特表 2023-518565 肺送達のためのドライパウダー製剤及び使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-02

(54)【発明の名称】肺送達のためのドライパウダー製剤及び使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20230425BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230425BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230425BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230425BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20230425BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20230425BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20230425BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20230425BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230425BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230425BHJP

   A61K 9/72 20060101ALI20230425BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20230425BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20230425BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P43/00 111

A61P37/08

A61P29/00

A61P11/06

A61P11/14

A61P37/06

A61P25/00

A61P11/00

A61P27/02

A61K9/72

A61K47/26

A61K9/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022557859

(86)(22)【出願日】2021-03-26

(85)【翻訳文提出日】2022-11-17

(86)【国際出願番号】 EP2021057903

(87)【国際公開番号】W WO2021191416

(87)【国際公開日】2021-09-30

(31)【優先権主張番号】63/000,533

(32)【優先日】2020-03-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391008951

【氏名又は名称】アストラゼネカ・アクチエボラーグ

【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】フォルスター，ラウラ

(72)【発明者】

【氏名】ヘルテル，マッツ

(72)【発明者】

【氏名】グレメル，クリストフ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA93

4C076BB27

4C076CC01

4C076CC05

4C076CC07

4C076CC10

4C076CC15

4C076DD67A

4C076FF02

4C076FF36

4C076FF68

4C076GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC70

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA14

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA13

4C086MA56

4C086NA03

4C086NA10

4C086ZA02

4C086ZA33

4C086ZA59

4C086ZA62

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZC20

(57)【要約】

ＪＡＫ阻害剤の経肺投与のための医薬組成物及び例えばＪＡＫ阻害剤と凝集ラクトース担体とを含むドライパウダー製剤が提供される。医薬組成物を作製及び使用する方法並びにキット及び剤形も提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

経肺投与のための医薬組成物であって、約１０重量％（ｗｔ％）のＪＡＫ阻害剤及び薬学的に許容される凝集ラクトース担体を含むドライパウダー製剤を含み、前記担体は、約１００μｍ～約３５０μｍのｄ５０及び約２５０μｍ～約４５０μｍのｄ９０を有し、及び前記ＪＡＫ阻害剤は、式Ｉ：

【化1】

の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。

【請求項2】

前記ＪＡＫ阻害剤は、前記ドライパウダー製剤の約１０重量％～約５０重量％を構成する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ＪＡＫ阻害剤は、微粒子化されている、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記微粒子化ＪＡＫ阻害剤は、約１μｍ～約１０μｍのｄ９０を有する、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

約１０％～約７０％の微細粒分を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

篩い分けされた凝集ラクトース担体を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記篩い分けされたラクトース担体は、約１３０μｍ～約３１０μｍ又は約１７０μｍ～約２７０μｍのｄ５０を有するα－一水和物ラクトースを含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記篩い分けされたラクトース担体は、約２９０μｍ～約４００μｍのｄ９０を有するα－一水和物ラクトースを含む、請求項６又は７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

結晶化凝集ラクトース担体を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記結晶化凝集ラクトース担体は、篩い分けされていない、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記薬学的に許容される塩は、式Ｉ：

【化2】

の前記化合物のフマル酸塩又はヘミフマル酸塩を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

７５％の相対湿度で３０℃において少なくとも３ヶ月間にわたって安定である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物の単位投与量であって、約１ｍｇ～約５ｍｇの前記ＪＡＫ阻害剤を含む単位投与量。

【請求項14】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むドライパウダー吸入器。

【請求項15】

約１．５ｍｇ～約５ｍｇの前記ＪＡＫ阻害剤に相当する単回投与で前記医薬組成物を提供する、請求項１４に記載のドライパウダー吸入器。

【請求項16】

複数回投与吸入器を含む、請求項１４又は１５に記載のドライパウダー吸入器。

【請求項17】

対象においてＪＡＫ関連疾患を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物の経肺投与を含む方法。

【請求項18】

前記ＪＡＫ関連疾患は、炎症、アレルギー、喘息、移植拒絶反応、Ｔ細胞媒介自己免疫疾患、ＩＩ型炎症性疾患、中枢神経系の疾患、肺疾患、遅延ＩＶ型過敏反応及び眼疾患から選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

約１．５ｍｇ～約５．０ｍｇのＪＡＫ阻害剤に相当する用量の経肺投与を含む、請求項１７又は１８に記載の方法。

【請求項20】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物の、ＪＡＫ関連疾患の治療における使用。

【請求項21】

前記ＪＡＫ関連疾患は、炎症、アレルギー、喘息、移植拒絶反応、Ｔ細胞媒介自己免疫疾患、ＩＩ型炎症性疾患、中枢神経系の疾患、肺疾患、遅延ＩＶ型過敏反応及び眼疾患から選択される、請求項２０に記載の使用。

【請求項22】

経肺投与のためのドライパウダー医薬組成物を調製する方法であって、前記組成物は、薬学的に許容される凝集ラクトース担体を含む担体と、式Ｉ：

【化3】

の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むＪＡＫ阻害剤とを含み、前記方法は、
ａ．前記ラクトース担体の総量の少量部分を篩い分けして、約１００μｍ～約３５０μｍのｄ５０及び約２５０μｍ～約４５０μｍのｄ９０を有する篩い分けされた担体を得ることと；
ｂ．前記ラクトース担体及び前記ＪＡＫ阻害剤の総量の大部分を低剪断ブレンドして、第１のブレンドを得ることと；
ｃ．前記第１のブレンドを篩い分けして、約１００μｍ～約３５０μｍのｄ５０及び約２５０μｍ～約４５０μｍのｄ９０を有する篩い分けされたブレンドを得ることと；
ｄ．前記篩い分けされた担体と、前記篩い分けされたブレンドとを低剪断ブレンドして、前記ラクトース担体の前記総量の重量に基づいて少なくとも約１０重量％（ｗｔ％）のＪＡＫ阻害剤を含むドライパウダーを含む第２のブレンドを得ることと
を含む、方法。

【請求項23】

前記ラクトース担体の前記総量の前記大部分を低剪断ブレンドすることは、篩い分けされていないラクトース担体を低剪断ブレンドすることを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記篩い分けされていないラクトース担体は、約１２５μｍのｄ１０、約２２０μｍのｄ５０及び約３４５μｍのｄ９０を有するα－一水和物ラクトースを含む、請求項２２又は２３に記載の方法。

【請求項25】

前記第２のブレンドは、前記ラクトース担体が約１０重量％～約３０重量％のＪＡＫ阻害剤で覆われている規則混合物を含む、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記第２のブレンドを調整することを更に含む、請求項２２～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

調整することは、更なる加工に対して前記第２のブレンドを開放保管することを含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

請求項２２～２７のいずれか一項に記載の方法によって調製される、経肺投与のためのドライパウダー組成物。

【請求項29】

ドライパウダー吸入器デバイスと、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物とを含むキット。

【請求項30】

投与のための説明書を更に含む、請求項２９に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

優先権の主張
本出願は、２０２０年３月２７日出願の米国仮特許出願第６３／０００，５３３号明細書に対する優先権を主張し、この出願の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＪＡＫ阻害剤の経肺投与のための医薬組成物、例えばＪＡＫ阻害剤とラクトース担体とを含むドライパウダー製剤、医薬組成物を作製及び使用する方法並びにキット及び剤形が本明細書に提供される。

【背景技術】

【0003】

医薬品有効成分（ＡＰＩ）の肺送達は、より低い全身性副作用及びより高い局所濃度で肺に薬物送達を向ける方法であり、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫及び鼻炎などの呼吸器疾患の治療のために広く使用されている。ここ数年において、他の適応症のための様々な他の医薬品の全身送達のための経肺投与に対する関心が高まっている。

【0004】

肺気道に薬物粒子を局所的に送達するために一般的に使用される吸入システムとしては、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、定量吸入器（ＭＤＩ）及び噴霧器が挙げられる。肺内の良好な粒子付着を達成するために、薬物粒子は、呼吸に適したサイズ範囲の空気動力学径、典型的には約１０μｍ未満及び一般に約１μｍ～約５μｍを有する。ＡＰＩは、多くの場合、微粒子化されて、１０μｍ未満又は５μｍ未満の粒径を得る。

【0005】

しかしながら、１０μｍ未満の直径を有する粒子の場合、静電気力及びファンデルワールス力は、一般に、重力よりも大きく、そのため、原末材料は、凝集し、大きい粒塊を除いて重力下の流れに抵抗する。これは、原末を取り扱って処理することを難しくし、分散させることを困難にし得る。非特許文献１。

【0006】

薬物粒子の原末特性を改善するための１つの方法は、薬物粒子をかなり大きい粒径（典型的には約４０μｍ～約１００μｍ又は更にそれを超える）の担体粒子と組み合わせて、流動性、投与精度及び分散性を改善することである。一般に、薬物粒子及び担体は、組成物が担体粒子の原末特性を受け入れるように、微細な薬物粒子が担体粒子に固着した規則混合物を形成する。薬物粒子と担体との間の固着力は、ブレンド及び製品保管中に分離に耐えるのに十分に強いが、エアロゾル化時に担体表面からの薬物粒子の分離を可能にするのに十分に弱い必要がある。ラクトース担体の粒子のサイズ、サイズ分布、形態、表面粗さ、表面積、流動性及び表面エネルギーは、得られるドライパウダー製剤の性能に影響を及ぼし得る。非特許文献２。

