特表2023-517106チアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む癌の予防または治療用薬学組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-21
(54)【発明の名称】チアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む癌の予防または治療用薬学組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4427 20060101AFI20230414BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20230414BHJP
C07D 277/44 20060101ALI20230414BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20230414BHJP
C07D 487/08 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/427 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/501 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/4523 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/4436 20060101ALI20230414BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230414BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230414BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4427
C07D417/12
C07D277/44
C07D417/14
C07D487/08
A61K31/426
A61K31/427
A61K31/497
A61K31/501
A61K31/506
A61K31/4439
A61K31/444
A61K31/4523
A61K31/4436
A61P35/00
A61P35/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022554775
(86)(22)【出願日】2021-03-12
(85)【翻訳文提出日】2022-09-12
(86)【国際出願番号】 KR2021003112
(87)【国際公開番号】W WO2021182918
(87)【国際公開日】2021-09-16
(31)【優先権主張番号】10-2020-0031630
(32)【優先日】2020-03-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515088902
【氏名又は名称】ユンジン ファーム．カンパニー、リミテッド
【住所又は居所原語表記】１３，Ｏｌｙｍｐｉｃ－ｒｏ ３５ｄａ－ｇｉｌ，Ｓｏｎｇｐａ－ｇｕ，Ｓｅｏｕｌ ０５５１０ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(74)【代理人】
【識別番号】100137626
【弁理士】
【氏名又は名称】田代 玄
(72)【発明者】
【氏名】リー クァン オク
(72)【発明者】
【氏名】ユ ジャ キュン
(72)【発明者】
【氏名】リー ジュン ヒ
(72)【発明者】
【氏名】リー ミジュン
(72)【発明者】
【氏名】リー カンウー
(72)【発明者】
【氏名】ミン ジ ウン
【テーマコード（参考）】
4C050
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA03
4C050BB04
4C050CC04
4C050EE02
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH04
4C063AA01
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB09
4C063CC62
4C063CC92
4C063DD06
4C063DD12
4C063DD22
4C063DD25
4C063DD28
4C063DD29
4C063DD34
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC82
4C086CB03
4C086GA03
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
本発明は、チアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む癌の予防または治療用薬学組成物に関する。具体的に、本発明は、ＣＤＫ７の活性を選択的に抑制して副作用を低減させ、特定の癌細胞に限定されることなく、全ての癌細胞の増殖を抑制することで癌の治療及び予防する薬学組成物に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌の予防または治療用薬学組成物。【化1】
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、シアノ、－ＳＲc、－Ｃ（Ｏ）Ｒc、－Ｃ（Ｏ）ＯＲc、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－（Ｃ（Ｒg）2）q－Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－ＯＲc、または－（Ｃ（Ｒg）2）q－ＯＲcであり、
Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒc及びＲdは、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｑは、１～３から選択される整数であり、
各Ｒgは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアミノであるか、あるいは、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ1は、不在、－Ｎ（Ｒe）－、－＊ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－、－＊ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－、またはアルキレンであり、＊は、前記Ｌ1が環Ｂに結合される位置であり、
ここで、Ｒeは、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒeが環Ｂの原子と結合することで、環Ｂに融合されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成し、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒ3は、
【化2】
ここで、Ｒf1は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、－Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または－（Ｃ（Ｒg’）2）q－Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
各Ｒg’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒc’及びＲd’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’は、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒaは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、それは非置換または置換されているものであり、
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、または－ＮＲhＲjであり、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒh及びＲjは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、－Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、－（Ｃ（Ｒg’）2）q－Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒh’及びＲj’は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、
Ｒh’及びＲj’は、それらが結合している原子と一緒に非置換または置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１～４から選択される整数である。
【請求項2】
環Ａが、６～１０員のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項3】
環Ａが、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、またはピペリジニルであることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項4】
環Ｂが、６～１０員のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項5】
環Ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項6】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6のハロアルキル、シアノ、－ＳＲc、－Ｃ（Ｏ）Ｒc、－Ｃ（Ｏ）ＯＲc、－Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－ＯＲc、または－Ｃ（Ｒg）2－ＯＲcであり、ここで、Ｒc及びＲdが、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであり、各Ｒgが、独立して、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項7】
Ｒ2V及びＲ2Wが、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、Ｒ2V及びＲ2Wが、それらが結合している原子と一緒にＣ3～Ｃ7のシクロアルキルを形成することを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項8】
Ｌ1が、不在、－Ｎ（Ｒe）－、または－＊ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－であり、＊は、前記Ｌ1が環Ｂに結合される位置であり、ここで、Ｒeが、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒeが、環Ｂの原子と結合することで、環Ｂに融合された環として、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項9】
Ｌ1が、不在、－Ｎ（Ｒe）－、または－＊ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－であり、＊は、前記Ｌ1が、環Ｂに結合される位置であり、ここで、Ｒeが、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒeが、環Ｂの原子と結合することで、環Ｂに融合された環としてピロリジンまたはピロールを形成し、ここで、ピロリジンまたはピロールは、Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項10】
Ｒ3が、【化3】
ここで、Ｒf1が、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、またはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または、－（ＣＨ2）Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
Ｒc’及びＲd’が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’が、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を含む４～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、または、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ－Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項11】
Ｒ3が、【化4】
ここで、Ｒf1が、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、またはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、－Ｎ（ＣＨ3）2、または、－（ＣＨ2）Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
Ｒc’及びＲd’が、それぞれ独立して、Ｃ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’が、それらが結合している原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニル、Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換の２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、または、ハロ、ヒドロキシ、またはＣ1～Ｃ6のアルコキシ－Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジニルを形成することを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項12】
各Ｒaが、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1～Ｃ6のアルキルであり、各Ｒbが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ、シアノ、Ｃ1～Ｃ6のハロアルキル、－ＮＲhＲj、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、ヘテロシクロアルキルがＣ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であり、
Ｒh及びＲjが、それぞれ独立して、Ｃ1～Ｃ6のアルキルまたは－ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）であり、
Ｒh’及びＲj’が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項13】
各Ｒaが、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1～Ｃ6のアルキルであり、各Ｒbが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ、シアノ、Ｃ1～Ｃ6のハロアルキル、－Ｎ（ＣＨ3）－ＣＨ2ＣＨ2－Ｎ（ＣＨ3）2、またはＣ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニルであることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項14】
ｍ及びｎが、それぞれ１であることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項15】
前記化学式１の化合物が、下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。１）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
２）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３）（Ｒ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
４）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
５）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
６）（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
７）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド塩酸塩、
８）Ｎ－（３－フルオロ－３’－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
９）２－（３－（１－アクリロイルインドリン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－メチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１０）（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１，１－ジフルオロ－２－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１１）Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
１２）２－（３－（６－アクリルアミドピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）－３－メチルブタンアミド、
１３）Ｎ－（６－（５－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
１４）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１５）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１６）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
１７）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１８）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１９）（Ｓ）－２－（３－（６－アクリルアミドピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）ブタンアミド、
２０）（Ｓ）－２－（４’－アクリルアミド－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）ブタンアミド、
２１）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
２２）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
２３）（Ｓ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
２４）（Ｓ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
２５）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
２６）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
２７）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－２－イル）アクリルアミド、
２８）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
２９）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３０）（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－３’－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
３１）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－６－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３２）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
３３）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３４）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－メチルピラジン－２－イル）アクリルアミド、
３５）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３６）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
３７）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
３８）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３９）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
４０）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
４１）Ｎ－（５’－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
