特表 2023-517884 癌を治療するための特定の投薬量でのＲＡＤ５１阻害剤化合物６７Ａ（２３０１０８５－０６－１）

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-04-27

(54)【発明の名称】癌を治療するための特定の投薬量でのＲＡＤ５１阻害剤化合物６７Ａ（２３０１０８５－０６－１）

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/426 20060101AFI20230420BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230420BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230420BHJP

【ＦＩ】

A61K31/426

A61P35/00

A61P35/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022552965

(86)(22)【出願日】2021-03-03

(85)【翻訳文提出日】2022-11-02

(86)【国際出願番号】 US2021020661

(87)【国際公開番号】W WO2021178531

(87)【国際公開日】2021-09-10

(31)【優先権主張番号】62/984,765

(32)【優先日】2020-03-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/148,683

(32)【優先日】2021-02-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520009725

【氏名又は名称】サイティアー セラピューティクス，インコーポレイティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100182730

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 浩明

(72)【発明者】

【氏名】トーマス オシェイ

(72)【発明者】

【氏名】マーカス レンシュラー

(72)【発明者】

【氏名】トッド バウザー

(72)【発明者】

【氏名】ジャン－マルク ラピエール

(72)【発明者】

【氏名】ケビン ミルズ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC82

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本出願は、以下の構造式によって表されるRAD51の阻害剤、及び、例えば癌を治療するための、それらの使用方法に関する。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

約15mg～約700mgの投薬量にて、以下の化合物67A

【化1】

又はその医薬的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療する方法。

【請求項2】

前記化合物67Aが、約15mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項3】

前記化合物67Aが、約20mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項4】

前記化合物67Aが、約30mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項5】

前記化合物67Aが、約45mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項6】

前記化合物67Aが、約90mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項7】

前記化合物67Aが、約130mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項8】

前記化合物67Aが、約200mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項9】

前記化合物67Aが、約300mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項10】

前記化合物67Aが、約400mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項11】

前記化合物67Aが、約500mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項12】

前記化合物67Aが、約600mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項13】

前記化合物67Aが、約700mgの投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項14】

前記化合物67Aが、約15mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項15】

前記化合物67Aが、約90mg～約700mg、約100mg～約200mg、約100mg～約300mg、約100mg～約400mg、約100mg～約500mg、約100mg～約600mg、約100mg～約700mg、約200mg～約300mg、約200mg～約400mg、約200mg～約500mg、約200mg～約600mg、約200mg～約700mg、約300mg～約400mg、約300mg～約500mg、約300mg～約600mg、約300mg～約700mg、約400mg～約500mg、約400mg～約600mg、約400mg～約700mg、約500mg～約600mg、約500mg～約700mg、及び約600mg～約700mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物67Aが、約10mg～約50mg、約10mg～約40mg、約10mg～約30mg、約15mg～約50mg、約15mg～約40mg、約15mg～約30mg、約20mg～約50mg、約20mg～約40mg、約20mg～約30mg、約30mg～約50mg、及び約30mg～約40mg
の範囲に及ぶ投薬量にて投与される、請求項1に記載の方法。

【請求項17】

前記化合物67Aが、1日1回投与される、請求項1～16のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記化合物67Aが、1日2回投与される、請求項1～16のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

それを必要としている対象の癌を治療する際に使用するための、約15mg～約700mgの投薬量にて化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物。

【請求項20】

それを必要としている対象の癌を治療する際に使用するための、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67A又はその医薬的に許容される塩。

【請求項21】

それを必要としている対象の癌を治療するための、約15mg～約700mgの投薬量にて化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物の使用。

【請求項22】

それを必要としている対象の癌を治療するための、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67A又はその医薬的に許容される塩の使用。

【請求項23】

それを必要としている対象の癌の治療薬の製造における、約15mg～約700mgの投薬量にて化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物の使用。

【請求項24】

それを必要としている対象の癌の治療薬の製造における、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67A又はその医薬的に許容される塩の使用。

【請求項25】

前記対象がヒトである、請求項1～24のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物、又は使用。

【請求項26】

前記癌が、B細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、乳癌、頭頚部癌、軟組織肉腫、卵巣癌、膵臓癌、濾胞性リンパ腫、又はマントル細胞リンパ腫である、請求項1～25のいずれか一項に記載の方法、化合物、組成物、又は使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、2020年3月3日に出願された米国特許仮出願第62/984,765号、及び2021年2月12日に出願された同第63/148,683号に対する優先権と、その利益を主張するものであり、そのそれぞれの内容をその全体として参照により本明細書に援用する。

【背景技術】

【0002】

背景
RAD51は真核生物の遺伝子である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、DNA二本鎖切断の修復を支援するRAD51タンパク質ファミリーのメンバーである。RAD51ファミリーのメンバーは、細菌RecA、古細菌RadA、酵母RAD51と同族である。このタンパク質は、酵母からヒトまでのほとんどの真核生物で高度に保存されている。ヒトでは、RAD51は339アミノ酸のタンパク質であり、二本鎖切断(DSB)の修復中のDNAの相同的組換えにおいて重要な役割を果たす。RAD51は、壊れた配列とその損傷を受けていない相同体との間の鎖転移を触媒し、損傷した領域の再合成を可能にする。

【0003】

HR DNA修復を促進するタンパク質の細胞欠陥に関連する特定のDNA損傷治療に対する感作が、研究で証明されている。この感作は、DNA架橋化学療法剤(30～100倍)と電離放射線(3～5倍)で特に劇的である(Godthelp et al., Nucleic Acids Res., 30:2172-2182, 2002; Tebbs et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92:6354-6358, 1995; Takata et al., Mol. Cell Biol., 21:2858-2866, 2001; Liu et al., Mol. Cell, 1:783-793, 1998)。いくつかのグループは最近、HRを部分的に阻害して、細胞をDNA損傷治療に感作させる得ることを証明した。別のパラログタンパク質に対応する合成ペプチドを使用して、XRCC3(RAD51パラログタンパク質)の阻害が証明されている。このペプチドはチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞をシスプラチンに対して感作させ、DNA損傷に応答して核内RAD51巣の形成を阻害した(Connell et al., Cancer Res., 64:3002-3005, 2004)。他の研究者は、RAD51タンパク質自体の発現を阻害した(Russell et al., Cancer Res., 63:7377-7383, 2003; Hansen et al., Int. J. Cancer, 105:472-479, 2003; Ohnishi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245:319-324, 1998; Ito et al., J. Gene Med., 7(8):1044-1052, 2005; Collins et al., Nucleic Acids Res., 29:1534-1538, 2001)か、又はBRCA2由来の優性ネガティブBRCペプチド断片を過剰発現させることによりその機能をブロックした(Chen et al., J. Biol. Chem., 274:32931-32935, 1999)。特定のDNA損傷治療に対する感受性の上昇とHR DNA修復関連タンパク質の細胞欠陥との関連を考慮すると、RAD51を阻害する追加の化合物が必要である。

【0004】

AID発現は通常一過性であり、かつ、活性化B細胞に限定されているのに対して、膵臓癌を含めた数種類の癌では、構成的な、異所性のAID発現が見られた。AIDは、ゲノム全体にわたる広範な場所をターゲットとして無差別にDNA損害を与える酵素であり、高レベルのDNA複製ストレスにつながる。AID発現細胞は、このDNA複製ストレスを乗り切るために、相同組換因子RAD51に大いに依存するようになる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

概要
一態様において、本開示は、癌を治療する方法であって、本明細書中に開示された投薬量にて、それを必要としている対象に、以下の化合物67A：

【化1】

又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0006】

一態様において、本開示は、癌を治療する方法であって、本明細書中に開示された投薬量にて、それを必要としている対象に、化合物67Aを投与することを含む方法を提供する。

【0007】

一態様において、本開示は、癌を治療する方法であって、本明細書中に開示された投薬量にて、それを必要としている対象に、化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0008】

一態様において、本開示は、本明細書中に開示された投薬量にて、それを必要としている対象の癌を治療する際に使用するための化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物を提供する。

【0009】

一態様において、本開示は、本明細書中に開示された投薬量にて、それを必要としている対象の癌を治療する際に使用するための化合物67A又はその医薬的に許容される塩を提供する。

【0010】

一態様において、本開示は、本明細書中に開示された投薬量にて、それを必要としている対象の癌を治療する際に使用するための化合物67Aを提供する。

【0011】

一態様において、本明細書中に開示された投薬量での、それを必要としている対象の癌の治療薬の製造における組成物(例えば、化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物)の使用が本明細書中に記載される。

【0012】

一態様において、本明細書中に開示された投薬量での、それを必要としている対象の癌の治療薬の製造における化合物67A又はその医薬的に許容される塩の使用が本明細書中に記載される。

【0013】

一態様において、本明細書中に開示された投薬量での、それを必要としている対象の癌の治療薬の製造における化合物67Aの使用が本明細書中に記載される。

【0014】

本特許又は出願申請は、少なくとも1つのカラーで描かれた図面を含む。(単数若しくは複数の)カラー図面を伴った本特許又は特許出願公開のコピーは、請求し、そして必要な手数料を支払えば、省庁より提供される。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図1は、ラットやイヌにおける化合物67Aの毒物学研究設計を示す。

【0016】

【図2A】図2A～2Bは、化合物67A C1D15/22ヒト薬物動態を示し、ここで、図2Aは、第1サイクルの15及び22日目に関する薬物動力学プロフィールを示す。

【0017】

【図2B】図2A～2Bは、化合物67A C1D15/22ヒト薬物動態を示し、ここで、図2Bは、第1サイクルの15及び22日目に関する血漿AUC₂₄対投薬量を示す。

【0018】

【図3】図3は、ヒト対象における第1サイクルの1日目の食物効果薬物動態に対する90mg QDの化合物67A投与を示す。

【0019】

【図4】図4は、化合物67Aの第1及び第2相単独療法試験プロトコールを示す。

【0020】

【図5】図5は、化合物67Aを投与した、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を患っている対象に関する代謝反応に伴う応答を示す。

【0021】

【図6】図6は、45mg PO BIDにて化合物67Aを投与した、濾胞性リンパ腫を患っている対象における応答を示す。

【0022】

【図7】図7は、2サイクルにわたり30mg BIDにて化合物67Aを投与した、CD⁺濾胞性リンパ腫を患っている対象における応答を示す。

【0023】

【図8】図8は、化合物67Aを投与した、粘液線維肉腫を患っている対象における応答を示す。

【0024】

【図9】図9は、化合物67Aを投与した、卵巣癌を患っている対象における応答を示す。

【発明を実施するための形態】

【0025】

詳細な説明
本明細書の化合物は、癌を治療する際に使用するために有効なRAD51阻害剤である。本開示のRAD51阻害剤は、DNA損傷誘導後にRAD51の核細胞質分布を変えることによって相同組み換えを阻害する。いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、本開示のRAD51阻害剤は、AID誘導DNA二本鎖破壊の修復を軽減し、正常細胞と悪性細胞の両方におけるAID依存性細胞毒性につながる。

【0026】

いくつかの実施形態において、本開示は、約15mg～約700mgの投薬量にて、以下の化合物67A：

【化2】

又はその医薬的に許容される塩を、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。

【0027】

いくつかの実施形態において、本開示は、約15mg～約700mgの投薬量にて、化合物67Aを、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、約15mg～約700mgの投薬量にて、化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。

【0028】

いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要としている対象の癌を治療する際に使用するための、約15mg～約700mgの投薬量にて化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要としている対象の癌を治療する際に使用するための、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67A又はその医薬的に許容される塩を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要としている対象の癌を治療する際に使用するための、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67Aを提供する。

【0029】

いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要としている対象の癌を治療するための、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要としている対象の癌を治療するための、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67A又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要としている対象の癌を治療するための、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67Aの使用を提供する。

【0030】

いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要としている対象の癌の治療薬の製造における、約15mg～700mgの投薬量での化合物67A又はその医薬的に許容される塩を含む組成物の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要としている対象の癌の治療薬の製造における、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67A又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要としている対象の癌の治療薬の製造における、約15mg～約700mgの投薬量での化合物67Aの使用を提供する。

【0031】

いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。
いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態において、哺乳動物はラットである。
いくつかの実施形態において、哺乳動物はイヌである。

【0032】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約25mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約30mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約35mgの投薬量にて投与される。

【0033】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約40mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約45mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約50mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約55mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約60mgの投薬量にて投与される。

【0034】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約65mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約70mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約75mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約80mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約85mgの投薬量にて投与される。

【0035】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約90mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約95mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約100mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約110mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約120mgの投薬量にて投与される。

【0036】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約130mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約140mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約150mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約160mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約170mgの投薬量にて投与される。

