特表 2023-517579 呼吸器系の病変の治療のための組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-26

(54)【発明の名称】呼吸器系の病変の治療のための組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/737 20060101AFI20230419BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230419BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20230419BHJP

   A61K 31/728 20060101ALI20230419BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230419BHJP

   A61P 11/16 20060101ALN20230419BHJP

   A61P 31/14 20060101ALN20230419BHJP

   A61P 31/16 20060101ALN20230419BHJP

【ＦＩ】

A61K31/737

A61P11/00

A61P11/14

A61K31/728

A61P43/00 121

A61P11/16

A61P31/14

A61P31/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022554312

(86)(22)【出願日】2021-03-08

(85)【翻訳文提出日】2022-09-08

(86)【国際出願番号】 FR2021050385

(87)【国際公開番号】W WO2021181037

(87)【国際公開日】2021-09-16

(31)【優先権主張番号】PCT/FR2020/000052

(32)【優先日】2020-03-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2020/073649

(32)【優先日】2020-08-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】517407279

【氏名又は名称】オルガンズ ティシューズ リジェネレーション リパレーション レムプレースメント － オーティーアール３

(71)【出願人】

【識別番号】517408209

【氏名又は名称】バリトー デニス

(74)【代理人】

【識別番号】110002860

【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バリトー，デニス

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA25

4C086EA26

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA60

4C086ZA62

4C086ZB33

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、特に、肺損傷の予防及び／又は治療に使用するための薬学的組成物に関する。
本発明はまた、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、特に、肺損傷の治療に使用するための薬学的組成物に関する。
本発明は、特に治療分野、薬学分野、及び獣医学的分野における用途を有する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、好ましくは微生物によって引き起こされる肺損傷の予防及び／又は治療に使用するための薬学的組成物であって、前記組成物が、
－以下の一般式（Ｉ）の生体適合性ポリマー
ＡａＸｘＹｙ （Ｉ）
を含み、式中、
Ａは、モノマーであり、
Ｘは、Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又は－Ｒ_９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_１０基であり、
Ｙは、Ｏ又はＮ－スルホネート基であり、以下の式－Ｒ_３ＯＳＯ_３Ｒ_４、－Ｒ_５ＮＳＯ_３Ｒ_６、Ｒ_７ＳＯ_３Ｒ_８のうちの１つを有し、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_９は、独立して、任意選択で分岐及び／又は不飽和、任意選択でベンジルアミン及びベンジルアミンスルホネートを除き１つ以上の芳香族環を含有する、脂肪族炭化水素鎖であり、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_８は、独立して、水素原子又はＭ^＋カチオンであり、
Ｒ_７及びＲ_１０は、独立して、結合、任意選択で分岐及び／又は不飽和である、脂肪族炭化水素鎖であり、
ａは、モノマーの数であり、
ｘは、Ｘ基によるＡモノマーの置換率であり、
ｙは、Ｙ基によるＡモノマーの置換率である、薬学的組成物。

【請求項2】

微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、好ましくは微生物によって引き起こされる肺損傷に起因する呼吸機能の欠損の治療に使用するための薬学的組成物であって、前記組成物が、
－以下の一般式（Ｉ）の生体適合性ポリマー
ＡａＸｘＹｙ （Ｉ）
を含み、式中、
Ａは、モノマーであり、
Ｘは、Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又は－Ｒ_９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_１０基であり、
Ｙは、Ｏ又はＮ－スルホネート基であり、以下の式－Ｒ_３ＯＳＯ_３Ｒ_４、－Ｒ_５ＮＳＯ_３Ｒ_６、Ｒ_７ＳＯ_３Ｒ_８のうちの１つを有し、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_９は、独立して、任意選択で分岐及び／又は不飽和、任意選択でベンジルアミン及びベンジルアミンスルホネートを除き１つ以上の芳香族環を含有する、脂肪族炭化水素鎖であり、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_８は、独立して、水素原子又はＭ^＋カチオンであり、
Ｒ_７及びＲ_１０は、独立して、結合、任意選択で分岐及び／又は不飽和である、脂肪族炭化水素鎖であり、
ａは、モノマーの数であり、
ｘは、Ｘ基によるＡモノマーの置換率であり、
ｙは、Ｙ基によるＡモノマーの置換率である、薬学的組成物。

【請求項3】

前記組成物が、ヒアルロン酸を更に含む、請求項１又は２に記載の使用される組成物。

【請求項4】

同一又は異なるＡモノマーが、糖、エステル、アルコール、アミノ酸、ヌクレオチド、核酸、タンパク質、又はそれらの誘導体から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【請求項5】

前記同一又は異なるＡモノマーが、糖若しくはその誘導体から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【請求項6】

前記モノマーの数「ａ」は、前記式（Ｉ）のポリマーの重量が、２，０００ダルトン以上であるようなものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【請求項7】

前記置換率「ｘ」が、１０～１５０％である、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【請求項8】

前記置換率「ｙ」が、１０～１７０％である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【請求項9】

前記生体適合性ポリマーが、前記ポリマーに更なる生物学的特性又は物理化学的特性を付与することができる、Ｘ及びＹとは異なる官能性化学基Ｚを更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【請求項10】

Ｚ基による全てのＡモノマーの置換率「ｚ」が、１～５０％である、請求項９に記載の使用される組成物。

【請求項11】

前記Ｚ基が、前記ポリマーに改善された溶解性又は親油性を付与することができる物質である、請求項９又は１０に記載の使用される組成物。

【請求項12】

前記Ｚ基が、同一又は異なり、アミノ酸、脂肪酸、脂肪アルコール、セラミド、若しくはそれらの誘導体、又はヌクレオチドアドレスアドレッシング配列からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用される組成物。

【請求項13】

前記微生物が、ウイルス、細菌、及び寄生虫を含む群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【請求項14】

前記微生物が、コロナウイルス、ライノウイルス、インフルエンザウイルスを含む群から選択されるウイルスである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【請求項15】

ヒアルロン酸濃度が、１～１０ｍｇ／ｍＬである、請求項３～１２のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【請求項16】

ポリマー濃度が、０．１～１００μｇ／ｍＬである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用される組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、具体的には、肺損傷の予防及び／又は治療に使用するための薬学的組成物に関する。

【0002】

本発明はまた、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、特に、肺損傷の治療に使用するための薬学的組成物に関する。

【0003】

本発明は、特に治療分野、薬学分野、及び獣医学的分野における用途を有する。

【0004】

以下の説明では、括弧（）の間の参照は、本文書の終わりに提示された参考文献のリストを指す。

【背景技術】

【0005】

組織病変、特に呼吸器系の組織病変は、多くの因子、例えば、空気汚染、微生物、例えば、ウイルス、細菌、真菌によって発生し得るか、及び／又は引き起こされ得る。病状はまた、呼吸器系の病変、例えば気管支炎、肺炎、結核、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、肺線維症、気管支肺がんの原因であり得る。

【0006】

呼吸器系の病状に従って、異なる治療が知られている。例えば、吸入コルチコステロイドの投与は、例えば、気管支の炎症を低減するために使用することができ、抗生物質の投与も、例えば肺炎の場合に細菌に関連する病状に使用される。

【0007】

しかしながら、これらの治療は、相応する程度の有効性を有する場合がある。更に、肺系の病変を伴う病状の場合、これらの病変を治療するための治療及び／又は手段は存在しない。

【0008】

肺感染症は、ニューモパシ（pneumopathy）とも称され、微生物、特にウイルスによって引き起こされ得る。ニューモパシの症状は、微生物によって様々である。例えば、ニューモパシの症状は、例えば４０℃に近い高熱、胸痛、咳、倦怠感、息切れなどを引き起こす可能性がある。肺及び／又は呼吸器系の感染症は、特にそれらが微生物、例えば細菌又はウイルスによって引き起こされる場合には、伝染性であることが知られている。

【0009】

肺感染症の治療は、感染性微生物に応じて変わる。細菌性肺感染症の場合、既知の治療は、抗生物質の使用を伴う。インフルエンザなどのウイルス性肺感染症の場合、相応する程度の有効性を有するか、又は有効ではない抗ウイルス治療を除き、これらの感染症に対する特定の治療はない。

【0010】

最先端では、組織環境を改善することができる治療分野で使用される化合物、例えば、鎮静及び疼痛緩和特性（任意選択で抗線維症活性）を有することも知られている生体適合性ポリマーが存在する。化合物、特にオリゴ糖、カラギーナン、セルロース硫酸塩、ナフタレンスルホネートなどの硫酸化ポリアニオン。しかしながら、これらの化合物は、特に呼吸器系感染症の治療において有効性を示すことができなかった。

【0011】

したがって、微生物によって引き起こされる呼吸器系の感染、特に、微生物によって引き起こされる肺感染症の治療を改善することを可能にする化合物及び／又は組成物に対する、最先端における現実の必要性が存在する。

【0012】

したがって、ウイルスによって引き起こされる呼吸器系の感染、特に、ウイルスによって引き起こされる肺感染症の治療を改善することを可能にする化合物及び／又は組成物に対する、最先端における現実の必要性が存在する。

【0013】

更に、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、特に、微生物によって引き起こされる肺感染症の治療を改善することを可能にする化合物及び／又は組成物に対する、最先端における現実の必要性が存在する。

【0014】

また、ウイルスによって引き起こされる呼吸器系の病変、特に、ウイルスによって引き起こされる肺感染症の治療を改善することを可能にする化合物及び／又は組成物に対する、最先端における現実の必要性が存在する。

