特表 2023-517130 コロナウイルスによって引き起こされた肺炎及び／又は心筋炎の治療における使用のためのＡＺＤ１６５６

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-21

(54)【発明の名称】コロナウイルスによって引き起こされた肺炎及び／又は心筋炎の治療における使用のためのＡＺＤ１６５６

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/497 20060101AFI20230414BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230414BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20230414BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20230414BHJP

【ＦＩ】

A61K31/497

A61P11/00

A61P9/00

A61P3/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022555668

(86)(22)【出願日】2021-03-12

(85)【翻訳文提出日】2022-11-11

(86)【国際出願番号】 GB2021050623

(87)【国際公開番号】W WO2021186151

(87)【国際公開日】2021-09-23

(31)【優先権主張番号】2003722.2

(32)【優先日】2020-03-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522364310

【氏名又は名称】エクスカリバー メディスンズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｅｘｃａｌｉｂｕｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ

(74)【代理人】

【識別番号】100103894

【弁理士】

【氏名又は名称】家入 健

(72)【発明者】

【氏名】マーティン ジョン フランシス

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC48

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZB07

4C086ZC19

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、コロナウイルス感染症と関連するか、又はそれによって引き起こされ得る肺炎及び／又は心筋炎の治療における使用のための、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）及び／又は心筋炎の治療における使用のための、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

治療の対象が、糖尿病、好ましくは１型又は２型糖尿病を有する、請求項１に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項3】

前記治療の対象が、ヒトである、請求項１又は２に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項4】

ＡＺＤ１６５６の用量が、１～４００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ～４００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ～３００ｍｇ、最も好ましくは１５０ｍｇ～３００ｍｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項5】

投与が、単回１日用量によるものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項6】

前記単回１日用量が、１～４００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇ～４００ｍｇである、請求項５に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項7】

投与が、１日当たり２回の用量によるものである、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項8】

前記用量が、１～５ｍｇ又は１５０ｍｇ～２００ｍｇである、請求項７に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項9】

前記用量が、４０～３００ｍｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項10】

用量の下限が８０ｍｇであり、用量の上限が２１０ｍｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項11】

経口投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項12】

非経口、経皮、舌下、直腸、又は吸入投与によって投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項13】

前記肺炎及び／又は心筋炎が、Ｃｏｖｉｄ－１９などのコロナウイルス感染症と関連するか、又はそれによって引き起こされる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１６５６。

【請求項14】

前記治療される対象が、Ｃｏｖｉｄ－１９などのコロナウイルスに感染しているか、又は感染していると疑われる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１５５６。

【請求項15】

前記治療される対象が、ロングＣＯＶＩＤ（ｌｏｎｇ ＣＯＶＩＤ）を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のためのＡＺＤ１５５６。

【請求項16】

肺炎及び／又は心筋炎の治療における使用のための医薬の製造のための、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩の、使用。

【請求項17】

請求項２～１５のいずれか一項に記載の追加の特徴のうちのいずれかを有する、請求項１６に記載のＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項18】

ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、肺炎及び／又は心筋炎を治療する、方法。

【請求項19】

請求項２～１５に記載の追加の特徴のうちのいずれかを有する、請求項１８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ）（肺の破壊性炎症）及び／又は心筋炎（心臓の破壊性炎症）の治療に関する。

【背景技術】

【0002】

肺炎は、肺組織の炎症を指す一般的な用語である。肺炎の一般的な原因には、空気中の刺激物又はある特定の薬物治療の副作用が含まれる。

【0003】

肺炎の最も一般的な症状は息切れであり、これは乾いた咳を伴うことがある。肺炎が検出されないか、又は治療されないまま放置された場合、患者は慢性肺炎を発症する場合があり、肺に瘢痕（線維症）が生じる可能性がある。

【0004】

心筋炎は、心臓の筋肉（心筋）の炎症である。心筋炎は、心臓の筋肉及び心拍リズムに影響を与え、心臓のポンプ機能を低下させ、急速な又は異常な心拍リズム（不整脈）を引き起こす可能性がある。

