特表 2023-518510 顕性肝性脳症の治療のためのリファキシミンの固形分散体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-01

(54)【発明の名称】顕性肝性脳症の治療のためのリファキシミンの固形分散体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/439 20060101AFI20230424BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230424BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20230424BHJP

   A61K 31/7016 20060101ALI20230424BHJP

【ＦＩ】

A61K31/439

A61P1/16

A61K9/20

A61K31/7016

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022557677

(86)(22)【出願日】2021-03-24

(85)【翻訳文提出日】2022-11-16

(86)【国際出願番号】 EP2021057647

(87)【国際公開番号】W WO2021191318

(87)【国際公開日】2021-09-30

(31)【優先権主張番号】62/994,013

(32)【優先日】2020-03-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/158,784

(32)【優先日】2021-03-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519127579

【氏名又は名称】バウシュ ヘルス アイルランド リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】弁理士法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヘイマンソン，ジーブ

(72)【発明者】

【氏名】イスラエル，ロバート ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】ラマクリシュナ，テジャビ

(72)【発明者】

【氏名】ビティットウ，ジェイソン ラマール

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC16

4C076FF33

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB25

4C086EA01

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA11

4C086NA14

4C086ZA75

(57)【要約】

本明細書では、リファキシミンを含む固形分散体、ならびに顕性肝性脳症及び硬変に関連する合併症の治療のためにそれを使用する方法が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、約４０ｍｇのリファキシミンを含む少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が、前記患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が、前記患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に低減するまで投与される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方を予防する方法であって、約４０ｍｇのリファキシミンを含む少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項5】

前記肝硬変の合併症が、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、請求項４または５に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、請求項４～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記方法が、肝硬変の合併症に関連する入院のリスクもしくは総死亡、またはその両方を低減することをさらに含む、請求項４～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、約４０ｍｇのリファキシミンを含む少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項10】

肝代償不全が、肝臓の硬変及び医学的に制御された腹水症を含む、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記腹水症が、少なくとも３０日間医学的に制御される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記肝臓の硬変が、慢性肝疾患を有する患者における硬変の組織病理学的証拠、一過性エラストグラフィー、食道静脈瘤の存在、及び１５０，０００未満の血小板レベルによって特徴付けされる血小板減少症のうちの１つ以上によって決定される、請求項１０または１１に記載の方法。

【請求項13】

前記患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコアを有する、請求項９～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記患者が、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する、請求項９～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記患者が、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する、請求項９～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

ＯＨＥが、２以上のＣｏｎｎスコアを含む、請求項９～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記患者が、傍穿刺を必要としない、請求項９～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、前記患者に投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が、１日１回、１日２回、または１日３回、前記患者に投与される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記方法が、前記患者にラクツロースを投与することをさらに含む、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２０年３月２４日に出願された米国仮出願第６２／９９４，０１３号及び２０２１年３月９日に出願された米国仮出願第６３／１５８，７８４号に対する優先権を主張し、各々の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

肝疾患の発症率は増加傾向にあり、今後も健康上の大きな負担となる。アルコールは肝疾患の主要な原因であるが、非アルコール性脂肪酸肝疾患の原因としてのメタボリックシンドロームは、ＣＬＤの主要な原因としてアルコールをすぐに上回り得る。硬変は、少なくとも米国では慢性肝疾患（ＣＬＤ）の多くを引き起こす主要な原因であり、ＣＬＤ関連死及び硬変の１位の原因であり、ＣＬＤを合わせると、米国では１１番目に主要な死因である。１９９８年～２００６年までの全国的入院患者試料（ＮＩＳ）データベースからのデータを使用した硬変の合併症による死亡率は、腹水症、肝性脳症（ＨＥ）、静脈瘤出血、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）でそれぞれ約８％、１８％、１０％、及び４５％と推定された。例えば、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍ．２０１１；８：１５７３－１５８１を参照されたい。同様に、他の研究では、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）を有する患者の院内死亡率が１０～５０％の範囲であることが示されている。例えば、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１９９３ Ｆｅｂ；１７（２）：２５１－７；Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２００４ Ｍａｙ；４０（５）：８２３－３０を参照されたい。

【0003】

硬変及びその合併症の管理は、疾患の重症度及び合併症が発生したか否か（すなわち、代償不全疾患）に基づいている。食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、腹水症、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、ＨＥ、または肝腎症候群（ＨＲＳ）の発症は、予後に深刻な影響を及ぼす。現在のＥＶＢ、腹水症、ＳＢＰ、及びＨＥに対する医学的療法にもかかわらず、これらの合併症の１つを発症する代償性疾患を有する患者は、２０％～５０％の５年生存率を有する（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９８７；９３：２３４－２４１、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９９７；１１２：４６３－４７２）。ＳＢＰまたはＨＲＳを発症する患者の生存率は特に不良である。ＳＢＰの場合、半分未満が１年生存であり得、Ｉ型ＨＲＳを有する患者の生存率の中央値は２週間未満である（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１９９３；１０４：１１３３－８、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９３；１０５：２２９－２３６）。ＳＢＰ群における３０日及び３ヶ月死亡率はそれぞれ２６．１％及び５０．７％であり、ＨＲＳの３０日死亡率は４６．７２％であった。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

肝疾患及び関連する状態の継続的な上昇を考慮すると、この分野では、新しい療法及び治療方法論が必要である。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本明細書に記載されるように、４０ｍｇ用量のリファキシミンをラクツロースと組み合わせた可溶性固形分散体（ＳＳＤ）としてのリファキシミンの即時放出（ＩＲ）製剤が、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を有する患者の治療においてラクツロースよりも優れていることが驚くべきことに見出されている。これらの知見を考慮して、本明細書に記載の発明は、例えば、初期の代償不全を有する対象などの対象におけるＯＨＥの発症の予防または遅延、及び肝硬変の合併症の予防または遅延を含む、ＯＨＥのための療法を提供する。

【0006】

さらなる例として、本明細書に開示される発明は、本明細書に記載の少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ組成物の投与を含む、ＯＨＥのリスクを低減すること、ＯＨＥの重症度を低減すること、ＯＨＥの期間を低減すること、及びＨＥ関連の入院を低減することのうちの１つ以上を含む。

【0007】

例えば、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ（４０ｍｇ）の優位性は、（１）肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアによって測定される、ＯＨＥ回復までの期間の低減（ラクツロース単独と比較して）、及び（２）ＨＥＧＩスコアの改善までの期間の低減（ラクツロース単独と比較して）によって示された。

【0008】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、ＯＨＥ症状回復まで、少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0009】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、少なくとも１つの４０ｍｇリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0010】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0011】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0012】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0013】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、ＯＨＥ症状回復まで、ラクツロース及び少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0014】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及び少なくとも１つの４０ｍｇリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0015】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0016】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0017】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0018】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0019】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0020】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0021】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0022】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0023】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0024】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0025】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0026】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び少なくとも１つの４０ｍｇリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を同時に患者に投与することを含む、方法を含む。

【0027】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及び少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0028】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0029】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0030】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0031】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0032】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0033】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0034】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0035】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0036】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0037】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0038】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0039】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0040】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0041】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0042】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0043】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及び少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0044】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0045】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0046】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0047】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0048】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0049】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及び４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0050】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0051】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0052】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0053】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、ＯＨＥ症状回復まで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0054】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0055】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0056】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0057】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0058】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0059】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0060】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0061】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0062】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0063】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0064】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0065】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0066】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0067】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0068】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0069】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0070】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0071】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0072】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0073】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0074】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0075】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0076】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で４０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0077】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0078】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で８０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0079】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0080】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤剤形で１２０ｍｇのリファキシミンの１日用量を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0081】

顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法もまた開示される。

【0082】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、ＯＨＥ症状回復まで、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0083】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0084】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0085】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0086】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0087】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、ＯＨＥ症状回復まで、ラクツロース及び少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0088】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及び少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0089】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及び少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0090】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及び少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0091】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、ラクツロース及び少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0092】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0093】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0094】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0095】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0096】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0097】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0098】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0099】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0100】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に同時に投与することを含む、方法を含む。

【0101】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及び少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0102】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0103】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0104】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0105】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0106】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0107】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0108】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0109】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0110】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0111】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0112】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0113】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0114】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0115】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0116】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及び少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0117】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及び少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0118】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0119】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0120】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0121】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0122】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0123】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に、また段階１から段階０に低減するまで、ラクツロース及びリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0124】

本明細書に記載されるように、驚くべきことに、リファキシミン可溶性固形分散体（ＳＳＤ）製剤が、肝代償不全を有する患者における肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方を予防するのに有効であることが発見されている。一実施形態では、４０ｍｇ用量のリファキシミンを有する、可溶性固形分散物（ＳＳＤ）としてのリファキシミンの即時放出（ＩＲ）製剤は、総入院／総死亡の複合評価項目（研究の一次評価項目は、肝硬変合併症（ＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、またはＨＲＳ）のいずれかの入院であった）に対して統計的により有効であった。

【0125】

例えば、アルコール誘発性のみのサブグループの対象は、ＳＳＤ ＩＲ ４０ｍｇで治療した場合の総入院／総死亡とプラセボとの時間の統計的に有意な差を有した。Ｃｏｎｎスコアが０の対象は、いずれかのリファキシミンＳＳＤ治療とプラセボとの全体的な治療比較の両方において、統計的に有意な差を示し、主にＩＲ ４０ｍｇ製剤に有利であった。プロトコル（ＰＰ）集団ごとの感度分析の結果は、最大２４週間までの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間において統計的に有意な差があることを示し、これは、プラセボに対して８０ｍｇのリファキシミン用量を有する、可溶性固形分散体（ＳＳＤ）としてのリファキシミンの持続放出（ＳＥＲ）製剤に有利であった。アルコール誘発性のみのサブグループの対象は、リファキシミンＳＥＲ ８０ｍｇ ＱＨＳで治療した場合の総入院／総死亡とプラセボとの時間の統計的に有意な差を有した。

【0126】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0127】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0128】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0129】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0130】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0131】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0132】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0133】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0134】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0135】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0136】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0137】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0138】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0139】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0140】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0141】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0142】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0143】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0144】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0145】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0146】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0147】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0148】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0149】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0150】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0151】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0152】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0153】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0154】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0155】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0156】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0157】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0158】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0159】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0160】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0161】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0162】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0163】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0164】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0165】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症及び総死亡を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、肝性脳症（ＨＥ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0166】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0167】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0168】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0169】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、肝性脳症（ＨＥ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0170】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0171】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つの（例えば、１つの）リファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、肝性脳症（ＨＥ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0172】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0173】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0174】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0175】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、肝性脳症（ＨＥ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0176】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0177】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、肝性脳症（ＨＥ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0178】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0179】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、方法を含む。

【0180】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0181】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、肝性脳症（ＨＥ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0182】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0183】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防する方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の８０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＳＥＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録しており、患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、肝性脳症（ＨＥ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、方法を含む。

【0184】

肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方を予防することに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、患者に投与され得る。

【0185】

肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方を予防することに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、１日１回、２回、または３回、患者に投与され得る。

【0186】

肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方を予防することに関連する実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、４０ｍｇ（例えば１つのリファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇのＩＲ錠剤）、８０ｍｇ（例えば、２つのリファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇのＩＲ錠剤の）、または１２０ｍｇ（例えば、３つのリファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇのＩＲ錠剤）の用量で、患者に投与され得る。

【0187】

肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方を予防することに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間の期間で、１日１回、２回、または３回、患者に投与され得る。

【0188】

肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防することに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、患者に投与され得る。

【0189】

肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防することに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、１日１回、２回、または３回、患者に投与され得る。

【0190】

肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防することに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、４０ｍｇ（例えば１つのリファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇのＩＲ錠剤）、８０ｍｇ（例えば、２つのリファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇのＩＲ錠剤の）、または１２０ｍｇ（例えば、３つのリファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇのＩＲ錠剤）の用量で、患者に投与され得る。

【0191】

肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症に関連する入院を予防することに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間の期間で、１日１回、２回、または３回、患者に投与され得る。

【0192】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0193】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含む、方法を含む。

【0194】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、肝代償不全が、肝臓の硬変及び医学的に制御された腹水症を含む、方法を含む。

【0195】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、肝代償不全が、肝臓の硬変及び医学的に制御された腹水症を含む、方法を含む。

【0196】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、肝代償不全が、肝臓の硬変及び少なくとも３０日間の医学的に制御された腹水症を含む、方法を含む。