【発明の概要】

【0015】

本発明は、具体的には、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、好ましくは微生物によって引き起こされる肺損傷の予防及び／又は治療に使用するための薬学的組成物であって、上述の組成物が、
－以下の一般式（Ｉ）の生体適合性ポリマー
ＡａＸｘＹｙ （Ｉ）
を含み、式中、
Ａは、モノマーであり、
Ｘは、Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又は－Ｒ_９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_１０基であり、
Ｙは、Ｏ又はＮ－スルホネート基であり、以下の式－Ｒ_３ＯＳＯ_３Ｒ_４、－Ｒ_５ＮＳＯ_３Ｒ_６、Ｒ_７ＳＯ_３Ｒ_８のうちの１つを有し、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_９は、独立して、任意選択で分岐及び／又は不飽和、任意選択でベンジルアミン及びベンジルアミンスルホネートを除き１つ以上の芳香族環を含有する、脂肪族炭化水素鎖であり、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_８は、独立して、水素原子又はＭ^＋カチオンであり、
Ｒ_７及びＲ_１０は、独立して、結合、任意選択で分岐及び／又は不飽和である、脂肪族炭化水素鎖であり、
ａは、モノマーの数であり、
ｘは、Ｘ基によるＡモノマーの置換率であり、
ｙは、Ｙ基によるＡモノマーの置換率である、薬学的組成物を提供することによって、これらの必要性に対処することを目的とする。

【0016】

本発明はまた、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、好ましくは微生物によって引き起こされる肺損傷の予防に使用するための薬学的組成物であって、上述の組成物が、
－以下の一般式（Ｉ）の生体適合性ポリマー
ＡａＸｘＹｙ （Ｉ）
を含み、式中、
Ａは、モノマーであり、
Ｘは、Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又は－Ｒ_９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_１０基であり、
Ｙは、Ｏ又はＮ－スルホネート基であり、以下の式－Ｒ_３ＯＳＯ_３Ｒ_４、－Ｒ_５ＮＳＯ_３Ｒ_６、Ｒ_７ＳＯ_３Ｒ_８のうちの１つを有し、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_９は、独立して、任意選択で分岐及び／又は不飽和、任意選択でベンジルアミン及びベンジルアミンスルホネートを除き１つ以上の芳香族環を含有する、脂肪族炭化水素鎖であり、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_８は、独立して、水素原子又はＭ^＋カチオンであり、
Ｒ_７及びＲ_１０は、独立して、結合、任意選択で分岐及び／又は不飽和である、脂肪族炭化水素鎖であり、
ａは、モノマーの数であり、
ｘは、Ｘ基によるＡモノマーの置換率であり、
ｙは、Ｙ基によるＡモノマーの置換率である、薬学的組成物を提供することによって、これらの必要性を満たすことを目的とする。

【0017】

有利には、本発明者は、驚くべきことに、本発明による生体適合性ポリマー、特に本発明による生体適合性ポリマーを含む組成物の使用が、有利には、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変を治療することを可能にすることを実証した。特に、本発明者は、驚くべきことであり、かつ予想外であるが、本発明による組成物が、有利には、微生物によって引き起こされる肺組織の病変、特に有利には、ウイルス感染症を相乗的な様式で修復することを可能にすることを実証した。

【0018】

更に、本発明者は、驚くべきことであり、かつ予想外であるが、肺組織の病変を非常に短時間で修復することを可能にし、更に、有利には、かつ予想外であるが、損傷した呼吸器系の組織及び／又は器官の機能的回復を可能にすることを実証した。本発明者はまた、本発明による組成物が、有利には、肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の機能の回復を可能にすることを実証した。特に、本発明者らは、本発明による組成物が、有利には、特に短時間で（例えば、治療から数日後に）、特に、機能的な呼吸器の回復（すなわち、肺系の正常な機能へと戻すこと）を介して、呼吸器系の感染症の影響、特に肺系の感染症の影響、特に、ウイルス感染症の影響を中和することを可能にすることを実証した。更に、本発明者は、本発明による組成物が、有利には、再発することなく肺組織病変の修復を可能にすることを実証した。

【0019】

本発明者はまた、驚くべきことであり、かつ予想外であるが、本発明による組成物が、有利には、かつ予想外であるが、肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の保護を可能にすることを実証した。特に、本発明者らは、本発明による組成物が、有利には、呼吸器系の病変を引き起こす少なくとも１つの微生物に曝露された患者において、及び／又は微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変を有する患者において、予防的に使用され得ることを実証した。特に、本発明者は、本発明による組成物が、有利には、微生物によって引き起こされる呼吸器系の感染症の影響、特に肺系の感染症の影響、特に、ウイルス感染症の影響を中和することを可能にし、したがって、本発明による組成物を予防的に、例えば、任意の症状、例えば、呼吸の前に使用することを可能にすることを実証した。この効果は、ある環境で観察することができる。

【0020】

本発明者はまた、組成物が、微生物によって引き起こされる肺損傷によって損なわれる呼吸機能の急速な回復を可能にすること、かつ、有利には、肺機能の回復、特に肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の機能の回復を可能にすることを実証した。

【0021】

したがって、本発明はまた、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変、好ましくは微生物によって引き起こされる肺損傷に起因する呼吸機能の欠損の治療に使用するための薬学的組成物であって、上述の組成物が、
－以下の一般式（Ｉ）の生体適合性ポリマー
ＡａＸｘＹｙ （Ｉ）
を含み、式中、
Ａは、モノマーであり、
Ｘは、Ｒ_１ＣＯＯＲ_２又は－Ｒ_９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_１０基であり、
Ｙは、Ｏ又はＮ－スルホネート基であり、以下の式－Ｒ_３ＯＳＯ_３Ｒ_４、－Ｒ_５ＮＳＯ_３Ｒ_６、Ｒ_７ＳＯ_３Ｒ_８のうちの１つを有し、
Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_５及びＲ_９は、独立して、任意選択で分岐及び／又は不飽和、任意選択でベンジルアミン及びベンジルアミンスルホネートを除き１つ以上の芳香族環を含有する
、脂肪族炭化水素鎖であり、Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_８は、独立して、水素原子又はＭ^＋カチオンであり、
Ｒ_７及びＲ_１０は、独立して、結合、任意選択で分岐及び／又は不飽和である、脂肪族炭化水素鎖であり、
ａは、モノマーの数であり、
ｘは、Ｘ基によるＡモノマーの置換率であり、
ｙは、Ｙ基によるＡモノマーの置換率である、薬学的組成物に関する。

【0022】

本文書において、微生物によって引き起こされる呼吸器系の病変は、当業者に知られている微生物によって引き起こされる呼吸器系の任意の病変を意味する。これらは、例えば、微生物によって引き起こされる、咽頭の病変、喉頭の病変、気管の病変、肺の病変、気管支の病変及び／又は細気管支の病変であり得る。

【0023】

本文書において、微生物によって引き起こされる肺損傷は、当業者に知られている微生物によって引き起こされる任意の肺損傷を意味する。これらは、例えば、微生物によって引き起こされる、肺の病変、気管支の病変及び／又は細気管支の病変であり得る。これらは、例えば、微生物、例えば、ウイルス、細菌、真菌、寄生虫による感染後の呼吸器合併症であり得る。これらは、例えば、Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ Ｍｉｌｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＮＬ６３ Ｕｔｉｌｉｚｅｓ Ｈｅｐａｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ ｆｏｒ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ
ｔｏ Ｔａｒｇｅｔ Ｃｅｌｌｓ」Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１４ Ｖｏｌｕｍｅ ８８
Ｎｕｍｂｅｒ ２２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ｐａｇｅｓ １３２２１－１３２３０，Ｄｅ Ｈａａｎ ｅｔ ａｌ，「Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ Ｇｒｏｕｐ １ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｓｐｉｋｅ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｈｏｗ Ｆｕｒｉｎ Ｃｌｅａｖａｇｅ Ｉｓ Ｔｒａｄｅｄ Ｏｆｆ ａｇａｉｎｓｔ Ｈｅｐａｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ ｕｐｏｎ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ」，ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＶＩＲＯＬＯＧＹ，ｐａｇｅｓ ６０７８－６０８３ Ｖｏｌ．８２，Ｊｕｎｅ ２００８に記載されるような、微生物によって引き起こされる呼吸器合併症及び／又は呼吸作用であり得る。

【0024】

本文書において、「治療」、「治癒する」、「治療される」、又は「治療する」という用語は、特に、その目的が、微生物、好ましくはウイルスによって引き起こされる呼吸器系の病変、及び／又は微生物、例えば、ウイルス、細菌、寄生虫、及び真菌、好ましくはウイルスからなる群から選択される微生物によって引き起こされる肺損傷を予防するか、及び／又は遅らせる（低減する）場合に、予防及び／又は療法を指す。有益な臨床的転帰又は所望の臨床的転帰は、限定されないが、検出可能であるか否かにかかわらず、症状の軽減、疾患の範囲の低減、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患の進行の遅延又は遅らせること、疾患状態の改善若しくは緩和、並びに寛解（部分的又は完全に）を含む。「治療」はまた、患者が治療を受けない場合に予想される生存期間及び／又は生活の質と比較した、生存期間の延長及び／又は生活の質の改善を意味し得る。有利には、治療は、呼吸器症候群の低減、呼吸窮迫の低減、肺痛の低減、呼吸困難及び／又は疼痛の低減、咳頻度の低減のうちの１つを含み得る。

【0025】

本文書において、予防は、微生物、例えば、ウイルス、細菌、寄生虫、及び真菌、好ましくはウイルスを含む群から選択される微生物によって引き起こされる呼吸器系の障害及び／又は病変の予防を特に意味する。

【0026】

本文書において、予防はまた、呼吸器系の病変の臨床徴候又は症状の開始における任意の程度の遅延、並びに呼吸器系の病変の完全な予防を含むが、これらに限定されない、呼吸器系の病変の臨床徴候又は症状の重症度の任意の程度の阻害を意味する。例えば、予防
は、例えば、予防的措置としての、すなわち、上述の微生物によるコロニー形成を防止するか、又は肺損傷の任意の臨床徴候若しくは症状の出現を回避するための、肺損傷を引き起こす可能性が高い微生物によってコロニー形成及び／又は感染させられる可能性が高い哺乳動物、好ましくはヒトへの本発明による組成物の投与を含み得る。予防的投与は、上述の哺乳動物、好ましくはヒトが、上述の哺乳動物において（特に上述のヒトにおいて）肺損傷を引き起こす可能性が高い生物に曝露される前に、又は曝露時に行うことができる。このような予防的投与は、有利には、任意のその後の肺損傷を予防し、改良し、及び／又は重症度を低減することを可能にし得る。したがって、有利には咽喉刺激、咳、くしゃみの繰り返しなどの第１の徴候から、有利には、組成物の投与（例えば、吸入）によって制御される。