【0005】

肺炎及び心筋炎は、ウイルス感染症と関連し得る。そのようなウイルス感染症の１つは、Ｃｏｖｉｄ－１９などのコロナウイルスである。現在のコロナウイルスのパンデミックでは、ウイルス感染症による死亡原因は、肺炎及び／又は心筋炎であり、これらの状態を治療するための新しい薬物の必要性が存在する。

【0006】

グルコキナーゼは、グルコースのグルコース－６－リン酸塩へのリン酸化を促進する酵素である。グルコキナーゼは、ヒト及び他のほとんどの脊椎動物の肝臓及び膵臓の細胞に存在する。これらの器官の各々において、グルコースセンサーとして作用することにより、炭水化物代謝の調節において重要な役割を果たし、例えば食後又は空腹時に起こるグルコースレベルの上昇又は下降に応答して代謝又は細胞機能の変化を引き起こす。この酵素の遺伝子の変異は、異常な形態の糖尿病又は低血糖を引き起こす可能性がある。グルコキナーゼ（ＧＫ）は、少なくとも３つの他のヘキソキナーゼに相同的に関連するヘキソキナーゼアイソザイムである。

【0007】

ＡＺＤ１６５６は、インビトロでのヒト及びラットグルコキナーゼの強力な選択的（ヘキソキナーゼ１及び２並びに薬理学的スクリーニングパネルに対して１００倍超）活性化剤であり、組換え酵素について、それぞれＥＣ_５０＝０．０５７及び０．０７２μＭであり、これを細胞系に変換する（ヒト及びラット肝細胞において、それぞれＥＣ５０＝１．３９及び０．４７μＭ）。ＡＺＤ１６５６は、正常糖血インスリン抵抗性ラット及び糖尿病マウスにおいて、急性投与される場合、かつ１日１回最長２８日間投与される場合、急速な作用の発現を伴い、用量依存的に血漿グルコースレベルを低減する。

【0008】

ＡＺＤ１６５６は、健康なボランティアを対象に最大１８０ｍｇの単回投与及び１５０ｍｇのＢＩＤで８日間の複数回投与で研究されているほか、糖尿病患者に１日２００ｍｇで最大６ヶ月間単独で、及び他の血中グルコースコントロール剤と組み合わせて研究されている。健康なボランティア及び糖尿病患者の両方で、グルコース低下以外の顕著な臨床効果は認められなかった。

【0009】

最長１２ヶ月間の前臨床研究が実施されている。これらは強力なグルコース低下効果を明らかにし、それによって、健康な動物での慢性毒性研究の結果は、高用量での重度の低血糖と、ウォレリア型神経変性及び骨格筋線維変性などの後遺症とによって混同されていた。低血糖に続発すると考えられる追加の変化が、肝臓に見られた（肝細胞グリコーゲンの喪失）。

【0010】

日本人の２型糖尿病対象での第２相研究では、高用量（４０～２００ｍｇ／日）、中用量（２０～１４０ｍｇ／日）、及び低用量（１０～８０ｍｇ／日）で４ヶ月間にわたってＢＩＤで投与されたＡＺＤ１６５６は、ＨｂＡ１ｃ及び空腹時血漿（ＦＰＧ）グルコースレベルを低下させることがわかっており、５０ｍｇ用量で血漿中の化合物レベルは約２×ＥＣ_５０になる。しかしながら、この効果は、８週目～１６週目の間で投与前のレベルに向かう一時的な傾向であり、４ヶ月のベースラインからＨｂＡ１ｃ又はＦＰＧのいずれにも統計的に有意な変化はなかった。

【0011】

ＡＺＤ１６５６は、４０ｍｇ又は８０ｍｇの用量で投与された場合、健康な非糖尿病患者において低血糖を引き起こさないことが示されている（低血糖は、この研究では２．７ｍｍｏｌ／ｌと定義された）（Ｎｏｒｊａｖａａｒａ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０１２，９７（９）：３３１９－３３２５）。

【0012】

ＡＺＤ１６５６は、組織名３－｛［５－（アゼチジン－１－イルカルボニル）ピラジン－２－イル］オキシ｝－５－｛［（１Ｓ）－１－メチル－２－（メチルオキシ）エチル］オキシ｝－Ｎ－（５－メチルピラジン－２－イル）ベンズアミドを有する。