【0007】

一般に、担体は、患者の上気道に付着し、微粒子化薬物は、吸収のために肺内に付着する。非特許文献３。最も一般的に使用される担体は、ラクトースである。

【0008】

高用量ＡＰＩの肺送達には、独自の課題がある。一般に、高濃度では、複数の薬物層が担体表面上に形成される場合があり、担体核を含まない薬物ペレット又は粒塊が形成される可能性があり、これは、機械的に不安定であり、用量の再現性に悪影響を与える場合がある。一般的な問題として、薬物濃度は、用量の不一致のリスクを低減するために約０．１～４％に制限されている。非特許文献４。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｋｉｎｎｕｎｅｎ ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ａｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｆｉｎｅ Ｌａｃｔｏｓｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｆｌｕｉｄｉｚａｔｉｏｎ Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ａｎｄ Ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ Ｃａｒｒｉｅｒ－Ｂａｓｅｄ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｉｎｈａｌｅｒ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ．”ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．Ｓｃｉ．１５（４）：８９８－９０９．

【非特許文献2】Ｄｕ ｅｔ ａｌ．（２０１４）“Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｇｒａｎｕｌａｔｅｄ Ｌａｃｔｏｓｅ ａｓ ａ Ｃａｒｒｉｅｒ ｆｏｒ ＤＰＩ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ １：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｇｒａｎｕｌｅ Ｓｉｚｅ．”ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．１５（６）：１４１７－１４２８．

【非特許文献3】Ｓｒｉｃｈａｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９８）“Ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｄｒｕｇ ａｎｄ ｃａｒｒｉｅｒ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｄｒｙ ｐｏｗｄｅｒ ｉｎｈａｌｅｒｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ”，Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍ．１６７：１３－２３．

【非特許文献4】Ｓｉｂｕｍ ｅｔ ａｌ．（２０１８）“Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｈｉｇｈ ｐｏｗｄｅｒ ｄｏｓｅｓ．”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．５４８：３２５－３３６．

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

ＪＡＫ阻害剤の経肺投与のための医薬組成物、例えばＪＡＫ阻害剤及び吸入に好適な担体材料と、ＡＰＩ又は担体材料の表面特性を制御するための更なる任意選択の賦形剤とを含むドライパウダー製剤が本明細書に記載される。更に、医薬組成物を作製及び使用する方法並びにキット及び単位投与量が提供される。

【0011】

一態様では、経肺投与に好適な医薬組成物が提供される。一態様では、医薬組成物は、ＪＡＫ阻害剤と、薬学的に許容されるラクトース担体とを含有するドライパウダー製剤を含む。一態様では、ラクトース担体は、凝集ラクトース担体である。一態様では、医薬組成物は、約１０重量％（ｗｔ％）のＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、医薬組成物は、約１０重量％～約５０重量％のＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、医薬組成物は、約１０重量％～約４０重量％のＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、薬学的に許容される凝集ラクトース担体は、約１００μｍ～約３５０μｍのｄ５０及び約２５０μｍ～約４５０μｍのｄ９０を有する。

【0012】

一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、式Ｉ：

【化1】

の化合物又は薬学的に許容される塩を含む。

【0013】

一態様では、薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物のフマル酸塩又はヘミフマル酸塩を含む。

【0014】

一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、微粒子化される。一態様では、微粒子化ＪＡＫ阻害剤は、約１μｍ～約１０μｍのｄ９０を有する。一態様では、微粒子化ＪＡＫ阻害剤は、約５μｍ未満のｄ９０を有する。

【0015】

一態様では、医薬組成物は、約１０％～約８０％の微細粒分を含む。一態様では、医薬組成物は、約４０％～約７０％の微細粒分を含む。

【0016】

一態様では、ラクトース担体は、篩い分けされた凝集ラクトース担体を含む。一態様では、篩い分けされた粒状ラクトース担体は、α－一水和物ラクトースを含む。一態様では、篩い分けされた凝集粒状ラクトース担体は、約１３０μｍ～約３１０μｍ又は約１７０μｍ～約２７０μｍのｄ５０を有する。一態様では、篩い分けされた凝集粒状ラクトース担体は、約２９０μｍ～約４００μｍのｄ９０を有する。

【0017】

一態様では、ラクトース担体は、結晶化凝集ラクトース担体を含む。一態様では、結晶化凝集ラクトース担体は、篩い分けされていない。

【0018】

一態様では、医薬組成物は、７５％±５％の相対湿度で３０℃±２℃及び７５％±５％の相対湿度で４０℃±２℃において少なくとも６ヶ月間にわたって安定である。一態様では、医薬組成物は、６０％±５％の相対湿度で２５℃±２℃において少なくとも１２ヶ月間にわたって安定である。

【0019】

一態様では、本明細書に記載の医薬組成物の単位投与量が提供される。一態様では、単位投与量は、約１ｍｇ～約５ｍｇのＪＡＫ阻害剤を含む。

【0020】

一態様では、経肺投与のための本明細書に記載される医薬組成物を含むドライパウダー吸入器が提供される。一態様では、ドライパウダー吸入器は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤を含有するドライパウダー製剤を含む。一態様では、ドライパウダー吸入器は、少なくとも約１ｍｇのＪＡＫ阻害剤に相当する単回投与で医薬組成物を提供する。一態様では、ドライパウダー吸入器は、約１ｍｇ～約１０ｍｇのＪＡＫ阻害剤に相当する単回投与で医薬組成物を提供する。一態様では、ドライパウダー吸入器は、約１．０ｍｇ～約５ｍｇのＪＡＫ阻害剤に相当する単回投与で医薬組成物を提供する。

【0021】

一態様では、ドライパウダー吸入器は、複数回投与ドライパウダー吸入器である。

【0022】

一態様では、吸入器は、単回投与吸入器である。

【0023】

一態様では、対象においてＪＡＫ関連疾患を治療する方法が提供される。一態様では、本方法は、治療有効量の、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を含有するドライパウダー製剤を含む医薬組成物の経肺投与を含む。一態様では、ＪＡＫ関連疾患は、炎症、アレルギー、喘息、移植拒絶反応、Ｔ細胞媒介自己免疫疾患、ＩＩ型炎症性疾患、中枢神経系の疾患、肺疾患、遅延ＩＶ型過敏反応及び眼疾患から選択される。一態様では、本方法は、約１．０～約５．０ｍｇのＪＡＫ阻害剤に相当する用量の経肺投与を含む。一態様では、用量は、２回以下の作動で投与される。

【0024】

一態様では、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を含有するドライパウダー製剤を含む医薬組成物の、ＪＡＫ関連疾患の治療における使用が本明細書で提供される。一態様では、ＪＡＫ関連疾患は、炎症、アレルギー、喘息、移植拒絶反応、Ｔ細胞媒介自己免疫疾患、ＩＩ型炎症性疾患、中枢神経系の疾患、肺疾患、遅延ＩＶ型過敏反応及び眼疾患から選択される。

【0025】

一態様では、経肺投与のための医薬組成物を調製する方法が提供される。一態様では、担体及びＪＡＫ阻害剤を含むドライパウダー製剤を含む医薬組成物を調製する方法が提供される。一態様では、担体は、薬学的に許容される凝集ラクトース担体を含む。一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0026】

ラクトース担体及びＪＡＫ阻害剤を一段階又は多段階で低剪断ブレンドして、ラクトース担体の総量の重量に基づいて少なくとも約１０重量％（ｗｔ％）のＪＡＫ阻害剤を含有する均一なパウダーブレンド（＜１０％のＲＳＤ含量均一性試験）を得ることを含む方法が本明細書に開示される。

【0027】

例えば、一態様では、本方法は、
ａ．ラクトース担体の総量の少量部分を篩い分けして、約１００μｍ～約３５０μｍのｄ５０及び約２５０μｍ～約４５０μｍのｄ９０を有する篩い分けされた担体を得ることと；
ｂ．ラクトース担体及びＪＡＫ阻害剤の総量の大部分を低剪断ブレンドして、第１のブレンドを得ることと；
ｃ．第１のブレンドを篩い分けして、約１００μｍ～約３５０μｍのｄ５０及び約２５０μｍ～約４５０μｍのｄ９０を有する篩い分けされたブレンドを得ることと；
ｄ．篩い分けされた担体と、篩い分けされたブレンドとを低剪断ブレンドして、ラクトース担体の総量の重量に基づいて少なくとも約５重量％（ｗｔ％）のＪＡＫ阻害剤を含むドライパウダーを含む第２のブレンドを得ることと
を含む。

【0028】

本方法の一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、微粒子化される。一態様では、微粒子化ＪＡＫ阻害剤は、約１μｍ～約１０μｍのｄ９０を有する。一態様では、微粒子化ＪＡＫ阻害剤は、約５μｍ未満のｄ９０を有する。

【0029】

本方法の一態様では、粒状ラクトース担体は、α－一水和物ラクトースを含む。

【0030】

本方法の一態様では、少量部分は、ラクトース担体の総量の約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％又は５％未満を含む。本方法の一態様では、大部分は、ラクトース担体の総量の約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％からのものを含む。

【0031】

本方法の一態様では、篩い分けされた担体は、約１３０μｍ～約３１０μｍ又は約１７０μｍ～約２７０μｍのｄ５０を有する。本方法の一態様では、篩い分けされた担体は、約２９０μｍ～約４００μｍのｄ９０を有する。本方法の一態様では、篩い分けされたブレンドは、約１３０μｍ～約３１０μｍ又は約１７０μｍ～約２７０μｍのｄ５０を有する。本方法の一態様では、篩い分けされたブレンドは、約２９０μｍ～約４００μｍのｄ９０を有する。

