特表 2023-518645 ＧＬＰ－１の投薬レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-08

(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１の投薬レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/26 20060101AFI20230426BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20230426BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230426BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230426BHJP

   A61K 38/28 20060101ALI20230426BHJP

   A61K 31/155 20060101ALI20230426BHJP

   C07K 14/605 20060101ALI20230426BHJP

   C07K 14/575 20060101ALI20230426BHJP

【ＦＩ】

A61K38/26

A61P3/04 ZNA

A61P1/16

A61P3/10

A61K38/28

A61K31/155

C07K14/605

C07K14/575

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022543415

(86)(22)【出願日】2020-01-16

(85)【翻訳文提出日】2022-08-17

(86)【国際出願番号】 CN2020072554

(87)【国際公開番号】W WO2021142736

(87)【国際公開日】2021-07-22

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＢＲＩＪ

３．ＳＰＡＮ

４．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】513243561

【氏名又は名称】上海仁会生物制▲やく▼股▲ふん▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＢＥＮＥＭＡＥ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．９１６ Ｚｉｐｉｎｇ Ｒｏａｄ，Ｚｈｏｕｐｕ Ｔｏｗｎ，Ｐｕｄｏｎｇ Ｎｅｗ Ａｒｅａ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００３２１，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】230104019

【弁護士】

【氏名又は名称】大野 聖二

(74)【代理人】

【識別番号】100119183

【弁理士】

【氏名又は名称】松任谷 優子

(74)【代理人】

【識別番号】100149076

【弁理士】

【氏名又は名称】梅田 慎介

(74)【代理人】

【識別番号】100173185

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 裕

(74)【代理人】

【識別番号】100162503

【弁理士】

【氏名又は名称】今野 智介

(74)【代理人】

【識別番号】100144794

【弁理士】

【氏名又は名称】大木 信人

(74)【代理人】

【識別番号】100204582

【弁理士】

【氏名又は名称】大栗 由美

(72)【発明者】

【氏名】サン，フイチン

(72)【発明者】

【氏名】ルー，ハイ

(72)【発明者】

【氏名】ドゥ，ジチァン

(72)【発明者】

【氏名】ファン，シァンカン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA19

4C084BA23

4C084DB34

4C084DB35

4C084MA02

4C084MA52

4C084MA66

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA701

4C084ZA702

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZC351

4C084ZC352

4C206AA01

4C206AA02

4C206HA31

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA72

4C206NA05

4C206ZA70

4C206ZA75

4C206ZC35

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA18

4H045CA40

4H045DA30

4H045EA20

4H045EA27

4H045FA33

(57)【要約】

本明細書に開示されるのは、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体の投薬レジメンである。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象における糖尿病、肥満、体重過多、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療のための投薬レジメンであって、
第１の有効量のＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１類似体からなる群から選択される１つ以上の第１の有効成分を前記対象に投与することであって、前記第１の有効量が、連続して投与されるか、または約１５分以下の、約３０分以下の、約１時間以下の、約２時間以下の、約３時間以下の、もしくは約４時間以下、約５時間以下の、または約６時間以下の２回の連続投与の間の間隔で断続的に投与される、投与することと、
第２の有効量のＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１類似体からなる群から選択される１つ以上の第２の有効成分を、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回前記対象に投与して、前記対象における糖尿病、肥満、体重過多、ＮＡＦＬＤ、および／またはＮＡＳＨを治療もしくは予防することと、を含む、投薬レジメン。

【請求項2】

前記対象が、糖尿病、肥満、体重過多、ＮＡＦＬＤ、および／もしくはＮＡＳＨを有するか、または糖尿病、肥満、体重過多、ＮＡＦＬＤ、および／もしくはＮＡＳＨを有するリスクが高い、請求項１に記載の投薬レジメン。

【請求項3】

前記ＧＬＰ－１類似体が、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）、およびＧＬＰ－１（７－３５）からなる群から選択される、請求項１または２に記載の投薬レジメン。

【請求項4】

第３の有効量の、インスリン、インスリン類似体、およびメトホルミンからなる群から選択される１つ以上の第３の有効成分を、前記対象に投与することをさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の投薬レジメン。

【請求項5】

前記インスリン類似体が、速効型インスリンおよび長時間作用型インスリンからなる群から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の投薬レジメン。

【請求項6】

前記有効量（Ｕ）の前記インスリンおよび／またはインスリン類似体と前記有効量（ｍｇ）の前記ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体とが、１０：１～８００：１、約３０：１～約５００：１、約５０：１～約２５０：１、約７０：１～約２２０：１、または約１００：１～約２００：１の比で、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、約１００：１、約１５０：１、約２００：１、約２５０：１、約３００：１、約３５０：１、約４００：１、約４５０：１、約５００：１、約５５０：１、約６００：１、約６５０：１、約７００：１、約７５０：１、または約８００：１の比で投与される、請求項４または５に記載の投薬レジメン。