【0197】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、肝代償不全が、肝臓の硬変及び少なくとも３０日間の医学的に制御された腹水症を含む、方法を含む。

【0198】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコア、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコア、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコア、及び治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する、方法を含む。一実施形態では、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。

【0199】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコア、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコア、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコア、及び治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する、方法を含む。一実施形態では、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。

【0200】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、肝代償不全が、肝臓の硬変及び医学的に制御された腹水症を含み、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコア、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコア、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコア、及び治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアのうちの１つ以上を有する、方法を含む。一実施形態では、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。

【0201】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、肝代償不全が、肝臓の硬変及び医学的に制御された腹水症を含み、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコア、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコア、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコア、及び治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアのうちの１つ以上を有する、方法を含む。一実施形態では、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。

【0202】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、肝代償不全が、肝臓の硬変及び少なくとも３０日間の医学的に制御された腹水症を含み、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコア、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコア、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコア、及び治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアのうちの１つ以上を有する、方法を含む。一実施形態では、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。

【0203】

一実施形態では、本明細書に記載の発明は、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を患者に投与することを含み、肝代償不全が、肝臓の硬変及び少なくとも３０日間の医学的に制御された腹水症を含み、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコア、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコア、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコア、及び治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアのうちの１つ以上を有する、方法を含む。一実施形態では、患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する。一実施形態では、患者が、治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する。

【0204】

肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させることに関連する前述の実施形態では、患者は、治療前に認知障害を示さない。

【0205】

肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させることに関連する前述の実施形態では、患者は、傍穿刺を必要としない。

【0206】

肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させることに関連する前述の実施形態では、患者は、治療前に認知障害を示さず、かつ傍穿刺を必要としない。

【0207】

肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させることに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、患者に投与され得る。

【0208】

肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させることに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、１日１回、２回、または３回、患者に投与され得る。

【0209】

肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させることに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、４０ｍｇ（例えば１つのリファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇのＩＲ錠剤）、８０ｍｇ（例えば、２つのリファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇのＩＲ錠剤の）、または１２０ｍｇ（例えば、３つのリファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇのＩＲ錠剤）の用量で、患者に投与され得る。

【0210】

肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させることに関連する前述の実施形態では、リファキシミンＳＳＤ組成物は、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間の期間で、１日１回、２回、または３回、患者に投与され得る。

【0211】

本明細書に記載される実施形態では、リファキシミンがラクツロースと共に投与される場合、リファキシミン及びラクツロースは、同時にまたは連続して患者に投与され得る。

【図面の簡単な説明】

【0212】

【図1】リファキシミン固形分散体を含む製剤を用いたＩＴＴ（治療企図）集団について、治療群ごとの肝硬変合併症のいずれかについての入院までの期間の分布についてのカプランマイヤー推定値を提示する。

【図2】リファキシミン固形分散体を含む製剤を用いたＩＴＴ（治療企図）集団について、治療群ごとの総死亡までの期間の分布についてのカプランマイヤー推定値を提示する。

【図3】リファキシミン固形分散体を含む製剤を用いたＩＴＴ集団について、治療群ごとの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間の分布についてのカプランマイヤー推定値を提示する。

【図4】リファキシミン固形分散体を含む製剤を用いたＰＰ（プロトコルごと）集団について、治療群ごとの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間の分布についてのカプランマイヤー推定値を提示する。

【図5】肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）による顕性肝性脳症（ＯＨＥ）回復までの期間を示す表を提示する。

【図6】ＯＨＥ試験における治療中に生じた有害事象を示す表を提示する。

【図7】進行肝硬変を有する対象における早期脳症代償不全の遅延に対するリファキシミンＳＳＤ－４０ＩＲの有効性及び安全性を評価するための研究設計を提示する。

【発明を実施するための形態】

【0213】

本明細書では、リファキシミン及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣ－ＡＳ）を含む固形分散体、ならびに顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の治療のためにそれを使用する方法が提供される。

【0214】

定義
「固形分散体」という用語、または本明細書で使用される場合、固形形態でのリファキシミン及び不活性担体マトリックスの分散体、すなわち、リファキシミンが、不活性担体と均一に混合されることを指す。不活性マトリックスは一般に親水性であり（例えば、ＨＰＭＣ－ＡＳなどのポリマー）、結晶質または非晶質であり得る。必ずしも固形分散体の特性を支配する調製方法ではなく、分散体の内容物の分子配置であることが理解されるであろう。したがって、そうした表現またはプロセス制限の組み込みがない限り、固形分散体は、それらが作製されるプロセスによって制限されるべきではない。「固形分散体」、「可溶性固形分散体」、及び「ＳＤ」または「ＳＳＤ」という略語は、互換的に使用され、それぞれ、開示されるリファキシミンの固形分散体を指す。

【0215】

本明細書で使用される場合、「対象」及び「患者」という用語は、互換的に使用され得、治療を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、対象は、治療を必要とするヒトである。

【0216】

「治療有効量」という用語は、対象への単回または複数回用量投与時に有効であり、対象に治療的利益を提供する、リファキシミンの固形分散体を含む組成物の量を指す。

【0217】

「肝性脳症」または省略形の「ＨＥ」は、ＨＥと診断された精神状態の変化として定義され、Ｃｏｎｎスコアが段階２以上（すなわち、０または１～２以上）に増加した場合として定義される。ＨＥは、それに関連する症状の重症度に応じて、「潜在性」または「顕性」ＨＥ（それぞれ、ＣＨＥまたはＯＨＥ）とみなされ得る。ＨＥは、Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）によって示される連続帯として説明され得る：段階０－複雑かつ持続的な注意力の障害を含む可能性のある症状を伴う最小限の肝性脳症、または性格もしくは行動の異常が検出されない；段階１（ＣＨＥ）－症状には、意識のわずかな欠如、多幸感または不安、注意持続時間の短縮、加減算の障害、及び睡眠リズムの変化が含まれ、臨床所見には軽度のアスタリスクまたは振戦が含まれる；段階２（ＯＨＥ）－症状には、無気力または無関心、時間の見当識障害、明らかな性格変化、及び不適切な行動が含まれ、臨床所見には、明らかなアステリクシス、統合運動障害、及び不明瞭発語が含まれる；段階３（ＯＨＥ）－症状には、半昏迷に対する傾眠、刺激への応答、混乱、著しい見当識障害、及び奇妙な行動が含まれ、臨床所見には、筋肉質の硬直性、クローヌス、及び反射亢進が含まれる；段階４（ＯＨＥ）－症状には、昏睡が含まれ、臨床所見には、除脳硬直状態が含まれる。ＯＨＥは、肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）で観察することもでき、臨床所見（少なくとも１時間存在する）を使用して、患者の見当識障害、及びそれによるＨＥエピソードの重症度を測定する（段階２から段階４のスケールで）－段階４が最も重度であり、段階２が最も重症でない。一態様では、本明細書に記載の方法で言及されるＯＨＥは、２以上のＣｏｎｎスコア、例えば、段階２、段階３、または段階４を意味する。

【0218】

「食道静脈瘤出血」または簡略表記の「ＥＶＢ」は、１）内視鏡検査時の食道または胃静脈瘤からの出血、または２）内視鏡検査中に観察された胃における出血の証拠である大きな静脈瘤が存在し、及び出血の他の特定可能な原因がないこと、ならびにｉ）入院後最初の４８時間にわたる２ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビンの低下、ｉｉ）入院後２４時間以内の２単位以上の血液の輸血要件、ｉｉｉ）１００ｍｍ Ｈｇ未満の収縮期血圧、またはｉｖ）入院時の１００拍動／分を超える脈拍数のうちの少なくとも１つ以上が存在するとして定義される。

【0219】

「特発性細菌性腹膜炎」または簡略表記の「ＳＢＰ」は、２５０を超える多形核（ＰＭＮ）細胞／ｍｍ^３及び／または腹水中の陽性単微生物培養として定義される。

【0220】

「肝腎症候群」（ＨＲＳ）は、ｉ）少なくとも２日間の利尿剤の中止及びアルブミンによる容量拡大後も改善が伴わない、血清クレアチニンの漸進的上昇（１．５ｍｇ／ｄＬ超）、ｉｉ）実質的腎疾患の非存在、ｉｉｉ）乏尿、ｉｖ）ショックの欠如、及びｖ）現在または最近（無作為化前の３ヶ月以内）に腎毒性剤による治療がないとして定義される。

【0221】

「医学的に難治性の腹水症の発症までの期間」は、ｉ）低ナトリウムの食事及び最大用量の利尿剤（例えば、１日当たり最大４００ｍｇのスピロノラクトン及び１６０ｍｇのフロセミド）によって、またはｉｉ）利尿剤、利尿剤の最大用量の副作用に耐えることができないため、もはや効果的に管理することができない腹水症として定義される。

【0222】

本出願の目的のために、「肝臓の硬変」または「硬変」は、対象の肝臓が瘢痕化し、永続的に損傷を受けている状態を指す。肝臓の硬変は、当該技術分野において既知の方法に従って、及び／または医療専門家によって診断され得る。一態様では、硬変は、慢性肝疾患を有する患者における硬変の組織病理学的証拠、一過性エラストグラフィー、食道静脈瘤の存在、及び１５０，０００未満の血小板レベルによって特徴付けされる血小板減少症のうちの１つ以上によって決定され得る。硬変の重症度はまた、当該技術分野において既知の方法によって、及び／または医療専門家によって特徴付けられ得る。一態様では、硬変の重症度は、Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアによって特徴付けられる。

【0223】

Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアリングシステム（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ－Ｔｕｒｃｏｔｔｅスコアとしても知られる）は、肝疾患の重症度に関するＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアリングシステムを指し、以下に列挙する。分類システムは、腹水症の程度（臨床評価を介して）、ビリルビン及びアルブミンの血清濃度、国際標準比（ＩＮＲ）、及び脳症の程度に基づいて肝疾患の重症度を決定する。脳症は、上記に提供されるＣｏｎｎスコアリングシステムを使用して、段階０～４に分類される。５～６の合計スコアは、段階Ａ（良好な代償性疾患）とみなされ、７～９は、段階Ｂ（著しい機能的妥協）であり、１０～１５は、段階Ｃ（代償不全疾患）である。

【表1】

【0224】

硬変の合併症は、基礎疾患である硬変から生じる１つ以上の医学的問題を指す。一態様では、合併症には、静脈瘤、脾腫、黄疸、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、門脈圧亢進症、腹水症、浮腫、肝性脳症（ＨＥ）、肝肺高血圧症、肝細胞癌、肝腎症候群（ＨＲＳ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び凝固障害が含まれる。一態様では、硬変の合併症には、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上が含まれる。

【0225】

末期肝疾患（ＭＥＬＤ）スコアについてのモデルは、慢性肝疾患の重症度を評価するために使用されるスコアリングシステムを指す。本明細書で使用されるＭＥＬＤスコアは、以下の式を使用して計算される：（０．９５７＊ｌｎ（血清Ｃｒ ｍｇ／ｄＬ）＋０．３７８＊ｌｎ（血清ビリルビンｍｇ／ｄＬ）＋１．１２０＊ｌｎ（ＩＮＲ）＋０．６４３）＊１０。ＭＥＬＤ－Ｎａスコアは、以下の式を使用して計算されるであろう：ＭＥＬＤ－Ｎａ－［０．０２５ｘＭＥＬＤｘ（１４０－Ｎａ）］＋１４０。

【0226】

ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）は、当該技術分野において既知であり、認知障害の重症度を定量的に評価し、経時的に生じる認知変化を記録する簡易スクリーニング試験を指す。認知機能、見当識、注意力、記憶（即時及び短期記憶）、言語、ならびに簡単な口頭及び書面による指示に従う能力を試験する１１個の質問が含まれる。例えば、Ｃｕｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ＭＭＳＥ）ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｄｅｍｅｎｔｉａｓ ｉｎ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｍｉｌｄ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ（ＭＣＩ）．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０１５，Ｉｓｓｕｅ ３．Ａｒｔ．Ｎｏ．：ＣＤ０１０７８３．ＤＯＩ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ０１０７８３．ｐｕｂ２を参照されたい。

【0227】

代償不全硬変または代償不全肝硬変は、硬変の進行状態であり、概して、硬変を有する患者における肝機能の急性悪化を指す。代償不全硬変は、黄疸、腹水症、肝性脳症、肝腎症候群、または静脈瘤出血のうちの１つ以上を特徴とし得る。一態様では、初期代償不全肝硬変とは、進行性肝硬変と診断され、傍穿刺を必要としない医学的に制御された腹水症（３０日間超）を有する対象を指す（以前の静脈瘤出血の病歴がない場合には、予防的静脈瘤結紮が許可される）。