【0032】

本方法の一態様では、ラクトース担体の総量の大部分を低剪断ブレンドすることは、篩い分けされていないラクトース担体を低剪断ブレンドすることを含む。一態様では、篩い分けされていないラクトース担体は、約１２５μｍのｄ１０、約２２０μｍのｄ５０及び約３４５μｍのｄ９０を有するα－一水和物ラクトースを含む。

【0033】

一態様では、低剪断ブレンドは、自由落下ブレンドを含む。一態様では、自由落下ブレンドは、機械的タンブルミキサーで行われる。一態様では、自由落下ブレンドは、約５ｒｐｍ～約６０ｒｐｍ、１６ｒｐｍ～約４５ｒｐｍ、２５ｒｐｍ～約３５ｒｐｍ、約３０～約３５ｒｐｍ又は３３ｒｐｍ近辺の回転速度で行われる。一態様では、自由落下ブレンドは、約５分～約３０分、約１０分～約１５分又は約１０分行われる。一態様では、自由落下ブレンドは、装置寸法及び利用可能な設定によって定義される回転速度及び持続時間で行われる。

【0034】

一態様では、第２のブレンドは、ラクトース担体が約１０重量％～約４０重量％のＪＡＫ阻害剤で覆われた規則混合物を含む。一態様では、本方法は、ブレンドを調整することを含む。一態様では、調整することは、更なる加工前にブレンドを開放保管することを含む。

【0035】

一態様では、経肺投与のためのドライパウダー製剤が提供される。一態様では、ドライパウダー製剤は、本明細書に記載の方法によって調製される。

【0036】

一態様では、ドライパウダー吸入器デバイスと、本明細書に記載される医薬組成物とを含むキットが提供される。一態様では、ドライパウダー吸入器は、複数回投与ドライパウダー吸入器である。一態様では、複数回投与の吸入器は、医薬組成物の約１回投与～約２００回投与又は医薬組成物の約１５回投与～約４０回投与を提供する。一態様では、医薬組成物は、ドライパウダー吸入器のリザーバに含まれる。一態様では、キットは、約１ｍｇ～約５ｍｇのＪＡＫ阻害剤の医薬組成物の１つ以上の単位投与量を含む。一態様では、吸入器は、単回投与吸入器である。一態様では、キットは、投与及び／又は保管のための説明書を含む。

【図面の簡単な説明】

【0037】

【図1】本明細書に記載される肺送達のためのドライパウダーを作製する方法の概要を提供するフローチャートである。

【図2】ラクトース担体を有する医薬組成物の粒子を示す光学顕微鏡画像を例示する。図で見ることができるように、医薬組成物中に遊離医薬品有効成分（ＡＰＩ）はない。ＡＰＩは、ラクトース担体によって完全に収集されている。

【図3】３０℃、７５％の相対湿度で２週間開放保管された後、複数回投与リザーバ吸入器を使用する医薬組成物の１回の作動の送達用量（ＤＤ）を示すグラフである（ｎ＝９、エラーバーは、標準偏差を示す）。目標のＤＤは、２．５ｍｇであった。測定されたＤＤは、およそ２１３３μｇ（２４．２％の薬物負荷）、２３７４μｇ（２７．６％の薬物負荷）及び２４５９μｇ（３０．２％の薬物負荷）であり、ドライパウダーが、吸入のために好適なエアロゾル中に再現可能に分散されたことを示している。比較の目的のため、医薬組成物のＤＤは、およそ３％の薬物負荷での複数回投与リザーバ吸入器中の市販の製品についてのＤＤよりも７～８倍高い。

【図4】２４％の薬物負荷を有する組成物及び３０％の薬物負荷を有する組成物について、３０℃、７５％の相対湿度において、ｔ＝０、１週間、２週間、４週間、３ヶ月及び６ヶ月開放保管した後の医薬組成物の１回の作動についての微細粒子含量（ＦＰＤ）を示すグラフである（ｎ＝３、エラーバーは、標準偏差を示す）。目標ＦＰＤ（＜５μｍ）は、１．６ｍｇであった。測定されたＦＰＤは、高く、一定であった。比較の目的のため、医薬組成物のＦＰＤは、およそ３％の薬物負荷での複数回投与リザーバ吸入器中の市販の製品についてのＦＰＤよりも９～１０倍高い。

【図5】２４％の薬物負荷を有する組成物及び３０％の薬物負荷を有する組成物について、３０℃、７５％の相対湿度において、ｔ＝０、１週間、２週間、４週間、３ヶ月及び６ヶ月開放保管した後の医薬組成物の１回の作動についての微細粒子含量（ＦＰＤ）を示すグラフである（ｎ＝３、エラーバーは、標準偏差を示す）。送達用量の約７０％が肺に達すると想定することができ（微細粒分（ＦＰＦ））、規則混合物の優れた分散を示している。比較の目的のため、医薬組成物のＦＰＦは、およそ３％の薬物負荷を有する複数回投与リザーバ吸入器中の市販の製品についてのＦＰＦよりも１．５～１．８倍高い。

【発明を実施するための形態】

【0038】

ＪＡＫ阻害剤の経肺投与のための医薬組成物及び例えばラクトース担体と組み合わせた少なくとも約１０重量％（ｗｔ％）のＪＡＫ阻害剤を含むドライパウダー製剤が本明細書に記載される。医薬組成物の作製及び使用方法並びにキット及び剤形が提供される。

【0039】

本明細書で用いられる場合、「約」という用語は、例えば、本開示の説明に利用される組成物中の成分の量、濃度、体積、プロセス温度、プロセス時間、収率、流量、圧力及びそれらの範囲を修飾するために使用される。「約」という用語は、例えば、化合物、組成物、濃縮物又は製剤の製造に使用される典型的な測定及び取扱いの手順により；これらの手順での偶発的エラーにより；方法を実施するために使用される出発材料又は成分の製造、供給源又は純度及び他の類似の要件の差により生じる可能性のある数値量の変動を意味する。「約」という用語は、特定の初期濃度又は初期混合を有する製剤のエージングに起因して異なる量及び特定の初期濃度又は初期混合を有する製剤の混合又は処理に起因して異なる量も包含する。「約」という用語により修飾された場合、本明細書に添付された特許請求の範囲は、そのような均等物を含む。

【0040】

「薬物負荷」とは、ドライパウダー製剤の総質量の質量基準でＡＰＩ（本明細書では、ＪＡＫ阻害剤）のパーセンテージを指す。一態様では、ドライパウダー製剤は、少なくとも１０％、２０％、３０重量％のＡＰＩの薬物負荷を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、担体粒子がＡＰＩで覆われている規則混合物を含む。「遊離ＡＰＩ」という用語は、担体粒子に固着していないドライパウダー製剤中のＡＰＩを指す。一態様では、ドライパウダー製剤中のＡＰＩの実質的に全ては、ラクトース担体に視覚的に固着されており、例えば、ＡＰＩのおよそ８０％、９０％又は９５％は、ラクトース担体に固着されている。一態様では、薬物負荷は、ＡＰＩの用量の総含有量に対する比として提供することができる。一態様では、ドライパウダー製剤は、約１０：９０、２０：８０又は３０：７０のＡＰＩ：担体比を含む。

【0041】

一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体がＪＡＫ阻害剤で覆われている規則混合物を含み、ドライパウダー製剤は、少なくとも１０重量％、２０重量％、３０重量％のＪＡＫ阻害剤の薬物負荷を有する。一態様では、ドライパウダー製剤中のＪＡＫ阻害剤の実質的に全ては、ラクトース担体に視覚的に固着されている。一態様では、ＪＡＫ阻害剤のおよそ８０％、９０％又は９５％は、ラクトース担体に固着されている。

【0042】

一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体がピリミジン２，４－ジアミンＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩で覆われている規則混合物を含み、ドライパウダー製剤は、少なくとも１０重量％、２０重量％、３０重量％のピリミジン２，４－ジアミンＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の薬物負荷を有する。一態様では、ドライパウダー製剤中のピリミジン２，４－ジアミンＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の実質的に全ては、ラクトース担体に視覚的に固着されており、例えば、ドライパウダー製剤中のピリミジン２，４－ジアミンＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩のおよそ８０％、９０％又は９５％は、ラクトース担体に固着されている。

【0043】

一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体が式ＩによるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩で覆われている規則混合物を含み、ドライパウダー製剤は、少なくとも１０重量％、２０重量％、３０重量％の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の薬物負荷を有する。一態様では、ドライパウダー製剤中の式ＩによるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の実質的に全ては、ラクトース担体に視覚的に固着されており、例えば、ドライパウダー製剤中の式ＩによるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩のおよそ８０％、９０％又は９５％は、ラクトース担体に固着されている。

【0044】

一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体が式ＩによるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩で覆われている規則混合物を含み、ドライパウダー製剤は、少なくとも１０重量％、２０重量％、３０重量％の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の薬物負荷を有する。一態様では、ドライパウダー製剤中の式ＩによるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩の実質的に全ては、ラクトース担体に視覚的に固着されており、例えば、ドライパウダー製剤中の式ＩによるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩のおよそ８０％、９０％又は９５％は、ラクトース担体に固着されている。一態様では、ラクトース担体は、α－ラクトース一水和物を含む。一態様では、薬学的に許容される塩は、フマル酸塩又はヘミフマル酸塩である。

【0045】

ドライパウダー製剤の「定量」（ＭＤ）は、ドライパウダー吸入器の投薬容器若しくはリザーバ又は単回投与単位で計量されるＪＡＫ阻害剤の総質量である。「公称用量」（ＮＤ）は、目標用量である。ＭＤは、「送達用量」（ＤＤ）又は「放出用量」（ＥＤ）と称される患者に送達される薬物の量と異なる。一態様では、ＤＤは、目標とされるＮＤの少なくとも約７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％である。