４２）Ｎ－（４－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）アクリルアミド、
４３）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４４）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４５）Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４６）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４７）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４８）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－アセチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４９）Ｎ－（６－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
５０）Ｎ－（４－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）アクリルアミド、
５１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５２）（Ｓ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５３）Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
５４）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
５５）Ｎ－（５－（５－（２－メチル－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５６）（Ｓ）－２－（３－（５－（２－シアノアセトアミド）ピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
５７）Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５８）（Ｓ）－２－（３－（５－（２－シアノアセトアミド）ピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
５９）Ｎ－（５－（３－メチル－１－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
６０）２－（１’－アクリロイル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
６１）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６２）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
６３）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
６４）２－（５－（５－（２－シアノアセトアミド）ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
６５）（Ｅ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６６）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－メトキシチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６７）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－フルオロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６８）Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
６９）（Ｅ）－２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
７０）Ｎ－（１－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
７１）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－（メチルチオ）チアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
７２）エチル２－（２－（５－（５－アクリルアミドピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンアミド）チアゾール－５－カルボキシレート、
７３）（Ｅ）－Ｎ－（５－（５－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
７４）（Ｅ）－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
７５）（Ｅ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
７６）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
７７）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
７８）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－アセチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
７９）２－（５－（５－プロピオンアミドピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
８０）（Ｅ）－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
８１）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
８２）Ｎ－（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
８３）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
８４）Ｎ－（４－フルオロ－５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
８５）２－（５－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
８６）２－（５－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
８７）Ｎ－（６－（５－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
８８）Ｎ－（５－シアノ－５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
８９）Ｎ－（（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）メチル）アクリルアミド、
９０）Ｎ－（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）アクリルアミド、
９１）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９２）（Ｓ，Ｅ）－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９３）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
９４）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９５）（Ｓ，Ｅ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９６）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９７）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
９８）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エンアミド、
９９）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１００）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０１）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１０２）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０３）（Ｓ，Ｅ）－４－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０４）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロブチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１０５）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０６）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－（ジメチルアミノ）チアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０７）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０８）（Ｅ）－Ｎ－（５－シアノ－５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１０９）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１０）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１１１）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１２）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－メチル－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１３）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１１４）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１５）（Ｅ）－４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１６）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１７）（Ｅ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１８）（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１９）（Ｅ）－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２０）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２１）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１２２）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１２３）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（（Ｓ）－１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２４）（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１２５）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－メチルピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２６）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１２７）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１２８）（Ｅ）－１－（３－（５－シアノ－６－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１２９）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド、
１３０）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１３１）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）ブタ－２－エンアミド、
１３２）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド、
１３３）（Ｅ）－１－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１３４）（Ｅ）－１－（３－（６－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）－５－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１３５）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エンアミド、
１３６）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
１３７）（Ｅ）－Ｎ－（５－シアノ－５’－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１３８）（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１３９）（Ｓ）－２－（３－（５－シアノ－６－（２－シアノアセトアミド）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１４０）Ｎ－（５－（６－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１４１）Ｎ－（２’－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
１４２）Ｎ－（４－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
１４３）Ｎ－（５－（２－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１４４）（Ｓ）－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１４５）（Ｓ）－Ｎ－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－３’－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
１４６）（Ｓ）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）－２－（３－（６－（ビニルスルホンアミド）ピリジン－３－イル）フェニル）プロパンアミド、
１４７）（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アクリルアミド、
１４８）（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリルアミド、及び
１４９）（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。
【請求項16】
下記化学式２の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌の予防または治療用薬学組成物。【化5】
Ｒ１は、ハロゲンで置換されているか、あるいは非置換の線形Ｃ1～Ｃ3のアルキルであり、
Ｒｂは、シアノまたはハロであり、Ｒｅは、Ｈであるか、あるいは、
ＲｂとＲｅは、Ｒｂに結合されたピリジン及びＲｅに結合された窒素とともに融合された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを形成する。
【請求項17】
前記化学式２の化合物が、下記化合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、及び
（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド。
【請求項18】
前記癌が、聴神経腫、腺癌腫、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、虫垂癌、良性の単クローン免疫グロブリン血症、胆管癌、膀胱癌、乳癌、脳癌、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、絨毛癌腫、脊索腫、頭蓋咽頭腫、結腸直腸癌、結合組織癌、上皮癌腫、脳室上衣細胞腫、内皮肉腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭頸部癌、口腔癌、咽喉癌、造血器癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性Ｂ細胞リンパ性白血病、急性Ｔ細胞リンパ性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病、血管芽細胞腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症、筋肉癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、骨肉腫、卵巣癌、乳頭状腺癌腫、膵臓癌、陰茎癌、松果体腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、血漿細胞新生物、腫瘍随伴症候群、上皮内新生物、前立腺癌、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟部肉腫、皮脂腺癌腫、大腸癌、汗腺癌腫、滑膜腫、精巣癌、甲状腺癌、尿道癌、膣癌、及び外陰部癌からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１または１６に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項19】
前記癌が、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、子宮頸癌、造血器癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性Ｂ細胞リンパ性白血病、急性Ｔ細胞リンパ性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び多発性骨髄腫からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１または１６に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【請求項20】
前記癌が、乳癌、造血器癌、肝臓癌、及び肺癌からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする、請求項１または１６に記載の癌の予防または治療用薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、チアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む癌の予防または治療用薬学組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
タンパク質キナーゼは、多種様々な細胞過程の調節及び細胞機能に対する制御において中心的な役割を果たすタンパク質を意味する。キナーゼ活性は、良性及び悪性増殖性障害のみならず、免疫系及び神経系の不好適な活性化から発病する疾患をはじめとする多くの疾患状態で観察される。腫瘍の発生は、細胞周期の進行を促すことで細胞増殖に重要な役割を果たすセリン／スレオニンタンパク質キナーゼのファミリーであるサイクリン－依存性キナーゼ（ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ；ＣＤＫ）及びその調節因子の遺伝子組み換えなどと密接に関連しており、これは、ＣＤＫ抑制剤が有用な坑癌治療剤である可能性を示唆する。
【0003】
ＣＤＫは、サイクリンタンパク質と複合体を形成して基質のセリンまたはスレオニン残基をリン酸化することで活性化させる。そのうち、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は、細胞周期に重要な分子をリン酸化させることで細胞周期の各ステップへの移行を調節する。例えば、ＣＤＫ４／サイクリンＤ及びＣＤＫ６／サイクリンＤは、Ｇ１ステップに作用し、ＣＤＫ２／サイクリンＥは、Ｓステップへ移行するのに必須であり、ＣＤＫ２／サイクリンＡは、ＳステップからＧ２ステップへ移行する直前に必須である。また、ＣＤＫ８及びＣＤＫ９は、遺伝子転写に関与する。このようなＣＤＫの活性化は、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＤＫ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｋｉｎａｓｅ；ＣＡＫ）によるリン酸化により完成されるが、ＣＤＫ７／サイクリンＨ複合体がＣＡＫとして作用する。
【0004】