【0013】

ＡＺＤ１６５６は、以下の構造を有する。

【化1】

【発明の概要】

【0014】

本発明は、特にコロナウイルス感染症の結果としての肺炎及び／又は心筋炎の治療における使用のための、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩である。

【0015】

ＡＺＤ１６５６は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）におけるグルコキナーゼの活性化因子である分子である。これらの細胞は、免疫応答を抑制するように作用するＴ細胞の特殊な亜集団である。不適切な炎症では、Ｔｒｅｇは、Ｔ細胞の増殖及びサイトカインの産生を抑制することができる。これは、臨床的に有益であり得る。

【0016】

したがって、ＡＺＤ１６５６の投与は、特に経口、経皮、又は静脈内のいずれかで投与された場合、肺炎及び／又は心筋炎、特にＣｏｖｉｄ－１９などのコロナウイルス感染症と関連する肺炎及び／又は心筋炎の治療法に有効であると予測される。

【0017】

したがって、本発明の第１の態様は、肺炎及び／又は心筋炎の治療における使用のための、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩である。

【0018】

本発明の第２の態様は、肺炎及び／又は心筋炎の治療における使用のための医薬の製造のための、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩の使用である。

【0019】

本発明の第３の態様は、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、肺炎及び／又は心筋炎を治療する方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本明細書で使用される「治療」又は「治療すること」という用語は、改善を含む治療的（治癒的）処置を指す。治療にはまた、疾患の発症を止めること、又は疾患の更なる進行を遅らせることも含まれる。例えば、治療には、症状の悪化を防ぐことが含まれてもよい。「改善」は、患者の状態の改善若しくは知覚された改善、又はそれをますます許容できるようにする患者の状態の変化若しくは副作用である。

【0021】

肺炎及び／又は心筋炎は、多くの場合、ウイルス感染症によって引き起こされる。したがって、一実施形態では、肺炎及び／又は心筋炎は、ウイルス感染症、好ましくはコロナウイルス感染症、例えばＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、及び好ましくはＣＯＶＩＤ－１９又はロングＣｏｖｉｄ（ｌｏｎｇ Ｃｏｖｉｄ）の結果として、又はそれらと関連していると特徴付けられる。

【0022】

一実施形態では、治療される対象は、Ｃｏｖｉｄ－１９などのコロナウイルスに感染しているか、又は感染していると疑われる。更なる実施形態では、コロナウイルスに感染しているか、又は感染していると疑われる対象は、ＷＨＯ臨床的改善の順序尺度で段階３、４、又は５として分類される。ＷＨＯ臨床的改善の順序尺度は、病気の重症度を経時的に測定する（Ｍｉｃｈａｅｌ Ｏ’Ｋｅｌｌｙ＆Ｓｉｙｉｎｇ Ｌｉ（２０２０），Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｉｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２：４，４５１－４６０）。

【0023】

「Ｃｏｖｉｄ－１９」とは、ウイルス重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされた感染性疾患を指す。

【0024】

「ロングＣｏｖｉｄ」又は「ポストＣｏｖｉｄ（Ｐｏｓｔ－Ｃｏｖｉｄ）症候群」とは、ＣＯＶＩＤ－１９と一致する感染症の間又は後に発症し、１２週間を超えて続き、代替診断によって説明されない徴候及び症状を指す。この状態は通常、重複することが多い症状のクラスターと共に示し、経時的に変化し得、体内のあらゆるシステムに影響を与える可能性がある。ポストＣＯＶＩＤ症候群を有する多くの人々はまた、全身の痛み、疲労、持続する高温、及び精神医学的問題を経験する可能性がある。

【0025】

「患者」及び「対象」は交換可能に使用され、ＡＺＤ１６５６を投与される対象を指す。好ましくは、対象はヒトである。

【0026】

本発明は、糖尿病患者及び非糖尿病患者の両方での使用に好適である。いくつかの実施形態では、対象は、糖尿病、好ましくは１型又は２型糖尿病を有する。

【0027】

いくつかの実施形態では、対象は、４ｍｍｏｌ／Ｌ以上の血中グルコースレベルを有する。

【0028】

いくつかの実施形態では、対象は糖尿病を有し、かつ／又は腎移植を受けている。

【0029】

本明細書で使用される場合、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸又は塩基との塩である。薬学的に許容される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、又は硝酸などの無機酸、及びクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ベンゼンスルホン酸、又はｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸の両方を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）水酸化物、並びにアルキルアミン、アリールアミン、又は複素環式アミンなどの有機塩基を含む。