【0228】

「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書に記載されるように、疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の進行を逆転、緩和、発症の可能性を低減、もしくは阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、１つ以上の症状が発症した後、すなわち、治療的処置の後に施され得る。他の実施形態では、治療は、症状の非存在下で施され得る。例えば、治療は、症状の発症前に（例えば、症状の病歴に照らして、及び／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）、すなわち、本明細書に記載の疾患もしくは障害、またはその１つ以上の症状の発症を防止するための予防的治療として感受性固形に施すことができる。症状が回復した後も、例えば、それらの再発を予防または遅延させるために、治療を継続することもできる。

【0229】

本明細書で使用される場合、数値が用語「約」によって修飾される場合、正確な数値も開示されているとみなされる。

【0230】

組成物
第１の実施形態では、本開示は、リファキシミン及びＨＰＭＣ－ＡＳを含む固形分散体を提供する。

【0231】

第２の実施形態では、本開示は、リファキシミン及びＨＰＭＣ－ＡＳを含む固形分散体を提供し、ＨＰＭＣ－ＡＳは、約１０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約１２ｗｔ％～約３８ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約３５ｗｔ％、約１６ｗｔ％～約３４ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約３５ｗｔ％、約３３ｗｔ％～約３５ｗｔ％、約３２ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約１３ｗｔ％～約１８ｗｔ％、約１６ｗｔ％～約１８ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約４６ｗｔ％～約４９ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、または約４８ｗｔ％の量で存在する。一代替形態では、固形分散体中に存在するＨＰＭＣ－ＡＳの量は、約４６ｗｔ％～約４９ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約３３ｗｔ％～約３５ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約１６ｗｔ％～約３４ｗｔ％、約１６ｗｔ％～約１８ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、または約１８ｗｔ％である。別の代替形態では、固形分散体中に存在するＨＰＭＣ－ＡＳの量は、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、または約１８ｗｔ％のＨＰＭＣ－ＡＳである。さらに別の代替形態では、固形分散体中に存在するＨＰＭＣ－ＡＳの量は、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、または約４８ｗｔ％である。

【0232】

第３の実施形態では、固形分散体は、等量のリファキシミン及びポリマーを含む。したがって、例えば、固形分散体は、約１０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約１２ｗｔ％～約３８ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約３５ｗｔ％、約１６ｗｔ％～約３４ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約３０ｗｔ％～約３５ｗｔ％、約３３ｗｔ％～約３５ｗｔ％、約３２ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約１３ｗｔ％～約１８ｗｔ％、約１６ｗｔ％～約１８ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約４６ｗｔ％～約４９ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、または約４８ｗｔ％のリファキシミン及びＨＰＭＣ－ＡＳを含む。別の態様では、固形分散体は、約４６ｗｔ％～約４９ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約３３ｗｔ％～約３５ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約１６ｗｔ％～約３４ｗｔ％、約１６ｗｔ％～約１８ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、または約１８ｗｔ％のリファキシミン及びＨＭＰＣ－ＡＳを含む。別の態様では、固形分散体は、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、または約１８ｗｔ％のリファキシミン及びＨＭＰＣ－ＡＳを含む。さらに別の態様では、固形分散体は、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、または約４８ｗｔ％のリファキシミン及びＨＰＭＣ－ＡＳを含む。

【0233】

第４の実施形態では、リファキシミン及びＨＰＭＣ－ＡＳを含む固形分散体は、ポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－１２７）をさらに含み、固形分散体中に存在する残りの成分及び量は、第２または第３の実施形態に記載される通りである。

【0234】

第５の実施形態では、リファキシミン及びＨＰＭＣ－ＡＳを含む固形分散体は、約０．５ｗｔ％～約７ｗｔ％、約０．５ｗｔ％～約５ｗｔ％、約１ｗｔ％～約５ｗｔ％、約１ｗｔ％～約４ｗｔ％、約２ｗｔ％～約４ｗｔ％、約４ｗｔ％～約６ｗｔ％、約３ｗｔ％～約５ｗｔ％、約２ｗｔ％～約４ｗｔ％、約１ｗｔ％～約２ｗｔ％、約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約５．５ｗｔ％、または約６ｗｔ％の量でポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－１２７）をさらに含み、固形分散体中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、または第４の実施形態に記載される通りである。一代替形態では、固形分散体は、約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約５．５ｗｔ％、約５．６ｗｔ％、約５．７ｗｔ％、または約６ｗｔ％のポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－１２７）を含み、固形分散体に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、または第４の実施形態に記載される通りである。さらに別の代替形態では、リファキシミンの固形分散体は、約５ｗｔ％、約５．５ｗｔ％、または約６ｗｔ％のポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－１２７）を含み、固形分散体に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、または第４の実施形態に記載される通りである。

【0235】

第６の実施形態では、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態のいずれか１つに記載の固形分散体を含む薬学的組成物が提供される。

【0236】

第７の実施形態では、クロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）と共に、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態のいずれか１つに記載の固形分散体を含む薬学的組成物が提供される。

【0237】

第８の実施形態では、薬学的組成物中の成分の総量（ｗｔ％）に基づいて、約２ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約３ｗｔ％～約１４ｗｔ％、約４ｗｔ％～約１４ｗｔ％、約２ｗｔ％～約１３ｗｔ％、約３ｗｔ％～約１３ｗｔ％、約４ｗｔ％～約１３ｗｔ％、約１１ｗｔ％～約１４ｗｔ％、約１２ｗｔ％～約１４ｗｔ％、約４ｗｔ％～約１０ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１２．５ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１３．５ｗｔ％、約４ｗｔ％～約６ｗｔ％、約５ｗｔ％、約８ｗｔ％～約１０ｗｔ％、または約９ｗｔ％の量のクロスカルメロースナトリウムと共に、第１、第２、第３、第４、または第５の実施形態のいずれか１つに記載の固形分散体を含む薬学的組成物が提供され、薬学的組成物中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態を含み、それらに記載される通りである。一代替形態では、クロスカルメロースナトリウムは、薬学的組成物中の成分の総量（ｗｔ％）に基づいて、約４ｗｔ％～約１４ｗｔ％、約１２ｗｔ％～約１４ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約４ｗｔ％～約６ｗｔ％、約５ｗｔ％、約８％～約１０ｗｔ％、または約９ｗｔ％の量で存在し、薬学的組成物中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態を含み、それらに記載される通りである。別の代替形態では、クロスカルメロースナトリウムは、薬学的組成物中の成分の総量（ｗｔ％）に基づいて、約１３ｗｔ％、約５ｗｔ％、または約９ｗｔ％のリファキシミンの量で存在し、薬学的組成物中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、または第７の実施形態を含み、それらに記載される通りである。

【0238】

第９の実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、微結晶性セルロースをさらに含み、薬学的組成物中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、または第８の実施形態を含み、それらに記載される通りである。

【0239】

第１０の実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、薬学的組成物中の成分の総量（ｗｔ％）に基づいて、約５ｗｔ％～約６０ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約５ｗｔ％～約１５ｗｔ％、約８ｗｔ％～約１３ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約１２ｗｔ％、約１０ｗｔ％～約１９ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１５ｗｔ％～約２５ｗｔ％、約１７ｗｔ％～約１９ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約４０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、約４５ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約４９ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約４９ｗｔ％～約５１ｗｔ％、約５３ｗｔ％～約５５ｗｔ％、約５０ｗｔ％、または約５４ｗｔ％の量で存在する微結晶性セルロースをさらに含み、薬学的組成物中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、または第９の実施形態を含み、それらに記載される通りである。

【0240】

第１１の実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、コロイド状二酸化ケイ素をさらに含み、薬学的組成物中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、または第１０の実施形態を含み、それらに記載される通りである。

【0241】

第１２の実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、薬学的組成物中の成分の総量（ｗｔ％）に基づいて、約０．１ｗｔ％～約０．３ｗｔ％、約０．１５ｗｔ％～約０．２５ｗｔ％、または約０．２ｗｔ％の量で存在するコロイド状二酸化ケイ素をさらに含み、薬学的組成物中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、または第１１の実施形態を含み、それらに記載される通りである。

【0242】

第１３の実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、ステアリン酸マグネシウムをさらに含み、薬学的組成物中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、または第１２の実施形態を含み、それらに記載される通りである。

【0243】

第１４の実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、薬学的組成物中の成分の総量（ｗｔ％）に基づいて、約０．３ｗｔ％～約０．６ｗｔ％、約０．４ｗｔ％～約０．６ｗｔ％、約０．４５ｗｔ％～約０．５５ｗｔ％、約０．４５ｗｔ％、約０．４７ｗｔ％、または約０．４９ｗｔ％の量で存在するステアリン酸マグネシウムをさらに含み、薬学的組成物中に存在する残りの成分及び量は、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、または第１３の実施形態を含み、それらに記載される通りである。

【0244】

第１５の実施形態では、約３３ｗｔ％～約３５ｗｔ％のリファキシミン、約３３ｗｔ％～約３５ｗｔ％のＨＰＭＣ－ＡＳ、約３ｗｔ％～約５ｗｔ％のポロキサマー４０７、約４ｗｔ％～約１４ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、約１０ｗｔ％～約１９ｗｔ％の微結晶性セルロース、約０．１５ｗｔ％～約０．２５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．４５ｗｔ％～約０．５５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む、薬学的組成物が提供される。

【0245】

第１６の実施形態では、約１２ｗｔ％～約１４ｗｔ％の量で存在するクロスカルメロースナトリウムを含む、第１５の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。代替的に、約１３％の量で存在するクロスカルメロースナトリウムを含む、第１５の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0246】

第１７の実施形態では、微結晶性セルロースが、約１０ｗｔ％～約１２ｗｔ％の量で存在する、第１５または第１６の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。代替的に、微結晶性セルロースが、約１１ｗｔ％の量で存在する、第１５または第１６の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0247】

第１８の実施形態では、クロスカルメロースナトリウムが、約４ｗｔ％～約６ｗｔ％の量で存在する、第１５の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。代替的に、クロスカルメロースナトリウムが、約５ｗｔ％の量で存在する、第１５の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0248】

第１９の実施形態では、微結晶性セルロースが、約１７ｗｔ％～約１９ｗｔ％の量で存在する、第１５または第１８の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。代替的に、微結晶性セルロースが、約１８ｗｔ％の量で存在する、第１５または第１８の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0249】

第２０の実施形態では、ポロキサマー４０７が、約４％の量で存在する、第１５、第１６、第１７、第１８、または第１９の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0250】

第２１の実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素が、約０．２０ｗｔ％の量で存在する、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、または第２０の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0251】

第２２の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムが、約０．５０ｗｔ％の量で存在する、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、または第２１の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0252】

第２３の実施形態では、リファキシミンが、約３４％の量で存在する、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、または第２２の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0253】

第２４の実施形態では、ＨＰＭＣ－ＡＳが、約３４％の量で存在する、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、または第２３の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0254】

第２５の実施形態では、リファキシミンの総量が、約８０ｍｇである、第１５、第１６、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３の実施形態、または第２４の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0255】

第２６の実施形態では、約１６ｗｔ％～約１８ｗｔ％のリファキシミン、約１６ｗｔ％～約１８ｗｔ％のＨＰＭＣ－ＡＳ、約１ｗｔ％～約２ｗｔ％のポロキサマー４０７、約４ｗｔ％～約１０ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、約４９ｗｔ％～約５５ｗｔ％の微結晶性セルロース、約０．１５ｗｔ％～約０．２５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素、及び約０．４５ｗｔ％～約０．５５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む、薬学的組成物が提供される。

【0256】

第２７の実施形態では、クロスカルメロースナトリウムが、約８ｗｔ％～約１０ｗｔ％の量で存在する、第２６の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。代替的に、クロスカルメロースナトリウムが、約９ｗｔ％の量で存在する、第２６の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0257】

第２８の実施形態では、微結晶性セルロースが、約４９ｗｔ％～約５１ｗｔ％の量で存在する、第２６または第２７の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。代替的に、微結晶性セルロースが、約５１ｗｔ％の量で存在する、第２６または第２７の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0258】

第２９の実施形態では、クロスカルメロースナトリウムが、約４ｗｔ％～約６ｗｔ％の量で存在する、第２６の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。代替的に、クロスカルメロースナトリウムが、約５ｗｔ％の量で存在する、第２６の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0259】