【0037】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約180mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約190mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約200mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約220mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約240mgの投薬量にて投与される。

【0038】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約260mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約280mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約300mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約320mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約340mgの投薬量にて投与される。

【0039】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約360mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約380mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約400mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約420mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約440mgの投薬量にて投与される。

【0040】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約460mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約480mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約500mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約520mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約540mgの投薬量にて投与される。

【0041】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約560mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約580mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約600mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約620mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約640mgの投薬量にて投与される。

【0042】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約660mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約680mgの投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約700mgの投薬量にて投与される。

【0043】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15±2mg、15±1.8mg、15±1.6mg、15±1.5mg、15±1.4mg、15±1.3mg、15±1.2mg、15±1.1mg、15±1mg、15±0.9mg、15±0.8mg、15±0.7mg、15±0.6mg、15±0.5mg、15±0.4mg、15±0.3mg、15±0.2mg、又は15±0.1mgの投薬量にて投与される。

【0044】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20±2mg、20±1.8mg、20±1.6mg、20±1.5mg、20±1.4mg、15±1.3mg、20±1.2mg、20±1.1mg、20±1mg、20±0.9mg、20±0.8mg、20±0.7mg、20±0.6mg、20±0.5mg、20±0.4mg、20±0.3mg、20±0.2mg、又は20±0.1mgの投薬量にて投与される。

【0045】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約30±2mg、30±1.8mg、30±1.6mg、30±1.5mg、30±1.4mg、30±1.3mg、30±1.2mg、30±1.1mg、30±1mg、30±0.9mg、30±0.8mg、30±0.7mg、30±0.6mg、30±0.5mg、30±0.4mg、30±0.3mg、30±0.2mg、又は30±0.1mgの投薬量にて投与される。

【0046】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約45±2mg、45±1.8mg、45±1.6mg、45±1.5mg、45±1.4mg、45±1.3mg、45±1.2mg、45±1.1mg、45±1mg、45±0.9mg、45±0.8mg、45±0.7mg、45±0.6mg、45±0.5mg、45±0.4mg、45±0.3mg、45±0.2mg、又は45±0.1mgの投薬量にて投与される。

【0047】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約90±5mg、90±4.5mg、90±4mg、90±3.5mg、90±3mg、90±2.5mg、90±2mg、90±1.5mg、90±1mg、90±0.9mg、90±0.8mg、90±0.7mg、90±0.6mg、90±0.5mg、90±0.4mg、90±0.3mg、90±0.2mg、又は90±0.1mgの投薬量にて投与される。

【0048】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約130±10mg、130±9mg、130±8mg、130±7mg、130±6mg、130±5mg、130±4.5mg、130±4.0mg、130±3.5mg、130±3.0mg、130±2.5mg、130±2.0mg、130±1.5mg、130±1.0mg、130±0.9mg、130±0.8mg、130±0.7mg、130±0.6mg、130±0.5mg、130±0.4mg、130±0.3mg、130±0.2mg、又は130±0.1 mgの投薬量にて投与される。

【0049】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約200±10mg、200±9mg、200±8mg、200±7mg、200±6mg、200±5mg、200±4.5mg、200±4.0mg、200±3.5mg、200±3.0mg、200±2.5mg、200±2.0mg、200±1.5mg、200±1.0mg、200±0.9mg、200±0.8mg、200±0.7mg、200±0.6mg、200±0.5mg、200±0.4mg、200±0.3mg、200±0.2mg、又は200±0.1 mgの投薬量にて投与される。

【0050】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約400±10mg、400±9mg、400±8mg、400±7mg、400±6mg、400±5mg、400±4.5mg、400±4.0mg、400±3.5mg、400±3.0mg、400±2.5mg、400±2.0mg、400±1.5mg、400±1.0mg、400±0.9mg、400±0.8mg、400±0.7mg、400±0.6mg、400±0.5mg、400±0.4mg、400±0.3mg、400±0.2mg、又は400±0.1 mgの投薬量にて投与される。

【0051】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約500±10mg、500±9mg、500±8mg、500±7mg、500±6mg、500±5mg、500±4.5mg、500±4.0mg、500±3.5mg、500±3.0mg、500±2.5mg、500±2.0mg、500±1.5mg、500±1.0mg、500±0.9mg、500±0.8mg、500±0.7mg、500±0.6mg、500±0.5mg、500±0.4mg、500±0.3mg、500±0.2mg、又は500±0.1 mgの投薬量にて投与される。

【0052】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約600±10mg、600±9mg、600±8mg、600±7mg、600±6mg、600±5mg、600±4.5mg、600±4.0mg、600±3.5mg、600±3.0mg、600±2.5mg、600±2.0mg、600±1.5mg、600±1.0mg、600±0.9mg、600±0.8mg、600±0.7mg、600±0.6mg、600±0.5mg、600±0.4mg、600±0.3mg、600±0.2mg、又は600±0.1 mgの投薬量にて投与される。

【0053】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg～約650mg、約15mg～約600mg、約15mg～約550mg、約15mg～約500mg、約15mg～約450mg、約15mg～約400mg、約15mg～約350mg、約15mg～約300mg、約15mg～約250mg、約15mg～約200mg、約15mg～約150mg、約15mg～約140mg、約15mg～約130mg、約15mg～約120mg、約15mg～約100mg、約15mg～約90mg、約15mg～約80mg、約15mg～約70mg、約15mg～約60mg、約15mg～約50mg、約15mg～約45mg、約15mg～約40mg、約15mg～約35mg、約15mg～約30mg、約15mg～約25mg、又は約15mg～約20mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0054】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg～約700mg、約25mg～約700mg、約30mg～約700mg、約35mg～約700mg、約40mg～約700mg、約45mg～約700mg、約50mg～約700mg、約60mg～約700mg、約70mg～約700mg、約80mg～約700mg、約90mg～約700mg、約100mg～約700mg、約110mg～約700mg、約120mg～約700mg、約130mg～約700mg、約140mg～約700mg、約150mg～約700mg、約200mg～約700mg、約250mg～約700mg、約300mg～約700mg、約350mg～約700mg、約400mg～約700mg、約450mg～約700mg、約500mg～約700mg、約550mg～約700mg、約600mg～約700mg、又は約650mg～約700mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0055】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg～約600mg、約25mg～約600mg、約30mg～約600mg、約35mg～約600mg、約40mg～約600mg、約45mg～約600mg、約50mg～約600mg、約60mg～約600mg、約70mg～約600mg、約80mg～約600mg、約90mg～約600mg、約100mg～約600mg、約110mg～約600mg、約120mg～約600mg、約130mg～約600mg、約140mg～約600mg、約150mg～約600mg、約200mg～約600mg、約250mg～約600mg、約300mg～約600mg、約350mg～約600mg、約400mg～約600mg、約450mg～約600mg、約500mg～約600mg、又は約550mg～約600mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0056】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg～約500mg、約25mg～約500mg、約30mg～約500mg、約35mg～約500mg、約40mg～約500mg、約45mg～約500mg、約50mg～約500mg、約60mg～約500mg、約70mg～約500mg、約80mg～約500mg、約90mg～約500mg、約100mg～約500mg、約110mg～約500mg、約120mg～約500mg、約130mg～約500mg、約140mg～約500mg、約150mg～約500mg、約200mg～約500mg、約250mg～約500mg、約300mg～約500mg、約350mg～約500mg、約400mg～約500mg、又は約450mg～約500mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0057】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg～約400mg、約25mg～約400mg、約30mg～約400mg、約35mg～約400mg、約40mg～約400mg、約45mg～約400mg、約50mg～約400mg、約60mg～約400mg、約70mg～約400mg、約80mg～約400mg、約90mg～約400mg、約100mg～約400mg、約110mg～約400mg、約120mg～約400mg、約130mg～約400mg、約140mg～約400mg、約150mg～約400mg、約200mg～約400mg、約250mg～約400mg、約300mg～約400mg、又は約350mg～約400mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0058】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg～約300mg、約25mg～約300mg、約30mg～約300mg、約35mg～約300mg、約40mg～約300mg、約45mg～約300mg、約50mg～約300mg、約60mg～約300mg、約70mg～約300mg、約80mg～約300mg、約90mg～約300mg、約100mg～約300mg、約110mg～約300mg、約120mg～約300mg、約130mg～約300mg、約140mg～約300mg、約150mg～約300mg、約200mg～約300mg、又は約250mg～約300mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0059】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg～約200mg、約25mg～約200mg、約30mg～約200mg、約35mg～約200mg、約40mg～約200mg、約45mg～約200mg、約50mg～約200mg、約60mg～約200mg、約70mg～約200mg、約80mg～約200mg、約90mg～約200mg、約100mg～約200mg、約110mg～約200mg、約120mg～約200mg、約130mg～約200mg、約140mg～約200mg、約150mg～約200mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0060】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg～約150mg、約25mg～約150mg、約30mg～約150mg、約35mg～約150mg、約40mg～約150mg、約45mg～約150mg、約50mg～約150mg、約60mg～約150mg、約70mg～約150mg、約80mg～約150mg、約90mg～約150mg、約100mg～約150mg、約110mg～約150mg、約120mg～約150mg、約130mg～約150mg、又は約140mg～約150mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0061】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg～約100mg、約25mg～約100mg、約30mg～約100mg、約35mg～約100mg、約40mg～約100mg、約45mg～約100mg、約50mg～約100mg、約60mg～約100mg、約70mg～約100mg、約80mg～約100mg、又は約90mg～約100mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0062】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約90mg～約700mg、約100mg～約200mg、約100mg～約300mg、約100mg～約400mg、約100mg～約500mg、約100mg～約600mg、約100mg～約700mg、約200mg～約300mg、約200mg～約400mg、約200mg～約500mg、約200mg～約600mg、約200mg～約700mg、約300mg～約400mg、約300mg～約500mg、約300mg～約600mg、約300mg～約700mg、約400mg～約500mg、約400mg～約600mg、約400mg～約700mg、約500mg～約600mg、約500mg～約700mg、及び約600mg～約700mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0063】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg～約50mg、約15mg～約40mg、約15mg～約30mg、約20mg～約50mg、約20mg～約40mg、約20mg～約30mg、約30mg～約50mg、及び約30mg～約40mgの範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0064】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約25mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約30mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約35mg/日の投薬量にて投与される。

【0065】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約40mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約45mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約50mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約55mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約60mg/日の投薬量にて投与される。

【0066】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約65mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約70mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約75mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約80mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約85mg/日の投薬量にて投与される。

【0067】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約90mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約95mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約100mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約110mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約120mg/日の投薬量にて投与される。

【0068】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約130mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約140mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約150mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約160mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約170mg/日の投薬量にて投与される。

【0069】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約180mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約190mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約200mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約220mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約240mg/日の投薬量にて投与される。

【0070】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約260mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約280mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約300mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約320mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約340mg/日の投薬量にて投与される。

【0071】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約360mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約380mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約400mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約420mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約440mg/日の投薬量にて投与される。

【0072】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約460mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約480mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約500mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約520mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約540mg/日の投薬量にて投与される。

【0073】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約560mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約580mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約600mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約620mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約640mg/日の投薬量にて投与される。

【0074】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約660mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約680mg/日の投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約700mg/日の投薬量にて投与される。

【0075】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約1000mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約900mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約800mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0076】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約700mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約600mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約500mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約300mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0077】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約100mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約95mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約90mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約85mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0078】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約80mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約75mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約70mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約65mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約60mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0079】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約55mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約50mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約45mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約40mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約35mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0080】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約30mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約25mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約20mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約25mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0081】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約30mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約35mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約40mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約45mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約50mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0082】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約55mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約60mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約65mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約70mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約75mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0083】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約80mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約85mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約90mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約95mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約100mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0084】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約200mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約300mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約400mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約500mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約600mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0085】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約700mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約800mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約900mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約1000mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約1100mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0086】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約1200mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約1300mg/日～約1400mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約25mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0087】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約30mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約35mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約40mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約45mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約50mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0088】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約55mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約60mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約65mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約70mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約75mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0089】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約80mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約85mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約90mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約95mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約100mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0090】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約200mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約300mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約400mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約500mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約600mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0091】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約700mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約800mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約900mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約1000mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約1100mg/日～約1200mg/日の範囲に及ぶ投薬量にて投与される。

【0092】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約700mgの投薬量にて1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、600mgの投薬量にて1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、500mgの投薬量にて1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、400mgの投薬量にて1日1回投与される。

【0093】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、300mgの投薬量にて1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、200mgの投薬量にて1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、130mgの投薬量にて1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、90mgの投薬量にて1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、45mgの投薬量にて1日1回投与される。

