特表 2023-518818 ＦＧＦＲ３に標的化されたラジオイムノコンジュゲートおよびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-08

(54)【発明の名称】ＦＧＦＲ３に標的化されたラジオイムノコンジュゲートおよびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/555 20060101AFI20230426BHJP

   C07D 257/08 20060101ALI20230426BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20230426BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20230426BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230426BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20230426BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20230426BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230426BHJP

【ＦＩ】

A61K31/555

C07D257/08 CSP

A61K47/60

A61K47/68

A61P35/00

A61P35/02

A61K9/08

C07K16/28 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022557117

(86)(22)【出願日】2021-03-23

(85)【翻訳文提出日】2022-11-18

(86)【国際出願番号】 US2021023755

(87)【国際公開番号】W WO2021195131

(87)【国際公開日】2021-09-30

(31)【優先権主張番号】62/993,622

(32)【優先日】2020-03-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519210572

【氏名又は名称】フュージョン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｆｕｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．

【住所又は居所原語表記】２７０ Ｌｏｎｇｗｏｏｄ Ｒｏａｄ Ｓｏｕｔｈ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ Ｌ８Ｐ ０Ａ６，Ｃａｎａｄａ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】シュワビッシュ， マーク

(72)【発明者】

【氏名】グリンシュタイン， ナタリー

(72)【発明者】

【氏名】ブラク， エリック スティーブン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076AA95

4C076BB01

4C076BB11

4C076BB13

4C076BB14

4C076BB16

4C076CC41

4C076EE23

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF11

4C076FF34

4C076FF68

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086DA31

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA16

4C086MA55

4C086MA65

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA50

4H045BA52

4H045CA40

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

4H045GA21

(57)【要約】

キレート部分またはその金属錯体、リンカー、およびＦＧＦＲ３標的化部分を含むラジオイムノコンジュゲート。そのようなラジオイムノコンジュゲートの医薬組成物およびそのような医薬組成物を使用して状態、例えばがんを処置する方法。本開示は、ＦＧＦＲ３（例えば、野生型および／または変異体ＦＧＦＲ３を含むヒトＦＧＦＲ３）を標的化するラジオイムノコンジュゲート、その医薬組成物、およびそのような医薬組成物を使用してがんを処置する方法に関する。ある特定の実施形態では、提供されるラジオイムノコンジュゲートは、一部の現在公知の放射線治療薬と比較して増加した排泄速度（例えば、哺乳動物に投与後）を示すが、なおも治療有効性を維持している。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造：
Ａ－Ｌ－Ｂ
式Ｉ－ａ
を含むラジオイムノコンジュゲートであって、
式中、Ａが、キレート部分またはその金属錯体であり、
式中、Ｂが、ＦＧＦＲ３標的化部分であり、および
式中、Ｌが、リンカーである、
ラジオイムノコンジュゲート。

【請求項2】

Ａが、キレート部分の金属錯体である、請求項１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項3】

前記金属錯体が、放射性核種を含む、請求項２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項4】

前記放射性核種が、アルファ放射体である、請求項３に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項5】

前記放射性核種が、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）、およびテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）、またはその子孫核種からなる群より選択されるアルファ放射体である、請求項４に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項6】

前記放射性核種が、^２２５Ａｃまたはその子孫核種である、請求項５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項7】

Ｌが、式Ｉ－ｂ：
Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ
式Ｉ－ｂ
内に示される構造－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－を有し、
式中、
Ａが、キレート部分またはその金属錯体であり；
Ｂが、ＦＧＦＲ３標的化部分であり；
Ｌ^１が、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
ｎが、１～５の間（両端を含む）であり；および
各Ｌ^２が、独立して以下の構造：
（－Ｘ^１－Ｌ^３－Ｚ^１－）
式ＩＩＩ
を有し、式中、
Ｘ^１が、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ^１）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ^１）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ^１）、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ（ＮＲ^１）、－ＣＨ_２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ^１）、－ＣＨ_２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ^１）、Ｏ、またはＮＲ^１であり；および各Ｒ^１が、独立してＨ、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルが、オキソ（＝Ｏ）、ヘテロアリール、またはその組合せによって置換されていてもよく；
Ｌ^３が、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルであり；ならびに
Ｚ^１が、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ^１であり、式中Ｒ^１が、水素または必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルもしくはピロリジン－２，５－ジオンである、
請求項１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項8】

Ｌ^３が、Ｃ_５～Ｃ_２０ポリエチレングリコールである、請求項７に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項9】

以下の構造：

【化12】

を含み、
式中、ＢがＦＧＦＲ３標的化部分である、
請求項７に記載のラジオイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも１００ｋＤａのサイズである、請求項１～９のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項11】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも１５０ｋＤａのサイズである、請求項１０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項12】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも２００ｋＤａのサイズである、請求項１１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項13】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも２５０ｋＤａのサイズである、請求項１２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項14】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも３００ｋＤａのサイズである、請求項１３に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項15】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、ヒトＦＧＦＲ３に結合することが可能である、請求項１～１４のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項16】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、野生型ＦＧＦＲ３に結合することが可能である、請求項１～１５のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項17】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、変異体ＦＧＦＲ３に結合することが可能である、請求項１～１５のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項18】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、野生型および変異体ＦＧＦＲ３の両方に結合することが可能である、請求項１７のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項19】

前記変異体ＦＧＦＲ３が点変異を含む、請求項１７または１８に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項20】

前記点変異が、がんに関連する、請求項１９に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項21】

前記点変異体が、ＦＧＦＲ３^{Ｙ３７５Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｒ２４８Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｓ２４９Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｇ３７２Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｅ}、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｑ}、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｍ}、およびその組合せからなる群より選択される、請求項２０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項22】

前記変異体ＦＧＦＲ３が、ＦＧＦＲ３融合を含む、請求項１６～２１のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項23】

前記ＦＧＦＲ３融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＣＡＭＫ２Ａ、ＦＧＦＲ３－ＪＡＫＭＯＰ１、ＦＧＦＲ３－ＴＮＩＰ２、ＦＧＦＲ３－ＷＨＳＣ１、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、およびその組合せからなる群より選択される、請求項２２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項24】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項25】

前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト化されている、請求項２４に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項26】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項２４または２５のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項27】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む、請求項２６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項28】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも３つのＣＤＲを含む、請求項２７に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項29】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも４つのＣＤＲを含む、請求項２８に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項30】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも５つのＣＤＲを含む、請求項２９に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項31】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む、請求項３０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項32】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項２４または２５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項33】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項34】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３２または３３に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項35】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３４に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項36】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項37】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項38】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項２７～３７のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項39】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３８に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項40】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３９に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項41】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項４０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項42】

前記抗体がＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）である、請求項４１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項43】

前記ラジオイムノコンジュゲートまたはその組成物の哺乳動物への投与後、腸経路、腎経路、または両方の経路により排泄された放射線の割合が、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって同じ経路（複数可）により排泄された放射線の割合より少なくとも２倍高い、請求項１～４２のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項44】

前記ラジオイムノコンジュゲートまたはその組成物の哺乳動物への投与後、腸経路、腎経路、または両方の経路により排泄された放射線の割合が、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって同じ経路（複数可）により排泄された放射線の割合より少なくとも３倍高い、請求項４３に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項45】

Ａ－Ｌ－が、以下：

【化13-1】

【化13-2】

からなる群より選択される化合物の金属錯体である、請求項１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項46】

Ａ－Ｌ－が、以下：

【化14】

の金属錯体である、請求項４５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項47】

前記金属錯体が放射性核種を含む、請求項４６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項48】

前記放射性核種がアルファ放射体である、請求項４７に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項49】

前記放射性核種が、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）、およびテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）、またはその子孫核種からなる群より選択されるアルファ放射体である、請求項４８に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項50】

前記放射性核種が、^２２５Ａｃまたはその子孫核種である、請求項４９に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項51】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項５０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項52】

前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト化されている、請求項５１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項53】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項５２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項54】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項５２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項55】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項５４に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項56】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）またはその抗原結合性断片である、請求項５５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項57】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）である、請求項５６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項58】

以下の構造：

【化15】

を含み、式中

【化16】

がＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）であり、式中、上記で示される抗体に結合したアミン基ＮＨ－が、前記抗体の一部であるリシン単位に由来する、請求項４６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項59】

請求項１～５８のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項60】

がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項61】

前記対象が哺乳動物である、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記哺乳動物がヒトである、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記がんが固形腫瘍がんである、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記固形腫瘍がんが、副腎皮質癌、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜腺癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、神経芽腫、神経内分泌がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺腺様嚢胞がん、または精母細胞性セミノーマである、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記固形腫瘍がんが膀胱がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記固形腫瘍がんが神経膠腫である、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

前記固形腫瘍がんが神経芽腫である、請求項６４に記載の方法。

【請求項68】

前記固形腫瘍がんが膵臓がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項69】

前記固形腫瘍がんが乳がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項70】

前記固形腫瘍がんが頭頸部がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項71】

前記固形腫瘍がんが肝臓がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項72】

前記固形腫瘍がんが肺がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項73】

前記がんが非固形腫瘍がんである、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記がんが、液性がんまたは血液がんである、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記がんが骨髄腫である、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記骨髄腫が多発性骨髄腫である、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記がんが白血病である、請求項７４に記載の方法。

【請求項78】

前記がんがリンパ腫である、請求項７４に記載の方法。

【請求項79】

前記医薬組成物が全身投与される、請求項６０～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記医薬組成物が非経口投与される、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記医薬組成物が動脈内投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項83】

前記医薬組成物が腹腔内投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項84】

前記医薬組成物が皮下投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項85】

前記医薬組成物が皮内投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項86】

前記医薬組成物が腸投与される、請求項７９に記載の方法。

【請求項87】

前記医薬組成物が経消化管投与される、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記医薬組成物が経口投与される、請求項８６に記載の方法。

【請求項89】

前記医薬組成物が局所投与される、請求項６０～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記医薬組成物が、腫瘍周囲注射によって投与される、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記医薬組成物が、腫瘍内注射によって投与される、請求項８９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、その内容全体が全ての目的に関して参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年３月２３日に出願された米国特許仮出願第６２／９９３，６２２号の優先権を主張する。

【0002】

配列表
本明細書は、配列表（２０２１年３月２３日に「ＦＰＩ＿０１２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」という名称のテキストファイル（．ｔｘｔ ｆｉｌｅ）として電子提出されている）を参照する。テキストファイルは、２０２１年３月２２日に作成され、サイズは８ｋｂである。配列表の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

背景
線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）およびその受容体（ＦＧＦＲ）は、胚発生、組織の恒常性、および代謝において重要な役割を果たす。ヒトでは、２２種のＦＧＦ（ＦＧＦ１～１４、ＦＧＦ１６～２３）、およびチロシンキナーゼドメインを有する４種のＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲ１～４）が存在する。ＦＧＦＲは、２個または３個の免疫グロブリン様ドメイン（ＩｇＤｌ～３）を有する細胞外リガンド結合領域、１回膜貫通領域、および細胞質スプリットチロシンキナーゼドメインからなる。ＦＧＦおよびそのコグネート受容体は、増殖、分化、遊走、および生存を含む広範囲の細胞プロセスを状況依存的に調節する。ＦＧＦＲは、しばしば構成的活性化を付与する変異により、多くのがんの型において過剰発現されている。

【0004】

異常に活性化されたＦＧＦＲは、特定のヒト悪性疾患に関係している。例えば、ｔ（４；１４）（ｐｌ６．３；ｑ３２）染色体転座は、多発性骨髄腫患者の約１５～２０％に起こり、ＦＧＦＲ３の過剰発現をもたらし、より短い全生存に相関する。ＦＧＦＲ３は、培養下の骨髄腫細胞系への化学療法抵抗性の付与に関係しており、ｔ（４；１４）＋患者の従来の化学療法に対する不良な臨床応答と一貫する。変異によって活性化されたＦＧＦＲ３の過剰発現は、造血細胞および線維芽細胞、トランスジェニックマウスモデル、ならびにマウス骨髄移植モデルにおいて発癌性形質転換を誘導するために十分である。ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３（トランスフォーミング酸性コイルドコイル（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ａｃｉｄｉｃ ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ）３）発癌性融合もまた、神経膠芽腫のサブセットおよび他のがんにおいて観察されており、初期のデータは、そのような腫瘍が、ＦＧＦＲ阻害に対して感受性であり得ることを示唆している。加えて、ＦＧＦＲ３を活性化するゲノム変更は、転移性膀胱尿路上皮癌を含む膀胱がんにおいて頻繁に起こる。

【0005】

このように、ＦＧＦＲ３は、がんの潜在的治療標的であると提唱されている。ＦＧＦＲを標的化するいくつかの低分子阻害剤は、培養およびマウスモデルにおいてＦＧＦＲ３陽性骨髄腫細胞に対する細胞傷害を実証している。しかし、これらの低分子は、ＦＧＦＲ３に関して選択的ではなく、ある特定の他のキナーゼに対しても阻害活性を示す。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

このように、ＦＧＦＲ３を標的化することができる改善された治療薬（例えば、がん治療薬）がなおも必要である。

【0007】

概要
本開示は、ＦＧＦＲ３（例えば、野生型および／または変異体ＦＧＦＲ３を含むヒトＦＧＦＲ３）を標的化するラジオイムノコンジュゲート、その医薬組成物、およびそのような医薬組成物を使用してがんを処置する方法に関する。ある特定の実施形態では、提供されるラジオイムノコンジュゲートは、一部の現在公知の放射線治療薬と比較して増加した排泄速度（例えば、哺乳動物に投与後）を示すが、なおも治療有効性を維持している。一部の実施形態では、より速い排泄は、ラジオイムノコンジュゲートが対象に留まる期間を制限することによって、オフターゲット毒性を制限し得る。このように、一部の実施形態では、提供されるイムノコンジュゲートは、低減されたオフターゲット毒性を示す。

【0008】

ある特定の実施形態では、以下の構造：
Ａ－Ｌ－Ｂ
（式Ｉ－ａ）
を含み、
式中、Ａが、キレート部分またはその金属錯体であり、Ｂが、ＦＧＦＲ３標的化部分であり、およびＬがリンカーである、
ラジオイムノコンジュゲートが提供される。

【0009】

一部の実施形態では、Ａは、キレート部分の金属錯体である。一部のそのような実施形態では、金属錯体は放射性核種を含む。一部の実施形態では、放射性核種は、アルファ放射体、例えばアスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）、およびテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）、またはその子孫核種（ｐｒｏｇｅｎｙ）からなる群より選択されるアルファ放射体である。一部の実施形態では、放射性核種は、^２２５Ａｃまたはその子孫核種である。

【0010】

一部の実施形態では、Ｌは、式Ｉ－ｂ：
Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ
式Ｉ－ｂ
内に示される構造－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－を有し、
式中：
Ａは、キレート部分またはその金属錯体であり；
Ｂは、ＦＧＦＲ３標的化部分であり；
Ｌ^１は、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
ｎは、１～５の間（両端を含む）であり；および
各Ｌ^２は、独立して以下の構造：
（－Ｘ^１－Ｌ^３－Ｚ^１－）
式ＩＩＩ
を有し、式中：
Ｘ^１は、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ^１）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ^１）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ^１）、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ（ＮＲ^１）、－ＣＨ_２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ^１）、－ＣＨ_２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ^１）、Ｏ、またはＮＲ^１であり；および各Ｒ^１は、独立してＨ、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルが、オキソ（＝Ｏ）、ヘテロアリール、またはその組合せによって置換されていてもよく；
Ｌ^３は、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルであり；ならびに
Ｚ^１は、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ^１であり、式中Ｒ^１は、水素、または必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはピロリジン－２，５－ジオンである。

【0011】

一部の実施形態では、Ｌ^３は、Ｃ_５～Ｃ_２０ポリエチレングリコールである。

【0012】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩は、以下の構造：

【化1】

を含み、
式中、ＢはＦＧＦＲ３標的化部分である。

【0013】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３標的化部分は、少なくとも１００ｋＤａのサイズ、例えば、少なくとも１５０ｋＤａのサイズ、少なくとも２００ｋＤａのサイズ、少なくとも２５０ｋＤａのサイズ、または少なくとも３００ｋＤａのサイズである。

【0014】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３標的化部分は、ヒトＦＧＦＲ３に結合することが可能である。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３標的化部分は、野生型ＦＧＦＲ３に結合することが可能である。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３標的化部分は、変異体ＦＧＦＲ３に結合することが可能である。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３標的化部分は、野生型および変異体ＦＧＦＲ３の両方に結合することが可能である。

【0015】

一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、点変異を含み、例えば点変異はがんに関連する。一部の実施形態では、点変異体は、ＦＧＦＲ３Ｙ３７５Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｒ２４８Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｓ２４９Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｇ３７２Ｃ、ＦＧＦＲ３Ｋ６５２Ｅ、ＦＧＦＲ３Ｋ６５２Ｑ、ＦＧＦＲ３Ｋ６５２Ｍ、およびその組合せからなる群より選択される。

【0016】

一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、ＦＧＦＲ３融合を含む。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３融合は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＣＡＭＫ２Ａ、ＦＧＦＲ３－ＪＡＫＭＯＰ１、ＦＧＦＲ３－ＴＮＩＰ２、ＦＧＦＲ３－ＷＨＳＣ１、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、およびその組合せからなる群より選択される。

【0017】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３標的化部分は、抗体またはその抗原結合性断片、例えばヒト化抗体またはその抗原結合性断片を含む。

【0018】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。

【0019】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む。

【0020】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも３つのＣＤＲを含む。

【0021】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも４つのＣＤＲを含む。

【0022】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも５つのＣＤＲを含む。

【0023】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む。

【0024】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。

【0025】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。

【0026】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。

【0027】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む。

【0028】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む。

【0029】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む。

【0030】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。

【0031】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。

【0032】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。

【0033】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；および（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0034】

一部の実施形態では、抗体は、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ（ｖｏｆａｔａｍａｂ））である。