第３０の実施形態では、微結晶性セルロースが、約５３ｗｔ％～約５５ｗｔ％の量で存在する、第２６または第２９の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。代替的に、微結晶性セルロースが、約５４ｗｔ％の量で存在する、第２６または第２９の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0260】

第３１の実施形態では、コロイド状二酸化ケイ素が、約０．２０ｗｔ％の量で存在する、第２６、２７、２８、２９、または３０の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0261】

第３２の実施形態では、ステアリン酸マグネシウムが、約０．５０ｗｔ％の量で存在する、第２６、２７、２８、２９、３０、または３１の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0262】

第３３の実施形態では、リファキシミンが、約１７ｗｔ％の量で存在する、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、または第３２の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0263】

第３４の実施形態では、ＨＭＰＣ－ＡＳが、約１７ｗｔ％の量で存在する、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、または第３３の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0264】

第３５の実施形態では、リファキシミンの総量が、４０ｍｇである、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、または第３４の実施形態に記載の薬学的組成物が提供される。

【0265】

第３６の実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、錠剤の形態である。

【0266】

第３７の実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、錠剤の形態であり、即時放出または長期持続放出である。一代替形態では、薬学的組成物は、長期持続放出錠剤である。

【0267】

第３８の実施形態では、本明細書に記載される薬学的組成物は、フィルムコーティングされる。コーティングは当業者に既知であり、即時放出または持続放出コーティングを含み得る。フィルムコーティングの一例は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標）によるＯｐａｄｒｙ ＩＩ Ｂｌｕｅ ８５Ｆ９０６１４である。

【0268】

本開示に含まれる他の固形分散体及び薬学的組成物は、以下の例示セクションに記載される。

【0269】

剤形の使用、製剤化、及び投与
本明細書に記載される発明は、本明細書に記載される１つ以上の固形分散体薬学的組成物を投与することによって、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療する方法（例えば、ＯＨＥの発生を予防する）と、初期代償不全を有する患者などの患者における肝硬変の合併症を予防する方法と、を含む、肝疾患及び障害を治療する方法を含む。

【0270】

いくつかの実施形態では、本発明は、開示される固形分散体薬学的組成物を使用して、例えば、初期代償不全を有する対象における肝硬変の合併症を予防する方法を含む。したがって、開示される固形分散体薬学的組成物を使用して、硬変における脳症代償不全を遅延させる方法が提供される。

【0271】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の発明は、本明細書に記載の少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を投与することを含む、硬変を有する対象において脳症代償不全を遅延させることに関する。他の実施形態によれば、本明細書に記載の発明は、本明細書に記載の少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を投与することを含む、硬変を有する対象において脳症代償不全を遅延させることに関する。

【0272】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の発明は、本明細書に記載の少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を投与することを含む、硬変を有する対象において脳症代償不全を遅延させることに関し、対象は、肝臓の硬変及び医学的に制御された腹水症を有することを特徴とする。

【0273】

他の実施形態によれば、本明細書に記載の発明は、本明細書に記載の少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を投与することを含む、硬変を有する対象において脳症代償不全を遅延させることに関し、対象は、肝臓の硬変及び医学的に制御された腹水症を有することを特徴とする。

【0274】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の発明は、本明細書に記載の少なくとも１つ（例えば、１つ）のリファキシミンＳＳＤ組成物（例えば、錠剤）を投与することを含む、硬変を有する対象において脳症代償不全を遅延させることに関し、対象は、肝臓の硬変及び少なくとも３０日間の医学的に制御された腹水症を有することを特徴とする。

【0275】

他の実施形態によれば、本明細書に記載の発明は、本明細書に記載の少なくとも１つ（例えば、１つ）の４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ組成物（例えば、錠剤）を投与することを含む、硬変を有する対象において脳症代償不全を遅延させることに関し、対象は、肝臓の硬変及び少なくとも３０日間の医学的に制御された腹水症を有することを特徴とする。一態様では、前述の対象における硬変は、慢性肝疾患を有する患者における硬変の組織病理学的証拠、一過性エラストグラフィー、食道静脈瘤の存在、及び１５０，０００未満の血小板レベルによって特徴付けされる血小板減少症のうちの１つ以上によって決定される。一態様では、前述の対象は、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコア、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコア、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコア、及び治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアのうちの１つ以上を有する。いくつかの実施形態では、前述の対象は、治療前に認知障害を示さない。一態様では、前述の対象は、傍穿刺を必要としない。一態様において、前述の対象は、２以上、例えば、２、３、または４のＣｏｎｎスコアを有する。

【0276】

また、本明細書では、例えば、初期代償不全を有し得る肝硬変を有する患者において、固形分散体及びその薬学的組成物を使用して、総死亡を予防する方法も提供する。

【0277】

本明細書ではまた、例えば、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上からの入院の期間を低減するなどの、肝疾患の合併症（例えば、肝硬変合併症）に関連する入院までの期間を低減するために、固形分散体及びその薬学的組成物を使用する方法も提供する。

【0278】

本明細書ではまた、例えば、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上からの入院までの期間を低減するなどの、肝疾患の合併症（例えば、肝硬変合併症）に関連する入院を予防するために、固形分散体及びその薬学的組成物を使用する方法も提供する。

【0279】

本明細書ではまた、例えば、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上からの入院までの期間を低減するなどの、肝疾患の合併症（例えば、肝硬変合併症）に関連する総死亡の期間を低減するために、固形分散体及びその薬学的組成物を使用する方法も提供する。

【0280】

本明細書ではまた、例えば、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上からの入院までの期間を低減するなどの、肝疾患の合併症（例えば、肝硬変合併症）に関連する総死亡を防止するために、固形分散体及びその薬学的組成物を使用する方法も提供する。

【0281】

さらに、固形分散体及びその薬学的組成物を使用して、例えば、初期代償不全肝硬変またはＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、もしくはＨＲＳなどの肝硬変合併症を有する対象における難治性腹水症の発症までの期間を低減する方法を提供する。

【0282】

本明細書における固形分散体及び組成物を使用することができる好適な剤形には、カプセル、錠剤、ミニ錠剤、ビーズ、ビードレット、ペレット、粒剤、顆粒、及び粉末が含まれるが、これらに限定されない。好適な剤形は、例えば、腸溶コーティングを使用してコーティングされ得る。いくつかの実施形態では、固形分散体及び組成物は、錠剤、カプレット、またはカプセルとして製剤化される。一実施形態では、固形分散体及び組成物は、錠剤として製剤化される。

【0283】

提供される組成物は、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように製剤化され得る。任意の特定の患者に対する特定の投薬量及び治療レジメンは、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投薬時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、及び治療される特定の疾病の重症度を含む様々な要因に依存することもまた、理解されるべきである。

【0284】

組成物中に提供される分散体の量は、組成物中の特定の化合物にも依存するであろう。一態様では、提供される組成物中のリファキシミンの投薬量は、４０ｍｇである。別の態様では、提供される組成物中のリファキシミンの投薬量は、８０ｍｇである。

【0285】

一実施形態では、可溶性固形分散体錠剤は、約４０ｍｇの量のリファキシミンを含み、即時放出錠剤であろう。例えば、いくつかの実施形態では、患者は、４０ｍｇのリファキシミンを含む２つの錠剤の投与を通じて、８０ｍｇのリファキシミン投薬量を受け得る。

【0286】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載のリファキシミン組成物は、ラクツロースと組み合わせることができ、ラクツロースに加えてリファキシミン組成物を、前述の方法に従って、それを必要とする患者に投与することができる。ラクツロースは非吸収性二糖類であり、本発明のいずれか１つの理論に限定されるものではないが、腸のアンモニア産生を阻害し、ラクツロースの乳酸及び酢酸への変換が腸内腔の酸性化をもたらし得る。一実施形態では、ラクツロース（本明細書に記載のリファキシミン組成物を含む）は、１～２時間ごとに約２５ｍＬ（１６．７ｇ）の経口シロップの用量で患者に投与され得る。一実施形態では、ラクツロース（本明細書に記載のリファキシミン組成物を含む）は、１日当たり約２～３回の軟便を提供する用量で患者に投与され得、これは、１日当たり約１０ｇ～３０ｇ（１５ｍＬ～４５ｍＬ）を２～４回であり得る。一実施形態では、ラクツロース（本明細書に記載のリファキシミン組成物を含む）は、１日３回、テーブルスプーン約２～３杯（３０ｍＬ～４５ｍＬ、２０ｇ～３０ｇのラクツロースを含む）の経口投薬量で患者に投与され、必要に応じて１日当たり２～３回の軟便を産生するように投薬量が調整され得る。いくつかの実施形態では、ラクツロース（本明細書に記載のリファキシミン組成物を含む）は、再発性または持続性肝性脳症を有する患者において、前述の投薬量に従って無期限に投与され得る。いくつかの実施形態では、患者が昏睡状態である場合、ラクツロース（本明細書に記載のリファキシミン組成物を含む）は、患者が経口療法を開始するのに十分に覚醒するまで、６～８時間にわたって（経鼻胃または直腸のいずれかで）１Ｌの水中で約３００ｍＬの用量で患者に投与され得る。

【実施例】

【0287】

実施例１．固形分散体の調製及びその使用方法
固形分散体の一般的な調製
本明細書に記載される固形分散体は、溶融及び溶媒蒸発を含む、いくつかの方法によって調製され得る。本明細書に記載される固形分散体は、Ｃｈｉｏｕ ＷＬ，Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ Ｓ：”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７１；６０：１２８１－１３０２、Ｓｅｒａｊｕｄｄｉｎ ＡＴＭ：”Ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ：ｅａｒｌｙ ｐｒｏｍｉｓｅｓ，ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｐｒｏｂｌｅｍｓ，ａｎｄ ｒｅｃｅｎｔ ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９９；８８：１０５８－１０６６、Ｌｅｕｎｅｒ Ｃ，Ｄｒｅｓｓｍａｎ Ｊ：”Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｄｒｕｇ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ”，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．２０００；５０：４７－６０、及びＶａｓｃｏｎｃｅｌｏｓ Ｔ，Ｓａｒｍｅｎｔｏ Ｂ，Ｃｏｓｔａ Ｐ：”Ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ａｓ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｏｏｒ ｗａｔｅｒ ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００７；１２：１０６８－１０７５に記載の手順に従って調製することもでき、これらは全て、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0288】

一態様では、成分、例えば、リファキシミン、ポリマー及びメタノールを混合し、次いで噴霧乾燥させる。例示的な条件を以下の表１に要約した。

【0289】

例示的な噴霧乾燥プロセスパラメータには、例えば以下が含まれる：
●噴霧乾燥機－例えば、ＰＳＤ１、
●単一または多流体ノズル：例えば、２流体ニロノズル；
●ノズルオリフィス－ ０．１～１０ｍｍ；
●入口ガス温度－ ７５～１５０ ±５℃；
●プロセスガス流量（ｍｍＨ２Ｏ）－２０～７０、好ましくは４４；
●アトマイジングガス圧－ ０．７～１ｂａｒ；
●供給速度－ ２～７ｋｇ／時間；
●出口温度－ ３０～７０±３℃；
●溶液温度－２０～５０℃、及び
噴霧乾燥後、２０～６０℃で、約２～７２時間真空乾燥する。

【表2】

【0290】

代表的なバッチ配合を表２に提供した。

【表3】

【0291】

ブレンド／カプセル化手順
８０ｍｇ及び４０ｍｇの即時ならびに長期持続放出の成分及び組成の表を以下の表３に提供した。

【表4】

【0292】

臨床データ
以下のデータを表３に記載される組成物を使用して得た。

【0293】

初期代償不全肝硬変を有する対象におけるリファキシミンＳＳＤ錠剤の有効性（初期代償不全を有する患者における肝硬変の合併症による入院または総死亡の予防）及び安全性に関する第２相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行多施設研究評価を実施した。以前にＳＢＰ、ＥＶＢ、またはＨＲＳを経験したことがなく、記録された腹水症を伴う対象を治験に登録した。対象は、１～２１日間のスクリーニング期間、２４週間の治療期間、及び２週間のフォローアップ期間を完了した。スクリーニング期間を順調に完了した約４２０人の対象を、６つの治療群のうちの１つに１：１：１：１：１：１の割り当てで無作為に割り当て、治療期間に入った。全ての治療を、就寝時に１日１回投与した。有効性及び安全性の評価を、１日目（ベースライン）、２、４、８、１２、１６、２０、及び２４週目（治療終了［ＥＯＴ］）で、診療所来診中に実施した。全ての対象は、最終安全性評価のために２６週目（該当する場合は早期終了）に治験終了（ＥＯＳ）の来診を完了した。