【0094】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、30mgの投薬量にて1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、20mgの投薬量にて1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、15mgの投薬量にて1日1回投与される。

【0095】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約700mgの投薬量にて1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約600mgの投薬量にて1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約500mgの投薬量にて1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約400mgの投薬量にて1日2回投与される。

【0096】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約300mgの投薬量にて1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約200mgの投薬量にて1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約130mgの投薬量にて1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約90mgの投薬量にて1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約45mgの投薬量にて1日2回投与される。

【0097】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約30mgの投薬量にて1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約20mgの投薬量にて1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、約15mgの投薬量にて1日2回投与される。

【0098】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、週に1日投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、週に2日投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、週に3日投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、週に4日投与される。

【0099】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、週に5日投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、週に6日投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、週に7日投与される。

【0100】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、2週間にわたり投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、3週間にわたり投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、1日1回、4週間にわたり投与される。

【0101】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、2日に1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、2日に1回、4日間にわたり投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、2日に1回、6日間にわたり投与される。

【0102】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、2日に1回、2週間にわたり投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、2日に1回、3週間にわたり投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、2日に1回、4週間にわたり投与される。

【0103】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、服用休止日なしに投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて投与された後、1日の服用休止日が続く。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、2週間にわたり投与された後に、1日の服用休止日が続く。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、3週間にわたり投与された後に、1日の服用休止日が続く。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて、4週間にわたり投与された後に、1日の服用休止日が続く。

【0104】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて投与された後に、7日間の服用休止日が続く。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて投与された後に、14日間の服用休止日が続く。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて投与された後に、21日間の服用休止日が続く。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて投与された後に、28日間の服用休止日が続く。

【0105】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて投与された後に、35日間の服用休止日が続く。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて投与された後に、42日間の服用休止日が続く。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、例えば本明細書中に記載した任意の投薬量にて投与された後に、49日間の服用休止日が続く。

【0106】

いくつかの実施形態において、化合物67Aは、継続的に1日1回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、継続的に1日2回投与される。
いくつかの実施形態において、化合物67Aは、経口的に投与される。

【0107】

医薬的に許容される塩の形態及び中性形態の両方の化合物67Aもまた含まれる。
「医薬的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応なしでヒト及び下等動物の組織との接触で使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比を有する医薬的な塩である。医薬的に許容される塩は、当技術分野でよく知られている。例えば、S. M. Berge et al. describes pharmacologically acceptable salts in J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 。

【0108】

本教示には、本明細書に開示される化合物の医薬的に許容される塩が含まれる。塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容される酸とともに医薬的に許容される塩を形成することができる。本明細書に記載される化合物の適切な医薬的に許容される酸付加塩には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、及び硫酸)及び有機酸(例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、及びトリフルオロ酢酸)の塩が含まれる。カルボン酸などの酸性基を有する本教示の化合物は、医薬的に許容される塩基とともに医薬的に許容される塩を形成することができる。適切な医薬的に許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム及びカリウム塩)、及びアルカリ土類金属塩(例えば、マグネシウム及びカルシウム塩)が含まれる。

【0109】

別段明記しない限り、「およそ」と「約」という用語は同義である。ある実施形態において、「およそ」及び「約」とは、記載した量、値、又は継続時間±5%、±4.5%、±4%、±3.5%、±3%、±2.5%、±2%、±1.75%、±1.5%、±1.25%、±1%、±0.9%、±0.8%、±0.7%、±0.6%、±0.5% ±0.4%、±0.3%、±0.2%、±0.1%、±0.09%、±0.08%、±0.07%、±0.06%、±0.05%、±0.04%、±0.03%、±0.02%、又は±0.01%を指す。別の実施形態において、「およそ」及び「約」とは、列挙した量、値、又は継続時間±2.5%、±2%、±1.75%、±1.5%、±1.25%、±1%、±0.9%、±0.8%、±0.7%、±0.6%、±0.5%を指す。さらに別の実施形態において、「およそ」及び「約」とは、列挙した量、値、又は継続時間±1%を指す。さらに別の実施形態において、「およそ」及び「約」とは、列挙した量、値、又は継続時間±0.5%を指す。さらに別の実施形態において、「およそ」及び「約」とは、列挙した量、値、又は継続時間±0.1%を指す。

【0110】

定義
1つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体の形態で存在することができる。立体異性体は、その空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、すべてのジアステレオ異性体、鏡像異性体、及びエピマーの形態、並びにラセミ体、及びこれらの混合物が含まれる。

【0111】

「幾何異性体」という用語は、少なくとも2つの置換基を有する環状化合物を指し、ここで、2つの置換基は両方とも環の同じ側にある(cis)か、又は置換基はそれぞれ環の反対側にある(trans)。開示される化合物が立体化学を示さずに構造によって命名又は記述される場合、その名称又は構造は、可能な立体異性体、又は幾何異性体、又は包含される立体異性体若しくは幾何異性体の混合物の、1つ以上を包含すると理解される。

【0112】

幾何異性体が名称又は構造で示されている場合、その命名又は記述された異性体は別の異性体よりも多く存在すること、すなわちその命名又は記述された幾何異性体の幾何異性体純度は50%より大きいこと、例えば、少なくとも60%、70%、80%、90%、99%、又は99.9重量%の純度であることを理解されたい。幾何異性体純度は、混合物中の命名又は記述された幾何異性体の重量を、混合物中のすべての幾何異性体の総重量で割ることによって決定される。

【0113】

ラセミ混合物とは、50%の1つの鏡像異性体と50%の対応する鏡像異性体を意味する。キラル中心を有する1つの化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名又は記述される場合、その名称又は構造は、化合物の両方の可能な鏡像異性体形態(例えば、鏡像異性体的に純粋な、鏡像異性体的に濃縮された、又はラセミ形態)を含むと理解される。2つ以上のキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名又は記述される場合、その名称又は構造は、化合物のすべての可能なジアステレオ異性体形態(例えば、ジアステレオ異性体的に純粋な、ジアステレオ異性体的に濃縮された、及びジアステレオ異性体の等モルの混合物(例えば、ラセミ混合物))を含むと理解される。

【0114】

鏡像異性体とジアステレオ異性体の混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中の化合物の結晶化などのよく知られた方法で、それらの成分の鏡像異性体又は立体異性体に分割することができる。鏡像異性体及びジアステレオ異性体は、周知の不斉合成法により、ジアステレオ異性体的に又は鏡像異性体的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。

【0115】

化合物が単一の鏡像異性体を示す名称又は構造で指定されている場合、特に他に明記しない限り、その化合物は少なくとも60%、70%、80%、90%、99%、又は99.9%光学的に純粋(「鏡像異性的に純粋」とも言われる)である。光学純度は、命名又は記述された鏡像異性体の混合物の重量を、両方の鏡像異性体の混合物の総重量で割ったものである。

【0116】

開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は記述され、命名又は記述された構造が2つ以上の立体異性体(例えば、ジアステレオ異性体のペア中に)を包含する場合、包含される立体異性体の1つ又は包含される立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。さらに、命名又は記述された立体異性体の立体異性純度は、少なくとも60重量%、70重量%、80重量%、90重量%、99重量%、又は99.9重量%であることを理解されたい。この場合の立体異性体の純度は、名称又は構造に含まれる立体異性体の混合物の総重量を、すべての立体異性体の混合物の総重量で割ることによって決定される。

【0117】

医薬組成物
開示されている化合物は、RAD51阻害剤である。本開示の医薬組成物は、化合物67A又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む。

【0118】

「医薬的に許容される担体」及び「医薬的に許容される希釈剤」は、活性物質の配合及び/又は投与を助ける、及び/又は対象による吸収を助ける物質を指し、対象に対する有害な毒物学的影響を引き起こさない本開示の組成物に含めることができる。医薬的に許容される担体及び/又は希釈剤の非限定的な例には、水、NaCl、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香料、塩溶液(リンゲル液など)、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物(例えば、ラクトース、アミロース、又はデンプン)、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが含まれる。そのような調製物は滅菌することができ、必要に応じて、本明細書で提供される化合物と有害に反応しないか又はその活性を妨害しない補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、及び/又は芳香族物質などと混合することができる。当業者は、他の医薬賦形剤が、開示された化合物での使用に適していることを認識するであろう。

【0119】

本教示の医薬組成物は、任意選択的に、ラクトース、デンプン、セルロース、及びデキストロースなどの1つ以上の医薬的に許容される担体及び/又はそのための希釈剤を含む。他の賦形剤、例えば、香料、甘味料、保存剤、例えば、メチル、エチル、プロピル、及びブチルパラベンも含めることができる。適切な賦形剤のより完全なリストは、Handbook of Pharmaceutical Excipients (5th Ed., Pharmaceutical Press (2005)) に見いだすことができる。当業者は、様々なタイプの投与経路に適した製剤を調製する方法を知っているであろう。適切な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition) 及び1999年に発行された米国薬局方: The National Formulary (USP 24 NF19) に記載されている。希釈剤及び/又は賦形剤は、医薬組成物の他の成分と適合し、その受容者に有害ではないという意味で「許容される」。

【0120】

「投薬休止日」という用語は、「休薬日」とも呼ばれ、対象に投与されないか、(すなわち、RAD51阻害剤)をより少ない投薬量にて投与される期間を意味する。投薬休止日のタイミングは、正規の投薬休止日のタイミングと、投薬休止日を取る目的(例えば薬物感受性を取り戻すため、及び/又は連続的な長期投与の望ましくない副作用を軽減するため)に依存する。いくつかの実施形態において、投薬休止日として、(例えば治療的有効量未満を所定の時間にわたる)薬物の投薬量の低減が可能である。他の実施形態において、投薬量の投与を所定の期間停止した後、同じ、又は異なった用量レジメン(例えばより少ないか若しくはより多い用量、及び/又は投与の頻度)で投与を再開する。これにより、本開示の投薬休止日は、より広範な期間と投薬レジメンから選択することができる。

【0121】

治療方法のさらなる側面
いくつかの実施形態において、対象は、参照レベルと比較して、1つ以上の細胞型で発生するDNA損傷のレベルが上昇していると判定された対象であり得る。本明細書中で使用される「DNA損傷」は、細胞中に存在するDNAの切断、ニック、及び変異を指す。いくつかの実施形態において、DNA損傷は、1本鎖切断(例えば、「ニック」)、二本鎖切断(DSB)、及び突然変異のうちの1つ以上を含み得る。いくつかの実施形態においてDNA損傷は、1つ以上のDSBであり得る。本明細書で使用される「突然変異」は、参照野生型細胞と比較した場合の細胞の遺伝物質の変化又は差異、例えば、欠失、挿入、SNP、遺伝子再構成、及び/又は外因性の遺伝子又は配列の導入を指す。

【0122】

いくつかの実施形態において、対象が、DNA損傷プロセス又はDNA編集酵素のレベル及び/又は活性が上昇していると決定された場合、対象は、DNA損傷のレベルが上昇していると決定することができる。本明細書で使用される「DNA損傷プロセス」は、1つ以上のタイプのDNA損傷を発生させる細胞内の任意の活性又はプロセスを指す。

【0123】

いくつかの実施形態において、DNA損傷のレベルの上昇は、例えば、細胞のゲノムの全部又は一部における全体的な突然変異状態を決定することによる、突然変異のレベルの上昇であり得る。参照細胞の全体的な変異状態よりも、全体的な突然変異状態が少なくとも2%、例えば、2%以上、3%以上、5%以上、10%以上、又は20%以上多いことは、DNA編集酵素活性のレベルの上昇、増加、及び/又は顕著なレベルを示している可能性がある。いくつかの実施形態において、高頻度突然変異のレベルを決定することができる。いくつかの実施形態において、全ゲノム又はその一部における全体的な変異状態は、FISH、全ゲノム配列決定、ハイスループット配列決定、エクソーム配列決定、ハイブリダイゼーション、及び/又はPCRを使用して決定することができる。いくつかの実施形態において、DNA編集酵素の活性は、特に限定されるものではないが、IGH、BCL6、MYC、BCL11A、CD93、PIM1、及び/又はPAX5を含む特定の標的遺伝子における高頻度変異のレベルを決定することによって測定できる。いくつかの実施形態において、DNA編集酵素はAIDである。いくつかの実施形態において、IGH、BCL6、MYC、BCL11A、CD93、PIM1、及び/又はPAX5を含む特定の標的遺伝子における突然変異のレベルが、参照細胞内のIGH、BCL6、MYC、BCL11A、CD93、PIM1、及び/又はPAX5の変異レベルよりも、少なくとも2%大きい、例えば、2%以上、3%以上、5%以上、10%以上、又は20%以上大きいことは、AID活性の上昇、増加、及び/又は顕著なレベルを示している可能性がある。