【0027】

本文書において、呼吸機能は、肺胞内の空気と血液との間の酸素（Ｏ_２）及び二酸化炭素（ＣＯ_２）の換気及び交換を意味する。呼吸機能は、例えば、気体交換、特に空気と血液との間の酸素（Ｏ_２）及び二酸化炭素（ＣＯ_２）の気体交換に関与する肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の機能と関連する肺機能であり得る。

【0028】

本文書において、呼吸機能の欠損は、肺胞内の空気と血液との間の酸素（Ｏ_２）及び二酸化炭素（ＣＯ_２）の交換の低減及び／又は障害を意味する。例えば、呼吸性アシドーシスを誘発する可能性が高い呼吸機能の欠損であり得る。この欠損は、呼吸困難、あえぎ呼吸、息切れ、及び窒息感、ときには胸部の痛み、並びに大きな倦怠感によって、臨床的に現れる場合がある。指及び唇の皮膚は、青色になる場合がある。

【0029】

本文書において、微生物は、呼吸器系の病変及び／又は肺損傷を引き起こす可能性が高い、当業者に既知の任意の微生物を意味する。例えば、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫を含む群から選択される微生物であり得る。

【0030】

本文書において、ウイルスは、呼吸器系の病変及び／又は肺損傷を引き起こす可能性が高い、当業者に既知の任意のウイルスを意味する。例えば、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ科、例えば、ライノウイルス、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅ科、例えば、コロナウイルス、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、例えば、インフルエンザウイルスを含む群から選択されるウイルスであり得る。例えば、コロナウイルス、ライノウイルス、インフルエンザウイルスを含む群から選択されるウイルスであり得る。例えば、ウイルス、特に、コロナウイルス２２９Ｅ、コロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）（ヒトコロナウイルスＮＬ６３）、ヒトコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、ヒトコロナウイルスＨＫＵ１（（ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１）、頭字語でＳＡＲＳコロナウイルス（重症急性呼吸器症候群：ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶコロナウイルス（中東呼吸器症候群：Ｍｉｄｄｌｅ Ｅａｓｔ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１コロナウイルス（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス：ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ コロナウイルス（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２）を含む群から選択されるＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスであり得る。例えば、ウイルス、特に、ヒトライノウイルスＣ、ヒトライノウイルスＢ、ヒトライノウイルスＡを含む群から選択されるＰｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓファミリーのウイルスであり得る。例えば、ウイルス、特に、インフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、インフルエンザＣウイルスを含む群から選択されるＯｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスであり得る。

【0031】

本文書において、本発明者らは、本発明による組成物が、有利には、例えば、Ｃａｇｎｏ ｅｔ ａｌ．「Ｈｅｐａｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ ａ
ｎｄ Ｖｉｒａｌ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ：Ｔｒｕｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｒ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ Ｂｉａｓ？」Ｖｉｒｕｓｅｓ．２０１９ Ｊｕｌ；１１（７）：５９６という文書に記載されるように、標的細胞を感染させる入口としてのヘパラン硫酸を使用して、ウイルスの呼吸器系の病変及び／又は肺損傷を治療することを可能にし得ることを示した。

【0032】

本文書において、例えば、デングウイルス（Dengue virus、ＤＥＮＶ）、エコーウイルス５、例えば、メタニューモウイルス、ライノウイルス、エンテロウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus、ＨＩＶ）、ジカウイルス、チクングニアウイルスを含む群から選択されるウイルスであり得る。細胞への侵入のための共受容体としてヘパラン硫酸を使用する可能性が高い、当業者に既知の任意のウイルスであり得る。

【0033】

本文書において、細菌は、呼吸器系の病変及び／又は肺損傷を引き起こす可能性が高い、当業者に既知の任意の細菌を意味する。例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、ヘモフィルスインフルエンザＢ型又はマイコプラズマ、例えば、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅを含む群から選択される細菌であり得る。

【0034】

本文書において、真菌は、呼吸器系の病変及び／又は肺損傷を引き起こす可能性が高い、当業者に既知の任意の真菌を意味する。例えば、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｉｃｉ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍｅｎｓ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ
ｓｐ、及び線形動物を含む群から選択される真菌であり得る。

【0035】

本文書において、寄生虫は、呼吸器系の病変及び／又は肺損傷を引き起こす可能性が高い、当業者に既知の任意の寄生虫を意味する。例えば、呼吸器病変（例えば、シャーガス病、肺アメーバ症）に関与する寄生虫であり得る。例えば、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ ｃｒｕｚｉ又はアメーバ、例えば、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａを含む群から選択される寄生虫であり得る。

【0036】

本明細書において、モノマーは、例えば、糖、エステル、アルコール、アミノ酸、又はそれらのヌクレオチド若しくは誘導体からなる群から選択されるモノマーを意味する。

【0037】

本発明において、Ａモノマーは、式Ｉのポリマーの基本的な要素を構成し、同一であってもよく、又は異なっていてもよい。

【0038】

本発明において、同一又は異なるＡモノマーは、独立して、糖又はその誘導体から選択され得る。

【0039】

本発明において、Ａモノマーは、独立して、以下の式のモノマーであってもよく、

【0040】

【化1】

【0041】

式中、Ｒ_１１及びＲ_１２は、独立して、酸素原子、任意選択で分岐及び／又は不飽和である脂肪族炭化水素鎖、独立して１つ以上の酸素及び／又は窒素原子を含むヘテロアリール基、アルデヒド官能性、カルボン酸基、ジオール、置換ジオール、式－Ｒ_１３－（Ｘ）ｎ－Ｒ_１４の基であり、Ｒ_１３は、任意選択で分岐及び／又は不飽和であるＣ_１～Ｃ_４脂肪族炭素鎖であり、Ｘは、酸素及び窒素から選択されるヘテロ原子であり、は１～４の範囲の整数であり、Ｒ_１４は、水素原子、任意選択で分岐及び／又は不飽和である、脂肪族炭化水素鎖、１つ以上の酸素及び／又は窒素原子を独立して含むヘテロアリール基、アルデヒド機能、カルボン酸基、ジオール、置換ジオールである。

【0042】

本発明において、モノマーの組み合わせによって、ポリマー骨格、例えば、ポリエステル、ポリアルコール、多糖類のポリマー骨格、核酸型又はタンパク質型のポリマー骨格を形成することができる。

【0043】

本発明において、ポリエステルの中で、これらは、例えば、生合成若しくは化学合成からのコポリマー、例えば、脂肪族ポリエステル、又は天然由来のポリエステル、例えばポリヒドロキシアルカノエートであり得る。

【0044】

本発明において、多糖類及びそれらの誘導体は、細菌、動物、真菌、及び／又は植物由来であり得る。これらは、例えば、一本鎖多糖類、例えば、ポリグルコース、例えば、デキストラン、セルロース、ベータグルカン、又はより複雑な単位、例えばキサンタン、例えば、グルコース、マンノース及びグルクロン酸、又はグルクロン及びグルコグルクロナンを含む他のモノマーであり得る。

【0045】

本発明において、植物由来の多糖類は、一本鎖、例えば、セルロース（グルコース）、ペクチン（ガラクツロン酸）、フカン、デンプン、又はアルギネート（グルロン酸及びマンヌロン酸）などのより複雑なものであり得る。

【0046】

本発明において、真菌由来の多糖類は、例えば、ステログルカン（steroglucan）であり得る。

【0047】

本発明において、動物由来の多糖類は、例えば、キチン又はキトサン（グルコサミン）であり得る。

【0048】

本発明において、式Ｉのポリマーの基本的な要素を構成するＡモノマーは、有利には、同一であり得る。

【0049】

本発明において、式Ｉのポリマーの基本的な要素を構成するＡモノマーは、有利には、グルコースであり得る。

【0050】

「ａ」によって式（Ｉ）で定義されるＡモノマーの数は、上述の式（Ｉ）のポリマーの重量が２，０００ダルトン以上であるようなものであってもよい。「ａ」によって式（Ｉ）で定義されるＡモノマーの数は、上述の式（Ｉ）のポリマーの重量がほぼ２，０００～６，０００ダルトンであるようなものであってもよく、例えば、少なくとも１０個のグルコースモノマーに対応する。例えば、上述の式（Ｉ）のポリマーの重量は、ほぼ３，０００ダルトン～６，０００ダルトンであってもよく、例えば、１２～２０個のグルコースモノマーに対応する。

【0051】

「ａ」によって式（Ｉ）で定義されるＡモノマーの数はまた、上述の式（Ｉ）のポリマーの重量が約２，５００，０００ダルトン未満であるようなものであってもよい（７，０００個のグルコースモノマーに対応する）。

【0052】

「ａ」によって式（Ｉ）で定義されるＡモノマーの数はまた、上述の式（ＩＩ）のポリマーの重量が、ほぼ２，０００～５００，０００ダルトン、例えば、３，０００～５００，０００ダルトン、例えば、３，０００ダルトン、５，０００ダルトン、６，０００ダルトン、１０，０００ダルトン、２０，０００ダルトン、４０，０００ダルトン、８０，０００ダルトン、２２０，０００ダルトン、５００，０００ダルトンに等しくなるようなものであってもよい。

【0053】

有利には、上述の式（Ｉ）のポリマーの重量は、３，０００～２５０，０００ダルトン、例えば、３，０００～６，０００ダルトン、又は例えば、２０，０００～２５０，０００ダルトン、又は例えば、７５，０００～１５０，０００ダルトンから構成され得る。

【0054】

有利には、上述の式（Ｉ）のポリマーの重量は、３，０００～５００，０００ダルトン、例えば、３，０００～２５０，０００ダルトン、例えば、３，０００～６，０００ダルトン、又は例えば、２０，０００～２５０，０００ダルトン、又は例えば、７５，０００～１５０，０００ダルトンから構成され得る。

