特表2023-518206背部痛を予防および／または治療するためのニコチンアミドモノヌクレオチドまたはその誘導体のいくつかの使用、ならびに対応する組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-04-28
(54)【発明の名称】背部痛を予防および／または治療するためのニコチンアミドモノヌクレオチドまたはその誘導体のいくつかの使用、ならびに対応する組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/706 20060101AFI20230421BHJP
C07F 9/09 20060101ALI20230421BHJP
A61K 31/7084 20060101ALI20230421BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230421BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230421BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20230421BHJP
C07H 21/02 20060101ALI20230421BHJP
【ＦＩ】
A61K31/706
C07F9/09 U CSP
A61K31/7084
A61K45/00
A61P25/04
A61P29/02
C07H21/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022555073
(86)(22)【出願日】2021-03-12
(85)【翻訳文提出日】2022-11-14
(86)【国際出願番号】 EP2021056318
(87)【国際公開番号】W WO2021180915
(87)【国際公開日】2021-09-16
(31)【優先権主張番号】2002475
(32)【優先日】2020-03-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522361674
【氏名又は名称】ヌバミド エスアー
(74)【代理人】
【識別番号】110000914
【氏名又は名称】弁理士法人ＷｉｓｅＰｌｕｓ
(72)【発明者】
【氏名】ベルモンド， ギョーム
(72)【発明者】
【氏名】ギャルソン， ローラン
【テーマコード（参考）】
4C057
4C084
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C057AA03
4C057BB03
4C057CC03
4C057DD01
4C057MM02
4C084AA19
4C084MA16
4C084MA22
4C084MA28
4C084MA63
4C084NA05
4C084ZA081
4C084ZA082
4C084ZA942
4C084ZB112
4C084ZC082
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086EA16
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA16
4C086MA22
4C086MA28
4C086MA63
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZC75
4H050AA01
4H050AB21
4H050AB22
(57)【要約】
本発明は、背部痛、例えば、腰背部痛、背部痛または頸部痛、好ましくは慢性腰背部痛の予防および／または治療におけるその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド、その薬学的に許容される誘導体のうちの１つ、またはその薬学的に許容される塩のうちの１つ、ならびにこれらを含む組成物に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
背部痛（ａ ｂａｃｋ ｐａｉｎ）の予防および／または治療における、局所投与を介したその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体が、背部痛の予防および／または治療における局所投与を介したその使用のための、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）、アルファ－ＮＭＮ、式（Ｉ）を有する化合物【化1】
－Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣ＝ＣＨ２の中から選択され；
－Ｒ１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ハロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、およびＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２の中から選択され；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、およびＰ（Ｓ）Ｒ９Ｒ１０、および
【化2】
－Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、（Ｃ１～Ｃ８）アリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＨＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から選択され；ここで：
－Ｒ１１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、置換（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、および－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキルアリール（ここで、ｎは、１から８から選択される整数である）；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ１１ａ）２、Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ、－ＣＯＲ１１ｂ、－ＯＣＯＲ１１ｂ；ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１１ａのそれぞれは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ１１ｂは、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択される）の群の中から選択され；
－Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）ヘテロアリールの中から選択され；ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノの中から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく；
－ＲＡおよびＲＡ’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、ならびにタンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸の中から選択される側鎖の中から独立して選択され；ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される基で所望により置換されていてもよく；または
－Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；
－Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ－ＮＨＲ１３、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から選択され；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、および－ＣＲＢＲＣ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲＤの中から選択され、ここで、ＲＢおよびＲＣは、独立して、水素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、インドリル、またはイミダゾリルであり；ここで、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボキシル基のうちの１つまたは複数で所望により互いに独立して置換されていてもよく、ベンジル基は、１つまたは複数のハロゲンまたはヒドロキシル基で所望により置換されていてもよく；またはＲＢおよびＲＣは、それらが結合している炭素原子とともに、１つまたは複数のハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、およびカルボキシルで所望により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；ＲＤは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
－Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣＣＨ３の中から選択され；
－
【化3】
－
【化4】
または
式（Ｉａ）を有する化合物
【化5】
－Ｘ’１およびＸ’２は、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２、およびＣ＝ＣＨ２の中から独立して選択され；
－Ｒ’１およびＲ’１３は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８チオ－アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
－Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２は、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２チオアルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロ－アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、またはＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２基の中から選択してもよく；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ’６およびＲ’８は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
－Ｒ’７およびＲ’１４は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨ－ＮＨＲ、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から独立して選択され；ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリールから選択され；
－Ｙ’１およびＹ’２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、またはＣＣＨ３の中から独立して選択され；
－Ｍ’は、Ｈまたは好適な対イオンから選択され；
－
【化6】
－
【化7】
およびこれらの組合せである、請求項１に記載のその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の薬学的に許容される誘導体が、表１からの、化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｅ、化合物Ｉ－Ｆ、化合物Ｉ－Ｇ、化合物Ｉ－Ｈ、化合物Ｉ－Ｉ、化合物Ｉ－Ｊ、好ましくは化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｆ、およびこれらの組合せの中から選択される、請求項２に記載のその使用のための、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
化合物Ｉａ－ＡからＩａ－Ｉの中から、好ましくは、表２の式Ｉａ－Ｂを有する化合物、式Ｉａ－Ｃを有する化合物、式Ｉａ－Ｅを有する化合物、式Ｉａ－Ｆを有する化合物、式Ｉａ－Ｈを有する化合物、式Ｉａ－Ｉを有する化合物、および式Ｉａ－Ｇを有する化合物から選択される、請求項２または３に記載のその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
背部痛が、頸部痛（ｃｅｒｖｉｃａｌｇｉａ）、背部痛（ｄｏｒｓａｌｇｉａ）、または腰部痛；好ましくは慢性腰部痛である、請求項１から４のいずれか一項に記載のその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
背部痛が、筋肉に対する損傷、靭帯に対する損傷、腱に対する損傷、椎骨における椎間板の変性、椎骨における椎間板ヘルニア、婦人科系起源の痛み、脊椎すべり症、関節炎、変形性関節症、脊柱の骨粗鬆症、骨粗鬆症関連の骨折、腹部大動脈瘤、腫瘍、感染症、炎症、椎間関節損傷、椎間板損傷、局部的または全体的な脊髄安定性関連障害、脊髄変形、椎骨における筋収縮、またはこれらの組合せの中から選択される病状のうちの１つに起因する、請求項１から５のいずれか一項に記載のその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせた、その使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
少なくとも１つの治療剤が、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、コルチゾン、コルチゾン誘導体、筋弛緩薬、またはこれらの組合せであってもよい、その使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
背部痛の予防および／または治療における、局所投与を介したその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
【請求項10】
薬学的に許容される誘導体が、背部痛の予防および／または治療における、局所投与を介したその使用のための、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）、アルファ－ＮＭＮ、式（Ｉ）を有する化合物【化8】
－Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣ＝ＣＨ２の中から選択され；
－Ｒ１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ハロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、およびＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２の中から選択され；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、およびＰ（Ｓ）Ｒ９Ｒ１０および
【化9】
－Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２－Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、（Ｃ１～Ｃ８）アリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＨＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から選択され；ここで、：
－Ｒ１１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、置換（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、および－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキルアリール（ここで、ｎは、１から８から選択される整数であり）；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ１１ａ）２、Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ、－ＣＯＲ１１ｂ、－ＯＣＯＲ１１ｂ；ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２ＳＯ２（ここで、それぞれＲ１１ａは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ１１ｂは、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択される）の群の中から選択され；
－Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１８アリール、Ｃ１～Ｃ４アルキルアリール、およびＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールの中から選択され；ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびシアノの中から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく；
－ＲＡおよびＲＡ’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、およびタンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸の中から選択される側鎖の中から独立して選択され；ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される基で所望により置換されていてもよく；または
－Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；
－Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ－ＮＨＲ１３、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から選択され；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、および－ＣＲＢＲＣ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲＤの中から選択され、ここで、ＲＢおよびＲＣは、独立して、水素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、インドリル、またはイミダゾリルであり；ここで、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボキシル基のうちの１つまたは複数で所望により互いに独立して置換されていてもよく、ベンジル基は、１つまたは複数のハロゲンまたはヒドロキシル基で所望により置換されていてもよく；またはＲＢおよびＲＣは、それらが結合している炭素原子とともに、１つまたは複数のハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、およびカルボキシルで所望により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；ＲＤは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
－Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣＣＨ３の中から選択され；
－ｎは、１から３から選択される整数であり；
－
【化10】
－
【化11】
または
式（Ｉａ）を有する化合物
【化12】
－Ｘ’１およびＸ’２は、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２、およびＣ＝ＣＨ２の中から独立して選択される；
－Ｒ’１およびＲ’１３は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８チオ－アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
－Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２は、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２チオアルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロ－アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、またはＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２基の中から選択してもよく；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ’６およびＲ’８は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