【請求項7】

前記ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体の１日総投薬量が、約１００μｇ～約１，０００μｇ、約２００μｇ～約９００μｇ、約３００μｇ～約８００μｇ、約４００μｇ～約７００μｇ、約４８０μｇ～約６００μｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の投薬レジメン。

【請求項8】

前記第１の有効量の前記ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体の１日総投薬量と前記第２の有効量の前記ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体の１日総投薬量とが、約１、約０．１～約１０、約０．５～約５、約０．７～約２、約０．８～約１．５、または約０．９～約１．２の比を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の投薬レジメン。

【請求項9】

前記第１の有効量の前記ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体が、一定または可変の投薬速度で投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の投薬レジメン。

【請求項10】

前記第２の有効量の前記ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体が、各投与において同じまたは異なる投与量で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の投薬レジメン。

【請求項11】

前記第２の有効量の前記ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体が、食前または食後の約０．５分～約３０分、約１分～約１５分、約２分～約１０分、約３分～約７分、または約５分に投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の投薬レジメン。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

ＧＬＰ－１は、全身に分布するＧＬＰ－１受容体、特に膵臓のインスリン分泌β細胞に作用するインスリン分泌性ペプチドである。天然型のＧＬＰ－１は、食事後に腸のＬ細胞により分泌され、インスリン分泌の強力なペプチド刺激因子である。ＧＬＰ－１は、２型糖尿病の潜在的な治療法である。Ｈｏｌｓｔ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８７：１４０９－１４３９（２００７）。ＧＬＰ－１は、Ｃ末端アミドを含むＧＬＰ－１（７－３６）とＣ末端遊離カルボキシル基を含むＧＬＰ－１（７－３７）の２つの活性型を人体に有している。循環に入ると、ＧＬＰ－１はジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ４）によって急速に分解され、半減期は約２分と短くなる。Ｋｉｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６：３５８５－３５９６（１９９５）。ＧＬＰ－１およびその類似体は、血糖の制御に対する効果に加えて、体重減少の誘発、胃内容排出の遅延、および満腹感の増加に効果があることが分かっている。Ｍｏｎａｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｒｅｓ．２０１２：６７２６５８（２０１２）。ＦＤＡは、２０１４年１２月にＳａｘｅｎｄａ（リラグルチド３ｍｇ）を承認したが、これは、ＧＬＰ－１類似体の最初のＮＤＡアプリケーションであり、少なくとも２型糖尿病などの過体重に関連する少なくとも１つの疾患または状態を有する肥満の成人の低カロリーの食事および身体活動の増加で補完される長期的な体重管理である。ＧＬＰ－１類似体の有効性をさらに改善するために継続的な努力がなされている。本開示は、本明細書に開示されるＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体のレジメンを提供する。

【発明の概要】

【0002】

一態様では、対象における１型および２型糖尿病、肥満、体重過多、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの糖尿病の治療のための投薬レジメンが提供される。投薬レジメンは、第１の有効量の本明細書に開示されるＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））からなる群から選択される１つ以上の第１の有効成分を対象に投与することと、第２の有効量の本明細書に開示されるＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））からなる群から選択される１つ以上の第２の有効成分を対象に、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与することと、を含む。１つ以上の第１の有効成分および１つ以上の第２の有効成分は、同じであってもよく、部分的に異なってもよく（例えば、１つ以上であるが、第１および第２の有効成分のすべてが同じではない）、または完全に異なってもよい。

【0003】

第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、一定または可変の投薬速度で投与され得る。ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、連続的に投与され得る。ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、約１５分以下の、約３０分以下の、約１時間以下の、約２時間以下の、約３時間以下の、もしくは約４時間以下、約５時間以下の、または約６時間以下の２回の連続投与の間の間隔で断続的に投与され得る。ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、約１０μｇ／日～約１２，０００μｇ／日、約１００μｇ／日～約４，８００μｇ／日、約３００μｇ／日～約９，０００μｇ／日、約５００μｇ／日～約８，０００μｇ／日、約１ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、または約３ｍｇ／日～約７ｍｇ／日の１日投与量で投与され得る。ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、約１μｇ／時～約５００μｇ／時、約２μｇ／時から約４００μｇ／時、約３μｇ／時～約２００μｇ／時、約４μｇ／時～約３００μｇ／時、約５μｇ／時～約１００μｇ／時、約１０μｇ／時～約８０μｇ／時、または約１２．５μｇ／時～約５０μｇ／時の１時間ごとの投与速度で投与され得る。

