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▶ キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-01
(54)【発明の名称】ボロン酸誘導体およびその治療的使用
(51)【国際特許分類】
C07F 5/02 20060101AFI20230424BHJP
A61K 31/69 20060101ALI20230424BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230424BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230424BHJP
A61K 31/407 20060101ALI20230424BHJP
A61K 31/43 20060101ALI20230424BHJP
A61K 31/545 20060101ALI20230424BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230424BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230424BHJP
【ＦＩ】
C07F5/02 C CSP
A61K31/69
A61K45/00
A61K47/02
A61K31/407
A61K31/43
A61K31/545
A61P31/04
A61P31/04 171
A61P43/00 121
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022556042
(86)(22)【出願日】2021-03-17
(85)【翻訳文提出日】2022-11-09
(86)【国際出願番号】 US2021022799
(87)【国際公開番号】W WO2021188700
(87)【国際公開日】2021-09-23
(31)【優先権主張番号】62/991,496
(32)【優先日】2020-03-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518438335
【氏名又は名称】キューペックス バイオファーマ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】レディ， ラジャ ケー．
(72)【発明者】
【氏名】グリフィス， デイビッド シー．
(72)【発明者】
【氏名】リグスビー， エミリー
(72)【発明者】
【氏名】ボイヤー， サージ ヘンリー
(72)【発明者】
【氏名】ヘッカー， スコット ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】ジョーンズ， マシュー ジョナサン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
4H048
【Ｆターム（参考）】
4C076BB01
4C076BB11
4C076CC32
4C076DD23
4C076GG50
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA52
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZB111
4C084ZB112
4C084ZB131
4C084ZB132
4C084ZB331
4C084ZB332
4C084ZB351
4C084ZB352
4C084ZC611
4C084ZC612
4C084ZC751
4C084ZC752
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CC04
4C086CC08
4C086CC10
4C086CC14
4C086DA43
4C086GA15
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB35
4C086ZC61
4C086ZC75
4H048AA01
4H048AA02
4H048AA03
4H048AB20
4H048AB29
4H048AC48
4H048AD15
4H048BB14
4H048BB17
4H048BC19
4H048BC51
4H048VA22
4H048VA77
4H048VB10
(57)【要約】
本明細書では、抗菌化合物、多形形態、組成物、医薬組成物、その使用および調製の方法が開示される。いくつかの実施形態は、ボロン酸誘導体および治療剤、例えば、β－ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）としてのそれらの使用に関する。本明細書に開示されるボロン酸誘導体は、耐性細菌を処置するために様々な抗生物質と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本組成物は、追加の薬剤をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択され得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物ＩＩ’：【化7】
【請求項2】
前記結晶形態が、少なくとも１つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、約４．３度、約７．０度、約７．２度、約８．３度、約１１．０度、約１２．５度、約１５．０度、約１６．７度、約１７．５度、約１８．２度、約１９．１度、約２０．３度、約２２．３度、約２２．７度、および約２５．６度の２θからなる群から選択される、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項3】
前記結晶形態が、少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、４．３度、７．０度、７．２度、８．３度、１１．０度、１２．５度、１５．０度、１６．７度、１７．５度、１８．２度、１９．１度、２０．３度、２２．３度、２２．７度、および２５．６度の２θからなる群から選択される、請求項２に記載の結晶形態。
【請求項4】
前記結晶形態が、約１４１℃で吸熱を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項5】
前記結晶形態が、少なくとも１つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、約５．１度、約７．０度、約９．９度、約１１．０度、約１１．１度、約１４．１度、約１６．４度、約１７．１度、約２１．１度、約２２．３度、約２２．６度、約２６．９度、および約２８．３度の２θからなる群から選択される、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項6】
前記結晶形態が、少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し、前記特徴的なピークが、５．１度、７．０度、９．９度、１１．０度、１１．１度、１４．１度、１６．４度、１７．１度、２１．１度、２２．３度、２２．６度、２６．９度、および２８．３度の２θからなる群から選択される、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項7】
前記結晶形態が、約１５２℃で吸熱を有する、請求項１、５または６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項8】
前記結晶形態が、非溶媒和である、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項9】
【化8】
【請求項10】
無水である化合物【化9】
【請求項11】
前記薬学的に許容され得る塩がナトリウム塩である、請求項９または請求項１０に記載の化合物。
【請求項12】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項13】
追加の薬剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記追加の薬剤が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記追加の薬剤が、β－ラクタム抗菌剤である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
前記β－ラクタム抗菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフィデリコール、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフポドキシムプロテキシル、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン（ＣＸＡ－１０１）、ＲＷＪ－５４４２８、ＭＣ－０４，５４６、ＭＥ１０３６、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、ＲＷＪ－４４２８３１、ＲＷＪ－３３３４４１、およびＲＷＪ－３３３４４２からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
前記β－ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム、およびパニペネムからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記β－ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ ２４１６、およびカルモナムからなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項19】
前記β－ラクタム抗菌剤が、テビペネムピボキシルである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項20】
前記β－ラクタム抗菌剤が、セフチブテンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項21】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を、細菌感染症を処置することを必要とする対象に投与することを含む、細菌感染症を処置する方法。
【請求項22】
追加の薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記追加の薬剤が、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、または抗アレルギー剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記追加の薬剤が、β－ラクタム抗菌剤である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記β－ラクタム抗菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフィデリコール、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフポドキシムプロテキシル、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン（ＣＸＡ－１０１）、ＲＷＪ－５４４２８、ＭＣ－０４，５４６、ＭＥ１０３６、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、ＲＷＪ－４４２８３１、ＲＷＪ－３３３４４１、およびＲＷＪ－３３３４４２からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記β－ラクタム抗菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム、およびパニペネムからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
前記β－ラクタム抗菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ ２４１６、およびカルモナムからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項28】
前記β－ラクタム抗菌剤が、テビペネムピボキシルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項29】
前記β－ラクタム抗菌剤が、セフチブテンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項30】
前記対象が哺乳動物である、請求項２１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記感染症が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａホモロジー群、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓからなる群から選択される細菌を含む、請求項２１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記感染症が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、およびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓからなる群から選択される細菌を含む、請求項２１から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを調製する方法であって、前記方法が、（ａ）化合物ＩＩ’を溶媒系に溶解して結晶化溶液を形成する工程であって、前記溶媒系が酢酸イソプロピルからなる、結晶化溶液を形成する工程と、
（ｂ）前記結晶化溶液を加熱する工程と、
（ｃ）ヘプタンを前記結晶化溶液に添加する工程と、
（ｄ）化合物ＩＩ’の結晶形態Ａの種結晶を前記結晶化溶液に添加する工程と
を含む、方法。
【請求項35】
前記結晶化溶液が、３０℃から８０℃の温度に加熱される、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記結晶化溶液が、４０℃から７０℃の温度に加熱される、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記結晶化溶液が、５０℃の温度に加熱される、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂを調製する方法であって、前記方法が、（ａ）化合物ＩＩ’を溶媒系に溶解して結晶化溶液を形成する工程であって、前記溶媒系が酢酸イソプロピルおよびイソプロパノールからなる、結晶化溶液を形成する工程と、
（ｂ）ヘプタンを前記結晶化溶液に添加する工程と、
（ｃ）化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂの種結晶を前記結晶化溶液に添加する工程と
を含む、方法。
【請求項39】
前記溶媒系が、１：１（ｖ／ｖ）の比の酢酸イソプロピルおよびイソプロパノールからなる、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを調製する方法であって、前記方法が、（ａ）化合物ＩＩ’を溶媒系に溶解して結晶化溶液を形成する工程であって、前記溶媒系がヘキサンおよび酢酸エチルからなる、結晶化溶液を形成する工程と、
（ｂ）前記結晶化溶液を加熱する工程と、
（ｃ）前記結晶化溶液を最初に冷却する工程と、
（ｄ）前記結晶化溶液を撹拌する工程と、
（ｅ）さらに前記結晶化溶液を室温に冷却する工程と、
（ｆ）結晶化混合物を室温で放置する工程と
を含む、方法。
【請求項41】
前記結晶化溶液が、３０℃から８０℃の温度に加熱される、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
前記結晶化溶液が、５０℃から７０℃の温度に加熱される、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
前記結晶化溶液が、６５℃の温度に加熱される、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記結晶化溶液が、最初に３０℃から５０℃の温度に冷却される、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記結晶化溶液が、最初に５０℃の温度に冷却される、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
工程（ｄ）の前記結晶化溶液が、１２時間から３６時間撹拌される、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
工程（ｄ）の前記結晶化溶液が、２４時間撹拌される、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
工程（ｆ）の前記結晶化溶液が、室温で７２時間放置される、請求項４０から４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを調製する方法であって、前記方法が、（ａ）化合物ＩＩ’をイソプロパノールに溶解して結晶化溶液を形成する工程と、
（ｂ）前記結晶化溶液を加熱する工程と、
（ｃ）前記結晶化溶液を室温に冷却する工程と
を含む、方法。
【請求項50】
化合物ＩＩ’を調製する方法であって、化合物Ｉまたはその塩、ハロメチルイソブチレート、および塩基を極性有機溶媒中で合わせて反応混合物を形成する工程と、
前記反応混合物を約５０℃から約８０℃の温度に０．５時間から２４時間加熱する工程と
を含む、方法。
【請求項51】
前記反応混合物が、ヨウ化物源をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
前記ヨウ化物源が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化セシウムである、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記塩基がＮａＨ２ＰＯ４である、請求項５０から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記塩基がＮａ２Ｂ４Ｏ７である、請求項５０から５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
