▶ プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-08
(54)【発明の名称】ＫＣＮＴ１阻害剤及び使用方法
(51)【国際特許分類】
C07D 417/14 20060101AFI20230426BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20230426BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230426BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20230426BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230426BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20230426BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230426BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20230426BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20230426BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230426BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20230426BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20230426BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230426BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230426BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20230426BHJP
C07D 413/14 20060101ALI20230426BHJP
C07D 417/04 20060101ALI20230426BHJP
C07D 413/04 20060101ALI20230426BHJP
A61K 31/4709 20060101ALI20230426BHJP
A61K 31/538 20060101ALI20230426BHJP
C07D 417/12 20060101ALI20230426BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20230426BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230426BHJP
【ＦＩ】
C07D417/14 CSP
A61K31/4439
A61P25/00
A61P25/08
A61P9/10
A61P9/06
A61P25/04
A61P29/02
A61P25/06
A61P21/00
A61P17/04
A61P25/22
A61P25/24
A61P25/18
A61P25/20
C07D413/14
C07D417/04
C07D413/04
A61K31/4709
A61K31/538
C07D417/12
A61K31/454
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022557683
(86)(22)【出願日】2021-03-23
(85)【翻訳文提出日】2022-11-10
(86)【国際出願番号】 US2021023653
(87)【国際公開番号】W WO2021195066
(87)【国際公開日】2021-09-30
(31)【優先権主張番号】62/993,359
(32)【優先日】2020-03-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522014219
【氏名又は名称】プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】マルティネス ボテージャ ガブリエル
(72)【発明者】
【氏名】グリフィン アンドリュー マーク
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB09
4C063CC51
4C063CC54
4C063CC67
4C063DD12
4C063DD22
4C063DD51
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC67
4C086BC74
4C086BC85
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086GA12
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA18
4C086ZA22
4C086ZA38
4C086ZA40
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZC02
(57)【要約】
本発明は、部分的には、神経学的疾患又は障害、過度の神経興奮性及び／又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患又は状態を、防止及び／又は治療するのに有用な化合物及び組成物を対象とする。神経学的疾患又は障害、過度の神経興奮性及び／又はＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患又は状態を治療する方法もまた、本明細書に提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ａを有する化合物であって、【化1】
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、前記２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロシクリル又は６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンではないことを条件とし、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリール又は５員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はフェニルではないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項2】
式Ａ－１を有する化合物であって、【化2】
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、前記２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項3】
環Ａが、ピリジルである、請求項１又は２に記載の薬学的組成物。
【請求項4】
前記化合物が、式Ａ－１Ａ若しくは式Ａ－１Ｂの化合物、【化3】
【請求項5】
式Ａ－２を有する化合物であって、【化4】
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、５～７員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、前記２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが５～６員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物あるいはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項6】
前記化合物が、式Ａ－２Ａの化合物であって、【化5】
又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は５に記載の薬学的組成物。
【請求項7】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｓである、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項8】
Ｘが、ＣＨであり、Ｙが、Ｏである、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項9】
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項10】
Ｒ３が、水素である、請求項１～８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項11】
Ｒ２が、水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項12】
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－８シクロアルキルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項13】
Ｒ１が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換される５～６員ヘテロアリールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項14】
前記ヘテロアリールが、ピラゾリルである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項15】
Ｒ１が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項16】
Ｒ１が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された－ＣＨ２－フェニルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項17】
Ｒ１が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された１０員ヘテロシクリルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項18】
前記１０員ヘテロシクリルが、二環式ヘテロシクリルである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項19】
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキルである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項20】
式Ｉを有する化合物、【化6】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、前記２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
式Ｉ－Ａを有する化合物、【化7】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリール又は５～７員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～１０員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、前記２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
式Ｉ－Ｂを有する化合物、【化8】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、前記フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、前記２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項23】
環Ａが、６員ヘテロアリールである、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項24】
環Ａが、ピリジルである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項25】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｓである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項26】
Ｘが、ＣＨであり、Ｙが、Ｏである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項27】
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキルである、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項28】
Ｒ３が、メチルである、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項29】
Ｒ２が、水素である、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項30】
Ｒ５が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－８シクロアルキルである、請求項２０～２１及び２３～２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項31】
Ｒ５が、シクロプロピル、－ＣＦ３、メチル、－ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項２０～２１及び２３～３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項32】
Ｒ５が、Ｃ３－８シクロアルキル又はＣ１－６ハロアルキルである、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項33】
Ｒ５が、シクロプロピル又は－ＣＦ３である、請求項２０～３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項34】
ｎが、０又１である、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項35】
ｎが、１である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項36】
ｎが、０である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項37】
Ｒ１が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項２０～３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項38】
前記ヘテロアリールが、ピラゾリルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項39】
Ｒ１が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項40】
Ｒ１が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された－ＣＨ２－フェニルである、請求項２０～２１及び２３～３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項41】
