特表 2023-518361 抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムおよび無菌連結方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-01

(54)【発明の名称】抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムおよび無菌連結方法

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/00 20060101AFI20230424BHJP

   C12M 3/00 20060101ALI20230424BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20230424BHJP

【ＦＩ】

C12M1/00 A

C12M1/00 C

C12M3/00 Z

C12P21/08

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022555669

(86)(22)【出願日】2021-03-08

(85)【翻訳文提出日】2022-09-13

(86)【国際出願番号】 KR2021002836

(87)【国際公開番号】W WO2021194127

(87)【国際公開日】2021-09-30

(31)【優先権主張番号】10-2020-0035265

(32)【優先日】2020-03-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522364309

【氏名又は名称】プレスティージ バイオロジクス カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】パク、チュ ヤン

(72)【発明者】

【氏名】シン、チャ ウォン

(72)【発明者】

【氏名】オ、テ ヤン

【テーマコード（参考）】

4B029

4B064

【Ｆターム（参考）】

4B029AA02

4B029BB11

4B029DF10

4B029DG04

4B029DG06

4B064AG27

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

(57)【要約】

本発明は、ＳＳ材質の培地貯蔵タンクとＳＵ使い捨てバッグのバイオリアクターが採用されたハイブリッドシステム内で、ＳＵ使い捨てチューブ連結時にウェルディング工程を通じて相互連結することによって、培地貯蔵タンクとバイオリアクター間の完全な無菌連結を確保することができ、ＳＳシステムおよびＳＵシステムそれぞれの利点を同時に得ることができ、排出ライン、ＳＵ使い捨てチューブおよびスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）が「Ｙ」字状に形成されることによって、培地移送ライン内流れ性を向上させて、培地移送ライン内に凝縮水（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）等の不純物が残留するのを防止することができ、これによって、培地汚染が事前に遮断される、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムおよび無菌連結方法に関し、本発明によれば、従来のＳＵシステムの単独使用による複雑なパイピング（ｐｉｐｉｎｇ）を除外することができ、従来のＳＳシステムの単独使用に比べて汚染に強いという利点があり、工程の経済性と効率性を確保することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）から培地を伝達されて、培地を貯蔵するステンレススチール材質の培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培地貯蔵タンクから培地を伝達され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備するＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記培地貯蔵タンクから排出された培地ストリームがバイオリアクターに流入するように設けられる培地移送ライン；を含み、
前記培地移送ラインは、培地貯蔵タンクの一端に設けられた排出ラインの末端に形成される締結部；一端が前記締結部を通じて排出ラインと連結され、他端が前記バイオリアクターと連結されるＳＵ（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てチューブ；および前記チューブ上に設けられ、スチーム滅菌工程によるチューブの膨張および収縮を防止するベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）；を含む、
抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項2】

前記排出ラインおよび前記ＳＵ使い捨てチューブは、それぞれ所定の角度で傾いた状態で相互連結される、請求項１に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項3】

前記締結部から分岐して形成され、ピンチクランプ（ｐｉｎｃｈ ｃｌａｍｐ）を具備するスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）；をさらに含む、請求項１に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項4】

前記排出ライン、ＳＵ使い捨てチューブおよびスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）は、「Ｙ」字状に形成される、請求項３に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項5】

前記ＳＵ使い捨てチューブは、締結部とあらかじめ連結されたチューブおよびバイオリアクターに設けられたチューブをウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）して形成されたものである、請求項１に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項6】

前記無菌連結システムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、エクツモマブ（ｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、アドルナーゼアルファ（ａｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の培養工程の培地供給に適用される、請求項１に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項7】

請求項１に記載のシステム内無菌連結方法であって、
（ａ）前記培地貯蔵タンクからバイオリアクターに培地が移送された後、既使用のＳＵ使い捨てチューブを除去する段階；
（ｂ）締結部に新しい使い捨てチューブをあらかじめ連結した後、培地貯蔵タンク、排出ラインおよび前記使い捨てチューブを洗浄（ｃｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｃｅ）し、ＣＯＡ（ｃｌｅａｎ ａｎｄ ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して乾燥した後、高温スチーム（ｓｔｅａｍ）で滅菌する段階；および
（ｃ）前記滅菌後、前記使い捨てチューブと新しく準備したＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）に設けられたチューブをウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程を通じて無菌的に連結する段階；を含む、
抗体医薬品製造工程のためのハイブリッドシステム内無菌連結方法。

【請求項8】

請求項１に記載のシステム内無菌連結方法であって、
（ａ）前記培地貯蔵タンクからバイオリアクターに培地が移送された後、既使用のＳＵ使い捨てチューブを除去する段階；
（ｂ）一端にダイヤフラム弁（ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｖａｌｖｅ）が設けられ、他端にベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）が設けられた新しい使い捨てチューブを準備し、これを洗浄（ｃｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｃｅ）し、ＣＯＡ（ｃｌｅａｎ ａｎｄ ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して乾燥した後、高温スチーム（ｓｔｅａｍ）で滅菌する段階；および
（ｃ）前記滅菌後、前記使い捨てチューブのダイヤフラム弁が位置する側の端部は、締結部を通じて培地貯蔵タンクの排出ラインと連結し、ベントフィルターが設けられた側の端部は、新しく準備したＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）に設けられたチューブとウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程を通じて無菌的に連結する段階；を含む、
抗体医薬品製造工程のためのハイブリッドシステム内無菌連結方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムおよび無菌連結方法に関する。