－Ｒ’７およびＲ’１４は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨ－ＮＨＲ、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から独立して選択され；ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリールから選択され；
－Ｙ’１およびＹ’２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、またはＣＣＨ３の中から独立して選択され；
－Ｍ’は、Ｈまたは好適な対イオンから選択され；
－
【化13】
－
【化14】
およびこれらの組合せの中から選択される、請求項９に記載の組成物。
【請求項11】
組成物の総重量に対して、０．０５重量％から１５重量％の間、好ましくは１重量％から１０重量％の間、より好ましい方式では３重量％から５重量％の間で含まれる量で、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項12】
ゲル、溶液、油中水エマルション、水中油エマルション、油、クリーム、軟膏、またはリニメントの形態であり；より好ましい方式では、水中油エマルションの形態である、請求項９から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む、請求項９から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体が、化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｅ、化合物Ｉ－Ｆ、化合物Ｉ－Ｇ、化合物Ｉ－Ｈ、化合物Ｉ－Ｉ、化合物Ｉ－Ｊ；好ましくは、表１からの化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｆ；表２からの化合物Ｉａ－Ａ、式Ｉａ－Ｂを有する化合物、式Ｉａ－Ｃを有する化合物、式Ｉａ－Ｅを有する化合物、式Ｉａ－Ｆを有する化合物、式Ｉａ－Ｈを有する化合物、式Ｉａ－Ｉを有する化合物、式Ｉａ－Ｇを有する化合物、およびこれらの組合せの中から選択される、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
少なくとも１つの治療剤が、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、コルチゾン、コルチゾン誘導体、筋弛緩薬、またはこれらの組合せであってもよい、請求項１３に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、背部痛、特に腰部痛（または腰背部痛）および慢性腰部痛を予防および／または治療するための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
脊柱は、「融合」椎骨である仙骨および尾骨に加えて、７個の頸部、１２個の背または胸部、および５個の腰部椎骨を含む２４個の椎骨から構成される。頸部、背および腰部椎骨は椎間板によって分離されており、「可動性」であると言われる。脊柱は一連の靭帯および筋肉とも結合している。
【0003】
背部痛、より具体的には脊柱（脊椎）における痛みは、ますます一般的な病気となってきており、異なる因子、例えば、姿勢の悪さ、過度の負荷がかかること、または根底にある病状の重大性に起因する場合がある。病状の例としては、関節の摩耗および断裂、神経根の圧迫、骨粗鬆症、椎間板の圧挫またはヘルニア、椎間板の変性、脊髄変形、腫瘍、外傷、例えば意図しない出来事の後の骨折、または骨粗しょう症による骨折、筋肉痛および他の原因となる状態が挙げられ得る。
【0004】
脊柱における最も一般的なタイプの痛みとしては、頸部痛（首の痛み）と称される頸部椎骨（頸部脊椎）に感じられる痛み、および腰部痛と称される腰部椎骨（腰部脊椎）に感じられる痛みがある。胸部椎骨（胸部脊椎）において発生する痛みは、一般的ではなく、背部痛（重度の背部痛）と称される。
【0005】
頸部椎骨は、頭部を支え、動かすために最も脆弱である。頸部の痛みは、変形性関節症、すなわち、その椎骨および軟骨での摩耗および断裂；姿勢の悪さ；椎骨間の神経の圧迫；椎間板ヘルニア；外傷；または脊髄管の狭窄によって引き起こされることが多い。
【0006】
腰部痛または腰背部痛は腰部椎骨において発生する痛みである。腰部痛は大部分は重篤ではないことが多い。座りがちな生活様式、職業的活動の過程における重い荷物の運搬、姿勢の悪さ、または動作の悪さは、腰部痛を誘発する場合がある原因となる因子の例である。実際に、腰部椎骨は常にストレス（ソリシテーション（ｓｏｌｉｃｉｔａｔｉｏｎ））を受け、体重のかなりの部分を支えており、その結果、腰部脊椎は身体の特に脆弱な領域となっている。
【0007】
急性腰部痛（腰背部痛）と慢性腰部痛（腰背部痛）との間には区別が存在する。急性腰部痛は、通常は腰痛、または背部における筋痙攣または背部のゆがみと称され、最大４週間持続する場合がある痛みであり、自然に消失することがある。慢性腰部痛は、３カ月間以上持続する絶えず続く痛みである。
【0008】
腰部痛は、急性か慢性かにかかわらず、原因が非常に多様であり得る症状にすぎない。更にこれらの原因は判定することが困難である。９０％の症例において、腰背部痛は良性であり、大きな損傷に起因しない。腰背部痛は、筋肉、腱または靭帯に対するダメージまたは損傷（病変）、例えば、奮闘の行使、異常なひねり、または反復動作によって引き起こされる微細な病変の蓄積に起因するものと関連する場合がある。腰背部痛は椎間板の変性によっても引き起こされる場合がある。加齢とともに、椎間板はその弾性を失う。この変性は必ずしも痛みと関連するとは限らないが、ある特定の腰背部痛に関与する場合がある。
【0009】
腰部痛または腰背部痛は椎間板ヘルニアによっても引き起こされる場合がある。それは椎間板におけるゲル様物質の一部が外部に飛び出し、神経根を圧迫した場合に生じる。
【0010】
腰背部痛は婦人科系の問題によっても引き起こされる場合がある。多くの女性は、生理痛、子宮内膜症などの結果として、周期的なまたは一定なベースで背部痛を経験する。したがって痛みの原因は腰部領域にあるわけではないが、それでも痛みは腰背部に放散される。
【0011】
腰背部痛は、１つの椎骨が別の椎骨の上を滑ることに起因する場合もあり、脊椎すべり症と称される。この状況は、椎骨構造における先天性の弱点に起因してまたは外傷の結果として起こる場合がある。
【0012】
腰背部痛は、関節炎、変形性関節症または骨粗鬆症によっても引き起こされる場合がある。脊柱の骨粗鬆症が顕著である場合、椎骨骨折が生じる場合がある。ある特定の炎症性関節炎、例えば強直性脊椎炎は、腰背部において痛みおよび凝りももたらす場合がある。まれに、腰背部痛は、腹部大動脈瘤、腫瘍、骨粗鬆症関連の骨折、または感染症によって引き起こされる場合がある。
【0013】
慢性腰部痛または腰背部痛に関しては、フランス高等保健機構によって、３つのタイプ：（ｉ）以前に特定の腰部痛または二次的腰部痛と称され、外傷誘発性、腫瘍性、感染性または炎症性の原因と関連する症候と言われている非変性腰部痛；（ｉｉ）その起源が、以下のタイプの１つまたは複数の原因の組合せであってもよい変性腰部痛：脊髄の（不）安定性に関与する局部的または全体的な障害と関連する椎間板起因のものまたは椎間関節突起または混合タイプ、靭帯性のもの、筋肉性のもの；および（ｉｉｉ）解剖学的病変と関連しない腰部痛の間で区別されている。「椎間板起因の腰部痛」という用語は、椎間板における痛みまたはそれに対するダメージと関連する腰部痛を指すと理解される。「椎間腰部痛」という用語は、椎間関節、すなわち、椎骨を互いに接続させる脊柱における可動関節での損傷または痛みによって引き起こされる腰部痛を指すと理解される。
【0014】
腰背部痛の元の原因にかかわらず、痛みは、この解剖学的領域を保護するための反射反応である腰部椎骨周囲の筋肉の拘縮と関連することが多い。そしてこれは悪循環を誘発する場合があり、その結果、痛みが慢性化する原因となる。
【0015】
そのような痛みの治療は、局所、経口または注射経路を介した、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチゾンまたはコルチゾン誘導体の投与を一般的に含む。
【0016】
しかし、これらの薬物の投与は、とりわけ、臓器、例えば胃、肝臓および腎臓に対するダメージにつながる。更に、これらの有効性は経時的に低下し、用量の増加が必要となる。更に、コルチゾン誘導体の慢性使用は、特に、骨脆弱症、神経精神学的影響、筋肉消耗および免疫力の低下を誘発し、したがって、患者は感染症に対して脆弱になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0017】
したがって、先行技術の欠点を軽減する役割を果たす、脊柱における背部痛を治療および／または予防するための新規の組成物を開発する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0018】
これらの目的は、以下に記載する発明によって達成される。
【0019】
本発明は、背部痛（ａ ｂａｃｋ ｐａｉｎ）の予防および／または治療における、局所投与を介したその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【0020】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）であってもよい。
【0021】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、アルファ－ＮＭＮであってもよい。
【0022】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、式（Ｉ）を有する化合物
【0023】
【化1】
－Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣ＝ＣＨ２の中から選択され；
－Ｒ１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ハロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、およびＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２の中から選択され；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、Ｐ（Ｓ）Ｒ９Ｒ１０および
【0024】
【化2】
－Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２－Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、（Ｃ１～Ｃ８）アリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＨＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から選択され；ここで：
－Ｒ１１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、置換（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、および－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキルアリール（ここで、ｎは、１から８から選択される整数である）；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ１１ａ）２、Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ、－ＣＯＲ１１ｂ、－ＯＣＯＲ１１ｂ；ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１１ａのそれぞれは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ１１ｂは、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択される）の群の中から選択され；
－Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１８アリール、Ｃ１～Ｃ４アルキルアリール、およびＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールの中から選択され；ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびシアノの中から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく；
－ＲＡおよびＲＡ’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、ならびにタンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸の中から選択される側鎖の中から独立して選択され；ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される基で所望により置換されていてもよく；または
－Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；
－Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ－ＮＨＲ１３、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から選択され；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、および－ＣＲＢＲＣ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲＤの中から選択され、ここで、ＲＢおよびＲＣは、独立して、水素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、インドリル、またはイミダゾリルであり；ここで、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボキシル基のうちの１つまたは複数で所望により互いに独立して置換されていてもよく、ベンジル基は、１つまたは複数のハロゲンまたはヒドロキシル基で所望により置換されていてもよく；またはＲＢおよびＲＣは、それらが結合している炭素原子とともに、１つまたは複数のハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、およびカルボキシルで所望により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；ＲＤは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
－Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣＣＨ３の中から選択され；
－
【0025】
【化3】
－
【0026】
【化4】
または
式（Ｉａ）を有する化合物
【0027】
【化5】
Ｘ’１およびＸ’２は、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２、およびＣ＝ＣＨ２の中から独立して選択され；
Ｒ’１およびＲ’１３は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８チオ－アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２は、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２チオアルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロ－アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、またはＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２基の中から選択してもよく；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ’６およびＲ’８は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ’７およびＲ’１４は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨ－ＮＨＲ、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から独立して選択され；ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリールから選択され；
Ｙ’１およびＹ’２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、またはＣＣＨ３の中から独立して選択され；
Ｍ’は、Ｈまたは好適な対イオンから選択され；
【0028】
【化6】
【0029】
【化7】
およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0030】
第１の好ましい実施形態において、薬学的に許容される誘導体は式（Ｉ）を有する化合物である。
【0031】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｘは酸素を表す。
【0032】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ１およびＲ６はそれぞれ、互いに独立して水素を表す。
【0033】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、互いに独立して、水素またはＯＨを表す。
【0034】
第１の実施形態の１つの変形において、ＹはＣＨを表す。
【0035】
第１の実施形態の１つの変形において、ＹはＣＨ２を表す。
【0036】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ７は水素を表す。
【0037】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ７はＰ（Ｏ）（ＯＨ）２を表す。
【0038】
第１の実施形態の１つの変形において、
Ｘは酸素を表し；および／または
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素を表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＯＨを表し；および／または
Ｙは、ＣＨまたはＣＨ２を表し；および／または
Ｒ７はＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ１～Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から独立して選択される。
Ｘは酸素を表し；および／または
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素を表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＯＨを表し；および／または
Ｙは、ＣＨまたはＣＨ２を表し；および／または
Ｒ７はＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ１～Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から独立して選択される。
【0039】
第１の実施形態の１つの特に好ましい変形において、本発明の化合物は、式ＩＢからＩＪを有する化合物の中から選択され：
【0040】
【表1】
【0041】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、アルファ－ＮＭＮ（化合物Ｉ－Ｆ）であってもよい。
【0042】
有利には、ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）（化合物Ｉ－ＣまたはＩ－Ｄ）であってもよい。
【0043】
好ましい第２の実施形態において、薬学的に許容される誘導体は、式（Ｉａ）を有する化合物である。
【0044】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｘ’１およびＸ’２は、それぞれ独立して、酸素を表す。
【0045】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’７およびＲ’１４は、それぞれ独立して、ＮＨ２を表す。
【0046】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’１および／またはＲ’１３は、それぞれ独立して水素を表す。
【0047】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’６および／またはＲ’８は、それぞれ独立して水素を表す。
【0048】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、およびＲ’１２は、それぞれ独立して水素を表す。
【0049】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、およびＲ’１２は、それぞれ独立して、ＯＨを表す。