【0030】

当業者であれば、本発明の化合物が、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物として製剤化され得ることを理解するであろう。一実施形態では、ＡＺＤ１６５６は、組成物中の唯一の活性薬剤である。唯一の活性薬剤とは、組成物が、肺炎及び／若しくは心筋炎、並びに／又はウイルス感染症の治療に使用され得る他の成分を含有しないことを意味する。

【0031】

ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩を含む組成物は、薬学的に許容される担体を含有してもよい。「薬学的に許容される担体」とは、組成物の他の成分と適合し、レシピエントに有害でない、充填剤又は結合剤などの任意の希釈剤又は賦形剤を意味する。薬学的に許容される担体は、標準的な薬務に従って、所望の投与経路に基づいて選択することができる。

【0032】

本発明では、ＡＺＤ１６５６は、様々な剤形で投与され得る。一実施形態では、ＡＺＤ１６５６は、経口、直腸、非経口、鼻腔内、若しくは経皮投与、又は吸入若しくは坐剤による投与に好適な形式で製剤化され得る。

【0033】

ＡＺＤ１６５６は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末、又は顆粒として経口投与され得る。好ましくは、ＡＺＤ１６５６は、例えば、錠剤及びカプセルなどの経口投与に好適であるように製剤化される。

【0034】

ＡＺＤ１６５６はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮、又は注入技法のいずれであっても、非経口的に投与され得る。ＡＺＤ１６５６はまた、坐剤として投与され得る。

【0035】

ＡＺＤ１６５６はまた、吸入によって投与され得る。吸入医薬品の利点は、経口経路によって服用される多くの医薬品と比較して、血液供給が豊富な領域へのそれらの直接送達である。よって、肺胞は巨大な表面積及び豊富な血液供給を有し、初回通過代謝が迂回されるため、吸収は非常に迅速である。

【0036】

本発明はまた、ＡＺＤ１６５６を含む吸入デバイスを提供する。典型的には、当該デバイスは、定量吸入器（ＭＤＩ）であり、これは医薬品を吸入器から押し出すための薬学的に許容される化学推進剤を含有する。

【0037】

ＡＺＤ１６５６はまた、鼻腔内投与によって投与され得る。鼻腔の透過性の高い組織は、医薬品に対して非常に受容性であり、それを迅速かつ効率的に吸収する。経鼻薬物送達は、注射よりも痛み及び侵襲が少なく、患者間でもたらされる不安がより少ない。この方法によって、吸収は、非常に迅速であり、初回通過代謝は、通常迂回され、よって患者間ばらつきを低減する。更に、本発明はまた、ＡＺＤ１６５６を含む鼻腔内デバイスを提供する。

【0038】

ＡＺＤ１６５６はまた、経皮投与によって投与され得る。局所送達のために、経皮及び経粘膜パッチ、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液が使用され得る。したがって、本発明はまた、ＡＺＤ１６５６を含有する経皮パッチを提供する。

【0039】

ＡＺＤ１６５６はまた、舌下投与によって投与され得る。したがって、本発明はまた、ＡＺＤ１６５６を含む舌下錠剤を提供する。

【0040】

ＡＺＤ１６５６はまた、抗菌剤などの、患者の正常な代謝以外のプロセスによる物質の分解を低減する薬剤、あるいは患者に、又は患者の上若しくは中で生きている共生（ｃｏｍｍｅｎｓｕｒａｌ）若しくは寄生生物に存在し得、化合物を分解することができるプロテアーゼ酵素の阻害剤と共に製剤化され得る。

【0041】

経口投与用の液体分散液は、シロップ、乳濁液及び懸濁液であり得る。

【0042】

懸濁液及び乳濁液は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、及び所望に応じて、好適な量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。

