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特表2023-517243ニロガセスタットとＢＣＭＡ指向療法での併用療法およびその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-24
(54)【発明の名称】ニロガセスタットとＢＣＭＡ指向療法での併用療法およびその使用
(51)【国際特許分類】
A61K 31/417 20060101AFI20230417BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230417BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230417BHJP
A61P 39/02 20060101ALI20230417BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230417BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230417BHJP
A61K 35/17 20150101ALI20230417BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20230417BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20230417BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20230417BHJP
【ＦＩ】
A61K31/417
A61P35/00
A61P35/02
A61P39/02
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K35/17
A61K39/395 M
A61K39/395 L
A61K47/68
A61K9/20
A61K39/395 N
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022554833
(86)(22)【出願日】2021-03-12
(85)【翻訳文提出日】2022-11-09
(86)【国際出願番号】 US2021022177
(87)【国際公開番号】W WO2021183934
(87)【国際公開日】2021-09-16
(31)【優先権主張番号】62/989,372
(32)【優先日】2020-03-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521444387
【氏名又は名称】スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＲＩＮＧＷＯＲＫＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】シアラー， トッド ウェブスター
(72)【発明者】
【氏名】エドゥリス， バドレディン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C086
4C087
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA95
4C076BB13
4C076BB16
4C076CC14
4C076CC27
4C076EE41
4C076EE59
4C076FF68
4C084AA19
4C084MA16
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA13
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZC371
4C084ZC372
4C084ZC751
4C085AA14
4C085AA25
4C085CC23
4C085EE03
4C085GG02
4C085GG04
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC38
4C086GA13
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC37
4C086ZC75
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB37
4C087BB65
4C087CA05
4C087MA16
4C087MA66
4C087NA05
4C087NA13
4C087ZB26
4C087ZB27
4C087ZC37
4C087ZC75
(57)【要約】
本開示は、がんまたは軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象においてがんまたは軽鎖アミロイドーシスを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドとＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法とを含む併用療法を対象に投与することを含む方法およびその使用を提供する。一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、ＢＣＭＡ指向療法を対象に投与する前に、またはそれと同時に、またはその後に対象に投与される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む併用療法を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項2】
前記がんが、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の不十分な発現を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記がんが、前記対象からの血清試料中の検出可能な可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）レベルを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記がんが血液がんである、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記血液がんが多発性骨髄腫である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記がんが、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および骨髄性白血病（ＭＬ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象において軽鎖アミロイドーシスを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む併用療法を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項8】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）のシェディングを減少させる、請求項１または７に記載の方法。
【請求項9】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象からの血清試料中の可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）のレベルを低下させる、請求項１または７に記載の方法。
【請求項10】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）陽性多発性骨髄腫細胞の割合を増加させる、請求項１または７に記載の方法。
【請求項11】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢＣＭＡ陽性がん細胞の表面上の膜結合Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の密度を増加させる、請求項１または７に記載の方法。
【請求項12】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の活性を増強する、請求項１または７に記載の方法。
【請求項13】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、等しいレベルの有効性を維持しながら、単独で投与される前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の量と比較して、より低用量の前記ＢＣＭＡ指向療法を前記対象へ投与することを可能にする、請求項１または７に記載の方法。
【請求項14】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、増大したレベルの有効性を達成しながら、単独で投与される前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の量と比較して、より低い用量または同じ用量の前記ＢＣＭＡ指向療法を前記対象へ投与することを可能にする、請求項１または７に記載の方法。
【請求項15】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で投与する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、請求項１６に記載の方法。
【請求項20】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、請求項１９に記載の方法。
【請求項22】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２００ｍｇの１日総用量で投与する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１５０ｍｇの１日総用量で投与する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの１日総用量で投与する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約７５ｍｇの１日総用量で投与する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの１日総用量で投与する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を前記対象に投与する前に、または前記投与と同時に、または前記投与の後に前記対象に投与される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記対象に、前記併用療法が第一選択療法として投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、前記対象が前記がんまたは軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に前記対象に投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記対象が、前記がんまたは軽鎖アミロイドーシスについて、前記対象に対するプロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、免疫療法、幹細胞移植、化学療法、標的療法、またはニロガセスタットジヒドロブロミドと組み合わせていないＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法のうちの１またはそれを超えるものによって以前に処置されている、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記免疫療法がモノクローナル抗体である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記モノクローナル抗体がＣＤ３８に対するものである、請求項３１記載の方法。
【請求項33】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが経口投与され、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が静脈内または皮下投与される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、免疫療法、抗体薬物コンジュゲート療法、またはＢＣＭＡおよび免疫関連標的に対する二重特異性を有する二重特異性抗体療法のうちの１またはそれを超えるものを含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む、請求項３４記載の方法。
【請求項36】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が少なくとも自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む、請求項３４記載の方法。
【請求項37】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも免疫療法を含む、請求項３４記載の方法。
【請求項38】
前記免疫療法がモノクローナル抗体である、請求項３４または３７に記載の方法。
【請求項39】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも抗体薬物コンジュゲート療法を含む、請求項３４記載の方法。
【請求項40】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、ＢＣＭＡおよび免疫関連標的に対して二重特異性を有する二重特異性抗体療法を少なくとも含む、請求項３４記載の方法。
【請求項41】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが錠剤形態で投与される、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記対象がヒトである、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
がんの処置を必要とする対象においてがんを処置することにおける、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む併用療法の使用。
【請求項44】
前記がんが、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の不十分な発現を特徴とする、請求項４３に記載の使用。
【請求項45】
前記がんが、前記対象からの血清試料中の検出可能な可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）レベルを特徴とする、請求項４３に記載の使用。
【請求項46】
前記がんが血液がんである、請求項４３に記載の使用。
【請求項47】
前記血液がんが多発性骨髄腫である、請求項４６に記載の使用。
【請求項48】
前記がんが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および骨髄性白血病（ＭＬ）からなる群から選択される、請求項４３に記載の使用。
【請求項49】
軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象において軽鎖アミロイドーシスを処置することにおける、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む併用療法の使用。
【請求項50】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）のシェディングを減少させる、請求項４３または４９に記載の使用。
【請求項51】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象の可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）のレベルを低下させる、請求項４３または４９に記載の使用。
【請求項52】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）陽性多発性骨髄腫細胞の割合を増加させる、請求項４３または４９に記載の使用。
【請求項53】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢＣＭＡ陽性がん細胞の表面上の膜結合Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の密度を増加させる、請求項４３または４９に記載の使用。
【請求項54】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象における前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の活性を増強する、請求項４３または４９に記載の使用。
