特表2023-517109身体的活動によって誘発される筋肉、靭帯または腱の痛みを予防および／または治療するためのニコチンアミドモノヌクレオチドまたはその誘導体のいくつかの使用、ならびに対応する組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-21
(54)【発明の名称】身体的活動によって誘発される筋肉、靭帯または腱の痛みを予防および／または治療するためのニコチンアミドモノヌクレオチドまたはその誘導体のいくつかの使用、ならびに対応する組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/706 20060101AFI20230414BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230414BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20230414BHJP
A61P 19/04 20060101ALI20230414BHJP
C07H 19/048 20060101ALI20230414BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230414BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230414BHJP
C07H 21/02 20060101ALI20230414BHJP
A61K 31/7084 20060101ALI20230414BHJP
【ＦＩ】
A61K31/706
A61P21/00
A61P29/02
A61P19/04
C07H19/048
A61P43/00 121
A61K45/00
C07H21/02
A61K31/7084
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022555100
(86)(22)【出願日】2021-03-12
(85)【翻訳文提出日】2022-11-14
(86)【国際出願番号】 EP2021056319
(87)【国際公開番号】W WO2021180916
(87)【国際公開日】2021-09-16
(31)【優先権主張番号】2002476
(32)【優先日】2020-03-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522361674
【氏名又は名称】ヌバミド エスアー
(74)【代理人】
【識別番号】110000914
【氏名又は名称】弁理士法人ＷｉｓｅＰｌｕｓ
(72)【発明者】
【氏名】ベルモンド， ギョーム
(72)【発明者】
【氏名】ギャルソン， ローラン
【テーマコード（参考）】
4C057
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C057BB02
4C057DD01
4C057LL03
4C057LL05
4C057LL18
4C057LL21
4C057LL22
4C057MM02
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZA081
4C084ZA941
4C084ZA961
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯、腱の痛みまたはこれらの組合せの予防および／または治療におけるその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド、その薬学的に許容される誘導体の１つ、またはその薬学的に許容される塩の１つ；ならびにこれらを含む組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療におけるその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体が、背部痛の予防および／または治療における局所投与を介したその使用のための、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）、アルファ－ＮＭＮ、式（Ｉ）を有する化合物【化1】
－Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２、およびＣ＝ＣＨ２の中から選択され；
－Ｒ１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ハロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、およびＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２の中から選択され；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、およびＰ（Ｓ）Ｒ９Ｒ１０、および
【化2】
－Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、（Ｃ１～Ｃ８）アリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＨＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から選択され；ここで：
－Ｒ１１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、置換（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、および－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキルアリール（ここで、ｎは、１から８から選択される整数である）；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ１１ａ）２、Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ、－ＣＯＲ１１ｂ、－ＯＣＯＲ１１ｂ；ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１１ａのそれぞれは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ１１ｂは、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択される）の群の中から選択され；
－Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）ヘテロアリールの中から選択され；ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノの中から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく；
－ＲＡおよびＲＡ’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、ならびにタンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸の中から選択される側鎖の中から独立して選択され；ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される基で所望により置換されていてもよく；または
－Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリールの中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；
－Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ－ＮＨＲ１３、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から選択され；
－ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、および－ＣＲＢＲＣ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲＤの中から選択され、ここで、ＲＢおよびＲＣは、独立して、水素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、インドリル、またはイミダゾリルであり；ここで、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボキシル基のうちの１つまたは複数で所望により互いに独立して置換されていてもよく、ベンジル基は、１つまたは複数のハロゲンまたはヒドロキシル基で所望により置換されていてもよく；またはＲＢおよびＲＣは、それらが結合している炭素原子とともに、１つまたは複数のハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、およびカルボキシルで所望により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；ＲＤは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
－Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣＣＨ３の中から選択され；
－
【化3】
－
【化4】
または
式（Ｉａ）を有する化合物
【化5】
－Ｘ’１およびＸ’２は、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２、およびＣ＝ＣＨ２の中から独立して選択され；
－Ｒ’１およびＲ’１３は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８チオ－アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
－Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２は、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２チオアルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロ－アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、またはＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２基の中から選択してもよく；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ’６およびＲ’８は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
－Ｒ’７およびＲ’１４は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨ－ＮＨＲ、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から独立して選択され；ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリールから選択され；
－Ｙ’１およびＹ’２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、またはＣＣＨ３の中から独立して選択され；
－Ｍ’は、Ｈまたは好適な対イオンから選択され；
－
【化6】
－
【化7】
およびこれらの組合せである、請求項１に記載のその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の薬学的に許容される誘導体が、表１からの、化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｅ、化合物Ｉ－Ｆ、化合物Ｉ－Ｇ、化合物Ｉ－Ｈ、化合物Ｉ－Ｉ、化合物Ｉ－Ｊ、好ましくは化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｆ、およびこれらの組合せの中から選択される、請求項２に記載のその使用のための、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
化合物Ｉａ－ＡからＩａ－Ｉの中から、好ましくは、表２の式Ｉａ－Ｂを有する化合物、式Ｉａ－Ｃを有する化合物、式Ｉａ－Ｅを有する化合物、式Ｉａ－Ｆを有する化合物、式Ｉａ－Ｈを有する化合物、式Ｉａ－Ｉを有する化合物、および式Ｉａ－Ｇを有する化合物から選択される、請求項２または３に記載のその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
局所的に投与されることが意図される、請求項１から４のいずれか一項に記載のその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
身体的活動がスポーツの実践である、請求項１から５のいずれか一項に記載のその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせた、その使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
筋肉痛が、ソアネス（ｓｏｒｅｎｅｓｓ）、拘縮、痙攣、伸展、筋挫傷、筋断裂、筋線維の部分的もしくは完全な裂傷、またはこれらの組合せの中から選択され；靭帯の痛みが、捻挫、靭帯の部分的もしくは完全な断裂またはこれらの組合せから選択され；腱痛が、腱炎、腱滑膜炎、滑液包炎またはこれらの組合せから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載のその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療におけるその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項10】
局所経路を介して投与されることを意図する、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
組成物の総重量に対して、０．０５重量％から１５重量％の間、好ましくは１重量％から１０重量％の間、より好ましくは３重量％から５重量％の間の量で、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項12】
少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯、腱またはこれらの組合せの予防および／または治療における局所投与を介したその使用のための薬学的に許容される誘導体が、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）、アルファ－ＮＭＮ、式（Ｉ）を有する化合物【化8】
－Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣ＝ＣＨ２の中から選択され；
－Ｒ１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ハロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、およびＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２の中から選択され；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、およびＰ（Ｓ）Ｒ９Ｒ１０および
【化9】
－Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、（Ｃ１～Ｃ８）アリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＨＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から選択され；ここで、
－Ｒ１１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、置換された（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、および－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキルアリール（ここで、ｎは、１から８から選択される整数である）；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ１１ａ）２、Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ、－ＣＯＲ１１ｂ、－ＯＣＯＲ１１ｂ；ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１１ａのそれぞれは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ１１ｂは、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択される）の群の中から選択され；
－Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１８アリール、Ｃ１～Ｃ４アルキルアリール、およびＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールの中から選択され；ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびシアノの中から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく；
－ＲＡおよびＲＡ’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、ならびにタンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸の中から選択される側鎖の中から独立して選択され；ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される基で所望により置換されていてもよく；または
－Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；
－Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ－ＮＨＲ１３、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から選択され；
－ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、および－ＣＲＢＲＣ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲＤの中から選択され、ここで、ＲＢおよびＲＣは、独立して、水素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、インドリル、またはイミダゾリルであり；ここで、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボキシル基のうちの１つまたは複数で所望により互いに独立して置換されていてもよく、ベンジル基は、１つまたは複数のハロゲンまたはヒドロキシル基で所望により置換されていてもよく；またはＲＢおよびＲＣは、それらが結合している炭素原子とともに、１つまたは複数のハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、およびカルボキシルで所望により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；ＲＤは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
－Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣＣＨ３の中から選択され；
－
【化10】
－
【化11】
または
式（Ｉａ）を有する化合物
【化12】
－Ｘ’１およびＸ’２は、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２、およびＣ＝ＣＨ２の中から独立して選択され；
－Ｒ’１およびＲ’１３は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８チオ－アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
－Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２は、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２チオアルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロ－アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、またはＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２基の中から選択してもよく；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ’６およびＲ’８は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
－Ｒ’７およびＲ’１４は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨ－ＮＨＲ、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から独立して選択され；ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリールから選択され；
－Ｙ’１およびＹ’２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、またはＣＣＨ３の中から独立して選択され；
－Ｍ’は、Ｈまたは好適な対イオンから選択され；
－
【化13】
－
【化14】
