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特表2023-516807液体サンプルの成分を除去するために使用されるマトリックスならびに関連のサンプルカップまたは混合カップ
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-20
(54)【発明の名称】液体サンプルの成分を除去するために使用されるマトリックスならびに関連のサンプルカップまたは混合カップ
(51)【国際特許分類】
G01N 35/10 20060101AFI20230413BHJP
G01N 1/04 20060101ALI20230413BHJP
B01J 20/281 20060101ALI20230413BHJP
G01N 1/10 20060101ALI20230413BHJP
G01N 1/00 20060101ALI20230413BHJP
【ＦＩ】
G01N35/10 K
G01N1/04 H
B01J20/281 R
G01N1/10 C
G01N1/00 101K
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022554623
(86)(22)【出願日】2021-03-08
(85)【翻訳文提出日】2022-10-12
(86)【国際出願番号】 US2021021359
(87)【国際公開番号】W WO2021183434
(87)【国際公開日】2021-09-16
(31)【優先権主張番号】62/987,077
(32)【優先日】2020-03-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】300004500
【氏名又は名称】アイデックス ラボラトリーズ インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】Ｏｎｅ ＩＤＥＸＸ Ｄｒｉｖｅ， Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ， Ｍａｉｎｅ ０４０９２， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ
(74)【代理人】
【識別番号】110000280
【氏名又は名称】弁理士法人サンクレスト国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ファラー ジェッセ ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】ラシャペル ロバート ダブル．
(72)【発明者】
【氏名】ペレティア ドミニック
【テーマコード（参考）】
2G052
2G058
【Ｆターム（参考）】
2G052AA30
2G052AD29
2G052DA15
2G052EA08
2G052ED06
2G058BA07
2G058CA05
2G058CC18
(57)【要約】
混合カップに取り付けられ、液体サンプルの標的成分を除去するために自動化学分析装置によって使用されるインサートが、官能化粒子で形成され、あるいは官能化粒子を固定化された状態で担持する多孔質マトリックスを含み、官能化粒子は、液体サンプルの標的成分が官能化粒子に付着するような特性を有する。液体サンプルが、自動化学分析装置の一部を形成するピペットの端部に取り付けられた使い捨ての先端部から混合カップ内に吐出されるとき、液体サンプルは、毛細管作用によってインサートのマトリックス内に引き込まれ、液体サンプルの標的成分がマトリックスの固定化された官能化粒子に付着する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
混合カップ内に取り付けられ、あるいは挿入可能であり、液体サンプルの標的成分を除去するための自動化学分析装置によって使用されるインサートであって、前記自動化学分析装置は、使い捨てのピペット先端部が取り付けられたピペットと、前記ピペットに動作可能に接続されて、前記液体サンプルを前記ピペット先端部に吸引し、前記液体サンプルを前記ピペット先端部から吐出させるポンプとを有するサンプル計量装置を含み、前記インサートは、前記液体サンプルの前記標的成分が前記官能化粒子に付着するような特性を有する官能化粒子で形成され、あるいは前記官能化粒子を固定化された状態で担持する多孔質マトリックスであって、前記液体サンプルが内部を通過して流れることを可能にする所定の多孔度を有する多孔質マトリックス
を備え、
前記液体サンプルが前記ピペット先端部から吐出されるとき、前記液体サンプルは、毛細管作用によって前記インサートの前記マトリックスへと引き込まれ、あるいは前記サンプル計量装置の前記ポンプが作用させる正の液体または空気の圧力によって前記マトリックスへと押し込まれ、そのすぐ後に、前記液体サンプルの前記標的成分が前記マトリックスの前記固定化された官能化粒子に付着し、
前記サンプル計量装置の前記ポンプが前記マトリックス内の前記液体サンプルに作用させる負の液体または空気の圧力の下で、前記標的成分を含まない、または前記標的成分の濃度が下げられた液体サンプルが、前記自動化学分析装置による後続の検査のために、前記インサートの前記マトリックスから引き出され、前記ピペット先端部に吸引される、インサート。
【請求項2】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートの前記１つ以上の側壁に、１つ以上の液体流チャネルが形成され、前記１つ以上の液体流チャネルは、前記１つ以上の側壁の少なくとも一部分に沿って長手方向に延びており、前記１つ以上のチャネルは、前記インサートの前記マトリックスに流体接続している、請求項１に記載のインサート。
【請求項3】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートに、中心孔が軸方向に形成され、前記中心孔は、前記上壁から前記底壁まで前記インサートを通過し、前記孔は、前記サンプル計量装置の前記ピペット先端部を少なくとも部分的に受け入れるような寸法である、請求項１に記載のインサート。
【請求項4】
前記インサートの前記上壁に、漏斗状の入口ポートが形成され、前記漏斗状の入口ポートは、前記中心孔に整列し、前記中心孔に流体接続している、請求項３に記載のインサート。
【請求項5】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートは、少なくとも１つのスタンドオフを含み、前記少なくとも１つのスタンドオフは、前記インサートの前記底壁から外へと所定の距離だけ延び、前記少なくとも１つのスタンドオフは、前記インサートが前記混合カップに受け入れられたときに、前記液体サンプルを受け入れるためのチャンバを前記インサートの前記底壁と前記混合カップとの間に画定する役に立つ、請求項１に記載のインサート。
【請求項6】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートは、おおむね円錐台の形状を備えて形成され、前記インサートは、第１の直径を有するとともに前記上壁または上壁付近に位置するおおむね円形の上部と、前記上部から延びて直径が減少していくテーパ状の中間部と、前記中間部から延びて前記底壁または底壁付近に位置するおおむね円柱形の下部とを含み、前記下部は、前記上部の前記第１の直径よりも小さい第２の直径を有する、請求項１に記載のインサート。
【請求項7】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートは、おおむね円柱の形状を備えて形成されている、請求項１に記載のインサート。
【請求項8】
前記混合カップは、前記液体サンプルを受け入れるための内部空洞を画定し、内部底面を含んでおり、前記インサートは、前記混合カップに受け入れられ、前記インサートの前記底壁が前記混合カップの前記内部底面から離れて位置して、前記混合カップの前記内部底面と協働して前記液体サンプルを受け入れるためのチャンバを画定するように、前記混合カップの前記内部空洞内に配置される、請求項１に記載のインサート。
【請求項9】
前記インサートの前記マトリックスは、官能化粒子を固定化された状態で保持する媒体で形成される、請求項１に記載のインサート。
【請求項10】