【0050】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｙ’１およびＹ’２は、それぞれ独立して、ＣＨを表す。
【0051】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｙ’１およびＹ’２は、それぞれ独立して、ＣＨ２を表す。
【0052】
第２の実施形態の１つの変形において、本発明による化合物は、式Ｉａ－ＡからＩａ－Ｉを有する化合物の中から選択される。
【0053】
【表2】
【0054】
有利には、背部痛（ｔｈｅ ｂａｃｋ ｐａｉｎ）は、頸部痛（ｃｅｒｖｉｃａｌｇｉａ）（首の痛み）、背部痛（ｄｏｒｓａｌｇｉａ）（重度の背部痛〔ｓｅｖｅｒｅ ｂａｃｋ ｐａｉｎ〕）、または腰部痛（腰背部痛）であってもよい。好ましくは、背部痛は、頸部痛または腰部痛である。より好ましい方式では（ｏｎ ａ ｍｏｒｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｂａｓｉｓ）、背部痛は慢性腰部痛である。
【0055】
有利には、背部痛は、筋肉に対する損傷、靭帯に対する損傷、腱に対する損傷、椎間板の変性、椎間板ヘルニア、婦人科系起源の痛み、脊椎すべり症、関節炎、変形性関節症、脊柱（または脊椎）の骨粗鬆症、骨粗鬆症関連の骨折、腹部大動脈瘤、腫瘍、感染症、炎症、椎間関節損傷、椎間板損傷、局部的または全体的な脊髄の（不）安定性関連の［脊髄の静止学的］障害、脊髄変形、椎骨における筋収縮、またはこれらの組合せの中から選択される病状のうちの１つに起因していてもよい。
【0056】
有利には、背部痛は、国際疾病分類ＩＣＤ－１０のカテゴリーのうちの１つの範囲内で、好ましくはカテゴリーＭ４０からＭ４３；Ｍ４６からＭ５４およびＧ５５の範囲内で分類してもよい。
【0057】
好ましくは、背部痛は、腰部痛または腰背部痛、より好ましくは慢性腰部痛である。
【0058】
より好ましい方式では、背部痛または腰部痛は、炎症、筋肉拘縮、筋肉断裂、靭帯損傷、腱損傷またはこれらの組合せに起因する。
【0059】
有利には、腰部痛または腰背部痛は、国際疾病分類ＩＣＤ－１０のカテゴリーＭ５０からＭ５４およびＧ５５．１のうちの１つに基づいて、好ましくはカテゴリーＭ５１、Ｍ５４およびＧ５５．１に基づいて分類してもよい。
【0060】
有利には、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり１から１０回の間、好ましくは１日あたり１から５回の間、より好ましくは１日１から３回の間投与されることを意図する。
【0061】
更により好ましい実施形態において、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、１日２回投与されることを意図する。
【0062】
有利には、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。
【0063】
有利には、少なくとも１つの治療剤は、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、コルチゾン、コルチゾン誘導体、筋弛緩薬、またはこれらの組合せであってもよい。
【0064】
有利には、鎮痛薬は、パラセタモール、ネフォパム、ケタニン、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノイド、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サリチルアミド、コデイン、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ジヒドロコデイン、コデイノン、トラマドール、モルヒネ、モルヒノン、ブプレノルフィン、フェンタニル、アセチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ナルブフィン、オキシコドン、ヒドロキシコドン、オキシモルフォン、ラウダナム、メタドン、ペチジン、デキストロプロポキシフェン、エンドルフィン、タペンタドール、テバイン、ビコジン、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0065】
有利には、非ステロイド性抗炎症薬は、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、アルミノプロフェン、アセクロフェナク、メフェナム酸、ニフルム酸、チアプロフェン酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、メロキシカム、ナブメトン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、ニメスリド、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0066】
有利には、コルチゾン誘導体は、ベタメタゾン、シプロフロキサシン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0067】
有利には、筋弛緩薬は、中枢作用性筋弛緩薬、末梢作用性筋弛緩薬、直接作用性筋弛緩薬、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0068】
カルバミン酸エステルは、メトカルバモールであってもよい。
【0069】
有利には、末梢作用性筋弛緩薬は、神経筋接合部におけるアセチルコリン放出のブロッカー（阻害剤）、例えば、ボツリヌス毒素Ａ型およびボツリヌス毒素Ｂ型、電位依存性ナトリウムチャネルブロッカー、例えばコノトキシンおよびフエントキシン、電位依存性カルシウムチャネルブロッカー、例えばジヒドロピリジン、または筋ニコチン性アセチルコリン受容体ブロッカー、例えばクラーレまたはコノトキシンの中から選択してもよい。
【0070】
有利には、直接作用性筋弛緩薬は、リアノジン受容体ブロッカー、例えばダントロレンである。
【0071】
有利には、筋弛緩薬は、バクロフェン、キニーネ、メフェネシン、チザニジン、テトラゼパム、チオコルチコシド、アセチルヘキサペプチド－８、μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ（ミューコノトキシンＣｎＩＩＩｃ）、ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート、ならびに局在的に使用されるボツリヌス毒素、ならびにこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0072】
有利には、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、脊柱における凝りを減少させることを可能にする。
【0073】
有利には、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、脊柱の関節機能を改善することを可能にする。
【0074】
本発明はまた、背部痛の予防および／または治療におけるその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物に関する。
【0075】
好ましくは、本発明による組成物は、局所経路を介して投与されることを意図する。
【0076】
好ましくは、背部痛は、腰部痛または腰背部痛、より好ましくは慢性腰部痛である。
【0077】
有利には、本発明による組成物は、ゲル、溶液、油中水エマルション、水中油エマルション、油、クリーム、軟膏／膏薬、またはリニメントの形態であってもよい。
【0078】
１つの好ましい実施形態において、本発明による組成物は、油中水エマルションまたは水中油エマルション；より好ましい方式では（ｏｎ ａ ｍｏｒｅ ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ ｂａｓｉｓ）、水中油エマルションの形態である。
【0079】
有利には、本発明による組成物は医薬組成物であってもよい。
【0080】
有利には、本発明による組成物は、ＮＭＮ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される誘導体を、組成物の総重量に対して、０．０５重量％から１５重量％の間、好ましくは１重量％から１０重量％の間、より好ましい方式では３重量％から５重量％の間で含まれる量で含んでいてもよい。
【0081】
有利には、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり１から１０回の間、好ましくは１日あたり１から５回の間、より好ましい方式では１日あたり１から３回の間投与される。
【0082】
１つの好ましい実施形態において、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、１日２回投与される。
【0083】
有利には、本発明による組成物はまた、背部痛、好ましくは腰部痛または腰背部痛、より好ましい方式では慢性腰部痛の予防および／または治療におけるその使用のための、上記で定義された少なくとも１つの追加の治療剤を含んでいてもよい。
【0084】
定義
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。
本発明において、以下の用語は以下の意味を有する。
【0085】
別段指示がない限り、本発明において明確に定義されていない置換基の命名は、結合点に向かって隣接する官能基に続く官能基の末端部分を命名することによって得られる。
【0086】
単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」は、式ＣｎＨ２ｎ＋１を有するヒドロカルビル基を指し、ここで、ｎは１以上の数である。一般的に、本発明のアルキル基は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から８個の炭素原子、より好ましくは１から６個の炭素原子、更により好ましくは１から２個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状または分岐状であってもよく、本発明において示すように置換されていてもよい。本発明の実施の目的に好適なアルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチル；ペンチルおよびその異性体、例えば、ｎ－ペンチルおよびイソ－ペンチル；およびヘキシルおよびその異性体、例えばｎ－ヘキシルおよびイソ－ヘキシル；ヘプチルおよびその異性体（例えば、ｎ－ヘプチル、イソ－ヘプチル）；オクチルおよびその異性体（例えば、ｎ－オクチル、イソ－オクチル）；ノニルおよびその異性体（例えば、ｎ－ノニル、イソ－ノニル）；デシルおよびその異性体（例えば、ｎ－デシル、イソ－デシル）；ウンデシルおよびその異性体；ドデシルおよびその異性体の中から選択してもよい。好ましくは、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、およびｎ－デシルの中から選択してもよい。飽和および分岐状アルキル基は、限定するものではないが、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、２－メチル－４－エチルペンチル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２－メチル－４－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、および３，３－ジエチルヘキシルから選択してもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルである。Ｃｘ～Ｃｙ－アルキルは、ｘからｙ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。
【0087】
「エン」という接尾辞がアルキル基とともに使用された場合（「アルキレン」）、それは本明細書において定義されるアルキル基が、他の基への結合点として２つの単結合を有することを示す。「アルキレン」という用語は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、および１，２－ジメチルエチレンを含む。
【0088】
「アルケニル」という用語は、本明細書において使用される場合、直鎖状または分岐状であってもよく、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を含む不飽和ヒドロカルビル基を指す。好適なアルケニル基は、２から１２個の間の炭素原子、好ましくは２から８個の間の炭素原子、および更により好ましくは２から６個の間の炭素原子を含む。アルケニル基の例は、エテニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニルおよびその異性体、２－ヘキセニルおよびその異性体、２，４－ペンタジエニルおよび他の類似の基である。
【0089】
「アルキニル」という用語は、本明細書において使用される場合、不飽和が１つまたは複数の炭素－炭素三重結合の存在に起因するある種の一価不飽和ヒドロカルビル基を指す。アルキニル基は、一般的に好ましくは、アルケニル基に関して本明細書において上述したものと同じ数の炭素原子を有する。限定するものではないが、アルキニル基のいくつかの例としては、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、３－ブチニル、２－ペンチニルおよびその異性体、２－ヘキシニルおよびその異性体等がある。
【0090】
「アルコキシ」は、酸素原子によって別の部分に結合している、本明細書において上記で定義するようなアルキル基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、イソプロポキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどの基がある。アルコキシ基は、１つまたは複数の置換基で所望により置換されていてもよい。本発明の化合物に含まれるアルコキシ基は、可溶化基で所望により置換されていてもよい。
【0091】
「アリール」は、本明細書において使用される場合、単環（例えば、フェニル）または互いに縮合（例えば、ナフチル）もしくは共有結合した複数の芳香環を有し、一般的に、５から１８個、好ましくは５から１２個、より好ましい方式では６から１０個の原子を含み、前記環の少なくとも１つが芳香族である多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香環は、それに縮合した１つまたは２つの追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール）を所望により含んでいてもよい。アリールはまた、本明細書において挙げる炭素環式系の部分的に水素化された誘導体を含むことを意図する。アリールの例としては、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレンイル、５－または６－テトラリニル；ナフタレン－１－または－２－イル；４－、５－、６または７－インデニル；１－、２－、３－、４－、または５－アセナフチレニル；３－、４－、または５－アセナフテニル；１－、または２－ペンタレニル；４－、または５－インダニル；５－、６－、７－、または８－テトラヒドロナフチル；１，２，３，４－テトラヒドロナフチル；１，４－ジヒドロナフチル；１－、２－、３－、４－、または５－ピレニルがある。
【0092】
アリール基における少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた場合、得られた環は本明細書において「ヘテロアリール」環と称する。
【0093】
「アルキルアリール」は、アルキル基で置換されたアリール基を指す。
【0094】
「アミノ酸」は、アルファ－アミノカルボン酸、すなわち、カルボン酸基のアルファ位においてカルボン酸官能基およびアミノ官能基を含む分子、例えば、タンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸を指す。
【0095】
「タンパク質原生アミノ酸」は、生体内でリボソームによってメッセンジャーＲＮＡが翻訳される間にタンパク質中に組み込まれるアミノ酸、すなわち、アラニン（ＡＬＡ）、アルギニン（ＡＲＧ）、アスパラギン（ＡＳＮ）、アスパルテート（ＡＳＰ）、システイン（ＣＹＳ）、グルタメート（グルタミン酸）（ＧＬＵ）、グルタミン（ＧＬＮ）、グリシン（ＧＬＹ）、ヒスチジン（ＨＩＳ）、イソロイシン（ＩＬＥ）、ロイシン（ＬＥＵ）、リシン（ＬＹＳ）、メチオニン（ＭＥＴ）、フェニルアラニン（ＰＨＥ）、プロリン（ＰＲＯ）、ピロリシン（ＰＹＬ）、セレノシステイン（ＳＥＬ）、セリン（ＳＥＲ）、トレオニン（ＴＨＲ）、トリプトファン（ＴＲＰ）、チロシン（ＴＹＲ）、またはバリン（ＶＡＬ）を指す。
【0096】
「非タンパク質原生アミノ酸」は、本明細書において使用される場合、生存生物の遺伝子コードにおいて自然にコードされないかまたは認められないアミノ酸を指す。限定するものではないが、非タンパク質原生アミノ酸のいくつかの例は、オルニチン、シトルリン、アルギニノスクシネート、ホモセリン、ホモシステイン、システイン－スルフィン酸、２－アミノムコン酸、δ－アミノレブリン酸、β－アラニン、シスタチオニン、γ－アミノブチレート、ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）、５－ヒドロキシトリプトファン、Ｄ－セリン、イボテン酸、α－アミノブチレート、２－アミノイソブチレート、Ｄ－ロイシン、Ｄ－バリン、Ｄ－アラニン、およびＤ－グルタミン酸である。
【0097】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、環式アルキル基、すなわち、１または２つの環構造を有する一価の飽和または不飽和ヒドロカルビル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式ヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、環において３個以上の炭素原子を含んでいてもよく、全般的に、本発明によれば、３から１０個、より好ましくは３から８個の炭素原子、更により好ましくは３から６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルがあり、シクロプロピルが特に好ましい。
【0098】
「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、活性成分が製剤化および／または投与されるものの中に溶媒または希釈剤として使用され、動物に、好ましくはヒトに投与した場合に有害反応、アレルギー反応または他の反応をもたらすことがない不活性担体または支持物質を指す。これは、全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張化剤、吸収遅延物質、ならびに他の類似の成分を含む。ヒトへの投与に関しては、調製物は、規制当局、例えば、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または欧州医薬品庁（ＥＭＡ）に要求されるような、無菌性、一般的安全性および純度の特定の基準を満たしていなければならない。本発明の意味の範囲内において、「薬学的に許容される賦形剤」は、全ての薬学的に許容される賦形剤ならびに全ての薬学的に許容される担体、希釈剤および／またはアジュバントを含む。
【0099】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。好ましいハロ基は、フルオロおよびクロロである。
【0100】
「ハロアルキル」は、単独でも組合せでも、本明細書において上記で定義するような１つまたは複数の水素原子がハロゲンで置き換えられた、本明細書において上記で定義するような意味を有するアルキルラジカルを指す。そのようなハロアルキルラジカルの例として、クロロメチル、１－ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１－トリフルオロエチル、および類似のラジカルが挙げられてもよい。「Ｃｘ～Ｃｙ－ハロアルキル」および「Ｃｘ～Ｃｙ－アルキル」は、ｘからｙ個の炭素原子を含むアルキル基を指す。好ましいハロアルキル基は、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルである。
【0101】
「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄原子の中から選択されるヘテロ原子で置き換えられた、本明細書において上記で定義するようなアルキル基を指す。ヘテロアルキル基において、ヘテロ原子は、アルキル鎖に沿って炭素原子のみに結合しており、すなわち、各ヘテロ原子は、少なくとも１つの炭素原子によって他の全てのヘテロ原子から分離されている。しかし、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい。ヘテロアルキルは、炭素原子のみを用いて別の基または分子に結合しており、すなわち、結合原子は、ヘテロアルキル基に含まれるヘテロ原子から選択されない。