【0004】

第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、食事と一緒に投与され得る。ある特定の実施形態では、第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、食前約４５分から食後約４５分まで、食前約３０分から食後約３０分まで、食前約１５分から食後約１５分まで、食前約１０分から食後約１０分まで、または食前約５分から食後約５分までの時間範囲内で投与され得る。ある特定の実施形態では、第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体は、食前または食後の約０．５分～約３０分、約１分～約１５分、約２分～約１０分、約３分～約７分、または約５分に投与される。第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の投薬量は、各投与について同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の１回の投与は、約１０μｇ～約５００μｇ、約５０μｇ～約３００μｇ、または約１００μｇ～約２００μｇであり得る。

【0005】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１類似体は、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）、およびＧＬＰ－１（７－３５）からなる群から選択される。特に明記しない限り、ＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１類似体は、Ｃ末端遊離カルボキシル基またはＣ末端アミド基を有し得る。

【0006】

いくつかの実施形態では、投薬レジメンは、対象に、第３の有効量の１つ以上の第３の有効成分、例えば、インスリン、インスリン類似体、メトホルミン、またはそれらの組み合わせを投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、１つ以上の第３の有効成分は、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の１つ以上の投与と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、第３の有効成分は、超速効型インスリン（例えば、インスリンリスプロ、インスリンアスパート、インスリングルリシン）および長時間作用型インスリン（例えば、インスリングラルギン、インスリンデグルデク、およびインスリンデテミル）からなる群から選択されるインスリン類似体である。いくつかの実施形態では、有効量（Ｕ）のインスリンおよび／またはインスリン類似体と有効量（ｍｇ）のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体とは、約１０：１～約８００：１（インスリングラルギン（Ｕ）：ベイナグルチド（ｍｇ））、約３０：１～約５００：１、約５０：１～約２５０：１、約７０：１～約２２０：１、または約１００：１～約２００：１の比で、例えば、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、約１００：１、約１５０：１、約２００：１、約２５０：１、約３００：１、約３５０：１、約４００：１、約４５０：１、約５００：１、約５５０：１、約６００：１、約６５０：１、約７００：１、約７５０：１、または約８００：１の比で投与される。いくつかの実施形態では、インスリン類似体（例えば、インスリングラルギン）は、約２Ｕ／日～約１００Ｕ／日、約６Ｕ／日～約６０Ｕ／日、約１２Ｕ／日～約４０Ｕ／日、約２０Ｕ／日～約３０Ｕ／日、または約１５Ｕ／日の投薬量で投与され得る。

【0007】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））および／または１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）を含む薬学的組成物は、投与装置（例えば、注入器ペン、ポンプ）に事前装填されている。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本明細書に開示されるのは、対象において１型および２型糖尿病、肥満、体重過多、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの糖尿病の治療のための投薬レジメンであり、第１の有効量の本明細書に開示されるＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１類似体からなる群から選択される１つ以上の第１の有効成分を対象に投与することと、第２の有効量の本明細書に開示されるＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１類似体からなる群から選択される１つ以上の第２の有効成分を、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回対象に投与することと、を含む。例えば、本明細書に開示される実施例に提供されるように、投薬レジメンの実施形態は、治療された対象においてＨｂＡ１ｃおよび体重の著しい減少を達成した。１つ以上の第１の有効成分および１つ以上の第２の有効成分は、同じであってもよく、部分的に異なってもよく（例えば、１つ以上であるが、第１および第２の有効成分のすべてが同じではない）、または完全に異なってもよい。

【0009】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、対象に、第３の有効量の１つ以上の第３の有効成分、例えば、インスリン、インスリン類似体、メトホルミン、およびそれらの組み合わせを投与することをさらに含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１および／もしくはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））ならびに／または１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリングラルギンなどのインする類似体）を含む薬学的組成物は、投与装置（例えば、注入器ペン、ポンプ）に事前装填されている。

【0011】

本開示の文脈において、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ＧＬＰ－１（７－３６））ならびに／または１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）を含む薬学的組成物の「治療有効量」または「有効量」という句は、本明細書で使用される場合、１型および２型糖尿病、肥満、体重過多、ＮＡＦＬＤ、ならびに／またはＮＡＳＨなどの糖尿病を治療するなどの、対象において所望の治療効果を作り出す薬学的組成物の量である。ある特定の実施形態では、治療有効量は、最大の治療効果をもたら薬学的組成物の量である。他の実施形態では、治療有効量は、最大治療効果よりも少ない治療効果をもたらす。例えば、治療有効量は、最大の治療効果をもたらす投薬量に関連する１つ以上の副作用を回避しながら治療効果を生み出す量であってもよい。いくつかの実施形態において、治療有効量は、治療効果をもたらす最小量である。特定の組成物の治療有効量は、治療組成物の特性（例えば、活性、薬物動態、薬力学、および生物学的利用能）、対象の生理学的状態（例えば、年齢、体重、性別、疾患の種類および病期、病歴、一般的な体調、所定の投薬量に対する反応性、ならびにその他の現在の投薬）、組成物中の任意の薬学的に許容される担体、賦形剤、および保存剤の性質、ならびに投与経路を含むがそれらに限定されない、様々な因子に基づいて変動する。臨床および薬理学分野の当業者は、日常的な実験により、すなわち、医薬組成物の投与に対する対象の反応をモニタリングし、それに応じて投薬量を調整することにより、治療有効量を決定することができる。追加のガイダンスについては、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，２０１２、およびＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０１１を参照されたく、その開示全体は参照によって本明細書に組み込まれる。