【0046】

「送達用量」（ＤＤ）又は「放出用量」（ＥＤ）は、作動後にドライパウダー吸入器から放出されるＡＰＩの総質量である。ＤＤは、デバイスの内面若しくは外面上又は計量システム内に残る材料を含まない。ＤＤは、投与量均一サンプリング装置（ＤＵＳＡ）などの装置内のデバイスから放出された総質量を回収することによって決定され得る。

【0047】

「微細粒子含量」（ＦＰＤ）は、定義された限界よりも小さい空気動力学粒径、一般に約５μｍ、４μｍ、３μｍ、２μｍ又は１μｍ未満で存在する、作動後にデバイスから放出されるＡＰＩの総質量であり、「吸入性画分」とも称され得、すなわち患者の肺深部に達することができるＡＰＩのパーセンテージである。ＦＰＤは、例えば、ツインステージインピンジャ（ＴＳＩ）、マルチステージインピンジャ（ＭＳＩ）、アンダーセンカスケードインパクタ（ＡＣＩ）又は次世代インパクタ（ＮＧＩ）などのインパクタ又はインピンジャを使用することを含む、既知の技術を使用して測定することができる。

【0048】

「微細粒分」（ＦＰＦ）は、微細粒子含量（ＦＰＤ）を放出用量（ＥＤ）で割ったものであり、ＦＰＦ（ＥＤ）＝（ＦＰＤ／ＥＤ）×１００％で計算されたパーセンテージとして表される。

【0049】

粒径分布について、ｄ５０値は、粒径分布中央値を指すことができ、例えばレーザー回折によって既知の方法を使用して決定することができる。別の実施形態では、ｄ１０及びｄ９０値は、例えば、それぞれ粒径分布の１０％がｄ１０値よりも下にあり、粒径分布の９０％がｄ９０値よりも下にある体積分布を指すことができる。代わりに、ｄ１０及びｄ９０値は、例えば、それぞれ粒径分布の１０％がｄ１０値よりも下にあり、粒径分布の９０％がｄ９０値よりも下にある数値的分布を指すことができる。

【0050】

「薬学的に許容される塩」は、様々な周知の有機又は無機対イオンから誘導され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウムを挙げることができるが、これらに限定されない化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸によって形成することもでき、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩が由来し得る無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。塩が由来し得る有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及びスルホサリチル酸が挙げられるが、これらに限定されない。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照されたく、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0051】

「有効量」、「薬学的有効量」又は「治療有効量」は、特定された疾患若しくはその症状の１つ以上を治療し、且つ／又は疾患の発生を予防するのに十分な化合物の量を指す。一態様では、用語「有効量」は、対象における生物学的又は医学的な応答、例えばＪＡＫに関連する酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、及び／又はＪＡＫ関連疾患の症状の改善、及び／又はＪＡＫ関連疾患の進行の緩徐化若しくは遅延を引き出す、式Ｉの化合物又はその薬学的な塩の量を指す。「治療有効量」を構成する化合物の量は、疾患を治療するために使用される化合物並びにその重症度及び治療される患者の年齢が挙げられるが、これらに限定されない因子に依存して変化し得る。更に、効果は、客観的であるか（すなわち何らかの試験又はマーカーにより測定可能）又は自覚的であり得る（すなわち対象が効果の徴候を与えるか又は効果を感じる）。当業者は、治療有効量を決定することができる。

【0052】

「患者」又は「対象」は、哺乳動物及び他の動物、特にヒトを指し、本明細書に記載の方法は、ヒトの治療及び獣医学的用途の両方に適用可能である。一態様では、患者又は対象は、哺乳動物である。別の態様では、患者又は対象は、ヒトである。一態様では、対象は、ＪＡＫ関連疾患を患っている。

【0053】

「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、ＪＡＫに関連する酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害及び対象のＪＡＫ関連疾患の１つ以上の症状の改善又は対象のＪＡＫ関連疾患の進行の緩徐化若しくは遅延を指す。本明細書に記載の医薬組成物は、ＪＡＫ関連疾患の治療的及び／又は予防的治療の両方に好適である。「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、疾患を有する哺乳動物、例えばヒトの疾患の治療を包含し、例えば、
１．哺乳動物において、疾患が発生することを予防すること（例えば、そのような哺乳動物が疾患を患う傾向にあるが、それを有すると依然として診断されていない場合）；
２．疾患を阻害すること、例えばその発症を阻止又は緩徐化すること；
３．疾患を緩和すること、例えば疾患又はその症状の退行を引き起こすこと；
４．疾患を安定化させること；又は
それらの組み合わせ
を含む。

【0054】

本明細書で用いられる場合、「疾患」、「障害」及び「状態」は、互換的に使用され、対象の病的状態を指す。本明細書で用いられる場合、「ＪＡＫ関連」疾患は、タンパク質キナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの１つ以上のメンバーの活性と関連する疾患を指す。一態様では、「ＪＡＫ関連」疾患は、ＪＡＫ：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２又はそれらの組み合わせの１つ以上の活性と関連する疾患を指す。一態様では、「ＪＡＫ関連」疾患は、ＪＡＫ１の活性と関連する疾患を指す。一態様では、「ＪＡＫ関連」疾患は、ＪＡＫ２の活性と関連する疾患を指す。一態様では、「ＪＡＫ関連」疾患は、ＪＡＫ３の活性と関連する疾患を指す。一態様では、「ＪＡＫ関連」疾患は、ＴＹＫ２の活性と関連する疾患を指す。本明細書に記載の医薬組成物で治療又は予防され得るＪＡＫ関連疾患の非限定的な例としては、炎症；アレルギー；喘息；全身性自己免疫疾患、移植拒絶反応（例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚；宿主対移植片反応（ＨＶＧＲ）及び移植片対宿主反応（ＧＶＨＲ））、関節リウマチ及び筋萎縮性側索硬化症を含む自己免疫疾患；糖尿病、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群などのＴ細胞媒介自己免疫疾患；血管の炎症（血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈疾患を含む）などのＩＩ型炎症性疾患；脳卒中などの中枢神経系の疾患；閉塞性気管支炎及び原発性肺高血圧症などの肺疾患；固形、遅延型ＩＶ型過敏反応；白血病及びリンパ腫などの血液悪性腫瘍；並びに眼疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、細胞増殖、生存、分化、臓器形成、形態形成、心血管形成、組織修復及び再生が挙げられるが、これらに限定されない多様な生物学的プロセスを調節する。サイトカイン、低分子量ポリペプチド又は糖タンパク質は、敗血症に対する宿主の炎症性反応に関与する多くの経路を調節する。サイトカインは、細胞分化、増殖及び活性化に影響を与え、炎症誘発性及び抗炎症性反応の両方を調整し、宿主が病原体に対して適切に反応することを可能にし得る。広範囲のサイトカインのシグナル伝達は、タンパク質チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼファミリー（ＪＡＫ）及びシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）に関与する。

【0056】

４つの既知の哺乳動物ＪＡＫがある：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ－１）、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；及びＬ－ＪＡＫとしても知られる）並びにＴＹＫ２（タンパク質－チロシンキナーゼ２）。ＪＡＫのそれぞれは、特定のサイトカインの受容体に選択的であるが、複数のＪＡＫが特定のサイトカイン又はシグナル伝達経路により影響され得る。

【0057】

ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路及び例えば全ての４つのＪＡＫは、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び下気道の他の関連する炎症性疾患などの多くの疾患の病因において重要な役割を果たすと考えられる。ＪＡＫを通してシグナル伝達する複数のサイトカインは、古典的なアレルギー反応であるかどうかに関わらず、鼻及び副鼻腔を冒すもの（例えば、鼻炎及び副鼻腔炎）などの上気道の炎症性疾患／状態に関連している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、眼の炎症性疾患／状態及び慢性アレルギー反応にも関与している。

【0058】

本明細書には、医薬品有効成分（ＡＰＩ）、例えばＪＡＫ阻害剤の肺送達のための医薬組成物が記載される。一態様では、医薬組成物は、ＪＡＫ阻害剤と担体粒子とを含むドライパウダー製剤を含む。一態様では、担体粒子は、ＪＡＫ阻害剤で覆われている規則混合物を含む。医薬組成物の作製及び使用方法並びに医薬組成物のキット及び単位剤形も提供される。

【0059】

一態様では、医薬組成物は、ＪＡＫ阻害剤と担体粒子とを含むドライパウダー製剤を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、担体粒子がＪＡＫ阻害剤などのＡＰＩで覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、約１０重量％（ｗｔ％）のＪＡＫ阻害剤と、凝集ラクトース担体などの薬学的に許容される担体とを含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、少なくとも約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％のＪＡＫ阻害剤及び最大で約３０重量％、４０重量％又は５０重量％のＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、約１０重量％～約５０重量％又は約１０重量％～約３０重量％のＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、ドライパウダー製剤中のＪＡＫ阻害剤の実質的に全ては、ラクトース担体に視覚的に固着されており、例えば、ＪＡＫ阻害剤のおよそ８０％、９０％又は９５％は、ラクトース担体に固着されている。

【0060】

一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体が約１０重量％（ｗｔ％）のＪＡＫ阻害剤で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体が少なくとも約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％のＪＡＫ阻害剤及び約３０重量％、４０重量％又は５０重量％のＪＡＫ阻害剤で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体が約１０重量％～約５０重量％又は約１０重量％～約３０重量％のＪＡＫ阻害剤で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤中のＪＡＫ阻害剤の実質的に全ては、ラクトース担体に視覚的に固着されており、例えば、ドライパウダー製剤中のＪＡＫ阻害剤のおよそ８０％、９０％又は９５％は、ラクトース担体に固着されている。一態様では、ドライパウダー製剤は、約２０％、１０％又は５％未満の遊離ＪＡＫ阻害剤を含む。