【0294】

選択基準
対象が以下の全ての基準を満たしていれば、本治験への参加資格があった：
１．対象は、１８歳以上であった。
２．対象は、男性または女性であった。
妊娠（生殖）の可能性のある女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査で陰性でなければならず、治験への参加を通じて許容可能な避妊方法を使用することに同意しなければならなかった。許容可能な避妊方法には、二重バリア法（殺精子ゼリーを含むコンドームまたは殺精子剤を含むペッサリー）、ホルモン法（例えば、経口避妊薬、パッチ、または酢酸メドロキシプロゲステロン）、または年間失敗率が１％未満の子宮内避妊器具（ＩＵＤ）が含まれた。節制または精管切除術を受けたパートナー（複数可）は、治験責任医師の判断により、許容可能な避妊方法とみなすことができる。注記：外科的な不妊手術を受けた女性（例えば、子宮摘出術または両側卵管結紮術）または閉経後（１年を超える月経停止）の女性は、「妊娠可能性のある女性」とはみなされなかった。
３．対象は、画像化診断または身体検査のいずれかによって、肝硬変及び記録された腹水症の診断を受けた（注記：段階１の腹水症を有する対象は、本治験において許可された）が、以下の硬変の合併症のいずれも依然として経験していなかった：
●ＥＶＢ－臨床的に重大な消化管出血
●ＳＢＰ－２５０を超える多形核（ＰＭＮ）細胞／ｍｍ^３及び／または腹水中の陽性単微生物培養
●腹水症の存在下での腎不全－血清クレアチニンが０．５ｍｇ／ｄＬ（１．５ｍｇ／ｄＬを超えるまで）上昇し、身体検査、画像化で記録された腹水症が記録され、及び／または腹水症の治療のための利尿剤が認められている
●医学的に難治性の腹水症の発症。
４．対象は、１２以上のＭＥＬＤスコア、１２以上のＭＥＬＤＮａスコア、またはＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類（スコア＝７～９）を有した。
５．対象は、治験の要件を理解することができ、全ての臨床試験手順を順守することができた。
６．対象は、インフォームドコンセントフォームの言語を理解し、インフォームドコンセントフォームに署名することができ、意欲的であった。
７．該当する場合、対象は、対象に継続的な監視を提供することができる近親者または他の個人的な連絡者を有し、治験の実施中に対象が利用可能であった。

【0295】

除外基準
対象に以下の基準のいずれかが適用された場合、本治験への参加資格がなかった：
１．対象は、インフォームドコンセントに署名する前の過去２４ヶ月以内に、制御されていない大うつ病または制御されていない精神障害を含む重大な精神疾患の病歴を有しており（精神障害の診断及び統計マニュアル、第４版）、治験責任医師の意見では、治験の完了を妨げ、治験結果の分析を妨げ、または対象の治験への参加に悪影響を及ぼすであろうとされる。
２．対象は、インフォームドコンセントに署名する前の過去３ヶ月以内にアルコール乱用または薬物乱用の病歴を有した（精神障害の診断及び統計マニュアル、第４版）。
３．対象は、原発性硬化性胆管炎を記録していた（注記：原発性胆汁性肝硬変を有する対象は治験で許容された）。
４．対象は、スクリーニングから２週間以内に予防的静脈瘤結紮を受けたか、または治験中に予防的静脈瘤結紮を受ける予定であった（注記：以前に予防的静脈瘤結紮を受けた対象は、治験に参加することができた）。
５．対象は、感染症と診断されており、経口または非経口抗生物質を現在服用している。
６．対象は、著しい循環血液量減少、または精神機能に影響を与える可能性のある何らかの電解質異常を有していた（例えば、血清ナトリウム＜１２５ｍＥｑ／Ｌ、血清カルシウム＞１０ｍｇ／ｄＬ）。
７．対象は、血清カリウム濃度＜２．５ｍＥｑ／Ｌによって定義される重度の低カリウム血症を有した。
８．対象は、８ｇ／ｄＬ以下のヘモグロビン濃度によって定義されるような貧血であった。
９．対象は、１．５ｍｇ／ｄＬ以上のクレアチニンを伴う腎不全を有した。
注記：参加／除外基準に関連する臨床検査は、対象をスクリーニング不合格（他の全ての参加／除外基準がそれぞれ満たされている／満たされていない）とみなす前に、治験責任医師の判断で１回繰り返すことができた。
１０．対象は、腸閉塞の存在を示したか、または炎症性腸疾患を有した。
１１．対象は、治験責任医師の意見では制御が不十分な１型もしくは２型糖尿病を有していたか、またはスクリーニング前もしくはスクリーニング来診時の過去３ヶ月以内にＨｂＡ１ｃ＞１２％を有していた。
１２．対象は、発作性障害の病歴を有した。
１３．対象は、不安定な心血管または肺疾患を有し、無作為化から３０日以内に治療または医療の変更を必要とする疾患状態の悪化に分類された。
１４．対象は、過去５年以内に活性の悪性腫瘍を有した（例外：皮膚の基底細胞癌、または女性の場合、外科的に切除されたインサイツの子宮頸部癌）。
１５．対象は、肝細胞癌（ＨＣＣ）を有した。注記：アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）濃度は、スクリーニング時に測定した。ＡＦＰが２００ｎｇ／ｍＬを超える場合、対象は治験への参加から除外された。ＡＦＰが正常値の上限値を上回り、２００ｎｇ／ｍＬ以下であった場合、ＨＣＣを除外するために断面撮影または超音波検査技術を使用する必要があった。
１６．対象は、対象に悪影響を及ぼす、または治療もしくは来診の不遵守を引き起こす可能性がある、臨床データの解釈に影響を及ぼす可能性がある、または対象の治験への参加を禁忌する可能性がある状態もしくは状況を有した。
１７．女性の場合、対象は妊娠していたか、または妊娠のリスクがあったか、または授乳中であった。
１８．無作為化から６週間以内の水痘、帯状疱疹、または他の重度なウイルス感染がわかっている。
１９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染がわかっている。
２０．対象は、Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、卵及び寄生虫、及び／またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅについての糞便検査で陽性であった。
注記：無作為化の前に、糞便検査の結果が陰性であることを確認する必要があった。
２１．対象は、結核感染の病歴を有し、及び／または結核感染の治療を受けていた。対象が結核抗原について以前に陽性の皮膚検査を受けていた場合、その対象は現在の陰性胸部Ｘ線を受けて適格であり、以前の治療を受けることができなかった。
２２．対象は、本治験の対応、管理、または支援に直接関与した治験実施医療機関の従事者、またはその近親者であった。
２３．対象は、リファキシミン、リファンピン、リファマイシン抗菌剤、またはリファキシミンＳＳＤの成分のいずれかに対する過敏症の病歴を有した。
２４．対象は、無作為割付の３０日以内に、何らかの治験薬もしくはデバイスを使用したか、または別の治験に参加した。
２５．対象は、来診１（スクリーニング）から３０日以内に回復しなかった顕性ＨＥエピソード（Ｃｏｎｎスコア≧２）を記録した。

【0296】

施された治療
治療群は以下の６つであった。組成成分は、上記の表３に示した。全ての治療を、ｑｈｓ（毎就寝時）に経口投与した。治療期間は、２４週間であった。
治療Ａ：リファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇ ｑｈｓ（ＩＲ（即時放出）錠剤）
治療Ｂ：リファキシミンＳＳＤ ８０ｍｇ ｑｈｓ（ＩＲ錠剤）
治療Ｃ：リファキシミンＳＳＤ ４０ｍｇ ｑｈｓ（ＳＥＲ（長期持続放出）錠剤）
治療Ｄ：リファキシミンＳＳＤ ８０ｍｇ ｑｈｓ（ＳＥＲ錠剤）
治療Ｅ：リファキシミンＳＳＤ ８０ｍｇ ｑｈｓ（ＩＲ錠剤）＋リファキシミン８０ｍｇ ｑｈｓ（ＳＥＲ錠剤）
治療Ｆ：プラセボｑｈｓ

【0297】

一次有効性評価項目
２４週間の治療期間にわたって、本治験の有効性に関する一次評価項目は、以下の期間であった：
●総死亡、または
●以下の肝疾患の合併症のうちのいずれか１つに関連する入院：
○ＨＥ－ＨＥと診断された精神状態の変化、Ｃｏｎｎスコアが段階２以上（すなわち、０または１～２以上）に増加した場合として定義される。
○ＥＶＢ－臨床的に重大な消化管出血の発生は、以下のように定義される：
‐内視鏡検査時の食道もしくは胃静脈瘤からの出血、または
‐内視鏡検査中に観察された胃における出血の証拠である大きな静脈瘤が存在し、及び出血の他の特定可能な原因がない。
‐さらに、以下の基準のうち１つ以上が存在した：
●入院後最初の４８時間にわたる２ｇ／ｄＬを超えるヘモグロビンの低下、
●入院後２４時間以内の２単位以上の血液の輸血要件、
●１００ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、または
●入院時の１００拍動／分を超える脈拍数。
注記：Ｂａｖｅｎｏ ＩＶ基準は、静脈瘤出血エピソードをさらに定義するためにも使用された。
○ＳＢＰ－２５０ＰＭＮ細胞／ｍｍ^３及び／または腹水中の陽性単微生物培養。
○ＨＲＳは以下のように定義された：
‐少なくとも２日間の利尿剤の中止及びアルブミンによる容量拡大後も改善が伴わない、血清クレアチニンの漸進的上昇（１．５ｍｇ／ｄＬ超）；
‐実質的腎疾患の非存在；
‐乏尿；
‐ショックの欠如；及び
‐現在または最近（無作為化前の３ヶ月以内）に腎毒性剤による治療がない。

【0298】

主要二次有効性評価項目
本臨床試験の主要二次有効性評価項目は、２４週間の治療期間にわたる一次評価項目の各要素の総入院または総死亡であった。

【0299】

他の二次評価項目
本治験の他の二次評価項目は、以下の通りであった：
●一次評価項目の個々の要素ごとの最初の入院または総死亡までの期間。
●２４週間の治療期間にわたる総入院。
●２４週間の治療期間にわたる肝硬変死亡率。
●以下のいずれかによってもはや効果的に管理できなくなった腹水症として定義される、医学的に難治性の腹水症の発症までの期間：
○低ナトリウムの食事及び最大用量の利尿剤（例えば、１日当たり最大４００ｍｇのスピロノラクトン及び１６０ｍｇのフロセミド）、または
○利尿剤、利尿剤の最大用量の副作用に耐えることができない。
●全ての他の感染症についての２４週間の治療期間中にわたる入院。
●ＨＲＳに起因するものではなく、以下を証拠とする腎機能の急激な低下（４８時間以内）によって定義される、急性腎障害（ＡＫＩ）の結果としての入院。
○血清クレアチニンの上昇（０．３ｍｇ／ｄＬ以上（２６．４μｍｏｌ／Ｌ以上）の血清クレアチニンの絶対増加、または５０％以上の血清クレアチニンの増加率）、及び
○尿量の減少（６時間を超えて＜０．５ｍｌ／ｋｇ／時間として定義される）。
●４、８、１２、１６、２０、及び２４週目での健康転帰の指標（慢性肝疾患アンケート（ＣＬＤＱ＿消化器症状評価尺度（ＧＳＲＳ）、介護者負担一覧表（ＣＢＩ）、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ））における変化。
●リファキシミン及び２５－デスアセチルリファキシミンの薬物動態、肝機能障害、腎機能障害、及び併用薬などへの影響評価。
●臨界フリッカ頻度（ＣＦＦ）を各対象について評価した。ＣＦＦは、専用のＣＦＦ機器を使用して評価した。
●２、４、８、１２、１６、２０、及び２４週目での血中アンモニア濃度のベースラインからの変化。
●２、４、８、１２、１６、２０、２４週目でのＭＥＬＤ（末期肝疾患モデル）及びＭＥＬＤＮａ（末期肝疾患ナトリウムモデル）スコアのベースラインからの変化。
●２、４、８、１２、１６、２０、及び２４週目でのＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈスコアのベースラインからの変化。

【0300】

薬剤濃度測定
リファキシミン及び代謝産物の濃度データを、ＦＤＡ産業ガイダンス：集団薬物動態で推奨されている全集団ＰＫ試料採取設計に従って収集した。

【0301】

対象の性質
この治験では、合計５１８人の対象が無作為化され、そのうち４０８人（７８．８％）が治験を完了した：
●４０ｍｇ ｑｈｓ ＩＲ群の６４人の対象、
●８０ｍｇ ｑｈｓ ＩＲ群の６３人の対象、
●４０ｍｇ ｑｈｓ ＳＥＲ群の６８人の対象、
●４０ｍｇ ｑｈｓ ＳＥＲ群の６８人の対象、７
●８０ｍｇ ｑｈｓ ＳＥＲ群の２人の対象、
●ＩＲ／ＳＥＲ併用群の６６人の対象、及び
●プラセボ群の７５人の対象。

【0302】

合計で、１０９人（２１．０％）の対象が治験を早期中止し、８０ｍｇ ｑｈｓ ＩＲ群で最も多くの中止が観察された（３０．４％）。治験で報告された早期中止の最も一般的な理由は、「対象による離脱」であり、これは、無作為化された全ての対象のうち４４人（８．５％）の早期中止を占めた。これに続いて「死亡」であり、無作為化された全ての対象のうちの２１人（４．１％）の早期中止を占めた。全ての治療群の中で、８０ ｍｇ ｑｈｓ ＩＲ群が、治験からの最も多くの早期中止（合計２８人）を経験し、「対象による離脱」が、早期中止の最も一般的な理由として報告された（ｎ＝９）。

【0303】

分析したデータセット
２つのデータセットを分析した：ＩＴＴ集団及びＰＰ集団。
●ＩＴＴ集団は、少なくとも１用量の治験剤を服用した全ての無作為化対象として定義された。
●ＰＰ集団は、選択基準３もしくは４を満たさなかった対象、または除外基準１を満たした対象を除いたＩＴＴ集団の全ての対象として定義された。
●安全性集団には、少なくとも１用量の治験剤を服用した全ての無作為化対象が含まれた。

【0304】

ベースライン特性及び有効性の分析は、ＩＴＴ集団に対して実施した。一次有効性分析は、感受性分析としてＰＰ集団に対しても実施した。

【0305】

有効性の分析
一次有効性評価項目は、肝疾患の以下の合併症のうちの１つに関連する総死亡または入院までの期間であった：２４週間の治療期間にわたるＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、またはＨＲＳを、ＩＴＴ集団に対して実施した。

【0306】

一次評価項目に指定された肝硬変合併症のいずれかの入院または総死亡までの期間の一次分析は、分析領域によって層別化された対数ランク試験（有意水準０．０５の両側試験）を利用した。

【0307】

また、対数ランク検定を利用したペアワイズ治療群比較（リファキシミンＳＳＤ群対プラセボの各々）も実施した。

【0308】

さらに、カプランマイヤー法を使用して、各治療群について、２８日目、５６日目、８４日目、１１２日目、１４０日目、及び１６８日目に、肝硬変合併症のいずれかの入院の期間または総死亡を経験した対象の割合を推定した。

【0309】

一次有効性評価項目の他の分析には、感受性分析（ＰＰ集団を使用した一次有効性評価項目分析）及び事前に決められたサブグループ分析が含まれる。

【0310】

肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間
一次有効性評価項目は、肝疾患の以下の合併症のうちの１つに関連する総死亡または入院までの期間であった：２４週間の治療期間にわたるＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、またはＨＲＳ。死亡以外の理由で早期に終了した対象には、無作為化から約２４週間後に連絡を取り、一次評価項目を経験したかを決定した。対象が死亡した場合、対象の介護者（該当する場合）に連絡した。

【0311】

肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡の期間は、治験薬の最初の用量の日から肝硬変合併症のいずれかについての最初の入院または総死亡までの期間として定義した。

【0312】

死亡することなく、またはＨＥ、ＥＶＢ、ＳＢＰ、もしくはＨＲＳの肝硬変合併症の定義を満たすことなく、２４週間の治療期間全体を完了した対象は、最終来診（最後の連絡日）で打ち切られた。死亡以外の理由で２４週間の治療期間の終了前に早期に中止した対象には、肝硬変合併症、入院、または死亡に関する情報を捕捉するために、フォローアップの電話を介して毎月連絡した。一次評価項目を満たさなかった対象は、最後の連絡日で打ち切られた。

【0313】

一次有効性分析
一次分析では、いずれのグループにおいても最大２４週目までに、肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間に統計的に有意な差は認められなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれかとプラセボとの全体的な治療比較有効性は、統計的に有意ではなかった（層別化ログランクｐ＝０．８０６２）（表４）。図１は、ＩＴＴ集団について、治療群ごとの肝硬変合併症のいずれかについての入院までの期間の分布についてのカプランマイヤー推定値を提示する。カプランマイヤー推定に基づくと、ＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ治療群は全ての治療群の中で最も高い生存率を提示し、組み合わせたＩＲ／ＳＥＲ治療群は最低の生存率を有したが、この有効性は統計的に有意ではなかった（ログランクｐ＝０．２２６２）。図２は、ＩＴＴ集団について、治療群ごとの総死亡までの期間の分布についてのカプランマイヤー推定値を提示する。カプランマイヤー推定に基づくと、プラセボ群が最も高い生存率を提示し、ＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ治療群が続き、組み合わせたＩＲ／ＳＥＲ治療群は最低の生存率を有したが、この有効性は統計的に有意ではなかった（ログランクｐ＝０．７５７３）。図３は、ＩＴＴ集団について、治療群ごとの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間の分布についてのカプランマイヤー推定値を提示する。カプランマイヤー推定に基づくと、ＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ治療群は最も高い生存率を提示し、組み合わせたＩＲ／ＳＥＲ治療群は最低の生存率を有し、この有効性は統計的に有意ではなかった（ログランクｐ＝０．０４２０）。

【0314】

ＰＰ集団に基づく支持分析
ＰＰ集団に基づく一次有効性分析の結果は、ＩＴＴ集団に基づくペアワイズ比較と一致しなかった（表４）。ＰＰ集団に対する一次分析は、最大２４週間までの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間において統計的に有意な差があることを示し、これは、プラセボに対してＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ治療群が有利であった（階層化ログランクｐ＝０．０４６４）。残りの活性治療群とプラセボとの間で、他の統計的に有意なペアワイズ比較は観察されなかった（表５）。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれかとプラセボとの全体的な治療比較有効性は、統計的に有意ではなかった（層別化ログランクｐ＝０．９８７９）図４は、ＰＰ集団について、治療群ごとの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間の分布についてのカプランマイヤー推定値を提示する。カプランマイヤー推定に基づくと、ＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ治療群は最も高い生存率を提示し、組み合わせたＩＲ／ＳＥＲ治療群は最低の生存率を有し、この有効性は統計的に有意ではなかった（ログランクｐ＝０．０１８２）。

【表5】

【表6】

【0315】

一次有効性評価項目の事前に指定されたサブグループ分析
ベースラインＭＥＬＤ分類
一次有効性分析に対する対象のベースラインＭＥＬＤ分類の影響を評価した。ベースラインＭＥＬＤサブグループは、１０以下、１１～１８、１９～２４、または２５以上のＭＥＬＤスコアとして分類した。いずれのサブグループでも、プラセボに対するペアワイズ比較は統計的に有意ではなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれかとプラセボとの全体的な治療比較有効性は、統計的に有意ではなかった（１０以下のＭＥＬＤスコア：層別化ログランクｐ＝０．８４８６；ＭＥＬＤスコア：１１～１８、層別化ログランクｐ＝０．７９３７；１９～２４のＭＥＬＤスコア：層別化ログランクｐ＝０．３１５４；及び２５以上のＭＥＬＤスコア：層別化ログランクｐ＝該当なし［１対象中１事象］）。

【0316】

ベースラインＭＥＬＤＮａ分類
一次有効性分析に対する対象のベースラインＭＥＬＤＮａ分類の影響を評価した。ベースラインＭＥＬＤＮａサブグループは、１０以下、１１～１８、１９～２４、または２５以上のＭＥＬＤＮａスコアとして分類した。いずれのサブグループでも、プラセボに対するペアワイズ比較は統計的に有意ではなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれかとプラセボとの全体的な治療比較有効性は、統計的に有意ではなかった（１０以下のＭＥＬＤＮａスコア：層別化ログランクｐ＝０．３２００；ＭＥＬＤＮａスコア：１１～１８、層別化ログランクｐ＝０．９３６８；１９～２４のＭＥＬＤＮａスコア：層別化ログランクｐ＝０．２６０８；及び２５以上のＭＥＬＤＮａスコア：層別化ログランクｐ＝該当なし［４対象中３事象］）。

【0317】

ベースラインＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類
一次有効性分析に対する対象のベースラインＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類の影響を評価した。ベースラインＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類サブグループは、クラスＡ、クラスＢ、またはクラスＣに分類した。いずれのサブグループでも、プラセボに対するペアワイズ治療比較は統計的に有意ではなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれかとプラセボとの全体的な治療比較有効性は、統計的に有意ではなかった（クラスＡ：層別化ログランクｐ＝該当なし（ゼロ事象）；クラスＢ：層別化ログランクｐ＝０．７９４２、及びクラスＣ：層別化ログランクｐ＝０．９５１６）。

【0318】

ベースラインＣｏｎｎスコア
一次有効性分析に対する対象のベースラインＣｏｎｎスコアの影響を評価した。ベースラインＣｏｎｎスコアサブグループは、０、１、または２に分類した。表６は、ベースラインＣｏｎｎスコアによる一次有効性評価項目の分析を提示する。ＰＰ集団の結果と一致し、肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間に統計的に有意な差がＣｏｎｎスコアサブグループ０内で観察され、プラセボと比較してＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ治療群に有利であった（層別化ログランクｐ＝０．０４６０）。この統計学的有意性は、Ｃｏｎｎスコアサブグループ１または２内では明らかではなかった（ただし、サブグループ２は２人の対象のうち１有害事象を有した）。

【0319】

リファキシミンＳＳＤ治療のいずれかとプラセボとの全体的な治療比較有効性は、いずれのサブグループについても統計的に有意ではなかった（Ｃｏｎｎスコア０：層別化ログランクｐ＝０．８９１５；Ｃｏｎｎスコア１：層別化ログランクｐ＝０．８２５１；Ｃｏｎｎスコア２：該当なし［２対象のうち１事象］）。

【表7-1】

【表7-2】

【0320】

肝硬変の最初の診断からの期間
対象の肝硬変の最初の診断からの期間が一次有効性分析に及ぼす影響を評価した。肝硬変サブグループの最初の診断からの期間は、９４７日未満または９４７日以上として分類した。表７は、肝硬変の最初の診断からの期間ごとの一次有効性評価項目の分析を示す。肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間にほぼ統計的に有意な差が、ＰＰ及びベースラインＣｏｎｎスコアが０の集団と同様に、９４７日以上のサブグループ内で観察され、プラセボと比較してＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ治療群に有利であった（層別化ログランクｐ＝０．０５１７）。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれかとプラセボとの全体的な治療比較有効性は、統計的に有意ではなかった（肝硬変の最初の診断からの期間：＜９４７日階層化ログランクｐ＝０．３９６１；肝硬変の最初の診断からの期間：≧９４７日階層化ログランクｐ＝０．５６８９）。

【表8】

【表9】

【0321】

最大２４週目（１７０日目）までの医学的に難治性の腹水症の発症までの期間
最大２４週目（１７０日目）までの医学的に難治性の腹水症の発症までの期間の分析を表８に示す。

【0322】

最大２４週目までの医学的に難治性の腹水症の発症までの期間の統計的に有意差が、プラセボに対するＩＲ ４０ｍｇ ｑｈｓ治療群（階層化ログランクｐ＝０．０３０８）及びプラセボに対するＳＥＲ ４０ｍｇ ｑｈｓ治療群（階層化ログランクｐ＝０．０２０２）で有利に観察された。プラセボに対する他のペアワイズ治療比較は、統計的に有意ではなかった。リファキシミンＳＳＤ治療のいずれかとプラセボとの全体的な治療比較は、統計的に有意ではなかった。

【表10】

【0323】

有効性の結論
最大２４週間までの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間の分布のカプランマイヤー推定に基づいて、それぞれ最も高い及び最も低い生存率を有するＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ及び組み合わせたＩＲ／ＳＥＲ ｑｈｓ治療群に有利な統計的に有意な有効性があった。