およびこれらの組合せの中から選択される、請求項９から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体が、表１からの化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｅ、化合物Ｉ－Ｆ、化合物Ｉ－Ｇ、化合物Ｉ－Ｈ、化合物Ｉ－Ｉ、化合物Ｉ－Ｊ、好ましくは化合物ＩＢ、化合物ＩＣ、化合物ＩＤ、化合物ＩＦ、表２からの化合物Ｉａ－Ａ、式Ｉａ－Ｂの化合物、式Ｉａ－Ｃの化合物、式Ｉａ－Ｅの化合物、式Ｉａ－Ｆの化合物、式Ｉａ－Ｈの化合物、式Ｉａ－Ｉの化合物、式Ｉａ－Ｇの化合物およびこれらの組合せから選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項15】
少なくとも１つの治療剤が、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症物質、コルチゾン、コルチゾン誘導体、筋肉弛緩薬またはこれらの組合せであってもよい、請求項１２に記載の組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、身体的活動によって、特にスポーツ活動の実践によって誘発される、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せを予防および／または治療するためのニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
身体的活動、特にスポーツの実践は、良好な身体状態を維持し、自身の健康を改善する役割を果たす。世界保健機構（ＷＨＯ）は、被験者の年齢に応じて持続時間および強度が異なる健康のための身体的活動に関する世界的な勧告を作製した（ＩＳＢＮ番号：９７８９２４１５９９９７９で利用可能）。
【0003】
しかし、あまりにも強すぎたり、下手に行われたり、不良な設備を用いた方法で身体的活動を実践することは、筋肉、腱、もしくは靭帯の痛み、またはそのような痛みの組合せをもたらす場合がある。例えば、筋肉痛、例えばスポーツを実践した後の身体の痛み、または高強度のスポーツを実践した場合の腱、靭帯、および筋肉における痛み、またはスポーツを実践中に損傷を経験することは一般的である。
【0004】
筋肉は、収縮性細胞または筋線維から主に構成される組織である。筋肉は身体の動作を可能にする。筋肉には、骨格横紋筋、平滑筋、および心筋の３つのタイプが存在する。本発明は、骨格横紋筋に影響を及ぼし、平滑筋または心筋には影響を及ぼさない筋肉痛に関する。腱は、筋肉の末端に位置する。筋肉を骨に繋ぐ構造であり、この構造は非常に非弾性である。腱は、動作の間に筋肉によって大きな牽引力を受ける。靭帯は、動作の間の関節の結合を維持するために、一方の骨から他方の骨につながる構造である。
【0005】
したがって、そのような痛みは、基本的な病理学的状態、例えば、変形性関節症、炎症性の病状、例えば関節炎または軟骨の炎症、腫瘍、自己免疫疾患、オステオパシー、軟骨疾患等によって引き起こされることはない。そして、外傷性状態、例えば、骨折、脱臼または挫傷によって引き起こされるものでもない。
【0006】
そのような痛みは一般的に一過性で局在的であり、非常に激しいものではない。そのような痛みの治療はセルフメディケーションを伴うことが多く、局所もしくは経口経路を介したまたは注射によって投与される鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または筋弛緩薬の投与が一般的に含まれる。
【0007】
しかし、これらの薬物の投与は、とりわけ、臓器、例えば、胃、肝臓および腎臓にダメージをもたらす。更に、それらの有効性は経時的に低下し、用量を増加させる必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
したがって、身体的活動によって、特にスポーツの実践によって誘発される、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せを治療および／または予防するための、先行技術の欠点を減少させる新規の組成物を開発する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
これらの目的は、以下に記載する本発明によって達成される。
【0010】
本発明は、身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療におけるその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0011】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）であってもよい。
【0012】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、アルファ－ＮＭＮであってもよい。
【0013】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、式（Ｉ）を有する化合物
【0014】
【化1】
－ Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣ＝ＣＨ２の中から選択され；
－ Ｒ１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－ Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ハロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、およびＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２の中から選択され；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－ Ｒ６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－ Ｒ７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、Ｐ（Ｓ）Ｒ９Ｒ１０および
【0015】
【化2】
－Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、（Ｃ１～Ｃ８）アリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＨＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から選択され；ここで：
－Ｒ１１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、置換（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、および－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキルアリール（ここで、ｎは、１から８から選択される整数である）；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ１１ａ）２、Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ、－ＣＯＲ１１ｂ、－ＯＣＯＲ１１ｂ；ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１１ａのそれぞれは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ１１ｂは、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択される）の群の中から選択され；
－Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１８アリール、Ｃ１～Ｃ４アルキルアリール、およびＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールの中から選択され；ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびシアノの中から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく；
－ＲＡおよびＲＡ’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、ならびにタンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸の中から選択される側鎖の中から独立して選択され；ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される基で所望により置換されていてもよく；または
－Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；
－Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ－ＮＨＲ１３、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から選択され；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、および－ＣＲＢＲＣ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲＤの中から選択され、ここで、ＲＢおよびＲＣは、独立して、水素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、インドリル、またはイミダゾリルであり；ここで、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボキシル基のうちの１つまたは複数で所望により互いに独立して置換されていてもよく、ベンジル基は、１つまたは複数のハロゲンまたはヒドロキシル基で所望により置換されていてもよく；またはＲＢおよびＲＣは、それらが結合している炭素原子とともに、１つまたは複数のハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、およびカルボキシルで所望により置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；ＲＤは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
－Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣＣＨ３の中から選択され；
－
【0016】
【化3】
－
【0017】
【化4】
または
式（Ｉａ）を有する化合物
【0018】
【化5】
Ｘ’１およびＸ’２は、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２、およびＣ＝ＣＨ２の中から独立して選択され；
Ｒ’１およびＲ’１３は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８チオ－アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２は、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２チオアルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロ－アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、またはＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２基の中から選択してもよく；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ’６およびＲ’８は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ’７およびＲ’１４は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨ－ＮＨＲ、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から独立して選択され；ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリールから選択され；
Ｙ’１およびＹ’２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、またはＣＣＨ３の中から独立して選択され；
Ｍ’は、Ｈまたは好適な対イオンから選択され；
【0019】
【化6】
【0020】
【化7】
およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0021】
第１の好ましい実施形態において、薬学的に許容される誘導体は式（Ｉ）を有する化合物である。
【0022】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｘは酸素を表す。
【0023】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ１およびＲ６はそれぞれ、互いに独立して水素を表す。
【0024】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、互いに独立して、水素またはＯＨを表す。
【0025】
第１の実施形態の１つの変形において、ＹはＣＨを表す。
【0026】
第１の実施形態の１つの変形において、ＹはＣＨ２を表す。
【0027】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ７は水素を表す。
【0028】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ７はＰ（Ｏ）（ＯＨ）２を表す。
【0029】
第１の実施形態の１つの変形において、
Ｘは酸素を表し；および／または
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素を表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＯＨを表し；および／または
Ｙは、ＣＨまたはＣＨ２を表し；および／または
Ｒ７はＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ１～Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から独立して選択される。
Ｘは酸素を表し；および／または
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素を表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＯＨを表し；および／または
Ｙは、ＣＨまたはＣＨ２を表し；および／または
Ｒ７はＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ１～Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から独立して選択される。
【0030】
第１の実施形態の１つの特に好ましい変形において、本発明の化合物は、式Ｉ－ＢからＩ－Ｊを有する化合物の中から選択され：
【0031】
【表1】
【0032】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、アルファ－ＮＭＮ（化合物Ｉ－Ｆ）であってもよい。
【0033】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）（化合物Ｉ－ＣまたはＩ－Ｄ）であってもよい。
【0034】
好ましい第２の実施形態において、薬学的に許容される誘導体は、式（Ｉａ）を有する化合物である。
【0035】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｘ’１およびＸ’２は、それぞれ独立して、酸素を表す。
【0036】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’７およびＲ’１４は、それぞれ独立して、ＮＨ２を表す。
【0037】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’１および／またはＲ’１３は、それぞれ独立して水素を表す。
【0038】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’６および／またはＲ’８は、それぞれ独立して水素を表す。
【0039】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、およびＲ’１２は、それぞれ独立して水素を表す。
【0040】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、およびＲ’１２は、それぞれ独立して、ＯＨを表す。
【0041】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｙ’１およびＹ’２は、それぞれ独立して、ＣＨを表す。
【0042】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｙ’１およびＹ’２は、それぞれ独立して、ＣＨ２を表す。
【0043】
第２の実施形態の１つの変形において、本発明による化合物は、式Ｉａ－ＡからＩａ－Ｉを有する化合物の中から選択される
【0044】
【表2】
【0045】
有利には、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、哺乳動物における、好ましくはヒトにおける身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの治療および／または予防において使用してもよい。
【0046】
好ましくは、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、局所経路を介して投与されることを意図する。
【0047】
有利には、痛みは、腫瘍、関節炎、痛風、変形性関節症、関節変形、結合組織疾患、背部痛（ｄｏｒｓｏｐａｔｈｙ）、神経変性疾患、神経障害、遺伝的疾患、自己免疫疾患、ミオパチー、オステオパシー、骨粗鬆症、軟骨疾患、血管症、ウイルス感染、真菌感染、細菌感染、寄生生物、医薬、外科手術、健康診断の有害な副作用、石灰化、外傷（身体的活動によって誘発されるものを除く）、先天異常またはこれらの組合せから選択される病状のうちの１つに起因するものではない。
【0048】
有利には、筋肉痛は、ソアネス（ｓｏｒｅｎｅｓｓ）、拘縮、痙攣、伸展（引っ張られた／張り詰めた筋肉）、筋挫傷、筋断裂、筋線維の部分的もしくは完全な裂傷、またはこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0049】
有利には、靭帯の痛みは、捻挫、靭帯の部分的もしくは完全な断裂またはこれらの組合せであってもよい。
【0050】
有利には、腱の痛みは、腱炎、腱滑膜炎、滑液包炎、またはこれらの組合せであってもよい。
【0051】
好ましくは、痛みは筋肉痛である。
【0052】
１つの好ましい実施形態において、身体的活動はスポーツを実践することである。
【0053】
有利には、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり１から１０回の間、好ましくは１日あたり１から５回の間、より好ましくは１日１から３回の間投与されることを意図する。
【0054】
好ましい実施形態において、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、１日２回投与されることを意図する。
【0055】
有利には、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。
【0056】
有利には、少なくとも１つの治療剤は、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、コルチゾン、コルチゾン誘導体、筋弛緩薬、アルニカ、サリチル酸、エスシン、カプサイシン、ズカプサイシン、トラゾリン、ジメチルスルホキシド、イドロシルアミド、またはこれらの組合せであってもよい。
【0057】
有利には、鎮痛薬は、パラセタモール、ネフォパム、ケタニン、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノイド、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サリチルアミド、コデイン、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ジヒドロコデイン、コデイノン、トラマドール、モルヒネ、モルヒノン、ブプレノルフィン、フェンタニル、アセチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ナルブフィン、オキシコドン、ヒドロキシコドン、オキシモルフォン、ラウダナム、メタドン、ペチジン、デキストロプロポキシフェン、エンドルフィン、タペンタドール、テバイン、ビコジン、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0058】
有利には、非ステロイド性抗炎症薬は、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、アルミノプロフェン、アセクロフェナク、メフェナム酸、ニフルム酸、チアプロフェン酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、メロキシカム、ナブメトン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、ニメスリド、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0059】
有利には、コルチゾン誘導体は、ベタメタゾン、シプロフロキサシン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0060】
有利には、筋弛緩薬は、局在作用性筋弛緩薬、中枢作用性筋弛緩薬、カルバミン酸エステルおよびその誘導体、ならびにこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0061】