前記官能化粒子は、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）ビーズである、請求項９に記載のインサート。
【請求項11】
前記ＩＭＡＣビーズは、アガロース系ビーズとシリカ系ビーズとのうちの少なくとも一方である、請求項１０に記載のインサート。
【請求項12】
前記官能化粒子は、ナノビーズである、請求項９に記載のインサート。
【請求項13】
前記インサートの前記マトリックスは、官能化粒子で形成される、請求項１に記載のインサート。
【請求項14】
前記官能化粒子は、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）ビーズである、請求項１３に記載のインサート。
【請求項15】
前記ＩＭＡＣビーズは、アガロース系ビーズとシリカ系ビーズとのうちの少なくとも一方である、請求項１４に記載のインサート。
【請求項16】
前記官能化粒子は、ナノビーズである、請求項１５に記載のインサート。
【請求項17】
前記マトリックスは、プラスチック結合剤を含むガラス繊維系材料から形成される、請求項１に記載のインサート。
【請求項18】
前記マトリックスは、天然の、合成の、あるいは天然に存在し、もしくは合成的に改質された材料、線維性材料、紙、セルロース、ならびに酢酸セルロースおよびニトロセルロースなどのセルロース誘導体、ガラス繊維、グラスファイバ、綿などの天然素材の布およびナイロンなどの合成による布を含むセルロース材料の膜、シリカゲル、アガロース、デキストラン、およびゼラチンなどの多孔質ゲル、多孔質繊維マトリックス、でんぷん系材料、架橋デキストラン鎖、セラミック材料、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスチレン、酢酸ビニルと塩化ビニルとのコポリマー、およびポリ塩化ビニル－シリカの組み合わせからなるフィルムを含むオレフィンおよび熱可塑性材料、からなる群から選択される多孔質材料から形成される、請求項１に記載のインサート。
【請求項19】
前記マトリックスは、焼結ポリエチレンビーズ、ニトロセルロース、グラスファイバ、および紙、からなる材料群から選択される、請求項１に記載のインサート。
【請求項20】
液体サンプルを受け入れるための内部空洞を画定している混合カップと、前記混合カップの前記内部空洞内に取り付けられたインサートと
の組み合わせであって、
前記混合カップおよび前記インサートは、前記混合カップに受け入れた前記液体サンプルの標的成分を除去するために自動化学分析装置によって使用され、前記自動化学分析装置は、使い捨てのピペット先端部が取り付けられて、前記液体サンプルを前記ピペット先端部に吸引し、前記液体サンプルを前記ピペット先端部から吐出させるピペットを有する、サンプル計量装置を含んでおり、
前記インサートは、前記液体サンプルの前記標的成分が前記官能化粒子に付着するような特性を有する官能化粒子で形成され、あるいは前記官能化粒子を固定化された状態で担持する多孔質マトリックスを含み、前記多孔質マトリックスは、前記液体サンプルが内部を通過して流れることを可能にする所定の多孔度を有し、
前記液体サンプルが前記ピペット先端部から吐出されるとき、前記液体サンプルは、毛細管作用によって前記インサートの前記マトリックスへと引き込まれ、あるいは前記サンプル計量装置の前記ポンプが作用させる正の液体または空気の圧力によって前記マトリックスへと押し込まれ、そのすぐ後に、前記液体サンプルの前記標的成分が前記マトリックスの前記固定化された官能化粒子に付着し、
前記サンプル計量装置の前記ポンプが前記マトリックス内の前記液体サンプルに作用させる負の液体または空気の圧力の下で、前記標的成分を含まない、または前記標的成分の濃度が下げられた液体サンプルが、前記自動化学分析装置による後続の検査のために、前記インサートの前記マトリックスから引き出され、前記ピペット先端部に吸引される、組み合わせ。
【請求項21】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートの前記１つ以上の側壁に、１つ以上の液体流チャネルが形成され、前記１つ以上の液体流チャネルは、前記１つ以上の側壁の少なくとも一部分に沿って長手方向に延びており、前記１つ以上のチャネルは、前記インサートの前記マトリックスに流体接続している、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項22】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートに、中心孔が軸方向に形成され、前記中心孔は、前記上壁から前記底壁まで前記インサートを通過し、前記孔は、前記サンプル計量装置の前記ピペット先端部を少なくとも部分的に受け入れるような寸法である、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項23】
前記インサートの前記上壁に、漏斗状の入口ポートが形成され、前記漏斗状の入口ポートは、前記中心孔に整列し、前記中心孔に連通している、請求項２２に記載の組み合わせ。
【請求項24】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記混合カップは、内部底面を含んでおり、
前記インサートは、少なくとも１つのスタンドオフを含み、前記少なくとも１つのスタンドオフは、前記インサートの前記底壁から外へと所定の距離だけ延びて、前記混合カップの前記内部底面に係合し、前記少なくとも１つのスタンドオフは、前記液体サンプルを受け入れるためのチャンバを前記インサートの前記底壁と前記混合カップの前記内部底面との間に画定する役に立つ、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項25】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートは、おおむね円錐台の形状を備えて形成され、前記インサートは、第１の直径を有するとともに前記上壁または上壁付近に位置するおおむね円形の上部と、前記上部から延びて直径が減少していくテーパ状の中間部と、前記中間部から延びて前記底壁または底壁付近に位置するおおむね円柱形の下部とを含み、前記下部は、前記上部の前記第１の直径よりも小さい第２の直径を有する、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項26】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートは、おおむね円柱の形状を備えて形成されている、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項27】
前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とを有し、前記１つ以上の側壁は、前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記混合カップは、内部底面を含んでおり、
前記インサートは、前記インサートの前記底壁が前記混合カップの前記内部底面から離れて位置して、前記混合カップの前記内部底面と協働して前記液体サンプルを受け入れるためのチャンバを画定するように、前記混合カップの前記内部空洞内に配置される、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項28】
前記インサートの前記マトリックスは、官能化粒子を固定化された状態で保持する媒体で形成される、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項29】
前記官能化粒子は、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）ビーズである、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項30】
前記ＩＭＡＣビーズは、アガロース系ビーズとシリカ系ビーズとのうちの少なくとも一方である、請求項２９に記載の組み合わせ。
【請求項31】
前記官能化粒子は、ナノビーズである、請求項２８に記載の組み合わせ。
【請求項32】