【背景技術】

【0002】

バイオ医薬品は、大きく、バイオ新薬、改良バイオ医薬品（バイオベター）、バイオシミラーに区分され、化学的合成医薬品と比較して、副作用が少なく、研究開発時に前臨床要求資料が少なく、製品効能と安全性の予測が容易であり、相対的に臨床成功確率が高いので、全世界的に積極的な技術開発が行われている。

【0003】

バイオ医薬品の製造過程は、初期候補物質および細胞株開発、培養工程（ｕｐｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＵＳＰ）、精製工程（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ，ＤＳＰ）、および製剤化工程の段階で構成され、特にバイオシミラー（ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ）製品生産の場合、培養工程（ＵＳＰ）および精製工程（ＤＳＰ）での工程最適化（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）は、価格競争力に直結しているので、低費用、高純度および高収率でバイオシミラーを製造する工程最適化に対する関心が一層高まっている状況である。

【0004】

これらのうち、培養工程は、細胞株を解凍した後、初期１リットル未満のフラスコ段階から最終１５，０００リットル以上の生産バイオリアクター段階まで約６週間細胞分裂を通じて細胞の個体数を持続的に増やす過程に該当し、この際、使用される培養方法としては、回分式培養（ｂａｔｃｈ ｃｕｌｔｕｒｅ）、流加式培養（ｆｅｄ－ｂａｔｃｈ ｃｕｌｔｕｒｅ）、連続式培養（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｃｕｌｔｕｒｅ）、かん流式培養（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｃｕｌｔｕｒｅ）などがある。

【0005】

一方、精製工程は、多様なクロマトグラフィーおよびフィルターの操作使用を通じて細胞および細胞残屑が混在する培養液から医薬品に使用されるタンパク質を高純度、高効率で抽出する過程であり、この過程でクロマトグラフィーおよびフィルター使用を通じてカラム精製、ウイルス除去、限外／透析ろ過などの工程が行われる。

【0006】

一方、上記のような培養および精製工程で使用される構成および装置は、材質の観点から、ステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）と使い捨てバッグまたはチューブを使用するシングルユース（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ，ＳＵ）に区分され、これらのうち、ステンレススチール材質の装置構成を含むＳＳ工程システムは、相対的に大きいスケール（ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ）の具現が容易であり、運転費用（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｏｓｔ）が安く、自動化（ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）が容易であるという利点があるが、初期設置費用が高くかかり、汚染に脆弱であり、バイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ、生物反応器）の大規模スケール化による精製工程においてのボトルネック現象（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）が発生しやすい。

【0007】

最近になって導入され始めたＳＵ工程システムは、装置構成として、０．１から２，０００リットルの間の体積を有する使い捨てバッグまたはチューブを利用して、ＳＳ工程システムに比べて相対的に低い初期設置費用、汚染時に当該部分だけを切り換えることができるので、相対的に汚染に強いという利点があるが、スケールアップ（ｓｃａｌｅ ｕｐ）に制限点があり、バッグの頻繁な切り換えによって持続的に発生する運転費用、装備の切り換え過程で多くの労働力が投入される点などが短所として指摘される。

【0008】

近年、バイオファーマ（ｂｉｏｐｈａｒｍａ）分野では、臨床試験、商業用医薬品の受託生産（Ｃｏｎｔｒａｃｔ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，ＣＭＯ）を提供する企業が増えていて、ひいては、細胞株開発から工程開発、スケールアップ、商業生産までワンストップで提供するサービスの改善も行われている。

【0009】

一方、目的タンパク質を生産するための培養工程では、細胞培養、微生物培養のための栄養物質混合物である培地が使用され、培地準備タンクから培地貯蔵タンクに伝達された培地は、さらにバイオリアクターに伝達される。この際、培地を供給する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）は、ステンレススチール（ＳＳ）材質からなり、培地を供給されるバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）は、シングルユース（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ，ＳＵ）使い捨てバッグ材質からなってもよいが、このようなハイブリッドシステムにおいて、培地貯蔵タンクとバイオリアクター間の連結は、完全な無菌性を確保した状態で連結されるべきであり、無菌性が確保されない場合、培地汚染または汚染源の流入によって目的とする抗体医薬品の生産が難しくなることがある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、上記のような問題点に着目して、ＳＳ材質の培地貯蔵タンクとＳＵ使い捨てバッグのバイオリアクターが採用されたハイブリッドシステム内で、培地貯蔵タンクとバイオリアクター間の完全な無菌連結を確保できるように、ＳＵ使い捨てチューブ連結時にウェルディング工程を通じて相互連結することによって、培地貯蔵タンクとバイオリアクター間の完全な無菌連結を確保することができ、ＳＳシステムおよびＳＵシステムそれぞれの利点を同時に得ることができ、排出ライン、ＳＵ使い捨てチューブおよびスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）が「Ｙ」字状に形成されることによって、培地移送ライン内流れ性を向上させて、培地移送ライン内に凝縮水（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）等の不純物が残留するのを防止することができ、これによって、培地汚染が事前に遮断されるようにした抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムおよび無菌連結方法を提供しようとする。