有利には、筋弛緩薬は、バクロフェン、キニーネ、メフェネシン、チザニジン、テトラゼパム、チオコルチコシド、アセチルヘキサペプチド－８、μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ（ミューコノトキシンＣｎＩＩＩｃ）、ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート、ならびに局在的に使用されるボツリヌス毒素、ならびにこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0062】
好ましくは、筋弛緩薬は局在作用性筋弛緩薬である。
【0063】
有利には、カルバミン酸エステルはメトカルバモールであってもよい。
【0064】
有利には、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、筋肉、靭帯、もしくは腱の凝り、またはこれらの組合せを減少させることが可能である。
【0065】
有利には、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、筋肉、靭帯、もしくは腱の機能、またはこれらの組合せを改善することが可能である。
【0066】
本発明はまた、身体的活動に起因する筋肉痛、靭帯の痛み、腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療におけるその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【0067】
好ましくは、本発明による組成物は、局所経路を介して投与されることを意図する。
【0068】
有利には、本発明による組成物は、ゲル、溶液、油中水エマルション、水中油エマルション、油、クリーム、軟膏／膏薬、またはリニメントの形態であってもよい。
【0069】
１つの好ましい実施形態において、本発明による組成物は、油中水エマルションまたは水中油エマルション；より好ましい方式では（ｏｎ ａ ｍｏｒｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｂａｓｉｓ）、水中油エマルションの形態である。
【0070】
より好ましい実施形態において、本発明による組成物は、親水性または親油性ゲルの形態、より好ましい様式では親水性ゲルの形態である。
【0071】
有利には、本発明による組成物は医薬組成物であってもよい。
【0072】
有利には、本発明による組成物は、ＮＭＮ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される誘導体を、組成物の総重量に対して、０．０５重量％から１５重量％の間、好ましくは１重量％から１０重量％の間、より好ましい方式では３重量％から５重量％の間で含まれる量で含んでいてもよい。
【0073】
有利には、本発明による組成物は、１日あたり１から１０回の間、好ましくは１日あたり１から５回の間、より好ましい方式では１日あたり１から３回の間で投与してもよい。
【0074】
１つの好ましい実施形態において、本発明による組成物は、１日２回で投与してもよい。
【0075】
有利には、本発明による組成物はまた、上述のような身体的活動によって誘発される、筋肉痛、靭帯の痛み、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療におけるその使用のための、上記で定義された少なくとも１つの追加の治療剤を含んでいてもよい。
【0076】
定義
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。
【0077】
別段指示がない限り、本発明において明確に定義されていない置換基の命名は、結合点に向かって隣接する官能基に続く官能基の末端部分を命名することによって得られる。
【0078】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１を有するヒドロカルビル基を指し、ここで、ｎは１以上の数である。一般的に、本発明のアルキル基は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子、更により好ましくは１から２個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状または分岐状であってもよく、本発明において示すように置換されていてもよい。本発明の実施の目的に好適なアルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチル；ペンチルおよびその異性体、例えば、ｎ－ペンチルおよびイソ－ペンチル；およびヘキシルおよびその異性体、例えばｎ－ヘキシルおよびイソ－ヘキシル；ヘプチルおよびその異性体（例えば、ｎ－ヘプチル、イソ－ヘプチル）；オクチルおよびその異性体（例えば、ｎ－オクチル、イソ－オクチル）；ノニルおよびその異性体（例えば、ｎ－ノニル、イソ－ノニル）；デシルおよびその異性体（例えば、ｎ－デシル、イソ－デシル）；ウンデシルおよびその異性体；ドデシルおよびその異性体の中から選択してもよい。好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、およびｎ－デシルの中から選択してもよい。飽和および分岐状アルキル基は、限定するものではないが、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、および３，３－ジエチルヘキシルから選択してもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルである。Ｃｘ～Ｃｙ－アルキルは、ｘからｙ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【0079】
「エン」という接尾辞がアルキル基とともに使用された場合（「アルキレン」）、それは本明細書において定義されるアルキル基が、他の基への結合点として２つの単結合を有することを示す。「アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、および１，２－ジメチルエチレンを含む。
【0080】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用される場合、直鎖状または分岐状であってもよく、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を含む不飽和ヒドロカルビル基を指す。好適なアルケニル基は、２から１２個の間の炭素原子、好ましくは２から８個の間の炭素原子、および更により好ましくは２から６個の間の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、エテニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニルおよびその異性体、２－ヘキセニルおよびその異性体、２，４－ペンタジエニルおよび他の類似の基である。
【0081】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用される場合、不飽和が１つまたは複数の炭素－炭素三重結合の存在に起因するある種の一価不飽和ヒドロカルビル基を指す。アルキニル基は、一般的に好ましくは、アルケニル基に関して本明細書において上述したものと同じ数の炭素原子を有する。限定するものではないが、アルキニル基のいくつかの例としては、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、３－ブチニル、２－ペンチニルおよびその異性体、２－ヘキシニルおよびその異性体等がある。
【0082】
「アルコキシ」は、酸素原子によって別の部分に結合している、本明細書において上記で定義するようなアルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどの基がある。アルコキシ基は、１つまたは複数の置換基で所望により置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるアルコキシ基は、可溶化基で所望により置換されていてもよい。
【0083】
「アリール」は、本明細書において使用される場合、単環（例えば、フェニル）または互いに縮合（例えば、ナフチル）もしくは共有結合した複数の芳香環を有し、一般的に、５から１８個、好ましくは５から１２個、より好ましい方式では６から１０個の原子を含み、前記環の少なくとも１つが芳香族である多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は、それに縮合した１つまたは２つの追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール）を所望により含んでいてもよい。アリールはまた、本明細書において挙げる炭素環式系の部分的に水素化された誘導体を含むことを意図する。アリールの例としては、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレンイル、５－または６－テトラリニル；ナフタレン－１－または－２－イル；４－、５－、６または７－インデニル；１－、２－、３－、４－、または５－アセナフチレニル；３－、４－、または５－アセナフテニル；１－、または２－ペンタレニル；４－、または５－インダニル；５－、６－、７－、または８－テトラヒドロナフチル；１，２，３，４－テトラヒドロナフチル；１，４－ジヒドロナフチル；１－、２－、３－、４－、または５－ピレニルがある。
【0084】
アリール基における少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた場合、得られた環は本明細書において「ヘテロアリール」環と称する。
【0085】
「アルキルアリール」は、アルキル基で置換されたアリール基を指す。
【0086】
「アミノ酸」は、アルファ－アミノカルボン酸、すなわち、カルボン酸基のアルファ位においてカルボン酸官能基およびアミノ官能基を含む分子、例えば、タンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸を指す。
【0087】
「タンパク質原生アミノ酸」は、生体内でリボソームによってメッセンジャーＲＮＡが翻訳される間にタンパク質中に組み込まれるアミノ酸、すなわち、アラニン（ＡＬＡ）、アルギニン（ＡＲＧ）、アスパラギン（ＡＳＮ）、アスパルテート（ＡＳＰ）、システイン（ＣＹＳ）、グルタメート（グルタミン酸）（ＧＬＵ）、グルタミン（ＧＬＮ）、グリシン（ＧＬＹ）、ヒスチジン（ＨＩＳ）、イソロイシン（ＩＬＥ）、ロイシン（ＬＥＵ）、リシン（ＬＹＳ）、メチオニン（ＭＥＴ）、フェニルアラニン（ＰＨＥ）、プロリン（ＰＲＯ）、ピロリシン（ＰＹＬ）、セレノシステイン（ＳＥＬ）、セリン（ＳＥＲ）、トレオニン（ＴＨＲ）、トリプトファン（ＴＲＰ）、チロシン（ＴＹＲ）、またはバリン（ＶＡＬ）を指す。
【0088】
「非タンパク質原生アミノ酸」は、本明細書において使用される場合、生存生物の遺伝子コードにおいて自然にコードされないかまたは認められないアミノ酸を指す。限定するものではないが、非タンパク質原生アミノ酸のいくつかの例は、オルニチン、シトルリン、アルギニノスクシネート、ホモセリン、ホモシステイン、システイン－スルフィン酸、２－アミノムコン酸、δ－アミノレブリン酸、β－アラニン、シスタチオニン、γ－アミノブチレート、ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、５－ヒドロキシトリプトファン、Ｄ－セリン、イボテン酸、α－アミノブチレート、２－アミノイソブチレート、Ｄ－ロイシン、Ｄ－バリン、Ｄ－アラニン、およびＤ－グルタミン酸である。
【0089】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、環式アルキル基、すなわち、１または２つの環構造を有する一価の飽和または不飽和ヒドロカルビル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式ヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、環において３個以上の炭素原子を含んでいてもよく、全般的に、本発明によれば、３から１０個、より好ましくは３から８個の炭素原子、更により好ましくは３から６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルがあり、シクロプロピルが特に好ましい。
【0090】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、活性成分が製剤化および／または投与されるものの中に溶媒または希釈剤として使用され、動物に、好ましくはヒトに投与した場合に有害反応、アレルギー反応または他の反応をもたらすことがない不活性担体または支持物質を指す。これは、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延物質、ならびに他の類似の成分を含む。ヒトへの投与に関しては、調製物は、規制当局、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）に要求されるような、無菌性、一般的安全性および純度の特定の基準を満たしていなければならない。本発明の意味の範囲内において、「薬学的に許容される賦形剤」は、全ての薬学的に許容される賦形剤ならびに全ての薬学的に許容される担体、希釈剤および／またはアジュバントを含む。
【0091】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【0092】
「ハロアルキル」は、単独でも組合せでも、本明細書において上記で定義するような１つまたは複数の水素原子がハロゲンで置き換えられた、本明細書において上記で定義するような意味を有するアルキル基を指す。そのようなハロアルキルラジカルの例として、クロロメチル、１－ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、および類似のラジカルが挙げられてもよい。「Ｃｘ～Ｃｙ－ハロアルキル」および「Ｃｘ～Ｃｙ－アルキル」は、ｘからｙ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。好ましいハロアルキル基は、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルである。
【0093】
「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄原子の中から選択されるヘテロ原子で置き換えられた、本明細書において上記で定義するようなアルキル基を指す。ヘテロアルキル基において、ヘテロ原子は、アルキル鎖に沿って炭素原子のみに結合しており、すなわち、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって他の全てのヘテロ原子から分離されている。しかし、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい。ヘテロアルキルは、炭素原子のみを用いて別の基または分子に結合しており、すなわち、結合原子は、ヘテロアルキル基に含まれるヘテロ原子から選択されない。
【0094】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、単独でも別の基の一部としても、これらに限定されるものではないが、５から１２個の炭素原子の芳香環または縮合もしくは共有結合した１個または２個の環を含む環系を指し、一般的に５個または６個の原子を含み、前記環の少なくとも１つは芳香族であり；ここで、これらの環のうちの１つまたは複数における１つまたは複数の炭素原子は、酸素、窒素、および／または硫黄原子で置き換えられており、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化され、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されることが可能である。これらの環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環に縮合していてもよい。限定するものではないが、そのようなヘテロアリールのいくつかの例としては、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２－ｂ］フラニル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３－ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３－ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、２，１－ベンゾイソオキサゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、１，２－ベンゾイソチアゾリル、２，１－ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３－ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３－ベンゾオキサジアゾリル、１、２，３－ベンゾチアジアゾリル、２，１，３－ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［ｌ，２－ａ］ピリジニル、６－オキソ－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル、２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル、６－オキソ－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル、２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル、１，３－ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルがある。
【0095】
シクロアルキル基における少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた場合、得られた環は、本明細書において「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」と称する。
【0096】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される場合、完全に飽和のまたは部分的に不飽和の（例えば、３から７員単環式、７から１１員二環式基、または合計で３から１０個の環原子を含む）、炭素原子を含む少なくとも１つの環において少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族環式基を指す。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素、酸素および／または硫黄原子の中から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい。複素環式基のいずれの炭素原子も、オキソ（例えば、ピペリドン、ピロリジノン）で置換されていてもよい。複素環式基は、原子価が許す場合、環または環系においていずれのヘテロ原子または炭素原子にも結合していてもよい。多環複素サイクルの環は、１つまたは複数のスピロ原子によって縮合、橋掛け、および／または結合していてもよい。例示的な複素環式基としては、これらに限定されるものではないが、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２－イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２－オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３－ジオキソラニル、１，４－ジオキサニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル（ｄｉｏｘｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン－１－イル、テトラヒドロイソキノリン－２－イル、テトラヒドロイソキノリン－３－イル、テトラヒドロイソキノリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イルスルホキシド、チオモルホリン－４－イルスルホン、１，３－ジオキソラニル、１，４－オキサチアニル、１Ｈ－ピロリジニル、テトラヒドロ－１，１－ジオキソチオフェニル、Ｎ－ホルミルピペラジニル、およびモルホリン－４－イルの基がある。
【0097】
「前駆体」という用語はまた、本明細書において使用される場合、そのｉｎ ｖｉｖｏ生体内変換産物が活性薬物である式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物の薬理学的に許容される誘導体、例えばエステルを指す。前駆体はバイオアベイラビリティの増加によって特徴付けられ、ｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物に容易に代謝される。本発明の目的に適切な前駆体としては、特に、カルボン酸エステル、特にジオキソレンのアルキルエステル、アリールエステル、アシルオキシアルキルエステル、およびカルボン酸エステル；アスコルビン酸エステルがある。
【0098】
「薬学的に許容される」という用語は、規制機関によって承認されているかもしくは承認される可能性があるか、または動物、より好ましくはヒトにおいて使用するために薬局方で挙げられている状況のものを指す。それは、生物学的ではないかあるいは望ましくないものではない物質に関連していてもよく；すなわち、物質は、有害な生物学的影響、またはそれが含まれる組成物の構成要素のうちの１つとの有害な相互作用をもたらすことなく個体に投与することができる。好ましくは、「薬学的に許容される」塩または賦形剤は、欧州薬局方（「Ｐｈ．Ｅｕｒ．」と表示される）および米国薬局方（一般的に「Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）」と称される）によって認可された任意の塩または任意の賦形剤を指す。
【0099】