【0043】

注射又は注入用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含有し得るか、又は好ましくはそれらは、滅菌、水性、等張性食塩溶液の形態にあり得る。

【0044】

本発明の一実施形態では、ＡＺＤ１６５６は、肺炎及び／又は心筋炎の症状を治療するために有効な量で投与される。有効用量は、当業者には明らかであり、年齢、性別、体重を含む多数の因子に依存し、医療従事者であれば決定することができるであろう。

【0045】

好ましい実施形態では、ＡＺＤ１６５６は、０．５～４００ｍｇ、より好ましくは１～４００ｍｇ、より好ましくは２．５～４００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ～４００ｍｇ、より好ましくは５０ｍｇ～３００ｍｇ、最も好ましくは１５０ｍｇ～３００ｍｇの用量で投与される。用量の下限は、好ましくは０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、又は２００ｍｇである。用量の上限は、好ましくは４００ｍｇ、３９０ｍｇ、３８０ｍｇ、３７０ｍｇ、３６０ｍｇ、３５０ｍｇ、３４０ｍｇ、３３０，ｍｇ、３２０ｍｇ、３１０ｍｇ、３００ｍｇ、２９０ｍｇ、２８０ｍｇ、２７０ｍｇ、２６０ｍｇ、２５０ｍｇ、２４０ｍｇ、２３０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は２１０ｍｇである。前述の範囲の下限又は上限のうちのいずれかを互いに組み合わせることができ、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、用量は、１５０ｍｇ～３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は、２～１００ｍｇ又は約２．５ｍｇである。

【0046】

上記用量のうちのいずれも、１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回投与され得る。

【0047】

本発明の一実施形態では、ＡＺＤ１６５６は、少なくとも１日１回投与される。好ましくは、それは単回１日用量として投与される。好ましくは、単回１日用量は、２００ｍｇ～４００ｍｇ又は２～１００ｍｇである。好ましくは、それは２．５ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、又は４００ｍｇである。

【0048】

小児患者では、より低用量が必要とされ得ることが理解されよう。

【0049】

本発明の一実施形態では、ＡＺＤ１６５６は、１日２回投与される。好ましくは、各用量は、１～２０ｍｇ又は１５０ｍｇ～２００ｍｇであり、総１日投与量は、２～４０ｍｇ又は３００ｍｇ～４００ｍｇである。

【0050】

代替的に、１日当たり３回投与され得る。好ましくは、各用量は、１～２０ｍｇ又は１００ｍｇ～１３０ｍｇである。

【0051】

代替的に、１日当たり４回投与され得る。好ましくは、各用量は、１～２０ｍｇ又は７５ｍｇ～１００ｍｇである。

【0052】

好ましくは、投与計画は、ＡＺＤ１６５６の総１日投与量が４００ｍｇ、より好ましくは３００ｍｇを超えないようなものである。

【0053】

肺炎及び／又は心筋炎を治療するために、ＡＺＤ１６５６は、慢性の投与計画、すなわち慢性の長期治療で使用される。

【0054】

本発明はまた、肺炎及び／又は心筋炎の治療における使用のための医薬の製造のための、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のこの実施形態は、上記の好ましい特徴のうちのいずれかを有し得る。

【0055】

一実施形態では、肺炎及び／又は心筋炎は、コロナウイルス感染症、例えば、Ｃｏｖｉｄ－１９又はロングＣｏｖｉｄと関連する。

【0056】

本発明はまた、ＡＺＤ１６５６又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、肺炎及び／又は心筋炎を治療する方法に関する。本発明のこの実施形態は、上記の好ましい特徴のうちのいずれかを有し得る。投与の方法は、上記の経路のうちのいずれかに従い得る。

【0057】

疑義を避けるために、本発明はまた、インビボで反応して本発明の化合物を与えるプロドラッグを包含する。

【0058】

以下の実施例は本発明を例証する。

【実施例】

【0059】

研究
最初の臨床試験は、コロナウイルス感染症が証明された糖尿病患者を対象としている。これらの患者は、非糖尿病患者と比較して増加した死亡リスクにある。エンドポイントは、肺イメージング、血中の炎症マーカー、動脈血酸素濃度並びに心臓駆出率及び生存率である。化合物のその後の試験は、糖尿病患者及び非糖尿病患者において、症状の最初の提示に際して投与されたときに行われる。化合物は、コロナウイルス感染症における肺及び心臓疾患を予防及び治療するはずである。

