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特表2023-517616急性呼吸窮迫症候群およびウイルス感染の治療用のＣＸＣＲ４阻害剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-26
(54)【発明の名称】急性呼吸窮迫症候群およびウイルス感染の治療用のＣＸＣＲ４阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 38/10 20060101AFI20230419BHJP
A61K 31/395 20060101ALI20230419BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230419BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230419BHJP
C12N 15/113 20100101ALI20230419BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20230419BHJP
C07K 7/08 20060101ALI20230419BHJP
【ＦＩ】
A61K38/10
A61K31/395
A61P11/00
A61P43/00 111
C12N15/113 140Z
C07K16/28 ZNA
C07K7/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022554639
(86)(22)【出願日】2021-03-11
(85)【翻訳文提出日】2022-11-04
(86)【国際出願番号】 IL2021050273
(87)【国際公開番号】W WO2021181398
(87)【国際公開日】2021-09-16
(31)【優先権主張番号】62/987,995
(32)【優先日】2020-03-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/026,059
(32)【優先日】2020-05-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/106,419
(32)【優先日】2020-10-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515264805
【氏名又は名称】バイオラインアールエックス・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＢｉｏＬｉｎｅＲｘ Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】２ ＨａＭａａｙａｎ Ｓｔｒｅｅｔ， ７１７７８７１ ＭｏｄｉＩｎ， Ｉｓｒａｅｌ
(74)【代理人】
【識別番号】110002952
【氏名又は名称】弁理士法人鷲田国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シュタイン ギデオン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA09
4C084BA18
4C084BA26
4C084CA59
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZC421
4C084ZC422
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC58
4C086GA13
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZC42
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA16
4H045EA20
4H045EA22
4H045EA29
4H045FA40
(57)【要約】
急性呼吸窮迫症候群の治療方法である。当該方法は、治療を必要とする対象に治療有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を投与することを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療を必要とする対象における急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療するための方法であって、前記対象に対して治療有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を投与して前記ＡＲＤＳを治療することを含み、前記ＡＲＤＳは細菌感染または真菌感染と関連しない、方法。
【請求項2】
治療を必要とする対象における急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用であり、前記ＡＲＤＳは細菌感染または真菌感染と関連しない、ＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項3】
前記ＡＲＤＳはウイルス感染と関連する、請求項１または２に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項4】
前記ウイルス感染は、インフルエンザ、コロナウイルス科、およびヘルペスウイルス科からなる群より選ばれるウイルス由来である、請求項３に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項5】
前記ＡＲＤＳは敗血症と関連しない、請求項１または２に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項6】
前記ＡＲＤＳは、気圧性外傷（容量損傷）、肺塞栓症（ＰＥ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、消化管出血、運動障害、誤嚥、血管損傷、（肺動脈カテーテルの留置による）気胸、挿管および／または気管内チューブによる炎症の結果として気管損傷／狭窄症、血餅、吸入肺損傷、肺挫傷、胸部外傷、溺水、外傷、心肺バイパス、火傷、ウイルス感染からなる群より選ばれる病態と関連する、請求項１または２に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項7】
気圧性外傷（容量損傷）、肺塞栓症（ＰＥ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、消化管出血、運動障害、誤嚥、血管損傷、気胸、気管損傷／狭窄症、血餅、吸入肺損傷、肺挫傷、胸部外傷、溺水、外傷、心肺バイパス、および火傷からなる群より選ばれる病態を有する対象を治療するための方法であって、前記対象に対して治療有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を投与して前記対象の前記病態を治療することを含む、方法。
【請求項8】
コロナウイルス感染を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に対して治療有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を投与してコロナウイルス感染を治療することを含み、前記治療はワクチン接種ではない、方法。
【請求項9】
コロナウイルス感染の治療用であり、ワクチン接種用ではない、ＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項10】
前記コロナウイルスはＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２、中東呼吸器症候群コロナウイルス、または重症急性呼吸器症候群コロナウイルスである、請求項４、８および９のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項11】
前記治療は、前記感染を起こした病原の抗原の投与を含まない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項12】
治療有効量の抗ウイルス薬の投与をさらに含む、請求項１、３～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
治療有効量の抗ウイルス薬の使用をさらに含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載のＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項14】
前記抗ウイルス薬は、インターフェロン、レミデシビル、リバビリン、アデフォビル、テノフォビル、アシクロビル、ブリブジン、シドフォビル、ホミビルセン、ホスカルネット、ガンシクロビル、ペンシクロビル、アマンタジン、リマンタジンおよびザナミビルからなる群より選ばれる、請求項１２または１３に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項15】
前記ＣＸＣＲ４阻害剤は、ペプチド、小分子、抗体、核酸またはこれらの組み合わせである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項16】
前記ＣＸＣＲ４阻害剤はペプチドである、請求項１５に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項17】
前記ペプチドは、配列番号１で表されるペプチドまたはその類似体である、請求項１６に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項18】
前記ＣＸＣＲ４阻害剤は小分子である、請求項１５に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項19】
前記小分子はＡＭＤ３１００である、請求項１５に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項20】
前記対象は、ＣＲＰ、フィブリノーゲン、フェリチン、Ｄｉ－ダイマー、プロカルシトニン、ＩＬ６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１ｒａ、ｈＭＰＯ、アンジオポイエチン２、ＲＡＧＥ、ｔ－プラスミノーゲンおよびＳＥＲＰＩＮ Ｅ１からなる群より選ばれる少なくとも１種のマーカーによって特定される炎症を発症している、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項21】
前記配列番号１で表されるペプチドは皮下投与される、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項22】
前記配列番号１で表されるペプチドは０．５～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項23】
前記配列番号１で表されるペプチドは０．５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項24】
前記配列番号１で表されるペプチドは、０．７５～１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項25】
前記配列番号１で表されるペプチドは、１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項26】
前記配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って１０日間まで投与される、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項27】
前記配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って７日間まで投与される、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項28】
前記配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って７～１０日間投与される、請求項１６～２５のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項29】
前記対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）またはヒト・メタニューモウイルス（ｈＭＰ）に感染している、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【請求項30】