「活性成分」または「治療剤」という用語は、被験者に投与した場合に、疾患または状態の１つまたは複数の症状の進行、悪化または増悪を減速または停止させ；疾患または状態の症状を軽減し；疾患または状態を治癒させる分子または物質を指す。これらの実施形態のうちの１つによれば、治療成分は、天然または合成の小分子である。別の実施形態によれば、治療成分は、生物学的分子、例えば、オリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＤＮＡ断片、アプタマー、抗体などである。「薬学的に許容される塩」としては、これらの前記塩の酸付加物塩および塩基付加塩がある。好適な酸付加物塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。挙げることができる例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ素酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、チクロ、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）がある。好適な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、および亜鉛の塩を挙げることができる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩および化学カルシウム塩も形成してもよい。好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩／塩化物、臭化物／臭化水素酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩および酢酸塩である。
【0100】
薬学的に許容される塩は、以下のうちの１つまたは複数によって調製してもよい：
－化合物と所望の酸とを反応させることによる方法；
－化合物と所望の塩基とを反応させることによる方法；
－化合物の好適な前駆体から塩基性もしくは酸性条件下で酸もしくは塩基不安定性保護基を除去することによるか、または所望の酸を使用して好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
－最初の塩と適切な酸とを反応させることによるか、または適切なイオン交換カラムを用いて、化合物の１つの塩を別のものに変換することによる方法。
－化合物と所望の酸とを反応させることによる方法；
－化合物と所望の塩基とを反応させることによる方法；
－化合物の好適な前駆体から塩基性もしくは酸性条件下で酸もしくは塩基不安定性保護基を除去することによるか、または所望の酸を使用して好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
－最初の塩と適切な酸とを反応させることによるか、または適切なイオン交換カラムを用いて、化合物の１つの塩を別のものに変換することによる方法。
【0101】
これらの反応の全ては、溶液中で一般的に行われる。塩は、溶液から析出してもよく、ろ過収集しても溶媒を蒸発させることによって回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されているものからほぼイオン化されていないものまで様々であってもよい。
【0102】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書において使用される。
【0103】
「置換基」または「置換された」という用語は、化合物または基における水素ラジカルが非保護形態で、またはそれが保護基によって保護されている場合は、反応条件下で実質的に安定な任意の所望の基によって置き換えられることを示す。好ましい置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；アルケニル；本明細書において上述したようなアルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（－Ｏ）；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；縮合環または非縮合環単環式または多環式であってもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；または縮合環または非縮合環単環式または多環式であってもよいヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；縮合または非縮合の単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール（例えば、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；縮合または非縮合の単環式または多環式（例えば、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジジニル、ピリダジミニル、ピリダジミニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アミノ（第一級、第二級または第三級）；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＦＣ３；ＯＣＦ３があり；更にこれらの基も、縮合環ブリッジまたは構造、例えば、－ＯＣＨ２Ｏ－で所望により置換されていてもよい。これらの置換基は、これらの基の中から選択される置換基によって所望により更に置換されていてもよい。ある特定の表現において、「置換基」または形容詞の「置換された」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ハロ、－ＯＲ１３、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ１３、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｒＲ１４、－ＯＳ（Ｏ）ｒＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１１Ｒ１２、－Ｏ、－Ｓ、および－ＮＲ１３より構成される基から選択される置換基を指し、ここで、ｒは、１または２であり；Ｒ１１およびＲ１２は、出現ごとに独立して、Ｈ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリールアルキル、または所望により置換されたヘテロアリールアルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、または所望により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ１３およびＲ１４は、出現ごとに独立して、Ｈ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリールアルキル、または所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。ある特定の変形において、「置換基」または形容詞の「置換された」という用語は可溶化基を指す。
【0104】
「投与」という用語またはこの変形（例えば、「投与する」）は、単独か薬学的に許容される組成物の一部かどうかにかかわらず、状態、症状、または疾患の治療または予防の文脈においてそれを受けることになる患者に活性成分を提供することを指す。
【0105】
「治療すること」、「治癒すること」、および「治療」という用語は、本明細書において使用される場合、状態もしくは疾患および／またはこれらと関連する症状の軽減、緩和、または除去を含むことを意味する。
【0106】
「予防する」、「妨げる」および「予防」という用語は、本発明において使用される場合、状態もしくは疾患および／またはこれらと関連する症状の発症を遅延させるかまたは妨げるかまたは予防するか；患者が状態または疾患に罹患するのを予防するか；または患者の所定の疾患または状態に罹患するリスクを低下させる目的を果たす方法を指す。
【0107】
不斉炭素の結合は、実線の三角形
【0108】
【化8】
【0109】
【化9】
【0110】
【化10】
【発明を実施するための形態】
【0111】
本発明の目的は、身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療における局所投与を介したその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0112】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、全ての生存細胞に存在する補酵素である。ＮＡＤは、その酸化形態であるＮＡＤ＋、またはその還元形態であるＮＡＤＨのいずれかとして細胞内に存在する。ＮＡＤの役割は、代謝の酸化－還元反応に関与する電子担体の役割である。ＮＡＤはまた、タンパク質の翻訳後修飾の文脈において多数の細胞プロセス、例えばアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）リボシル化に更に関与する。
【0113】
ＮＡＤは、アミノ酸、例えば、トリプトファンまたはアスパルテートから細胞によってデノボ合成される場合がある。しかし、ＮＡＤ合成のための主要経路は、細胞、主に細胞核が、化合物をリサイクルして前駆体からＮＡＤを再形成することによるサルベージ経路であるため、このようなデノボ合成はわずかである。ＮＡＤの前駆体としては、ナイアシン、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、およびニコチンアミドがある。
【0114】
ＮＭＮは、サルベージ経路によってＮＡＤの合成を可能にする化合物のうちの１つであり、式
【0115】
【化11】
【0116】
本発明者らは実際、ＮＭＮ、薬学的に許容される塩および／またはこれらの誘導体、および本発明による組成物の使用が、身体的活動に、特にスポーツの実践に起因する筋肉痛、靭帯の痛み、腱の痛み、またはこれらの組合せを軽減することを可能にすることを実証している。
【0117】
本発明者らは実際、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物の使用は、身体的活動に、特にスポーツ活動によって誘発される、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せ、特に筋肉痛の低下において特に効果的であることを証明することを実証している。
【0118】
より正確には、発明者らは、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物の使用は、十分に効果的な様式で、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せ、好ましくは筋肉痛を減少させることを可能にし、その結果、従来の治療法の必要性が回避されることを実証した。本発明者らは実際、本発明によるＮＭＮまたはそれを含む組成物が投与された被験者が、それらの筋肉、靭帯または腱の痛み、特にそれらの筋肉痛を治療するための従来の治療法を用いなければならなくなることを回避することができたことを実証した。
【0119】
ＷＨＯによれば、「身体的活動」という用語は、エネルギー消費を必要とする骨格筋によって生じる任意の身体の動作として定義される。身体的活動は、職業的活動と関連していてもよい。余暇の身体的活動としては、監督なしで行われる活動としてのスポーツ：例えば、公園および緑地において、田園において散歩すること、自転車に乗ること、キックスケーターに乗ることであってもよく；無料で使用できる特殊な設備（施設が整ったフィットネストレイル、マルチスポーツグラウンド、屋外フィットネスエリア、自転車道、ハイキングサーキット等）を使用して身体的活動を行ってもよい。家庭内／世帯内活動は、家の中の活動か外の活動かにかかわらず（ｗｈｅｔｈｅｒ ｉｎｃ ｏｒ ｏｕｔ ａｃｔｉｖｉｔｅｓ ｄｏｍｅｓｔｉｑｕｅｓ）、家で行われる身体的活動（階段の昇降、家事－掃除機掛け、食料雑貨の運搬、ＤＩＹ、ガーデニング）に関連する。最後に、１つの好ましい実施形態において、本発明の適用性は、スポーツの実践に起因する筋肉、靭帯、腱の痛みおよびこれらの組合せにまで及ぶ。
【0120】
ＷＨＯによれば、スポーツを実践することまたは「エクササイズを行うこと」は、より意図的で構造化された反復的である身体的活動のサブカテゴリーに対応し、身体状態および適応度の１つまたは複数の側面を改善または維持することを目的としている。本発明の文脈において、スポーツ（ｓｐｏｒｔ）、スポーツ（ｓｐｏｒｔｓ）およびスポーツ活動の実践は、区別なく言及される。ＡＮＳＥＳ（フランス国立食品環境労働衛生安全庁）によれば、スポーツはまた、参加者が共通の一連のルールを忠実に守り、パフォーマンスの目的が定義されている場合（例えば：チームスポーツ、体操、水中体操／水中運動、ランニング、ノルディックウォーキング、サイクリング、クロスカントリースキー、ボート、水泳）、身体的活動として定義してもよい。
【0121】
健康のための身体的活動に関する世界的な勧告は、標的集団の年齢および身体的活動の強度を考慮してＷＨＯによって作成されている。例えば、ＷＨＯの身体的活動のガイドラインは、５から１７歳の子供および青年は、１日あたり６０分を超える身体的活動が更なる健康上の利点を提供することになるという知識に基づいて、１日あたり中等度から激しい強度の身体的活動を少なくとも６０分行う必要があり；筋肉および骨を強化する活動を１週あたり少なくともそれぞれ３日組み込むべきであることを推奨している。更に、ＷＨＯの身体的活動のガイドラインは、１８～６４歳の年齢の成人は、１週あたり、少なくとも１５０分の中等度の強度の身体的活動、または少なくとも７５分の激しい強度の身体的活動、または中等度の強度および激しい強度の身体的有酸素活動のいくつかの同等のものの組合せに取り組むべきであることを推奨している。更なる健康上の利点を得るために、成人は、その中等度の強度の身体的活動または１週あたり３００分と同等のものを増加するべきであり、全ての主要な筋肉群に関与する筋肉強化活動にも参加するべきであり、これは週に２日以上実践するべきである。同様にＷＨＯの身体的活動のガイドラインは、６５歳以上の成人は、１週あたり、少なくとも１５０分の中等度の強度の身体的活動、または少なくとも７５分の激しい強度の身体的活動、または中等度の強度および激しい強度の身体的有酸素活動のいくつかの同等のものの組合せに取り組むべきであることを推奨している。同様に、更なる健康上の利点は、その中等度の強度の身体的活動、または１週あたり３００分と同等のものを増加させることによって得てもよい。運動性が低下している人は、週に３日以上、機能的バランスを強調し、強化し、転倒を予防する役割を果たす身体的活動に参加するべきである。全ての主要な筋肉群に関与する筋肉強化活動は、週に２日以上行うべきである。
【0122】
更に、身体内に自然に存在する分子であるＮＭＮの使用は多くの利点を有する。特に、ＮＭＮは、患者においていずれの耐性問題ももたらすことはない。実際、ＮＭＮおよび本発明による組成物の使用は、いずれのアレルギーも誘発しない。更に、ＮＭＮおよび本発明による組成物の使用は、従来の治療に伴って頻繁に遭遇する有害な副作用を誘発しない。
【0123】
特に、ＮＭＮは、身体的または心理的依存現象のいずれも誘発しない。ＮＭＮは、コルチゾンまたはその誘導体の慢性投与に伴って観察されるような骨脆弱症または感染に対する脆弱性のいずれも誘発しない。したがって、筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せ、特に身体的活動、特にスポーツの実施に起因する筋肉痛を予防および／または治療するためのＮＭＮおよび本発明による組成物の使用は、患者にとって安全である。
【0124】
ＮＭＮおよび本発明による組成物はまた、大人だけではなく子供のために使用してもよい。ＮＭＮは実際、子供による耐容性も示す。本発明の文脈において、患者は、年齢が１８歳未満の場合は子供、１８歳以上の年齢から成人でとみなされる。結果として、本発明は、子供における筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せを治療することにおいても興味深いものである。
【0125】
本発明の実施に好適な塩は、ＮＭＮの有機または無機の塩基または酸から得られる。塩の例として、塩化物、臭化物、フッ化物、ヨウ化物、硫酸塩；ならびにナトリウム、カリウム、マグネシウム、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、安息香酸、炭酸、クエン酸、カルバミン酸、グルコン酸、乳酸、臭化メチル、硫酸メチル、硝酸、リン酸、二リン酸、コハク酸、スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロメタンスルホン酸、トリブロモメタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸の塩を挙げることができる。好ましくは、塩は塩化物である。
【0126】
１つの特に好ましい実施形態において、ＮＭＮは双生イオンの形態である。「双生イオン」という用語は、反対の符号の電荷を有し、一般的に分子の非隣接原子上に位置する分子化学種を指すと理解される。
【0127】
ＮＭＮの誘導体は、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈと表記される）、アルファ－ＮＭＮ；
式（Ｉ）を有する化合物
式（Ｉ）を有する化合物
【0128】
【化12】
－Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣ＝ＣＨ２の中から選択され；
－Ｒ１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ハロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、およびＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２の中から選択され；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、Ｐ（Ｓ）Ｒ９Ｒ１０および
【0129】
【化13】
－Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、（Ｃ１～Ｃ８）アリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＨＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から選択され；ここで：
－Ｒ１１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、置換（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、および－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキルアリール（ここで、ｎは、１から８から選択される整数である）；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ１１ａ）２、Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ、－ＣＯＲ１１ｂ、－ＯＣＯＲ１１ｂ；ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１１ａのそれぞれは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ１１ｂは、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択される）の群の中から選択され；
－Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１８アリール、Ｃ１～Ｃ４アルキルアリール、およびＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールの中から選択され；ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびシアノの中から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく；
－ＲＡおよびＲＡ’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、ならびにタンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸の中から選択される側鎖の中から独立して選択され；ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される基で所望により置換されていてもよく；または
－Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；
－Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ－ＮＨＲ１３、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から選択され；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、および－ＣＲＢＲＣ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲＤの中から選択され、ここで、ＲＢおよびＲＣは、独立して、水素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、インドリル、またはイミダゾリルであり；ここで、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボキシル基のうちの１つまたは複数で所望により互いに独立して置換されていてもよく、ベンジル基は、１つまたは複数のハロゲンまたはヒドロキシル基で所望により置換されていてもよく；またはＲＢおよびＲＣは、それらが結合している炭素原子とともに、１つまたは複数のハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、およびカルボキシルで所望により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；ＲＤは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
－Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣＣＨ３の中から選択され；
－
【0130】
【化14】
－
【0131】
【化15】
または
式（Ｉａ）を有する化合物
【0132】
【化16】
Ｘ’１およびＸ’２は、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２、およびＣ＝ＣＨ２の中から独立して選択され；
Ｒ’１およびＲ’１３は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８チオ－アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２は、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２チオアルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロ－アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、またはＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２基の中から選択してもよく；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ’６およびＲ’８は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ’７およびＲ’１４は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨ－ＮＨＲ、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から独立して選択され；ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリールから選択され；
Ｙ’１およびＹ’２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、またはＣＣＨ３の中から独立して選択され；
Ｍ’は、Ｈまたは好適な対イオンから選択され；
【0133】
【化17】
【0134】
【化18】
およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0135】
本発明の意味の範囲内において、Ｍ’は、内部対イオンであっても外部対イオンであってもよい。
【0136】
第１の好ましい実施形態において、薬学的に許容される誘導体は式（Ｉ）を有する化合物である。
【0137】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｘは酸素を表す。
【0138】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ１およびＲ６はそれぞれ、互いに独立して水素を表す。
【0139】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、互いに独立して、水素またはＯＨを表す。
【0140】
第１の実施形態の１つの変形において、ＹはＣＨを表す。
【0141】
第１の実施形態の１つの変形において、ＹはＣＨ２を表す。
【0142】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ７は水素を表す。
【0143】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ７はＰ（Ｏ）（ＯＨ）２を表す。
【0144】
第１の実施形態の１つの変形において、
Ｘは酸素を表し；および／または
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素を表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＯＨを表し；および／または
Ｙは、ＣＨまたはＣＨ２を表し；および／または
Ｒ７はＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ１～Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から独立して選択される。
Ｘは酸素を表し；および／または
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素を表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＯＨを表し；および／または
Ｙは、ＣＨまたはＣＨ２を表し；および／または
Ｒ７はＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ１～Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から独立して選択される。
【0145】
第１の実施形態の１つの特に好ましい変形において、本発明の化合物は、式Ｉ－ＢからＩ－Ｊを有する化合物の中から選択される。
【0146】
【表3】
【0147】
ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、アルファ－ＮＭＮ（化合物Ｉ－ＢまたはＩ－Ｆ）またはジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）（化合物Ｉ－ＤまたはＩ－Ｃ）、およびこれらの組合せであってもよい。
【0148】
第２の好ましい実施形態において、薬学的に許容される誘導体は、式（Ｉａ）を有する化合物である。
【0149】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｘ’１およびＸ’２は、それぞれ独立して、酸素を表す。
【0150】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’７およびＲ’１４は、それぞれ独立して、ＮＨ２を表す。
【0151】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’１および／またはＲ’１３は、それぞれ独立して、水素を表す。
【0152】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’６および／またはＲ’８は、それぞれ独立して、水素を表す。
【0153】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、およびＲ’１２は、それぞれ独立して、水素を表す。
【0154】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、およびＲ’１２は、それぞれ独立して、ＯＨを表す。
【0155】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｙ’１およびＹ’２は、それぞれ独立して、ＣＨを表す。
【0156】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｙ’１およびＹ’２は、それぞれ独立して、ＣＨ２を表す。
【0157】
第２の実施形態の１つの変形において、本発明による化合物は、式Ｉａ－ＡからＩａ－Ｉを有する化合物の中から選択される。
【0158】
【表4】
【0159】
好ましくは、式Ｉａを有する化合物は、化合物Ｉａ－Ｂ、Ｉａ－Ｃ、Ｉａ－Ｅ、Ｉａ－Ｆ、Ｉａ－ＨおよびＩａ－Ｉ、ならびにこれらの組合せの中から選択される。
【0160】
したがって、従来の様式で使用される治療法の使用を減少させることによって、または実際それらを更に置き換えることによって、本発明は、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せのための従来の治療の使用を回避することまたは最低限でも減少させること、その結果、これらの治療法と関連する有害な副作用の出現を回避することまたは最低限でも減少させることを可能にする。
【0161】
使用
本発明によれば、ＮＭＮ、薬学的に許容される誘導体またはこれらの薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、ある／いくつかの身体的活動に起因する筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せを予防および／または治療するために使用される。
本発明によれば、ＮＭＮ、薬学的に許容される誘導体またはこれらの薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、ある／いくつかの身体的活動に起因する筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せを予防および／または治療するために使用される。
【0162】
筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せを誘発する場合がある身体的活動は、人の身体状態および身体的活動の性質に部分的に依存する。
【0163】
身体的活動は、レクリエーション目的のために、職業目的のために、またはスポーツ目的のために取り組んでもよい。レクリエーション目的のための身体的活動の非限定的な例として、ウォーキング、買い物、ＤＩＹ活動、家具の組み立て、ガーデニング、釣り、および調理を挙げることができる。筋肉、靭帯、または腱の痛みおよびこれらの組合せをもたらす場合がある身体的活動は、例えば、組み立てラインの作業、職業、例えば、理学療法士、整骨医、看護師、介護士、担架を運ぶ人／病院の用務員、消防士、救急隊（ｐａｒａｍｅｄｉｃ－ｆｉｒｓｔ ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）、清掃員（ｊａｎｉｔｏｒｉａｌ ｐｅｒｓｏｎｎｅｌ）、商店経営者、販売員、警備員において行われるような作業を必要とする身体的操作などであってもよい。
【0164】
身体的活動の様々な異なる形態の強度は人によって異なる。任意の活動が心肺持久力から有益となるためには、少なくとも１０分単位で行う必要がある。その世界標準化身体活動質問票において、ＷＨＯは、仕事か余暇かにかかわらず、激しいかまたは中等度の身体的活動の例を提供している。例えば、激しい強度の身体的活動は、立て続けに連続して少なくとも１０分間、呼吸または心拍数において実質的な増加、例えば、重い荷物を運ぶかまたは持ち上げること、建設現場で働くこと、石積み作業、ランニング、またはサッカーを行うことを必要とする。中等度の強度の身体的活動は、立て続けに連続して少なくとも１０分間、早歩きまたは軽い荷物の運搬、水泳、自転車に乗ること、またはバレーボールを行うことであってもよい。身体的活動に関して、ＷＨＯは、ある場所から別の場所へ移動する様式、例えば、ウォーキングまたはサイクリングも考慮に入れている。軽い強度の身体的活動は、例えば、遅いウォーキングまたは食器洗いであってもよく；中等度の強度の身体的活動は、早歩きまたは水中運動／水中有酸素運動であってもよく、激しい強度の身体的活動は、ジョギングまたはテニスであってもよい。
【0165】
活動強度には４つの識別可能なレベルが存在し、身体的強度は各個体の認識に事実上依存する：
低強度の活動－例えば、車を運転すること、片付けること、食事の準備または調理－息切れまたは発汗は誘発しない。認識される行動レベルは、０から１０のスケールで３または４で評価される。
中等度の強度の活動－例えば、早歩き、ランニング（８ｋｍ／時間未満）、サイクリング（およそ１５ｋｍ／時間）、または階段の昇降－中等度の息切れおよびわずかな発汗を誘発する。認識される行動レベルは、０から１０のスケールで５または６で評価される。会話を行うことが可能である。
高強度の活動－例えば、活発なまたは上り坂のウォーキング、ランニング、サイクリング（約２０ｋｍ／時間）または重い荷物の持ち上げ／移動－顕著な息切れおよび大量の発汗を誘発する。認識される行動レベルは、０から１０のスケールで７または８で評価される。会話を行うことは困難である。
非常に高強度の活性－例えば、ランニング（９から１８ｋｍ／時間）、サイクリング（２５ｋｍ／時間を超える）、縄跳び－重度の息切れおよび非常に大量の発汗を誘発する。認識される行動レベルは、０から１０のスケールで８を超えて評価される。会話を行うことは不可能である。
低強度の活動－例えば、車を運転すること、片付けること、食事の準備または調理－息切れまたは発汗は誘発しない。認識される行動レベルは、０から１０のスケールで３または４で評価される。
中等度の強度の活動－例えば、早歩き、ランニング（８ｋｍ／時間未満）、サイクリング（およそ１５ｋｍ／時間）、または階段の昇降－中等度の息切れおよびわずかな発汗を誘発する。認識される行動レベルは、０から１０のスケールで５または６で評価される。会話を行うことが可能である。
高強度の活動－例えば、活発なまたは上り坂のウォーキング、ランニング、サイクリング（約２０ｋｍ／時間）または重い荷物の持ち上げ／移動－顕著な息切れおよび大量の発汗を誘発する。認識される行動レベルは、０から１０のスケールで７または８で評価される。会話を行うことは困難である。
非常に高強度の活性－例えば、ランニング（９から１８ｋｍ／時間）、サイクリング（２５ｋｍ／時間を超える）、縄跳び－重度の息切れおよび非常に大量の発汗を誘発する。認識される行動レベルは、０から１０のスケールで８を超えて評価される。会話を行うことは不可能である。
【0166】
好ましくは、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せは、スポーツの実践に起因する。
【0167】
筋肉、靭帯または腱の痛みおよびこれらの組合せをもたらすスポーツの例として、非網羅的なまたは非限定的な根拠であるが、ハイキング、ノルディックウォーキング、フィットネスウォーキング、ランニング、乗馬、アスレチック、ダンス、体操、ラケットスポーツ、格闘スポーツ、チームスポーツ、水中スポーツ、エクストリームスポーツを挙げることができる。ラケットスポーツの例として、非網羅的な様式であるが、テニス、バドミントン、スカッシュ、卓球およびテニスが挙げられてもよい。格闘スポーツの例として、武術、フランス式ボクシング、イギリス式ボクシング、タイ式ボクシング、フェンシング、レスリング、カポエイラ、キャッチ（職業レスリング）、サバットを挙げることができる。チームスポーツの例として、非網羅的な様式で、サッカー、ハンドボール、バレーボール、バスケットボール、ラグビー、ポロおよび水球が挙げられてもよい。水中スポーツの例として、カヤック、セーリング、ウィンドサーフィン、ダイビング、カヌーを挙げることができる。エクストリームスポーツの例として、非網羅的な様式で、スカイダイビング、パラグライダー、カイトサーフィン、サーフィン、キャニオニング、登山、およびロッククライミングが挙げられてもよい。
【0168】
本発明によるＮＭＮ、誘導体またはこれらの塩、ならびにこれらを含む組成物は、実際、スポーツの実践と関連する筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せ、特に筋肉痛を従来の治療法の使用に頼ることなく軽減するために使用してもよい。
【0169】
特に、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、哺乳動物における、好ましくはヒトにおける身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せ、特に筋肉痛の治療および／または予防において使用してもよい。
【0170】
本発明の文脈において、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せは、身体的活動から、好ましくはスポーツの実践のみから生じる。そのような痛みは局在的または拡散的であり、これらの治療は外科的介入を必要としない。特に、そのような痛みは、身体的活動、特にスポーツの過度の実践；不正確に行われた動作／技法または不適切な動作；身体的活動、特にスポーツ活動を実践中の悪い姿勢；身体的活動、特にスポーツ活動後にストレッチを行わなかったこと；身体的活動、特にスポーツ活動を実践中の不適切な設備の使用；および／または休憩を行わなかったことに起因する場合がある。
【0171】
筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せは、ヒト身体における全ての筋肉に関与する。好ましくは、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せは、大腿部、ふくらはぎ、足、股関節部、臀部筋、僧帽筋、肩、腹部、二頭筋、三頭筋、前腕筋、首の筋肉、足の筋肉、アキレス腱、手、またはこれらの組合せに関与する。
【0172】
好ましくは、痛みは筋肉痛である。本発明の意味の範囲内で、筋肉痛は、骨格横紋筋に影響を及ぼし、平滑筋または心筋には影響を及ぼすことはない。筋肉痛は、ソアネス、拘縮、痙攣、伸展（引っ張られた／張り詰めた筋肉）、筋挫傷、筋断裂、筋線維の部分的もしくは完全な裂傷、またはこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0173】
「ソアネス」という用語は、身体的奮闘の行使に起因する１つまたは複数の筋肉の長期にわたる不随意の収縮を指す。ソアネスは筋肉が無酸素運動を行った、すなわち酸素の供給が行われなかった結果であり、酸素の欠乏における代謝に起因する乳酸の産生および細胞老廃物の蓄積を伴う。ソアネスは、奮闘を行使した後に出現し、１から７日間持続する場合がある。筋肉拘縮および痙攣は、筋肉または筋肉群のいくつかの筋線維の不随意の筋収縮に対応し、運動中に出現する。拘縮は、それがはるかに長期間にわたって持続するという点において痙攣とは異なる。実際、痙攣は、数分間しか持続しないが、拘縮は筋肉を静止させた場合、５から６日間持続する場合がある。痙攣および拘縮は通常、筋肉損傷（病変）と関連しない。
【0174】
「伸展」（引っ張られた／張り詰めた筋肉）という用語は、筋肉または筋肉群の外傷性伸展を指すと理解される。「筋挫傷」という用語は、皮膚を破壊することなく、皮膚の変色および腫れによって特徴付けられる、筋肉または筋肉群に匹敵する損傷を指すと理解される。
【0175】
有利には、筋肉痛は、国際疾病分類ＩＣＤ－１０（第１０版、２０１９年版）のカテゴリーＭ６２．１、Ｍ６２．４、Ｍ６２．６、Ｒ２５．２のうちの１つおよびこれらの組合せに基づいて分類してもよい。
【0176】
有利には、靭帯の痛みは、捻挫、靭帯の部分的もしくは完全な断裂、またはこれらの組合せであってもよい。
【0177】
捻挫は、靭帯の伸展である。それが良性の場合、捻挫は「ひずみ」という用語で称される場合もあるが、この用語は医療専門家には使われていない。
【0178】
有利には、腱の痛みは、腱炎、腱滑膜炎、滑液包炎、またはこれらの組合せである。
【0179】
「腱炎」という用語は、腱の炎症を指すと理解される。「腱滑膜炎」という用語は、腱および周囲の滑液鞘の炎症を指す。「滑液包炎」という用語は、関節周囲の漿液包および腱の炎症を指し、関節または周囲の腱に対する反復的なストレスによって引き起こされることが多いと理解される。
【0180】
有利には、腱の痛みは、特に、ＩＣＤ－１０分類（第１０版、２０１９版）のカテゴリーＭ６５、好ましくはＭ６５．２、Ｍ６５．３、Ｍ６５．４、Ｍ６５．５、Ｍ６５．６、Ｍ６５．７、Ｍ６５．８、Ｍ６５．９、Ｍ６６、Ｍ６７、Ｍ７０．６、Ｍ７５．１（回旋腱板症候群）、Ｍ７５．２、Ｍ７５．３、Ｍ７６、Ｍ７７およびこれらの組合せに基づいて分類してもよい。
【0181】
ＩＣＤ１０（２０１９年版）によれば、痛みはイベント中に起こる場合があり、その活動コードは、コード０、すなわち「スポーツを実践する間」として、またはコード１、すなわち「ゲームおよび余暇活動に参加している間」として分類される。
【0182】
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、筋肉、靭帯もしくは腱の凝りまたはこれらの組合せを減少させること、および／または筋肉、靭帯、腱の機能またはこれらの組合せを改善することも可能にする。「筋肉の凝り」という用語は、筋肉が弛緩することが困難であることを指すと理解される。「筋肉の機能」は、筋肉が収縮するための能力を指す。「靭帯または腱の凝り」という用語は、動作を可能にするために靭帯または腱が伸展することが困難であることを指すと理解される。「靭帯または腱の機能」という用語は、動作を可能にするために靭帯または腱が正常に、すなわち誇張されていないかまたは制限されていない様式で伸展する能力を指すと理解される。
【0183】
しかし、本発明の文脈において、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せは、腫瘍、関節炎（ＩＣＤ－１０のクラスＭ００からＭ０９およびＭ１１からＭ１４）、痛風（ＩＣＤ－１０クラスＭ１０）、変形性関節症（ＩＣＤ－１０クラスＭ１５からＭ１９）、関節変形（ＩＣＤ－１０クラスＭ２０およびＭ２１）、結合組織疾患（ＩＣＤ－１０クラスＭ３０からＭ３６）、背部痛（ＩＣＤ－１０クラスＭ４０からＭ５４）、神経変性疾患、神経障害、遺伝的疾患、自己免疫疾患、ミオパチー（ＩＣＤ－１０クラスＭ６０～Ｍ６３）、オステオパシー（ＩＣＤ－１０クラスＭ８０からＭ９０）、骨粗鬆症、軟骨疾患（ＩＣＤ－１０クラスＭ９１からＭ９４）、血管症、ウイルス感染、真菌感染、細菌感染、寄生生物、医薬、外科手術、健康診断の有害な副作用、石灰化、外傷（身体的活動によって誘発されるものを除く）、先天異常またはこれらの組合せから選択される病状のうちの１つに起因するものではない。
【0184】
「神経変性疾患」という用語は、脳またはより一般的には神経系に影響を及ぼし、神経細胞の死滅をもたらす進行性の病状を指すと理解される。「神経障害」という用語は、末梢神経系、すなわち、手足の運動および感覚神経、ならびに臓器を制御する自立神経系の神経、更にまれには中枢神経系の全ての状態／障害を実質的に指すと理解される。神経障害は、これらに限定されるものではないが、アルコールの乱用、薬物負荷、糖尿病、ウイルス感染、ダメージを受けた神経を有する損傷に起因しているものでも、未知の原因によって引き起こされるものであってもよい。
【0185】
「遺伝的疾患」という用語は、身体におけるある特定の細胞の誤作動につながる１つまたは複数の染色体の１つまたは複数の異常に起因する疾患を指すと理解される。遺伝的疾患は、不活性または奇形のタンパク質の形成につながる遺伝子における欠失または突然変異に起因する場合がある。
【0186】
自己免疫疾患は、免疫系が過剰に活性化され、正常ヒト細胞を攻撃する疾患である。