前記インサートの前記マトリックスは、官能化粒子で形成される、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項33】
前記官能化粒子は、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）ビーズである、請求項３２に記載の組み合わせ。
【請求項34】
前記ＩＭＡＣビーズは、アガロース系ビーズとシリカ系ビーズとのうちの少なくとも一方である、請求項３３に記載の組み合わせ。
【請求項35】
前記官能化粒子は、ナノビーズである、請求項３４に記載の組み合わせ。
【請求項36】
前記マトリックスは、プラスチック結合剤を含むガラス繊維系材料から形成される、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項37】
前記マトリックスは、天然の、合成の、あるいは天然に存在し、もしくは合成的に改質された材料、線維性材料、紙、セルロース、ならびに酢酸セルロースおよびニトロセルロースなどのセルロース誘導体、ガラス繊維、グラスファイバ、綿などの天然素材の布およびナイロンなどの合成による布を含むセルロース材料の膜、シリカゲル、アガロース、デキストラン、およびゼラチンなどの多孔質ゲル、多孔質繊維マトリックス、でんぷん系材料、架橋デキストラン鎖、セラミック材料、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスチレン、酢酸ビニルと塩化ビニルとのコポリマー、およびポリ塩化ビニル－シリカの組み合わせからなるフィルムを含むオレフィンおよび熱可塑性材料、からなる群から選択される多孔質材料から形成される、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項38】
前記マトリックスは、焼結ポリエチレンビーズ、ニトロセルロース、グラスファイバ、および紙、からなる材料群から選択される、請求項２０に記載の組み合わせ。
【請求項39】
自動化学分析装置を使用して、液体サンプルの標的成分を除去する方法であって、前記自動化学分析装置はサンプルカップとサンプル計量装置とを含んでおり、前記サンプル計量装置は、使い捨てのピペット先端部が取り付けられたピペットと、前記ピペットに動作可能に接続されて、前記液体サンプルを前記ピペット先端部に吸引し、前記液体サンプルを前記ピペット先端部から吐出させるポンプとを有し、前記方法は、前記サンプルカップに収容された前記液体サンプルを前記ピペット先端部に吸引するステップと、
前記液体サンプルを含む前記ピペット先端部を混合カップの上方に位置させるステップであって、前記混合カップは、前記液体サンプルを受け入れるための内部空洞を画定するとともに内部底面を有し、前記混合カップは、前記内部空洞内に取り付けられたインサートをさらに有し、前記インサートは、前記液体サンプルの前記標的成分が前記官能化粒子に付着するような特性を有する官能化粒子で形成され、あるいは前記官能化粒子を固定化された状態で担持する多孔質マトリックスを含み、前記多孔質マトリックスは、前記液体サンプルが前記多孔質マトリックス内を通過して流れることを可能にする所定の多孔度を有し、前記インサートは、１つ以上の側壁と、上壁と、前記上壁の反対側に位置する底壁とをさらに有し、前記１つ以上の側壁は前記上壁と前記底壁との間に延在し、前記インサートに中心孔が軸方向に形成されており、前記中心孔は、前記インサートの前記上壁から前記底壁まで前記インサートを通過し、前記孔は、前記サンプル計量装置の前記ピペット先端部を少なくとも部分的に受け入れるような寸法である、ステップと、
前記ピペット先端部が前記混合カップ内に配置された前記インサートの前記中心孔に少なくとも部分的に受け入れられるように、前記ピペット先端部を前記混合カップ内に下降させるステップと、
前記ピペット先端部から前記インサート内へと前記液体サンプルを吐出させるステップであって、前記ピペット先端部から吐出される前記液体サンプルを毛細管作用によって前記インサートの前記マトリックスへと引き込み、あるいは前記サンプル計量装置の前記ポンプが作用させる正の液体または空気の圧力によって前記マトリックスへと押し込んで、そのすぐ後に、前記液体サンプルの前記標的成分が前記マトリックスの前記固定化された官能化粒子に付着する、ステップと、
前記インサートの前記中心孔内の前記少なくとも部分的に受け入れられた位置にある前記ピペット先端部を使用して、前記サンプル計量装置の前記ポンプによって前記マトリックス内の前記液体サンプルに負の液体または空気の圧力を加えることにより、前記標的成分を含まない、または前記標的成分の濃度が下げられた液体サンプルを、前記自動化学分析装置による後続の検査のために、前記インサートの前記マトリックスから引き出し、前記ピペット先端部に吸引するステップと
を含む方法。
【請求項40】
前記インサートの前記マトリックスから引き出された前記液体サンプルを、少なくとも２回目として、前記ピペット先端部から前記インサートへと吐出させて、前記ピペット先端部に吸引することで、前記吐出された液体サンプルを前記インサートの前記マトリックスへと少なくとも２回目として流すステップと、前記インサートの前記中心孔内の前記少なくとも部分的に受け入れられた位置にある前記ピペット先端部を使用して、少なくとも２回目として、前記サンプル計量装置の前記ポンプによって前記マトリックス内の前記液体サンプルに負の液体または空気の圧力を加えることにより、前記標的成分を含まず、あるいは前記標的成分の濃度が下げられた液体サンプルを、少なくとも２回目として、前記インサートの前記マトリックスから引き出し、前記ピペット先端部に再吸引するステップと
をさらに含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記インサートの前記１つ以上の側壁に、１つ以上の液体流チャネルが形成され、前記１つ以上の液体流チャネルは、前記１つ以上の側壁の少なくとも一部分に沿って長手方向に延びており、前記１つ以上のチャネルは、前記インサートの前記マトリックスに流体接続し、前記ピペット先端部から前記インサート内へと前記液体サンプルを吐出させるステップは、前記ピペット先端部から吐出される前記液体サンプルを前記１つ以上の液体流チャネルへと押し込むサブステップを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
前記インサートは、前記インサートの前記底壁が前記混合カップの前記内部底面から離れて位置して、前記混合カップの前記内部底面と協働して前記液体サンプルを受け入れるためのチャンバを画定するように、前記混合カップの前記内部空洞内に配置され、前記ピペット先端部から前記インサート内へと前記液体サンプルを吐出させるステップは、前記ピペット先端部から吐出される前記液体サンプルを前記液体サンプルを受け入れるチャンバへと押し込むサブステップを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項43】
前記ピペット先端部が前記インサートの前記中心孔に少なくとも部分的に受け入れられるように、前記ピペット先端部を前記混合カップ内に下降させるステップは、前記ピペット先端部と前記中心孔を画定する前記インサートの前記内壁との間に実質的に液体を漏らさないシールを形成するサブステップを含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項44】
前記インサートの前記中心孔は、前記ピペット先端部が前記インサートの前記中心孔に少なくとも部分的に受け入れられたときに、前記中心孔を画定する前記インサートの内壁の少なくとも一部分と前記ピペット先端部の少なくとも一部分との間に環状の空間をもたらすように寸法付けられ、前記環状の空間は、前記インサートの前記マトリックスに流体接続し、前記ピペットから前記インサート内へと前記液体サンプルを吐出させるステップは、前記ピペット先端部から吐出される前記液体サンプルを前記環状の空間へと押し込むサブステップを含む、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年３月９日に出願された「Ｍａｔｒｉｘ Ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｓａｍｐｌｅ Ｏｒ Ｍｉｘｉｎｇ Ｃｕｐ Ｕｓｅｄ Ｆｏｒ Ｒｅｍｏｖｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ Ｏｆ Ａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓａｍｐｌｅ」という名称の米国特許仮出願第６２／９８７，０７７号に関連し、この米国特許仮出願の開示は、ここに参照によって援用され、この米国特許仮出願に基づく優先権が、ここに主張される。