Ｒ１が、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された１０員ヘテロシクリルである、請求項２０～２１及び２３～３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項42】
前記１０員ヘテロシクリルが、二環式ヘテロシクリルである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項43】
Ｒ６が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキルである、請求項２０～４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項44】
Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルである、請求項２０～４３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項45】
前記化合物が、式Ｉ－ＩＡ若しくは式Ｉ－ＩＢの化合物、【化9】
【請求項46】
前記化合物が、式Ｉ－ＩＡ２若しくは式Ｉ－ＩＢ２の化合物、【化10】
【請求項47】
前記化合物が、式Ｉ－ＩＡ３、式Ｉ－ＩＡ４、式Ｉ－ＩＢ３、若しくは式Ｉ－ＩＢ４の化合物、【化11】
【請求項48】
前記化合物が、式Ｉ－ＩＣの化合物であって、【化12】
又はその薬学的に許容される塩である、請求項２０又は２１に記載の化合物。
【請求項49】
前記化合物が、Ｉ－ＩＣ２の化合物であって、【化13】
又はその薬学的に許容される塩である、請求項２０、２１、及び４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項50】
前記化合物が、式Ｉ－ＩＣ３若しくは式Ｉ－ＩＣ４の化合物、【化14】
【請求項51】
Ｒ１が、【化15】
【請求項52】
前記化合物が、【化16】
【請求項53】
請求項２０～５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項54】
神経学的疾患又は障害を治療する方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量の請求項２０～５２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１～１９及び５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項55】
過度の神経興奮性に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量の請求項２０～５２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１～１９及び５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項56】
遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量の請求項２０～５２のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１～１９及び５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
【請求項57】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、てんかん、てんかん症候群、又は脳症である、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、遺伝性若しくは小児てんかん、又は遺伝性若しくは小児てんかん症候群である、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、心機能不全である、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、発達性及びてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、又は小脳性運動失調）からなる群から選択される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、及び心筋梗塞からなる群から選択される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項62】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛）から選択される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項63】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、かゆみ及び掻痒症、運動失調、並びに小脳性運動失調から選択される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、及び自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
前記神経学的疾患若しくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年３月２３日出願の米国仮特許出願第６２／９９３，３５９号の優先権及び利益を主張し、それらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年３月２３日出願の米国仮特許出願第６２／９９３，３５９号の優先権及び利益を主張し、それらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＫＣＮＴ１は、Ｓｌａｃｋとして知られているナトリウム活性化カリウムチャネル（カルシウム活性化Ｋ＋チャネルのような配列）をコードする。これらのチャネルは、脳全体のニューロンに見出され、ナトリウム活性化カリウム電流ＩＫＮａを媒介することができる。この遅延外向き電流は、維持された刺激に応答して、神経興奮性及び適応率を調節することができる。異常なＳｌａｃｋ活性は、早期発症性てんかん及び知的障害の発症に関連している。したがって、ナトリウム活性化カリウムチャネル、例えば、異常なＫＣＮＴ１、異常なＩＫＮａを選択的に調節する薬学的化合物は、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくはＫＣＮＴ１機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態を治療するのに有用である。
【発明の概要】
【0003】
疾患、障害、又は状態、例えば神経学的疾患又は障害、過度の神経興奮性及び／又は遺伝子、例えば、ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患、障害、又は状態を防止及び／又は治療するのに有用な化合物及び組成物が本明細書に記載される。
【0004】
このため、一態様では、式Ａの化合物であって、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロシクリル又は６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンではないことを条件とし、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリール又は５員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はフェニルではないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に提供される。
【化1】
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロシクリル又は６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンではないことを条件とし、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリール又は５員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はフェニルではないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に提供される。
【0005】
別の態様では、式Ａ－１の化合物であって、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に提供される。
【化2】
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に提供される。
【0006】
別の態様では、式Ａ－２の化合物であって、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、５～７員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが５～６員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物あるいはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に提供される。
【化3】
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、５～７員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが５～６員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物あるいはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物が、本明細書に提供される。
【0007】
一態様では、式Ｉを有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供され、式中、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【化4】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【0008】
一態様では、式Ｉ－Ａを有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供され、式中、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリール又は５～７員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～１０員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【化5】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリール又は５～７員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～１０員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【0009】
一態様では、式Ｉ－Ｂを有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩が、本明細書に提供され、式中、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【化6】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【0010】
一態様では、本開示は、神経学的疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又は本明細書に開示される薬学的組成物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物）を投与することを含む、方法を提供する。
【0011】
別の態様では、本開示は、過度の神経興奮性に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又は本明細書に開示される薬学的組成物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物）を投与することを含む、方法を提供する。
【0012】
別の態様では、本開示は、遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又は本明細書に開示される薬学的組成物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物）を投与することを含む、方法を提供する。
【0013】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、てんかん、てんかん症候群、又は脳症である。
【0014】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、遺伝性若しくは小児てんかん、又は遺伝性若しくは小児てんかん症候群である。
【0015】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、心機能不全である。
【0016】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、発達性及びてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調）から選択される。
【0017】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、及び心筋梗塞からなる群から選択される。
【0018】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）から選択される。
【0019】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である。
【0020】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、かゆみ及び掻痒症、運動失調、並びに小脳性運動失調から選択される。
【0021】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される。
【0022】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、及び自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
【0023】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患若しくは状態、又は遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮＡ８てんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、及びＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される。
【0024】