また、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメイン（Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ；ＣＴＤ）をリン酸化し、Ｍｙｃのような核心発癌遺伝子の発現を促す。腫瘍遺伝子であるＭｙｃは、多くの癌細胞で異常に活性化されることで、癌細胞の増殖及び生存を誘導する発癌性転写因子の発現と免疫回避を可能にするＰＤ－Ｌ１またはＣＤ４７のようなタンパク質をコードする遺伝子の発現を上向調節して癌細胞の増殖を促す。
【0005】
すなわち、ＣＤＫ７は、ＣＡＫとして作用し、ＣＴＤをリン酸化する役割を同時に果たすことで細胞周期を調節し、癌細胞増殖に関する遺伝子転写に関与するＣＤＫである。ＣＤＫ７の抑制により癌細胞の細胞周期の進行を抑制し、ＲＮＡＰ ＩＩのＣＴＤリン酸化を抑制してＭｙｃのような腫瘍遺伝子の発現を減少させることで、発癌性転写因子の発現及び免疫回避を担当する免疫チェックポイントタンパク質の発現を抑制できるので、ＣＤＫ７を抑制する化合物は、特定の癌細胞に限定されることなく、全ての癌細胞の増殖を抑制する癌の予防及び治療用薬剤として開発できる。
【0006】
また、癌細胞は、正常細胞と比較して遺伝的異質性が増加しているという特徴を有しているが、主要な発癌遺伝子のドライバー（Ｄｒｉｖｅｒ）変異を標的治療することによって、癌細胞の増殖を抑制したり、アポトーシス（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）を誘導することができる。しかしながら、特定のドライバー変異のない「転写中毒癌細胞」である場合、ＣＤＫ７のような転写調節キナーゼによって癌細胞の増殖を抑制できる（Ｙｕｂａｏ Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｌｌ １６３、１７４－１８６、Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２４、２０１５）。従って、選択的転写ＣＤＫ、特にＣＤＫ７に関連する疾患及び障害を治療することのできる化合物が必要である。
【0007】
そこで、本発明者らは、本発明のチアゾール化合物が高いＣＤＫ７抑制活性を有し、優れた癌治療または予防効果を有することを見出すことで、本発明の完成に至った。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】国際公開第２０１４／０６３０６８号
【特許文献2】国際公開第２０１５／０５８１４０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
本発明は、癌の予防または治療に優れた効果を有する薬学組成物を提供することを目的とする。
【0010】
具体的に、ＣＤＫ７の活性を選択的に抑制して副作用を低減させ、特定の癌細胞に限定されることなく、全ての癌細胞の増殖を抑制することで癌の治療及び予防に広く活用できる優れた薬剤を提供することを目的とする。
【0011】
従って、本発明は、ＣＤＫ７の活性を選択的に抑制することで、癌の予防または治療に有用な化合物を含む薬学組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は、下記化学式１の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【0013】
【化1】
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、シアノ、－ＳＲc、－Ｃ（Ｏ）Ｒc、－Ｃ（Ｏ）ＯＲc、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－（Ｃ（Ｒg）2）q－Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－ＯＲc、または－（Ｃ（Ｒg）2）q－ＯＲcであり、
Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒc及びＲdは、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｑは、１～３から選択される整数であり、
各Ｒgは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアミノであるか、あるいは、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ1は、不在、－Ｎ（Ｒe）－、－＊ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－、－＊ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－、またはアルキレンであり、＊は、前記Ｌ1が環Ｂに結合される位置であり、
ここで、Ｒeは、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒeが環Ｂの原子と結合することで、環Ｂに融合されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成し、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒ3は、
【化2】
ここで、Ｒf1は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、－Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または－（Ｃ（Ｒg’）2）q－Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
各Ｒg’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒc’及びＲd’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’は、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒaは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、それは非置換または置換されているものであり、
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、または－ＮＲhＲjであり、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒh及びＲjは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、－Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、－（Ｃ（Ｒg’）2）q－Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒh’及びＲj’は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、
Ｒh’及びＲj’は、それらが結合している原子と一緒に非置換または置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１～４から選択される整数である。
【発明の効果】
【0014】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ７の活性を抑制することでＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメイン（Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ；ＣＴＤ）のリン酸化を抑制して、Ｍｙｃ及びＭＣＬ１などの腫瘍遺伝子の発現を抑制するのみならず、特定のドライバー変異のない転写中毒癌細胞の転写を抑制できる。
【0015】
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ７の活性を抑制することで、癌細胞周期の移行を抑制できる。
【0016】
従って、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ７を選択的に抑制することで副作用を低減させ、優れた坑癌効果を示しており、様々な癌の予防または治療剤として有用に活用できる。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】ＴＮＢＣ（ＭＤＡ－ＭＢ－４６８）細胞に本発明の化合物を処理したとき、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメインのリン酸化及び発癌遺伝子の発現抑制を、ウエスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）によって確認した結果を示す。
【図2】ＴＮＢＣ（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）細胞に本発明の化合物を処理したとき、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメインのリン酸化及び発癌遺伝子の発現抑制を、ウエスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）によって確認した結果を示す。
【図3】ＨｅｐＧ２細胞に本発明の化合物を処理したとき、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメインのリン酸化及び発癌遺伝子の発現抑制を、ウエスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）によって確認した結果を示す。
【図4】ＭＶ－４－１１細胞に本発明の化合物を処理したとき、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメインのリン酸化及び発癌遺伝子の発現抑制をウエスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）によって確認した結果を示す。
【図5】ＭＶ－４－１１細胞に本発明の化合物を処理したとき、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメインのリン酸化及び発癌遺伝子の発現抑制をウエスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）によって確認した結果を示す。
【図6】ＴＮＢＣ（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）細胞に本発明の化合物を処理したとき、細胞周期に関する遺伝子の発現抑制をウエスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔｔｉｎｇ）によって確認した結果を示す。
【図7】ＴＮＢＣ（ＭＤＡ－ＭＢ－２３１）細胞に本発明の化合物を処理したとき、細胞周期測定によって細胞周期を調節する効能を確認した結果を示す。
【図8】ＭＶ－４－１１細胞に本発明の化合物を処理したとき、化合物の露出時間によるＣＤＫ７の占有率を示す。
【図9】ＭＶ－４－１１細胞に本発明の化合物を処理したとき、化合物の露出時間によるＣａｓｐａｓｅ－３／７の活性を示す。
【図10】ＭＶ－４－１１細胞に本発明の化合物を処理したとき、化合物の露出時間による細胞の成長抑制率を示す。
【図11】ＭＯＬＭ－１３の同所移植モデルに本発明の化合物を投与したときの生存率を示す。
【図12】ＭＯＬＭ－１３の同所移植モデルに本発明の化合物を投与したときの体重変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【0018】
以下、本発明についてより詳細に説明する。
【0019】
別段の定義がない限り、本明細書中で使用されるすべての技術用語は、本発明が属する分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本書に記載の数値は、特に断らない限り、「約」の意味を含むものとみなされる。
【0020】
本明細書中で使用される残基及び置換基の定義を以下に提供する。特に断らない限り、各残基及び置換基は、以下の定義を有し、当業者によって一般的に理解されるような意味で用いられる。
【0021】
本明細書の化学式において用いられた
は、当業界で用いられる慣習に従い、残基または置換基「Ｒ」が骨格構造に結合していることを意味する。
【化3】
【0022】
本明細書中で使用される「アルキル」なる用語は、置換または非置換の第１級、第２級、第３級及び／または第４級炭素原子を有する炭化水素であり、直鎖状、分岐状、環状、またはそれらの組み合わせであってもよい飽和脂肪族基を含む。例えば、アルキル基は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ20のアルキル）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ10のアルキル）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ6のアルキル）を有してもよく、好ましくは、アルキルは、Ｃ1～Ｃ6のアルキルであってもよい。好適なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ3）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ2ＣＨ3）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ3）2）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ3）3）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、１－ヘキシル（－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ３）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ3）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ3）2）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ（ＣＨ3）2）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ（ＣＨ3）2）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（ＣＨ3）3）、及びオクチル（－（ＣＨ2）7ＣＨ3）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、明細書、実施例、及び特許請求の範囲の全般にわたって用いられる「アルキル」なる用語は、非置換及び置換のアルキル基の両方を含むことを意図し、それらのうち後者は、トリフルオロメチルのようなハロアルキル基などを含む、炭化水素骨格の少なくとも１つの炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル残基を指す。
【0023】
本明細書中で使用される「Ｃx-y」または「Ｃx－Ｃy」なる用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシなどの化学的残基と組み合わせて用いられる場合、鎖内にｘないしｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。Ｃ0のアルキルは、置換基が末端位置にある場合は水素を、内部にある場合は結合を意味する。また、例えば、Ｃ1～Ｃ6のアルキル基は、鎖内に１～６個の炭素原子を含有する。
【0024】
本明細書中で使用される「アルコキシ」なる用語は、アルキル基が酸素原子を介して親化合物に結合しているものであって、－Ｏ－アルキルで表され、そのとき、アルキル基は、本明細書において定義されているとおりであり、置換または非置換されているものであってもよい。
【0025】
アルコキシ基のアルキル基は、例えば、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ20のアルコキシ）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ12のアルコキシ）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ10のアルコキシ）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ）を有してもよい。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ3または－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ2ＣＨ3または－ＯＥｔ）、及びｔ－ブトキシ（－ＯＣ（ＣＨ3）3または－Ｏ－ｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0026】
本明細書中で使用される「アルコキシアルキル」なる用語は、本明細書において定義されているアルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、－アルキル－Ｏ－アルキルで表される。
【0027】
本明細書中で使用される「アルキレン」なる用語は、分岐状、直鎖状、環状、またはそれらの組み合わせであってもよく、親アルカンの同じ炭素原子または２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することで誘導される、２つの原子価を有する飽和炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、１～２０個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有してもよい。好適なアルキレン基の例としては、メチレン（－ＣＨ2－）及び１，２－エチレン（－ＣＨ2－ＣＨ2－）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0028】
本明細書中で使用される「アミノ」なる用語は、水素原子が、アルキル、アリールなどの置換基で置換または非置換されている－ＮＨ2を指すものであって、そのとき、水素原子を置換したアルキル、アリールなどの置換基は、本明細書において定義されているとおりであり、置換または非置換されているものであってもよい。好適なアミノ基の例としては、－ＮＨ2、－Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｎ（ＣＨ3）－ＣＨ2ＣＨ2－Ｎ（ＣＨ3）2などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0029】
本明細書中で使用される「アリール」なる用語は、環の各原子が炭素である、置換または非置換のモノサイクリック（単環式）、ビサイクリック（二環式）またはポリサイクリック（多環式）である芳香族炭化水素基を指す。アリール環は、好ましくは、６～１４員環または６～１０員環であってもよく、より好ましくは、６員環であってもよい。アリールは、少なくとも２つの炭素が２つの隣接する環に共通である、少なくとも２つの環を有するポリサイクリックアリールであってもよい。好適なアリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、フェナントリル、アントリル、及びアニリニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0030】
本明細書中で使用される「シクロアルキル」なる用語は、環の各原子が炭素である置換または非置換のモノサイクリック、ビサイクリックまたはポリサイクリックである、非芳香族飽和または不飽和環を指す。シクロアルキルは、少なくとも１つの炭素が隣接した環に共通である、少なくとも２つの環からなるポリサイクリックシクロアルキルであってもよい。ポリサイクリックシクロアルキルは、融合環系、スピロサイクリック環系または架橋環系であってもよく、環のうち少なくとも１つは、シクロアルキルであり、他の環は、例えば、本明細書において定義されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクロアルキルであってもよい。好適なシクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0031】
本明細書中で使用される「ハロ」及び「ハロゲン」なる用語は、いずれもハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【0032】
本明細書中で使用される「ハロアルキル」なる用語は、前記定義されたようなアルキル基の水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子で置き換えられているアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル残基は、１～２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ20のハロアルキル）、１～１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ12のハロアルキル）、１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ10のハロアルキル）、または１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ1～Ｃ6のハロアルキル）を有してもよい。好適なハロアルキル基の例として、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－ＣＦＨ2、及び－ＣＨ2ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0033】
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」なる用語は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換または非置換のモノサイクリック、ビサイクリックまたはポリサイクリックである芳香族基を指す。芳香環に含まれてもよい好適なヘテロ原子の非限定的な例としては、Ｎ、Ｏ、及びＳが挙げられる。ヘテロアリールは、少なくとも１つの原子が隣接した環に共通である、少なくとも２つの環からなるポリサイクリックヘテロアリールであってもよい。好適なヘテロアリール基の例として、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロロ、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルなどが挙げられるが、これらに限定されたのではない。