【請求項55】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、等しいレベルの有効性を維持しながら、単独で投与される前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の量と比較して、より低用量の前記ＢＣＭＡ指向療法を前記対象に使用することを可能にする、請求項４３または４９に記載の使用。
【請求項56】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、増大したレベルの有効性を達成しながら、単独で投与される前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の量と比較して、より低い用量または同じ用量の前記ＢＣＭＡ指向療法を前記対象に使用することを可能にする、請求項４３または４９に記載の使用。
【請求項57】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で投与する、請求項４３～５６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項58】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項59】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、請求項４３～５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項60】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、請求項４３～５８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項61】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、請求項５８に記載の使用。
【請求項62】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、請求項６１に記載の使用。
【請求項63】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、請求項６１に記載の使用。
【請求項64】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２００ｍｇの１日総用量で投与する、請求項４３～６３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項65】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１５０ｍｇの１日総用量で投与する、請求項４３～６３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項66】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの１日総用量で投与する、請求項４３～６３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項67】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約７５ｍｇの１日総用量で投与する、請求項４３～６３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項68】
前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの１日総用量で投与する、請求項４３～６３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項69】
前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を前記対象に投与する前に、または前記投与と同時に、または前記投与の後に前記対象に投与される、請求項４３～６８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項70】
前記対象に、前記併用療法が第一選択療法として投与される、請求項４３～６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項71】
前記有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、前記対象が前記がんまたは軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に前記対象に投与される、請求項４３～６９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項72】
前記対象が、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、免疫療法、幹細胞移植、化学療法、標的療法、またはＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドと組み合わせていないＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法のうちの１またはそれを超えるものによって以前に処置されている、請求項７１に記載の使用。
【請求項73】
前記免疫療法がモノクローナル抗体である、請求項７２に記載の使用。
【請求項74】
前記モノクローナル抗体がＣＤ３８に対するものである、請求項７３に記載の使用。
【請求項75】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、免疫療法、抗体薬物コンジュゲート療法、またはＢＣＭＡおよび免疫関連標的に対する二重特異性を有する二重特異性抗体療法のうちの１またはそれを超えるものを含む、請求項４３～７４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項76】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む、請求項７５に記載の使用。
【請求項77】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が少なくとも自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む、請求項７５に記載の使用。
【請求項78】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が少なくとも免疫療法を含む、請求項７５に記載の使用。
【請求項79】
前記免疫療法がモノクローナル抗体である、請求項７５または７８に記載の使用。
【請求項80】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも抗体薬物コンジュゲート療法を含む、請求項７９に記載の使用。
【請求項81】
前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、ＢＣＭＡおよび免疫関連標的に対して二重特異性を有する二重特異性抗体療法を少なくとも含む、請求項７９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本開示は、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象においてがんまたは軽鎖アミロイドーシスを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドとＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法とを含む併用療法を対象に投与することを含む方法を提供する。
本開示は、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象においてがんまたは軽鎖アミロイドーシスを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドとＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法とを含む併用療法を対象に投与することを含む方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
背景
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、ガンマセクレターゼの基質である（Ｌａｕｒｅｎｔら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５ Ｊｕｎ １１，６：７３３３）。ガンマセクレターゼは、膜貫通ドメイン内の残基で一回膜貫通タンパク質を切断するマルチサブユニットプロテアーゼ複合体である。ＢＣＭＡ発現は、多発性骨髄腫などの血液がんを含むいくつかのがんに関連している。
がんまたは軽鎖アミロイドーシスなどの疾患を標的とするための改善された戦略、およびＢＣＭＡを標的とする既存の治療薬を改善するための方法が必要とされている。
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、ガンマセクレターゼの基質である（Ｌａｕｒｅｎｔら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５ Ｊｕｎ １１，６：７３３３）。ガンマセクレターゼは、膜貫通ドメイン内の残基で一回膜貫通タンパク質を切断するマルチサブユニットプロテアーゼ複合体である。ＢＣＭＡ発現は、多発性骨髄腫などの血液がんを含むいくつかのがんに関連している。
がんまたは軽鎖アミロイドーシスなどの疾患を標的とするための改善された戦略、およびＢＣＭＡを標的とする既存の治療薬を改善するための方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0003】
【非特許文献1】Ｌａｕｒｅｎｔら、Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５ Ｊｕｎ １１，６：７３３３
【発明の概要】
【0004】
発明の概要
一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法を含む併用療法を対象に投与することを含む方法に関する。一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんの処置における、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法を含む併用療法の使用に関する。
一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法を含む併用療法を対象に投与することを含む方法に関する。一態様では、本開示は、がんの処置を必要とする対象におけるがんの処置における、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法を含む併用療法の使用に関する。
【0005】
一態様では、がんは、ＢＣＭＡの不十分な発現を特徴とする。
【0006】
別の態様では、がんは、対象からの血清試料中の検出可能な可溶性ＢＣＭＡレベルを特徴とする。
【0007】
別の態様では、がんは血液がんである。一態様では、血液がんは多発性骨髄腫である。一態様では、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および骨髄性白血病（ＭＬ）からなる群から選択される。
【0008】
別の態様では、本開示は、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法を含む併用療法を、軽鎖アミロイドーシスを処置することを必要とする対象に投与することを含む、軽鎖アミロイドーシスを処置する方法に関する。別の態様では、本開示は、軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象における軽鎖アミロイドーシスの処置における、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法を含む併用療法の使用に関する。
【0009】
一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを減少させる。
【0010】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、対象の可溶性ＢＣＭＡのレベルを低下させる。
【0011】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、対象のＢＣＭＡ陽性がん細胞の割合を増加させる。
【0012】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、対象のＢＣＭＡ陽性がん細胞の表面上の膜結合ＢＣＭＡのＢＣＭＡ密度を増加させる。
【0013】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、対象におけるＢＣＭＡ指向療法の活性を増強する。
【0014】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、等しいレベルの有効性（例えば、以下に考察される１またはそれを超える処置エンドポイント（例えば、ＣＲ、ｎＣＲ、ｓＣＲ、ＭＲＤ））を維持しながら、単独で投与されるＢＣＭＡ指向療法の量と比較して、より低用量のＢＣＭＡ指向療法を対象へ投与することを可能にする。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、高いレベルの有効性（例えば、以下に考察される１またはそれを超える処置エンドポイント（例えば、ＣＲ、ｎＣＲ、ｓＣＲ、ＭＲＤ））を達成しながら、単独で投与されるＢＣＭＡ指向療法の量と比較して、より低用量のまたは同じ用量のＢＣＭＡ指向療法を対象へ投与することを可能にする。
【0015】
一態様では、対象に、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で投与される。別の態様では、対象に、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で１日に１回または２回投与される。別の態様では、対象に、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で少なくとも１週間にわたって１日に１回または２回投与される。
【0016】
一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、ＢＣＭＡ指向療法を対象に投与する前に、またはそれと同時に、またはその後に対象に投与される。
【0017】
一態様では、対象に、併用療法が第一選択療法として投与される。
【0018】
一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法で処置されているがんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する対象は、がんまたは軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置されている。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法により処置されている、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する対象が、がんまたは軽鎖アミロイドーシスについて、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、幹細胞移植、化学療法、標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）、または、ニロガセスタットとの組み合わせではないＢＣＭＡ指向療法のうちの１またはそれを超えるものによって以前に処置されている。
【0019】
一態様では、対象に、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが経口投与され、ＢＣＭＡ指向療法が静脈内または皮下投与される。一態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体療法）、抗体薬物コンジュゲート療法、またはＢＣＭＡおよび免疫関連標的（例えば、ＣＤ３）に対する二重特異性を有する二重特異性抗体療法のうちの１またはそれを超えるものを含む。別の態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、少なくとも同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む。別の態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、少なくとも自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む。別の態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、少なくとも免疫療法（例えば、モノクローナル抗体療法）を含む。別の態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、少なくとも抗体薬物コンジュゲート療法を含む。別の態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、ＢＣＭＡおよび免疫関連標的（例えば、ＣＤ３）に対する二重特異性を有する二重特異性抗体療法を少なくとも含む。