本出願は、２０２０年３月９日に出願された「Ｍａｔｒｉｘ Ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｓａｍｐｌｅ Ｏｒ Ｍｉｘｉｎｇ Ｃｕｐ Ｕｓｅｄ Ｆｏｒ Ｒｅｍｏｖｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ Ｏｆ Ａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓａｍｐｌｅ」という名称の米国特許仮出願第６２／９８７，０７７号に関連し、この米国特許仮出願の開示は、ここに参照によって援用され、この米国特許仮出願に基づく優先権が、ここに主張される。
【0002】
さらに、本出願は、ＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．を出願人とする２０２０年３月９日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｒｅｍｏｖｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ａ Ｌｉｑｕｉｄ Ｓａｍｐｌｅ Ｐｒｉｏｒ ｔｏ Ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ Ｓａｍｅ ｏｎ ａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｔｅｓｔ Ｓｌｉｄｅ」という名称の米国特許仮出願第６２／９８６，９８８号に関連し、この米国特許仮出願の開示は、参照によって本明細書に援用される。
【0003】
（技術分野）
本発明は、広くには、液体サンプルから成分を除去するための技術に関し、より詳細には、血液サンプルからタンパク質、ヘモグロビン、被分析物、および他の構成要素などの成分を除去するために使用される方法、装置、および他の補助物に関する。
本発明は、広くには、液体サンプルから成分を除去するための技術に関し、より詳細には、血液サンプルからタンパク質、ヘモグロビン、被分析物、および他の構成要素などの成分を除去するために使用される方法、装置、および他の補助物に関する。
【背景技術】
【0004】
上述の米国特許出願第６２／９８６，９８８号（以下では、「ＩＤＥＸＸ特許出願」という）は、ＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．によってＶｅｔＴｅｓｔ（登録商標）、Ｃａｔａｌｙｓｔ Ｄｘ（登録商標）、およびＣａｔａｌｙｓｔ Ｏｎｅ（登録商標）という商標のもとで製造および販売されている自動化学分析装置などの自動化学分析装置によって実行される検査または取得される測定値に干渉しかねない全血、希釈血液、血漿、血清（本明細書において、一般に「血液サンプル」と呼ばれる）などの液体サンプルの成分を除去するために使用することができる新規な方法および装置を開示している。
【0005】
例えば、血液サンプル中のヘモグロビンが、胆汁酸アッセイについて行われる測定の精度に影響を及ぼす可能性がある。上述のＩＤＥＸＸ特許出願は、血液サンプルが加えられる混合カップ内に保持されるアガロース系およびシリカ系ビーズなどの多孔質および非多孔質ビーズを使用する方法を記載している。血液サンプル中のヘモグロビンがビーズに付着し、ヘモグロビンが付着したビーズが、重力によって時間とつれてカップの下部に沈降する。カップの上部を占めるヘモグロビンを含まない血液サンプルを、今や化学分析装置の一部を形成するサンプル計量装置のピペットによって吸引し、検査スライド上に配置することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明の目的は、自身に液体サンプルの標的成分を付着させることで、アッセイに使用される検査スライドまたはキュベットに後に加えることができる標的成分を含まず、あるいは標的成分を減少させたサンプルをもたらす構造的特徴を有するマトリックスを提供することである。
【0007】
本発明の別の目的は、サンプルカップ、混合カップ、試薬カップ、または遠心分離カップの一部を形成することができ、液体サンプルの成分の除去または濃度の低減に使用することができるマトリックスを提供することである。
【0008】
本発明のさらに別の目的は、本明細書において広く定義されるとおりの「血液サンプル」などの液体サンプルの不純物または他の望ましくない成分を、サンプルをドライケミストリー試薬検査スライド上に適用する前に除去するために、自動化学分析装置と共に使用されるマトリックス／カップの組み合わせを提供することである。
【0009】
本発明のさらなる目的は、液体サンプルについて行われる診断測定に干渉する可能性がある液体サンプルの成分を除去するための方法を提供することである。
【0010】
本発明のまたさらなる目的は、自動化学分析装置によって使用されるサンプルカップまたは混合カップに受け入れ可能であり、あるいはそのようなカップの一部を形成し、カップへと加えられる液体サンプルの成分を付着させ、サンプルの検査に先立ってサンプルから除去する官能化粒子を保持するマトリックスを提供することである。
【0011】
本発明のまたさらなる目的は、自動化学分析装置と共に使用され、血液サンプルについて行われる検査の精度に影響を及ぼしかねない本明細書において広く定義されるとおりの「血液サンプル」のヘモグロビンまたは他の構成要素を除去するマトリックスを含んでいるサンプルカップ、混合カップ、試薬カップ、または遠心分離カップを提供することである。
【0012】
本発明の別の目的は、液体サンプルについて行われる検査、およびそこから導き出される測定値に影響を及ぼしかねない液体サンプルの望ましくない成分を除去する液体サンプル混合／適用技術を提供することである。
【0013】
本発明のさらに別の目的は、胆汁酸アッセイ検査スライドなどのドライケミストリー試薬検査スライドへの適用に先立って血液サンプル中のヘモグロビンなどの液体サンプルの成分の濃度が最小化され、あるいは無視できる濃度とされた前処理済み、またはろ過された液体サンプルを提供することである。
【0014】
本発明のさらなる目的は、試薬検査スライドを分析するための現時点において入手可能な自動化学分析装置と、分析装置によって使用され、液体サンプルを受け入れる本発明に従って形成された特別な設計の混合カップとを一緒に使用して、液体サンプルを、液体サンプルについて行われる検査から導出される蛍光または吸光度／反射率の測定の精度に影響を及ぼしかねない干渉成分の濃度を下げるべく調整することである。
【0015】
本発明のまたさらなる目的は、従来からの化学分析装置を使用して液体サンプルの成分を除去し、液体サンプルを従来からの不変のドライケミストリー試薬検査スライドへと適用するための方法および装置を提供することである。
【0016】
本発明のまた別の目的は、液体サンプルを従来からの試薬検査スライド上に適用する前に、液体サンプルの干渉成分または望ましくない成分を除去し、あるいはその存在を最小化することにより、液体サンプルを事前に調整するために使用される官能化粒子を担持する特別なマトリックスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0017】
本発明の一形態によれば、マトリックスが、流体が流れて通過することができる多孔質媒体から形成される。一形態において、マトリックスは、マトリックスを通って流れる流体の成分を除去する官能化粒子を固定化された状態で保持する。例えば、多孔質マトリックスは、マトリックスを通過する液体サンプルの１つ以上の成分が付着する多孔質または非多孔質のアガロース系ＩＭＡＣ（固定化金属アフィニティークロマトグラフィー）ビーズまたはシリカ系ＩＭＡＣビーズあるいは他の官能化粒子を固定化する。したがって、そのような成分が液体サンプルから除去され、あるいはそのような成分の液体サンプルにおける濃度が低下して、自動化学分析装置の化学試薬検査スライドまたはサンプル保持キュベットへと適用できるろ過された液体サンプルがもたらされる。