【0034】
本明細書中で使用される「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子を含む、置換または非置換のモノサイクリック、ビサイクリックまたはポリサイクリックである、非芳香族飽和または部分飽和環を指す。ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１つの原子が隣接した環に共通である、少なくとも２つの環からなるポリサイクリックヘテロシクロアルキルであってもよい。ポリサイクリックヘテロシクロアルキルは、融合環系、スピロサイクリック環系または架橋環系であってもよく、環のうち少なくとも１つは、ヘテロシクロアルキルであり、他の環は、例えば、本明細書において定義されているシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクロアルキルであってもよい。好適なヘテロシクロアルキルの例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ラクトニル、ラクタミル、アゼチジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロピリジニル（ピペリジニル）、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、インドレニル、４－ピペリジニル、２－ピロリドニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ピラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ－ピロリル、３Ｈ－インドリル、４Ｈ－キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、キヌクリジニル、及びオキサゾリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0035】
本明細書中で使用される「置換された」、例えば「置換されたアルキル」なる用語は、アルキルの少なくとも１つの水素原子がそれぞれ独立して、非水素置換基によって置換されていることを意味する。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールを含んでもよいが、これらに限定されるものではない。炭化水素鎖上の置換された残基は、場合によっては、それ自体で置換され得る。
【0036】
本明細書中で使用される「薬学的に許容される塩」なる用語は、患者に非毒性且つ無害であり、前記塩に起因した副作用が本発明の化合物の有益な効能を低下させない任意の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。好適な塩を形成する無機酸は、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸、酒石酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、または亜リン酸などがあり、好適な塩を形成する有機酸は、グリコール酸、ラクティック・アシッド、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、タータリク・アシッド、シトリック・アシッド、アスコルビン酸、マレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、ニコチン酸、トシル酸、カンファースルホン酸、ナフトエ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、カルボン酸、バニリック酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、またはメタンスルホン酸などがあり、好ましくは、シュウ酸塩、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヘミフマル酸塩、コハク酸塩、ヘミマレイン酸塩、ニコチン酸塩、トシル酸塩、グリコール酸塩、ヘミスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、カンファースルホン酸塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、メシル酸塩、または４－ヒドロキシ－安息香酸塩であってもよいが、これらに限定されるものではない。
【0037】
本明細書中で使用される「予防」なる用語は、化合物または組成物などの投与によって疾患の発病を抑制または遅延させる全ての行為を意味し、「治療」なる用語は、化合物または組成物などの投与によって疾患の疑いのある個体及び発病個体の症状が改善されるか、あるいは有益に変更される全ての行為を意味する。
【0038】
チアゾール誘導体化合物
本発明は、チアゾール誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩を含む癌の予防または治療用薬学組成物に関する。本発明のチアゾール誘導体化合物は、下記化学式１で表される。
本発明は、チアゾール誘導体化合物またはその薬学的に許容される塩を含む癌の予防または治療用薬学組成物に関する。本発明のチアゾール誘導体化合物は、下記化学式１で表される。
【0039】
【化4】
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、シアノ、－ＳＲc、－Ｃ（Ｏ）Ｒc、－Ｃ（Ｏ）ＯＲc、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－（Ｃ（Ｒg）2）q－Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－ＯＲc、または－（Ｃ（Ｒg）2）q－ＯＲcであり、
Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒc及びＲdは、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｑは、１～３から選択される整数であり、
各Ｒgは、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、またはアミノであるか、あるいは、
Ｒ2V及びＲ2Wは、それらが結合している原子と一緒にシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｌ1は、不在、－Ｎ（Ｒe）－、－＊ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－、－＊ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－、またはアルキレンであり、＊は、前記Ｌ1の置換基が環Ｂに結合される位置であり、
ここで、Ｒeは、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、Ｒeが環Ｂの原子と結合することで、環Ｂに融合されたヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環構造を形成し、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒ3は、
【化5】
ここで、Ｒf1は、Ｈ、ハロ、アルキル、またはシアノであり、
Ｒf2及びＲf3は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、－Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または－（Ｃ（Ｒg’）2）q－Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、
各Ｒg’は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒc’及びＲd’は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、またはアルコキシアルキルであるか、あるいは、
Ｒc’及びＲd’は、それらが結合している原子と一緒に置換されているか、あるいは非置換のヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒaは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルであり、それは非置換または置換されているものであり、
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、またはシアノであるか、あるいは、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、または－ＮＲhＲjであり、それは非置換または置換されているものであり、
Ｒh及びＲjは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、－Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、－（Ｃ（Ｒg’）2）q－Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒh’及びＲj’は、それぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、
Ｒh’及びＲj’は、それらが結合している原子と一緒に非置換または置換されているヘテロシクロアルキルを形成し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して、１～４から選択される整数である。
【0040】
一実施形態において、環Ａは、６～１０員のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルであってもよく、好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、またはピペリジニルであってもよい。
【0041】
一実施形態において、環Ｂは、６～１０員のアリール、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルであってもよく、好ましくは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであってもよい。
【0042】
一実施形態において、Ｒ1は、ハロ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6のハロアルキル、シアノ、－ＳＲc、－Ｃ（Ｏ）Ｒc、－Ｃ（Ｏ）ＯＲc、－Ｎ（Ｒc）（Ｒd）、－ＯＲc、または－Ｃ（Ｒg）2－ＯＲcであり、Ｒc及びＲdは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであり、各Ｒgは、独立して、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであってもよい。
【0043】
一実施形態において、Ｒ2V及びＲ2Wは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいは、Ｒ2V及びＲ2Wは、それらが結合している原子と一緒にＣ3～Ｃ7のシクロアルキルを形成するものであってもよい。
【0044】
一実施形態において、Ｌ1は、不在、－Ｎ（Ｒe）－、または－＊ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－であってもよく、＊は、前記Ｌ1が、環Ｂに結合される位置であり、ここで、Ｒeは、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいはＲeが、環Ｂの原子と結合することで、環Ｂに融合された環として、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロアリール、または、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５または６員のヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのとき、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であってもよい。
【0045】
一実施形態において、Ｌ1が、不在、－Ｎ（Ｒe）－、または－＊ＣＨ2Ｎ（Ｒe）－であり、＊は、前記Ｌ1が、環Ｂに結合される位置であり、Ｒeが、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいはＲeが、環Ｂの原子に結合し、環Ｂに融合された環としてピロリジンまたはピロールを形成し、ここで、ピロリジンまたはピロールは、Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であってもよい。
【0046】
一実施形態において、Ｒ3は、
であり、Ｒf1は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、またはシアノであり、Ｒf2及びＲf3が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、－Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）、または－（ＣＨ2）Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、Ｒc’及びＲd’が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいはＲc’及びＲd’が、それらが結合している原子と一緒に、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～３個のヘテロ原子を含む４～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、そのとき、ヘテロシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、またはＣ1～Ｃ6のアルコキシ－Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換であってもよい。
【化6】
【0047】
一実施形態において、Ｒ3は、
であり、Ｒf1は、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、またはシアノであり、Ｒf2及びＲf3が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、－Ｎ（ＣＨ3）2、または－（ＣＨ2）Ｎ（Ｒc’）（Ｒd’）であり、Ｒc’及びＲd’がそれぞれ独立して、Ｃ1～Ｃ6のアルキルであるか、あるいはＲc’及びＲd’が、それらが結合している原子と一緒に、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニル、Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換の２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはハロ、ヒドロキシ、またはＣ1～Ｃ6のアルコキシ－Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピロリジニルを形成してもよい。
【化7】
【0048】
一実施形態において、各Ｒaが、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1～Ｃ6のアルキルであり、各Ｒbが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ、シアノ、Ｃ1～Ｃ6のハロアルキル、－ＮＲhＲj、またはＮ、Ｏ、及びＳからなる群から独立して選択された１～４個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロシクロアルキルであってもよく、そのとき、ヘテロシクロアルキルが、Ｃ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換されているものであり、Ｒh及びＲjが、それぞれ独立して、Ｃ1～Ｃ6のアルキルまたは－ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒh’）（Ｒj’）であり、ここで、Ｒh’及びＲj’が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ1～Ｃ6のアルキルであってもよい。
【0049】
一実施形態において、各Ｒaが、独立して、Ｈ、ハロ、またはＣ1～Ｃ6のアルキルであり、各Ｒbが、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1～Ｃ6のアルキル、Ｃ3～Ｃ7のシクロアルキル、Ｃ1～Ｃ6のアルコキシ、シアノ、Ｃ1～Ｃ6のハロアルキル、－Ｎ（ＣＨ3）－ＣＨ2ＣＨ2－Ｎ（ＣＨ3）2、またはＣ1～Ｃ6のアルキルで置換されているか、あるいは非置換のピペラジニルであってもよい。
【0050】
一実施形態において、ｍ及びｎは、１であってもよい。
【0051】
一実施形態において、前記化学式１の化合物は、以下の１番～１４９番の化合物であってもよい。
【0052】
１）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
２）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３）（Ｒ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
４）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
５）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
６）（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
７）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド塩酸塩、
８）Ｎ－（３－フルオロ－３’－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
９）２－（３－（１－アクリロイルインドリン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－メチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１０）（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１，１－ジフルオロ－２－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１１）Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
１２）２－（３－（６－アクリルアミドピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）－３－メチルブタンアミド、
１３）Ｎ－（６－（５－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
１４）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１５）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１６）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
１７）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１８）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１９）（Ｓ）－２－（３－（６－アクリルアミドピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）ブタンアミド、
２０）（Ｓ）－２－（４’－アクリルアミド－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）ブタンアミド、
２１）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
２２）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
２３）（Ｓ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
２４）（Ｓ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
２５）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
２６）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
２７）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－２－イル）アクリルアミド、
２８）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
２９）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３０）（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－３’－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
３１）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－６－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３２）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