【0020】
一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、錠剤形態で投与される。
【0021】
一態様では、対象はヒトである。
【図面の簡単な説明】
【0022】
【0023】
【0024】
【発明を実施するための形態】
【0025】
発明の詳細な説明
Ｉ．概要
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、形質細胞の表面に発現され、それらの生存を調節する。多発性骨髄腫では、ＢＣＭＡは悪性細胞上に広く発現されるが、正常組織上にはほとんど発現されない。ＢＣＭＡは、いくつかの異なるタイプのＢ細胞悪性腫瘍を有する患者の血清中で検出され得る可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）として細胞表面から放出され得る。血清中のＢＣＭＡレベルは、これらの患者の疾患活動性および全生存率と相関し得る。
Ｉ．概要
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、形質細胞の表面に発現され、それらの生存を調節する。多発性骨髄腫では、ＢＣＭＡは悪性細胞上に広く発現されるが、正常組織上にはほとんど発現されない。ＢＣＭＡは、いくつかの異なるタイプのＢ細胞悪性腫瘍を有する患者の血清中で検出され得る可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）として細胞表面から放出され得る。血清中のＢＣＭＡレベルは、これらの患者の疾患活動性および全生存率と相関し得る。
【0026】
ガンマセクレターゼは、膜結合ＢＣＭＡの切断および可溶性ＢＣＭＡとしての血清中へのＢＣＭＡの細胞外ドメインのシェディングに関与する。ＢＣＭＡのシェディングは、ＢＣＭＡを標的とする治療薬にとって課題をもたらす可能性がある。課題のいくつかは、以下を含む。第１に、ＢＣＭＡのシェディングは、がん細胞上の表面ＢＣＭＡ発現を減少させ得、ひいては、ＢＣＭＡ標的治療剤の標的結合部位を減少させる。第２に、ＢＣＭＡのシェディングは、ＢＣＭＡ標的治療剤に結合し、これらの薬剤ががん細胞上に発現される膜結合ＢＣＭＡに結合するのをかわす、可溶性ＢＣＭＡシンクを生成し得る。第３に、可溶性ＢＣＭＡ分子はまた、循環ＢＣＭＡリガンド、例えば、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）および増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）を捕捉し、それらがＢ細胞および形質細胞の表面に発現されるＢＣＭＡを刺激するのを防ぎ、それによって患者において体液性免疫応答の欠損をもたらし得る。
【0027】
ＢＣＭＡのシェディングを防止するためのガンマセクレターゼ阻害剤の使用は、ＢＣＭＡを発現する病的Ｂ細胞を標的とするＢＣＭＡ指向療法の有効性を高めることができる。本開示は、がんまたは軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象においてがんまたは軽鎖アミロイドーシスを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法を含む併用療法を対象に投与することを含む方法を提供する。一態様では、がんは、ＢＣＭＡの不十分な発現を特徴とする。
【0028】
別の態様では、がんは、検出可能なｓＢＣＭＡレベルを特徴とする。
【0029】
別の態様では、がんは血液がんである。一態様では、血液がんは多発性骨髄腫である。一態様では、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および骨髄性白血病（ＭＬ）からなる群から選択される。
【0030】
一態様では、本開示は、軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象において軽鎖アミロイドーシスを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法を含む併用療法を対象に投与することを含む方法を提供する。
ＩＩ．定義
ＩＩ．定義
【0031】
本明細書に記載の開示の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
【0032】
一般に、本明細書で使用される命名法ならびに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学および薬理学における実験手順は、当技術分野で周知であり、一般的に使用されるものである。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、一般に、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
【0033】
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含む。「ａ」（または「ａｎ」）という用語、ならびに「１またはそれを超える」および「少なくとも１つの」という用語は、本明細書では互換的に使用され得る。特定の態様では、「ａ」または「ａｎ」という用語は、「単一」を意味する。他の態様では、「ａ」または「ａｎ」という用語は、「２またはそれを超える」または「複数」を含む。
【0034】
さらに、「および／または」は、本明細書で使用される場合、２つの指定された特徴または構成要素のそれぞれが、もう一方を伴う場合と伴わない場合の具体的な開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図されている。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、以下の態様、すなわち、「Ａ、Ｂ、およびＣ」、「Ａ、Ｂ、またはＣ」、「ＡまたはＣ」、「ＡまたはＢ」、「ＢまたはＣ」、「ＡおよびＣ」、「ＡおよびＢ」、「ＢおよびＣ」、「Ａ（単独）」、「Ｂ（単独）」、および「Ｃ（単独）」のそれぞれを包含することが意図されている
【0035】
「対象」という用語は、限定するものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含む動物を指す。「対象」および「患者」という用語は、例えば、ヒト対象などの哺乳動物対象に関して、本明細書では互換的に使用される。
【0036】
「処置すること」または「処置」または「処置する」または「緩和すること」または「緩和する」などの用語は、診断された病的症状または障害を治癒する、減速させる、症状を軽減する、かつ／または進行を停止させる治療手段を指す。したがって、処置を必要とする者には、その障害と既に診断されているか、またはその障害を有することが疑われる者が含まれる。特定の態様では、患者が以下の、がん細胞の数の減少またはがん細胞の完全な非存在、特定のがんに関連する１またはそれを超える症状の軽減、罹患率および死亡率の低下、生活の質の改善、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、無病生存期間（ＤＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、転移非存在生存期間（ＭＦＳ）、完全奏効（ＣＲ）、ほぼ完全奏効（ｎＣＲ）、ストリンジェント完全奏効（ｓＣＲ）、軽度奏効（ＭＲ）、最小残存病変（ＭＲＤ）、部分奏効（ＰＲ）、非常に良好な部分奏効（ＶＧＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、進行性疾患（ＰＤ）の減少、進行までの時間（ＴＴＰ）の延長、またはそれらの任意の組み合わせのうちの１またはそれを超えるものを示す場合、対象は、本発明の方法に従って、がん、例えば、多発性骨髄腫に対して成功裡に「処置された」ことになる。いくつかの態様では、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドとＢＣＭＡ指向療法との組み合わせがこれらの特定のエンドポイント（例えば、ＣＲ、ｎＣＲ、ｓＣＲ、ＭＲＤ）のいずれかを満たすかどうかを判定するために、多発性骨髄腫基準のための国際骨髄腫ワーキンググループ（ＩＭＷＧ）統一奏効基準を使用することができる。
【0037】
多発性骨髄腫を有する対象に対するＣＲは、血清および尿に対する陰性免疫固定、ならびに任意の軟組織形質細胞腫および骨髄中の５％未満の形質細胞の消失であり得る。
【0038】
多発性骨髄腫を有する対象に対するｓＣＲは、ＣＲ＋正常な無血清軽鎖（ＦＬＣ）比および免疫組織化学または免疫蛍光検査法（ｉｍｍｕｎｏｆｌｏｒｅｎｃｅ）による骨髄におけるクローン細胞の非存在であり得る。
【0039】
多発性骨髄腫を有する対象のＶＧＰＲは、免疫固定によって検出可能であるが電気泳動では検出できない血清および尿のＭタンパク質、または１００ｍｇ／２４時間未満の血清Ｍタンパク質＋尿Ｍタンパク質レベルの９０％超の低下であり得る。
【0040】
多発性骨髄腫を有する対象に対するＰＤは、以下のいずれか１またはそれを超えるものの最低応答値からの２５％超の増加であり得る。
・血清Ｍ成分および／または（絶対増加は０．５ｇ／ｄＬ超でなければならない）、
・尿Ｍ成分および／または（絶対増加は２００ｍｇ／２４時間超でなければならない）、
・測定可能な血清および尿のＭタンパク質レベルを有しない患者に限っては、関与するＦＬＣレベルと関与しないＦＬＣレベルとの間の差。絶対的な増加は１０ｍｇ／ｄＬ超でなければならない、
・骨髄形質細胞のパーセンテージ（絶対パーセンテージは１０％超でなければならない）、
・新しい骨病変もしくは軟部組織形質細胞腫の明確な発症、または既存の骨病変もしくは軟部組織形質細胞腫のサイズの明確な増加、
・形質細胞増殖性障害のみに起因し得る高カルシウム血症（補正血清カルシウム＞１１．５ｍｇ／ｄＬまたは２．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）の発症。
・血清Ｍ成分および／または（絶対増加は０．５ｇ／ｄＬ超でなければならない）、
・尿Ｍ成分および／または（絶対増加は２００ｍｇ／２４時間超でなければならない）、
・測定可能な血清および尿のＭタンパク質レベルを有しない患者に限っては、関与するＦＬＣレベルと関与しないＦＬＣレベルとの間の差。絶対的な増加は１０ｍｇ／ｄＬ超でなければならない、
・骨髄形質細胞のパーセンテージ（絶対パーセンテージは１０％超でなければならない）、
・新しい骨病変もしくは軟部組織形質細胞腫の明確な発症、または既存の骨病変もしくは軟部組織形質細胞腫のサイズの明確な増加、
・形質細胞増殖性障害のみに起因し得る高カルシウム血症（補正血清カルシウム＞１１．５ｍｇ／ｄＬまたは２．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）の発症。
【0041】
多発性骨髄腫を有する対象に対するＰＲは、血清Ｍタンパク質の５０％超の減少および２４時間後の尿のＭタンパク質の９０％超の減少または２００ｍｇ／２４時間未満までの減少であり得る。血清および尿のＭタンパク質が測定不能である場合、Ｍタンパク質基準の代わりに、関与するＦＬＣレベルと関与しないＦＬＣレベルとの間の差の５０％超の減少が必要とされ得る。血清および尿のＭタンパク質が測定できず、無血清光アッセイも測定できない場合、ベースライン骨髄形質細胞率が３０％超であるならば、Ｍタンパク質の代わりに形質細胞の５０％超の減少が必要とされ得る。さらに、ベースラインに存在する場合には、軟部組織形質細胞腫のサイズの５０％超の縮小も必要とされ得る。
【0042】
多発性骨髄腫を有する対象のＳＤは、ＣＲ、ＶＧＰＲ、ＰＲまたはＰＤの基準を満たさない可能性がある。
【0043】
試験するとＭＲＤ陰性である多発性骨髄腫を有する対象は、１００万個の骨髄細胞あたり１個未満の骨髄腫細胞を有する。
【0044】
「投与すること」、「投与する」または「投与」という用語は、１またはそれを超える化合物または組成物を、非経口的、経腸的または局所的に対象に送達することを指す。非経口投与の実例としては、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の、注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。経腸投与の実例には、経口、吸入、鼻腔内、舌下および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。局所投与の実例には、経皮および経膣投与が含まれるが、これらに限定されない。
【0045】
「有効量」という用語は、特定の生物学的結果を達成するために有効な、本明細書に記載の化合物、製剤、物質、または組成物の量を指す。
【0046】
「治療有効量」という用語は、投与された場合に、処置されている障害、疾患、または症状の症候のうちの１またはそれを超えるものの発症を予防するか、またはある程度緩和するのに十分な化合物の量を含む。「治療有効量」という用語はまた、研究者、獣医、医師または臨床医によって求められている、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
【0047】
「薬学的に許容され得る担体」、「薬学的に許容され得る賦形剤」、「生理学的に許容され得る担体」または「生理学的に許容され得る賦形剤」という用語は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料などの薬学的に許容され得る物質、組成物またはビヒクルを指す。一態様では、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合うものであるという意味で「薬学的に許容され得る」。（参照により本明細書に組み込まれる）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅら，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５、および、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．，Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４を参照されたい。
【0048】
本開示を通して使用される「ＢＣＭＡの不十分な発現」という用語は、ガンマセクレターゼ阻害剤、例えば、ニロガセスタットジヒドロブロミドの投与が対象のがん細胞上のＢＣＭＡの発現レベルまたは同等に受容体密度を増加させることができるという事実によって実証される、がん細胞上のＢＣＭＡの最大値より低い発現レベルまたは同等のＢＣＭＡの受容体密度を指す。
【0049】
本開示を通して使用される「第一選択療法」という用語は、対象のがんまたは軽鎖アミロイドーシスの初期治療のために、医療機関または規制当局、例えば、米国食品医薬品局または欧州医薬品庁によって一般に受け入れられているまたは推奨されている治療レジメンを指す。がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する対象は、１またはそれを超える無関係の疾患または障害（例えば、不安症）を、以前に経験したことがある、かつ／または現在処置されている場合がある。
【0050】
実施形態が「を含む」という文言を用いて本明細書に記載されている場合は常に、「からなる」および／または「から本質的になる」という文言で記載されている他の類似の実施形態を併せて示していることが理解される。
ＩＩＩ．Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミド
ＩＩＩ．Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミド
【0051】
本開示は、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミド（式（Ｉ）の（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩）を含む併用療法に関する。
【化1】
【0052】
Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、８．８±０．２度、９．８±０．２度、および２３．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0053】