化合物Ｉに対する塩基のモル比が、約０．５から約２．０である、請求項５０から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
化合物Ｉに対する塩基のモル比が、１．０である、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
化合物Ｉに対する塩基のモル比が、１．５である、請求項５５に記載の方法。
【請求項58】
前記溶媒がアセトニトリルである、請求項５０から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記アセトニトリルが無水である、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
前記ハロメチルイソブチレートがクロロメチルイソブチレートである、請求項５０から５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記反応混合物が約５０℃から約８０℃の温度に加熱される、請求項５０から６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記反応混合物が６０℃の温度に加熱される、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記反応混合物が７０℃の温度に加熱される、請求項６１に記載の方法。
【請求項64】
前記反応混合物が８０℃の温度に加熱される、請求項６１に記載の方法。
【請求項65】
前記反応混合物が約０．５時間から約２４時間加熱される、請求項５０から６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記反応混合物が約４時間から約１８時間加熱される、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記反応混合物が６時間加熱される、請求項６６に記載の方法。
【請求項68】
前記反応混合物が８時間加熱される、請求項６６に記載の方法。
【請求項69】
前記反応混合物が１６時間加熱される、請求項６６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
連邦政府による資金提供を受けたＲ＆Ｄに関する声明
本発明は、保健福祉省契約番号ＨＨＳＯ１００２０１６０００２６Ｃの下で米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
背景
分野
本出願は、化学および医学の分野に関する。より詳細には、本出願は、ボロン酸抗菌化合物、組成物、それらの調製、および治療薬としてのそれらの使用に関する。
本発明は、保健福祉省契約番号ＨＨＳＯ１００２０１６０００２６Ｃの下で米国政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
背景
分野
本出願は、化学および医学の分野に関する。より詳細には、本出願は、ボロン酸抗菌化合物、組成物、それらの調製、および治療薬としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
関連技術の説明
抗生物質は、過去半世紀の間、感染症の処置に有効なツールであった。抗生物質治療が開発されてから１９８０年後半まで、先進国では細菌感染がほぼ完全制御されていた。しかしながら、抗生物質の使用の圧力に呼応して、複数の耐性機構が蔓延し、抗菌療法の臨床的有用性を脅かすようになっている。抗生物質耐性株の増加は、主要な病院およびケアセンターで特によく見られる。耐性株の増加の結果には、より高い罹患率および死亡率、より長い患者の入院、ならびに処置費の増加が含まれる。
抗生物質は、過去半世紀の間、感染症の処置に有効なツールであった。抗生物質治療が開発されてから１９８０年後半まで、先進国では細菌感染がほぼ完全制御されていた。しかしながら、抗生物質の使用の圧力に呼応して、複数の耐性機構が蔓延し、抗菌療法の臨床的有用性を脅かすようになっている。抗生物質耐性株の増加は、主要な病院およびケアセンターで特によく見られる。耐性株の増加の結果には、より高い罹患率および死亡率、より長い患者の入院、ならびに処置費の増加が含まれる。
【0003】
様々な細菌は、様々なβ－ラクタム抗生物質の有効性に対抗するβ－ラクタム不活性化酵素、すなわちβ－ラクタマーゼを進化させている。β－ラクタマーゼは、そのアミノ酸配列に基づいて４つのクラス、すなわちＡｍｂｌｅｒのクラスＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤに分類することができる。クラスＡ、ＣおよびＤの酵素には活性部位セリンβ－ラクタマーゼが含まれ、あまり頻繁に目にしないクラスＢ酵素はＺｎ依存性である。これらの酵素は、β－ラクタム抗生物質の化学分解を触媒し、それらを不活性にする。いくつかのβ－ラクタマーゼは、様々な細菌の株や種の中で、またそれらの間で移動することができる。細菌耐性の急速な広がりおよび多剤耐性株の進化は、利用可能なβ－ラクタム処置の選択肢を著しく制限する。
【0004】
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉなどのクラスＤのβ－ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、新たな多剤耐性の脅威となっている。Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株は、Ａ、ＣおよびＤクラスのβ－ラクタマーゼを発現する。ＯＸＡファミリーなどのクラスＤのβ－ラクタマーゼは、カルバペネム型β－ラクタム抗生物質、例えば、メルクのＰｒｉｍａｘｉｎ（登録商標）の活性カルバペネム成分であるイミペネムを破壊するのに特に有効である（Ｍｏｎｔｅｆｏｕｒ，Ｋ．ら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｎｕｒｓｅ ２００８，２８，１５、Ｐｅｒｅｚ，Ｆ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ａｎｔｉ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｔｈｅｒ．２００８，６，２６９；Ｂｏｕ，Ｇ．、Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｂｅｌｔｒａｎ，Ｊ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４０，４２８．２００６，５０，２２８０、Ｂｏｕ，Ｇ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４４，１５５６）。このことは、細菌感染症を処置および予防するためのそのカテゴリの薬物の効果的な使用に対して差し迫った脅威を与えている。実際、分類されたセリン系β－ラクタマーゼの数は、１９７０年の１０未満から３００を超える変異体に爆発的に増加している。これらの問題により、セファロスポリンの５つの「世代」の開発が促された。最初に臨床診療にリリースされたとき、広域スペクトルセファロスポリンは、蔓延しているクラスＡのβ－ラクタマーゼ、ＴＥＭ－１およびＳＨＶ－１による加水分解に抵抗した。しかしながら、ＴＥＭ－１およびＳＨＶ－１における単一アミノ酸置換の進化による耐性株の発生は、広域スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）表現型の出現をもたらした。
【0005】
イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネム、ならびに他のβ－ラクタム抗生物質などのカルバペネムクラスの抗菌剤を加水分解する新しいβ－ラクタマーゼが近年進化している。これらのカルバペネマーゼは、分子クラスＡ、ＢおよびＤに属する。ＫＰＣ型のクラスＡのカルバペネマーゼは、主にはＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅにおいてであるが、現在では、他のＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉにおいても報告されている。ＫＰＣカルバペネマーゼは１９９６年にノースカロライナで最初に報告されたが、それ以来米国で広く伝播している。これは、ニューヨーク市地域では特に問題となっており、主要病院内での拡散および患者の罹患率について、いくつかのレポートが報告されている。これらの酵素は、最近、フランス、ギリシャ、スウェーデン、英国でも報告されており、最近、ドイツでのアウトブレイクが報告されている。カルバペネムによる耐性株の処置は、不良な転帰に関連し得る。
【0006】
亜鉛依存性クラスＢの金属－β－ラクタマーゼは、主にＶＩＭ、ＩＭＰ、およびＮＤＭ型がその典型となる。ＩＭＰおよびＶＩＭ産生Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａは、日本で１９９０年代に、また南ヨーロッパで２００１年に、それぞれ最初に観察された。ＩＭＰ陽性株は日本では未だに高頻度を維持しており、中国やオーストラリアでも病院の集団感染を引き起こしている。しかしながら、単語の残りの部分におけるＩＭＰ産生Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅの伝播は、いくらか限られているようである。ＶＩＭ産生腸内細菌は、地中海諸国では頻繁に単離され、ギリシャでは大流行するおそれがある。ＶＩＭ産生株の単離は、ヨーロッパ北部および米国では低い状態を維持している。全く対照的に、ＮＤＭ産生Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａ単離株の特徴は、その発生地であるインド亜大陸から西ヨーロッパ、北米、オーストラリアおよび中東へと急速に伝播していることである。さらに、ＮＤＭ遺伝子は、Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の様々な種に急速に拡散している。
【0007】
プラスミド発現クラスＤのカルバペネマーゼはＯＸＡ－４８型に属する。Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａを産生するＯＸＡ－４８は、２００１年に七面鳥で初めて検出された。中東および北アフリカが依然として感染の主要な中心である。しかしながら、最近、インド、セネガル、およびアルゼンチンでＯＸＡ－４８型産生生物が単離されたことは、世界的な拡大の可能性を示唆している。Ｋ． ｐｎｅｕｍｏｎｉａ以外の細菌におけるＯＸＡ－４８の単離は、ＯＸＡ－４８が拡散する可能性を明確に示している。
【0008】
これらのカルバペネマーゼのいずれかを産生する株のカルバペネムによる処置は、不良な転帰に関連し得る。
【0009】
カルバペネムに対するβ－ラクタマーゼ媒介耐性の別の機序は、β－ラクタマーゼの過剰産生と組み合わせた透過性または流出機序の組み合わせを含む。１つの例は、ａｍｐＣベータラクタマーゼの過剰産生と組み合わされたポーリンの喪失が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのイミペネムに対する耐性をもたらすことである。ａｍｐＣβ－ラクタマーゼの過剰産生と組み合わせた流出ポンプの過剰発現はまた、メロペネムなどのカルバペネムに対する耐性をもたらし得る。
β－ラクタマーゼ媒介耐性の観点から、新しいβ－ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）が求められている。
β－ラクタマーゼ媒介耐性の観点から、新しいβ－ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）が求められている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Ｍｏｎｔｅｆｏｕｒ，Ｋ．ら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｎｕｒｓｅ ２００８，２８，１５
【非特許文献2】Ｐｅｒｅｚ，Ｆ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ａｎｔｉ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｔｈｅｒ．２００８，６，２６９
【非特許文献3】Ｂｏｕ，Ｇ．、Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｂｅｌｔｒａｎ，Ｊ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４０，４２８．２００６，５０，２２８０
【非特許文献4】、Ｂｏｕ，Ｇ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４４，１５５６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
発明の概要
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’
またはその溶媒和物の結晶形態が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、結晶形態は、少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し得、当該特徴的なピークは、４．３、７．０、７．２、８．３、１１．０、１２．５、１５．０、１６．７、１７．５、１８．２、１９．１、２０．３、２２．３、２２．７、および２５．６度の２θからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し得、当該特徴的なピークは、４．３、７．０、７．２、８．３、１１．０、１２．５、１５．０、１６．７、１７．５、１８．２、１９．１、２０．３、２２．３、２２．７、および２５．６度の２θからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’
【化1】
【0012】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約１４１℃で吸熱を有し得る。
【0013】
いくつかの実施形態では、結晶形態は、少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し得、当該特徴的なピークは、４．３、７．０、７．２、８．３、１１．０、１２．５、１５．０、１６．７、１７．５、１８．２、１９．１、２０．３、２２．３、２２．７、および２５．６度の２θからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、少なくとも３つの特徴的なピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示し得、当該特徴的なピークは、４．３、７．０、７．２、８．３、１１．０、１２．５、１５．０、１６．７、１７．５、１８．２、１９．１、２０．３、２２．３、２２．７、および２５．６度の２θからなる群から選択される。
【0014】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約１４１℃で吸熱を有し得る。
【0015】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約１５２℃で吸熱を有し得る。
【0016】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は非溶媒和であり得る。
【0017】
いくつかの実施形態では、
の構造を有する化合物、または前述のもののうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得る塩はナトリウム塩である。
【化2】
【0018】
いくつかの実施形態では、治療有効量の本明細書に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本組成物は、追加の薬剤をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、および抗アレルギー剤からなる群から選択され得る。
【0019】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物はβ－ラクタム抗菌剤を含み得る。いくつかの実施形態では、β－ラクタム抗菌剤は、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフィデリコール（Cefidericol）、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル（Cefpodoxime protexil）、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン（ＣＸＡ－１０１）、ＲＷＪ－５４４２８、ＭＣ－０４，５４６、ＭＥ１０３６、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、ＲＷＪ－４４２８３１、ＲＷＪ－３３３４４１、およびＲＷＪ－３３３４４２からなる群から選択され得る。他の実施形態では、β－ラクタム抗菌剤は、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム（Apapenem）、およびパニペネムからなる群から選択され得る。さらに他の実施形態では、β－ラクタム抗菌剤は、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ ２４１６およびカルモナムからなる群から選択され得る。
【0020】
細菌感染症を処置する方法であって、本明細書に記載の化合物を細菌感染症の処置を必要とする対象に投与することを含む方法もまた本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、追加の薬剤を対象に投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、または抗アレルギー剤であり得る。いくつかの実施形態では、追加の薬剤はβ－ラクタム抗菌剤である。いくつかの実施形態では、β－ラクタム抗菌剤は、アモキシシリン、アンピシリン（ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフィデリコール、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフトロザン（ＣＸＡ－１０１）、ＲＷＪ－５４４２８、ＭＣ－０４，５４６、ＭＥ１０３６、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、ＲＷＪ－４４２８３１、ＲＷＪ－３３３４４１、およびＲＷＪ－３３３４４２からなる群から選択され得る。他の実施形態では、β－ラクタム抗菌剤は、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム、およびパニペネムからなる群から選択され得る。さらに他の実施形態では、β－ラクタム抗菌剤は、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ ２４１６およびカルモナムからなる群から選択され得る。