【0018】
マトリックスは、自動化学分析装置によって使用されるサンプルカップまたは混合カップ、試薬カップ、あるいは遠心分離カップの一部を形成するインサートまたはプラグの形態であってよい。例えば、血液サンプルが、サンプルカップから自動化学分析装置の一部を形成するサンプル計量装置のポンプに接続されたピペットの端部に取り付けられた使い捨ての先端部に吸引され、マトリックスを収容した混合カップへと、ピペットが先端部からカップ内に血液サンプルを吐出することによって移される。毛細管作用によってマトリックスに引き込まれ、あるいはピペットおよびピペットに接続されたポンプからの液体または空気の圧力の影響下でマトリックスに押し込まれる血液サンプルは、混合カップ内に位置するマトリックスを必要に応じて１回または複数回通って流れる。
【0019】
例えばヘモグロビンなどの血液サンプルの標的成分は、マトリックスによって固定化された前述のＩＭＡＣビーズなどの官能化粒子に対して親和性を有し、そのような官能化粒子に付着し、血液サンプルから除去され、あるいは少なくとも血液サンプル中の濃度が低下する。マトリックスを満たすろ過された血液サンプルは、ピペットの逆向きのポンプ作用によって引き起こされる負の流体の圧力の下でマトリックスから引き出され、混合カップの下部においてマトリックスを通って流出して、ピペットによって再吸引され、必要であれば、ろ過された血液サンプルの標的成分が完全に除去され、あるいはろ過された血液サンプル中の成分の所望の濃度が達成されるまで、混合カップ内のマトリックスに複数回再導入される。
【0020】
本発明のこれらの目的、特徴、および利点、ならびに他の目的、特徴、および利点は、添付の図面に関連して検討されるべき本発明の例示的な実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0021】
【図1】サンプルカップ、試薬カップ、または混合カップに受け入れ可能なインサートまたはプラグとして成形され、カップに加えられた液体サンプルの標的成分を付着させる官能化粒子で形成され、あるいはそのような粒子を固定化された状態で担持する本発明のマトリックスの一形態の下方からの斜視図である。
【図7】サンプルカップ、試薬カップ、または混合カップに受け入れ可能なインサートまたはプラグとして成形され、カップに加えられた液体サンプルの標的成分を付着させる官能化粒子で形成され、あるいはそのような粒子を固定化された状態で担持する本発明のマトリックスの別の形態の下方からの斜視図である。
【図13】図６に示したマトリックスインサートまたはプラグならびに混合カップの断面図であり、液体サンプルをもたらすために混合カップへと挿入中の自動化学分析装置の一部を形成するサンプル計量装置のピペットの先端部を示している。
【図14】図１３に示したマトリックスインサートまたはプラグ、混合カップ、ならびにピペット先端部の断面図であって、マトリックスインサートまたはプラグを軸方向に貫いて形成された中心孔に完全に受け入れられたピペット先端部を示しており、ピペット先端部の液体サンプルをピペット先端部から吐出する前である。
【発明の詳細な説明】
【0022】
図１～図１２は、液体サンプル６を検査する前に液体サンプル６の標的成分を除去し、あるいは標的成分の濃度を下げるために自動化学分析装置によって一緒に使用される本発明に従って形成された混合カップまたは試薬カップ４内のマトリックス２の種々の構成を示している。前述したように、液体サンプル６は、限定されるものではないが、全血、希釈血液、血漿、血清、などとして本明細書において広く定義される「血液サンプル」であってよく、標的成分は、限定されるものではないが、上述のＩＤＥＸＸ特許出願に記載されているような血液サンプルについて自動化化学分析装置によって行われる胆汁酸アッセイ検査における成分ヘモグロビン、あるいは抗原、抗体、タンパク質、被分析物、または血液サンプルの何らかの他の構成要素など、化学分析装置において液体サンプル６について行われる検査および取得される測定値に干渉しかねない成分であってよい。背景として、自動化学分析装置は、使い捨てのピペット先端部１０が取り付けられるピペット８を有するサンプル計量装置またはサブアセンブリを含み、ピペット８は、液体サンプル６のピペット先端部１０への吸引またはピペット先端部１０への吐出が可能であるようにポンプ（図示せず）に接続される。
【0023】
上述のＩＤＥＸＸ特許出願において、液体サンプルの標的成分は、混合カップ内の液体サンプルに懸濁したＩＭＡＣ（固定化金属アフィニティークロマトグラフィー）多孔質ビーズに付着し、ビーズが、付着した成分と共に、重力によってカップの底部に沈降する。カップの上部を占める成分を含まない液体サンプルが、検査スライドへとサンプルを適用するために、ピペットによってピペットの先端部に吸引される。本出願に開示される方法および装置は、以下の段落においてさらに詳しく説明されるように、ＩＭＡＣビーズまたは他の官能化粒子がマトリックス２に固定化され、液体との懸濁液に進入しないという点で、上述の出願に記載された方法および装置から相違する。
【0024】
図１～図６に示されるように、マトリックス２は、好ましくは、マトリックス２を受け入れる混合カップ、サンプルカップ、試薬カップ、または遠心分離カップ４の内部形状にぴったりと一致するように形作られたインサートまたはプラグ１２として形成される。例えば、ＩＤＥＸＸ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．が販売する上述のＣａｔａｌｙｓｔ Ｄｘ（登録商標）およびＣａｔａｌｙｓｔ Ｏｎｅ（登録商標）という計器と共に使用されるサンプルカップ、試薬カップ、および混合カップ４は、おおむね円筒形の上部１４と、テーパ状の中間部１６と、上部１４の直径よりも小さい直径を有するおおむね円筒形の下部１８とで形成されたおおむね円錐台の形状を有する。したがって、図１～図６に示される実施形態において、マトリックスインサートまたはプラグ１２（以下では、「マトリックスインサート」）は、同様のおおむね円錐台の形状を有し、おおむね円筒形または円形の上部２０が、直径が減少するテーパ状の中間部２２に続き、次いで上部２０の直径よりも小さい直径を有するおおむね円筒形の下部２４に続く。マトリックスインサート１２の全体的な外形寸法は、マトリックスインサート１２がカップ４によってぴったりと受け入れられ、カップ４の内部形状に一致して、マトリックスインサート１２の側壁２６がカップ４の側壁２８の少なくとも一部分にぴったりと係合するように、マトリックスインサート１２を受け入れるカップ４の内部寸法に基づいて選択される。そのような構造は、カップ４に加えられた液体サンプル６がカップ４内に位置するマトリックスインサート１２に接触し、さらに詳しく説明されるように、マトリックスインサート１２の外側を通るのではなく、毛細管作用あるいはピペット８のポンプ作用によって引き起こされる液体または空気の圧力によってマトリックス２内に引き込まれることを確実にする。
【0025】
あるいは、図７～図１２に示されるように、マトリックスインサート１２は、おおむね円筒形の内部形状を有するサンプルカップ、試薬カップ、または混合カップ４のための円筒形の形状をとることができる。やはり、図１～図６に示した実施形態と同様に、円筒形の形状のマトリックスインサート１２の寸法は、その外側側壁２６が、マトリックスインサート１２を受け入れるカップ４の内側側壁２８にぴったりと係合するように選択される。
【0026】
上記で説明し、図１～図１２に示されるマトリックスインサート１２のいずれかの実施形態において、マトリックスインサート１２は、マトリックスインサート１２を受け入れるカップ４の内部底面３０からわずかに上方にあって、重力の作用によってマトリックスインサート１２を通過し、あるいは化学分析装置のサンプル計量サブアセンブリの一部を形成するピペット８によってマトリックスインサート１２から吸引によって引き込まれる液体サンプル６を受け入れるための選択された体積のウェルまたはチャンバ３２を底面３０と協働して画定することができる。さらに、ウェルまたはチャンバ３２は、ピペット８がピペット先端部１０から吐出する液体サンプル６を受け入れるための空間ももたらす。これについても、以下の段落で説明する。