一態様では、ニロガセスタットジヒドロブロミドのＡ形結晶は無水である。別の態様では、ニロガセスタットジヒドロブロミドのＡ形結晶の融点は約２５４℃である。
【0054】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ｃｕ Ｋα線によって測定した場合に、８．８±０．２度、９．８±０．２度および２３．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ｃｕ Ｋα線によって測定した場合に、８．８±０．２度、９．８±０．２度、２３．３±０．２度、２５．４±０．２度、２８．０±０．２度および２９．３±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ｃｕ Ｋα線によって測定した場合に、８．８±０．２度、９．８±０．２度、２０．０±０．２度、２３．３±０．２度、２５．４±０．２度、２８．０±０．２度、２９．３±０．２度および３２．５±０．２度の２シータにピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【0055】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、実質的に図１に示すＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、実質的に図２に示すＴＧＡプロファイルを特徴とする。別の態様では、Ａ形は、実質的に図３に示すＤＳＣプロフィールを特徴とする。
【0056】
Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、経口、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入法）、直腸、鼻腔内、局所または経皮（例えば、パッチの使用を介して）経路を介して対象に投与することができる。一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、経口、非経口（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内および注入法）、直腸、鼻腔内、局所または経皮（例えば、パッチの使用を介して）経路を介して対象に投与することができる。一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは経口投与される。一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは錠剤形態で与えられる。
【0057】
一態様では、本医薬組成物は、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。一態様では、本医薬組成物は、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよび薬学的に許容され得る担体を含む経口錠剤である。一態様では、錠剤は約１０ｍｇから約４００ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。一態様では、錠剤は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。一態様では、錠剤は約１０ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。一態様では、錠剤は約２０ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。一態様では、錠剤は約５０ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。一態様では、錠剤は約１００ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。一態様では、錠剤は約１５０ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。一態様では、錠剤は約２００ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。一態様では、錠剤は約２２０ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む。
【0058】
経口投与の場合、公知の担体を医薬組成物に含めることができる。例えば、微結晶セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリシンは、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、メチルセルロース、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に使用することができ、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤と共に錠剤に含めることができる。さらに、錠剤化の目的で、多くの場合、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤が有用である。同様のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。これに関連して好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましい場合、活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの様々な同様の組み合わせなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香味剤、色素または染料、ならびに必要に応じて乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせることができる。
【0059】
非経口投与のために、ニロガセスタットを含有する溶液を、ゴマ油もしくは落花生油、水性プロピレングリコール、または滅菌水もしくは生理食塩水のいずれかで調製することができる。水溶液は、必要に応じて適切に緩衝しなければならず（好ましくは８を超えるｐＨ）、液体希釈剤は、まず十分な生理食塩水またはグルコースで等張性にしなければならない。これらの水溶液は、静脈内注射の目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。滅菌条件下でのこれらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
ＩＶ Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法
ＩＶ Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法
【0060】
いくつかの態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体療法）、抗体薬物コンジュゲート療法、またはＢＣＭＡおよび免疫関連標的（例えば、ＣＤ３）に対する二重特異性を有する二重特異性抗体療法のうちの１またはそれを超えるものを含むが、これらに限定されない。いくつかの態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、少なくとも同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含み得る。いくつかの態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、少なくとも自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含み得る。いくつかの態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、少なくとも免疫療法（例えば、モノクローナル抗体療法）を含み得る。いくつかの態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、少なくとも抗体薬物コンジュゲートを含み得る。いくつかの態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、ＢＣＭＡおよび免疫関連標的（ＣＤ３）に対して二重特異性を有する少なくとも二重特異性抗体療法を含み得る。いくつかの態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、先に列挙した療法の任意の組み合わせを含む。
【0061】
いくつかの態様では、ＢＣＭＡ指向療法は、液体剤形での静脈内または皮下投与するために製剤化することができる。
Ｖ．処置方法
Ｖ．処置方法
【0062】
一態様では、対象のがんを処置するために、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドとＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを投与する。いくつかの態様では、がんは血液がんである。一態様では、血液がんは多発性骨髄腫である。いくつかの態様では、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および骨髄性白血病（ＭＬ）からなる群から選択される。
【0063】
いくつかの態様では、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有する対象は、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法の投与後に完全奏効を示す。いくつかの態様では、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有する対象は、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法の投与後にほぼ完全奏効を示す。いくつかの態様では、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有する対象は、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法の投与後にストリンジェントな完全奏効を示す。いくつかの態様では、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有する対象は、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法の投与後に軽度奏効を示す。いくつかの態様では、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有する対象は、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法の投与後に部分奏効を示す。いくつかの態様では、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有する対象は、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法の投与後に非常に良好な部分奏効を示す。いくつかの態様では、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有する対象は、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法の投与後に安定疾患を示す。
【0064】
一態様では、対象の軽鎖アミロイドーシスを処置するために、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドとＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを投与する。
【0065】
一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスを有する対象に対して、ＢＣＭＡ指向療法を対象に投与する前に、またはそれと同時に、またはその後に投与される。
【0066】
一態様では、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスを有する対象に、第一選択療法として上記併用療法が投与される。かかる態様では、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスを有する対象は、１またはそれを超える無関係な疾患または障害（例えば、不安症）を以前に経験したことがある、かつ／または現在処置されている場合がある。
【0067】
いくつかの態様では、有効量のＡ形のニロガセスタットとＢＣＭＡ指向療法との組み合わせが、１またはそれを超える他の公知のがん処置との組み合わせで使用され得る。いくつかの態様では、他の公知のがん処置として、放射線療法、化学療法、幹細胞移植 免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、ホルモン療法、光線力学療法、標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、他の公知のがん処置は、免疫調節療法、プロテアソーム阻害剤、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの態様では、他の公知のがん処置は、免疫調節療法、プロテアソーム阻害剤、および免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）の組み合わせであり得る。
【0068】
一態様では、対象は、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢＣＭＡ指向療法により処置されている、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスを有する対象が、がんまたは軽鎖アミロイドーシスについて、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、幹細胞移植、化学療法、標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）、対象に対するニロガセスタットとの組み合わせではないＢＣＭＡ指向療法、およびそれらの組み合わせのうちの１またはそれを超えるものによって以前に処置されている。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤の対象への投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法の対象への投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）を対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、対象への幹細胞移植を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、化学療法を対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、対象への標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）の投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、ニロガセスタットと組み合わせてではないＢＣＭＡ指向療法を対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤と免疫調節療法との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤と免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、対象への幹細胞移植およびプロテアソーム阻害剤の投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤と化学療法との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤と標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤と、ニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを、対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法と免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、対象への幹細胞移植および免疫調節療法の投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法と化学療法との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法と標