【0055】

本発明において、Ｘを表す－Ｒ_１ＣＯＯＲ_２基において、Ｒ_１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、プロピル、ペンチル、好ましくは、メチル基であってもよく、Ｒ_２は、結合、Ｃ_１～_６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、プロピル、ペンチル、Ｒ_２１Ｒ_２２基であってもよく、Ｒ_２１は、アニオンであり、アルカリ金属の群から選択されるカチオンＲ_２２。

【0056】

好ましくは、Ｘ基は、式－Ｒ_１ＣＯＯＲ_２の基であり、Ｒ_１は、メチル基－ＣＨ_２－及びＲ_２Ｒ_２１Ｒ_２２基であり、Ｒ_２１は、アニオンであり、アルカリ金属の群から選択されるカチオンＲ_２２、好ましくは、Ｘ基は、式－ＣＨ_２－ＣＯＯ^－の基、又はカルボキシメチルである。

【0057】

本発明において、Ｘを表す－Ｒ_９（Ｃ＝Ｏ）Ｒ_１０基において、Ｒ_９は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、プロピル、ペンチル、好ましくは、メチル基であってもよく、Ｒ_１０は、結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、プロピル、ペンチル、ヘキシルであってもよい。

【0058】

「ｘ」によって一般式（Ｉ）で定義されるＸ基による全てのＡモノマーの置換率は、１０～１５０％、４０～８０％、好ましくは、５０％又は６０％程度で構成され得る。

【0059】

本発明において、以下の式－Ｒ_３ＯＳＯ_３Ｒ_４、－Ｒ_５ＮＳＯ_３Ｒ_６、－Ｒ_７ＳＯ_３Ｒ_８のうちの１つを有し、Ｙ基を表す基において、Ｒ_３は、結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、プロピル、ペンチル、好ましくは、メチル基であってもよく、Ｒ_５は、結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、プロピル、ペンチル、好ましくは、メチル基であってもよく、Ｒ_７は、結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、例えば、メチル、エチル、ブチル、プロピル、ペンチル、好ましくは、メチル基であってもよく、Ｒ_４、Ｒ_６及びＲ_８は、独立して、水素原子又はカチオンＭ^＋であってもよく、例えば、Ｍ^＋は、アルカリ金属であってもよい。

【0060】

好ましくは、Ｙ基は、式－Ｒ_７ＳＯ_３Ｒ_８の基であり、Ｒ_７は、結合であり、Ｒ_８は、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム及びセシウムを含む群から選択されるアルカリ金属である。好ましくは、Ｙ基は、－ＳＯ_３ ^－、－ＳＯ_３ ^－Ｎａ^＋基である。

【0061】

「ｙ」によって一般式（Ｉ）で定義されるＹ基による全てのＡモノマーの置換率は、１
０～１７０％、３０～１５０％、５５～１６０％、５５～８５％、１２０～１６０％、好ましくは、７０、１４０、又は１５０％程度で構成され得る。

【0062】

本発明において、上の置換率の定義、１００％の置換率「ｘ」は、本発明のポリマーの各Ａモノマーが、統計的にＸ基を含有することを意味する。同様に、１００％の置換率「ｙ」は、本発明のポリマーの各モノマーが、統計的にＹ基を含有することを意味する。１００％を超える置換率は、各モノマーが、統計的に、考慮される型の基を１つより多く有するという事実を反映している。逆に、１００％未満の置換率は、各モノマーが、統計的に、考慮される型の基を１つ未満有するという事実を反映している。

【0063】

ポリマーはまた、Ｘ及びＹ以外の官能性化学基（Ｚで示される）を含み得る。

【0064】

本発明において、Ｚ基は、同一であってもよく、又は異なっていてもよく、独立して、アミノ酸、脂肪酸脂肪アルコール、セラミド、若しくはそれらの誘導体、ヌクレオチドアドレスアドレッシング配列、抗体、抗体断片を含む群から選択されてもよい。

【0065】

Ｚ基はまた、同一又は異なる活性剤であり得る。Ｚ基は、例えば、治療薬剤、診断剤、抗炎症剤、抗菌剤、抗生物質、抗ウイルス剤、成長因子、細胞間コミュニケーションサイトカイン、例えばインターフェロン、酵素、抗酸化化合物、ポリフェノール、タンニン、アントシアニン、リコペン、テルペノイド、及びレスベラトロールであり得る。本発明において、Ｚ基は、有利には、飽和又は不飽和の脂肪酸であり得る。Ｚ基は、例えば、酢酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、トランスバクセン酸、リノール酸、リノレイド酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、クルパノドン酸、又はドコサヘキサエン酸を含む群から選択される脂肪酸であり得る。好ましくは、脂肪酸は、酢酸である。

【0066】

本発明において、Ｚ基は、有利には、アラニン、アスパラギン、芳香族鎖、例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロキシン又はヒスチジンを含む群から選択されるＬ系列又はＤ系列のアミノ酸であり得る。好ましくは、アミノ酸は、フェニルアラニンである。

【0067】

本発明において、Ｚ基は、酸化防止剤、例えば、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、Ｂ９、Ｂ６、グルタチオン、セレン、ポリフェノール、例えば、カテキン（例えば緑茶）、フラボノイド、タンニン、アントシアニン（例えば赤色の果実）、リコピン、テルペノイド、及びレスベラトロールであり得る。

【0068】

本発明において、Ｚ基は、老化防止化合物、例えば、レチノイド、アラントインであり得る。

【0069】

本発明において、Ｚ基は、抗体、抗体断片、例えばＦａｂ断片であり得る。例えば、抗体及び／又は抗体断片、例えば、血液脳関門を標的とする可能性が高い抗体及び／又は抗体断片に対処することができる。

【0070】

本発明において、Ｚ基は、抗ウイルス剤であり得る。Ｚ基は、任意の好適な抗ウイルス剤、例えば、細胞へのウイルス侵入へのアクセスを遮断するか、又はその受容体に対してリガンドとして天然ウイルスを模倣する受容体デコイ及び／若しくは受容体模倣物及び／又は共受容体若しくは抗イディオタイプ抗体として作用する抗ウイルス剤であり得る。Ｚ基は、例えば、コロナウイルスの場合、Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ Ｍｉｌｅｗｓｋａ ｅｔ
ａｌ．，「Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ＮＬ６３ Ｕｔｉｌｉｚｅｓ Ｈｅｐａｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ ｆｏｒ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ｔｏ Ｔａｒｇｅｔ Ｃｅｌｌｓ」Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１４ Ｖｏｌｕｍｅ ８８ Ｎｕｍｂｅｒ ２２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ｐａｇｅｓ １３２２１－１３２３０によって、及びＨｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．ｉｎ「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｃｅｌｌ Ｅｎｔｒｙ Ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ＡＣＥ２ ａｎｄ ＴＭＰＲＳＳ２ ａｎｄ Ｉｓ Ｂｌｏｃｋｅｄ ｂｙ ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ Ｐｒｏｖｅｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ２０２０」，Ｃｅｌｌ １８１，１－１０ ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０２０．０２．０５２によって記載されるような、アンジオテンシン２変換酵素（angiotensin 2 converting enzyme、ＡＣＥ）阻害剤、又はセリンプロテアーゼ阻害剤、例えば、細胞へのウイルス侵入のための共受容体として関与するＴＭＰＲＳＳ２であり得る。

【0071】

有利には、Ｚ基は、ポリマーに更なる生物学的特性又は物理化学的特性を付与することができる。例えば、Ｚ基は、例えば、より良好な拡散又は組織浸透を可能にする上述のポリマーの溶解性又は親油性を増加させることができる。

【0072】

有利には、Ｚ基は、ポリマーに更なる生物学的特性又は物理化学的特性を付与することができる。したがって、本発明のポリマーは、例えば、Ｚ基が、抗酸化化合物、老化防止化合物から選択される場合、本発明のポリマーは、有利には、これらの化合物を運ぶことができ、したがって、更なる及び／又は相補的な生物学的効果を提供することができる。

【0073】

Ｚが存在するポリマーは、以下の式ＩＩ：Ａａ Ｘｘ Ｙｙ Ｚｚ（ＩＩ）を有していてもよく、式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ａ、ｘ、ｙは、本明細書で上に定義される通りであり、ｚは、Ｚ基による置換率である。

【0074】

本発明において、式（ＩＩ）のポリマーの基本的な要素を構成するＡモノマーは、有利には、同一であり得る。

【0075】

本発明において、式（ＩＩ）のポリマーの基本的な要素を構成するＡモノマーは、有利には、グルコースであり得る。

【0076】

「ａ」によって式（ＩＩ）で定義されるＡモノマーの数は、上述の式（ＩＩ）のポリマーの重量が２，０００ダルトン以上であるようなものであってもよい。「ａ」によって式（ＩＩ）で定義されるＡモノマーの数は、上述の式（ＩＩ）のポリマーの重量が約２，０００～６，０００ダルトンであるようなものであってもよく、例えば、少なくとも１０個のグルコースモノマーに対応する。例えば、上述の式（ＩＩ）のポリマーの重量は、ほぼ３，０００ダルトン～６，０００ダルトンであってもよく、例えば、１２～２０個のグルコースモノマーに対応する。

【0077】

「ａ」によって式（ＩＩ）で定義されるＡモノマーの数はまた、上述の式（ＩＩ）のポリマーの重量が約２，５００，０００ダルトン未満であるようなものであってもよい（７，０００個のグルコースモノマーに対応する）。

【0078】

「ａ」によって式（ＩＩ）で定義されるＡモノマーの数はまた、上述の式（ＩＩ）のポリマーの重量が、ほぼ２，０００～５００，０００ダルトン、例えば、３，０００～５００，０００ダルトン、例えば、３，０００ダルトン、５，０００ダルトン、６，０００ダルトン、１０，０００ダルトン、２０，０００ダルトン、４０，０００ダルトン、８０，０００ダルトン、２２０，０００ダルトン、５００，０００ダルトンに等しくなるようなものであってもよい。

【0079】

有利には、上述の式（ＩＩ）のポリマーの重量は、３，０００～５００，０００ダルトン、例えば、３，０００～２５０，０００ダルトン、例えば、３，０００～６，０００ダルトン、又は例えば、２０，０００～２５０，０００ダルトン、又は例えば、７５，０００～１５０，０００ダルトンから構成され得る。