【0027】
図１～図６に示されるマトリックスインサート１２の一形態において、ウェルまたはチャンバ３２を、マトリックスインサート１２の下部２４から外側および下方に延在するマトリックスインサート１２の一部分である１つ以上のスタンドオフ３４によって形成することができる。スタンドオフ３４は、マトリックスインサート１２の下部２４をカップ４の内部底面３０の上方に所定の距離だけ持ち上げ、所与の体積を有するチャンバまたはウェル３２を画定する。
【0028】
図７～図１２に示される円筒形のマトリックスインサート１２も、チャンバまたはウェル３２を画定するために、図１～図６に示されるような１つ以上のスタンドオフ３４を含むことができる。しかしながら、円筒形のマトリックスインサート１２が、平坦な底部を有するのではなく、従来からの試験管と同様の湾曲した底部を有する円筒形カップ４において使用される場合、カップ４の底部の曲率が、マトリックスインサート１２を底部よりも上方に維持し、液体サンプルを受け入れるウェルまたはチャンバ３２をマトリックスインサート１２と共に画定するがゆえに、スタンドオフ３４は不要であってよいことに留意されたい。
【0029】
あるいは、マトリックスインサート１２がカップ４の内部底面３０から所与の距離だけ離してカップ４内の所定の位置に固定され、カップ４と協働して液体サンプルを受け入れるウェルまたはチャンバ３２を画定する場合、マトリックスインサート１２のいずれの実施形態においてもスタンドオフ３４は必要とされない。
【0030】
好ましくは、図１～図１２に示されるように、マトリックスインサート１２に、マトリックスインサート１２の上面３８から底面４０まで、マトリックスインサート１２の厚さを貫いて軸方向に延びる中心孔３６が形成される。この孔３６は、好ましくは、形状、長さ、および直径において、ピペット８の端部から延びる使い捨ての先端部１０の外形に一致し、この使い捨ての先端部１０をぴったりと受け入れるように寸法づけられる。したがって、ピペット先端部１０がマトリックスインサート１２に形成された中心孔３６に受け入れられるとき、ピペット先端部１０は、ピペット先端部１０によって運ばれた液体サンプル６がピペット先端部１０からカップ４の底部に位置する液体サンプルを受け入れるウェルまたはチャンバ３２へと吐出されるように、中心孔３６とシールを形成する。さらに、先端部１０がマトリックスの孔３６に受け入れられたときにピペット先端部１０とマトリックスインサート１２との間に形成されるシールは、インサート１２のマトリックス材料を満たす成分を含まない液体サンプル６をインサート１２から引き出すためのピペット８による吸引によって引き起こされる充分な逆方向の液体または空気の圧力が存在することを保証することが望ましい。あるいは、マトリックスインサート１２の中心孔３６は、ピペット先端部１０が孔３２に受け入れられたときにピペット先端部１０と孔３６を画定するマトリックスインサート１２の内壁４４との間に空間４２が画定されるように、大きめの内径で形成されてもよい。この環状空間４２は、液体サンプル６がピペット先端部１０からマトリックスインサート１２が位置するカップ４の底部へと吐出されるときに、液体サンプル６の一部がこの空間４２内をピペット先端部１０の外側側壁に沿って上方に流れ、孔３６を画定するマトリックスインサート１２の内壁４４と接触し、そこで毛細管作用によってマトリックス２内に引き込まれるように設けられる。
【0031】
【0032】
漏斗状の形状の入口開口部４６は、ピペット先端部１０の自由端をマトリックスインサート１２の孔３６内に適切に導く上で役に立つ。
【0033】
やはり図１～図１２に示されているように、マトリックスインサート１２は、マトリックスインサート１２の側壁２６の長手方向に延びる凹部として形成された１つのチャネル、またはマトリックスインサート１２の周囲に互いに周期的な間隔で配置された複数のチャネル４８を備えて形成されてよい。チャネル４８は、マトリックスインサート１２とカップ４の内部底面３０との間に位置する液体サンプルを受け入れるウェルまたはチャンバ３２に流体接続する。液体サンプル６がピペット先端部１０からウェルまたはチャンバ３２へと吐出されるとき、液体サンプル６の一部は、チャネル４８へと流入し、カップ４の内部側壁２８によってチャネル４８内に閉じ込められ、マトリックスインサート１２の上部２０またはマトリックスインサート１２の上面３８に導かれ、そこで毛細管作用によってマトリックス２内に引き込まれる。チャネル４８は、マトリックスインサート１２の上部２０、およびそこに存在するマトリックス２への液体サンプル６の分配を助けるために設けられる。チャネル４８は、サンプル６がインサート１２の上面３８からマトリックス２へと引き込まれるように、液体サンプル６をマトリックスインサート１２の上面３８へともたらすためにマトリックスインサート１２の長手方向の長さに沿って最後まで延びてよく、あるいはチャネル４８は、チャネル４８を流れる液体サンプル６がインサート１２の側壁２６においてマトリックス２内に引き込まれるように、上面３８の手前で終わってもよい。
【0034】
マトリックス２は、全血、希釈血液、血漿、血清、または他の形態の血液サンプル、あるいは別の種類の流体である液体サンプル６の流れが、毛細管作用、遠心分離、あるいは空気または液体の圧力の影響によって通過することを許す多孔質材料から形成される。マトリックス２を形成する多孔質材料は、好ましくは、広い粘度または有限の粘度であり、赤血球または白血球、タンパク質（例えば、ヘモグロビン）、白血球、顆粒球、および液体に懸濁した他の種類の粒子などのさまざまなサイズの粒子または微粒子を担持する液体サンプル６を毛細管作用によって容易に吸収し、あるいは「吸い上げる」能力を有し、液体が「目詰まり」をほとんどまたは全く伴わずにマトリックスインサート１２の幅および長さを横断することを可能にする多孔性を有する。さらに、マトリックス材料は、例えば前述のＩＤＥＸＸ特許出願に記載されているようなＩＭＡＣアガロース系ビーズおよびシリカ系ビーズを含む多孔質または非多孔質ビーズおよびナノ粒子などの官能化粒子５０などの試薬の担体として作用し、液体サンプル６によって湿潤されたときに粒子５０が放出されることがないように、そのような官能化粒子５０を固定化された状態に保持する能力を有するべきである。
【0035】
そのようなマトリックス材料は、限定はしないが、合成または天然繊維（例えば、ガラスまたはセルロース系材料、あるいはポリエチレン、ポリプロピレン、またはポリエステルなどの熱可塑性ポリマー）で構成された繊維質材料、微粒子材料（例えば、ガラスまたは種々の熱可塑性ポリマー）で構成された焼結構造体、あるいはニトロセルロース、ナイロン、ポリスルホンなど（一般に、本質的に合成）で構成されたキャスト膜フィルムを含むことができる。多孔質マトリックス材料は、焼結ポリエチレンビーズなど、一般に多孔質ポリエチレンとして知られるポリエチレンの焼結された微細な粒子で構成されてよく、好ましくは、そのような材料は、０．３５～０．５５グラム／立方センチメートルの密度、５～４０ミクロンの孔径、および４０～６０％の空隙体積を有する。架橋または超高分子量ポリエチレンで構成された粒子状ポリエチレンが好ましい。多孔質ポリエチレンで構成された流れ流れマトリックスは、上記の望ましい特徴のすべてを有し、さらに、さまざまなサイズおよび形状に容易に製造される。とくに好ましい材料は、Ｃｈｒｏｍｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＦＮ＃３８－２４４－１（ニューヨーク州ブルックリン）からの１０～１５ミクロン多孔質ポリエチレンである。別の好ましい材料は、今やペンシルベニア州ピッツバーグのＧｌｏｂａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ＵＳＡ ＬＬＣである米国Ｗｈａｔｍａｎ，Ｉｎｃ．から入手可能なＦｕｓｉｏｎ ５（商標）液体フローマトリックス材料である。
【0036】
一形態において、多孔質マトリックス２は、１～２５０マイクロメートル、さらなる態様においては約３～１００マイクロメートル、あるいは約１０～約５０マイクロメートルの平均孔径を有する開放孔構造を有することができる。
【0037】