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法と、ニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを、対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、対象への幹細胞移植および免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）の投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）と化学療法との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）と標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）と、ニロガセスタットと組み合わせてではないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、対象への幹細胞移植および化学療法の投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、対象への幹細胞移植および標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）の投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、対象への幹細胞移植と、ニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法の投与とを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、化学療法と標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、化学療法と、ニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを、対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）と、ニロガセスタットと組み合わせてではないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法および免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、プロテアソーム阻害剤と免疫調節療法との組み合わせの対象への投与とを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法および化学療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法および標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、およびニロガセスタットと組み合わせてではないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、プロテアソーム阻害剤と免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）との組み合わせの投与とを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、および化学療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、および標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤と、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）と、ニロガセスタットと組み合わせてではないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置され
た後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、免疫調節療法と免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）との組み合わせの対象への投与とを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、および化学療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、および標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、およびニロガセスタットと組み合わせてではないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）と、ニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせの対象への投与とを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、化学療法、およびニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）、およびニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、化学療法と標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）との組み合わせの対象への投与とを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、化学療法と、ニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを、対象に投与することとを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植、ならびに標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）と対象へのニロガセスタットと組み合わせてではないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせの投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、化学療法、標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）、およびニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、免疫療法（例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）、およびニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。
た後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、免疫調節療法と免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）との組み合わせの対象への投与とを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、および化学療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、および標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫調節療法、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、およびニロガセスタットと組み合わせてではないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）と、ニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせの対象への投与とを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、化学療法、およびニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、免疫療法（例えば、モノクローナル抗体、例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体）、標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）、およびニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、化学療法と標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）との組み合わせの対象への投与とを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植と、化学療法と、ニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせを、対象に投与することとを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、幹細胞移植、ならびに標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）と対象へのニロガセスタットと組み合わせてではないＢＣＭＡ指向療法との組み合わせの投与を含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、化学療法、標的療法（例えば、ＸＰＯ１阻害剤）、およびニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。一態様では、対象は、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、免疫療法（例えば、ＣＤ３８に対するモノクローナル抗体などのモノクローナル抗体）、およびニロガセスタットと組み合わせていないＢＣＭＡ指向療法の組み合わせを対象に投与することを含む方法によって、がん（例えば、多発性骨髄腫）または軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に、がんまたは軽鎖アミロイドーシスを有する。
【0069】
一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、膜結合ＢＣＭＡの切断を防止し、それにより、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約５％から約１００％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約１０％から約１００％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約１５％から約９５％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約２０％から約９０％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約２５％から約８５％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約３０％から約８０％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約３５％から約７５％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約４０％から約７０％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約４５％から約６５％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約５０％から約６０％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを約５０％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％減少させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを投与しない場合と比較して、対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢＣＭＡのシェディングを、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％減少させる。
【0070】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、膜結合ＢＣＭＡの切断を防止し、それによって対象のｓＢＣＭＡのレベルを低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約５％から約１００％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約１０％から約１００％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約１５％から約９５％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約２０％から約９０％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約２５％から約８５％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約３０％から約８０％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約３５％から約７５％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約４０％から約７０％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約４５％から約６５％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約５０％から約６０％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを約５０％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％低下させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、Ａ形のニロガセスタットを投与しない場合と比較して、対象のｓＢＣＭＡのレベルを、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％低下させる。
【0071】
一態様では、可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ｓＢＣＭＡ）は、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）、ＨＰＬＣ－ＭＳまたはＭＳを使用して細胞上清から測定される。一態様では、可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ｓＢＣＭＡ）は、免疫アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）、ＨＰＬＣ－ＭＳまたはＭＳを使用して、対象の血清試料から測定される。
【0072】
一態様では、対象からの血清および上清試料をＢＣＭＡ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって分析して、対象の可溶性ＢＣＭＡのレベルを決定することができる。一態様では、血清または上清試料を希釈または濃縮することができ、ＢＣＭＡ ＥＬＩＳＡアッセイを製造業者のプロトコルに従って実行することができる。ＥＬＩＳＡプレートは、プレートリーダーを使用して分析することができる。
【0073】
別の態様では、対象からの血清および上清試料を質量分析計（ＨＰＬＣ－ＭＳ）に連結された高速液体クロマトグラフィーによって分析して、対象の可溶性ＢＣＭＡのレベルを決定することができる。一態様では、対象からの血清および上清試料を質量分析計（ＭＳ）によって分析して、対象の可溶性ＢＣＭＡのレベルを決定することができる。