【0021】
いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【0022】
いくつかの実施形態では、感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａホモロジー群、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、およびＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓからなる群から選択される細菌を含む。他の実施形態では、感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、およびＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓからなる群から選択される細菌を含む。
【0023】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを調製する方法もまた本明細書で提供され、本方法は、化合物ＩＩ’を溶媒系に溶解して結晶化溶液を形成する工程であって、溶媒系が酢酸イソプロピルからなる、結晶化溶液を形成する工程と、結晶化溶液を約５０℃に加熱する工程と、ヘプタンを結晶化溶液に添加する工程と、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａの種結晶を結晶化溶液に添加する工程とを含む。
【0024】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを調製する方法もまた本明細書で提供され、本方法は、化合物ＩＩ’を溶媒系に溶解して結晶化溶液を形成する工程であって、溶媒系が酢酸イソプロピルおよびイソプロパノールからなる、結晶化溶液を形成する工程と、ヘプタンを結晶化溶液に添加する工程と、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂの種結晶を結晶化溶液に添加する工程とを含む。いくつかの実施形態では、溶媒系は、１：１（ｖ／ｖ）の比の酢酸イソプロピルおよびイソプロパノールからなる。
【0025】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを調製する方法もまた本明細書で提供され、本方法は、化合物ＩＩ’を溶媒系に溶解して結晶化溶液を形成する工程であって、溶媒系が酢酸イソプロピルからなる、結晶化溶液を形成する工程と、結晶化溶液を加熱する工程と、ヘプタンを結晶化溶液に添加する工程と、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａの種結晶を結晶化溶液に添加する工程とを含む。
【0026】
いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、３０℃から８０℃の温度に加熱されてもよい。他の実施形態では、結晶化溶液は、４０℃から７０℃の温度に加熱されてもよい。いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、５０℃の温度に加熱されてもよい。
【0027】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂを調製する方法もまた本明細書で提供され、本方法は、化合物ＩＩ’を溶媒系に溶解して結晶化溶液を形成する工程であって、溶媒系が酢酸イソプロピルおよびイソプロパノールからなる、結晶化溶液を形成する工程と、ヘプタンを結晶化溶液に添加する工程と、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂの種結晶を結晶化溶液に添加する工程とを含む。いくつかの実施形態では、溶媒系は、１：１（ｖ／ｖ）の比の酢酸イソプロピルおよびイソプロパノールからなってもよい。
【0028】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを調製する方法もまた本明細書で提供され、本方法は、化合物ＩＩ’を溶媒系に溶解して結晶化溶液を形成する工程であって、溶媒系がヘキサンおよび酢酸エチルからなる、結晶化溶液を形成する工程と、結晶化溶液を加熱する工程と、結晶化溶液を最初に冷却する工程と、結晶化溶液を撹拌する工程と、さらに結晶化溶液を室温に冷却する工程と、結晶化混合物を室温で放置する工程とを含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、３０℃から８０℃の温度に加熱されてもよい。他の実施形態では、結晶化溶液は、５０℃から７０℃の温度に加熱されてもよい。いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、６５℃の温度に加熱されてもよい。
【0030】
いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、最初に３０℃から５０℃の温度に冷却されてもよい。いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、最初に５０℃の温度に冷却されてもよい。
【0031】
いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、さらに１２時間から３６時間撹拌されてもよい。いくつかの特定の実施形態では、結晶化溶液は、さらに２４時間撹拌されてもよい。いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、室温で７２時間さらに放置されてもよい。
【0032】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを調製する方法が提供され、本方法は、化合物ＩＩ’をイソプロパノールに溶解して結晶化溶液を形成する工程と、結晶化溶液を加熱する工程と、結晶化溶液を室温に冷却する工程とを含む。
【0033】
別の実施形態では、化合物Ｉまたはその塩、ハロメチルイソブチレート、および塩基を極性有機溶媒中で合わせて反応混合物を形成する工程と、反応混合物を加熱する工程とを含む、化合物ＩＩ’を調製する方法が本明細書で提供される。
【0034】
いくつかの実施形態では、反応混合物は、ヨウ化物源をさらに含み得る。いくつかの特定の実施形態では、ヨウ化物源は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化セシウムであり得る。
【0035】
いくつかの実施形態では、塩基はＮａＨ２ＰＯ４であり得る。他の実施形態では、塩基はＮａ２Ｂ４Ｏ７であり得る。
【0036】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉに対する塩基のモル比は、約０．５から約２．０であり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉに対する塩基のモル比は、１．０であり得る。他の実施形態において、化合物Ｉに対する塩基のモル比は１．５であり得る。
【0037】
いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルであり得る。いくつかの特定の実施形態では、アセトニトリルは無水であり得る。
【0038】
いくつかの実施形態では、ハロメチルイソブチレートは、クロロメチルイソブチレートであり得る。
【0039】
いくつかの実施形態では、反応混合物は、約５０℃から約８０℃の温度に加熱されてもよい。いくつかの実施形態では、反応混合物は、６０℃の温度に加熱されてもよい。他の実施形態では、反応混合物を７０℃の温度に加熱されてもよい。さらに他の実施形態では、反応混合物を８０℃の温度に加熱されてもよい。
【0040】
いくつかの実施形態では、反応混合物は、約０．５時間から約２４時間加熱されてもよい。いくつかの実施形態では、反応混合物は、約４時間から約１８時間加熱されてもよい。いくつかの実施形態では、反応混合物を６時間加熱されてもよい。他の実施形態では、反応混合物を８時間加熱されてもよい。いくつかの実施形態では、反応混合物を１６時間加熱されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【0045】
【0046】
【0047】
【0048】
【0049】
【0050】
【0051】
【0052】
【0053】
【0054】
【発明を実施するための形態】
【0055】
実施形態の詳細な説明
化合物Ｉおよびその薬学的に許容され得る塩は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７８７号に記載されている。化合物Ｉは、β－ラクタム抗生物質と組み合わせて使用した場合、細菌感染症の処置に有効なβ－ラクタマーゼ阻害剤である。
化合物Ｉおよびその薬学的に許容され得る塩は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０３９７８７号に記載されている。化合物Ｉは、β－ラクタム抗生物質と組み合わせて使用した場合、細菌感染症の処置に有効なβ－ラクタマーゼ阻害剤である。
【化3】
【0056】
化合物Ｉのプロドラッグである化合物ＩＩが本明細書に開示される。化合物ＩＩは、β－ラクタム抗生物質と組み合わせて使用した場合、細菌感染症の処置に有効なβ－ラクタマーゼ阻害剤である。
【化4】
【0057】
本明細書に開示される化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、それらは個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むかかる異性体の混合物として存在し得る。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当業者に周知の種々の方法を適用することによって達成される。別段の指示がない限り、すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示される化合物は、１またはそれを超える結晶形態または非晶質形態で存在し得る。別段の指示がない限り、そのような形態はすべて、任意の多形体を含む本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に開示される化合物のいくつかは、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。別段の指示がない限り、そのような溶媒和物は、本明細書に開示される化合物の範囲に含まれる。
【0058】
当業者は、本明細書に記載のいくつかの構造が、速度論的に見ても、他の化学構造によって適正に表すことができる化合物の共鳴形態または互変異性体であり得ることを理解するであろうし、当業者は、かかる構造がかかる化合物のサンプルのごく一部を表し得るにすぎないことを理解するであろう。そのような化合物は、示された構造の範囲内であると考えられるが、そのような共鳴形態または互変異性体は本明細書には示さない。
【0059】
化合物ＩＩの合成
化合物ＩＩおよびその薬学的に許容され得る塩は、化合物Ｉまたはその塩から、塩基性条件下でのクロロメチルイソブチレートによる処理によって調製され得る。（イソブチリルオキシ）メチルエステルを調製するための一般的な方法は、国際公開第２０１８／００５６６２号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。化合物ＩＩの合成は、以下の実施例に示される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩのナトリウム塩（化合物ＩＩ’）が形成され得る。
化合物ＩＩおよびその薬学的に許容され得る塩は、化合物Ｉまたはその塩から、塩基性条件下でのクロロメチルイソブチレートによる処理によって調製され得る。（イソブチリルオキシ）メチルエステルを調製するための一般的な方法は、国際公開第２０１８／００５６６２号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。化合物ＩＩの合成は、以下の実施例に示される。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩのナトリウム塩（化合物ＩＩ’）が形成され得る。
【化5】
【0060】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’は、以下のスキームに従って、化合物Ｉまたはその塩から調製され得る。化合物Ｉまたはその塩は、化合物ＩＩ’を形成するために、塩基および必要に応じたヨウ素源の存在下で、ハロメチルイソブチレートで処理され得る。
【化6】
【0061】
いくつかの実施形態では、過剰のハロメチルイソブチレートが反応に使用される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ｉに対して１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、またはそれより多くのモル当量のハロメチルイソブチレートがこの反応に使用され得る。いくつかの実施形態では、ハロメチルイソブチレートは、クロロメチルイソブチレートであり得る。他の実施形態では、ハロメチルイソブチレートはブロモメチルイソブチレートであり得る。
【0062】
いくつかの実施形態では、ヨウ化物源は、アルカリ金属ヨウ化物であり得る。例えば、ヨウ化物源は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムまたはヨウ化セシウムであり得る。
【0063】
反応に使用される塩基の選択は、最終生成物の全体的な収率および純度に影響を及ぼし得る。いくつかの実施形態では、塩基は、重炭酸ナトリウムであり得る。他の実施形態では、塩基は、ＮａＨ２ＰＯ４であり得る。さらに他の実施形態では、塩基は、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７であり得る。いくつかの特定の実施形態では、塩基は、無水Ｎａ２Ｂ４Ｏ７であり得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｉに対して０．１から１０モル当量の塩基がこの反応に使用され得る。例えば、化合物Ｉに対する塩基のモル当量の数は、０．１、０．２、０．３．０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、または１０．０であり得、または上述の値によって定義される範囲内であり得る。いくつかの特定の実施形態では、化合物Ｉに対して０．５から２．０モル当量の塩基が反応に使用され得る。
【0064】
化合物Ｉ’またはその塩を化合物ＩＩ’に変換するための反応は、様々な溶媒中で行われ得る。いくつかの実施形態では、溶媒は極性非プロトン性溶媒であり得る。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、Ｎ－メチルピロリジノン、アセトン、メチルエチルケトン、または前述の溶媒の任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、溶媒は無水であり得る。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルであり得る。
【0065】
化合物Ｉ’またはその塩を化合物ＩＩ’に変換するための反応は、様々な温度で行われ得る。いくつかの実施形態では、反応温度は、約２５℃から約１００℃、約３０℃から約９０℃、約４０℃から約８０℃、約５０℃から約８０℃、約５５℃から約８０℃、約６０℃から約８０℃、約６５℃から約８０℃、または約７０℃から約８０℃である。例えば、いくつかの実施形態では、化合物Ｉ’またはその塩を化合物ＩＩ’に変換するための反応は、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃またはそれより高くで行われ得る。いくつかの実施形態では、反応は、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、またはそれより長くにわたって、上述の温度のいずれかで加熱され得る。
【0066】
化合物ＩＩ’の結晶形態
化合物ＩＩ’の結晶形態が本明細書に開示される。２つの形態、形態Ａおよび形態Ｂが同定されている（以下に記載）。
化合物ＩＩ’の結晶形態が本明細書に開示される。２つの形態、形態Ａおよび形態Ｂが同定されている（以下に記載）。
【0067】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ａ
いくつかの実施形態は、本明細書において結晶形態Ａと呼ばれる、化合物ＩＩ’の結晶形態を含む。化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを形成するための正確な条件は経験的に決定することができ、唯一可能なのは、実際に適切であることが分かっているいくつかの方法を示すことである。
いくつかの実施形態は、本明細書において結晶形態Ａと呼ばれる、化合物ＩＩ’の結晶形態を含む。化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを形成するための正確な条件は経験的に決定することができ、唯一可能なのは、実際に適切であることが分かっているいくつかの方法を示すことである。
【0068】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ａは、実験方法のセクションにさらに詳細に記載されている様々な技術を使用して特徴付けられた。図１は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によって決定された形態Ａの化合物ＩＩ’の結晶構造を示す。本明細書に開示される方法によって得られ得る化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂは、約４．３、７．０、７．２、８．３、１１．０、１２．５、１５．０、１６．７、１７．５、１８．２、１９．１、２０．３、２２．３、２２．７、および２５．６度の２θに顕著なピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約４．３、７．０、７．２、８．３、１１．０、１２．５、１５．０、１６．７、１７．５、１８．２、１９．１、２０．３、２２．３、２２．７および２５．６度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なピーク（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５個の特徴的なピーク）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約４．３、７．０、７．２、８．３、１１．０、１２．５、１５．０、１６．７、１７．５、１８．２、１９．１、２０．３、２２．３、２２．７および２５．６度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なピークを有する。
【0069】
図２は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａについて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得られた結果を示す。ＤＳＣの結果は、約１４１℃の温度でピークを示し、これは結晶の融点を示す。したがって、いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂは、約１３８℃から約１４４℃、約１３９℃から約１４３℃、または約１４１℃の融点を示す。
【0070】
図３は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａについて熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られた結果を示す。ＴＧＡの結果は、２５℃から１２５℃まで実行した場合に、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａが約１％の重量減少を示したことを示している。一方、図４は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａの動的水蒸気収着（ＤＶＳ）の結果を示し、わずかな吸水を示し、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａがわずかに吸湿性であることを示している。カールフィッシャー分析は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａが平均して０．１２％の水を含有することを示し、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａが溶媒和されていないことを示している。化合物ＩＩ’の結晶形態Ａの元素分析は、無水物と一致している。
【0071】
図５は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａについてフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法によって得られた結果を示す。化合物ＩＩ’の結晶形態Ａは、約１７５８、１７０６、１６００、１５８４、１４６９、１４２６、１３８９、１３６６、および１３２２ｃｍ－１に顕著なピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約１７５８、１７０６、１６００、１５８４、１４６９、１４２６、１３８９、１３６６、および１３２２ｃｍ－１から選択される少なくとも１つの特徴的なＦＴＩＲピーク（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、または９個の特徴的なピーク）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、１７５８、１７０６、１６００、１５８４、１４６９、１４２６、１３８９、１３６６および１３２２ｃｍ－１から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるピーク位置は、±１ｃｍ－１以内のばらつきを含む。
【0072】
図６は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂについてフーリエ変換ラマン分光法によって得られた結果を示す。化合物ＩＩ’の結晶形態Ａは、約１７５４、１７０９、１６００、１５８４、１４６５、１４２８、１３６６、および１３４０ｃｍ－１に顕著なピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約１７５４、１７０９、１６００、１５８４、１４６５、１４２８、１３６６および１３４０ｃｍ－１から選択される少なくとも１つの特徴的なＦＴラマンピーク（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８つの特徴的なピーク）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、１７５４、１７０９、１６００、１５８４、１４６５、１４２８、１３６６および１３４０ｃｍ－１から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるピーク位置は、±２ｃｍ－１以内のばらつきを含む。
【0073】
したがって、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａは、溶媒和されていないわずかに吸湿性の固体として特徴付けられ得る。化合物ＩＩ’の結晶形態Ａはまた、様々なサイズの針状結晶（図７）および比較的高い融点（約１４１℃）を有する良好な結晶性を示す。
【0074】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂ
いくつかの実施形態は、本明細書において結晶形態Ｂと呼ばれる、化合物ＩＩ’の結晶形態を含む。化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂを形成するための正確な条件は経験的に決定することができ、唯一可能なのは、実際に適切であることが分かっているいくつかの方法を示すことである。
いくつかの実施形態は、本明細書において結晶形態Ｂと呼ばれる、化合物ＩＩ’の結晶形態を含む。化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂを形成するための正確な条件は経験的に決定することができ、唯一可能なのは、実際に適切であることが分かっているいくつかの方法を示すことである。
【0075】
化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂは、実験方法のセクションにさらに詳細に記載されている様々な技術を使用して特徴付けられた。図８は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によって決定される形態Ｂの化合物ＩＩ’の結晶構造を示す。本明細書に開示される方法によって得られ得る化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂは、約５．１、７．０、９．９、１１．０、１１．１、１４．１、１６．４、１７．１、２１．１、２２．３、２２．６、２６．９、および２８．３度の２θに顕著なピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約５．１、７．０、９．９、１１．０、１１．１、１４．１、１６．４、１７．１、２１．１、２２．３、２２．６、２６．９および２８．３度の２θから選択される少なくとも１つの特徴的なピーク（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３個の特徴的なピーク）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約５．１、７．０、９．９、１１．０、１１．１、１４．１、１６．４、１７．１、２１．１、２２．３、２２．６、２６．９および２８．３度の２θから選択される少なくとも３つの特徴的なピークを有する。
【0076】
図９は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂについて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって得られた結果を示す。ＤＳＣの結果は、約１５２℃の温度でピークを示し、これは結晶の融点を示す。したがって、いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂは、約１４９℃から約１５５℃、約１５０℃から約１５４℃、または約１５２℃の融点を示す。
【0077】
図１０は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂについて熱重量分析（ＴＧＡ）によって得られた結果を示す。ＴＧＡの結果は、２５℃から１２５℃まで実行した場合に、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂが０．１８％の重量減少を示したことを示している。一方、図１１は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂについての動的水蒸気収着（ＤＶＳ）の結果を示し、中程度の吸水を示し、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂが中程度に吸湿性であることを示している。カールフィッシャー分析は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂが平均して７．２９％の水を含有することを示している。しかし、この水は、試料の加熱による分解物であると考えられる。元素分析は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂが非溶媒和物質であることを示している。
【0078】
図１２は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂについてフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法によって得られた結果を示す。化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂは、約１６０８、１５９２、１５５３、１４７３、１４１６、１３６４、１３３４、および１２７７ｃｍ－１に顕著なピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約１６０８、１５９２、１５５３、１４７３、１４１６、１３６４、１３３４、および１２７７ｃｍ－１から選択される少なくとも１つの特徴的なＦＴＩＲピーク（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８つの特徴的なピーク）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、１６０８、１５９２、１５５３、１４７３、１４１６、１３６４、１３３４および１２７７ｃｍ－１から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるピーク位置は、±１ｃｍ－１以内のばらつきを含む。
【0079】
図１３は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂについてフーリエ変換ラマン分光法によって得られた結果を示す。化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂは、約１６１１、１５９１、１５７４、１４７２、１４２６、および１３６６ｃｍ－１に顕著なピークを示す。したがって、いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、約１６１１、１５９１、１５７４、１４７２、１４２６および１３６６ｃｍ－１から選択される少なくとも１つの特徴的なＦＴラマンピーク（例えば、１、２、３、４、５、または６つの特徴的なピーク）を有する。いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、１６１１、１５９１、１５７４、１４７２、１４２６、および１３６６ｃｍ－１から選択される少なくとも３つの特徴的なピークを有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるピーク位置は、±２ｃｍ－１以内のばらつきを含む。
【0080】
したがって、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂは、溶媒和されていない中程度に吸湿性の固体として特徴付けられ得る。化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂはまた、様々なサイズのブレード形状の結晶（図１４）および比較的高い融点（約１５２℃）を有する良好な結晶性を示す。
【0081】
化合物ＩＩ’を結晶化する方法
化合物ＩＩ’を結晶化する方法が開示される。化合物ＩＩ’の結晶形態は、一般に、制御された条件下で化合物ＩＩ’の化合物を結晶化することによって得られ得るか、または生成され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、非溶媒和の結晶形態を生成し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを生成し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂを生成し得る。
化合物ＩＩ’を結晶化する方法が開示される。化合物ＩＩ’の結晶形態は、一般に、制御された条件下で化合物ＩＩ’の化合物を結晶化することによって得られ得るか、または生成され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、非溶媒和の結晶形態を生成し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを生成し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂを生成し得る。
【0082】
いくつかの実施形態では、化合物ＩＩ’の結晶形態は、溶媒中に化合物ＩＩ’を取り込んで結晶化溶液を形成し、必要に応じて第１の溶液を加熱し、必要に応じて第２の溶媒を結晶化溶液に添加することによって調製され得る。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は酢酸イソプロピルであり得る。他の実施形態では、第１の溶媒はイソプロピルアルコールであり得る。他の実施形態では、第１の溶媒はヘキサンであり得る。さらに他の実施形態では、第１の溶媒はヘプタンであり得る。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は酢酸エチルであり得る。いくつかの実施形態では、第１の溶媒は、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、ヘキサン、ヘプタン、および／または酢酸エチルのいずれかの組み合わせであり得る。いくつかの特定の実施形態では、第１の溶媒は、酢酸イソプロピルとイソプロピルアルコールとの組み合わせであり得る。他の特定の実施形態では、第１の溶媒は、ヘキサンおよび酢酸エチルの組み合わせであり得る。
【0083】
いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、必要に応じて、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０℃に、または前述の温度のいずれかによって定義される範囲内に加熱されてもよい。
【0084】
いくつかの実施形態では、第２の溶媒はヘプタンであり得る。他の実施形態では、第２の溶媒はヘキサンであり得る。
【0085】
いくつかの実施形態では、結晶化を促進するために、必要に応じて所望の化合物ＩＩ’の結晶形態の種晶が結晶化溶液に添加されてもよい。
【0086】
いくつかの実施形態では、結晶化溶液は、５５、５０、４５、４０、３５、３０、３５、２０、１５、１０、５、０ －５、または－１０℃に、または前述の温度のいずれかによって定義される範囲内に冷却されてもよい。結晶化溶液は、１、２、３、４、６、８、１２、１６、２４、３６、４８、または７２時間の期間にわたって、または前述の時間のいずれかによって定義される範囲内で冷却されてもよい。冷却は、撹拌もしくはかき混ぜを伴って、または撹拌を伴わないで、達成され得る。
【0087】
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合、別段の記載がない限り、本項の定義が優先する。
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合、別段の記載がない限り、本項の定義が優先する。
【0088】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、化合物の生物学的有効性および特性を保持し、薬学的に使用するのに生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本明細書に開示される化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在によって酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩はまた、無機塩基および有機塩基を使用して形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む塩基が挙げられ、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が特に好ましい。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物を無機塩基で処理すると、化合物から不安定な水素が失われ、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋などの無機カチオンを含む塩形態が得られる。塩を誘導することができる有機塩基としては、例えば、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンが挙げられる。１９８７年９月１１日に公開されたＪｏｈｎｓｔｏｎらの国際公開第８７／０５２９７号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているように、多くのこのような塩が当技術分野で公知である。
【0089】
投与および医薬組成物
本明細書に開示される化合物は、治療有効投与量で投与される。本明細書に記載の化合物について、ヒト投与量レベルはまだ最適化されていないが、通常、１日用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重から約１２０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれを超える量、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ未満の量から約７０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。したがって、７０ｋｇの人へ投与する場合、投与量の範囲は、約１７ｍｇ／日から約８０００ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日またはそれ未満の量から約７０００ｍｇ／日またはそれを超える量、約７０ｍｇ／日から約６０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約５０００ｍｇ／日、または約２００ｍｇから約３０００ｍｇ／日である。投与される活性化合物の量は、当然のことながら、処置される対象および疾患の状態、障害の重症度、投与様式およびスケジュール、ならびに処方医師の判断に依存する。
本明細書に開示される化合物は、治療有効投与量で投与される。本明細書に記載の化合物について、ヒト投与量レベルはまだ最適化されていないが、通常、１日用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇ体重から約１２０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれを超える量、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ未満の量から約７０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇ体重から約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。したがって、７０ｋｇの人へ投与する場合、投与量の範囲は、約１７ｍｇ／日から約８０００ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日またはそれ未満の量から約７０００ｍｇ／日またはそれを超える量、約７０ｍｇ／日から約６０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約５０００ｍｇ／日、または約２００ｍｇから約３０００ｍｇ／日である。投与される活性化合物の量は、当然のことながら、処置される対象および疾患の状態、障害の重症度、投与様式およびスケジュール、ならびに処方医師の判断に依存する。
【0090】
本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩の投与は、限定するものではないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内または眼内を含む、同様の効用を示す薬剤のための許容された投与様式のいずれかによるものであり得る。経口投与および非経口投与は、好ましい実施形態の主題である適応症の処置において慣習となっている。
【0091】
上記のように有用な化合物は、これらの症状の処置に使用するために医薬組成物に製剤化され得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に開示されているものなどの標準的な医薬製剤技術が使用される。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全で治療有効量の本明細書に記載の化合物（エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形およびそれらの溶媒和物を含む）またはその薬学的に許容され得る塩と、（ｂ）薬学的に許容され得る担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせとを含む医薬組成物を含む。
【0092】
上記のように選択された有用な化合物に加えて、いくつかの実施形態は、薬学的に許容され得る担体を含有する組成物を含む。「薬学的に許容され得る担体」または「薬学的に許容され得る賦形剤」という用語には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。さらに、当技術分野で一般的に使用されているような様々な補助剤が含まれていてもよい。医薬組成物に様々な成分を含めることについての留意事項は、例えば、Ｇｉｌｍａｎら、（Ｅｄｓ．）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されており、それは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0093】
薬学的に許容され得る担体またはその成分として機能し得る物質のいくつかの例は、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース）、トラガント粉末、麦芽、ゼラチン、タルク、固体滑沢剤（例えば、ステアリン酸、およびステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびテオブロマの油）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール）、アルギン酸、乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮＳ）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香味剤、錠剤化剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱物質を含まない水、等張食塩水、およびリン酸緩衝液である。
【0094】
主題化合物と共に使用される薬学的に許容され得る担体の選択は、基本的に化合物が投与される方法によって決まる。
【0095】
本明細書に記載の組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、適正な医療慣行に従って、動物、好ましくは哺乳動物の対象に単回用量で投与するのに適した量の化合物を含有する組成物である。しかしながら、単回または単位剤形の調製は、剤形が１日に１回または治療過程ごとに１回投与されることを意味しない。そのような剤形は、１日当たり１回、２回、３回またはそれを超える回数投与されることが企図され、一定期間（例えば、約３０分から約２～６時間）にわたって注入の形で投与されてもよく、または連続注入の形で投与されてもよく、治療の過程において１回より多く投与されてもよいが、単回投与を特に排除するものではない。当業者は、製剤が治療の全過程を具体的に想定しておらず、そのような決定は、製剤ではなく処置の当業者に残されていることを理解するであろう。
【0096】
上記のように有用な組成物は、様々な投与経路、例えば、経口、経鼻、直腸、局所（経皮を含む）、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、または他の親投与経路のための様々な適切な形態のいずれかであり得る。当業者は、経口および経鼻組成物が、吸入によって投与され、利用可能な方法を用いて作製される組成物を含むことを理解するであろう。所望の特定の投与経路に応じて、当技術分野で周知の様々な薬学的に許容され得る担体が使用され得る。薬学的に許容され得る担体としては、例えば、固体または液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤およびカプセル化物質が挙げられる。本化合物の阻害活性を実質的に妨害しない必要に応じた薬学的に活性な材料が含まれていてもよい。本化合物と共に使用される担体の量は、本化合物の単位用量あたりの投与のための実用的な量の物質を提供するのに十分な量である。本明細書に記載の方法において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、以下の参考文献、すなわち、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ４ｔｈ Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １０（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，２００２）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）、およびＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）に記載されており、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれる。
【0097】
錠剤、カプセル、顆粒およびバルク粉末などの固体形態を含む様々な経口剤形が使用され得る。錠剤は、圧縮され得、粉薬錠剤であり得、腸溶コーティングされ得、糖衣錠コーティングされ得、フィルムコーティングされ得、または多重圧縮され得、適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤、および溶融剤を含むことができる。液体経口剤形は、非発泡性顆粒から再構成された水溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物を含み、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤および香味剤を含有する。
【0098】
経口投与のための単位剤形の調製に適した薬学的に許容され得る担体は、当技術分野で周知である。錠剤は、典型的には、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース）、結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロース）、崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、およびクロスカルメロース）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルク）として、従来の薬学的に適合性のアジュバントを含む。二酸化ケイ素などの滑剤が使用されて、粉末混合物の流動特性を改善し得る。着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ染料）が外観のために添加され得る。甘味料および香味剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよびフルーツフレーバー）は、チュアブル錠のための有用な補助剤である。カプセルは、典型的には、上に開示した１またはそれを超える固体希釈剤を含む。担体成分の選択は、味、コスト、および保存安定性などの副次的な懸案事項に依存するが、これらは重要ではなく、当業者によって容易に行うことができる。
【0099】
経口組成物はまた、液体溶液、エマルジョン、懸濁液などを含む。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容され得る担体は、当技術分野で周知である。シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび懸濁液のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁液の場合、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ、典型的な防腐剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上に開示される甘味料、香味剤および着色剤などの１またはそれを超える成分を含有していてもよい。
【0100】
そのような組成物はまた、従来の方法によって、典型的には、ｐＨまたは時間依存性コーティングでコーティングされてもよく、その結果、主題化合物は、所望の局所適用の近傍で、または所望の作用を延長するために様々な時点で消化管に放出される。そのような剤形には、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびシェラックのうちの１またはそれを超えるものが含まれるが、これらに限定されない。
【0101】
本明細書に記載の組成物は、必要に応じて他の薬物活性物質を含んでいてもよい。
【0102】
主題化合物の全身送達を達成するのに有用な他の組成物は、舌下、頬側および経鼻剤形を含む。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなどの可溶性充填剤物質、ならびにアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤のうちの１またはそれを超えるものを含む。上記で開示された沢剤、滑沢剤、甘味料、着色剤、酸化防止剤および香味剤が含まれていてもよい。
【0103】
局所眼科使用のために製剤化される液体組成物は、眼に局所投与され得るように製剤化される。快適性は、可能な限り最大化されるべきであるが、製剤の考慮事項（例えば、薬物安定性）が、最適ではない快適性を余儀なくさせる場合がある。快適性を最大化することができない場合、液体は、局所眼科使用について患者が耐えられるように製剤化する必要がある。さらに、眼科的に許容され得る液体は、単回使用のために包装されるべきか、または複数回の使用にわたる汚染を防止するために保存剤を含むべきである。
【0104】
眼科用途では、主なビヒクルとして生理食塩水を使用して溶液または薬剤が調製されることが多い。眼科用溶液は、好ましくは、適切な緩衝系を用いて快適なｐＨに維持されるべきである。製剤はまた、従来の薬学的に許容され得る保存剤、安定剤および界面活性剤を含有し得る。
【0105】
本明細書に開示される医薬組成物において使用され得る保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、アセテートおよび硝酸フェニル水銀が挙げられるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標） ８０である。同様に、様々な有用なビヒクルが本明細書に開示される眼科用調製物に使用され得る。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるが、これらに限定されない。
【0106】
必要または都合に応じて、等張性調整剤が加えられ得る。等張性調整剤としては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の適切な眼科的に許容され得る等張性調整剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【0107】
得られた調製物が眼科的に許容され得る限り、種々の緩衝剤およびｐＨ調整手段が使用され得る。多くの組成物について、ｐＨは４～９である。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。必要に応じて、酸または塩基が使用されて、これらの製剤のｐＨを調整することができる。
【0108】
同様の趣旨で、眼科的に許容され得る酸化防止剤としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0109】
眼科用調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤をその代わりに、またはそれと組み合わせて使用され得る。
【0110】
局所使用のために、本明細書に開示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液または懸濁液などが使用される。局所製剤は、通常、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存系および皮膚軟化剤から構成され得る。
【0111】
静脈内投与の場合、本明細書に記載の化合物および組成物は、食塩水またはデキストロース溶液などの薬学的に許容され得る希釈剤に溶解または分散され得る。所望のｐＨを達成するために、限定するものではないが、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸などの適切な賦形剤が含まれ得る。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２から８、または好ましくは４から７の範囲である。酸化防止賦形剤としては、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシレート、チオ尿素およびＥＤＴＡが挙げられ得る。最終的な静脈内組成物に見られる適切な賦形剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびにデキストロース、マンニトール、およびデキストランなどの炭水化物が挙げられ得る。さらなる許容され得る賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８，５２ ２３８－３１１、および、Ｎｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１，６５ ２８７－３３２に記載されており、これらはいずれも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。抗菌剤はまた、限定するものではないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールおよびクロロブタノールを含む静菌性または静真菌性溶液を得るために含まれてもよい。
【0112】
静脈内投与のための組成物は、投与直前に滅菌水、食塩水またはデキストロース水溶液などの適切な希釈剤で再構成される１またはそれを超える固体の形態で介護者に提供され得る。他の実施形態では、組成物は、すぐに非経口的に投与できる溶液で提供される。さらに他の実施形態では、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液の形で提供される。本明細書に記載の化合物と別の薬剤との組み合わせ物を投与することを含む実施形態では、その組み合わせ物を混合物として介護者に提供してもよく、または介護者が投与前に２つの薬剤を混合してもよく、または２つの薬剤が別々に投与されてもよい。