【0102】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書において使用される場合、単独でも別の基の一部としても、これらに限定されるものではないが、５から１２個の炭素原子の芳香環または縮合もしくは共有結合した１個または２個の環を含む環系を指し、一般的に５個または６個の原子を含み、前記環の少なくとも１つは芳香族であり；ここで、これらの環のうちの１つまたは複数における１つまたは複数の炭素原子は、酸素、窒素、および／または硫黄原子で置き換えられており、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化され、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されることが可能である。これらの環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環に縮合していてもよい。限定するものではないが、そのようなヘテロアリールのいくつかの例としては、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２－ｂ］フラニル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３－ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３－ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、１，２－ベンゾイソオキサゾリル、２，１－ベンゾイソオキサゾリル、１，３－ベンゾチアゾリル、１，２－ベンゾイソチアゾリル、２，１－ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３－ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３－ベンゾオキサジアゾリル、１、２，３－ベンゾチアジアゾリル、２，１，３－ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［ｌ，２－ａ］ピリジニル、６－オキソ－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル、２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル、６－オキソ－ピリダジン－１（６Ｈ）－イル、２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル、１，３－ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルがある。
【0103】
シクロアルキル基における少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた場合、得られた環は、本明細書において「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」と称する。
【0104】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「ヘテロシクロ」という用語は、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される場合、完全に飽和のまたは部分的に不飽和の（例えば、３から７員単環式、７から１１員二環式基、または合計で３から１０個の環原子を含む）、炭素原子を含む少なくとも１つの環において少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族環式基を指す。ヘテロ原子を含む複素環式基の各環は、窒素、酸素および／または硫黄原子の中から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は所望により四級化されていてもよい。複素環式基のいずれの炭素原子も、オキソ（例えば、ピペリドン、ピロリジノン）で置換されていてもよい。複素環式基は、原子価が許す場合、環または環系においていずれのヘテロ原子または炭素原子にも結合していてもよい。多環複素環の環は、１つまたは複数のスピロ原子によって縮合、橋掛け、および／または結合していてもよい。例示的な複素環式基としては、これらに限定されるものではないが、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２－イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、３Ｈ－インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２－オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル、３－ジオキソラニル、１，４－ジオキサニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニル（ｄｉｏｘｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロロジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン－１－イル、テトラヒドロイソキノリン－２－イル、テトラヒドロイソキノリン－３－イル、テトラヒドロイソキノリン－４－イル、チオモルホリン－４－イル、チオモルホリン－４－イルスルホキシド、チオモルホリン－４－イルスルホン、１，３－ジオキソラニル、１，４－オキサチアニル、１Ｈ－ピロリジニル、テトラヒドロ－１，１－ジオキソチオフェニル、Ｎ－ホルミルピペラジニル、およびモルホリン－４－イルの基がある。
【0105】
「前駆体」という用語はまた、本明細書において使用される場合、そのｉｎ ｖｉｖｏ生体内変換産物が活性薬物である式（Ｉ）または（Ｉａ）を有する化合物の薬理学的に許容される誘導体、例えばエステルを指す。前駆体はバイオアベイラビリティの増加によって特徴付けられ、ｉｎ ｖｉｖｏで活性化合物に容易に代謝される。本発明の目的に適切な前駆体としては、特に、カルボン酸エステル、特にジオキソレンのアルキルエステル、アリールエステル、アシルオキシアルキルエステル、およびカルボン酸エステル；アスコルビン酸エステルがある。
【0106】
「薬学的に許容される」という用語は、規制機関によって承認されているかもしくは承認される可能性があるか、または動物、より好ましくはヒトにおいて使用するために薬局方で挙げられている状況のものを指す。それは、生物学的ではないかあるいは望ましくないものではない物質に関連していてもよく；すなわち、物質は、有害な生物学的影響、またはそれが含まれる組成物の構成要素のうちの１つとの有害な相互作用をもたらすことなく個体に投与することができる。好ましくは、「薬学的に許容される」塩または賦形剤は、欧州薬局方（「Ｐｈ．Ｅｕｒ．」と表示される）および米国薬局方（一般的に「Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）」と称される）によって認可された任意の塩または任意の賦形剤を指す。
【0107】
「活性成分」または「治療剤」という用語は、被験者に投与した場合に、疾患または状態の１つまたは複数の症状の進行、悪化または増悪を減速または停止させ；疾患または状態の症状を軽減し；疾患または状態を治癒させる分子または物質を指す。これらの実施形態のうちの１つによれば、治療成分は、天然または合成の小分子である。別の実施形態によれば、治療成分は、生物学的分子、例えば、オリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ＤＮＡ断片、アプタマー、抗体などである。「薬学的に許容される塩」としては、これらの前記塩の酸付加物塩および塩基付加塩がある。好適な酸付加物塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。挙げることができる例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ素酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、チクロ、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）がある。好適な塩基性塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、および亜鉛の塩を挙げることができる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩および化学カルシウム塩も形成してもよい。好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩／塩化物、臭化物／臭化水素酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩および酢酸塩である。
【0108】
薬学的に許容される塩は、以下のうちの１つまたは複数によって調製してもよい：
－ 化合物と所望の酸とを反応させることによる方法；
－ 化合物と所望の塩基とを反応させることによる方法；
－ 化合物の好適な前駆体から塩基性もしくは酸性条件下で酸もしくは塩基不安定性保護基を除去することによるか、または所望の酸を使用して好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
－ 最初の塩と適切な酸とを反応させることによるか、または適切なイオン交換カラムを用いて、化合物の１つの塩を別のものに変換することによる方法。
－ 化合物と所望の酸とを反応させることによる方法；
－ 化合物と所望の塩基とを反応させることによる方法；
－ 化合物の好適な前駆体から塩基性もしくは酸性条件下で酸もしくは塩基不安定性保護基を除去することによるか、または所望の酸を使用して好適な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または
－ 最初の塩と適切な酸とを反応させることによるか、または適切なイオン交換カラムを用いて、化合物の１つの塩を別のものに変換することによる方法。
【0109】
これらの反応の全ては、溶液中で一般的に行われる。塩は、溶液から析出してもよく、ろ過収集しても溶媒を蒸発させることによって回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されているものからほぼイオン化されていないものまで様々であってもよい。
【0110】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために本明細書において使用される。
【0111】
「置換基」または「置換された」という用語は、化合物または基における水素ラジカルが非保護形態で、またはそれが保護基によって保護されている場合は、反応条件下で実質的に安定な任意の所望の基によって置き換えられることを示す。好ましい置換基の例としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモ、またはフルオロ）；アルキル；アルケニル；本明細書において上述したようなアルキニル；ヒドロキシ；アルコキシ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；酸素（－Ｏ）；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；縮合環または非縮合環単環式または多環式であってもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）；または縮合環または非縮合環単環式または多環式であってもよいヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；縮合または非縮合の単環式または多環式アリールまたはヘテロアリール（例えば、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；縮合または非縮合の単環式または多環式（例えば、アリール、ヘテロアリール、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジジニル、ピリダジミニル、ピリダジミニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アミノ（第一級、第二級または第三級）；ＣＯ２ＣＨ３；ＣＯＮＨ２；ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２；ＮＨ２；ＳＯ２ＮＨ２；ＯＣＨＦ２；ＦＣ３；ＯＣＦ３があり；更にこれらの基も、縮合環ブリッジまたは構造、例えば、－ＯＣＨ２Ｏ－で所望により置換されていてもよい。これらの置換基は、これらの基の中から選択される置換基によって所望により更に置換されていてもよい。ある特定の表現において、「置換基」または形容詞の「置換された」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ハロ、－ＯＲ１３、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１３、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’１３、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、－Ｓ（Ｏ）ｒＲ１３、－ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ｒＲ１４、－ＯＳ（Ｏ）ｒＲ１４、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ１１Ｒ１２、－Ｏ、－Ｓ、および－ＮＲ１３より構成される基から選択される置換基を指し、ここで、ｒは、１または２であり；Ｒ１１およびＲ１２は、出現ごとに独立して、Ｈ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリールアルキル、または所望により置換されたヘテロアリールアルキルであるか；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、または所望により置換されたヘテロアリールであり；Ｒ１３およびＲ１４は、出現ごとに独立して、Ｈ、所望により置換されたアルキル、所望により置換されたアルケニル、所望により置換されたアルキニル、所望により置換されたシクロアルキル、所望により置換されたシクロアルケニル、所望により置換されたヘテロシクロアルキル、所望により置換されたアリール、所望により置換されたヘテロアリール、所望により置換されたアリールアルキル、または所望により置換されたヘテロアリールアルキルである。ある特定の変形において、「置換基」または形容詞の「置換された」という用語は可溶化基を指す。
【0112】
「投与」という用語またはこの変形（例えば、「投与する」）は、単独か薬学的に許容される組成物の一部かどうかにかかわらず、状態、症状、または疾患の治療または予防の文脈においてそれを受けることになる患者に活性成分を提供することを指す。
【0113】
「治療すること」、「治癒すること」、および「治療」という用語は、本明細書において使用される場合、状態もしくは疾患および／またはこれらと関連する症状の軽減、緩和、または除去を含むことを意味する。
【0114】
「予防する」、「妨げる」および「予防」という用語は、本発明において使用される場合、状態もしくは疾患および／またはこれらと関連する症状の発症を遅延させるかまたは妨げるかまたは予防するか；患者が状態または疾患に罹患するのを予防するか；または患者の所定の疾患または状態に罹患するリスクを低下させる目的を果たす方法を指す。
【0115】
不斉炭素の結合は、実線の三角形
【0116】
【化8】
【0117】
【化9】
【0118】
【化10】
【発明を実施するための形態】
【0119】
本発明の目的は、背部痛の予防および／または治療における、局所投与を介したその使用のための、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物に関する。
【0120】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、全ての生存細胞に存在する補酵素である。ＮＡＤは、その酸化形態であるＮＡＤ＋、またはその還元形態であるＮＡＤＨのいずれかとして細胞内に存在する。ＮＡＤの役割は、代謝の酸化－還元反応に関与する電子担体の役割である。ＮＡＤはまた、タンパク質の翻訳後修飾の文脈において多数の細胞プロセス、例えばアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）リボシル化に更に関与する。
【0121】
ＮＡＤは、アミノ酸、例えば、トリプトファンまたはアスパルテートから細胞によってデノボ合成される場合がある。しかし、ＮＡＤ合成のための主要経路は、細胞、主に細胞核が、化合物をリサイクルして前駆体からＮＡＤを再形成することによるサルベージ経路であるため、このようなデノボ合成はわずかである。ＮＡＤの前駆体としては、ナイアシン、ニコチンアミドリボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド、およびニコチンアミドがある。
【0122】
ＮＭＮは、サルベージ経路によってＮＡＤの合成を可能にする化合物のうちの１つであり、式
【0123】
【化11】
【0124】
本発明は、腰部痛（腰背部痛）、すなわち、腰部椎骨領域において経験される背部痛を予防および／または治療するためのＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはこれらの薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物の使用を提案する。本発明者らは、特に、局所経路を介したＮＭＮの投与は、腰部痛（腰背部痛）、特に慢性腰部痛を減少させることを可能にすることを発見した。
【0125】
更に、身体内に自然に存在する分子であるＮＭＮの使用は多くの利点を有する。特に、ＮＭＮは、患者においていずれの耐性問題ももたらすことはない。実際、ＮＭＮおよび本発明による組成物の使用は、いずれのアレルギーも誘発しない。更に、ＮＭＮおよび本発明による組成物の使用は、従来の治療に伴って頻繁に遭遇する有害な副作用を誘発しない。
【0126】
特に、ＮＭＮは、モルヒネまたはアヘン誘導体を含む鎮痛薬とは異なり、身体的または心理的依存の現象をいずれも誘発しない。更に、ＮＭＮは、コルチゾンまたはその誘導体の慢性投与に伴って観察されるような骨脆弱症または感染に対する脆弱性のいずれも誘発しない。したがって、背部痛、好ましくは腰部痛、より好ましくは慢性腰部痛を予防および／または治療するための本発明によるＮＭＮおよび組成物の使用は安全である。
【0127】
ＮＭＮおよび本発明による組成物はまた、大人だけではなく子供のために使用してもよい。ＮＭＮは実際、子供による耐容性も示す。本発明の文脈において、患者は、年齢が１８歳未満の場合は子供、１８歳以上の年齢から成人でとみなされる。結果として、本発明は、子供における背部痛を治療することにおいても興味深いものである。
【0128】
１つの特に好ましい実施形態において、ＮＭＮは双生イオンの形態である。「双生イオン」という用語は、反対の符号の電荷を有し、一般的に分子の非隣接原子上に位置する分子化学種を指すと理解される。
【0129】
ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、ジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈと表記される）、アルファ－ＮＭＮから選択してもよく；ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、式（Ｉ）を有する化合物
【0130】
【化12】
－Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２およびＣ＝ＣＨ２の中から選択され；
－Ｒ１は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１２）ハロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、およびＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２の中から選択され；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
－Ｒ６は、Ｈ、アジド、シアノ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、およびＯＲの中から選択され；ここで、Ｒは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルから選択され；
－Ｒ７は、Ｈ、Ｐ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０、Ｐ（Ｓ）Ｒ９Ｒ１０および
【0131】
【化13】
－Ｒ９およびＲ１０は、互いに独立して、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ２～Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、（Ｃ１～Ｃ８）アリールアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロアルキル、（Ｃ１～Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＨＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から選択され；ここで：