３３）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３４）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－メチルピラジン－２－イル）アクリルアミド、
３５）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３６）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
３７）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
３８）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３９）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
４０）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
４１）Ｎ－（５’－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
４２）Ｎ－（４－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）アクリルアミド、
４３）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４４）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４５）Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４６）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４７）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４８）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－アセチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４９）Ｎ－（６－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
５０）Ｎ－（４－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）アクリルアミド、
５１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５２）（Ｓ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５３）Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
５４）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
５５）Ｎ－（５－（５－（２－メチル－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５６）（Ｓ）－２－（３－（５－（２－シアノアセトアミド）ピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
５７）Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５８）（Ｓ）－２－（３－（５－（２－シアノアセトアミド）ピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
５９）Ｎ－（５－（３－メチル－１－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
６０）２－（１’－アクリロイル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
６１）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６２）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
６３）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
６４）２－（５－（５－（２－シアノアセトアミド）ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
６５）（Ｅ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６６）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－メトキシチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６７）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－フルオロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６８）Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
６９）（Ｅ）－２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
７０）Ｎ－（１－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
７１）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－（メチルチオ）チアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
７２）エチル２－（２－（５－（５－アクリルアミドピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンアミド）チアゾール－５－カルボキシレート、
７３）（Ｅ）－Ｎ－（５－（５－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
７４）（Ｅ）－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
７５）（Ｅ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
７６）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
７７）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
７８）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－アセチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
７９）２－（５－（５－プロピオンアミドピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
８０）（Ｅ）－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
８１）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
８２）Ｎ－（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
８３）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
８４）Ｎ－（４－フルオロ－５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
８５）２－（５－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
８６）２－（５－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
８７）Ｎ－（６－（５－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
８８）Ｎ－（５－シアノ－５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
８９）Ｎ－（（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）メチル）アクリルアミド、
９０）Ｎ－（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）アクリルアミド、
９１）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９２）（Ｓ，Ｅ）－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９３）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
９４）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９５）（Ｓ，Ｅ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９６）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９７）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
９８）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エンアミド、
９９）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１００）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０１）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１０２）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０３）（Ｓ，Ｅ）－４－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０４）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロブチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１０５）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０６）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－（ジメチルアミノ）チアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０７）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０８）（Ｅ）－Ｎ－（５－シアノ－５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１０９）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１０）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１１１）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１２）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－メチル－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１３）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１１４）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１５）（Ｅ）－４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１６）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１７）（Ｅ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１８）（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１９）（Ｅ）－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２０）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２１）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１２２）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１２３）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（（Ｓ）－１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２４）（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１２５）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－メチルピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２６）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１２７）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１２８）（Ｅ）－１－（３－（５－シアノ－６－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１２９）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド、
１３０）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１３１）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）ブタ－２－エンアミド、
１３２）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド、
１３３）（Ｅ）－１－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１３４）（Ｅ）－１－（３－（６－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）－５－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１３５）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エンアミド、
１３６）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
１３７）（Ｅ）－Ｎ－（５－シアノ－５’－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１３８）（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１３９）（Ｓ）－２－（３－（５－シアノ－６－（２－シアノアセトアミド）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１４０）Ｎ－（５－（６－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１４１）Ｎ－（２’－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
１４２）Ｎ－（４－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
１４３）Ｎ－（５－（２－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１４４）（Ｓ）－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１４５）（Ｓ）－Ｎ－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－３’－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
１４６）（Ｓ）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）－２－（３－（６－（ビニルスルホンアミド）ピリジン－３－イル）フェニル）プロパンアミド、
１４７）（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アクリルアミド、
１４８）（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリルアミド、及び
１４９）（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。
２）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３）（Ｒ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
４）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
５）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
６）（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
７）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド塩酸塩、
８）Ｎ－（３－フルオロ－３’－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
９）２－（３－（１－アクリロイルインドリン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－メチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１０）（Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１，１－ジフルオロ－２－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１１）Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
１２）２－（３－（６－アクリルアミドピリダジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）－３－メチルブタンアミド、
１３）Ｎ－（６－（５－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－フルオロフェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
１４）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１５）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１６）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
１７）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１８）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１９）（Ｓ）－２－（３－（６－アクリルアミドピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）ブタンアミド、
２０）（Ｓ）－２－（４’－アクリルアミド－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）ブタンアミド、
２１）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
２２）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
２３）（Ｓ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
２４）（Ｓ）－Ｎ－（３’－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－３－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
２５）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
２６）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
２７）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリミジン－２－イル）アクリルアミド、
２８）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
２９）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３０）（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－３’－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