【0124】

いくつかの実施形態において、DNA損傷のレベルの上昇は二本鎖切断(DSB)レベルの上昇であり得る。DSBのレベルは、非限定的な例として核型分析、γ-Η2AX巣形成、及び/又はDNA二本鎖切断を検出するFISH分析、例えばDNA切断検出fish(DBD-FISH)を使用してことにより決定することができる(Volpi and Bridger, BioTechniques, Vol. 45, No. 4, October 2008, pp. 385-409)。

【0125】

いくつかの実施形態において、DNA損傷レベルの上昇は、1本鎖切断レベルの上昇であり得る。DNA中の1本鎖切断のレベルは、非限定的な例として、COMETアッセイ、FISH、又は1本鎖切断特異的プローブの使用によって決定することができる。1本鎖及び二本鎖の両方のDNA切断の検出は、当技術分野で公知であり、さらに詳細には、例えば、Kumari et al. EXCLI Journal 2009 7:44-62 及び Motalleb et al. Research Journal of Applied Sciences, Engineering and Technology. 2012 4: 1888-1894(これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。

【0126】

いくつかの実施形態において、DNA損傷プロセスの活性レベルの上昇は、DNA編集酵素のレベル及び/又は活性の上昇を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の技術は、活性なDNA編集酵素を有する細胞を本開示の化合物で処理することを対象とする。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の技術は、DNA編集酵素のレベル及び/又は活性が上昇した細胞を本開示の化合物で処理することを対象とする。本明細書で使用される「DNA編集酵素」は、通常、DNAセグメントの突然変異、交換、又は切除を触媒する酵素、特に点突然変異、DNA1本鎖切断、DNA二本鎖切断、又はタンパク質-DNA付加物を生成又はその生成を促進し得る酵素を指す。本明細書で言及されるDNA編集酵素は、その作用において必ずしも部位特異的ではない。同様に、それは必ずしも細胞特異的ではない。いくつかの実施形態において、細胞は、そのような酵素の検出可能な量を発現するB細胞である。

【0127】

DNA編集酵素の非限定的な例には、特に限定されるものではないが、組み換え活性化遺伝子1(RAG1;NCBI遺伝子ID:5896)、組み換え活性化遺伝子1(RAG2;NCBI遺伝子ID:5897)、胞子形成特異的タンパク質11(SP011;NCBI遺伝子ID:23626)、APOBECファミリーメンバーであるI型トポイソメラーゼ、II型トポイソメラーゼ、及び/又はAIDが含まれる。いくつかの実施形態において、DNA編集酵素はAIDであり得る。

【0128】

いくつかの実施形態において、DNA編集酵素は、APOBEC(アポリポタンパク質B mRNA編集酵素、触媒ポリペプチド様)ファミリーのメンバーであり得る。本明細書で使用される「APOBECファミリー」は、N末端亜鉛依存性シチジンデアミナーゼ触媒ドメイン及びC末端擬似触媒ドメインを有するシチジンデアミナーゼ酵素のファミリーを指す。APOBECファミリーメンバーの非限定的な例には、AID、APOBEC1(例えば、NCBI遺伝子ID:339)、APOBEC2(例えば、NCBI遺伝子ID:10930)、APOBEC3A(例えば、NCBI遺伝子ID:200315)、APOBEC3B(例えば、NCBI遺伝子ID:9582)、APOBEC3C(例えば、NCBI遺伝子ID:27350)、APOBEC3D(例えば、NCBI遺伝子ID:140564)、APOBEC3E(例えば、NCBI遺伝子ID:140564)、APOBEC3F(例えば、NCBI遺伝子ID:200316)、APOBEC3G(例えば、NCBI遺伝子ID:60489)、APOBEC3H(例えば、NCBI遺伝子ID:164668)、及びAPOBEC4(例えば、NCBI遺伝子ID:403314)が含まれる。

【0129】

いくつかの実施形態においてDNA編集酵素は、I型トポイソメラーゼであり得る。いくつかの実施形態においてDNA編集酵素は、II型トポイソメラーゼであり得る。トポイソメラーゼはDNAに切断を生じさせ、鎖の巻き戻しや弛緩を助ける。II型トポイソメラーゼはATPを加水分解してDSBカットを生成し、一方、I型トポイソメラーゼは1本鎖切断を生成する。II型トポイソメラーゼの非限定的な例には、トポイソメラーゼII(例えば、NCBI遺伝子ID:7153及び7155)が含まれ得る。I型トポイソメラーゼの非限定的な例には、トポイソメラーゼI(例えば、NCBI遺伝子ID:7150)が含まれ得る。

【0130】

本明細書に記載されている技術の実施形態は、本明細書に記載されている化合物が、DNA修復機構、例えば相同修復を阻害できるという発見に基づいている。活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID、又はAICDA、別名ARP2、CDA2、又はHIGM2)、アポリポタンパク質B mRNA編集酵素のメンバーであるDNA編集酵素、触媒ポリペプチド様(APOBEC)は、相同的組み換え能力が低下した細胞(例えば、DNA二本鎖切断修復能力が低下した細胞)における広範囲のゲノム切断及び細胞死を引き起こす。従って、本明細書で提供されるのは、細胞におけるDNA編集酵素(例えば、AID)の発現の上昇を検出し、その後、細胞を本開示の化合物と接触させ、それにより細胞死をもたらすことを含む、細胞死を引き起こす方法である。従って、本明細書で提供されるのは、細胞におけるDNA編集酵素(例えば、AID)の発現を上昇させ、その後、細胞を本開示の化合物と接触させ、それにより細胞死をもたらすことを含む、細胞死を引き起こす方法である。従って、本明細書で提供されるのは、治療有効量のDNA編集酵素(例えば、AID)を細胞に投与し、その後、細胞を本開示の化合物と接触させ、それにより細胞死をもたらすことを含む、細胞死を引き起こす方法である。

【0131】

AICDA遺伝子(NCBI遺伝子ID:57379)によってコード化されたAIDは、適切なB細胞機能に必要であり、中心芽細胞B細胞で最も顕著に発現される。このタンパク質は、免疫グロブリン遺伝子の体細胞超変異、遺伝子変換、及びクラススイッチ組換えに関与している。AIDは通常、ほとんどすべてが抗原活性化胚中心B細胞で発現され、免疫グロブリンのアイソタイプクラスの切り替えを開始する(Manis et al. 2002, Trends Immunol, 23, 31-39; Chaudhuri and Alt, Nat Rev Immunol, 2004, 4, 541-552; Longerich et al., Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-174; Chaudhuri et al., Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。AIDは、活性化B細胞における体細胞超変異と免疫グロブリンクラスの切り替えに必要である。AIDの発現は、CD40リガンド、B細胞受容体、IL4R、又はToll様受容体刺激によって調節される(Crouch et al., J Exp Med 2007 204: 1145-1156; Muramatsu et al., J Biol Chem 1999 274: 18470-6)。活性化後、AIDは一時的にアップレギュレートされ、免疫グロブリン遺伝子内で点突然変異又はDNA二本鎖切断を配列非特異的に誘導し、その後ダウンレギュレートされる(Longerich et al., Curr Opin Immunol, 2006, 18, 164-176; Chaudhuri et al., Adv Immunol 2007, 94, 157-214)。全体として、AIDは常に正常細胞(抗原活性化B細胞)のごく一部でのみ活性である。AIDによって制御されるゲノムの再構成と変異は、機能的適応免疫に必要な抗原認識多様性、受容体編集、及びリンパ系エフェクター機能の出現につながる(Mills, et al. Immunol Rev 2003 194:77-95)。最近、AIDがオフターゲットの点突然変異活性を持つことが報告された(Liu, M. et al., Nature 2008, 451, 841-845; Liu and Schatz, Trends Immunol. 2009, 30, 173-181; Perez-Duran et al., Carcinogenesis. 2007, 28(12):2427-33)。Robbiani et al. は、B細胞、特にc-myc/IgH転座におけるAIDのオフターゲット活性を報告している(Robbiani et al., Mol Cell 2009, 36(4):631-41)。AIDの発現は、Bcl6トランスジェニックマウスの腫瘍発生率を加速させる(Pasqualucci et al., 2008, Nat. Genet. 40, 108-112)。ただし、脱制御されたAIDが必ずしもB細胞に、単独で悪性腫瘍や転座関連癌を引き起こすわけではない(Muto et al., 2006, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 2752-2757; Okazaki et al., 2003, J. Exp. Med. 197, 1173-1181; Shen et al., 2008, Mol. Immunol. 45, 1883-1892)。さらにc-myc/IgH転座におけるその必須の役割にもかかわらず、AIDは、それぞれIL-6トランスジェニックマウス又はプリスタン処理マウスにおける形質細胞症又は形質細胞腫の出現には必要ない(Kovalchuk et al., 2007, J. Exp. Med. 204, 2989-3001; Ramiro et al., 2004, J. Exp. Med. 200, 1103-1110)。しかし、ほとんどのヒトB細胞リンパ腫関連転座はc-mycを含まず、多くはIg遺伝子を含まない(Kuppers, 2005, Oncogene 20, 5580-5594)。

【0132】

AIDの過剰発現は慢性リンパ性白血病(CLL)で報告されている(Hancer et al. Leuk Lymphoma. 2011 Jan;52(l):79-84; Heintel et al., Leukemia. 2004 Apr; 18(4):756-62)。さらに、AIDの発現は骨髄性白血病における急性転化B系統白血病及び治療抵抗性と相関し、慢性Bリンパ球性白血病の予後不良と一般的に関連していることが示されている(Mao et al., Br J Dermatol 2001, 145: 117-122; Chaudhuri et al., Nature 2004, 430:992-8)。特に限定されるものではないが、肺癌、乳癌、胃癌、結腸癌、腸癌、肝臓癌、及び胆管癌を含む様々な癌(Greeve et al., Blood 2003, 1010, 3574-3580; Feldhahn et al., J Exp Med 2007, 204, 1157-1166; Kotani et al., PNAS USA 2007, 104, 1616-1620; Engels et al., 2008, Appl Immunohistochem Mol Morphol 16, 521-529; Klemm et al., 2009, Cancer Cell 6, 232-245; Palacios et al., 2010, Blood 115(22), 4488-4496; Leuenberger et al., 2009, Mod Pathol 32, 177-186; Gruber et al., 2010, Cancer Res 70, 7411-7420)、炎症性癌(Marusawa 2008, Int J Biochem Cell Biol.40, 399-402)、濾胞性リンパ腫(Hardianti et al., 2004, Leukemia 18, 826-831; Shikata et al., 2012, Cancer Sci. 103(3):415-21)、甲状腺癌(Qiu et al. 2012, Mod Pathol 25(l),36-45)、乳癌(Borchert et al. 2011, BMC Cancer 11:347; Marusawa, et al., 2011, Adv Immunol 111 : 109-41; Zhang et al. 2012, Hum Pathol 43(3):423-34; Komori et al., 2008, Hepatology 47(3):888-896; Hockley 2010, Leukemia 24(5): 1084-6)、成人T細胞白血病(Nakamura et al., 2011, Br J Dermatol. 165(2):437-9)の腫瘍細胞において、AIDのさらなる発現が報告されている。前述の段落のすべての参照は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0133】

関節炎(Xu et al. Scand. J. Immunol. 2009, 296, 2033-6)及びMRL/Fas(lpr/lpr)マウスループスモデル(White et al. 2011, Autoimmunity 44(8), 585-98)において、AIDレベルの上昇が報告されている。前述の段落のすべての参照は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0134】

DSB修復が阻害されると、AIDによって生成されるDSBの範囲は以前疑われたものよりもはるかに大きく、ゲノム損傷の範囲は非常に深刻であり、細胞死を引き起こす。従って本明細書に記載の技術の一実施形態において、以下を含む治療方法が提供される:(a)活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)レベルの上昇を発現する細胞を有する対象を選択すること；(b)二本鎖切断修復の阻害剤(例えば、本開示の化合物)の治療有効量を対象に投与すること、ここで、上昇したAIDレベルは、健康な個体からの同じタイプの細胞におけるAIDレベルよりも高いAIDレベルである。いくつかの実施形態において、上昇したレベルのAIDを発現する細胞はB細胞である。いくつかの実施形態において、上昇したレベルのAIDを発現するB細胞は、癌性B細胞又は自己免疫疾患に関連するB細胞である。いくつかの実施形態において、対象はヒト対象であり得る。