前記有効量は、１０日目のＰａＯ２／ＦＩＯ２に好ましい変化をもたらす、請求項１～２９のいずれか一項に記載の方法またはＣＸＣＲ４阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本願は、２０２０年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６３／１０６，４１９号、２０２０年５月１７日出願の米国仮特許出願第６３／０２６，０５９号、および２０２０年３月１１日出願の米国仮特許出願第６２／９８７，９９５号の優先権を主張するものであり、この特許出願の全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
本願は、２０２０年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６３／１０６，４１９号、２０２０年５月１７日出願の米国仮特許出願第６３／０２６，０５９号、および２０２０年３月１１日出願の米国仮特許出願第６２／９８７，９９５号の優先権を主張するものであり、この特許出願の全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【0002】
配列表に関する陳述
本願の出願と同時に提出された、２０２１年３月１０日作成の４０，９６０バイトのＡＳＣＩＩファイル「８６４２３ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
本願の出願と同時に提出された、２０２１年３月１０日作成の４０，９６０バイトのＡＳＣＩＩファイル「８６４２３ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【0003】
技術分野
本発明は、そのいくつかの実施形態において、急性呼吸窮迫症候群およびウイルス感染の治療に関する。
本発明は、そのいくつかの実施形態において、急性呼吸窮迫症候群およびウイルス感染の治療に関する。
【背景技術】
【0004】
新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏＶまたはＣＯＶＩＤ－１９）は、２０１９年１２月後半に中国武漢で始めて同定された、新たに発生した病原体である。このウイルスは、流行中のヒトの重篤な呼吸器疾患および肺炎様感染症の病原である。中国および中国以外での症例数の増加に伴い、ＷＨＯはコロナウイルスを世界的な医療の緊急事態であると宣言した。米国を含むいくつかの国ではヒト間の伝染が報告されている。この感染症に対する効果的な抗ウイルス剤またはワクチンは現在存在しない。
【0005】
中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）は、新たな非常に感染力の強いコロナウイルスとして２０１２年に発生し、今日までに患者を治療するための抗ウイルス剤または療法は承認されていない。２０１２年の９月以来、８６の死亡例を含む２０６症例がＭＥＲＳ－ＣｏＶ感染によるものとされている。現在、支持療法が唯一の治療選択肢である。
【0006】
２００２年以前には、コロナウイルスは重要なヒト病原体とは考えられていなかった。ＨＣｏＶ－２２９ＥおよびＨＣｏＶ－ＯＣ４３等の他のヒトコロナウイルスは、健康な成人において中症の呼吸器感染のみをもたらした。しかし、２００２年に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）が中国の広東省で発生した。このウイルスは２９の異なる国々へ急速に広がり、８，２７３症例が確認され、７７５（９％）の死亡例をもたらした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶは、主として東南アジアで流行し、中国、香港、台湾、シンガポールおよびベトナムで顕著な大量感染をもたらし、ウイルスはこの地域外に運ばれた。カナダへのウイルスの流入による２５１の症例と４４の死亡例が確認された。
【0007】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよび最近のＣＯＶＩＤ－１９の発生は、効果的な治療法の無いヒト病原体としてのコロナウイルスの重要性を示している。
【0008】
ウイルスは、自らの複製および環境への分散について宿主依存的であり、そのため、最も成功したウイルスは、その宿主と共進化したものである。ＣＸＣＲ４は、そのリガンドであるＣＸＣＬ１２によって誘導されるシグナル伝達を介した発生、血球新生、および免疫監視において主要な役割を担う細胞ケモカイン受容体である。ＣＸＣＲ４－ＣＸＣＬ１２軸はＣＸＣＲ４活性を修飾または開発するための広範囲にわたる戦略を使用する多くの病原体によって攻撃されている。
【0009】
ＣＸＣＲ４は、初期にはＨＩＶのＣＤ４＋ Ｔ細胞への侵入のために重要な補因子として同定されたが、他のウイルスも細胞に侵入するためにＣＸＣＲ４を使用し得る。加えて、いくつかのウイルスがＣＸＣＲ４発現の調節またはその機能的活性の変化を行い、細胞移動、免疫応答、細胞増殖および細胞生存に直接影響を与えることが見いだされた。
【0010】
ＣＸＣＲ４は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の一般的な原因である感染部位への好中球およびマクロファージの浸潤を調節する際にも主要な役割を担う。具体的には、好中球およびマクロファージはＡＲＤＳおよび急性肺疾患（ＡＬＩ）の病態生理学において重要な細胞の１つであり、様々な病態によって発生することが臨床前研究によって示された。一度放出されると、肺組織に動員され、そこで活性酸素（ＲＯＳ）および窒素種（ＲＮＳ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）等のカチオン性タンパク質、脂質メディエーター、炎症性サイトカイン、並びにエラスターゼおよびマトリクスメタロプロテアーゼを放出する。これら分子は侵襲してくる病原体にとって毒性ではあるものの、上皮および内皮の損傷を促進する１。加えて、マラリア関連ＡＲＤＳ／ＡＬＩ患者の肺の死体解剖は、肺水腫、炎症性浸潤、および間質および肺胞腔内の好中球を含む蓄積された炎症性細胞の存在を示した２。ＣＯＶＩＤ－１９患者の肺の検死サンプルに基づく発展的データからは、肺毛細血管への好中球の浸潤、線維素沈着を伴う急性毛細血管炎、肺胞腔への好中球の血管外漏出、および好中球性粘膜炎が観察された３。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸は、ＡＲＤＳの際の、骨髄からの好中球の放出および肺への移動の調節において重要である４。
【0011】
追加の背景技術：
米国特許第８，６６３，６５１号明細書
米国特許出願公開第２０１１／０２６２３８６号明細書
米国特許第８，６６３，６５１号明細書
米国特許出願公開第２０１１／０２６２３８６号明細書
【発明の概要】
【0012】
本発明のいくつかの実施形態の一態様において、治療を必要とする対象における急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療するための方法であって、対象に対して治療有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を投与してＡＲＤＳを治療することを含み、ＡＲＤＳは細菌感染または真菌感染と関連しない、方法が提供される。
【0013】
本発明のいくつかの実施形態の一態様において、治療を必要とする対象における急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用であり、ＡＲＤＳは細菌感染または真菌感染と関連しない、ＣＸＣＲ４阻害剤が提供される。
【0014】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＡＲＤＳはウイルス感染と関連する。
【0015】
本発明のいくつかの実施形態によると、ウイルス感染は、インフルエンザ、コロナウイルス科、およびヘルペスウイルス科からなる群より選ばれるウイルス由来である。
【0016】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＡＲＤＳは敗血症と関連しない。
【0017】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＡＲＤＳは、気圧性外傷（容量損傷）、肺塞栓症（ＰＥ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、消化管出血（潰瘍）、運動障害、誤嚥、血管損傷、（肺動脈カテーテルの留置による）気胸、（挿管および／または気管内チューブによる炎症の結果としての）気管損傷／狭窄症、血餅、吸入肺損傷、肺挫傷、胸部外傷、溺水、外傷（例：脂肪塞栓症）、心肺バイパス、火傷、ウイルス感染からなる群より選ばれる病態と関連する。
【0018】
本発明のいくつかの実施形態の一態様において、気圧性外傷（容量損傷）、肺塞栓症（ＰＥ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、消化管出血、運動障害、誤嚥、血管損傷、気胸、気管損傷／狭窄症、血餅、吸入肺損傷、肺挫傷、胸部外傷、溺水、外傷、心肺バイパス、および火傷からなる群より選ばれる病態を有する対象を治療するための方法であって、対象に対して治療有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を投与して対象の病態を治療することを含む、方法が提供される。
【0019】
本発明のいくつかの実施形態の一態様において、コロナウイルス感染を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に対して治療有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を投与してコロナウイルス感染を治療することを含む方法が提供される。
【0020】
本発明のいくつかの実施形態の一態様において、コロナウイルス感染の治療用であるＣＸＣＲ４阻害剤が提供される。
【0021】
本発明のいくつかの実施形態によると、コロナウイルスはＣＯＶＩＤ－１９、中東呼吸器症候群コロナウイルス、または重症急性呼吸器症候群コロナウイルスである。
【0022】
本発明のいくつかの実施形態によると、方法は治療有効量の抗ウイルス薬の投与をさらに含む。
【0023】
本発明のいくつかの実施形態によると、使用は、治療有効量の抗ウイルス薬をさらに含む。
【0024】
本発明のいくつかの実施形態によると、抗ウイルス薬は、インターフェロン、クロロキン、リバビリン、アデフォビル、テノフォビル、アシクロビル、ブリブジン、シドフォビル、ホミビルセン、ホスカルネット、ガンシクロビル、ペンシクロビル、アマンタジン、リマンタジンおよびザナミビルからなる群より選ばれる。
【0025】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＣＸＣＲ４阻害剤は、ペプチド、小分子、抗体、核酸またはこれらの組み合わせである。
【0026】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＣＸＣＲ４阻害剤はペプチドである。
【0027】
本発明のいくつかの実施形態によると、ペプチドは、配列番号１で表されるペプチドまたはその類似体である。
【0028】
本発明のいくつかの実施形態によると、ＣＸＣＲ４阻害剤は小分子である。
【0029】
本発明のいくつかの実施形態によると、小分子はＡＭＤ３１００である。
【0030】
本発明のいくつかの実施形態によると、対象は、ＣＲＰ、フィブリノーゲン、フェリチン、Ｄｉ－ダイマー、プロカルシトニン、ＩＬ６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１ｒａ、ｈＭＰＯ、アンジオポイエチン２、ＲＡＧＥ、ｔ－プラスミノーゲンおよびＳＥＲＰＩＮ Ｅ１からなる群より選ばれる少なくとも１種のマーカーによって特定される炎症を発症している。
【0031】
本発明のいくつかの実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは皮下投与される。
【0032】
本発明のいくつかの実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは０．５～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0033】
本発明のいくつかの実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは０．５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0034】
本発明のいくつかの実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、０．７５～１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0035】
本発明のいくつかの実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0036】
本発明のいくつかの実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って１０日間まで投与される。