【0012】

「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、状態に関して本明細書において使用される場合、状態を部分的または完全に緩和する、状態を防止する、状態の発生もしくは再発の可能性を低下させる、状態の進行もしくは発達を遅延させる、または病状に関連する１つ以上の症状の発達を排除、軽減もしくは遅延させることを指す。

【0013】

「対象」という用語は、本明細書において使用される場合、哺乳動物対象、好ましくはヒトを指す。ある特定の実施形態では、対象は、１型および２型糖尿病、肥満、体重過多、ＮＡＦＬＤ、および／もしくはＮＡＳＨなどの糖尿病と診断されているか、または１型および２型糖尿病、肥満、体重過多、ＮＡＦＬＤ、および／もしくはＮＡＳＨなどの糖尿病を発症するリスクが高い。「対象」および「患者」という語句は、本明細書では同義的に使用され得る。

【0014】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１類似体は、ＧＬＰ－１（７－３７）、ＧＬＰ－１（７－３６）、およびＧＬＰ－１（７－３５）からなる群から選択される。特に明記しない限り、ＧＬＰ－１およびＧＬＰ－１類似体は、Ｃ末端遊離カルボキシル基またはＣ末端アミド基を有し得る。例えば、ＧＬＰ－１類似体は、Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ（配列番号１）の配列を有する組換えヒトＧＬＰ－１（７－３６）ペプチドで有り得、この開示においてベイナグルチドと呼ばれ得る。ベイナグルチドは、Ｃ_１４９Ｈ_２２５Ｎ_３９Ｏ_４６の分子式を有し、分子量は３，２９８．７である。ベイナグルチドは、天然型のＮＨ_２が組換えペプチドのＯＨ基で置き換えられた内因性のアミド化を除く、循環型ＧＬＰ－１の活性型と本質的に同じである。ベイナグルチドは、Ｃ末端遊離カルボキシル基を含む。他の実施形態において、ＧＬＰ－１（７－３５）またはＧＬＰ－１（７－３７）は、開示された技術で使用され得る。Ｃ末端遊離カルボキシル基を有するＧＬＰ－１（７－３５）およびＣ末端遊離カルボキシル基を有するＧＬＰ－１（７－３７）の配列は以下のとおりである：
Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ（配列番号２）、および
Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ（配列番号３）。

【0015】

ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、一定または可変の投薬速度で投与され得る。ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、連続的に投与され得る。ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、約１５分以下の、約３０分以下の、約１時間以下、約２時間以下の、約３時間以下の、もしくは約４時間以下の、約５時間以下の、または約６時間以下の２回の連続投与の間の間隔で断続的に投与され得る。ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、約１０μｇ／日～約１２，０００μｇ／日、約１００μｇ／日～約４，８００μｇ／日、約３００μｇ／日～約９，０００μｇ／日、約５００μｇ／日～約８，０００μｇ／日、約１ｍｇ／日～約５ｍｇ／日、または約３ｍｇ／日～約７ｍｇ／日の１日投与量で投与され得る。ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、約１μｇ／時～約５００μｇ／時、約２μｇ／時から約４００μｇ／時、約３μｇ／時～約２００μｇ／時、約４μｇ／時～約３００μｇ／時、約５μｇ／時～約１００μｇ／時、約１０μｇ／時～約８０μｇ／時、または約１２．５μｇ／時～約５０μｇ／時の１時間ごとの投与速度で投与され得る。

【0016】

ある特定の実施形態では、第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、食事と一緒に投与され得る。ある特定の実施形態では、第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、食前約４５分から食後約４５分まで、食前約３０分から食後約３０分まで、食前約１５分から食後約１５分まで、食前約１０分から食後約１０分まで、または食前約５分から食後約５分までの時間範囲内で投与され得る。ある特定の実施形態では、第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体は、食前または食後の約０．５分～約３０分、約１分～約１５分、約２分～約１０分、約３分～約７分、または約５分に投与される。第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の投薬量は、各投与について同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の１回の投与は、約１０μｇ～約５００μｇ、約５０μｇ～約３００μｇ、または約１００μｇ～約２００μｇであり得る。