【0035】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートまたはその組成物を哺乳動物に投与後、腸経路、腎経路、または両方の経路により排泄された放射線の割合は、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって同じ経路（複数可）により排泄された放射線の割合より少なくとも２倍高い。

【0036】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートまたはその組成物を哺乳動物に投与後、腸経路、腎経路、または両方の経路により排泄された放射線の割合は、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって同じ経路（複数可）により排泄された放射線の割合より少なくとも３倍高い。

【0037】

一部の実施形態では、Ａ－Ｌ－は、以下：

【化2-1】

【化2-2】

からなる群より選択される化合物の金属錯体である。

【0038】

一部の実施形態では、Ａ－Ｌ－は、以下：

【化3】

の金属錯体である。

【0039】

一部の実施形態では、Ａ－Ｌ－は、以下：

【化4】

の金属錯体であり、金属錯体は、放射性核種、例えばアルファ放射体（例えば、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）、およびテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）、またはその子孫核種）を含む。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３標的化部分は、抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片）である。

【0040】

一部の実施形態では、Ａ－Ｌ－は、以下：

【化5】

の金属錯体であり、金属錯体は、^２２５Ａｃまたはその子孫核種を含み、ＦＧＦＲ３標的化部分は、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）またはその抗原結合性断片である。一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３標的化部分は、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）である。

【0041】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートは以下の構造：

【化6】

を含み、
式中、

【化7】

は、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）であり、上記で示される抗体に結合したアミン基ＮＨ－は、抗体の一部であるリシン単位に由来する。

【0042】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるラジオイムノコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

【0043】

ある特定の実施形態では、がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書に記載されるラジオイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0044】

一部の実施形態では、対象は哺乳動物、例えばヒトである。

【0045】

一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは、副腎皮質癌、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ）、結腸直腸がん、子宮内膜腺癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、神経芽腫、神経内分泌がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺腺様嚢胞がん、または精母細胞性セミノーマ（ｓｐｅｒｍａｔｏｃｙｔｉｃ ｓｅｍｉｎｏｍａ）である。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは膀胱がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは神経膠腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは神経芽腫である。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは膵臓がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは乳がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは頭頸部がんである。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは肝臓がん（ｌｉｖｅ ｃａｎｃｅｒ）である。一部の実施形態では、固形腫瘍がんは肺がんである。

【0046】

一部の実施形態では、がんは、非固形腫瘍がんである。一部の実施形態では、がんは、液性がんまたは血液がん、例えば、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、白血病、またはリンパ腫である。

【0047】

一部の実施形態では、医薬組成物は、全身投与される。例えば、一部の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、または皮内投与される。一部の実施形態では、医薬組成物は、腸投与、例えば経消化管（ｔｒａｎｓ－ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｌｙ）または経口投与される。

【0048】

一部の実施形態では、医薬組成物は、局所に、例えば腫瘍周囲注射または腫瘍内注射によって投与される。

【図面の簡単な説明】

【0049】

【図1A】図１Ａは、キレート、リンカー、および標的化部分を含むコンジュゲートの一般的構造を表す概略図である。

【0050】

【図1B】図１Ｂは、本明細書に開示される例示的なラジオイムノコンジュゲートである［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３の構造を表す概略図である。

【0051】

【図2】図２は、二官能性キレートである４－｛［１１－オキソ－１１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）ウンデシル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｂ）の合成を表す概略図である。化合物Ｂの合成を実施例２に記載する。

【0052】

【図3】図３は、二官能性キレートである４－｛［２－（２－｛２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｃ）の合成を表す概略図である。化合物Ｃの合成を実施例４に記載する。

【0053】

【図4】図４Ａ～４Ｃは、ＲＴ４（図４Ａ）、ＲＴ１１２（図４Ｂ）、およびＨｅｐＧ２（図４Ｃ）ＦＧＦＲ３陽性腫瘍細胞に対する標識されていないＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３結合の結合曲線である。実施例１６を参照されたい。

【0054】

【図5】図５は、ＲＴ４（膀胱がん）異種移植片腫瘍を有し、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を注射されたマウスにおける生体分布試験の結果を表すプロットを示す。組織１グラムあたりのパーセンテージ注射用量（％ＩＤ／ｇ）を、ｘ軸にプロットし、血液、腎臓、肝臓、肺、脾臓、皮膚、腫瘍、および尾に関して、４、２４、４８、９６、および１６８時間で示す。実施例１７を参照されたい。

【0055】

【図6A】図６Ａは、ＲＴ１１２（膀胱がん）異種移植片腫瘍を有し、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を注射されたマウスにおける生体分布試験の結果を表すプロットを示す。％ＩＤ／ｇをｘ軸にプロットし、血液、腸、腎臓および副腎、肝臓および胆嚢、肺、脾臓、皮膚、膀胱、尿、および腫瘍に関して４、２４、４８、および９６時間で示す。実施例１８を参照されたい。

【0056】

【図6B】図６Ｂは、ＲＴ１１２（膀胱がん）異種移植片腫瘍を有し、コールド抗ＦＧＦＲ３の前用量の後に［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を注射されたマウスにおける生体分布試験の結果を表すプロットを示す。％ＩＤ／ｇをｘ軸にプロットし、血液、腸、腎臓および副腎、肝臓および胆嚢、肺、脾臓、皮膚、膀胱、尿、および腫瘍に関して４、２４、４８、および９６時間で示す。マウスに、１００μｇのコールド（非放射性、コンジュゲートされていない）抗ＦＧＦＲ３抗体の前用量を、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を投与する３時間前に投与した。実施例１８を参照されたい。

【0057】

【図7】図７Ａ～７Ｃは、ＲＴ１１２（膀胱がん）異種移植片腫瘍を有し、コールド抗ＦＧＦＲ３および［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を同時投与されたマウスにおける生体分布試験の結果を表すプロットを示す。％ＩＤ／ｇをｘ軸にプロットし、血液、腸、腎臓、肝臓、肺、脾臓、皮膚、膀胱、尿、および腫瘍に関して２４および９６時間で示す。マウスに、５０μｇ（図７Ａ）、１００μｇ（図７Ｂ）、または２００μｇ（図７Ｃ）のコールド抗ＦＧＦＲ３を同時投与した；コールド抗ＦＧＦＲ３を、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３と同時に投与した。実施例１９を参照されたい。

【0058】

【図8】図８Ａ～８Ｂは、ＲＴ１１２（膀胱がん）異種移植片腫瘍を有し、コールド抗ＦＧＦＲ３および［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３（図８Ａ）または［^１１１Ｉｎ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３（図８Ｂ）のいずれかを同時投与されたマウスにおける生体分布試験の結果を表すプロットを示す。％ＩＤ／ｇをｘ軸にプロットし、血液、腸、腎臓、肝臓、肺、脾臓、皮膚、膀胱、および腫瘍に関して４、２４、４８、９６、および１６８時間で示す。マウスに、１００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３を、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３と同時投与した。実施例１９を参照されたい。

【0059】

【図9A】図９Ａおよび９Ｂは、実験の開始時にＲＴ１１２異種移植片腫瘍を有したマウスにおける相対的腫瘍体積（図９Ａ）および相対的体重（図９Ｂ）を示すプロットである。相対的腫瘍体積（図９Ａ）および相対的体重（図９Ｂ）を、［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３による処置後の様々な時点で示す。マウスに、１００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３の前用量を、［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を投与する３時間前に投与した。実施例２０を参照されたい。

【図9B】図９Ａおよび９Ｂは、実験の開始時にＲＴ１１２異種移植片腫瘍を有したマウスにおける相対的腫瘍体積（図９Ａ）および相対的体重（図９Ｂ）を示すプロットである。相対的腫瘍体積（図９Ａ）および相対的体重（図９Ｂ）を、［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３による処置後の様々な時点で示す。マウスに、１００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３の前用量を、［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を投与する３時間前に投与した。実施例２０を参照されたい。

【0060】

【図10A】図１０Ａおよび１０Ｂは、実験の開始時にＲＴ１１２異種移植片腫瘍を有したマウスにおける相対的腫瘍体積（図１０Ａ）および相対的体重（図１０Ｂ）を示すプロットである。相対的腫瘍体積（図１０Ａ）および相対的体重（図１０Ｂ）を、［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３による処置後の様々な時点で示す。マウスに、１００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３を同時投与した。実施例２１を参照されたい。

【図10B】図１０Ａおよび１０Ｂは、実験の開始時にＲＴ１１２異種移植片腫瘍を有したマウスにおける相対的腫瘍体積（図１０Ａ）および相対的体重（図１０Ｂ）を示すプロットである。相対的腫瘍体積（図１０Ａ）および相対的体重（図１０Ｂ）を、［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３による処置後の様々な時点で示す。マウスに、１００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３を同時投与した。実施例２１を参照されたい。

【発明を実施するための形態】

【0061】

詳細な説明
ラジオイムノコンジュゲートを、目的の細胞を傷害および殺滅するための放射性ペイロードを送達するために、疾患状態において上方調節されているタンパク質または受容体を標的化するように設計する（放射免疫療法）。そのようなペイロードを、放射性崩壊を介して送達するプロセスは、アルファ、ベータ、またはガンマ粒子、またはオージェ電子を産生し、これらは、ＤＮＡに対して直接的な効果（例えば、一本鎖または二本鎖ＤＮＡ切断など）またはバイスタンダー効果もしくはクロスファイア効果などの間接的効果を引き起こし得る。

【0062】

ラジオイムノコンジュゲートは典型的に、生物学的標的化部分（例えば、ヒトＦＧＦＲ３に特異的に結合することが可能な抗体またはその抗原結合性断片）、放射性同位体、および両者を連結する分子を含有する。二官能性キレートを、標的親和性を維持しながら構造の変更が最小限となるように生物学的標的化分子に追加すると、コンジュゲートが形成される。放射標識された後、最終的なラジオイムノコンジュゲートが形成される。

【0063】

二官能性キレートは、構造的にキレート、リンカー、および標的化部分、例えば抗体またはその抗原結合性断片を含有する（図１）。新規二官能性キレートを開発する場合、ほとんどの努力は、分子のキレート部分周辺に集中している。標的化された部分にコンジュゲートされた様々な環状および非環状構造を有する二官能性キレートのいくつかの例が記載されている［Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ． ２０００， １１， ５１０－５１９；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ． ２０１２， ２３， １０２９－１０３９；Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｂｉｏｌ． ２０１１， １３， ２１５－２２１， Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ． ２００２， １３， １１０－１１５］。

【0064】

安全かつ有効なラジオイムノコンジュゲートの開発における重要な要因の１つは、正常な組織におけるオフターゲット毒性を最小限にしながら有効性を最大にすることである。ここに述べたことは、新薬開発の中心教義の１つであるが、これを放射免疫療法に適用することは新たな課題となる。ラジオイムノコンジュゲートは、治療有効性を有するために、治療抗体の場合に必要とされるように受容体を遮断する必要はなく、または抗体薬物コンジュゲートの場合に必要とされるように細胞傷害性ペイロードを細胞内に放出する必要はない。しかし、毒性粒子の放出は、一次（放射性）崩壊の結果として起こる事象であり、投与後の体の内部のどこでも無作為に起こり得る。放出が起こると、放出の範囲内で周囲の細胞に傷害が起こり、オフターゲット毒性の可能性をもたらし得る。したがって、正常組織に対するこれらの放出の曝露を制限することは、新薬を開発するために重要である。

【0065】

オフターゲット曝露を低減させる１つの可能性がある方法は、体から（例えば、体における正常な組織から）放射能をより有効に除去することである。１つのメカニズムは、生物学的標的化剤のクリアランス速度を増加させることである。このアプローチは、おそらく生物学的標的化剤の半減期を短縮する方法を同定することを必要とするが、この方法は生物学的標的化剤に関して十分に記載されていない。メカニズムによらず、薬物クリアランスを増加させることはまた、薬物の体からのより急速な除去が作用部位での有効濃度を低下させ、そのためより高い総線量を必要とし、正常組織への総放射能線量を低減させる所望の結果を達成しないという点で、薬力学／有効性に負の影響を及ぼす。

【0066】

他の努力は、放射性部分を含有する分子の部分の代謝を加速させることに集中している。この目的のため、「切断可能リンカー」と称するものを使用して、生物学的標的化剤からの放射能の切断速度を増加させるいくらかの努力が行われている。しかし、切断可能リンカーは、それがラジオイムノコンジュゲートに関する場合は、異なる意味で捉えられている。Ｃｏｒｎｅｌｉｓｓｅｎらは、切断可能リンカーを、それによって二官能性コンジュゲートが、還元されたシステインを通して生物学的標的化剤に結合するものとして記載しているが、他の研究者らは、放出させるためにラジオイムノコンジュゲートと切断剤／酵素との同時投与を必要とする酵素切断可能系の使用を記載している［Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２０１３， １２（１１）， ２４７２－２４８２；Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２００９， ５３９， １９１－２１１；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ Ｃｈｅｍ． ２００３， １４（５）， ９２７－３３］。これらの方法は、システイン連結の場合には生物学的標的化部分の性質を変化させ、または提供される引用の場合では２つの作用物質の投与を必要とすることから、薬物開発の視点（酵素切断可能系）から実際的ではない。

【0067】

本開示は、中でも異化および／または代謝後に体からより有効に排除されるが、治療有効性を維持しているラジオイムノコンジュゲートを提供する。本開示のイムノコンジュゲートは、一部の実施形態では、公知の二官能性キレートと比較した場合に、例えば無傷分子の薬物動態を維持しながら、異化／代謝産物の排泄の程度を増加させることによって全身放射能の低減を達成し得る。一部の実施形態では、放射能のこの低減は、他のｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ特性、例えば結合特異性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合）、細胞保持、およびｉｎ ｖｉｖｏでの腫瘍取り込みに影響を及ぼすことなく、異化／代謝副産物のクリアランスに起因する。このように、一部の実施形態では、提供されるラジオイムノコンジュゲートは、オンターゲット活性を維持しながらヒトの体における放射能の低減を達成する。

【0068】

定義
本明細書で使用される場合、「抗体」は、そのアミノ酸配列が、指定された抗原またはその断片に特異的に結合する免疫グロブリンおよびその断片を含むポリペプチドを指す。本発明に従う抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、またはＩｇＭ）またはサブタイプ（例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）の抗体であり得る。当業者は、抗体の特徴的な配列または部分が、抗体の１つまたは複数の領域（例えば、可変領域、超可変領域、定常領域、重鎖、軽鎖、およびその組合せ）に見出されるアミノ酸を含み得ることを認識するであろう。その上、当業者は、抗体の特徴的な配列または部分が１つまたは複数のポリペプチド鎖を含み得ること、および同じポリペプチド鎖または異なるポリペプチド鎖に見出される配列エレメントを含み得ることを認識するであろう。

【0069】

本明細書で使用される場合、「抗原結合性断片」は、親抗体の結合特徴を保持する抗体の部分を指す。

【0070】

本明細書で使用される場合、標的化部分の「結合する」または「結合すること」という用語は、標的分子、例えば本明細書に記載される、例えばヒトＦＧＦＲ３および／または変異体ＦＧＦＲ３との、またはそれらへの少なくとも一時的な相互作用または会合を意味する。

【0071】

「二官能性キレート」または「二官能性コンジュゲート」という用語は、本明細書で互換的に使用され、キレートまたはその金属錯体、リンカー、および標的化部分、例えば抗体またはその抗原結合性断片を含む化合物を指す。例えば、式Ｉ－ａまたは図１を参照されたい。

【0072】

「がん」という用語は、悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意のがん、例えば腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫を指す。「固形腫瘍がん」は、組織の異常な塊を含むがん、例えば肉腫、癌腫、およびリンパ腫である。「血液がん」または「液性がん」は、本明細書で互換的に使用され、体液中に存在するがん、例えば、リンパ腫および白血病である。

【0073】

「キレート」という用語は、本明細書で使用される場合、２つまたはそれより多くの点で中心の金属または放射性金属原子に結合することができる有機化合物またはその一部を指す。

【0074】

「コンジュゲート」という用語は、本明細書で使用される場合、キレート基またはその金属錯体、リンカー基を含有し、必要に応じて標的化部分、例えば抗体またはその抗原結合性断片を含有する分子を指す。

【0075】

本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、表される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体を含むことを意味する。

【0076】

本明細書で列挙または記載される化合物は、非対称（例えば、１つまたは複数の立体中心を有する）であり得る。他のことが示されていない限り、全ての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本開示で考察される化合物は、光学活性型またはラセミ型で単離することができる。光学活性な出発材料から光学活性型を調製する方法は、当技術分野で公知であり、例えばラセミ混合物の分割または立体選択的合成による。

【0077】

本明細書で使用される場合、「検出剤」は、抗原を含有する細胞の位置を特定することにより、疾患を診断するために有用である分子または原子を指す。検出剤によりポリペプチドを標識する様々な方法が当技術分野で公知である。検出剤の例としては、放射性同位体および放射性核種、色素（例えば、ビオチン－ストレプトアビジン複合体など）、造影剤、発光剤（例えば、フルオレセインイソチオシアネートまたはＦＩＴＣ、ローダミン、ランタニド蛍光体、シアニン、および近ＩＲ色素）、および磁性作用物質、例えばガドリニウムキレートが挙げられるがこれらに限定されない。

【0078】

本明細書で使用される場合、「放射性核種」という用語は、放射性崩壊を受けることが可能な原子（例えば、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８９Ｚｒ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ｉｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２２９Ｔｈ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ、^８２Ｒｂ、^１１７ｍＳｎ、^２０１Ｔｌ）を指す。放射性核種（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｎｕｃｌｉｄｅ）、放射性同位体（ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ）、または放射性同位体（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｉｓｏｔｏｐｅ）という用語もまた、放射性核種を記載するために使用され得る。放射性核種は、本明細書に記載される検出剤として使用され得る。一部の実施形態では、放射性核種は、アルファ放出性の放射性核種であり得る。