他の目的及び利点は、続く発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲を考慮することにより、当業者には明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本明細書に概して記載されるように、本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、又は状態、例えば、過度の神経興奮性に関連する疾患、障害、若しくは状態、及び／又はＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患、障害、若しくは状態を防止及び／又は治療するのに有用な化合物及び組成物を提供する。例示的な疾患、障害、又は状態としては、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点けいれんを伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、発達性及びてんかん性脳症、並びにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代発作、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直性発作）、並びに心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞）、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみ及び掻痒症、運動失調及び小脳性運動失調、並びに精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）が挙げられる。
【0026】
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下でより詳細に説明される。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙に従って同定され、特定の官能基は、概して同書に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、並びに特定の機能的部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義が、以下でより詳細に説明される。化学元素は、ｔｈｅ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙に従って同定され、特定の官能基は、概して同書に記載されるように定義される。さらに、有機化学の一般原則、並びに特定の機能的部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【0027】
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るため、様々な異性体、例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの形態で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体の形態であることも、ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であることもできる。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離することができ、又は好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，テトラｈｅｄｒｏｎ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ１９７２）を参照されたい。本発明は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
【0028】
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマー又は立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰で）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、このため、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」又は「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、又は９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマー又は立体異性体の総重量に基づく。
【0029】
本明細書に提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性又は不活性成分とともに存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物、及び多くとも約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤及び約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物、及び多くとも約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、有効成分は、賦形剤又は担体をほとんど又は全く含まずに配合され得る。
【0030】
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ又は重水素）、及び３Ｈ（Ｔ又はトリチウム）を含む任意の同位体形態であってもよく、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってもよく、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む、任意の同位体形態であってもよく、Ｆは、１８Ｆ及び１９Ｆを含む、任意の同位体形態であってもよいなどである。
【0031】
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明及び意図される範囲を理解するのに有用である。化合物及びその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含有する薬学的組成物、並びにかかる化合物及び組成物を使用する方法を含み得る発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。また、本明細書に記載の場合、以下に定義される部分のうちのいずれかが多様な置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義が以下に述べられるそれらの範囲内にかかる置換された部分を含むように意図されることが、理解されるべきである。別段明記されない限り、用語「置換された」は、以下に述べられるように定義されるものである。用語「基」及び「ラジカル」は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つ又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用されてもよい。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体又は２つ以上の類似体を意味する。
【0032】
値の範囲が列挙される場合、これは、範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、及びＣ５－６アルキルを包含することが意図される。
【0033】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、１～２０個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（Ｃ１アルキル）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【0034】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素原子がＯ又はＳ原子で置き換えられた「アルキル」基を指す。ヘテロアルキルは、例えば、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ基であってもよい。ある特定の実施形態では、「ヘテロアルキル」は、２～８員ヘテロアルキルであってもよく、ヘテロアルキルが、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される２～８個の原子を含有することを示す。なお他の実施形態では、ヘテロアルキルは、（例えば、酸素基及び窒素基から選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し得る）２～６員、４～８員、又は５～８員ヘテロアルキル基であってもよい。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキルは、１～３個の炭素原子が酸素原子で置き換えられた「アルキル」基である。ヘテロアルキル基の１つのタイプは、「アルコキシ」基である。
【0035】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、又は４個の炭素－炭素二重結合）、及び任意選択的に１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、又は４個の炭素－炭素三重結合）を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルケニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、三重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルにおけるものなど）であることも、末端（１－ブテニルにおけるものなど）であることもできる。Ｃ２－４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルケニル基、並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。
【0036】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、又は４個の炭素－炭素三重結合）、及び任意選択的に１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、又は４個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルキニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、二重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルにおけるものなど）であることも、末端（１－ブチニルにおけるものなど）であることもできる。Ｃ２－４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルキニル基、並びにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。
【0037】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲又は数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、又は「アルキニレン」基に提供される場合、範囲又は数は、線状炭素二価鎖中の炭素の範囲又は数を指すことが理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、及び「アルキニレン」基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されていても、非置換であってもよい。
【0038】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系に提供された６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）の（例えば、環式配列で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有する）４ｎ＋２芳香環系のラジカル（「Ｃ６－１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」としてはまた、上に定義されたアリール環が、１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、ラジカル又は結合点が、アリール環上にあり、かかる例では、炭素原子の数が、アリール環系における炭素原子の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。典型的なアリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、及びトリナフタレンに由来する基が挙げられる。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【0039】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供された環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員単環式又は二環式４ｎ＋２芳香環系の（例えば、環式配列で共有される６又は１０個の電子を有する）ラジカル（「５～１０員ヘテロアリール」）を指す。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」としては、上に定義されたヘテロアリール環が、１つ以上のカルボシクリル又はヘテロシクリル基と縮合し、結合点が、ヘテロアリール環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロアリール環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。「ヘテロアリール」としてはまた、上に定義されたヘテロアリール環が、１つ以上のアリール基と縮合し、結合点が、アリール又はヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる例では、環員の数が、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する、環系が挙げられる。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）上のいずれかにあり得る。
【0040】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員芳香環系（「５～１０員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員芳香環系（「５～８員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員芳香環系（「５～６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【0041】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３又は４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。
【0042】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下が挙げられる：