【0017】

いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の１日総投薬量は、約４０μｇ～約１４，０００μｇ、約４０μｇ～約１３，５００μｇ、約５０μｇ～約１４，０００μｇ、約５０μｇ～約１３，５００μｇ、約４０μｇ～約１２，０３０μｇ、約５０μｇ～約１２，０４０μｇ、約２，０１０μｇ～約１４，０００μｇ、約１，５１０μｇ～約１３，５００μｇ、約２５０μｇ～約６，０００μｇ、約２５０μｇ～約５，７００μｇ、約３００μｇ～約６，０００μｇ、約３００μｇ～約５，７００μｇ、約４８０μｇ～約７００μｇ、約４８０μｇ～約６００μｇ、約５４０μｇ～約７００μｇ、または約５４０μｇ～約６００μｇであり得る。ある特定の実施形態では、第１の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体の１日総投薬量、および第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体の１日総投薬量は、約１～約１０：６、約１：１２～約１：１．５、約３．２～約４、約１：９～約１：２、約１６：３～約２４、約１：２，０００～約６、約１：３～約４００、約１：１，５００～約１：４、約３００～約４：５、約１：２、約１：１、約２：１、約４：１、約３：１、約６：１、約１２：１、約２４：１、約４８：１、約９６：１、約１：９６、約１：４８、約１：３２、約１：２４、約１：１２、約１：６、約１：３、または約１：４の比（第１の有効量／日：第２の有効量／日）を有し得る。

【0018】

ある特定の実施形態では、１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）は、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の１つ以上の投与と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）の投与前、投与中、または投与後に投与され得る。いくつかの実施形態では、第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）の投与とＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））との間の間隔は、約１分～約３０分、約５分～約２５分、約１０～約２０分、または約１５分であり得る。

【0019】

いくつかの実施形態では、１つ以上の第３の有効成分は、インスリンおよび／またはインスリン類似体を含む。ある特定の実施形態では、インスリン類似体は、超速効型インスリン（例えば、インスリンリスプロ、インスリンアスパート、インスリングルリシン）および長時間作用型インスリン（例えば、インスリングラルギン、インスリンデグルデク、およびインスリンデテミル）からなる群から選択される。

【0020】

有効量（Ｕ）のインスリンおよび／またはインスリン類似体と有効量（ｍｇ）のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体とは、約１０：１および約８００：１、約３０：１～約５００：１、約５０：１～約２５０：１、約７０：１～約２２０：１、または約１００：１～約２００：１の比で、例えば、約１０：１、約２０：１、約３０：１、約４０：１、約５０：１、約６０：１、約６０：１、約７０：１、約８０：１、約９０：１、約１００：１、約１５０：１、約２００：１、約２５０：１、約３００：１、約３５０：１、約４００：１、約４５０：１、約５００：１、約５５０：１、約６００：１、約６５０：１、約７００：１、約７５０：１、または約８００：１の比で組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、インスリン類似体（例えば、インスリングラルギン）は、約２Ｕ／日～約１００Ｕ／日、約６Ｕ／日～約６０Ｕ／日、約１２Ｕ／日～約４０Ｕ／日、約２０Ｕ／日～約３０Ｕ／日、または約１５Ｕ／日の範囲で投与される。

【0021】

いくつかの実施形態では、１つ以上の第３の有効成分は、メトホルミンを含む。いくつかの実施形態では、メトホルミンは、約５０ｍｇ／日～約３，０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日～約２５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ／日～約２０００ｍｇ／日、約１，０００ｍｇ／日～約１，５００ｍｇ／日、または約１，０００ｍｇ／日～約２，０００ｍｇ／日の範囲で投与される。

【0022】

いくつかの実施形態では、１つ以上の第３の有効成分は、メトホルミンと、インスリン、およびインスリン類似体からなる群から選択される１つ以上の有効成分との両方を含む。

【0023】

ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の１つ以上の投与と組み合わせて投与される複数の第３の有効成分がある場合（併用投与）、複数の第３の有効成分のうちの１つ以上は、同じまたは異なる投与量で各併用投与において投与され得る。

【0024】

ある特定の実施形態では、投薬レジメンは、第１の有効量のＧＬＰ－１（７－３６）（例えば、ベイナグルチド）を対象に投与することと、第２の有効量のＧＬＰ－１（７－３６）（例えば、ベイナグルチド）を食事一緒に対象に投与することと、を含み、第１の有効量のＧＬＰ－１（７－３６）（例えば、ベイナグルチド）が、約０．１ｍｇ～約４．８ｍｇの１日の投与量で投与され、第２の有効量のＧＬＰ－１（７－３６）（例えば、ベイナグルチド）が、１回の投与当たり約０．０２ｍｇ～約０．３ｍｇの投与量で、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回で投与される。第１の有効量のＧＬＰ－１（７－３６）（例えば、ベイナグルチド）は、連続的または断続的に投与され得る。例えば、第１の有効量のＧＬＰ－１（７－３６）（例えば、ベイナグルチド）は、約０．００３ｍｇ／時～約０．２ｍｇ／時の一定または可変の速度で、連続的または断続的に、約１５分以下の、約３０分以下の、約１時間以下の、約２時間以下の、約３時間以下の、もしくは約４時間以下の、約５時間以下の、または約６時間以下の２回の連続的な投与の間の間隔で投与され得る。