【0079】

薬剤（例えば、前述のコンジュゲートのいずれか）の「有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果をもたらすために十分なその量であり、そのため「有効量」は、それが適用される文脈に依存する。例えば、治療適用では、「有効量」は、障害およびその合併症の症状を治癒するまたはその症状を少なくとも部分的に停止させるために、および／または疾患もしくは医学的状態に関連する少なくとも１つの症状を実質的に改善するために十分な量であり得る。例えば、がんの処置では、疾患または状態の任意の症状を減少させる、防止する、遅らせる、抑制する、または停止させる薬剤または化合物は、治療的に有効であろう。薬剤または化合物の治療有効量は、疾患または状態を治癒する必要はないが、例えば疾患もしくは状態の開始が遅延される、妨害される、もしくは防止されるように、疾患もしくは状態の症状が改善されるように、または疾患もしくは状態の期間が変化するように、疾患または状態の処置を提供し得る。例えば、疾患または状態は、個体においてより重度でなくなるか、および／または回復が加速する。有効量は、１回用量または複数回（例えば、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回）用量を投与することによって投与され得る。

【0080】

「イムノコンジュゲート」という用語は、本明細書で使用される場合、標的化部分、例えば抗体（またはその抗原結合性断片）、ナノボディ（ｎａｎｏｂｏｄｙ）、アフィボディ（ａｆｆｉｂｏｄｙ）、またはフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからのコンセンサス配列を含むコンジュゲートを指す。一部の実施形態では、イムノコンジュゲートは、標的化部分あたり少なくとも０．１０コンジュゲートの平均値（例えば、標的化部分あたり少なくとも０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、４、５、または８コンジュゲートの平均値）を含む。

【0081】

「ラジオコンジュゲート」という用語は、本明細書で使用される場合、放射性同位体または放射性核種、例えば本明細書に記載される任意の放射性同位体または放射性核種を含む任意のコンジュゲートを指す。

【0082】

「ラジオイムノコンジュゲート」という用語は、本明細書で使用される場合、放射性同位体または放射性核種、例えば本明細書に記載される任意の放射性同位体または放射性核種を含む任意のイムノコンジュゲートを指す。
「放射免疫療法」という用語は、本明細書で使用される場合、治療効果を生じるためにラジオイムノコンジュゲートを使用する方法を指す。一部の実施形態では、放射免疫療法は、それを必要とする対象にラジオイムノコンジュゲートを投与することを含み得、ラジオイムノコンジュゲートの投与は、対象において治療効果を生じる。一部の実施形態では、放射免疫療法は、細胞にラジオイムノコンジュゲートを投与することを含み得、ラジオイムノコンジュゲートの投与は細胞を殺滅する。放射免疫療法が、細胞の選択的殺滅を伴う場合、一部の実施形態では、細胞は、がんを有する対象におけるがん細胞である。

【0083】

「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本明細書に記載されるラジオイムノコンジュゲートを含有する組成物を表す。一部の実施形態では、医薬組成物は、政府の規制当局の承認を得、哺乳動物における疾患の処置のための治療レジメンの一部として製造または販売される。医薬組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、ジェルキャップ（ｇｅｌｃａｐ）、またはシロップ剤）で経口投与するために；局所投与するために（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）；静脈内投与するために（例えば、微粒子塞栓を含まない滅菌溶液として、および静脈内での使用に適した溶媒系で）；または本明細書に記載される任意の他の製剤中で製剤化することができる。

【0084】

「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、患者において非毒性および非炎症性であるという特性を有する、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）を指す。賦形剤は、例えば付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、色素（染料）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、被膜形成剤またはコーティング、矯味矯臭剤、芳香剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（流動増強剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、放射線保護剤、吸着剤、懸濁化剤または分散剤、甘味料、または湿潤化（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）のための水を含み得る。例示的な賦形剤としては、アスコルビン酸、ヒスチジン、リン酸緩衝液、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋型ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化シリコン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（コーン）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられるがこれらに限定されない。

【0085】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、またはアレルギー応答を起こすことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために適した本明細書に記載される化合物の塩を表す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は：Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９， １９７７およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ， （Ｅｄｓ． Ｐ．Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ）， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ， ２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離の塩基の基を適した有機酸と反応させることによって別個に調製することができる。

【0086】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することが可能であるようにイオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸もしくは有機酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機塩基もしくは有機塩基から調製されてもよい。しばしば化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加産物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。適した薬学的に許容される酸および塩基は当技術分野で周知であり、例えば酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸、ならびに塩基性の塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミンである。適切な塩を調製する方法は当技術分野で十分に確立されている。

【0087】

代表的な酸付加塩としては、中でも酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、およびエチルアミンを含むがこれらに限定されない非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。

【0088】

「ポリペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、ペプチド結合によって互いに結合した一続きの少なくとも２つのアミノ酸を指す。一部の実施形態では、ポリペプチドは、その各々が少なくとも１つのペプチド結合によって他に結合している少なくとも３～５個のアミノ酸を含み得る。当業者は、ポリペプチドが、それでもポリペプチド鎖に組み込むことが可能な１つまたは複数の「非天然」のアミノ酸または他の実体を含み得ることを認識するであろう。一部の実施形態では、ポリペプチドをグリコシル化してもよく、例えばポリペプチドは、１つまたは複数の共有結合により連結された糖部分を含有し得る。一部の実施形態では、単一の「ポリペプチド」（例えば、抗体ポリペプチド）は、２つまたはそれより多くの個々のポリペプチド鎖を含んでもよく、これらは一部の場合では、例えば１つまたは複数のジスルフィド結合または他の手段によって互いに連結されてもよい。

【0089】

「対象」は、ヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を意味する。

【0090】

「実質的な同一性」または「実質的に同一な」は、２つの配列を最適に整列させた場合に、それぞれ参照配列と同じポリペプチド配列を有する、またはそれぞれ参照配列内の対応する位置で同じであるアミノ酸残基の指定されたパーセンテージを有するポリペプチド配列を意味する。例えば、参照配列と「実質的に同一である」アミノ酸配列は、参照アミノ酸配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有する。ポリペプチドの場合、比較配列の長さは、一般的に少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、５０、７５、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、または３５０連続アミノ酸（例えば、全長の配列）であろう。配列同一性は、配列分析ソフトウェア（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ、１７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅｎｕｅ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ５３７０５）をデフォルト設定で使用して測定され得る。そのようなソフトウェアは、様々な置換、欠失、および他の改変に対して相同性の程度を割り当てることによって類似の配列を一致させ得る。

【0091】

本明細書で使用される場合、「標的化部分」という用語は、所定の標的に結合することが可能な任意の分子または分子の任意の部分を指す。「ＦＧＦＲ３標的化部分」という用語は、ＦＧＦＲ３分子、例えば、ヒトＦＧＦＲ３、例えば野生型または変異体ＦＧＦＲ３に結合することが可能な標的化部分を指す。

【0092】

本明細書で使用される場合、および当技術分野で十分に理解されているように、状態（例えば、がんなどの本明細書に記載される状態）を「処置する」または状態の「処置」は、有益なまたは所望の結果、例えば臨床結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果は、検出可能であるか検出不能であるかによらず、１つまたは複数の症状または状態の軽減または改善；疾患、障害、または状態の程度の減少；疾患、障害、または状態の安定化した（すなわち、悪化しない）状況；疾患、障害、または状態の広がりの防止；疾患、障害、または状態の進行の遅延または減速；疾患、障害、または状態の改善または緩和；および寛解（部分寛解であるか完全寛解であるかによらず）を含み得るが、これらに限定されない。疾患、障害、または状態を「緩和する」ことは、処置の非存在下での程度または時間経過と比較して、疾患、障害、または状態の程度および／もしくは望ましくない臨床症状発現が弱められるか、ならびに／または進行の時間経過が減速されるもしくは長くなることを意味する。

【0093】

本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、定量的値を参照して使用される場合、それ以外であることを具体的に述べていない限り、列挙された定量的値そのものを含む。本明細書で使用される場合、「約」、または「およそ」という用語は、本文がそれ以外であることを示していない限り、または本文から推論されない限り、列挙された定量的値から±１０％の変動を指す。

【0094】

ラジオイムノコンジュゲート
一態様では、本開示は、式Ｉ－ａの構造：
Ａ－Ｌ－Ｂ
式Ｉ－ａ
を有し、
式中、Ａが、キレート部分またはその金属錯体であり、
式中、Ｂが、ＦＧＦＲ３標的化部分であり、および
式中、Ｌが、リンカーである
ラジオイムノコンジュゲートを提供する。

【0095】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートは、式ＩＩに示される構造：

【化8】

を有するかまたは含み、
式中、ＢはＦＧＦＲ３標的化部分である。

【0096】

一部の実施形態では、Ａ－Ｌ－は、以下：

【化9-1】

【化9-2】

【化9-3】

からなる群より選択される化合物の金属錯体である。

【0097】

一部の実施形態では、本明細書にさらに記載されるように、ラジオイムノコンジュゲートは、キレート部分またはその金属錯体を含み、金属錯体は放射性核種を含み得る。一部のそのようなラジオイムノコンジュゲートにおいて、キレート部分のＦＧＦＲ３標的化部分に対する比の平均値または比の中央値は、８もしくはそれ未満、７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、５もしくはそれ未満、４もしくはそれ未満、３もしくはそれ未満、２もしくはそれ未満、または約１である。一部のラジオイムノコンジュゲートでは、キレート部分のＦＧＦＲ３標的化部分に対する比の平均値または比の中央値は約１である。

【0098】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートを哺乳動物に投与後、腸経路、腎経路、または両方により排泄される放射線の割合（投与される放射線の全量の割合）は、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって排泄される放射線の割合より高い。「参照イムノコンジュゲート」とは、本明細書に記載されるラジオイムノコンジュゲートと、少なくとも（１）異なるリンカーを有すること；（２）異なるサイズの標的化部分を有すること、および／または（３）標的化部分を欠如すること、によって異なる公知のラジオイムノコンジュゲートを意味する。一部の実施形態では、参照ラジオイムノコンジュゲートは、［^９０Ｙ］－イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（^９０Ｙ））および［^１１１Ｉｎ］－イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（^１１１Ｉｎ））からなる群より選択される。

【0099】

一部の実施形態では、所定の経路または経路の組により排泄される放射線の割合は、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって、同じ経路により排泄される放射線の割合より少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％高い。一部の実施形態では、排泄される放射線の割合は、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって排泄される放射線の割合より少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍高い。排泄の程度は、当技術分野で公知の方法によって、例えば尿および／もしくは便中の放射能を測定することによって、ならびに／または一定期間での全身放射能を測定することによって測定することができる。例えば、国際特許公開ＷＯ２０１８／０２４８６９号も参照されたい。

【0100】

一部の実施形態では、排泄の程度は、投与後少なくとももしくは約１２時間、投与後少なくとももしくは約２４時間、投与後少なくとももしくは約２日、投与後少なくとももしくは約３日、投与後少なくとももしくは約４日、投与後少なくとももしくは約５日、投与後少なくとももしくは約６日、または投与後少なくとももしくは約７日の期間で測定される。

【0101】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートを哺乳動物に投与後、ラジオイムノコンジュゲートは、参照コンジュゲート（例えば、参照ラジオイムノコンジュゲートなどの参照イムノコンジュゲート）と比較して、減少したオフターゲット結合効果（例えば、毒性）を示す。一部の実施形態では、この減少したオフターゲット結合効果は、本明細書に記載されるより大きい排泄速度も示すラジオイムノコンジュゲートの特色である。

【0102】

標的化部分
標的化部分は、所定の標的、例えばＦＧＦＲ３に結合することが可能である任意の分子または分子の任意の部分を含む。一部の実施形態では、標的化部分は、タンパク質またはポリペプチドを含む。一部の実施形態では、標的化部分は、抗体またはその抗原結合性断片、ナノボディ、アフィボディ、およびフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインからのコンセンサス配列（例えば、センチリンまたはアドネクチン）からなる群より選択される。一部の実施形態では、部分は、標的化部分と治療部分の両方であり、すなわち、部分は、所定の標的に結合することが可能で、なおかつ治療利益も付与する。一部の実施形態では、標的化部分は低分子を含む。

【0103】

一部の実施形態では、標的化部分は、少なくとも５０ｋＤａ、少なくとも７５ｋＤａ、少なくとも１００ｋＤａ、少なくとも１２５ｋＤａ、少なくとも１５０ｋＤａ、少なくとも１７５ｋＤａ、少なくとも２００ｋＤａ、少なくとも２２５ｋＤａ、少なくとも２５０ｋＤａ、少なくとも２７５ｋＤａ、または少なくとも３００ｋＤａの分子量を有する。

【0104】

典型的に、標的化部分は、ＦＧＦＲ３、例えば、野生型および／または変異体ＦＧＦＲ３に結合することが可能である。一部の実施形態では、標的化部分は、ヒトＦＧＦＲ３、例えば野生型および／または変異体ヒトＦＧＦＲ３に結合することが可能である。

【0105】

一部の実施形態では、標的化部分は、ＦＧＦＲ３に特異的に結合することが可能である（例えば、他のＦＧＦＲタンパク質などの他のキナーゼに対して比較的ほとんどまたは全く結合を示すことなく、ＦＧＦＲ３に結合することが可能である）。

【0106】

一部の実施形態では、標的化部分は、ＦＧＦＲ３の細胞外領域、例えばＩｇＤ１領域、ＩｇＤ２領域、ＩｇＤ３領域、ＩｇＤ１とＩｇＤ２の間のリンカー領域、ＩｇＤ２とＩｇＤ３の間のリンカー領域、または細胞外膜近傍ドメインに結合することが可能である。一部の実施形態では、標的化部分は、ＩｇＤ２とＩｇＤ３の間のリンカー領域に結合することが可能である。一部の実施形態では、標的化部分は、細胞外膜近傍ドメインに結合することが可能である。

【0107】

一部の実施形態では、標的化部分は、ＦＧＦＲ３のＩＩＩｂアイソフォームに結合することが可能である。一部の実施形態では、標的化部分は、ＦＧＦＲ３のＩＩＩｃアイソフォームに結合することが可能である。一部の実施形態では、標的化部分は、ＦＧＦＲ３のＩＩＩｂおよびＩＩＩｃアイソフォームの両方に結合することが可能である。

【0108】

一部の実施形態では、標的化部分は、変異体ＦＧＦＲ３、例えば変異体ヒトＦＧＦＲ３に結合することが可能である。一部のＦＧＦＲ３変異は、不対システインを生じ、これはリガンド非依存的な受容体の二量体形成および／または構成的活性化をもたらし得る。一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、活性化変異体であり、および／またはがんに関連する。

【0109】

一部の実施形態では、標的化部分は、野生型ＦＧＦＲ３、およびがんに関連する少なくとも１つの変異体ＦＧＦＲ３に結合することが可能である。

【0110】

一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、ＦＧＦＲ３の細胞外領域に変異を含む。例えば、一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、ＩｇＤ２とＩｇＤ３の間のリンカー領域および／またはＦＧＦＲ３の細胞外膜近傍領域に変異を含む。

【0111】

一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、ＦＧＦＲ３の細胞内領域、例えばＦＧＦＲ３のキナーゼドメインに変異を含む。

【0112】

一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、点変異を含む。がんに関連するＦＧＦＲ３点変異の非制限的な例としては、ＦＧＦＲ３^{Ｙ３７５Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｒ２４８Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｓ２４９Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｇ３７２Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｅ}、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｑ}、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｍ}、およびその組合せが挙げられる。

【0113】

一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、リガンド依存的（例えば、ＦＧＦＲ３^{Ｇ３７２Ｃ}またはＦＧＦＲ３^{Ｙ３７５Ｃ}）である。一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、構成的に活性である（例えば、ＦＧＦＲ３^{Ｒ２４８Ｃ}またはＦＧＦＲ３^{Ｓ２４９Ｃ}）。一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、リガンド依存的および構成的に活性の両方である（例えば、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｅ}）。

【0114】

一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、ＦＧＦＲ３融合、例えば構成的に活性化されたおよび／または発癌性融合、例えば転座から生じる融合を含む。例えば、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＣＡＭＫ２Ａ、ＦＧＦＲ３－ＪＡＫＭＯＰ１、ＦＧＦＲ３－ＴＮＩＰ２、ＦＧＦＲ３－ＷＨＳＣ１、およびＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１（ＦＧＦＲ３－ＩＲＴＫＳとしても公知である）融合は、がんに関連している。

【0115】

一部の実施形態では、変異体ＦＧＦＲ３は、例えば野生型ＦＧＦＲ３と比較して増加したコピー数を含む、および／または高い発現をもたらす増幅性変異である。

【0116】

一部の実施形態では、標的化部分はＦＧＦＲ３を阻害する。「阻害する」とは、標的化部分が、ＦＧＦＲ３（例えば、ヒトＦＧＦＲ３）の１つまたは複数の機能を少なくとも部分的に阻害することを意味する。一部の実施形態では、標的化部分は、野生型ＦＧＦＲ３、例えば野生型ヒトＦＧＦＲ３の１つまたは複数の機能を少なくとも部分的に阻害する。一部の実施形態では、標的化部分は、変異体ＦＧＦＲ３、例えば変異体ヒトＦＧＦＲ３の１つまたは複数の機能を少なくとも部分的に阻害する。

【0117】

一部の実施形態では、標的化部分は、ＦＧＦＲ３に対するリガンド結合および／またはＦＧＦＲ３の受容体二量体形成を遮断する。例えば、一部の実施形態では、リガンド結合を遮断する標的化部分は、ＦＧＦＲ３のＩＩＩｂおよび／またはＩＩＩｃアイソフォームとの相互作用に関してＦＧＦリガンドと競合する。

【0118】

一部の実施形態では、標的化部分は、ＦＧＦＲ３受容体の下流のシグナル伝達を障害し、例えばＦＧＦＲ３の１つまたは複数の下流のメディエーター、例えばＦＲＳ２α、ＡＫＴ、およびｐ４４／４２ ＭＡＰＫのリン酸化および／またはタンパク質もしくは転写物レベルの減少をもたらす。