－Ｒ１１は、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ５～Ｃ１８）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、置換（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ１～Ｃ１０）ヘテロアルキル、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ハロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＳＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキル、および－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１５）アルキルアリール（ここで、ｎは、１から８から選択される整数である）；Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２；ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｎ（Ｒ１１ａ）２、Ｃ１～Ｃ６アシルアミノ、－ＣＯＲ１１ｂ、－ＯＣＯＲ１１ｂ；ＮＨＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２ＳＯ２（ここで、Ｒ１１ａのそれぞれは、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルキルから独立して選択され、Ｒ１１ｂは、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、またはＮ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２から独立して選択される）の群の中から選択され；
－Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１８アリール、Ｃ１～Ｃ４アルキルアリール、およびＣ５～Ｃ１２ヘテロアリールの中から選択され；ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびシアノの中から選択される１個または２個の基で所望により置換されていてもよく；
－ＲＡおよびＲＡ’は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）チオ－アルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルアリール、および（Ｃ５～Ｃ１２）アリール、（Ｃ３～Ｃ１０）ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ－インドール－３－イル）メチル、（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル、ならびにタンパク質原生アミノ酸または非タンパク質原生アミノ酸の中から選択される側鎖の中から独立して選択され；ここで、前記アリール基は、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノの中から選択される基で所望により置換されていてもよく；または
－Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合しているリン原子とともに６員環を形成しており、ここで、－Ｒ９－Ｒ１０－は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨＲ－Ｏ－を表し；ここで、Ｒは、Ｈ、（Ｃ５～Ｃ６）アリール基、および（Ｃ５～Ｃ６）ヘテロアリール基の中から選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、およびシアノで所望により置換されていてもよく；
－ Ｒ８は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＨ－ＮＨＲ１３、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から選択され；ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ８）アルキル、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリール、および－ＣＲＢＲＣ－Ｃ（Ｏ）－ＯＲＤの中から選択され、ここで、ＲＢおよびＲＣは、独立して、水素原子、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、ベンジル、インドリル、またはイミダゾリルであり；ここで、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシは、ハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、またはカルボキシル基のうちの１つまたは複数で所望により互いに独立して置換されていてもよく、ベンジル基は、１つまたは複数のハロゲンまたはヒドロキシル基で所望により置換されていてもよく；またはＲＢおよびＲＣは、それらが結合している炭素原子とともに、１つまたは複数のハロゲン、アミノ、アミド、グアニジル、ヒドロキシル、チオール、およびカルボキシルで所望により置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；ＲＤは、水素、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり；
－Ｙは、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２およびＣＣＨ３の中から選択され；
－
【0132】
【化14】
－
【0133】
【化15】
または
式（Ｉａ）を有する化合物
【0134】
【化16】
Ｘ’１およびＸ’２は、Ｏ、ＣＨ２、Ｓ、Ｓｅ、ＣＨＦ、ＣＦ２、およびＣ＝ＣＨ２の中から独立して選択され；
Ｒ’１およびＲ’１３は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ８チオ－アルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２は、Ｈ、ハロゲン、アジド、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２チオアルキル、Ｃ１～Ｃ１２ヘテロ－アルキル、Ｃ１～Ｃ１２ハロアルキル、およびＯＲの中から独立して選択され；ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ１２）アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ１２）アルキルアリール、またはＣ（Ｏ）ＣＨＲＡＡＮＨ２基の中から選択してもよく；ここで、ＲＡＡは、タンパク質原生アミノ酸から選択される側鎖であり；
Ｒ’６およびＲ’８は、Ｈ、アジド、シアノ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、およびＯＲの中から独立して選択され、ここで、Ｒは、ＨおよびＣ１～Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ’７およびＲ’１４は、Ｈ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＮＨ－ＮＨＲ、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ３、およびハロゲンの中から独立して選択され；ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１～Ｃ８）アルキルアリールから選択され；
Ｙ’１およびＹ’２は、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、またはＣＣＨ３の中から独立して選択され；
Ｍ’は、Ｈまたは好適な対イオンから選択され；
【0135】
【化17】
【0136】
【化18】
およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0137】
本発明の意味の範囲内において、Ｍ’は、内部対イオンであっても外部対イオンであってもよい。
【0138】
第１の好ましい実施形態において、薬学的に許容される誘導体は式（Ｉ）を有する化合物である。
【0139】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｘは酸素を表す。
【0140】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ１およびＲ６はそれぞれ、互いに独立して水素を表す。
【0141】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、互いに独立して、水素またはＯＨを表す。
【0142】
第１の実施形態の１つの変形において、ＹはＣＨを表す。
【0143】
第１の実施形態の１つの変形において、ＹはＣＨ２を表す。
【0144】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ７は水素を表す。
【0145】
第１の実施形態の１つの変形において、Ｒ７はＰ（Ｏ）（ＯＨ）２を表す。
【0146】
第１の実施形態の１つの変形において、
Ｘは酸素を表し；および／または
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素を表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＯＨを表し；および／または
Ｙは、ＣＨまたはＣＨ２を表し；および／または
Ｒ７はＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ１～Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から独立して選択される。
Ｘは酸素を表し；および／または
Ｒ１およびＲ６は、それぞれ独立して、水素を表し；および／または
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素を表すか、またはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してＯＨを表し；および／または
Ｙは、ＣＨまたはＣＨ２を表し；および／または
Ｒ７はＰ（Ｏ）Ｒ９Ｒ１０を表し、ここで、Ｒ９およびＲ１０は、ＯＨ、ＯＲ１１、ＮＨＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アリール、Ｃ１～Ｃ８アリールアルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキルアリール、Ｃ１～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびＮＨＣＲＡＲＡ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２の中から独立して選択される。
【0147】
第１の実施形態の１つの特に好ましい変形において、本発明の化合物は、式Ｉ－ＢからＩ－Ｊを有する化合物の中から選択される。
【0148】
【表3】
【0149】
ＮＭＮの薬学的に許容される誘導体は、アルファ－ＮＭＮ（化合物Ｉ－ＢまたはＩ－Ｆ）またはジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ－Ｈ）（化合物Ｉ－ＤまたはＩ－Ｃ）、およびこれらの組合せであってもよい。
【0150】
第２の好ましい実施形態において、薬学的に許容される誘導体は、式（Ｉａ）を有する化合物である。
【0151】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｘ’１およびＸ’２は、それぞれ独立して、酸素を表す。
【0152】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’７およびＲ’１４は、それぞれ独立して、ＮＨ２を表す。
【0153】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’１および／またはＲ’１３は、それぞれ独立して、水素を表す。
【0154】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’６および／またはＲ’８は、それぞれ独立して、水素を表す。
【0155】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、およびＲ’１２は、それぞれ独立して、水素を表す。
【0156】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、およびＲ’１２は、それぞれ独立して、ＯＨを表す。
【0157】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｙ’１およびＹ’２は、それぞれ独立して、ＣＨを表す。
【0158】
第２の実施形態の１つの変形において、Ｙ’１およびＹ’２は、それぞれ独立して、ＣＨ２を表す。
【0159】
第２の実施形態の１つの変形において、本発明による化合物は、式Ｉａ－ＡからＩａ－Ｉを有する化合物の中から選択される。
【0160】
【表4】
【0161】
好ましくは、式Ｉａを有する化合物は、化合物Ｉａ－Ｂ、Ｉａ－Ｃ、Ｉａ－Ｅ、Ｉａ－Ｆ、Ｉａ－ＨおよびＩａ－Ｉ、ならびにこれらの組合せの中から選択される。
【0162】
ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびに本発明によるこれらを含む組成物は、背部痛、好ましくは腰部痛（腰背部痛）、より好ましい方式では慢性腰部痛を治療するために使用してもよい。
【0163】
したがって、腰部痛、好ましくは慢性腰部痛を治療または予防するための、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびに本発明によるこれらを含む組成物の使用は、腰部痛のための従来の治療の使用を回避するかまたは最低限でも減少させ、その結果、これらの治療法と関連する有害な副作用の出現を回避するかまたは最低限でも減少させることを可能にする。
【0164】
実際に、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物の投与は、腰部痛の発症のリスクを回避するかまたは最低限でも減少させることを可能にする。最低限でも、急性腰部痛が持続し、慢性化するのを予防するために、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物を使用することが可能である。
【0165】
したがって、本発明は、背部痛のための、特に腰部痛および慢性腰部痛のための従来の治療に対する代替を提供し、従来の治療法の有害な副作用を減少させることを可能にする。
【0166】
本発明の意味の範囲内において、腰部痛は、国際疾病分類ＩＣＤ－１０のＭ５０からＭ５４およびＧ５５．１カテゴリーのうちの１つの範囲内で、好ましくはカテゴリーＭ５１、Ｍ５４およびＧ５５．１の範囲内で分類してもよい。
【0167】
痛みを測定するための様々な異なるスケールが存在する。そのような測定スケールは、例えば、フランス高等保健機構（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｈａｓ－ｓａｎｔｅ．ｆｒ／ｕｐｌｏａｄ／ｄｏｃｓ／ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ／ｐｄｆ／２０１９－０２／ｌｉｓｔｅ＿ｅｃｈｅｌｌｅｓ＿ｄｏｕｌｅｕｒ＿２０１９．ｐｄｆ）によって提供される文献において挙げられる。これらの中で、以下の注目すべきスケール：疼痛のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）、数値スケール、簡単な言語スケール、ＷＯＭＡＣ指標（Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｏｎｔａｒｉｏ ａｎｄ ＭｃＭａｓｔｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉｅｓ Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓインデックス）およびＬｅｑｕｅｓｎｅ質問票を挙げることができる。いくつかのスケールが集団の特定のカテゴリーに関して開発されてきた。例えば、ＤｏｌｏｐｌｕｓおよびＡｌｇｏｐｌｕｓスケールは高齢者用に特に開発されている。
【0168】
より正確には、ＷＯＭＡＣ スコアは、以下の質問に対する応答に基づいて計算される：
疼痛（０～１００でそれぞれ評価される５個の項目）：次の場合のあなたの疼痛を格付けてください
項目１．平らな／均一な表面でウォーキングした
項目２．階段を上ったり降りたりした
項目３．夜、寝床に就いた
項目４．座った状態から立ち上がったかまたは座った
項目５．まっすぐに立った
凝り（０～１００でそれぞれ評価される２個の項目）：次の場合のあなたの背中の凝りを格付けしてください
項目＃１．朝、寝床から立ち上がった
項目２．日中、座ったり、横になったり、休んだりした後に立ち上がった／動いた
身体的機能（０～１００でそれぞれ評価される１７個の項目）：以下の場合の困難さを格付けしてください
項目１．階段を下りた
項目２．階段を上った
項目３．座った状態から立ち上がった
項目４．まっすぐに立った
項目５．床に向かって上体を曲げた
項目６．均一な床でウォーキングした
項目７．車の乗り降りをした
項目８．買い物に行った
項目９．タイツまたは靴下を履いた
項目１０．寝床から起き上がった
項目１１．タイツまたは靴下を脱いだ
項目１２．寝床に横たわった
項目１３．浴槽を出入りした
項目１４．座った
項目１５．トイレで座ったリ立ったりした
項目１６．軽い家事／仕事（例えば調理、ほこり取り）を行った
項目１７．大変な家事／仕事（例えば家具の移動）を行った。
疼痛（０～１００でそれぞれ評価される５個の項目）：次の場合のあなたの疼痛を格付けてください
項目１．平らな／均一な表面でウォーキングした
項目２．階段を上ったり降りたりした
項目３．夜、寝床に就いた
項目４．座った状態から立ち上がったかまたは座った
項目５．まっすぐに立った
凝り（０～１００でそれぞれ評価される２個の項目）：次の場合のあなたの背中の凝りを格付けしてください
項目＃１．朝、寝床から立ち上がった
項目２．日中、座ったり、横になったり、休んだりした後に立ち上がった／動いた
身体的機能（０～１００でそれぞれ評価される１７個の項目）：以下の場合の困難さを格付けしてください
項目１．階段を下りた
項目２．階段を上った
項目３．座った状態から立ち上がった
項目４．まっすぐに立った
項目５．床に向かって上体を曲げた
項目６．均一な床でウォーキングした
項目７．車の乗り降りをした
項目８．買い物に行った
項目９．タイツまたは靴下を履いた
項目１０．寝床から起き上がった
項目１１．タイツまたは靴下を脱いだ
項目１２．寝床に横たわった
項目１３．浴槽を出入りした
項目１４．座った
項目１５．トイレで座ったリ立ったりした
項目１６．軽い家事／仕事（例えば調理、ほこり取り）を行った
項目１７．大変な家事／仕事（例えば家具の移動）を行った。
【0169】
合計スコアは、２４個の項目の平均に対応する。評価の各分野に関するスコアについても同様である。
【0170】
Ｌｅｑｕｅｓｎｅスコアに関しては、０から２２まで変化しており：スコアが高いほど、より厳しいかまたは更に耐え難い機能障害である。８から１０までは、機能障害は顕著であると認定され、指標スコアが１０以上に関しては、機能障害は非常に顕著であると認定される。
【0171】
特に、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらを含む組成物は、ＷＯＭＡＣ指標の機能、凝り、および疼痛パラメータを改善するために使用してもよい。
【0172】
ＮＭＮ、その誘導体またはその薬学的に許容される塩、またはこれらを含む組成物は、背部痛、脊髄の関節の凝りを減少させおよび／または脊髄の関節機能を改善するために使用してもよい。
【0173】
「関節機能」という用語は、椎骨、特に腰部椎骨によって可能になる脊柱の湾曲、伸長、側部湾曲および回転の動作を指すと理解される。
【0174】
使用
本発明によれば、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはこれらの薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、背部痛を予防するおよび／または治療するために使用される。
本発明によれば、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはこれらの薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、背部痛を予防するおよび／または治療するために使用される。
【0175】
本発明の意味の範囲内において、背部痛は、筋肉に対する損傷、靭帯に対する損傷、腱に対する損傷、椎間板の変性、椎間板ヘルニア、婦人科系起源の痛み、脊椎すべり症、関節炎、変形性関節症、脊柱（または脊椎）の骨粗鬆症、骨粗鬆症関連の骨折、腹部大動脈瘤、腫瘍、感染症、炎症、椎間関節損傷、椎間板損傷、局部的または全体的な脊髄の（不）安定性関連の［脊髄の静止学的］障害、椎骨における筋収縮、筋断裂、脊髄変形、またはこれらの組合せの中から選択される病状のうちの１つに起因していてもよい。
【0176】
脊椎すべり症は、１つの椎骨が、その下に位置する椎骨の前方に滑り、その上に接していること（前方脊椎すべり症（ａｎｔｅｐｏｎｄｙｌｏｌｉｓｔｈｅｓｉｓ））、またはその下に位置する椎骨の後方に滑り、その上に接していること（後方脊椎すべり症（ｒｅｔｒｏｌｉｓｔｈｅｓｉｓ））によって特徴付けられるヒト骨格の状態を指す。