【0061】

一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体が約１０重量％（ｗｔ％）の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体が少なくとも約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％及び最大で約３０重量％、４０重量％又は５０重量％の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、ラクトース担体が約１０重量％～約５０重量％又は約１０重量％～約３０重量％の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤中の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の実質的に全ては、ラクトース担体に視覚的に固着されており、例えば、ドライパウダー製剤中の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩のおよそ８０％、９０％又は９５％は、ラクトース担体に固着されている。

【0062】

一態様では、ドライパウダー製剤は、α－一水和物ラクトースを含む担体粒子が１０重量％（ｗｔ％）の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、α－一水和物ラクトース担体を含む担体粒子が少なくとも１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％及び最大で約３０重量％、４０重量％又は５０重量％の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤は、α－一水和物ラクトースを含む担体粒子が約１０重量％～約５０重量％又は約１０重量％～約３０重量％の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ドライパウダー製剤中の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の実質的に全ては、ラクトース担体に視覚的に固着されており、例えば、ドライパウダー製剤中の式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩のおよそ８０％、９０％又は９５％は、ラクトース担体に固着されている。一態様では、ドライパウダー製剤は、約２０％、１０％又は５％未満の式Ｉによる遊離化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0063】

一態様では、医薬組成物は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％又は６０％及び最大で約７０％、８０％又は９０％の微細粒分（ＦＰＦ）を含む。一態様では、医薬組成物は、約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％又は約４０％～約７０％のＦＰＦを含む。一態様では、ＦＰＦは、ＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、ＦＰＦは、４つの既知の哺乳動物ＪＡＫ：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２又はそれらの組み合わせの１つ以上の活性を阻害するＡＰＩを含む。一態様では、ＦＰＦは、ＪＡＫ１の活性を阻害するＡＰＩを含む。一態様では、ＦＰＦは、ＪＡＫ２の活性を阻害するＡＰＩを含む。一態様では、ＦＰＦは、ＪＡＫ３の活性を阻害するＡＰＩを含む。一態様では、ＦＰＦは、ＴＹＫ２の活性を阻害するＡＰＩを含む。

【0064】

一態様では、医薬組成物は、式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％又は６０％及び最大で約７０％、８０％又は９０％を含む微細粒分（ＦＰＦ）を含む。一態様では、医薬組成物は、式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％又は約４０％～約７０％のＦＰＦを含む。

【0065】

一態様では、医薬組成物は、式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％又は６０％及び最大で約７０％、８０％又は９０％を含む微細粒分（ＦＰＦ）を含む。一態様では、医薬組成物は、式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩の約１０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％又は約４０％～約７０％のＦＰＦを含む。一態様では、薬学的に許容される塩は、フマル酸塩又はヘミフマル酸塩である。

【0066】

一態様では、医薬組成物は、単位用量当たり少なくとも約０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ又は２．５ｍｇ及び最大で約５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ又は１０ｍｇのＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、医薬組成物は、単位用量当たり約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約５ｍｇ又は約１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ若しくは２．５ｍｇのＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、医薬組成物は、単位用量当たり約１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇ又は２．０ｍｇのＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、単位用量は、定量（ＭＤ）である。一態様では、単位用量は、送達用量（ＤＤ）である。一態様では、単位用量は、微細粒子含量（ＦＰＤ）である。

【0067】

一態様では、医薬組成物は、単位用量当たり少なくとも約０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ又は２．５ｍｇ及び最大で約５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ又は１０ｍｇの式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、医薬組成物は、単位用量当たり約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約５ｍｇ又は約１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ又は２．５ｍｇの式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、医薬組成物は、単位用量当たり約１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇ又は２．０ｍｇの式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、単位用量は、定量（ＭＤ）である。一態様では、単位用量は、送達用量（ＤＤ）である。一態様では、単位用量は、微細粒子含量（ＦＰＤ）である。

【0068】

一態様では、医薬組成物は、単位用量当たり少なくとも約０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ又は２．５ｍｇ及び最大で約５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ又は１０ｍｇの式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、医薬組成物は、単位用量当たり約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．５ｍｇ～約５ｍｇ又は約１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２ｍｇ若しくは２．５ｍｇの式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、医薬組成物は、単位用量当たり約１．４ｍｇ、１．６ｍｇ、１．８ｍｇ又は２．０ｍｇの式Ｉによる化合物又はその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、単位用量は、定量（ＭＤ）である。一態様では、単位用量は、送達用量（ＤＤ）である。一態様では、単位用量は、微細粒子含量（ＦＰＤ）である。

【0069】

一態様では、医薬組成物は、長期保管条件下で安定である。本明細書で用いられる場合、「安定な」は、観察可能な変化がないことを意味し、例えば約１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月又は１年後、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、質量分析法（ＭＳ）又は赤外分光法（ＩＲ）によって決定されるもの並びに微細粒子含量（ＦＰＤ）、微細粒分（ＦＰＦ）及び送達用量（ＤＤ）の決定の医薬組成物の１つ以上の物理的特性及び医薬品性能パラメータにおける例えば約１０％、５％、４％、３％、２％、１％又は０．５％未満の変化である。一態様では、医薬組成物は、例えば、２５℃±２℃及び６０％±５％、又は３０℃±２℃及び７５％±５％、又は４０℃±２℃及び７５％±５％の相対湿度で少なくとも約６ヶ月又は少なくとも約９ヶ月保管される場合、長期保管条件下で安定である。

【0070】

一態様では、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、ＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、ＡＰＩは、例えば、１つ以上のＪＡＫを阻害することによってＪＡＫ経路の活性を調整する。一態様では、ＡＰＩは、４つの既知の哺乳動物ＪＡＫ：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２又はそれらの組み合わせの１つ以上の活性を阻害する。一態様では、ＡＰＩは、ＪＡＫ１の活性を阻害する。一態様では、ＡＰＩは、ＪＡＫ２の活性を阻害する。一態様では、ＡＰＩは、ＪＡＫ３の活性を阻害する。一態様では、ＡＰＩは、ＴＹＫ２の活性を阻害する。

【0071】

一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、式Ｉの化合物であり、ＪＡＫ阻害剤は、Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン又はその薬学的に許容される塩である。

【0072】

一態様では、薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸から形成される。一態様では、薬学的に許容される塩は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロミド／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩から選択される無機酸又は有機酸によって形成される。一態様では、薬学的に許容される塩は、フマル酸塩又はヘミフマル酸塩を含む。

【0073】

一態様では、医薬製剤中のＡＰＩは、結晶形である。一態様では、医薬製剤中のＡＰＩは、非晶質形である。

【0074】

一態様では、ＡＰＩ粒子は、約１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ未満又は約５μｍ未満のｄ９０を有する。一態様では、ＡＰＩ粒子は、少なくとも約０．１μｍ、０．２μｍ、０．３μｍ、０．４μｍ、０．５μｍ、１μｍ又は２μｍのｄ９０を有する。一態様では、ＡＰＩ粒子は、約０．１μｍ～約１０μｍ、約０．１μｍ～約５μｍ、約０．５μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約５μｍ又は約３μｍ～約５μｍのｄ９０を有する。

【0075】

一態様では、ＡＰＩは、少なくとも約０．１μｍ、０．２μｍ、０．３μｍ、０．４μｍ、０．５μｍ、１μｍ又は２μｍ及び約１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ又は５μｍ未満のｄ９０を達成するために微粒子化される。一態様では、ＡＰＩは、約０．１μｍ～約１０μｍ、約０．１μｍ～約５μｍ、約０．５μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約５μｍ又は約３μｍ～約５μｍのｄ９０を達成するために微粒子化される。

【0076】

用語「微粒子化」は、平均粒子直径がマイクロメートルの範囲又はそれを下回って低減される方法を指す。「微粒子化された」は、例えば、医薬有効成分（ＡＰＩ）の粒子であり、その平均直径が数ミクロン以下に低減された粒子を指す。微粒子化粒子は、研削；沈殿；例えばボールミリング、ジェットミリング又は媒体ミリングを含むミリング；高圧均質化；噴霧乾燥；噴霧凍結乾燥；例えば急速膨張及び逆溶剤技術を含む超臨界流体技術；テンプレート法；微細加工；リソグラフィ；及び他の粒子沈殿技術が挙げられるが、これらに限定されない。用語「微粒子化された」は、所望のサイズ及び／又は形状を有する粒子を提供するために使用される任意の物理的、化学的、機械的又は他のプロセスを含む。

【0077】

一態様では、医薬組成物は、担体と組み合わせたＡＰＩを含むドライパウダー製剤を含む。一態様では、担体粒子は、不活性且つ生理学的に許容される賦形剤材料から形成される。一態様では、担体粒子は、糖アルコール、ポリオール及び結晶糖から選択される１つ以上の材料から形成される。一態様では、担体粒子は、結晶糖、例えばマンニトール、トレハロース、メレジトース、デキストロース又はラクトースから形成される。一態様では、担体粒子は、マンニトールから形成される。

【0078】

一態様では、担体粒子は、ラクトースから形成される。本明細書で用いられる場合、用語「ラクトース」は、α－ラクトース、β－ラクトース又はそれらの組み合わせを含むラクトース含有成分を指す。ラクトースは、例えば、無水物、一水和物、脱水物又はそれらの混合物を含む様々な水和状態にあり得る。一態様では、ラクトース担体は、α－ラクトース一水和物、β－ラクトース一水和物、α－ラクトース無水物、β－ラクトース無水物、非晶質ラクトース又はそれらの組み合わせを含む。一態様では、ラクトース担体は、α－ラクトース一水和物を含む。