【0135】

本明細書で提供される方法は、DNA二本鎖切断修復を阻害することにより、癌及び/又は自己免疫障害を治療する。本明細書で提供された方法は、DNA二本鎖切断修復を阻害することにより、膵臓癌を治療する。AIDは広範囲のゲノム切断を生成し、二本鎖切断修復阻害剤による治療は、細胞自体によって生成されているこれらの病変の修復を妨害するため、この阻害はAIDを発現する細胞にとって致命的であることを証明する。これは、AIDを発現する細胞、例えば、癌性B細胞及び/又は自己免疫細胞に特異的な、対象における細胞死をもたらす。従って、本明細書に記載されるように、一実施形態において、健常組織における意図しない副作用を低減しながら、特定の罹患細胞の自己破壊を選択的に誘発する治療パラダイムが提供される。

【0136】

いくつかの実施形態において、DNA編集酵素のレベル及び/又は活性の上昇は、DNA編集酵素mRNAのレベルの上昇であり得る。mRNAレベルは、例えば、ノーザンブロッティング又は他のハイブリダイゼーションアッセイ、ヌクレアーゼ保護アッセイ、逆転写(定量的RT-PCR)技術、RNA-Seq、ハイスループット配列決定などの生化学的及び分子生物学的技術を使用して評価することができる。そのようなアッセイは当業者に公知である。一実施形態において、核の「ランオン(fun-on)」(又は「ランオフ(fun-off)」)転写アッセイが使用される(例えば、Methods in Molecular Biology, Volume: 49, Sep-27-1995, Page Range: 229-238を参照)。アレイも使用することができる；アレイ、及びそのようなアレイを使用してmRNAを分析する方法は、例えば、EP0834575、EP0834576、国際公開第96/31622号、米国特許第5,837,832号、又は国際公開第98/30883号に記載されている。国際公開第97/10365号は、高密度オリゴヌクレオチドアレイを使用して多数の遺伝子の発現レベルを追跡する方法を提供する。

【0137】

いくつかの実施形態において、そのようなDNA損傷を引き起こすことが知られている薬剤に対象が曝された場合、対象は、1つ以上の細胞型で生じるDNA損傷のレベルが、参照レベルと比較して上昇していると判定することができる。そのような薬剤の非限定的な例には、DNA組み込みウイルス(例えば、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、ヒトTリンパ球指向性ウイルス、HIV-1、オンコウイルス、肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス)；DNA損傷化学物質(例えば、アセトアルデヒド、多環式芳香族炭化水素、ベンゼン、ニトロソアミン、タバコの煙、アフラトキシンなど)；DNA損傷化学療法剤(例えば、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、N-ニトロソ-N-メチル尿素(MNU)、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、及びセムスチン(MeCCNU)、フォテムスチン、及びストレプトゾトシン)、テトラジン(例えば、ダカルバジン、ミトゾロミド、及びテモゾロミド)、アジリジン(例えば、チオテパ、マイトマイシン、及びジアジクオン(AZQ))、シスプラチン(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン)、プロカルビン、及びヘキサメチルメラミン)；及び電離放射線又は紫外線、によるウイルス感染が含まれる。そのような薬剤への曝露は、事故、感染、及び/又は環境曝露の結果、又はそのような薬剤の治療的投与の結果であり得る。

【0138】

いくつかの実施形態において、DNA損傷のレベルの上昇は、癌、自己免疫疾患、及び/又は神経変性疾患に罹患した細胞型で起こり得る。いくつかの実施形態において、対象は、癌細胞(例えば、膵臓癌細胞)、免疫系細胞、又は神経系細胞から成る群から選択される細胞で生じるDNA損傷のレベルが上昇していると決定される。

【0139】

いくつかの実施形態において、DNA編集酵素はAIDであり得る。いくつかの実施形態において、AIDのレベルは血球中のAIDのレベルであり得る。いくつかの実施形態において、AIDのレベルはB細胞におけるAIDのレベルであり得る。
いくつかの実施形態において、AIDのレベルの上昇は、例えば、本明細書で以下に記載されるように、AIDの検出可能なレベルであり得る。
いくつかの実施形態において、対象はヒト対象であり得る。

【0140】

本明細書で提供される方法は、DNA二本鎖切断修復を阻害することにより、癌及び/又は自己免疫障害を治療する。本明細書で提供された方法は、DNA二本鎖切断修復を阻害することにより、膵臓癌を治療する。AIDは広範囲のゲノム切断を生成し、二本鎖切断修復阻害剤による治療は、細胞自体によって生成されているこれらの病変の修復を妨害するため、この阻害はAIDを発現する細胞にとって致命的である。これは、AIDを発現する細胞、例えば癌性B細胞及び/又は自己免疫細胞に特異的な、対象における細胞死をもたらす。従って、本明細書に記載されるように、一実施形態において、健常組織における意図しない副作用を低減しながら、特定の罹患細胞の自己破壊を選択的に誘発する治療パラダイムが提供される。

【0141】

DNA損傷のレベルの上昇又はDNA編集酵素のレベルの上昇を伴う患者の癌を取り除く方法は、参照により本明細書に組み入れられる国際公開第2016/094897号に開示されている。
いくつかの実施形態において、治療される癌は、DNA編集酵素の高発現を有するタイプである。いくつかの実施形態において、治療される癌はB細胞新生物である。

【0142】

別の実施形態は、有効量の、化合物67A又はその医薬的に許容される塩、又は対応する医薬組成物を対象に投与することにより、癌を治療する方法である。一態様において、癌は、リンパ腫、白血病、及び形質細胞新生物から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、癌腫及び肉腫である。

【0143】

いくつかの実施形態において、癌は、B細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、乳癌、頭頚部癌、軟組織肉腫、卵巣癌、膵臓癌、濾胞性リンパ腫、又はマントル細胞リンパ腫である。
いくつかの実施形態において、治療される癌は、膵臓癌である。
いくつかの実施形態において、膵臓癌は、外分泌膵臓癌である。いくつかの実施形態において、外分泌膵臓癌は腺癌である。いくつかの実施形態において、外分泌膵臓癌は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態において、外分泌膵臓癌は腺扁平細胞癌である。いくつかの実施形態において、外分泌膵臓癌は膠様癌腫である。

【0144】

いくつかの実施形態において、膵臓癌は神経内分泌膵臓癌である。いくつかの実施形態において、神経内分泌膵臓癌は機能していない神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施形態において、神経内分泌膵臓癌はガストリノーマである。いくつかの実施形態において、神経内分泌膵臓癌はインシュリノーマである。いくつかの実施形態において、神経内分泌膵臓癌はグルカゴノーマである。

【0145】

いくつかの実施形態において、神経内分泌膵臓癌はVIPオーマ(すなわち、血管作動性小腸ペプチドに影響する膵島細胞腫瘍)である。いくつかの実施形態において、神経内分泌膵臓癌はソマトスタチン産生腫瘍(すなわち、ソマトスタチンに影響する膵島細胞腫瘍)である。
いくつかの実施形態において、膵臓癌は良性の前癌病変である。

【0146】

いくつかの実施形態において、治療される癌はリンパ腫である。開示された方法で治療できるリンパ腫としては、非ホジキンリンパ腫；バーキットリンパ腫；小リンパ球性リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；MALTリンパ腫；濾胞性リンパ腫；びまん性大細胞型B細胞リンパ腫；及びT細胞リンパ腫が挙げられる。

【0147】

リンパ腫は、免疫系のリンパ系細胞(例えば、B細胞、T細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞)の悪性腫瘍である。リンパ腫はしばしばリンパ節に発生し、固形腫瘍として現れる。これらは脳、骨、皮膚などの他の器官に転移し得る。腹部にはしばしば節外部位が存在する。リンパ腫はリンパ性白血病と密接に関連しており、場合によっては特定の形態の癌がリンパ腫と白血病の両方に分類される。

【0148】

開示された方法によって治療することができる白血病としては、急性リンパ芽球性白血病(ALL)；バーキット白血病；B細胞白血病；B細胞急性リンパ芽球性白血病；慢性リンパ性白血病(CLL)；急性骨髄性白血病(AML)；慢性骨髄性白血病(CML)；及びT細胞急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)が挙げられる。

【0149】

いくつかの実施形態において、治療される癌は、B細胞新生物、B細胞白血病、B細胞急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、バーキット白血病、急性骨髄性白血病、及び/又はT-ALLである。B細胞の成熟は、外来抗原が中和されると最も典型的には停止するか、又は実質的に低下する。ただし、特定のB細胞の増殖が衰えることなく続くこともある。そのような増殖は、「B細胞リンパ腫」又は「B細胞白血病」と呼ばれる癌をもたらすことがある。特定の実施形態において、治療される癌は、慢性リンパ性白血病(CLL)又は慢性骨髄性白血病(CML)である。

【0150】

いくつかの実施形態において、治療される癌は形質細胞新生物である。形質細胞新生物の例としては、多発性骨髄腫；形質細胞骨髄腫；形質細胞白血病、及び形質細胞腫が挙げられる。
開示された方法により治療することができる癌腫としては、結腸癌；肝臓癌；胃癌；腸癌；食道癌；乳癌；卵巣癌；頭頸部癌；肺癌；及び甲状腺癌が挙げられる。
いくつかの実施形態において、乳癌はトリプルネガティブ乳癌である。
開示された方法によって治療することができる肉腫としては、軟部組織肉腫及び骨肉腫が挙げられる。

【0151】

高レベルのDNA損傷及び/又はDNA編集酵素の発現を特徴とする癌は、本明細書に記載されるような化合物、例えば、本開示の化合物で治療することができる。例えば、肉腫、上皮細胞癌(癌腫)、結腸癌、胃癌、腸癌、肝臓癌、肝細胞癌、乳癌、甲状腺癌、食道癌、肺癌、脳癌、頭頸部癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、血管腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、線維肉腫、及び胆管癌は、高レベルのDNA編集酵素の発現、例えばAIDによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、治療される癌は、結腸癌、肝臓癌、胃癌、腸癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、及び/又は胆管癌である。

【0152】

いくつかの実施形態において、開示された方法により治療できる癌としては、これだけに限定されるものではないが、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、首、卵巣、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌、又は子宮の癌が挙げられる。さらに、癌は、これらに限定されるものではないが、次の組織型である可能性がある：新生物、悪性；癌腫；癌腫、未分化；巨大及び紡錘細胞癌；肉腫；小細胞癌；乳頭癌；扁平上皮癌；リンパ上皮癌；基底細胞癌；毛様体癌；移行上皮癌；乳頭状移行上皮癌；腺癌；ガストリノーマ、悪性；胆管癌；肝細胞癌；肝細胞癌と胆管癌の合併；小柱腺癌；腺様嚢胞癌；腺腫性ポリープの腺癌；腺癌、家族性大腸ポリポーシス；固形癌；カルチノイド腫瘍、悪性；分岐肺胞腺癌；乳頭腺癌；嫌色素性癌；好酸球癌；好酸性腺癌；好塩基球癌；明細胞腺癌；顆粒細胞癌；濾胞腺癌；乳頭状及び濾胞状腺癌；非被包性硬化性癌；副腎皮質癌；子宮内膜癌；皮膚付属器癌；アポクリン腺癌；皮脂腺癌；精巣腺癌；粘表皮癌；嚢胞腺癌；乳頭状嚢胞腺癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌；粘液性嚢胞腺癌；粘液性腺癌；印環細胞癌；浸潤性乳管癌；髄様癌；小葉癌；炎症性癌；パジェット病、乳房；腺房細胞癌；腺扁平上皮癌；扁平上皮異形成を伴う腺癌；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、悪性；昏睡、悪性；顆粒膜細胞腫瘍、悪性；アンドロブラストーマ、悪性；セルトリ細胞癌；ライディッヒ細胞腫瘍、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；傍神経節腫、悪性；乳房外傍神経節腫、悪性；褐色細胞腫；糸球体肉腫；悪性黒色腫；メラニン欠損性黒色腫；表在性黒色腫；巨大色素性母斑の悪性黒色腫；類上皮細胞黒色腫；青い母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；肺胞横紋筋肉腫；間質肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー混合腫瘍；腎芽腫；肝芽腫；癌肉腫；間葉腫、悪性；ブレナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；胚盤腫；胎児性癌；奇形腫、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛癌；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周囲細胞腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；皮質傍骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨の巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル芽細胞性歯肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮性線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣腫；星細胞腫；原形質星状細胞腫；原線維性星細胞腫；星状芽細胞腫；膠芽腫；乏突起神経膠腫；乏突起膠芽腫；原始的神経外胚葉；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅覚神経性腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫瘍、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン；傍肉芽腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞；菌状息肉腫；その他の特定の非ホジキンリンパ腫；悪性組織球症；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞白血病；骨髄性白血病；好塩基性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞白血病；巨核芽球性白血病；骨髄肉腫；有毛細胞白血病。