３１）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－６－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３２）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
３３）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３４）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－メチルピラジン－２－イル）アクリルアミド、
３５）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３６）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
３７）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
３８）（Ｓ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
３９）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
４０）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
４１）Ｎ－（５’－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
４２）Ｎ－（４－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）アクリルアミド、
４３）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４４）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－シアノチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４５）Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４６）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４７）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－イソプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４８）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－アセチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
４９）Ｎ－（６－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３－イル）アクリルアミド、
５０）Ｎ－（４－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６’－イル）アクリルアミド、
５１）（Ｒ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５２）（Ｓ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５３）Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
５４）Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
５５）Ｎ－（５－（５－（２－メチル－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５６）（Ｓ）－２－（３－（５－（２－シアノアセトアミド）ピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
５７）Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
５８）（Ｓ）－２－（３－（５－（２－シアノアセトアミド）ピラジン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
５９）Ｎ－（５－（３－メチル－１－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
６０）２－（１’－アクリロイル－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－５－イル）－Ｎ－（５－シアノチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
６１）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６２）（Ｓ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－シクロプロピルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
６３）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
６４）２－（５－（５－（２－シアノアセトアミド）ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
６５）（Ｅ）－２－シアノ－３－シクロプロピル－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６６）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－メトキシチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６７）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－フルオロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
６８）Ｎ－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）フェニル）アクリルアミド、
６９）（Ｅ）－２－シアノ－３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
７０）Ｎ－（１－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
７１）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－（メチルチオ）チアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）アクリルアミド、
７２）エチル２－（２－（５－（５－アクリルアミドピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）プロパンアミド）チアゾール－５－カルボキシレート、
７３）（Ｅ）－Ｎ－（５－（５－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
７４）（Ｅ）－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
７５）（Ｅ）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
７６）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
７７）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
７８）Ｎ－（５－（５－（１－（（５－アセチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
７９）２－（５－（５－プロピオンアミドピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
８０）（Ｅ）－４－（５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
８１）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
８２）Ｎ－（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
８３）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（５－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
８４）Ｎ－（４－フルオロ－５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
８５）２－（５－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
８６）２－（５－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
８７）Ｎ－（６－（５－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チオフェン－３－イル）ピリジン－３－イル）アクリルアミド、
８８）Ｎ－（５－シアノ－５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
８９）Ｎ－（（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）メチル）アクリルアミド、
９０）Ｎ－（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）アクリルアミド、
９１）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９２）（Ｓ，Ｅ）－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９３）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
９４）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９５）（Ｓ，Ｅ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９６）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
９７）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
９８）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－クロロチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エンアミド、
９９）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１００）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０１）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１０２）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０３）（Ｓ，Ｅ）－４－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０４）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロブチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１０５）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０６）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－（ジメチルアミノ）チアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０７）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）ブタ－２－エンアミド、
１０８）（Ｅ）－Ｎ－（５－シアノ－５’－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１０９）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－メトキシ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１０）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１１１）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１２）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－メチル－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１３）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１１４）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジエチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１５）（Ｅ）－４－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１６）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１７）（Ｅ）－４－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１８）（Ｅ）－４－（（Ｓ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１１９）（Ｅ）－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－Ｎ－（５－（３－（（Ｓ）－１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２０）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピラジン－２－イル）－４－（ピペリジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２１）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１２２）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１２３）（Ｅ）－４－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（（Ｓ）－１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２４）（Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１２５）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－メチルピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１２６）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１２７）（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１２８）（Ｅ）－１－（３－（５－シアノ－６－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１２９）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド、
１３０）（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
１３１）（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－３－イル）ブタ－２－エンアミド、
１３２）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチルブタ－２－エンアミド、
１３３）（Ｅ）－１－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１３４）（Ｅ）－１－（３－（６－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド）－５－フルオロピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、
１３５）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブタ－２－エンアミド、
１３６）（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エンアミド、
１３７）（Ｅ）－Ｎ－（５－シアノ－５’－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１３８）（Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
１３９）（Ｓ）－２－（３－（５－シアノ－６－（２－シアノアセトアミド）ピリジン－３－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、
１４０）Ｎ－（５－（６－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１４１）Ｎ－（２’－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［３，４’－ビピリジン］－６－イル）アクリルアミド、
１４２）Ｎ－（４－（３－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル）アクリルアミド、
１４３）Ｎ－（５－（２－（１－（（５－メチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）チアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１４４）（Ｓ）－Ｎ－（３－シクロプロピル－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
１４５）（Ｓ）－Ｎ－（３－（（２－（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）－３’－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アクリルアミド、
１４６）（Ｓ）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）－２－（３－（６－（ビニルスルホンアミド）ピリジン－３－イル）フェニル）プロパンアミド、
１４７）（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アクリルアミド、
１４８）（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アクリルアミド、及び
１４９）（Ｓ）－Ｎ－（４－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アクリルアミド。
【0053】
好ましい実施態様において、本発明は、下記化学式２の化合物に関する。
【0054】
【化8】
Ｒ１は、ハロゲンで置換されているか、あるいは非置換の線形Ｃ1～Ｃ3のアルキルであり、
Ｒｂは、シアノまたはハロであり、Ｒｅは、Ｈであるか、あるいは、
ＲｂとＲｅは、Ｒｂに結合されたピリジン及びＲｅに結合された窒素とともに融合された２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンを形成する。
【0055】
好ましい実施態様において、前記化学式２の化合物は、下記化合物からなる群から選択される化合物である。
【0056】
（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、及び
（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド。
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）プロパンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（３－（１－オキソ－１－（（５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－イル）アミノ）プロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エンアミド、
（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）フェニル）－Ｎ－（５－エチルチアゾール－２－イル）プロパンアミド、及び
（Ｓ，Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－エチルチアゾール－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）フェニル）－３－フルオロピリジン－２－イル）ブタ－２－エンアミド。
【0057】
癌の予防または治療用途
本発明は、チアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む癌の予防または治療用薬学組成物に関する。
本発明は、チアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む癌の予防または治療用薬学組成物に関する。
【0058】