【0079】

一態様では、担体は、粒状ラクトース担体である。一態様では、担体は、凝集ラクトース担体である。本明細書で用いられる場合、用語「凝集」は、互いに会合して、単一の凝集粒子を形成する１つ以上のラクトース粒子を有する粒子を指す。一態様では、凝集粒子は、２つ以上の会合ラクトース粒子を含む。一態様では、担体は、篩い分けされている。「篩い分け」は、例えば、所望の粒径を得るように選択された開口サイズを有するメッシュを使用して、粒子がサイズによって分離されるプロセスを指す。「篩い分けされた」は、組成物、例えばラクトース担体粒子を含有し、所望の粒径分布を得るために、粒径に基づいて分離された粉末を指す。「ミリング」は、ラクトース担体粒子を含有する組成物、例えば粉末の平均粒径が、粒子を所望のサイズ分布を有する粒子に破断させる機械的プロセスによって低減されるプロセスを指す。一態様では、担体は、篩い分けされた凝集ラクトース担体である。一態様では、担体は、凝集ラクトース担体である。一態様では、担体は、結晶化凝集ラクトース担体を含む。一態様では、担体は、結晶化凝集ラクトース担体を含む。一態様では、結晶化凝集ラクトース担体は、篩い分けされていない。一態様では、結晶化凝集ラクトース担体は、単結晶を含有する。

【0080】

一態様では、担体粒子は、ＡＰＩが互いに粘着するのではなく、担体粒子の表面に固着するようにＡＰＩ粒子よりも大きい。一態様では、担体粒子の平均直径は、ＡＰＩ粒子の平均直径よりも少なくとも約５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍又は５０倍大きい。

【0081】

一態様では、担体粒子は、例えば、微粒子化、篩い分け、ミリング、圧縮、凝塊形成又は噴霧乾燥によって加工される。一態様では、担体粒子は、篩い分けによって加工される。篩い分けのための様々な方法が既知であり、例えばエアジェット篩い分け機を使用する、例えば機械的振動機及び減圧篩い分け機を使用する、例えば機械的篩い分けが挙げられる。

【0082】

一態様では、ラクトース担体は、少なくとも約１００μｍ、１１０μｍ、１２０μｍ、１３０μｍ、１４０μｍ、１５０μｍ、１６０μｍ、１７０μｍ、１８０μｍ、１９０μｍ又は２００μｍ及び最大で約２５０μｍ、２６０μｍ、２７０μｍ、２８０μｍ、２９０μｍ、３００μｍ、３１０μｍ、３２０μｍ、３３０μｍ、３４０μｍ又は３５０μｍのｄ５０を有する。一態様では、ラクトース担体は、約１００μｍ～約３５０μｍ、約１３０μｍ～約３１０μｍ又は約１７０μｍ～約２７０μｍのｄ５０を有する。

【0083】

一態様では、ラクトース担体は、少なくとも約２５０μｍ、２６０μｍ、２７０μｍ、２８０μｍ、２９０μｍ又は３００及び最大で約３５０μｍ、３６０μｍ、３７０μｍ、３８０μｍ、３９０μｍ、４００μｍ、４１０μｍ、４２０μｍ、４３０μｍ、４４０μｍ又は４５０μｍのｄ９０を有する。一態様では、ラクトース担体は、約２５０μｍ～約４５０μｍ又は約２９０μｍ～約４００μｍのｄ９０を有する。

【0084】

一態様では、ラクトース担体は、少なくとも約１００μｍ、１１０μｍ、１２０μｍ、１３０μｍ、１４０μｍ、１５０μｍ、１６０μｍ、１７０μｍ、１８０μｍ、１９０μｍ又は２００μｍ及び最大で約２５０μｍ、２６０μｍ、２７０μｍ、２８０μｍ、２９０μｍ、３００μｍ、３１０μｍ、３２０μｍ、３３０μｍ、３４０μｍ又は３５０μｍのｄ５０を有する凝集α－一水和物ラクトース担体である。一態様では、ラクトース担体は、約１００μｍ～約３５０μｍ、約１３０μｍ～約３１０μｍ又は約１７０μｍ～約２７０μｍのｄ５０を有するα－一水和物ラクトース担体である。

【0085】

一態様では、ラクトース担体は、少なくとも約２５０μｍ、２６０μｍ、２７０μｍ、２８０μｍ、２９０μｍ又は３００及び最大で約３５０μｍ、３６０μｍ、３７０μｍ、３８０μｍ、３９０μｍ、４００μｍ、４１０μｍ、４２０μｍ、４３０μｍ、４４０μｍ又は４５０μｍのｄ９０を有する凝集α－一水和物ラクトース担体である。一態様では、ラクトース担体は、約２５０μｍ～約４５０μｍ又は約２９０μｍ～約４００μｍのｄ９０を有するα－一水和物ラクトース担体である。

【0086】

肺疾患及び／又は非肺疾患を治療するために、経肺投与が医薬品有効成分（ＡＰＩ）の局所及び／又は全身送達に使用することができる。一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、経肺投与を通して投与される。一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、「ドライパウダー吸入器」を使用して投与される。用語「ドライパウダー吸入器」（ＤＰＩ）は、対象の肺にドライパウダーを投与するためのデバイス、例えば呼吸作動デバイスを指す。ＤＰＩは、デバイスが行うことができる投与の回数によって分類することができる。一態様では、ＤＰＩは、単回単位用量リザーバを含む。一態様では、ＤＰＩは、複数回単位用量リザーバを含む。一態様では、ＤＰＩは、複数回投与リザーバを含む。様々なＤＰＩデバイスが市販されている。

【0087】

一態様では、ＤＰＩは、少なくとも約１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ．１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ又は２．５ｍｇ及び最大で約５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ又は１０ｍｇのＪＡＫ阻害剤に相当する単回投与で医薬組成物を提供する。一態様では、ＤＰＩは、約１ｍｇ～約１０ｍｇ又は約１．５ｍｇ～約５ｍｇのＪＡＫ阻害剤に相当する単回投与で医薬組成物を提供する。

【0088】

一態様では、ＤＰＩは、少なくとも約１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ．１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ若しくは２．５ｍｇ及び最大で約５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ若しくは１０ｍｇのＪＡＫ阻害剤又は約１ｍｇ～約１０ｍｇ若しくは約１．５ｍｇ～約５ｍｇのＪＡＫ阻害剤に相当する単回投与を提供する。一態様では、用量は、１回の作動で提供される。一態様では、用量は、２回以下の作動で提供される。用語「作動」は、１回の起動によるドライパウダー吸入器からのＡＰＩの放出を指す。一態様では、ドライパウダー吸入器は、呼吸作動される。

【0089】

一態様では、ＤＰＩは、複数回投与吸入器である。一態様では、複数回投与吸入器は、医薬組成物の少なくとも約２、３、４、５、１０、１５又は２０回投与及び最大で約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００回投与を提供する。一態様では、複数回投与吸入器は、医薬組成物の約１回投与～約２００回投与又は約１５回投与～約４０回投与を提供する。

【0090】

一態様では、医薬組成物の作製方法が提供される。一態様では、ＪＡＫ阻害剤と担体粒子とを含むドライパウダー製剤を含む医薬組成物を作製する方法が提供される。一態様では、約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％のＪＡＫ阻害剤と、ラクトース担体などの薬学的に許容される担体とを含むドライパウダー製剤を含む医薬組成物を作製する方法が提供される。一態様では、ドライパウダーは、担体粒子がＪＡＫ阻害剤で覆われている規則混合物を含む。一態様では、ラクトース担体粒子が約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％のＪＡＫ阻害剤で覆われている規則混合物を含むドライパウダー製剤を含む医薬組成物を作製する方法が提供される。

【0091】

一態様では、ＪＡＫ阻害剤粒子は、微粒子化されている。一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、微粒子化されて、少なくとも約０．１μｍ、０．２μｍ、０．３μｍ、０．４μｍ、０．５μｍ、１μｍ又は２μｍ及び約１０μｍ、９μｍ、８μｍ、７μｍ、６μｍ又は５μｍ未満のｄ９０を達成する。一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、微粒子化されて、約０．１μｍ～約１０μｍ、約０．１μｍ～約５μｍ、約０．５μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約５μｍ又は約３μｍ～約５μｍのｄ９０を達成する。一態様では、ラクトース担体は、α－一水和物ラクトースを含む。一態様では、ラクトース担体は、凝集ラクトース担体である。

【0092】

本方法の一実施形態の概要が図１に提供されている。

【0093】

一態様では、方法は、ラクトース担体が篩い分けされ、所望の粒子分布を有する篩い分けされた担体を得る第１の篩い分けステップ（篩い分けステップ１）を含む。一態様では、本方法で使用されるラクトース担体の総量の少量部分は、第１の篩い分けステップで篩い分けされる。一態様では、ラクトース担体の少量部分は、ラクトース担体の総量の約５０％、４０％、３０％、２０％又は１０％未満である。