【0153】

いくつかの実施形態において、癌は、再発性であるか、又は難治性である。
開示される方法の別の実施形態において、癌は、mutSホモログ(例えば、MSH2、MSH3、及びMSH6)、mutLホモログ(例えば、MLH1)、又はミスマッチ修復エンドヌクレアーゼPMS2における変異を特徴とする。突然変異は遺伝暗号の変化である。それらには点突然変異とフレームシフト突然変異が含まれる。点突然変異では、1つのヌクレオチドが別のヌクレオチドに交換される。従って、この突然変異はDNA鎖内の単一の点又は場所で発生する。フレームシフト変異は、ヌクレオチドの挿入又は削除によるものである。これは、DNA鎖全体のサイズの伸長又は縮小を引き起こす。従って、フレームシフト変異は、削除又は挿入後に発生するすべてのコドンを変化させる可能性がある。本明細書で言及される突然変異には、特に限定されるものではないが、挿入、欠失、重複、逆位、又は他の認識された点突然変異が含まれる。RAD51阻害剤は、MSH(例えば、MSH6)、MLH、又はPMS2に変異のある癌の治療に特に有効であることが判明している。

【0154】

MutSホモログ2(MSH2)は、ヒトでは染色体2に位置するMSH2遺伝子によってコードされるタンパク質である。MSH2は腫瘍抑制遺伝子であり、例えば、DNAミスマッチ修復(MMR)タンパク質MSH2をコードする管理遺伝子であり、これはMSH6とヘテロ二量体を形成して、ヒトMutSαミスマッチ修復複合体を作成する。また、MSH3と二量体化して、MutSβ DNA修復複合体を形成する。MSH2は、転写共役修復、相同的組み換え、塩基除去修復などの様々な形式のDNA修復に関与している。MSH2の変異の例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
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【0155】

MutSホモログ3(MSH3)は、ミスマッチ修復(MMR)システムに関与する細菌のミスマッチ修復タンパク質MutSのヒトホモログである。MSH3は、通常MSH2とヘテロダイマーMutSβを形成して、DNA合成中にマイクロサテライトの長い挿入/削除ループと塩基-塩基ミスペアを修正する。MMRの能力不足は大腸癌の約15%に見られ、MSH3遺伝子の体細胞変異はMMR欠損大腸癌のほぼ50%に見られる。MSH3の変異の例には、特に限定されるものではないが、g.79970809delが含まれる。

【0156】

MSH6は、DNAミスマッチ修復(MMR)に関与するタンパク質のMutator S(MutS)ファミリーのメンバーであるMutSホモログ6(MSH6)をコードする。MSH6タンパク質は、ヒトと酵母の両方でMutSホモログ2(MSH2)とヘテロダイマーを形成する。ヒトのMSH2/6は、単一の塩基-塩基ミスマッチと短い挿入/削除ループを認識する。ミスマッチを認識すると、MSH2/6複合体が結合してADPをATPと交換し、塩基対の溶解、塩基の切り出し、及び修復に先行する複合体への構造変化をもたらす。

【0157】

MSH6変異は、フレームシフト変異及び/又はナンセンス変異を含み、非機能性MSH6とタンパク質発現の消失をもたらし得る。例としては、MSH6アミノ酸残基290でのフレームシフト変異及び複合ミスセンスT1189Iがある。

【0158】

MSH6変異の不活化は、通常の診断方法によって癌で検出できる。これらの方法には、特に限定されるものではないが、生検や血液検査による、及びリンパ液又は他の体液を得ることによる、癌細胞や他の診断指標、例えば末梢血単核細胞(PBMC)、PBMC亜集団、循環芽球(CD34+細胞)、循環腫瘍細胞、及び循環エクソソーム、癌細胞の取得が含まれる。次に、これらの癌細胞又は他の診断指標から、癌が不活性化MSH6変異を示すかどうかが、当技術分野で既知の方法、例えば、直接DNA配列決定、及び多重ライゲーション依存性プローブ増幅、RNA配列決定(RNA-Seq)、マイクロアレイ、定量PCR、NanoString(商標)遺伝子発現パネル、又は免疫組織化学によるMSH6タンパク質、フローサイトメトリー、免疫細胞化学、ウエスタンブロットにより決定される。不活化MSH6変異を同定する方法は、Houlleberghs H, Goverde A, Lusseveld J, Dekker M, Bruno MJ, et al. (2017) Suspected Lynch syndrome associated MSH6 variants: A functional assay to determine their pathogenicity. PLOS Genetics 13(5): e1006765. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006765に開示されている。

【0159】

MSH6の変異の例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48032846_48032849del、g.48033337_48033342del、g.48033420_48033422del、g.(?_48010221)_(48034092)del、g.(?_48010221)_(48018263_48023032)del、g.47998510_48020183del、g.48007276_48020272del、g.48026207del、g.48026223del、g.48026223del、g.48026257_48026261del、g.48026261_48026265del、g.48026312_48026313del、g.48026398del、g.48026543_48026544dup、g.48026693dup、g.48026702del、g.48026712del、g.48026718dup、g.48026736_48026737delinsAG、g.48026736_48026737delinsG、g.48026750_48026751del、g.48026754_48026757del、g.48026756_48026759del、g.48026759_48026760del、g.48026906del、g.48026928_48026931del、g.48026941dup、g.48026991del、g.48027023_48027024del、g.48027079del、g.48027079_48027082dup、g.48027167_48027168del、g.48027172_48027173dup、g.48027178_48027185del、g.48027184_48027185del、g.48027272_48027275del、g.48027470_48027471del、g.48027501_48027502del、g.48027501_48027502delTG、g.48027657dup、g.48027691_48027694del、g.48027733_48027736dup、g.48027794_48027796delinsC、g.48027841_48027842del、g.48027887del、g.48027890dup、g.48027973_48027980del、g.48028067del、g.48028098del、g.48028106del、g.48028175_48028176del、g.48028241_48028242del、g.48028241_48028242delTT、g.48028272_48028284dup、g.48028277_48028278del、g.48030558_48030559del、g.48030126_48032394del、g.48030568del、g.48030581_48030584del、g.48030584_48030585dup、g.48030607del、g.48030645_48030646insT、g.48030647del、g.48030647dup、g.48030649dup、g.48030654_48030660del、g.48030659dup、g.48030697_48030698del、g.48030698del、g.48030706del、g.48030710dup、g.48030727_48030728insC、g.48030765_48030829del、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、c.3438+797_3438+798insTATins1839_3439-428、g.48032121_48032122del、g.48032123_48032124del、g.48032124dup、g.48032126_48032129del、g.48032129_48032130insA、g.48032129_48032132dup、g.(48032167_48032756)_(48034092_?)del、g.48032809_48032812del、g.48032835dup、g.48032846_48032849del、g.48033374_48033402dup、g.48033395_48033398del、g.48033421_48033433del、g.48033425_48033428dup、g.48033453_48033454insA、g.48033494_48033523del、g.48033495_48033496del、g.48033593dup、g.48033610_48033613dup、g.48033629_48033635del、g.48033636_48033639dup、g.48033676_48033682del、g.48033707dup、g.48033709_48033716dup、g.48033721_48033724dup、g.48033727_48033730dup、g.48033728_48033746dup、g.(48033742_48033743)_(48033742_48033743)ins(32)、g.48033746dup、g.48033748_48033751del、g.48033758_48033768del、g.48033773_48033774insATCA、g.48033773_48033776dup、g.48033785_48033789dup、g.48033887_48033910inv、g.(48018263_48023032)_(48032167_48032756)del、g.(48018263_48023032)_(48023203_48025749)del、g.48023097_48023098del、g.48025773dup、g.48025832del、g.48025860_48025861insT、g.48025884_48025885del、g.48025967dup。

【0160】

MutLホモログ1、大腸癌、非ポリポーシス2型(大腸菌)は、ヒトでは第3染色体に位置するMLH1遺伝子によってコードされるタンパク質である。これは、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌に一般的に関連する遺伝子である。

【0161】

MSH6の変異の例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
g.37089113_37089115del、g.37089175del、g.37090379_37090393del、g.37038201_37038202del、g.37042531_37042542del、g.37053339_37053355del、g.37053354del、g.37053590_37053591insT、g.37034841_37092337del、g.(?_37034841)_(37092337_?)del、g.(?_37034841)_(37061955_37067127)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37035155_37038109)del、g.(?_37034841)_(37070424_37081676)del、g.(?_37034841)_(37083823_37089009)del、g.37034841_37083822del、g.(?_37034841)_(37038201_37042445)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.37034841_37042544del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37042545_37045891)del、g.(?_37034841)_(37045966_37048481)del、g.(?_37034841)_(37050397_37053310)del、g.(?_37034841)_(37059091_37061800)del、g.37034658_37038806del、g.36961079_37138741del、g.37061923del、g.37061927del、g.37061933del、g.37061939del、g.37061942dup、g.37035140_37035141del、g.37070417del、g.37070417_37070418insT、g.37070419dup、g.37070422_37070423insT、g.37080355_37083368del、g.(37070424_37081676)_(37092337_?)del、g.(37070424_37081676)_(37081786_37083758)del、g.(37070424_37081676)_(37083823_37089009)del、g.37038148_37038151del、g.37038149del、g.37038149dup、g.37081690_37081691del、g.37081691_37081692del、g.37081706_37081708del、g.37081710_37081711del、g.37035053_37035066del、g.37038154del、g.37038154_37038157del、g.37081738_37081739del、g.37081740del、g.37081753dup、g.37081757_37081761dup、g.37081782_37081783insAAGT、g.37081787_37081793delinsATTT、g.(37081786_37083758)_(37083823_37089009)del、g.(37081786_37083758)_(37089175_37090007)del、g.37083759del、g.37083780dup、g.37083781_37083784del、g.37083781_37083784delCTCA、g.37083808_37083809del、g.37083816del、g.37086069_37089606del、g.37084092_37089247del、g.37084590_37089786del、g.(37083823_37089009)_(37092337_?)del、g.(37083823_37089009)_(37089175_37090007)del、g.37089010_37089174del、g.(37083823_37089009)_(37090509_37091976)del、g.37089023del、g.37089026_37089027del、g.37089027del、g.37089036del、g.37089036dup、g.37038168dup、g.37089042del、g.37089047del、g.37089050_37089053del、g.37089056_37089057del、g.37089061_37089062del、g.37089078_37089096del、g.37089090dup、g.37089099dup、g.37089107_37089110dup、g.37089109_37089110del、g.37089130_37089132del、g.37089130_37089132delAAG、g.37089131delinsTTCTT、g.37089133del、g.37089133delG、g.37089144del、g.37089155del、g.37089155_37089161del、g.37089158_37089161del、g.37089162_37089166del、g.37089171del、g.(37089175_37090007)_(37090101_37090394)del、g.37035056_37035072del、g.37090013del、g.37090015dup、g.37038183_37038184del、g.37090024_37090037dup、g.37090025_37090053dup、g.37090027dup、g.37038184dup、g.37090031_37090032insT、g.37090041del、g.37090057del、g.37090064_37090067del、g.37038188del、g.37090082del、g.37090086_37090087del、g.37090087_37090088del、g.37090097_37090101delinsC、g.37090099del、g.37038191dup、g.(37090101_37090394)_(37092337_?)del、g.37035057_37035073del、g.37090405dup、g.37090411_37090415del、g.37090414del、g.37038194del、g.37038198del、g.37090472_37090478del、g.37039445_37059613dup、g.37039760_37052440del、g.37090481_37090482del、g.37090483_37090484del、g.37090483_37092045del、g.37040732_37043185delinsACATAGTA、g.37042445_37042446del、g.(37038201_37042445)_(37042545_37045891)del、g.(37038201_37042445)_(37048555_37050304)del、g.(37038201_37042445)_(37050397_37053310)del、g.(37038201_37042445)_(37053591_37055922)del、g.37090497_37090498del、g.37090497_37090498delTC、g.37090504_37090507del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)del、g.(37090509_37091976)_(37092337_?)dup、g.37091977_37091978del、g.37091978_37091987del、g.37042448_37042451del、g.37091984_37091990del、g.37042451_37042453del、g.37092020_37092021del、g.37092022_37092068dup、g.37092027_37092028del、g.37092027_37092028dup、g.37092030dup、g.37092052_37092055del、g.37092054_37092055del、g.37092068_37092071dup、g.37092091dup、g.37092094_37092097delins(30)、g.37092096_37092106del、g.37092097del、g.37092125_37092126delAA、g.37092125_37092126del、g.37092139_37092142dup、g.37092142dup、g.37035060dup、g.37042469_37042470del、g.37042470del、g.37042482dup、g.37042485del、g.37042499del、g.37042546dup、g.37044472_37046589del、g.37045648_37049941del、g.37045095_37054651del、g.37045072_37046861del、g.(37042545_37045891)_(37045966_37048481)del、g.(37042545_37045891)_(37092337_?)del、g.(37042545_37045891)_(37048555_37050304)del、g.(37042545_37045891)_(37050397_37053310)del、g.37045892_37050396del、g.37035069del、g.37045926del、g.37045931del、g.37045939_37045940dup、g.37045957_37045958del、g.37045963del、g.37035075del、g.37048067_37049287del、g.(37045966_37048481)_(37048555_37050304)del、g.(37045966_37048481)_(37050397_37053310)del、g.37048483del、g.37048483_37048503delinsT、g.37048486_37048487delinsGTT、g.37048489del、g.37048490del、g.37035076_37035077insCCCA、g.37035077_37035078dup、g.37048505_37048508del、g.37048521del、g.37048529dup、g.37035082dup、g.37049873_37052281del、g.37049839_37052249del、g.37049800_37052209del、g.37049640_37050445del、g.37050305_37050396del、g.(37048555_37050304)_(37050397_37053310)del、g.37050305_37050396del、g.37050319_37050320del、g.37050339del、g.37050348del、g.37050353_37050354del、g.37050354dup、g.37050364del、g.37050375_37050376insGA、g.37035090del、g.37050382_37050383delinsAT、g.37050382_37050383delinsCT、g.37050390_37050396del、g.37052950_37060990del、g.(37050397_37053310)_(37067499_37070274)dup、g.(37050397_37053310)_(37053591_37055922)del、g.(37050397_37053310)_(37056036_37058996)del、g.37053353del、g.37053510_37053511del、g.37035099del、g.37053545_37053546insT、g.37053562del、g.37053578del、g.37053578dup、g.37053585del、g.37053586_37053589del、g.37053591del、g.37053590_37053591delinsAT、g.37055920_37055921del、g.37055914_37055938del、g.(37053591_37055922)_(37070424_37081676)del、g.(37053591_37055922)_(37083823_37089009)del、g.(37053591_37055922)_(37059091_37061800)del、g.37035105del、g.37055928dup、g.37035106_37035116del、g.37055938del、g.37035108del、g.37055972_37055975del、g.37055976_37055979del、g.37035111del、g.37055990dup、g.37035114del、g.37035116del、g.37056036del、g.37056037dup、g.37058993_37059001del、g.(37056036_37058996)_(37070424_37081676)del、g.(37056036_37058996)_(37059091_37061800)del、g.37058997_37059000del、g.37059014_37059017del、g.37059017_37059021del、g.37059027_37059030dup、g.37035122del、g.37059062_37059063insT、g.37059065_37059066del、g.37059066del、g.37059066dup、g.37059072_37059073del、g.37059072_37059073dup、g.37059090_37059093del、g.37061595_37061913del、g.37061308_37066756del、g.37061207_37063077del、g.(37059091_37061800)_(37092337_?)del、g.(37059091_37061800)_(37061955_37067127)del、g.37061801_37061954del、g.(37059091_37061800)_(37083823_37089009)del、g.37061803dup、g.37061804del、g.37061817del、g.37061837_37061838dup、g.37061844del、g.37061851dup、g.37061855dup、g.37061870del、g.37061904_37061906del、g.37061910del、g.37035047del、g.[37049179_37051317delinsTG;37051667_37054327delinsCA]。