式中、各Ｚは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され、Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。
【化7】
【0043】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」又は「炭素環式」は、非芳香族環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－６カルボシクリル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－８カルボシクリル基、並びにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が例示するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、又は二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、若しくはスピロ環系を含有するかのいずれかであり、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」としてはまた、上に定義されたカルボシクリル環が、１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、結合点が、カルボシクリル環上にある環系も含み、かかる例では、炭素の数が、炭素環式環系における炭素の数を引き続き指定する。
【0044】
用語「シクロアルキル」は、３～１２、３～８、４～８、又は４～６個の炭素の一価飽和環式、二環式、又は架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ４－８シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、及びシクロプロパンが挙げられる。別段指定されない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に、１つ以上の環の位置で、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバミン酸、炭酸塩、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、硫酸塩、硫化物、スルホンアミド、スルホニル、又はチオカルボニルで置換される。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル基に縮合され得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていない、すなわち、非置換である。
【0045】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、３～１０員非芳香環系のラジカル（「３～１０員ヘテロシクリル」）を指す。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、又は二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、若しくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方又は両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」としてはまた、上に定義されたヘテロシクリル環が、１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点が、カルボシクリル又はヘテロシクリル環又は環系上のいずれかにあり、上に定義されたヘテロシクリル環が、１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合し、結合点が、ヘテロシクリル環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロシクリル環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。
【0046】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員非芳香環系（「５～１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員非芳香環系（「５～８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、並びに各ヘテロ原子が窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員非芳香環系（「５～６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【0047】
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも称される）Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
【0048】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物に存在する基を説明するために使用される場合、化合物又は基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄のヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、アルキル、例えばヘテロアルキル；カルボシクリル、例えばヘテロシクリル；アリール、例えば、ヘテロアリール；及び１～５、特に１～３個のヘテロ原子を有する類似のものなど、上述のヒドロカルビル基のいずれに適用されてもよい。
【0049】
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、－ＣＮを指す。
【0050】
本明細書で使用される場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【0051】
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
【0052】
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、－ＮＯ２を指す。
【0053】
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、－Ｃ＝Ｏを指す。
【0054】
概して、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が先行するどうかにかかわらず、基（例えば、炭素又は窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じか又は異なるかのいずれかである。
【0055】
窒素原子は、原子価が許す限り、置換であることも非置換であることもでき、一級、二級、三級、及び四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員のヘテロアリールが挙げられ、あるいは窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基が接合して、３～１４員のヘテロシクリル又は５～１４員のヘテロアリール環を形成し、式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、独立して、０、１、２、３、４、又は５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは、上に定義されたとおりである。
【0056】
これら及び他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、及び特許請求の範囲においてより詳細に記載される。本発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。
【0057】
他の定義
用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸を用いて形成される、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸を用いて形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸を用いて形成される、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸などの有機酸を用いて形成される、あるいはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
【0058】
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）、又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、又は高齢成人）の男性又は女性）、並びに／又は非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／若しくはイヌなどの哺乳動物が挙げられる。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、及び「対象」は、本明細書で互換的に使用される。
【0059】
疾患、障害、及び状態は、本明細書で互換的に使用される。
【0060】
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、対象が指定された疾患、障害、又は状態に罹患している間に生じ、疾患、障害、若しくは状態の重篤度を低減するか、又は疾患、障害、若しくは状態の進行を遅延させるか若しくは遅らせる作用（「療法的治療」もまた）を企図する。
【0061】
概して、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者には理解されるであろうように、発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与モード、並びに対象の年齢、体重、健康、及び状態などの因子に応じて変動し得る。
【0062】
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、若しくは状態の治療に治療的利点を提供するか、又は疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、疾患、障害、又は状態の治療に治療的利点を提供する、単独での、又は他の療法と組み合わせた治療薬の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患若しくは状態の症状若しくは原因を低減若しくは回避するか、又は別の治療薬の治療効果を増強する量を包含し得る。
【0063】
代替的な実施形態では、本発明は、対象が指定された疾患、障害、又は状態に罹患し始める前に、予防剤として、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される組成物を投与することを企図する。本明細書で使用される場合、「予防的治療」は、対象が指定された疾患、障害、又は状態に罹患し始める前に生じる作用を企図する。本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患、障害、若しくは状態、又は疾患、障害、若しくは状態に関連する１つ以上の症状を防止するか、又はその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独での、又は他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味し、疾患、障害、又は状態の防止に予防的な利点を提供する。用語「予防的有効量」は、全体的な予防を改善するか、又は別の予防剤の予防的効力を増強する量を包含し得る。
【0064】
本明細書で使用される場合、「ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患又は状態」は、機能獲得表現型を生じるＫＣＮＴ１における変異、すなわち、全細胞電流の増加を生じる、ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加に関連するか、これによって部分的に若しくは完全に引き起こされるか、又はこれによって部分的に若しくは完全に引き起こされる１つ以上の症状を有する、疾患又は状態を指す。
【0065】
本明細書で使用される場合、「機能獲得変異」は、ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加を生じるＫＣＮＴ１における変異である。活性は、例えば、イオンフラックスアッセイ又は電気生理学的方法（例えば、全細胞パッチクランプ技法を使用するもの）によって評価することができる。典型的には、機能獲得変異は、野生型ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性と比較して、少なくとも又は約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％以上の増加を生じる。
【0066】
化合物及び組成物
一態様では、本明細書において、式Ａを有する化合物であって、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロシクリル又は６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンではないことを条件とし、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリール又は５員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はフェニルではないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩が、提供される。
一態様では、本明細書において、式Ａを有する化合物であって、
【化8】
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロシクリル又は６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンではないことを条件とし、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリール又は５員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はフェニルではないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩が、提供される。
【0067】
別の態様では、本明細書において、式Ａ－１を有する化合物であって、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩が、提供される。
【化9】
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが６員ヘテロアリールであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩が、提供される。
【0068】
式Ａ又はＡ－１のいくつかの実施形態では、環Ａはピリジルである。
【0069】
式Ａ又はＡ－１のいくつかの実施形態では、本化合物は、式Ａ－１Ａ若しくは式Ａ－１Ｂの化合物
又はその薬学的に許容される塩である。
【化10】
【0070】