本明細書において本発明の発明者が検討しており、マトリックスインサート１２を形成することができ、全方向性の流れを生じさせることができる可能な適切な多孔質材料の例は、ジョージア州ＦａｉｒｂｕｒｎのＰｏｒｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造された高密度または超高分子量ポリエチレン材料である。この材料は、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷ－ＰＥ）の球状粒子を焼結によって融着させることによって製作される。これにより、平均孔径が８～２０ミクロンの多孔質構造が粒子のサイズ（それぞれ、２０～６０ミクロン）に応じて生み出される。
【0038】
ポリエチレン製のマトリックス２を好適に使用することができるが、例えばポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、酢酸ビニルと塩化ビニルとのコポリマー、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスチレン、などの他のオレフィンまたは他の熱可塑性材料で形成された全方向の流れの材料を、おそらくは使用することができる。そのような材料の例として、ＧＥ Ｏｓｍｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．（ミネソタ州Ｍｉｎｎｅｔｏｎｋａ）からのＭａｇｎａ Ｎｙｌｏｎ Ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ Ｍｅｍｂｒａｎｅ、現在は３Ｍ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｉｎｃ．（コネチカット州Ｍｅｒｉｄｅｎ）であるＣＵＮＯ Ｉｎｃ．からのＮｏｖｙｌｏｎ Ｎｙｌｏｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅ、および現在は独国ＤａｒｍｓｔａｄｔのＭｅｒｃｋ ＫＧａＡであるＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（マサチューセッツ州Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ）からのＤｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）Ｍｅｍｂｒａｎｅ が挙げられる。
【0039】
マトリックスインサート１２の形成に好適に使用することができる他の多孔質材料として、天然の、合成の、あるいは天然に存在し、もしくは合成的に改質された材料、すなわち、紙、セルロース、ならびに酢酸セルロースおよびニトロセルロースなどのセルロース誘導体などのセルロース材料の紙（繊維質）または膜（微小孔性）、ガラス繊維、グラスファイバ、天然に存在するもの（例えば、綿）および合成によるもの（例えば、ナイロン）の両方の布、多孔質繊維状マトリックス、でんぷん系材料、架橋デキストラン鎖、セラミック材料、オレフィンまたは熱可塑性材料、例えばポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリスチレン、酢酸ビニルと塩化ビニルとのコポリマー、およびポリ塩化ビニル－シリカの組み合わせ、などが挙げられる。このリストは代表的なものであり、限定を意図するものではない。
【0040】
例えば、米国特許第５，７２６，０１０号に記載の流体を流すマトリックスのための多孔質材料の少なくともいくつかが、本発明のマトリックスインサート１２の形成に使用可能であり、そのような開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【0041】
あるいは、多孔質マトリックス２自体が、固定化された状態に互いに結合した前述のＩＭＡＣビーズなどの官能化粒子５０で形成されてもよい。
【0042】
多孔質マトリックスインサート１２を形成する粒子５０を、球形であるか、あるいは別の形状であるかにかかわらず、焼結および／またはプレス、あるいは熱の印加によって互いに結合させることができる。例えば、マトリックスインサート１２を焼結金型内で形成することができ、より具体的には、マトリックス２は、オフラインの形態または型で焼結および／またはプレスされ、次いでカップ４の下部１８に挿入され、あるいは押し込まれる。
【0043】
あるいは、マトリックスインサート１２を、粒子媒体をカップ４に部分的に充てんすることによってその場で、すなわちカップ４内で形成することができ、次いで、マトリックスインサート１２の上部輪郭を形成するダイが粒子媒体の上部へと下げられ、粒子をインサート１２の形状にプレスする。次いで、カップ４、粒子媒体、およびダイを加熱して、粒子を互いに結合およびカップ４の内部側壁２８に結合させて、マトリックスインサート１２を形成し、インサート１２をカップ４内の所望の位置でカップ４に固定することができる。前述のように、多孔質マトリックスインサートを画定する媒体粒子は、球形であっても、あるいは何らかの他の形状であっても、固定化された状態で媒体粒子に付着した官能化ナノ粒子、ＩＭＡＣビーズ、などを有することができ、あるいは媒体粒子自体を官能化させ、マトリックスインサート１２に接触する液体サンプル６の標的成分を、これらの官能化媒体粒子に直接付着させるようにしてもよい。
【0044】
マトリックス２の形成における使用が想定される別の方法は、圧力および熱の代わりに粒子のポリマーまたはコポリマー結合などを形成するために結合剤または接着剤を使用することである。そのような結合を形成するプロセスを、試薬または他の官能化粒子５０を添加して粒子５０を形成して結合させ、官能化された試薬を固定化して多孔質マトリックス２を活性化させるために、マトリックス２の試薬コーティングプロセスと組み合わせることができる。
【0045】
マトリックスインサート１２を形成するさらに別の方法においては、官能化粒子５０で形成され、あるいは固定化された官能化粒子５０を担持する熱可塑性樹脂などの生の液体粒子媒体を金型に注入し、金型内または金型外で硬化させて、所望の形状を有し、流体の流れを通過させることができる多孔質マトリックスインサート１２をもたらすことができる。
【0046】
マトリックスインサート１２を形成するまたさらなる方法においては、インサート１２を、多孔質であり、流体の流れを通過させることができる生の原料媒体をセクションへと切断することによって形成することができ、セクションは、図１～図６に示したとおりのスタンドオフ３４、チャネル４８、中心孔３６、および孔３６に通じる漏斗状の入口ポート４６などの特定の形状および特定の特徴を有し、サンプルカップ、試薬カップ、混合カップ、または遠心分離カップ４に収まり、カップの内部形状に一致できるように機械加工される。図７～図１２に示した円筒形のマトリックスインサート１２の場合、所与の直径の中空管の形態の生の媒体原料を所定の長さのセクションに切断し、やはり例えばピペット先端部１０をインサート１２の中心孔３６へと中心孔３６を通って案内する沈められた漏斗状の入口開口部４６などの任意の所望の特徴をもたらすように機械加工することができる。
【0047】
マトリックスインサート１２がカップ４の外部で形成される場合、マトリックス媒体にコーティングを噴霧し、あるいはスポイトを使用することによって、完成したインサート１２をカップ４へと挿入する前にマトリックス媒体を所望の試薬または他の官能化粒子５０でコーティングすることができ、官能化試薬または粒子５０のコーティングは、毛細管作用によってマトリックス媒体に引き込まれ、あるいは空気または液体の圧力、液体試薬へのマトリックス媒体の浸漬によって媒体に押し込まれ、次いで、マトリックス媒体上の官能化試薬または粒子５０は、真空乾燥させられ、あるいは周囲温度または高温の乾燥プロセスの使用、または凍結乾燥によって乾燥させられる。すべてではないにしても、これらのプロセスの多くは、マトリックス媒体をその場で、すなわちマトリックス媒体がすでにカップ４内に存在するときに、試薬または官能化粒子５０でコーティングするために使用することができる。
【0048】
官能化粒子５０から本発明に従って形成され、あるいは固定化された状態で官能化粒子５０を担持するマトリックスインサート１２は、液体サンプル６の成分を処理し、除去し、あるいは少なくとも濃度を低下させるために、後述されるやり方で使用され、ここで図面の図１３～図１６を参照すべきである。