【0119】

抗体
抗体は、典型的に、ジスルフィド結合によって共に連結された２つの同一の軽鎖ポリペプチド鎖および２つの同一の重鎖ポリペプチド鎖を含む。各鎖のアミノ末端に位置する第１のドメインは、アミノ酸配列が可変であり、各個々の抗体の抗体結合特異性を提供する。これらは、重鎖可変（ＶＨ）および軽鎖可変（ＶＬ）領域として公知である。各鎖の他のドメインは、アミノ酸配列が相対的に不変であり、重鎖定常（ＣＨ）および軽鎖定常（ＣＬ）領域として公知である。軽鎖は典型的に、１つの可変領域（ＶＬ）および１つの定常領域（ＣＬ）を含む。ＩｇＧ重鎖は、可変領域（ＶＨ）、第１の定常領域（ＣＨ１）、ヒンジ領域、第２の定常領域（ＣＨ２）、および第３の定常領域（ＣＨ３）を含む。ＩｇＥおよびＩｇＭ抗体では、重鎖は、追加の定常領域（ＣＨ４）を含む。

【0120】

本開示において使用するために適した抗体は、例えばモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ科（ｃａｍｅｌｉｄ）抗体、キメラ抗体、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、および抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、および上記のいずれかの抗原結合性断片を含み得る。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化されている。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、キメラである。抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、およびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、およびＩｇＡ２）、またはサブクラスの抗体であり得る。

【0121】

抗体の「抗原結合性断片」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合する能力を保持している抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の「抗原結合性断片」という用語内に包含される結合性断片の例としては、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、ｓｃＦｖ断片、ｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９） Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。一部の実施形態では、「抗原結合性断片」は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。これらの抗体断片は、当業者に公知の通常の技術を使用して得ることができ、断片を、無傷抗体と同じように有用性に関してスクリーニングすることができる。

【0122】

本明細書に記載される抗体またはその抗原結合性断片は、抗体の合成に関して当技術分野で公知の任意の方法によって産生することができる（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， ２ｎｄ ｅｄ． １９８８）； Ｂｒｉｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９５， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ １８２：４１－５０；ＷＯ９２／２２３２４号；ＷＯ９８／４６６４５号を参照されたい）。キメラ抗体は、例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ， １９８５， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９：１２０２に記載される方法を使用して産生することができ、ヒト化抗体は、例えば米国特許第６，１８０，３７０号に記載される方法によって産生することができる。

【0123】

本明細書に記載される追加の抗体は、例えばＳｅｇａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ２４８：１－６（２００１）；およびＴｕｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４７： ６０（１９９１）に記載される二特異性抗体および多価抗体、または本明細書に記載される分子のいずれかである。

【0124】

「アビマー（ａｖｉｍｅｒ）」は、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏエクソンシャッフリングおよびファージディスプレイを使用して操作された多量体結合タンパク質またはペプチドに関する。複数の結合ドメインが連結され、単一エピトープの免疫グロブリンドメインと比較してより高い親和性および特異性をもたらす。

【0125】

「ナノボディ」は、単一の単量体可変抗体ドメインからなる抗体断片である。ナノボディはまた、シングルドメイン抗体とも呼ばれ得る。抗体と同様に、ナノボディは、特異的抗原に選択的に結合することが可能である。ナノボディは、重鎖可変ドメインまたは軽鎖可変ドメインであり得る。ナノボディは、天然に存在し得るか、または生物学的操作の産物であり得る。ナノボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作され得る。「アフィボディ」は、特異的抗原に結合するように操作されたポリペプチドまたはタンパク質である。そのため、アフィボディは、抗体のある特定の機能を模倣すると考えられ得る。

【0126】

アフィボディは、ブドウ球菌プロテインＡの免疫グロブリン結合領域におけるＢドメインの操作されたバリアントであり得る。アフィボディは、Ｆａｂ領域に対してより低い親和性を有するＢドメインであるＺドメインの操作されたバリアントであり得る。アフィボディは、部位特異的変異誘発または変異原性スクリーニング（例えば、ファージディスプレイ、酵母ディスプレイ、細菌ディスプレイ、ｍＲＮＡディスプレイ、リボソームディスプレイ）によって生物学的に操作され得る。

【0127】

多様な異なるタンパク質（例えば、インスリン、フィブリノゲン、トランスフェリン、腫瘍壊死因子－α、ＩＬ－８、ｇｐ１２０、ＣＤ２８、ヒト血清アルブミン、ＩｇＡ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＨＥＲ２、およびＥＧＦＲ）に対して特異的結合を示すアフィボディ分子が生成されており、μＭからｐＭ範囲の親和性（Ｋｄ）を実証している。「ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）」は、二価または二特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（２００３）を参照されたい。一本鎖抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全てもしくは一部、または軽鎖可変ドメインの全てもしくは一部を含む抗体断片である。抗体断片は、無傷抗体のタンパク質分解消化ならびに本明細書に記載される組換え宿主（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉまたはファージ）による産生を含むがこれらに限定されない様々な技術によって作製することができる。

【0128】

ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、多重特異性、例えば二特異性である。多重特異性抗体（またはその抗原結合性断片）は、少なくとも２つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体（またはその抗原結合性断片）を含む。

【0129】

ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片のアミノ酸配列バリアント、例えばヒトＦＧＦＲ３および／または変異体ＦＧＦＲ３（例えば、がんに関連する変異体ＦＧＦＲ３）に結合することが可能なバリアントが企図される。例えば、抗体またはその抗原結合性断片の結合親和性および／または他の生物学的特性を改善することが望ましい場合があり得る。抗体またはその抗原結合性断片のアミノ酸配列バリアントは、抗体もしくはその抗原結合性断片をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することによって、またはペプチド合成によって調製され得る。そのような改変は、例えば抗体またはその抗原結合性断片のアミノ酸配列内の残基の欠失、および／または挿入、および／または置換を含む。最終構築物が所望の特徴、例えば抗原結合を保有する限り、欠失、挿入、および置換の任意の組合せを作製して、最終構築物に到達することができる。

【0130】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、阻害性抗体（「アンタゴニスト抗体」とも呼ばれる）またはその抗原結合性断片、例えば本明細書においてさらに説明するように、標的分子（例えば、ＦＧＦＲ３）の１つまたは複数の機能を少なくとも部分的に阻害する抗体またはその抗原結合性断片である。

【0131】

阻害性抗体の非限定的な例としては、ヒト化モノクローナル抗体、例えばＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ＣＡＳ Ｎｏ．１３１２３０５－１２－６；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）（ボファタマブとしても公知のヒトモノクローナル抗体、およびその凍結乾燥型はＢ－７０１またはＲ３Ｍａｂとしても公知である）；ＰＲＯ－００１（Ｐｒｏｃｈｏｎ）；ＰＲＯ－００７（Ｆｉｂｒｏｎ）；ＩＭＣ－Ｄ１１（Ｉｍｃｌｏｎｅ）；およびＡＶ－３７０（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる（例えば、米国特許第８，４１０，２５０号；米国特許第１０，２０８，１２０号；および国際特許公開番号ＷＯ２００２１０２９７２Ａ２号、ＷＯ２００２１０２９７３Ａ２号、ＷＯ２００７１４４８９３Ａ２号、ＷＯ２０１０００２８６２Ａ２号、およびＷＯ２０１００４８０２６Ａ２号を参照されたい）。

【0132】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、アゴニスト抗体（刺激性抗体としても公知である）である。

【0133】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、アゴニスト抗体でもアンタゴニスト抗体でもなく、アゴニスト性またはアンタゴニスト性のいずれとしても特徴付けされていない。

【0134】

追加の公知のＦＧＦＲ３抗体としては、例えばマウスモノクローナル抗体、例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈの１Ｇ６、６Ｇ１、および１５Ｂ２（例えば、米国特許第８，４１０，２５０号）、Ｂ９（Ｓｃ－１３１２１）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＡＢ７６６（クローン１３６３３４）（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＭＡＢ７６６１（クローン１３６３１８）（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）、およびＯＴＩ１Ｂ１０（ＯｒｉＧｅｎｅ）；ウサギポリクローナル抗体、例えばａｂ１０６５１（Ａｂｃａｍ）；およびウサギモノクローナル抗体、例えばＣ５１Ｆ２（カタログ番号４５７４）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が挙げられる。

【0135】

本開示のある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、本明細書に記載される特異的重鎖相補性決定領域ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／またはＣＤＲ－Ｈ３を含む。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、フレームワーク領域に隣接する。３つのＣＤＲを含有する抗体またはその抗原結合性断片の重鎖または軽鎖は、典型的に４つのフレームワーク領域を含有する。

【0136】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原（ａｎｔｉｂｏｄｙ）結合性断片の重鎖可変領域は、以下に示されるアミノ酸配列を有する１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／もしくはＣＤＲ－Ｈ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列（複数可）を有するＣＤＲ領域（複数可）を含む：
ＣＤＲ－Ｈ１：
ＧＦＴＦＴＳＴＧＩＳ（配列番号１）
ＣＤＲ－Ｈ２：
ＧＲＩＹＰＴＳＧＳＴＮＹＡＤＳＶ（配列番号２）
ＣＤＲ－Ｈ３：
ＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹ（配列番号３）または
ＡＲＴＹＧＩＹＤＬＹＶＤＹＴＥＹＶＭＤＹ（配列番号４）

【0137】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原（ａｎｔｉｂｏｄｙ）結合性断片の軽鎖可変領域は、以下に示されるアミノ酸配列を有する１つ、２つ、または３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、および／もしくはＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列（複数可）を有するＣＤＲ領域（複数可）を含む：
ＣＤＲ－Ｌ１：
ＲＡＳＱＤＶＤＴＳＬＡ（配列番号５）
ＣＤＲ－Ｌ２：
ＳＡＳＦＬＹＳ（配列番号６）
ＣＤＲ－Ｌ３：
ＱＱＳＴＧＨＰＱＴ（配列番号７）

【0138】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、
（ｉ）
配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｈ１）、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、
配列番号２に示されるアミノ酸配列を有するａ重鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｈ２）、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、および
配列番号３または４に示されるアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｈ３）、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む重鎖、ならびに
（ｉｉ）
配列番号５に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲ－Ｌ１）、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、
配列番号６に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲ－Ｌ２）、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、および
配列番号７に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲ－Ｌ３）、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む軽鎖
あるいは
ＦＧＦＲ３上の同じエピトープを認識するモノクローナル抗体を含む。

【0139】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、いかなる変異も有しない配列番号１、２、３、５、６、および７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ配列を有する。例えば、一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、ならびに配列番号５、６、および７のアミノ酸配列を有する軽鎖（ｃｈａｉｎ）相補性決定領域ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0140】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、いかなる変異も有しない配列番号１、２、４、５、６、および７のアミノ酸配列を有するＣＤＲ配列を有する。例えば、一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号１、２、および４のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、ならびに配列番号５、６、および７のアミノ酸配列を有する軽鎖（ｃｈａｉｎ）相補性決定領域ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。

【0141】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合性断片の重鎖可変領域は、配列番号９のアミノ酸配列、またはそれとは１、２、３、もしくは４個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号８と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む：

【化10】

【0142】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖可変領域は、配列番号９のアミノ酸配列、またはそれとは１、２、３、もしくは４個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号９と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む：

【化11】

【0143】

【0144】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３標的化部分は、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）またはその抗原結合性断片である。

【0145】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合性断片は、ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である。ある特定の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ、または≦０．００１ｎＭの解離定数（Ｋｄ）を有する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、１ｎＭ～１０ｎＭの間（エンドポイントを含む）、または０．１ｎＭ～１ｎＭの間（エンドポイントを含む）の解離定数（Ｋｄ）を有する。

【0146】

一実施形態では、Ｋｄは、目的の抗体またはその抗原結合性断片のＦａｂバージョンおよびその抗原について実施される放射標識抗原結合アッセイ（ラジオイムノアッセイ、ＲＩＡ）によって測定される。

【0147】

別の実施形態に従って、Ｋｄは、固定された抗原による表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、本明細書に記載されるヒトＦＧＦＲ３のエピトープに対するヒトモノクローナル抗体である。

【0148】

抗体またはその抗原結合性断片は、天然および／または合成起源の任意の抗体またはその抗原結合性断片、例えば哺乳動物起源の抗体であり得る。一部の実施形態では、定常ドメインは、存在する場合、ヒト定常ドメインである。一部の実施形態では、可変ドメインは、哺乳動物可変ドメイン、例えばヒト化またはヒト可変ドメインである。

【0149】

一部の実施形態では、本開示に従って使用される抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、抗体は、組換えマウス抗体、キメラ、ヒト化または完全ヒト抗体、多重特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、またはその抗原結合性断片である。

【0150】

一部の実施形態では、例えば薬物標的化およびイメージング適用のために他の部分にさらにカップリングされる。

【0151】

一部の実施形態では、例えば診断目的の場合、抗体またはその抗原結合性断片は、標識される、すなわち標識基にカップリングされる。適した標識の非限定的な例としては、放射性標識、蛍光標識、適した色素基、酵素標識、色素原、化学発光基、ビオチニル基、二次レポーターによって認識される既定のポリペプチドエピトープ等を含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の標識は、抗体またはその抗原結合性断片に共有結合される。

【0152】

それらの標識された抗体またはその抗原結合性断片（「抗体コンジュゲート」とも呼ばれる）は、特に免疫組織化学アッセイにおいてまたはｉｎ ｖｉｖｏでの分子イメージングのために使用され得る。

【0153】

一部の実施形態では、例えば治療目的のため、抗体またはその抗原結合性断片は、エフェクター基、特に治療的エフェクター基、例えば細胞傷害剤または放射性基剤（ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ ａｇｅｎｔ）にさらにコンジュゲートされる。

【0154】

ポリペプチド
ポリペプチドは、例えば多様な血液学的作用物質（例えば、エリスロポエチン、血液凝固因子等）、インターフェロン、コロニー刺激因子、抗体、酵素、およびホルモンのいずれかを含む。特定のポリペプチドの正体は、本開示を限定すると意図されず、目的の任意のポリペプチドが、本発明の方法におけるポリペプチドであり得る。

【0155】

本明細書に記載の参照ポリペプチドは、目的の標的に結合することが可能な（例えば、抗原、例えばＦＧＦＲ３に結合することが可能な）標的結合ドメインを含み得る。例えば、ポリペプチド、例えば抗体は、膜貫通ポリペプチド（例えば、受容体）またはリガンド（例えば、増殖因子）に結合することができる。

【0156】

改変ポリペプチド
本開示の組成物および方法と共に使用するために適したポリペプチドは、改変されたアミノ酸配列を有し得る。改変されたポリペプチドは、対応する参照ポリペプチドと実質的に同一であり得る（例えば、改変ポリペプチドのアミノ酸配列は、参照ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の同一性を有し得る）。ある特定の実施形態では、改変は、所望の生物活性（例えば、ＦＧＦＲ３に対する結合）を有意に破壊しない。改変は、効果を低減してもよく（例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３５％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、９０％、または９５％）、効果を有しなくてもよく、または元のポリペプチドの生物活性を増加させてもよい（例えば、少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、１００％、２００％、５００％、または１０００％）。改変ポリペプチドは、ポリペプチドの特徴、例えばｉｎ ｖｉｖｏ安定性、バイオアベイラビリティ、毒性、免疫活性、免疫学的同一性、およびコンジュゲーション特性を有してもよく、または最適化してもよい。

【0157】

改変は、天然のプロセスによる改変、例えば翻訳後プロセシングまたは当技術分野で公知の化学改変技術による改変を含む。改変は、ポリペプチド骨格、アミノ酸側鎖、およびアミノ末端またはカルボキシ末端を含むポリペプチドのどこでも起こり得る。同じ型の改変が、所定のポリペプチドにおけるいくつかの部位で同じまたは異なる程度に存在してもよく、ポリペプチドは、１つより多くの型の改変を含有してもよい。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分岐してもよく、分岐を伴うまたは伴わない環状であってもよい。環状、分岐、および分岐環状ポリペプチドは、翻訳後の天然のプロセスに起因してもよく、または合成によって作製してもよい。他の改変としては、ｐｅｇ化、アセチル化、アシル化、アセトアミドメチル（ａｃｅｔｏｍｉｄｏｍｅｔｈｙｌ）（Ａｃｍ）基の付加、ＡＤＰ－リボシル化、アルキル化、アミド化、ビオチン化、カルバモイル化、カルボキシエチル化、エステル化、フラビンとの共有結合、ヘム部分との共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導体の共有結合、薬物の共有結合、マーカー（例えば、蛍光または放射性）の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合性架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタメートの形成、ホルミル化、ガンマ－カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解プロセシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化（ｓｅｌｅｎｏｙｌａｔｉｏｎ）、硫酸化、アミノ酸のタンパク質へのトランスファーＲＮＡ媒介付加、例えばアルギニル化およびユビキチン化が挙げられる。

【0158】

改変ポリペプチドはまた、ポリペプチド配列にアミノ酸の挿入、欠失、または保存的もしくは非保存的（例えば、Ｄ－アミノ酸、デスアミノ酸（ｄｅｓａｍｉｎｏ ａｃｉｄ））のいずれかの置換を含み得る（例えば、そのような変化は、ポリペプチドの生物活性を実質的に変更しない）。特に、１つまたは複数のシステイン残基を、本明細書のポリペプチドのアミノ末端またはカルボキシ末端に付加すると、例えば、ジスルフィド結合によってこれらのポリペプチドのコンジュゲーションを促進することができる。例えば、ポリペプチドは、アミノ末端で単一のシステイン残基、またはカルボキシ末端で単一のシステイン残基を含むように改変することができる。アミノ酸置換は、保存的（すなわち、残基は同じ一般的な型または群の別の残基に交換される）または非保存的（すなわち、残基は別の型のアミノ酸に交換される）であり得る。加えて、天然に存在するアミノ酸を、天然に存在しないアミノ酸の代わりに使用することができる（すなわち、天然に存在しない保存的アミノ酸置換または天然に存在しない非保存的アミノ酸置換）。