【0324】

ＰＰ集団に対する一次分析は、最大２４週間までの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間において統計的に有意な差があることを示し、これは、プラセボに対してＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ治療群に有利であった。最大２４週間までの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの期間の分布のカプランマイヤー推定は、それぞれ最も高い及び最も低い生存率を有するＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ及び組み合わせたＩＲ／ＳＥＲ ｑｈｓ治療群に有利に統計的に有意であった。

【0325】

二次分析では、プラセボに対してＩＲ ４０ｍｇ ｑｈｓ及びＳＥＲ ４０ｍｇ ｑｈｓ治療群に有利に、最大２４週間までの医学的に難治性の腹水症の発症までの期間に統計的に有意な差があった。プラセボに対して統計的に有意な有効性が、ベースラインの２５パーセンタイルで４週目に観察されたＥＳＳ合計スコアにおけるベースラインからの変化に統計的に有意な有効性があり（ｐ＜０．０００１）、ＩＲ ４０ｍｇ ｑｈｓ治療群ではベースラインからの最大の減少が見られた。

【0326】

これらの研究は、一次分析について、最大２４週間までの肝硬変合併症のいずれかについての入院または総死亡までの全体的な期間が、プラセボに対してＳＥＲ ８０ｍｇ ｑｈｓ治療群に有利であることを示す。二次分析では、統計的に有意な好ましい有効性は、組み合わせたＩＲ／ＳＥＲ ｑｈｓ及びＳＥＲ ４０ ｍｇ ｑｈｓ治療群での発生と同様に、ＩＲ ４０ｍｇ ｑｈｓ治療群で最も一貫して観察された。

【0327】

実施例２．顕性肝性脳症の治療のためのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ ４０ｍｇの使用
表３に記載されるリファキシミンＳＳＤを、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量範囲設定、多施設試験において治験を行い、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の治療のためのリファキシミン可溶性固形分散体（ＳＳＤ）錠剤及びラクツロースの有効性ならびに安全性を評価した。

【0328】

この治験の主な目的は、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の治療に対するリファキシミンＳＳＤ及びラクツロース対プラセボ及びラクツロースの有効性を評価することであった。ラクツロースの成人の経口投薬量は、１日３回、テーブルスプーン２～３（３０～４５ｍＬ、２０ｇ～３０ｇのラクツロースを含む）である。投薬量は、１日に２～３回、またはＰＩの判断に従って軟便を産生するように調整した。この研究の二次目的は、ＯＨＥを有する対象におけるリファキシミンＳＳＤの安全性を評価し、主要な二次評価項目に対するリファキシミンＳＳＤによる治療の有効性を評価することであった。一次評価項目は、肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）を使用して決定した、ＯＨＥ回復までの期間であった。二次評価項目には、０または１のＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアとして定義されるＯＨＥ回復までの期間、ＷＨＣスコアにおける１単位減少までの期間、１４日目でのＨＥＧＩスコアにおけるベースラインからの変化、または退院時（無作為化された治療期間の終了時）のいずれかの発生の早い方、ＨＥＧＩスコアにおける改善の期間、１４日目でのＷＨＣスコアにおけるベースラインからの変化、または退院時（無作為化された治療期間の終了時）のいずれかの発生の早い方、及びベースラインから退院までの入院の長さが含まれる。

【0329】

結果
合計７１人の対象が治験を完了した：リファキシミン４０ｍｇ ＩＲ ＱＤ群における１５人、リファキシミン４０ｍｇ ＩＲ ＢＩＤ群における１５人、８０ｍｇ ＳＥＲ ＱＤ群における１４人、８０ｍｇ ＳＥＲ ＢＩＤ群における１３人、及びＰＢＯ群における１４人。人口統計及びベースライン特性は、治療群間で類似していた。平均年齢は６１歳であった。対象の５４パーセントは男性であった。対象の７０％は、２のＨＥＧＩスコアで治験に入り、３０％は、３のＨＥＧＩスコアで入った。治験への参加時の平均ＭＥＬＤスコアは２１．２であった。治験参加前の６ヶ月間のＨＥエピソードの平均数は１．２であった。

【0330】

一次評価項目－肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）を使用して決定した、ＯＨＥ回復までの期間。リファキシミンＢＩＤ ４０ｍｇ群は、プラセボ群より統計的に有意に優れていた（Ｐ＝０．０２０８）。リファキシミンＢＩＤ ４０ｍｇ群の場合、回復までの期間の中央値は、プラセボ群の６２．７時間に対して２１．１時間であった。任意の所定の時間に回復を達成する対象の確率は、この群の対象では、プラセボ群の対象よりも２．９１倍高かった。４０ｍｇ ＱＤ群は、０．０６５８のｐ値で統計的に有意な傾向にあった。統計的に有意ではないが、両方の８０ｍｇ ＳＥＲ群は、一次評価項目に関してＰＢＯよりも一般的な数値的優位性を示した（図５）。

【0331】

二次評価項目－リファキシミン群は、ＷＨＣによるＯＨＥ回復までの期間に関して、プラセボ群と統計学的に有意な差はなかったが、全体にわたって数値的優位性を示した。リファキシミンアームは、ＷＨＣスコアにおける１単位の減少までの期間に関して、プラセボアームと統計的に有意差はなかったが、全般にわたって、特に４０ ＩＲ ＱＤ群において、数値的優位性を示した。ＨＥＧＩスコアにおける変化までの期間に関して、リファキシミンＢＩＤ ４０ｍｇ群は、プラセボ群より統計的に有意に優れていた（Ｐ＝０．０３７９）。リファキシミンＢＩＤ ４０ｍｇ群では、ＨＥＧＩスコアにおける変化までの期間の中央値は、プラセボ群の３．０日に対して２．０日であった。任意の所定の時間にＨＥＧＩスコアにおける変化を達成する対象の確率は、この群の対象では、プラセボ群の対象よりも１．９４倍高かった。安全性に関する問題は確認されず、有害事象及び重篤な有害事象の発生率は、治療群間で類似していた（図６）。

【0332】

結論
リファキシミン含有ＳＳＤ ＩＲ錠剤は、錠剤当たり４０ｍｇの投薬量で、ＢＩＤで送達され、ラクツロース単独と比較した場合、ラクツロースと組み合わせるとＯＨＥを有する患者を治療することが見出された。実際、上記のように、前述の方法で治療した患者は、ＨＥＧＩによってモニタリングされるように、ラクツロース単独を受ける対象の場合よりも２．９１倍高い割合でＯＨＥ回復を達成した。さらに、本方法に供された患者は、ラクツロース単独を受けた患者と比較して、ＨＥＧＩスコアにおける変化を達成する可能性がほぼ２倍（すなわち、１．９４倍）であった。

【0333】

実施例３．肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させるためのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ ４０ｍｇの使用
表３に記載されている４０ｍｇのＳＳＤ ＩＲを、第３相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設試験で調査し、医学的に制御された腹水症の存在によって定義される進行性硬変における顕性肝性脳症代償不全の最初のエピソードの遅延に対するその有効性及び安全性を評価する。組織病理学的根拠、一過性エラストグラフィーまたは食道静脈瘤の存在によって決定した硬変を有し、かつ過去にＯＨＥ、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を経験していない対象を、本研究に登録する。対象は、２８日間のスクリーニング期間、７２週間の治療期間、及び４週間のフォローアップ期間を完了する。スクリーニング期間を順調に完了した対象は、治療期間に入り、上述のように２つの治療群のうちの１つに１：１の割り当てで無作為に割り当てられる。全ての治療は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。

【0334】

硬変の合併症の予防におけるリファキシミンの使用は、複数の臨床的及び実験的証拠によって支持されている。例えば、本明細書に記載されている証拠に加えて、リファキシミンは、２０１０年３月に米国ＦＤＡにより顕在性ＨＥの再発リスクを低減することが承認され、有害事象（ＡＥ）の発生率の増加または生存率の低下なしに、ＨＥ関連及び総入院の減少を伴うＨＥの再発から保護すること（例えば、Ｃｏｎｆ．Ｐｒｏｃ．ＩＥＥＥ Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｓｏｃ．２０１３ ２１８４－２１８７を参照されたい）、感染、抗生物質の使用、及び腹水症などの硬変の他の合併症の全体的な割合を低減または維持すること（Ｃｏｎｆ．Ｐｒｏｃ．ＩＥＥＥ Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｓｏｃ．、上記を参照されたい）、ならびにより高い生存率及びより低い静脈瘤出血、ＨＥ、ＳＢＰ、またはＨＲＳを発症するリスクと独立して関連していた（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２８（３）；Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１２を参照されたい）ことが示された。

【0335】

対象集団には、ＯＨＥ、ＳＢＰ、ＥＶＢ、またはＨＲＳのエピソードを以前に経験していない、肝硬変及び医学的に制御された腹水症を有する１８歳以上の男性及び妊娠していない、授乳していない女性が含まれる。

【0336】

有効性及び安全性の評価は、０（１日目）、４、８、１２、２０、２８、３６、４４、５２、６０、６８、及び７２週目（ＥＯＴ）の来診中、ならびに１６、２４、３２、４０、４８、５６、及び６４週目の電話中に実施した。全ての対象は、最終安全性評価のために７６週目に治験終了（ＥＯＳ）の来診を完了する。対象が治療を早期に中止した場合、ＥＯＴ及びＥＯＳ評価を得るためにあらゆる試みを行う。代表的な研究デザインを図７に示す。

【0337】

対象が以下の全ての基準を満たしていれば、本治験への参加資格があった：
１．対象は、医学的に制御された腹水症（３０日超）を伴う進行性肝硬変の診断を有し、傍穿刺を必要としない（以前の静脈瘤出血の病歴がない場合には、予防的静脈瘤結紮が許可される）。
●肝硬変の診断は、以下のいずれかを使用して行うことができる：
●肝硬変の組織病理学的所見
●画像化（超音波または断面）
●Ｆｉｂｒｏｓｃａｎ（一過性エラストグラフィー）
●食道静脈瘤の存在
●ＣＬＤにおける血小板減少症（１５０，０００未満）
２．対象は、ＯＨＥを伴わないＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類（７～９のスコアを含む）、及び来診１回目で１５未満のモデル末期肝疾患－ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する。
３．対象は、２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する。
４．対象は、試験時に２５以上のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有し、認知障害を示さない。
５．対象は、１８歳以上である。
６．出産（生殖）可能性のある女性は、スクリーニング時に血清または尿妊娠検査が陰性である必要があり、治験への参加を通じて許容可能な避妊方法を使用することに同意する必要がある。
７．対象は、治験審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）が承認したインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）を読み、理解し、書面によるインフォームドコンセントを提供することができ、現地のプライバシー規制に従って必要に応じて承認を提供する必要がある。

【0338】

対象に以下の基準のいずれかが適用された場合、本治験への参加資格がない：
１．対象は、リファキシミン、リファンピン、リファマイシン抗菌剤、またはリファキシミンの成分のいずれかに対する過敏症の病歴を有する。
２．対象は、ＳＢＰ、一次または二次ＳＢＰ予防、ＥＶＢ、またはＨＲＳの病歴を有する。
３．対象は、ＯＨＥエピソードの既往歴（Ｃｏｎｎスコア≧２）を有するか、またはＯＨＥエピソードの疑いのあるリファキシミン５５０ｍｇ及びラクツロースの使用歴を有する。
４．対象は、ａ）腹水症がない、または－ｂ）制御されていない腹水症のいずれかを有する。
５．対象は、認知機能の評価を混乱させ得る他の制御不能な神経学的または精神医学的状態（例えば、認知症、統合失調症など）を有する。
６．対象は、ＩＣＦに署名してから６週間以内に、ＡＵＤＩＴ－１０スコア＞７として定義されるアルコール使用障害の徴候を有する。
７．対象は、インフォームドコンセントフォームに署名する前の６週間未満に薬物乱用の病歴があり、治験期間中に薬物乱用を控えることができない。
８．対象は、スクリーニング前の４週間未満に制御されていない感染症と診断されている。
９．対象は、スクリーニング前の６週間未満に、非静脈瘤源からの上部消化管出血と診断されている。
１０．対象は、腸閉塞の存在を示すか、または炎症性腸疾患を有する。
１１．対象は、門脈圧亢進症のためのシャント手術または経頸動脈肝内門脈系シャント（ＴＩＰＳ）処置の病歴を有する。
１２．対象は、スクリーニングから２週間以内に予防的静脈瘤結紮を受けたか、または治験中に予防的静脈瘤結紮を受ける予定である（注記：以前に予防的静脈瘤結紮を受けた対象は、治験に参加することができた）。
１３．対象は、治験責任医師の意見では制御が不十分な１型糖尿病または２型糖尿病を有する。
１４．対象は、１年未満の平均寿命を伴う重篤な併存疾患を有する。
１５．対象は、活性肝細胞癌（ＨＣＣ）を含む、活性悪性腫瘍を有する。
１６．対象は、血液透析を必要とする。
１７．対象は、対象に悪影響を及ぼす、治療もしくは来診の不遵守を引き起こす可能性がある、臨床データの解釈に影響を及ぼす可能性がある、または対象の治験への参加を禁忌する可能性がある状態もしくは状況を有する。
１８．対象は、同意を提供してから３０日以内に何らかの治験薬またはデバイスを使用した。
１９．脳血管障害などの神経学的事象に起因する局所性神経学的欠損を有する対象。
２０．対象は、女性の場合は１日に１杯、男性の場合は１日に２杯の標準的な飲酒として定義される、適度な量以上のアルコールを摂取する。
２１．対象は現在、中断できない麻薬、ベンゾジアゼピン、または精神賦活性薬を服用している。
２２．対象は、肥満手術または腸切除を受けている。