【0060】

ＣＯＶＩＤ－１９の疑いがあるか、又は確認された状態で入院したＡＺＤ１６５６の安全性及び有効性を評価するために、最初の（第ＩＩ相）臨床試験が現在、英国、ルーマニア、及びチェコ共和国で実施されている。本出願を提出した時点では、試験のデータはまだ盲検化されていない。しかしながら、予備観察は利用可能である。２０２１年３月９日の時点で、１１６人の患者が試験に参加し、５人の死亡が報告されている。２０２１年２月２６日に開催された独立した安全審査委員会（ＳＲＣ）会議で、これまでに試験を完了した６０人の患者からのデータが、盲検法を破ることなく安全性の観点から検討された。データの質は高いと判断された。その時点で試験プロトコルを完了した６０人の患者のうち、５人が死亡した。委員会には安全性への懸念はなかった。患者の参加特性は、試験群及び対照群の間で均等に分布していた。

【0061】

Ｃｏｖｉｄ－１９を有する糖尿病患者のＦｒｅｎｃｈ Ｃｏｒｏｎａｄ研究は、Ｃｏｖｉｄ－１９による入院中の糖尿病患者の死亡率が、２８日以内に５人中１人であったと報告した。したがって、Ｃｏｒｏｎａｄ研究データに沿って、２月２６日までに現在の試験を完了した６０人の患者のうち、１２人の死亡が予想される。Ｃｏｒｏｎａｄ研究のデータによると、死亡者数が試験群及び対照群の間でランダムに分布していた場合、試験群で６人及び対照群で６人の死亡が予想される。しかしながら、２月２６日までに、試験群と対照群とを合わせて全体で５人が死亡した（１２人ではない）。対照群には不活性なプラセボが与えられたため、Ｃｏｒｏｎａｄ研究データに基づいてプラセボ群の死亡率が６になると提案するのは合理的である。試験群は、不適切な炎症を抑えるＴｒｅｇリンパ球を活性化することが知られているＡＺＤ１６５６の用量を受けた。Ｃｏｖｉｄ－１９疾患におけるこの仮説の信憑性は、試験に資金提供している英国政府ＵＫＲＩ、及び英国規制当局ＭＨＲＡによって支持された。したがって、２月２６日までの研究で予想された１２人から５人への予想死亡率の減少が、ＡＺＤ１６５６群で発生したことは合理的な疑いの余地がない。これらの発見は、Ｃｏｖｉｄ－１９疾患に罹患しているヒト患者におけるＡＺＤ１６５６の有効性を支持することが提示される。

【0062】

研究デザイン
これは、ＣＯＶＩＤ－１９が既知であるか、又は疑われる入院した糖尿病患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の心肺合併症に対するＡＺＤ１６５６の安全性及び有効性を評価するための第ＩＩ相ランダム化プラセボ対照二重盲検臨床試験である。

【0063】

全ての患者は、通常のケアに加えて、ＡＺＤ１６５６又はプラセボのいずれかを受ける。世界保健機関（ＷＨＯ）の臨床的改善の８段階順序尺度は、患者の転帰を測定するための標準的な方法論として使用される。

【0064】

主要エンドポイント：
主要エンドポイントは、ＡＺＤ１６５６治療をプラセボと比較した、ＷＨＯの臨床的改善の８段階順序尺度に従って、１４日目にカテゴリー１～３にある対象のパーセンテージとして測定される臨床的改善である。