【0011】

なお、本発明が解決しようとする技術的課題は、以上で言及した課題に制限されず、言及されていない他の課題は、下記の記載から本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者に明確に理解され得る。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本明細書では、培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）から培地を伝達されて、培地を貯蔵するステンレススチール材質の培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培地貯蔵タンクから培地を伝達され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備するＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記培地貯蔵タンクから排出された培地ストリームがバイオリアクターに流入するように設けられる培地移送ライン；を含み、前記培地移送ラインは、培地貯蔵タンクの一端に設けられた排出ラインの末端に形成される締結部；一端が前記締結部を通じて排出ラインと連結され、他端が前記バイオリアクターと連結されるＳＵ（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てチューブ；および前記チューブ上に設けられ、スチーム滅菌工程によるチューブの膨張および収縮を防止するベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）；を含む、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムを提供する。

【0013】

また、本明細書において、前記排出ラインおよび前記ＳＵ使い捨てチューブは、それぞれ所定の角度で傾いた状態で相互連結される、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムを提供する。

【0014】

また、本明細書において、前記締結部から分岐して形成され、ピンチクランプ（ｐｉｎｃｈ ｃｌａｍｐ）を具備するスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）；をさらに含む、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムを提供する。

【0015】

また、本明細書において、前記排出ライン、ＳＵ使い捨てチューブおよびスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）は、「Ｙ」字状に形成される、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムを提供する。

【0016】

また、本明細書において、前記ＳＵ使い捨てチューブは、締結部とあらかじめ連結されたチューブおよびバイオリアクターに設けられたチューブをウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）して形成されたものである、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムを提供する。

【0017】

また、本明細書において、前記無菌連結システムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、エクツモマブ（ｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、アドルナーゼアルファ（ａｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の培養工程の培地供給に適用される、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムを提供する。

【0018】

また、本明細書において、前記システム内無菌連結方法であって、（ａ）前記培地貯蔵タンクからバイオリアクターに培地が移送された後、既使用のＳＵ使い捨てチューブを除去する段階；（ｂ）締結部に新しい使い捨てチューブをあらかじめ連結した後、培地貯蔵タンク、排出ラインおよび前記使い捨てチューブを洗浄（ｃｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｃｅ）し、ＣＯＡ（ｃｌｅａｎ ａｎｄ ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して乾燥した後、高温スチーム（ｓｔｅａｍ）で滅菌する段階；および（ｃ）前記滅菌後、前記使い捨てチューブと新しく準備したＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）に設けられたチューブをウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程を通じて無菌的に連結する段階；を含む、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッドシステム内無菌連結方法を提供する。

【0019】

また、本明細書において、前記システム内無菌連結方法であって、（ａ）前記培地貯蔵タンクからバイオリアクターに培地が移送された後、既使用のＳＵ使い捨てチューブを除去する段階；（ｂ）一端にダイヤフラム弁（ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｖａｌｖｅ）が設けられ、他端にベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）が設けられた新しい使い捨てチューブを準備し、これを洗浄（ｃｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｃｅ）し、ＣＯＡ（ｃｌｅａｎ ａｎｄ ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して乾燥した後、高温スチーム（ｓｔｅａｍ）で滅菌する段階；および（ｃ）前記滅菌後、前記使い捨てチューブのダイヤフラム弁が位置する側の端部は、締結部を通じて培地貯蔵タンクの排出ラインと連結し、ベントフィルターが設けられた側の端部は、新しく準備したＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）に設けられたチューブとウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程を通じて無菌的に連結する段階；を含む、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッドシステム内無菌連結方法を提供する。

【発明の効果】

【0020】

本発明による無菌連結システムおよび無菌連結方法によれば、ＳＳ材質の培地貯蔵タンクとＳＵ使い捨てバッグのバイオリアクターが採用されたハイブリッドシステム内で、ＳＵ使い捨てチューブ連結時にウェルディング工程を通じて相互連結することによって、培地貯蔵タンクとバイオリアクター間の完全な無菌連結を確保することができ、ＳＳシステムおよびＳＵシステムそれぞれの利点を同時に得ることができる。

【0021】

また、本発明による無菌連結システムは、排出ライン、ＳＵ使い捨てチューブおよびスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）が「Ｙ」字状に形成されることによって、培地移送ライン内流れ性を向上させて、培地移送ライン内に凝縮水（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）等の不純物が残留するのを防止することができ、これによって、培地汚染が事前に遮断される。

【0022】

ひいては、本発明による無菌連結システムおよび無菌連結方法は、従来のＳＵシステムの単独使用による複雑なパイピング（ｐｉｐｉｎｇ）を除外することができ、従来のＳＳシステムの単独使用に比べて汚染に強いという利点があり、工程の経済性と効率性を確保することができる。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】本発明の一実施形態によってＳＳ材質の培地貯蔵タンクとＳＵ使い捨てバッグのバイオリアクター間のウェルディング工程を通じて完全な無菌性が確保された連結が行われた無菌連結システムを概略的に示す図である。