別の態様では、本明細書において、式Ａ－２を有する化合物であって、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、５～７員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが５～６員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物あるいはその薬学的に許容される塩が、提供される。
【化11】
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、５～７員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ、若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択され、
但し、Ｒ３が水素であり、環Ａが５～６員ヘテロシクリルであるとき、Ｒ１はチオフェンでもフェニルでもないことを条件とする、化合物あるいはその薬学的に許容される塩が、提供される。
【0071】
式Ａ又はＡ－２のいくつかの実施形態では、本化合物は、式Ａ－２Ａの化合物であって、
式中、ｑが１若しくは２である、化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化12】
又はその薬学的に許容される塩である。
【0072】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓである。式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２の他の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｏである。
【0073】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ－１－６アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチルである。
【0074】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。
【0075】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【0076】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－８シクロアルキルである。例えば、Ｒ５は、シクロプロピル、－ＣＦ３、メチル、－ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【0077】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリルである。
【0078】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである。
【0079】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された－ＣＨ２－フェニルである。いくつかの実施形態では、１０員ヘテロシクリルは、二環式ヘテロシクリルである。
【0080】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
式中、ｍは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
【化13】
【0081】
式Ａ、Ａ－１、又はＡ－２のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキルである。
【0082】
別の態様では、本明細書において、式Ｉを有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【化14】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、及び５～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【0083】
一態様では、本明細書において、式Ｉ－Ａ
又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリール又は５～７員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～１０員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【化15】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、６員ヘテロアリール又は５～７員のヘテロシクリルであり、
Ｒ１が、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～８員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、フェニル、５～６員ヘテロアリール、－ＣＨ２－フェニル、５～１０員カルボシクリル、及び５～１０員ヘテロシクリルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【0084】
別の態様では、本明細書において、式Ｉ－Ｂを有する化合物、
又はその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【化16】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【0085】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、環Ａは、６員ヘテロアリールである。式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。
【0086】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓである。
【0087】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｏである。
【0088】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキルである。例えば、Ｒ３は、メチルである。
【0089】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【0090】
式Ｉ又はＩ－Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又はＣ３－８シクロアルキルである。例えば、Ｒ５は、シクロプロピル、－ＣＦ３、メチル、－ＯＣＨ３、又は－ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【0091】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３－８シクロアルキル又はＣ１－６ハロアルキルである。式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、シクロプロピル又は－ＣＦ３である。
【0092】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、ｎは、０である。
【0093】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾリルである。
【0094】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである。
【0095】
式Ｉ又はＩ－Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された－ＣＨ２－フェニルである。
【0096】
式Ｉ又はＩ－Ａのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された１０員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、１０員ヘテロシクリルは、二環式ヘテロシクリルである。
【0097】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、又はＣ１－６ハロアルキルである。
【0098】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルである。
【0099】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、本化合物は、式Ｉ－ＩＡ若しくは式Ｉ－ＩＢの化合物
又はその薬学的に許容される塩である。
【化17】
【0100】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、本化合物は、式Ｉ－ＩＡ２若しくは式Ｉ－ＩＢ２の化合物
又はその薬学的に許容される塩である。
【化18】
【0101】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、本化合物は、式Ｉ－ＩＡ３、式Ｉ－ＩＡ４、式Ｉ－ＩＢ３、若しくは式Ｉ－ＩＢ４の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化19】
【0102】
式Ｉ又はＩ－Ａのいくつかの実施形態では、本化合物は、式Ｉ－ＩＣの化合物であって、
式中、ｑが、１若しくは２である、化合物
又はその薬学的に許容される塩である。
【化20】
又はその薬学的に許容される塩である。
【0103】
式Ｉ又はＩ－Ａのいくつかの実施形態では、本化合物は、式Ｉ－ＩＣ２の化合物であって、
式中、ｑが、１若しくは２である、化合物
又はその薬学的に許容される塩である。
【化21】
又はその薬学的に許容される塩である。
【0104】
式Ｉ又はＩ－Ａのいくつかの実施形態では、本化合物は、式Ｉ－ＩＣ３若しくは式Ｉ－ＩＣ４の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化22】
【0105】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下からなる群から選択され、
式中、ｍは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
【化23】
【0106】
式Ｉ、Ｉ－Ａ、又はＩ－Ｂのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されたピラゾリル又はフェニルである。
【0107】
一態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物、
又はその薬学的に許容される塩を特徴とし、式中、
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【化24】
Ｘが、ＣＲ７若しくはＮであり、Ｙが、Ｓであるか、又は
Ｘが、ＣＲ７であり、Ｙが、Ｏであり、
環Ａが、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、
Ｒ１が、フェニル又は５～６員ヘテロアリールであり、フェニル又は５～６員ヘテロアリールが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、
Ｒ２が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、Ｃ１－６アルコキシ若しくはＣ１－６ハロアルコキシで任意選択的に置換され、Ｒ４が、水素であるか、又は
Ｒ３及びＲ４が、Ｒ３及びＲ４に結合している炭素と一緒になって、Ｃ３－８シクロアルキレン若しくは３～７員ヘテロシクロアルキレンを形成し得、
Ｒ５及びＲ６が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒ９）２、及びＣ３－８シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、水素又はＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ９が、水素、Ｃ１－６アルキル、及び－（Ｃ１－６アルキレン）－ＯＨからなる群から独立して選択されるか、又は２つのＲ９が、２つのＲ９に結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン及び－ＯＨから各々独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された複素環を形成し得、
ｎが、０、１、２、及び３からなる群から選択される。
【0108】
いくつかの実施形態では、環Ａは、６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル）である。
【0109】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｙは、Ｏである。
【0110】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、本化合物は、式ＩＩ－Ａ若しくは式ＩＩ－Ｂの化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。
【化25】
【0111】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル）である。
【0112】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【0113】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは、０又は１である。式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
【0114】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｃ３－８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）又はＣ１－６ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）である。
【0115】
式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換された５～６員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル）である。式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換されたフェニルである。式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル又はＣ１－６ハロアルキルである。
【0116】
いくつかの実施形態では、本化合物は、
又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【化26】
【0117】
別の態様では、本明細書において、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物が提供される。
【0118】
一般的な合成スキーム
本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な方法を、以下の合成スキームに例示する。これらのスキームは、本発明を例示する目的で提供され、いかなる様式でも本発明の範囲又は趣旨を限定するものとみなされるべきではない。
本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な方法を、以下の合成スキームに例示する。これらのスキームは、本発明を例示する目的で提供され、いかなる様式でも本発明の範囲又は趣旨を限定するものとみなされるべきではない。
【0119】
【化27】
【0120】
【化28】
【0121】
【化29】
【0122】
【化30】
【0123】
治療方法
上記及び本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態を治療することができる。例示的な疾患、障害、又は状態としては、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）、乳児早期発症性てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、全般てんかん、焦点てんかん、多焦点性てんかん、側頭葉てんかん、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、早期ミオクロニー脳症及びＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、薬剤抵抗性てんかん、発作（例えば、前頭葉発作、全般強直間代発作、非対称性強直性発作、焦点発作、白質ジストロフィー、ミエリン形成白質ジストロフィー、白質脳症、及びてんかんにおける予期せぬ突然死、心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞）、肺血管障害／出血、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみ及び掻痒症、運動障害（例えば、運動失調、及び小脳性運動失調）、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害）神経発達障害、学習障害、知的障害、脆弱性Ｘ、神経可塑性、並びに自閉症スペクトラム障害が挙げられる。
上記及び本明細書に記載の化合物及び組成物を使用して、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態を治療することができる。例示的な疾患、障害、又は状態としては、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）、乳児早期発症性てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、全般てんかん、焦点てんかん、多焦点性てんかん、側頭葉てんかん、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、早期ミオクロニー脳症及びＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、薬剤抵抗性てんかん、発作（例えば、前頭葉発作、全般強直間代発作、非対称性強直性発作、焦点発作、白質ジストロフィー、ミエリン形成白質ジストロフィー、白質脳症、及びてんかんにおける予期せぬ突然死、心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞）、肺血管障害／出血、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみ及び掻痒症、運動障害（例えば、運動失調、及び小脳性運動失調）、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害）神経発達障害、学習障害、知的障害、脆弱性Ｘ、神経可塑性、並びに自閉症スペクトラム障害が挙げられる。
【0124】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、ＥＩＭＦＳ、ＡＤＮＦＬＥ、及びウエスト症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、発達性及びてんかん性脳症、並びにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、発作である。いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、及び心筋梗塞から選択される。
【0125】
いくつかの実施形態では、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態は、学習障害、脆弱Ｘ、知的機能障害、神経可塑性、精神病性障害、及び自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
【0126】
したがって、化合物及びその組成物は、神経学的疾患若しくは障害、又は過度の神経興奮性及び／若しくはＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患若しくは状態（例えば、ＥＩＭＦＳ、ＡＤＮＦＬＥ、Ｗｅｓｔ症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、発達性及びてんかん性脳症、並びにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、並びに心筋梗塞）を有する対象に投与することができる。
【0127】
ＥＩＭＦＳは、ほぼ連続的な不均一な焦点発作の早期発症（生後６か月未満）を特徴とする、希少かつ衰弱性の遺伝的状態であり、発作は、ある脳領域及び半球から別の脳領域及び半球に遊走するように見える。ＥＩＭＦＳを有する患者は、概して、知的障害、発話障害、及び歩行障害を有する。これまでに、いくつかの遺伝子が関係付けられているが、ＥＩＭＦＳに最も一般的に関連する遺伝子は、ＫＣＮＴ１である。ＥＩＭＦＳの患者において、ＫＣＮＴ１にいくつかの新たな変異が特定されており、これには、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｉ７６０Ｍ、Ａ９３４Ｔ、Ｐ９２４Ｌ、Ｇ２４３Ｓ、Ｈ２５７Ｄ、Ａ２５９Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｌ２７４Ｉ、Ｆ３４６Ｌ、Ｃ３７７Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｐ４０９Ｓ、Ａ４７７Ｔ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｑ５５０ｄｅｌ、Ｋ６２９Ｅ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｆ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｋ、Ｒ９３３Ｇ、Ｒ９５０Ｑ、Ｋ１１５４Ｑが含まれる（Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４：１２５５－１２６０、Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｇｅｎｅ５３１：４６７－４７１、ＭｃＴａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｂｒａｉｎ．１３６：１５７８－１５９１、Ｅｐｉ４Ｋ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ＆Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｐｈｅｎｏｍｅ／Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ．（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ５０１：２１７－２２１、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｏｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ５６：ｅｌ２１－ｅｌ２８、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．ｅ１２４５６、Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．ｅ１１４－２０、Ｎｕｍｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１８８９－１８９８、Ｍａｄａａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ．４０（３）：２２９－２３２、ＭｃＴａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．９０（１）：ｅ５５－ｅ６６、Ｋａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１９１：２７０－２７４、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．９（５）：１６６１－１６７２、Ｏｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．５６（９）：ｅ１２１－８、Ｒｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７２：５４－６３、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ．９１（５）：７１７－７２４、Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９、Ｂａｕｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．８９（２１）：２２１２、Ｄｉｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１５（４）：１１１２－１１２６）。これらの変異は、優性（すなわち、１つのアレルのみに存在する）の機能獲得性のミスセンス変異であり、アフリカツメガエルの卵母細胞又は哺乳動物発現系で試験すると、コードされるカリウムチャネルの機能に変化が生じ、全細胞電流の顕著な上昇が引き起される（例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０、Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４（１１）：１２５５－１２５９、及びＭｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９を参照されたい）。
【0128】
ＡＤＮＦＬＥは、ＥＩＭＦＳよりも発症が遅く、概して小児中期に発症し、概して重篤ではない状態である。これは、夜間前頭葉発作を特徴とし、状態を有する患者に精神的、行動的、及び認知的障害を生じ得る。ＡＤＮＦＬＥは、いくつかの神経ニコチンアセチルコリン受容体サブユニットをコードする遺伝子に関連するが、ＫＣＮＴ１遺伝子における変異は、疾患のより重篤な症例に関与している（Ｈｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４：１１８８－１１９０）。ＡＤＮＦＬＥに関連する変異ＫＣＮＴ１遺伝子の機能性研究により、基礎となる変異（Ｍ８９６Ｉ、Ｒ３９８Ｑ、Ｙ７９６Ｈ、及びＲ９２８Ｃ）が優性の機能獲得変異であることが示された（Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０、Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９）。
【0129】
Ｗｅｓｔ症候群は、点頭てんかん、ヒプスアリスミアと称される発作間欠期脳波（ＥＥＧ）パターン、及び精神発達遅延の３つの特徴で構成される重篤な形態のてんかんであるが、これらの要素のうちの１つが欠落していても診断され得る。Ｇ６５２Ｖ及びＲ４７４Ｈを含むＫＣＮＴ１における変異は、ウエスト症候群に関連付けられている（Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ３９：８０－８３及びＯｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ５６：ｅｌ２１－ｅｌ２８）。ＫＣＮＴ１チャネルを標的とする治療は、これらの変異が機能獲得変異であることを示唆している（Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ３９：８０－８３）。
【0130】
一態様では、本発明は、過度の神経興奮性及び／又は例えばＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患又は状態（例えば、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、発達性及びてんかん性脳症（ＤＥＥ）、並びにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代発作、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直性発作）、並びに心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞）、疼痛及び関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみ及び掻痒症、運動失調及び小脳性運動失調、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）、学習障害、脆弱性Ｘ、神経可塑性、並びに自閉症スペクトラム障害）を治療する治療方法を特徴とし、本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に開示される薬学的組成物（例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物）を投与することを含む。
【0131】
いくつかの実施例では、ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連し得る疾患又は状態を提示する対象は、化合物及びその組成物の投与前に、ＫＣＮＴ１における既知の機能獲得変異の存在を確認するように遺伝子型決定される。例えば、全エクソーム配列決定を、対象に実施してもよい。ＥＩＭＦＳに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｉ７６０Ｍ、Ａ９３４Ｔ、Ｐ９２４Ｌ、Ｇ２４３Ｓ、Ｈ２５７Ｄ、Ａ２５９Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｌ２７４Ｉ、Ｆ３４６Ｌ、Ｃ３７７Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｐ４０９Ｓ、Ａ４７７Ｔ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｑ５５０ｄｅｌ、Ｋ６２９Ｅ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｆ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｋ、Ｒ９３３Ｇ、Ｒ９５０Ｑ、及びＫ１１５４Ｑを挙げることができる。ＡＤＮＦＬＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｍ８９６Ｉ、Ｒ３９８Ｑ、Ｙ７９６Ｈ、Ｒ９２８Ｃ、及びＧ２８８Ｓを挙げることができる。ウエスト症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｇ６５２Ｖ及びＲ４７４Ｈを挙げることができる。側頭葉てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ１３３Ｈ及びＲ５６５Ｈを挙げることができる。Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ２０９Ｃを挙げることができる。発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ２５９Ｄ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４７４Ｃ、Ｒ４７４Ｈを挙げることができる。白質ジストロフィーに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｇ２８８Ｓ及びＱ９０６Ｈを挙げることができる。多焦点性てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｖ３４０Ｍを挙げることができる。ＥＯＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌ及びＡ９３４Ｔを挙げることができる。早期発症型てんかん性脳症（ＥＯＥＥ）に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４２８Ｑを挙げることができる。発達性及びてんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌ、Ｒ４７４Ｈ、及びＡ９３４Ｔを挙げることができる。てんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｌ４３７Ｆ、Ｙ７９６Ｈ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９６１Ｈを挙げることができる。乳児早期発症性てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｍ８９６Ｋを挙げることができる。薬剤抵抗性てんかん及び全般強直間代発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌを挙げることができる。乳児の遊走性部分発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４２８Ｑを挙げることができる。白質脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ９３２Ｉを挙げることができる。ＮＦＬＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ９３４Ｔ及びＲ９５０Ｑを挙げることができる。Ｏｈｔａｈａｒａ症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ９６６Ｔを挙げることができる。点頭てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｐ９２４Ｌを挙げることができる。Ｂｒｕｇａｄａ症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ１１０６Ｑを挙げることができる。Ｂｒｕｇａｄａ症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４７４Ｈを挙げることができる。
【0132】
他の実施例では、まず対象を遺伝子型決定して、ＫＣＮＴ１における変異の存在を同定し、次いで、例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０に記載されるアッセイなどの標準的なインビトロアッセイを使用して、この変異が、機能獲得性の変異であることを確認する。典型的には、全細胞電気生理学的方法（例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０、Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４（１１）：１２５５－１２５９、Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９、又はＲｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１６）７２：５４－６３に記載される方法）を使用して評価する場合、変異型ＫＣＮＴ１アレルの発現が、野生型ＫＣＮＴ１の発現から生じる全細胞電流と比較して全細胞電流の上昇を生じさせる場合に、機能獲得変異の存在が確認される。全細胞電流のこの増加は、例えば、少なくとも又は約５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％以上の増加であり得る。こうして、対象がＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患又は状態を有すると確認することができる。
【0133】
特定の実施例では、対象は、機能獲得変異を含有するＫＣＮＴ１対立遺伝子（例えば、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｇ６５２Ｖ、Ｉ７６０Ｍ、Ｙ７９６Ｈ、Ｍ８９６Ｉ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９２８Ｃ、又はＡ９３４Ｔ）を有すると確認される。
【0134】
本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に開示される薬学的組成物（例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物）は、過度の神経興奮性に関連した状態に対し、治療的に使用されてもよく、この過度の神経興奮性は、必ずしもＫＣＮＴ１における機能獲得変異の結果ではない。疾患がＫＣＮＴ１発現及び／又は活性の増加の結果ではない場合であっても、ＫＣＮＴ１発現及び／又は活性の阻害は、神経興奮性の低減を生じ、それによって療法的効果を提供することができる。このため、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩）、又は本明細書に開示される薬学的組成物（例えば、本明細書に開示される化合物（例えば、式（Ａ）、（Ａ－１）、（Ａ－１Ａ）、（Ａ－１Ｂ）、（Ａ－２）、（Ａ－２Ａ）、（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－ＩＡ）、（Ｉ－ＩＡ２）、（Ｉ－ＩＡ３）、（Ｉ－ＩＡ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－ＩＢ）、（Ｉ－ＩＢ２）、（Ｉ－ＩＢ３）、（Ｉ－ＩＢ４）、（Ｉ－ＩＣ）、（Ｉ－ＩＣ２）、（Ｉ－ＩＣ３）、（Ｉ－ＩＣ４）、（ＩＩ）、（ＩＩ－Ａ）、若しくは（ＩＩ－Ｂ）の化合物）、若しくはその薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物）は、疾患又は障害がＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連しているか否かに関わらず、例えば、てんかん及び他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＮＤＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、Ｏｈｔａｈａｒａ症候群、発達性及びてんかん性脳症、並びにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作）、又は心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞）などの過度の神経興奮性に関連する状態を有する対象を治療するために使用することができる。
【0135】
薬学的組成物及び投与経路
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載の化合物のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤、並びにアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で投与しても、他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。かかる組成物は、当該医薬技術分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載の化合物のうちの１つ以上、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、不活性固体希釈剤及び充填剤を含む担体、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透増強剤、可溶化剤、並びにアジュバントを含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で投与しても、他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。かかる組成物は、当該医薬技術分野で周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
【0136】
薬学的組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮経路を含む、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、吸入剤として、又は例えば、ステント、又は動脈挿入円筒形ポリマーなどの含浸若しくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれるそれらの特許及び特許出願に記載のものと同様の有用性を有する、薬剤の許容される投与モードのうちのいずれかによって、単回又は複数回用量のいずれで投与してもよい。
【0137】
一投与様式は、特に注射による非経口である。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性若しくは油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油を含むエマルション、並びにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び同様の薬学的ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液も従来注射に使用されているが、本発明との関連ではあまり好ましくない。また、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油を用いてもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によってもたらすことができる。
【0138】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒中に、必要な量の本発明による化合物を組み込み、その後濾過滅菌することによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒及び上に列挙されるものからの必要とされる他の成分とを含有する滅菌ビヒクル中に、様々な滅菌された有効成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその滅菌溶液から有効成分及び任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【0139】
経口投与は、本発明による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセル又は腸溶性コーティング錠剤などを介してもよい。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物の作製では、有効成分は、通常、賦形剤によって希釈され、かつ／又はカプセル、小袋、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、有効成分のためのビヒクル、担体、又は媒体として作用する（上述のような）固体、半固体、又は液体材料の形態であり得る。このため、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として又は液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、並びに滅菌包装粉末の形態であり得る。
【0140】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、メチル及びプロピルヒドロキシ－安息香酸塩などの保存剤、甘味剤、並びに香味剤をさらに含むことができる。
【0141】
本発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、有効成分の迅速な、持続的、又は遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、ポリマーコーティングされたリザーバ又は薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステム及び溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号に記載されている。本発明の方法での使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的又は不連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号、及び第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の継続的、パルス的、又はオンデマンド送達のために構築され得る。
【0142】
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）に関連して、所望の療法的効果を生じるように計算された既定量の活性物質を含有する。化合物は、概して、薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与では、各投薬量単位は、１ｍｇ～２ｇの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与では、好ましくは０．１～７００ｍｇの本明細書に記載の化合物化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物及びその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重篤度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されるであろうことが理解されるであろう。
【0143】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要有効成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であると言及する場合、有効成分は、組成物全体に均一に分散され、それによって組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分されてもよいことを意味する。
【0144】
本発明の錠剤又は丸剤は、長期作用の利点を生じる剤形を提供するか、又は胃の酸性状態から保護するために、コーティング又は他の方法で配合されてもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬量構成成分及び外側投薬量構成成分を含むことができ、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、かつ内側構成成分が無傷で十二指腸を通るか、又は遅延放出されることを可能にするように機能する、腸溶層によって分離され得る。かかる腸溶層又はコーティングには、多様な材料を使用することができ、かかる材料としては、ある数のポリマー酸、並びにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【0145】
吸入又は吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒、又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。好ましくは、組成物は、局所又は全身的効果のために経口又は経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中にある組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧されてもよい。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入されてもよく、又は噴霧デバイスは、フェイスマスクテント若しくは間欠的陽圧呼吸器に装着されてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口又は経鼻で投与されてもよい。
【0146】
いくつかの実施形態では、開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物。
【実施例】
【0147】
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、及び方法を例示するために提供され、それらの範囲をいかようにも制限するものとして解釈されるものではない。
【0148】
本明細書に提供される化合物は、以下の一般的方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段明記されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒で変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化によって、当業者によって決定され得る。
【0149】
加えて、当業者には明らかであろうように、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するためには、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、並びに保護及び脱保護に好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、並びにそれらの導入及び除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び同書に引用される参考文献に記載されている。
【0150】
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離及び精製され得る。かかる手順としては、再結晶化、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、研和、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、又は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。フラッシュクロマトグラフィーは、手動で、又は自動システムを介してのいずれかで実施され得ることに留意されたい。本明細書に提供される化合物は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）又は液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）などの既知の標準的な手順によって特徴付けられ得る。ＮＭＲ化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、当業者に周知の方法を使用して生成される。
【0151】
略語一覧
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭｅＣＮ 又はＡＣＮアセトニトリル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ，－ジイソピルエチルアミン
ＨＡＴＵ ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｔｉ（ＯＥｔ）４ チタン（ＩＶ）エトキシド
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ チタン（ＩＶ）イソプロポキシド
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ トリ－ｓ－ブチルホウ化水素リチウム
Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ化水素カリウム
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳ ジメチルスルフィド
ＥＧＴＡ エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四酢酸
ＮＭＤＧ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析法
ＮＭＲ 核磁気共鳴法
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＥｔＯＨ エタノール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭｅＣＮ 又はＡＣＮアセトニトリル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ，－ジイソピルエチルアミン
ＨＡＴＵ ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｔｉ（ＯＥｔ）４ チタン（ＩＶ）エトキシド
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ チタン（ＩＶ）イソプロポキシド
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ トリ－ｓ－ブチルホウ化水素リチウム
Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ トリ－ｓｅｃ－ブチルホウ化水素カリウム
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳ ジメチルスルフィド
ＥＧＴＡ エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四酢酸
ＮＭＤＧ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析法
ＮＭＲ 核磁気共鳴法
【0152】
実施例１．１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１）の合成
【化31】
【0153】
２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド（Ａ－２）の合成
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－１（１０ｇ、５２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）及び塩化オキサリル（４．７１ｍＬ、５４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得て、これをＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に溶解し、アンモニア水溶液（１５０ｍＬ、５２．３３ｍｍｏｌ）でチャージした。混合物を、水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で希釈した。有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２（７ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－１（１０ｇ、５２．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）及び塩化オキサリル（４．７１ｍＬ、５４．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得て、これをＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中に溶解し、アンモニア水溶液（１５０ｍＬ、５２．３３ｍｍｏｌ）でチャージした。混合物を、水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で希釈した。有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２（７ｇ、３３．１３ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。
【0154】
５－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（Ａ－３）の合成
トルエン（２０ｍＬ）中のＡ－２（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）及びクロロカルボニルスルフェニルクロリド（１．２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で希釈し、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として５～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－３（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
トルエン（２０ｍＬ）中のＡ－２（１．５ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）及びクロロカルボニルスルフェニルクロリド（１．２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で希釈し、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として５～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－３（１．５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
【0155】
１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（Ａ－４）の合成
１，２－ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中のＡ－３（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びシアン化アセチル（２７８．２７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、１００～２００シリカ及び溶出剤として１０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
１，２－ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中のＡ－３（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びシアン化アセチル（２７８．２７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で希釈し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、１００～２００シリカ及び溶出剤として１０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。
【0156】
（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－５）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６６．５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．１２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水を使用してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として１０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－５（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３６％）を液体として得た。
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６６．５４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（０．１２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水を使用してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として１０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－５（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３６％）を液体として得た。
【0157】
２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－６）の合成
０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のＡ－５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５．０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－６（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のＡ－５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５．０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－６（８０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
【0158】
１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（Ａ－７）の合成
０℃の１，４ジオキサン（５ｍＬ）中のＡ－６（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、ジエチルエーテルを使用して洗浄して、Ａ－７（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
０℃の１，４ジオキサン（５ｍＬ）中のