特表 2023-518508 腫瘍を治療するための抗ＨＥＲ２抗体とＣＤＫ阻害剤の組み合わせ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-01

(54)【発明の名称】腫瘍を治療するための抗ＨＥＲ２抗体とＣＤＫ阻害剤の組み合わせ

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20230424BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230424BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20230424BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230424BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230424BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20230424BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20230424BHJP

   A61K 31/565 20060101ALI20230424BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20230424BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61P35/00

A61P35/04

A61K39/395 E

A61K39/395 T

A61P43/00 111

A61K31/506

A61K31/519

A61K31/565

A61P43/00 121

C12N15/13 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022557671

(86)(22)【出願日】2021-03-26

(85)【翻訳文提出日】2022-11-18

(86)【国際出願番号】 CN2021083309

(87)【国際公開番号】W WO2021190637

(87)【国際公開日】2021-09-30

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/081773

(32)【優先日】2020-03-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2020/081761

(32)【優先日】2020-03-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518320030

【氏名又は名称】江蘇康寧杰瑞生物制薬有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】シュー ティン

(72)【発明者】

【氏名】シュー ジュンファン

(72)【発明者】

【氏名】ワン ピーリン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン ジン

(72)【発明者】

【氏名】ファン ジアヂュー

(72)【発明者】

【氏名】ユン リーホン

(72)【発明者】

【氏名】ドン ヤンロン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA20

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC421

4C084ZC422

4C084ZC751

4C085AA13

4C085BB31

4C085CC22

4C085DD61

4C085EE03

4C085GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086CB09

4C086DA09

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC42

4C086ZC75

(57)【要約】

【要約】
本願発明は、HER2阻害剤またはCDK4および/またはCDK6を阻害するCDK阻害剤を含む医薬品を提供するものである。本願発明は、CDK阻害剤と組み合わせて腫瘍を治療するためのHER2阻害剤の使用、および腫瘍を治療するための医薬の調製におけるそれらの使用をさらに提供するものである。本発明の組み合わせは、腫瘍阻害を著しく増強する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１のHER2抗原および第2のHER2抗原に結合することが可能なHER2阻害剤、およびCDK4および/またはCDK6を阻害することが可能なCDK阻害剤を含む、
医薬品。

【請求項2】

前記医薬品は、組成物である、請求項1に記載の医薬品。

【請求項3】

前記HER2は、ヒトHER2である、
請求項1～2のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項4】

前記第１のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン2 (ECD2)内のエピトープを含む、
請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項5】

前記第2のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン2 (ECD2)内のエピトープを含む、
請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項6】

前記第2のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン4 (ECD4)内のエピトープを含む、
請求項1～5のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項7】

前記HER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分である、
請求項1～6のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項8】

前記抗原結合部分は、Fab、Fab’、F(ab)2、Fv断片、F(ab’)2、scFv、di-scFvおよび/またはdAbを含む、
請求項1～7のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項9】

前記HER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であり、前記二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の軽鎖および第2の軽鎖を含み、前記第１の軽鎖および前記第2の軽鎖は、同一のアミノ酸配列を有する、
請求項1～8のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項10】

前記HER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であり、前記二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の重鎖および第2の重鎖を含み、前記第１の重鎖および前記第2の重鎖は、それぞれ生理的条件下またはインビトロでのタンパク質発現中に前記軽鎖と正しく集合することができる、
請求項1～9のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項11】

前記第１の軽鎖および前記第2の軽鎖は、ペルツズマブの重鎖およびトラスツズマブの重鎖とそれぞれ集合することができる、
請求項9～10のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項12】

前記第１の軽鎖および/または前記第2の軽鎖の可変領域は、SEQ ID NO: 1～6のいずれかで表されるアミノ酸配列を有する、
請求項9～11のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項13】

前記第１の軽鎖および/または前記第2の軽鎖の可変領域は、SEQ ID NO: 1で表されるアミノ酸配列を有する、
請求項9～12のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項14】

前記第１の軽鎖および前記第2の軽鎖は、それぞれペルツズマブまたはその変異体の軽鎖、トラスツズマブまたはその変異体の軽鎖から選択される、
請求項9～13のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項15】

前記第１の軽鎖は、SEQ ID NO: 7～12のいずれかで表されるアミノ酸配列を有し、および/または前記第2の軽鎖は、SEQ ID NO: 7～12のいずれかで表されるアミノ酸配列を有する、
請求項9～14のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項16】

前記重鎖可変領域は、それぞれペルツズマブの重鎖可変領域およびトラスツズマブの重鎖可変領域である、
請求項9～15のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項17】

前記第１の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO: 13で表されるアミノ酸配列を有し、前記第2の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO: 14で表されるアミノ酸配列を有する、
請求項9～16のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項18】

前記第１の重鎖および前記第2の重鎖は、ヒトIgG定常領域に由来する定常領域を含む、
請求項9～17のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項19】

前記重鎖のFc断片配列は、SEQ ID NO: 19～49、51～52のいずれかで表される配列を有する、
請求項9～18のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項20】

前記2本の重鎖は、SEQ ID NO: 15～18のいずれかで表される配列を有する、
請求項9～19のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項21】

前記CDK4は、ヒトCDK4であり、および/またはCDK6は、ヒトCDK6である、
請求項1～20のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項22】

前記CDK阻害剤は、式Iの構造：

【化1】

を有し、
ここで、XはCR⁹またはNであり； R¹はC_1-8アルキル、CN、C(O)OR⁴またはCONR⁵R⁶、5～14員ヘテロアリールまたは3～14員シクロヘテロアルキルであり； R²はC_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキルまたは5～14員ヘテロアリールであり、ここで、R²は1つ以上のC_1-8アルキルまたはOHで置換されていてよく； Lは結合、C_1-8アルキレン、C(O)またはC(O)NR¹⁰であり、ここで、Lは置換されていても置換されていなくてもよく；YはH、R¹¹、NR¹²R¹³、OH、または以下の基の一部：

【化2】

であり、ここで、YはCR⁹またはNであり；ここで、0～3個のR⁸は存在してもよく、R⁸はC_1-8アルキル、オキソ、ハロゲンであるか、または2つ以上のR⁸は架橋アルキルを形成してもよく；WはCR⁹またはNであり； R³はH、C_1-8アルキル、C_1-8アルキルR¹⁴、C_3-14シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル、C_1-8アルキルOH、C(O)NR¹⁴R¹⁵、Ci-gシアノアルキル、C(O)R¹⁴、C_0-8アルキルC(0)C₀-₈アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、SO₂C_1-8アルキル、C_1-8アルキルC_3-14シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC_3-14シクロアルキル、C_1-8アルコキシまたはOHであり、R³がHではない場合、置換されていても置換されていなくてもよく、R⁹はHまたはハロゲンであり；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれH、C_1-8アルキル、C₃-Hシクロアルキル、3～14員シクロヘテロアルキル、Cβ-uアリール、5～14員ヘテロアリール、アルコキシ、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH₃、C(O)C_1-3アルキル、C_1-8アルキルNH₂、C_1-6アルキルOHから独立して選択され、ここで、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は、Hでない場合、置換されていても置換されていなくてもよく；mおよびnは独立して0～2であり；および
ここで、L、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵はC_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-14シクロアルキル、5～14員ヘテロアリール、C₆-₁₄アリール、3～14員シクロヘテロアルキル、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよい、
請求項1～21のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項23】

RはH、C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、C(O)Ci-Sアルキル、C_1-8アルキルOH、Ci-gシアノアルキル、C_0-8アルキルC(0)C₀-₈アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、C_1-8アルキルC_3-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、C_0-8アルコキシ、C_1-8アルキルR¹⁴、C_1-8ハロアルキルまたはC(O)Rであり、OH、CN、FまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよく、ここで、RおよびRはそれぞれH、C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C_1-3アルキル、C_1-8アルキルNH₂またはC₁-₆アルキルOHからなる群から独立して選択される、
請求項22に記載の医薬品。

【請求項24】

RはH、C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、C(O)Ci-Sアルキル、Ci-₈アルキルOH、Ci-gシアノアルキル、C_0-8アルキルC(0)C_0-8アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、C_1-8アルキルC_3-14シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC_3-14シクロアルキル、C_0-8アルコキシ、C_1-8アルキルR¹⁴、C_1-8ハロアルキルまたはC(O)Rであり、OH、CN、FまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよく、ここで、RおよびRはそれぞれH、C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C_1-3アルキル、C_1-8アルキルNH₂またはC_1-6アルキルOHから独立して選択される、
請求項22～23のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項25】

Yは、H、OHであるか、または、以下の基の一部：

【化3】

であり、
ここで、YはNであり、WはCR⁹またはNであり；ここで、0～2個のRは存在してもよく、RはC_1-8アルキル、オキソであるか、または2つ以上のRは架橋アルキルを形成してもよい、
請求項22～24のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項26】

Lは、結合、Ci-sアルキレンまたはC(O)NHまたはC(O)である、
請求項22～25のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項27】

R²は、C₃-_Hシクロアルキルである、
請求項22～26のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項28】

Rは、シクロペンタンである、
請求項22～27のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項29】

R¹は、CN、C(O)OR⁴、CONR⁵Rまたは5～14員ヘテロアリールである、
請求項22～28のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項30】

Rは、CONRRであり、R⁵およびR⁶は、C_1-8アルキルである、
請求項22～29のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項31】

Xは、CRである、
請求項22～30のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項32】

1つのXは、Nであり、もう1つのXは、CRである、
請求項22～31のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項33】

Xは、CRであり、Yは、

【化4】

であり、
ここで、mおよびnは、1であり、YおよびWは、Nである、
請求項22～32のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項34】

前記CDK阻害剤は、式Iaの構造：

【化5】

を有し、 R⁵⁰はCONR⁵⁴R⁵⁵またはCNであり； R⁵¹は、非置換であってもよく、またはC_1-3アルキルあるいはOHで置換されたC₃-_Hシクロアルキルであってもよく； ZはCHまたはNであり；および VはNR⁵⁶またはCHR⁵⁷であり； R⁵⁴およびR⁵⁵は独立してH、C_1-3アルキルであり、 R⁵²、R⁵³、R⁵⁶およびR⁵⁷は独立してH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、C_1-8ハロアルキル、NR⁵⁸R⁵⁹、C(O)OR⁶⁰、C(O)C_1-8アルキル、C_0-8アルキルC(0)C_0-8アルキル-NR⁶¹R⁶²、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキル0R⁶³、C(O)-5-Hシクロヘテロアルキル、C₃-_Hシクロアルキルであり、これらの各々はHではない場合、C_1-8アルキル、OHまたはCNのうち1つ以上で置換されていてもよく； R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は、HまたはC_1-8アルキルである、
請求項1～33のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項35】

前記CDK阻害剤は、7-シクロペンチル-2-[5-(3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボニトリル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-フルオロエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-[5-(4-カルバモイルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-{5-[4-(2-アミノ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-メトキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l,2']ビピラジニル-5'-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((R)-3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((S)-3-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシ-l-メチルエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル；7-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((S)-3-メチルピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(4-メチル-ペンチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[6-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(1’-イソプロピル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[(R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[(S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ジメチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-エチル-ブチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-{5-[4-(2-シクロヘキシル-アセチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(3-シクロペンチル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸メチル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-イソプロポキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチル；4-(6-{7-シクロペンチル-6-[(2-ヒドロキシエチル)メチル-カルバモイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)ピペラジン-l-カルボン酸tert‐ブチル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-メチル-ブチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[1’-(2-ヒドロキシエチル)-1’,2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-酢酸；および2-{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-プロピオン酸、またはその薬学的に許容される塩から選択される、
請求項22～34のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項36】

前記CDK阻害剤は、式IIの構造：

【化6】

を有し、 R1はC₃-C₅アルキル、C₃-C₅シクロアルキルまたはシクロプロピル-メチルであり；R2およびR3はHまたはフッ素であり、ここで、R2またはR3のうち少なくとも1つはフッ素であり；R4はHまたはCH₃であり； R5はCi-C₆アルキルまたは-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はC1-C3アルキルであり；QはCH₂、O、Sまたは直接結合であり；および WおよびYはCまたはNであり、ここで、WまたはYの少なくとも1つはNであり、ここで、QはOまたはSの場合、WはCであるか、またはその薬学的に許容される塩である、
請求項1～22のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項37】

R1は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロプロピル-メチルである、
請求項36に記載の医薬品。

【請求項38】

R1は、イソプロピルである、
請求項37に記載の医薬品。

【請求項39】

R2およびR3は、それぞれフッ素である、
請求項36～38のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項40】

R4は、Hである、
請求項36～39のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項41】

R5は、C₁-C₃アルキルである、
請求項36～40のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項42】

Qは、CH₂または直接結合である、
請求項36～41のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項43】

Qは、CH₂である、
請求項42に記載の医薬品。

【請求項44】

Yは、Nである、
請求項36～43のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項45】

Wは、Nである、
請求項36～44のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項46】

前記CDK阻害剤は、

【化7】

からなる群より選択される、
請求項36～45のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項47】

前記CDK阻害剤は、

【化8】

である、
請求項36～46のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項48】

前記CDK阻害剤は、式IIIの構造：

【化9】

を有し、 X¹、X²およびX³は独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、CN、NO₂、OR⁵、NR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、S(O)_nR⁵、CONR⁵R⁶、NR⁵COR⁶、NR⁵SO₂R⁶、SO₂NR⁵R⁶およびP(O)(OR⁵)(OR⁶)であり；ただし、X¹、X²およびX³のうち少なくとも1つが水素であることが前提条件であり； nは0、1および2から選択され； R¹は各場合において独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキルまたはC₃-C₇シクロアルキルであり； R²およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、C₁-C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR⁵、SR⁵、NR⁵R⁶、N(O)R⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸、COR⁵、(CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷、CO₂R⁵、CONR⁵R⁶、C(O)NR⁵SO₂R⁶、NR⁵SO₂R⁶、C(O)NR⁵OR⁶、S(O)_nR⁵、SO₂NR⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸)、(CR⁵R⁶)_m-アリール、(CR⁵R⁶)_m-ヘテロアリール、T(CH₂)_mQR⁵、-C(O)T(CH₂)_mQR⁵、NR⁵C(O)T(CH₂)_mQR⁵および-CR⁵=CR⁶C(O)R⁷から独立して選択され；または R¹およびR²は3～7個の環員、好ましくは5～6個の環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうちの4個までは任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C₁-C₈アルキル、低級C₁-C₈アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノ、(CH₂)_mC(O)NR⁵R⁶およびO(CH₂)_mC(O)OR⁵から独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし； TはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸WまたはCR⁷R⁸であり； QはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸W、CO₂、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_mS(O)_nR⁸、(CH₂)-ヘテロアリールまたは3～7個の環員を含む炭素環式基であり、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、炭素環式基は、非置換であるか、またはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており； Wは、塩化物、臭化物、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり； mは、0、1、2、3、4、5および6から選択され； R⁴とX¹、X²およびX³の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)、C(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷、(CH₂)_mSO₂NR⁷R⁸およびC(O)R⁷から独立して選択される4個までの基で置換される芳香環を形成してもよく； R³は水素、アリール、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇シクロアルキルまたはC₃-C₇-ヘテロシクリルであり； R⁵およびR⁶はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または R⁵およびR⁶は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)_mC(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷および(CH₂)SO₂NR⁷R⁸から独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており； R⁷およびR⁸はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または R⁷およびR⁸は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、前記環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、ならびにプロドラッグ、
請求項1～22のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項49】

前記CDK阻害剤は、式IVの構造：

【化10】

を有し、
ここで、X¹、X²およびX³は独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、CN、NO₂、OR⁵、NR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、S(O)_nR⁵、CONR⁵R⁶、NR⁵COR⁶、NR⁵SO₂R⁶、SO₂NR⁵R⁶およびP(O)(OR⁵)(OR⁶)であり；ただし、X¹、X²およびX³のうち少なくとも1つが水素であることが前提条件であり； nは、0、1および2から選択され； R¹は各場合において独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキルまたはC₃-C₇シクロアルキルであり； R²およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、C₁-C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR⁵、SR⁵、NR⁵R⁶、N(O)R⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸、COR⁵、(CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷、CO₂R⁵、CONR⁵R⁶、C(O)NR⁵SO₂R⁶、NR⁵SO₂R⁶、C(O)NR⁵OR⁶、S(O)_nR⁵、SO₂NR⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸)、(CR⁵R⁶)_m-アリール、(CR⁵R⁶)_m-ヘテロアリール、T(CH₂)_mQR⁵、-C(O)T(CH₂)_mQR⁵、NR⁵C(O)T(CH₂)_mQR⁵および-CR⁵=CR⁶C(O)R⁷から独立して選択され；または R¹およびR²は3～7個の環員、好ましくは5～6個の環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうちの4個までは任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C₁-C₈アルキル、低級C₁-C₈アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノ、(CH₂)_mC(O)NR⁵R⁶およびO(CH₂)_mC(O)OR⁵から独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし； TはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸WまたはCR⁷R⁸であり； QはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸W、CO₂、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_mS(O)_nR⁸、(CH₂)-ヘテロアリールまたは3～7個の環員を含む炭素環式基であり、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており；
Wは、塩化物、臭化物、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり；
mは、0、1、2、3、4、5および6から選択され； R⁴とX¹、X²およびX³の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂),C(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷、(CH₂)_mSO₂NR⁷R⁸およびC(O)R⁷から独立して選択される4個までの基で置換される芳香環を形成してもよく； R³は水素、アリール、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇シクロアルキルまたはC₃-C₇-ヘテロシクリルであり；
R⁵およびR⁶はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
R⁵およびR⁶は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)_mC(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷および(CH₂)SO₂NR⁷R⁸から独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；
R⁷およびR⁸はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
R⁷およびR⁸は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、ならびにプロドラッグ、
請求項48に記載の医薬品。

【請求項50】

R³は、シクロペンチルである、
請求項48～49のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項51】

R¹は、アルキルである、
請求項48～50のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項52】

R¹は、メチルである、
請求項48～51のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項53】

R²は、(CO)CH₃である、
請求項48～52のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項54】

前記化合物は、8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル塩酸塩、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-1-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロヘキシル-2-(ピリジン-2-イル-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8イソプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-イソプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロヘキシル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロヘキシル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2,6-イルジアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、(1-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミド酸tert‐ブチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アゼパン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシエチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-エトキシエチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、[8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル]-カルバミド酸ベンジル、8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-プロピオニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリ


ジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピリミジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-81H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン


、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロ


ペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-([1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(1,1-ジオキソ-116-チオモルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(3-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-アセチル-5-メチル-7-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、4-[6-アセチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-3-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-カルボン酸、2-(6-アセチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、3-{2-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ}-プロピオン酸、[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸、8-シクロペンチル-2-(5-{2-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-エトキシ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-ベンゼンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-{5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-(5-{[3-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-{5-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-5-メチル-2-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-ピペリジン-4-イル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-アセチル-2-[5-(3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-メトキシメチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンからなる群より選択される、
請求項48～53のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項55】

前記化合物は、 8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル塩酸塩、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロヘキシル-2-(ピリジン-2-イル-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンからなる群より選択される、
請求項54に記載の組成物。

【請求項56】

前記化合物は、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである、
請求項48～56のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項57】

さらに、フルベストラントを含む、
請求項1～56のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項58】

前記HER2阻害剤と前記CDK阻害剤は、組成物で相互に混合されていない、
請求項1～57のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項59】

前記HER2阻害剤、前記CDK阻害剤およびフルベストラントは、組成物で相互に混合されていない、
請求項1～58のいずれか一項に記載の医薬品。

【請求項60】

必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍の増殖を阻害するための医薬の調製におけるHER2阻害剤とCDK阻害剤の組み合わせの使用であって、前記HER2阻害剤は、請求項1～59のいずれか一項に定義される通りであり、前記CDK阻害剤は、請求項1～59のいずれか一項に定義される通りである、
使用。

【請求項61】

必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍の増殖を阻害するための医薬の調製における組成物の使用であって、前記組成物は、請求項1～59のいずれか一項に定義される通りである、
使用。

【請求項62】

必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍の増殖を阻害するための方法であって、前記被験者に請求項1～59のいずれか一項に記載の前記HER2阻害剤と請求項1～59のいずれか一項に記載の前記CDK阻害剤の組み合わせを投与することを含む、
方法。

【請求項63】

必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍の増殖を阻害するための方法であって、前記被験者に請求項1～59のいずれか一項に記載の前記組成物を投与することを含む、
方法。

【請求項64】

前記腫瘍は、固形腫瘍を含む、
請求項62～63のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記腫瘍は、転移性腫瘍、初期腫瘍および/または局所進行性腫瘍を含む、
請求項62～64のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記腫瘍は、HER2陽性腫瘍および/またはHER2低発現腫瘍を含む、
請求項62～65のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記腫瘍は、乳癌および/または胃癌を含む、
請求項62～66のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記乳癌は、HER2陽性乳癌および/またはHER2低発現乳癌を含む、
請求項67に記載の方法。

【請求項69】

前記腫瘍は、HR陰性またはHR陽性乳癌である、
請求項62～68のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記乳癌は、初期乳癌、局所進行性乳癌および/または転移性乳癌を含み、および/または前記胃癌は、初期胃癌、局所進行性胃癌および/または転移性胃癌を含む、
請求項67～69のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記腫瘍は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸-直腸癌、すい臓癌、甲状腺癌、胆道癌、頬腔および咽頭癌(口腔)、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、ケラトアカントーマ、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、腎細胞癌、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞癌および白血病からなる群より選択される、
請求項62～70のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記HER2阻害剤は、静脈内注射用に配合されている、
請求項62～71のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

前記HER2阻害剤は、約1 mg/kgから約30 mg/kgの用量で、必要のある被験者に投与される、
請求項62～72のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記HER2阻害剤は、2週間ごとに必要のある被験者に投与される、
請求項62～73のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

前記CDK阻害剤は、経口用に配合されている、
請求項62～74のいずれか一項に記載の方法。

【請求項76】

前記CDK阻害剤は、約10 mg/kgから約50 mg/kgの用量で、必要のある被験者に投与される、
請求項62～75のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記CDK阻害剤は、必要のある被験者に3週間毎日投与される、
請求項62～76のいずれか一項に記載の方法。

【請求項78】

さらに、有効量のフルベストラントを前記被験者に投与することを含む、
請求項62～77のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

前記医薬品中のフルベストラントは、筋肉内注射用に配合されている、
請求項78に記載の方法。

【請求項80】

前記医薬品中のフルベストラントは、約400 mgから約600 mgの用量で、必要のある被験者に投与される、
請求項78～79のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記医薬品中のフルベストラントは、サイクル1における1日目および15日目に、そしてその後の各28日サイクルの1日目に、必要のある被験者に投与される、
請求項78～80のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記被験者は、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法に反応しない、
請求項62～81のいずれか一項に記載の方法。

【請求項83】

前記HER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、HER2-ADC、MBCホルモン、タキサン、ピロチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブを投与することを含む、
請求項82に記載の方法。

【請求項84】

前記HER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、ドセタキセル、カペシタビンおよび/またはラパチニブを投与することを含む、
請求項82～84のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

HER2は、AKTおよびmTORを介した構成的シグナル伝達を導く受容体チロシンキナーゼファミリーに属している。サイクリンD1-CDK4/6は、mTORC1阻害剤TSC2のリン酸化および不活性化を誘導することにより、HER2シグナル伝達に関与することができる。前臨床モデルにおいて、CDK4/6阻害剤はHER2活性を増強し、HER2キナーゼ阻害剤または抗HER2抗体に対する感受性を高めることが示されている。

【0002】

そして、HER2二重遮断とHER2陽性転移性乳癌(MBC)に対するCDK4/6阻害剤による抗腫瘍活性を臨床試験で探ることが緊急かつ必要であるとしている。

【発明の概要】

【0003】

願発明は、HER2阻害剤、およびCDK4および/またはCDK6を阻害するCDK阻害剤を含む医薬品を提供した。本願発明は、必要のある被験者のがんを治療するための医薬の調製に用いられる本願発明のCDK阻害剤と組み合わせたHER2阻害剤をさらに提供した。本願発明のHER2阻害剤とCDK阻害剤の組み合わせは、腫瘍阻害を有意に増強する。

【0004】

一方、本願発明は、第１のHER2抗原および第2のHER2抗原に結合することが可能なHER2阻害剤、およびCDK4および/またはCDK6を阻害することが可能なCDK阻害剤を含む医薬品を提供した。

【0005】

いくつかの実施形態において、上記の医薬品は、組成物である。

【0006】

いくつかの実施形態において、上記のHER2は、ヒトHER2である。

【0007】

いくつかの実施形態において、上記の第１のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン2 (ECD2)内のエピトープを含む。

【0008】

いくつかの実施形態において、上記の第2のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン2 (ECD2)内のエピトープを含む。

【0009】

いくつかの実施形態において、上記の第2のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン4 (ECD4)内のエピトープを含む。

【0010】

いくつかの実施形態において、上記のHER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分である。

【0011】

いくつかの実施形態において、上記の抗原結合部分は、Fab、Fab’、F(ab)₂、Fv断片、F(ab’)₂、scFv、di-scFvおよび/またはdAbを含む。

【0012】

いくつかの実施形態において、上記のHER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であり、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の軽鎖および第2の軽鎖を含み、ここで、上記の第１の軽鎖および第2の軽鎖は、同一のアミノ酸配列を有する。

【0013】

いくつかの実施形態において、上記のHER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であり、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の重鎖および第2の重鎖を含み、ここで、上記の第１の重鎖および第2の重鎖は、それぞれ生理的条件下またはインビトロでのタンパク質発現中に軽鎖と正しく集合することができる。

【0014】

いくつかの実施形態において、上記の第１の軽鎖および第2の軽鎖は、di-scFvの重鎖およびトラスツズマブの重鎖とそれぞれ集合することができる。

【0015】

いくつかの実施形態において、上記の第１の軽鎖および/または第2の軽鎖の可変領域は、SEQ ID NO:1～6で表されるアミノ酸配列を有する。

【0016】

いくつかの実施形態において、上記の第１の軽鎖および/または第2の軽鎖の可変領域は、SEQ ID NO:1で表されるアミノ酸配列を有する。

【0017】

いくつかの実施形態において、上記の第１の軽鎖および第2の軽鎖は、それぞれペルツズマブまたはその変異体の軽鎖、トラスツズマブまたはその変異体の軽鎖から選択される。

【0018】

いくつかの実施形態において、上記の第１の軽鎖は、SEQ ID NO:7～12のいずれかで表されるアミノ酸配列を有し、および/または上記の第2の軽鎖は、SEQ ID NO:7～12のいずれかで表されるアミノ酸配列を有する。

【0019】

いくつかの実施形態において、重鎖可変領域は、それぞれペルツズマブの重鎖可変領域およびトラスツズマブの重鎖可変領域である。

【0020】

いくつかの実施形態において、上記の第１の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO:13で表されるアミノ酸配列を有し、上記の第2の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO:14で表されるアミノ酸配列を有する。

【0021】

いくつかの実施形態において、上記の第１の重鎖および第2の重鎖は、ヒトIgG定常領域に由来する定常領域を含む。

【0022】

いくつかの実施形態において、上記の重鎖のFc断片配列は、SEQ ID NO:19～49、51～52のいずれかで表される配列を有する。

【0023】

いくつかの実施形態において、その2本の重鎖は、SEQ ID NO:15～18のいずれかで表される配列を有する。

【0024】

いくつかの実施形態において、上記のCDK4は、ヒトCDK4であり、および/または、上記のCDK6は、ヒトCDK6である。

【0025】

いくつかの実施形態において、上記のCDK阻害剤は、式Iの構造：

【0026】

【化1】

【0027】

を有し、
ここで、XはCR⁹またはNであり；R¹はC_1-8アルキル、CN、C(O)OR⁴またはCONR⁵R⁶、5～14員ヘテロアリールまたは3～14員シクロヘテロアルキルであり；R²はC_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキルまたは5～14員ヘテロアリールであり、ここで、R²はC_1-8alkylまたはOHのうち1つ以上で置換されていてもよく；Lは結合、C_1-8アルキレン、C(O)またはC(O)NR¹⁰であり、ここで、Lは置換されていても置換されていなくてもよく；YはH、R¹¹、NR¹²R¹³、OH、または、以下の基の一部：

【0028】

【化2】

【0029】

であり、
ここで、YはCR⁹またはNであり；ここで、0～3個のR⁸が存在してもよく、R⁸はC_1-8アルキル、オキソ、ハロゲンであるか、または2つ以上のR⁸は架橋アルキルを形成してもよく；WはCR⁹またはNであり；R³はH、C_1-8アルキル、C_1-8アルキルR¹⁴、C₃-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル、C_1-8アルキルOH、C(O)NR¹⁴R¹⁵、Ci-gシアノアルキル、C(O)R¹⁴、C_0-8アルキルC(0)C₀-₈アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、SO₂C_1-8アルキル、C_1-8アルキルC₃-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC₃-i₄シクロアルキル、C_1-8アルコキシ、OHであり、またはR³がHではない場合、置換されていても置換されていなくてもよく；R⁹はHまたはハロゲンであり；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれH、C_1-8アルキル、C₃-H シクロアルキル、3～14員シクロヘテロアルキル、Cβ-uアリール、5～14員ヘテロアリール、アルコキシ、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH₃、C(O)C_1-3アルキル、C_1-8アルキルNH₂、C_1-6アルキルOHから独立して選択され、ここで、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は、Ｈでない場合、置換されていても置換されていなくてもよく；mおよびnは独立して0～2であり；ここで、L、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵はC_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C3_-14シクロアルキル、5～14員ヘテロアリール、C_6-14アリール、3～14員シクロヘテロアルキル、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよい。

【0030】

いくつかの実施形態において、RはH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、C(O)Ci-Sアルキル、Ci-₈アルキルOH、Ci-gシアノアルキル、C_0-8アルキルC(0)C_0-8アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、C_1-8アルキルC₃-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC₃-₁₄シクロアルキル、C_0-8アルコキシ、C_1-8アルキルR¹⁴、C_1-8ハロアルキルまたはC(O)Rであり、OH、CN、FまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよく、ここで、RおよびRはそれぞれH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C₁-₃アルキル、C₁-₈アルキルNH₂またはC₁-₆アルキルOHから独立して選択される。

【0031】

いくつかの実施形態において、RはH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、C(O)Ci-Sアルキル、Ci-₈アルキルOH、Ci-gシアノアルキル、C_0-8アルキルC(0)C_0-8アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、C_1-8アルキルC₃-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC₃-₁₄シクロアルキル、C_0-8アルコキシ、C_1-8アルキルR¹⁴、C_1-8ハロアルキルまたはC(O)Rであり、OH、CN、FまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよく、ここで、RおよびRはそれぞれH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C₁-₃アルキル、C₁-₈アルキルNH₂またはC₁-₆アルキルOHから独立して選択される。

【0032】

いくつかの実施形態において、Yは、H、OH、または、以下の基の一部：

【0033】

【化3】

【0034】

であり、
ここで、Yは、Nであり、Wは、CR⁹またはNであり；ここで、0～2個のRは存在してもよく、Rは、C_1-8アルキル、オキソであるか、または2つ以上のRは架橋アルキルを形成してもよい。

【0035】

いくつかの実施形態において、Lは、結合、Ci-sアルキレンまたはC(O)NHまたはC(O)である。

【0036】

いくつかの実施形態において、R²は、C₃-_Hシクロアルキルである。

【0037】

いくつかの実施形態において、Rは、シクロペンタンである。

【0038】

いくつかの実施形態において、R¹は、CN、C(O)OR⁴、CONR⁵Rまたは5～14員ヘテロアリールである。

【0039】

いくつかの実施形態において、Rは、CONRRであり、R⁵およびR⁶は、C_1-8アルキルである。

【0040】

いくつかの実施形態において、Xは、CRである。

【0041】

いくつかの実施形態において、1つのXは、Nであり、もう1つのXは、CRである。

【0042】

いくつかの実施形態において、Xは、CRであり、Yは、

【0043】

【化4】

【0044】

であり、
ここで、mおよびnは、1であり、YおよびWは、Nである。

【0045】

いくつかの実施形態において、上記のCDK阻害剤は、式Iaの構造：

【0046】

【化5】

【0047】

を有し、
R⁵⁰はCONR⁵⁴R⁵⁵またはCNであり；R⁵¹は、非置換であってもよく、C_1-3アルキルまたはOHで置換されたC₃-_Hシクロアルキルであってもよく；ZはCHまたはNであり；そして、VはNR⁵⁶またはCHR⁵⁷であり；R⁵⁴およびR⁵⁵は独立してH、C_1-3アルキルであり、R⁵²、R⁵³ R⁵⁶およびR⁵⁷は独立してH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、C_1-8ハロアルキル、NR⁵⁸R⁵⁹、C(O)OR⁶⁰、C(O)C_1-8アルキル、C_0-8アルキルC(0)C_0-8アルキル-NR⁶¹R⁶²、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキル0R⁶³、C(O)-5-Hシクロヘテロアルキル、C₃-_Hシクロアルキルであり、これらの各々はHではない場合、C_1-8アルキル、OHまたはCNのうち1つ以上で置換されていてもよく；R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は、HまたはC₁-₈アルキルである。

【0048】

いくつかの実施形態において、CDK阻害剤は、7-シクロペンチル-2-[5-(3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボニトリル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-フルオロエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l ,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-[5-(4-カルバモイルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-{5-[4-(2-アミノ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-メトキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l ,2']ビピラジニル-5'-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((R)-3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((S)-3-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシ-l-メチルエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l ,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル；7-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-7H-ピロロ2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((S)-3-メチルピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ }-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(4-メチル-ペンチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[6-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2メチルプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(1’-イソプロピル-1’,2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[(R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[(S)-4-(2-ヒドロキシメチル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ジメチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-エチル-ブチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-{5-[4-(2-シクロヘキシル-アセチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(3-シクロペンチル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸メチル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-イソプロポキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチル；4-(6-{7-シクロペンチル-6-[(2-ヒドロキシエチル)メチル-カルバモイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)ピペラジン-l-カルボン酸tert‐ブチル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-メチル-ブチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[1’-(2-ヒドロキシエチル)-1’,2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-酢酸；および2-{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-プロピオン酸、またはその薬学的に許容される塩から選択される。

【0049】

いくつかの実施形態において、上記のCDK阻害剤は、式IIの構造：

【0050】

【化6】

【0051】

を有し、
R1はC₃-C₅アルキル、C₃-C₅シクロアルキルまたはシクロプロピル-メチルであり；R2およびR3はHまたはフッ素であり、ここで、R2またはR3のうち少なくとも1つはフッ素であり；R4はHまたはCH₃であり；R5はCi-C₆アルキルまたは-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はC1-C3アルキルであり；QはCH₂、O、Sまたは直接結合であり；およびWおよびYはCまたはNであり、ここで、WまたはYのうち少なくとも1つはNであり、ここで、QはOまたはSの場合、WはCであるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【0052】

いくつかの実施形態において、R1は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロプロピル-メチルである。

【0053】

いくつかの実施形態において、R1は、イソプロピルである。

【0054】

いくつかの実施形態において、R2およびR3は、それぞれフッ素である。

【0055】

いくつかの実施形態において、R4は、Hである。

【0056】

いくつかの実施形態において、R5は、C₁-C₃アルキルである。

【0057】

いくつかの実施形態において、Qは、CH₂または直接結合である。

【0058】

いくつかの実施形態において、Qは、CH₂である。

【0059】

いくつかの実施形態において、Yは、Nである。

【0060】

いくつかの実施形態において、Wは、Nである。

【0061】

いくつかの実施形態において、上記のCDK阻害剤は、

【0062】

【化7】

【0063】

【0064】

からなる群より選択される。

【0065】

いくつかの実施形態において、上記のCDK阻害剤は、

【0066】

【化8】

【0067】

である。

【0068】

いくつかの実施形態において、上記のCDK阻害剤は、式IIIの構造：

【0069】

【化9】

【0070】

を有し、
ここで、上記のHER2阻害剤は、上記の第１のHER2抗原に特異的に結合することが可能な第１の抗原結合ドメインおよび上記の第2のHER2抗原に特異的に結することが可能な第2の抗原結合ドメインを含み、上記の第１のHER2抗原が上記の第2のHER2抗原とは同一ではなく；X¹、X²およびX³は独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、CN、NO₂、OR⁵、NR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、S(O)_nR⁵、CONR⁵R⁶、NR⁵COR⁶、NR⁵SO₂R⁶、SO₂NR⁵R⁶およびP(O)(OR⁵)(OR⁶)であり；ただし、X¹、X²およびX³の少なくとも1つが水素であることが前提条件であり；nは0、1および2から選択され；R¹は各場合において独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキルまたはC₃-C₇ シクロアルキルであり；R²およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、C₁-C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR⁵、SR⁵、NR⁵R⁶、N(O)R⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸、COR⁵、(CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷、CO₂R⁵、CONR⁵R⁶、C(O)NR⁵SO₂R⁶、NR⁵SO₂R⁶、C(O)NR⁵OR⁶、S(O)_nR⁵、SO₂NR⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸)、(CR⁵R⁶)_m-アリール、(CR⁵R⁶)_m-ヘテロアリール、T(CH₂)_mQR⁵,-C(O)T(CH₂)_mQR⁵、NR⁵C(O)T(CH₂)_mQR⁵および-CR⁵=CR⁶C(O)R⁷から独立して選択され；またはR¹およびR²は3～7個の環員、好ましくは5～6個の環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうちの4個までは任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C₁-C₈アルキル、低級C₁-C₈アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノ、(CH₂)_mC(O)NR⁵R⁶およびO(CH₂)_mC(O)OR⁵から独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし；TはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸WまたはCR⁷R⁸であり；QはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸W、CO₂、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_mS(O)_nR⁸、(CH₂)-ヘテロアリールまたは、3～7個の環員を含む炭素環式基であり、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており；Wは塩化物、臭化物、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり；mは0、1、2、3、4、5および6から選択され；R⁴とX¹、X²およびX³の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂),C(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷、(CH₂)_mSO₂NR⁷R⁸およびC(O)R⁷から独立して選択される4個までの基で置換される芳香環を形成してもよく；R³は水素、アリール、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキルまたはC₃-C₇-ヘテロシクリルであり；R⁵およびR⁶はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；またはR⁵およびR⁶は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)_mC(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷および(CH₂)SO₂NR⁷R⁸から独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；R⁷およびR⁸はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；またはR⁷およびR⁸は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、ならびにプロドラッグである。

【0071】

いくつかの実施形態において、化合物は、式IVの構造：

【0072】

【化10】

【0073】

を有し、
ここで、X¹、X²およびX³は独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、CN、NO₂、OR⁵、NR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、S(O)_nR⁵、CONR⁵R⁶、NR⁵COR⁶、NR⁵SO₂R⁶、SO₂NR⁵R⁶およびP(O)(OR⁵)(OR⁶)であり；ただし、X¹、X²およびX³のうち少なくとも1つが水素であることが前提条件であり；nは、0、1および2から選択され；R¹は各場合において独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキルまたはC₃-C₇ シクロアルキルであり；R²およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、C₁-C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR⁵、SR⁵、NR⁵R⁶、N(O)R⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸、COR⁵、(CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷、CO₂R⁵、CONR⁵R⁶、C(O)NR⁵SO₂R⁶、NR⁵SO₂R⁶、C(O)NR⁵OR⁶、S(O)_nR⁵、SO₂NR⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸)、(CR⁵R⁶)_m-アリール、(CR⁵R⁶)_m-ヘテロアリール、T(CH₂)_mQR⁵,-C(O)T(CH₂)_mQR⁵、NR⁵C(O)T(CH₂)_mQR⁵、および-CR⁵=CR⁶C(O)R⁷から独立して選択され；またはR¹およびR²は3～7個の環員、好ましくは5～6個の環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうちの4個までは任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C₁-C₈アルキル、低級C₁-C₈アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノ、(CH₂)_mC(O)NR⁵R⁶およびO(CH₂)_mC(O)OR⁵から独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし；TはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸WまたはCR⁷R⁸であり；QはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸W、CO₂、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_mS(O)_nR⁸、(CH₂)-ヘテロアリールまたは3～7個の環員を含む炭素環式基であり、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており；Wは、塩化物、臭化物、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり；mは、0、1、2、3、4、5および6から選択され；R⁴とX¹、X²およびX³の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂),C(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷、(CH₂)_mSO₂NR⁷R⁸およびC(O)R⁷から独立して選択される4個までの基で置換される芳香環を形成してもよく；R³は水素、アリール、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキルまたはC₃-C₇-ヘテロシクリルであり；R⁵およびR⁶はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；またはR⁵およびR⁶は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)_mC(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷および(CH₂)SO₂NR⁷R⁸から独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；R⁷およびR⁸はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；またはR⁷およびR⁸は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、ならびにプロドラッグである。

【0074】

いくつかの実施形態において、R³は、シクロペンチルである。

【0075】

いくつかの実施形態において、R¹は、アルキルである。

【0076】

いくつかの実施形態において、R¹は、メチルである。

【0077】

いくつかの実施形態において、R²は、(CO)CH₃である。

【0078】

いくつかの実施形態において、上記の化合物は、8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル塩酸塩、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-1-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロヘキシル-2-(ピリジン-2-イル-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8イソプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-イソプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロヘキシル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロヘキシル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2,6-イルジアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、(1-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミド酸tert‐ブチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アゼパン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシエチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-エトキシエチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、[8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル]-カルバミド酸ベンジル、8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-プロピオニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジ

メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピリミジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-81H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-

ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,


3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-([1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(1,1-ジオキソ-116-チオモルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(3-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-アセチル-5-メチル-7-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、4-[6-アセチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-3-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-カルボン酸、2-(6-アセチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、3-{2-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ}-プロピオン酸、[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸、8-シクロペンチル-2-(5-{2-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-エトキシ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-ベンゼンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-{5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-(5-{[3-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-{5-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-5-メチル-2-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-ピペリジン-4-イル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-アセチル-2-[5-(3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-メトキシメチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンからなる群より選択される。

【0079】

いくつかの実施形態において、上記の化合物は、
8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル塩酸塩、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロヘキシル-2-(ピリジン-2-イル-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンからなる群より選択される。

【0080】

いくつかの実施形態において、上記の化合物は、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである。

【0081】

いくつかの実施形態において、上記の医薬品は、フルベストラントをさらに含む。

【0082】

いくつかの実施形態において、上記のHER2阻害剤と上記のCDK阻害剤は、組成物で相互に混合されていない。

【0083】

いくつかの実施形態において、上記のHER2阻害剤、上記のCDK阻害剤および上記のフルベストラントは、組成物で相互に混合されていない。

【0084】

他方、本願発明は、本願発明のCDK阻害剤と組み合わせて腫瘍を予防、緩和または治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための本願発明のHER2阻害剤を提供した。

【0085】

他方、本願発明は、必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための医薬の調製における本願発明のCDK阻害剤と本願発明のHER2阻害剤との組み合わせの使用を提供した。

【0086】

他方、本願発明は、必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための方法であって、上記の被験者に本願発明のHER2阻害剤と本願発明のCDK阻害剤の組み合わせを投与することを含む方法を提供した。

【0087】

他方、本願発明は、必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための方法であって、上記の被験者に本願発明の組成物を投与することを含む方法を提供した。

【0088】

いくつかの実施形態において、上記の腫瘍は、固形腫瘍を含む。

【0089】

いくつかの実施形態において、上記の腫瘍は、転移性腫瘍、初期腫瘍および/または局所進行性腫瘍を含む。

【0090】

いくつかの実施形態において、上記の腫瘍は、HER2陽性腫瘍および/またはHER2低発現腫瘍を含む。

【0091】

いくつかの実施形態において、上記の腫瘍は、乳癌および/または胃癌を含む。

【0092】

いくつかの実施形態において、上記の乳癌は、HER2陽性乳癌および/またはHER2低発現乳癌を含む。

【0093】

いくつかの実施形態において、上記の腫瘍は、HR陰性またはHR陽性乳癌である。

【0094】

いくつかの実施形態において、上記の乳癌は、初期乳癌、局所進行性乳癌および/または転移性乳癌を含み、および/または上記の胃癌は、初期胃癌、局所進行性胃癌および/または転移性胃癌を含む。

【0095】

いくつかの実施形態において、上記の腫瘍は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸-直腸癌、すい臓癌、甲状腺癌、胆道癌、頬腔および咽頭癌(口腔)、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、ケラトアカントーマ、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、腎細胞癌、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞癌および白血病からなる群より選択される。

【0096】

いくつかの実施形態において、上記のHER2阻害剤は、静脈内注射用に配合されている。

【0097】

いくつかの実施形態において、上記のHER2阻害剤は、約1 mg/kgから約30 mg/kgの用量で、必要のある被験者に投与される。

【0098】

いくつかの実施形態において、上記のHER2阻害剤は、2週間ごとに必要のある被験者に投与される。

【0099】

いくつかの実施形態において、上記のCDK阻害剤は、経口用に配合されている。

【0100】

いくつかの実施形態において、上記のCDK阻害剤は、約10 mg/kgから約50 mg/kgの用量で、必要のある被験者に投与される。

【0101】

いくつかの実施形態において、上記のCDK阻害剤は、必要のある被験者に3週間毎日投与される。

【0102】

いくつかの実施形態において、上記の方法は、さらに、有効量のフルベストラントを被験者に投与することを含む。

【0103】

いくつかの実施形態において、上記の医薬品中のフルベストラントは、筋肉内注射用に配合されている。

【0104】

いくつかの実施形態において、上記の医薬品中のフルベストラントは、約400 mgから約600 mgの用量で、必要のある被験者に投与される。

【0105】

いくつかの実施形態において、上記の医薬品中のフルベストラントは、サイクル1における1日目および15日目に、そしてその後の各28日サイクルの1日目に、必要のある被験者に投与される。

【0106】

いくつかの実施形態において、上記の被験者は、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法に反応しない。

【0107】

いくつかの実施形態において、上記のHER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、HER2-ADC、MBCホルモン、タキサン、ピロチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブを投与することを含む。

【0108】

いくつかの実施形態において、上記のHER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、ドセタキセル、カペシタビンおよび/またはラパチニブを投与することを含む。

【0109】

本願の追加の態様および利点は、本願の例示的な実施形態のみを示し、説明する以下の詳細な説明から、当業者には容易に明らかとなるであろう。実現されるように、本願は、他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、全て本開示から逸脱することなく、様々な明白な点で、修正が可能である。したがって、添付の図面および説明は、本質的に例示的なものとみなされ、限定的なものとはみなされない。
参照による組み込み
本明細書で言及されているすべての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許および特許出願が参照により組み込まれるように具体的かつ個別に表されているのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0110】

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が採用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明および添付図面(本明細書では「図」および「FIG」でもある)を参照することによって得られ、そのうち、

【図1】図1は、HBIが本願発明のHER2阻害剤を表す、実施例1および2に記載の研究の研究デザインを例示する模式図である。

【図2】図2は、HBIが本願発明のHER2阻害剤を表す、本願発明の医薬品の治療後のHCC1954 XENOモデルにおける腫瘍体積を例示する。

【図3】図3は、本願発明の医薬品の治療後のHCC1954 XENOモデルにおけるER、PR、EGFRおよびHER2バイオマーカーを例示する。

【図4】図4は、HBIが本願発明のHER2阻害剤を表す、本願発明の医薬品の治療後のMCF-7 XENOモデルにおける腫瘍体積を例示する。

【発明を実施するための形態】

【0111】

本発明の様々な実施形態が本明細書で示され、説明されてきたが、そのような実施形態が例示としてのみ提供されていることは当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、および置換を想到することが可能である。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する様々な代替物が採用され得ることが理解されるべきである。

【0112】

本出願において、本明細書で使用される「HER2」という用語は、一般に、c-erbB2、ErbB2またはNeuとしても知られる上皮成長因子受容体ファミリーに属するI型膜貫通型タンパク質を指すものとする。本出願の文脈において、「HER2」という用語は、HER2の相同体、変異体およびスプライスアイソフォームを含むアイソフォームも包含する。「HER2」という用語は、変異タンパク質(アイソフォームを含む)、相同タンパク質および/または断片がペルツズマブ、トラスツズマブおよびマルゲツズマブなどの1つ以上のHER2特異的抗体によって認識されることを条件として、HER2相同体、変異体およびアイソフォームの1つ以上の配列および該配列の断片を有するタンパク質も包含する。HER2は、ヒトHER2であってよい。ヒトHER2遺伝子は、染色体位置17q12にマッピングされており、HER2遺伝子のゲノム配列がGenBankのNG - 007503.1に掲載されている。ヒトの場合、A、B、C、DおよびEの5種類のHER2アイソフォームが存在し、「HER2」という用語は、本明細書ですべてのHER2アイソフォームを総称するために用いられる。

【0113】

本出願において、本明細書で使用される「抗体」という用語は、一般に、免疫グロブリンまたはその断片もしくは誘導体を意味し、インビトロかインビボで産生されるかどうかにかかわらず、抗原結合部位を含む任意のポリペプチドを包含する。該用語には、ポリクローナル、モノクローナル、単一特異的、多重特異的、非特異的、ヒト化、一本鎖、キメラ、合成、組換え、ハイブリッド、突然変異および移植が含まれるが、これらに限定されるものではない。本開示の目的のために、「無傷の抗体」のように「無傷の」という用語が別の意味で修飾されていない限り、「抗体」という用語は、Fab、F(ab')₂、Fv、scFv、Fd、dAbなどの抗体断片や、抗原結合機能、すなわち例えばHER2に特異的に結合する能力を保持するそのほかの抗体断片も含むものとする。典型的には、そのような断片は、抗原結合ドメインを含む。

【0114】

本出願において、抗体の「抗原結合部分」という用語は、完全長抗体の1つ以上の部分を指し、抗原結合部分は、上記の抗体が結合する抗原(HER2など)と同一の抗原に対する結合能を維持し、抗原への特異的結合に関して完全長抗体と競合する。一般的な参照は、Fundamental Immunology , Ch. 7(Paul, W.編、第II版、Raven Press, N.Y. (1989)であり、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。抗原結合部分は、組換えDNA技術を用いて、または完全長抗体の酵素的または化学的切断によって産生することができる。いくつかの場合では、抗原結合部分は、Fab、Fab′、F(ab′)2、Fd、Fv、dAb、相補的決定領域(CDR)断片、一本鎖抗体(scFvなど)、キメラ抗体および二重抗体などのポリペプチドからなり、ポリペプチドに特異的抗原結合能を十分に付与する抗体の少なくとも一部を含む。抗体の抗原結合部分(上記の抗体断片など)は当業者に周知の従来技術(組換えDNA技術、酵素的または化学的切断プロセスなど)を使用して、所定の抗体から得ることができ、完全長抗体のスクリーニング方法と同様の方法でその特異性をスクリーニングすることが可能である。

【0115】

本出願において、本明細書で使用される抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」という用語は、一般に、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインを指す。重鎖と軽鎖の可変ドメインはそれぞれ「VH」と「VL」と呼ばれることがある。これらのドメインは一般に、抗体の最も可変な部分(同じクラスの他の抗体と比較して)であり、抗原結合部位を含む。

【0116】

本出願において、「二重特異的抗体」という用語は、それぞれ２つの異なる抗原またはその抗原エピトープに結合することができる抗体を指す。例えば、二重特異的抗体は、少なくとも1種類の軽鎖またはその断片、および少なくとも1種類の重鎖またはその断片を含み得る。例えば、二重特異的抗体は、第１の抗原またはその抗原エピトープと第2の抗原またはその抗原エピトープの両方に特異的に結合し得る1本の軽鎖またはその断片を含み得る。例えば、二重特異的抗体は、第１の抗原またはその抗原エピトープと第2の抗原またはその抗原エピトープにそれぞれ結合し得る2本の重鎖またはその断片を含み得る。例えば、第１の抗原またはその抗原エピトープと第2の抗原またはその抗原エピトープは、2つの異なるHER2抗原であってよい。

【0117】

本出願において、本明細書で使用される「抗原」という用語は、一般に、抗体および/またはB細胞抗原受容体によって特異的に結合される構造を指す。抗原は、抗原分子の構造に合致した抗体との相互作用によって免疫系の反応を誘導することができる。一実施形態では、抗原は、HER2であってよい。例えば、HER2の細胞外ドメイン(例えばECD2および/またはECD4)であってよい。ペルツズマブのエピトープは、Discovery of epitopes for targeting the human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) with antibodies, Mol Oncol. 2009 Jun；3(3): 238-247を指し得；トラスツズマブのエピトープは、Matching of trastuzumab (Herceptin) epitope mimics onto the surface of Her-2/neu-a new method of epitope definition, Mol Immunol. 2005 May；42(9):1121-4を指し得る。

【0118】

本出願において、本明細書で使用される「CDK阻害剤」という用語は、一般に、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の阻害剤を指す。CDKは、転写、mRNAのプロセシングおよび神経細胞の分化の制御に関与していると考えられる。さまざまなCDKのうち、CDK4および/またはCDK6には、パルボシクリブ(CDK4およびCDK6に対して)、フラボピリドール(アルボシジブ)( CDK 1、2、4、6、7および9に対して)、アミノチアゾール(CDK4に対して)、ベンゾカルバゾール(CDK4に対して)およびピリミジン(CDK4に対して)などの多数の阻害剤が存在する。

【0119】

本出願において、本明細書で使用される「リボシクリブ」という用語は、一般に、サイクリンD1/CDK4およびCDK6の阻害剤を指し、ある種の乳癌の治療に使用される。ノバルティス社とアステックス社によって開発され、商品名はKisqaliである。リボシクリブは以下の構造(C₂₃H₃₀N₈O)を有し、CAS番号は、1211441-98-3である。

【0120】

【化11】

【0121】

本出願において、本明細書で使用される「アベマシクリブ」という用語は、一般に、CDK4およびCDK6に選択的なCDK阻害剤を指し、進行性または転移性乳癌の治療に使用される。Eli Lilly社によって開発され、商品名はVerzenioまたはVerzeniosである。アベマシクリブは以下の構造(C₂₇H₃₂F₂N₈)を有し、CAS番号は、1231929-97-7である。

【0122】

【化12】

【0123】

本出願において、本明細書で使用される「パルボシクリブ」という用語は、一般に、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)4/6の強力かつ高選択的な可逆的阻害剤であるファーストインクラス化合物の経口活性ピリドピリミジンを指す。パルボシクリブは、Ibrance、PalbonixまたはPD-0332991としても知られている。該化合物は、細胞サイクルのG1期からS期への進行を阻害することにより、細胞のデオキシリボ核酸(DNA)の合成を阻害する。パルボシクリブは以下の構造(C₂₄H₂₉N₇O₂)を有し、CAS番号は、571190-30-2である。2015年3月から、HR陽性、HER2陰性の進行性または転移性乳癌の治療薬としてFDAに承認された。

【0124】

【化13】

【0125】

本出願において、本明細書で使用される「フルベストラント」という用語は、一般に、内分泌受容体(ER)に結合して分解する強力な抗エストロゲン剤を指す。フルベストラントは現在、転移性HR陽性乳癌を有する閉経後女性の治療薬として適応がある。フルベストラントは、以下の構造(C₃₂H₄₇F₅O₃S)を有し、CAS番号は、129453-61-8である。

【0126】

【化14】

【0127】

本出願において、本明細書で使用される「乳癌」という用語は、一般に、乳房組織から発生するがんを指す。乳癌細胞は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)およびHER2という3つの重要な受容体を有していてもいなくてもよい。

【0128】

本出願において、本明細書で使用される「HER2陽性」または「HER2陽性」という用語は、一般に、HER2タンパク質が細胞表面に存在する細胞を含む腫瘍を指す。HER2タンパク質は、例えば、遺伝子増幅によって過剰発現され得る。HER2を過剰発現する固形腫瘍は、細胞あたり発現しているHER2分子のコピー数に従って免疫組織化学スコアで評価し、生化学的に決定され得る(Hudziakら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84:7159-7163 [1987]を参照)。例えば、HER2陽性固形腫瘍は、HER-2陽性乳癌を含み得る。HER-2陽性乳癌は、エストロゲン受容体検査が陽性であり、HER2非増幅浸潤性乳癌であってよい。HER2陽性乳癌は、進行性であり得る。HER2陽性乳癌は、転移性であり得る。

【0129】

本出願において、「HER2低発現」という用語は、非常に低いレベルのHER2を発現する細胞を含む腫瘍を指す。HER2低発現は、IHC 1⁺または2⁺およびFISH^-を検査するHER2陰性腫瘍を指し得る。HER2の発現レベルは免疫組織化学またはFISHによって測定され得る。例えば、HER2レベルの低い群は、高グレードのEGFR陽性およびER/HER3/HER4陰性である可能性が高い。

【0130】

本出願において、「固形腫瘍」という用語は、一般に、液体領域を含まない組織の異常な塊を指す。固形腫瘍は、悪性の場合もあれば、がんに属する場合もある。異なる種類の固形腫瘍は、それを形成する細胞の種類に応じて命名される。例えば、固形腫瘍は乳癌を含み得る。

【0131】

本出願において、「転移性」という用語は、腫瘍がその発生部位から身体の別の部位に広がることを意味する。多くの種類の腫瘍は、ステージIV (4)腫瘍と呼ばれることもある。転移性腫瘍は、腫瘍細胞が主腫瘍から離脱して血流またはリンパ系に入り込むと発達する。例えば、肺に転移した乳癌は、転移性乳癌と呼ばれることがある。

【0132】

本出願において、「初期腫瘍」という用語は、近傍の組織にまで深く進展していない腫瘍を指す。初期腫瘍は初期がんと呼ばれてもよく、および/または、ステージI (1)腫瘍と呼ばれてもよい。初期腫瘍は遠くまで広がっていない場合もある。

【0133】

本出願において、「局所進行性腫瘍」という用語は、腫瘍が発生した部位以外で増殖し、まだ他の部位に転移していないものを指す。例えば、局所進行性乳癌は、遠隔転移のない最も進行した乳房腫瘍を特徴とする乳癌のサブセットであり得る。

【0134】

本出願において、本明細書で使用される「治療」という用語は、一般に、治療される個体の自然経過を変えようとする試みにおける臨床的介入を指し、予防の目的または臨床病態の経過中のいずれかに実施することができる。治療の望ましい効果には、疾患の発症または再発の予防、症状の緩和、疾患の直接的または間接的な病理学的結果の軽減、転移の予防、疾患の進行速度の低下、疾患の状態の改善または緩和、寛解または予後の改善も含まれ得る。例えば、HER2阻害剤は疾患の発症を遅らせたり、疾患の進行を遅らせたりするために使用される。

【0135】

本出願において、本明細書で使用される「予防する」という用語は、一般に、疾患または障害のかかる損傷、影響または症状の発生を遅延させること、進行を妨げること、出現を妨げること、防御すること、出現を抑制または排除すること、または発生率を低下させることを意味する。

【0136】

本出願において、本明細書で使用される「緩和する」という用語は、一般に、障害の徴候または症状の重症度が減少するプロセスを指す。緩和することは、疾患または障害の徴候または症状が緩和されるが、除去されないことが含まれる場合がある。

【0137】

本出願において、本明細書で使用される「被験者」という用語は、一般に動物、例えばヒトを指す。例えば、被験者は、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ウシ、ブタおよび非ヒト霊長類などの哺乳類からなる「非ヒト動物」を含み得る。

【0138】

本出願において、本明細書で使用される「HER2関連腫瘍に対する従来の治療法」という用語は、一般に、HER2関連腫瘍増殖を遮断する任意の物質または薬剤を投与することを意味する。HER2関連腫瘍の従来の治療法は、HER2関連(例えばHER2陽性および/またはHER2低発現)腫瘍細胞の増殖および生存に関与する特定の分子の機能を妨害することができる。HER2関連腫瘍の従来の治療法は、HER2関連腫瘍の治療に特異的な任意の承認された薬剤を含み得る(例えばHER2関連腫瘍は、固形腫瘍であってよく、また、例えばHER2関連腫瘍は任意のステージであり得る)。HER2関連腫瘍の従来の治療法は、HER2関連腫瘍を治療するために承認された第１選択薬および/または第２選択薬を含み得る(例えば、HER2陽性乳癌を治療するために承認された場合がある)。HER2関連腫瘍の従来の治療法は、化学療法などの一般的な腫瘍治療で使用される薬剤のようなHER2関連腫瘍の治療に適した任意の承認された薬剤が含まれる。

【0139】

本出願において、本明細書で使用される「HR」という用語は、一般に、ホルモン受容体を指す。乳癌では、HR陽性(HR⁺)はホルモン受容体を発現していることを表し、HR陰性(HR^-)はホルモン受容体を発現していないことを表すことがある。ホルモン受容体は、エストロゲン受容体(ER)およびプロゲステロン受容体(PR)を含み得る。

【0140】

本出願において、本明細書で使用される「トラスツズマブ」という用語は、一般に、乳癌および胃癌を治療するために使用される全ヒトHER2モノクローナル抗体を指す。その商品名は、ハーセプチン、ヘルズマまたはオギブリである。トラスツズマブは、特にHER2受容体陽性のがんに使用され得る。

【0141】

本出願において、本明細書で使用される「MBCホルモン」という用語は、一般に、乳癌を治療するためのホルモン療法を指す。いくつかの実施形態において、上記のホルモン療法は、ホルモン(例えばエストロゲンまたはプロゲステロン)が乳癌細胞内の受容体に付着するのを阻止し得る。例えば、上記のホルモン療法はタモキシフェンおよび/またはトレミフェンを投与することを含み得る。

【0142】

本出願において、本明細書で使用される「タキサン」という用語は、一般に、ジテルペンの1種を指す。タキサンはまた、転移性乳癌の治療に用いられる。タキサンのCAS番号は、1605-68-1であってよい。タキサンは、以下の式：

【0143】

【化15】

【0144】

を有していてもよい。

【0145】

本出願において、本明細書で使用される「HER2-ADC」という用語は、一般に、HER2を標的とした抗体薬物複合体を指し、腫瘍細胞表面のHER2に結合することが可能である。例えば、HER2-ADCは、HER2陽性転移性乳癌の治療に適応され得るトラスツズマブエムタンシン(T-DM1)を含んでいてもよい。例えば、HER2-ADCは、切除不能または転移性HER2陽性乳癌を有する成人患者の治療に適応され得るトラスツズマブ デルクステカン(Ds-8201a)を含んでいてもよい。例えば、HER2-ADCは、トラスツズマブが切断可能なリンカーを介してデュオカルマイシンプロドラッグであるセコ・ドゥカルマイシン-ヒドロキシベンザミド-アザインドールまたはセコ・ドゥバに連結されたSYD985を含み得る。

【0146】

本出願において、本明細書で使用される「ピロチニブ」という用語は、一般に、不可逆的な二重汎-ErbB受容体チロシンキナーゼ阻害剤を指す。ピロチニブは、EGFR、HER2およびHER4を標的としてもよい。ピロチニブは、HER2陽性の進行性固形腫瘍の治療に使用され得る。ピロチニブラセミ体は、ピロチニブのラセミ体であり、以下の式：

【0147】

【化16】

【0148】

を有する化合物である。

【0149】

本出願において、本明細書で使用される「ネラチニブ」という用語は、一般に、チロシンキナーゼ阻害剤を指す。ネラチニブは、初期段階のホルモン受容体陽性のHER2過剰発現/増幅乳癌を有する成人の拡張補助治療に使用され得る。ネラチニブは、以下の式：

【0150】

【化17】

【0151】

を有する化合物である。

【0152】

本出願において、本明細書で使用される「ツカチニブ」という用語は、一般に、HER2の小分子阻害剤を指す。ツカチニブは、進行した切除不能または転移性のHER2陽性乳癌に使用され得る。ツカチニブは、以下の式：

【0153】

【化18】

【0154】

を有する化合物である。

【0155】

本出願において、本明細書で使用される「ペルツズマブ」という用語は、一般に、HER2陽性乳癌の治療に使用されるモノクローナル抗体を指す。ペルツズマブ(OMNITARG（商標）)の可変軽鎖および可変重鎖のアミノ酸配列はWO2006033700A2を参照することができる。

【0156】

本出願において、本明細書で使用される「トラスツズマブ」という用語は、一般に、HER2/neu受容体を妨害するモノクローナル抗体(商品名：ハークロン、ハーセプチン)を指す(Hudis, 2007, N. Engl. J. Med.3577(1):39-51)。

【0157】

本出願において、本明細書で使用される「ドセタキセル」という用語は、一般に、TAXOTERE（商標）の活性成分またはTAXOTERE（商標）自体を指す。ドセタキセルは、以下の式：

【0158】

【化19】

【0159】

を有する化合物である。

【0160】

本出願において、本明細書で使用される「カペシタビン」という用語は、一般に、組織内で5-FUに変換されるプロドラッグである化学療法剤を指す。カペシタビンの化学名は、ペンチル[1-(3,4-ジヒドロキシ-5-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)-5-フルオロ-2-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル]カーバメートである。

【0161】

本出願において、本明細書で使用される「ラパチニブ」という用語は、一般に、乳癌および他の固形腫瘍のための経口活性薬を指す。これは、HER2/neuおよび上皮成長因子受容体(EGFR)経路を遮断する二重チロシンキナーゼ阻害剤である。これは、これらの受容体に対して二重可逆的TKIとして機能するため、下流のMAPK/Erk1/2およびPI3K/AKT経路を遮断する。ラパチニブは、以下の式：

【0162】

【化20】

【0163】

を有する化合物である。

【0164】

本出願において、本発明の化合物の「有効量」という用語は、一般に、酵素もしくはタンパク質活性の低下もしくは阻害、または症状の改善、疾患の緩和、疾患の進行の遅延もしくは予防など、被験者における生物学的もしくは医学的応答を誘発する本発明の化合物の量を意味する。

【0165】

本出願において、本明細書で使用される「1」という用語は、一般に、単数形に限定することを意味しない。ある実施形態では、「1」という用語は、複数形を指す場合がある。本開示全体を通して使用される場合、単数形の「1」および「該」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の参照を含む。

【0166】

本出願において、本明細書で使用される「約」という用語は、一般に、当該技術分野における通常の許容範囲内にある変動を意味し、一般に、記載された値の10%以内、例えば、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%または0.01%以内の変動を意味する。なお、文脈から明らかな場合を除き、本明細書で提供されるすべての数値は、「約」という用語によって修飾される。
医薬品
一方、本願発明は、第１のHER2抗原および第2のHER2抗原に結合することが可能なHER2阻害剤、およびCDK4および/またはCDK6を阻害するCDK阻害剤を含む医薬品を提供した。

【0167】

例えば、上記の医薬品は、組成物であってよい。

【0168】

例えば、上記のHER2は、ヒトHER2であってよい。

【0169】

例えば、上記の第１のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン2 (ECD2)内のエピトープを含んでよい。

【0170】

例えば、上記の第2のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン2 (ECD2)内のエピトープを含んでよい。

【0171】

例えば、上記の第2のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン4 (ECD4)内のエピトープを含んでよい。

【0172】

例えば、上記のHER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であってよい。

【0173】

例えば、上記の抗原結合部分は、Fab、Fab’、F(ab)₂、Fv断片、F(ab’)₂、Fv断片、di-scFvおよび/またはdAbを含んでよい。

【0174】

例えば、上記のHER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であってよく、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の軽鎖および第2の軽鎖を含み、ここで、上記の第１の軽鎖および第2の軽鎖は、同一のアミノ酸配列を有してよい。

【0175】

例えば、上記のHER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であってよく、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の重鎖および第2の重鎖を含み、ここで、上記の第１の重鎖および第2の重鎖は、生理的条件下またはインビトロでのタンパク質発現中に、それぞれ軽鎖と正しく集合することができる。

【0176】

例えば、上記のHER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であってよく、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部は、同一のアミノ酸配列を有する第１の軽鎖と第2の軽鎖を含んでよい。例えば、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の軽鎖および第2の軽鎖が同一のアミノ酸配列を有するため、共通の軽鎖を含み得る。

【0177】

例えば、上記の共通の軽鎖は、ヒトHER2の異なるエピトープにそれぞれ結合することができる2つの異なる元のモノクローナル抗体から工学的に得られてもよい。いくつかの場合では、上記の共通の軽鎖は、元の2つのモノクローナル抗体のいずれかの軽鎖に由来することもある。いくつかの場合では、上記の共通の軽鎖は、元の2つのモノクローナル抗体のいずれかの軽鎖に基づいて改変されてもよい。

【0178】

例えば、改変は、元の2つのモノクローナル抗体のいずれかの軽鎖のアミノ酸配列の少なくとも1つのアミノ酸位置における挿入、欠失および/または置換を含んでよい。いくつかの場合では、改変の目的は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分と対応するエピトープとの間の親和性を維持することである。

【0179】

本出願において、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分の軽鎖定常領域は、Km1、Km2およびKm3などのさまざまなアロタイプを含み得るκ型またはCL1、CL2、CL3、CL6およびCL7などのさまざまなアロタイプを含み得るλ型であってよい。

【0180】

本出願において、上記のHER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であってよく、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の重鎖および第2の重鎖を有していてもよい。

【0181】

本出願において、上記の第１の重鎖および第2の重鎖は、生理的条件下またはインビトロでのタンパク質発現中にそれぞれ軽鎖と正しく集合することができる。

【0182】

例えば、上記の第１の軽鎖および第2の軽鎖は、それぞれペルツズマブの重鎖およびトラスツズマブの重鎖と集合することができる。

【0183】

例えば、上記の第１の軽鎖および/または第2の軽鎖の可変領域は、SEQ ID NO:1で表されるアミノ酸配列を有してよい。

【0184】

例えば、上記の第１の軽鎖および第2の軽鎖は、ペルツズマブまたはその変異体の軽鎖、トラスツズマブまたはその変異体の軽鎖からそれぞれ選択されてよい。

【0185】

例えば、上記の第１の軽鎖の可変領域および第2の軽鎖の可変領域は、トラスツズマブの軽鎖の可変領域であってよい。例えば、上記の第１の軽鎖および第2の軽鎖は、トラスツズマブの軽鎖であってよい。

【0186】

例えば、上記の第１の軽鎖および第2の軽鎖は、SEQ ID NO:7～12のいずれかで表されるアミノ酸配列を有してよい。例えば、上記の第１の軽鎖および第2の軽鎖は、SEQ ID NO:7で表されるアミノ酸配列を有してよい。

【0187】

例えば、上記の第１の重鎖の可変領域は、ペルツズマブの重鎖の可変領域であってよく、上記の第2の重鎖の可変領域は、トラスツズマブの重鎖の可変領域であってよい。例えば、上記の第１の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO:13で表されるアミノ酸配列を有してよく、上記の第2の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO:14で表されるアミノ酸配列を有してよい。

【0188】

本出願において、上記の第１の重鎖および/または第2の重鎖は、定常領域を含んでよい。例えば、上記の定常領域は、ヒトIgG定常領域に由来するものであってもよい。例えば、上記の第１の重鎖の重鎖定常領域および第2の重鎖の重鎖定常領域は、互いに同一であってもよいし、異なっていてもよい。いくつかの場合では、上記の第１の重鎖および第2の重鎖の可変領域およびCH1ドメインのアミノ酸配列は、元のモノクローナル抗体のアミノ酸配列と同一であることがある。

【0189】

本出願において、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、リガンド依存性及びリガンド非依存性の両方のHER2シグナル伝達経路を遮断することができる。例えば、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分のIgG1 Fc断片は、FcRγIIIaに結合し、強力なADCC効果を媒介することができる。例えば、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、HER2の内在化を促進し、および/または前臨床モデルにおいて、元のモノクローナル抗体(例えば、トラスツズマブおよびペルツズマブ)を単独で使用するよりも優れた抗腫瘍活性を示し得る。

【0190】

いくつかの場合では、上記の二重特異的抗体またはその抗原結合部分の軽鎖定常領域および/または重鎖定常領域は、より優れたADCC、CDC、エンドサイトーシス、安定性、免疫原性および/または半減期を得るための改変を含んでよく、さらに、上記の改変は、抗体発現中のヘテロ二量体のタンパク質の形成を促進することもできる。本出願において、重鎖のFc断片を改変ための技術は、当該技術分野で知られている。

【0191】

例えば、上記の第１の重鎖のFc断片は、SEQ ID NO:19～49、51～52のいずれかで表されるアミノ酸配列を有してよく；上記の第2の重鎖のFc断片は、SEQ ID NO:19～49、51～52のいずれかで表されるアミノ酸配列を有してよい。

【0192】

例えば、上記の第１の重鎖のFc断片は、SEQ ID NO:19で表されるアミノ酸配列を有してよく；上記の第2の重鎖のFc断片は、SEQ ID NO:20で表されるアミノ酸配列を有してよい。

【0193】

例えば、上記の第１の重鎖のFc断片は、SEQ ID NO:51で表されるアミノ酸配列を有してよく；上記の第2の重鎖のFc断片は、SEQ ID NO:52で表されるアミノ酸配列を有してよい。

【0194】

例えば、上記の第１の重鎖は、SEQ ID NO:17で表されるアミノ酸配列を有してよく；上記の第2の重鎖は、SEQ ID NO:18で表されるアミノ酸配列を有してよい。

【0195】

例えば、上記の第１の重鎖は、SEQ ID NO:15で表されるアミノ酸配列を有してよく；上記の第2の重鎖は、SEQ ID NO:16で表されるアミノ酸配列を有してよい。

【0196】

本出願において、上記のHER2阻害剤は、第１の軽鎖、第2の軽鎖、第１の重鎖、および第2の重鎖を含んでよく、上記の第１の軽鎖および/または第2の軽鎖の可変領域は、SEQ ID NO:1で表される配列を有してよく；上記の第１の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO:13で表されるアミノ酸配列を有してよく；上記の第2の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO:14で表されるアミノ酸配列を有してよい。上記の第１の重鎖は、SEQ ID NO:15で表されるアミノ酸配列を有してよく；上記の第2の重鎖は、SEQ ID NO:16で表されるアミノ酸配列を有してよい。

【0197】

本願発明に係るアミノ酸配列はまた、少なくとも80%(例えば、少なくとも81%、少なくとも82%、少なくとも83%、少なくとも84%、少なくとも85%、少なくとも86%、少なくとも87%、少なくとも88%、少なくとも89%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%または少なくとも100%)配列リストのSEQ ID NO:1～104のいずれかで表されるアミノ酸配列に対して同一性を有するアミノ酸配列である。例えば、本願発明に係るアミノ酸配列は、配列リストのSEQ ID NO:1～104のいずれかで表されるアミノ酸配列に1つ以上の(例えば、1～2、1～3、1～4、1～5、1～6、1～7、1～8、1～9、1～10またはそれ以上)のアミノ酸の欠失、挿入および/または置換を有するアミノ酸配列を有してよい。

【0198】

本出願において、上記のHER2阻害剤は、HER2の少なくとも2つの異なるエピトープに結合することが可能なHER2阻害剤であれば、どのようなものであってもよい。例えば、上記のHER2阻害剤は、WO2015077891A1に記載のHER2阻害剤であってよい。いくつかの場合では、上記のHER2阻害剤は、WO2015077891A1に記載の変異体5019、変異体7091および変異体10000であってよい。例えば、上記のHER2阻害剤は、US10000576B1に記載のHER2阻害剤であってよい。例えば、上記のHER2阻害剤は、WO2015091738A1、WO2015157592A1、WO2015077891A1およびWO2018014864A1に記載のHER2阻害剤であってよい。

【0199】

本出願において、上記のHER2阻害剤は、リガンド依存性およびリガンド非依存性の両方のHER2シグナル伝達経路を遮断することができる。例えば、上記のHER2阻害剤のIgG1 Fc断片は、FcRγIIIaに結合し、強力なADCC効果を媒介することができる。例えば、上記のHER2阻害剤は、HER2の内在化を促進し、前臨床モデルにおいてトラスツズマブまたはペルツズマブを単独で使用するよりも優れた抗腫瘍活性を示し得る。

【0200】

本出願において、上記のDK4は、ヒトCDK4であってよく、および/または上記のCDK6は、ヒトCDK6であってよい。

【0201】

本出願において、上記のCDK阻害剤は、パルボシクリブ(PD-0332991)、ディナシクリブ(Dinaciclib)、P276-00、Ronaciclib (BAY 1000394)、P1446A-05、AT7519M、SNS-032、SCH 727965およびAG-024322をさらに含み得る。上記のAG-024322は、N-[[5-[(3E)-3-(4,6-ジフルオロベンゾイミダゾール-2-イリデン)-1,2-ジヒドロインダゾール-5-イル]-4-メチルピリジン-3-イル]メチル]エタンアミンを表し、上記のAT7519Mは、4-[(2,6-ジクロロベンゾイル)アミノ]-N-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド、メタンスルホン酸を表し、上記のP1446A-05は、voruciclib、2-(2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-((2R,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-3-イル)-4H-クロメン-4-オンを表し；上記のP276-00は、2-(2-クロロフェニル)-5,7-ジヒドロキシ-8-[(2R,3S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチルピロリジン-3-イル]クロメン-4-オンを表し；上記のSCH727965は、ディナシクリブ、2-[(2S)-1-[3-エチル-7-[(1-オキシドピリジン-1-ium-3-イル)メチルアミノ]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]ピペリジン-2-イル]エタノールを表し；上記のSNS-032は、N-[5-[(5-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)メチルスルファニル]-1,3-チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドを表す。

【0202】

例えば、上記のCDK阻害剤は、抗癌治療薬としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤, Mol Pharmacol. 2015 Nov；88(5): 846-852の表1に記載されているものであってもよい。

【0203】

本出願において、上記のCDK阻害剤は、SHR6390、Pirostini、D-0316、BPI-13650、TQ05510、FCN-437c、HEC80797およびBEBT-209をさらに含み得る。

【0204】

例えば、上記のCDK阻害剤は、式Iの構造：

【0205】

【化21】

【0206】

を有し
ここで、XはCR⁹またはNであり；R¹はC_1-8アルキル、CN、C(O)OR⁴またはCONR⁵R⁶、5～14員ヘテロアリールまたはa 3～14員シクロヘテロアルキルであり；R²はC_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキルまたは5～14員ヘテロアリールであり、ここで、R²は1つ以上のC_1-8アルキルまたはOHで置換されていてもよく；Lは結合、C_1-8アルキレン、C(O)またはC(O)NR¹⁰であり、ここで、Lは置換されていてもいなくてもよく；YはH、R¹¹、NR¹²R¹³、OHであるか、または、以下の基の一部：

【0207】

【化22】

【0208】

であり、
ここで、YはCR⁹またはNであり；ここで、0～3個のR⁸が存在してもよく、R⁸はC_1-8アルキル、オキソ、ハロゲンであるか、または2つ以上のR⁸は架橋アルキルを形成してもよく；WはCR⁹またはNであり；R³はH、C_1-8アルキル、C_1-8アルキルR¹⁴、C₃-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル、C_1-8アルキルOH、C(O)NR¹⁴R¹⁵、Ci-gシアノアルキル、C(O)R¹⁴、C_0-8アルキルC(0)C₀-₈アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、SO₂C_1-8アルキル、C_1-8アルキルC₃-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC₃-i₄シクロアルキル、C_1-8アルコキシまたはOHであり、R³がHではない場合、置換されていても置換されていなくてもよく、R⁹はHまたはハロゲンであり；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれH、C_1-8アルキル、C₃-H シクロアルキル、3～14員シクロヘテロアルキル、Cβ-uアリール、5～14員ヘテロアリール、アルコキシ、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH₃、C(O)C_1-3アルキル、C_1-8アルキルNH₂、C_1-6アルキルOHから独立して選択され、ここで、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は、Hでない場合、置換されていても置換されていなくてもよく；mおよびnは独立して0～2であり；ここで、L、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵はC_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-14シクロアルキル、5～14員ヘテロアリール、C₆-₁₄アリール、3～14員シクロヘテロアルキル、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよい。

【0209】

例えば、RはH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、C(O)Ci-Sアルキル、Ci-₈アルキルOH、Ci-gシアノアルキル、C_0-8アルキルC(O)C_0-8アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、C_1-8アルキルC₃-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC₃-₁₄シクロアルキル、C_0-8アルコキシ、C_1-8アルキルR¹⁴、C_1-8ハロアルキルまたはC(O)Rであり、OH、CN、FまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよく、ここで、RおよびRはそれぞれH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C₁-₃アルキル、C₁-₈アルキルNH₂またはC₁-₆アルキルOHから独立して選択される。

【0210】

例えば、RはH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、C(O)Ci-Sアルキル、Ci-₈アルキルOH、Ci-gシアノアルキル、C_0-8アルキルC(0)C_0-8アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、C_1-8アルキルC₃-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC₃-₁₄シクロアルキル、C_0-8アルコキシ、C_1-8アルキルR¹⁴、C_1-8ハロアルキルまたはC(O)Rであり、OH、CN、FまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよく、ここで、RおよびRはそれぞれH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C₁-₃アルキル、C₁-₈アルキルNH₂またはC₁-₆アルキルOHから独立して選択される。

【0211】

例えば、Yは、H、OHであるか、または、以下の基の一部：

【0212】

【化23】

【0213】

であり、
ここで、YはNであり、WはCR⁹またはNであり；ここで、0～2個のRが存在してもよく、RはC_1-8アルキル、オキソであるか、または、2つ以上のRは架橋アルキルを形成してもよい。

【0214】

例えば、Lは、結合、Ci-sアルキレンまたはC(O)NHまたはC(O)であってよい。

【0215】

例えば、R²は、C₃-_Hシクロアルキルであってよい。

【0216】

例えば、R¹は、CN、C(O)OR⁴、CONR⁵Rまたは5～14員ヘテロアリールであってよい。

【0217】

例えば、Rは、CONR Rであってよく、R⁵およびR⁶は、C_1-8アルキルであってよい。

【0218】

例えば、Xは、CRであってよい。

【0219】

例えば、1つのXは、Nであってよく、もう1つのXは、CRであってよい。

【0220】

例えば、Xは、CRであってよく、Yは、

【0221】

【化24】

【0222】

であってよく、
ここで、mおよびnは、1であり、YおよびWは、Nである 例えば、上記のCDK阻害剤は、式Iaの構造：

【0223】

【化25】

【0224】

を有し、
R⁵⁰はCONR⁵⁴R⁵⁵またはCNであり；R⁵¹は非置換であってもよく、、C_1-3アルキルまたはOHで置換されたC₃-_Hシクロアルキルであってもよく；ZはCHまたはNであり；VはNR⁵⁶またはCHR⁵⁷であり；R⁵⁴およびR⁵⁵は独立してH、C_1-3アルキルであり、
R⁵²、R⁵³、R⁵⁶およびR⁵⁷は独立してH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、C_1-8ハロアルキル、NR⁵⁸R⁵⁹、C(O)OR⁶⁰、C(O)C_1-8アルキル、C_0-8アルキルC(0)C_0-8アルキル-NR⁶¹R⁶²、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキル0R⁶³、C(O)-5-Hシクロヘテロアルキル、C₃-_Hシクロアルキルであり、これらの各々はHではない場合、C_1-8アルキル、OHまたはCNのうち1つ以上で置換されていてもよく；R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³はHまたはC₁-₈アルキルである。

【0225】

例えば、上記のCDK阻害剤は、
7-シクロペンチル-2-[5-(3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボニトリル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-フルオロエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l ,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-[5-(4-カルバモイルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-{5-[4-(2-アミノ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-メトキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l ,2']ビピラジニル-5'-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((R)-3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((S)-3-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシ-l-メチルエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l ,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル；7-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-7H-ピロロ2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((S)-3-メチルピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2 ,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(4-メチル-ペンチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[6-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2メチルプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(1’-イソプロピル-1’,2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[(R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[(S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ジメチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-エチル-ブチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-{5-[4-(2-シクロヘキシル-アセチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(3-シクロペンチル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸メチル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-イソプロポキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチル；4-(6-{7-シクロペンチル-6-[(2-ヒドロキシエチル)メチル-カルバモイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)ピペラジン-l-カルボン酸tert‐ブチル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-メチル-ブチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[1’-(2-ヒドロキシエチル)-1’,2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-酢酸及び 2-{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-プロピオン酸、またはその薬学的に許容される塩から選択される。

【0226】

例えば、上記のCDK阻害剤は、リボシクリブであってよい。

【0227】

例えば、上記のCDK阻害剤は、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8およびCDK9などのタンパク質キナーゼの活性を調節するために使用される。例えば、化合物は、WO2010020675A1に記載のものであり得る。

【0228】

例えば、上記のCDK阻害剤は、式IIの構造：

【0229】

【化26】

【0230】

を有し
R1はC₃-C₅アルキル、C₃-C₅シクロアルキルまたはシクロプロピル-メチルであり；R2およびR3はHまたはフッ素であり、ここで、R2またはR3のうち少なくとも1つはフッ素であり；R4はHまたはCH₃であり；R5はCi-C₆アルキルまたは-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はC1-C3アルキルであり；QはCH₂、O、Sまたは直接結合であり；WおよびYはCまたはNであり、ここで、WまたはYのうち少なくとも1つはNであり、ここで、QはOまたはSの場合、WはCであるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【0231】

例えば、Rは、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロプロピル-メチルであってよい。

【0232】

例えば、Rは、イソプロピルであってよい。

【0233】

例えば、R2およびR3は、それぞれフッ素であってよい。

【0234】

例えば、R4は、Hであってよい。

【0235】

例えば、R5は、C₁-C₃アルキルであってよい。

【0236】

例えば、Qは、CH₂または直接結合であってよい。

【0237】

例えば、Qは、CH₂であってよい。

【0238】

例えば、Yは、Nであってよい。

【0239】

例えば、Wは、Nであってよい。

【0240】

例えば、上記のCDK阻害剤は、

【0241】

【化27】

【0242】

【0243】

からなる群より選択される。

【0244】

例えば、上記のCDK阻害剤は、

【0245】

【化28】

【0246】

であってよい。

【0247】

例えば、上記のCDK阻害剤は、アベマシクリブであってよい。

【0248】

例えば、上記のCDK阻害剤は、他の非Cdkキナーゼにおいて次要的阻害活性を有するCDK4/6阻害剤であってよい。例えば、化合物はWO2010075074A1に記載のものであってよい。

【0249】

例えば、上記のCDK阻害剤は、式IIIの構造、すなわち

【0250】

【化29】

【0251】

を有し、
ここで、上記のHER2阻害剤は、上記の第１のHER2抗原に特異的に結合することが可能な第１の抗原結合ドメインおよび上記の第2のHER2抗原に特異的に結合することが可能な第2の抗原結合ドメインを含み、上記の第１のHER2抗原が上記の第2のHER2抗原とは同一ではなく；X¹、X²およびX³は独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、CN、NO₂、OR⁵、NR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、S(O)_nR⁵、CONR⁵R⁶、NR⁵COR⁶、NR⁵SO₂R⁶、SO₂NR⁵R⁶およびP(O)(OR⁵)(OR⁶)であり；ただし、X¹、X²およびX³の少なくとも1つが水素であることが前提条件であり；nは0、1および2から選択され；R¹は各場合において独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキルまたはC₃-C₇ シクロアルキルであり；R²およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、C₁-C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR⁵、SR⁵、NR⁵R⁶、N(O)R⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸、COR⁵、(CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷、CO₂R⁵、CONR⁵R⁶、C(O)NR⁵SO₂R⁶、NR⁵SO₂R⁶、C(O)NR⁵OR⁶、S(O)_nR⁵、SO₂NR⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸)、(CR⁵R⁶)_m-アリール、(CR⁵R⁶)_m-ヘテロアリール、T(CH₂)_mQR⁵,-C(O)T(CH₂)_mQR⁵、NR⁵C(O)T(CH₂)_mQR⁵および-CR⁵=CR⁶C(O)R⁷から独立して選択され；またはR¹およびR²は3～7個の環員、好ましくは5～7個の環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうちの4個までは任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C₁-C₈アルキル、低級C₁-C₈アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノ、(CH₂)_mC(O)NR⁵R⁶およびO(CH₂)_mC(O)OR⁵から独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし；TはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸WまたはCR⁷R⁸であり；QはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸W、CO₂、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_mS(O)_nR⁸、(CH₂)-ヘテロアリールまたは3～7個の環員を含む炭素環式基であり、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており；Wは塩化物、臭化物、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり；mは0、1、2、3、4、5および6から選択され；R⁴とX¹、X²およびX³の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂),C(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷、(CH₂)_mSO₂NR⁷R⁸およびC(O)R⁷から独立して選択される4個までの基で置換される芳香環を形成してもよく；R³は水素、アリール、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキルまたはC₃-C₇-ヘテロシクリルであり；R⁵およびR⁶はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；またはR⁵およびR⁶は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)_mC(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷および(CH₂)SO₂NR⁷R⁸から独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；R⁷およびR⁸はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；またはR⁷およびR⁸は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである。

【0252】

例えば、化合物は、式IVの構造：

【0253】

【化30】

【0254】

を有し、
ここで、X¹、X²およびX³は独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、CN、NO₂、OR⁵、NR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、S(O)_nR⁵、CONR⁵R⁶、NR⁵COR⁶、NR⁵SO₂R⁶、SO₂NR⁵R⁶およびP(O)(OR⁵)(OR⁶)であり；ただし、X¹、X²およびX³のうち少なくとも1つが水素であることが前提条件であり；nは0、1および2から選択され；R¹は各場合において独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキルまたはC₃-C₇ シクロアルキルであり；R²およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、C₁-C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR⁵、SR⁵、NR⁵R⁶、N(O)R⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸、COR⁵、(CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷、CO₂R⁵、CONR⁵R⁶、C(O)NR⁵SO₂R⁶、NR⁵SO₂R⁶、C(O)NR⁵OR⁶、S(O)_nR⁵、SO₂NR⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸)、(CR⁵R⁶)_m-アリール、(CR⁵R⁶)_m-ヘテロアリール、T(CH₂)_mQR⁵,-C(O)T(CH₂)_mQR⁵、NR⁵C(O)T(CH₂)_mQR⁵および-CR⁵=CR⁶C(O)R⁷から独立して選択され；またはR¹およびR²は3～7個の環員、好ましくは5～6個の環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうちの4個までは任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C₁-C₈アルキル、低級C₁-C₈アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノ、(CH₂)_mC(O)NR⁵R⁶およびO(CH₂)_mC(O)OR⁵から独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし；TはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸WまたはCR⁷R⁸であり；QはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸W、CO₂、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_mS(O)_nR⁸、(CH₂)- ヘテロアリールまたは3～7個の環員を含む炭素環式基であり、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノおよびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており；Wは塩化物、臭化物、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり；mは0、1、2、3、4、5および6から選択され；R⁴とX¹、X²およびX³の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂),C(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷、(CH₂)_mSO₂NR⁷R⁸およびC(O)R⁷から独立して選択される4個までの基で置換される芳香環を形成してもよく；R³は水素、アリール、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキルまたはC₃-C₇-ヘテロシクリルであり；R⁵ およびR⁶はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；またはR⁵およびR⁶は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)_mC(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷および(CH₂)SO₂NR⁷R⁸から独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；R⁷ およびR⁸はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；またはR⁷およびR⁸は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、上記の環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミドおよびプロドラッグである。

【0255】

例えば、R³は、シクロペンチルであってよい。

【0256】

例えば、R¹は、アルキルであってよい。

【0257】

例えば、R¹は、メチルであってよい。

【0258】

例えば、R²は、(CO)CH₃であってよい。

【0259】

例えば、上記の化合物は、8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル塩酸塩、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-1-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロヘキシル-2-(ピリジン-2-イル-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8イソプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-イソプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロヘキシル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロヘキシル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2,6-イルジアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、(1-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミド酸tert‐ブチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アゼパン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシエチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-エトキシエチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、[8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル]-カルバミド酸ベンジル、8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-プロピオニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-

イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピリミジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-81H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジ

ン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン

、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-([1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(1,1-ジオキソ-116-チオモルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(3-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-アセチル-5-メチル-7-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、4-[6-アセチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-3-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-カルボン酸、2-(6-アセチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、3-{2-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ}-プロピオン酸、[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸、8-シクロペンチル-2-(5-{2-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-エトキシ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-ベンゼンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-{5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-(5-{[3-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-{5-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-5-メチル-2-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-ピペリジン-4-イル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-アセチル-2-[5-(3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-メトキシメチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンからなる群より選択される。

【0260】

例えば、上記の化合物は、
8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル塩酸塩、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R) -メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロヘキシル-2-(ピリジン-2-イル-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンからなる群より選択される。

【0261】

例えば、化合物は、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d] ピリミジン-7-オンである。

【0262】

例えば、化合物は、サイクリン依存性キナーゼ4(cdk4)の強力な阻害剤である細胞増殖性疾患の治療に有用な置換2-アミノピリジン類であってよい。例えば、この化合物は、US6936612B2および/またはUS20030149001A1に記載され得る。

【0263】

本出願において、医薬品は、本願発明におけるHER2阻害剤と本願発明におけるCDK阻害剤の組み合わせであってよい。例えば、がんを治療するための処方箋に、HER2阻害剤がCDK阻害剤と同時に現れる可能性がある。例えば、本出願におけるHER2阻害剤の仕様/ラベルには、CDK阻害剤またはCDK4阻害剤を前、後、または同時に服用することを推奨する旨が記載されている。さらなる例として、本願におけるCDK阻害剤の仕様/ラベルには、本願におけるHER2阻害剤を前、後、または同時に服用することを推奨する旨が記載されている。

【0264】

本出願において、上記の医薬品は、組成物であってよい。例えば、上記のHER2阻害剤およびCDK阻害剤は、組成物で互いに混合されなくてもよい。例えば、上記のHER2阻害剤およびCDK阻害剤は、異なる隔離されたパッケージおよび/または容器に包装され得る。

【0265】

本出願において、上記の組成物は、典型的には、製造および保管の条件下で無菌かつ安定であり得る。上記の組成物は、溶液、マイクロエマルション、リポソームまたは高薬剤濃度に適した他の秩序構造として配合することができる。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、や液状ポリエチレングリコールなど)およびそれらの適当な混合物を含む溶媒または分散媒であってよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散液の場合は必要な粒度の維持、界面活性剤の使用などによって維持することができる。多くの場合、上記の組成物には、等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射用組成物の長時間の吸収は、組成物に、例えばモノステアリン酸塩やゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含むことによってもたらされ得る。

【0266】

例えば、上記の組成物は、がんの治療に使用される他の化合物、薬物、及び/又は薬剤を含むことができる。そのような化合物、薬物、及び/又は薬剤は、例えば、化学療法薬、低分子薬物、又は所定の癌に対する免疫応答を刺激する抗体が含まれ得る。いくつかの場合では、上記の組成物は、例えば、併用療法の項で挙げた薬剤の1つ以上を含んでいてもよい。例えば、併用療法は、少なくとも1つの他の抗癌剤及び/又はT細胞刺激剤(例えば、活性化剤)を含んでいてもよい。

【0267】

例えば、上記の医薬品は、フルベストラントをさらに含んでいてもよい。

【0268】

例えば、上記のHER2阻害剤、CDK阻害剤およびフルベストラントは、組成物で互いに混合されなくてもよい。例えば、上記のHER2阻害剤、CDK阻害剤およびフルベストラントは、異なる隔離されたパッケージおよび/または容器に包装され得る。
使用と方法
他方、本願発明は、本願発明のCDK阻害剤と組み合わせて腫瘍を予防、緩和または治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための本願発明のHER2阻害剤を提供した。

【0269】

他方、本願発明は、腫瘍を予防、緩和または治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための本願発明の医薬品を提供した。

【0270】

他方、本願発明は、必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための医薬の調製における本願発明のCDK阻害剤と本願発明のHER2阻害剤との組み合わせの使用を提供した。

【0271】

例えば、本願発明は、必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための医薬の調製における本願発明の医薬品の使用を提供することが可能である。

【0272】

他方、本願発明は、必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための方法であって、上記の被験者に、本願発明のCDK阻害剤と組み合わせた本願発明のHER2阻害剤を投与することを含む方法を提供した。

【0273】

例えば、本願発明は、必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍増殖を阻害するための方法であって、上記の被験者に本願発明の組成物を投与することを含む方法を提供することが可能である。

【0274】

例えば、上記の方法は、被験者(c)に有効量のフルベストラントを投与することをさらに含んでもよい。

【0275】

例えば、上記の被験者は、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法に反応しない場合がある。例えば、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、HER2を標的とする特異的薬剤を投与することを含み得る。例えば、HER2抗原結合タンパク質(例えば、抗HER2抗体)、その抱合体および/またはHER2特異的阻害剤を含み得る。例えば、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、HER2-ADC、MBCホルモン、タキサン、ピロチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブを投与することを含み得る。例えば、HER2関連腫瘍の従来の治療法は、腫瘍の治療に汎用されている薬剤を投与することを含み得る。例えば、任意の利用可能な化学療法剤を含み得る。例えば、HER2関連腫瘍の従来の治療法は、ドセタキセル、カペシタビンおよび/またはラパチニブを投与することを含み得る。

【0276】

本出願において、反応しないとは、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法で投与しても、被験者の腫瘍の症候群が有意に緩和されていないことを指す。例えば、症候群は、腫瘍の体積の減少を含み得る。例えば、症候群は、OS、ORRおよび/またはPFSの拡張を含み得る。

【0277】

本出願において、必要のある被験者は、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法で失敗した可能性があり、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、トラスツズマブ、MBCホルモンおよび/またはタキサンを投与することを含み得る。

【0278】

例えば、必要のある被験者は、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法に失敗した可能性がある。例えば、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、トラスツズマブ、HER2 TKIおよびHER2 ADCを投与することを含み得る。例えば、従来のHER2を標的とした療法歴の中央値は、必要のある被験者において2 (範囲：1～12) であり得る。

【0279】

例えば、必要のある被験者は、トラスツズマブおよび/またはタキサンによる治療後に疾患が進行したHER2陽性の転移性乳癌を有する場合がある。

【0280】

例えば、必要のある被験者は、従来のホルモン治療を受けている場合がある。例えば、ホルモン治療は、エストロゲン受容体を遮断する薬剤を投与することを含み得る。例えば、ホルモン治療は、タモキシフェンおよび/またはトレミフェンによる治療を含み得る。例えば、タキサンは、パクリタキセル(タキソール(Taxol))およびドセタキセル(タキソテール(Taxotere))を含み得る。

【0281】

例えば、必要のある被験者は、最初にホルモン治療を受け、次にトラスツズマブおよび/またはタキサンで治療された可能性がある。別の例として、必要のある被験者は、最初にトラスツズマブおよび/またはタキサンで治療され、次にホルモン治療で治療された可能性がある。

【0282】

本出願において、腫瘍は、固形腫瘍を含み得る。例えば、上記の腫瘍は、転移性腫瘍、初期腫瘍および/または局所進行性腫瘍を含み得る。例えば、上記の腫瘍は、HER2陽性腫瘍および/またはHER2低発現腫瘍を含み得る。

【0283】

例えば、上記の腫瘍は、乳癌および/または胃癌を含み得る。例えば、上記の乳癌は、HER2陽性乳癌および/またはHER2低発現乳癌を含み得る。例えば、上記の乳癌は、初期乳癌、局所進行性乳癌および/または転移性乳癌を含み得る。例えば、上記の胃癌は、初期胃癌、局所進行性胃癌および/または転移性胃癌を含み得る。例えば、必要のある被験者は、局所進行の切除不能または転移性疾患が診断された場合に、HER2陽性乳癌の組織学的又は細胞学的に証明された診断を有していてもよい。

【0284】

例えば、上記の腫瘍は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸-直腸癌、すい臓癌、甲状腺癌、胆道癌、口腔および咽頭癌(口)、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸-直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系統癌、膠芽腫、神経芽腫、ケラトアカントーマ、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、腎細胞癌、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞癌および白血病からなる群から選択され得る。

【0285】

例えば、上記の乳癌は、HR陰性(HR^-)またはHR陽性(HR⁺)乳癌であり得る。例えば、がんはHR^- HER2陽性の陽性乳癌であり得る。また、例えば、がんはHR⁺ HER2陽性の陽性乳癌であり得る。

【0286】

本出願において、必要のある被験者は、疾患進行、許容できない毒性またはインフォームドコンセントの撤回のいずれか先に起こるまで、予定されたレジメンでHER2阻害剤を用いて治療され得る。

【0287】

本願発明のHER2阻害剤は、同一の投与経路によって、または異なる投与経路によって投与され得る。例えば、HER2阻害剤は、静脈内注射により投与され得る。

【0288】

例えば、上記のHER2阻害剤は、初回用量として90分間の静脈内注入で投与してもよい。例えば、上記のHER2阻害剤は、その後の投与用量について、静脈内注入が60分間に短縮されている。

【0289】

本出願において、サイクルは、Q2W(2週間に1回)投薬については28日、Q3W(3週間に1回)投薬については21日と定義され得る。

【0290】

例えば、上記のHER2阻害剤は、必要のある被験者に、約1 mg/kgから約30 mg/kg (例えば、少なくとも約1 mg/kg、少なくとも約1.5 mg/kg、少なくとも約2 mg/kg、少なくとも約2.5 mg/kg、少なくとも約5 mg/kg、少なくとも約6 mg/kg、少なくとも約7 mg/kg、少なくとも約8mg/kg、少なくとも約9 mg/kg、少なくとも約10 mg/kg、少なくとも約15 mg/kg、少なくとも約20 mg/kg、少なくとも約25 mg/kgまたは少なくとも約30mg/kg)の用量で投与され得る。例えば、上記のHER2阻害剤は、必要のある被験者に、約10 mg/kgの用量、約5 mg/kgの用量および約2.5 mg/kgの用量でそれぞれ連続3回投与され得る。

【0291】

例えば、上記のHER2阻害剤は、必要のある被験者に2週間に1回投与され得る。例えば、上記のHER2阻害剤は、必要のある被験者に、サイクル1の1日目および8日目に20 mg/kgの負荷で投与され得る。

【0292】

例えば、上記のHER2阻害剤は、必要のある被験者に10日以内に投与され得る。例えば、上記のHER2阻害剤は、被験者に10日目、3日目および10日目に投与され得る。

【0293】

例えば、上記のCDK阻害剤は、経口用に配合され得る。

【0294】

例えば、上記のCDK阻害剤は、必要のある被験者に、80 mgから150 mgの用量(例えば、80 mg/日の用量、90 mg/日の用量、100 mg/日の用量、110mg/日の用量、115 mg/日の用量、120 mg/日の用量、125mg/日の用量、130 mg/日の用量、135 mg/日の用量、140 mg/日の用量または150 mg/日の用量)で投与され得る。

【0295】

例えば、上記のCDK阻害剤は、必要のある被験者に、約10 mg/kgから約50 mg/kg (例えば、少なくとも約10 mg/kg、少なくとも約15 mg/kg、少なくとも約20 mg/kg、少なくとも約25 mg/kg、少なくとも約30 mg/kg、少なくとも約35 mg/kg、少なくとも約40 mg/kg、少なくとも約45 mg/kgまたは少なくとも約50 mg/kg)の用量で投与され得る。例えば、上記のCDK阻害剤は、必要のある被験者に、約40 mg/kgの用量、約20 mg/kgの用量、約10 mg/kgの用量でそれぞれ連続3回投与され得る。

【0296】

例えば、上記のCDK阻害剤は、必要のある被験者に、3週間毎日投与され得る。例えば、上記のCDK阻害剤は、必要のある被験者に、3週間連続して投与され、その後1週間休薬されてもよい。

【0297】

例えば、上記のCDK阻害剤は、必要のある被験者に、少なくとも2週間連続して投与され得る。例えば、上記のCDK阻害剤は、被験者に、0～6日目、7～13日目、14日以降投与され得る。

【0298】

例えば、医薬品に含まれるフルベストラントは、筋肉内注射用に配合され得る。

【0299】

例えば、医薬品に含まれるフルベストラントは、必要のある被験者に400 mg～600 mgの用量(例えば、400 mgの用量、450 mgの用量、500 mgの用量、550 mgの用量または600 mgの用量)で投与され得る。

【0300】

例えば、医薬品に含まれるフルベストラントは、必要のある被験者に、サイクル1の1日目と15日目に投与され、その後の各28日サイクルの1日目に投与され得る。
実施例
以下の実施例は、当業者に本発明をどのように実施し、使用するかについての完全な開示および説明を提供するように記載されており、本発明者らが発明とみなす範囲を制限することを意図しておらず、以下の実験がすべてまたは唯一の実験であることを表すことを意図していない。使用される数値(例えば、量、温度など)に関して正確さを確保するための努力がなされているが、いくつかの実験誤差および偏差は考慮する必要がある。特に断りのない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏、圧力は大気圧または大気圧近傍であることを示す。例えば、bpは塩基対、kbはキロベース、plはピコリットル、sまたはsecは秒、minは分、hまたはhrは時間、aaはアミノ酸、ntはヌクレオチド、i.m.は筋肉内、i.p.は腹膜内、s.c.は皮下であるような標準的な略語を用いてもよい。

【0301】

実施例において、HER2阻害剤は、上記の本願発明に係るHER2阻害剤を表すために使用した。HER2阻害剤は、HER2の異なる細胞外ドメイン2 (ペルツズマブ結合部位)および細胞外ドメイン4(トラスツズマブ結合部位)を標的としている。リガンド依存性およびリガンド非依存性の両方のHER2シグナル伝達経路を遮断している。HER2阻害剤は、第１の軽鎖、第2の軽鎖、第１の重鎖および第2の重鎖を含んでいる。そして、第１の軽鎖および第2の軽鎖は、SEQ ID No.1で表される同一のアミノ酸配列を有し；第１の重鎖および第2の重鎖の可変領域は、それぞれSEQ ID NO.13およびSEQ ID No.14で表されている。そして、HER2阻害剤はIgG1抗体であった。
実施例1 研究デザイン
本研究は、トラスツズマブおよびタキサンによる治療後疾患が進行したHER2陽性の転移性乳癌の女性または男性を対象に、HER2阻害剤とCDK阻害剤を併用し、フルベストラントを併用または併用しない場合の有効性、安全性および忍容性について、少なくともあらゆる乳癌疾患設定において評価する非盲検、多施設、用量漸増および並行群間拡大の第1b/2相臨床試験である。患者はMBCに対して過去に1回、ホルモン治療を受けたことがある可能性がある。

【0302】

適格な患者は、局所進行の切除不能または転移性疾患と診断された時点で、組織学的または細胞学的に確認されたHER2陽性乳腺癌の診断を受けている必要がある。HER2状態は、アーカイバルパラフィン包埋腫瘍組織を用いて中央検査室で確認される。中央検査室がIHC分析またはFISHによる遺伝子増幅によってグレード3+の染色強度(0～3+のスケールで)を報告した場合、腫瘍のHER2状態は、陽性とみなされる。

【0303】

用量漸増は、次の2つの用量レベルで実施された：
用量レベル1
HR-/HER2-陽性のMBC患者には、以下を実施した：
HER2阻害剤20 mg/kg IV Q2W(サイクル1の1日目と8日目に20 mg/kgを負荷)+CDK阻害剤100 mg/日を3週間経口投与後、1週間休薬；
HR+/HER2-陽性のMBC患者には、以下を実施した：
HER2阻害剤20 mg/kg IV Q2W(サイクル1の1日目と8日目に20 mg/kgを負荷)＋CDK阻害剤100 mg/日を3週間経口投与後、1週間休薬＋フルベストラント500 mgをサイクル1の1日目と15日目に筋肉内注射後、各28日サイクルの1日目に筋肉内注射；
用量レベル2
HHR-/HER2-陽性のMBC患者には、以下を実施した：
HER2阻害剤20 mg/kg IV Q2W(サイクル1の1日目と8日目に20 mg/kgを負荷)＋CDK阻害剤125 mg/日を3週間経口投与後、1週間休薬；
HR+/HER2-陽性のMBC患者には、以下を実施した：
HER2阻害剤20 mg/kg IV Q2W(サイクル1の1日目と8日目に20 mg/kgを負荷)＋CDK阻害剤125 mg/日を3週間経口投与後、1週間休薬＋フルベストラント500 mgをサイクル1の1日目と15日目に筋肉内注射後、各28日サイクルの1日目に筋肉内注射；
用量漸増段階では、mTPI-2(修正毒性確率間隔)デザインを使用した。各治療コホートに、3～6人の被験者が登録された。次の用量レベルへの漸増の決定は、治療コホートのすべての被験者が28日目(用量制限毒性観察期間)に達した後の安全性評価に基づいて行われた。科学的監視委員会(SMC)は、用量漸増、併用最大耐量(MTD)または推奨第2相用量(RP2D)の決定に責任を負い、最初の患者への投与前に設立される。SMCは、HER2阻害剤プログラムから得られる安全性および有効性のデータに基づいて、より高い用量、より低い用量、または中間的な用量を検討することを決定することができた。MTDまたはRP2Dの組み合わせが確立されると、研究は、並行群間拡大段階に進んだ。

【0304】

並行群間拡大段階では、30人のHR-/HER2-陽性および30人のHR+/HER2-陽性のMBC患者を登録し、RP2D併用治療を実施する予定であった。HR-/HER2-陽性のMBC患者には、HER2阻害剤とCDK阻害剤を併用し、HR+/HER2陽性のMBC患者には、HER2阻害剤、CDK阻害剤およびフルベストラントの3剤併用を行った。

【0305】

最初の並行群間拡大が完了した後、HR-/HER2陽性、HR+/HER2-陽性患者におけるさらなる拡大またはHER2中間発現または低発現(HER2 IHC1+または2+およびFISH陰性と定義)MBC患者におけるさらなる拡大が追加される場合があった。関連委員会の承認を得て、さらに拡大するためにプロトコルの修正が発行される予定であった。

【0306】

患者は、ベースラインで非照射領域から少なくとも1つの測定可能な疾患があるか、または以前の照射野で進行していることが必要であった。患者は、最初の治験治療の日から計算して、最初の12か月間は8週間ごと、その後は12週間ごとに腫瘍評価を受けた。腫瘍評価は、RECIST 1.1に基づく進行性疾患、新たな抗がん剤治療の開始、死亡または同意の撤回のうち、いずれか先に起こるまで継続された。

【0307】

患者は、RECIST 1.1に基づく進行性疾患、臨床的悪化、許容できない毒性、新たな抗がん剤治療の開始、死亡または同意の撤回のうち、いずれか先に起こるまで指定された治験治療を継続した。CDK阻害剤、HER2阻害剤またはフルベストラント関連毒性により、見通し試験の治療中止が必要となった場合、患者は、他の治験薬の投与を継続することができる。

【0308】

登録された各被験者は、スクリーニング期間(初回治験治療の21日前から1日前まで)、治療期間、治療終了(EOT)訪問、30日間の安全性追跡調査、84日間の安全追跡調査、全生存期間の追跡調査を実施する予定であった。該研究は、すべての被験者が治験薬の最終投与を終えてから12ヵ月後に終了した。
実施例2 研究の紹介
研究対象
主目的
用量漸増段階
以下のMTDまたはRP2Dの決定：
HR-/HER2-陽性MBCにおけるHER2阻害剤とCDK阻害剤の併用投与；および HR+/HER2陽性MBCにおけるHER2阻害剤とCDK阻害剤の併用投与およびフルベストラント；
並行群間拡大段階
HR-/HER2-陽性MBCにおけるHER2阻害剤とCDK阻害剤の併用投与の抗腫瘍活性の評価； +/HER2陽性MBCにおけるHER2阻害剤とCDK阻害剤およびフルベストラントの併用投与の抗腫瘍活性の評価；
副次目的□フルベストラントと併用する場合と併用しない場合におけるHER2阻害剤とCDK阻害剤を併用した場合の安全性と忍容性の評価□HER2阻害剤の薬物動態の特徴付け□HER2阻害剤の免疫原性の評価；
探索的目□HER2阻害剤の曝露量と有効性/安全性所見との関係の探索；□細胞周期、薬剤標的、腫瘍感受性および/または耐性に関連する遺伝子、タンパク質、リボ核酸(RNA)の変化の探索。
研究のエンドポイント
主なエンドポイント
用量漸増期□用量制限性毒性(DLT)；
並行群間拡大期□RECIST 1.1に従って治験責任医師が評価した客観的奏効率；
副次的エンドポイント□奏効持続期間(DOR)および奏効までの期間(TTR)；□6ヶ月と12ヶ月のPFSおよびOS率；□臨床的有用率(CBR)は、24週間以上の完全奏効(CR)、部分奏効(PR)または安定(SD)の割合として定義され；病勢コントロール率(DCR)は、CR、PRまたはSDの割合として定義される；□罹患率と重症度(CTCAE v5.0に基づく等級付け)、重症度と治験治療の関係、あらゆる臨床検査および身体検査における異常所見。因果関係(関連または非関連)または重症度(重篤または非重篤)に関係なく、研究期間中および最後のHER2阻害剤投与後12ヶ月以内に発生したすべての心臓AEを報告しなければならない；□母集団PK解析から得られたHER2阻害剤のPKパラメータは、AUC、C_max、C_min、CLおよびT_1/2が含まれるが、これらに限定されない；□抗HER2阻害剤の抗体、中和能の状態(陽性または陰性)および血清力価；
探索的エンドポイント□遺伝子(HER2突然変異、HER2、CCND1およびCDKN2Aのコピー数、PIK3CA突然変異など)、タンパク質(Ki67、pRb、CCNE1など)およびRNA発現(cdk4、cdk6など)などの腫瘍組織バイオマーカー。
調査対象母集団
試験対象患者基準
I01. インフォームドコンセントの署名；
I02. 18歳以上の閉経後の女性または男性被験者。閉経後の女性とは、以下の基準のうち少なくとも1つによって定義される：□年齢が60歳以上；□年齢が60歳未満で、少なくとも連続12ヶ月間定期的な月経が停止し、他に病理学的または生理学的な原因がなく、閉経後女性の血清エストラジオールおよびFSHレベルが検査室の基準範囲内にある；□文書化された両側卵巣摘出術；□医学的に確認された卵巣不全；
I03. 組織学的または細胞学的に証明された乳癌の診断で、転移性または局所進行性疾患の証拠があり、治癒を目的とした切除または放射線療法が適用できない；
I04. 局所進行の切除不能または転移性疾患の診断時に採取した腫瘍組織を基にしたHER2陽性腫瘍。HER2陽性はIHC 3+および/またはFISHによるHER2遺伝子増幅として定義されている。現地の検査室で判定されたHER2の状態はこの研究の適格性を判断するために使用される場合があるが、組織サンプルはスポンサーの指定した中央検査室に提出して、HER2の状態を確認する必要がある；
I05. アジュバント、局所進行の切除不能または転移性環境での乳がんの前治療には、タキサンとトラスツズマブを含める必要がある；
I06. 文書化された局所進行の切除不能または転移性乳癌の進行、または文書化された完成補助療法後6ヶ月以内にの進行；
I07. RECIST 1.1に基づく、非照射領域からまたは以前の照射野内で進行したベースラインの測定可能な疾患；
I08. ECHO(好ましい)またはMUGAのいずれかによって決定されたベースライン(最初の治験治療から42日以内)での左室駆出率(LVEF)≧50%；
I09. ECOG状態0または1；
I10. 初回治験治療前7日以内に評価された十分な臓器機能：□血液機能□ANC≧1.5 x 109/L;□ヘモグロビン≧9g/dL；□血小板≧100 x 109/L；□腎機能□計算されたクレアチニンクリアランス≧60 mL/min (Cockcroft-Gault法)；□肝機能□総ビリルビン≦1.5 x ULN (または文書化されたギルバート症候群の場合は2.5 x ULN )；□ALT/AST≦3.0 x ULN (または文書化された肝転移の場合は5.0 x ULN)；□INRまたはaPTT ≦1.5 x ULN；
I11. 平均余命が少なくとも3ヶ月である；
I12. 出産可能なパートナーがいる男性被験者の場合、初回研究治療から治験治療終了後24週間まで、効果の高い避妊法(年間失敗率1.0％未満)を使用する意思がある場合。
除外基準
E01. 未治療の活動性CNS転移または軟髄膜転移。少なくとも4週間治療を受けて臨床的に安定しており、新たな脳転移や拡大した脳転移の証拠がなく、また、最初の治験治療の前に脳転移の治療のためのステロイドを7日間中止していれば、被験者は適格となる；
E02. コントロールされていない腫瘍関連の痛み。麻薬性鎮痛剤を必要とする患者は、最初の治験治療の前に少なくとも2週間、安定したレジメンを使用している必要がある；
E03. 初回治験治療前4週間以内に、抗腫瘍の適応が承認されている伝統的な漢方薬を含む、他の抗腫瘍治療を受けている；
E04. 治験治療の初回投与開始4週間以内に、診断的生検を除く何らかの理由で大手術を受けた場合、および/または被験者が治験治療の初回投与開始4週間以内に手術から完全に回復していない場合；
E05. 治験治療の初回投与開始3ヵ月以内に根治的な放射線を照射した場合。骨髄の30%以上への放射線照射や広範囲の放射線照射は、治験治療の初回投与前4週間以内には行わないこと。症候性病変(例えば、骨転移または神経インピンジメントを起こす転移)または無症候性転移性病変(例えば、さらに増殖すると機能障害または難治性疼痛を起こす可能性が高い)は、緩和的放射線療法に適しているため、最初の治験治療の前に治療し、患者は放射線の影響から回復していなければならない；
E06. 制御不能な高カルシウム血症(イオン化カルシウム>1.5 mmol/Lまたはカルシウム>12mg/dLまたは補正血清カルシウム> ULN)またはビスフォスフォネート治療の継続を必要とする症候性高カルシウム血症；
E07. 現在治験薬に参加して投与されているか、治験薬の初回投与開始前4週間以内または5半減期以内に治験薬の治験に参加しているいずれか短い方；
E08. CDK阻害剤、エベロリムス、またはPI3K-mTOR経路の阻害を作用機序とする薬剤による治療歴のある方；
E09. 強力なCYP3A4阻害剤、強力なCYP3A4誘導剤であることが知られている食品または薬剤、およびQT間隔を延長することが知られている薬剤の現在の使用中；
E10. アントラサイクリン系薬剤の以下の累積用量への曝露歴・ ドキソルビシンまたはリポソームドキソルビシン>360 mg/m2；・ エピルビシン>720 mg/m2；・ ミトキサントロン>120 mg/m2、およびイダルビシン> 90 mg/m2；・ 他のアントラサイクリン系薬剤>ドキソルビシンの360 mg/m2相当量。1種類以上のアントラサイクリン系薬剤を使用する場合、累積用量はドキソルビシンとして360 mg/m2相当量以下でなければならない；
E11. この研究で研究された標的悪性腫瘍以外の悪性腫瘍の既往歴。ただし、十分に治療された非黒色腫性皮膚癌、前立腺/子宮頸癌の上皮内癌、表在性膀胱癌または少なくとも5年前に手術および/または治癒的放射線療法で治療されその後再発の証拠がない他の悪性腫瘍は除く；
E12. 以下を含むがこれに限定されない、制御不能な併発疾病の既往歴：・ 活動性のHBVHCV感染症；・ 既知のHIV感染、または既知の後天性免疫不全症候群(AIDS)の既往歴；・ 活動性の結核感染症；・ 初回治験治療前2週間以内に全身性抗生物質の使用を必要とする活動性の感染症；・ 間質性肺疾患、または治療の補助としてグルココルチコイドの経口または静脈内投与を必要とする肺炎の既往歴；・ 活動性の心血管系疾患または以下のいずれかを含む心血管系機能障害の既往歴：・ 初回治験治療前6ヶ月以内に狭心症、症候性心膜炎、心筋梗塞、冠動脈／末梢動脈バイパス術、脳血管障害(一過性脳虚血発作を含む)、または症候性肺塞栓症の既往歴がある方；・ 文書化されたうっ血性心不全の既往歴(ニューヨーク心臓協会の機能分類III-IV)；文書化された心筋症；・ 既往HER2を標的とした治療(ネオ/アジュバント、局所進行性または転移性疾患)の実施中または実施後にLVEFが50%以下に低下したまたは絶対的に15%以上低下した既往歴；・ 薬剤治療を必要とする重篤な不整脈(Fridericia、ペースメーカー、QT延長の既往診断、Brugada症候群または倒錯型心室頻拍を基に算出した補正QT間隔延長470ミリ秒以上＜3心電図平均値による＞、その他CTCAEグレード2以上の進行中の心臓不整脈、任意のグレードの進行中の心房細動を含む)；・ 標準治療で制御不能な高血圧(150/90 mmHgまで安定化していない)；・ 胃腸(GI)機能障害またはCDK阻害剤の吸収を大幅に変更する可能性のあるGI疾患、例えば、腸管盲腸の原因となるGI手術歴、臨床的に重大な胃不全麻痺、ショートボウル症候群、未解決の吐き気、嘔吐、活動性炎症性腸疾患、CTCAEグレード1以上の下痢を有する患者等；・ 造血幹細胞移植または固形臓器移植の既往歴；
E13. CTCAEグレード2以上の前治療(治験薬による前治療を含む)に伴う毒性が持続しているか、あるいはグレードを問わず脱毛症を除くベースラインまで戻っていない関連毒性；
E14. 抗体薬剤に対する既知の重篤なアレルギー反応(CTCAEグレード≧ 3級)、アナフィラキシー歴、制御不能な喘息(すなわち、部分的に制御された喘息の3つ以上の特徴)、または重篤な薬剤過敏症既往歴(例えば、免疫介在肝毒性、免疫介在血小板減少症または貧血)；
E15. 治験責任医師の見解により、安全性または有効性評価、あるいは治療の遵守の観点から、治験の要件を妨げるその他の病状。これには、精神障害または薬物乱用障害、中等度から重度の胸水・心嚢液・腹水、再発・難治性の胸水・心嚢液・腹水が含まれるが、これらに限定されるものではない。
統計的手法
この研究は、HR-/HER2陽性30名とHR+/HER2陽性30名のMBC被験者を登録する予定であった。30 名のサンプルサイズに基づき、下表にリスポンダーの数、推定ORRおよびClopper-Pearson法を用いた関連する95%信頼区間を示している。

【0309】

【表1】

【0310】

実施例3 評価
実施例2の研究によると、臨床試験の結果は次の表に記載されている。

【0311】

【表2】

【0312】

【0313】

【0314】

1. 治験に関連する手順および治療の前に、インフォームドコンセントを取得する必要がある；
2. 人口統計学的データには、生年月日、性別、人種、民族が含まれる；
3. 病歴には、過去および併発した非悪性疾患と治療、過去および併発した悪性疾患と治療が含まれる；
4. 腫瘍学的病歴には、初期診断時および局所進行の切除不能または転移性疾患診断時のAJCCバージョン8に準拠した病理組織学的診断、グレード分類および病期分類；過去の腫瘍治療に用いたすべての療法(手術、放射線療法、化学療法、免疫療法を含む)；化学療法、放射線療法、免疫療法を用いた他の疾患；現在のがんの兆候および症状、現在および/または過去の抗がん剤治療によるAE効果；現在のがん疾患の状態を含むこの研究の対象適応症の詳細な既往歴を含む；
5.初回治験治療前28日以内に服用したすべての薬剤(漢方薬を含む)と実施した処置を記録すること；初回治験治療前3ヶ月以内に行ったこの研究の対象適応症以外の放射線療法を記録すること；
6. すべてのAEは、インフォームドコンセントに署名してから 30日間の安全性追跡調査まで文書化される。この訪問の後、最後のHER2阻害剤投与からの経過時間にかかわらず、関連するSAE(心臓性または非心臓性)を収集・報告しなければならない。研究中およびHER2阻害剤最後投与から12カ月以内に発生したすべての心原性AEは、因果関係(関連、非関連)および重症度(重篤、非重篤)にかかわらず報告されなければならない；
7.一般的な外観、皮膚、首(甲状腺を含む)、目、耳、鼻、喉、肺、心臓、腹部、背中、リンパ節、四肢の検査、および基礎神経系の評価を含む全身診察；
8. 体温、呼吸数、脈拍数、血圧などの生命兆候；
9. 被験者が5分間静かに呼吸した後、仰臥位で12誘導心電図ECGが実行される；ECGの結果は、心拍数、心房-心室伝導、QRおよびQT間隔、や不整脈の可能性を評価するために使用される。ECGトレースの解釈は、有資格の医師が行い、ECG eCRFに記録する必要がある。各ECGトレースには、試験番号、被験者識別番号、日付をラベル付けし、施設のソースドキュメントに保管する必要がある；
10. 絶対リンパ球数、絶対好中球数、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板数、赤血球、白血球百分率、赤血球形態、網状赤血球、平均赤血球ヘモグロビン容積、平均赤血球ヘモグロビン濃度などの血液学的検査；
11. アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アミラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、血中尿素窒素/総尿素、カルシウム、塩化物、クレアチンキナーゼ、クレアチニン、グルコース、乳酸脱水素酵素、リパーゼ、リン/リン酸塩、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、トロポニン、総ビリルビン、総タンパク質の測定を含む血清化学検査；
12. 尿検査には、ビリルビン、血液、ブドウ糖、ケトン、pH、タンパク質、比重、および色と外観が含まれている。尿検査でタンパクが陽性となった場合は、セグメントと24時間尿タンパク検査を実施する必要がある；
13. HBV、HCV、HIVの検査には、HBsAb、HCV Ab、抗HIV1/2が含まれる。HBsAbが陽性の場合は、HBsAg、HBeAb、HBcAb、HBV DNAを測定し、臨床的な指示に従い、活動性HBV感染を除外すること。HCV Abが陽性の場合は、HCV RNAを測定し、臨床的な指示に従い、活動性HCV感染を除外する必要がある；
14.未治療あるいは不十分な治療による潜在性または活動性結核感染の感染歴、最近の結核に感染した者との接触、結核感染を示す臨床症状および徴候がある被験者の場合、QuantiFERON（商標）-TB Gold In-Tubeテスト(TB Quantiferonテスト)が陰性、あるいは再検査で使用不能あるいは判定不能の場合には、スクリーニング前3ヶ月以内に、現地の基準に従って行われた硬結5mm未満のMantoux Purified Derivative皮膚テストの結果は、潜在性および活動性結核感染の疑いがないことを宣言するために許容される；
未治療あるいは不十分な治療による潜在性または活動性結核感染の感染歴、最近の結核に感染した者との接触、結核感染を示す徴候や症状がある被験者の場合、潜在性結核感染の疑いを除くために以下の措置が推奨される:・スクリーニング前3ヶ月以内に現地の基準に従って行われた硬結5mm未満のMantoux Purified Derivative皮膚テストの結果が陰性であること(注：BCGワクチン接種を受けた被験者はQuantiFERON（商標）-TB Gold In-Tube testで検査を受ける必要がある)；・検診時または検診前3か月以内に撮影された胸部X線では、潜在性または活動性結核の感染が示唆されていない；
潜在性(多剤耐性結核感染率が5％未満の現地での9か月間のイソニアジドまたはその他の許容されるレジメン)または活動性(許容されるレジメンによる)のいずれかに対する適切な治療コースを以前に受けた被験者の場合、胸部X線を、検診時または検診前3か月以内に実施して、潜在性または活動性結核感染を除外する必要がある。このような状況では、PPD検査もQuantiFERON（商標）-TB Gold In-Tube test検査も必要がない；
15. ベースラインのLVEF評価は、可能な限り初回治験治療の直前に行うが、最大で初回治験治療の42日前までに行う。治療期間中は、12週間ごとにLVEFを評価する。心臓の安全性のために、必要に応じてより頻繁にLVEF評価を実施することができる。LVEF評価を前倒しまたは後回しにして実施する必要がある場合、その後の評価は、初回治験治療日から元のスケジュールに従って行うべきである。LVEFの低下により治験治療が永久に中止された患者は、LVEFの値が50％以上に戻るか1年後のどちらか先に起こるまで、臨床的な指示に従いLVEFのモニタリングを継続する必要がある；
16. 適格性の観点から、局所進行の切除不能または転移性疾患の診断時に採取された腫瘍組織におけるHRおよびHER2状態の記録は、施設基準を使用して決定された局所検査結果に基づいて行われている。一方、局所進行の切除不能または転移性疾患と診断された時点で採取された腫瘍組織は、スポンサーが指定する中央検査室に提出し、IHC法およびFISH法に基づいてHER2の状態を確認することが必要である。アーカイブされたホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)標本が収集される。アーカイブされた転移性または局所進行の切除不能腫瘍のFFPE標本が利用できない場合は、de novo生検が必要である。スライドは5枚以上必要である；
17. 腫瘍生検は、保存検体(生検または手術)の組織(ブロックまたはスライド)が利用可能で、スクリーニングの2年前以降に採取されたものでなければ、スクリーニング時に採取されるべきである。コア針生検、摘出生検、パンチ生検、手術検体などが適切である。微細針吸引生検は適切ではない。生検は、安全にアクセスできる腫瘍組織/部位からのみ採取られる。優先順位1：腫瘍を含むFFPE組織ブロック；優先順位2：腫瘍を含むFFPE組織ブロックをすべて提供できない場合、このブロックから新鮮な(1週間以内)厚さ4μmの切片を提供し、SuperFrost Plus顕微鏡スライドにマウントする必要がある。被験者はできるだけ多くのスライドを提供するよう奨励され、できれば合計で約5～10枚のスライドを提供することが望ましい；
18. スクリーニング時および病勢進行時に約10 mLの末梢血サンプルを採取し、ERBB2増幅の測定および腫瘍単一細胞のシーケンシングを行い、HER2 CDxの開発および薬剤耐性のメカニズムの探索を行う；
19. 治療期間中、HER2阻害剤の薬物動態サンプルは、サイクル1、2、3、5の1日目投薬前、最初の12ヶ月間は1サイクルおき、12ヶ月以降は4サイクル毎に(HER2阻害剤の投薬前-60分間)；サイクル1の8日目と15日目の投薬前；サイクル1の1日目と8日目とサイクル3、5の1日目の注入終了時(HER2阻害剤注入終了後30分間以内)；30日と84日間の安全性追跡調査で採取されている；
20. 治療期間中、HER2阻害剤のADAサンプルは、サイクル1、2、3、5の投薬前、最初の12ヶ月月間は1サイクルおき、12ヶ月以降は4サイクル毎に、PKサンプルの採取とともに(KN046の投薬前-60分間)；30日と84日間の安全性追跡調査で採取されている；
21. 腫瘍の評価は、胸部、腹部、骨盤のCT/MRI評価で行う。MRIを使用する場合は、胸部CTを必須とする。スクリーニング腫瘍評価は、RECIST1.1標的病変及び非標的病変を用いて腫瘍疾患のベースライン状態を記録するために、初回の治験治療後21日以内に実施する。治療期間中、腫瘍評価の訪問時間枠は±7日。CTまたはMRI検査(MRIを使用する場合、胸部CTは必須)は常にスクリーニング期間と同じように使用する必要がある。研究中に腫瘍の奏効が文書化された場合、RECIST 1.1に従って、できれば4～6 週間間隔で行う必要があるが、ただし、CRまたはPRの最初の文書化から4 週間以内、8週間以内に、奏効の確認を行う必要がある。PR/CR確認は、PR/CRの最初の文書化の後、次の評価より後の評価で行うことができる。腫瘍評価は、RECIST 1.1に基づく病勢進行、新たな抗がん剤治療の開始、死亡、インフォームドコンセントの撤回のうち、いずれか先に起こるまで12カ月間は8週間ごとに、その後は12週間ごとに実施される。治療中止がRECIST 1.1に定義された進行性疾患以外の理由による場合、RECIST 1.1に定義された進行性疾患、新たな抗がん治療の開始、死亡、インフォームドコンセントの撤回のうち、いずれか先に起こるまで腫瘍学的評価を継続する必要がある；
22. 脳CT/MRIスキャン(どちらか一方、造影剤を使用することが望ましい)は、初回治験治療前42日以内に実施されていない場合、スクリーニング時に必要である。治療期間中、新たな特異的症状の発現により臨床的に必要とされる場合には、脳CT/MRIスキャンを実施する；
23.骨スキャンは、初回治験治療前の3ヶ月以内に実施されていない場合、実施する必要がある。治療期間中は、臨床的な指示に応じて骨スキャン実施する。ベースラインでの骨スキャンやその後の骨スキャンで疑わしい異常が確認された場合は、X線、骨窓付きCTスキャン、MRIで確認する必要がある。病変と患者を特定するために、試験期間中、同じモダリティを使用しなければならない。ベースラインで確認された骨病変は、同じ腫瘍評価スケジュールに従ってフォローアップされる；
24.表在性病変の臨床評価は、画像検査と同日に実施し、すべての表在性転移病変の写真を含めるものとする。すべての病変はeCRFに記録されなければならない；
25. HER2阻害剤の初回投与は、90分(±15分)かけて静脈内投与される。初回投与後、輸液関連の反応が起こらない場合、その後の投与は60分(±15分)かけて静脈内投与されることができる；
26. CDK 阻害剤は、1日 125 mgの用量で3週間経口投与され、その後、1週間休薬される。患者は各サイクルの1日目に薬剤の説明責任に関する患者日誌を記入し、すべてのCDK阻害剤ボトルを返却する必要がある。
27. 治験薬投与前に検査またはテスト結果を取得する必要がある。
28. 検査またはテストの結果は、初回治験治療の7日以内に取得する必要がある。
29. EOT来院時に臨床的に重大な異常が見つかった場合にのみ実施する；
実施例4
本願発明のHER2阻害剤およびCDK阻害剤リボシクリブは、MCF-7 XENOモデルにおいて乳癌を治療するために使用された。4つの群を均等に分割した(n=6)：
群1：ビークル、PO、QD；
群2：HER2阻害剤、10 mg/kg (D0)、5mg/Kg (D3)、2.5mg/Kg (D10-)、IP、QW；
群3：リボシクリブ、40mg/Kg (D0-D6)、20mg/Kg (D7-D13)、10mg/Kg (D14-)、PO、QD；
群4：HER2阻害剤、10 mg/kg (D0)、5mg/Kg (D3)、2.5mg/Kg (D10-)、IP、QW; リボシクリブ40mg/Kg (D0-D6)、20mg/Kg (D7-D13)、10mg/Kg (D14-)、PO、QD。

【0315】

MCF-7 XENOモデルにおける腫瘍体積を図4に示している。HER2阻害剤とCDK阻害剤リボシクリブの併用により、腫瘍体積を有意に減少させることができることが分かる。
実施例5 研究デザイン
本研究は、トラスツズマブおよびタキサンによる治療後疾患が進行したHER2陽性の転移性乳癌の女性または男性を対象に、HER2阻害剤とパルボシクリブを併用し、フルベストラントを併用または併用しない場合の有効性、安全性および忍容性について、少なくともあらゆる乳癌疾患設定において評価する非盲検、多施設、用量漸増および並行群間拡大の第1b/2相臨床試験である。患者はMBCに対して過去に1回、ホルモン治療を受けたことがある可能性がある。

【0316】

適格な患者は、局所進行の切除不能または転移性疾患と診断された時点で、組織学的または細胞学的に確認されたHER2陽性乳腺癌の診断を受けている必要がある。HER2状態は、アーカイバルパラフィン包埋腫瘍組織を用いて中央検査室で確認される。中央検査室がIHC分析またはFISHによる遺伝子増幅によってグレード3+の染色強度(0～3+のスケールで)を報告した場合、腫瘍のHER2状態は、陽性とみなされる。

【0317】

用量漸増は、次の2つの用量レベルで実施された：
用量レベル1
HR-/HER2-陽性のMBC患者には、以下を実施した：
HER2阻害剤20 mg/kg IV Q2W(サイクル1の1日目と8日目に20 mg/kgを負荷)+パルボシクリブ100 mg/日を3週間経口投与後、1週間休薬；
HR+/HER2-陽性のMBC患者には、以下を実施した：
HER2阻害剤20 mg/kg IV Q2W(サイクル1の1日目と8日目に20 mg/kgを負荷)＋パルボシクリブ100 mg/日を3週間経口投与後、1週間休薬＋フルベストラント500 mgをサイクル1の1日目と15日目に筋肉内注射後、各28日サイクルの1日目に筋肉内注射；
用量レベル2
HHR-/HER2-陽性のMBC患者には、以下を実施した：
HER2阻害剤20 mg/kg IV Q2W(サイクル1の1日目と8日目に20 mg/kgを負荷)＋パルボシクリブ125 mg/日を3週間経口投与後、1週間休薬；
HR+/HER2-陽性のMBC患者には、以下を実施した：
HER2阻害剤20 mg/kg IV Q2W(サイクル1の1日目と8日目に20 mg/kgを負荷)＋パルボシクリブ125 mg/日を3週間経口投与後、1週間休薬＋フルベストラント500 mgをサイクル1の1日目と15日目に筋肉内注射後、各28日サイクルの1日目に筋肉内注射；
用量漸増段階では、mTPI-2(修正毒性確率間隔)デザインを使用した。各治療コホートに、3～6人の被験者が登録された。次の用量レベルへの漸増の決定は、治療コホートのすべての被験者が28日目(用量制限毒性観察期間)に達した後の安全性評価に基づいて行われた。科学的監視委員会(SMC)は、用量漸増、併用最大耐量(MTD)または推奨第2相用量(RP2D)の決定に責任を負い、最初の患者への投与前に設立される。SMCは、HER2阻害剤プログラムから得られる安全性および有効性のデータに基づいて、より高い用量、より低い用量、または中間的な用量を検討することを決定することができた。MTDまたはRP2Dの組み合わせが確立されると、研究は、並行群間拡大段階に進んだ。

【0318】

並行群間拡大段階では、30人のHR-/HER2-陽性および30人のHR+/HER2-陽性のMBC患者を登録し、RP2D併用治療を実施する予定であった。HR-/HER2-陽性のMBC患者には、HER2阻害剤とパルボシクリブを併用し、HR+/HER2陽性のMBC患者には、HER2阻害剤、パルボシクリブおよびフルベストラントの3剤併用を行った。

【0319】

最初の並行群間拡大が完了した後、HR-/HER2陽性、HR+/HER2-陽性患者におけるさらなる拡大またはHER2中間発現または低発現(HER2 IHC1+または2+およびFISH陰性と定義)MBC患者におけるさらなる拡大が追加される場合があった。関連委員会の承認を得て、さらに拡大するためにプロトコルの修正が発行される予定であった。

【0320】

患者は、ベースラインで非照射領域から少なくとも1つの測定可能な疾患があるか、または以前の照射野で進行していることが必要であった。患者は、最初の治験治療の日から計算して、最初の12か月間は8週間ごと、その後は12週間ごとに腫瘍評価を受けた。腫瘍評価は、RECIST 1.1に基づく進行性疾患、新たな抗がん剤治療の開始、死亡または同意の撤回のうち、いずれか先に起こるまで継続された。

【0321】

患者は、RECIST 1.1に基づく進行性疾患、臨床的悪化、許容できない毒性、新たな抗がん剤治療の開始、死亡または同意の撤回のうち、いずれか先に起こるまで指定された治験治療を継続した。パルボシクリブ、HER2阻害剤またはフルベストラント関連毒性により、見通し試験の治療中止が必要となった場合、患者は、他の治験薬の投与を継続することができる。

【0322】

登録された各被験者は、スクリーニング期間(初回治験治療の21日前から1日前まで)、治療期間、治療終了(EOT)訪問、30日間の安全性追跡調査、84日間の安全追跡調査、全生存期間の追跡調査を実施する予定であった。該研究は、すべての被験者が治験薬の最終投与を終えてから12ヵ月後に終了した。
実施例6 研究の紹介
研究対象
主目的
用量漸増段階□以下のMTDまたはRP2Dの決定：□HR-/HER2-陽性MBCにおけるHER2阻害剤とパルボシクリブの併用投与；および□HR+/HER2陽性MBCにおけるHER2阻害剤とパルボシクリブの併用投与およびフルベストラント；
並行群間拡大段階□HR-/HER2-陽性MBCにおけるHER2阻害剤とパルボシクリブの併用投与の抗腫瘍活性の評価；□+/HER2陽性MBCにおけるHER2阻害剤とパルボシクリブおよびフルベストラントの併用投与の抗腫瘍活性の評価；
副次目的□フルベストラントと併用する場合と併用しない場合におけるHER2阻害剤とパルボシクリブを併用した場合の安全性と忍容性の評価；□HER2阻害剤の薬物動態の特徴付け；□HER2阻害剤の免疫原性の評価；
探索的目的□HER2阻害剤の曝露量と有効性/安全性所見との関係の探索；□細胞周期、薬剤標的、腫瘍感受性および/または耐性に関連する遺伝子、タンパク質、リボ核酸(RNA)の変化の探索。
研究のエンドポイント
主なエンドポイント
用量漸増期□用量制限性毒性(DLT)；
並行群間拡大期R□ECIST 1.1に従って治験責任医師が評価した客観的奏効率；
副次的エンドポイント□奏効持続期間(DOR)および奏効までの期間(TTR)；□6ヶ月と12ヶ月のPFSおよびOS率；□臨床的有用率(CBR)は、24週間以上の完全奏効(CR)、部分奏効(PR)または安定(SD)の割合として定義され；病勢コントロール率(DCR)は、CR、PRまたはSDの割合として定義される；□罹患率と重症度(CTCAE v5.0に基づく等級付け)、重症度と治験治療の関係、あらゆる臨床検査および身体検査における異常所見。因果関係(関連または非関連)または重症度(重篤または非重篤)に関係なく、研究期間中および最後のHER2阻害剤投与後12ヶ月以内に発生したすべての心臓AEを報告しなければならない；□母集団PK解析から得られたHER2阻害剤のPKパラメータは、AUC、C_max、C_min、CLおよびT_1/2が含まれるが、これらに限定されない；□抗HER2阻害剤の抗体、中和能の状態（陽性または陰性）および血清力価；
探索的エンドポイント□遺伝子(HER2突然変異、HER2、CCND1およびCDKN2Aのコピー数、PIK3CA突然変異など)、タンパク質(Ki67、pRb、CCNE1など)およびRNA発現(cdk4、cdk6など)などの腫瘍組織バイオマーカー。
調査対象母集団
試験対象患者基準
I01. インフォームドコンセントの署名；
I02.18歳以上の閉経後の女性または男性被験者。閉経後の女性とは、以下の基準のうち少なくとも1つによって定義される：□ 年齢が60歳以上；□ 年齢が60歳未満で、少なくとも連続12ヶ月間定期的な月経が停止し、他に病理学的または生理学的な原因がなく、閉経後女性の血清エストラジオールおよびFSHレベルが検査室の基準範囲内にある；□ 文書化された両側卵巣摘出術；□医 学的に確認された卵巣不全；
I03. 組織学的または細胞学的に証明された乳癌の診断で、転移性または局所進行性疾患の証拠があり、治癒を目的とした切除または放射線療法が適用できない；
I04. 局所進行の切除不能または転移性疾患の診断時に採取した腫瘍組織を基にしたHER2陽性腫瘍。HER2陽性はIHC 3+および/またはFISHによるHER2遺伝子増幅として定義されている。現地の検査室で判定されたHER2の状態はこの研究の適格性を判断するために使用される場合があるが、組織サンプルはスポンサーの指定した中央検査室に提出して、HER2の状態を確認する必要がある；
I05. アジュバント、局所進行の切除不能または転移性環境での乳がんの前治療には、タキサンとトラスツズマブを含める必要がある；
I06. 文書化された局所進行の切除不能または転移性乳癌の進行、または文書化された完成補助療法後6ヶ月以内にの進行；
I07. RECIST 1.1に基づく、非照射領域からまたは以前の照射野内で進行したベースラインの測定可能な疾患；
I08. ECHO(好ましい)またはMUGAのいずれかによって決定されたベースライン(最初の治験治療から42日以内)での左室駆出率(LVEF)≧50%；
I09. ECOG状態0または1；
I10. 初回治験治療前7日以内に評価された十分な臓器機能：□ 血液機能□ ANC≧1.5 x 109/L;□ ヘモグロビン≧9g/dL；□ 血小板≧100 x 109/L；□ 腎機能□ 計算されたクレアチニンクリアランス≧60 mL/min (Cockcroft-Gault法)；□ 肝機能□ 総ビリルビン≦1.5 x ULN (または文書化されたギルバート症候群の場合は2.5 x ULN )；□ ALT/AST≦3.0 x ULN (または文書化された肝転移の場合は5.0 x ULN)；□ INRまたはaPTT ≦1.5 x ULN；
I11. 平均余命が少なくとも3ヶ月である；
I12. 出産可能なパートナーがいる男性被験者の場合、初回研究治療から治験治療終了後24週間まで、効果の高い避妊法（年間失敗率1.0％未満）を使用する意思がある場合。
除外基準
E16. 未治療の活動性CNS転移または軟髄膜転移。少なくとも4週間治療を受けて臨床的に安定しており、新たな脳転移や拡大した脳転移の証拠がなく、また、最初の治験治療の前に脳転移の治療のためのステロイドを7日間中止していれば、被験者は適格となる；
E17. コントロールされていない腫瘍関連の痛み。麻薬性鎮痛剤を必要とする患者は、最初の治験治療の前に少なくとも2週間、安定したレジメンを使用している必要がある；
E18. 初回治験治療前4週間以内に、抗腫瘍の適応が承認されている伝統的な漢方薬を含む、他の抗腫瘍治療を受けている；
E19. 治験治療の初回投与開始4週間以内に、診断的生検を除く何らかの理由で大手術を受けた場合、および/または被験者が治験治療の初回投与開始4週間以内に手術から完全に回復していない場合；
E20. 治験治療の初回投与開始3ヵ月以内に根治的な放射線を照射した場合。骨髄の30%以上への放射線照射や広範囲の放射線照射は、治験治療の初回投与前4週間以内には行わないこと。症候性病変(例えば、骨転移または神経インピンジメントを起こす転移)または無症候性転移性病変(例えば、さらに増殖すると機能障害または難治性疼痛を起こす可能性が高い)は、緩和的放射線療法に適しているため、最初の治験治療の前に治療し、患者は放射線の影響から回復していなければならない；
E21. 制御不能な高カルシウム血症(イオン化カルシウム>1.5 mmol/Lまたはカルシウム>12mg/dLまたは補正血清カルシウム> ULN)またはビスフォスフォネート治療の継続を必要とする症候性高カルシウム血症；
E22. 現在治験薬に参加して投与されているか、治験薬の初回投与開始前4週間以内または5半減期以内に治験薬の治験に参加しているいずれか短い方；
E23. CDK阻害剤、エベロリムス、またはPI3K-mTOR経路の阻害を作用機序とする薬剤による治療歴のある方；
E24. 強力なCYP3A4阻害剤、強力なCYP3A4誘導剤であることが知られている食品または薬剤、およびQT間隔を延長することが知られている薬剤の現在の使用中；
E25. アントラサイクリン系薬剤の以下の累積用量への曝露歴
・ドキソルビシンまたはリポソームドキソルビシン>360 mg/m2；
・エピルビシン>720 mg/m2；
・ミトキサントロン>120 mg/m2、およびイダルビシン> 90 mg/m2；
・他のアントラサイクリン系薬剤>ドキソルビシンの360 mg/m2相当量。

【0323】

1種類以上のアントラサイクリン系薬剤を使用する場合、累積用量はドキソルビシンとして360 mg/m2相当量以下でなければならない；
E26. この研究で研究された標的悪性腫瘍以外の悪性腫瘍の既往歴。ただし、十分に治療された非黒色腫性皮膚癌、前立腺/子宮頸癌の上皮内癌、表在性膀胱癌または少なくとも5年前に手術および/または治癒的放射線療法で治療されその後再発の証拠がない他の悪性腫瘍は除く；
E27. 以下を含むがこれに限定されない、制御不能な併発疾病の既往歴：
・活動性のHBVHCV感染症；
・既知のHIV感染、または既知の後天性免疫不全症候群(AIDS)の既往歴；
・活動性の結核感染症；
・初回治験治療前2週間以内に全身性抗生物質の使用を必要とする活動性の感染症；・間質性肺疾患、または治療の補助としてグルココルチコイドの経口または静脈内投与を必要とする肺炎の既往歴；・活動性の心血管系疾患または以下のいずれかを含む心血管系機能障害の既往歴：・初回治験治療前6ヶ月以内に狭心症、症候性心膜炎、心筋梗塞、冠動脈／末梢動脈バイパス術、脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、または症候性肺塞栓症の既往歴がある方；・文書化されたうっ血性心不全の既往歴(ニューヨーク心臓協会の機能分類III-IV)；文書化された心筋症；・既往HER2を標的とした治療(ネオ/アジュバント、局所進行性または転移性疾患)の実施中または実施後にLVEFが50%以下に低下したまたは絶対的に15%以上低下した既往歴；
・薬剤治療を必要とする重篤な不整脈(Fridericia、ペースメーカー、QT延長の既往診断、Brugada症候群または倒錯型心室頻拍を基に算出した補正QT間隔延長470ミリ秒以上＜3心電図平均値による＞、その他CTCAEグレード2以上の進行中の心臓不整脈、任意のグレードの進行中の心房細動を含む)；
・標準治療で制御不能な高血圧(150/90 mmHgまで安定化していない)；・胃腸(GI)機能障害またはパルボシクリブの吸収を大幅に変更する可能性のあるGI疾患、例えば、腸管盲腸の原因となるGI手術歴、臨床的に重大な胃不全麻痺、ショートボウル症候群、未解決の吐き気、嘔吐、活動性炎症性腸疾患、CTCAEグレード1以上の下痢を有する患者等；・造血幹細胞移植または固形臓器移植の既往歴；
E28. CTCAEグレード2以上の前治療（治験薬による前治療を含む）に伴う毒性が持続しているか、あるいはグレードを問わず脱毛症を除くベースラインまで戻っていない関連毒性；
E29. 抗体薬剤に対する既知の重篤なアレルギー反応(CTCAEグレード≧ 3級)、アナフィラキシー歴、制御不能な喘息(すなわち、部分的に制御された喘息の3つ以上の特徴)、または重篤な薬剤過敏症既往歴(例えば、免疫介在肝毒性、免疫介在血小板減少症または貧血)；
E30. 治験責任医師の見解により、安全性または有効性評価、あるいは治療の遵守の観点から、治験の要件を妨げるその他の病状。これには、精神障害または薬物乱用障害、中等度から重度の胸水・心嚢液・腹水、再発・難治性の胸水・心嚢液・腹水が含まれるが、これらに限定されるものではない。
統計的手法
この研究は、HR-/HER2陽性30名とHR+/HER2陽性30名のMBC被験者を登録する予定であった。30 名のサンプルサイズに基づき、下表にリスポンダーの数、推定ORRおよびClopper-Pearson法を用いた関連する95%信頼区間を示している。

【0324】

【表3】

【0325】

実施例7 評価
実施例6の研究によると、臨床試験の結果は次の表に記載されている。

【0326】

【表4】

【0327】

【0328】

【0329】

1. 治験に関連する手順および治療の前に、インフォームドコンセントを取得する必要がある；
2. 人口統計学的データには、生年月日、性別、人種、民族が含まれる；
3. 病歴には、過去および併発した非悪性疾患と治療、過去および併発した悪性疾患と治療が含まれる；
4. 腫瘍学的病歴には、初期診断時および局所進行の切除不能または転移性疾患診断時のAJCCバージョン8に準拠した病理組織学的診断、グレード分類および病期分類；過去の腫瘍治療に用いたすべての療法（手術、放射線療法、化学療法、免疫療法を含む）；化学療法、放射線療法、免疫療法を用いた他の疾患；現在のがんの兆候および症状、現在および/または過去の抗がん剤治療によるAE効果；現在のがん疾患の状態を含むこの研究の対象適応症の詳細な既往歴を含む；
5.初回治験治療前28日以内に服用したすべての薬剤(漢方薬を含む)と実施した処置を記録すること；初回治験治療前3ヶ月以内に行ったこの研究の対象適応症以外の放射線療法を記録すること；
6. すべてのAEは、インフォームドコンセントに署名してから 30日間の安全性追跡調査まで文書化される。この訪問の後、最後のHER2阻害剤投与からの経過時間にかかわらず、関連するSAE（心臓性または非心臓性）を収集・報告しなければならない。研究中およびHER2阻害剤最後投与から12カ月以内に発生したすべての心原性AEは、因果関係（関連、非関連）および重症度（重篤、非重篤）にかかわらず報告されなければならない；
7.一般的な外観、皮膚、首（甲状腺を含む）、目、耳、鼻、喉、肺、心臓、腹部、背中、リンパ節、四肢の検査、および基礎神経系の評価を含む全身診察；
8. 体温、呼吸数、脈拍数、血圧などの生命兆候；
9. 被験者が5分間静かに呼吸した後、仰臥位で12誘導心電図ECGが実行される；ECGの結果は、心拍数、心房-心室伝導、QRおよびQT間隔、や不整脈の可能性を評価するために使用される。ECGトレースの解釈は、有資格の医師が行い、ECG eCRFに記録する必要がある。各ECGトレースには、試験番号、被験者識別番号、日付をラベル付けし、施設のソースドキュメントに保管する必要がある；
10. 絶対リンパ球数、絶対好中球数、ヘマトクリット、ヘモグロビン、血小板数、赤血球、白血球百分率、赤血球形態、網状赤血球、平均赤血球ヘモグロビン容積、平均赤血球ヘモグロビン濃度などの血液学的検査；
11. アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アミラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、血中尿素窒素/総尿素、カルシウム、塩化物、クレアチンキナーゼ、クレアチニン、グルコース、乳酸脱水素酵素、リパーゼ、リン/リン酸塩、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、トロポニン、総ビリルビン、総タンパク質の測定を含む血清化学検査；
12. 尿検査には、ビリルビン、血液、ブドウ糖、ケトン、pH、タンパク質、比重、および色と外観が含まれている。尿検査でタンパクが陽性となった場合は、セグメントと24時間尿タンパク検査を実施する必要がある；
13. HBV、HCV、HIVの検査には、HBsAb、HCV Ab、抗HIV1/2が含まれる。HBsAbが陽性の場合は、HBsAg、HBeAb、HBcAb、HBV DNAを測定し、臨床的な指示に従い、活動性HBV感染を除外すること。HCV Abが陽性の場合は、HCV RNAを測定し、臨床的な指示に従い、活動性HCV感染を除外する必要がある；
14.未治療あるいは不十分な治療による潜在性または活動性結核感染の感染歴、最近の結核に感染した者との接触、結核感染を示す臨床症状および徴候がある被験者の場合、QuantiFERON（商標）-TB Gold In-Tubeテスト(TB Quantiferonテスト)が陰性、あるいは再検査で使用不能あるいは判定不能の場合には、スクリーニング前3ヶ月以内に、現地の基準に従って行われた硬結5mm未満のMantoux Purified Derivative皮膚テストの結果は、潜在性および活動性結核感染の疑いがないことを宣言するために許容される；
未治療あるいは不十分な治療による潜在性または活動性結核感染の感染歴、最近の結核に感染した者との接触、結核感染を示す徴候や症状がある被験者の場合、潜在性結核感染の疑いを除くために以下の措置が推奨される:
スクリーニング前3ヶ月以内に現地の基準に従って行われた硬結5mm未満のMantoux Purified Derivative皮膚テストの結果が陰性であること(注：BCGワクチン接種を受けた被験者はQuantiFERON（商標）-TB Gold In-Tube testで検査を受ける必要がある)； 検診時または検診前3か月以内に撮影された胸部X線では、潜在性または活動性結核の感染が示唆されていない；
潜在性（多剤耐性結核感染率が5％未満の現地での9か月間のイソニアジドまたはその他の許容されるレジメン）または活動性（許容されるレジメンによる）のいずれかに対する適切な治療コースを以前に受けた被験者の場合、胸部X線を、検診時または検診前3か月以内に実施して、潜在性または活動性結核感染を除外する必要がある。このような状況では、PPD検査もQuantiFERON（商標）-TB Gold In-Tube test検査も必要がない；
15. ベースラインのLVEF評価は、可能な限り初回治験治療の直前に行うが、最大で初回治験治療の42日前までに行う。治療期間中は、12週間ごとにLVEFを評価する。心臓の安全性のために、必要に応じてより頻繁にLVEF評価を実施することができる。LVEF評価を前倒しまたは後回しにして実施する必要がある場合、その後の評価は、初回治験治療日から元のスケジュールに従って行うべきである。LVEFの低下により治験治療が永久に中止された患者は、LVEFの値が50％以上に戻るか1年後のどちらか先に起こるまで、臨床的な指示に従いLVEFのモニタリングを継続する必要がある；
16. 適格性の観点から、局所進行の切除不能または転移性疾患の診断時に採取された腫瘍組織におけるHRおよびHER2状態の記録は、施設基準を使用して決定された局所検査結果に基づいて行われている。一方、局所進行の切除不能または転移性疾患と診断された時点で採取された腫瘍組織は、スポンサーが指定する中央検査室に提出し、IHC法およびFISH法に基づいてHER2の状態を確認することが必要である。アーカイブされたホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）標本が収集される。アーカイブされた転移性または局所進行の切除不能腫瘍のFFPE標本が利用できない場合は、de novo生検が必要である。スライドは5枚以上必要である；
17. 腫瘍生検は、保存検体（生検または手術）の組織（ブロックまたはスライド）が利用可能で、スクリーニングの2年前以降に採取されたものでなければ、スクリーニング時に採取されるべきである。コア針生検、摘出生検、パンチ生検、手術検体などが適切である。微細針吸引生検は適切ではない。生検は、安全にアクセスできる腫瘍組織/部位からのみ採取られる。優先順位1：腫瘍を含むFFPE組織ブロック；優先順位2：腫瘍を含むFFPE組織ブロックをすべて提供できない場合、このブロックから新鮮な（1週間以内）厚さ4μmの切片を提供し、SuperFrost Plus顕微鏡スライドにマウントする必要がある。被験者はできるだけ多くのスライドを提供するよう奨励され、できれば合計で約5～10枚のスライドを提供することが望ましい；
18. スクリーニング時および病勢進行時に約10 mLの末梢血サンプルを採取し、ERBB2増幅の測定および腫瘍単一細胞のシーケンシングを行い、HER2 CDxの開発および薬剤耐性のメカニズムの探索を行う；
19. 治療期間中、HER2阻害剤の薬物動態サンプルは、サイクル1、2、3、5の1日目投薬前、最初の12ヶ月間は1サイクルおき、12ヶ月以降は4サイクル毎に(HER2阻害剤の投薬前-60分間)；サイクル1の8日目と15日目の投薬前；サイクル1の1日目と8日目とサイクル3、5の1日目の注入終了時(HER2阻害剤注入終了後30分間以内)；30日と84日間の安全性追跡調査で採取されている；
20. 治療期間中、HER2阻害剤のADAサンプルは、サイクル1、2、3、5の投薬前、最初の12ヶ月月間は1サイクルおき、12ヶ月以降は4サイクル毎に、PKサンプルの採取とともに(KN046の投薬前-60分間)；30日と84日間の安全性追跡調査で採取されている；
21. 腫瘍の評価は、胸部、腹部、骨盤のCT/MRI評価で行う。MRIを使用する場合は、胸部CTを必須とする。スクリーニング腫瘍評価は、RECIST1.1標的病変及び非標的病変を用いて腫瘍疾患のベースライン状態を記録するために、初回の治験治療後21日以内に実施する。治療期間中、腫瘍評価の訪問時間枠は±7日。CTまたはMRI検査（MRIを使用する場合、胸部CTは必須）は常にスクリーニング期間と同じように使用する必要がある。研究中に腫瘍の奏効が文書化された場合、RECIST 1.1に従って、できれば4～6 週間間隔で行う必要があるが、ただし、CRまたはPRの最初の文書化から4 週間以内、8週間以内に、奏効の確認を行う必要がある。PR/CR確認は、PR/CRの最初の文書化の後、次の評価より後の評価で行うことができる。腫瘍評価は、RECIST 1.1に基づく病勢進行、新たな抗がん剤治療の開始、死亡、インフォームドコンセントの撤回のうち、いずれか先に起こるまで12カ月間は8週間ごとに、その後は12週間ごとに実施される。治療中止がRECIST 1.1に定義された進行性疾患以外の理由による場合、RECIST 1.1に定義された進行性疾患、新たな抗がん治療の開始、死亡、インフォームドコンセントの撤回のうち、いずれか先に起こるまで腫瘍学的評価を継続する必要がある；
22. 脳CT/MRIスキャン(どちらか一方、造影剤を使用することが望ましい)は、初回治験治療前42日以内に実施されていない場合、スクリーニング時に必要である。治療期間中、新たな特異的症状の発現により臨床的に必要とされる場合には、脳CT/MRIスキャンを実施する；
23.骨スキャンは、初回治験治療前の3ヶ月以内に実施されていない場合、実施する必要がある。治療期間中は、臨床的な指示に応じて骨スキャン実施する。ベースラインでの骨スキャンやその後の骨スキャンで疑わしい異常が確認された場合は、X線、骨窓付きCTスキャン、MRIで確認する必要がある。病変と患者を特定するために、試験期間中、同じモダリティを使用しなければならない。ベースラインで確認された骨病変は、同じ腫瘍評価スケジュールに従ってフォローアップされる；
24.表在性病変の臨床評価は、画像検査と同日に実施し、すべての表在性転移病変の写真を含めるものとする。すべての病変はeCRFに記録されなければならない；
25. HER2阻害剤の初回投与は、90分(±15分)かけて静脈内投与される。初回投与後、輸液関連の反応が起こらない場合、その後の投与は60分(±15分)かけて静脈内投与されることができる；
26. パルボシクリブは、1日 125 mgの用量で3週間経口投与され、その後、1週間休薬される。患者は各サイクルの1日目に薬剤の説明責任に関する患者日誌を記入し、すべてのパルボシクリブボトルを返却する必要がある。
27. 治験薬投与前に検査またはテスト結果を取得する必要がある。
28. 検査またはテストの結果は、初回治験治療の7日以内に取得する必要がある。
29. EOT来院時に臨床的に重大な異常が見つかった場合にのみ実施する；
本発明は、好ましい実施形態が本明細書により示して記載されたとしても、当該技術分野における当業者にとって、これらの実施形態が例として与えられたに過ぎないことが明らかであろう。本発明は、本明細書における実施例に限定されない。本発明は、以上の本明細書により記述されたが、本明細書における実施形態の説明および図面が限定的に解釈されない。当業者は、本発明を逸脱しない限り、いろんな変化、改変および置換が想到される。なお、本発明は、あらゆる点で本明細書に記載の様々な条件および変数による具体的記述、配置または相対比率に限定されないことを理解されたい。本発明は、実施される場合に本明細書に記載の実施形態の各種の代替態様を用いることができることを理解されたい。したがって、本発明は、このような代替、変更、変化または同等のものもすべてカバーすることが期待される。以下の請求項は本発明の範囲を限定するものであって、これらの請求項およびその同等の範囲における方法および構造が含まれている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

2023518508000001.app

【手続補正書】

【提出日】2022-12-13

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

第１のHER2抗原および第2のHER2抗原に結合することが可能なHER2阻害剤、並びにCDK4および/またはCDK6を阻害することが可能なCDK阻害剤を含む、
医薬品組成物。

【請求項2】

前記HER2は、ヒトHER2である、
請求項1に記載の医薬品組成物。

【請求項3】

前記第１のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン2 (ECD2)内のエピトープを含む、
請求項1又は2に記載の医薬品組成物。

【請求項4】

前記第2のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン2 (ECD2)内のエピトープを含む、
請求項1～3のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項5】

前記第2のHER2抗原は、HER2細胞外ドメイン4 (ECD4)内のエピトープを含む、
請求項1～4のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項6】

前記HER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分である、
請求項1～5のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項7】

前記抗原結合部分は、Fab、Fab’、F(ab)2、Fv断片、F(ab’)2、scFv、di-scFvおよび/またはdAbを含む、
請求項1～6のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項8】

前記HER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であり、前記二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の軽鎖および第2の軽鎖を含み、前記第１の軽鎖および前記第2の軽鎖は、同一のアミノ酸配列を有する、
請求項1～8のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項9】

前記HER2阻害剤は、二重特異的抗体またはその抗原結合部分であり、前記二重特異的抗体またはその抗原結合部分は、第１の重鎖および第2の重鎖を含み、前記第１の重鎖および前記第2の重鎖は、それぞれ生理的条件下またはインビトロでのタンパク質発現中に前記軽鎖と正しく集合することができる、
請求項1～8のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項10】

前記第１の軽鎖および前記第2の軽鎖は、ペルツズマブの重鎖およびトラスツズマブの重鎖とそれぞれ集合することができる、
請求項8又は9に記載の医薬品組成物。

【請求項11】

前記第１の軽鎖および/または前記第2の軽鎖の可変領域は、SEQ ID NO: 1～6のいずれかで表されるアミノ酸配列を有する、
請求項8～10のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項12】

前記第１の軽鎖および/または前記第2の軽鎖の可変領域は、SEQ ID NO: 1で表されるアミノ酸配列を有する、
請求項8～11のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項13】

前記第１の軽鎖および前記第2の軽鎖は、それぞれペルツズマブまたはその変異体の軽鎖、トラスツズマブまたはその変異体の軽鎖から選択される、
請求項8～12のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項14】

前記第１の軽鎖は、SEQ ID NO: 7～12のいずれかで表されるアミノ酸配列を有し、および/または前記第2の軽鎖は、SEQ ID NO: 7～12のいずれかで表されるアミノ酸配列を有する、
請求項8～13のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項15】

前記重鎖可変領域は、それぞれペルツズマブの重鎖可変領域およびトラスツズマブの重鎖可変領域である、
請求項8～14のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項16】

前記第１の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO: 13で表されるアミノ酸配列を有し、前記第2の重鎖の可変領域は、SEQ ID NO: 14で表されるアミノ酸配列を有する、
請求項8～15のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項17】

前記第１の重鎖および前記第2の重鎖は、ヒトIgG定常領域に由来する定常領域を含む、
請求項8～16のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項18】

前記重鎖のFc断片配列は、SEQ ID NO: 19～49、51～52のいずれかで表される配列を有する、
請求項8～17のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項19】

前記2本の重鎖は、SEQ ID NO: 15～18のいずれかで表される配列を有する、
請求項8～18のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項20】

前記CDK4は、ヒトCDK4であり、および/またはCDK6は、ヒトCDK6である、
請求項1～19のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項21】

前記CDK阻害剤は、式Iの構造：

を有し、
ここで、XはCR⁹またはNであり；
R¹はC_1-8アルキル、CN、C(O)OR⁴またはCONR⁵R⁶、5～14員ヘテロアリールまたは3～14員シクロヘテロアルキルであり；
R²はC_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキルまたは5～14員ヘテロアリールであり、ここで、R²は1つ以上のC_1-8アルキルまたはOHで置換されていてよく；
Lは結合、C_1-8アルキレン、C(O)またはC(O)NR¹⁰であり、ここで、Lは置換されていても置換されていなくてもよく；YはH、R¹¹、NR¹²R¹³、OH、または以下の基の一部：