【0065】

副次的エンドポイント：
（ａ）ＡＺＤ１６５６治療をプラセボと比較した、７日目、１４日目、２１日目のＷＨＯの８段階順序尺度の各重症度評価で分類された患者のパーセンテージとして測定された臨床的改善。
（ｂ）プラセボと比較した、ＡＺＤ１６５６を受けている患者のベースライン投薬要件を増加させる必要性、又は適切な血中グルコースレベルを維持するために追加の糖尿病薬を追加する必要性によって測定される糖血コントロールの程度。
（ｃ）プラセボと比較した、ＡＺＤ１６５６を受けている患者における治験薬の中止につながる治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の割合。
（ｄ）プラセボと比較した、ＡＺＤ１６５６を受けている患者における重篤な有害事象（ＳＡＥ）の割合。
（ｅ）プラセボと比較した、ＡＺＤ１６５６を受けている患者の入院から退院までの時間（時間単位）。
（ｆ）プラセボと比較した、ＡＺＤ１６５６を受けている患者における入院から挿管／人工呼吸を受けるまでの時間。
（ｇ）プラセボと比較した、ＡＺＤ１６５６を受けている患者の死亡率。

【0066】

探索的エンドポイント：
（ａ）プラセボと比較した、ＡＺＤ１６５６を受けている患者の治療の最初の７日間の血漿ＡＺＤ１６５６レベル。
（ｂ）フローサイトメトリーによって実施される免疫表現型解析パネル：Ｔ、Ｂ、及びＮＫ細胞（特定のＴｒｅｇ及び記憶Ｔ細胞集団を含む）のレベルの群間比較（ＡＺＤ１６５６対プラセボ）；好中球（ＣＤ１１ｂ）及び単球サブセット（６－Ｓｕｌｆｏ ＬａｃＮＡｃ（ＳＬＡＮ）を含むＣＤ１４／ＣＤ１６同定）の活性化マーカーを含む、単球、好中球、及び好酸球の計数。
（ｃ）以下のバイオマーカーの評価のためにＭＳＤ Ｕ－Ｐｌｅｘマルチプレックスアッセイを使用して実施される免疫化学パネル：Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、及びＭＩＰ－１ａ。
（ｄ）プラセボと比較した、ＡＺＤ１６５６を受けている患者の心外傷の程度を決定するためのｈｓＴｒｏｐｏｎｉｎ及びＮＴｐｒｏＢＮＰの測定。
（ｅ）ビタミンＤレベルと臨床転帰との間に何らかの相関があるかどうかを判断するための、治療前の２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの測定。
（ｆ）臨床転帰と患者の民族性との相関。

【0067】

研究プロトコル
およそ１６５人の患者をスクリーニングして、ＡＺＤ１６５６又はプラセボにランダムに割り当てられた１５０人の患者を達成した。全ての患者は、通常のケアに加えて、ＡＺＤ１６５６又はプラセボのいずれかを受ける。

【0068】

包含基準
１．男性又は女性。
２．１８歳以上。
３．１型又は２型糖尿病のいずれかを有する。
４．登録時に新型コロナウイルス（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２））感染症が疑われるか、又は確認された状態で入院し、ＷＨＯの臨床的改善の順序尺度で段階３、４又は５として分類される。
５．４ｍｍｏｌ／Ｌ以上の血中グルコースレベル。
６．医薬品の経口（錠剤）製剤を服用することができる。
７．患者は、任意の研究手順の開始前に書面によるインフォームドコンセントを提供することができる。

【0069】

用量
１００ｍｇをＢＩＤ（総１日用量２００ｍｇ）で投与される５０ｍｇのフィルムコーティング錠として、ＡＺＤ１６５６が経口投与された。

【0070】

錠剤は、Ｐａｔｈｅｏｎによって製造された。

【0071】

継続時間
安全性及び有効性に対するＡＺＤ１６５６の影響を調査するために、２１日間の治療期間が選択された。過去の試験で最長６ヶ月の治療期間が評価されているため、この試験の期間は安全であると考えられ、ＣＯＶＩＤ－１９の入院治療を必要とする糖尿病患者の予想入院期間に基づいて、この患者集団に適している。

【0072】

この研究には３つの相がある。
１．スクリーニング／ランダム化（－２日目～１日目）
２．二重盲検治療（１日目～２１日目）
３．安全性フォローアップ（研究治療の完了の７日後）

【0073】

この研究では、臨床的改善、糖血コントロール、入院から退院までの時間、及び入院から挿管／人工呼吸を受けるまでの時間を評価する一連のアセスメントにわたって有効性を評価する。

【国際調査報告】