【0162】

ヒトPMS2関連遺伝子は、バンド7p12、7p13、7q11、及び7q22に存在する。これらのホモログのエクソン1～5は、ヒトPMS2と高度な同一性を共有している。この遺伝子の産物は、DNAミスマッチ修復に関与している。このタンパク質はMLH1とヘテロダイマーを形成し、この複合体は、ミスマッチの塩基に結合したMSH2と相互作用する。この遺伝子の欠陥は、ターコット症候群を伴う遺伝性非ポリポーシス大腸癌に関連しており、テント始原神経外胚葉性上腫瘍の原因である。

【0163】

PMS2の変異の例としては、これだけに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
g.(?_6012870)_(6048737_?)del、g.6012870_6048737del、g.(6027252_6029430)_(6048737_?)del、g.(6045663_6048627)_(6048737_?)del、g.6029554del、g.6029499dup、g.6029495_6029496del、g.6029462_6029463delinsTAAA、g.5992485_6028601del、g.(6018328_6022454)_(6027252_6029430)del、g.(6013174_6017218)_(6027252_6029430)del、g.6027226_6027227ins(20)、g.6027175del、g.6027090dup、g.6036705_6044207delinsCG、g.6026666dup、g.6026628del、g.6043671del、g.6026565dup、g.6026565dupT、g.6018315_6018316del、g.6018306_6018310del、g.6018306_6018310delAGTTA、g.6043633_6043634dup、g.6018256_6018259del、g.6015623_6017501del、g.6016429_6017479del、g.6017300_6017303del、g.6045579_6045674delinsATTT、g.(6043690_6045522)_(6045663_6048627)del、g.(?_6012870)_(6042268_6043320)del、g.(6035265_6036956)_(6042268_6043320)del、g.6038283_6039384del、g.6038901del、g.6038851dup、g.(6035265_6036956)_(6037055_6038738)del、g.6037019_6037024delinsCTTCACACACA、g.6036980del、g.6036958dup、g.6035323_6035324insJN866832.1、g.(6022623_6026389)_(6035265_6036956)del、g.(6031689_6035164)_(6035265_6036956)del、g.6035204_6035207del、g.6035205_6035206del、g.(?_6012870)_(6031689_6035164)del、g.(6027252_6029430)_(6031689_6035164)del、g.(6029587_6031603)_(6031689_6035164)del、g.6028725_6029882del、g.(?_6012870)_(6029587_6031603)del。

【0164】

本開示は、有効量の、1つ以上の開示された化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は対応する医薬組成物を対象に投与することにより、リンチ症候群に由来する癌を発症する可能性を低減し、又はこれを治療することにより、リンチ症候群の患者を治療する方法を提供する。

【0165】

リンチ症候群は、ミスマッチ修復遺伝子の変異によって引き起こされる遺伝性疾患であり、罹患した個人は、結腸直腸癌、子宮内膜癌、及び他の様々な種類の侵攻性癌を、しばしば若年で、発症(遺伝性非ポリポーシス大腸癌(HNPCC)とも呼ばれる)する可能性が通常よりも高い。

【0166】

リンチ症候群の原因は、特に限定されるものではないが、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、及びEPCAM-TACSTD1欠失を含む、特定のミスマッチ修復(MMR)遺伝子の変異である。これらの遺伝子は、細胞分裂の準備のためにDNAがコピーされたときに発生した間違いを修復するのに役立つ。遺伝子の欠陥はDNAミスの修復を許さず、細胞が分裂するにつれて、エラーが積み重なって、制御不能な細胞増殖が癌を引き起こす可能性がある。

【0167】

リンチ症候群の人は、結腸癌にかかるリスクが最大85%であるだけでなく、子宮内膜癌、胃癌、膵臓癌、腎臓/尿管癌、肝胆道癌、胃腸癌、前立腺癌、卵巣癌、胆嚢管癌、脳癌、小腸癌、乳癌、皮膚癌のリスクも平均より高い。

【0168】

開示された方法のいくつかの実施形態において、本方法は、結腸癌、子宮内膜癌、胃癌、膵臓癌、腎臓/尿管癌、肝胆道癌、胃腸癌、前立腺癌、卵巣癌、胆嚢管癌、脳癌、小腸癌、乳癌、皮膚癌から成る群から選択される、リンチ症候群に由来する癌を治療する方法である。

【0169】

いくつかの実施形態において、本方法は自己免疫疾患を治療する方法である。例示的な自己免疫疾患には、エリテマトーデス、ウィスコット・アルドリッチ症候群、自己免疫リンパ増殖症候群、重症筋無力症、関節リウマチ(RA)、ループス腎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、円盤状ループス、亜急性皮膚エリテマトーデス、シルブレインエリテマトーデスを含む皮膚エリテマトーデス、慢性関節炎、シェーグレン症候群、炎症性慢性副鼻腔炎、大腸炎、セリアック病、炎症性腸疾患、バレット食道、炎症性胃炎、自己免疫性腎炎、自己免疫性血管炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性心炎、自己免疫性脳炎、自己免疫性糖尿病、自己免疫性糖尿病腎炎、乾癬、移植片対宿主病(GvHD)、そして自己免疫介在性の血液疾患が含まれる。

【0170】

いくつかの実施形態において、本方法は、自己免疫リンパ増殖性症候群(ALPS)、自己免疫多腺症候群1型(APS-1)、BENTA病、カスパーゼ8欠損状態(CEDS)、慢性肉芽腫症(CGD)、共通可変免疫不全症(CVID)、先天性好中球減少症候群、CTLA4欠損症、DOCK8欠損症、GATA2欠損症、免疫不全症を伴うグリコシル化障害、高免疫グロブリンE症候群(HIES)、高免疫グロブリンM(Hyper-IgM)症候群、白血球接着不全症(LAD)、LRBA欠損症、PI3キナーゼ病、PLCG2関連抗体欠損症及び免疫調節不全(PLAID)、重症複合免疫不全症(SCID)、STAT3機能獲得型疾患、いぼ、低ガンマグロブリン血症、感染症、ミエロカトキシス症候群(WHIMS)、X連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)、X連鎖リンパ増殖性疾患(XLP)、及びXMEN病から成る群から選択される免疫不全症を治療する方法である。

【0171】

本明細書中で使用される用語「免疫不全症」は、免疫系を構成する細胞成分の一部又はいくつかの部分が欠陥又は機能不全であり、その結果、正常な免疫機構が損傷されている状態をいう。言い換えれば「免疫不全症」とは、先天性免疫及び/又は後天性免疫が抑制及び/又は低下している状態を意味する。いくつかの実施形態において、免疫不全の対象は免疫無防備状態の対象である。免疫不全症の非限定的な例には、エイズ、低ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、顆粒球欠損症、慢性肉芽腫性疾患、無脾症、SCID、補体欠損症、及び/又は鎌形赤血球貧血が含まれ得る。

【0172】

いくつかの実施形態において、本方法は、多発性硬化症、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)、歯状核髄核球萎縮症(DRPLA)、ハンチントン病(HD)、脊髄小脳失調1型(SCA1)、脊髄小脳失調2型(SCA2)、脊髄小脳失調3型(SCA3)、脊髄小脳失調6型(SCA6)、脊髄小脳失調7型(SCA7)、脊髄小脳失調8型(SCA8)、脊髄小脳失調12型(SCA12)、脊髄小脳失調17型(SCA17)、脊髄球性運動失調/ケネディ病(SBMA)、脆弱X症候群(FRAXA)、脆弱XE精神遅滞(FRAXE)、及び筋緊張性ジストロフィー(DM)から成る群から選択される神経変性障害を治療する方法である。

【0173】

「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医治療を必要とする動物、例えば、ペット動物(例えば、イヌ、ネコ)、家畜(例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ)、及び実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモット)でもよい。

【0174】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、開示されているRAD51阻害剤の有効量に加えて、DNA修復阻害剤、DNA損傷応答(DDR)阻害剤、DNA損傷剤、又は免疫調節剤の有効量を、癌の治療を受ける対象に同時投与することをさらに含む。

【0175】

「DNA修復阻害剤」という用語は、細胞がDNAの変異又は変化を修復し、DNAを元の状態に復元し、そしてDNAの修復を妨害するために使用する構成要素/プロセスを標的とする任意の薬剤を指す。DNA修復阻害剤の例には、RPA阻害剤、APE1阻害剤、DNAリガーゼ阻害剤、DNAポリメラーゼ阻害剤、Parp阻害剤などが含まれる。

【0176】

「DNA損傷応答阻害剤」という用語は、DNA損傷の検出、DNA損傷の存在のシグナル伝達、及び/又はDNA損傷の修復の促進に関与する構成要素/プロセスを標的とする任意の薬剤を指す。DNA損傷応答阻害剤の例には、チェックポイント阻害剤、ATM及びATR阻害剤、DNA-PK阻害剤などが含まれる。