【0037】
本発明のいくつかの実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って７日間まで投与される。
【0038】
本発明のいくつかの実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って７～１０日間投与される。
【0039】
本発明のいくつかの実施形態によると、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス、インフルエンザウイルス、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）またはヒト・メタニューモウイルス（ｈＭＰ）に感染している。
【0040】
本発明のいくつかの実施形態によると、有効量は、１０日目のＰａＯ２／ＦＩＯ２に好ましい変化をもたらす。
【0041】
特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語および／又は科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様の又は等価な方法および材料を、本発明の実施形態の実行又は試験に使用することができるが、例示的な方法および／又は材料を後述する。矛盾する場合、定義を含む本特許明細書が優先する。更に、材料、方法および実施例は単なる例示であり、必ずしも限定を意図するものではない。
【発明を実施するための形態】
【0042】
本発明は、そのいくつかの実施形態において、急性呼吸窮迫症候群およびウイルス感染の治療におけるＣＸＣＲ４阻害剤の使用に関する。
【0043】
本発明の少なくとも一実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、必ずしもその用途が、以下の説明で示すか又は実施例で例示する詳細に限定されるものではないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、また、さまざまな手段で実施または実行することが可能である。
【0044】
中国から始まった新型コロナウイルス（２０１９－ｎＣｏｖ）の流行は、地球上の多くの国に広がり、日に日に症例の確認数が増加している。２００２年および２００３年の中国におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶの流行時の死亡者数を超え、２０１９－ｎＣｏＶは国際的に問題視される公衆衛生緊急事態となり、全医療機関が厳戒態勢中である。
【0045】
本発明者は、ここで、コロナウイルス感染の治療にＣＸＣＲ４阻害剤を使用することを想到した。
【0046】
骨髄から末梢血への好中球の放出を仲介するというＣＸＣＲ４の重要な役割にもかかわらず、本発明者は、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸の拮抗がＡＲＤＳおよび関連疾患の治療に使用可能であることを示唆する。
【0047】
実際に、本発明者は、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸の阻害による、（マクロファージおよび好中球の活性の維持が望まれる）非細菌性／非真菌性感染に対して表面上有益な、ＡＲＤＳの新規治療様式を示唆する。論理に縛られるものではないが、ｉｎ ｓｉｔｕの好中球およびマクロファージを阻害することの正味の効果は、動員に対する効果に対して増加することが示唆されている。
【0048】
よって、一態様によると、治療を必要とする対象における急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を治療するための方法であって、対象に対して治療有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を投与してＡＲＤＳを治療することを含み、ＡＲＤＳは細菌感染または真菌感染と関連しない、方法が提供される。
【0049】
一態様によると、治療を必要とする対象における急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の治療用であり、ＡＲＤＳは細菌感染または真菌感染と関連しない、ＣＸＣＲ４阻害剤が提供される。
【0050】
本願で使用する「急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）」とは、肺の広範囲にわたる炎症の急激な（２時間～３日の）発症によって特徴づけられる呼吸不全である。症状には、息切れ、呼吸促拍、および皮膚の青色への変色が含まれる。
【0051】
成人の診断は、呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）が５ｃｍ Ｈ２Ｏ超であるにもかかわらず、ＰａＯ２／ＦｉＯ２比（動脈血酸素分圧と吸入気酸素濃度との比）が３００ｍｍＨｇ未満であることに基づく。心臓関連肺水腫を原因とするものは除く。
成人： ＰａＯ２／ＦｉＯ２比が３００ｍｍＨｇ未満［１］
小児： 酸素付加指数＞４
成人： ＰａＯ２／ＦｉＯ２比が３００ｍｍＨｇ未満［１］
小児： 酸素付加指数＞４
【0052】
特定の実施形態によると、ＡＲＤＳは、気圧性外傷（例：容量損傷）、肺塞栓症（ＰＥ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、消化管出血（例：潰瘍）、運動障害、誤嚥、血管損傷、気胸（例：肺動脈カテーテルの留置による）、気管損傷／狭窄症（例：挿管および／または気管内チューブによる炎症の結果として）、血餅、吸入肺損傷、肺挫傷、胸部外傷、溺水、外傷（例：脂肪塞栓症）、心肺バイパス、火傷、ウイルス感染からなる群より選ばれる病態または外傷と関連する。
【0053】
特定の実施形態によると、ＡＲＤＳは敗血症と関連しない。
【0054】
特定の実施形態によると、ＡＲＤＳはウイルス感染と関連する。
【0055】
特定の実施形態によると、ウイルス感染は、インフルエンザ（例：Ｈ１Ｎ１およびＨ５Ｎ１）、コロナウイルス科（例：下記に列挙したもの）およびヘルペスウイルス科（例：単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）およびサイトメガロウイルス（ＣＭＶ））からなる群より選ばれるウイルス由来である。
【0056】
特定の実施形態によると、ウイルスはコロナウイルス科である。
【0057】
本願の教示は、サイトカインストーム症候群の治療または予防に利用可能であることを理解されたい。
【0058】
本願で使用する「サイトカインストーム」、「サイトカイン放出症候群」または「炎症性カスケード」とも呼ばれる「ストーム症候群」は、循環サイトカインレベルの上昇を伴う全身性炎症性病態を意味し、免疫細胞の過剰活性と、典型的には死に至る多臓器機能障害および／または不全をもたらす。１つの炎症促進性サイトカインが、典型的には、免疫応答の増強および増幅し得る複数の他の炎症促進性サイトカインの産生をもたらすことから、多くの場合、サイトカインストームは、連鎖またはカスケードの一部として言及される。
【0059】
サイトカインストーム症候群の診断は、対象の身体評価、血液検査、および画像診断等の当業界で公知の任意の方法で実施することができる。サイトカインストームの初期症状は、例えば、高熱、倦怠感、食欲不振、頭痛、発心、下痢、関節痛、筋肉痛、および精神神経症状、あるいはこれらの組み合わせを含み得る。しかし、初期症状は、急速に（例：数時間から数日間で）より重篤且つ命にかかわる症状に変化し得る。よって、サイトカインストーム症候群の対象は、典型的には、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）へ進行し得る、咳および頻呼吸を含む呼吸器症状と、機械的な人工呼吸を必要とし得る低酸素血症とを有する。サイトカインストームの重症症状には、例えば、制御不能な出血、重篤な代謝調節不全、低血圧症、心筋症、頻拍、呼吸困難、発熱、虚血または不十分な組織潅流、腎不全、肝臓障害、急性肝障害または胆汁うっ滞、多臓器不全およびこれらの組み合わせが含まれる。血液検査は、典型的には、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル等によって測定される過剰炎症、および白血球増多症、白血球減少症、貧血症、血小板減少症、およびフェリチンおよびｄ－ダイマーレベルの上昇等の血算異常を示す。
【0060】
一実施形態によると、サイトカインストーム症候群は、典型的には、１以上のサイトカインまたはケモカインの血清レベルの少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、例えば、（基底状態と比べて）少なくとも５０％の上昇と関連付けられており、サイトカインとしては、これらに限定されるものではないが、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１（例：ＩＬ－１α、ＩＬ－１β）、ＩＬ－２、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７８、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－１７、ＩＬ－３３およびＨＭＧＢ－１が挙げられ、ケモカインとしては、これらに限定されるものではないが、ＩＬ－８、ＭＩＧ、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１（例：ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１β）、およびＢＬＣが挙げられる。サイトカインレベルの評価は、当業界で公知の任意の方法であるＥＬＩＳＡまたは免疫アッセイで実施することができるが、これらに限定されるものではない。
【0061】
一実施形態によると、対象は、サイトカインストームのどの段階の対象でもよく、例えば、サイトカインストームの初期症状（例：上昇したＣＲＰレベル、上昇したサイトカインレベル、上述したサイトカインストームの初期症状）を示す対象、サイトカインストームの中等症（例：臓器不全の兆候、酸素の要求、過剰炎症を示す血液検査結果）を示す対象、サイトカインストームの重等症（例：機械的人工呼吸を要する、出血、機能障害および／または不全）を示す対象、またはサイトカインストームの重症期を経た対象でもよい。
【0062】
サイトカインストームは、後述するように、種々の病原体、療法、癌、自己免疫性および自己炎症性の病態、および単一遺伝子障害によって引き起こされ得る。
【0063】
一実施形態によると、サイトカインストーム症候群は感染症と関連付けられる。
【0064】
特定の実施形態によると、サイトカインストームはウイルス誘導性である。
【0065】
サイトカインストームと関連付けられるウイルス感染症としては、マラリア、トリインフルエンザ、天然痘、季節性インフルエンザ、成人型呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態によると、感染源としては、エボラ、マーバーグ、クリミア－コンゴ出血熱（ＣＣＨＦ）、南米出血熱、デング、黄熱病、リフトバレー熱、オムスク出血熱ウイルス、キャサヌール森林病、フニンウイルス、マチュポウイルス、サビアウイルス、グアナリトウイルス、ガリッサウイルス、イレシャウイルスまたはラッサ熱ウイルスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態によると、ウイルス性感染源としてコロナウイルス、ライノウイルス、パラミクソウイルス科、オルトミクソウイルス科、アデノウイルス、パラインフルエンザウイルス、メタニューモウイルス、呼吸器多核体ウイルス、インフルエンザウイルス、エプスタインバールウイルス、サイトメガロウイルス、フラビウイルス、天然痘ウイルスおよびハンタウイルスが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0066】
一実施形態によると、サイトカインストームは、呼吸器感染症を起こすウイルス、非限定的であるが、インフルエンザウイルスまたはコロナウイルス等によって誘導される。
【0067】
一実施形態によると、サイトカインストームはコロナウイルスによって誘導される。例示的なコロナウイルスとしては、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）および重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。追加の具体例については後述する。
【0068】
一実施形態によると、サイトカインストームはインフルエンザウイルスによって誘導される。例示的なインフルエンザウイルスとしては、Ｈ１Ｎ１（スペイン風邪）およびＨ５Ｎ１（トリインフルエンザ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0069】
