するために、キャラクタリゼーションした。ウェスタンブロット実験によって、ＩＧＲＯＶ １－Ｒ１０細胞におけるＭｃｌ－１発現が単剤としてのピリドクラックス（１μＭ）への２４時間曝露によって調節されなかったことが示された。対照的に、ＣＲＢＮ－ＰＢＭ １－００１は、デンシトメトリー分析によって証明されるように、１μＭの濃度で２４時間曝露後に、Ｍｃｌ－１発現の５２％の減少を誘導することができた（図２）。さらに、これらの実験条件では、Ｂｃｌ－ｘＬ発現はＣＲＢＮ－ＰＢＭ １－００１への曝露によって影響されず、Ｂｃｌ－２はこれらの細胞中で発現されないため、観察された効果はＭｃｌ－１に対してのみ発揮された。したがって、これらの結果は、ＣＲＢＮ－ＰＢＭ １－００１がＭｃｌ－１に結合し、その分解を開始できることを示している。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】