【0177】

「DNA損傷剤」という用語は、相同的組換えが損傷を修復することができるDNAを直接又は間接的に損傷する任意の薬剤を指す。DNA損傷剤は、以下から成る群から選択される；DNA損傷化学物質への曝露、化学療法剤への曝露、放射線化学療法への曝露、及び電離放射線又は紫外線への曝露。DNA損傷化学療法剤のいくつかの例としては、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、植物アルカロイド、植物抽出物、及び放射性同位元素が挙げられる。化学療法剤のいくつかの例としては、DNA損傷薬物、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、S-1(テガフール、5-クロロ-2,4-ジヒドロキシピリジン、及びオキソン酸)、5-エチニルウラシル、アラビノシルシトシン(ara-C)、5-アザシチジン(5-AC)、2',2'-ジフルオロ-2'-デオキシシチジン(dFdC)、プリン代謝拮抗薬(メルカプトプリン、アザチオプリン、チオグアニン)、ゲムシタビン塩酸塩(ジェムザール)、ペントスタチン、アロプリノール、2-フルオロ-アラビノシル-アデニン(2F-ara-A)、ヒドロキシ尿素、硫黄マスタード(ビスクロロエチルスルフィド)、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、AZQ、マイトマイシンC、ジアンヒドロガラクチトール、ジブロモダシトール、スルホン酸アルキル(ブスルファン)、ニトロソ尿素(BCNU、CCNU、4-メチルCCNU、又はACNU)、プロカルバジン、デカルバジン、レベッカマイシン、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン(アドリアマイシン；ADR)、ダウノルビシン(セルビシン)、イダルビシン(イダマイシン)、及びエピルビシン(エレンセ)、アントラサイクリン類似体、例えばミトキサントロン、アクチニマイシンD、非挿入型トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン(エトポシド又はVP16、テニポシド又はVM-26)、ポドフィロトキシン、ブレオマイシン(Bleo)、ペプレオマイシン、白金誘導体[例えば、シスプラチン(CDDP)、シスプラチンのトランス類似体、カルボプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、及びオキサリプラチン]を含む核酸と付加物を形成する化合物、並びにカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン(CPT-11)、及びSN-38が挙げられる。核酸損傷治療のいくつかの例としては、放射線(例えば、紫外線(UV)、赤外線(IR)、又はα-、β-、又はγ-放射線)、並びに環境ショック(例えば、体温上昇)が挙げられる。

【0178】

「免疫調節剤」は、抗原に対する免疫応答を調節するが、抗原でも抗原由来でもない薬剤を意味する。本明細書で使用される「調節する」は、免疫応答を誘導、増強、抑制、方向付け、又は方向転換することを指す。そのような薬剤には、抗原に対する免疫応答を刺激(又は強化する)が抗原でも抗原由来でもない補助剤などの免疫刺激剤が含まれる。いくつかの異なるタイプの免疫調節剤があり、これらには、特に限定されるものではないが、Toll様受容体(TLR)アゴニスト及びToll様受容体(TLR)アンタゴニストが含まれる。このような薬剤もまた免疫抑制剤を含む。免疫調節剤は、免疫チェックポイントモジュレーター、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、細胞ベースの治療法、サイトカイン、癌ワクチンから成る群から選択される。

【0179】

特定の実施形態において、対象は、DNA損傷プロセス又はDNA編集酵素のレベル及び/又は活性が上昇していると判定される。この実施形態の一態様において、DNA編集酵素は、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID又はAICDA)、APOBEC2、APOBEC3A、APOBEC3C、APOBEC3D、APOBEC3F、APOBEC3G、APOBEC3H、APOBEC4、I型トポイソメラーゼ、II型トポイソメラーゼ、組み換え活性化遺伝子1(RAG1)、及び組み換え活性化遺伝子2(RAG2)から成る群から選択される。

【0180】

いくつかの実施形態において、対象から得られる血球は、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)を有すると決定されている。
いくつかの実施形態において、対象から得られるB細胞は、検出可能なレベルの活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)を有すると決定されている。
いくつかの実施形態において、活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)の検出可能なレベルは、健康な対象からの非活性化B細胞又は正常な非免疫細胞で発現されるAIDのレベルより統計的に有意に高い。

【0181】

投与方法及び剤形
対象に「有効量」を提供するために投与される化合物の正確な量は、投与方法、疾患の種類及び重症度、並びに対象の特徴、例えば全身的健康、年齢、性別、体重、及び薬物への耐性に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。他の治療剤と組み合わせて投与される場合、例えば抗癌剤と組み合わせて投与される場合、任意の追加の治療薬の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存する。承認された治療薬について適切な投与量は知られており、対象の状態、治療される状態の種類、及び使用される本開示の化合物の量に従って、例えば文献で報告され、Physician's Desk Reference (57th ed., 2003)で推奨されている投与量に従って、当業者が調整することができる。

【0182】

「有効量」という用語は、対象に投与したときに、対照と比較して、対象において治療されている状態の症状を阻害、抑制、又は低減するなどの臨床結果を含む有益な又は望ましい結果をもたらす量を意味する。例えば治療有効量は、単位剤形(例えば、1日あたり0.1mg～約50g、あるいは1日あたり1mg～約5g)で与えることができる。

【0183】

本明細書で使用される「投与する」、「投与している」、「投与」などの用語は、所望の生物学的作用部位への組成物の送達を可能にするために使用できる方法を指す。これらの方法には、特に限定されるものではないが、関節内(関節中に)、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、くも膜下腔内、吸入、経皮、直腸投与などが含まれる。本明細書に記載の薬剤及び方法で使用できる投与技術は、例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 及びRemington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.に見いだされる。

【0184】

さらに、開示されたRAD51阻害剤は、他の治療薬と同時投与することができる。本明細書で使用される「併用投与」、「組み合わせて投与される」という用語、及びそれらの文法上の同等語は、単一の対象への2つ以上の治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤は、同じか又は異なる投与経路によって、又は同じか又は異なる時に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の1つ以上の化合物は、他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、両方の薬剤及び/又はそれらの代謝産物が同時に対象に存在するように、対象への2つ以上の薬剤の投与を包含する。それらには、別々の組成物での同時投与、別々の組成物で異なる時間での投与、及び/又は両方の薬剤が存在する組成物での投与が含まれる。従っていくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び他の薬剤は単一の組成物中で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物及び他の薬剤は組成物中で混合される。

【0185】

特定の投与様式及び投与計画は、症例の詳細(例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、具体的な治療)を考慮して、担当医師によって選択される。治療は、数日から数か月、さらには数年の期間にわたって、1日1回、又は1日に複数回、又は毎日1回未満(毎週又は毎月など)の用量を含み得る。しかしながら、当業者は、指針のための開示されたRAD51阻害剤を使用して、RAD51媒介性疾患の治療用の承認された組成物の投与量を見ることにより、適切な及び/又は同等の投与量を直ちに認識するであろう。

【0186】

本明細書で教示される化合物又は対応する医薬組成物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与することができる。本教示の化合物は、例えば、経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与により投与され得、それに応じて医薬組成物を処方することができる。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、くも膜下、直腸、及び局所投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる持続注入によるものであってもよい。
本開示の医薬組成物は、その意図された投与経路に適合するように処方される。一実施形態において組成物は、日常的な手順に従って、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与に適合した医薬組成物として処方される。好ましい実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与用に処方される。

【0187】

典型的に、経口治療投与のために、本教示の化合物は賦形剤と共に組み込むことができ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハースなどの形態で使用され得る。
典型的に、非経口投与のための、本教示の化合物の溶液は、一般にヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、DMSO、及びアルコール有り又は無しのそれらの混合物、並びに油中で調製することもできる。通常の保管及び使用条件下では、これらの製剤には微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれる。
典型的に、注射用途には、無菌注射溶液又は分散液の即時調製のために本明細書に記載されている化合物の無菌水溶液又は分散液、及び無菌粉末が適切である。

【実施例】

【0188】

実施例1. 毒物学種及びヒト対象における化合物67A曝露
化合物67Aを、28日間にわたりラット及びイヌに投与して、毒物学知見を評価した(図1)。毒物学種におけるこれらの曝露を、それぞれの用量レベルでのヒト対象と比較する。

【0189】

実施例2. 化合物67Aの薬物動態
化合物67Aの薬物動態を、ヒト対象で分析した(表1、図2A～2B)。

【0190】

【表1】

【0191】

食物効果を、第1サイクル中の1日目の90mg QDの投薬量を用いて評価した(表2；図3)。90mg QDの食物効果コホートにおける対象は、薬物曝露に対する食品の最小限の影響を示した。

【0192】

【表2】

【0193】

実施例3. 化合物67Aの第1/2相単独療法
化合物67Aを血液学的腫瘍と固形腫瘍で分析した。用量増加試験は、B細胞非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、乳癌、頭頚部癌、軟組織肉腫、及び卵巣癌を患っている対象から成る。バックフィル試験は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、B細胞悪性腫瘍、膵臓癌、小細胞肺癌、及びHPV＋HNSCCを患っている対象から成る。第1/2相単独療法試験のための投薬量を図4に示す。

【0194】

進行した血液学的腫瘍及び固形腫瘍を患っている対象を、加速滴定法及び3+3試験デザインを用いて、連続した28日サイクルの化合物67Aの漸増用量で治療した。2020年12月8日の時点で、23人の対象が、進行している癌である観察され(肉腫n=8；乳癌n=4；非ホジキンリンパ腫n=5；膵臓癌n=3；卵巣癌n=2；及びその他の癌n=1)、6つのコホート(15mg、20mg、30mg、及び45mg BID、90mg及び130mg QD)に組み入れた。用量を制限する毒性を経験した対象が存在しなかったため、プロトコールごとに増大を続けて、MTDを特定した。6人の対象(26.1%)が、グレード1/2の吐き気(n=3、13%)と便秘(n=2、8.7%)だけが>1人の対象に起こる、化合物67A関連有害事象を経験した。化合物67A関連骨髄抑制、重篤な有害事象、試験中断、又は死亡は報告されなかった。予備的な薬物動態解析は、BIDからQD投薬への推移をサポートする～3日間の半減期を有する用量比例している全身曝露を示した。

【0195】

10人の対象が、データの切り捨て前に評価可能な応答であった。Lugano及びRECIST v1.1評価基準による2人の部分寛解を、126+及び250+日間おこなわれる45mg BIDの治療にて、DLBCL(-74%)及び粘液線維肉腫(-30%)を患っている対象において達成した。膵臓癌(-19%)及び濾胞性リンパ腫(-42%)を患っている、さらに2人の対象が、111及び99+日にわたる45mg BIDにて腫瘍の縮小を伴った病状の安定を有した。

【0196】

臨床効果
DLBCLを患っている1人の対象は、標的病巣のほぼ完全な消散及び非標的病巣における代謝活性の有意な低減を伴った確定された部分寛解を示したので、三カ月目の後に治療を継続した(図5)。粘液線維肉腫を患っている1人の対象は、30%減の患者で未確定の部分寛解を示したので、過去11カ月にわたって治療を継続した(図8)。濾胞性リンパ腫を患っている1人の対象は、C3D1にて42%、C5D1にて47%の減少を伴って、6カ月の最後に未確定の部分寛解を示したので、C5D1にて130mg QDまで用量を徐々に高め、次に、C7D1にて全体で67%だったので、治療を継続した(図6)。

【0197】

臨床上の利益の徴候を有する安定した疾患を経験した4人の対象では、濾胞性リンパ腫を患っている1人の対象が、(30mg BIDでの)C3D1にて27%の減少を示したので、新しい病巣に関して3カ月目で中止した(図7)。膵臓癌を患っている1人の対象が、CA19-9において一致した70+%の低下を伴って、RECISTによる19%の減少を示したので、C5D1にて進めた。平滑筋肉腫を患っている1人の対象が、6カ月でRECISTによって0%を有する安定した疾患を示したので、8カ月後に治療を継続した。卵巣癌を患っている1人の対象が、2カ月でRECIST v1.1による29%の減少に伴う安定した疾患を示したので、3カ月後に治療を継続した(図9)。

【0198】

同等物
本開示の一以上の実施形態の詳細は、上の記載を伴うことにおいて説明される。本明細書で記載されるそれらと同様及び等しい任意の方法及び材料が本開示の実施又は試験することにおいて用いることができ、その好ましい方法及び材料は本明細書で記載されている。本開示の他の特徴、目的、開示の利点は、明細書及び請求の範囲より明白だろう。明細書及び添付の請求の範囲において、特に明らかに断りのない限り、単数形は複数の指示対象を含む。特に断りのない限り、本明細書で用いられる全ての技術的かつ科学的な用語は、本開示が属する分野における通常の技術者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び出版物は参照によって組み込まれる。

【0199】

前述の記載は、例示の目的のためだけに示されるので、開示されるまさにその形態に本開示を限定することを意図したものでなく、本明細書に添付した請求の範囲によるものである。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】