【0187】
ミオパチーは、影響を受けた筋肉の強度における低下および様々な程度の萎縮によって特徴付けられる変性性筋肉疾患である。これらは、ほとんどの場合、遺伝性疾患である。「軟骨疾患」という用語は、軟骨に影響を与える疾患を指すと理解され、過度なまたは分布が不十分な圧力が軟骨にかかることに起因する場合がある。それは、軟骨の軟化として現れる場合がある。「骨粗鬆症」という用語は、骨組織の粗化を指すと理解され、閉経もしくは加齢に起因するかまたは突発性である場合がある。「血管症」という用語は、動脈または静脈の血管に影響を与える病状を指すと理解される。
【0188】
「外傷」という用語は、骨折、脱臼、亜脱臼、またはこれらの組合せを指すと理解される。
【0189】
痛みを測定するための様々な異なるスケールが存在する。そのような測定スケールは、例えば、フランス高等保健機構（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈａｓ－ｓａｎｔｅ．ｆｒ／ｕｐｌｏａｄ／ｄｏｃｓ／ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ／ｐｄｆ／２０１９－０２／ｌｉｓｔｅ＿ｅｃｈｅｌｌｅｓ＿ｄｏｕｌｅｕｒ＿２０１９．ｐｄｆ）によって提供される文献において挙げられる。これらの中で、疼痛のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）、数値スケール、簡単な言語スケールの注目すべきスケールを挙げることができる。Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅは、その紙の形式でまたはその「機械的」形式で、すなわち、あるタイプの定規として提示される場合がある。従来の形式は、１００ｍｍの長さの水平ラインが特徴である。患者は、印刷された線上に線を引くことによって（紙の形式）、またはこの線に沿ってカーソルを移動させることによって（機械定規）、自身の疼痛レベルを示す。それは白色の背景であり、文末以外に文字はない。いくつかのスケールが集団の特定のカテゴリーに関して開発されてきた。例えば、ＤｏｌｏｐｌｕｓおよびＡｌｇｏｐｌｕｓスケールは高齢者用に特に開発されてきた。
【0190】
投与様式およびガレノス形態
ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、およびそれを含む組成物は、好ましくは局所経路を介して投与されることを意図する。「局所経路」という用語は、身体、例えば皮膚または粘膜の部位におけるまたは外部表面上への組成物または物質の投与形態を指すと理解される。
ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、およびそれを含む組成物は、好ましくは局所経路を介して投与されることを意図する。「局所経路」という用語は、身体、例えば皮膚または粘膜の部位におけるまたは外部表面上への組成物または物質の投与形態を指すと理解される。
【0191】
本発明を実施するのに好適なガレノスまたは医薬投薬形態は、ゲル、溶液、油中水エマルション、水中油エマルション、油、クリーム、軟膏／膏薬、またはリニメントである。
【0192】
「溶液」という用語は、液体相中に様々な成分を溶解し、その結果、唯一の均質相を形成することによって得られる、少なくとも１つの活性成分を投与するために使用される液体ガレノス形態を指すと理解される。
【0193】
「エマルション」という用語は、一方が他方中に小液滴の形態で分散している、２つの非混和性液体物質の不均質な混合物を指すと理解される。エマルションは、水および油のように自然に混合されることはない（非混和性の）２つの液体を混合するために使用される。エマルションは、特定の操作（いくつかの活性成分の撹拌、混合、添加）を使用することによって得てもよい。エマルションの外観は巨視的には均質であるが、微視的には不均質である。したがって、物質のうちの１つは、液滴の形態で第２の物質中に分散することになる。混合物は、乳化剤と称される第３の成分のおかげで安定なままであることが可能である（混合物の漸進的変化のスピードまたは動力学はほぼゼロである）。「油中水エマルション」は「水／油」と表記され、油性相中に分散した水性相からなる。「水中油エマルション」は「油／水」と表記され、水性相中に分散した油性相からなる。
【0194】
「クリーム」という用語は、局所使用のために投与されることを意図する半固形調製物を指すと理解される。
【0195】
「軟膏／膏薬」という用語は、皮膚に適用することを意図する半固形調製物を指すと理解される。
【0196】
「リニメント」という用語は、擦る（摩擦する）行為によって使用されることを意図する脂肪物質、例えば油を慣例的に含む液体医薬形態を指すと理解される。
【0197】
「ゲル」という用語は、場合により延性を有し、液体によって囲まれた巨大分子の３次元ネットワークからなる固体材料を指すと理解される。ゲルの形態の組成物は、皮膚中に十分に急速に浸透し、また新鮮な麻酔感覚を提供する役割を果たす。
【0198】
１つの好ましい実施形態において、ゲルは、疎水性ゲルまたは親水性ゲルであってもよい。有利には、ゲルは親水性ゲルである。
【0199】
１つの特に好ましい実施形態において、本発明による組成物は、油中水エマルションまたは水中油エマルションの形態であり、より好ましくは水中油エマルション（油／水またはＯ／Ｗと表記される）の形態である。
【0200】
ＮＭＮは非常に親水性であり、その結果、水性相中によく溶解する。
【0201】
有利には、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、１日あたり１から１０回の間、好ましくは１日あたり１から５回の間、より好ましい様式では１日あたり１から３回の間投与されることを意図する。
【0202】
１つの特に好ましい実施形態において、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらを含む組成物は、１日２回投与してもよい。
【0203】
治療上の組合せ
ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物はまた、少なくとも１つの他の治療剤、特に身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療において慣例的に使用される治療剤と組み合わせて使用してもよい。
ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物はまた、少なくとも１つの他の治療剤、特に身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療において慣例的に使用される治療剤と組み合わせて使用してもよい。
【0204】
本発明と併用してもよい治療剤の中でも、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、コルチゾン、コルチゾン誘導体、筋弛緩薬、アルニカ、サリチル酸、エスシン、カプサイシン、ズカプサイシン、トラゾリン、ジメチルスルホキシド、イドロシルアミド、またはこれらの組合せを挙げることができる。
【0205】
有利には、鎮痛薬は、パラセタモール、ネフォパム、ケタニン、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノイド、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サリチルアミド、コデイン、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ジヒドロコデイン、コデイノン、トラマドール、モルヒネ、モルヒノン、ブプレノルフィン、フェンタニル、アセチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ナルブフィン、オキシコドン、ヒドロキシコドン、オキシモルフォン、ラウダナム、メタドン、ペチジン、デキストロプロポキシフェン、エンドルフィン、タペンタドール、テバイン、ビコジン、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0206】
有利には、非ステロイド性抗炎症薬は、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、アルミノプロフェン、アセクロフェナク、メフェナム酸、ニフルム酸、チアプロフェン酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、メロキシカム、ナブメトン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、ニメスリド、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0207】
コルチゾン誘導体は、ベタメタゾン、シプロフロキサシン、コルチバゾール、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロン、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0208】
アルニカは、Ａｒｎｉｃａ ｍｏｎｔａｎａとして既知の植物である。それは、本発明による組成物中に組み込んでも、ＮＭＮ、薬学的に許容される誘導体もしくはこれらの塩、または本発明による組成物と組み合わせて使用してもよい。アルニカは、特に、注入剤として、または膏薬、軟膏、ゲルもしくは局所適用に好適な任意の適切なガレノス形態中に組み込まれた抽出物の形態で使用してもよい。
【0209】
エスシンは、セイヨウトチノキまたはベータ－エスシンとも称され、ＮＭＮまたは記載されているそれを含む組成物の使用と組み合わせて痛みを減少させるために局所適用してもよい。
【0210】
カプサイシンおよびズカプサイシンは、コショウ科において認められるアルカロイドである。これらは好ましくは局在的に投与される。
【0211】
有利には、筋弛緩薬は、局在作用性筋弛緩薬、中枢作用性筋弛緩薬およびカルバミン酸エステルならびにその誘導体の中から選択してもよい。
【0212】
筋弛緩薬は、骨格横紋筋を弛緩させるために使用されるあるクラスの医薬品である。筋弛緩薬は筋肉に対して局在的にまたは中枢作用によって作用する。中枢作用性筋弛緩薬は、脊髄または脳における中枢神経系に作用する。
【0213】
本発明と組み合わせて使用してもよい筋弛緩薬の非限定的な例の目的で、バクロフェン、キニーネ、メフェネシン、チザニジン、テトラゼパム、チオコルチコシド、アセチルヘキサペプチド－８、μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ（ミューコノトキシンＣｎＩＩＩｃ）、ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート、ならびに局在的に使用されるボツリヌス毒素、ならびにこれらの組合せを特に挙げることができる。
【0214】
アセチルヘキサペプチド－８はアルジレリンとも称され、ＣＡＳ番号：６１６２０４－２２－９で登録されている。その作用はボツリヌス毒素の作用と類似している。μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ（またはミューコノトキシンＣｎＩＩＩｃ）はボツリヌス毒素の誘導体であり：Ｎａｖナトリウムチャネルおよびニコチン性アセチルコリン受容体として表示されるｎＡＣｈｒをブロックすることを可能にする。μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ（またはミューコノトキシンＣｎＩＩＩｃ）は、ＣＡＳ番号：９３６６１６－３３－０およびＵＮＩＰＲＯＴ番号Ｉ１ＳＢ０７で登録されている。ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテートはＣＡＳ番号：８２３２０２－９９－９で登録されている。それは筋収縮を減少させるために使用される。アルジレリン、μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ、およびジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテートは、好ましくは、局所経路を介して投与されることを意図する。
【0215】
１つの特に好ましい実施形態において、筋弛緩薬は筋肉に対して局在的に作用する。局在作用性筋弛緩薬は、筋肉内または局所経路を介して投与してもよい。
【0216】
有利には、カルバミン酸エステルはメトカルバモールであってもよい。
【0217】
少なくとも１つの他の追加の治療剤は局所または経口経路を介して、または注射によって投与してもよい。より正確には、少なくとも１つの他の治療剤は、慣例的に投与される経路によって投与してもよい。
【0218】
少なくとも１つの他の治療剤はまた、ＮＭＮ、その薬学的に許容される塩、もしくはその薬学的に許容される誘導体、または本発明による組成物と同時にまたは異なる時間に投与してもよい。
【0219】
ＮＭＮおよびそれを含む組成物は、従来の治療法の使用を置き換えることを可能にするが、１つの実施形態において、筋肉、靭帯および／または腱の痛みを予防および／または治療するための従来の治療法と本発明とを組み合わせることを想定してもよい。実際に、そのような組合せは、従来の治療法の投与の用量および／または頻度を減少させ、その結果としてこれらの従来の治療法と関連する副作用を回避するかまたは最低限でも減少させることを可能にする。
【0220】
本発明による組成物および化合物は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時に、個別にまたは連続的に投与してもよい。「同時に」という用語は、２つの薬剤が同じ時間に投与されることを示すと理解される。「個別に」という用語は、第１の薬剤の投与と第２のものとの間の時間間隔が著しいこと、少なくとも１時間であることを示すと理解される。「連続的に」という用語は、２つの薬剤が、これら両方が同じ時期にわたって治療的に作用することが可能であるような時間枠内で交互に投与されることを示すと理解される。２つの薬剤を投与する間の最適な時間間隔は、本発明の化合物または組成物の投与法の正確な性質によって変わることになる。
【0221】
組成物
本発明による組成物は、身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療において使用するための、ニコチンアミドモノヌクレオチド、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを局所投与するための少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
本発明による組成物は、身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療において使用するための、ニコチンアミドモノヌクレオチド、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを局所投与するための少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【0222】
好ましくは、本発明による組成物は局所的に投与されることを意図する。
【0223】
そのような組成物は、身体的活動によって誘発される、特に本説明において記載されているようなスポーツの実施に起因する筋肉、靭帯もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せを軽減するのに特に有用である。
【0224】
本発明の文脈において、「賦形剤」は、組成物中に存在し、治療効果を有さないＮＭＮ以外の任意の物質を指す。賦形剤は、ＮＭＮまたはその他の追加の治療剤と化学的に相互作用しない。
【0225】
賦形剤は、増量剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、乳化剤、圧縮剤、希釈剤、保存剤、ゲル化剤、可塑剤、界面活性剤、またはこれらの組合せの中から選択してもよい。当業者であれば、選択することになるガレノス形態に基づいて選択されることになる賦形剤をどのように決定するかを知っているであろう。
【0226】
本発明による組成物は医薬組成物であってもよい。
【0227】
有利には、本発明による組成物は、組成物の総重量に対して、０．０５重量％から１５重量％の間、好ましくは１重量％から１０重量％の間、より好ましくは３重量％から５重量％の間の量で、ＮＭＮ、その塩のうちの１つまたはその薬学的に許容される誘導体のうちの１つを含んでいてもよい。最も好ましくは、本発明による組成物は、５％のＮＭＮ、薬学的に許容される誘導体またはこれらの塩を含む。
【0228】
目的の１つの変形において、本発明による組成物はまた、上記で検討されたような身体的活動によって誘発される、筋肉、靭帯、もしくは腱の痛み、またはこれらの組合せの予防および／または治療におけるその使用のための、上記で定義された少なくとも１つの他の追加の治療剤を含んでいてもよい。
【0229】
式（Ｉ）を有する化合物および式（Ｉａ）を有する化合物を調製するための方法
式（Ｉ）または式（Ｉａ）を有する化合物は、当業者に周知の任意の方法に従って調製してもよい。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）を有する化合物は、当業者に周知の任意の方法に従って調製してもよい。
【0230】
式（Ｉ）を有する化合物を調製するための化合物の調製法
式（Ｉ）を有する化合物は、国際特許出願ＷＯ２０１７／０２４２５５Ａ１、および米国特許１０，６１１，７９０Ｂ２に記載されている方法に従って、ならびに以下に記載される方法に従って特に調製してもよい。
式（Ｉ）を有する化合物は、国際特許出願ＷＯ２０１７／０２４２５５Ａ１、および米国特許１０，６１１，７９０Ｂ２に記載されている方法に従って、ならびに以下に記載される方法に従って特に調製してもよい。
【0231】
特に、本明細書において開示される式（Ｉ）を有する化合物は、基質Ａ～Ｅから以下で本明細書で記載するように調製してもよい。これらの反応スキームは決して限定を意図するものではなく、それらに対する変形は、趣旨および範囲を本発明から逸脱することなく行ってもよいことを当業者であれば理解するはずである。
【0232】
１つの実施形態によれば、本発明は、本明細書において上述したような式（Ｉ）を有する化合物を調製するための化合物の調製法に関する。
【0233】
方法は、第１のステップにおいて、塩化ホスホリルおよびトリアルキルホスフェートの存在下で式（Ａ）を有する化合物をモノリン酸化し、その結果、式（Ｂ）を有するホスホロジクロリデートを得ることを伴う
【0234】
【化19】
【0235】
【化20】
【0236】
第２のステップにおいて、式（Ｂ）を有するホスホロジクロリデートを加水分解し、その結果、式（Ｃ）を有するホスフェートを得る
【0237】
【化21】
【0238】
【化22】
【0239】
１つの実施形態によれば、式（Ａ）を有する化合物は、当業者に既知の様々な方法を用いて合成される。
【0240】
１つの実施形態によれば、式（Ａ）を有する化合物は、式（Ｄ）を有するペントースと式（Ｅ）を有する窒素含有誘導体との反応によって合成し（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙは、式Ｉを有する化合物に関して本明細書において上述したとおりである）、その結果、式（Ａ－１）を有する化合物を得、次いでこれを選択的に脱保護して、式（Ａ）を有する化合物が得られる
【0241】
【化23】
【0242】
【化24】
【0243】
１つの実施形態によれば、Ｒは、当業者に既知の好適な保護基である。１つの実施形態において、保護基は、トリアリールメチルおよび／またはシリルの中から選択される。限定するものではないが、トリアリールメチルのいくつかの例としては、トリチル、モノメトキシトリチル、４，４’－ジメトキシトリチル、および４，４’，４’’－トリメトキシトリチル基がある。限定するものではないが、シリル基のいくつかの例としては、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、および［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルがある。
【0244】
１つの実施形態によれば、ペントースに結合したいずれのヒドロキシル基も、当業者に既知の適切な保護基によって保護される。
【0245】
保護基の選択および交換は当業者の知識および専門的技術の十分な範囲内である。保護基はまた、例えば、酸（例えば、無機または有機酸）、塩基またはフッ化物原料を用いて当業者に周知の方法によって除去してもよい。
【0246】
１つの好ましい実施形態において、式（Ｅ）を有する窒素含有誘導体は、ルイス酸の存在下での反応によって式（Ｄ）を有するペントースと結合され、その結果、式（Ａ－１）を有する化合物が得られる。限定するものではないが、ルイス酸のいくつかの例としては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、ＢＦ３．ＯＥｔ２、ＴｉＣｌ４およびＦｅＣｌ３がある。
【0247】
１つの実施形態において、本発明の方法はまた、当業者に周知の様々な方法によって式（Ａ）を有する化合物を還元し、その結果、式（Ａ’）を有する化合物が得られる還元ステップを更に含む（式中、ＣＨ２、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ、
【0248】
【化25】
【0249】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｅ、Ｉ－Ｇを有する化合物を調製するための化合物の調製法に関する。
【0250】
第１のステップにおいて、式Ｅを有するニコチンアミドは、ルイス酸の存在下でカップリング反応させることによって式Ｄを有するリボーステトラアセテートと結合され、その結果、式Ａ－１を有する化合物が得られる。
【0251】
【化26】
【0252】
第２のステップにおいて、式Ａ－１を有する化合物のアンモニア処置が行われ、その結果、式Ｉ－Ａを有する化合物が得られる。
【0253】
【化27】
【0254】
第３のステップにおいて、塩化ホスホリルおよびトリアルキルホスフェートの存在下で式Ｉ－Ａを有する化合物がモノリン酸化され、その結果、式Ｉ－Ａ’を有するホスホロジクロリデートが得られる。
【0255】
【化28】
【0256】
第４のステップにおいて、式Ｂを有するホスホロジクロリデートが加水分解され、その結果、式Ｉ－Ｃを有する化合物が得られる。