【0074】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを投与された対象は、投与前のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の数（ベースライン）と比較して、投与した後（投与後）により多数のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞を示し、すなわち、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞のパーセンテージは、ベースラインと比較してより大きい。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約５％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約２０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約２５％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約３０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約３５％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約４０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約４５％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約５０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約６０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約６５％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約７０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約７５％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約８０％から約９９％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約９０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約２０％から約９０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約３０％から約９０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約４０％から約９０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約５０％から約９０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約６０％から約９０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約７０％から約９０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約８０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約２０％から約８０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約３０％から約８０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約４０％から約８０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約５０％から約８０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約６０％から約８０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約７０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約２０％から約７０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約３０％から約７０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約４０％から約７０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約５０％から約７０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約６０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約２０％から約６０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約３０％から約６０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約４０％から約６０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約５０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約２０％から約５０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約３０％から約５０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約４０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約２０％から約４０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、ベースラインと比較して約１０％から約３０％増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、投与後のＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合を、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％増加させる。
【0075】
一態様では、ＢＣＭＡ陽性多発性骨髄腫細胞の割合は、フローサイトメトリーを使用して陰性または陽性をゲーティングすることによって測定される。一態様では、多発性骨髄腫細胞は、対象から抽出される。一態様では、多発性骨髄腫細胞は、骨髄穿刺によって対象から抽出される。
【0076】
一態様では、骨髄穿刺液物質のフローサイトメトリー評価は、前処理なしで、または短時間の塩化アンモニウム赤血球溶解工程の後に穿刺液に対して直接行うことができる。例えば、Ｐｏｎｔ，Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ １３４：１５８５－９７（２０１９）を参照されたい。事前測定手順は、フローサイトメーターを用いた骨髄の次世代フローサイトメトリー分析の確立されたプロトコルから採用することができる。骨髄穿刺液を適切な溶液で希釈し、適切な条件下でインキュベートすることができる。次いで、細胞を採取し、フローサイトメトリー緩衝液（例えば、１％ウシ胎児血清を含むＰＢＳ）で洗浄し、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ生存性色素で染色することができる。表面染色は、ＣＤ４５、ＣＤ１９、ＣＤ１３８、ＣＤ３８、ＣＤ１４、ＣＤ５６、ＣＤ２０、ＣＤ３、ＣＤ２６９（ＢＣＭＡ）またはＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）から選択される群の１またはそれを超えるものに対する抗体の混合物を用いて行うことができる。正常なドナーＰＢＭＣ細胞のアリコートを対照として並行して染色することができる。次いで、細胞を洗浄した後に、Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍ試薬を使用して室温で適切な時間、透過／固定処理を行い、洗浄し、カッパ免疫グロブリン軽鎖およびラムダ免疫グロブリン軽鎖に対する抗体の混合物で染色することができる。次いで、試料を洗浄した後、ＰＢＳに再懸濁し、適切なレーザーを備えたフローサイトメーターで獲得することができる。１つの試料あたり最小数の細胞（例えば、５×１０６個の細胞）を獲得することができる。結果は、ソフトウェアを使用して分析することができる。
【0077】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、ＢＣＭＡ陽性がん細胞の表面上の膜結合ＢＣＭＡの密度を増加させる。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、対象のＢＣＭＡ陽性がん細胞の表面上の膜結合ＢＣＭＡの密度を、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２２５倍または２５０倍増加させる。
【0078】
一態様では、ヒトＢＣＭＡの表面発現は、フローサイトメトリーおよび適切な二次抗体を使用して検出することができる。
【0079】
別の態様では、対象におけるＢＣＭＡ指向療法の活性を増強するために、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを投与することができる。一態様では、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドとＢＣＭＡ指向療法との組み合わせの活性は、がん細胞の殺傷および／または免疫媒介がん細胞の殺傷もしくはクリアランスによって測定される。
【0080】
別の態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、等しいレベルの有効性（例えば、上記の処置エンドポイント（例えば、ＣＲ、ｎＣＲ、ｓＣＲ、ＭＲＤ）のうちの１またはそれを超えるもの）を達成するために単独で投与されていたＢＣＭＡ指向療法の量と比較して、より低用量のＢＣＭＡ指向療法を対象へ投与することを可能にする。いくつかの態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、高いレベルの有効性（例えば、先に考察した処置エンドポイント（例えば、ＣＲ、ｎＣＲ、ｓＣＲ、ＭＲＤ）のうちの１またはそれを超えるもの）を達成しながら、単独で投与されるＢＣＭＡ指向療法の量と比較して、より低用量のまたは同じ用量のＢＣＭＡ指向療法を対象へ投与することを可能にする。
【0081】
一態様では、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドは、１日に約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲の用量で投与される。一態様では、対象に、約５０ｍｇから約５００ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを毎日投与する。別の態様では、対象に、約１００ｍｇから約４００ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが毎日投与される。別の態様では、対象に、約２０ｍｇから約２２０ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが毎日投与される。別の態様では、対象に、１日当たり約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇまたは約４００ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが投与される。１日の総用量は、単回用量または分割用量（すなわち、１日１回、２回、３回または４回の投与）として与えることができる。一態様では、１日の総用量は２回の用量として与えられる。例えば、３００ｍｇまたは２００ｍｇの１日総用量を、それぞれ２回の別々の１５０ｍｇまたは１００ｍｇの用量として対象に投与することができる。一態様では、５０ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む錠剤３つを１日２回、または２００ｍｇの１日用量を５０ｍｇのＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを含む錠剤２つを１日２回の形で対象に投与することができる。
【0082】
一態様では、対象に、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが経口投与され、ＢＣＭＡ指向療法が静脈内または皮下投与される。
一態様では、対象はヒトである。
一態様では、対象はヒトである。
【実施例】
【0083】
Ａ．略語および頭字語
Ｂ．実験方法
実施例１：おおよその速度論的溶解度
【表5-1】
【表5-2】
実施例１：おおよその速度論的溶解度
【0084】
材料の秤量した試料を周囲温度で所定の溶媒のアリコートで処理した。代表的に、溶解を促進するために添加の間に試料を超音波処理した。完全な溶解を目視検査により確認した。溶解度は、完全な溶解を達成するために添加された溶媒の総量に基づいて計算され、漸増的な溶媒添加および溶解の固有の速度論に起因して、報告された値より大きくなり得る。溶解が確認されなかった場合、値を「未満」として報告する。溶媒の最初の添加時に溶解が観察された場合、値を「より大きい」として報告する。表１は、（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩の速度論的溶解度を示す。
（ａ）試料の目視評価による溶媒添加法を使用して溶解度を推定した。溶解が確認されなかった場合、値を最も近い整数に丸め、「＜」として報告する。
（ｂ）非ｃＧＭＰ試料
実施例２：安定な形態および水和物スクリーニング
方法ａ：磨砕実験
【表1-1】
【表1-2】
（ｂ）非ｃＧＭＰ試料
実施例２：安定な形態および水和物スクリーニング
方法ａ：磨砕実験
【0085】
（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩の試料を、所定の溶媒系中、周囲温度または設定温度で磨砕した。約２４時間後、０．４５μｍナイロンフィルターを備えたエッペンドルフ遠心管を用いた遠心分離によって固体を単離した。次いで、撹拌を新たな溶媒中で合計約１週間および３週間続け、その後、固体を上記のように単離し、偏光下で観察し、ＸＲＰＤによって分析した。
方法ｂ：平衡溶解度試験
方法ｂ：平衡溶解度試験
【0086】
単離した固体の平衡溶解度を以下のように重量測定により求めた。３週間のスラリーからの母液溶液の測定したアリコートを、予め秤量したアルミニウムＴＧＡパンに入れた。その後、溶媒を周囲条件下で、または真空を用いて蒸発させた。残りの固体を秤量した。
【0087】
表２は、安定な形態および水和物スクリーニングの結果を示す。
（ａ）実験は、合計で約１週間および約３週間にわたって行い、いずれもスラリー化の約１日後に溶媒を交換した。溶媒比（ｖ／ｖ）および実験期間は近似値である。特に明記しない限り、実験は周囲条件で行った。
（ｂ）溶解度を重量測定により求めた。
（ｃ）最初の溶媒交換後、さらなるスラリーとして使用するには不十分な量の固体があった。
（ｄ）冷蔵室で実施
（ｅ）非ｃＧＭＰ試料
実施例３：Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドの調製
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
（ｂ）溶解度を重量測定により求めた。
（ｃ）最初の溶媒交換後、さらなるスラリーとして使用するには不十分な量の固体があった。
（ｄ）冷蔵室で実施
（ｅ）非ｃＧＭＰ試料
実施例３：Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドの調製
【0088】
特に明記しない限り、（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの臭化水素酸塩を出発物質として使用した。
【0089】
出発物質を以下に要約する結晶化技術に供した。固体を代表的に真空濾過によって単離し、偏光下で観察し、ＸＲＰＤによって分析した。
方法ａ：粉砕実験
方法ａ：粉砕実験
【0090】
固体を少量の溶媒と合わせ、メノウ製の粉砕容器に移した。メノウ製ボールを加え、容器をレッチェのミルに取り付けた。試料を代表的に３０Ｈｚで２０分間の１サイクルで粉砕するか、または再充填して、そのサイクルをさらに２０分間にわたって繰り返した。
方法ｂ：スラリー実験
方法ｂ：スラリー実験
【0091】
固体を所定の溶媒に懸濁した。次いで、懸濁液を周囲温度または設定温度で撹拌した。一定時間後、固体を単離した。
方法ｃ：溶媒／貧溶媒沈殿
方法ｃ：溶媒／貧溶媒沈殿
【0092】
出発物質の溶液を周囲温度または高温で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを用いて濾過した。次いで、それらを高温で適切な貧溶媒と混合した。固体が観察されない場合、試料を周囲温度もしくは周囲未満の温度まで冷却するか、または他の結晶化技術を適用した。
方法ｄ：クラッシュ沈殿
方法ｄ：クラッシュ沈殿
【0093】
出発物質の溶液を所定の溶媒中で高温で調製し、ドライアイス／アセトンまたは水／氷浴で予備冷却した適切な貧溶媒中に０．２μｍナイロンフィルターを通して熱濾過した。固体が沈殿した場合、それらがまだ冷たい間に真空濾過によって直ちに単離した。溶液が相変わらず透明である場合は、試料を周囲温度未満に保つか、さらなる結晶化技術を適用した。