一実施形態によると、サイトカインストームは細菌誘導性である。サイトカインストームを誘導することができる例示的な細菌性病原体としては、ストレプトコッカス種（例：Ａ群連鎖球菌）およびStaphylococcus aureusが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0070】
一実施形態によると、サイトカインストーム症候群は、急性呼吸窮迫症候群等の病態と関連する。
【0071】
一実施形態によると、サイトカインストーム症候群は肺関連である。
【0072】
一実施形態によると、サイトカインストーム症候群は気道関連である。
【0073】
本発明の一態様によると、コロナウイルス感染を治療するための方法であって、治療を必要とする対象に対して治療有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を投与してコロナウイルス感染を治療することを含む方法が提供される。
【0074】
他の態様によると、コロナウイルス感染の治療用であるＣＸＣＲ４阻害剤が提供される。
【0075】
本願で使用する「コロナウイルス」とは、コロナウイルス科、ニドウイルス目に属する、エンベロープ化されたプラス鎖ＲＮＡウイルスである。
【0076】
本願において想定されるコロナウイルスの例としては、２２９Ｅ、ＮＬ６３、ＯＣ４３、およびＨＫＵ１が挙げられるが、これらに限定されるものではない。尚、初めの２種は抗原決定基１に分類され、後の２種は抗原決定基２に分類され、典型的には、一般的な風邪の症状を示す上気道の感染症をもたらすものである。
【0077】
呼吸器病原体用の市販のマルチプレックスＰＣＲアッセイは、これらウイルスを検出し得る。これらウイルスに対する陽性結果をＭＥＲＳ－ＣｏＶと混同しないことが重要である。
【0078】
しかし、動物を起源とするコロナウイルスは、ヒトに感染し、致命的となる種に進化することができる。よって、本願において想定するコロナウイルスの具体例は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、および近年同定された２０１９－ｎＣｏＶ（「ＣＯＶＩＤ－１９」とも称する）の原因であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
【0079】
コロナウイルス間の遺伝的多様性の拡大およびその結果であるヒトに疾患を生じする能力は、中間宿主として機能し、組換えおよび変異事象を育てる、家屋周囲の動物に感染することで主として獲得される。
【0080】
よって、本発明の実施形態は、ヒト以外の対象に関する。
【0081】
他の実施形態によると、対象はヒト対象である。
【0082】
特定の実施形態によると、対象は感染症の臨床症状を示さない。
【0083】
本願においては、いくつかの株について詳細を示すことで強調しているが、全てのコロナウイルス株を想定していることを理解されたい。
【0084】
従って、コロナウイルス感染症の臨床所見には、肺の炎症、肺胞障害、発熱、咳、息切れ、下痢、臓器不全、肺炎および／または感染性ショックからなる群より選ばれる症状が含まれる。
【0085】
特定の実施形態によると、対象は症状を示さない、即ち無症候性キャリアである。
【0086】
感染症を分析するための方法は当業界で公知であり、血清学、タンパク質マーカー、または核酸アッセイのいずれかに基づくものである。
【0087】
いくつかの実施形態によると、感染症は、リアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ｃ－ＰＣＲ）と、必要な場合は核酸シーケンシングによる確認といった、ＮＡＡＴによるウイルスＲＮＡの独自の配列の検出に基づくものである。
【0088】
本願において「治療する」とは、病態（疾病、疾患又は病態）の発達を阻害、予防若しくは停止させる、および／または、病態の減少、寛解若しくは軽減を引き起こすことを指す。当業者は、様々な方法論およびアッセイを用いて病態の発達を評価でき、また同様に、様々な方法論およびアッセイを用いて病理の減少、寛解又は軽減を評価できることを理解するであろう。
【0089】
本願で使用する「予防する」は、疾病のリスクを有し得るが、まだ疾病にかかったと診断されていない患者において、疾病、疾患又は状態の発生を防ぐことを指す。
【0090】
本願において「対象」という用語には、病理を患うすべての年齢の哺乳動物、好ましくはヒトを含む。いくつかの実施形態によると、この用語には、病理を発生するリスクを有する（例：呼吸器ウイルス感染に暴露された、または曝露されるリスクのある）個体も包含される。
【0091】
特定の実施形態によると、対象は、ＣＲＰ、フィブリノーゲン、フェリチン、Ｄｉ－ダイマー、プロカルシトニン、ＩＬ６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ１ｒａ、ｈＭＰＯ、アンジオポイエチン２、ＲＡＧＥ、ｔ－プラスミノーゲンおよびＳＥＲＰＩＮ Ｅ１からなる群より選ばれる少なくとも１種のマーカーによって特定される炎症を発症している。
【0092】
特定の実施形態によると、対象は、例えばＲＴ－ＰＣＲによって決定される、コロナウイルス（例：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）、インフルエンザ、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）またはヒトメタニューモウイルス（ｈＭＰ）に感染している。
【0093】
本願で使用する「ＣＸＣＲ４阻害剤」という用語は、ＣＸＣＲ４受容体に干渉するか、またはその生物活性を阻害する分子または組成物を意味する。ＣＸＣＲ４受容体の生物活性には、ウイルスの細胞への侵入またはウイルスの細胞内での複製が含まれ得る（が論理に縛られるものではない）。
【0094】
ＣＸＣＲ４阻害剤は、種々のクラスの化合物分子（例：小さな有機または無機分子）、多糖類、生物学的巨大分子（例：ペプチド、タンパク質、ペプチド類似体および誘導体）、ペプチド模倣体、抗体、抗体断片、核酸、核酸類似体および誘導体（アプタマー等）、生物学的材料（細菌、植物、真菌、または動物の細胞または組織）の抽出物、天然または合成組成物を包含することができる。
【0095】
論理に拘束されるものではないが、ＣＸＣＲ４阻害剤は、種々の経路で作用することができる。例えば、ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＣＸＣＲ４受容体上のリガンド結合部位に結合してリガンドのＣＸＣＲ４受容体への結合に干渉したり、ＣＸＣＲ４受容体上の非リガンド結合部位に結合してリガンドのＣＸＣＲ４受容体への結合に干渉したり、ＣＸＣＲ４受容体のリガンドと結合してリガンドのＣＸＣＲ４受容体への結合に干渉したり、ＣＸＣＲ４発現ポリヌクレオチド（例：ｍＲＮＡ）の発現を阻害したりすることができる。
【0096】
いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＣＸＣＲ４受容体の生物活性を、対照に対して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、ｏｒ少なくとも９５％阻害する。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＣＸＣＲ４受容体の生物活性を、対照に対して、完全に喪失させる。対照は、阻害剤で処理されていないサンプルを含むことができる。
【0097】
いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤は核酸である。例示的なＣＸＣＲ４核酸阻害剤としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、アプタマー、リボザイム、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ＣＸＣＲ４核酸阻害剤はＣＸＣＲ４遺伝子の発現を阻害することができる。
【0098】
例示的な抗ＣＸＣＲ４ ｓｉＲＮＡは、例えば、米国特許出願公開第２００７／０２３８８６８号および第２００９／０２５３７７２号明細書に記載されており、本参照をもってその内容を援用する。いくつかの例示的なＣＸＣＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０９８３７号明細書に記載されており、本参照をもってその内容を援用する。
【0099】
いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤はＣＸＣＲ４またはＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ－１ アルファ）に結合する。他の実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤は抗体または抗体断片である。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤は小分子、例えば、ＡＭＤ－３１００、ＡＬＸ４０－４Ｃ、Ｔ２２、Ｔ１４０、Ｍｅｔ－ＳＤＦｌ ベータ、Ｔ１３４、またはＡＭＤ－３４６５である。
【0100】
例示的なＣＸＣＲ４阻害剤としては、２，２’－ビシクラム、６，６’－ビシクラム、米国特許第５，０２１，４０９号および第６，００１，８２６号明細書に記載の実施形態、特に米国特許第５，５８３，１３１号明細書に記載され、本願でＡＭＤ３１００と称する１，１’－［１，４－フェニレン－ビス（メチレン）］－ビス－１，４，８，１１テトラアザシクロテトラデカンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤は、米国特許出願公開第２００３／０２２０３４１号明細書に記載のＮ’－（１Ｈベズイミダゾール－２－イルメチル）－Ｎ’－（５，６，７，８－テトラハイドロキノリン８－イル）－ブタン－１，４－ジアミンであるＣＴＣＦ－０２１４、ＣＴＣＦ－９９０８、ＣＰ－１２２１（直鎖ペプチド、環状ペプチド、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、およびペプチド模倣化合物）、４Ｆ－ベンゾイルＴＮ２４００３、ＫＲＨ－１１２０、ＫＲＨ－１６３６、ＫＲＨ－２７３１、ポリフェムシン類似体、ＡＬＸ４０－４Ｃ、あるいは国際公開第０１／８５１９６号、第９９／５０４６１号、第０１／９４４２０号、第０３／０９０５１２号に記載のものであり、それぞれ、本参照をもって本願にその全体を援用する。
【0101】
いくつかの実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤は、米国特許出願公開第２０１０／００５５０８８号明細書に記載のＴ－１４０類似体および抗体、米国特許出願公開第２００９／０２２１６８３号明細書に記載の環状ポリアミン、ならびに米国特許出願公開第２００４／０２０９９２１号、第２００５／００５９７０２号、第２００５／００４３３６７号、第２００５／０２７７６７０号、第２０１０／０１７８２７１号および第２００３／０２２０３４１号明細書、米国特許第５，０２１，４０９号、第６，００１，８２６号、第５，５８３，１３１号明細書、国際公開第０３／０１１２７７号に開示された化合物が含まれ、それぞれ、本参照をもって本願にその全体を援用する。
【0102】
ＣＸＣＲ４阻害剤としては、ＣＸＣＲ４に特異的に結合するポリペプチドも挙げられるが、これに限定されるものではない。このような阻害剤には、Ｔ１４０、およびＴ１４０の誘導体が含まれる。例示的なＴ１４０の誘導体としては、ＴＮ１４００３、ＴＣ１４０１２、およびＴＥ１４０１１、さらには本参照をもって本願にその全体を援用するTamamura, H. et al. Org. Biomol. Chem. 1:3656-3662, 2003に記載のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【0103】
本発明の特定の実施形態によると、本発明のＣＸＣＲ４アンタゴニスト様ペプチド、例えば、４Ｆ－ベンゾイル－ＴＮ１４００３（配列番号１）、その類似体または誘導体は、国際公開第２００２／０２０５６１号および国際公開第２００４／０２０４６２号に開示されたペプチドに構造的および機能的に関連しており、詳細に後述するように、「Ｔ－１４０類似体」としても公知である。
【0104】
様々な特定の実施形態において、Ｔ－１４０の類似体または誘導体は、下記式（Ｉ）で表されるアミノ酸配列またはその塩を有する。
【0105】
【化1】
Ａ１は、アルギニン、リシン、オルニチン、シトルリン、アラニンまたはグルタミン酸残基、もしくはこれらアミノ酸のＮ－α－置換誘導体であるか、またはＡ１は存在しない、
Ａ２は、Ａ１が存在する場合、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、Ａ１が存在しない場合、アルギニンもしくはグルタミン酸残基、またはこれらのアミノ酸のＮ－α－置換誘導体を表し、
Ａ３は、芳香族アミノ酸残基を表し、
Ａ４、Ａ５およびＡ９は、それぞれ独立に、アルギニン、リシン、オルニチン、シトルリン、アラニンまたはグルタミン酸残基を表し、