【0257】
【化29】
【0258】
１つの実施形態において、式Ｉ－Ａを有する化合物を還元する還元ステップが行われ、その結果、式Ｉ－Ｅを有する化合物が得られる。
【0259】
次いで、式Ｉ－Ｅを有する化合物は、第４のステップにおいて記載されているようにモノリン酸化され、加水分解され、その結果、式Ｉ－Ｇを有する化合物が得られる。
【0260】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）を有する化合物は、以下の表における化合物Ｉ－ＡからＩ－Ｈから選択される。
【0261】
【表5】
【0262】
好ましくは、式（Ｉ）を有する化合物は、化合物Ｉ－Ａ、化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｅ、化合物Ｉ－Ｆ、化合物Ｉ－Ｇ、化合物Ｉ－Ｈ、化合物Ｉ－Ｉ、化合物Ｉ－Ｊ；好ましくは化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄまたは化合物Ｉ－Ｆ、およびこれらの組合せの中から選択される。より好ましい方式では、式（Ｉ）を有する化合物は、化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｆ、およびこれらの組合せの中から選択される。
【0263】
式（Ｉａ）を有する誘導体を調製するための誘導体調製方法
特に、本明細書において示される式Ｉａを有する化合物は、基質Ｘ～ＸＩＩＩから本明細書において以下に記載するように調製してもよい。これらの図は、決して限定を意図するものではなく、細部に関して、それらに対する変形は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行ってもよいことを通常の当業者であれば理解するはずである。
特に、本明細書において示される式Ｉａを有する化合物は、基質Ｘ～ＸＩＩＩから本明細書において以下に記載するように調製してもよい。これらの図は、決して限定を意図するものではなく、細部に関して、それらに対する変形は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行ってもよいことを通常の当業者であれば理解するはずである。
【0264】
１つの実施形態によれば、本発明は、本明細書において上述した式Ｉを有する化合物を調製するための化合物の調製法に関する。
【0265】
方法は、まず第１に、トリアルキルホスフェート中の塩化ホスホリルの存在下で、式Ｘを有する化合物をモノリン酸化して、化合物ホスホロジクロリデートＸＩを得ることからなる
【0266】
【化30】
【0267】
【化31】
【0268】
第２のステップにおいて、第１のステップにおいて得られたホスホロジクロリデートＸＩの加水分解によって、式ＸＩＩを有するホスフェート化合物が得られる
【0269】
【化32】
【0270】
【化33】
【0271】
次いで、第２のステップにおいて得られた式ＸＩＩを有するホスフェート化合物は、第１のステップにおいて記載したように得られた式ＸＩＩＩを有するホスホロジクロリデート化合物と反応させて
【0272】
【化34】
【0273】
【化35】
【0274】
１つの実施形態によれば、方法は、専門家に既知の様々な方法を使用して式Ｉａを有する化合物を還元して、式Ｉａを有する化合物を得る還元ステップを更に含む（式中、Ｙ’１およびＹ’２は同一であり、それぞれＣＨ２を表し、Ｘ’１、Ｘ’２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’８、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２、Ｒ’１３、Ｒ’１４、Ｙ’１、Ｙ’２、および
【0275】
【化36】
【0276】
１つの変形において、Ｒは、当業者に既知の好適な保護基である。トリアリールメチルおよび／またはシリル基は好適な保護基の例である。限定するものではないが、トリアリールメチルのいくつかの例としては、トリチル、モノメトキシトリチル、４，４’－ジメトキシトリチル、および４，４’，４’’－トリメトキシトリチルがある。限定するものではないが、シリル基のいくつかの例としては、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、および［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルがある。
【0277】
１つの表現によれば、ペントース環に結合した任意のヒドロキシ基は、当業者に既知の好適な保護基によって保護される。
【0278】
保護基の選択および交換は、当業者の知識および専門的技術の十分な範囲内である。任意の保護基はまた、当技術分野において既知の方法によって、例えば、酸（例えば、無機または有機酸）、塩基またはフッ化物原料を用いて除去してもよい。
【0279】
１つの好ましい実施形態によれば、式ＸＶを有する窒素化合物は、ルイス酸の存在下でカップリング反応させることによってペントースＸＩＶに付加されて、式Ｘ－１を有する化合物が得られる。限定するものではないが、好適なルイス酸のいくつかの例としては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、ＢＦ３．ＯＥｔ２、ＴｉＣｌ４およびＦｅＣｌ３がある。
【0280】
１つの特定の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩＩを有する化合物
【0281】
【化37】
【0282】
第１のステップにおいて、式ＸＶを有するニコチンアミドは、ルイス酸の存在下でカップリング反応させることによってリボーステトラアセテートＸＩＶに添加されて、式Ｘ－１を有する化合物が得られる。
【0283】
【化38】
【0284】
第２のステップにおいて、式Ｘ－１を有する化合物のアンモニア処置によって、式Ｘを有する化合物が得られる。
【0285】
【化39】
【0286】
第３のステップにおいて、トリアルキルホスフェート中の塩化ホスホリルの存在下で式Ｘを有する化合物をモノリン酸化することによって、化合物ホスホロジクロリデートＸＩが得られる。
【0287】
【化40】
【0288】
第４のステップにおいて、第３のステップにおいて得られたホスホロジクロリデート化合物ＸＩは部分的に加水分解されて、式ＸＩＩを有するホスフェート化合物が得られる。
【0289】
【化41】
【0290】
次いで、第５のステップにおいて、第４のステップにおいて得られた式ＸＩＩを有するホスフェート化合物は、第３のステップにおいて記載したように得られた式ＸＩを有するホスホロジクロリデート化合物と反応させて、式ＶＩＩＩを有する化合物を得る。
【0291】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、式ＩＸを有する化合物
【0292】
【化42】
【0293】
１つの変形によれば、式ＩＸを有する化合物は、本明細書において上述したようにあらかじめ合成された式ＶＩＩＩを有する化合物から得られる。
【0294】
この実施形態において、式ＩＸを有する化合物は、当業者に既知の好適な還元剤を使用して式ＶＩＩＩを有する化合物を還元することによって得て、式ＩＸを有する化合物が得られる。
【0295】
１つの実施形態によれば、好ましい本発明の化合物は、表２の化合物Ｉａ－ＡからＩａ－Ｉである。
【0296】
【表6】
【0297】
好ましくは、式（Ｉａ）を有する化合物は、式Ｉａ－Ｂを有する化合物、式Ｉａ－Ｃを有する化合物、式Ｉａ－Ｅを有する化合物、式Ｉａ－Ｆを有する化合物、式Ｉａ－Ｈを有する化合物、式Ｉａ－Ｉを有する化合物、および式Ｉａ－Ｇを有する化合物、ならびにこれらの組合せの中から選択される。
【図面の簡単な説明】
【0298】
【図1】６日間の適用にわたる全体的な疼痛の漸進的変化を示すグラフである。
【図2】６日間の適用にわたる、ストレス（ソリシテーション（ｓｏｌｉｃｉｔａｔｉｏｎ））にさらされていない疼痛を伴う領域を呈する疼痛の漸進的変化を示すグラフである。
【図3】６日間の適用にわたる、ストレス（ソリシテーション）にさらされた疼痛を伴う領域を呈する疼痛の漸進的変化を示すグラフである。
【図4】６日間の適用にわたる、疼痛を伴う領域における凝りの漸進的変化を示すグラフである。
【図5】６日間の適用にわたる、日常生活の動作の実行において経験した困難の漸進的変化を示すグラフである。
【実施例】
【0299】
この説明の残りにおいて、提供される例は本発明の実例を意図し、決してその範囲を限定することを意図するものではない。
【0300】
実施例１
本発明による化合物の合成
材料および方法
全ての試薬は民間の供給会社から得、更に精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィーは、ＴＬＣシリカゲル６０ Ｆ２５４プラスチックシート（層厚０．２ｍｍ）、Ｍｅｒｃｋ製で行った。カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル６０（７０～２３０メッシュＡＳＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。融点は、デジタルデバイス（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ８１０３）で補正せずに、またはＷＭＥタイプのＫｏｆｌｅｒ加熱ベンチ（Ｗａｇｎｅｒ ＆ Ｍｕｎｚ）で判定した。１Ｈ、１９Ｆ、および１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および赤外線（ＩＲ）スペクトルによって、全ての化合物の構造を確認した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒスペクトル１００ ＦＴ－ＩＲ分光器で記録し；ＮＭＲスペクトルは、１Ｈスペクトルに関しては３００または４００ＭＨｚ、１３Ｃスペクトルに関しては７５または１００ＭＨｚスペクトル、１９Ｆスペクトルに関しては２８２または３７７ＭＨｚで、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣ ３００または４００分光器で、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＣＮ、Ｄ２ＯまたはＤＭＳＯ－ｄ６を使用して記録した。化学シフト（δ）は、（ｉ）１Ｈに関してはＣＨＣｌ３（δ７．２７）を用いて間接的に；（ｉｉ）１３Ｃに関してはＣＤＣｌ３（δ７７．２）を用いて；（ｉｉｉ）１９Ｆに関してはＣＦＣｌ３（内部標準）（δ０）を用いて直接的に、シグナルに対して百万分の１で示した。化学シフトはｐｐｍで提供され、ピークの多重度は以下のとおり表記される：ｓ、シングレット；ｂｒ ｓ、広範なシングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｑｕｉｎｔ、クインテット；ｍ、マルチプレット。高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｄ’ａｎａｌｙｓｅ ｄｅ Ｓｏｌａｉｚｅ」（フランス国立科学研究センター－ソレーズ）から得、エレクトロスプレーイオン化飛行時間型（ＥＳＩ－ＴＯＦ）質量分析法を使用してＷａｔｅｒｓ分光器で記録した。式Ｓｉ（ＣＨ３）４を有するテトラメチルシラン（ＴＭＳ）は、ＮＭＲスペクトルのための参照化合物として使用される。
本発明による化合物の合成
材料および方法
全ての試薬は民間の供給会社から得、更に精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィーは、ＴＬＣシリカゲル６０ Ｆ２５４プラスチックシート（層厚０．２ｍｍ）、Ｍｅｒｃｋ製で行った。カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル６０（７０～２３０メッシュＡＳＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。融点は、デジタルデバイス（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ８１０３）で補正せずに、またはＷＭＥタイプのＫｏｆｌｅｒ加熱ベンチ（Ｗａｇｎｅｒ ＆ Ｍｕｎｚ）で判定した。１Ｈ、１９Ｆ、および１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および赤外線（ＩＲ）スペクトルによって、全ての化合物の構造を確認した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒスペクトル１００ ＦＴ－ＩＲ分光器で記録し；ＮＭＲスペクトルは、１Ｈスペクトルに関しては３００または４００ＭＨｚ、１３Ｃスペクトルに関しては７５または１００ＭＨｚスペクトル、１９Ｆスペクトルに関しては２８２または３７７ＭＨｚで、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣ ３００または４００分光器で、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＣＮ、Ｄ２ＯまたはＤＭＳＯ－ｄ６を使用して記録した。化学シフト（δ）は、（ｉ）１Ｈに関してはＣＨＣｌ３（δ７．２７）を用いて間接的に；（ｉｉ）１３Ｃに関してはＣＤＣｌ３（δ７７．２）を用いて；（ｉｉｉ）１９Ｆに関してはＣＦＣｌ３（内部標準）（δ０）を用いて直接的に、シグナルに対して百万分の１で示した。化学シフトはｐｐｍで提供され、ピークの多重度は以下のとおり表記される：ｓ、シングレット；ｂｒ ｓ、広範なシングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｑｕｉｎｔ、クインテット；ｍ、マルチプレット。高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｄ’ａｎａｌｙｓｅ ｄｅ Ｓｏｌａｉｚｅ」（フランス国立科学研究センター－ソレーズ）から得、エレクトロスプレーイオン化飛行時間型（ＥＳＩ－ＴＯＦ）質量分析法を使用してＷａｔｅｒｓ分光器で記録した。式Ｓｉ（ＣＨ３）４を有するテトラメチルシラン（ＴＭＳ）は、ＮＭＲスペクトルのための参照化合物として使用される。
【0301】
プロトコール
ステップ１－式Ｘ－１を有する化合物の合成：式ＸＩＶを有する化合物（１．０当量）をジクロロメタン中に溶解する。式ＸＶを有するニコチンアミド（１．５０当量）およびＴＭＳＯＴｆ（１．５５当量）を室温で添加する。反応混合物を還流下で加熱し、反応が完了するまで撹拌する。混合物を室温に冷却し、ろ過する。ろ液を濃縮乾固し、その結果、粗製式Ｘ－１を有するＮＲ（ニコチンアミドリボシド）テトラアセテートを得る。
ステップ１－式Ｘ－１を有する化合物の合成：式ＸＩＶを有する化合物（１．０当量）をジクロロメタン中に溶解する。式ＸＶを有するニコチンアミド（１．５０当量）およびＴＭＳＯＴｆ（１．５５当量）を室温で添加する。反応混合物を還流下で加熱し、反応が完了するまで撹拌する。混合物を室温に冷却し、ろ過する。ろ液を濃縮乾固し、その結果、粗製式Ｘ－１を有するＮＲ（ニコチンアミドリボシド）テトラアセテートを得る。
【0302】
ステップ２－式Ｘを有する化合物の合成：式Ｘ－１を有する粗製ＮＲテトラアセテートをメタノール中に溶解し、－１０℃に冷却する。これに続いて、メタノール中の４．６Ｍアンモニア（３．０当量）を－１０℃で添加し、混合物を、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。Ｄｏｗｅｘ ＨＣＲ（Ｈ＋）をｐＨが６～７に達するまで添加する。反応混合物を０℃に加熱し、ろ過する。樹脂を、メタノールおよびアセトニトリルの混合物で洗浄する。ろ液を乾燥するまで濃縮する。残渣をアセトニトリル中に溶解し、濃縮して内容物を乾固させる。残渣をアセトニトリル中に溶解し、その結果、式Ｘを有する粗製ニコチンアミドリボシドトリフレートの溶液を得る。
【0303】
ステップ３－式ＸＩを有する化合物の合成：アセトニトリル中の粗製ＮＲニコチンアミドリボシドトリフレートの溶液をトリメチルホスフェート（１０．０当量）で希釈する。アセトニトリルを真空下で蒸留し、混合物を－１０℃に冷却する。オキシ塩化リン（４．０当量）を－１０℃で添加し、混合物を、反応が完了するまで－１０℃で撹拌する。
【0304】
ステップ４およびステップ５：式Ｉａ－Ａを有する化合物の合成：混合物を、アセトニトリルおよび水５０／５０の混合物を添加することによって加水分解し、続いてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（またはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）を添加する。混合物をろ過し、固体を水中に溶解する。水溶液を、重炭酸ナトリウムを添加することによって中和し、ジクロロメタンで抽出する。水性層を濃縮乾固し、その結果、ＮＭＮ（化合物Ｉ－Ａ）および式Ｉａ－Ａを有する化合物の粗製混合物を得る。
【0305】
式Ｉａ－Ａを有する化合物（β，βジＮＭＮ）の単離：ＮＭＮおよび式Ｉａ－Ａを有する化合物を、水で溶出しながらＤｏｗｅｘ ５０ｗｘ８で精製することによって分離する。式Ｉａ－Ａを有する化合物を含む画分を濃縮して内容物を乾固させる。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソプロパノール／水勾配）によって精製する。純粋な画分を合わせ、濃縮する。残渣を凍結乾燥し、その結果、ベージュ色固形物の形態で化合物Ｉ－ａ－Ａを得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．７２；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．２０（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝１１．９，３．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝１１．９，３．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝５．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，ＪＨ－Ｈ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．２５（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），９．４１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６４．８４（ＣＨ２），７０．７３（ＣＨ），７７．５２（ＣＨ），８７．１１（ＣＨ），９９．８８（ＣＨ），１２８．６５（ＣＨ），１３３．８９（Ｃｑ），１３９．８４（ＣＨ），１４２．５４（ＣＨ），１４６．０４（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．７２；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．２０（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝１１．９，３．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝１１．９，３．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝５．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，ＪＨ－Ｈ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．２５（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），９．４１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６４．８４（ＣＨ２），７０．７３（ＣＨ），７７．５２（ＣＨ），８７．１１（ＣＨ），９９．８８（ＣＨ），１２８．６５（ＣＨ），１３３．８９（Ｃｑ），１３９．８４（ＣＨ），１４２．５４（ＣＨ），１４６．０４（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0306】
式Ｉａ－Ｂを有する化合物（α，βジ－ＮＭＮ）の合成
オキシ塩化リン（３．０ｅｑ．）を、－５℃でトリメチルホスフェート（２０．０ｅｑ．）に添加する。β－ＮＲ塩化物（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０ｅｑ．）を－１０／０℃で滴下し、混合物を２～３時間撹拌する。次いで、α－ＮＭＮ（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃で水（５ｖｏｌ．）を滴下することによって行い、混合物を、１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで抽出し（６＊１０ｖｏｌ．）、水性相を、ホルメート樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ（ＰＯＣｌ３起源のＨＣｌを中和するための理論量）に通して溶出することによって中和する。次いで溶出液を真空中、４５／５０℃で濃縮して、式Ｉａ－Ｂを有する化合物を含む粗製物を得る。Ｈ＋樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８ １００～２００メッシュを用いた水での溶出によって、ある特定の不純物を除去することが可能になる。化合物Ｉ－Ｂを含む画分を合わせ、真空中、４５～５０℃で濃縮する。次いで、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いて溶出しながらＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相の分取クロマトグラフィーによって精製する。純粋な画分を合わせ、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ Ｈ＋（Ｎａ＋をＨ＋で完全に交換するのに必要な量）で水を用いて溶出し、次いで、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅアセテート（Ｈ２ＰＯ４－をアセテートで完全に交換するのに必要な量）で溶出する。溶出液を真空中で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物Ｉａ－Ｂを白色固形物の形態で得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．８７，－１１．６９，－１１．４６，－１１．２９；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６４．８３，６４．８７（ＣＨ２），６５．３０，６５．３５（ＣＨ２），７０．６５（ＣＨ），７０．７４（ＣＨ），７１．９２（ＣＨ），７７．５１（ＣＨ），８７．０３，８７．１０（ＣＨ），８７．１９，８７．２６（ＣＨ），９６．５７（ＣＨ），９９．８３（ＣＨ），１２６．８９（ＣＨ），１２８．５４（ＣＨ），１３２．４４（Ｃｑ），１３３．８１（Ｃｑ），１３９．８５（ＣＨ），１４０．９２（ＣＨ），１４２．５０（ＣＨ），１４３．４９（ＣＨ），１４５．０６（ＣＨ），１４５．９７（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ），１６５．８８（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