【0113】
本明細書に記載される活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物および処置されるべき症状に依存し、適切な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。
【0114】
処置方法
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される化合物および化合物を含む組成物で細菌感染症を処置する方法を含む。いくつかの方法は、本明細書に記載の化合物、組成物、医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含む）であり得る。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、本明細書に記載の細菌を含む。前述の内容から理解されるように、細菌感染症を処置する方法は、そのリスクがある対象における細菌感染症を予防する方法を含む。
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書に記載される化合物および化合物を含む組成物で細菌感染症を処置する方法を含む。いくつかの方法は、本明細書に記載の化合物、組成物、医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含む）であり得る。いくつかの実施形態では、細菌感染症は、本明細書に記載の細菌を含む。前述の内容から理解されるように、細菌感染症を処置する方法は、そのリスクがある対象における細菌感染症を予防する方法を含む。
【0115】
いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【0116】
さらなる実施形態は、化合物の組み合わせ物を、それを必要とする対象に投与することを含む。組み合わせ物は、本明細書に記載の化合物、組成物、医薬組成物と追加の薬剤とを含むことができる。
【0117】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物および／または医薬組成物を追加の薬剤と共投与することを含む。「共投与」とは、実際にいつまたはどのように投与されるかにかかわらず、２またはそれを超える薬剤が同時に患者の血流中に見出され得ることを意味する。一実施形態では、薬剤は同時に投与される。そのような一実施形態では、組み合わせた投与は、単一剤形の薬剤を組み合わせることによって達成される。別の実施形態では、薬剤は逐次投与される。一実施形態では、薬剤は、経口などの同じ経路を介して投与される。別の実施形態では、薬剤は、一方が経口投与され、他方が静脈内（ｉ．ｖ．）投与されるなど、異なる経路を介して投与される。
【0118】
追加の薬剤の例としては、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤が挙げられる。
【0119】
好ましい実施形態は、本明細書に記載の化合物、組成物または医薬組成物と、β－ラクタムなどの抗菌剤との組み合わせを含む。そのようなβ－ラクタムの例としては、アモキシシリン、アンピシリン（例えば、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（例えば、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフィデリコール、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナムが挙げられる。
【0120】
好ましい実施形態は、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、テビペネムピボキシル、アパペネム、およびパニペネムなどのβ－ラクタムを含む。
【0121】
さらなる好ましい実施形態は、アズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナムなどのβ－ラクタムを含む。
【0122】
さらに好ましい実施形態は、テビペネムピボキシルなどのβ－ラクタム抗菌剤を含む。
【0123】
さらに好ましい実施形態は、セフチブテンなどのβ－ラクタム抗菌剤を含む。
【0124】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物、組成物および／または医薬組成物と追加の薬剤との組み合わせを含み、追加の薬剤はモノバクタムを含む。モノバクタムの例としては、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、カルモナム、およびタブトキシンが挙げられる。いくつかのこのような実施形態では、化合物、組成物および／または医薬組成物は、クラスＡ、ＣまたはＤのベータラクタマーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物または医薬組成物を１またはそれを超えるさらなる薬剤と共投与することを含む。
【0125】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物、組成物および／または医薬組成物と追加の薬剤との組み合わせを含み、追加の薬剤はクラスＢのベータラクタマーゼ阻害剤を含む。クラスＢのベータラクタマーゼ阻害剤の例としては、ＭＥ１０７１（Ｙｏｓｈｉｋａｚｕ Ｉｓｈｉｉら、‘‘Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ ｗｉｔｈ ＭＥ１０７１，ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｅｔａｌｌｏ－β－Ｌａｃｔａｍａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｇａｉｎｓｔ Ｍｅｔａｌｌｏ－β－ｌａｃｔａｍａｓｅ Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｓｏｌａｔｅｓ．’’Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．ｄｏｉ：１０．１１２８／ＡＡＣ．０１３９７－０９（Ｊｕｌｙ ２０１０））が含まれる。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物または医薬組成物を１またはそれを超えるさらなる薬剤と共投与することを含む。
【0126】
いくつかの実施形態は、本明細書に記載の化合物、組成物および／または医薬組成物と追加の薬剤との組み合わせを含み、追加の薬剤は、クラスＡ、Ｂ、Ｃ、またはＤのベータラクタマーゼ阻害剤を含む１またはそれを超える薬剤を含む。いくつかの実施形態は、本明細書に記載される化合物、組成物または医薬組成物を１またはそれを超えるさらなる薬剤と共投与することを含む。
【0127】
適応症
本明細書に記載される化合物および化合物を含む組成物は、細菌感染症を処置するために使用され得る。本明細書に記載の化合物、組成物および方法で処置され得る細菌感染症は、広域スペクトルの細菌を含むことができる。生物の例としては、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性および嫌気性細菌、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、および他の生物が挙げられる。
本明細書に記載される化合物および化合物を含む組成物は、細菌感染症を処置するために使用され得る。本明細書に記載の化合物、組成物および方法で処置され得る細菌感染症は、広域スペクトルの細菌を含むことができる。生物の例としては、グラム陽性菌、グラム陰性菌、好気性および嫌気性細菌、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓａｒｃｉｎａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｐｒｏｔｅｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ、Ｎｉｓｓｅｒｉａ、Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、および他の生物が挙げられる。
【0128】
細菌感染症のさらなる例としては、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｐａｒａｔｙｐｈｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｄｕｃｒｅｙｉ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｃｏｌｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｋｉｎｇｅｌｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ３４５２Ａホモロジー群、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｈｙｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｏｍｉｎｉｓ、またはＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓが挙げられる。
【0129】
本発明をさらに説明するために、以下の実施例が含まれる。もちろん、これらの実施例は、本発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。特許請求の範囲内のこれらの例の変形は、当業者の範囲内にあり、本明細書に記載され、特許請求される本発明の範囲内にあると考えられる。読者は、本開示および当技術分野の技術を得た当業者が、網羅的な例なしに本発明を調製および使用することができることを理解するであろう。以下の実施例は、本発明をさらに説明するものであり、例示のみを目的として使用され、限定として見なされるべきではない。
【実施例】
【0130】
実施例
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムは、線源Ｘ線ビームを使用して反射ブラッグブレンターノ幾何学的形状用に構成された。Ｘ線源は、４０ｋＶおよび４４ｍａで動作するＣｕロングファインフォーカス管であった。その光源は、高角度の狭い線から低角度の広い長方形に変化する入射ビームプロファイルを試料に提供する。ビーム調整スリットをラインＸ線源に使用して、最大ビームサイズがラインに沿って、およびラインに垂直に１０ｍｍ未満であることを確実にした。ブラッグブレンターノ幾何学的形状は、受動発散および受容スリットによって制御されるパラ集束幾何学的形状であり、試料自体が光学系の集束構成要素として作用する。ブラッグブレンターノ幾何学的形状の固有の分解能は、一つには、使用される回折計の半径および受け入れスリットの幅によって支配される。典型的には、ピーク幅が０．１° ２θまたはそれ未満となるようにＲｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂを動作させる。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射ビーム経路および回折ビーム経路のいずれにおいても５．０度のソーラースリットによって制御された。分析の同日にＡＳＴＭケイ素標準を使用して機器を認定した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂ Ｘ線回折システムは、線源Ｘ線ビームを使用して反射ブラッグブレンターノ幾何学的形状用に構成された。Ｘ線源は、４０ｋＶおよび４４ｍａで動作するＣｕロングファインフォーカス管であった。その光源は、高角度の狭い線から低角度の広い長方形に変化する入射ビームプロファイルを試料に提供する。ビーム調整スリットをラインＸ線源に使用して、最大ビームサイズがラインに沿って、およびラインに垂直に１０ｍｍ未満であることを確実にした。ブラッグブレンターノ幾何学的形状は、受動発散および受容スリットによって制御されるパラ集束幾何学的形状であり、試料自体が光学系の集束構成要素として作用する。ブラッグブレンターノ幾何学的形状の固有の分解能は、一つには、使用される回折計の半径および受け入れスリットの幅によって支配される。典型的には、ピーク幅が０．１° ２θまたはそれ未満となるようにＲｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ－Ｌａｂを動作させる。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射ビーム経路および回折ビーム経路のいずれにおいても５．０度のソーラースリットによって制御された。分析の同日にＡＳＴＭケイ素標準を使用して機器を認定した。
【0131】
粉末試料を、試料表面を試料ホルダの基準面に対して平坦および水平に保つように軽く指で圧力をかけて低バックグラウンドＳｉホルダ内に準備した。有効ステップサイズ０．０２° ２θで６° ２θ／分の連続スキャンを使用して、各試料を２から４０° ２θまで分析した。
【0132】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ装置を用いて行った。インジウムを用いて装置温度較正を行った。それぞれの分析において、ＤＳＣセルを毎分約５０ｍＬの窒素パージ下に維持した。試料を標準的な圧着アルミニウムパンに入れ、約２５℃から３５０℃まで１０℃／分の速度で加熱した。
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ装置を用いて行った。インジウムを用いて装置温度較正を行った。それぞれの分析において、ＤＳＣセルを毎分約５０ｍＬの窒素パージ下に維持した。試料を標準的な圧着アルミニウムパンに入れ、約２５℃から３５０℃まで１０℃／分の速度で加熱した。
【0133】
融点（ＭＰ）分析
融点分析は、Ｓｔｕａｒｔ ＳＭＰ３融点装置を使用して行った。試料をガラスキャピラリに入れ、１０℃／分で加熱した。
融点分析は、Ｓｔｕａｒｔ ＳＭＰ３融点装置を使用して行った。試料をガラスキャピラリに入れ、１０℃／分で加熱した。
【0134】
熱重量（ＴＧ）分析
ＴＧ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ装置を用いて行った。機器の天秤はクラスＭの重量を使用して較正し、温度較正はアルメルを使用して行った。窒素パージは、天秤では約４０ｍＬ／分、炉では約６０ｍＬ／分であった。各試料を風袋計量済み白金皿に入れ、約２５℃から３５０℃まで１０℃／分の速度で加熱した。
ＴＧ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５５００ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ装置を用いて行った。機器の天秤はクラスＭの重量を使用して較正し、温度較正はアルメルを使用して行った。窒素パージは、天秤では約４０ｍＬ／分、炉では約６０ｍＬ／分であった。各試料を風袋計量済み白金皿に入れ、約２５℃から３５０℃まで１０℃／分の速度で加熱した。
【0135】
動的水蒸気収着（ＤＶＳ）分析
ＤＶＳ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎアナライザーを用いて行った。機器を標準重量で、湿度については臭化ナトリウム標準で較正した。分析のために、約２０ｍｇの試料を金属被覆石英パンに入れた。試料を２５℃で、１時間の最大平衡時間で、１０％の相対湿度（ＲＨ）ステップで、５から９５％ＲＨまで（吸着サイクル）分析し、９５から５％ＲＨまで（脱着サイクル）分析した。あるステップから次のステップへの移動は、０．０１％の重量変化の平衡基準を満たした後に、または平衡基準が満たされなかった場合には１時間後に、のいずれかに行った。重量変化率の値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を使用して計算した。ＤＶＳ分析の温度は、結果の成り行きに影響を及ぼす可能性がある。
ＤＶＳ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎアナライザーを用いて行った。機器を標準重量で、湿度については臭化ナトリウム標準で較正した。分析のために、約２０ｍｇの試料を金属被覆石英パンに入れた。試料を２５℃で、１時間の最大平衡時間で、１０％の相対湿度（ＲＨ）ステップで、５から９５％ＲＨまで（吸着サイクル）分析し、９５から５％ＲＨまで（脱着サイクル）分析した。あるステップから次のステップへの移動は、０．０１％の重量変化の平衡基準を満たした後に、または平衡基準が満たされなかった場合には１時間後に、のいずれかに行った。重量変化率の値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）を使用して計算した。ＤＶＳ分析の温度は、結果の成り行きに影響を及ぼす可能性がある。
【0136】
カールフィッシャー（ＫＦ）分析
カールフィッシャー分析は、オーブンアタッチメントを１７５℃に加熱したＭｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０電量ＫＦ滴定装置を使用して行った。１％の水を含有するヒドラナール水標準を使用して機器を較正した。滴定液は、ヒドラナールメタノール溶液であった。試料を三連で分析した。
カールフィッシャー分析は、オーブンアタッチメントを１７５℃に加熱したＭｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０電量ＫＦ滴定装置を使用して行った。１％の水を含有するヒドラナール水標準を使用して機器を較正した。滴定液は、ヒドラナールメタノール溶液であった。試料を三連で分析した。
【0137】
光学顕微鏡法
光学顕微鏡実験は、倍率１０倍のアイピースおよび倍率１０倍の対物レンズを備えたＬｅｉｃａ ＤＭ ２５００Ｐ化合物顕微鏡で、合計倍率１００倍で行った。画像は、ＱＩｍａｇｉｎｇ ＭｉｃｒｏＰｕｂｌｉｓｈｅｒ ３．３ ＲＴＶカメラを使用して撮影した。
光学顕微鏡実験は、倍率１０倍のアイピースおよび倍率１０倍の対物レンズを備えたＬｅｉｃａ ＤＭ ２５００Ｐ化合物顕微鏡で、合計倍率１００倍で行った。画像は、ＱＩｍａｇｉｎｇ ＭｉｃｒｏＰｕｂｌｉｓｈｅｒ ３．３ ＲＴＶカメラを使用して撮影した。
【0138】
赤外（ＩＲ）分光法