また、本発明は、チアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を治療対象に投与して癌を治療する方法に関する。
【0059】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩はＣＤＫ７の活性を抑制することで、それに関連する増殖性疾患、特に癌の予防または治療効果を奏する。
【0060】
具体的に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；ＲＮＡＰ）ＩＩのＣ末端ドメイン（Ｃ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｏｍａｉｎ；ＣＴＤ）をリン酸化し、Ｍｙｃのような腫瘍遺伝子の発現、発癌性転写因子の発現及び免疫回避を担当する免疫チェックポイントタンパク質の発現を調節し、細胞周期を調節するＣＤＫ７の活性を抑制することで癌細胞の増殖、生存、または増殖を防止して癌の予防または治療効果を奏する。
【0061】
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤＫ７の活性を抑制し、細胞自滅の誘導によって細胞毒性を招くことで、増殖性疾患、特に癌の予防または治療効果を奏する。
【0062】
従って、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、癌の予防または治療剤として有用に活用できる。
【0063】
前記「増殖性疾患」は、癌、良性新生物、血管形成、炎症性疾患または自己炎症性疾患を意味してもよい。
【0064】
前記「癌」は、悪性新生物を指すものであって、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩により治療可能な例示的な癌には、聴神経腫；腺癌腫；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））；虫垂癌；良性の単クローン性免疫グロブリン血症；胆管癌（例えば、胆管癌腫）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳房の腺癌腫、乳房の乳頭癌腫、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳房の髄質癌腫）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽細胞腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頸癌（例えば、子宮頸腺癌腫）；絨毛癌腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌腫）；結合組織癌；上皮癌腫；脳室上衣細胞腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌腫、バレット腺癌腫）；ユーイング肉腫；眼癌（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌腫）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）；口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）；咽喉癌（例えば、喉頭癌、咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌）；造血器癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、急性前骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ウォルデンストロムマクログロブリン血症）、毛状細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；及びＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外自然キラーＴ細胞リンパ腫、腸管症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞型リンパ腫））；前記記載のような少なくとも１種の白血病／リンパ腫の混合；多発性骨髄腫（ＭＭ）；重鎖病（例えば、アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患）；血管芽細胞腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、ウィルムス腫瘍としても知られる腎芽細胞腫、腎細胞癌腫）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺癌（例えば、気管支原性癌腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌腫）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）としても知られる原因不明性骨髄様化生（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、過好酸球性症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌腫、卵巣胚性癌腫、卵巣腺癌腫）；乳頭腺癌腫；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌腫、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌腫）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌腫（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌腫（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟部肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌腫；大腸癌；汗腺癌腫；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌腫、乳頭状甲状腺癌腫（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌）；尿道癌；膣癌；及び外陰部癌（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0065】
前記「新生物」及び「腫瘍」は、本明細書において互換的に用いられ、塊の成長が正常組織の成長を上回り、正常組織の成長と調和されていない、組織の異常な塊を指す。新生物または腫瘍は、細胞分化の程度（形態及び機能性を含む）、成長速度、局所浸潤、及び転移に応じて「良性」または「悪性」であってもよい。「良性新生物」は、一般に容易に分化され、悪性新生物よりも成長が遅いという特徴があり、起源の部位に局所化の状態で残っている。さらに、良性新生物は、離れた部位に浸潤、侵襲、または転移する能力を持たない。例示的な良性新生物としては、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、軟性線維腫、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び皮脂腺増殖症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。場合によっては、特定の「良性」腫瘍が後に悪性新生物を誘発することがあり、これは、腫瘍の新生物細胞の亜集団における付加的な遺伝的変化に起因する可能性があり、これらの腫瘍は「前癌性（ｐｒｅ－ｍａｌｉｇｎａｎｔ）新生物」と呼ばれる。例示的な前癌性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に低分化（退形成）であり、周囲の組織の進行性の浸潤、侵襲、及び破壊を伴う急速な成長を特徴とする。さらに、悪性新生物は、一般に、離れた部位に転移する能力を有する。
【0066】
本発明による新規なチアゾール誘導体は、当業界で知られている化合物と比較して、ＣＤＫ７の活性に対して高い選択的な抑制活性を有するのみならず、副作用及び毒性を低減し、これは、ＣＤＫ７に関連している増殖性疾患、特に癌に対する顕著な予防または治療効果を発揮する。
【0067】
以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、下記の実施例は説明を目的とするものに過ぎず、本願発明の範囲を限定しようとする意図ではない。
【実施例】
【0068】
本発明の化合物の効能を確認するために、下記のように実験を行い、結果を確認した。
【実施例1】
【0069】
ＣＤＫ７の活性抑制の効果
本発明の化合物のＣＤＫ７の活性抑制の効能を確認するために、ＡＤＰ－Ｇｌｏプラットフォームを用いて、本発明の化合物を処理する際のＣＤＫ７の活性の程度を次のような方法で測定した。
本発明の化合物のＣＤＫ７の活性抑制の効能を確認するために、ＡＤＰ－Ｇｌｏプラットフォームを用いて、本発明の化合物を処理する際のＣＤＫ７の活性の程度を次のような方法で測定した。
【0070】
組換え精製されたヒトＣＤＫ７（サーモフィッシャー（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）、ＰＶ３８６８）及びＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼ検定キット（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、Ｖ９１０２）を用いた。ＣＤＫ７を１Ｘキナーゼ反応緩衝液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ2、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ及び５０μＭ ＤＴＴ）で希釈し、９６ウェルプレートに加えた（反応当たりのＣＤＫ７の最終濃度：５０ｎｇ）。本発明の化合物を、最終的に１％ＤＭＳＯ水溶液となるように処理し、合計２５μＬの反応塊のうちＡＴＰ（最終濃度９０μＭ）及び０．２μｇ／μＬのＭＢＰ（ミエリン塩基性タンパク質）を含む基質カクテルを９６ウェルプレートに加え、それによって酵素反応を開始した。２時間のインキュベーション（３０℃）後、同等の嵩（１反応当たり２５μＬ）のＡＤＰ Ｇｌｏを添加し、室温で６０分間インキュベーションさせた（３０℃）。その後、キナーゼ検出試薬（１反応当たり５０μＬ）を添加し、室温で３０分間インキュベーションした（３０℃）。化学発光法によって、ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼ検定キットの取扱マニュアルに従ってキナーゼ活性を測定し、本発明の化合物のＣＤＫ７の抑制活性を計算した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて各化合物の結果分析を行い、プリズム（Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェアによってＩＣ50値を計算して、以下の表１に示す。
【0071】
【表1】
【0072】
表１に示すように、本発明の化合物は、１００ｎＭ以下のＩＣ50を示して高いＣＤＫ７の抑制活性を有し、特に、１０１番、１２１番、１２４番、及び１３０番化合物は、５．０ｎＭ以下のＩＣ50値を示しており、非常に高いＣＤＫ７の抑制活性を有することが確認された。
【実施例2】
【0073】
ＣＤＫ７の選択的な抑制効果
ＣＤＫ２及びＣＤＫ５を含む４６８種のキナーゼの１セットを含有するスキャンマックス（ｓｃａｎＭＡＸ）キナーゼ検定パネルを利用して、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、及びＣＤＫ７の抑制程度を測定した。本発明の化合物を１μＭでスクリーニングし、その結果を以下の表２に示す。
ＣＤＫ２及びＣＤＫ５を含む４６８種のキナーゼの１セットを含有するスキャンマックス（ｓｃａｎＭＡＸ）キナーゼ検定パネルを利用して、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、及びＣＤＫ７の抑制程度を測定した。本発明の化合物を１μＭでスクリーニングし、その結果を以下の表２に示す。
【0074】
【表2】
【0075】
表２に示すように、本発明の化合物は、ＣＤＫ７に対して９９％の非常に高い抑制活性を示し、ＣＤＫ２及びＣＤＫ５に対して低い抑制活性を示した。前記結果から、本発明の化合物がＣＤＫ７を選択的に抑制することが分かる。
【実施例3】
【0076】
癌細胞における遺伝子発現の抑制効果
実施例３－１：ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ＨＥＲ２発現に対して陰性）の細胞の１つであり、これらの細胞は、乳癌細胞の増殖及び生存の抑制をテストするために用いられる。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物を、濃度別（２５０ｎＭから１００ｎＭまで）で次のように試験した。
実施例３－１：ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ＨＥＲ２発現に対して陰性）の細胞の１つであり、これらの細胞は、乳癌細胞の増殖及び生存の抑制をテストするために用いられる。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物を、濃度別（２５０ｎＭから１００ｎＭまで）で次のように試験した。
【0077】
細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を本発明の化合物で処理し、４時間インキュベーションした。その後、プロテアーゼ及びホスファターゼ抑制剤を含むＲＩＰＡ（放射性免疫沈降検定）緩衝液を使用して、細胞からタンパク質を抽出した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分子量に応じてタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に移動させた。ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ２、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ５、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ７、ＣＤＫ７、ｃ－Ｍｙｃ及びβ－アクチン（ｂｅｔａ－Ａｃｔｉｎ）抗体を４℃で１８時間前記膜と反応させた後、抗体をＥＣＬ（増強化学発光）と反応させた。反応過程において発生した発光をＸ線フィルム上に透過させてから現像した。その結果を図１に示す。
【0078】
その結果、本発明による化合物を処理することで、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤのリン酸化の程度及びｃ－Ｍｙｃの発現が非常に減少したことを確認した。また、本発明の化合物は、対照群として用いられたＣＤＫ７抑制剤であるＴＨＺ１と比較すると、さらに高い効果を示した（図１）。
【0079】
実施例３－２：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びＨＥＲ２発現に対して陰性）細胞であって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に処理し、次のように試験した。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びＨＥＲ２発現に対して陰性）細胞であって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に処理し、次のように試験した。
【0080】
細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を本発明の化合物で処理し、２４時間インキュベーションした。その後、プロテアーゼ及びホスファターゼ抑制剤を含むＲＩＰＡ（放射性免疫沈降検定）緩衝液を使用して、細胞からタンパク質を抽出した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分子量に応じてタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に移動させた。ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ２、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ５、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ７、ｃ－Ｍｙｃ、ＭＣＬ－１、Ｂｃｌ－ＸＬ、ＰＡＲＰ及びβ－アクチン（ｂｅｔａ－Ａｃｔｉｎ）抗体を４℃で１８時間前記膜と反応させた後、抗体をＥＣＬ（増強化学発光）と反応させた。反応過程において発生した発光をＸ線フィルム上に透過させてから現像した。その結果を図２に示す。
【0081】
その結果、本発明による化合物を処理することで、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤのリン酸化の程度と、ｃ－Ｍｙｃ、ＭＣＬ－１及びＢｃｌ－ＸＬの発現が非常に減少したことを確認した。また、本発明の化合物は、対照群として用いられたＣＤＫ７抑制剤であるＳＹ－１３６５と比較すると、さらに高い効果を示した（図２）。
【0082】
実施例３－３：ＨｅｐＧ２細胞
ＨｅｐＧ２細胞は、ヒト肝細胞癌腫細胞であって、ＨｅｐＧ２細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＨｅｐＧ２細胞に処理し、次のように試験した。
ＨｅｐＧ２細胞は、ヒト肝細胞癌腫細胞であって、ＨｅｐＧ２細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＨｅｐＧ２細胞に処理し、次のように試験した。
【0083】
細胞をＭＥＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。６ウェル細胞培養プレートで培養されたＨｅｐＧ２細胞を本発明の化合物で処理し、４時間インキュベーションした。その後、プロテアーゼ及びホスファターゼ抑制剤を含むＲＩＰＡ（放射性免疫沈降検定）緩衝液を使用して、細胞からタンパク質を抽出した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分子量に応じてタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に移動させた。ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ２、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ５、ｃ－Ｍｙｃ、ＭＣＬ－１及びβ－アクチン（ｂｅｔａ－Ａｃｔｉｎ）抗体を４℃で１８時間前記膜と反応させた後、抗体をＥＣＬ（増強化学発光）と反応させた。反応過程において発生した発光をＸ線フィルム上に透過させてから現像した。その結果を図３に示す。
【0084】
その結果、本発明による化合物を処理することで、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤのリン酸化の程度と、ｃ－Ｍｙｃ及びＭＣＬ－１の発現が非常に減少したことを確認した。また、本発明の化合物は、対照群として用いられたＣＤＫ７抑制剤であるＳＹ－１３６５と比較すると、さらに高い効果を示した（図３）。
【0085】
実施例３－４：ＭＶ－４－１１細胞
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、ＭＶ－４－１１細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、ＭＶ－４－１１細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
【0086】
細胞をＩＭＤＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＶ－４－１１細胞を本発明の化合物で処理し、４時間インキュベーションした。その後、プロテアーゼ及びホスファターゼ抑制剤を含むＲＩＰＡ（放射性免疫沈降検定）緩衝液を使用して、細胞からタンパク質を抽出した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分子量に応じてタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に移動させた。ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ２、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ５、ｃ－Ｍｙｃ、ＭＣＬ－１及びβ－アクチン（ｂｅｔａ－Ａｃｔｉｎ）抗体を４℃で１８時間前記膜と反応させた後、抗体をＥＣＬ（増強化学発光）と反応させた。反応過程において発生した発光をＸ線フィルム上に透過させてから現像した。その結果を図４に示す。
【0087】
その結果、本発明による化合物を処理することで、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤのリン酸化の程度と、ｃ－Ｍｙｃ及びＭＣＬ－１の発現が非常に減少したことを確認した。また、本発明の化合物は、対照群として用いられたＣＤＫ７抑制剤であるＳＹ－１３６５と比較すると、さらに高い効果を示した（図４）。
【0088】
実施例３－５：ＭＶ－４－１１細胞
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、ＭＶ－４－１１細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、ＭＶ－４－１１細胞の癌細胞増殖に関連する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
【0089】