【0159】

合成により作製されるポリペプチドは、ＤＮＡによって天然にコードされないアミノ酸（例えば、天然に存在しないまたは非天然のアミノ酸）の置換を含み得る。天然に存在しないアミノ酸の例としては、Ｄ－アミノ酸、Ｎ－保護アミノ酸、システインのイオウ原子に結合したアセチルアミノメチル基を有するアミノ酸、ｐｅｇ化アミノ酸、ｎが２～６である式ＮＨ_２（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨのオメガアミノ酸、中性非極性アミノ酸、例えばサルコシン、ｔ－ブチルアラニン、ｔ－ブチルグリシン、Ｎ－メチルイソロイシン、およびノルロイシンが挙げられる。フェニルグリシンをＴｒｐ、Ｔｙｒ、またはＰｈｅの代わりに使用してもよい；シトルリンおよびメチオニンスルホキシドは中性非極性であり、システイン酸は、酸性であり、およびオルニチンは塩基性である。プロリンを、ヒドロキシプロリンに置換してもよく、特性を付与するコンフォメーションを保持し得る。

【0160】

アナログは、置換変異誘発によって生成され、元のポリペプチドの生物活性を保持し得る。「保存的置換」として同定された置換の例を表１に示す。そのような置換が、望ましくない変化をもたらす場合、表１で「例示的な置換」と称する、またはアミノ酸のクラスに関連して本明細書においてさらに記載される他の型の置換を導入し、産物をスクリーニングする。

【0161】

【表1】

【0162】

機能または免疫学的同一性における実質的な改変は、（ａ）例えばシートもしくはヘリックスコンフォメーションとしての置換領域におけるポリペプチド骨格の構造の維持、（ｂ）標的部位での分子の電荷もしくは疎水性の維持、および／または（ｃ）側鎖のかさの維持に及ぼすその効果が有意に異なる置換を選択することによって達成される。

【0163】

キレート部分またはその金属錯体
キレート部分
適したキレート部分の例としては、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸）、ＤＯＴＭＡ（１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－α，α’，α’’，α’’’－テトラメチル－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）、ＤＯＴＰＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラプロピオン酸）、ＤＯ３ＡＭ－酢酸（２－（４，７，１０－トリス（２－アミノ－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）酢酸）、ＤＯＴＡ－ＧＡ無水物（２，２’，２”－（１０－（２，６－ジオキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリル）三酢酸、ＤＯＴＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ（メチレンホスホン酸））、ＤＯＴＭＰ（１，４，６，１０－テトラアザシクロデカン－１，４，７，１０－テトラメチレンホスホン酸、ＤＯＴＡ－４ＡＭＰ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラキス（アセトアミド－メチレンホスホン酸）、ＣＢ－ＴＥ２Ａ（１，４，８，１１－テトラアザビシクロ［６．６．２］ヘキサデカン－４，１１－二酢酸）、ＮＯＴＡ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸）、ＮＯＴＰ（１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ（メチレンホスホン酸）、ＴＥＴＰＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－テトラプロピオン酸）、ＴＥＴＡ（１，４，８，１１－テトラアザシクロテトラデカン－１，４，８，１１－四酢酸）、ＨＥＨＡ（１，４，７，１０，１３，１６－ヘキサアザシクロヘキサデカン－１，４，７，１０，１３，１６－六酢酸）、ＰＥＰＡ（１，４，７，１０，１３－ペンタアザシクロペンタデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’’－五酢酸）、Ｈ_４ｏｃｔａｐａ（Ｎ，Ｎ’－ビス（６－カルボキシ－２－ピリジルメチル）－エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）、Ｈ_２ｄｅｄｐａ（１，２－［［６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタン）、Ｈ_６ｐｈｏｓｐａ（Ｎ，Ｎ’－（メチレンホスホネート）－Ｎ，Ｎ’－［６－（メトキシカルボニル）ピリジン－２－イル］－メチル－１，２－ジアミノエタン）、ＴＴＨＡ（トリエチレンテトラミン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’，Ｎ’’’－六酢酸）、ＤＯ２Ｐ（テトラアザシクロドデカンジメタンホスホン酸）、ＨＰ－ＤＯ３Ａ（ヒドロキシプロピルテトラアザシクロドデカン三酢酸）、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、デフェロキサミン、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、ＤＴＰＡ－ＢＭＡ（ジエチレントリアミン五酢酸－ビスメチルアミド）、オクタデンテート（ｏｃｔａｄｅｎｔａｔｅ）－ＨＯＰＯ（オクタデンテートヒドロキシピリジノン（ｏｃｔａｄｅｎｔａｔｅ ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｉｄｉｎｏｎｅ））、またはポルフィリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0164】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートは、キレート部分の金属錯体を含む。例えば、キレート基を、金属、例えばマンガン、鉄、ガドリニウムおよび同位体（例えば、一般的なエネルギー範囲が６０～１０，０００ｋｅＶの同位体）、例えば本明細書に考察される放射性同位体および放射性核種のいずれかとの金属キレートの組合せで使用してもよい。

【0165】

一部の実施形態では、キレート部分は、検出剤として有用であり、したがってそのような検出可能なキレート部分を含むラジオイムノコンジュゲートを、診断剤またはセラノスティクス剤として使用することができる。

【0166】

放射性同位体および放射性核種
一部の実施形態では、金属錯体は、放射性核種を含む。適した放射性同位体および放射性核種の例としては、^３Ｈ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^４７Ｓｃ、^５５Ｃｏ、^６０Ｃｕ、^６１Ｃｕ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ、^６６Ｇａ、^６７Ｇａ、^６７Ｃｕ、^６８Ｇａ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^８２Ｒｂ、^８９Ｚｒ、^８６Ｙ、^８７Ｙ、^９０Ｙ、^９７Ｒｕ、^９９Ｔｃ、^９９ｍＴｃ、^１０５Ｒｈ、^１０９Ｐｄ、^１１１Ｉｎ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^１４９Ｐｍ、^１４９Ｔｂ、^１５３Ｓｍ、^１６６Ｈｏ、^１７７Ｌｕ、^１１７ｍＳｎ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１９８Ａｕ、^１９９Ａｕ、^２０１Ｔｌ、^２０３Ｐｂ、^２１１Ａｔ、^２１２Ｐｂ、^２１２Ｂｉ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ｔｈ、および^２２９Ｔｈが挙げられるが、これらに限定されない。

【0167】

一部の実施形態では、放射性核種はアルファ放射体、例えば、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）、またはテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）、またはその子孫核種である。一部の実施形態では、アルファ放射体は、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、またはその子孫核種である。

【0168】

リンカー
一部の実施形態では、リンカーは、ＡおよびＢが存在しない式Ｉ－ｂの一部として、式Ｉ－ｂの構造内で示される：
Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ
式Ｉ－ｂ
（ＡおよびＢは、式Ｉ－ａで定義されるとおりである）。

【0169】

このように、一部の実施形態では、リンカーは、－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－であり：
式中、
Ｌ^１は、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
ｎは１～５の間（両端を含む）であり；および
各Ｌ^２は、独立して以下の構造：
（－Ｘ^１－Ｌ^３－Ｚ^１－）
式ＩＩＩ
を有し、
式中、
Ｘ^１は、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ^１）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ^１）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ^１）、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ（ＮＲ^１）、－ＣＨ_２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ^１）、－ＣＨ_２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ^１）、Ｏ、またはＮＲ^１であり；および各Ｒ^１は、独立してＨ、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、オキソ（＝Ｏ）、ヘテロアリール、またはその組合せによって置換されていてもよく；
Ｌ^３は、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキル（例えば、Ｃ_５～Ｃ_２０ポリエチレングリコール）であり；
Ｚ^１は、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ^１であり、式中Ｒ^１は、水素、または必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、またはピロリジン－２，５－ジオンである。

【0170】

一部の実施形態では、Ｌ^１は、置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルまたは置換されたＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルであり、置換基はヘテロアリール基（例えば、６員の窒素含有ヘテロアリール）を含む。

【0171】

一部の実施形態では、Ｌ^３は、置換されたＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは置換されたＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルであり、置換基はヘテロアリール基（例えば、６員の窒素含有ヘテロアリール）を含む。

【0172】

一部の実施形態では、Ａは、１つまたは複数のヘテロアリール基を含む大環状キレート部分（例えば、６員の窒素含有ヘテロアリール）である。
架橋基

【0173】

一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートは、標的化部分の代わりにまたはそれに加えて架橋基を含む（例えば、式ＩのＢは、架橋基を含む）。

【0174】

架橋基は、共有結合によって２つまたはそれより多くの分子を結合することが可能な反応性基である。架橋基は、リンカーおよびキレート部分を治療部分または標的化部分に結合させるために使用され得る。架橋基はまた、リンカーおよびキレート部分をｉｎ ｖｉｖｏで標的に結合させるためにも使用され得る。一部の実施形態では、架橋基は、アミノ反応性、メチオニン反応性、もしくはチオール反応性架橋基、またはソルターゼ媒介カップリングである。一部の実施形態では、アミノ反応性またはチオール反応性架橋基は、活性化エステル、例えばヒドロキシスクシンイミドエステル、２，３，５，６－テトラフルオロフェノールエステル、４－ニトロフェノールエステル、またはイミデート、無水物、チオール、ジスルフィド、マレイミド、アジド、アルキン、歪んだアルキン（ｓｔｒａｉｎｅｄ ａｌｋｙｎｅ）、歪んだアルケン（ｓｔｒａｉｎｅｄ ａｌｋｅｎｅ）、ハロゲン、スルホネート、ハロアセチル、アミン、ヒドラジド、ジアジリン、ホスフィン、テトラジン、イソチオシアネート、またはオキサジリジンを含む。一部の実施形態では、ソルターゼ認識配列は、末端グリシン－グリシン－グリシン（ＧＧＧ）および／またはＸが任意のアミノ酸であるＬＰＴＸＧアミノ酸配列を含み得る。当業者は、架橋基の使用が、本明細書に開示される特定の構築物に限定されず、他の公知の架橋剤を含み得ることを理解するであろう。

【0175】

医薬組成物
一態様では、本開示は、本明細書に開示されるラジオイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を提供する。そのような医薬組成物は、多様な薬物送達システムにおいて使用するために製剤化することができる。１つまたは複数の生理的に許容される賦形剤または担体もまた、適切な製剤のための医薬組成物に含めることができる。本開示での使用に適合する適した製剤の非限定的な例としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， １７ｔｈ ｅｄ．， １９８５に記載される製剤が挙げられる。薬物送達方法の簡単な概要に関しては、例えば、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ．２４９：１５２７－１５３３， １９９０）を参照されたい。

【0176】

医薬組成物は、本明細書で考察される任意の多様な投与経路に関して製剤化され得る（例えば、本明細書の「投与および投薬量」のサブセクションを参照されたい）。持続放出投与は、デポー注射剤または浸食され得るインプラントもしくは構成成分などの手段によって企図される。このように、本開示は、許容される担体、好ましくは水性担体、例えば中でも水、緩衝水、食塩水、またはＰＢＳ中に溶解または懸濁された本明細書に開示される薬剤（例えば、ラジオイムノコンジュゲート）を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、生理的条件を近似する薬学的に許容される補助物質、例えば中でもｐＨ調整剤、緩衝化剤、張度調整剤、湿潤剤、または洗浄剤を含有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口送達のために製剤化され、必要に応じて不活性成分、例えば単位剤形、例えば錠剤またはカプセル剤の製剤化のための結合剤または増量剤を含有し得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、局所投与のために製剤化され、必要に応じてクリーム、軟膏、ゲル、パスタ剤、または点眼液の製剤化のための不活性成分、例えば溶媒または乳化剤を含有し得る。

【0177】

一部の実施形態では、提供される医薬組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され、例えば濾過滅菌され得る。得られた水溶液を、そのまま使用するために包装してもよく、または凍結乾燥してもよい。凍結乾燥調製物は、例えば投与前に滅菌水性担体と組み合わせることができる。調製物のｐＨは、典型的に３～１１の間、より好ましくは５～９の間、または６～８の間、および最も好ましくは６～７の間、例えば６～６．５である。固体形態の得られた組成物を、例えば各々が上記の薬剤または複数の薬剤の固定量を含有する複数の単一用量単位、例えば錠剤またはカプセル剤の密封包装に包装することができる。固体形態の医薬組成物は、フレキシブルな量で容器、例えば局所適用可能なクリームまたは軟膏用に設計された絞り出し可能なチューブに包装することができる。

【0178】

処置の方法
一態様では、本開示は、本明細書に開示されるラジオイムノコンジュゲートを、対象を含む処置の方法を提供する。

【0179】

対象
一部の開示される方法では、治療（例えば、治療剤を含む）は対象に投与される。一部の実施形態では、対象は哺乳動物、例えばヒトである。

【0180】

一部の実施形態では、対象はがんを有するか、またはがんを発症するリスクがある。例えば、対象は、がんを有すると診断されていてもよい。例えば、がんは、原発がんまたは転移がんであり得る。対象は、任意のステージ、例えばリンパ節の関与を伴うまたは伴わない、および転移を伴うまたは伴わない、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶのがんを有し得る。提供されるラジオイムノコンジュゲートおよび組成物は、がんのさらなる成長を防止もしくは低減し得る、および／またはそうでなければがんを改善（例えば、転移を防止または低減）し得る。一部の実施形態では、対象は、がんを有していないが、例えば、１つまたは複数の危険因子の存在、例えば環境への暴露、１つまたは複数の遺伝的変異またはバリアントの存在、家族歴等のためにがんを発症するリスクがあると決定されている。一部の実施形態では、対象はがんを有すると診断されていない。

【0181】

一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍がん、例えば肉腫または癌腫である。

【0182】

一部の実施形態では、固形腫瘍がんは、副腎皮質癌、膀胱がん（例えば、尿路上皮癌）、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜腺癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、神経膠腫（例えば、多形性神経膠芽腫）、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん（例えば、小細胞肺がんまたは非小細胞肺がん、または肺の腺癌）、神経芽腫、神経内分泌がん、膵臓がん（例えば、膵臓外分泌癌）、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺腺様嚢胞がん、または精母細胞性セミノーマである。

【0183】

一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、頭頸部がん、肝臓がん、および肺がんからなる群より選択される。一部の実施形態では、がんは膀胱がんである。一部の実施形態では、がんは頭頸部がんである。一部の実施形態では、がんは肝臓がんである。

【0184】

一部の実施形態では、がんは、非固形腫瘍がん、例えば液性がんまたは血液がんである。一部の実施形態では、がんは骨髄腫、例えば多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、がんは白血病、例えば急性骨髄性白血病である。一部の実施形態では、がんはリンパ腫である。

【0185】

投与および投薬量
本明細書で開示されるラジオイムノコンジュゲートおよびその医薬組成物は、全身および局所投与経路を含む多様な投与経路のいずれかによって投与され得る。

【0186】

全身投与経路は、非経口経路および腸経路を含む。一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートまたはその医薬組成物は、非経口経路によって、例えば静脈内、動脈内、腹腔内、皮下、または皮内に投与される。一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートまたはその医薬組成物は、静脈内に投与される。一部の実施形態では、ラジオイムノコンジュゲートまたはその医薬組成物は、腸投与経路によって、例えば経消化管または経口で投与される。

【0187】

局所投与経路は、腫瘍周囲注射および腫瘍内注射を含むがこれらに限定されない。

【0188】

医薬組成物は、放射線処置計画、診断、および／または治療処置のために投与することができる。放射線処置計画または診断目的のために投与する場合、ラジオイムノコンジュゲートは、診断上有効な用量でおよび／または治療上有効な用量を決定するために有効な量で対象に投与され得る。治療適用において、医薬組成物は、状態（例えば、がん）に既に罹患している対象（例えば、ヒト）に、障害およびその合併症の症状を治癒するまたは少なくとも部分的に停止させるために十分な量で投与され得る。この目的を達成するために適切な量は、「治療有効量」、すなわち疾患または医学的状態に関連する少なくとも１つの症状を実質的に改善するために十分な化合物の量として定義される。例えば、がんの処置では、疾患または状態の任意の症状を減少させる、防止する、遅らせる、抑制する、または停止させる薬剤または化合物は、治療的に有効であろう。薬剤または化合物の治療有効量は、疾患もしくは状態を治癒することは要求されないが、例えば疾患もしくは状態の開始が遅延される、妨害される、もしくは防止されるように、疾患もしくは状態の症状が改善するように、または疾患もしくは状態の期間が変化するように、疾患または状態に関する処置を提供し得る。例えば、疾患または状態は、個体においてより重度でなくなり、および／または回復が加速する。一部の実施形態では、対象は、放射線処置計画のために有効な量のラジオイムノコンジュゲートまたは組成物の第１の用量を投与され、次に治療有効量のラジオイムノコンジュゲートまたは組成物の第２の用量または用量の組を投与される。

【0189】

有効量は、疾患または状態の重症度、および対象の他の特徴（例えば、体重）に依存し得る。対象（例えば、哺乳動物、例えばヒト）に関する本開示のラジオイムノコンジュゲートおよび組成物の治療有効量は、個体の差（例えば、対象の年齢、体重、および状態の差）を考慮して当業者が決定することができる。

【0190】

一部の実施形態では、本開示のラジオイムノコンジュゲートは、がん細胞を標的化する能力の増強を示す。一部の実施形態では、本開示のラジオイムノコンジュゲートの有効量は、コンジュゲートされていないおよび／または放射標識されていない標的化部分の治療効果のための等価用量より低い（例えば、等価用量の約９０％未満またはそれに等しい、７５％未満またはそれに等しい、５０％未満またはそれに等しい、４０％未満またはそれに等しい、３０％未満またはそれに等しい、２０％未満またはそれに等しい、１５％未満またはそれに等しい、１２％未満またはそれに等しい、１０％未満またはそれに等しい、８％未満またはそれに等しい、７％未満またはそれに等しい、６％未満またはそれに等しい、５％未満またはそれに等しい、４％未満またはそれに等しい、３％未満またはそれに等しい、２％未満またはそれに等しい、１％未満またはそれに等しい、０．５％未満またはそれに等しい、０．１％未満またはそれに等しい）。