【図2】本発明の一実施形態による無菌連結システムの締結部を詳細に示す図である。

【図3】本発明の一実施形態による無菌連結システムの締結部内ダイヤフラム弁の駆動を示す模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本明細書において使用される用語は、ただ例示的な実施形態を説明するために使用されるものであり、発明を限定しようとする意図ではない。単数の表現は、文脈上明白に異なって意味しない限り、複数の表現を含む。本明細書において、「含む」、「具備する」または「有する」等の用語は、実施された特徴、段階、構成要素またはこれらを組み合わせたものが存在することを指定しようとするものであり、一つまたはそれ以上の他の特徴や段階、構成要素、またはこれらを組み合わせたものの存在または付加可能性をあらかじめ排除しないものと理解すべきである。

【0025】

また、本発明において、各層または要素が各層または要素の「上に」または「の上に」形成されるものと言及される場合には、各層または要素が直接各層または要素の上に形成されることを意味したり、他の層または要素が各層間、対象体、基材上にさらに形成されることができることを意味する。

【0026】

発明は、多様な変更を加えることができ、様々な形態を有することができるところ、特定の実施形態を例示し、下記で詳細に説明しようとする。しかしながら、これは、発明を特定の開示形態に対して限定しようとするものではなく、発明の思想および技術範囲に含まれるすべての変更、均等物ないし代替物を含むものと理解すべきである。

【0027】

以下、本発明の具体的な実施形態による抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムおよび無菌連結方法についてより詳細に説明する。

【0028】

抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム
本発明の一実施形態による抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムは、培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）から培地を伝達されて、培地を貯蔵するステンレススチール材質の培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培地貯蔵タンクから培地を伝達され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備するＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記培地貯蔵タンクから排出された培地ストリームがバイオリアクターに流入するように設けられる培地移送ライン；を含み、前記培地移送ラインは、培地貯蔵タンクの一端に設けられた排出ラインの末端に形成される締結部；一端が前記締結部を通じて排出ラインと連結され、他端が前記バイオリアクターと連結されるＳＵ（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てチューブ；および前記チューブ上に設けられ、スチーム滅菌工程によるチューブの膨張および収縮を防止するベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）；を含んでもよい。

【0029】

より詳細に説明すると、抗体医薬品製造工程は、初期候補物質および細胞株開発、培養工程（ＵＳＰ）、精製工程（ＤＳＰ）、および製剤化工程の段階で構成される。

【0030】

これらのうち、培養工程（ＵＳＰ）は、細胞株を解凍した後、初期１リットル未満のフラスコ段階から最終１５，０００リットル以上の生産バイオリアクター段階まで約６週間細胞分裂を通じて細胞の個体数を持続的に増やす過程に該当する。

【0031】

本発明の一実施形態による、培養ユニット（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）は、培養工程のための装置構成の集合として、培地をあらかじめ準備する培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）と、培地準備タンクから培地を伝達されて、培地を貯蔵する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）と、解凍した細胞および培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）を含むフィーディングストリーム（ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）をバイオリアクターに流入させる供給ラインと、フィーディングストリームから解凍した細胞および培地を伝達され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備する一つ以上のバイオリアクターと、前記バイオリアクターで培養された細胞を含む培養液が流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）に排出される排出ラインと、を含んでもよい。

【0032】

一方、前記培養および精製工程で使用される構成および装置は、材質の観点から、ステンレススチール（Ｓｔａｉｎｌｅｓｓ Ｓｔｅｅｌ，ＳＳ）と使い捨てバッグまたはチューブを使用するシングルユース（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ，ＳＵ）に区分され、これらのうち、ステンレススチール材質の装置構成を含むＳＳ工程システムは、相対的に大きいスケール（ｌａｒｇｅ ｓｃａｌｅ）の具現が容易であり、運転費用（ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｃｏｓｔ）が安く、自動化（ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ）が容易であるという利点があるが、初期設置費用が高くかかり、汚染に脆弱であり、バイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ、生物反応器）の大規模スケール化による精製工程のボトルネック現象（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｂｏｔｔｌｅｎｅｃｋ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）が発生しやすい。

【0033】

最近になって導入され始めたＳＵ工程システムは、装置構成として、０．１から２，０００リットルの間の体積を有する使い捨てバッグまたはチューブを利用して、ＳＳ工程システムに比べて相対的に低い初期設置費用、汚染時に当該部分だけを切り換えることができるので、相対的に汚染に強いという利点があるが、スケールアップ（ｓｃａｌｅ ｕｐ）に制限点があり、バッグの頻繁な切り換えによって持続的に発生する運転費用、装備の切り換え過程で多くの労働力が投入される点などが短所として指摘される。

【0034】

本発明者らは、ＳＳシステムとＳＵシステムそれぞれの利点を同時に得ることができるように、培養工程（ＵＳＰ）において、培地を供給する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）は、ステンレススチール（ＳＳ）材質からなり、培地を供給されるバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）は、シングルユース（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ，ＳＵ）使い捨てバッグ材質からなるハイブリッドシステム内で、培地貯蔵タンクとバイオリアクター間の完全な無菌連結を確保できるように、ＳＵ使い捨てチューブ連結時にウェルディング工程を通じて相互連結することによって、培地貯蔵タンクとバイオリアクター間の完全な無菌連結を確保することができ、ＳＳシステムおよびＳＵシステムそれぞれの利点を同時に得ることができ、また、培地移送ラインが排出ライン、締結部、ＳＵ使い捨てチューブ、ベントフィルターおよびスチームトラップチューブを含み、かつ、前記排出ライン、ＳＵ使い捨てチューブおよびスチームトラップチューブが「Ｙ」字状に形成されるようにすることによって、培地移送ライン内に凝縮水（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）等の不純物が残留するのを防止することができ、これによって、培地汚染が事前に遮断されるという点を確認して、本発明を完成するに至った。

【0035】

具体的に、本発明の一実施形態によれば、培地移送ラインが、培地貯蔵タンクの一端に設けられた排出ラインの末端に形成される締結部；一端が前記締結部を通じて排出ラインと連結され、他端が前記バイオリアクターと連結されるＳＵ（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てチューブ；および前記チューブ上に設けられ、スチーム滅菌工程によるチューブの膨張および収縮を防止するベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）；を含んでもよいし、前記排出ラインおよび前記ＳＵ使い捨てチューブは、それぞれ所定の角度で傾いた状態で相互連結されるものであってもよい。

【0036】

一例として、前記排出ラインおよびＳＵ使い捨てチューブは、それぞれ地面を基準として鋭角を形成するように傾いた状態であり、締結部を通じて相互「Ｖ」字状を成して連結されるものであってもよい。

【0037】

一方、本発明の一実施形態によるハイブリッド無菌連結システムは、締結部から分岐して形成され、ピンチクランプ（ｐｉｎｃｈ ｃｌａｍｐ）を具備するスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）；をさらに含んでもよいし、この際、前記排出ライン、ＳＵ使い捨てチューブおよびスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）は、「Ｙ」字状に形成されるものであってもよい。

【0038】

一方、前記締結部は、ステンレススチール材質の排出ラインとＳＵ使い捨てチューブを効果的に連結するために設けられるものであり、必要に応じて、フランジ（Ｆｌａｎｇｅ）、トライクランプ（Ｔｒｉ－Ｃｌａｍｐ）、キャップ（Ｃａｐ）およびダイヤフラム弁（ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｖａｌｖｅｓ）の中から選ばれる１種以上の装置構成を含むものであってもよい。これらのうち、フランジ（Ｆｌａｎｇｅ）は、回転を通じて開閉を調節する装置構成であり、トライクランプ（Ｔｒｉ－Ｃｌａｍｐ）は、締結のための装置構成であり、キャップ（Ｃａｐ）は、チューブの密閉のための構成であり、ダイヤフラム弁（ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｖａｌｖｅｓ）は、ライン開閉および流量調節のために設けられる構成でありうる（図２～図３参照）。

【0039】

一方、ベントフィルターは、スチーム滅菌工程によるチューブの膨張および収縮を防止するための構成であり、一例として０．２μｍのｐｏｒｅ ｓｉｚｅのカプセルベントフィルター（Ｃａｐｓｕｌｅ ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）でありうる。スチームトラップチューブは、スチーム凝縮水の円滑な排出のために設けられるものであり、ピンチクランプは、滅菌工程が終わった後に除去されることもできる。

【0040】

より詳細に説明すると、前記排出ラインおよびＳＵ使い捨てチューブは、それぞれ地面を基準として鋭角を形成するように傾いた状態であり、締結部を通じて相互「Ｖ」字状を成して連結され、ひいては、締結部から分岐して形成され、ピンチクランプ（ｐｉｎｃｈ ｃｌａｍｐ）を具備するスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）；をさらに含む場合、「Ｙ」字状に形成される。

【0041】

上記のように、排出ラインおよびＳＵ使い捨てチューブが地面を基準として鋭角を形成するように傾いた場合、Ｇｒａｖｉｔｙと所定の角度による滑りのため、従来の「Ｔ」字形状の一般的装置構成に比べて培地移送ライン内流体の流れ性が向上することになり、これによって、排出ラインおよび／またはＳＵ使い捨てチューブを含む培地移送ライン内に凝縮水（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）等の不純物が残留するのを防止することができ、これによって、培地汚染が事前に遮断される。

【0042】

一方、本発明の一実施形態によるＳＵ使い捨てチューブは、締結部とあらかじめ連結されたチューブおよびバイオリアクターに設けられたチューブがウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程により連結されたものであってもよい。

【0043】

例えば、培地貯蔵タンクおよびバイオリアクターの両方がＳＳ材質であるＳＳ工程システムの場合、複雑なパイピングがないが、汚染に脆弱であり、工程柔軟性が落ちる問題点があり、培地貯蔵タンクおよびバイオリアクターの両方がＳＵ材質であるＳＵ工程システムの場合、汚染に強いが、複雑なパイピング（ｐｉｐｉｎｇ）とスケールアップが難しく、高い運転費用が問題になる。

【0044】

他方で、本発明の一実施形態によってＳＳ材質の培地貯蔵タンクとＳＵ使い捨てバッグのバイオリアクターが採用されたハイブリッドシステムの場合、上述したＳＳ工程システムとＳＵ工程システムの利点を同時に得ることができるが、ＳＵ使い捨てバッグのバイオリアクターを切り換える過程で、ライン開放（Ｏｐｅｎ）が必然的に発生する問題点がある。

【0045】

他方で、本発明によれば、ＳＵ使い捨てバッグのバイオリアクターを切り換える過程で滅菌工程に引き続いて、ウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程を通じてＳＵ使い捨てチューブ間の接合が行われるので、完全な無菌性が確保された接合が可能であり、これによって、ライン開放による培地汚染を完全に遮断することができる。

【0046】

一方、前記ウェルディング工程は、ウェルダーを利用して行われ、当該技術分野における一般的な方法および条件で行われるものであってもよく、特に限定されるものではない。

【0047】

一方、本発明の一実施形態による、前記無菌連結システムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、エクツモマブ（ｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、アドルナーゼアルファ（ａｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の培養工程の培地供給に適用されるものであってもよく、バイオ新薬、改良バイオ医薬品（バイオベター）およびバイオシミラーのような抗体医薬品製造工程の全般に多様に活用されることができる。

【0048】

抗体医薬品製造工程のためのハイブリッドシステム内無菌連結方法
一方、本発明の一実施形態による、前記システム内無菌連結方法は、（ａ）前記培地貯蔵タンクからバイオリアクターに培地が移送された後、既使用のＳＵ使い捨てチューブを除去する段階；（ｂ）締結部に新しい使い捨てチューブをあらかじめ連結した後、培地貯蔵タンク、排出ラインおよび使い捨てチューブを洗浄（ｃｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｃｅ）し、ＣＯＡ（ｃｌｅａｎ ａｎｄ ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して乾燥した後、高温スチーム（ｓｔｅａｍ）で滅菌する段階；および（ｃ）前記滅菌後、前記使い捨てチューブと新しく準備したＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）に設けられたチューブをウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程を通じて無菌的に連結する段階；を含んで行われ得る。

【0049】

また、本発明の他の一実施形態による、前記システム内無菌連結方法は、（ａ）前記培地貯蔵タンクからバイオリアクターに培地が移送された後、既使用のＳＵ使い捨てチューブを除去する段階；（ｂ）一端にダイヤフラム弁（ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｖａｌｖｅ）が設けられ、他端にベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）が設けられた新しい使い捨てチューブを準備し、これを洗浄（ｃｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｃｅ）し、ＣＯＡ（ｃｌｅａｎ ａｎｄ ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して乾燥した後、高温スチーム（ｓｔｅａｍ）で滅菌する段階；および（ｃ）前記滅菌後、前記使い捨てチューブのダイヤフラム弁が位置する側の端部は、締結部を通じて培地貯蔵タンクの排出ラインと連結し、ベントフィルターが設けられた側の端部は、新しく準備したＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）に設けられたチューブとウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程を通じて無菌的に連結する段階；を含んで行われ得る。

【0050】

一方、完全な無菌性が確保された連結のために、前記（ｃ）段階で、ダイヤフラム弁が位置する側の端部が締結部を通じて培地貯蔵タンクの排出ラインと連結された後、接合部を滅菌する工程をさらに行うこともできる。

【0051】

以上で説明した、本発明の無菌連結システムおよび無菌連結方法によれば、ＳＳ材質の培地貯蔵タンクとＳＵ使い捨てバッグのバイオリアクターが採用されたハイブリッドシステム内で、ＳＵ使い捨てチューブ連結時ウェルディング工程を通じて相互連結することによって、培地貯蔵タンクとバイオリアクター間の完全な無菌連結を確保することができ、ＳＳシステムおよびＳＵシステムそれぞれの利点を同時に得ることができる。

【0052】

また、本発明による無菌連結システムは、排出ライン、ＳＵ使い捨てチューブおよびスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）が「Ｙ」字状に形成されることによって、培地移送ライン内流れ性を向上させて、培地移送ライン内に凝縮水（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）等の不純物が残留するのを防止することができ、これによって、培地汚染が事前に遮断される。

【0053】

ひいては、本発明による無菌連結システムおよび無菌連結方法は、従来のＳＵシステムの単独使用による複雑なパイピング（ｐｉｐｉｎｇ）を除外することができ、従来のＳＳシステムに比べて汚染に強いという利点があり、工程の経済性と効率性を確保することができる。

【0054】

以上、本発明の特定の実施形態が説明され、図示されたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、本発明の思想および範囲を逸脱することなく、多様に修正および変形できることは、この技術の分野における通常の知識を有する者に自明であろう。したがって、そのような修正例または変形例は、本発明の技術的思想や観点から個別的に理解するのではなく、変形された実施形態は、本発明の特許請求範囲に属すると言える。

【図1】

【図2】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2022-10-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0005】

一方、精製工程は、多様なクロマトグラフおよびフィルターの操作使用を通じて細胞および細胞残屑が混在する培養液から医薬品に使用されるタンパク質を高純度、高効率で抽出する過程であり、この過程でクロマトグラフおよびフィルター使用を通じてカラム精製、ウイルス除去、限外／透析ろ過などの工程が行われる。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0009】

一方、目的タンパク質を生産するための培養工程では、細胞培養、微生物培養のための栄養物質混合物である培地が使用され、培地準備タンクから培地貯蔵タンクに移送された培地は、さらにバイオリアクターに移送される。この際、培地を供給する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）は、ステンレススチール（ＳＳ）材質からなり、培地を供給されるバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）は、シングルユース（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ，ＳＵ）使い捨てバッグ材質からなってもよいが、このようなハイブリッドシステムにおいて、培地貯蔵タンクとバイオリアクター間の連結は、完全な無菌性を確保した状態で連結されるべきであり、無菌性が確保されない場合、培地汚染または汚染源の流入によって目的とする抗体医薬品の生産が難しくなることがある。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0012】

本明細書では、培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）から培地を移送されて、培地を貯蔵するステンレススチール材質の培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培地貯蔵タンクから培地を移送され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備するＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記培地貯蔵タンクから排出された培地ストリームがバイオリアクターに流入するように設けられる培地移送ライン；を含み、前記培地移送ラインは、培地貯蔵タンクの一端に設けられた排出ラインの末端に形成される締結部；一端が前記締結部を通じて排出ラインと連結され、他端が前記バイオリアクターと連結されるＳＵ（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てチューブ；および前記チューブ上に設けられ、スチーム滅菌工程によるチューブの膨張および収縮を防止するベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）；を含む、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムを提供する。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0017】

また、本明細書において、前記無菌連結システムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の培養工程の培地供給に適用される、抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムを提供する。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0028】

抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム
本発明の一実施形態による抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システムは、培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）から培地を移送されて、培地を貯蔵するステンレススチール材質の培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培地貯蔵タンクから培地を移送され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備するＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記培地貯蔵タンクから排出された培地ストリームがバイオリアクターに流入するように設けられる培地移送ライン；を含み、前記培地移送ラインは、培地貯蔵タンクの一端に設けられた排出ラインの末端に形成される締結部；一端が前記締結部を通じて排出ラインと連結され、他端が前記バイオリアクターと連結されるＳＵ（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てチューブ；および前記チューブ上に設けられ、スチーム滅菌工程によるチューブの膨張および収縮を防止するベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）；を含んでもよい。

【手続補正6】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0031】

本発明の一実施形態による、培養ユニット（ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）は、培養工程のための装置構成の集合として、培地をあらかじめ準備する培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）と、培地準備タンクから培地を移送されて、培地を貯蔵する培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）と、解凍した細胞および培地（ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉａ）を含むフィーディングストリーム（ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｔｒｅａｍ）をバイオリアクターに流入させる供給ラインと、フィーディングストリームから解凍した細胞および培地を移送され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備する一つ以上のバイオリアクターと、前記バイオリアクターで培養された細胞を含む培養液が流出ストリーム（ｅｆｆｌｕｅｎｔ ｓｔｒｅａｍ）に排出される排出ラインと、を含んでもよい。

【手続補正7】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0047】

一方、本発明の一実施形態による、前記無菌連結システムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の培養工程の培地供給に適用されるものであってもよく、バイオ新薬、改良バイオ医薬品（バイオベター）およびバイオシミラーのような抗体医薬品製造工程の全般に多様に活用されることができる。

【手続補正8】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

培地準備タンク（ｍｅｄｉａ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔａｎｋ）から培地を移送されて、培地を貯蔵するステンレススチール材質の培地貯蔵タンク（ｍｅｄｉａ ｈｏｌｄ ｔａｎｋ）；前記培地貯蔵タンクから培地を移送され、細胞分裂を通じて細胞個体数を増やす、撹拌装置を具備するＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）；および前記培地貯蔵タンクから排出された培地ストリームがバイオリアクターに流入するように設けられる培地移送ライン；を含み、
前記培地移送ラインは、培地貯蔵タンクの一端に設けられた排出ラインの末端に形成される締結部；一端が前記締結部を通じて排出ラインと連結され、他端が前記バイオリアクターと連結されるＳＵ（Ｓｉｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てチューブ；および前記チューブ上に設けられ、スチーム滅菌工程によるチューブの膨張および収縮を防止するベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）；を含む、
抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項2】

前記排出ラインおよび前記ＳＵ使い捨てチューブは、それぞれ所定の角度で傾いた状態で相互連結される、請求項１に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項3】

前記締結部から分岐して形成され、ピンチクランプ（ｐｉｎｃｈ ｃｌａｍｐ）を具備するスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）；をさらに含む、請求項１に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項4】

前記排出ライン、ＳＵ使い捨てチューブおよびスチームトラップチューブ（ｓｔｅａｍ ｔｒａｐ ｔｕｂｅ）は、「Ｙ」字状に形成される、請求項３に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項5】

前記ＳＵ使い捨てチューブは、締結部とあらかじめ連結されたチューブおよびバイオリアクターに設けられたチューブをウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）して形成されたものである、請求項１に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項6】

前記無菌連結システムは、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）、アダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アレムツズマブ（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アルツモマブペンテテート（ａｌｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ）、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アルシツモマブ（ａｒｃｉｔｕｍｏｍａｂ）、アトリズマブ（ａｔｌｉｚｕｍａｂ）、バシリキシマブ（ｂａｓｉｌｉｘｉｍａｂ）、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベリムマブ（ｂｅｌｉｍｕｍａｂ）、ベンラリズマブ（ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ブレンツキシマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）、カプロマブ（ｃａｐｒｏｍａｂ）、カプロマブペンデチド（ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ）、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、セルトリズマブ（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デノスマブ（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）、エクリズマブ（ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、ファノレソマブ（ｆａｎｏｌｅｓｏｍａｂ）、フォントリズマブ（ｆｏｎｔｏｌｉｚｕｍａｂ）、ゲムツズマブ（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ）、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ）、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、メポリズマブ（ｍｅｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）、ムロモナブ（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ）－ＣＤ３、ナタリズマブ（ｎａｔａｌｉｚｕｍａｂ）、ネシツムマブ（ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ（ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ）、パリビズマブ（ｐａｌｉｖｉｚｕｍａｂ）、パニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）、リツキシマブ（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、スレソマブ（ｓｕｌｅｓｏｍａｂ）、イブリツモマブチウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、トシリズマブ（ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）、ビジリズマブ（ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ブロダルマブ（ｂｒｏｄａｌｕｍａｂ）、アンルキンズマブ（ａｎｒｕｋｉｎｚｕｍａｂ）、バピネウズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ）、ダロツズマブ（ｄａｌｏｔｕｚｕｍａｂ）、デムシズマブ（ｄｅｍｃｉｚｕｍａｂ）、ガニツマブ（ｇａｎｉｔｕｍａｂ）、イノツズマブ（ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ）、マブリリムマブ（ｍａｖｒｉｌｉｍｕｍａｂ）、モキセツモマブパスドトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、リロツムマブ（ｒｉｌｏｔｕｍｕｍａｂ）、シファリムマブ（ｓｉｆａｌｉｍｕｍａｂ）、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ）、トラロキヌマブ（ｔｒａｌｏｋｉｎｕｍａｂ）、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、ベカプレルミン（ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ラロニダーゼ（ｌａｒｏｎｉｄａｓｅ）、アレファセプト（ａｌｅｆａｃｅｐｔ）、アフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ラキシバクマブ（Ｒａｘｉｂａｃｕｍａｂ）、ダルベポエチンアルファ（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、ベカプレルミン濃縮物（Ｂｅｃａｐｌｅｒｍｉｎ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ｂ、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ａ、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）、エポエチンアルファ（ｅｐｏｅｔｉｎ ａｌｆａ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、アガルシダーゼベータ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ ｂｅｔａ）、インターフェロンアルファコン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａｃｏｎ）－１、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）、ボツリヌス毒素タイプ（Ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ Ｔｏｘｉｎ Ｔｙｐｅ）Ｂ、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、デニロイキンジフチトクス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、ペグインターフェロンアルファ（ｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２ａ、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、ドルナーゼアルファ（ｄｏｒｎａｓｅ ａｌｆａ）、インターフェロンベータ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ）－１ａ、レテプラーゼ（ｒｅｔｅｐｌａｓｅ）、インターフェロンアルファ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ａｌｆａ）－２、テネクテプラーゼ（ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅ）、ドロトレコギンアルファ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎ ａｌｆａ）、リロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）、ロミプロスチム（ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ）、メトキシポリエチレングリコール（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－エポエチンベータ（ｅｐｏｅｔｉｎ ｂｅｔａ）、Ｃ１エステラーゼ（ｅｓｔｅｒａｓｅ）阻害剤、イデュルスルファーゼ（ｉｄｕｒｓｕｌｆａｓｅ）、アルグルコシダーゼアルファ（ａｌｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ａｌｆａ）、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）、ガルスルファーゼ（ｇａｌｓｕｌｆａｓｅ）、パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）およびインターフェロンガンマ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｇａｍｍａ）－１ｂからなる群から選ばれる１種以上の抗体医薬品の培養工程の培地供給に適用される、請求項１に記載の抗体医薬品製造工程のためのハイブリッド無菌連結システム。

【請求項7】

請求項１に記載のシステム内における無菌連結方法であって、
（ａ）前記培地貯蔵タンクからバイオリアクターに培地が移送された後、既使用のＳＵ使い捨てチューブを除去する段階；
（ｂ）締結部に新しい使い捨てチューブをあらかじめ連結した後、培地貯蔵タンク、排出ラインおよび前記使い捨てチューブを洗浄（ｃｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｃｅ）し、ＣＯＡ（ｃｌｅａｎ ａｎｄ ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して乾燥した後、高温スチーム（ｓｔｅａｍ）で滅菌する段階；および
（ｃ）前記滅菌後、前記使い捨てチューブと新しく準備したＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）に設けられたチューブをウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程を通じて無菌的に連結する段階；を含む、
抗体医薬品製造工程のためのハイブリッドシステム内無菌連結方法。

【請求項8】

請求項１に記載のシステム内における無菌連結方法であって、
（ａ）前記培地貯蔵タンクからバイオリアクターに培地が移送された後、既使用のＳＵ使い捨てチューブを除去する段階；
（ｂ）一端にダイヤフラム弁（ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｖａｌｖｅ）が設けられ、他端にベントフィルター（ｖｅｎｔ ｆｉｌｔｅｒ）が設けられた新しい使い捨てチューブを準備し、これを洗浄（ｃｌｅａｎｉｎｇ ｉｎ ｐｌａｃｅ）し、ＣＯＡ（ｃｌｅａｎ ａｎｄ ｏｉｌ ｆｒｅｅ ａｉｒ）を利用して乾燥した後、高温スチーム（ｓｔｅａｍ）で滅菌する段階；および
（ｃ）前記滅菌後、前記使い捨てチューブのダイヤフラム弁が位置する側の端部は、締結部を通じて培地貯蔵タンクの排出ラインと連結し、ベントフィルターが設けられた側の端部は、新しく準備したＳＵ（Ｓｉｎｇｌｅ－Ｕｓｅ）使い捨てバッグのバイオリアクター（ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ）に設けられたチューブとウェルディング（ｗｅｌｄｉｎｇ）工程を通じて無菌的に連結する段階；を含む、
抗体医薬品製造工程のためのハイブリッドシステム内無菌連結方法。

【国際調査報告】