ＩＲスペクトルは、重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッターおよび電子温度制御（ＥＴＣ）Ｅｖｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ＩＲ源を備えたＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔモデル６７００フーリエ変換（ＦＴ）ＩＲ分光光度計を用いて得た。この機器は、ＳＭＡＲＴ ｉＴＲダイヤモンド減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリを用いて構成した。バックグラウンド（空気）および試料の単一ビーム走査を、スペクトル範囲４０００～４００ｃｍ－１にわたって２ｃｍ－１の分解能で１２８回の信号平均走査で収集した。最終的な試料スペクトルを自動的に計算し、Ｌｏｇ１／Ｒ単位で示した。認証されたポリスチレン標準を使用して波長較正を検証した。データの収集および処理は、Ｏｍｎｉｃ ９．７．４６ソフトウェアを使用して行った。
ＩＲスペクトルは、重水素化硫酸トリグリシン（ＤＴＧＳ）検出器、臭化カリウム（ＫＢｒ）ビームスプリッターおよび電子温度制御（ＥＴＣ）Ｅｖｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ＩＲ源を備えたＴｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔモデル６７００フーリエ変換（ＦＴ）ＩＲ分光光度計を用いて得た。この機器は、ＳＭＡＲＴ ｉＴＲダイヤモンド減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリを用いて構成した。バックグラウンド（空気）および試料の単一ビーム走査を、スペクトル範囲４０００～４００ｃｍ－１にわたって２ｃｍ－１の分解能で１２８回の信号平均走査で収集した。最終的な試料スペクトルを自動的に計算し、Ｌｏｇ１／Ｒ単位で示した。認証されたポリスチレン標準を使用して波長較正を検証した。データの収集および処理は、Ｏｍｎｉｃ ９．７．４６ソフトウェアを使用して行った。
【0139】
ラマン分光法
フーリエ変換（ＦＴ）ラマンスペクトルを、Ｎｅｘｕｓラマン付属品モジュールにインターフェース接続されたＮｉｃｏｌｅｔモデル６７００分光計で取得した。この機器は、１０２４ｎｍで動作するＮｄ：ＹＡＧレーザー、ＣａＦ２ビームスプリッター、およびインジウムガリウムヒ素検出器で構成される。ＯＭＮＩＣ ８．１ソフトウェアを、データ取得の制御およびスペクトルの処理に使用した。試料を分析のために３インチガラスＮＭＲ管に充填した。
フーリエ変換（ＦＴ）ラマンスペクトルを、Ｎｅｘｕｓラマン付属品モジュールにインターフェース接続されたＮｉｃｏｌｅｔモデル６７００分光計で取得した。この機器は、１０２４ｎｍで動作するＮｄ：ＹＡＧレーザー、ＣａＦ２ビームスプリッター、およびインジウムガリウムヒ素検出器で構成される。ＯＭＮＩＣ ８．１ソフトウェアを、データ取得の制御およびスペクトルの処理に使用した。試料を分析のために３インチガラスＮＭＲ管に充填した。
【0140】
低周波ラマン分光法
ラマン分光法は、赤外（ＩＲ）分光法に対する相補的な技術であり、両方の技術によって、研究している実体の完全な振動分析が得られる。市販のラマン装置は、典型的には、レイリー散乱を遮断し、約１００ｃｍ－１まで良好な品質のラマンスペクトルのみを得ることを可能にするノッチフィルターを利用する。フィルターの種類に応じて、約５００ｃｍ－１から５０ｃｍ－１またはそれより低いスペクトル領域は、低周波数ラマンスペクトル領域と呼ばれる。この領域では、振動モードは、有機化合物の結晶格子、または有機金属分子もしくは無機分子に組み込まれたものなどの重原子に由来する。結晶格子の固有振動数はフォノンモードと呼ばれる。フォノンモードは、基本構造、すなわち研究している特定の化合物の特定の結晶格子から生じる。異なる結晶形態は、典型的には、固有の結晶格子を表示し、したがって、固有のフォノンモードは、それぞれの異なる結晶形態に対して表示される。
ラマン分光法は、赤外（ＩＲ）分光法に対する相補的な技術であり、両方の技術によって、研究している実体の完全な振動分析が得られる。市販のラマン装置は、典型的には、レイリー散乱を遮断し、約１００ｃｍ－１まで良好な品質のラマンスペクトルのみを得ることを可能にするノッチフィルターを利用する。フィルターの種類に応じて、約５００ｃｍ－１から５０ｃｍ－１またはそれより低いスペクトル領域は、低周波数ラマンスペクトル領域と呼ばれる。この領域では、振動モードは、有機化合物の結晶格子、または有機金属分子もしくは無機分子に組み込まれたものなどの重原子に由来する。結晶格子の固有振動数はフォノンモードと呼ばれる。フォノンモードは、基本構造、すなわち研究している特定の化合物の特定の結晶格子から生じる。異なる結晶形態は、典型的には、固有の結晶格子を表示し、したがって、固有のフォノンモードは、それぞれの異なる結晶形態に対して表示される。
【0141】
新しいフィルター設計により、低周波（ＬＦ）ラマンスペクトルが利用可能になり、この領域が異なる結晶形態の同定／区別を可能にすることが実証されている（Ｒｏｙ，Ｓ．，Ｃｈａｍｂｅｒｌｉｎ，Ｂ．，ａｎｄ Ｍａｔｚｇｅｒ，Ａ．Ｊ．，‘‘Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｌｏｗ Ｗａｖｅｎｕｍｂｅｒ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，’’Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１３，１７，９７６－９８０を参照されたい）。ＬＦラマン分光法は、２２００ｃｍ－１から０ｃｍ－１のストークス領域および０ｃｍ－１から－９００ｃｍ－１のアンチストークス領域を含むラマンスペクトル領域のスペクトル取得を可能にする。ＬＦラマン分光法によりフォノンモード（結晶格子の固有振動数）を観測することができ、これを用いて結晶形態を区別することができる。フォノンモードに対応する同じ「鏡像」信号は、ストークス領域およびアンチストークス領域の両方で見えるが、ストークス信号は、アンチストークス信号よりも強度が強いため、通常、結晶形態を区別するために使用される。
【0142】
ＬＦラマンスペクトルは、ＯＮＤＡＸ ＴＨｚラマン系（励起レーザー８５３ｎｍ、ノッチフィルター）を備えたＲｅｎｉｓｈａｗラマンを用いて取得した。固体試料を１０秒の曝露時間および３２回の蓄積によって分析した。固体試料を金スライド上に広げ、固体試料と接触させたＯＮＤＡＸ ＴＲ－プローブ（Ｍａｒｑｍｅ ＴｒｉＸ）を用いて分析した。試料分析の前に硫黄参照標準を使用してＬＦ－ラマンを較正した。
【0143】
１３Ｃ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法
固体１３Ｃ交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００分光計で行った。各試料（約２００ｍｇ）を、後続のデータ取得のためにＫｅｌ－Ｆエンドキャップで閉じた４ｍｍジルコニアロータに充填した。アダマンタンは２９．５ｐｐｍに設定し、外部標準として使用した。使用された取得パラメータおよび処理パラメータを以下の表に示す。
固体１３Ｃ交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）実験を、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ ４００分光計で行った。各試料（約２００ｍｇ）を、後続のデータ取得のためにＫｅｌ－Ｆエンドキャップで閉じた４ｍｍジルコニアロータに充填した。アダマンタンは２９．５ｐｐｍに設定し、外部標準として使用した。使用された取得パラメータおよび処理パラメータを以下の表に示す。
【表1A】
【0144】
実施例１
（イソブチリルオキシ）メチル（１ａＲ，７ｂＳ）－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロベンゾ［ｅ］シクロプロパ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－４－カルボキシレート（ＩＩ’）の合成
アセトニトリル（ＡＣＮ）（２５ｍＬ）中の化合物（Ｉ）（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５．９２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．６２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の不均一混合物に対して、イソ酪酸クロロメチル（８．９ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この不均一混合物を５５℃で加熱した。５５℃で１６時間撹拌した後、ＨＰＬＣは９３．６％の変換を示す。反応混合物を０℃に冷却した。氷水（５０ｍＬ）を添加し、０℃で１分間撹拌した後、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を２０ｍＭのＮａＨＣＯ３で数回洗浄し（５０ｍＬで３回）、０．７μｍのＧＭＦシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を数ｍＬに濃縮した。ＡＣＮ（２５ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃でほぼ濃縮乾固した。残留油をＡＣＮ（２５ｍＬ）に取り込み、－５℃に冷却した。水（２５ｍＬ）を添加し、濁った溶液を－６℃に冷却した。温度を－５℃未満に維持しながら、２Ｎ ＮａＯＨ（７．１ｍＬ）をｐＨ９になるまでゆっくり添加して、二相混合物を得た。層を分離した（水層を維持）。水層をヘプタン（２５ｍＬ、水層を保持）で抽出した。無色の水層を室温で固体ＮａＣｌで飽和させて二相混合物を得た。層を分離した。水層をＡＣＮ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を数ｍＬに濃縮した。ＡＣＮ（２５ｍＬ）を添加し、不均一混合物を数ｍＬに濃縮した。酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）を添加し、不均一溶液を０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過して残留塩を除去した。透明な濾液を濃縮乾固させて無色油状ゲルを得、これを本明細書に記載のように結晶化させて化合物（ＩＩ）のナトリウム塩（すなわち、化合物（ＩＩ’））を得た。
（イソブチリルオキシ）メチル（１ａＲ，７ｂＳ）－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロベンゾ［ｅ］シクロプロパ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－４－カルボキシレート（ＩＩ’）の合成
アセトニトリル（ＡＣＮ）（２５ｍＬ）中の化合物（Ｉ）（５．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（５．９２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．６２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の不均一混合物に対して、イソ酪酸クロロメチル（８．９ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この不均一混合物を５５℃で加熱した。５５℃で１６時間撹拌した後、ＨＰＬＣは９３．６％の変換を示す。反応混合物を０℃に冷却した。氷水（５０ｍＬ）を添加し、０℃で１分間撹拌した後、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層を２０ｍＭのＮａＨＣＯ３で数回洗浄し（５０ｍＬで３回）、０．７μｍのＧＭＦシリンジフィルターを通して濾過した。濾液を数ｍＬに濃縮した。ＡＣＮ（２５ｍＬ）を添加し、溶液を２５℃でほぼ濃縮乾固した。残留油をＡＣＮ（２５ｍＬ）に取り込み、－５℃に冷却した。水（２５ｍＬ）を添加し、濁った溶液を－６℃に冷却した。温度を－５℃未満に維持しながら、２Ｎ ＮａＯＨ（７．１ｍＬ）をｐＨ９になるまでゆっくり添加して、二相混合物を得た。層を分離した（水層を維持）。水層をヘプタン（２５ｍＬ、水層を保持）で抽出した。無色の水層を室温で固体ＮａＣｌで飽和させて二相混合物を得た。層を分離した。水層をＡＣＮ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を数ｍＬに濃縮した。ＡＣＮ（２５ｍＬ）を添加し、不均一混合物を数ｍＬに濃縮した。酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）を添加し、不均一溶液を０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過して残留塩を除去した。透明な濾液を濃縮乾固させて無色油状ゲルを得、これを本明細書に記載のように結晶化させて化合物（ＩＩ）のナトリウム塩（すなわち、化合物（ＩＩ’））を得た。
【0145】
実施例２
（イソブチルオキシ）メチル（１ａＲ，７ｂＳ）－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロベンゾ［ｅ］シクロプロパ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－４－カルボキシレート（ＩＩ’）の代替合成
無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の化合物（Ｉ）（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．３２ｇ、８．８ｍｏｌ、０．５当量）および粉砕した無水Ｎａ２Ｂ４Ｏ７（５．３１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の不均一混合物に対して、イソ酪酸クロロメチル（５．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で加熱した。６０℃で１６時間撹拌し、室温で２日間撹拌した後、ＨＰＬＣによる変換は９７．５％であった。反応混合物を室温に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。氷水（２５ｍＬ）を０℃で添加した。０℃で５分間撹拌した後、二相不均一混合物をセライトで濾過し、塩およびパッドをＭＴＢＥですすいだ。透明な二相性濾液を分配し、有機層を、２０％ブラインを含有する水（２５ｍＬで２回）で、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固した。残留油をＡＣＮ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。冷水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。温度を５℃未満（ｐＨ＝７．６）に維持しながら２ＭのＮａ２ＣＯ３を添加した。次いで、２Ｎ ＮａＯＨをｐＨ１０．５（７．６ｍＬ）になるまで添加した。わずかに不均一な混合物をヘプタン（２５ｍＬで２回）で抽出した。水層を固体ＮａＣｌで飽和させ、層を分離した。水層をＡＣＮ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固した。残留油をＡＣＮ（２５ｍＬ）に溶解し、濃縮してほぼ乾燥させた。残留油を酢酸イソプロピル（ｉＰＡｃ）（２５ｍＬ）に溶解し、０．４５ｕｍのシリンジフィルターで仕上げ濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留油をｉＰＡｃ（３ｍＬ）、ＩＰＡ（１ｍＬ）およびヘプタン（２５ｍＬ）に溶解して、透明な溶液を得た。種を添加した後、ヘプタン（２５ｍＬ）をさらに添加した。室温で３０分間撹拌した後、白色スラリーを得た。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過によって回収し、１７／３ ヘプタン／ＩＰＡｃ（２０ｍＬ）ですすぎ、風乾し、次いで、高真空下で乾燥させて、化合物（ＩＩ’）を白色粉末として得た（４．６０１ｇ、収率７２．２％、純度９９．６７％、ｍｐ＝１４５．４℃、形態Ｂ）。
（イソブチルオキシ）メチル（１ａＲ，７ｂＳ）－５－フルオロ－２－ヒドロキシ－１，１ａ，２，７ｂ－テトラヒドロベンゾ［ｅ］シクロプロパ［ｃ］［１，２］オキサボリニン－４－カルボキシレート（ＩＩ’）の代替合成
無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の化合物（Ｉ）（５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．３２ｇ、８．８ｍｏｌ、０．５当量）および粉砕した無水Ｎａ２Ｂ４Ｏ７（５．３１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の不均一混合物に対して、イソ酪酸クロロメチル（５．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で加熱した。６０℃で１６時間撹拌し、室温で２日間撹拌した後、ＨＰＬＣによる変換は９７．５％であった。反応混合物を室温に冷却し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。氷水（２５ｍＬ）を０℃で添加した。０℃で５分間撹拌した後、二相不均一混合物をセライトで濾過し、塩およびパッドをＭＴＢＥですすいだ。透明な二相性濾液を分配し、有機層を、２０％ブラインを含有する水（２５ｍＬで２回）で、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮乾固した。残留油をＡＣＮ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。冷水（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。温度を５℃未満（ｐＨ＝７．６）に維持しながら２ＭのＮａ２ＣＯ３を添加した。次いで、２Ｎ ＮａＯＨをｐＨ１０．５（７．６ｍＬ）になるまで添加した。わずかに不均一な混合物をヘプタン（２５ｍＬで２回）で抽出した。水層を固体ＮａＣｌで飽和させ、層を分離した。水層をＡＣＮ（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾固した。残留油をＡＣＮ（２５ｍＬ）に溶解し、濃縮してほぼ乾燥させた。残留油を酢酸イソプロピル（ｉＰＡｃ）（２５ｍＬ）に溶解し、０．４５ｕｍのシリンジフィルターで仕上げ濾過した。濾液を濃縮乾固した。残留油をｉＰＡｃ（３ｍＬ）、ＩＰＡ（１ｍＬ）およびヘプタン（２５ｍＬ）に溶解して、透明な溶液を得た。種を添加した後、ヘプタン（２５ｍＬ）をさらに添加した。室温で３０分間撹拌した後、白色スラリーを得た。室温で一晩撹拌した後、固体を濾過によって回収し、１７／３ ヘプタン／ＩＰＡｃ（２０ｍＬ）ですすぎ、風乾し、次いで、高真空下で乾燥させて、化合物（ＩＩ’）を白色粉末として得た（４．６０１ｇ、収率７２．２％、純度９９．６７％、ｍｐ＝１４５．４℃、形態Ｂ）。