細胞をＩＭＤＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＶ－４－１１細胞を本発明の化合物で処理し、３７℃で４時間培養した。その後、プロテアーゼ及びホスファターゼ抑制剤を含むＲＩＰＡ（放射性免疫沈降検定）緩衝液を使用して、細胞からタンパク質を抽出した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分子量に応じてタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に移動させた。ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ２、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤ ｐ－Ｓｅｒ５、ｃ－Ｍｙｃ、ＭＣＬ－１及びβ－アクチン（ｂｅｔａ－Ａｃｔｉｎ）抗体を４℃で１８時間前記膜と反応させた後、抗体をＥＣＬ（増強化学発光）と反応させた。反応過程において発生した発光をＸ線フィルム上に透過させてから現像した。その結果を図５に示す。
【0090】
その結果、本発明による化合物を処理することで、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤのリン酸化の程度及びｃ－Ｍｙｃ発現が非常に減少したことを確認した。また、本発明の化合物は、対照群として用いられたＣＤＫ９抑制剤であるＡｌｖｏｃｉｄｉｂと比較すると、さらに高い効果を示した（図５）。
【0091】
以上において確認されるように、本発明の化合物は、ＣＤＫ７の活性を抑制して遺伝子転写過程において重要な役割を果たすＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤのリン酸化を減少させ、増殖性疾患に関連するＭｙｃ、ＭＣＬ－１及びＢｃｌ－ＸＬを効果的に抑制することで、癌のような増殖性疾患治療に対して優れた活性を有することが分かる。
【実施例4】
【0092】
癌細胞増殖の抑制効果
実施例４－１：ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ＨＥＲ２発現に対して陰性）の細胞の１つであり、これらの細胞は、乳癌細胞の増殖及び生存の抑制をテストするために用いられる。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の増殖を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物を濃度別（１０００ｎＭから２５ｎＭまで）で次のように試験した。
実施例４－１：ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、ＨＥＲ２発現に対して陰性）の細胞の１つであり、これらの細胞は、乳癌細胞の増殖及び生存の抑制をテストするために用いられる。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の増殖を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物を濃度別（１０００ｎＭから２５ｎＭまで）で次のように試験した。
【0093】
細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で成長させ、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を本発明の化合物で処理し、７２時間培養した。その後、テトラゾリウム塩を用いたＭＴＴ法によって化合物の抗増殖性効果を検定した。
【0094】
以下の表３には、１００ｎＭの化合物濃度における細胞増殖抑制率（％）を示す。
【0095】
【表3】
【0096】
以下の表４には、本発明の化合物がＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞の増殖を抑制する程度をＩＣ50（ｎＭ）で示す。
【0097】
【表4】
【0098】
その結果、本発明の化合物は、癌細胞の増殖を最低限で５０％以上抑制し、増殖を７０％以上抑制した実験結果を示し、本発明の化合物の優れた癌細胞増殖の抑制効果が確認された。また、本発明の化合物は、１０４．０ｎＭ以下のＩＣ50値を示し、特に、４５番、１２１番、及び１３０番化合物は、１４．０ｎＭ以下のＩＣ50値を示し、非常に優れた癌細胞増殖の抑制効果を有することが確認された。
【0099】
実施例４－２：ＭＶ－４－１１細胞
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、白血病細胞の増殖及び生存の抑制をテストするために用いられる。ＭＶ－４－１１細胞の増殖を抑制する能力を評価するために、本発明の化合物を濃度別（１００ｎＭから１０ｎＭまで）で次のように試験した。
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、白血病細胞の増殖及び生存の抑制をテストするために用いられる。ＭＶ－４－１１細胞の増殖を抑制する能力を評価するために、本発明の化合物を濃度別（１００ｎＭから１０ｎＭまで）で次のように試験した。
【0100】
細胞をＩＭＤＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で成長させ、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＶ－４－１１細胞を本発明の化合物で処理し、７２時間培養した。その後、テトラゾリウム塩を用いたＣＣＫ－８法によって化合物の抗増殖性効果を検定した。
【0101】
以下の表５には、１００ｎＭの化合物濃度における細胞増殖抑制率（％）を示す。
【0102】
【表5】
【0103】
以下の表６には、本発明の化合物がＭＶ－４－１１細胞の増殖を抑制する程度をＩＣ50（ｎＭ）で示す。
【0104】
【表6】
【0105】
その結果、本発明の化合物は、５４．４ｎＭ以下のＩＣ50値を示し、多くの化合物が細胞の増殖を１００％に近く抑制し、２０．０ｎＭ以下のＩＣ50値を示しており、非常に高い白血病細胞の増殖抑制効能を有することが確認された。
【0106】
実施例４－３：ＨｅｐＧ２細胞
ＨｅｐＧ２細胞はヒト肝細胞癌腫細胞であって、ＨｅｐＧ２細胞の増殖を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＨｅｐＧ２細胞に処理し、増殖程度を次のように測定した。
ＨｅｐＧ２細胞はヒト肝細胞癌腫細胞であって、ＨｅｐＧ２細胞の増殖を抑制する効能を評価するために、本発明の化合物をＨｅｐＧ２細胞に処理し、増殖程度を次のように測定した。
【0107】
ＭＥＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）の培養培地を使用して、５％ＣＯ2の存在下、加湿条件にて３７℃で細胞を培養した。９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＨｅｐＧ２細胞を本発明の化合物で処理し、７２時間培養した。テトラゾリウム塩を用いたＣＣＫ－８法によって細胞生存性を測定して化合物の抗増殖性効果を検定した。ＩＣ50（ｎＭ）を以下の表７に示す。
【0108】
【表7】
【0109】
その結果、本発明の化合物は、７４．０ｎＭ以下のＩＣ50値を示し、多くの化合物が１５．０ｎＭ以下のＩＣ50値を示しており、非常に高い肝臓癌細胞の増殖抑制効能を有することが確認された。
【実施例5】
【0110】
癌細胞増殖抑制の比較実験
様々な癌腫細胞に対して増殖抑制効果を有することが知られているＳＹ－１３６５と、本発明の化合物の様々な癌細胞の増殖効果をＧＩ50（Ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、細胞の増殖が半分に減少する濃度）で測定して比較した。
様々な癌腫細胞に対して増殖抑制効果を有することが知られているＳＹ－１３６５と、本発明の化合物の様々な癌細胞の増殖効果をＧＩ50（Ｈａｌｆ ｍａｘｉｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、細胞の増殖が半分に減少する濃度）で測定して比較した。
【0111】
様々な癌腫細胞を５％ＣＯ2の存在下、加湿条件にて３７℃で細胞を培養した。９６ウェル細胞培養プレートで培養された各細胞を本発明の化合物で処理し、７２時間培養した。テトラゾリウム塩を用いたＣＣＫ－８法によって細胞生存性を測定して化合物の抗増殖性効果を検定した。ＧＩ50（ｎＭ）を以下の表８に示す。
【0112】
【表8】
【0113】
その結果、本発明の化合物は、対照群として用いられたＣＤＫ７抑制剤であるＳＹ－１３６５と比較し、様々な癌腫細胞に対してさらに優れた抗増殖性効果を有することが確認された。
【実施例6】
【0114】
様々な癌細胞に対する増殖抑制効果
本発明の化合物は、細胞のＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；ＲＮＡＰ）ＩＩを活性化するＣＤＫ７を抑制することで癌細胞の遺伝子転写を抑制するので、様々な癌疾患の増殖を抑制する効能を有する。本実施例においては、様々な癌細胞に対する増殖抑制効果を確認するために、１２１番化合物を対象として、以下のように実験した。
本発明の化合物は、細胞のＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；ＲＮＡＰ）ＩＩを活性化するＣＤＫ７を抑制することで癌細胞の遺伝子転写を抑制するので、様々な癌疾患の増殖を抑制する効能を有する。本実施例においては、様々な癌細胞に対する増殖抑制効果を確認するために、１２１番化合物を対象として、以下のように実験した。
【0115】
以下の表９に示した培養培地を用いて、５％ＣＯ2の存在下、加湿条件にて３７℃で細胞を培養した。９６ウェル細胞培養プレートで培養された各細胞を本発明の化合物で処理し、７２時間培養した。テトラゾリウム塩を用いたＣＣＫ－８法によって細胞生存性を測定して化合物の抗増殖性効果を検定した。ＧＩ50（ｎＭ）を以下の表９に示す。
【0116】
【表9】
【0117】
その結果、本発明の化合物は、多くの癌細胞において２０．０ｎＭ未満のＧＩ50値を示し、急性骨髄性白血病に関連する癌細胞に対して１．０ｎＭ未満の値を示した。
【0118】
従って、本発明の化合物は、細胞周期を調節し、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤのリン酸化を担当するＣＤＫ７の活性を選択的に抑制し、様々な癌細胞の増殖を抑制できることが分かる。
【実施例7】
【0119】
癌細胞の細胞周期の抑制効果
実施例７－１：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びＨＥＲ２発現に対して陰性）細胞であって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の細胞周期に関する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に処理し、次のように試験した。
実施例７－１：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びＨＥＲ２発現に対して陰性）細胞であって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の細胞周期に関する遺伝子発現を抑制する効能を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に処理し、次のように試験した。
【0120】
細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を本発明の化合物で処理し、３７℃で２０時間培養した。その後、プロテアーゼ及びホスファターゼ抑制剤を含むＲＩＰＡ（放射性免疫沈降検定）緩衝液を使用して、細胞からタンパク質を抽出した。ＳＤＳ－ＰＡＧＥにより分子量に応じてタンパク質を分離し、ニトロセルロース膜に移動させた。ｐ－ＣＤＫ１、ＣＤＫ１、ｐ－ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ｐ－ＣＤＫ４、ＣＤＫ４、ｐ－ＲＢ、ＲＢ、Ｅ２Ｆ１及びβ－アクチン（ｂｅｔａ－Ａｃｔｉｎ）抗体を前記膜と４℃で１８時間反応させ、その後抗体をＥＣＬ（増強化学発光）と反応させた。反応過程において発生した発光をＸ線フィルム上に透過させてから現像した。その結果を図６に示す。
【0121】
その結果、本発明の化合物を処理することで、癌細胞の細胞周期を活性化させるＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４のリン酸化の程度及びＲＢのリン酸化の程度が顕著に減少したことを確認した（図６）。
【0122】
実施例７－２：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びＨＥＲ２発現に対して陰性）細胞であって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の細胞周期を調節する効能を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に処理し、次のように試験した。
ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞は、早期診断が困難で、高い転移能を有する悪性腫瘍として知られている、三重陰性乳癌（ＴＮＢＣ：エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体及びＨＥＲ２発現に対して陰性）細胞であって、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞の細胞周期を調節する効能を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞に処理し、次のように試験した。
【0123】
細胞をＲＰＭＩ１６４０（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＤＡ－ＭＢ－２３１細胞を本発明の化合物で処理し、３７℃で２０時間培養した。その後、化合物が添加されている培養液を除去し、７０％エタノールを添加して－２０℃で１８時間細胞を固定させた。７０％エタノールを除去し、リン酸緩衝生理食塩水で細胞を浮遊させた後、ＲＮａｓｅ（Ｓｉｇｍａ）とＰｒｏｐｉｄｉｕｍ ｉｓｏｄｉｄｅ（Ｓｉｇｍａ）を添加した。Ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ＡＣＥＡ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）装備を用いて細胞周期を測定し、その結果を図７に示す。
【0124】
その結果、本発明の化合物を処理することで、癌細胞の細胞周期から有糸分裂へ移行するステップであるＧ２／Ｍ点検箇所の停滞増加により、癌細胞の細胞周期が顕著に減少したことを確認した（図７）。
【実施例8】
【0125】
癌細胞における露出時間によるＣＤＫ７の占有率と抗腫瘍効果
実施例８－１：ＭＶ－４－１１細胞
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、露出時間によるＣＤＫ７の占有率の変化と、ＭＶ－４－１１細胞の癌細胞増殖の抑制効果との相関性を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
実施例８－１：ＭＶ－４－１１細胞
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、露出時間によるＣＤＫ７の占有率の変化と、ＭＶ－４－１１細胞の癌細胞増殖の抑制効果との相関性を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
【0126】
細胞をＩＭＤＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＶ－４－１１細胞を本発明の化合物で処理し、３７℃で５分～１２０分それぞれ培養した。その後、細胞溶解溶液（セルシグナリング）を用いて、細胞からタンパク質を抽出した。ビオチンが標識されたプローブ（サーモフィッシャー）を抽出液に添加して室温で１時間反応させた後、ストレプトアビジンが塗布された９６ウェル細胞培養プレートに移し入れた。ＣＤＫ７抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー）を入れて室温で１時間反応させた後、２次抗体（サンタクルーズバイオテクノロジー）を入れて室温で１時間反応させた。蛍光試薬（セルシグナリング）に反応させた後、分光分析機器（アヴァンスバイオ）を用いて４５０ｎｍ波長帯における吸光度を測定した。その結果を図８に示す。
【0127】
その結果、本発明の化合物を露出する時間が増加するほど、癌細胞におけるＣＤＫ７の占有率も増加することが確認され、化合物の処理濃度が低いほど、露出時間に依存的なＣＤＫ７の占有率が増加することが確認された。また、本発明の化合物を１５分以上露出すると、８０％以上のＣＤＫ７の占有率を示した（図８）。
【0128】
実施例８－２：ＭＶ－４－１１細胞
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、露出時間によるＭＶ－４－１１細胞の細胞死滅活性増加効能を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、露出時間によるＭＶ－４－１１細胞の細胞死滅活性増加効能を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
【0129】
細胞をＩＭＤＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＶ－４－１１細胞を本発明の化合物で処理し、３７℃で５分～６０分それぞれ培養した。その後、化合物が含まれている培養液を除去し、抑制剤のない培養液に交替して３７℃で６時間培養した。その後、Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７（プロメガ）分析試薬を添加して室温で１時間反応させた後、発光分析機器（Ａｎｔｈｏｓ Ｌａｂｔｅｃ）で発光値を測定した。その結果を図９に示す。
【0130】
その結果、本発明の化合物を露出する時間が増加するほど、癌細胞の細胞死滅を誘導するＣａｓｐａｓｅ－３／７の活性が顕著に増加することが確認された。また、本発明の化合物の露出時間に依存的に増加したＣＤＫ７の占有率とＣａｓｐａｓｅ－３／７の活性増加との明確な相関性が示された（図９）。
【0131】
実施例８－３：ＭＶ－４－１１細胞
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、露出時間によるＭＶ－４－１１細胞の増殖を抑制する効能を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
ＭＶ－４－１１細胞は、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）遺伝子突然変異を有する急性骨髄性白血病細胞の１つであり、露出時間によるＭＶ－４－１１細胞の増殖を抑制する効能を評価するために、本発明の１２１番化合物をＭＶ－４－１１細胞に処理し、次のように試験した。
【0132】
細胞をＩＭＤＭ（Ｗｅｌｇｅｎｅ）＋１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）＋１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）で培養し、５％ＣＯ2の存在下、加湿チャンバー内にて３７℃で培養した。９６ウェル細胞培養プレートで培養されたＭＶ－４－１１細胞を本発明の化合物で処理し、３７℃で５分～６０分それぞれ培養した。その後、化合物が含まれている培養液を除去し、抑制剤のない培養液に交替して３７℃で７２時間培養した。その後、テロラゾリウム塩を用いるＣＣＫ－８（バイオマックス）分析試薬を添加した後、分光分析機器（アヴァンスバイオ）を用いて４５０ｎｍ波長帯における吸光度を測定した。その結果を図１０に示す。
【0133】
その結果、本発明の化合物を露出する時間が増加するほど、癌細胞の増殖抑制力が顕著に増加することが確認された。また、本発明の化合物は非可逆的に作用し、癌細胞の増殖抑制効能が長い間維持されることが確認された。従って、ＣＤＫ７の占有率は、Ｃａｓｐａｓｅ－３／７の活性増加及び成長抑制力との明確な相関性を示し、抗腫瘍効果と関連があることを確認した（図１０）。
【実施例9】
【0134】
ＭＯＬＭ－１３同所移植動物モデルにおける癌細胞の増殖抑制効果
癌細胞抑制効果が示されたＭＯＬＭ－１３細胞を選定し、同所移植モデルを利用して１２１番化合物を次のように実験した。
癌細胞抑制効果が示されたＭＯＬＭ－１３細胞を選定し、同所移植モデルを利用して１２１番化合物を次のように実験した。
【0135】
効能評価に利用された動物モデルは、ＩＬ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇａｍｍａ遺伝子が欠乏し、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞の免疫活性が抑制されたＮＳＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ｌａｂ、＃００５５５７、ＵＳＡ）マウスであり、ＭＯＬＭ－１３－ＧＦＰヒト細胞を同所移植（ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ）したモデルで効能を評価した。誘導方法は、５×１０5細胞／２００μＬ／マウスの細胞数を尾静脈経路で注入して同所移植モデルを誘導した。試験群は、Ｇ１賦形剤対照群ビヒクル（食塩水）、Ｇ２ １２１番１ｍｇ／ｋｇ（２Ｄ ｏｎ／５Ｄ ｏｆｆ）、Ｇ３ １２１番２ｍｇ／ｋｇ（２Ｄ ｏｎ／ ５Ｄ ｏｆｆ）、Ｇ４ １２１番２ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＷ）の４群で、１群当たり５匹ずつ設定した。細胞注入の翌日から３～４週間、各容量、用法で１２１番化合物の尾静脈投与を開始した。試験終了日まで生存率及び体重変化を評価し、その結果を図１１及び１２に示す。
【0136】
その結果、対照群と比較して本発明の１２１番化合物を投与した群における生存率の増加が確認された（図１１）。また、体重変化の観察において、対照群と比較して本発明の１２１番化合物を投与した群における一定の体重増体量が確認された（図１２）。従って、本発明の化合物は、急性骨髄性白血病の同所移植モデルにおける腫瘍生長を効果的に抑制することが分かる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】