方法ｅ：冷却実験
方法ｅ：冷却実験
【0094】
加熱用ホットプレートを使用して高温で所定の溶媒中で出発物質の溶液を調製した。これらを代表的に０．２μｍナイロンフィルターを通して、温かい受けバイアル内に熱時濾過した。バイアルを、急激な冷却（ＣＣ）のために周囲温度未満の浴（代表的にはドライアイス／アセトン）に素早く移したか、高速冷却（ＦＣ）のために熱い場所から取り出したか、または徐冷（ＳＣ）を可能にするために加熱を止めた。固体が沈殿した場合、それらを真空濾過によって低温で単離した。溶液が相変わらず透明である場合は、試料を周囲温度未満に保つか、さらなる結晶化技術を適用した。
方法ｆ：蒸発実験
方法ｆ：蒸発実験
【0095】
出発物質の溶液を、高速蒸発（ＦＥ）のためのオープンバイアルから、または低速蒸発（ＳＥ）のためのピンホールを有するアルミニウム箔で覆われたバイアルから、周囲温度または高温で部分的に蒸発させるか、または蒸発乾固させた。蒸発の前に、溶液を周囲温度または高温で０．２μｍナイロンフィルターを用いて濾過した。
方法ｇ：液体－蒸気拡散実験
方法ｇ：液体－蒸気拡散実験
【0096】
出発物質の溶液を周囲温度で調製し、０．２μｍナイロンフィルターを通して、受けバイアルに濾過した。次いで、開放バイアルを、適切な貧溶媒を含む二次容器に入れた。この容器を密封し、周囲条件で静置した。
方法ｈ：蒸気ストレス実験
方法ｈ：蒸気ストレス実験
【0097】
出発物質の固体をバイアルに移し、これを適切な貧溶媒を含む二次容器にキャップを外して入れた。二次容器を密封し、周囲条件または準周囲条件で静置した。
方法ｉ：低相対湿度ストレス実験
方法ｉ：低相対湿度ストレス実験
【0098】
出発物質の固体をバイアルに移し、これをＰ２Ｏ５を含有するＲＨジャー内に、キャップを外して配置した。これを周囲温度で所定の期間維持した。
方法ｊ：乾燥実験
方法ｊ：乾燥実験
【0099】
出発物質の固体を周囲温度または減圧下、設定温度で所定の期間乾燥させた。
【0100】
表３は、（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩の多形スクリーニングの結果をまとめる。
（ａ）溶媒比（ｖ／ｖ）、温度および実験期間は近似値である。冷蔵庫および冷蔵室の温度：２～８℃；冷凍庫の温度：－１０℃～－２５℃。
（ｂ）２～８℃でスラリーから母液を得た。蒸発は周囲温度で行った。
（ｃ）非ｃＧＭＰ試料。
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
（ｂ）２～８℃でスラリーから母液を得た。蒸発は周囲温度で行った。
（ｃ）非ｃＧＭＰ試料。
【0101】
表４は、Ｘ線非晶質材料から出発する（ｓ）－２－（（（ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミドの二臭化水素酸塩の多形スクリーニング結果をまとめる。
（ａ）ＬＩＭＳ ３８６７９７から生成された試料はすべて非ｃＧＭＰである。
（ｂ）溶媒比（ｖ／ｖ）、温度および実験期間は近似値である。冷蔵庫および冷蔵室の温度：２～８℃；冷凍庫の温度：－１０℃～－２５℃。
実施例４：Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドで処理した後のヒト多発性骨髄腫細胞系におけるＢＣＭＡ発現の評価
【表4】
（ｂ）溶媒比（ｖ／ｖ）、温度および実験期間は近似値である。冷蔵庫および冷蔵室の温度：２～８℃；冷凍庫の温度：－１０℃～－２５℃。
実施例４：Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドで処理した後のヒト多発性骨髄腫細胞系におけるＢＣＭＡ発現の評価
【0102】
ＢＣＭＡ発現多発性骨髄腫細胞系ＭＭ．１Ｓ、Ｍｏｌｐ－８、Ｈ９２９およびＯＰＭ２、ならびにＢＣＭＡ陰性急性リンパ性白血病細胞系ＲＥＨを、３７℃に設定した加湿ＣＯ２インキュベーター内で、Ｌ－グルタミンおよび５から１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地中で増殖させる。細胞を９６ウェルプレート（１×１０６細胞／ｍＬ）に移し、増加する濃度（０．０１ｎＭから３０００ｎＭ）のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドまたはビヒクル（対照）の存在下、３７℃に設定した加湿ＣＯ２インキュベーター中で５から２４時間培養する。４００×ｇで５分間の遠心分離によって細胞を回収し、適切な緩衝液で洗浄する。次いで、細胞を、抗ヒトＢＣＭＡ抗体を含有する適切な緩衝液１００μＬに懸濁し、４℃で３０から６０分間染色する。フローサイトメトリー分析のために、細胞を適切な緩衝液で２回洗浄する。細胞生存率は、製造業者が説明するとおりに市販のアッセイによって決定される。ＢＣＭＡの発現レベル（平均蛍光強度）をフローサイトメトリーによって決定する。
実施例５：Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドで処理した後の複数の骨髄腫細胞系におけるｓＢＣＭＡのシェディングの評価
実施例５：Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドで処理した後の複数の骨髄腫細胞系におけるｓＢＣＭＡのシェディングの評価
【0103】
ＢＣＭＡ発現多発性骨髄腫細胞系ＭＭ．１Ｓ、Ｍｏｌｐ－８、Ｈ９２９およびＯＰＭ２、ならびにＢＣＭＡ陰性急性リンパ性白血病細胞系ＲＥＨを、３７℃に設定した加湿ＣＯ２インキュベーター内で、Ｌ－グルタミンおよび５から１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地中で増殖させる。細胞を９６ウェルプレート（１×１０６細胞／ｍＬ）に移し、増加する濃度（０．０１ｎＭから３０００ｎＭ）のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドまたはビヒクル（対照）の存在下、３７℃に設定した加湿ＣＯ２インキュベーター中で５から２４時間培養する。所定の時間の全体にわたっておよび／または所定の時間後に細胞培養培地を回収し、製造業者が提供する説明書に従って市販のｓＢＣＭＡ ＥＬＩＳＡキットを使用してｓＢＣＭＡの濃度について分析する。
実施例６
実施例６
【0104】
ＢＣＭＡ発現多発性骨髄腫細胞系ＭＭ．１Ｓ、Ｍｏｌｐ－８、Ｈ９２９およびＯＰＭ２、ならびにＢＣＭＡ陰性急性リンパ性白血病細胞系ＲＥＨを、３７℃に設定した加湿ＣＯ２インキュベーター内で、Ｌ－グルタミンおよび５から１０％のＦＢＳを含有するＲＰＭＩ培地中で増殖させる。細胞を９６ウェルプレート（１×１０６細胞／ｍＬ）に移し、３７℃に設定した加湿ＣＯ２インキュベーター中、固定用量（例えば、１μＭ）のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドまたはビヒクル（対照）の存在下で培養する。標的ＢＣＭＡ療法は、３日間の細胞増殖アッセイ（例えば、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｒｅ Ｇｌｏ）において多発性骨髄腫細胞の増殖に対する組み合わせの効果を評価するために、様々な濃度で添加され得る。
実施例７
実施例７
【0105】
ＢＣＭＡ標的化抗体の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）活性を、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドと組み合わせたＢＣＭＡ指向ＩｇＧ１モノクローナル抗体を使用して測定する。ＢＣＭＡを発現する多発性骨髄腫細胞系（例えば、ＭＭ．１Ｓ、Ｍｏｌｐ－８、ＲＰＭＩ８２２６、ＡＲＨ７７、ＧＡ１０、ＬＰ１、Ｌ３６３）に対するＡＤＣＣ活性を、市販のアッセイ（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｊｕｒｋａｔ ＡＤＣＣアッセイ）を使用して測定し、このアッセイでは、様々な濃度のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、様々な濃度のＢＣＭＡ標的化モノクローナル抗体と組み合わされる。
実施例８
実施例８
【0106】
二重特異性細胞傷害性アッセイを、精製されたヒトＣＤ３＋Ｔ細胞およびルシフェラーゼ標識骨髄腫細胞系、５：１のＥ：Ｔ、ならびに二重特異性抗体の連続希釈液を混合することによって行う。２日間のインキュベーション後、細胞の生存率をＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価する。
実施例９
実施例９
【0107】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体のＴ細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）活性を、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドと組み合わせて測定する。アッセイは、ＣＤ３＋Ｔ細胞とルシフェラーゼ標識多発性骨髄腫細胞系（例えば、ＭＭ．１Ｓ、Ｍｏｌｐ－８、ＲＰＭＩ８２２６、ＡＲＨ７７、ＧＡ１０、ＬＰ１、Ｌ３６３）とを、５対１のエフェクター対標的比を用いて混合することによって行う。二重特異性抗体およびＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドの連続希釈は、評価される各分子の様々な濃度をもたらす。２日間のインキュベーション後、ルシフェラーゼに基づくアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＯｎｅＧｌｏ）を用いて細胞の生存率を評価する。
実施例１０
実施例１０
【0108】
ＢＣＭＡ標的キメラ抗原Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）細胞のＴ細胞依存性細胞傷害（ＴＤＣＣ）活性を、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドと組み合わせて測定する。ＢＣＭＡ発現多発性骨髄腫細胞系（例えば、ＭＭ．１Ｓ、Ｍｏｌｐ－８、ＲＰＭＩ８２２６、ＡＲＨ７７、ＧＡ１０、ＬＰ１、Ｌ３６３）に対するＴＤＣＣ活性を、カスタム開発されたＴＤＣＣアッセイ（Ｎａｚａｒｉａｎ，Ａ．Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ，２０：５１９－２７（２０１５）により記載された形式と類似）を使用して測定し、ここでは、様々な濃度のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを、様々な濃度のＢＣＭＡ標的ＣＡＲ－Ｔ細胞数と組み合わせる。
実施例１１
実施例１１
【0109】
ＢＣＭＡ発現多発性骨髄腫細胞系（例えば、ＭＭ．１Ｓ、Ｍｏｌｐ－８、ＲＰＭＩ８２２６、ＡＲＨ７７、ＧＡ１０、ＬＰ１、Ｌ３６３）の存在下でのＢＣＭＡ標的療法（ＣＡＲ－Ｔ細胞、二重特異性抗体およびモノクローナル抗体）によるＴ細胞活性化を、Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドと組み合わせて決定する。Ｔ細胞および多発性骨髄腫細胞系の共培養物を、固定濃度のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドと共にインキュベートする。ＢＣＭＡ標的療法の段階希釈液を加え、サイトカイン放出アッセイおよび／またはフローサイトメトリーによってＴ細胞の活性化を測定する。
＊＊＊＊
＊＊＊＊
【0110】
発明の概要および要約のセクションではなく、詳細な説明のセクションが、特許請求の範囲を解釈するために使用されることが意図されていることを理解されたい。発明の概要および要約のセクションは、発明者によって企図される本発明の１またそれを超える（ただし、すべてではない）例示的な実施形態を記載しており、従って、本発明および添付の特許請求の範囲をいかなる形であっても限定することを意図するものではない。
【0111】
本発明を、所定の機能およびそれらの関係の実装を示す機能的構成要素を用いて上述してきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書で任意に定義されている。所定の機能およびそれらの関係が適切に実行される限り、別の境界を定義することができる。
【0112】
特定の実施形態の前述の説明は、本発明の一般的な性質を十分に明らかにし、他のものは、当技術分野の範囲内の知識を適用することによって、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、過度の実験を行うことなしに、かかる特定の実施形態を様々な用途のために容易に改変および／または適合させることができる。したがって、そのような適合および改変は、本明細書に提示された教示およびガイダンスに基づいて、開示された実施形態の均等物の意味および範囲内にあることが意図されている。本明細書の表現または用語は、限定ではなく説明を目的とするものであり、したがって、本明細書の用語または表現は、教示およびガイダンスに照らして当業者によって解釈されることが理解されるべきである。
【0113】
本発明の広さおよび範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲およびそれらの均等物に従ってのみ定義されるべきである。
【0114】
本明細書に記載の様々な実施形態に加えて、本開示は、Ｅ１～Ｅ８１の番号が付けられた以下の実施形態を含む。この実施形態のリストは例示的なリストとして提示されており、本出願はこれらの実施形態に限定されない。
【0115】
Ｅ１．がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む併用療法を前記対象に投与することを含む方法。
【0116】
Ｅ２．前記がんが、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の不十分な発現を特徴とする、Ｅ１に記載の方法。
【0117】
Ｅ３．前記がんが、前記対象からの血清試料中の検出可能な可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）レベルを特徴とする、Ｅ１に記載の方法。
【0118】
Ｅ４．前記がんが血液がんである、Ｅ１に記載の方法。
【0119】
Ｅ５．前記血液がんが多発性骨髄腫である、Ｅ４に記載の方法。
【0120】
Ｅ６．前記がんが、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および骨髄性白血病（ＭＬ）からなる群から選択される、Ｅ１に記載の方法。
【0121】
Ｅ７．軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象において軽鎖アミロイドーシスを処置する方法であって、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む併用療法を前記対象に投与することを含む方法。
【0122】
Ｅ８．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）のシェディングを減少させる、Ｅ１またはＥ７に記載の方法。
【0123】
Ｅ９．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象からの血清試料中の可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）のレベルを低下させる、Ｅ１またはＥ７に記載の方法。
【0124】
Ｅ１０．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）陽性多発性骨髄腫細胞の割合を増加させる、Ｅ１またはＥ７に記載の方法。
【0125】
Ｅ１１．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢＣＭＡ陽性がん細胞の表面上の膜結合Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の密度を増加させる、Ｅ１またはＥ７に記載の方法。
【0126】
Ｅ１２．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の活性を増強する、Ｅ１またはＥ７に記載の方法。
【0127】
Ｅ１３．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、等しいレベルの有効性を維持しながら、単独で投与される前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の量と比較して、より低用量の前記ＢＣＭＡ指向療法を前記対象へ投与することを可能にする、Ｅ１またはＥ７に記載の方法。
【0128】
Ｅ１４．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、増大したレベルの有効性を達成しながら、単独で投与される前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の量と比較して、より低い用量または同じ用量の前記ＢＣＭＡ指向療法を前記対象へ投与することを可能にする、Ｅ１またはＥ７に記載の方法。
【0129】
Ｅ１５．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で投与する、Ｅ１～Ｅ１４のいずれか一項に記載の方法。
【0130】
Ｅ１６．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、Ｅ１～Ｅ１５のいずれか一項に記載の方法。
【0131】
Ｅ１７．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、Ｅ１～Ｅ１６のいずれか一項に記載の方法。
【0132】
Ｅ１８．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、Ｅ１～Ｅ１６のいずれか一項に記載の方法。
【0133】
Ｅ１９．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、Ｅ１６に記載の方法。
【0134】
Ｅ２０．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、Ｅ１９に記載の方法。
【0135】
Ｅ２１．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、Ｅ１９に記載の方法。
【0136】
Ｅ２２．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２００ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ１～Ｅ２１のいずれか一項に記載の方法。
【0137】
Ｅ２３．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１５０ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ１～Ｅ２１のいずれか一項に記載の方法。
【0138】
Ｅ２４．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ１～Ｅ２１のいずれか一項に記載の方法。
【0139】
Ｅ２５．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約７５ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ１～Ｅ２１のいずれか一項に記載の方法。
【0140】
Ｅ２６．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ１～Ｅ２１のいずれか一項に記載の方法。
【0141】
Ｅ２７．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を前記対象に投与する前に、または前記投与と同時に、または前記投与の後に前記対象に投与される、Ｅ１～Ｅ２６のいずれか一項に記載の方法。
【0142】
Ｅ２８．前記対象に、前記併用療法が第一選択療法として投与される、Ｅ１～Ｅ２７のいずれか一項に記載の方法。
【0143】
Ｅ２９．前記有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、前記対象が前記がんまたは軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に前記対象に投与される、Ｅ１～Ｅ２７のいずれか一項に記載の方法。
【0144】
Ｅ３０．前記対象が、前記がんまたは軽鎖アミロイドーシスについて、前記対象に対するプロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、免疫療法、幹細胞移植、化学療法、標的療法、またはニロガセスタットジヒドロブロミドと組み合わせていないＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法のうちの１またはそれを超えるものによって以前に処置されている、Ｅ２９に記載の方法。
【0145】
Ｅ３１．前記免疫療法がモノクローナル抗体である、Ｅ３０に記載の方法。
【0146】
Ｅ３２．前記モノクローナル抗体がＣＤ３８に対するものである、Ｅ３１記載の方法。
【0147】
Ｅ３３．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが経口投与され、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が静脈内または皮下投与される、Ｅ１～Ｅ３２のいずれか一項に記載の方法。
【0148】
Ｅ３４．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、免疫療法、抗体薬物コンジュゲート療法、またはＢＣＭＡおよび免疫関連標的に対する二重特異性を有する二重特異性抗体療法のうちの１またはそれを超えるものを含む、Ｅ１～Ｅ３３のいずれか一項に記載の方法。
【0149】
Ｅ３５．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む、Ｅ３４記載の方法。
【0150】
Ｅ３６．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が少なくとも自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む、Ｅ３４記載の方法。
【0151】
Ｅ３７．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも免疫療法を含む、Ｅ３４記載の方法。
【0152】
Ｅ３８．前記免疫療法がモノクローナル抗体である、Ｅ３４またはＥ３７に記載の方法。
【0153】
Ｅ３９．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも抗体薬物コンジュゲート療法を含む、Ｅ３４記載の方法。
【0154】
Ｅ４０．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、ＢＣＭＡおよび免疫関連標的に対して二重特異性を有する二重特異性抗体療法を少なくとも含む、Ｅ３４記載の方法。
【0155】
Ｅ４１．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが錠剤形態で投与される、Ｅ１～Ｅ４０のいずれか一項に記載の方法。
【0156】
Ｅ４２．前記対象がヒトである、Ｅ１～Ｅ４１のいずれか一項に記載の方法。
【0157】
Ｅ４３．がんの処置を必要とする対象においてがんを処置することにおける、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む併用療法の使用。
【0158】
Ｅ４４．前記がんが、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の不十分な発現を特徴とする、Ｅ４３に記載の使用。
【0159】
Ｅ４５．前記がんが、前記対象からの血清試料中の検出可能な可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）レベルを特徴とする、Ｅ４３に記載の使用。
【0160】
Ｅ４６．前記がんが血液がんである、Ｅ４３に記載の使用。
【0161】
Ｅ４７．前記血液がんが多発性骨髄腫である、Ｅ４６に記載の使用。
【0162】
Ｅ４８．前記がんが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、および骨髄性白血病（ＭＬ）からなる群から選択される、Ｅ４３に記載の使用。
【0163】
Ｅ４９．軽鎖アミロイドーシスの処置を必要とする対象において軽鎖アミロイドーシスを処置することにおける、有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を含む併用療法の使用。
【0164】
Ｅ５０．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢＣＭＡ陽性細胞の表面からのＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）のシェディングを減少させる、Ｅ４３またはＥ４９に記載の使用。
【0165】
Ｅ５１．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象の可溶性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）のレベルを低下させる、Ｅ４３またはＥ４９に記載の使用。
【0166】
Ｅ５２．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）陽性多発性骨髄腫細胞の割合を増加させる、Ｅ４３またはＥ４９に記載の使用。
【0167】
Ｅ５３．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象のＢＣＭＡ陽性がん細胞の表面上の膜結合Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）の密度を増加させる、Ｅ４３またはＥ４９に記載の使用。
【0168】
Ｅ５４．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記対象における前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の活性を増強する、Ｅ４３またはＥ４９に記載の使用。
【0169】
Ｅ５５．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、等しいレベルの有効性を維持しながら、単独で投与される前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の量と比較して、より低用量の前記ＢＣＭＡ指向療法を前記対象に使用することを可能にする、Ｅ４３またはＥ４９に記載の使用。
【0170】
Ｅ５６．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、増大したレベルの有効性を達成しながら、単独で投与される前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法の量と比較して、より低い用量または同じ用量の前記ＢＣＭＡ指向療法を前記対象に使用することを可能にする、Ｅ４３またはＥ４９に記載の使用。
【0171】
Ｅ５７．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で投与する、Ｅ４３～Ｅ５６のいずれか一項に記載の使用。
【0172】
Ｅ５８．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、Ｅ４３～Ｅ５７のいずれか一項に記載の使用。
【0173】
Ｅ５９．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、Ｅ４３～Ｅ５８のいずれか一項に記載の使用。
【0174】
Ｅ６０．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの用量で１日１回または２回投与する、Ｅ４３～Ｅ５８のいずれか一項に記載の使用。
【0175】
Ｅ６１．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２０ｍｇから約２２０ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、Ｅ５８に記載の使用。
【0176】
Ｅ６２．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、Ｅ６１に記載の使用。
【0177】
Ｅ６３．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの用量で、少なくとも１週間にわたって１日１回または２回投与する、Ｅ６１に記載の使用。
【0178】
Ｅ６４．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約２００ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ４３～Ｅ６３のいずれか一項に記載の使用。
【0179】
Ｅ６５．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１５０ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ４３～Ｅ６３のいずれか一項に記載の使用。
【0180】
Ｅ６６．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約１００ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ４３～Ｅ６３のいずれか一項に記載の使用。
【0181】
Ｅ６７．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約７５ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ４３～Ｅ６３のいずれか一項に記載の使用。
【0182】
Ｅ６８．前記対象に、前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドを約５０ｍｇの１日総用量で投与する、Ｅ４３～Ｅ６３のいずれか一項に記載の使用。
【0183】
Ｅ６９．前記Ａ形のニロガセスタットジヒドロブロミドが、前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法を前記対象に投与する前に、または前記投与と同時に、または前記投与の後に前記対象に投与される、Ｅ４３～Ｅ６８のいずれか一項に記載の使用。
【0184】
Ｅ７０．前記対象に、前記併用療法が第一選択療法として投与される、Ｅ４３～Ｅ６９のいずれか一項に記載の使用。
【0185】
Ｅ７１．前記有効量のＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドおよびＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、前記対象が前記がんまたは軽鎖アミロイドーシスについて以前に処置された後に前記対象に投与される、Ｅ４３～Ｅ６９のいずれか一項に記載の使用。
【0186】
Ｅ７２．前記対象が、プロテアソーム阻害剤、免疫調節療法、免疫療法、幹細胞移植、化学療法、標的療法、またはＡ形のニロガセスタットジヒドロブロミドと組み合わせていないＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法のうちの１またはそれを超えるものによって以前に処置されている、Ｅ７１に記載の使用。
【0187】
Ｅ７３．前記免疫療法がモノクローナル抗体である、Ｅ７２に記載の使用。
【0188】
Ｅ７４．前記モノクローナル抗体がＣＤ３８に対するものである、Ｅ７３に記載の使用。
【0189】
Ｅ７５．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法、免疫療法、抗体薬物コンジュゲート療法、またはＢＣＭＡおよび免疫関連標的に対する二重特異性を有する二重特異性抗体療法のうちの１またはそれを超えるものを含む、Ｅ４３～Ｅ７４のいずれか一項に記載の使用。
【0190】
Ｅ７６．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも同種異系キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む、Ｅ７５に記載の使用。
【0191】
Ｅ７７．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が少なくとも自己キメラ抗原受容体Ｔ細胞療法を含む、Ｅ７５に記載の使用。
【0192】
Ｅ７８．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が少なくとも免疫療法を含む、Ｅ７５に記載の使用。
【0193】
Ｅ７９．前記免疫療法がモノクローナル抗体である、Ｅ７５またはＥ７８に記載の使用。
【0194】
Ｅ８０．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、少なくとも抗体薬物コンジュゲート療法を含む、Ｅ７９に記載の使用。
【0195】
Ｅ８１．前記Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）指向療法が、ＢＣＭＡおよび免疫関連標的に対して二重特異性を有する二重特異性抗体療法を少なくとも含む、Ｅ７９に記載の使用。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】