【0146】
実施例３
化合物（ＩＩ’）の形成に対する塩基の影響
実施例１および２の方法に従って化合物（ＩＩ’）を調製する場合の塩基の効果を研究した。塩基をＮａＨＣＯ３からＮａＨ２ＰＯ４に変更すると、化合物（Ｉ）の変換が改善された。さらに、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７の使用は、わずか０．５当量の塩基を使用した場合でさえ９６％の変換をもたらした。塩基をＮａＨ２ＰＯ４またはＮａ２Ｂ４Ｏ７のいずれかに変更すると、不純物であるイソブチリルオキシメチルイソブチレート（ＩＢＯＩＢ）の形成が有意に減少した。データを以下の表に示す。
化合物（ＩＩ’）の形成に対する塩基の影響
実施例１および２の方法に従って化合物（ＩＩ’）を調製する場合の塩基の効果を研究した。塩基をＮａＨＣＯ３からＮａＨ２ＰＯ４に変更すると、化合物（Ｉ）の変換が改善された。さらに、Ｎａ２Ｂ４Ｏ７の使用は、わずか０．５当量の塩基を使用した場合でさえ９６％の変換をもたらした。塩基をＮａＨ２ＰＯ４またはＮａ２Ｂ４Ｏ７のいずれかに変更すると、不純物であるイソブチリルオキシメチルイソブチレート（ＩＢＯＩＢ）の形成が有意に減少した。データを以下の表に示す。
【表1B】
【0147】
実施例４
血清活性化：化合物１、２またはＩＩを水に可溶化し、５０μｇ／ｍＬの濃度でラット、イヌ、サルおよびヒトの血清に添加した。試料を室温で１時間インキュベートし、次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して「活性」薬物含有量についてアッセイした。ミクロソーム活性化：化合物１、２、またはＩＩを水に可溶化し、ラット、イヌ、サル、およびヒトの肝臓ミクロソームに１μＭの濃度で添加した。試料を室温で１時間インキュベートし、次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して「活性」薬物含有量についてアッセイした。
血清活性化：化合物１、２またはＩＩを水に可溶化し、５０μｇ／ｍＬの濃度でラット、イヌ、サルおよびヒトの血清に添加した。試料を室温で１時間インキュベートし、次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して「活性」薬物含有量についてアッセイした。ミクロソーム活性化：化合物１、２、またはＩＩを水に可溶化し、ラット、イヌ、サル、およびヒトの肝臓ミクロソームに１μＭの濃度で添加した。試料を室温で１時間インキュベートし、次いで、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイを使用して「活性」薬物含有量についてアッセイした。
【表1】
【0148】
実施例５
動物（ラット、イヌ、またはサル）に、強制経口投与によって水中に製剤化された化合物１、２またはＩＩを投与した。様々な時点でＥＤＴＡ含有チューブに血液試料を採取した。遠心分離後、血漿試料を、化合物１、２またはＩＩならびに「活性」薬物含有量についてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。バイオアベイラビリティは、「活性」薬物の静脈内投与後のクリアランスと、化合物１、２、またはＩＩの経口投与後の「活性」薬物のクリアランスとを比較することによって決定した。
動物（ラット、イヌ、またはサル）に、強制経口投与によって水中に製剤化された化合物１、２またはＩＩを投与した。様々な時点でＥＤＴＡ含有チューブに血液試料を採取した。遠心分離後、血漿試料を、化合物１、２またはＩＩならびに「活性」薬物含有量についてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。バイオアベイラビリティは、「活性」薬物の静脈内投与後のクリアランスと、化合物１、２、またはＩＩの経口投与後の「活性」薬物のクリアランスとを比較することによって決定した。
【表2】
【0149】
１００ｍｇ／ｋｇの化合物２の経口バイオアベイラビリティは４６％であったが、化合物１および化合物ＩＩの経口バイオアベイラビリティは両方とも１００％であった。さらに、化合物２は結晶性ではなく、その安定性に影響を及ぼし得る。化合物１は、化合物２または化合物ＩＩのいずれよりも有意に遅いヒトミクロソーム活性化を有する。化合物ＩＩは、ミクロソーム活性化プロドラッグの最良の全体的プロファイルを有する。
【0150】
実施例６
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ａの調製
室温で、化合物（ＩＩ’）を酢酸イソプロピルとイソプロパノールの混合物に溶解する（体積比１：０．２、または化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬの酢酸イソプロピルおよび化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり０．４ｍＬのイソプロパノール）。完全に溶解した後、ｎ－ヘプタン（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり１０ｍＬ）を１時間以内の期間にわたって迅速に添加する。ｎ－ヘプタンの添加が完了した後、得られたスラリーをさらに８から１２時間撹拌する。スラリーを濾過し、濾過ケークをｎ－ヘプタンと酢酸イソプロピルの混合物（体積比９：１、化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる。
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ａの調製
室温で、化合物（ＩＩ’）を酢酸イソプロピルとイソプロパノールの混合物に溶解する（体積比１：０．２、または化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬの酢酸イソプロピルおよび化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり０．４ｍＬのイソプロパノール）。完全に溶解した後、ｎ－ヘプタン（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり１０ｍＬ）を１時間以内の期間にわたって迅速に添加する。ｎ－ヘプタンの添加が完了した後、得られたスラリーをさらに８から１２時間撹拌する。スラリーを濾過し、濾過ケークをｎ－ヘプタンと酢酸イソプロピルの混合物（体積比９：１、化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる。
【0151】
実施例７
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ａの代替調製
化合物ＩＩ’を酢酸イソプロピル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を５０℃で加熱した。ヘプタン（１０ｍＬ）を添加した後、種（約１０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。３０分かけて、混合物は、透明な溶液から、種が掻き回されて、不透明になり、わずかに不均一になり、濃厚なスラリーになった。より良好に撹拌するためにヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。５０℃で２時間撹拌した後、よりよく撹拌するためにヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、スラリーを室温に冷却した。室温で２時間撹拌した後、より良好に撹拌するためにヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。週末にわたって室温で撹拌した後、固体を濾過によって回収し、６／１ ヘプタン／酢酸イソプロピルですすぎ（１０ｍＬで２回）、風乾し、次いで高真空下で乾燥させて、白色粉末（４．２４ｇ、収率６６．６％）を得た。
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ａの代替調製
化合物ＩＩ’を酢酸イソプロピル（５ｍＬ）に溶解し、溶液を５０℃で加熱した。ヘプタン（１０ｍＬ）を添加した後、種（約１０ｍｇ）を添加し、混合物を５０℃で撹拌した。３０分かけて、混合物は、透明な溶液から、種が掻き回されて、不透明になり、わずかに不均一になり、濃厚なスラリーになった。より良好に撹拌するためにヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。５０℃で２時間撹拌した後、よりよく撹拌するためにヘプタン（１０ｍＬ）を添加し、スラリーを室温に冷却した。室温で２時間撹拌した後、より良好に撹拌するためにヘプタン（１０ｍＬ）を添加した。週末にわたって室温で撹拌した後、固体を濾過によって回収し、６／１ ヘプタン／酢酸イソプロピルですすぎ（１０ｍＬで２回）、風乾し、次いで高真空下で乾燥させて、白色粉末（４．２４ｇ、収率６６．６％）を得た。
【0152】
実施例８
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ａの代替調製
化合物ＩＩ’をヘキサンに溶解し、６０～６５℃に加熱した。ヘキサン：酢酸エチルの比が８５／１５（ｖ／ｖ）となるように酢酸エチルを加えた。混合物を５０℃に冷却し、５０℃で１日間撹拌した。混合物を室温にゆっくり冷却し、室温で３日間精置させて、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを得た。
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ａの代替調製
化合物ＩＩ’をヘキサンに溶解し、６０～６５℃に加熱した。ヘキサン：酢酸エチルの比が８５／１５（ｖ／ｖ）となるように酢酸エチルを加えた。混合物を５０℃に冷却し、５０℃で１日間撹拌した。混合物を室温にゆっくり冷却し、室温で３日間精置させて、化合物ＩＩ’の結晶形態Ａを得た。
【0153】
実施例９
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ｂの調製
室温で、化合物（ＩＩ’）を酢酸イソプロピルとイソプロパノールの混合物（体積比１：０．２、または化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬの酢酸イソプロピルおよび化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり０．４ｍＬのイソプロパノール）に溶解する。完全に溶解した後、ｎ－ヘプタン（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり１０ｍＬ）を、少なくとも８時間から１２時間までの期間にわたってゆっくり添加する。ｎ－ヘプタンの添加が完了した後、得られたスラリーをさらに８から１２時間撹拌する。スラリーを濾過し、濾過ケークをｎ－ヘプタンと酢酸イソプロピルの混合物（体積比９：１、化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる。
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ｂの調製
室温で、化合物（ＩＩ’）を酢酸イソプロピルとイソプロパノールの混合物（体積比１：０．２、または化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬの酢酸イソプロピルおよび化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり０．４ｍＬのイソプロパノール）に溶解する。完全に溶解した後、ｎ－ヘプタン（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり１０ｍＬ）を、少なくとも８時間から１２時間までの期間にわたってゆっくり添加する。ｎ－ヘプタンの添加が完了した後、得られたスラリーをさらに８から１２時間撹拌する。スラリーを濾過し、濾過ケークをｎ－ヘプタンと酢酸イソプロピルの混合物（体積比９：１、化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる。
【0154】
実施例１０
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ｂの代替調製
室温で、化合物（ＩＩ’）を酢酸イソプロピルとイソプロパノールの混合物（体積比１：０．２、または化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬの酢酸イソプロピルおよび化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり０．４ｍＬのイソプロパノール）に溶解する。完全に溶解した後、ｎ－ヘプタン（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり４ｍＬ）を添加する。溶液は透明を維持する。形態Ｂの化合物（ＩＩ’）の種結晶を添加する（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり１０ｍｇ）。その後、ｎ－ヘプタン（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり５ｍＬ）を少なくとも７時間にわたってゆっくり添加する。ｎ－ヘプタンの添加が完了した後、得られたスラリーをさらに８から１２時間撹拌する。スラリーを濾過し、濾過ケークをｎ－ヘプタンと酢酸イソプロピルの混合物（体積比９：１、化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる。
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ｂの代替調製
室温で、化合物（ＩＩ’）を酢酸イソプロピルとイソプロパノールの混合物（体積比１：０．２、または化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬの酢酸イソプロピルおよび化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり０．４ｍＬのイソプロパノール）に溶解する。完全に溶解した後、ｎ－ヘプタン（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり４ｍＬ）を添加する。溶液は透明を維持する。形態Ｂの化合物（ＩＩ’）の種結晶を添加する（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり１０ｍｇ）。その後、ｎ－ヘプタン（化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり５ｍＬ）を少なくとも７時間にわたってゆっくり添加する。ｎ－ヘプタンの添加が完了した後、得られたスラリーをさらに８から１２時間撹拌する。スラリーを濾過し、濾過ケークをｎ－ヘプタンと酢酸イソプロピルの混合物（体積比９：１、化合物（ＩＩ’）１ｇ当たり２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させる。
【0155】
実施例１１
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ｂの代替調製
化合物ＩＩ’（５ｇスケール）を酢酸イソプロピル（２．５ｍＬ）およびイソプロパノール（２．５ｍＬ）に溶解した。ヘプタン（１５ｍＬ）を添加した後、種（約１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３０分かけて、混合物は、透明な溶液から、種が掻き回されて、不透明になり、わずかに不均一になり、濃厚なスラリーになった。より良好に撹拌するために、ヘプタン（５ｍＬを３回）を１時間にわたって添加した。室温で１６時間撹拌した後、固体を濾過によって回収し、１０／１／１ ヘプタン／酢酸イソプロピル／イソプロパノール（１０ｍＬで２回）ですすぎ、風乾し、次いで高真空下で乾燥させて、白色粉末（４．２４ｇ、収率５６．６％）を得た。
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ｂの代替調製
化合物ＩＩ’（５ｇスケール）を酢酸イソプロピル（２．５ｍＬ）およびイソプロパノール（２．５ｍＬ）に溶解した。ヘプタン（１５ｍＬ）を添加した後、種（約１０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。３０分かけて、混合物は、透明な溶液から、種が掻き回されて、不透明になり、わずかに不均一になり、濃厚なスラリーになった。より良好に撹拌するために、ヘプタン（５ｍＬを３回）を１時間にわたって添加した。室温で１６時間撹拌した後、固体を濾過によって回収し、１０／１／１ ヘプタン／酢酸イソプロピル／イソプロパノール（１０ｍＬで２回）ですすぎ、風乾し、次いで高真空下で乾燥させて、白色粉末（４．２４ｇ、収率５６．６％）を得た。
【0156】
実施例１２
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ｂの代替調製
化合物ＩＩ’（２００ｍｇスケール）をイソプロパノール（０．３ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱して、ほとんど透明な溶液を形成した。５０℃でさらに５～１０分間加熱した後、固体が沈殿し始めた。溶液を室温まで徐冷し、スラリーを室温で１日放置させた。固体を回収し、ヘキサンに懸濁し、真空濾過によって単離して、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂを得た。
化合物（ＩＩ’）の結晶形態Ｂの代替調製
化合物ＩＩ’（２００ｍｇスケール）をイソプロパノール（０．３ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱して、ほとんど透明な溶液を形成した。５０℃でさらに５～１０分間加熱した後、固体が沈殿し始めた。溶液を室温まで徐冷し、スラリーを室温で１日放置させた。固体を回収し、ヘキサンに懸濁し、真空濾過によって単離して、化合物ＩＩ’の結晶形態Ｂを得た。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【国際調査報告】