【0177】
脊髄変形は、脊柱側弯症、脊柱後弯症、脊柱前弯症または二分脊椎症であってもよい。
【0178】
「損傷」（病変）という用語は、病理学的または外傷性の状態に起因するかどうかにかかわらず、臓器、組織または細胞の解剖学的または組織学的特性の任意の変化を指すと理解される。
【0179】
本発明によれば、背部痛は、国際疾病分類ＩＣＤ－１０のカテゴリーのうちの１つの範囲内で、好ましくはカテゴリーＭ４０からＭ４３；Ｍ４６からＭ５４およびＧ５５の範囲内で分類してもよい。
【0180】
本発明によれば、背部痛は強直性脊椎炎ではない。
【0181】
好ましくは背部痛は、頸部痛（首の痛み）または腰部痛（腰背部痛）、より好ましい方式では、慢性腰部痛である。腰部痛は、腰部椎骨に感じられる痛みとして定義してもよい。ヒトは、Ｌ１からＬ５番の５個の腰部椎骨を有する。腰部椎骨は、脊柱の尾側部、より正確には、仙骨と胸部椎骨との間に位置する。腰部椎骨の役割は、脊柱の湾曲および伸長動作、ならびに、少ない程度ではあるが、側部湾曲および回転動作を可能にすることである。それはまた、体重の大部分を支えている。その解剖学的役割およびそれが受ける持続的なストレスを考慮すると、腰部痛は最も一般的な背部痛病状のうちの１つである。
【0182】
より好ましい方式では、背部痛、好ましくは頸部痛（首の痛み）または腰部痛（腰背部痛）、より好ましくは慢性腰部痛は、炎症、筋肉けいれん（筋肉収縮）、筋肉断裂、靭帯損傷、腱損傷、またはこれらの組合せに起因する。
【0183】
炎症、筋肉のけいれん／拘縮、筋肉断裂、靭帯または腱の損傷は、不随意の動作、ひずみもしくは奮闘、または反復動作に起因する場合がある。
【0184】
本発明によるＮＭＮ、その誘導体、またはこれらの塩、ならびにこれらを含む組成物は、実際、従来の治療の使用に頼ることなく、腰部痛（腰背部痛）、特に慢性腰部痛を軽減するために使用してもよい。
【0185】
特に、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける腰部痛の治療および／または予防において使用してもよい。
【0186】
したがって、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物の使用は、従来の治療法の使用に頼ることを回避すること、または最低限でも、これらの投薬量および／または投与頻度を減少させ、その結果、これらの有害な副作用を減少させることを可能にする。
【0187】
投与様式およびガレノス形態
本発明によれば、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、およびそれを含む組成物は、局所経路を介して投与されることを意図する。「局所経路」という用語は、身体、例えば皮膚または粘膜の部位におけるまたは外部表面上への組成物または物質の投与形態を指すと理解される。
本発明によれば、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、およびそれを含む組成物は、局所経路を介して投与されることを意図する。「局所経路」という用語は、身体、例えば皮膚または粘膜の部位におけるまたは外部表面上への組成物または物質の投与形態を指すと理解される。
【0188】
本発明を実施するのに好適なガレノスまたは医薬投薬形態は、ゲル、溶液、油中水エマルション、水中油エマルション、油、クリーム、軟膏／膏薬、またはリニメントである。
【0189】
「溶液」という用語は、液体相中に様々な成分を溶解し、その結果、唯一の均質相を形成することによって得られる、少なくとも１つの活性成分を投与するために使用される液体ガレノス形態を指すと理解される。
【0190】
「エマルション剤」という用語は、一方が他方中に小液滴の形態で分散している、２つの非混和性液体物質の不均質な混合物を指すと理解される。これらは、水および油のように自然に混合されることはない（非混和性である）が、特定の操作（いくつかの活性成分の撹拌、混合、添加）を行うと、巨視的には均質であるが、微視的には不均質である外観をとるようになる２つの液体である。したがって、物質のうちの１つは、液滴の形態で第２の物質中に分散することになる。混合物は、乳化剤と称される第３の成分のおかげで安定なままであることが可能である（混合物の漸進的変化のスピードまたは動力学はほぼゼロである）。「油中水エマルション」は「水／油」と表記され、油性相中に分散した水性相からなる。「水中油エマルション」は「油／水」と表記され、水性相中に分散した油性相からなる。
【0191】
「クリーム」という用語は、局所使用のために投与されることを意図する半固形調製物を指すと理解される。
【0192】
「軟膏／膏薬」という用語は、皮膚に適用することを意図する半固形調製物を指すと理解される。
【0193】
「リニメント」という用語は、擦る（摩擦する）行為によって使用されることを意図する脂肪物質、例えば油を慣例的に含む液体医薬形態を指すと理解される。
【0194】
「ゲル」という用語は、場合により延性を有し、液体によって囲まれた巨大分子の３次元ネットワークからなる固体材料を指すと理解される。ゲルの形態の組成物は、皮膚中に十分に急速に浸透し、また新鮮な麻酔感覚を提供する役割を果たす。１つの実施形態において、ゲルは、疎水性ゲルまたは親水性ゲルであってもよい。有利には、ゲルは親水性ゲルである。
【0195】
１つの好ましい実施形態において、本発明による組成物は、油中水エマルションまたは水中油エマルション、より好ましい方式では、水中油エマルションの形態である。
【0196】
実際に、ＮＭＮおよびその誘導体は、非常に親水性であり、その結果、水性相中によく溶解する。
【0197】
有利には、本発明による組成物は、組成物の総重量に対して、０．０５重量％から１５重量％の間、好ましくは１重量％から１０重量％の間、より好ましい方式では３重量％から５重量％の間で含まれる量でＮＭＮ、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される誘導体を含んでいてもよい。
【0198】
有利には、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩は、１日あたり１から１０回の間、好ましくは１日あたり１から５回の間、より好ましい方式では１日あたり１から３回の間投与される。
【0199】
１つの特に好ましい実施形態において、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、もしくはその薬学的に許容される塩、またはこれらを含む組成物は、１日２回投与される。
【0200】
治療上の組合せ
ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物はまた、少なくとも１つの他の治療剤、特に、背部痛、好ましくは腰部痛（腰背部痛）、より好ましい方式では慢性腰部痛を軽減するために慣例的に使用される治療剤と組み合わせて使用してもよい。
ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、その薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物はまた、少なくとも１つの他の治療剤、特に、背部痛、好ましくは腰部痛（腰背部痛）、より好ましい方式では慢性腰部痛を軽減するために慣例的に使用される治療剤と組み合わせて使用してもよい。
【0201】
本発明と併用してもよい治療剤の中でも、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬、コルチゾン、コルチゾン誘導体、筋弛緩薬、およびこれらの組合せを挙げることができる。
【0202】
有利には、鎮痛薬は、パラセタモール、ネフォパム、ケタニン、テトラヒドロカンナビノール、カンナビノイド、アスピリン、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サリチルアミド、コデイン、アルフェンタニル、カルフェンタニル、ジヒドロコデイン、コデイノン、トラマドール、モルヒネ、モルヒノン、ブプレノルフィン、フェンタニル、アセチルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、ヘロイン、ヒドロモルフォン、ナルブフィン、オキシコドン、ヒドロキシコドン、オキシモルフォン、ラウダナム、メタドン、ペチジン、デキストロプロポキシフェン、エンドルフィン、タペンタドール、テバイン、ビコジン、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0203】
有利には、非ステロイド性抗炎症薬は、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、アルミノプロフェン、アセクロフェナク、メフェナム酸、ニフルム酸、チアプロフェン酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、メロキシカム、ナブメトン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、ニメスリド、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0204】
コルチゾン誘導体は、ベタメタゾン、シプロフロキサシン、コルチバゾール、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロン、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0205】
有利には、筋弛緩薬は、中枢作用性筋弛緩薬、末梢作用性筋弛緩薬、直接作用性筋弛緩薬、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0206】
有利には、中枢作用性筋弛緩薬は、バクロフェン、メフェネシン、テトラゼパム、チオコルコシド（ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｏｓｉｄｅ）、チザニジン、カルバミン酸エステル、およびこれらの組合せの中から選択してもよい。
【0207】
カルバミン酸エステルはメトカルバモールであってもよい。
【0208】
有利には、末梢作用性筋弛緩薬は、神経筋接合部におけるアセチルコリン放出のブロッカー（阻害剤）、例えば、ボツリヌス毒素Ａ型およびボツリヌス毒素Ｂ型、電位依存性ナトリウムチャネルブロッカー、例えばコノトキシンおよびフエントキシン、電位依存性カルシウムチャネルブロッカー、例えばジヒドロピリジン、または筋ニコチン性アセチルコリン受容体ブロッカー、例えばクラーレまたはコノトキシンの中から選択してもよい。
【0209】
有利には、直接作用性筋弛緩薬は、リアノジン受容体ブロッカー、例えばダントロレンである。
【0210】
本発明と組み合わせて使用してもよい筋弛緩薬の非限定的な例の目的で、バクロフェン、キニーネ、メフェネシン、チザニジン、テトラゼパム、チオコルチコシド、アセチルヘキサペプチド－８、μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ（ミューコノトキシンＣｎＩＩＩｃ）、ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテート、ならびに局在的に使用されるボツリヌス毒素、ならびにこれらの組合せを特に挙げることができる。
【0211】
アセチルヘキサペプチド－８はアルジレリンとも称され、ＣＡＳ番号：６１６２０４－２２－９で登録されている。その作用はボツリヌス毒素の作用と類似している。μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ（またはミューコノトキシンＣｎＩＩＩｃ）はＮａｖ１．４ナトリウムチャネルをブロックすることを可能にする。μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ（またはミューコノトキシンＣｎＩＩＩｃ）は、ＣＡＳ番号：９３６６１６－３３－０およびＵＮＩＰＲＯＴ番号Ｉ１ＳＢ０７で登録されている。ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテートはＣＡＳ番号：８２３２０２－９９－９で登録されている。それは筋収縮を減少させるために使用される。アルジレリン、μ－コノトキシンＣｎＩＩＩｃ、およびジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミドジアセテートは、好ましくは、局所経路を介して投与されることを意図する。
【0212】
少なくとも１つの他の追加の治療剤は局所または経口経路を介して、または注射によって投与してもよい。より正確には、少なくとも１つの他の治療剤は、慣例的に投与される経路によって投与してもよい。
【0213】
少なくとも１つの他の治療剤はまた、ＮＭＮ、その薬学的に許容される塩、もしくはその薬学的に許容される誘導体、または本発明による組成物と同時にまたは異なる時間に投与してもよい。
【0214】
追加の治療剤は、ＮＭＮ、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される誘導体、または前記組成物の作用を強化するために投与してもよい。
【0215】
本発明による組成物および化合物は、少なくとも１つの追加の治療剤と同時に、個別にまたは連続的に投与してもよい。「同時に」という用語は、２つの薬剤が同じ時間に投与されることを示すと理解される。「個別に」という用語は、第１の薬剤の投与と第２のものとの間の時間間隔が著しいこと、少なくとも１時間であることを示すと理解される。「連続的に」という用語は、２つの薬剤が、これら両方が同じ時期にわたって治療的に作用することが可能であるような時間枠内で交互に投与されることを示すと理解される。２つの薬剤を投与する間の最適な時間間隔は、本発明の化合物または組成物の投与法の正確な性質によって変わることになる。
【0216】
組成物
本発明による組成物は、背部痛、好ましくは腰部痛（腰背部痛）、より好ましい方式では慢性腰部痛の予防および／または治療において使用するための、ニコチンアミドモノヌクレオチド、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、およびこれらの局所投与のための少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
本発明による組成物は、背部痛、好ましくは腰部痛（腰背部痛）、より好ましい方式では慢性腰部痛の予防および／または治療において使用するための、ニコチンアミドモノヌクレオチド、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、およびこれらの局所投与のための少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含んでいてもよい。
【0217】
そのような組成物は、特に腰部痛、好ましくは慢性腰部痛の軽減において使用価値がある。
【0218】
本発明の文脈において、「賦形剤」は、組成物中に存在し、治療効果を有さないＮＭＮ以外の任意の物質を指す。賦形剤は、ＮＭＮまたはその他の追加の治療剤と化学的に相互作用しない。
【0219】
賦形剤は、増量剤、滑沢剤、香味剤、着色剤、乳化剤、圧縮剤、希釈剤、保存剤、ゲル化剤、可塑剤、界面活性剤、またはこれらの組合せの中から選択してもよい。当業者であれば、選択することになるガレノス形態に基づいて選択されることになる賦形剤をどのように決定するかを知っているであろう。
【0220】
本発明による組成物は医薬組成物であってもよい。この場合、賦形剤は薬学的に許容される賦形剤である。
【0221】
本発明の文脈において、「薬学的に許容される」塩または賦形剤は、欧州薬局方（「Ｐｈ．Ｅｕｒ．」と表記される）および米国薬局方（典型的には、「Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）」と表記される）によって認可された任意の塩または賦形剤を指す。
【0222】
１つの好ましい実施形態において、本発明による組成物は、背部痛の予防および／または治療、好ましくは腰部痛（腰背部痛）、より好ましくは慢性腰部痛におけるその使用のための上記で定義された少なくとも１つの他の追加の治療剤を更に含んでいてもよい。より好ましい方式では、少なくとも１つの治療剤は、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬または筋弛緩薬であってもよい。
【0223】
式（Ｉ）を有する化合物および式（Ｉａ）を有する化合物を調製するための方法
式（Ｉ）または式（Ｉａ）を有する化合物は、当業者に周知の任意の方法に従って調製してもよい。
式（Ｉ）または式（Ｉａ）を有する化合物は、当業者に周知の任意の方法に従って調製してもよい。
【0224】
式（Ｉ）を有する化合物を調製するための化合物の調製法
式（Ｉ）を有する化合物は、国際特許出願ＷＯ２０１７／０２４２５５Ａ１、および米国特許１０，６１１，７９０Ｂ２に記載されている方法に従って、ならびに以下に記載される方法に従って特に調製してもよい。
式（Ｉ）を有する化合物は、国際特許出願ＷＯ２０１７／０２４２５５Ａ１、および米国特許１０，６１１，７９０Ｂ２に記載されている方法に従って、ならびに以下に記載される方法に従って特に調製してもよい。
【0225】
特に、本明細書において開示される式（Ｉ）を有する化合物は、基質Ａ～Ｅから以下で本明細書で記載するように調製してもよい。これらの反応スキームは決して限定を意図するものではなく、それらに対する変形は、趣旨および範囲を本発明から逸脱することなく行ってもよいことを当業者であれば理解するはずである。
【0226】
１つの実施形態によれば、本発明は、本明細書において上述したような式（Ｉ）を有する化合物を調製するための化合物の調製法に関する。
【0227】
方法は、第１のステップにおいて、塩化ホスホリルおよびトリアルキルホスフェートの存在下で式（Ａ）を有する化合物をモノリン酸化し、その結果、式（Ｂ）を有するホスホロジクロリデートを得ることを伴う
【0228】
【化19】
【0229】
【化20】
【0230】
第２のステップにおいて、式（Ｂ）を有するホスホロジクロリデートを加水分解し、その結果、式（Ｃ）を有するホスフェートを得る
【0231】
【化21】
【0232】
【化22】
【0233】
１つの実施形態によれば、式（Ａ）を有する化合物は、当業者に既知の様々な方法を用いて合成される。
【0234】
１つの実施形態によれば、式（Ａ）を有する化合物は、式（Ｄ）を有するペントースと式（Ｅ）を有する窒素含有誘導体との反応によって合成し（式中、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙは、式Ｉを有する化合物に関して本明細書において上述したとおりである）、その結果、式（Ａ－１）を有する化合物を得、次いでこれを選択的に脱保護して、式（Ａ）を有する化合物が得られる
【0235】
【化23】
【0236】
【化24】
【0237】
１つの実施形態によれば、Ｒは、当業者に既知の好適な保護基である。１つの実施形態において、保護基は、トリアリールメチルおよび／またはシリルの中から選択される。限定するものではないが、トリアリールメチルのいくつかの例としては、トリチル、モノメトキシトリチル、４，４’－ジメトキシトリチル、および４，４’，４’’－トリメトキシトリチル基がある。限定するものではないが、シリル基のいくつかの例としては、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、および［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルがある。
【0238】
１つの実施形態によれば、ペントースに結合したいずれのヒドロキシル基も、当業者に既知の適切な保護基によって保護される。
【0239】
保護基の選択および交換は当業者の知識および専門的技術の十分な範囲内である。保護基はまた、例えば、酸（例えば、無機または有機酸）、塩基またはフッ化物原料を用いて当業者に周知の方法によって除去してもよい。
【0240】
１つの好ましい実施形態において、式（Ｅ）を有する窒素含有誘導体は、ルイス酸の存在下での反応によって式（Ｄ）を有するペントースと結合され、その結果、式（Ａ－１）を有する化合物が得られる。限定するものではないが、ルイス酸のいくつかの例としては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、ＢＦ３．ＯＥｔ２、ＴｉＣｌ４およびＦｅＣｌ３がある。
【0241】
１つの実施形態において、本発明の方法はまた、当業者に周知の様々な方法によって式（Ａ）を有する化合物を還元し、その結果、式（Ａ’）を有する化合物が得られる還元ステップを更に含む（式中、ＣＨ２、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｙ、
【0242】
【化25】
【0243】
１つの特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｃ、Ｉ－Ｅ、Ｉ－Ｇを有する化合物を調製するための化合物の調製法に関する。
【0244】
第１のステップにおいて、式Ｅを有するニコチンアミドは、ルイス酸の存在下でカップリング反応させることによって式Ｄを有するリボーステトラアセテートと結合され、その結果、式Ａ－１を有する化合物が得られる。
【0245】
【化26】
【0246】
第２のステップにおいて、式Ａ－１を有する化合物のアンモニア処置が行われ、その結果、式Ｉ－Ａを有する化合物が得られる。
【0247】
【化27】
【0248】
第３のステップにおいて、塩化ホスホリルおよびトリアルキルホスフェートの存在下で式Ｉ－Ａを有する化合物がモノリン酸化され、その結果、式Ｉ－Ａ’を有するホスホロジクロリデートが得られる。