【0025】

１）ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））ならびに２）１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）のいずれかまたは両方に加えて、本明細書に開示される薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、および／または組成物の所望のｐＨ範囲維持するための緩衝液（例えば、ヒスチジン－塩酸（ヒスチジン－ＨＣｌ）、クエン酸ナトリウム－クエン酸、リン酸一水素二ナトリウム－クエン酸、ＮａＯＨ－クエン酸、酢酸ナトリウム－酢酸（ＮａＡＣ－ＨＡＣ）、コハク酸塩－コハク酸、乳酸塩－乳酸、グルタミン酸塩－グルタミン酸、リンゴ酸－リンゴ酸、安息香酸塩－安息香酸、酒石酸塩－酒石酸、またはグリシン－塩酸（Ｇｌｙ－ＨＣｌ）、またはそれらの任意お組み合わせ）塩を含有し得る。薬学的組成物のための追加の成分は、保存剤（例えば、フェノール、ベンジルアルコール、メチルｐ－ヒドロキシベンゾエート、エチルｐ－ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ－ヒドロキシベンゾエート、ブチルｐ－ヒドロキシベンゾエート、クロロブタノール、２－フェノキシエタノール、２－フェネチルアルコール、塩化ベンザルコニウム（臭化物）、メルチオレートまたはそれらの任意の組み合わせ）、等張剤（ポリオール、塩化ナトリウム、糖またはそれらの任意の組み合わせ；ここで、ポリオールは、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせであり、糖はスクロース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、グルコースまたはそれらの任意の組み合わせである）、および溶解促進剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ８０、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ１８８、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８、Ｂｒｉｊ３５、デキストラン－２０、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ２０００、プロピレングリコールまたはそれらの任意の組み合わせ）を含み得る。

【0026】

薬学的組成物は、特定の投与経路に適して製剤化される。例えば、薬学的組成物は、皮下もしくは静脈内に注射することができ、または注入もしくは経口投与によって投与することができる。いくつかの実施形態では、１）ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））と２）１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）の両方は、同時投与用の単一組成物に製剤化される。いくつかの実施形態では、１）ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））ならびに２）１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）は、１）ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体ならびに２）１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）の異なる用量または比が同時または連続投与に組み合わせることができるように２つの別個の組成物に製剤化される。例えば、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））は、１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）の投与前、投与中、または投与後に投与され得る。別の例では、１）第２の有効量のＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））ならびに２）１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）は、様々な組み合わせで、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回送達され得る。例えば、１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）の１回の投与の後に、ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の１回以上の投与が続き、逆もまた同様である。１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）またはＧＬＰ－１（および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の複数回投与が実施される場合、毎回同じ用量を対象に投与する必要はない。第１の用量の１）ＧＬＰ－１および／もしくはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））ならびに／または２）１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）を投与し、次いで、第１の用量に応答する患者の血糖レベルに応じて、その後の用量をより高くまたはより低く調整するか、または１）ＧＬＰ－１および／もしくはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））ならびに２）１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）のいずれかまたは両方の用量をスキップすることも可能である。

【0027】

また開示されるのは、１）ＧＬＰ－１および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））と、２）１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）と、３）これらの使用説明書と、を含むキットである。ＧＬＰ－１（および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））および１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）は、単一組成物または２つの別個の組成物に含まれてもよい。ＧＬＰ－１（および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））および１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）が２つの別個の組成物で提供される場合、これらは、様々な組み合わせで同時にまたは連続的に投与されてもよい。例えば、説明書は、ＧＬＰ－１（および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））と１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）のどちらを、最初に、どの用量で投与されるか、それぞれのどれほどの用量が１日に投与されるか、ならびに必要に応じて、ユーザーが、初期血糖値および初回投与に応答した血糖値に基づいて、送達用量の最適な組み合わせを選択することができるように、１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）の１回の投与後に、ＧＬＰ－１（および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））の１回以上の投与が続くべきであるか、その逆も同様であるべきかを提供するであろう。この目的のために、ＧＬＰ－１（および／またはＧＬＰ－１類似体（例えば、ベイナグルチドなどのＧＬＰ－１（７－３６））と１つ以上の第３の有効成分（例えば、インスリンおよび／またはインスリン類似体および／またはメトホルミン）とは、ユーザーがそれぞれの２つ以上を組み合わせて増量した所望の投与量を達成することができるように、小容量で提供され得る。

【0028】

以下の実施例は、請求される発明および本明細書に記載の実施形態をより良く例示するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特定の材料が言及される場合、それは単に例示を目的としており、本発明を限定することを意図しない。当業者には、本発明の範囲から逸脱することなく様々な等価物、変更、および修正が実現され得ることが明らかであり、そのような等価の実施形態は本明細書に含まれることが理解されるであろう。さらに、本開示で引用されるすべての参考文献は、本明細書に完全に記載されているかのように、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0029】

実施例１：２型糖尿病患者におけるメトホルミンの経口投与と組み合わせたベイナグルチドの皮下投与の有効性
この実施例は、２型糖尿病患者におけるメトホルミンの経口投与と組み合わせた食前のベイナグルチドの皮下投与の治療効果を実証する。

【0030】

患者の適格基準
選択基準（ある場合）は次のとおりである：世界保健機関の２型糖尿病の診断基準（ＷＨＯ、１９９９）を満たし、≧１，０００ｍｇ／日の投与量で経口メトホルミン治療を受け、治療関連の有害事象（例えば、嘔吐）なしに少なくとも３か月間安定しており、自発的にインフォームドコンセントに署名し、以下の基準：
●年齢：３０～７５歳、
●疾患経過：６か月～１０年、
●糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）：７．０％～１０．０％、を満たす２型糖尿病患者。

【0031】

除外基準（ある場合）は次のとおりである：１型糖尿病の患者であること、妊娠中の女性と授乳中の母親であること、収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇおよび／または拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇであること、インスリン療法中または重度の急性慢性合併症を伴うこと、前庭、血液、および心臓の病気を有していること、肝臓および腎臓の機能障害を有していること（正常値上限の２倍を超えるトランスアミナーゼまたはＣｒ＞１３３μｍｏｌ／Ｌ）、胃腸疾患があるか、または最近グルコース代謝に影響を与える薬を投与されたこと、精神障害のために異常な判断をして、協力できないこと。

【0032】

方法
無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、メトホルミン単剤療法で治療された２型糖尿病の４２人の患者を、無作為に治療群と対照群に、各群に２１人の患者を含むように分けた。すべての患者は、元の投与量でメトホルミン（グルコファージ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから購入）を投与された。２００μｇのベイナグルチド（Ｂｅｎｅｍａｅから、治療群）またはプラセボ（Ｂｅｎｅｍａｅ、対照群）を、３回の食事のそれぞれの前に１回皮下注射によって患者に投与し（６００μｇ／日）、１２週間の治療後に追跡調査した。

【0033】

有効性指標
糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）、空腹時血糖、食後２時間血糖、ＢＭＩ、およびその他の有効性指標を測定した。

【0034】

１２週間の治療後の結果
治療群のＨｂＡ１ｃは１．１７％減少した（治療前７．９７％、治療後６．８％）（Ｐ＜０．０１）。空腹時血糖は１．９８ミリモル／Ｌ減少し（治療前９．４３ミリモル／Ｌ、治療後７．４５ミリモル／Ｌ）、食後血糖は４．１８ミリモル／Ｌ減少した（治療前１５．２ミリモル／Ｌ、治療後１１．０２ミリモル）（Ｐ＜０．０１）。

【0035】

治療群における治療後のＨｂＡ１ｃと空腹時血糖の両方は、治療前の指標と比較して有意な減少を示し、対照群と比較してさらに有意な減少を示した（Ｐ＜０．０５）。

【0036】

治療群と対照群の両方でＢＭＩの有意な減少が見られたが（Ｐ＜０．０５）、２つの群の間に統計的差異はなかった（Ｐ＞０．０５）。

【0037】

実施例２：２型糖尿病の肥満／体重過多の患者におけるベイナグルチドの連続皮下投与の有効性
この実施例は、２型糖尿病の肥満および体重過多の患者におけるベイナグルチド投薬レジメンの実施形態の効果を実証する。

【0038】

ベイナグルチド投薬レジメンには、１）皮下ポンプを介した１２．５μｇ／時（３００μｇ／日）のベイナグルチドの連続皮下投与、２）１日３回の食事の各々の５分前に１００μｇの用量でのベイナグルチドの１回皮下投与、ならびに３）インスリングラルギンおよび／またはメトホルミンの任意選択の投与が含まれた。

【0039】

治療を受けた患者は、２型糖尿病の短期間の疾患経過にいて肥満／体重過多であった。２人の患者は女性であり、４人の患者は男性であった。患者は３０～５５歳で、０～５年の疾患経過を示し、糖化ヘモグロビンは９％～１２％であり、ＢＭＩは２６～３０ｋｇ／ｍ^２であった。

【0040】

３人の患者は、ベイナグルチドの単剤療法で治療された。３人の患者は、ベイナグルチドと１つまたは２つの第３の有効成分（メトホルミン、またはメトホルミンとグラルギン）との併用療法で治療された。糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）および体重を測定した。