【0094】

一態様では、ラクトース担体は、篩い分けされて、少なくとも約１００μｍ、１１０μｍ、１２０μｍ、１３０μｍ、１４０μｍ、１５０μｍ、１６０μｍ、１７０μｍ、１８０μｍ、１９０μｍ又は２００μｍ及び最大で約２５０μｍ、２６０μｍ、２７０μｍ、２８０μｍ、２９０μｍ、３００μｍ、３１０μｍ、３２０μｍ、３３０μｍ、３４０μｍ又は３５０μｍのｄ５０を有する篩い分けされた担体を得る。一態様では、ラクトース担体は、篩い分けされて、約１００μｍ～約３５０μｍ、約１３０μｍ～約３１０μｍ又は１７０μｍ～約２７０μｍのｄ５０を有する篩い分けされた担体を得る。一態様では、ラクトース担体は、篩い分けされて、少なくとも約２５０μｍ、２６０μｍ、２７０μｍ、２８０μｍ、２９０μｍ又は３００μｍ及び最大で約４００μｍ、４１０μｍ、４２０μｍ、４３０μｍ、４４０μｍ又は４５０μｍのｄ９０を有する篩い分けされた担体を得る。一態様では、ラクトース担体は、篩い分けされて、約２５０μｍ～約４５０μｍ又は約２９０μｍ～約４００μｍのｄ９０を有する篩い分けされた担体を得る。

【0095】

一態様では、方法は、機械的ブレンダー中において、ＪＡＫ阻害剤が篩い分けされていないラクトース担体と組み合わされて、第１のブレンド（ブレンド１）を形成する第１のブレンドステップ（ブレンドステップ１）を含む。一態様では、本方法で使用されるラクトース担体の総量の大部分は、ＪＡＫ阻害剤と組み合わされて第１のブレンドを形成する。一態様では、大部分は、本方法で使用されるラクトース担体の総量の約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％を含む。一態様では、篩い分けされていないラクトース担体は、約１２５μｍのｄ１０、約２２０μｍのｄ５０及び約３４５μｍのｄ９０を有する。

【0096】

様々な機械的ブレンダーが既知であり、ＪＡＫ阻害剤とラクトース担体とを組み合わせるために使用することができる。一態様では、ＪＡＫ阻害剤とラクトース担体とは、低剪断ブレンダー中で組み合わされる。低剪断ブレンダーの例としては、タンブルブレンダー、プラネタリーブレンダー、二重円錐型ブレンダー、コニカルスクリューブレンダー及びリボンブレンダーが挙げられる。一態様では、低剪断ブレンダーは、自由落下ブレンダー又はタンブルブレンダーである。市販の低剪断自由落下又はタンブルブレンダーの例としては、バインドブレンダー、Ｖ形ブレンダー及び二重円錐型ブレンダーが挙げられる。一態様では、ＪＡＫ阻害剤とラクトース担体とは、装置寸法及び利用可能な設定によって定義される回転速度及び持続時間でブレンドされる。

【0097】

別の態様では、ＪＡＫ阻害剤とラクトース担体とは、高剪断ブレンダー中で組み合わされる。一態様では、高剪断ブレンダーは、インペラ又はパドルの回転により、ＪＡＫ阻害剤とラクトース担体とを組み合わせる。一態様では、高剪断ブレンドは、約１００ｒｐｍ～約１０００ｒｐｍ、３００ｒｐｍ～約７００ｒｐｍ又は約３５０ｒｐｍ～約６５０ｒｐｍの回転速度で行われる。一態様では、高剪断ブレンドは、約１０秒～約１０分、約３０秒～約５分又は約１分～約２分で行われる。一態様では、ＪＡＫ阻害剤とラクトース担体とは、装置寸法及び利用可能な設定によって定義される回転速度及び持続時間でブレンドされる。

【0098】

一態様では、低剪断ブレンドは、バッチ処理によって実施され、「ラクトース担体の総量」は、バッチに含まれるラクトース担体の総量の量を指す。

【0099】

一態様では、第１のブレンド（ブレンド１）は、篩い分けされて（篩い分けステップ２）、少なくとも約１００μｍ、１１０μｍ、１２０μｍ、１３０μｍ、１４０μｍ、１５０μｍ、１６０μｍ、１７０μｍ、１８０μｍ、１９０μｍ又は２００μｍ及び最大で約２５０μｍ、２６０μｍ、２７０μｍ、２８０μｍ、２９０μｍ、３００μｍ、３１０μｍ、３２０μｍ、３３０μｍ、３４０μｍ又は３５０μｍのｄ５０を有する篩い分けされたブレンドを得る。一態様では、第１のブレンドは、篩い分けされて、約１００μｍ～約３５０μｍ、約１３０μｍ～約３１０μｍ又は１７０μｍ～約２７０μｍのｄ５０を有する篩い分けされたブレンドを得る。一態様では、第１のブレンドは、篩い分けされて、少なくとも約２５０μｍ、２６０μｍ、２７０μｍ、２８０μｍ、２９０μｍ又は３００μｍ及び最大で約４００μｍ、４１０μｍ、４２０μｍ、４３０μｍ、４４０μｍ又は４５０μｍのｄ９０を有する篩い分けされたブレンドを得る。一態様では、第１のブレンドは、篩い分けされて、約２５０μｍ～約４５０μｍ又は２９０μｍ～約４００μｍのｄ９０を有する篩い分けされたブレンドを得る。

【0100】

一態様では、篩い分けステップ１からの篩い分けされたラクトース担体は、篩い分けステップ２からの篩い分けされたブレンドと組み合わされて（ブレンドステップ２）、ドライパウダー（第２のブレンド）を形成する。一態様では、篩い分けされたラクトース担体と、篩い分けされたブレンドとが組み合わされる前に、篩がステップ１からの篩い分けされたラクトース担体で濯がれる。一態様では、篩い分けされたラクトース担体と、篩い分けされたブレンドとは、低剪断ブレンダー、例えばタンブルブレンダー、プラネタリーブレンダー、二重円錐型ブレンダー、コニカルスクリューブレンダー又はリボンブレンダー中で組み合わされる。一態様では、低剪断ブレンダーは、自由落下ブレンダー又はタンブルブレンダーである。一態様では、篩い分けされたラクトース担体と、篩い分けされたブレンドとは、約５分～約３０分の範囲の一定時間、例えば少なくとも約１０分、１５分又は２０分及び最大で約２５分又は３０分の一定時間ブレンドされる。場合によっては、一定時間は、約５ｒｐｍ～約６０ｒｐｍの範囲の回転速度、例えば約３０ｒｐｍ～約３５ｒｐｍ又は３１ｒｐｍ、３２ｒｐｍ、３３ｒｐｍ、３４ｒｐｍ若しくは３５ｒｐｍの回転速度で約２５分～約３５分、例えば約３０分～約３５分又は約３０分である。一態様では、篩い分けされたラクトース担体と、篩い分けされたブレンドとは、自由落下タンブルブレンダー内で３３ｒｐｍにおいて３０分間ブレンドされる。

【0101】

一態様では、ドライパウダーは、約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％又は３０重量％のＪＡＫ阻害剤と、約９０重量％、８５重量％、８０重量％、７５重量％又は７０重量％未満のラクトース担体とを含む。一態様では、ドライパウダーは、ラクトース担体が約１０重量％～約４０重量％のＪＡＫ阻害剤で覆われている規則混合物を含む。

【0102】

ドライパウダーは、製造及び保管中に静電気を帯びる可能性があることが知られている。一態様では、パウダーブレンドは、静電荷の量を低減することを助けるために「調整される」。用語「調整すること」は、パウダー中の静電荷の量を低減することを助けるために、温度及び相対性が制御される環境でドライパウダーが保管されることを意味する。一態様では、パウダーブレンドは「調整されて」、安定な微細粒子含量（ＦＰＤ）プラトーに達することを助ける。用語「安定な」は、ＦＤＡガイドラインにより１０％未満の変化／差異を意味する。用語「調整すること」は、ドライパウダーが、温度及び相対性が制御されて、安定な微細粒子含量（ＦＰＤ）プラトーに達するのを助ける環境において保管されることを意味する。

【0103】

一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、タンパク質キナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの１つ以上のメンバーの活性を阻害するために使用される。一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、ＪＡＫ活性及び／又はＪＡＫ活性に関して関連するタンパク質活性を阻害するために使用され、したがってそのような阻害が望ましい及び／又は必要とされる状態の治療で有用であり得る。一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、４つの既知の哺乳動物ＪＡＫ：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３又はＴＹＫ２の１つ以上の活性を阻害するために使用される。一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、ＪＡＫ３の活性を阻害するために使用される。

【0104】

一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、ＪＡＫ関連疾患を治療又は予防するために使用される。本明細書に記載の医薬組成物で治療又は予防され得るＪＡＫ関連疾患の非限定的な例としては、炎症；アレルギー；喘息；全身性自己免疫疾患、移植拒絶反応（例えば、腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚；宿主対移植片反応（ＨＶＧＲ）及び移植片対宿主反応（ＧＶＨＲ））、関節リウマチ及び筋萎縮性側索硬化症を含む自己免疫疾患；糖尿病、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群などのＴ細胞媒介自己免疫疾患；血管の炎症（血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈疾患を含む）などのＩＩ型炎症性疾患；脳卒中などの中枢神経系の疾患；閉塞性気管支炎及び原発性肺高血圧症などの肺疾患；固形、遅延型ＩＶ型過敏反応；白血病及びリンパ腫などの血液悪性腫瘍；並びに眼疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

【0105】

一態様では、方法は、１つ以上の状態を治療するために、本明細書に記載の医薬組成物の経肺投与を含む。

【0106】

一態様では、方法は、本明細書に記載されるように、式ＩによるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩とラクトース担体とを含む医薬組成物の経肺投与を含む。一態様では、方法は、本明細書に記載されるように、式ＩによるＪＡＫ阻害剤又はその薬学的に許容される塩とラクトース担体とを含む医薬組成物の経肺投与を含む。一態様では、ＪＡＫ阻害剤は、Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンズオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン又はその薬学的に許容される塩を含む。一態様では、薬学的に許容される塩は、フマル酸塩又はヘミフマル酸塩を含む。