【0249】
【化28】
【0250】
第４のステップにおいて、式Ｂを有するホスホロジクロリデートが加水分解され、その結果、式Ｉ－Ｃを有する化合物が得られる。
【0251】
【化29】
【0252】
１つの実施形態において、式Ｉ－Ａを有する化合物を還元する還元ステップが行われ、その結果、式Ｉ－Ｅを有する化合物が得られる。
【0253】
次いで、式Ｉ－Ｅを有する化合物は、第４のステップにおいて記載されているようにモノリン酸化され、加水分解され、その結果、式Ｉ－Ｇを有する化合物が得られる。
【0254】
１つの実施形態によれば、式（Ｉ）を有する化合物は、以下の表における化合物Ｉ－ＡからＩ－Ｈから選択される。
【0255】
【表5】
【0256】
好ましくは、式（Ｉ）を有する化合物は、化合物Ｉ－Ａ、化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｅ、化合物Ｉ－Ｆ、化合物Ｉ－Ｇ、化合物Ｉ－Ｈ、化合物Ｉ－Ｉ、化合物Ｉ－Ｊ；好ましくは化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄまたは化合物Ｉ－Ｆ、およびこれらの組合せの中から選択される。より好ましい方式では、式（Ｉ）を有する化合物は、化合物Ｉ－Ｂ、化合物Ｉ－Ｃ、化合物Ｉ－Ｄ、化合物Ｉ－Ｆ、およびこれらの組合せの中から選択される。
【0257】
式（Ｉａ）を有する誘導体を調製するための誘導体調製方法
特に、本明細書において示される式Ｉａを有する化合物は、基質Ｘ～ＸＩＩＩから本明細書において以下に記載するように調製してもよい。これらの図は、決して限定を意図するものではなく、細部に関して、それらに対する変形は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行ってもよいことを通常の当業者であれば理解するはずである。
特に、本明細書において示される式Ｉａを有する化合物は、基質Ｘ～ＸＩＩＩから本明細書において以下に記載するように調製してもよい。これらの図は、決して限定を意図するものではなく、細部に関して、それらに対する変形は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行ってもよいことを通常の当業者であれば理解するはずである。
【0258】
１つの実施形態によれば、本発明は、本明細書において上述した式Ｉを有する化合物を調製するための化合物の調製法に関する。
【0259】
方法は、まず第１に、トリアルキルホスフェート中の塩化ホスホリルの存在下で、式Ｘを有する化合物をモノリン酸化して、化合物ホスホロジクロリデートＸＩを得ることからなる
【0260】
【化30】
【0261】
【化31】
【0262】
第２のステップにおいて、第１のステップにおいて得られたホスホロジクロリデートＸＩの加水分解によって、式ＸＩＩを有するホスフェート化合物が得られる
【0263】
【化32】
【0264】
【化33】
【0265】
次いで、第２のステップにおいて得られた式ＸＩＩを有するホスフェート化合物は、第１のステップにおいて記載したように得られた式ＸＩＩＩを有するホスホロジクロリデート化合物と反応させて
【0266】
【化34】
【0267】
【化35】
【0268】
１つの実施形態によれば、方法は、専門家に既知の様々な方法を使用して式Ｉａを有する化合物を還元して、式Ｉａを有する化合物を得る還元ステップを更に含む（式中、Ｙ’１およびＹ’２は同一であり、それぞれＣＨ２を表し、Ｘ’１、Ｘ’２、Ｒ’１、Ｒ’２、Ｒ’３、Ｒ’４、Ｒ’５、Ｒ’６、Ｒ’７、Ｒ’８、Ｒ’９、Ｒ’１０、Ｒ’１１、Ｒ’１２、Ｒ’１３、Ｒ’１４、Ｙ’１、Ｙ’２、および
【0269】
【化36】
【0270】
１つの変形において、Ｒは、当業者に既知の好適な保護基である。トリアリールメチルおよび／またはシリル基は好適な保護基の例である。限定するものではないが、トリアリールメチルのいくつかの例としては、トリチル、モノメトキシトリチル、４，４’－ジメトキシトリチル、および４，４’，４’’－トリメトキシトリチルがある。限定するものではないが、シリル基のいくつかの例としては、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、および［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルがある。
【0271】
１つの表現によれば、ペントース環に結合した任意のヒドロキシ基は、当業者に既知の好適な保護基によって保護される。
【0272】
保護基の選択および交換は、当業者の知識および専門的技術の十分な範囲内である。任意の保護基はまた、当技術分野において既知の方法によって、例えば、酸（例えば、無機または有機酸）、塩基またはフッ化物原料を用いて除去してもよい。
【0273】
１つの好ましい実施形態によれば、式ＸＶを有する窒素化合物は、ルイス酸の存在下でカップリング反応させることによってペントースＸＩＶに付加されて、式Ｘ－１を有する化合物が得られる。限定するものではないが、好適なルイス酸のいくつかの例としては、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）、ＢＦ３．ＯＥｔ２、ＴｉＣｌ４およびＦｅＣｌ３がある。
【0274】
１つの特定の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩＩを有する化合物
【0275】
【化37】
【0276】
第１のステップにおいて、式ＸＶを有するニコチンアミドは、ルイス酸の存在下でカップリング反応させることによってリボーステトラアセテートＸＩＶに添加されて、式Ｘ－１を有する化合物が得られる。
【0277】
【化38】
【0278】
第２のステップにおいて、式Ｘ－１を有する化合物のアンモニア処置によって、式Ｘを有する化合物が得られる。
【0279】
【化39】
【0280】
第３のステップにおいて、トリアルキルホスフェート中の塩化ホスホリルの存在下で式Ｘを有する化合物をモノリン酸化することによって、化合物ホスホロジクロリデートＸＩが得られる。
【0281】
【化40】
【0282】
第４のステップにおいて、第３のステップにおいて得られたホスホロジクロリデート化合物ＸＩは部分的に加水分解されて、式ＸＩＩを有するホスフェート化合物が得られる。
【0283】
【化41】
【0284】
次いで、第５のステップにおいて、第４のステップにおいて得られた式ＸＩＩを有するホスフェート化合物は、第３のステップにおいて記載したように得られた式ＸＩを有するホスホロジクロリデート化合物と反応させて、式ＶＩＩＩを有する化合物を得る。
【0285】
別の特定の実施形態によれば、本発明は、式ＩＸを有する化合物
【0286】
【化42】
【0287】
１つの変形によれば、式ＩＸを有する化合物は、本明細書において上述したようにあらかじめ合成された式ＶＩＩＩを有する化合物から得られる。
【0288】
この実施形態において、式ＩＸを有する化合物は、当業者に既知の好適な還元剤を使用して式ＶＩＩＩを有する化合物を還元することによって得て、式ＩＸを有する化合物が得られる。
【0289】
１つの実施形態によれば、好ましい本発明の化合物は、表２の化合物Ｉａ－ＡからＩａ－Ｉである。
【0290】
【表6】
【0291】
好ましくは、式（Ｉａ）を有する化合物は、式Ｉａ－Ｂを有する化合物、式Ｉａ－Ｃを有する化合物、式Ｉａ－Ｅを有する化合物、式Ｉａ－Ｆを有する化合物、式Ｉａ－Ｈを有する化合物、式Ｉａ－Ｉを有する化合物、および式Ｉａ－Ｇを有する化合物、ならびにこれらの組合せの中から選択される。
【図面の簡単な説明】
【0292】
【図1】Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）によって測定された１０日にわたる腰部痛（腰背部痛）と関連する疼痛の強度の漸進的変化を示すグラフである。
【図2】１０日にわたる評価のＷＯＭＡＣスコアおよびその異なる領域の漸進的変化を示すグラフである。
【図3】１０日にわたるＬｅｑｕｅｓｎｅスコアおよびその異なるカテゴリーの漸進的変化を示すグラフである。
【実施例】
【0293】
この説明の残りにおいて、提供される例は本発明の実例を意図し、決してその範囲を限定することを意図するものではない。
【0294】
実施例１
本発明による化合物の合成
材料および方法
全ての試薬は民間の供給会社から得、更に精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィーは、ＴＬＣシリカゲル６０ Ｆ２５４プラスチックシート（層厚０．２ｍｍ）、Ｍｅｒｃｋ製で行った。カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル６０（７０～２３０メッシュＡＳＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。融点は、デジタルデバイス（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ８１０３）で補正せずに、またはＷＭＥタイプのＫｏｆｌｅｒ加熱ベンチ（Ｗａｇｎｅｒ ＆ Ｍｕｎｚ）で判定した。１Ｈ、１９Ｆ、および１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および赤外線（ＩＲ）スペクトルによって、全ての化合物の構造を確認した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒスペクトル１００ ＦＴ－ＩＲ分光器で記録し；ＮＭＲスペクトルは、１Ｈスペクトルに関しては３００または４００ＭＨｚ、１３Ｃスペクトルに関しては７５または１００ＭＨｚスペクトル、１９Ｆスペクトルに関しては２８２または３７７ＭＨｚで、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣ ３００または４００分光器で、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＣＮ、Ｄ２ＯまたはＤＭＳＯ－ｄ６を使用して記録した。化学シフト（δ）は、（ｉ）１Ｈに関してはＣＨＣｌ３（δ７．２７）を用いて間接的に；（ｉｉ）１３Ｃに関してはＣＤＣｌ３（δ７７．２）を用いて；（ｉｉｉ）１９Ｆに関してはＣＦＣｌ３（内部標準）（δ０）を用いて直接的に、シグナルに対して百万分の１で示した。化学シフトはｐｐｍで提供され、ピークの多重度は以下のとおり表記される：ｓ、シングレット；ｂｒ ｓ、広範なシングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｑｕｉｎｔ、クインテット；ｍ、マルチプレット。高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｄ’ａｎａｌｙｓｅ ｄｅ Ｓｏｌａｉｚｅ」（フランス国立科学研究センター－ソレーズ）から得、エレクトロスプレーイオン化飛行時間型（ＥＳＩ－ＴＯＦ）質量分析法を使用してＷａｔｅｒｓ分光器で記録した。式Ｓｉ（ＣＨ３）４を有するテトラメチルシラン（ＴＭＳ）は、ＮＭＲスペクトルのための参照化合物として使用される。
本発明による化合物の合成
材料および方法
全ての試薬は民間の供給会社から得、更に精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィーは、ＴＬＣシリカゲル６０ Ｆ２５４プラスチックシート（層厚０．２ｍｍ）、Ｍｅｒｃｋ製で行った。カラムクロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル６０（７０～２３０メッシュＡＳＴＭ、Ｍｅｒｃｋ）で行った。融点は、デジタルデバイス（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ ＩＡ ８１０３）で補正せずに、またはＷＭＥタイプのＫｏｆｌｅｒ加熱ベンチ（Ｗａｇｎｅｒ ＆ Ｍｕｎｚ）で判定した。１Ｈ、１９Ｆ、および１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）および赤外線（ＩＲ）スペクトルによって、全ての化合物の構造を確認した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒスペクトル１００ ＦＴ－ＩＲ分光器で記録し；ＮＭＲスペクトルは、１Ｈスペクトルに関しては３００または４００ＭＨｚ、１３Ｃスペクトルに関しては７５または１００ＭＨｚスペクトル、１９Ｆスペクトルに関しては２８２または３７７ＭＨｚで、ＢＲＵＫＥＲ ＡＣ ３００または４００分光器で、溶媒としてＣＤＣｌ３、ＣＤ３ＣＮ、Ｄ２ＯまたはＤＭＳＯ－ｄ６を使用して記録した。化学シフト（δ）は、（ｉ）１Ｈに関してはＣＨＣｌ３（δ７．２７）を用いて間接的に；（ｉｉ）１３Ｃに関してはＣＤＣｌ３（δ７７．２）を用いて；（ｉｉｉ）１９Ｆに関してはＣＦＣｌ３（内部標準）（δ０）を用いて直接的に、シグナルに対して百万分の１で示した。化学シフトはｐｐｍで提供され、ピークの多重度は以下のとおり表記される：ｓ、シングレット；ｂｒ ｓ、広範なシングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｑｕｉｎｔ、クインテット；ｍ、マルチプレット。高分解能マススペクトル（ＨＲＭＳ）は、「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｄ’ａｎａｌｙｓｅ ｄｅ Ｓｏｌａｉｚｅ」（フランス国立科学研究センター－ソレーズ）から得、エレクトロスプレーイオン化飛行時間型（ＥＳＩ－ＴＯＦ）質量分析法を使用してＷａｔｅｒｓ分光器で記録した。式Ｓｉ（ＣＨ３）４を有するテトラメチルシラン（ＴＭＳ）は、ＮＭＲスペクトルのための参照化合物として使用される。
【0295】
プロトコール
ステップ１－式Ｘ－１を有する化合物の合成：式ＸＩＶを有する化合物（１．０当量）をジクロロメタン中に溶解する。式ＸＶを有するニコチンアミド（１．５０当量）およびＴＭＳＯＴｆ（１．５５当量）を室温で添加する。反応混合物を還流下で加熱し、反応が完了するまで撹拌する。混合物を室温に冷却し、ろ過する。ろ液を濃縮乾固し、その結果、粗製式Ｘ－１を有するＮＲ（ニコチンアミドリボシド）テトラアセテートを得る。
ステップ１－式Ｘ－１を有する化合物の合成：式ＸＩＶを有する化合物（１．０当量）をジクロロメタン中に溶解する。式ＸＶを有するニコチンアミド（１．５０当量）およびＴＭＳＯＴｆ（１．５５当量）を室温で添加する。反応混合物を還流下で加熱し、反応が完了するまで撹拌する。混合物を室温に冷却し、ろ過する。ろ液を濃縮乾固し、その結果、粗製式Ｘ－１を有するＮＲ（ニコチンアミドリボシド）テトラアセテートを得る。
【0296】
ステップ２－式Ｘを有する化合物の合成：式Ｘ－１を有する粗製ＮＲテトラアセテートをメタノール中に溶解し、－１０℃に冷却する。これに続いて、メタノール中の４．６Ｍアンモニア（３．０当量）を－１０℃で添加し、混合物を、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。Ｄｏｗｅｘ ＨＣＲ（Ｈ＋）をｐＨが６～７に達するまで添加する。反応混合物を０℃に加熱し、ろ過する。樹脂を、メタノールおよびアセトニトリルの混合物で洗浄する。ろ液を乾燥するまで濃縮する。残渣をアセトニトリル中に溶解し、濃縮して内容物を乾固させる。残渣をアセトニトリル中に溶解し、その結果、式Ｘを有する粗製ニコチンアミドリボシドトリフレートの溶液を得る。
【0297】
ステップ３－式ＸＩを有する化合物の合成：アセトニトリル中の粗製ＮＲニコチンアミドリボシドトリフレートの溶液をトリメチルホスフェート（１０．０当量）で希釈する。アセトニトリルを真空下で蒸留し、混合物を－１０℃に冷却する。オキシ塩化リン（４．０当量）を－１０℃で添加し、混合物を、反応が完了するまで－１０℃で撹拌する。
【0298】
ステップ４およびステップ５：式Ｉａ－Ａを有する化合物の合成：混合物を、アセトニトリルおよび水５０／５０の混合物を添加することによって加水分解し、続いてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（またはｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）を添加する。混合物をろ過し、固体を水中に溶解する。水溶液を、重炭酸ナトリウムを添加することによって中和し、ジクロロメタンで抽出する。水性層を濃縮乾固し、その結果、ＮＭＮ（化合物Ｉ－Ａ）および式Ｉａ－Ａを有する化合物の粗製混合物を得る。
【0299】
式Ｉａ－Ａを有する化合物（β，βジＮＭＮ）の単離：ＮＭＮおよび式Ｉａ－Ａを有する化合物を、水で溶出しながらＤｏｗｅｘ ５０ｗｘ８で精製することによって分離する。式Ｉａ－Ａを有する化合物を含む画分を濃縮して内容物を乾固させる。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソプロパノール／水勾配）によって精製する。純粋な画分を合わせ、濃縮する。残渣を凍結乾燥し、その結果、ベージュ色固形物の形態で化合物Ｉ－ａ－Ａを得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．７２；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．２０（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝１１．９，３．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝１１．９，３．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝５．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，ＪＨ－Ｈ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．２５（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），９．４１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６４．８４（ＣＨ２），７０．７３（ＣＨ），７７．５２（ＣＨ），８７．１１（ＣＨ），９９．８８（ＣＨ），１２８．６５（ＣＨ），１３３．８９（Ｃｑ），１３９．８４（ＣＨ），１４２．５４（ＣＨ），１４６．０４（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．７２；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．２０（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝１１．９，３．５，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｄｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝１１．９，３．９，２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝５．０，２．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，ＪＨ－Ｈ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１，６．３Ｈｚ，２Ｈ），８．９３（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．２５（ｄ，ＪＨ－Ｈ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），９．４１（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６４．８４（ＣＨ２），７０．７３（ＣＨ），７７．５２（ＣＨ），８７．１１（ＣＨ），９９．８８（ＣＨ），１２８．６５（ＣＨ），１３３．８９（Ｃｑ），１３９．８４（ＣＨ），１４２．５４（ＣＨ），１４６．０４（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0300】
式Ｉａ－Ｂを有する化合物（α，βジ－ＮＭＮ）の合成