【0041】

患者は、本明細書に記載のベイナグルチド投薬レジメン、単独で、または１つ以上の第３の有効成分と組み合わせて治療された。一部の患者は、バイナグルチド治療を開始する直前の１週間、インスリン（１日投与量０．５ｕ／ｋｇ）ポンプ治療単独またはメトホルミン（０．５ｇ ｔｉｄ（１日３回））との併用で治療された。治療を受けた患者は、本明細書に記載された治療後に、有意な体重減少および／またはＨｂＡ１ｃの減少を示した。

【0042】

【表1】

【0043】

１．投薬レジメンによるベイナグルチド単剤療法で治療された患者
３人の患者（患者１、５、および６）は、本明細書に記載の投薬レジメンに従って、ベイナグルチド単剤療法で治療された。

【0044】

１．１．患者１
患者１は５３歳の女性の肥満の２型糖尿病患者で、高脂血症および脂肪肝を有していた。治療前に、患者は、９．４％のＨｂＡ１ｃ値、および６１ｋｇの体重を有していた。

【0045】

患者は、アトルバスタチンカルシウム（２０ｍｇ ｑｎ（毎晩））、アスピリン腸溶性コーティング錠（１００ｍｇ ｑｄ（毎日））、メトホルミン（グルコファージ、０．５ｇ ｔｉｄ）と組み合わせたインスリンポンプ治療（インスリン０．５ｕ／ｋｇ）で１週間治療され、その後、１か月間のバイナグルチド単剤療法を受けた。

【0046】

１．２．患者５
患者５は、４２歳の女性の肥満の２型糖尿病患者であった。治療前に、患者は、７．３％のＨｂＡ１ｃ値、および８０ｋｇの体重を有していた。

【0047】

患者は、ベイナグルチドの単剤療法で１か月間治療された。

【0048】

１．３．患者６
患者６は、３４歳の女性の肥満の２型糖尿病患者で、高脂血症、高尿酸血症、および異常肝機能を有していた。治療前に、患者は、９．７％のＨｂＡ１ｃ値、および８５ｋｇの体重を有していた。

【0049】

患者はインスリンポンプ治療（０．５Ｕ／ｋｇ）で１週間治療され、続いてバイナグルチド単剤療法（０．６ｍｇ／日）で１か月治療された。

【0050】

２．ベイナグルチド－メトホルミン併用療法で治療された患者
２．１．患者２
患者２は、３８歳の男性の肥満の２型糖尿病患者で、脂肪肝も有していた。治療前に、患者は、８．８％のＨｂＡ１ｃ値、および９９ｋｇの体重を有していた。

【0051】

患者は、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌｅ（４５６ｍｇ ｔｉｄ）とインスリンポンプ治療で１週間治療され、次いでベイナグルチド＋メタホルミン（０．５ｍｇ ｔｉｄ）併用療法で１か月治療された。患者の体重は、１か月の治療後に９９ｋｇから９３ｋｇに減少した。

【0052】

２．２．患者３
患者３は、３７歳の男性の肥満の２型糖尿病患者で、２型糖尿病性ケトーシス、高脂血症および脂肪肝も有していた。治療前に、患者は、１２．３％のＨｂＡ１ｃ値、および８８ｋｇの体重を有していた。

【0053】

患者は、インスリン（０．５ｕ／ｋｇ）ポンプ増感剤低血糖治療で１週間治療され、次いでベイナグルチド＋メタホルミン（０．５ｇ ｔｉｄ）併用療法で１か月間治療された。患者の体重は、８８ｋｇから８３ｋｇに減少した。

【0054】

３．ベイナグルチド－メトホルミン併用療法で治療された患者
３．１．患者４
患者４は、３６歳の男性の肥満の２型糖尿病患者で、高脂血症および糖尿病性網膜症を有していた。治療前に、患者は、９．３％のＨｂＡ１ｃ値、および８０ｋｇの体重を有していた。

【0055】

患者は、インスリン（０．５ｕ／ｋｇ）ポンプ増感剤低血糖治療で１週間治療され、次いでベイナグルチド＋インスリングラルギン（就寝前１６単位ｓｃ）－メタホルミン（０．５ｇ ｔｉｄ）併用療法で１か月間治療された。

【0056】

この実施例のベイナグルチド投薬レジメン（連続的、３００μｇ／日；食事前に１００μｇ ｔｉｄ）の単独で、または第３の有効成分（例えば、メトホルミン、またはメトホルミンとインスリングラルギン）と組み合わせてのいずれかで治療された患者は、１か月の治療過程でＨｂＡ１ｃの減少および／または体重の減少を達成した。

【配列表】

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【国際調査報告】