【0339】

有効性評価項目
一次有効性評価項目には、ＨＥ特異的治療（ラクツロース、ＩＶ水和など）の開始に伴う入院または救急外来受診を必要とするＯＨＥの最初の事象までの期間が含まれる。代替的に、有効性評価項目は、ＨＥ特異的治療の開始に伴う救急外来受診を必要とする、医師によって診断されるＯＨＥの最初の事象までの期間として定義され得る。

【0340】

二次有効性評価項目には、総入院までの期間が含まれる。

【0341】

探索的評価項目には、以下が含まれる１）硬変の最初の非ＯＨＥ合併症までの期間が含まれ、以下の事象のうちのいずれかとして定義される：ＳＢＰ、静脈瘤出血、ＨＲＳ；２）ＭＥＬＤ及びＭＥＬＤ－Ｎａスコアにおけるベースラインからの変化；３）心理測定的肝性脳症スコア（ＰＨＥＳ）を使用した視空間機能、注意力、及び処理速度におけるベースラインからの変化；４）患者報告転帰測定情報システム（Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＰＲＯＭＩＳ）コンピュータ適応試験（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｔｅｓｔ）（ＣＡＴ）及び３６項目の簡易フォーム（ＳＦ－３６）健康調査による健康関連の生活の質（ＨＲＱＬ）におけるベースラインからの変化；５）介護者が報告した負担におけるベースラインからの変化；６）Ｃｏｎｎスコアにおいてベースラインから１ポイント増加するまでの期間；７）集団薬物動態；ならびに８）少なくとも一部の患者についての微生物叢及びメタボローム分析。

【0342】

付番実施形態
実施形態１ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、ＯＨＥ症状回復まで、少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法。

【0343】

実施形態２ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、少なくとも１つの４０ｍｇリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法。

【0344】

実施形態３ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法。

【0345】

実施形態４ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法。

【0346】

実施形態５ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法。

【0347】

実施形態６ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法。

【0348】

実施形態７ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアが段階４から段階３に、また段階３から段階２に低減するまで、少なくとも１つの４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法。

【0349】

実施形態８ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0350】

実施形態９ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＱＤを患者に投与することを含む、方法。

【0351】

実施形態１０ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0352】

実施形態１１ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＢＩＤを患者に投与することを含む、方法。

【0353】

実施形態１２ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法を含む。

【0354】

実施形態１３ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に低減するまで、４０ｍｇのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤ＴＩＤを患者に投与することを含む、方法。

【0355】

実施形態１４ａ．方法が、患者にラクツロースを投与することをさらに含む、実施形態１ａ～１３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0356】

実施形態１５ａ．ラクツロース及びリファキシミンが、同時に投与される、実施形態１４ａに記載の方法。

【0357】

実施形態１６ａ．ラクツロース及びリファキシミンが、連続して投与される、実施形態１４ａに記載の方法。

【0358】

実施形態１７ａ．本明細書に記載されるように、顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法。

【0359】

実施形態１８ａ．顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療することを必要とする患者においてそれを行う方法であって、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法。

【0360】

実施形態１９ａ．少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで投与される、実施形態１８ａに記載の方法。

【0361】

実施形態２０ａ．少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に低減するまで投与される、実施形態１８ａまたは１９ａに記載の方法。

【0362】

実施形態２１ａ．肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方を予防する方法であって、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法。

【0363】

実施形態２２ａ．肝硬変の合併症が、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上を含む、実施形態２１ａに記載の方法。

【0364】

実施形態２３ａ．患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、実施形態２１ａまたは２２ａに記載の方法。

【0365】

実施形態２４ａ．患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、実施形態２１ａ～２３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0366】

実施形態２５ａ．方法が、肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方に関連する入院のリスクを低減することをさらに含む、実施形態２１ａ～２４ａのいずれか１つに記載の方法。

【0367】

実施形態２６ａ．肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法であって、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤を患者に投与することを含む、方法。

【0368】

実施形態２７ａ．肝代償不全が、肝臓の硬変及び医学的に制御された腹水症を含む、実施形態２６に記載の方法。

【0369】

実施形態２８ａ．腹水症が、少なくとも３０日間医学的に制御される、実施形態２７ａに記載の方法。

【0370】

実施形態２９ａ．肝臓の硬変が、慢性肝疾患を有する患者における硬変の組織病理学的証拠、一過性エラストグラフィー、食道静脈瘤の存在、及び１５０，０００未満の血小板レベルによって特徴付けされる血小板減少症のうちの１つ以上によって決定される、実施形態２７ａまたは２８ａに記載の方法。

【0371】

実施形態３０ａ．患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコアを有する、実施形態２６ａ～２９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0372】

実施形態３１ａ．患者が、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する、実施形態２６ａ～３０ａのいずれか１つに記載の方法。

【0373】

実施形３２ａ．患者が、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する、実施形態２６ａ～３１ａのいずれか１つに記載の方法。

【0374】

実施形態３３ａ．患者が、治療前に少なくとも２５のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有する、実施形態２６ａ～３２ａのいずれか１つに記載の方法。

【0375】

実施形態３４ａ．患者が、治療前に認知障害を示さない、実施形態２６ａ～３３ａのいずれか１つに記載の方法。

【0376】

実施形態３５ａ．ＯＨＥが、２以上のＣｏｎｎスコアを含む、実施形態２６ａ～３４ａのいずれか１つに記載の方法。

【0377】

実施形態３６ａ．患者が、傍穿刺を必要としない、実施形態２６ａ～３５ａのいずれか１つに記載の方法。

【0378】

実施形態３７ａ．少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が、約４０ｍｇのリファキシミンを含む、実施形態１８ａ～３６ａのいずれか１つに記載の方法。

【0379】

実施形態３８ａ．少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、患者に投与される、実施形態１８ａ～３７ａのいずれか１つに記載の方法。

【0380】

実施形態３９ａ．少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が、１日１回、１日２回、または１日３回、患者に投与される、実施形態１８ａ～３８ａのいずれか１つに記載の方法。

【0381】

実施形態４０ａ．方法が、患者にラクツロースを投与することをさらに含む、実施形態１８ａ～３９ａのいずれか１つに記載の方法。

【0382】

実施形態４１ａ．ラクツロース及びリファキシミンが、同時に投与される、実施形態４０ａに記載の方法。

【0383】

実施形態４２ａ．ラクツロース及びリファキシミンが、連続して投与される、実施形態４１ａに記載の方法。

【0384】

本出願中に引用した全ての参照文献（参考文献、発行済み特許、公開特許出願及び同時係属特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、当業者に共通して知られた意味と一致する。

【0385】

さらなる付番実施形態
実施形態１ｂ．約４０ｍｇのリファキシミンを含むリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤であって、それを必要とする患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）を治療する方法において使用するための、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤。

【0386】

好ましい実施形態によれば、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が患者に投与される。

【0387】

実施形態２ｂ．錠剤が、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが少なくとも１段階、または少なくとも２段階、または少なくとも３段階低減するまで投与される、実施形態１ｂに記載の使用のための錠剤。

【0388】

実施形態３ｂ．錠剤が、患者の肝性脳症段階評価手段（ＨＥＧＩ）スコアまたはＷｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準（ＷＨＣ）スコアが段階４から段階３に、または段階３から段階２に、また段階２から段階１に低減するまで投与される、実施形態１ｂまたは２ｂに記載の使用のための錠剤。

【0389】

実施形態４ｂ．約４０ｍｇのリファキシミンを含むリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤であって、肝代償不全を有する患者において肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方を予防する方法において使用するため、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤。

【0390】

好ましい実施形態によれば、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が患者に投与される。

【0391】

実施形態５ｂ．肝硬変の合併症が、肝性脳症（ＨＥ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、及び肝腎症候群（ＨＲＳ）のうちの１つ以上を含む、実施形態４ｂに記載の使用のための錠剤。

【0392】

実施形態６ｂ．患者が、医学的に制御された非難治性腹水症を記録している、実施形態４ｂまたは５ｂに記載の使用のための錠剤。

【0393】

実施形態７ｂ．患者が、治療前に特発性細菌性腹膜炎（ＳＢＰ）、食道静脈瘤出血（ＥＶＢ）、または肝腎症候群（ＨＲＳ）を以前に経験していない、実施形態４ｂ～６ｂのいずれか１つに記載の使用のための錠剤。

【0394】

実施形態８ｂ．錠剤が、肝硬変の合併症もしくは総死亡、またはその両方に関連する入院のリスクを低減する方法においてさらに使用される、実施形態４ｂ～７ｂのいずれか１つに記載の使用のための錠剤。

【0395】

実施形態９ｂ．約４０ｍｇのリファキシミンを含むリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤であって、肝代償不全を有する患者において顕性肝性脳症（ＯＨＥ）の発症を遅延させる方法において使用するため、リファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤。

【0396】

好ましい実施形態によれば、少なくとも１つのリファキシミンＳＳＤ ＩＲ錠剤が患者に投与される。

【0397】

実施形態１０ｂ．肝代償不全が、肝臓の硬変及び医学的に制御された腹水症を含む、実施形態９ｂに記載の使用のための錠剤。

【0398】

実施形態１１ｂ．腹水症が、少なくとも３０日間医学的に制御される、実施形態１０ｂに記載の使用のための錠剤。

【0399】

実施形態１２ｂ．肝臓の硬変が、慢性肝疾患を有する患者における硬変の組織病理学的証拠、一過性エラストグラフィー、食道静脈瘤の存在、及び１５０，０００未満の血小板レベルによって特徴付けされる血小板減少症のうちの１つ以上によって決定される、実施形態１０ｂまたは１１ｂに記載の使用のための錠剤。

【0400】

実施形態１３ｂ．患者が、治療前にＯＨＥを伴わずに７～９のＣｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ Ｂ分類スコアを有する、実施形態１０ｂ～１２ｂに記載の使用のための錠剤。

【0401】

実施形態１４ｂ．患者が、治療前に１５未満のモデル末期肝疾患ナトリウム（ＭＥＬＤ－Ｎａ）スコアを有する、実施形態１０ｂ～１３ｂに記載の使用のための錠剤。

【0402】

実施形態１５ｂ．患者が、治療前に２未満のＣｏｎｎ（Ｗｅｓｔ Ｈａｖｅｎ基準）スコアを有する、実施形態１０ｂ～１４ｂに記載の使用のための錠剤。

【0403】

実施形態１６ｂ．ＯＨＥが、２以上のＣｏｎｎスコアを含む、実施形態１０ｂ～１５ｂに記載の使用のための錠剤。

【0404】

実施形態１７ｂ．患者が、傍穿刺を必要としない、実施形態９ｂ～１６ｂに記載の使用のための錠剤。

【0405】

実施形態１８ｂ．錠剤が、少なくとも１日間、または少なくとも２日間、または少なくとも３日間、または少なくとも４日間、または少なくとも５日間、または少なくとも６日間、または少なくとも７日間、または少なくとも８日間、または少なくとも９日間、または少なくとも１０日間、または少なくとも１１日間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１３日間、または少なくとも１４日間、患者に投与される、実施形態１ｂ～１７ｂに記載の使用のための錠剤。

【0406】

実施形態１９ｂ．錠剤が、１日１回、１日２回、または１日３回、患者に投与される、実施形態１ｂ～１８ｂに記載の使用のための錠剤。

【0407】

実施形態２０ｂ．さらに、錠剤ラクツロースが、患者に投与される、実施形態１ｂ～１９ｂに記載の使用のための錠剤。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】