【0080】

「ｘ」によって一般式（ＩＩ）で定義されるＸ基による全てのＡモノマーの置換率は、１０～１５０％、４０～８０％、好ましくは、５０％又は６０％程度で構成され得る。

【0081】

「ｙ」によって一般式（ＩＩ）で定義されるＹ基による全てのＡモノマーの置換率は、１０～１７０％、３０～１５０％、５５～１６０％、５５～８５％、１２０～１６０％、好ましくは、７０、１４０、又は１５０％程度であり得る。

【0082】

本発明において、「ｚ」によって表されるＺ基による置換率は、１～５０％、１０～２５％、好ましくは、１５、２０、又は２５％に等しくてもよい。

【0083】

Ｘ、Ｙ、及びＺ基は、Ａモノマーに独立して結合してもよく、及び／又は互いに独立して結合してもよい。Ｘ、Ｙ、及びＺ基のうちの少なくとも１つが、第１のもの以外のＸ、Ｙ、及びＺ基に独立して結合している場合、上述のＸ、Ｙ、又はＺ基のうちの１つは、Ａモノマーに結合している。

【0084】

したがって、Ｚ基は、Ａモノマーに直接的に共有結合してもよく、又はＸ及び／若しくはＹ基に共有結合してもよい。

【0085】

本発明において、Ｚ基はまた、共有結合以外の結合によって、例えば、イオン結合（例えばイオン性相互作用を介する）、疎水性結合又は疎水性結合によって、式ＡａＸｘＹｙのポリマーとコンジュゲート化することができる。次いで、本発明のポリマーは、Ｚベクトル化システムを構成することができる。

【0086】

本発明において、ポリマーは、例えば、化合物ＯＴＲ４１２０、ＯＴＲ４１２０１、ＯＴＲ４１２０２、ＯＴＲ４１２０３、ＯＴＲ４１２０５、ＯＴＲ４１２１０、ＯＴＲ４１３０１、ＯＴＲ４１３０２、ＯＴＲ４１３０３、ＯＴＲ４１３０５、ＯＴＲ４１３１０、ＯＴＲ３１３１を含む群から選択されるポリマーであり得る。

【0087】

本発明において、ポリマーは、例えば、以下の表１に述べられる特徴を有する、化合物ＯＴＲ４１２０１、ＯＴＲ４１２０２、ＯＴＲ４１２０３、ＯＴＲ４１２０５、ＯＴＲ４１２１０、ＯＴＲ４１２０、ＯＴＲ４１２２、ＯＴＲ４１２５、ＯＴＲ４１３０１、ＯＴＲ４１３０２、ＯＴＲ４１３０３、ＯＴＲ４１３０５、ＯＴＲ４１３１０、ＯＴＲ３１３１、ＯＴＲ４１３２、ＯＴＲ４１３５、ＯＴＲ４１５を含む群から選択されるポリマーであり得る。

【0088】

【表1】

表１：Ａが、グルコース（ＭＷ １８０Ｄａ）であり、Ｘが、カルボキシメチル（ＭＷ
５８Ｄａ）であり、Ｙ：ＳＯ_３ ^－（ＭＷ ８０Ｄａ）であり、Ｚは、アセテート（ＭＷ
４３Ｄａ）又はフェニルアラニン（ＭＷ １６５Ｄａ）である、Ａａ Ｘｘ Ｙｙ（Ｉ）及びＡａ Ｘｘ Ｙｙ Ｚｚ（ＩＩ）ファミリーのポリマー。

【0089】

本発明において、組成物は、組成物の体積に対して、重量単位で０．１～１００μｇ／ｍＬの濃度の生体適合性ポリマーを含み得る。例えば、組成物は、組成物の総体積に対して、重量単位で１～１００μｇ／ｍＬ、１０～１００μｇ／ｍｌの濃度の生体適合性ポリマーを含み得る。

【0090】

本発明において、組成物は、その投与に従って製剤化及び／又は適合され得る。例えば、非経口投与の場合、組成物は、１回の投与、２日毎又は３日毎に１回の投与、例えば、１週間当たり２～３回の頻度で、体重１キログラム当たり０．０１～５ｍｇ、好ましくは体重１キログラム当たり０．１～１．５ｍｇで構成される用量の生体適合性ポリマーを送達するように投与され得る。

【0091】

例えば、経口投与の場合、組成物は、１日１回又は隔週投与の頻度で、体重１キログラム当たり０．１～５ｍｇ、好ましくは０．０１～１．５ｍｇで構成される用量の生体適合性ポリマーを送達するように投与され得る。

【0092】

舌下投与の場合、用量は、１日１回又は隔週で、０．５μｇ／ｋｇ～１００μｇ／ｋｇであり得る。

【0093】

例えば、動脈内投与の場合、生体適合性ポリマーは、組成物の総体積に対して、重量基準で０．１～１００μｇ／ｍＬ、好ましくは１～２０ｍＬの範囲の濃度の生体適合性ポリマーであり得る。

【0094】

例えば、経口投与の場合、生体適合性ポリマーは、組成物の総体積に対して、重量基準で０．１～１００μｇ／ｍＬ、好ましくは、１～２０ｍＬの範囲、好ましくは５ｍＬに等しい濃度の生体適合性ポリマーであり得る。

【0095】

例えば、空気による、例えば、鼻腔用スプレーとして、好ましくは吸入又は噴霧による投与の場合、生体適合性ポリマーは、組成物の総体積に対して、重量基準で０．１～１００μｇ／ｍＬ、好ましくは、１～２０ｍＬの範囲、好ましくは５ｍＬに等しい濃度の生体適合性ポリマーであり得る。例えば、５～１０分間で構成される投与時間で１分当たり１～３ｍＬの送達を可能にするネブライザに配置された、例えば、１００μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１２０又は１０μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１３１の水溶液の組成物（好ましくは１～２０ｍＬ）であり得る。例えば、５～１０分間で構成される投与時間で１分当たり０．５～３ｍＬの送達を可能にするネブライザに配置された、例えば、１０～１００μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１２０、例えば、１０μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１２０、又は１０μｇ／ｍＬ～１００μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１３１の水溶液の組成物（好ましくは１～２０ｍＬ）であり得る。５分間の投与時間で１分当たり０．５ｍＬの送達を可能にするネブライザに配置された、例えば、１０～１００μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１２０、例えば、１０μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１２０の水溶液の組成物であり得る。

【0096】

本発明によれば、組成物は、ヒアルロン酸を更に含み得る。

【0097】

本文書において、「ヒアルロン酸」は、当業者に既知の任意のヒアルロン酸、例えば、Ｄ－グルクロン酸及びＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミンの繰り返し単位から構成される非硫酸化直鎖グリコサミノグリカンを意味する。ヒアルロン酸は、例えば、その酸形態若しくは塩形態のヒアルロン酸（hyaluronic acid、ＨＡ）（ヒアルロネート）であってもよく、架橋ヒアルロン酸ＨＡは、Ｄ－グルクロン酸及びＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミンの繰り返し単位で構成される非硫酸化直鎖グリコサミノグリカンである（Ｔａｍｍｉ Ｒ．，Ａｇｒｅｎ ＵＭ．，Ｔｕｈｋａｎｅｎ ＡＬ．，Ｔａｍｍｉ Ｍ．Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｓｋｉｎ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２９（２）：１－８１，１９９４［２６］）。例えば、５，０００～３，０００，０００ダルトン、好ましくは５０，０００～２，０００，０００ダルトンの平均分子量分率を有するヒアルロン酸であり得る。本文書において、ヒアルロン酸は、当業者に既知の任意の方法によって得ることができる。これは、例えば、Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｆｒａｇｍｅｎｔｓ：ａｎ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ－ｒｉｃｈ ｓｙｓｔｅｍ（Ｒ．Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５８（２００６）６９９－７１５［２７］）という雑誌に記載されている方法であり得る。ヒアルロン酸はまた、それらの名称及び／又は分子量にかかわらず、市販の天然又は修飾ヒアルロン酸であってもよく、例えば、Ｈｙａｃｔｉｖｅ ＣＰＮ、Ｃｒｉｓｔａｌｈｙａｌ、Ｎｕｔｒａ ＨＡ、Ｏｌｉｇｏ ＨＡ、Ｄ Ｆａｃｔｏｒ、Ｈｙａｌｕｄｅｒｍ、ｊｕｖｅｌｉｆｔ、Ｒｅｓｔｙｌａｎｅ、Ｒｅｖｉｔａｃａｒｅから選択される市販のヒアルロン酸であってもよいが、このリストは網羅的ではない。また、Ｃｏｎｔｉｐｒｏ社によって上市されているヒアルロン酸であってもよい（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｏｎｔｉｐｒｏ．ｃｏｍ／ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ／ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ－ｏｆ－ａｎｔｉ－ａｇｅｉｎｇ－ｃｏｓｍｅｔｉｃ－ｒａｗ－ｍａｔｅｒｉａｌｓ／ＨｙＡｃｔｉｖｅ”）。

【0098】

本文書において、組成物は、組成物の総重量に対して、０．１～５重量％の濃度のヒアルロン酸を含み得る。例えば、組成物は、組成物の総重量に対して、０．２重量％～２．５重量％の濃度のヒアルロン酸を含み得る。

【0099】

本文書において、組成物は、組成物の総体積に対して、重量基準で１～１０ｍｇ／ｍＬの濃度のヒアルロン酸を含み得る。

【0100】

有利には、本発明者は、バイオポリマー及びヒアルロン酸を含む組成物によって、微生物、特にウイルスによって引き起こされる呼吸器系の病変を治療することができることを実証した。更に、バイオポリマー及びヒアルロン酸を含む組成物は、有利には、呼吸器系の病変、有利には肺損傷の修復の相乗効果を提供することを可能にする。