【0191】

有効量を含む本明細書に開示される医薬組成物の１回または複数回投与は、処置する医師によって選択される用量レベルおよびパターンで行うことができる。用量および投与スケジュールは、対象における疾患または状態の重症度に基づいて決定および調整することができ、これは臨床医によって一般的に実践される方法または本明細書に記載されるものに従って処置の経過を通してモニターされ得る。

【0192】

以下の特定の実施例は、単なる例であり、本開示の残りのいかなる限定でもないと解釈すべきである。

【実施例】

【0193】

（実施例１）
一般的材料および方法
ルテチウム－１７７は、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから０．０５Ｎ塩酸溶液中の三塩化ルテチウムとして得ることができ；インジウム－１１１は、三塩化物塩としてＮｏｒｄｉｏｎから得ることができ；およびアクチニウム－２２５は、アクチニウム－２２５三硝酸塩としてＯａｋ Ｒｉｄｇｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから得ることができる。

【0194】

分析用ＨＰＬＣ－ＭＳを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ溶媒マネージャー、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ試料マネージャー（１０℃に冷却した試料）、Ｗａｔｅｒ Ａｃｑｕｉｔｙカラムマネージャー（カラム温度３０℃）、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ光ダイオードアレイ検出器（２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニタリング）、エレクトロスプレーイオン化を伴うＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＴＱＤ、およびＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０（１．７μｍ）カラムからなるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＰＬＣ－ＭＳシステムを使用して実施することができる。分取用ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ １５２５ Ｂｉｎａｒｙ ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／可視検出器（２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニタリング）、およびＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＰｈｅｎｙｌまたはＣ１８ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラムからなるＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムを使用して実施することができる。

【0195】

ＨＰＬＣ溶出方法１：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ（１．７μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；流量＝０．３ｍＬ／分；初期＝９０％Ａ、３～３．５分＝０％Ａ、４分＝９０％Ａ、５分＝９０％Ａ。

【0196】

ＨＰＬＣ溶出方法２：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；流量：１０ｍＬ／分；初期＝８０％Ａ、１３分＝０％Ａ。

【0197】

ＨＰＬＣ溶出方法３：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ（１．７μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；流量＝０．３ｍＬ／分；初期＝９０％Ａ、８分＝０％Ａ、１０分＝０％Ａ、１１分＝９０％Ａ、１２分＝９０％Ａ。

【0198】

ＨＰＬＣ溶出方法４：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；流量：１０ｍＬ／分；初期＝８０％Ａ、３分＝８０％Ａ、１３分＝２０％Ａ、１８分＝０％Ａ。

【0199】

ＨＰＬＣ溶出方法５：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；流量：１０ｍＬ／分；初期＝９０％Ａ、３分＝９０％Ａ、１３分＝０％Ａ、２０分＝０％Ａ。

【0200】

ＨＰＬＣ溶出方法６：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；流量：１０ｍＬ／分；初期＝７５％Ａ、１３分＝０％Ａ、１５分＝０％Ａ。

【0201】

ＨＰＬＣ溶出方法７：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；流量：１０ｍＬ／分；初期＝８０％Ａ、１２分＝０％Ａ、１５分＝０％Ａ。

【0202】

ＨＰＬＣ溶出方法８：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１００ｍｍ（５μｍ）カラム；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．１体積／体積％ＴＦＡ）；流量：１０ｍＬ／分；初期＝９０％Ａ、１２分＝０％Ａ、１５分＝０％Ａ。

【0203】

分析用サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を、Ｗａｔｅｒｓ １５２５ Ｂｉｎａｒｙ ＨＰＬＣポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ＵＶ／可視検出器（２８０ｎｍでのモニタリング）、Ｂｉｏｓｃａｎ Ｆｌｏｗ Ｃｏｕｎｔ放射線検出器（ｒａｄｉｏｄｅｔｅｃｔｏｒ）（ＦＣ－３３００）、およびＴＯＳＯＨ ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷｘｌ、７．８×３００ｍｍカラムからなるＷａｔｅｒｓシステムを使用して実施することができる。アイソクラティックＳＥＣ方法は、例えばｍＬ／分の流量を有し、移動相は、０．１Ｍホスフェート、０．６Ｍ ＮａＣｌ、０．０２５％アジ化ナトリウム、ｐＨ＝７である。

【0204】

ＭＡＬＤＩ－ＭＳ（ポジティブイオン）は、ＭＡＬＤＩ Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｆｌｅｘｔｒｅｍｅ分光器を使用して実施することができる。

【0205】

放射性薄層クロマトグラフィー（ｒａｄｉｏＴＬＣ）は、Ｂｉｏｓｃａｎ ＡＲ－２０００イメージングスキャナによって実施することができ、ｉＴＬＣ－ＳＧガラスマイクロファイバークロマトグラフィーペーパー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＳＧＩ０００１）プレート上でクエン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ５．５）を使用して行うことができる。

【0206】

（実施例２）
４－｛［１１－オキソ－１１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）ウンデシル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｂ）の合成
二官能性キレート、４－｛［１１－オキソ－１１－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）ウンデシル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｂ）を、図２に提供されるスキームに従って合成することができる。５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタン酸（ＤＯＴＡ－ＧＡ－（ｔＢｕ）_４、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＳＣ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その後ピリジン（０．２０ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を加える。反応を、室温で１時間攪拌する。反応混合物に、１１－アミノウンデカン酸（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰＢＳ溶液（１．０ｍＬ）を室温で加える。反応を室温で７２時間攪拌する。反応混合物をシリンジフィルターによって濾過し、方法６を使用して分取用ＨＰＬＣによって直接精製し、中間体２－Ａを生じる。

【0207】

中間体２－Ａ（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＴＦＰ（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．０５ｍＬ、５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で加える。溶液を室温で２４時間時間攪拌する。反応を、方法７を使用して分取用ＨＰＬＣによって直接精製し、中間体２－Ｂを、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｖ１０ Ｒａｐｉｄエバポレーターを使用して濃縮後ロウとして提供する。

【0208】

中間体２－Ｂを、ＤＣＭ／ＴＦＡ（１．０ｍＬ／２．０ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間攪拌する。反応を空気流によって濃縮し、方法８を使用して分取用ＨＰＬＣによって直接精製し、濃縮後に化合物Ｂを透明なロウとして生じる。アリコートをＨＰＬＣ－ＭＳ溶出方法３によって分析する。

【0209】

^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．９９ － ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ブロード ｓ， ４Ｈ）， ３．４３ （ブロード ｓ， １２Ｈ）， ３．０８ （ブロード ｓ， ４Ｈ）， ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ブロード ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ブロード ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ブロード ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２ － １．２０ （ｍ， ９Ｈ）．

【0210】

（実施例３）
［^２２５Ａｃ］－化合物Ｂ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの合成
化合物Ｂ（１μｍｏｌｅ）を、塩酸溶液（０．００１Ｍ）に溶解する。化合物Ｂ溶液のアリコート（５μＬ、７０ｎｍｏｌｅ）を、リン酸緩衝液（ｐＨ８）中に抗ＦＧＦＲ３抗体（１．８ｎｍｏｌｅ）を含有する溶液に加える。周囲温度で３時間後、得られたイムノコンジュゲートを、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－５０樹脂充填カラムを介して精製する。イムノコンジュゲート化合物Ｂ－抗ＦＧＦＲ３を、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）によってカラムから溶出させる。

【0211】

Ａｃ－２２５（１５μＣｉ、１０μＬ）を、化合物Ｂ－抗ＦＧＦＲ３溶液（酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）中で３００μｇ）に加える。放射標識反応を、３０℃で１時間インキュベートする。粗製の産物［^２２５Ａｃ］－化合物Ｂ－抗ＦＧＦＲ３を、酢酸緩衝液によって溶出させるＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－５０樹脂充填カラムを介して精製する。

【0212】

（実施例４）
４－｛［２－（２－｛２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｃ）の合成
二官能性キレート４－｛［２－（２－｛２－［３－オキソ－３－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）プロポキシ］エトキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ブタン酸（化合物Ｃ）を、図３に提供するスキームに従って合成する。

【0213】

５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタン酸（ＤＯＴＡ－ＧＡ（ｔＢｕ）_４、１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（８．０ｍＬ）中溶液に、ＤＳＣ（７３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．８０ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を、周囲温度で９０分間攪拌する。この溶液を、１００ｍＬ丸底フラスコ中、アミノ－ＰＥＧ３－酸（１．２ｍＬのＤＭＦ中６３ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の半溶液（ｓｅｍｉ－ｓｏｌｕｔｉｏｎ）に加える。周囲温度で４時間後、空気流下で乾固するまで濃縮することによって、反応をワークアップする。粗製の材料を、ＨＰＬＣ溶出方法２（粗製の材料を６ｍＬの２０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏに溶解する）によって精製する。産物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮し、ＡＣＮ（３×２ｍＬ）と同時蒸発させる。

【0214】

中間体１－Ａ（８２ｍｇ、６０μｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＡＣＮ（２ｍＬ）、ＮＥｔ_３（５０μＬ、３６０μｍｏｌ、６当量）、ＨＢＴＵ（２３ｍｇ、６０μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＰ溶液（５０ｍｇ、３００μｍｏｌ、５当量、２５０μＬのＡＣＮに溶解）を加える。得られた透明な溶液を、周囲温度で３時間攪拌する。溶液を空気流下で乾固するまで濃縮することによって、反応をワークアップした後、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１：１、全体で３ｍＬ）によって希釈し、分取用ＨＰＬＣにおいて溶出方法４を使用して精製した。産物を含有する画分をプールし、減圧下で濃縮した後、ＡＣＮ（３×２ｍＬ）と同時蒸発させる。中間体１－Ｂが、透明な残渣として得られる。

【0215】

中間体１－Ｂ（６７ｍｇ、６４μｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。得られた溶液を周囲温度で１６時間攪拌する。追加のＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応を周囲温度で６時間攪拌する。反応を空気流下で乾固するまで濃縮し、粗製の産物を最終的にＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１ｍＬの１０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ）中に溶解する。次に、粗反応溶液を、溶出方法５を使用して分取用ＨＰＬＣによって精製する。産物を含有する画分をプールし、凍結および凍結乾燥する。化合物Ｃは、白色固体として得られる。アリコートを、ＨＰＬＣ－ＭＳ溶出方法３によって分析する。

【0216】

^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ６００ ＭＨｚ） δ ７．９７－７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３．５８－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４４－３．３８ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２３－３．０８ （ｍ， １１Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ２．９３ （ブロード ｓ， ４Ｈ）， ２．３０ （ブロード ｓ， ２Ｈ）， １．８７ （ブロード ｓ， ２Ｈ）．

【0217】

（実施例５）
［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの合成
化合物Ｃ（１μｍｏｌｅ）を、塩酸溶液（０．００１Ｍ）に溶解する。化合物Ｃ溶液のアリコート（５μＬ、７０ｎｍｏｌｅ）を、リン酸緩衝液（ｐＨ８）中に抗ＦＧＦＲ３抗体（１．８ｎｍｏｌｅ）を含有する溶液に加える。周囲温度で３時間後、得られたイムノコンジュゲートをＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－５０樹脂充填カラムを介して精製する。イムノコンジュゲート化合物Ｃ－抗ＦＧＦＲ３を、酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）によってカラムから溶出させる。溶出液の正体は、例えばＭＡＬＤＩ－ＴＯＦによって確認することができる。

【0218】

Ａｃ－２２５（１５μＣｉ、１０μＬ）を、化合物Ｃ－抗ＦＧＦＲ３の溶液（酢酸緩衝液（ｐＨ６．５）中で３００μｇ）に加える。放射標識反応を３０℃で１時間インキュベートする。粗製の産物［^２２５Ａｃ］－化合物Ｃ－抗ＦＧＦＲ３を、酢酸緩衝液によって溶出させるＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－５０樹脂充填カラムを介して精製する。

【0219】

（実施例６）
膀胱がん異種移植片モデルにおける腫瘍の成長および生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、野生型ＦＧＦＲ３を発現するヒトＵＭ－ＵＣ－１膀胱細胞系を使用して試験する。ＵＭ－ＵＣ－１細胞を免疫無防備状態のマウスに注射する。腫瘍の確立後、マウスに［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲート、対照（例えば、ＰＢＳ緩衝液または他のビヒクル単独）、または必要に応じて、コンジュゲートされていない抗ＦＧＦＲ３を投与する。

【0220】

腫瘍体積を、キャリパーの測定を使用して週に２回モニターし、結果を処置群をわたって比較する。生存を記録する。［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲート処置群における腫瘍成長のより大きい阻害および／またはより長い生存は、有効性の増加を示している。

【0221】

（実施例７）
ＷＴおよび変異体ＦＧＦＲ３膀胱がん異種移植片モデルにおける腫瘍の成長および生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
野生型ＦＧＦＲ３は、ある特定のがんにおいて過剰発現され、一部の腫瘍は、変異体ＦＧＦＲ３に関連している。本実施例では、［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、野生型または変異体ＦＧＦＲ３のいずれかを発現する様々なヒト膀胱細胞系を使用して試験する。

【0222】

ＷＴ ＦＧＦＲ３を発現するＲＴ１１２膀胱がん細胞を、ヌード（ｎｕ／ｎｕ）マウスに注射し、腫瘍を、約１００～１５０ｍｍ^３の平均体積まで成長させる。動物に、ビヒクルまたは［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを週に２回投与する。必要に応じて、第３の組の動物に、コンジュゲートされていない抗ＦＧＦＲ３を投与する。

【0223】

腫瘍を、キャリパーを使用して週に２回測定し、腫瘍体積を、以下の式を使用して計算する：
Ｖ＝０．５×ａ×ｂ^２
式中、ａおよびｂはそれぞれ、腫瘍の長さおよび幅である。

【0224】

腫瘍の成長を、群をわたり比較する。

【0225】

ＦＧＦＲ３シグナル伝達に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果を評価するために、腫瘍ライセートを、処置の４８時間および７２時間後に収集する。腫瘍ライセート中のＦＲＳ２α、ＡＫＴ、およびｐ４４／４２ ＭＡＰＫ（ＦＧＦＲ３シグナル伝達の下流のメディエーター）のリン酸化および総タンパク質レベルを調べる。

【0226】

加えて、［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果を、Ｂａ／Ｆ３－ＦＧＦＲ３^{Ｓ２４９Ｃ}同種移植片モデルにおいて試験する。例えば、Ｑｉｎｇ ｅｔ ａｌ．， ”Ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｂａｓｅｄ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＦＧＦＲ３ ｉｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｔ（４；１４）－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｉｎ ｍｉｃｅ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２００９ Ｍａｙ １；１１９（５）：１２１６－１２２９を参照されたい。（Ｓ２４９Ｃは、膀胱がんにおいて最も頻繁に見出されるＦＧＦＲ３変異である）。腫瘍の成長および腫瘍ライセートを、ＲＴ１１２異種移植片モデルに関して上記で言及したように評価する。

【0227】

（実施例８）
多発性骨髄腫異種移植片モデルにおける腫瘍の成長および生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
ＯＰＭ２およびＫＭＳ１１はそれぞれ、Ｋ６５０ＥおよびＹ３７３Ｃ ＦＧＦＲ３変異を有するｔ（４：１４）＋多発性骨髄腫細胞系である。［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、ＯＰＭ２およびＫＭＳ１１異種移植片モデルにおいて試験する。細胞を拡大増殖させ、１５×１０^６個のＯＰＭ２または２０×１０^６個のＫＭＳ１１細胞を、マウスの脇腹にＨａｎｋ’ｓ緩衝塩類溶液（ＨＢＳＳ）／Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１：１体積／体積：ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中の０．２ｍｌの体積で皮下に植え込む。腫瘍を、キャリパーによって週に２回測定し、腫瘍体積を実施例７に記載するように計算する。

【0228】

腫瘍が、１５０～２００ｍｍ^３の平均サイズに達すると、動物を処置群または対照群に無作為に割り当てる。各［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、別個の処置群で試験してもよい。対照群は、ＨＢＳＳまたは他のビヒクルを投与されたマウスを含み得る。必要に応じて、比較のために、マウスに、コンジュゲートされていない抗ＦＧＦＲ３（コールド抗体）を投与する１つまたは複数の処置群を含める。全ての群のマウスに、その群に関して適切な薬剤を、週に２回腹腔内に投与する。

【0229】

腫瘍体積を、キャリパーの測定を使用して週に２回モニターし、結果を処置群をわたって比較する。生存を記録する。［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲート処置群における腫瘍成長のより大きい阻害および／またはより長い生存は、有効性の増加を示している。

【0230】

（実施例９）
肝臓がん異種移植片モデルにおける腫瘍の成長および生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、実施例８に本質的に記載されるとおりに、肝臓がん細胞系（Ｈｕｈ７）に基づく腫瘍異種移植片モデルにおいて試験する。

【0231】

（実施例１０）
乳がん異種移植片モデルにおける腫瘍の成長および生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、実施例８に本質的に記載されるとおりに、乳がん細胞系（Ｃａｌ－５１）に基づく腫瘍異種移植片モデルにおいて試験する。

【0232】

（実施例１１）
結腸腺癌異種移植片モデルにおける腫瘍の成長および生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、ＭＣ３８マウス結腸腺癌異種移植片モデルにおいて試験する。ＦＧＦＲ３陽性ＭＣ３８細胞を拡大増殖させ、１×１０^６個のＭＣ３８細胞を、８～１２週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脇腹の皮下に植え込む。腫瘍が８０～１２０ｍｍ^３の平均サイズに達すると、動物をペアマッチング（ｐａｉｒ ｍａｔｃｈ）させ、処置群または対照群に割り当てる。各［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、別個の処置群において試験してもよい。対照群は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を投与したマウスを含み得る。必要に応じて、比較のために、マウスにコンジュゲートされていない抗ＦＧＦＲ３（コールド抗体）を投与する１つまたは複数の処置群を含める。全ての群のマウスに、その群に関して適切な薬剤を、通常のスケジュールに従って、例えば、毎週、週に２回、または週に３回、１週間またはそれより長く（例えば、１、２、または３週間）にわたり静脈内または腹腔内に投与してもよい。