であり、
ここで、YはCR⁹またはNであり；ここで、0～3個のR⁸は存在してもよく、R⁸はC_1-8アルキル、オキソ、ハロゲンであるか、または2つ以上のR⁸は架橋アルキルを形成してもよく；WはCR⁹またはNであり；
R³はH、C_1-8アルキル、C_1-8アルキルR¹⁴、C_3-14シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキル、C_1-8ハロアルキル、C_1-8アルキルOH、C(O)NR¹⁴R¹⁵、Ci-gシアノアルキル、C(O)R¹⁴、C_0-8アルキルC(0)C₀-₈アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、SO₂C_1-8アルキル、C_1-8アルキルC_3-14シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC_3-14シクロアルキル、C_1-8アルコキシまたはOHであり、R³がHではない場合、置換されていても置換されていなくてもよく、R⁹はHまたはハロゲンであり；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵はそれぞれH、C_1-8アルキル、C₃-Hシクロアルキル、3～14員シクロヘテロアルキル、Cβ-uアリール、5～14員ヘテロアリール、アルコキシ、C(O)H、C(N)OH、C(N)OCH₃、C(O)C_1-3アルキル、C_1-8アルキルNH₂、C_1-6アルキルOHから独立して選択され、ここで、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵は、Hでない場合、置換されていても置換されていなくてもよく；mおよびnは独立して0～2であり；および
ここで、L、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴およびR¹⁵はC_1-8アルキル、C_2-8アルケニル、C_2-8アルキニル、C_3-14シクロアルキル、5～14員ヘテロアリール、C₆-₁₄アリール、3～14員シクロヘテロアルキル、OH、(O)、CN、アルコキシ、ハロゲンまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよい、
請求項1～20のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項22】

RはH、C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、C(O)Ci-Sアルキル、C_1-8アルキルOH、Ci-gシアノアルキル、C_0-8アルキルC(0)C₀-₈アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、C_1-8アルキルC_3-i₄シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、C_0-8アルコキシ、C_1-8アルキルR¹⁴、C_1-8ハロアルキルまたはC(O)Rであり、OH、CN、FまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよく、ここで、RおよびRはそれぞれH、C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C_1-3アルキル、C_1-8アルキルNH₂またはC₁-₆アルキルOHからなる群から独立して選択される、
請求項21に記載の医薬品組成物。

【請求項23】

RはH、C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、C(O)Ci-Sアルキル、Ci-₈アルキルOH、Ci-gシアノアルキル、C_0-8アルキルC(0)C_0-8アルキルNR¹⁴R¹⁵、C_0-8アルキルC(O)OR¹⁴、NR¹⁴R¹⁵、C_1-8アルキルC_3-14シクロアルキル、C(O)C_1-8アルキルC_3-14シクロアルキル、C_0-8アルコキシ、C_1-8アルキルR¹⁴、C_1-8ハロアルキルまたはC(O)Rであり、OH、CN、FまたはNH₂のうち1つ以上で置換されていてもよく、ここで、RおよびRはそれぞれH、C_1-8アルキル、C_3-14シクロアルキル、アルコキシ、C(O)C_1-3アルキル、C_1-8アルキルNH₂またはC_1-6アルキルOHから独立して選択される、
請求項21又は22に記載の医薬品組成物。

【請求項24】

Yは、H、OHであるか、または、以下の基の一部：

であり、
ここで、YはNであり、WはCR⁹またはNであり；ここで、0～2個のRは存在してもよく、RはC_1-8アルキル、オキソであるか、または2つ以上のRは架橋アルキルを形成してもよい、
請求項21～23のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項25】

Lは、結合、Ci-sアルキレンまたはC(O)NHまたはC(O)である、
請求項21～24のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項26】

R²は、C₃-_Hシクロアルキルである、
請求項21～25のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項27】

Rは、シクロペンタンである、
請求項21～26のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項28】

R¹は、CN、C(O)OR⁴、CONR⁵Rまたは5～14員ヘテロアリールである、
請求項21～27のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項29】

Rは、CONRRであり、R⁵およびR⁶は、C_1-8アルキルである、
請求項21～28のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項30】

Xは、CRである、
請求項21～29のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項31】

1つのXは、Nであり、もう1つのXは、CRである、
請求項21～30のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項32】

Xは、CRであり、Yは、

であり、
ここで、mおよびnは、1であり、YおよびWは、Nである、
請求項21～31のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項33】

前記CDK阻害剤は、式Iaの構造：

を有し、
R⁵⁰はCONR⁵⁴R⁵⁵またはCNであり；
R⁵¹は、非置換であってもよく、またはC_1-3アルキルあるいはOHで置換されたC₃-_Hシクロアルキルであってもよく；
ZはCHまたはNであり；および
VはNR⁵⁶またはCHR⁵⁷であり；
R⁵⁴およびR⁵⁵は独立してH、C_1-3アルキルであり、
R⁵²、R⁵³、R⁵⁶およびR⁵⁷は独立してH、C_1-8アルキル、C₃-i₄シクロアルキル、C_1-8ハロアルキル、NR⁵⁸R⁵⁹、C(O)OR⁶⁰、C(O)C_1-8アルキル、C_0-8アルキルC(0)C_0-8アルキル-NR⁶¹R⁶²、C_1-8アルコキシ、C_1-8アルキル0R⁶³、C(O)-5-Hシクロヘテロアルキル、C₃-_Hシクロアルキルであり、これらの各々はHではない場合、C_1-8アルキル、OHまたはCNのうち1つ以上で置換されていてもよく；
R⁵⁸、R⁵⁹、R⁶⁰、R⁶¹、R⁶²およびR⁶³は、HまたはC_1-8アルキルである、
請求項1～32のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項34】

前記CDK阻害剤は、7-シクロペンチル-2-[5-(3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボニトリル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-フルオロエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-[5-(4-カルバモイルメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-{5-[4-(2-アミノ-アセチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-メトキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[4-(2-ヒドロキシエチル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l,2']ビピラジニル-5'-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((R)-3-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((S)-3-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3-メチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(3-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((S)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-エチル]-ピペラジン-1-イル}-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシ-l-メチルエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリダジン-3-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(4-ジメチルアミノ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[l,3']ビピリジニル-6'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル；7-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,2']ビピラジニル-5'-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-ジメチルアミノピペリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-((S)-3-メチルピペラジン-1-イルメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((S)-2-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-((R)-2-ヒドロキシプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸メチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(4-メチル-ペンチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[6-(4-イソプロピル-ピペラジン-1-イル)-ピリダジン-3-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イルメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-シクロペンチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-(1’-イソプロピル-1',2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[(R)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[(S)-4-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-イルメチル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-ジメチルアミノエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-エチル-ブチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；2-{5-[4-(2-シクロヘキシル-アセチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7-シクロペンチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(3-シクロペンチル-プロピオニル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[5-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸メチル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-イソプロポキシエチル)-ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7Hピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-酢酸エチル；4-(6-{7-シクロペンチル-6-[(2-ヒドロキシエチル)メチル-カルバモイル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ}-ピリジン-3-イル)ピペラジン-l-カルボン酸tert‐ブチル；7-シクロペンチル-2-{5-[4-(2-メチル-ブチル)ピペラジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；7-シクロペンチル-2-[1’-(2-ヒドロキシエチル)-1’,2',3',4',5',6'-ヘキサヒドロ-[3,4']ビピリジニル-6-イルアミノ]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸ジメチルアミド；{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]ピペラジン-1-イル}-酢酸；および2-{4-[6-(7-シクロペンチル-6-ジメチルカルバモイル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-イル}-プロピオン酸、またはその薬学的に許容される塩から選択される、
請求項21～33のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項35】

前記CDK阻害剤は、式IIの構造：

を有し、
R1はC₃-C₅アルキル、C₃-C₅シクロアルキルまたはシクロプロピル-メチルであり；R2およびR3はHまたはフッ素であり、ここで、R2またはR3のうち少なくとも1つはフッ素であり；R4はHまたはCH₃であり；
R5はCi-C₆アルキルまたは-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はC1-C3アルキルであり；QはCH₂、O、Sまたは直接結合であり；および
WおよびYはCまたはNであり、ここで、WまたはYの少なくとも1つはNであり、ここで、QはOまたはSの場合、WはCであるか、またはその薬学的に許容される塩である、
請求項1～21のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項36】

R1は、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロプロピル-メチルである、
請求項35に記載の医薬品組成物。

【請求項37】

R1は、イソプロピルである、
請求項36に記載の医薬品組成物。

【請求項38】

R2およびR3は、それぞれフッ素である、
請求項35～37のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項39】

R4は、Hである、
請求項35～38のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項40】

R5は、C₁-C₃アルキルである、
請求項35～39のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項41】

Qは、CH₂または直接結合である、
請求項35～40のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項42】

Qは、CH₂である、
請求項41に記載の医薬品組成物。

【請求項43】

Yは、Nである、
請求項35～42のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項44】

Wは、Nである、
請求項35～43のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項45】

前記CDK阻害剤は、

、

からなる群より選択される、
請求項35～44のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項46】

前記CDK阻害剤は、

である、
請求項35～45のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項47】

前記CDK阻害剤は、式IIIの構造：

IIIを有し、
X¹、X²およびX³は独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、CN、NO₂、OR⁵、NR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、S(O)_nR⁵、CONR⁵R⁶、NR⁵COR⁶、NR⁵SO₂R⁶、SO₂NR⁵R⁶およびP(O)(OR⁵)(OR⁶)であり；ただし、X¹、X²およびX³のうち少なくとも1つが水素であることが前提条件であり；
nは0、1および2から選択され；
R¹は各場合において独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキルまたはC₃-C₇シクロアルキルであり；
R²およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇ シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、C₁-C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR⁵、SR⁵、NR⁵R⁶、N(O)R⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸、COR⁵、(CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷、CO₂R⁵、CONR⁵R⁶、C(O)NR⁵SO₂R⁶、NR⁵SO₂R⁶、C(O)NR⁵OR⁶、S(O)_nR⁵、SO₂NR⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸)、(CR⁵R⁶)_m-アリール、(CR⁵R⁶)_m-ヘテロアリール、T(CH₂)_mQR⁵、-C(O)T(CH₂)_mQR⁵、NR⁵C(O)T(CH₂)_mQR⁵および-CR⁵=CR⁶C(O)R⁷から独立して選択され；または
R¹およびR²は3～7個の環員、好ましくは5～6個の環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうちの4個までは任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、炭素環式基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C₁-C₈アルキル、低級C₁-C₈アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノ、(CH₂)_mC(O)NR⁵R⁶およびO(CH₂)_mC(O)OR⁵から独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし；
TはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸WまたはCR⁷R⁸であり；
QはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸W、CO₂、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_mS(O)_nR⁸、(CH₂)-ヘテロアリールまたは3～7個の環員を含む炭素環式基であり、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、炭素環式基は、非置換であるか、またはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており；
Wは、塩化物、臭化物、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり；
mは、0、1、2、3、4、5および6から選択され；
R⁴とX¹、X²およびX³の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)、C(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷、(CH₂)_mSO₂NR⁷R⁸およびC(O)R⁷から独立して選択される4個までの基で置換される芳香環を形成してもよく；
R³は水素、アリール、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇シクロアルキルまたはC₃-C₇-ヘテロシクリルであり；
R⁵およびR⁶はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
R⁵およびR⁶は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)_mC(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷および(CH₂)SO₂NR⁷R⁸から独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；
R⁷およびR⁸はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
R⁷およびR⁸は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、前記環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、ならびにプロドラッグ、
請求項1～21のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項48】

前記CDK阻害剤は、式IVの構造：

IVを有し、
ここで、X¹、X²およびX³は独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、CN、NO₂、OR⁵、NR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、S(O)_nR⁵、CONR⁵R⁶、NR⁵COR⁶、NR⁵SO₂R⁶、SO₂NR⁵R⁶およびP(O)(OR⁵)(OR⁶)であり；ただし、X¹、X²およびX³のうち少なくとも1つが水素であることが前提条件であり；
nは、0、1および2から選択され；
R¹は各場合において独立して水素、ハロゲン、C₁-C₆アルキル、C₁-C₆ハロアルキル、C₁-C₆ヒドロキシアルキルまたはC₃-C₇シクロアルキルであり；
R²およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ、C₁-C₈アルコキシアルキル、C₁-C₈ハロアルキル、C₁-C₈ヒドロキシアルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、ニトリル、ニトロ、OR⁵、SR⁵、NR⁵R⁶、N(O)R⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mNR⁷R⁸、COR⁵、(CR⁴R⁵)_mC(O)R⁷、CO₂R⁵、CONR⁵R⁶、C(O)NR⁵SO₂R⁶、NR⁵SO₂R⁶、C(O)NR⁵OR⁶、S(O)_nR⁵、SO₂NR⁵R⁶、P(O)(OR⁵)(OR⁶)、(CR⁵R⁶)_mP(O)(OR⁷)(OR⁸)、(CR⁵R⁶)_m-アリール、(CR⁵R⁶)_m-ヘテロアリール、T(CH₂)_mQR⁵、-C(O)T(CH₂)_mQR⁵、NR⁵C(O)T(CH₂)_mQR⁵および-CR⁵=CR⁶C(O)R⁷から独立して選択され；または
R¹およびR²は3～7個の環員、好ましくは5～6個の環員を含む炭素環式基を形成してもよく、そのうちの4個までは任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトリル、低級C₁-C₈アルキル、低級C₁-C₈アルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノ、(CH₂)_mC(O)NR⁵R⁶およびO(CH₂)_mC(O)OR⁵から独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており、ただし、炭素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし；
TはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸WまたはCR⁷R⁸であり；
QはO、S、NR⁷、N(O)R⁷、NR⁷R⁸W、CO₂、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_mS(O)_nR⁸、(CH₂)-ヘテロアリールまたは3～7個の環員を含む炭素環式基であり、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、炭素環式基は非置換であるか、またはアルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、N-ヒドロキシアセトアミド、トリフルオロメチルアルキル、アミノ、およびモノまたはジアルキルアミノから独立して選択される1、2もしくは3個の基で置換されており；
Wは、塩化物、臭化物、トリフルオロアセテートおよびトリエチルアンモニウムからなる群から選択される陰イオンであり；
mは、0、1、2、3、4、5および6から選択され；
R⁴とX¹、X²およびX³の1つは、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される3個までのヘテロ原子を含み、任意にハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、ニトリル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂),C(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷、(CH₂)_mSO₂NR⁷R⁸およびC(O)R⁷から独立して選択される4個までの基で置換される芳香環を形成してもよく；
R³は水素、アリール、C₁-C₈アルキル、C₁-C₈アルキル、C₃-C₇シクロアルキルまたはC₃-C₇-ヘテロシクリルであり；
R⁵およびR⁶はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
R⁵およびR⁶は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキル、NR⁷SO₂R⁸、C(O)NR⁷R⁸、NR⁷C(O)R⁸、C(O)OR⁷、C(O)NR⁷SO₂R⁸、(CH₂)_mS(O)_nR⁷、(CH₂)_m-ヘテロアリール、O(CH₂)_m-ヘテロアリール、(CH₂)_mC(O)NR⁷R⁸、O(CH₂)_mC(O)OR⁷および(CH₂)SO₂NR⁷R⁸から独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；
R⁷およびR⁸はそれぞれ独立して水素、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニル、C₂-C₈アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；または
R⁷およびR⁸は、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している窒素とともに、3～8個の環員を含む複素環を形成してもよく、ここで、そのうちの4個までの環員は任意に酸素、硫黄、S(O)、S(O)₂および窒素から独立して選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、ただし、複素環中に少なくとも1つの炭素原子があり、2つ以上の環酸素原子がある場合、環酸素原子が互いに隣接しないことを前提とし、ここで、複素環基は非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、アミノアルキルカルボニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルアルキル、トリフルオロメチルアルキルアミノアルキル、アミノ、ニトリル、モノまたはジアルキルアミノ、N-ヒドロキシアセトアミド、アリール、ヘテロアリール、カルボキシアルキルから独立して選ばれる1、2または3個の基で置換されており；およびその薬学的に許容される塩、エステル、アミド、ならびにプロドラッグ、
請求項47に記載の医薬品組成物。

【請求項49】

R³は、シクロペンチルである、
請求項47又は48に記載の医薬品組成物。

【請求項50】

R¹は、アルキルである、
請求項47～49のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項51】

組成物R¹は、メチルである、
請求項47～50のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項52】

R²は、(CO)CH₃である、
請求項47～51のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項53】

前記化合物は、8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル塩酸塩、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-1-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロヘキシル-2-(ピリジン-2-イル-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-ヨード-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-エトキシ-エトキシ)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8イソプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-イソプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロヘキシル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロヘキシル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロプロピル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロプロピル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2,6-イルジアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、(1-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピロリジン-3-イル)-カルバミド酸tert‐ブチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(4-ヒドロキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アゼパン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-[1,4]ジアゼパン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-[1,4]ジアゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,2-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、4-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-2,6-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-エトキシエチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-エトキシエチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-{6-[8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ]-ピリジン-3-イル}-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-(8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸tert‐ブチル、8-シクロペンチル-6-メトキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エトキシメチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、[8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-イルメチル]-カルバミド酸ベンジル、8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-(1-エトキシ-ビニール)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2,6-ジメチル-モルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-プロピオニル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリ



ジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピリミジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,3-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(3-エチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-81H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-{5-[3-(1-アミノ-1-メチルエチル)-ピロリジン-1-イル]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、1-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-ピロリジン-2-カルボン酸、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-ジエチルアミノ-ブチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン



、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-[1,3′]ビピリジニル-6′-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-モルホリン-4-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジエチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-{5-[ビス-(2-メトキシエチル)-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(2-アミノ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-N-メチル-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシメチル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-ジエチルアミノ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピロリジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(6-メチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ブロモ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アミノ-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-6-ベンジル-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(6-ベンジル-8-シクロペンチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ヒドロキシメチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エトキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼチジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-(5-アゼパン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-アセトアミド、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(4-フルオロ-ベンジルアミノ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、N-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-メタンスルホンアミド、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-メタンスルホニル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-フェニル-ピリジン--2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロ



ペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-カルボニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(モルホリン-4-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-[5-(3-アミノ-ピロリジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-([1,6]ナフチリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-[5-(1,1-ジオキソ-116-チオモルホリン-4-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-2-(3-クロロ-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[6-アセチル-5-メチル-7-オキソ-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、4-[6-アセチル-2-(5-ジメチルアミノ-ピリジン-2-イルアミノ)-5-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-8-イル]-シクロヘキサンカルボン酸、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[5-(ピペラジン-1-スルホニル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-3-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-カルボン酸、2-(6-アセチル-5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-シクロペンチル-6-エチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、3-{2-[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ)-エトキシ}-プロピオン酸、[6-(8-シクロペンチル-6-エチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸、8-シクロペンチル-2-(5-{2-[2-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-エトキシ]-エトキシ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、2-[5-(3-ベンゼンスルホニル-プロポキシ)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-エチル-2-{5-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-エトキシ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-(5-{[3-(3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル]-メチル-アミノ}-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-2-{5-[(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-イルアミノ}-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-5-メチル-2-(5-メチル-ピリジン-2-イルアミノ)-8-ピペリジン-4-イル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-アセチル-2-[5-(3,4-ジヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-メトキシメチル-5-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンからなる群より選択される、
請求項47～52のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項54】

前記化合物は、
8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-エチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-7-オキソ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル塩酸塩、6-アミノ-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-[5-((R)-メチル-1-ピロリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ブロモ-8-シクロヘキシル-2-(ピリジン-2-イル-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-メチル-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、8-シクロペンチル-6-フルオロ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-イソブトキシ-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、6-ベンジル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、8-シクロペンチル-6-ヒドロキシメチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン塩酸塩、2-[5-(4-tert-ブトキシカルボニル-ピペラジン-1-イル)-ピリジン-2-イルアミノ]-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸エチル、6-アセチル-8-シクロペンチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン、6-ブロモ-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンおよび6-ブロモ-8-シクロペンチル-2-(ピリジン-2-イルアミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンからなる群より選択される、
請求項53に記載の医薬品組成物。

【請求項55】

前記化合物は、6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-(5-ピペラジン-1-イル-ピリジン-2-アミノ)-8H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンである、
請求項47～54のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項56】

さらに、フルベストラントを含む、
請求項1～55のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項57】

前記HER2阻害剤と前記CDK阻害剤は、組成物で相互に混合されていない、
請求項1～56のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項58】

前記HER2阻害剤、前記CDK阻害剤およびフルベストラントは、組成物で相互に混合されていない、
請求項1～57のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項59】

必要のある被験者において腫瘍を予防、緩和もしくは治療するか、または腫瘍の増殖を阻害するためのに使用される、請求項1～58のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項60】

前記腫瘍は、固形腫瘍を含む、
請求項59に記載の医薬品組成物。

【請求項61】

前記腫瘍は、転移性腫瘍、初期腫瘍および/または局所進行性腫瘍を含む、
請求項59又は60に記載の医薬品組成物。

【請求項62】

前記腫瘍は、HER2陽性腫瘍および/またはHER2低発現腫瘍を含む、
請求項59～61のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項63】

前記腫瘍は、乳癌および/または胃癌を含む、
請求項59～62のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項64】

前記乳癌は、HER2陽性乳癌および/またはHER2低発現乳癌を含む、
請求項63に記載の医薬品組成物。

【請求項65】

前記腫瘍は、HR陰性またはHR陽性乳癌である、
請求項59～64のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項66】

前記乳癌は、初期乳癌、局所進行性乳癌および/または転移性乳癌を含み、および/または前記胃癌は、初期胃癌、局所進行性胃癌および/または転移性胃癌を含む、
請求項63～65のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項67】

前記腫瘍は、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸-直腸癌、すい臓癌、甲状腺癌、胆道癌、頬腔および咽頭癌(口腔)、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸?直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系癌、膠芽腫、神経芽腫、ケラトアカントーマ、類表皮癌、大細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌、腎細胞癌、骨髄系障害、リンパ系障害、ホジキン病、毛様細胞癌および白血病からなる群より選択される、
請求項59～66のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項68】

前記HER2阻害剤は、静脈内注射用に配合されている、
請求項59～67のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項69】

前記HER2阻害剤は、約1 mg/kgから約30 mg/kgの用量で、必要のある被験者に投与される、
請求項59～68のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項70】

前記HER2阻害剤は、2週間ごとに必要のある被験者に投与される、
請求項59～69のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項71】

前記CDK阻害剤は、経口用に配合されている、
請求項59～70のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項72】

前記CDK阻害剤は、約10 mg/kgから約50 mg/kgの用量で、必要のある被験者に投与される、
請求項59～71のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項73】

前記CDK阻害剤は、必要のある被験者に3週間毎日投与される、
請求項59～72のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項74】

さらに、有効量のフルベストラントを前記被験者に投与することを含む、
請求項59～73のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項75】

前記医薬品中のフルベストラントは、筋肉内注射用に配合されている、
請求項74に記載の医薬品組成物。

【請求項76】

前記医薬品中のフルベストラントは、約400 mgから約600 mgの用量で、必要のある被験者に投与される、
請求項74又は75に記載の医薬品組成物。

【請求項77】

前記医薬品中のフルベストラントは、サイクル1における1日目および15日目に、そしてその後の各28日サイクルの1日目に、必要のある被験者に投与される、
請求項74～76のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項78】

前記被験者は、HER2関連腫瘍に対する従来の治療法に反応しない、
請求項59～77のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【請求項79】

前記HER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、HER2-ADC、MBCホルモン、タキサン、ピロチニブ、ネラチニブ、ツカチニブ、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブを投与することを含む、
請求項78に記載の医薬品組成物。

【請求項80】

前記HER2関連腫瘍に対する従来の治療法は、ドセタキセル、カペシタビンおよび/またはラパチニブを投与することを含む、
請求項78～79
のいずれか一項に記載の医薬品組成物。

【国際調査報告】