【0101】

本文書において、「薬学的組成物」は、当業者に既知の任意の形態の薬学的組成物を意味する。本文書において、薬学的組成物は、例えば、注射可能な溶液であり得る。例えば、注射可能な溶液、例えば、局所投与若しくは全身注射のための、例えば、生理学的血清中、注射可能なグルコース溶液中、賦形剤（例えばデキストリン）の存在下、例えば、当業者に既知の濃度、例えば、１マイクログラム～数ミリグラム／ｍＬの注射可能な溶液であり得る。薬学的組成物は、例えば、液体製剤、経口発泡剤形、経口粉末、多粒子系、又は口内分散性剤形を含む群から選択される、経口投与を意図した薬物であり得る。

【0102】

例えば、薬学的組成物が、経口投与のためのものである場合、溶液、シロップ、懸濁液、エマルジョンを含む群から選択される液体製剤の形態であり得る。薬学的組成物が、経口発泡剤形の形態である場合、錠剤、顆粒、粉末を含む群から選択される形態であり得る。薬学的組成物が、経口粉末又は多粒子系の形態である場合、ビーズ、顆粒、ミニ錠剤、及び微粒剤を含む群から選択される形態であり得る。薬学的組成物が、口内分散性剤形の形態である場合、口内分散性錠剤、凍結乾燥ウェハース、薄膜、チュアブル錠、錠剤、カプセル、又は医療チューインガムからなる群から選択される形態であり得る。

【0103】

本発明によれば、薬学的組成物は、例えば、口腔又は舌下錠剤、ロゼンジ、液滴、スプレー用の溶液を含む群から選択される、経口、例えば、口腔及び／又は舌下投与のための薬学的組成物であり得る。

【0104】

本発明によれば、薬学的組成物は、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、パッチ、及びフォームを含む群から選択される、局所投与、経皮投与のための薬学的組成物であり得る。

【0105】

本発明によれば、薬学的組成物は、例えば、ネブライザ及び／又は吸入器とともに投与される、例えばエアロゾルの形態の、呼吸器又は経鼻投与のための薬学的組成物であり得る。

【0106】

本発明によれば、組成物は、例えば、点鼻薬、鼻腔用スプレー、経鼻用粉末、エアロゾ
ル、例えばエアロゾル及び／又は圧縮ガス鼻腔用スプレー、又はネブライザを含む群から選択される、鼻、鼻呼吸器、又は呼吸器投与のための組成物であり得る。

【0107】

本発明によれば、薬学的組成物は、例えば肺内注射による、肺内投与に好適な薬学的組成物であり得る。

【0108】

有利には、薬学的組成物が鼻又は呼吸器投与に適合される場合、有利には、気管支肺的であり得る。

【0109】

好ましくは、薬学的組成物は、鼻、鼻呼吸器、又は呼吸器投与のための薬学的組成物であり得る。

【0110】

本発明によれば、薬学的組成物は、非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、頭蓋内、髄腔内投与のための薬学的組成物であり得る。

【0111】

本発明の組成物はまた、例えば、同時又は別個の使用のために、又は使用されるガレヌス製剤に応じて経時的に拡散して使用するための、少なくとも１つの他の活性成分、特に別の治療活性成分を含み得る。この他の成分は、例えば、微生物、例えばウイルス又は細菌によって引き起こされる呼吸器系の感染を有する患者に発生し得る日和見感染の治療に使用される活性成分であり得る。また、当業者に知られている薬学的製品、例えば、抗生物質、抗炎症剤、抗ウイルス薬であり得る。

【0112】

本発明の組成物はまた、例えば、同時又は別個の使用のために、又は使用されるガレヌス製剤に応じて経時的に拡散して使用するための、少なくとも１つの他の活性成分、特に別の治療活性成分を含み得る。この他の成分は、例えば、例えば日和見感染の治療に使用される活性成分、又はビタミン、例えば高用量（例えば５０～１００ｍｇ／ｋｇ／日）で使用されるビタミンＣ、又は鎮痛剤若しくは抗生物質若しくは気管支拡張薬（例えば、サルブタモール）、又はコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、又は抗ウイルス薬（例えば、インターフェロンアルファ－２ｂ又はロピナビル抗ウイルス療法などであり得る。

【0113】

本文書において、生体適合性ポリマー及びヒアルロン酸の投与は、同時、連続的、又は付随的であり得る。

【0114】

本発明によれば、投与のうちの少なくとも１つは、局所、経口、呼吸経路、又は注射によって、好ましくは呼吸経路によって実施され得る。２回の投与は、同じ方式で、又は異なって実行することができる。例えば、生体適合性ポリマー及びヒアルロン酸は、呼吸経路によって投与され得る。投与はまた、治療されるべき領域及び／又は生体組織の機能であり得る。

【0115】

本発明によれば、組成物は、例えば、１回のみ投与され得る。

【0116】

本発明によれば、組成物は、更に、例えば、１日１回、１日に２回、及び週に１回、又はそれより少なく投与され得る。例えば、１日に１回、１日に２回、又はそれより少ない、例えば、１日おきに１回、又は週に１回投与され得る。

【0117】

本発明、及び投与態様によれば、組成物は、生理食塩水組成物の場合、例えば、１日１回、１日に２回、及び週に１回、又はそれより少なく投与され得る。組成物は、例えば、１日に１回、１日に２回、又はそれより少なく投与され得る。

【0118】

本発明によれば、組成物は、例えば、１日～３ヶ月間、例えば２ヶ月間、例えば１ヶ月間、例えば１週間にわたって投与され得る。例えば、組成物は、１～３週間、例えば、毎日又は１日おきの投与頻度で投与され得る。

【0119】

例えば、組成物が、呼吸経路による投与に好適な形態である場合、組成物は、好ましくは、２日毎又は３日毎の投与頻度で投与され得る。
本発明によれば、組成物は、例えば、１日１回、１日に２回、及び週に１回投与され得る。組成物は、例えば、１日１回、１日に２回、又はそれより多く投与され得る。本発明によれば、組成物は、例えば、１日～３ヶ月間、例えば２ヶ月間にわたって投与され得る。例えば、組成物は、毎日の投与頻度で３ヶ月間にわたって投与され得る。

【0120】

本発明者は、驚くべきことに、式ＡａＸｘＹｙ又はＡａＸｘＹｙＺｚの生体適合性ポリマーと、天然若しくは修飾ヒアルロン酸との組み合わせが、有利には、かつ驚くべきことであるが、治療における相乗効果を得ることを可能にすることを実証した。特に、本発明者は、その得られた効果が、両方とも化合物の各々の個々の効果を超える相乗効果であり、また、有利には、これらの効果の持続時間の増加を示した。

【0121】

他の利点は、例示として提供される添付の図面によって例示される以下の実施例を読むことによって、当業者によって見ることができる。

【実施例】

【0122】

実施例１：インフルエンザウイルスに感染した患者の治療における生体適合性ポリマーの使用
Ａ／生体適合性ポリマーの調製。
生体適合性ポリマーＲＧＴＡの合成は、従来技術に広く記載されており、例えば、「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｌｆｏｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ｆｒｅｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｇｒｏｕｐｓ（ＯＨ）ｏｒ ｐｒｉｍａｒｙ ｏｒ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｍｉｎｅｓ」という名称の米国特許第７３９６９２３号に、また抄録参考文献Ｙａｓｕｎｏｒｉ Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０１１，３２：７６９ｅ７７６）及びＰｅｔｉｔ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．２００４ Ｍａｒ－Ａｐｒ；５（２）：４４５－５２［２８］に記載されている。

【0123】

ＯＴＲ４１２０を含む、いくつかのタイプのＲＧＴＡが示され、記載されており、多くの前臨床及び臨床の刊行物に記載している（ＲＧＴＡ（登録商標）－ｂａｓｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｔｈｅｒａｐｙ－Ａ ｎｅｗ ｂｒａｎｃｈ ｏｆ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ
ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｉｎ ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ．Ｂａｒｒｉｔａｕｌｔ Ｄ，Ｄｅｓｇｒａｎｇｅｓ Ｐ，Ｍｅｄｄａｈｉ－Ｐｅｌｌｅ Ａ，Ｄｅｎｏｉｘ ＪＭ，Ｓａｆｆａｒ ＪＬ．Ｊｏｉｎｔ Ｂｏｎｅ Ｓｐｉｎｅ．２０１７ Ｍａｙ；８４（３）：２８３－２９２．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｂｓｐｉｎ．２０１６．０６．０１２［２９］，ＲＧＴＡ（登録商標）ｏｒ ＲｅＧｅｎｅｒａＴｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ｍｉｍｉｃ ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｉｎ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｆｒｏｍ ｃｏｎｃｅｐｔ ｔｏ ｃｕｒｉｎｇ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂａｒｒｉｔａｕｌｔ Ｄ，Ｇｉｌｂｅｒｔ－Ｓｉｒｉｅｉｘ Ｍ，Ｒｉｃｅ ＫＬ，Ｓｉｎｅｒｉｚ Ｆ，Ｐａｐｙ－Ｇａｒｃｉａ Ｄ，Ｂａｕｄｏｕｉｎ Ｃ，Ｄｅｓｇｒａｎｇｅｓ Ｐ，Ｚａｋｉｎｅ Ｇ，Ｓａｆｆａｒ ＪＬ，ｖａｎ Ｎｅｃｋ Ｊ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ．２０１７ Ｊｕｎ；３４（３）：３２５－３３８．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１０７１９－０１６－９７４４－５［２］。化合物ＯＴＲ４１３１は、Ｆｒｅｓｃａｌｉｎｅ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ Ｐａｒｔ Ａ．２０１３ Ｊｕｌ；１９（１３－１４）：１６４１－５３．ｄｏｉ：１０．１０８９／ｔｅｎ．ＴＥＡ．２０１２．０３７７［３０］），Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｔｈｅ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ ＲＧＴＡ（登録商標）ｂａｓｅｄ ｍａｔｒｉｘ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｔｅｎｄｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ ｉｎ ｒａｃｉｎｇ ｈｏｒｓｅｓ．Ｊａｃｑｕｅｔ－Ｇｕｉｂｏｎ Ｓ，Ｄｕｐａｙｓ ＡＧ，Ｃｏｕｄｒｙ Ｖ，Ｃｒｅｖｉｅｒ－Ｄｅｎｏｉｘ Ｎ，Ｌｅｒｏｙ Ｓ，Ｓｉｎｅｒｉｚ Ｆ，Ｃｈｉａｐｐｉｎｉ Ｆ，Ｂａｒｒｉｔａｕｌｔ Ｄ，Ｄｅｎｏｉｘ ＪＭ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１８ Ｍａｒ ９；１３（３）：ｅ０１９１７９６．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１９１７９６［３１］に記載されるような脂肪酸（すなわち、酢酸）であるラジカルＺを含む化合物である。Ｚが、フェニルアラニンなどのアミノ酸（Ｈｅｐａｒａｎ ｓｕｌｆａｔｅ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｏｐａｔｈｉｃ ｓｅｅｄｓ．Ｈｏｌｍｅｓ ＢＢ，ＤｅＶｏｓ ＳＬ，Ｋｆｏｕｒｙ Ｎ，Ｌｉ Ｍ，Ｊａｃｋｓ Ｒ，Ｙａｎａｍａｎｄｒａ Ｋ，Ｏｕｉｄｊａ ＭＯ，Ｂｒｏｄｓｋｙ ＦＭ，Ｍａｒａｓａ Ｊ，Ｂａｇｃｈｉ ＤＰ，Ｋｏｔｚｂａｕｅｒ ＰＴ，Ｍｉｌｌｅｒ ＴＭ，Ｐａｐｙ－Ｇａｒｃｉａ Ｄ，Ｄｉａｍｏｎｄ ＭＩ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１３ Ａｕｇ １３；１１０（３３）：Ｅ３１３８－４７．ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１３０１４４０１１０［３２］）、又は別の疎水性化合物（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｈｅｐａｒａｎ ｍｉｍｅｔｉｃ ｐｏｌｙａｎｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ－ｐｒｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｏｕｉｄｊａ ＭＯ，Ｐｅｔｉｔ Ｅ，Ｋｅｒｒｏｓ ＭＥ，Ｉｋｅｄａ Ｙ，Ｍｏｒｉｎ Ｃ，Ｃａｒｐｅｎｔｉｅｒ Ｇ，Ｂａｒｒｉｔａｕｌｔ Ｄ，Ｂｒｕｇｅｒｅ－Ｐｉｃｏｕｘ Ｊ，Ｄｅｓｌｙｓ ＪＰ，Ａｄｊｏｕ Ｋ，Ｐａｐｙ－Ｇａｒｃｉａ Ｄ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００７ Ｎｏｖ ９；３６３（１）：９５－１００［３３］）である他の化合物が、特許文書、米国特許出願第０６６８９７４１号、米国特許出願公開第２０１４３０１９７２（Ａ１）号にも記載されている。
Ｂ／ウイルス感染症、特に、インフルエンザを有する喘息患者の呼吸機能に対するバイオポリマーＯＴＲ４１２０の効果

【0124】

本実施例において、インフルエンザに罹患した喘息患者における呼吸の改善に対する、本発明による生体適合性ポリマーＲＧＴＡ ＯＴＲ４１２０の効果を評価した。この患者は、インフルエンザ感染症を呈し、特に慢性喘息に関連するウイルス感染症の合併症のために入院の病歴（集中治療において入院期間１０日間）を有する、３５歳の女性であった。

【0125】

患者を、１週間（７日間）に１日おきに、吸入によって１００μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１２０で５ｍＬの生理食塩水（ＣＡＣＩＰＬＩＱ（登録商標）、ＯＴＲ３ Ｐａｒｉｓ Ｆｒａｎｃｅ）を摂取しつつ、生体適合性ポリマー、すなわち、化合物ＯＴＲ４１２０で治療した。この溶液を、電気ネブライザを用いた吸入によって経口投与した。吸入時間は、Ｏｍｒｏｎ型の電気吸入器などを使用して、１０分間であった。

【0126】

最初の用量の２４時間後、呼吸器系の窮迫及び／又は障害の臨床徴候は、大幅に低減した。特に、咳発作の頻度（すなわち、１分間当たり数回）が、急速に減少し、それに伴う呼吸と関連する痛み（あえぎ呼吸であった）、及び患者の全身に走る震えがあった。体温も、１週間以内に４０℃から通常の温度である３７℃まで低下し、倦怠感も、極度の疲労から徐々に回復する。

【0127】

１週間の治療後、患者は、呼吸器系の窮迫及び／又は障害の任意の徴候をもはや示さなかった。

【0128】

全ての改善は、特に、最初の用量から２４時間後の全ての改善は、インフルエンザウイルスによって引き起こされる呼吸器系の病変の治療に特に関連しており、有利には、呼吸器系の機能の改善及び回復を可能にする。

【0129】

その結果は、その後に、同一の臨床プロファイルを有する女性患者、及びインフルエンザウイルスに感染した乳児において、上述の患者のインフルエンザウイルスによるその後のウイルス感染中に確認された。

【0130】

同様に、かつ驚くべきことに、本発明による生体適合性ポリマー（すなわちＯＴＲ４１２０）を含む組成物の最初の用量の２４時間後、治療された患者は、呼吸器系の窮迫及び／又は障害の任意の徴候の有意な低減を示した。

【0131】

全ての改善は、特に、最初の用量から２４時間後の全ての改善は、インフルエンザウイルスによって引き起こされる呼吸器系の病変の治療に特に関連しており、有利には、呼吸器系の機能の改善及び回復を可能にする。

【0132】

この実施例は、式ＡａＸｘＹｙ又はＡａＸｘＹｙＺｚのポリマーを含む本発明による組成物の例が、有利には、微生物（すなわち、ウイルス）によって引き起こされる呼吸器系の病変、好ましくは、微生物（特にウイルス）によって引き起こされる肺損傷を治療及び／又は治療を改善することを可能にすることを明確に実証する。特に、この実施例は、本発明による組成物の例が、特に、肺経路によって投与される場合、ウイルス、特にインフルエンザウイルスによって引き起こされる肺損傷を治療することを可能にすることを明確に実証する。

【0133】

この実施例はまた、本発明による組成物の例が、ウイルス、特に、インフルエンザウイルスによって引き起こされる肺損傷を非常に短時間で修復することを可能にし、有利には、特にウイルスによって引き起こされる呼吸器系及び／又は肺の病変に関連する罹患率のリスクを低減することができることを明確に実証する。

【0134】

この実施例はまた、機能的回復を通じて、肺機能の回復が、特に肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の機能の回復に関連することを明確に実証する。言い換えれば、本発明による組成物の一例は、微生物（特にウイルス）によって引き起こされる肺損傷を治療し、また、肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の機能の回復を通じて肺機能を回復することを可能にする。また、この実施例に示されるように、本発明は、肺損傷の単純な治療を超え、有利には、肺機能の欠損（例えば、呼吸窮迫）中に、肺機能を相乗的に回復させることを可能にする。
実施例２：ＭＥＲＳ－ＣｏＶウイルスに感染し、呼吸器症候群を呈する患者の治療における生体適合性ポリマーの使用

【0135】

この実施例において、使用される組成物は、前述の実施例のものと同一、すなわち、ポリマーＯＴＲ４１２０（製品ＣＡＣＩＰＬＩＱ（登録商標）、ＯＴＲ３ Ｐａｒｉｓ Ｆｒａｎｃｅ（ＯＴＲ４１２０））であった。

【0136】

患者は、呼吸窮迫、特に、咳の発生、あえぎ呼吸及び速い呼吸を伴う急性呼吸器症候群、呼吸に伴う痛みを有する、身体の震え、高熱及び疲労の臨床徴候を呈する女性であり、ＭＥＲＳ－ＣｏＶウイルスに陽性であると検査された。

【0137】

患者を、１週間（７日間）に１日おきに、吸入によって１００μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１２０で５ｍＬの生理食塩水（ＣＡＣＩＰＬＩＱ（登録商標）、ＯＴＲ３ Ｐａｒｉｓ Ｆｒａｎｃｅ（ＯＴＲ４１２０））を摂取しつつ、生体適合性ポリマー、すなわち、化合物ＯＴＲ４１２０で治療した。この溶液を、吸入によって経口投与した。吸入時間は、１０分であった。

【0138】

驚くべきことに、本発明による生体適合性ポリマー（すなわちＯＴＲ４１２０）を含む組成物の最初の用量の２４時間後、治療された患者は、呼吸器系の窮迫及び／又は障害の任意の徴候の有意な低減を示した。

【0139】

全ての改善は、特に、最初の用量から２４時間後の全ての改善は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶウイルスによって引き起こされる呼吸器系の病変の治療に特に関連しており、有利には、呼吸器系の機能の改善及び回復を可能にする。

【0140】

この実施例は、式ＡａＸｘＹｙ又はＡａＸｘＹｙＺｚのポリマーを含む本発明による組成物の例が、有利には、微生物（すなわち、ウイルス）によって引き起こされる呼吸器系の病変、好ましくは、微生物（特にウイルス）によって引き起こされる肺損傷を治療及び／又は治療を改善することを可能にすることを明確に実証する。特に、この実施例は、本発明による組成物の例が、特に、肺経路によって投与される場合、Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、特にＭＥＲＳ－ＣｏＶウイルスによって引き起こされる肺損傷を治療することを可能にすることを明確に示す。

【0141】

この実施例はまた、本発明による組成物の例が、ウイルス、特に、コロナウイルスによって引き起こされる肺損傷を非常に短時間で修復することを可能にし、有利には、特にＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスによって引き起こされる呼吸器系及び／又は肺の病変に関連する罹患率のリスクを低減することができることを明確に実証する。

【0142】

この実施例はまた、機能的回復を通じて、肺機能の回復が、特に肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の機能の回復に関連することを明確に実証する。言い換えれば、本発明による組成物の一例は、微生物（特にウイルス）によって引き起こされる肺損傷を治療し、また、肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の機能の回復を通じて肺機能を回復することを可能にする。また、この実施例に示されるように、本発明は、肺損傷の単純な治療を超え、有利には、肺機能の欠損（例えば、呼吸窮迫及び／又は呼吸器系の障害）中に、肺機能を相乗的に回復させることを可能にする。
実施例３：季節性インフルエンザウイルスに感染した患者の治療における生体適合性ポリマーの使用

【0143】

この実施例では、使用される組成物は、上の実施例１のものとは異なっており、すなわち、ポリマーＯＴＲ４１３１は、１０μｇ／ｍＬの濃度の生理食塩水中にあり、０．２％の高分子量ヒアルロン酸（ＨＴＬ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含んでいた。

【0144】

この患者は、インフルエンザの臨床徴候（すなわち、高熱、ほぼ３９℃）を呈し、呼吸困難であり、呼吸時に痛みがあり、むせ返るような咳の発作がある、７４歳の男性であった。患者が高齢であったため、患者の臨床状態の移行に対応して、入院は４８時間予定された。

【0145】

患者を、２日毎に１００μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１３１で、０．２％のヒアルロン酸も含む５ｍＬの生理食塩水を摂取しつつ、生体適合性ポリマー、すなわち、化合物ＯＴＲ４１３１で治療した。

【0146】

特に、この実施例において、ＯＴＲ４１３１は、市販のＨＡ（注射可能グレード）の５ｍｇ／ｍＬ溶液中、１０μ／ｍＬで使用された。

【0147】

この溶液を、吸入によって経口投与した。吸入時間は、１０分であった。

【0148】

驚くべきことに、本発明による生体適合性ポリマー（すなわちＯＴＲ４１３１）を含む組成物の最初の用量の２４時間後、治療された患者は、咳の有意な低減を示し、呼吸困難及び呼吸時の痛みの有意な低減も示した。

【0149】

前述の組成物の第２の用量は、最初の用量のおよそ４８時間後に与えられた。最初の用量の２４時間後、驚くべきことに４８時間後に行われた観察結果を確認することで、治療された患者は、咳の有意な低減を示し、呼吸困難及び呼吸時の痛みの有意な低減も示した。

【0150】

患者の臨床評価は、７２時間目に行われ、後者はもはや、呼吸窮迫の徴候を示さず、疼痛及び呼吸困難がなく、並びに咳のほぼ完全な消失を示していた。

【0151】

全ての改善は、特に、最初の用量から２４時間後の全ての改善は、ウイルスによって引き起こされる呼吸器系の病変の治療に特に関連しており、有利には、呼吸器系の機能の改善及び回復を可能にする。

【0152】

この実施例は、式ＡａＸｘＹｙ又はＡａＸｘＹｙＺｚのポリマー及びヒアルロン酸を含む本発明による組成物の例が、有利には、微生物（すなわち、ウイルス）によって引き起こされる呼吸器系の病変、好ましくは、微生物（特にウイルス）によって引き起こされる肺損傷を治療及び／又は治療を改善することを可能にすることを明確に実証する。特に、この実施例は、本発明による組成物の例が、特に、肺経路によって投与される場合、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルス、特にインフルエンザウイルスによって引き起こされる肺損傷を治療することを可能にすることを明確に実証する。

【0153】

この実施例はまた、本発明による組成物の例が、ウイルスによって引き起こされる肺損傷を非常に短時間で治療することを可能にすることを明確に実証する。特に、この実施例は、驚くべきことに、式ＡａＸｘＹｙ又はＡａＸｘＹｙＺｚのポリマー及びヒアルロン酸を含む本発明による組成物が、例えば７２時間未満で特にウイルスによって引き起こされる呼吸器系及び／又は肺の病変を治療及び／又は有意に低減することを可能にし、有利には、関連する罹患率のリスクを低減することができることを実証する。

【0154】

この実施例はまた、機能的回復を通じて、肺機能の回復が、特に肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の機能の回復に関連することを明確に実証する。言い換えれば、本発明による組成物の一例は、微生物（特にウイルス）によって引き起こされる肺損傷を治療し、また、肺胞毛細血管関門又は空気血液関門の機能の回復を通じて肺機能を回復することを可能にする。また、この実施例に示されるように、本発明は、肺損傷の単純な治療を超え、有利には、肺機能の欠損（例えば、呼吸窮迫）中に、肺機能を相乗的に回復させることを可能にする。
実施例４：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を有する重篤／重度の感染から１ヶ月後の患者の治療における生体適合性ポリマーの使用

【0155】

患者は、胸部ＣＴスキャンからの画像の分析のためのコンサルテーション中にＣＯＶＩＤ－１９を有する患者によって感染した６９歳の放射線科医であった。したがって、感染日は、コンサルテーションの日であると明確に特定された。４日後、放射線科医は、嗅覚又は味覚を失うことなく、寒気、熱、関節痛といった最初の症状を感じた。感染から１０日後及び最初の症状の６日後に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の診断のためのＰＣＲ検査を実施し、得られた結果は陰性であった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の診断のためのＰＣＲ検査は、最初の症状から７日後に実施し、このときには、２８Ｃｔの値を有する陽性
結果を示した。最初の症状から７日後に実施された胸部ＣＴスキャンは、リンパ節結節及び血管石灰化と関連するほぼ２０％の「すりガラス状（ground glass）」肺表面を明らかにした。最初の症状から１５日後、放射線科医は、意識を消失し、酸素圧が９６％まで低下し、意識を繰り返し消失しつつ、発熱は３８～３９℃で一定のままであり、収縮期血圧が９～９．４ｍｍＨｇまで低下した。血液検査（通常は、すなわち、血液学的検査、生化学検査、血液凝固検査）を、感染から１０日後、１３日後、１５日後、１７日後、１９日後、２３日後、２７日後、３２日後及び３９日後に実施した。

【0156】

日数毎に、正常値との差を示す検査のみを以下の表２に表す。最も明らかなパラメータは、Ｃ反応性タンパク質、フェリチン及びＤ－二量体である。

【0157】

【表2】

【0158】

胸部ＣＴスキャンを、感染から３２日後、治療を開始する前に実施し、ほぼ５０％の肺損傷を伴う、非常に悪化した状況を示した。この状況では、特に、患者には、数メートル歩いた後に、深い倦怠感及び息切れがあった。１日に１時間歩くことに慣れていた患者が、息切れなく数メートルより長い距離を歩くことができず、ほとんど自宅を出ることができなかった。

【0159】

感染から３２日後、本発明による組成物の一例を使用した治療を開始した。治療は、超音波又はエアジェットネブライザ（Ｏｍｒｏｎ、Ｎｅｗｇｅｎ Ｍｅｄｉｃａｌｅなどの薬局で見出される一般的なタイプ、又は値段が４０～２００ユーロまで様々な等価物）を使用した噴霧からなっていた。使用した組成物は、生理食塩水で希釈した１００μｇ／ｍＬのＯＴＲ４１２０を含んでおり（水で１０回希釈）、これを、０．５ｍＬ／分の流速に設定した装置の拡散チャンバに注いだ。患者は、１日当たり朝に１回、夕方に１回、合計で１１回の５分間の治療／投与／用量を受けた。

【0160】

与えられた第１の治療／投与／用量から、放射線科医は、ある程度のうずき、呼吸のわずかな改善を感じ、これは夜間に特に顕著であった。放射線科医は、目覚めたら、以前の日よりも疲労感が減ったことを感じた。噴霧による第２の用量／投与により、この呼吸の改善を確認し、翌日（すなわち、３回の用量／投与の後）、改善は、呼吸の観点で、並びに動作及び／又は移動能力及び疲労の観点の両方で、非常に明らかになった。３日目に、改善が確認され、放射線科医は、もはや息切れ又は疲労を感じず、歩行を再開した。５日
目の朝、すなわち、１１回の用量／投与を行った後、放射線科医は、噴霧を停止し、歩行性能を完全に回復し、異常な疲労をもはや感じなかった。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に関連する臨床徴候は、観察可能ではなかった。

【0161】

噴霧による治療を開始してから８日後の血液検査は、濃度／値の正常化を示した。

【0162】

治療開始から１７日後に行われた胸部Ｘ線は、肺の病変表面積の８０％の改善を明らかにし、病変表面の１０％のみが、胸部ＣＴスキャンから明らかであったが、厄介なものではないと考えられた。したがって、実証されるように、驚くべきことに、呼吸機能の機能的回復は、疾患の前からのその以前の呼吸能力の一部のみを回復するか、又は一生にわたる後遺症を引き起こすその能力の一部のみを回復するために、治療していない患者では数ヶ月を必要とするのと異なり、数日で得られた。

【0163】

したがって、この症例は、本発明による組成物の一例が、ウイルス、特に、コロナウイルス（特にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって引き起こされる肺損傷を非常に短時間で修復することを可能にし、有利には、特にＣｏｒｏｎａｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスによって引き起こされる呼吸器系及び／又は肺の病変に関連する罹患率のリスクを低減することができることを明確に実証する。

【0164】

この実施例はまた、特に肺機能の回復に加えて、治療された患者の一般的な状態の改善を明確に実証する。
実施例５：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の予防的治療における生体適合性ポリマーの使用

【0165】

この実施例において、本発明による組成物の一例は、ＣＯＶＩＤ－１９予防用途で使用される。ここで、２名の医師は、２つの主要なメキシコの病院でＣｏｖｉｄ救急に配属されており、守秘義務の下で（検証／確認される）、ＣＡＣＩＰＬＩＱブランド（登録商標）の下で慢性創傷の治療のために上市されている１００μｇ／ｍＬ溶液中のＯＴＲ４１２０を使用した。５ｍＬの溶液を、バルブが圧縮される毎におよそ１００μＬの鼻腔用スプレー又はスプレーを与えることを可能にするノーズバルブに注ぎ入れた。これらの医師は、１日当たり鼻孔当たりに１回のスプレーを２ヶ月間にわたって受けた。これらの病院の各々の全ての医療スタッフ（すなわち、病院当たりほぼ１００名）が、ＣＯＶＩＤ－１９に感染し、実際に罹患したが（ときには重度の形態で、数名は死亡）、これら２名の医師は、各病院においてＣＯＶＩＤ－１９に罹患していなかった唯一の医療スタッフであった。

【0166】

したがって、この実施例は、本発明による組成物の一例が、ＣＯＶＩＤ－１９に対する予防効果も有することを明確に実証している。

【国際調査報告】