オキシ塩化リン（３．０ｅｑ．）を、－５℃でトリメチルホスフェート（２０．０ｅｑ．）に添加する。β－ＮＲ塩化物（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０ｅｑ．）を－１０／０℃で滴下し、混合物を２～３時間撹拌する。次いで、α－ＮＭＮ（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃で水（５ｖｏｌ．）を滴下することによって行い、混合物を、１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで抽出し（６＊１０ｖｏｌ．）、水性相を、ホルメート樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ（ＰＯＣｌ３起源のＨＣｌを中和するための理論量）に通して溶出することによって中和する。次いで溶出液を真空中、４５／５０℃で濃縮して、式Ｉａ－Ｂを有する化合物を含む粗製物を得る。Ｈ＋樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８ １００～２００メッシュを用いた水での溶出によって、ある特定の不純物を除去することが可能になる。化合物Ｉ－Ｂを含む画分を合わせ、真空中、４５～５０℃で濃縮する。次いで、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いて溶出しながらＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相の分取クロマトグラフィーによって精製する。純粋な画分を合わせ、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ Ｈ＋（Ｎａ＋をＨ＋で完全に交換するのに必要な量）で水を用いて溶出し、次いで、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅアセテート（Ｈ２ＰＯ４－をアセテートで完全に交換するのに必要な量）で溶出する。溶出液を真空中で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物Ｉａ－Ｂを白色固形物の形態で得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．８７，－１１．６９，－１１．４６，－１１．２９；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６４．８３，６４．８７（ＣＨ２），６５．３０，６５．３５（ＣＨ２），７０．６５（ＣＨ），７０．７４（ＣＨ），７１．９２（ＣＨ），７７．５１（ＣＨ），８７．０３，８７．１０（ＣＨ），８７．１９，８７．２６（ＣＨ），９６．５７（ＣＨ），９９．８３（ＣＨ），１２６．８９（ＣＨ），１２８．５４（ＣＨ），１３２．４４（Ｃｑ），１３３．８１（Ｃｑ），１３９．８５（ＣＨ），１４０．９２（ＣＨ），１４２．５０（ＣＨ），１４３．４９（ＣＨ），１４５．０６（ＣＨ），１４５．９７（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ），１６５．８８（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
オキシ塩化リン（３．０ｅｑ．）を、－５℃でトリメチルホスフェート（２０．０ｅｑ．）に添加する。β－ＮＲ塩化物（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０ｅｑ．）を－１０／０℃で滴下し、混合物を２～３時間撹拌する。次いで、α－ＮＭＮ（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃で水（５ｖｏｌ．）を滴下することによって行い、混合物を、１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで抽出し（６＊１０ｖｏｌ．）、水性相を、ホルメート樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ（ＰＯＣｌ３起源のＨＣｌを中和するための理論量）に通して溶出することによって中和する。次いで溶出液を真空中、４５／５０℃で濃縮して、式Ｉａ－Ｂを有する化合物を含む粗製物を得る。Ｈ＋樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８ １００～２００メッシュを用いた水での溶出によって、ある特定の不純物を除去することが可能になる。化合物Ｉ－Ｂを含む画分を合わせ、真空中、４５～５０℃で濃縮する。次いで、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いて溶出しながらＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相の分取クロマトグラフィーによって精製する。純粋な画分を合わせ、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ Ｈ＋（Ｎａ＋をＨ＋で完全に交換するのに必要な量）で水を用いて溶出し、次いで、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅアセテート（Ｈ２ＰＯ４－をアセテートで完全に交換するのに必要な量）で溶出する。溶出液を真空中で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物Ｉａ－Ｂを白色固形物の形態で得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．８７，－１１．６９，－１１．４６，－１１．２９；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６４．８３，６４．８７（ＣＨ２），６５．３０，６５．３５（ＣＨ２），７０．６５（ＣＨ），７０．７４（ＣＨ），７１．９２（ＣＨ），７７．５１（ＣＨ），８７．０３，８７．１０（ＣＨ），８７．１９，８７．２６（ＣＨ），９６．５７（ＣＨ），９９．８３（ＣＨ），１２６．８９（ＣＨ），１２８．５４（ＣＨ），１３２．４４（Ｃｑ），１３３．８１（Ｃｑ），１３９．８５（ＣＨ），１４０．９２（ＣＨ），１４２．５０（ＣＨ），１４３．４９（ＣＨ），１４５．０６（ＣＨ），１４５．９７（ＣＨ），１６５．６４（Ｃｑ），１６５．８８（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．８［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0301】
式Ｉａ－Ｃを有する化合物（α、αジ－ＮＭＮ）の合成
オキシ塩化リン（３．０ｅｑ．）を、－５℃でトリメチルホスフェート（２０．０ｅｑ．）に添加する。α－ＮＲ塩化物（１．０ｅｑ．）を－５℃で少しずつ添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０ｅｑ．）を－１０／０℃で滴下し、混合物を２～３時間撹拌する。次いで、α－ＮＭＮ（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃で水（５ｖｏｌ．）を滴下することによって行い、混合物を、１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで抽出し（６＊１０ｖｏｌ．）、水性相を、ホルメート樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ（ＰＯＣｌ３起源のＨＣｌを中和するための理論量）に通して溶出することによって中和する。次いで、溶出液を真空中、４５／５０℃で濃縮して、式Ｉａ－Ｃを有する化合物を含む粗製物を得る。Ｈ＋樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８ １００～２００メッシュを用いた水での溶出によって、ある特定の不純物を除去することが可能になる。化合物Ｉ－Ｃを含む画分を合わせ、真空中、４５～５０℃で濃縮する。次いで、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いて溶出しながらＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相の分取クロマトグラフィーによって精製する。純粋な画分を合わせ、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ Ｈ＋（完全にＮａ＋をＨ＋で交換するのに必要な量）で水を用いて溶出し、次いで、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅアセテート（Ｈ２ＰＯ４－をアセテートで完全に交換するのに必要な量）で溶出する。溶出液を真空中で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物Ｉａ－Ｃを白色固形物の形態で得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．４０；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６５．３７（ＣＨ２），７０．７０（ＣＨ），７１．９５（ＣＨ），８７．３０（ＣＨ），９６．６２（ＣＨ），１２６．９１（ＣＨ），１３２．４５（Ｃｑ），１４０．９４（ＣＨ），１４３．５２（ＣＨ），１４５．０７（ＣＨ），１６５．９０（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．７［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
オキシ塩化リン（３．０ｅｑ．）を、－５℃でトリメチルホスフェート（２０．０ｅｑ．）に添加する。α－ＮＲ塩化物（１．０ｅｑ．）を－５℃で少しずつ添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。モルホリン（３．０ｅｑ．）を－１０／０℃で滴下し、混合物を２～３時間撹拌する。次いで、α－ＮＭＮ（１．０ｅｑ．）を－５℃で分けて添加し、反応混合物を－５℃で一晩撹拌する。加水分解を、－１０／０℃で水（５ｖｏｌ．）を滴下することによって行い、混合物を、１０～１５℃で完全に均質化するまで撹拌する。次いで、反応混合物をジクロロメタンで抽出し（６＊１０ｖｏｌ．）、水性相を、ホルメート樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅ（ＰＯＣｌ３起源のＨＣｌを中和するための理論量）に通して溶出することによって中和する。次いで、溶出液を真空中、４５／５０℃で濃縮して、式Ｉａ－Ｃを有する化合物を含む粗製物を得る。Ｈ＋樹脂Ｄｏｗｅｘ ５０ｗｘ８ １００～２００メッシュを用いた水での溶出によって、ある特定の不純物を除去することが可能になる。化合物Ｉ－Ｃを含む画分を合わせ、真空中、４５～５０℃で濃縮する。次いで、粗製物を、１０ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を用いて溶出しながらＬｕｎａ Ｐｏｌａｒ ＲＰ １０μｍ固定相の分取クロマトグラフィーによって精製する。純粋な画分を合わせ、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ｃ１００ＥＨ Ｈ＋（完全にＮａ＋をＨ＋で交換するのに必要な量）で水を用いて溶出し、次いで、樹脂Ｐｕｒｏｌｉｔｅ Ａ６００Ｅアセテート（Ｈ２ＰＯ４－をアセテートで完全に交換するのに必要な量）で溶出する。溶出液を真空中で濃縮し、残渣を凍結乾燥して、化合物Ｉａ－Ｃを白色固形物の形態で得る。
３１Ｐ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，８５％Ｈ３ＰＯ４基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝－１１．４０；１Ｈ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＴＭＳ基準：Ｄ２Ｏ中０ｐｐｍ）＝６５．３７（ＣＨ２），７０．７０（ＣＨ），７１．９５（ＣＨ），８７．３０（ＣＨ），９６．６２（ＣＨ），１２６．９１（ＣＨ），１３２．４５（Ｃｑ），１４０．９４（ＣＨ），１４３．５２（ＣＨ），１４５．０７（ＣＨ），１６５．９０（Ｃｑ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝１２２．７［Ｍニコチンアミド＋Ｈ］＋，６５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0302】
実施例２
化合物Ｉ－Ａ（ＮＭＮベータ）の有効性の研究
年齢４２±８歳の７名の女性および５名の男性被験者からなる１２名のボランティア群に対して満足度研究を行った。この研究の主な目的は、５重量％のＮＭＮを含む本発明による組成物を朝および／または夕方に適用した間に自身の腰部痛（腰背部痛）の漸進的変化に関して被験者の満足度レベルを評価することであった。
化合物Ｉ－Ａ（ＮＭＮベータ）の有効性の研究
年齢４２±８歳の７名の女性および５名の男性被験者からなる１２名のボランティア群に対して満足度研究を行った。この研究の主な目的は、５重量％のＮＭＮを含む本発明による組成物を朝および／または夕方に適用した間に自身の腰部痛（腰背部痛）の漸進的変化に関して被験者の満足度レベルを評価することであった。
【0303】
参加者の平均ＢＭＩは２５．３±４．４であり、参加者の半分が体重過多（５０％）であり、４１．７％が標準体重であり、残りの被験者は肥満（８．３％）であった。より具体的には、５名の参加者は標準体重であり、６名の参加者は体重過多であり、１名の参加者は肥満であった。これらの患者は、自身の軟骨、筋肉、腱、靭帯または骨を変化させるかまたは外科手術を必要とする慢性病状、例えば、炎症性病状は呈していなかった。
【0304】
腰部脊椎領域における疼痛の存在期間は平均で４±３年（すなわち４５カ月）であり、同時に被験者の当時の疼痛は、プレベースライン（包括前）２±３年前にさかのぼった。これらの疼痛は、大部分は自然に生じている（５８．３％）。より正確には、７名の参加者は、自然起源の腰部痛を呈しており、１名の参加者は、身体的またはスポーツ活動に起因する腰部痛を呈しており、２名の参加者は、自身の腰部痛がガーデニングの実施に起因すると考え、２名の他の参加者は、自身の腰部痛がこれらの原因とは別のものに起因すると考えていた。したがって、参加者は全員、慢性腰部痛を有していた。
【0305】
５％ＮＭＮを含む水中油エマルションの形態の組成物は、そのＩＮＣＩ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）名で指定されている成分：水（Ａｑｕａ）、液体パラフィン（Ｐａｒａｆｆｉｎｕｍ ｌｉｑｕｉｄｕｍ）、セチルアルコール（Ｃｅｔｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ステアリン酸グリセリル（Ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ベンジルＰＣＡ（Ｂｅｎｚｙｌ ＰＣＡ）、セテアレス－２０（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ－２０）、セテアレス－１２（Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ－１２）、パルミチン酸セチル（Ｃｅｔｙｌ Ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ココグリセリド（Ｃｏｃｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）、セテアリルアルコール（Ｃｅｔｅａｒｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、水酸化ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ Ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ＮＭＮのように製剤化されていた。組成物を当業者に周知の任意の方法に従って調製した。
【0306】
質量パーセントは、成分の質量を組成物の相質量に関連付け、次いで１００をかけることによって計算される。
【0307】
研究は１０日にわたって行った。ベースライン時、すなわち、（Ｄ０）を含めた際、選択された被験者は、自身の人口統計特性（年齢、体重、身長）を提供し、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅスケールで痛みの持続期間および強度を示し、ＷＯＭＡＣおよびＬｅｑｕｅｓｎｅ質問表の全ての項目に記入する。これらの異なるスケールは、腰部痛に対するＮＭＮの効果を異なる手段によって評価するために使用した。
【0308】
ベースライン時の腰部痛は、０（疼痛なし）から１００（耐え難い疼痛）の範囲のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）で平均で７３．４±７．６と評価した。
【0309】
ベースライン時、ＷＯＭＡＣ質問票の評価基準「凝り」が最も有意であり、６４．２±２１．０に達し、「疼痛」評価基準は５９．９±１３．１に達し、「機能」評価基準は５７．１±１５．５に達した。合計ＷＯＭＡＣスコアはベースライン時は５８．３±１４．８であった。ＷＯＭＡＣスコアが高くなるにつれ、機能性疼痛の干渉が大きくなる。
【0310】
Ｌｅｑｕｅｓｎｅ痛み機能指標は、本研究において腰部痛の臨床的フォローアップのために使用した。包含に対するＬｅｑｕｅｓｎｅスコアは平均で８．３±２．５であり、被験者のうちの３名のスコアが１０（１６．７％）以上であり、非常に顕著にまたは実際に実に耐え難い機能障害であることを実証する。
【0311】
その後の９日間にわたって、被験者は、疼痛のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅに毎晩記入し、発生した任意の不快感または問題を確実にするかまたは鎮痛薬の摂取をそこに報告する。
【0312】
１０日目に、ボランティアは、ＷＯＭＡＣ質問票、Ｌｅｑｕｅｓｎｅ質問票、疼痛のＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）の全ての項目に記入し、これらは、ＰＧＩ－Ｉ指標（「Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ」に関する略語）によって測定した場合の腰部痛軽減において認識された改善、Ｌｉｋｅｒｔスケールでの腰部痛の漸進的変化に関する満足度、ならびに組成物の適用および浸透の容易性、組成物のテクスチャおよび匂いの評価、類似の痛みが再発した場合に再びこれらを使用し、類似の性質の痛みを呈する第三者に使用を推奨する可能性を示す。ＰＧＩ－Ｉ指標は、治療に対する応答を評価するための手段としての役割を果たす指標である。Ｌｉｋｅｒｔスケールは、個人の態度を測定するために使用される心理測定ツールであり、応答する個人が自身の同意または不同意の程度を示す１つまたは複数の記載からなる。
【0313】
研究中に、製品遵守は最適であり、遵守率は９７．７％であった。実際、９日のフォローアップの間、表１で示すように、ほぼ全ての被験者が組成物を１日２回適用した。
【0314】
【表7】
【0315】
ＶＡＳによって測定された腰部痛は、製品を適用した１０日にわたって着実に減少し、ベースライン時の７３．４±７．６から３０．８±２２．６に低下し、すなわち、５８．７±２９．２％の有意な減少であった（ｐ＜０．０００１、スチューデントのｔ検定で算出）。疼痛におけるベースラインに対して最初の５０％の減少を得るための平均時間は５．０±２．９日であった。日ごとのおよび全てのボランティアに関する平均および標準偏差として示された結果を以下の表２に要約する。
【0316】
【表8】
【0317】
【0318】
本発明による組成物を適用してから１０日後、ＷＯＭＡＣの「疼痛」基準は、ベースライン時の５９．９±１３．１から３１．０±２１．２に低下し、図２で認めることができるように、研究の最後には５０．１±３１．３％（ｐ＜０．００１）の有意な減少であった。他の評価基準に関する低下も有意であり、ＷＯＭＡＣの「凝り」基準に関しては６４．２±２１．０から３１．６±２５．０（５２．５±３２．９％の減少、ｐ＜０．００１）に、ＷＯＭＡＣの「機能」基準に関しては５７．１±１５．５％から３０．８±２１．８（４７．５±３５．６％の減少、ｐ＜０．０１）に低下した。合計ＷＯＭＡＣスコアも５８．３±１４．８から３０．９±２１．７に有意に減少し、これは４８．６±３３．７％（ｐ＜０．００１）の減少であった。
【0319】
図３で認められるように、Ｌｅｑｕｅｓｎｅ痛み機能スコアはベースラインから研究エンドポイントまで有意に減少し、８．３±２．５から５．３±３．８（ｐ＜０．００１）に減少し、これはスコアで３８．８％の減少であった。研究の最後に、４分の３を超える被験者（８３．４％）は、もはやいずれの機能障害もないかまたは軽度のもしくはわずかな機能障害のみを有していた。
【0320】
研究の最後に、被験者の９１．７％が改善を経験し、「顕著」－３名の被験者（２５．０％）；「かなり」－４名の被験者（３３．３％）；および「わずか」－４名の被験者（３３．３％）として特徴付けられた。１名の被験者のみが改善を示さなかった。参加者のほぼ全員（９１．７％）は、非常に満足していた３３．３％を含め、自身の慢性腰部痛の漸進的変化に満足していた。
【0321】
感覚刺激性の観点から、全ての患者応答によって、組成物は：適用することが容易であり（６６．７％－非常に容易である）；皮膚中に容易に浸透し（５８．３％－非常に容易である）；心地よいテクスチャであり（３３．３％－非常に心地よい）；心地よい香りであった（５８．３％－心地よい、および８．３％－非常に心地よい）ことが確認された。
【0322】
全ての患者が、自身が、類似の腰部痛が再発した場合に再び組成物を利用し（７５．０％－非常に確実）；および腰部領域において類似の痛みを経験している第三者に推奨する（５０．０％－非常に確実）可能性があることをはっきりと認めた。
【0323】
１名の患者は腰部痛のためにＤ５でパラセタモールを摂取した。
【0324】
ボランティア参加者は、本発明による組成物を使用した後にいずれの有害な副作用を経験することも、いずれのアレルギーを発症することもなかった。
【0325】
したがって、ＮＭＮ、その薬学的に許容される誘導体、またはその薬学的に許容される塩、ならびにこれらを含む組成物は、背部痛、特に慢性腰部痛を減少させるのに効果的である。更に、本発明によるＮＭＮおよびＮＭＮを含む組成物の使用は、参加者が自身の腰部痛を軽減するための自身の通常の治療の使用を用いらなければならなくなることを回避すること、または最低限でも従来の治療法を使用する必要性を減少させることを可能にする。腰部痛の治療に関する実証を行ったが、結果は、背部痛の治療に置き換えることもできる。したがって、本発明は、背部痛のための、特に腰部痛のための従来の治療法に対する安全で効果的な代替法を提供する。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】