【0049】
本発明のマトリックス２を使用して血液成分を除去する一例において、所定の量（例えば、２０マイクロリットル）の全血または血液成分（例えば、血漿または血清）が、サンプルカップ（図示せず）から、自動化学分析装置のサンプル計量装置の一部を形成するピペット８の端部に取り付けられた使い捨ての先端部１０へと吸引される。次いで、所定の量（例えば、２０マイクロリットル）の希釈剤または緩衝液が、別のカップ（図示せず））からピペット先端部１０へと吸引される（あるいは、血液サンプルと希釈剤または緩衝液とを事前に混合し、サンプルカップからピペット先端部１０へと吸引してもよい）。
【0050】
図１３に示されるように、血液サンプルおよび希釈剤／緩衝液を含むピペット先端部１０は、図１４に示されるように、先端部１０がマトリックスインサート１２に形成された中心孔３６によって完全に、または少なくとも部分的に受け入れられるまで、本発明に従って形成された官能化マトリックスインサート１２を含む混合カップまたは試薬カップ４へと下降させられる。本発明の一形態において、ピペット先端部１０は、上面３８および孔３６を画定する内側側壁４４においてインサート１２とシールを形成する。本発明の別の形態においては、ピペット先端部１０とマトリックスインサート１２との間に完全なシールは形成されず、したがって流体（例えば、血液サンプルおよび希釈剤／緩衝液）がピペット先端部１０とマトリックスインサート１２との間の環状の空間４２をインサート１２の上面３８へと流れることができる。
【0051】
ここで、図１５に示されるように、ピペット８のポンプ作用が逆にされ、４０マイクロリットルの血液サンプルおよび希釈剤／緩衝液がピペット先端部１０からカップ４の底部（すなわち、液体サンプルを受け入れるウェルまたはチャンバ３２が設けられている場合には、そのようなウェルまたはチャンバ）へと吐出され、血液サンプルおよび希釈剤／緩衝液がマトリックスインサート１２に接触する。血液サンプルおよび希釈剤／緩衝液は、毛細管作用あるいはピペット８のポンプ作用によって引き起こされる液体または空気の圧力の力によってインサート１２のマトリックス２に引き込まれ、血液サンプルおよび希釈剤／緩衝液は、インサート１２のマトリックス２によって担持され、あるいはインサート１２のマトリックス２を形成する官能化粒子５０に曝露される。
【0052】
血液および希釈剤／緩衝液が、インサート１２の底面４０においてマトリックス２と接触するだけでなく、インサート１２の側面のチャネル４８および孔空間４２を逆流して上昇する際に、その側面２６、内側孔壁４４、および上面３８においてもマトリックス２と接触することに、留意されたい。血液サンプルおよび希釈剤／緩衝液は、多孔質マトリックスインサート１２へと流入し、多孔質マトリックスインサート１２を通って流れ、サンプルの標的成分は、ヘモグロビンであっても、何らかの他のタンパク質または細胞型であっても、マトリックス２の固定化された官能化粒子５０に付着し、マトリックスインサート１２の範囲内にやはり固定化される。血液サンプルがマトリックスインサート１２へと加えられる前に希釈剤／緩衝液と事前に混合されない場合、血液サンプルおよび希釈剤／緩衝液がマトリックス２へと流入し、マトリックス２を通って流れることで、血液サンプルおよび希釈剤／緩衝液の混合が生じることにさらに留意されたい。より具体的には、マトリックス２は、その多孔性に起因して、血液サンプルと希釈剤／緩衝液との乱流混合を引き起こすと同時に、血液サンプルの官能化粒子５０との反応も引き起こす。
【0053】
ここで、図１６に示されるように、ピペット先端部１０が依然としてインサート１２の孔３６内の所定の位置にある状態で、ピペット８のポンプ作用が逆にされ、その結果、標的成分を含まず、あるいは標的成分の濃度が低下した血液と希釈剤／緩衝液との混合溶液が、インサート１２のマトリックス２から引き出され、おそらくはいくらかの空気を伴い、場合によっては気泡と共に先端部１０に再び吸引される。好ましい希釈剤／緩衝液は、泡を消散させる消泡成分を含有しているため、気泡の吸引は問題とならず、さらに、空気は、血液サンプルと希釈剤／緩衝液との互いの混合を助ける。
【0054】
とりわけ液体サンプルの干渉成分を除去する方法を教示している前述のＩＤＥＸＸ特許出願に開示されているように溶液にて官能化粒子を使用する場合に、インサート１２のマトリックス２が、高濃度の固定化された官能化粒子５０を担持でき、あるいは高濃度の固定化された官能化粒子５０で形成可能であることを、理解すべきである。したがって、固定化された官能化粒子５０を有する本発明のマトリックス２を使用することにより、液体サンプル６をマトリックス２に１回だけ通すだけで、液体サンプル６の標的成分の大部分またはすべてを除去することが可能である。本発明の官能化マトリックス２の使用のもう１つの利点は、前述のＩＤＥＸＸ特許出願に開示されている方法において実行されるステップである成分が付着した粒子を液体サンプル６内で重力によって沈降させるための時間が、不要であることである。
【0055】
いかなる場合も、標的成分の実質的にすべてがマトリックス２の官能化粒子５０に付着することによって液体サンプル６から除去されるまで、液体サンプル６および吸引した空気のピペット先端部１０からカップ４の底部への吐出ならびにマトリックスインサート１２から引き出される液体サンプル６の先端部１０への再吸引の連続により、血液または液体サンプル６を、必要に応じて、インサート１２のマトリックス２に何度も通すことができる。このプロセスにおける最後の吸引ステップは、可能な限り多くの液体サンプル６をマトリックス２から引き出すが、マトリックス２の間隙からの標的成分を含まない液体サンプル６の引き出しを助けるために、インサート１２を有するカップ４に求心力（すなわち、遠心分離）を加えることが、本発明の範囲に包含されると考えられる。今や「清浄な」液体サンプル６を自動化学分析装置による検査のために化学試薬検査スライドまたはサンプル保持キュベット上にもたらすことができる。
【0056】
このように、本発明のマトリックス２は、インサート１２の形態で、本質的にフィルタまたは双方向フローカラムとして作用して、液体サンプル６の標的成分を除去する。
【0057】
マトリックス２自体が、官能化ビーズまたは粒子５０で形成されてよく、あるいは別の形態においては、官能化ナノビーズを固定化するために使用されるマイクロビーズから形成されてよい。マトリックス２は、多孔質であり、液体サンプル６がマトリックス２を通って流れることを可能にする。
【0058】
本発明の別の形態において、インサート１２は、官能化粒子５０を含浸させたマトリックスのドーナツ形状の層の積層から形成されてよく、ドーナツの孔は、インサート１２を貫く中心孔３６を画定するように位置合わせされる。
【0059】
本発明のさらに別の形態において、インサート１２のマトリックス２を、中央孔３６の底部とスタンドオフ３４によって画定された液体サンプルを受け入れるチャンバ３２の上方のインサート１２の底面４０との間の一般的な領域において、より厚くすることができる。上述の構造により、インサート１２は、マトリックス２を通るより良好な流体の流れを生成することができると考えられる。
【0060】
本明細書において、インサート１２が自動化学分析装置によって使用される混合カップ４に配置されると主に説明したが、インサート１２をサンプルカップ、試薬カップ、遠心分離カップ、あるいは液体サンプル６の標的成分の除去または液体サンプル６における標的成分の濃度の低減に使用することができる任意の他の種類のカップまたは液体保持容器に配置することも考えられ、本明細書および特許請求の範囲において使用される用語「混合カップ」４が、上述のあらゆるカップおよび容器を含むように解釈されるべきであることを、理解すべきである。
【0061】
本発明の例示的な実施形態を、添付の図面を参照して本明細書において説明したが、本発明はそれらの正確な実施形態に限定されず、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、当業者であれば種々の他の変更および修正を行うことができることを、理解すべきである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【国際調査報告】