Ａ６は、プロリン、グリシン、オルニチン、リシン、アラニン、シトルリン、アルギニンまたはグルタミン酸残基を表し、
Ａ７は、プロリン、グリシン、オルニチン、リシン、アラニン、シトルリンまたはアルギニン残基を表し、
Ａ８は、チロシン、フェニルアラニン、アラニン、ナフチルアラニン、シトルリンまたはグルタミン酸残基を表し、
Ａ１０は、シトルリン、グルタミン酸、アルギニンまたはリシン残基を表し、
Ａ１１は、アルギニン、グルタミン酸、リシンまたはシトルリン残基を表し、Ｃ末端のカルボキシル基は、誘導体化されていてもよく、
４位または１３位のシステイン残基は、ジスルフィド結合を形成していてもよく、前記アミノ酸は、Ｌ型とＤ型のいずれでもよい。）
【0106】
式（Ｉ）で表される例示的なペプチドは、以下の表１に示したように、配列番号１～７２のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有するペプチドである。
【0107】
【表1-1】
【0108】
【表1-2】
【0109】
具体的な実施形態によれば、配列番号１～７２のそれぞれにおいて、２つのシステイン残基は、ジスルフィド結合でカップリングされている。
【0110】
別の実施形態において、類似体または誘導体は、配列番号６５に記載のアミノ酸配列（Ｈ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｎａｌ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｃｉｔ－Ｌｙｓ－ＤＬｙｓ－Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ａｒｇ－Ｃｉｔ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－ＯＨ、ＴＣ１４００３）を有する。
【0111】
別の実施形態において、本発明の組成物および方法で使用するペプチドは、配列番号１に記載のアミノ酸配列から実質的になる。別の実施形態において、本発明の組成物および方法で使用するペプチドは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を含む。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号１と少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％相同である。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号１と少なくとも９０％相同である。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号１と少なくとも約９５％相同である。それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【0112】
様々な他の実施形態において、ペプチドは、配列番号１～７２から選択され、それぞれの可能性が本発明の別個の実施形態を表す。
【0113】
別の実施形態において、ペプチドは、配列番号１～４、１０、４６、４７、５１～５６、６５、６６、６８、７０および７１のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号４、１０、４６、４７、６８および７０のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号１、２、５１、６５および６６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号５３～５６のいずれか１つに記載のアミノ酸配列を有する。
【0114】
一実施形態において、ペプチドは、配列番号１に記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号２に記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号５１に記載のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、ペプチドは、配列番号６６に記載のアミノ酸配列を有する。
【0115】
他のＣＸＣＲ４ペプチド阻害剤（拮抗薬）としては、ＬＹ２５１０９２４（Ｌｉｌｌｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙによる）、ＣＴＣＥ－９９０８（Huang et al. 2009 Journal of Surgical Research 155:231-236）、Ｆｃ１３１類似体、および下記の引用文献（その各々は、その全体が参照により本明細書に援用される）に特定されているナノボディが挙げられるが、これらに限定されない。
Tan NC, Yu P, Kwon Y-U, Kodadek T. High-throughput evaluation of relative cell permeability between peptoids and peptides. Bioorg Med Chem. 2008; 16:5853-61.
Kwon Y-U, Kodadek T. Quantitative evaluation of the relative cell permeability of peptoids and peptides. J Am Chem Soc. 2007; 129:1508.
Miller S, Simon R, Ng S, Zuckermann R, Kerr J, Moos W. Comparison of the proteolytic susceptibilities of homologous L-amino acid, D-amino acid, and N-substituted glycine peptide and peptoid oligomers. Drug Dev Res. 1995; 35:20-32.
Yoshikawa Y, Kobayashi K, Oishi S, Fujii N, Furuya T. Molecular modeling study of cyclic pentapeptide CXCR4 antagonists: new insight into CXCR4-FC131 interactions. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22:2146-50.
Jaahnichen S, Blanchetot C, Maussang D, Gonzalez-Pajuelo M, Chow KY, Bosch L, De Vrieze S, Serruys B, Ulrichts H, Vandevelde W. CXCR4 nanobodies (VHH-based single variable domains) potently inhibit chemotaxis and HIV-1 replication and mobilize stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107:20565-70.
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【0116】
本発明のいくつかの実施形態におけるＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例：配列番号１）は、そのまま、又は、好適な担体若しくは賦形剤と混合した医薬組成物として対象に投与されてもよい。
【0117】
本明細書で使用される「医薬組成物」とは、生理学的に適切な担体や賦形剤等の他の化学成分を用いた、本明細書に記載の１種以上の有効成分の調製物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
【0118】
本明細書における「有効成分」という用語は、生物学的効果に関与するＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例：配列番号１）を意味する。
【0119】
以下、互換的に使用することができる「生理学的に許容し得る担体」と「薬学的に許容し得る担体」という語句は、生物に対して大きな刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物活性および特性を無効にしない担体又は希釈剤を意味する。アジュバントはこれらの語句に含まれる。
【0120】
本明細書における「賦形剤」という用語は、有効成分の投与を更に容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な種類の糖およびデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【0121】
薬物の処方と投与に関する技法は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” Mack Publishing Co.（ペンシルベニア州イーストン）最新版に見出すことができるが、これを本明細書の一部を構成するものとして援用する。
【0122】
適切な投与経路としては、例えば、経口送達、直腸送達、経粘膜送達、特に経鼻送達、腸送達又は非経口送達、例えば、筋肉内注射、皮下注射および髄内注射の他に、髄腔内注射、直接脳室内注射、心臓内注射（例えば、右心室腔又は左心室腔への注射、通常の冠動脈への注射）、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、又は眼内注射を挙げることができる。
【0123】
中枢神経系（ＣＮＳ）への薬物送達のための従来アプローチとして、神経外科的戦略（例えば、大脳内注射または脳室内注入）、ＢＢＢの内因性輸送経路の１種を利用する薬剤の構築を目的とした分子操作（例えば、内皮細胞表面分子に対して親和性を有する輸送ペプチドと、自身ではＢＢＢを通過できない薬剤との組み合わせを含む、キメラ融合タンパク質の製造）、薬剤の脂溶性を増大するように設計する薬理学的戦略（例えば、脂質担体またはコレステロール担体への水溶性薬剤の結合）、および高浸透圧性の破壊によるＢＢＢの完全性の一過性の破壊（頚動脈へのマンニトール溶液の注入、またはアンジオテンシンペプチドなどの生物学的に活性な薬剤の使用によるもの）が挙げられる。しかし、これらの戦略の各々には、侵襲的外科的手順に関連する固有のリスク、内因性輸送系に固有の制限によって課せられるサイズの限界、ＣＮＳの外では活性であり得る担体モチーフを含むキメラ分子の全身投与と関連する潜在的に望ましくない生物学的副作用、およびＢＢＢが破壊された脳の領域内で生じうる脳損傷のリスクといった限界が存在し、これら限界故に、準最適な送達法となる。
【0124】
上記の代わりに、医薬組成物を全身にではなく局所的に、例えば、患者の組織領域への直接的な医薬組成物の注射によって、投与してもよい。
【0125】
本発明の幾つかの実施形態の医薬組成物は、当技術分野で周知のプロセス、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、水簸、乳化、カプセル化、捕捉又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。
【0126】
従って、本発明の幾つかの実施形態によって使用する医薬組成物は、有効成分を薬学的に使用できる調製物に加工することを容易にする賦形剤および助剤を含む１種以上の生理学的に許容し得る担体を使用して従来の方法で処方することができる。適切な製剤は、選択した投与経路によって決まる。
【0127】
注射の場合、医薬組成物の有効成分は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩緩衝液等の生理学的に適合性のある緩衝液に処方することができる。経粘膜投与の場合、浸透させるバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に知られている。
【0128】
経口投与の場合、医薬組成物は、有効化合物を当技術分野で周知の薬学的に許容し得る担体と組み合わせることによって容易に処方することができる。そのような担体によって、医薬組成物を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として処方することができ、患者が経口摂取できるようになる。経口使用のための薬理学的調製物は、固体賦形剤を使用して調製することができ、場合によっては得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、特に、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール）等の充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロース等のセルロース調製物、および／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の生理学的に許容し得るポリマーである。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）等の崩壊剤を添加することができる。