【0233】

腫瘍体積を、キャリパーの測定を使用して週に２回モニターし、結果を処置群をわたって比較する。生存を記録する。［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲート処置群における腫瘍成長のより大きい阻害および／またはより長い生存は、有効性の増加を示している。

【0234】

（実施例１２）
腺癌細胞系を使用する免疫細胞浸潤に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
ＭＣ３８（腺癌）細胞を、８～１２週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脇腹の皮下に植え込む。腫瘍が８０～１２０ｍｍ^３の平均サイズに達すると、動物をペアマッチングさせ、処置群および対照群に分割する。対照群のマウスにＰＢＳを投与し、イムノコンジュゲート処置群には、［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを投与し、必要に応じて抗体処置群にコンジュゲートされていない抗ＦＧＦＲ３を投与する。全ての群に、同じ経路および投与スケジュールに従って、すなわち週に２回静脈内投与する。

【0235】

７日間の処置後、各群の半数の動物を屠殺し、腫瘍を収集する。１４日間の処置後、各群の残りの半数の動物を屠殺し、腫瘍を収集する。各腫瘍の半分をパラフィン包埋のために処理し、他の半分を使用して、フローサイトメトリー解析のための単細胞懸濁物を調製する。フローサイトメトリー解析のための試料を、ＣＤ８および制御性Ｔ細胞のマーカーに関して染色する。ＣＤ８＋の制御性Ｔ細胞に対する高い比率は、腫瘍への免疫細胞浸潤を介する有効性の増強を示し得る。

【0236】

（実施例１３）
肺腫瘍発達に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、その両方がＦＧＦＲ３陽性である２つのマウス肺がん異種移植片モデル：Ｍａｄｉｓｏｎ１０９（Ｍ１０９）およびＬｅｗｉｓ肺癌細胞において試験する。１×１０^６個のＬｅｗｉｓ肺癌腫瘍細胞を、８～１２週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの脇腹の皮下に植え込む。加えて、１×１０^６個のＭａｄｉｓｏｎ１０９腫瘍細胞を、８～１２週齢のＣＲ雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの脇腹の皮下に植え込む。

【0237】

腫瘍が、１００～２００ｍｍ^３のサイズに達すると、動物をペアマッチングさせ、処置を開始する。各［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、別個の処置群において試験してもよい。対照群は、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）を投与したマウスを含み得る。必要に応じて、比較のために、マウスにコンジュゲートされていない抗ＦＧＦＲ３（コールド抗体）を投与する１つまたは複数の処置群を含める。全ての群のマウスに、その群に関して適切な薬剤を、通常のスケジュールに従って、例えば、毎週、週に２回、または週に３回投与（静脈内または腹腔内）してもよい。本実施例では、マウスを１、２、または３週間（以下を参照されたい）処置する。

【0238】

腫瘍を、キャリパーを使用して週に２回測定し、結果を処置群をわたって比較する。［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲート処置群における腫瘍成長のより大きい阻害は、有効性の増加を示している。

【0239】

７日間の処置後、各群からの動物の一部を屠殺し、腫瘍を収集する。１４日間の処置後、各群の残りの動物の一部を屠殺して腫瘍を収集する。残りの動物には、２１日目まで投与を継続し、その時点で動物を屠殺して、その腫瘍を収集する。各腫瘍の半分をパラフィン包埋のために処理し、他の半分をＯｐｔｉｍａｌ Ｃｕｔｔｉｎｇ Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ（Ｏ．Ｃ．Ｔ．）コンパウンド中で凍結する。

【0240】

（実施例１４）
生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
マウスを屠殺せず、代わりに少なくとも数ヶ月間にわたって腫瘍の成長および生存をモニターすることを除き、実施例１２および／または１３を実施する。［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲート処置群における生存の増強は、治療有効性の増強を示している。

【0241】

（実施例１５）
ＦＧＦＲ３融合を伴う膀胱がん細胞系における腫瘍成長および生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
［^２２５Ａｃ］－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、実施例８に本質的に記載されるとおりに、ＲＴ４、ＲＴ１１２、ＳＷ７８０、およびＵＭＵＣ－１４膀胱細胞系の１つまたは複数に基づく腫瘍異種移植片モデルにおいて試験する。ＲＴ４およびＲＴ１１２細胞は、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３融合を含有し、ＳＷ７８０細胞はＦＧＦＲ－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１融合を含有し、およびＵＭＵＣ－１４は、ＦＧＦＲ３^{Ｓ２４９Ｃ}を有する。

【0242】

（実施例１６）
ＦＧＦＲ３を発現するがん細胞に対するＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの結合
本実施例は、ＦＧＦＲ３陽性がん細胞に対するコンジュゲート抗ＦＧＦＲ３のナノモル濃度未満／ピコモル濃度のＫｄ範囲での結合を実証する。

【0243】

標識されていないＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、１）化合物Ｃの純粋なＲエナンチオマー（実施例４を参照されたい）（すなわち、（２Ｒ）－２－［４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル］ペンタンジオン酸（Ｒ－ＤＯＴＡ－ＧＡ）のＲ－エナンチオマー、ＰＥＧ３酸リンカーを通して２，３，５，６－テトラフルオロフェノール活性エステルに接続されたもの）、および２）ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）、抗ＦＧＦＲ３抗体を使用して合成した。ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３のＦＧＦＲ３陽性がん細胞系ＲＴ４（膀胱）、ＲＴ１１２（膀胱）、およびＨｅｐＧ２（肝臓）に対する結合を、フローサイトメトリーによって評価した。

【0244】

図４Ａ、４Ｂ、および４Ｃはそれぞれ、ＲＴ４、ＲＴ１１２、およびＨｅｐＧ２の結合曲線を示し、対応する結合親和性（Ｋｄ）を表２に要約する。

【0245】

【表2】

【0246】

（実施例１７）
［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ生体分布
Ｂａｌｂ／ｃヌード／ＲＴ４細胞系異種移植片マウスモデルを使用して、放射標識抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ生体分布を評価した。［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、化合物Ｃの純粋なＲエナンチオマー（実施例４を参照されたい）、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）、およびルテチウム－１７７を使用して合成した。

【0247】

腫瘍を有する動物の群に、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を静脈内に注射した。用量は、２μｇ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の抗体に関して約２３マイクロキュリー（μＣｉ）の放射能を含有した。動物を注射の４時間、２４時間、４８時間、９６時間、および１６８時間後に安楽死させて、血液、腎臓、肝臓、肺、脾臓、皮膚、腫瘍、および尾（各時点についてｎ＝３）における放射能レベルを決定した。

【0248】

結果を、組織１グラムあたりのパーセンテージ注射用量（％ＩＤ／ｇ）として表記し、図５に示す。［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３は、血液から急速に除去され、肝臓、肺、および脾臓における取り込みが一過性であることを実証した。腫瘍の取り込みは、全ての時点で約５％ＩＤ／ｇであった。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、観察された腫瘍取り込みレベルは、ＲＴ４腫瘍のサイズが小さいこと（約５０ｍｍ^３）に起因し得る。

【0249】

（実施例１８）
コールド抗ＦＧＦＲ３の前投与後の［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ生体分布
本実施例は、正常組織においてより低い取り込みレベルを有する腫瘍細胞における本明細書に開示されるラジオイムノコンジュゲートの取り込みを実証する。

【0250】

Ｂａｌｂ／ｃヌード／ＲＴ１１２細胞系異種移植片マウスモデルを使用して、コールド（放射標識されておらずコンジュゲートされていない）抗ＦＧＦＲ３抗体の前投与後の［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３のｉｎ ｖｉｖｏ生体分布を評価した。

【0251】

腫瘍を有するマウスの群に、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を静脈内注射した。用量は、２μｇ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の抗体に関して約２３マイクロキュリー（μＣｉ）の放射能を含有した。［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３の投与のおよそ３時間前、マウスの半数に１００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３（ボファタマブ）を腹腔内注射によって投与した。動物を注射の４時間、２４時間、４８時間、および９６時間後に安楽死させて、血液、腸（小腸および大腸）、腎臓および副腎、肝臓および胆嚢、肺、脾臓、皮膚、膀胱、尿、および腫瘍（各時点あたりｎ＝３）における放射能レベルを決定した。

【0252】

結果を％ＩＤ／ｇとして表記し、図６Ａおよび６Ｂに表す。コールド抗ＦＧＦＲ３の前投与により、血液からの放射能のクリアランスが低減され、正常な組織における［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３の取り込みが低減され、および腫瘍における［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３の取り込みが増加した。

【0253】

（実施例１９）
コールド抗ＦＧＦＲ３を同時投与した放射標識抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ生体分布
本実施例は、正常組織における取り込みレベルがより低い、腫瘍細胞における本明細書に開示されるラジオイムノコンジュゲートの取り込みを実証する。その上、本実施例は、異なる放射性核種によって標識されたＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートが、類似の生体分布プロファイルを示すことを実証している。

【0254】

［^１１１Ｉｎ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、化合物Ｃの純粋なＲエナンチオマー（実施例４を参照されたい）、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）、およびインジウム－１１１を使用して合成した。

【0255】

Ｂａｌｂ／ｃヌード／ＲＴ１１２細胞系異種移植片マウスモデルを使用して、コールド抗ＦＧＦＲ３と同時投与した［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートおよび［^１１１Ｉｎ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ生体分布を評価した。

【0256】

腫瘍を有するマウスの群に、２μｇ（０．１ｍｇ／ｋｇ）の抗体に関して約２２マイクロキュリー（μＣｉ）の放射能を有する［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を静脈内注射した。マウスにはまた、同じ静脈内注射を介して５０、１００、または２００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３も同時投与した。動物を、注射の２４時間および９６時間後に安楽死させて、血液、腸、腎臓、肝臓、肺、脾臓、皮膚、膀胱、尿、および腫瘍（各時点についてｎ＝３）中の放射能レベルを決定した。

【0257】

結果を％ＩＤ／ｇとして表記し、図７Ａ～７Ｃに表す。１００μｇまたは２００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３を同時投与することは、血液からの放射能のクリアランスを低減させ、正常組織における［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３の取り込みを低減させ、および腫瘍における［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３の取り込みを増加させた。

【0258】

生体分布試験をまた、本実施例における［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３同時投与実験に関する記載と同様に、１００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３を同時投与した［^１１１Ｉｎ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３を使用して実施した。図８Ａおよび８Ｂは、各々コールド抗ＦＧＦＲ３を同時投与して、［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３（図８Ａ）または［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３（図８Ｂ）を投与したマウスにおける結果の％ＩＤ／ｇを示す。［^１７７Ｌｕ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３および［^１１１Ｉｎ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３はいずれも、投与の９６時間後に約３４％～３７％ＩＤ／ｇの良好な腫瘍取り込みを示した。

【0259】

（実施例２０）
膀胱がん異種移植片モデルにおける腫瘍の成長および生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
本実施例は、膀胱がんモデルにおける［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの治療有効性を実証する。

【0260】

［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートを、化合物Ｃの純粋なＲエナンチオマー（実施例４を参照されたい）、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）、およびアクチニウム－２２５を使用して合成した。

【0261】

Ｂａｌｂ／ｃヌード／ＲＴ１１２細胞系異種移植片マウスモデルを使用して、コールド抗ＦＧＦＲ３を前投与後の［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価した。腫瘍を約１５０ｍｍ^３の体積まで皮下で成長させた。腫瘍を有するマウスの群に、［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３（５０ｎＣｉ、１００ｎＣｉ、２００ｎＣｉ、または４００ｎＣｉ線量）、コールド抗ＦＧＦＲ３、またはビヒクル対照（群あたりｎ＝５）を静脈内注射した。対照群のマウスを除き、［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３の投与の３時間前に、マウスに１００μｇのコールド抗ＦＧＦＲ３を腹腔内注射した。相対的腫瘍体積（図９Ａ）および相対的体重（図９Ｂ）を、投与後２８日まで評価した。

【0262】

図９Ａに示すように、２００ｎＣｉまたは４００ｎＣｉの［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３による処置は、腫瘍の成長を有意に阻害した。４００ｎＣｉ群のマウス１匹がその体重の３０％を失ったため、１１日目に屠殺した。しかし、図９Ｂに示すように、平均すると、処置群のマウスは、対照群のマウスと比較して有意な体重減少を実証せず、処置は耐容性を示し、毒性が限定的であったことを示唆した。

【0263】

（実施例２１）
膀胱がん異種移植片モデルにおける腫瘍の成長および生存に及ぼす［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの効果
本実施例は、膀胱がんモデルにおける［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートの治療有効性を実証する。

【0264】

Ｂａｌｂ／ｃヌード／ＲＴ１１２細胞系異種移植片マウスモデルを使用して、コールド抗ＦＧＦＲ３を同時投与した［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価した。腫瘍を、約１５０ｍｍ^３の体積まで皮下で成長させた。腫瘍を有するマウスの群に、１００μｇの抗ＦＧＦＲ３を同時投与して［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３（５０ｎＣｉ、１００ｎＣｉ、２００ｎＣｉ、または４００ｎＣｉ）を静脈内注射した。対照群には、コールド抗ＦＧＦＲ３のみまたはビヒクル対照を投与した。１群あたりｎ＝５。相対的腫瘍体積（図１０Ａ）および相対的体重（図１０Ｂ）を、投与後２８日まで評価した。

【0265】

図１０Ａに示すように、２００ｎＣｉまたは４００ｎＣｉの［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３による処置は、腫瘍の成長を有意に阻害し、より低線量（５０～１００ｎＣｉ）の［^２２５Ａｃ］－ＤＯＴＡ－抗ＦＧＦＲ３による処置は、腫瘍の成長にある程度の阻害をもたらした。

【0266】

４００ｎＣｉ処置群では、２匹のマウスが有意な体重減少を示したために屠殺し、他の３匹のマウスは影響を受けなかった。しかし、他の処置群のマウスは、対照群のマウスと比較して有意な体重減少を実証しなかった（図１０Ｂを参照されたい）。
他の実施形態

【0267】

本発明は、その特定の実施形態に関連して記載してきたが、さらなる改変が可能であり、本出願は、一般的に本発明の原理に従い、本発明が属する技術分野における公知のまたは通例の実践に入り前述の本明細書の本質的な特色に適用され得る本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形形態、使用、または適応を含むと意図されることが理解される。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【配列表】

2023518818000001.app

【手続補正書】

【提出日】2022-11-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造：
Ａ－Ｌ－Ｂ
式Ｉ－ａ
を含むラジオイムノコンジュゲートであって、
式中、Ａが、キレート部分またはその金属錯体であり、
式中、Ｂが、ＦＧＦＲ３標的化部分であり、および
式中、Ｌが、リンカーである、
ラジオイムノコンジュゲート。

【請求項2】

Ａが、キレート部分の金属錯体である、請求項１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項3】

前記金属錯体が、放射性核種を含む、請求項２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項4】

前記放射性核種が、アルファ放射体である、請求項３に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項5】

前記放射性核種が、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）、およびテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）、またはその子孫核種からなる群より選択されるアルファ放射体である、請求項４に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項6】

前記放射性核種が、^２２５Ａｃまたはその子孫核種である、請求項５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項7】

Ｌが、式Ｉ－ｂ：
Ａ－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－Ｂ
式Ｉ－ｂ
内に示される構造－Ｌ^１－（Ｌ^２）_ｎ－を有し、
式中、
Ａが、キレート部分またはその金属錯体であり；
Ｂが、ＦＧＦＲ３標的化部分であり；
Ｌ^１が、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
ｎが、１～５の間（両端を含む）であり；および
各Ｌ^２が、独立して以下の構造：
（－Ｘ^１－Ｌ^３－Ｚ^１－）
式ＩＩＩ
を有し、式中、
Ｘ^１が、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ^１）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ^１）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ^１）、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ（ＮＲ^１）、－ＣＨ_２ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ^１）、－ＣＨ_２Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ^１）、Ｏ、またはＮＲ^１であり；および各Ｒ^１が、独立してＨ、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルが、オキソ（＝Ｏ）、ヘテロアリール、またはその組合せによって置換されていてもよく；
Ｌ^３が、必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_５０アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_５０ヘテロアルキルであり；ならびに
Ｚ^１が、ＣＨ_２、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ^１Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ^１であり、式中Ｒ^１が、水素または必要に応じて置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキルもしくはピロリジン－２，５－ジオンである、
請求項１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項8】

Ｌ^３が、Ｃ_５～Ｃ_２０ポリエチレングリコールである、請求項７に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項9】

以下の構造：

【化12】

を含み、
式中、ＢがＦＧＦＲ３標的化部分である、
請求項７に記載のラジオイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも１００ｋＤａのサイズである、請求項１～９のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項11】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも１５０ｋＤａのサイズである、請求項１０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項12】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも２００ｋＤａのサイズである、請求項１１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項13】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも２５０ｋＤａのサイズである、請求項１２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項14】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも３００ｋＤａのサイズである、請求項１３に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項15】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、ヒトＦＧＦＲ３に結合することが可能である、請求項１～１４のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項16】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、野生型ＦＧＦＲ３に結合することが可能である、請求項１～１５のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項17】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、変異体ＦＧＦＲ３に結合することが可能である、請求項１～１５のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項18】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、野生型および変異体ＦＧＦＲ３の両方に結合することが可能である、請求項１７のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項19】

前記変異体ＦＧＦＲ３が点変異を含む、請求項１７または１８に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項20】

前記点変異が、がんに関連する、請求項１９に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項21】

前記点変異体が、ＦＧＦＲ３^{Ｙ３７５Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｒ２４８Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｓ２４９Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｇ３７２Ｃ}、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｅ}、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｑ}、ＦＧＦＲ３^{Ｋ６５２Ｍ}、およびその組合せからなる群より選択される、請求項２０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項22】

前記変異体ＦＧＦＲ３が、ＦＧＦＲ３融合を含む、請求項１６～２１のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項23】

前記ＦＧＦＲ３融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＣＡＭＫ２Ａ、ＦＧＦＲ３－ＪＡＫＭＯＰ１、ＦＧＦＲ３－ＴＮＩＰ２、ＦＧＦＲ３－ＷＨＳＣ１、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、およびその組合せからなる群より選択される、請求項２２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項24】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項１～２３のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項25】

前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト化されている、請求項２４に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項26】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項２４または２５のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項27】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む、請求項２６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項28】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも３つのＣＤＲを含む、請求項２７に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項29】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも４つのＣＤＲを含む、請求項２８に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項30】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも５つのＣＤＲを含む、請求項２９に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項31】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む、請求項３０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項32】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項２４または２５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項33】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項34】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３２または３３に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項35】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３４に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項36】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項37】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項38】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項２７～３７のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項39】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３８に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項40】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項３９に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項41】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項４０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項42】

前記抗体がＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）である、請求項４１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項43】

前記ラジオイムノコンジュゲートまたはその組成物の哺乳動物への投与後、腸経路、腎経路、または両方の経路により排泄された放射線の割合が、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって同じ経路（複数可）により排泄された放射線の割合より少なくとも２倍高い、請求項１～４２のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項44】

前記ラジオイムノコンジュゲートまたはその組成物の哺乳動物への投与後、腸経路、腎経路、または両方の経路により排泄された放射線の割合が、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって同じ経路（複数可）により排泄された放射線の割合より少なくとも３倍高い、請求項４３に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項45】

Ａ－Ｌ－が、以下：

【化13-1】

【化13-2】

からなる群より選択される化合物の金属錯体である、請求項１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項46】

Ａ－Ｌ－が、以下：

【化14】

の金属錯体である、請求項４５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項47】

前記金属錯体が放射性核種を含む、請求項４６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項48】

前記放射性核種がアルファ放射体である、請求項４７に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項49】

前記放射性核種が、アスタチン－２１１（^２１１Ａｔ）、ビスマス－２１２（^２１２Ｂｉ）、ビスマス－２１３（^２１３Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（^２２５Ａｃ）、ラジウム－２２３（^２２３Ｒａ）、鉛－２１２（^２１２Ｐｂ）、トリウム－２２７（^２２７Ｔｈ）、およびテルビウム－１４９（^１４９Ｔｂ）、またはその子孫核種からなる群より選択されるアルファ放射体である、請求項４８に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項50】

前記放射性核種が、^２２５Ａｃまたはその子孫核種である、請求項４９に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項51】

前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、抗体またはその抗原結合性断片を含む、請求項５０に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項52】

前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト化されている、請求項５１に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項53】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項５２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項54】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項５２に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項55】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項５４に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項56】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）またはその抗原結合性断片である、請求項５５に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項57】

前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）である、請求項５６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項58】

以下の構造：

【化15】

を含み、式中

【化16】

がＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）であり、式中、上記で示される抗体に結合したアミン基ＮＨ－が、前記抗体の一部であるリシン単位に由来する、請求項４６に記載のラジオイムノコンジュゲート。

【請求項59】

請求項１～５８のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項60】

がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～５８のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含む方法。

【請求項61】

前記対象が哺乳動物である、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記哺乳動物がヒトである、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記がんが固形腫瘍がんである、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記固形腫瘍がんが、副腎皮質癌、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜腺癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、神経芽腫、神経内分泌がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺腺様嚢胞がん、または精母細胞性セミノーマである、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記固形腫瘍がんが膀胱がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記固形腫瘍がんが神経膠腫である、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

前記固形腫瘍がんが神経芽腫である、請求項６４に記載の方法。

【請求項68】

前記固形腫瘍がんが膵臓がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項69】

前記固形腫瘍がんが乳がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項70】

前記固形腫瘍がんが頭頸部がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項71】

前記固形腫瘍がんが肝臓がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項72】

前記固形腫瘍がんが肺がんである、請求項６４に記載の方法。

【請求項73】

前記がんが非固形腫瘍がんである、請求項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

前記がんが、液性がんまたは血液がんである、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記がんが骨髄腫である、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記骨髄腫が多発性骨髄腫である、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

前記がんが白血病である、請求項７４に記載の方法。

【請求項78】

前記がんがリンパ腫である、請求項７４に記載の方法。

【請求項79】

前記医薬組成物が全身投与される、請求項６０～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項80】

前記医薬組成物が非経口投与される、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記医薬組成物が動脈内投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項83】

前記医薬組成物が腹腔内投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項84】

前記医薬組成物が皮下投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項85】

前記医薬組成物が皮内投与される、請求項８０に記載の方法。

【請求項86】

前記医薬組成物が腸投与される、請求項７９に記載の方法。

【請求項87】

前記医薬組成物が経消化管投与される、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記医薬組成物が経口投与される、請求項８６に記載の方法。

【請求項89】

前記医薬組成物が局所投与される、請求項６０～７８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記医薬組成物が、腫瘍周囲注射によって投与される、請求項８９に記載の方法。

【請求項91】

前記医薬組成物が、腫瘍内注射によって投与される、請求項８９に記載の方法。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0030】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および（ｉｉ）配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0031】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および（ｉｉ）配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0032】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および（ｉｉ）配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0033】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；および（ｉｉ）配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【手続補正6】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４８

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0048】

一部の実施形態では、医薬組成物は、局所に、例えば腫瘍周囲注射または腫瘍内注射によって投与される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
以下の構造：
Ａ－Ｌ－Ｂ
式Ｉ－ａ
を含むラジオイムノコンジュゲートであって、
式中、Ａが、キレート部分またはその金属錯体であり、
式中、Ｂが、ＦＧＦＲ３標的化部分であり、および
式中、Ｌが、リンカーである、
ラジオイムノコンジュゲート。
（項目２）
Ａが、キレート部分の金属錯体である、項目１に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３）
前記金属錯体が、放射性核種を含む、項目２に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４）
前記放射性核種が、アルファ放射体である、項目３に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５）
前記放射性核種が、アスタチン－２１１（ ^２１１ Ａｔ）、ビスマス－２１２（ ^２１２ Ｂｉ）、ビスマス－２１３（ ^２１３ Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（ ^２２５ Ａｃ）、ラジウム－２２３（ ^２２３ Ｒａ）、鉛－２１２（ ^２１２ Ｐｂ）、トリウム－２２７（ ^２２７ Ｔｈ）、およびテルビウム－１４９（ ^１４９ Ｔｂ）、またはその子孫核種からなる群より選択されるアルファ放射体である、項目４に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目６）
前記放射性核種が、 ^２２５ Ａｃまたはその子孫核種である、項目５に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目７）
Ｌが、式Ｉ－ｂ：
Ａ－Ｌ ^１ －（Ｌ ^２ ） _ｎ －Ｂ
式Ｉ－ｂ
内に示される構造－Ｌ ^１ －（Ｌ ^２ ） _ｎ －を有し、
式中、
Ａが、キレート部分またはその金属錯体であり；
Ｂが、ＦＧＦＲ３標的化部分であり；
Ｌ ^１ が、必要に応じて置換されたＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、必要に応じて置換されたＣ _１ ～Ｃ _６ ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり；
ｎが、１～５の間（両端を含む）であり；および
各Ｌ ^２ が、独立して以下の構造：
（－Ｘ ^１ －Ｌ ^３ －Ｚ ^１ －）
式ＩＩＩ
を有し、式中、
Ｘ ^１ が、Ｃ＝Ｏ（ＮＲ ^１ ）、Ｃ＝Ｓ（ＮＲ ^１ ）、ＯＣ＝Ｏ（ＮＲ ^１ ）、ＮＲ ^１ Ｃ＝Ｏ（Ｏ）、ＮＲ ^１ Ｃ＝Ｏ（ＮＲ ^１ ）、－ＣＨ _２ ＰｈＣ＝Ｏ（ＮＲ ^１ ）、－ＣＨ _２ Ｐｈ（ＮＨ）Ｃ＝Ｓ（ＮＲ ^１ ）、Ｏ、またはＮＲ ^１ であり；および各Ｒ ^１ が、独立してＨ、必要に応じて置換されたＣ _１ ～Ｃ _６ アルキル、必要に応じて置換されたＣ _１ ～Ｃ _６ ヘテロアルキル、または必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、Ｃ _１ ～Ｃ _６ アルキルが、オキソ（＝Ｏ）、ヘテロアリール、またはその組合せによって置換されていてもよく；
Ｌ ^３ が、必要に応じて置換されたＣ _１ ～Ｃ _５０ アルキルまたは必要に応じて置換されたＣ _１ ～Ｃ _５０ ヘテロアルキルであり；ならびに
Ｚ ^１ が、ＣＨ _２ 、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＯＣ＝Ｏ、ＮＲ ^１ Ｃ＝Ｏ、またはＮＲ ^１ であり、式中Ｒ ^１ が、水素または必要に応じて置換されたＣ _１ ～Ｃ _６ アルキルもしくはピロリジン－２，５－ジオンである、
項目１に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目８）
Ｌ ^３ が、Ｃ _５ ～Ｃ _２０ ポリエチレングリコールである、項目７に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目９）
以下の構造：

【化12】

を含み、
式中、ＢがＦＧＦＲ３標的化部分である、
項目７に記載のラジオイムノコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも１００ｋＤａのサイズである、項目１～９のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目１１）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも１５０ｋＤａのサイズである、項目１０に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目１２）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも２００ｋＤａのサイズである、項目１１に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目１３）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも２５０ｋＤａのサイズである、項目１２に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目１４）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、少なくとも３００ｋＤａのサイズである、項目１３に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目１５）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、ヒトＦＧＦＲ３に結合することが可能である、項目１～１４のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目１６）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、野生型ＦＧＦＲ３に結合することが可能である、項目１～１５のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目１７）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、変異体ＦＧＦＲ３に結合することが可能である、項目１～１５のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目１８）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、野生型および変異体ＦＧＦＲ３の両方に結合することが可能である、項目１７のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目１９）
前記変異体ＦＧＦＲ３が点変異を含む、項目１７または１８に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２０）
前記点変異が、がんに関連する、項目１９に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２１）
前記点変異体が、ＦＧＦＲ３ ^{Ｙ３７５Ｃ} 、ＦＧＦＲ３ ^{Ｒ２４８Ｃ} 、ＦＧＦＲ３ ^{Ｓ２４９Ｃ} 、ＦＧＦＲ３ ^{Ｇ３７２Ｃ} 、ＦＧＦＲ３ ^{Ｋ６５２Ｅ} 、ＦＧＦＲ３ ^{Ｋ６５２Ｑ} 、ＦＧＦＲ３ ^{Ｋ６５２Ｍ} 、およびその組合せからなる群より選択される、項目２０に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２２）
前記変異体ＦＧＦＲ３が、ＦＧＦＲ３融合を含む、項目１６～２１のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２３）
前記ＦＧＦＲ３融合が、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＣＡＭＫ２Ａ、ＦＧＦＲ３－ＪＡＫＭＯＰ１、ＦＧＦＲ３－ＴＮＩＰ２、ＦＧＦＲ３－ＷＨＳＣ１、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、およびその組合せからなる群より選択される、項目２２に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２４）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、抗体またはその抗原結合性断片を含む、項目１～２３のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２５）
前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト化されている、項目２４に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２６）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、項目２４または２５のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２７）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む、項目２６に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２８）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも３つのＣＤＲを含む、項目２７に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目２９）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも４つのＣＤＲを含む、項目２８に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３０）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；または
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも５つのＣＤＲを含む、項目２９に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３１）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む、項目３０に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３２）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目２４または２５に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３３）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択される少なくとも１つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目３２に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３４）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目３２または３３に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３５）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
からなる群から選択される少なくとも２つのＣＤＲを含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目３４に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３６）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３、または配列番号３または４から１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３、またはそこから１もしくは２個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目３５に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３７）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目３６に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３８）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、項目２７～３７のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目３９）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、項目３８に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４０）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、項目３９に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４１）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目４０に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４２）
前記抗体がＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）である、項目４１に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４３）
前記ラジオイムノコンジュゲートまたはその組成物の哺乳動物への投与後、腸経路、腎経路、または両方の経路により排泄された放射線の割合が、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって同じ経路（複数可）により排泄された放射線の割合より少なくとも２倍高い、項目１～４２のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４４）
前記ラジオイムノコンジュゲートまたはその組成物の哺乳動物への投与後、腸経路、腎経路、または両方の経路により排泄された放射線の割合が、参照ラジオイムノコンジュゲートを投与されている同等な哺乳動物によって同じ経路（複数可）により排泄された放射線の割合より少なくとも３倍高い、項目４３に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４５）
Ａ－Ｌ－が、以下：

【化13-1】

【化13-2】

からなる群より選択される化合物の金属錯体である、項目１に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４６）
Ａ－Ｌ－が、以下：

【化14】

の金属錯体である、項目４５に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４７）
前記金属錯体が放射性核種を含む、項目４６に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４８）
前記放射性核種がアルファ放射体である、項目４７に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目４９）
前記放射性核種が、アスタチン－２１１（ ^２１１ Ａｔ）、ビスマス－２１２（ ^２１２ Ｂｉ）、ビスマス－２１３（ ^２１３ Ｂｉ）、アクチニウム－２２５（ ^２２５ Ａｃ）、ラジウム－２２３（ ^２２３ Ｒａ）、鉛－２１２（ ^２１２ Ｐｂ）、トリウム－２２７（ ^２２７ Ｔｈ）、およびテルビウム－１４９（ ^１４９ Ｔｂ）、またはその子孫核種からなる群より選択されるアルファ放射体である、項目４８に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５０）
前記放射性核種が、 ^２２５ Ａｃまたはその子孫核種である、項目４９に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５１）
前記ＦＧＦＲ３標的化部分が、抗体またはその抗原結合性断片を含む、項目５０に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５２）
前記抗体またはその抗原結合性断片がヒト化されている、項目５１に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５３）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）
配列番号１のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１；
配列番号２のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２；および
配列番号３または４のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３
を含む重鎖可変ドメイン；ならびに
（ｉｉ）
配列番号５のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１；
配列番号６のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２；および
配列番号７のアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３
を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目５２に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５４）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む、項目５２に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５５）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン；および
（ｉｉ）配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、項目５４に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５６）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）またはその抗原結合性断片である、項目５５に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５７）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）である、項目５６に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５８）
以下の構造：

【化15】

を含み、式中

【化16】

がＭＦＧＲ１８７７Ｓ（ボファタマブ）であり、式中、上記で示される抗体に結合したアミン基ＮＨ－が、前記抗体の一部であるリシン単位に由来する、項目４６に記載のラジオイムノコンジュゲート。
（項目５９）
項目１～５８のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲートおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
（項目６０）
がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１～５８のいずれか一項に記載のラジオイムノコンジュゲートを含む医薬組成物を投与することを含む方法。
（項目６１）
前記対象が哺乳動物である、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記哺乳動物がヒトである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記がんが固形腫瘍がんである、項目６０～６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記固形腫瘍がんが、副腎皮質癌、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、子宮内膜腺癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、神経膠腫、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、神経芽腫、神経内分泌がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、唾液腺腺様嚢胞がん、または精母細胞性セミノーマである、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記固形腫瘍がんが膀胱がんである、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
前記固形腫瘍がんが神経膠腫である、項目６４に記載の方法。
（項目６７）
前記固形腫瘍がんが神経芽腫である、項目６４に記載の方法。
（項目６８）
前記固形腫瘍がんが膵臓がんである、項目６４に記載の方法。
（項目６９）
前記固形腫瘍がんが乳がんである、項目６４に記載の方法。
（項目７０）
前記固形腫瘍がんが頭頸部がんである、項目６４に記載の方法。
（項目７１）
前記固形腫瘍がんが肝臓がんである、項目６４に記載の方法。
（項目７２）
前記固形腫瘍がんが肺がんである、項目６４に記載の方法。
（項目７３）
前記がんが非固形腫瘍がんである、項目６０～６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記がんが、液性がんまたは血液がんである、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記がんが骨髄腫である、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記骨髄腫が多発性骨髄腫である、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記がんが白血病である、項目７４に記載の方法。
（項目７８）
前記がんがリンパ腫である、項目７４に記載の方法。
（項目７９）
前記医薬組成物が全身投与される、項目６０～７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記医薬組成物が非経口投与される、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記医薬組成物が静脈内投与される、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記医薬組成物が動脈内投与される、項目８０に記載の方法。
（項目８３）
前記医薬組成物が腹腔内投与される、項目８０に記載の方法。
（項目８４）
前記医薬組成物が皮下投与される、項目８０に記載の方法。
（項目８５）
前記医薬組成物が皮内投与される、項目８０に記載の方法。
（項目８６）
前記医薬組成物が腸投与される、項目７９に記載の方法。
（項目８７）
前記医薬組成物が経消化管投与される、項目８６に記載の方法。
（項目８８）
前記医薬組成物が経口投与される、項目８６に記載の方法。
（項目８９）
前記医薬組成物が局所投与される、項目６０～７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
前記医薬組成物が、腫瘍周囲注射によって投与される、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記医薬組成物が、腫瘍内注射によって投与される、項目８９に記載の方法。

【手続補正7】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0141】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合性断片の重鎖可変領域は、配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列、またはそれとは１、２、３、もしくは４個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号８の位置１～１２７に対応するアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む：

【化10】

【手続補正8】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0142】

一部の実施形態では、ＦＧＦＲ３抗体またはその抗原結合性断片の軽鎖可変領域は、配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列、またはそれとは１、２、３、もしくは４個のアミノ酸が異なるアミノ酸配列、または配列番号９の位置１～１０７に対応するアミノ酸配列と少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、もしくは少なくとも９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む：

【化11】

【国際調査報告】