【0107】

一態様では、本方法は、医薬組成物の微細粒分（ＦＰＦ）の約５０％、５５％、６０％、６５％～７０％及び最大で約７０％。７５％、８０％、８５％若しくは９０％又は約５０％～約９０％、約６０％～約８０％、約６５％～約７５％又は約７０％が肺に送達される経肺投与を含む。

【0108】

一態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、単独で投与される。別の態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、１つ以上の他の医薬品又は療法と組み合わせて投与される。

【0109】

一態様では、本方法は、予防的に実行される。例えば、本明細書に記載の医薬組成物は、疾患又は障害の発症前に投与され得る。

【0110】

一態様では、ＪＡＫの活性を阻害する方法が提供される。一態様では、本方法は、有効量の本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤をＪＡＫの活性を阻害するのに有効な量で含む医薬組成物の経肺投与を含む。

【0111】

一態様では、ＪＡＫ関連疾患を治療する方法が提供される。一態様では、本方法は、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を、ＪＡＫ関連疾患を治療又は予防するのに有効な量で含む医薬組成物の経肺投与を含む。一態様では、ＪＡＫ関連疾患は、宿主対移植片反応（ＨＶＧＲ）又は移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）である。

【0112】

一態様では、移植レシピエントにおける急性又は慢性のいずれかの同種異系移植片拒絶反応を治療又は予防する方法が提供される。一態様では、本方法は、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を、同種異系移植片拒絶反応を治療又は予防するのに有効な量で含む医薬組成物の経肺投与を含む。

【0113】

別の態様では、Ｔ細胞媒介自己免疫疾患を治療する方法が提供される。一態様では、本方法は、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を、Ｔ細胞媒介自己免疫疾患を治療するのに有効な量で含む医薬組成物の経肺投与を含む。一態様では、自己免疫疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬又はシェーグレン症候群である。

【0114】

一態様では、ＩＶ型過敏反応を治療する方法が提供される。一態様では、本方法は、本明細書に記載のＪＡＫ阻害剤を、過敏反応を治療又は予防するのに有効な量で含む医薬組成物の経肺投与を含む。

【0115】

一態様では、ＪＡＫが、役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法が提供される。一態様では、本方法は、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を、シグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な量で含む医薬組成物の経肺投与を含む。

【0116】

一態様では、眼疾患を治療する方法が提供される。一態様では、本方法は、本明細書に記載されるＪＡＫ阻害剤を、眼疾患を治療するのに有効な量で含む医薬組成物の経肺投与を含む。一態様では、投与される量は、未処置の涙液産生量と比べて、涙液産生量を増加させるのに有効であり、それによってドライアイ症候群の症状を改善する。

【0117】

一態様では、キットが提供される。一態様では、キットは、本明細書に記載される医薬組成物と容器とを含む。一態様では、キットは、ドライパウダー吸入器と本明細書に記載される医薬組成物とを含む。一態様では、キットは、投与及び／又は保管のための説明書を含む。

【0118】

一態様では、本命明細書に記載の医薬組成物は、ドライパウダー吸入器のリザーバ中に含まれる。一態様では、ドライパウダー吸入器は、本明細書に記載される医薬組成物の１つ以上の単位用量を含有する。一態様では、キットは、本明細書に記載の医薬組成物の少なくとも約１、２、３、４、５、１０、１５又は２０回投与及び最大で約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００又は２００回投与を提供する複数回投与ドライパウダー吸入器を含む。一態様では、キットは、本明細書に記載の医薬組成物の約２回投与～約１００回投与又は本明細書に記載の医薬組成物の約１５回投与～約４０回投与を提供する複数回投与ドライパウダー吸入器を含む。

【0119】

一態様では、医薬組成物の単位投与量は、約１ｍｇ～約５ｍｇのＪＡＫ阻害剤を含む。一態様では、ドライパウダー吸入器は、少なくとも約１ｍｇ、１．１ｍｇ、１．２ｍｇ、１．３ｍｇ、１．４ｍｇ、１．５ｍｇ、１．６ｍｇ、１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、１．９ｍｇ、２．０ｍｇ又は２．５ｍｇ及び最大で約５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ又は１０ｍｇのＪＡＫ阻害剤に相当する単回投与で医薬組成物を提供する。一態様では、単位用量は、定量（ＭＤ）である。一態様では、単位用量は、送達用量（ＤＤ）である。一態様では、単位用量は、微細粒子含量（ＦＰＤ）である。

【0120】

本明細書に引用される全ての参考文献、例えば特許、特許出願、論文、教科書など、及びこれらに引用される参考文献は、それらが既に引用されていない限り、その全体が参照により本明細書中に援用される。

【実施例】

【0121】

実施例１．ドライパウダーの調製
ドライパウダーを以下のように調製した。

【0122】

ＪＡＫ阻害剤（Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－エンゾキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミンヘミフマル酸塩）を、ＰＣＴ公開国際公開第２０１０／０８５６８４号パンフレットの実施例１に記載されるように本質的に調製し、ジェットミル微粒子化装置を使用して微粒子化し、５μｍ未満のｄ９０を有する粒径を得た。

【0123】

粗凝集結晶ラクトース担体及びＪＡＫ阻害剤を一段階又は多段階でブレンドし、一部分を低剪断ブレンダー中で装置寸法及び利用可能な設定によって定義された回転速度及び持続時間でブレンドし、均質なドライパウダーブレンド（ＲＳＤ＜１０％）を得る。

【0124】

１００部（重量％）の微粒子化ＪＡＫ阻害剤及び８０部（重量％）のアルファ－ラクトース一水和物を、低剪断タンブルブレンダーに添加し、３１～３５ｒｐｍで１０～３０分間タンブルして、第１のブレンドを形成した。

【0125】

第１のブレンドを篩い分けして、およそ１７０μｍ～２７０μｍのｄ５０及びおよそ２９０μｍ～４００μｍのｄ９０を有する篩い分けされたブレンドを得た。

【0126】

篩を、２０部（重量％）のアルファ－ラクトース一水和物を使用して濯ぎ、低剪断タンブルブレンダー内で第１のブレンドと組み合わせて、３１～３５ｒｐｍで１０～３０分間タンブルして、ドライパウダーを形成した。

【0127】

ドライパウダーを、光学顕微鏡を使用して検査した。図２に示されるように、ＪＡＫ阻害剤は、粒状ラクトース担体と会合しており（すなわち遊離ＪＡＫ阻害剤が観察されず、すなわち遊離ＡＰＩが観察されなかった）、平均３０％の薬物負荷を有するドライパウダーをもたらした。

【0128】

実施例２．ドライパウダー状ブレンドの調整
実施例１に記載されるように調製されたドライパウダーを、様々な条件下において、すなわち３０℃及び７５％の相対湿度で７～１４日間更に加工する前に、制御された温度及び湿度で調整した：
１．ドライパウダーをガラス容器内で２５０ｍＬ～１０Ｌの容量で保管し；
２．ドライパウダーを１０Ｌのボーレコンテナ内で保管し；
３．ドライパウダー状ブレンドをボーレコンテナの１０Ｌプロトタイプ内で保管し；及び
４．ドライパウダー状ブレンドを２０Ｌのステンレス鋼蓋付きドラム内で保管した。

【0129】

得られたドライパウダーブレンドは、最大で６ヶ月間の保管時間にわたり、安定な微細粒子含量及び微細粒分を有するＡＰＩ含量（ＲＳＤ＜１０％）に関して均質であった。

【0130】

実施例３．ドライパウダーブレンドの送達用量
調整されたドライパウダー製剤（実施例２）の複数回投与リザーバ吸入器からの１回の作動の送達用量（ＤＤ）を決定した（３つの異なるデバイスからの９回投与、１デバイス当たり３回投与、１投与当たり１回の作動）。

【0131】

目標のＤＤは、２．５ｍｇであった。図３に示すように、測定されたＤＤは、およそ２１３３μｇ（２４．２％の薬物負荷）、２３７４μｇ（２７．６％の薬物負荷）及び２４５９μｇ（３０．２％の薬物負荷）であり、ドライパウダーが吸入に好適なエアロゾルに再現可能に分散されたことを示した。

【0132】

比較の目的のため、医薬組成物のＤＤは、約３％の薬物負荷を有する複数回投与リザーバデバイスでの市販の製品についてのＤＤよりも７～８倍高い。

【0133】

実施例４．微細粒分（＞１０％）の決定
調整されたドライパウダー製剤（実施例２）の複数回投与リザーバ吸入器からの１回の作動についての微細粒子含量（ＦＰＤ）を決定した（３つのデバイス、１デバイス当たり１回の作動（投与））。

【0134】

目標のＦＰＤ（＜５μｍ）は、１．６ｍｇであった。図４に示すとおりである。測定されたＦＰＤは、約１３００～１６００（２４．２％の薬物負荷）及び１６００～１９００（３０．２％の薬物負荷）で一貫していた。送達用量の約７０％が肺に達する（ＦＰＦ）と想定することができ、図５に示すような規則混合物の十分な分散を示している。

【0135】

実施例５．安定性試験
充填済み複数回投与リザーバ吸入器を２５℃±２℃及び６０％±５％若しくは３０℃±２℃及び７５％±５％で少なくとも９ヶ月間又は４０℃±２℃及び７５％±５％で少なくとも６ヶ月間保管した。ＵＶ－ＶＩＳ検出を備えた液体クロマトグラフィーによって決定されたように、ドライパウダーブレンド中のＡＰＩの観察可能な分解が観察されなかった。微細粒子含量及び微細粒分は、ＦＤＡガイドラインによって定義されるとおり安定であった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】