【0129】
糖衣錠コアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒又は溶媒混合物を必要に応じて含むことが可能な濃縮糖溶液を使用することができる。識別用に、又は有効化合物の用量の様々な組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
【0130】
経口使用可能な医薬組成物としては、ゼラチンで作製されたプッシュフィットカプセルの他、ゼラチンと可塑剤（例えば、グリセロールやソルビトール）で作製された密封軟カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、タルクやステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤、および必要に応じて安定剤と混合した有効成分を含むことができる。軟カプセルでは、有効成分を適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコール）に溶解又は懸濁させることができる。更に、安定剤を添加することができる。経口投与用の全ての製剤は、選択した投与経路に適した投与量とすべきである。
【0131】
頬側投与の場合、組成物は、従来の方法で処方された錠剤又はトローチ剤の形態を採ることができる。
【0132】
経鼻吸入による投与の場合、本発明の幾つかの実施形態に係る使用のための有効成分は、適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素）を使用して、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達することが便利である。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するバルブを設けて投与単位を決めることができる。ディスペンサーで使用する、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物と適切な粉末ベース（例えば、ラクトースやデンプン）を含むように処方することができる。
【0133】
本明細書に記載の医薬組成物は、例えば、ボーラス注射又は連続輸注による非経口投与用に処方することができる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプル又は必要に応じて防腐剤を添加した複数回投与容器で提供することができる。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又は乳濁液とすることができ、懸濁剤、安定剤および／又は分散剤等の配合剤を含むことができる。
【0134】
非経口投与用の医薬組成物としては、水溶性形態の活性製剤の水溶液が挙げられる。更に、有効成分の懸濁液は、適切な油性又は水性の注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒又は媒体としては、ゴマ油等の脂肪油、又はオレイン酸エチル、トリグリセリド又はリポソーム等の合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストラン）を含むことができる。必要に応じて、懸濁液は、有効成分の溶解度を高めて高濃度溶液の調製を可能にさせる適切な安定剤又は剤も含むことができる。
【0135】
或いは、有効成分を粉末形態として、使用前に適切な媒体（例えば、無菌のパイロジェンフリーの水性溶液）を用いて構成することができる。
【0136】
また、本発明の幾つかの実施形態の医薬組成物は、例えば、カカオバターや他のグリセリド等の従来の坐剤ベースを使用して、坐剤や停留浣腸等の直腸用組成物に処方することもできる。
【0137】
本発明の幾つかの実施形態の状況での使用に適した医薬組成物としては、有効成分が用途を実現するのに有効な量で含まれる組成物が挙げられる。より詳細には、治療有効量とは、障害（例えば、コロナウイルス感染）の症状を予防、緩和又は改善するか、又は治療対象の生存を延長するのに有効な有効成分（ＣＸＣＲ４アンタゴニスト（例：配列番号１））の量を意味する。
【0138】
治療有効量の決定は、特に本明細書に記載の詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内である。
【0139】
本発明の方法で使用される任意の調製物に関して、治療有効量又は用量は、最初にインビトロアッセイおよび細胞培養アッセイから推定することができる。例えば、ある用量を動物モデルで処方して所望の濃度又は力価を得ることができる。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。
【0140】
ＣＯＶＩＤ－１９について、ウイルスはヒト、コウモリ、ブタ、ジャコウネコのＡＣＥ２を利用可能であると初期の報告は示唆している。
【0141】
本明細書に記載の有効成分の毒性と治療有効性は、インビトロ、細胞培養又は実験動物での標準的な薬学的手順によって決定することができる。このようなインビトロアッセイおよび細胞培養アッセイと動物実験から得たデータを使用して、ヒトにおいて使用する投与量の範囲を処方することができる。投与量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて変わり得る。正確な処方、投与経路および投与量は、患者の病態を考慮して個々の医師で選択することができる（例えば、“The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1 p.1内のFingl, et al., 1975を参照）。
【0142】
投与量と投与間隔を個別に調整して、生物学的効果を誘導又は抑制するのに十分な有効成分のレベル（最小有効濃度、ＭＥＣ）を得ることができる。ＭＥＣは各調製物で異なるが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを得るのに必要な投与量は、個々の特性と投与経路に応じて決まる。検出アッセイを使用して血漿中濃度を決定することができる。
【0143】
治療する病態の重症度と応答性に応じて、投薬は単回又は複数回の投与とすることができ、治療の過程は数日間～数週間、或いは治癒がもたらされるか又は病状が減少するまで続く。
【0144】
投与する組成物の量は、当然のことながら、治療対象、苦痛の重症度、投与方法、処方する医師の判断等に依存する。
【0145】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは皮下投与される。
【0146】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、０．５～５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0147】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、０．５～２．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0148】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、０．７５～１．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0149】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、１．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【0150】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って２１日間まで投与される。
【0151】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って１４日間まで投与される。
【0152】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って１０日間まで投与される。
【0153】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って７日間まで投与される。
【0154】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って７～１０日間投与される。
【0155】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って５～２０日間投与される。
【0156】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って５～１４日間投与される。
【0157】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って５～１０日間投与される。
【0158】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って５～８日間投与される。
【0159】
特定の実施形態によると、配列番号１で表されるペプチドは、毎日のレジメンに従って７日間投与される。
【0160】
特定の実施形態によると、有効量は、例えば、治療開始から１０日目に、ＰａＯ２／ＦＩＯ２に好ましい変化をもたらす。
【0161】
特定の実施形態によると、治療は、機械的な人工呼吸や、遠因に対する治療といった模範的な療法と組み合わされるが、これらに限定されるものではない。人工呼吸の方法には、低容量および低圧の使用も含まれる。酸素負荷が不十分な場合、肺リクルートメント手技および神経筋遮断薬を使用してもよい。これらでも不十分な場合、体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）を使用してもよい。
【0162】
本発明の幾つかの実施形態の組成物は、必要に応じて、有効成分を含む１種以上の単位剤形を含むことが可能なＦＤＡ承認キット等のパック又はディスペンサーデバイスとして提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパック等の金属又はプラスチック箔を含むことができる。パック又はディスペンサーデバイスには投与用説明書を添付することができる。また、パック又はディスペンサーには、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって定められた形式の容器に関連する通知を添付することもでき、この通知は、組成物の形態やヒト又は動物への投与に関する機関（the agency of the form of compositions or human or veterinary administration）による承認を反映している。このような通知は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認された標識、又は承認された製品の添付文書に関するものとすることができる。上で更に詳述したように、適合性のある医薬担体で処方した本発明の調製物を含む組成物を調製し、適切な容器に入れ、示された病態の治療用に標識することもできる。
【0163】
本教示は、他の抗ウイルス薬または抗炎症薬、あるいは抗凝固剤による、別個の治療または共処方による治療も想定している。
【0164】
特定の実施形態によると、抗ウイルス薬は、レミデシビル、インターフェロン、リバビリン、アデフォビル、テノフォビル、アシクロビル、ブリブジン、シドフォビル、ホミビルセン、ホスカルネット、ガンシクロビル、ペンシクロビル、アマンタジン、リマンタジンおよびザナミビルからなる群より選ばれる。
【0165】
生還した感染者の血清による治療、および／またはクロロキンに加え、ロピナビルおよびリトナビル等の抗ＨＩＶ薬の使用もさらに想定される。
【0166】
ＣＯＶＩＤ－１９の治療に日常的に使用されている薬剤の具体例としては、ロピナビル／リトナビル、ヌクレオシド類似体、ニューラミニダーゼ阻害剤、レミデシビル、ペプチド（ＥＫ１）、アビドール、ＲＮＡ合成阻害剤（ＴＤＦ、３ＴＣ等）、抗炎症薬（ホルモンおよび他の分子等）、除風・解毒カプセル（Ｓｈｕ Ｆｅｎｇ Ｊｉｅ Ｄｕ Ｃａｐｓｕｌｅｓ）および蓮花清風カプセル（Ｌｉａｎ ｈｕａ ｑｉｎｇ ｗｅｎ Ｃａｐｓｕｌｅ）等の中国漢方が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、これらは２０１９－ｎＣｏＶに対する薬剤療法の選択肢となり得る。
【0167】