オキシ塩化リン（３．０ｅｑ．）を、－５℃でトリメチルホスフェート（２０．０ｅｑ．）に添加する。β－ＮＲ塩化物（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０ｅｑ．）を－１０／０℃で滴下し、混合物を２～３時間撹拌する。次いで、α－ＮＭＮ（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃で水（５ｖｏｌ．）を滴下することによって行い、混合物を、１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで抽出し（６＊１０ｖｏｌ．）、水性相を、ホルメート樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ（ＰＯＣｌ３起源のＨＣｌを中和するための理論量）に通して溶出することによって中和する。次いで溶出液を真空中、４５／５０℃で濃縮して、式Ｉａ－Ｂを有する化合物を含む粗製物を得る。Ｈ＋樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８ １００～２００メッシュを用いた水での溶出によって、ある特定の不純物を除去することが可能になる。化合物Ｉ－Ｂを含む画分を合わせ、真空中、４５～５０℃で濃縮する。次いで、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いて溶出しながらＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相の分取クロマトグラフィーによって精製する。純粋な画分を合わせ、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ Ｈ＋（Ｎａ＋をＨ＋で完全に交換するのに必要な量）で水を用いて溶出し、次いで、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅアセテート（Ｈ２ＰＯ４－をアセテートで完全に交換するのに必要な量）で溶出する。溶出液を真空中で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物Ｉａ－Ｂを白色固形物の形態で得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．８７，－１１．６９，－１１．４６，－１１．２９；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６４．８３，６４．８７（ＣＨ２），６５．３０，６５．３５（ＣＨ２），７０．６５（ＣＨ），７０．７４（ＣＨ），７１．９２（ＣＨ），７７．５１（ＣＨ），８７．０３，８７．１０（ＣＨ），８７．１９，８７．２６（ＣＨ），９６．５７（ＣＨ），９９．８３（ＣＨ），１２６．８９（ＣＨ），１２８．５４（ＣＨ），１３２．４４（Ｃｑ），１３３．８１（Ｃｑ），１３９．８５（ＣＨ），１４０．９２（ＣＨ），１４２．５０（ＣＨ），１４３．４９（ＣＨ），１４５．０６（ＣＨ），１４５．９７（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ），１６５．８８（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0307】
式Ｉａ－Ｃを有する化合物（α、αジ－ＮＭＮ）の合成
オキシ塩化リン（３．０ｅｑ．）を、－５℃でトリメチルホスフェート（２０．０ｅｑ．）に添加する。α－ＮＲ塩化物（１．０ｅｑ．）を－５℃で少しずつ添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０ｅｑ．）を－１０／０℃で滴下し、混合物を２～３時間撹拌する。次いで、α－ＮＭＮ（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃で水（５ｖｏｌ．）を滴下することによって行い、混合物を、１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで抽出し（６＊１０ｖｏｌ．）、水性相を、ホルメート樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ（ＰＯＣｌ３起源のＨＣｌを中和するための理論量）に通して溶出することによって中和する。次いで、溶出液を真空中、４５／５０℃で濃縮して、式Ｉａ－Ｃを有する化合物を含む粗製物を得る。Ｈ＋樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８ １００～２００メッシュを用いた水での溶出によって、ある特定の不純物を除去することが可能になる。化合物Ｉ－Ｃを含む画分を合わせ、真空中、４５～５０℃で濃縮する。次いで、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いて溶出しながらＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相の分取クロマトグラフィーによって精製する。純粋な画分を合わせ、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ Ｈ＋（完全にＮａ＋をＨ＋で交換するのに必要な量）で水を用いて溶出し、次いで、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅアセテート（Ｈ２ＰＯ４－をアセテートで完全に交換するのに必要な量）で溶出する。溶出液を真空中で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物Ｉａ－Ｃを白色固形物の形態で得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．４０；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６５．３７（ＣＨ２），７０．７０（ＣＨ），７１．９５（ＣＨ），８７．３０（ＣＨ），９６．６２（ＣＨ），１２６．９１（ＣＨ），１３２．４５（Ｃｑ），１４０．９４（ＣＨ），１４３．５２（ＣＨ），１４５．０７（ＣＨ），１６５．９０（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．７［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
オキシ塩化リン（３．０ｅｑ．）を、－５℃でトリメチルホスフェート（２０．０ｅｑ．）に添加する。α－ＮＲ塩化物（１．０ｅｑ．）を－５℃で少しずつ添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０ｅｑ．）を－１０／０℃で滴下し、混合物を２～３時間撹拌する。次いで、α－ＮＭＮ（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃で水（５ｖｏｌ．）を滴下することによって行い、混合物を、１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで抽出し（６＊１０ｖｏｌ．）、水性相を、ホルメート樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ（ＰＯＣｌ３起源のＨＣｌを中和するための理論量）に通して溶出することによって中和する。次いで、溶出液を真空中、４５／５０℃で濃縮して、式Ｉａ－Ｃを有する化合物を含む粗製物を得る。Ｈ＋樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８ １００～２００メッシュを用いた水での溶出によって、ある特定の不純物を除去することが可能になる。化合物Ｉ－Ｃを含む画分を合わせ、真空中、４５～５０℃で濃縮する。次いで、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いて溶出しながらＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相の分取クロマトグラフィーによって精製する。純粋な画分を合わせ、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ Ｈ＋（完全にＮａ＋をＨ＋で交換するのに必要な量）で水を用いて溶出し、次いで、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅアセテート（Ｈ２ＰＯ４－をアセテートで完全に交換するのに必要な量）で溶出する。溶出液を真空中で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物Ｉａ－Ｃを白色固形物の形態で得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．４０；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６５．３７（ＣＨ２），７０．７０（ＣＨ），７１．９５（ＣＨ），８７．３０（ＣＨ），９６．６２（ＣＨ），１２６．９１（ＣＨ），１３２．４５（Ｃｑ），１４０．９４（ＣＨ），１４３．５２（ＣＨ），１４５．０７（ＣＨ），１６５．９０（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．７［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0308】
実施例２
化合物Ｉ－Ａ（ＮＭＮベータ）の有効性の研究
７名の女性および５名の男性被験者からなる年齢３４．５±１１．１歳の１２名のボランティアの群に対して満足度研究を行った。この研究の主な目的は、５重量％のＮＭＮを含むゲルを朝および／または夕方に適用した間の、被験者の筋肉および／または腱の疼痛の漸進的変化に関して被験者の満足度レベルを評価することであった。
化合物Ｉ－Ａ（ＮＭＮベータ）の有効性の研究
７名の女性および５名の男性被験者からなる年齢３４．５±１１．１歳の１２名のボランティアの群に対して満足度研究を行った。この研究の主な目的は、５重量％のＮＭＮを含むゲルを朝および／または夕方に適用した間の、被験者の筋肉および／または腱の疼痛の漸進的変化に関して被験者の満足度レベルを評価することであった。
【0309】
参加者の平均ＢＭＩは２４．１±３．７ｋｇ／ｍ２であった。特に、６名の参加者は標準体重であり、４名の参加者は体重過多であり、２名の参加者は肥満であった。これらの患者はいずれも、自身の軟骨、筋肉、腱、靭帯もしくは骨を変化させるかまたは外科手術を必要とする慢性病状、例えば、変形性関節症、腫瘍、神経学的または遺伝的疾患、炎症性病状を呈していなかった。
【0310】
研究時において、膝に疼痛が存在する期間は平均で２．１±０．８日であった。これらの疼痛は、身体的活動（８３．３％）またはガーデニングなどの活動（８．３％）の実践後に主に生じた。１名は自然疼痛を呈していた。他の１１名のボランティアは、スポーツの実践または身体的活動後に疼痛を有していた。
【0311】
疼痛は、大腿部（６６．７％）および肩（４１．７％）において主に局在していた。しかし、参加者は、脚、首、腕、股関節部、手首、手、および肘における筋肉および／または腱の疼痛も経験していた。
【0312】
５％ＮＭＮを含む水中油エマルションの形態の組成物は、そのＩＮＣＩ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）名で指定されている成分：水（Ａｑｕａ）、液体パラフィン（Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕｍ）、セチルアルコール（Ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ステアリン酸グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ベンジルＰＣＡ（Ｂｅｎｚｙｌ ＰＣＡ）、セテアレス－２０（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ－２０）、セテアレス－１２（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ－１２）、パルミチン酸セチル（Ｃｅｔｙｌ Ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ココグリセリド（Ｃｏｃｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、セテアリルアルコール（Ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、水酸化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ＮＭＮのように製剤化されていた。
【0313】
質量パーセントは、成分の質量を組成物の相質量に関連付け、次いで１００をかけることによって計算される。
【0314】
研究は６日間にわたって行った。ベースライン時、すなわち、（Ｄ０）を含む状態で、選択された被験者は、自身の人口統計特性（年齢、体重、身長）を提供し、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅスケールで疼痛の持続期間および強度を示していた。より正確には、被験者は、実際に経験した自身の疼痛を０％（まったく疼痛がない）から１００％（最も激しい疼痛）のスケールで格付けする。１つの日から次の日までに感じる疼痛強度の測定値の違いによって、患者が経験した疼痛の軽減に対する情報が提供される。
【0315】
その後の５日間にわたって、被験者は、疼痛のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅに毎晩記入し、発生した任意の不快感または問題を確実にするかまたは鎮痛薬の摂取をそこに報告する。
【0316】
６日目に、ボランティアは、ＷＯＭＡＣ質問票、Ｌｅｑｕｅｓｎｅ質問票、疼痛のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）への記入を完了し、これらは、ＰＧＩ－Ｉ指標（「Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ」に対する略語）によって測定した場合の腰部痛の軽減において認識された改善、Ｌｉｋｅｒｔスケールでの筋肉および／または腱の疼痛の漸進的変化に関する満足度、ならびにゲルの適用および浸透の容易性、ゲルのテクスチャおよび匂いの評価、類似の疼痛が再発した場合に再びこれらを使用し、類似の性質の疼痛を呈する第３者へ使用を推奨する可能性を示す。ＰＧＩ－Ｉ指標は、治療に対する応答を評価するための手段としての役割を果たす指標である。Ｌｉｋｅｒｔスケールは、個人の態度を測定するために使用される心理測定ツールであり、応答する個人が自身の同意または不同意の程度を示す１つまたは複数の記載からなる。統計分析は、分散分析検定とも称されるＡＮＯＶＡ検定、およびスチューデントのｔ検定を用いて行った。
【0317】
研究中の治療の遵守率は、平均で８９．２％であった。被験者の約７５％は、本発明による組成物を１日２回適用したのに対し、２５％は組成物を１日１回しか適用しなかった。
【0318】
ＶＡＳスケールで患者によって測定された全体的な疼痛の漸進的変化に関しては、これらのデータを要約した図１で認めることができ、疼痛は、本発明によるＮＭＮを含む組成物を適用した５日間にわたって一定の様式で着実に減少し、Ｄ０における平均で７３．８±５．７からＤ６における平均で２０．８±２６．２に低下した。特に、本発明によるＮＭＮを含む組成物は、７２．４％±３４．２％（ｐ＜０．０００１ Ａｎｏｖａ、ｐ＜０．０００１スチューデント）の全体的な疼痛の減少を可能にする役割を果たした。Ｄ０と比較して、疼痛における５０％の減少を達成するための平均期間に関しては、３．８±１．４日後に得られた。したがって、本発明によるＮＭＮを含む組成物は、研究において被験者が経験した筋肉および／または腱の疼痛において有意な即効性の減少を可能にする役割を果たした。
【0319】
図２によれば、疼痛を伴う領域がストレス（ソリシテーション）にさらされていない疼痛はゲルの適用の５日間は、１日目を除いて一定の様式で着実に低下し、ベースライン時の５１．９±１９．２から１６．９±２２．９まで低下し、これは７５．２％±３２．３％（ｐ＜０．０００１ Ａｎｏｖａ、ｐ＜０．０００１ スチューデント）の有意な減少である。
【0320】
図３によれば、ストレス（ソリシテーション）にさらされた疼痛を伴う領域を呈する疼痛は、ゲルを適用した５日の間に一定の様式で着実に低下し、ベースライン時の７７．１±６．７から２３．２±２７．４まで低下し、これは６８．７％±３７．７％．（ｐ＜０．０００１ Ｎｏｖａ、ｐ＜０．０００１スチューデント）の有意な減少である。
【0321】
したがって、本発明によるＮＭＮを含む組成物は、関連する筋肉群を休ませなかった場合ですら、被験者が経験する筋肉および／または腱の疼痛を減少させることを可能にする。
【0322】
疼痛を伴う領域における凝りもＶＡＳスケールを用いて測定した。図４によれば、疼痛を伴う領域における凝りの重症度は、ゲルを適用した５日の間に（１日目を除いて）一定の様式で着実に低下し、ベースライン時の６８．２±１４．３から２１．５±２６．５まで低下し、これは、６６．６％±３９．９％（ｐ＜０．０００１ Ａｎｏｖａ、ｐ＜０．０００１スチューデント）の有意な減少である。したがって、本発明によるＮＭＮを含む組成物は、筋肉および／または腱の凝りを減少させることを可能にする。
【0323】
研究の被験者は、日常生活の動作の実行において経験した困難についても質問され、ＶＡＳスケールによって測定した。図５によれば、日常生活の動作の実行において経験した困難は、ゲルを適用した５日の間に一定の様式で着実に低下し、ベースライン時の６３．７±１５．５から２０．４±２５．６まで低下し、これは、６９．６％±３５．４％（ｐ＜０．０００１ Ａｎｏｖａ、ｐ＜０．０００１スチューデント）の有意な減少である。したがって、本発明によるＮＭＮを含む組成物は、筋肉および／または腱の機能を改善することを可能にする。
【0324】
研究の最後に、１０名の被験者が有意な改善を経験した。ボランティアの約９１．７％は自身の筋肉および／または腱の疼痛の漸進的変化に満足しており、そのうちの４１．７％は非常に満足していた。
【0325】
研究の間、鎮痛薬または非ステロイド性抗炎症薬は、身体的またはスポーツ活動後に経験した筋肉および／または腱の疼痛のためか、別の病気のためかにかかわらず、いずれの被験者も摂取しなかった。したがって、ＮＭＮおよびそれを含む組成物は、従来の治療を用いなければならなくなることを回避することを可能にする。
【0326】
感覚刺激性の観点から、全ての患者の応答によって、ゲルは、適用することが容易であり（７５％－非常に容易である）；皮膚中に容易に浸透し（８３．４％－非常に容易である）；心地よいテクスチャであり（６６．７％－非常に心地よい）；心地よい香りであったことが確認された。疼痛における十分な改善は認められなかった１名の被験者を除いて、他の全ての研究参加者は、筋肉、靭帯および／または腱の疼痛が再発した場合に再びゲルを自身が使用する可能性があることをはっきりと認めた。
【0327】
最後に、被験者は、本発明による組成物を使用した後にいずれの有害な副作用を経験することも、いずれのアレルギーを発症することもなかった。
【0328】
したがって、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、身体的またはスポーツ活動によって誘発される、筋肉、靭帯および／または腱の疼痛の低下において効果的である。
【0329】
実際、使用された疼痛測定スケールにかかわらず、身体的活動によって誘発される疼痛における有意な減少が研究参加者において測定された。更に、本発明によるＮＭＮを含む組成物は、筋肉および腱の疼痛を軽減するために慣例的に使用される鎮痛薬および非ステロイド性抗炎症薬の摂取を回避することを可能にする。したがって、本発明者らは、本発明による組成物およびＮＭＮ、ならびにその薬学的に許容される塩および誘導体は、疼痛を軽減し、従来の治療法を使用する必要性を回避するのに効果的であることを実証した。したがって、従来の治療法の使用を減少させることによって、本発明はこれらの有害な副作用も減少させることを可能にする。
【0330】
本発明に関連する研究に参加した被験者は、筋肉、腱または筋腱の疼痛のみを呈しており、靭帯の疼痛は呈していなかったが、本発明によるＮＭＮおよびそれを含む組成物の使用は、個別に発生するか筋肉または腱の疼痛とともに発生するかにかかわらず、靭帯の疼痛に対して同じ効果を得るための手段を提供する。本研究の結果は、肩、大腿部、脚、首、腕、股関節部、手首、手および肘以外の筋肉群に対しても適用可能である。
【0331】
したがって、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、他のタイプの筋肉、靭帯もしくは腱の疼痛、またはこれらの組合せを治療または予防するために首尾よく使用することができる。更に、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、筋肉、靭帯および／または腱の痛みを治療するための従来の治療法の使用を減少させることを可能にする。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】