他の実施形態によると、ＣＸＣＲ４阻害剤は、アクテムラ（トシリズマブ）、レミデシビル、バリシチニブ（例：レミデシビルとの組み合わせ）、デキサメタゾン、抗凝固薬（例：クレキサン、エリキュース（アピキサバン））、ネキシウム（エソメプラゾール）、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、タバニック（レボフロキサシン）、アセチルシステイン、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）、エアロベント、ソルベックス（ブロムヘキシン塩酸塩）、Ｓｏｐａ Ｋ（グルコン酸カリウム）、クロロキン（例：ヒドロキシクロロキン）、抗生物質（例：アゼニル／アジスロマイシン／ジスロマック、アモキシリン／モキシペンフォルテ、セフトリアキソン／ロセフィン）からなる群より選ばれる他の薬品と組み合わされる。
【0168】
本出願に基づき成立する特許の存続期間にわたり、多数の関連ＣＸＣＲ４阻害剤が開発されることが予想されることから、用語ＣＸＣＲ４阻害剤の範囲には、推測されるこのような新規技術の全てが含まれるものとする。
【0169】
本明細書で用いられる用語「約」とは、±１０％を指す。
【0170】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」およびその同根語は、「それだけには限定されないが含む」を意味する。
【0171】
用語「からなる」とは、「含み、それに限定されること」を意味する。
【0172】
用語「実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、組成物、方法または構造が、追加の成分、ステップ、および／または部分を含んでいてもよいが、当該追加の成分、ステップ、および／または部分が、特許請求の範囲に記載された組成物、方法、または構造の基本的および新規な特徴を物質的に変化させない場合に限られることを意味する。
【0173】
本明細書において、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に示さない限り、複数の言及を含む。例えば、用語「化合物」または「少なくとも１種の化合物」は、その混合物を含む、複数の化合物を含み得る。
【0174】
本出願の全体を通して、本発明の様々な実施形態を範囲の形で提示することができる。範囲の形の記載は、単なる便宜上および簡潔さのためであり、本発明の範囲の変更不可能な限定と解釈すべきではないことを理解されたい。したがって、ある範囲の記述は、その範囲に含まれうる全ての部分範囲のみならず、範囲内の個々の数値をも具体的に開示するものと見なすべきである。例えば、１から６などの範囲の記述は、１から３、１から４、１から５、２から４、２から６、３から６などの部分範囲のみならず、その範囲内の個々の数値、例えば１、２、３、４、５、および６を具体的に開示するものと見なすべきである。これは、範囲の幅とは無関係に適用される。
【0175】
本明細書に数値範囲が記載されている場合、当該数値範囲内の任意の引用された数字（分数または整数）を全て含むものとする。第１指示数から第２指示数との「間の範囲」という表現、および第１指示数「から」第２指示数「までの範囲／の範囲」は、本明細書において同義的に使用され、第１および第２の指示数と、それらの間のすべての分数および整数を含むものとする。
【0176】
特定の配列表に言及する場合、このような言及は、その相補的配列に実質的に対応する配列、例えば、シーケンシングエラー、クローニングエラー、または塩基置換、塩基欠失もしくは塩基付加をもたらす他の変更に起因するわずかな配列の変化を含むものをも含むものであるが、但し、当該変換の頻度は、５０ヌクレオチド中１未満、あるいは、１００ヌクレオチド中１未満、あるいは、２００ヌクレオチド中１未満、あるいは、５００ヌクレオチド中１未満、あるいは、１０００ヌクレオチド中１未満、あるいは、５，０００ヌクレオチド中１未満、あるいは、１０，０００ヌクレオチド中１未満であることを理解されたい。
【0177】
本発明の特徴であって、明確にするために個別の実施形態のとして記載したものは、組み合わせて１つの実施形態としても提供可能であることを理解されたい。逆に、簡潔にするために１つの実施形態として記載した本発明の様々な特徴を、個別に、または任意の適切な部分組合せで、または本発明で記載した他の実施形態との適切な組み合わせとして提供することもできる。様々な実施形態に関連して記載された特徴は、その特徴なしでは実施形態が動作不能でない限り、それらの実施形態の必須要件とは見なさない。
【0178】
上記で詳細に説明し、下記の請求の範囲内で請求する発明の様々な実施形態および態様について、以下の実施例で実験的裏付けを示す。
【実施例】
【0179】
次に、以下の実施例に参照するが、これらは上記説明と共に本発明の実施形態の一部を詳細に示すものであるが、本発明を限定するものではない。
【0180】
実施例１
細胞変性エンドポイントアッセイ
使用したプロトコルはAl-Jabri et al.（Virology methods manual. London: Academic Press Ltd; 1996. p. 293-356）から採用し、配列番号１で表されるペプチドの試験は４セットで実施した。簡単には、１００μＬのペプチドの１０倍希釈系列を１００μＬのＶｅｒｏ Ｅ６細胞とインキュベートし、最終細胞数を９６穴プレートのウェル当たり２０，０００細胞とした。インキュベーションの期間は３７℃、５％ＣＯ２で１時間とし、但しインターフェロンは細胞と共に一晩インキュベートした。濃度１０，０００ＰＦＵ／ウェルとなる１０μＬのウイルス（例：ＳＡＲＳまたはＣＯＶＩＤ－１９）を試験ウェルのそれぞれに添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートし、ＣＰＥについて毎日観察した。エンドポイントは、４セットのウェルでＣＰＥを１００％（ＣＩＡ１００）阻害したペプチド希釈率である。細胞毒性を決定するために、１００μＬのペプチドを１０倍段階希釈したものを１００μＬのＶｅｒｏ Ｅ６細胞とインキュベートし、最終細胞数を９６穴プレートのウェル当たり２０，０００細胞、ウイルスチャレンジ無しとした。プレートを次に３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートし、倒立顕微鏡を用いて毒性効果について調査した。
細胞変性エンドポイントアッセイ
使用したプロトコルはAl-Jabri et al.（Virology methods manual. London: Academic Press Ltd; 1996. p. 293-356）から採用し、配列番号１で表されるペプチドの試験は４セットで実施した。簡単には、１００μＬのペプチドの１０倍希釈系列を１００μＬのＶｅｒｏ Ｅ６細胞とインキュベートし、最終細胞数を９６穴プレートのウェル当たり２０，０００細胞とした。インキュベーションの期間は３７℃、５％ＣＯ２で１時間とし、但しインターフェロンは細胞と共に一晩インキュベートした。濃度１０，０００ＰＦＵ／ウェルとなる１０μＬのウイルス（例：ＳＡＲＳまたはＣＯＶＩＤ－１９）を試験ウェルのそれぞれに添加した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートし、ＣＰＥについて毎日観察した。エンドポイントは、４セットのウェルでＣＰＥを１００％（ＣＩＡ１００）阻害したペプチド希釈率である。細胞毒性を決定するために、１００μＬのペプチドを１０倍段階希釈したものを１００μＬのＶｅｒｏ Ｅ６細胞とインキュベートし、最終細胞数を９６穴プレートのウェル当たり２０，０００細胞、ウイルスチャレンジ無しとした。プレートを次に３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートし、倒立顕微鏡を用いて毒性効果について調査した。
【0181】
実施例２
臨床プロトコル
目的： 呼吸器ウイルス感染による急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の患者に対する標準療法に加えたＢＬ－８０４０（配列番号１に示したＣＸＣＲ４アンタゴニスト）の安全性および有効性を研究すること。
臨床プロトコル
目的： 呼吸器ウイルス感染による急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の患者に対する標準療法に加えたＢＬ－８０４０（配列番号１に示したＣＸＣＲ４アンタゴニスト）の安全性および有効性を研究すること。
【0182】
プロトコルの概要:
【表2-1】
【0183】
【表2-2】
【0184】
【表2-3】
【0185】
【表2-4】
【0186】
【表2-5】
【0187】
【表2-6】
【0188】
本発明をその特定の実施形態との関連で説明したが、多数の代替、修正および変種が当業者には明らかであろう。したがって、そのような代替、修正および変種の全ては、添付の特許請求の範囲の趣旨および広い範囲内に含まれることを意図するものである。
【0189】
本明細書で言及した全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許および特許出願のそれぞれについて具体的且つ個別の参照により本明細書に組み込む場合と同程度に、それらの全体が参照により本明細書に援用される。加えて、本願におけるいかなる参考文献の引用または特定は、このような参考文献が本発明の先行技術として使用できることの容認として解釈されるべきではない。また、各節の表題が使用される範囲において、必ずしも限定として解釈されるべきではない。更に、本願の優先権書類の全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【0190】
本明細書で言及した全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許および特許出願のそれぞれについて具体的且つ個別の参照により本明細書に組み込む場合と同程度に、それらの全体が参照により本明細書に援用されることを出願人は意図する。加えて、本願におけるいかなる参考文献の引用または特定は、このような参考文献が本発明の先行技術として使用できることの容認として解釈されるべきではない。また、各節の表題が使用される範囲において、必ずしも限定として解釈されるべきではない。更に、本願の優先権書類の全内容を本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【0191】
参考文献
（他の文献は本願明細書の全体にわたって引用されている）
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１０． Drummond S, Ramachandran S, Torres E, Huang J, Hehre D, Suguihara C, et al. CXCR4 blockade attenuates hyperoxia-induced lung injury in neonatal rats. Neonatology. 2015; 107: 304±311. doi: 10.1159/000371835 PMID: 25825119
１１． Devi S, Wang Y, Chew WK, Lima R, N AG, Mattar CN, et al. Neutrophil mobilization via plerixafor-mediated CXCR4 inhibition arises from lung margination and blockade of neutrophil homing to the bone marrow. J Exp Med. 2013; 210: 2321±2336. doi: 10.1084/jem.20130056 PMID: 24081949
１２． Sercundes MK, Ortolan LS, Debone D, Soeiro-Pereira PV, Gomes E, et al. (2017) Correction: Targeting Neutrophils to Prevent Malaria-Associated Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome in Mice. PLOS Pathogens 13(11): e1006730. www(dot)doi(dot)org/10(dot)1371/journal(dot)ppat(dot)1006730
１３． Yamada M, Kubo H, Kobayashi S, Ishizawa K, He M, Suzuki T, et al. The increase in surface CXCR4 expression on lung extravascular neutrophils and its effects on neutrophils during endotoxin-induced lung injury. Cell Mol Immunol. Nature Publishing Group; 2011; 8: 305±314. doi: 10.1038/cmi.2011.8 PMID: 21460863.
（他の文献は本願明細書の全体にわたって引用されている）
１． Jochen Grommes Contribution of Neutrophils to Acute Lung Injury Mol Med. 2011 Mar-Apr; 17(3-4): 293-307. Published online 2010 Oct 18. doi: 10.2119/molmed.2010.00138
２． Sercundes MK, Ortolan LS, Debone D, Soeiro-Pereira PV, Gomes E, et al. (2017) Correction: Targeting Neutrophils to Prevent Malaria-Associated Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome in Mice. PLOS Pathogens 13(11): e1006730. www(dot)doi(dot)org/10(dot)1371/journal(dot)ppat(dot)1006730
３． Betsy J. Barnes; Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps J Exp Med (2020) 217 (6): e20200652. www(dot)doi(dot)org/10(dot)1084/jem(dot)20200652
４． Katia De Filippo Sara M. Rankin; CXCR4, the master regulator of neutrophil trafficking in homeostasis and disease Eur J Clin Invest. 2018;48 (Suppl. 2):
５． Shaabani, N., Zak, J., Johnson, ISG15 drives immune pathology and respiratory failure during viral infection doi: www(dot)doi(dot)org/10(dot)1101/2020(dot)04(dot)13(dot)039321
６． Miriam Merad and Jerome C. Martin; Pathological inflammation in patients with COVID-19: a key role for monocytes and macrophages Nature Reviews Immunology (2020)
７． Pieter Ruytinx, Paul Proost, Jo Van Damme and Sofie Struyf; Chemokine-Induced Macrophage Polarization in Inflammatory conditions. Frontiers in Immunology 2 September 2018 | Volume 9 | Article 1930
８． Tian, X., Xie, G., Xiao, H. et al. CXCR4 knockdown prevents inflammatory cytokine expression in macrophages by suppressing activation of MAPK and NF-κB signaling pathways. Cell Biosci 9, 55 (2019). www(dot)doi(dot)org/10(dot)1186/s13578-019-0315-x Lukacs NW, Berlin A, Schols D, Skerlj RT, Bridger GJ.
９． Lukacs NW, Berlin A, Schols D, Skerlj RT, Bridger GJ. AMD3100, a CxCR4 antagonist, attenuates allergic lung inflammation and airway hyperreactivity. Am J Pathol. American Society for Investigative Pathology; 2002; 160: 1353±60. doi: 10.1016/S0002-9440(10)62562-X PMID: 11943720
１０． Drummond S, Ramachandran S, Torres E, Huang J, Hehre D, Suguihara C, et al. CXCR4 blockade attenuates hyperoxia-induced lung injury in neonatal rats. Neonatology. 2015; 107: 304±311. doi: 10.1159/000371835 PMID: 25825119
１１． Devi S, Wang Y, Chew WK, Lima R, N AG, Mattar CN, et al. Neutrophil mobilization via plerixafor-mediated CXCR4 inhibition arises from lung margination and blockade of neutrophil homing to the bone marrow. J Exp Med. 2013; 210: 2321±2336. doi: 10.1084/jem.20130056 PMID: 24081949
１２． Sercundes MK, Ortolan LS, Debone D, Soeiro-Pereira PV, Gomes E, et al. (2017) Correction: Targeting Neutrophils to Prevent Malaria-Associated Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome in Mice. PLOS Pathogens 13(11): e1006730. www(dot)doi(dot)org/10(dot)1371/journal(dot)ppat(dot)1006730
１３． Yamada M, Kubo H, Kobayashi S, Ishizawa K, He M, Suzuki T, et al. The increase in surface CXCR4 expression on lung extravascular neutrophils and its effects on neutrophils during endotoxin-induced lung injury. Cell Mol Immunol. Nature Publishing Group; 2011; 8: 305±314. doi: 10.1038/cmi.2011.8 PMID: 21460863.
【配列表フリーテキスト】
【0192】
配列番号１： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号３： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号４： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号５： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１１～１２位はシトルリン
配列番号６： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号７： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号８： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１１～１２位はシトルリン
配列番号９： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１１～１２位はシトルリン
配列番号１０： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１１： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１１～１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１２： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はアミド化
配列番号１３： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１４： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１１～１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１５： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１１～１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１６： 合成ペプチド、１位はＤ－グルタミン酸、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号１７： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号１８： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号１９： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号２０： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン
配列番号２１： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号２２： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号２３： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２４： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はＤ－グルタミン酸、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２５： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はＤ－グルタミン酸、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２６： 合成ペプチド、１位はＤ－グルタミン酸、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２７： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、０位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２８： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はＤ－グルタミン酸、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２９： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化Ｄ－グルタミン酸、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３０： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１０位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３１： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はＤ－グルタミン酸、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３２： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３３： 合成ペプチド、１位はグアニルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３４： 合成ペプチド、１位はテトラメチルグアニルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３５： 合成ペプチド、１位はテトラメチルグアニルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号３６： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はアミド化
配列番号３７： 合成ペプチド、１位は２－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３８： 合成ペプチド、１位は５－アミノペンタノイルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号３９： 合成ペプチド、１位は２－デザミノアルギニル、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４０： 合成ペプチド、１位はグアニルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号４１： 合成ペプチド、１位はスクシニルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号４２： 合成ペプチド、１位はグルタリルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号４３： 合成ペプチド、１位はデザミノＴＭＧ－ＡＰＡ（明細書中の式ＩＶ）、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４４： 合成ペプチド、１位はＲ－ＣＨ２（明細書中の式Ｖ）、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４５： 合成ペプチド、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号４６： 合成ペプチド、１位はテトラメチルグアニルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４７： 合成ペプチド、１位は６－アミノヘキサノイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４８： 合成ペプチド、１位は６－アミノヘキサノイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号４９： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号５０： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号５１： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号５２： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号５３： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＮＨ－メチル基で誘導化
配列番号５４： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＮＨ－エチル基で誘導化
配列番号５５： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＮＨ－イソプロピルで誘導化
配列番号５６： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はチラミン残基で誘導化
配列番号５７： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号５８： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号５９： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６０： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－アラニン、１２位はシトルリン
配列番号６１： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６２： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６３： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６４： 合成ペプチド、１位はシトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６５： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６６： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号６７： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、７位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６８： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号６９： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号７０： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号７１： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号７２： 合成ペプチド、１位はシトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号３： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号４： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号５： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１１～１２位はシトルリン
配列番号６： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号７： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号８： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１１～１２位はシトルリン
配列番号９： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１１～１２位はシトルリン
配列番号１０： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１１： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１１～１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１２： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はアミド化
配列番号１３： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１４： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１１～１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１５： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化シトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１１～１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号１６： 合成ペプチド、１位はＤ－グルタミン酸、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号１７： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号１８： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号１９： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号２０： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン
配列番号２１： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号２２： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号２３： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２４： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はＤ－グルタミン酸、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２５： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はＤ－グルタミン酸、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２６： 合成ペプチド、１位はＤ－グルタミン酸、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２７： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、０位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２８： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はＤ－グルタミン酸、１４位はＣ末端アミド化
配列番号２９： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化Ｄ－グルタミン酸、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３０： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１０位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３１： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はＤ－グルタミン酸、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３２： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３３： 合成ペプチド、１位はグアニルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３４： 合成ペプチド、１位はテトラメチルグアニルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３５： 合成ペプチド、１位はテトラメチルグアニルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号３６： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はアミド化
配列番号３７： 合成ペプチド、１位は２－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号３８： 合成ペプチド、１位は５－アミノペンタノイルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号３９： 合成ペプチド、１位は２－デザミノアルギニル、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４０： 合成ペプチド、１位はグアニルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号４１： 合成ペプチド、１位はスクシニルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号４２： 合成ペプチド、１位はグルタリルアルギニン、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号４３： 合成ペプチド、１位はデザミノＴＭＧ－ＡＰＡ（明細書中の式ＩＶ）、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４４： 合成ペプチド、１位はＲ－ＣＨ２（明細書中の式Ｖ）、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４５： 合成ペプチド、２位は３－（（２－ナフチル）アラニン、５位はシトルリン、７位はＤ－グルタミン酸、１１位はシトルリン、１３位はＣ末端アミド化
配列番号４６： 合成ペプチド、１位はテトラメチルグアニルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４７： 合成ペプチド、１位は６－アミノヘキサノイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号４８： 合成ペプチド、１位は６－アミノヘキサノイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号４９： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号５０： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号５１： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号５２： 合成ペプチド、１位はＮ末端アセチル化、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号５３： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＮＨ－メチル基で誘導化
配列番号５４： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＮＨ－エチル基で誘導化
配列番号５５： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はＮＨ－イソプロピルで誘導化
配列番号５６： 合成ペプチド、１位は４－フルオロベンゾイルアルギニン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－グルタミン酸、１２位はシトルリン、１４位はチラミン残基で誘導化
配列番号５７： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号５８： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号５９： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６０： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－アラニン、１２位はシトルリン
配列番号６１： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６２： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６３： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６４： 合成ペプチド、１位はシトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６５： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６６： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号６７： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、７位はシトルリン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号６８： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
配列番号６９： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－リシン、１２位はシトルリン
配列番号７０： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、６位はシトルリン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号７１： 合成ペプチド、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン
配列番号７２： 合成ペプチド、１位はシトルリン、３位は３－（（２－ナフチル）アラニン、８位はＤ－シトルリン、１２位はシトルリン、１４位はＣ末端アミド化
【配列表】
【国際調査報告】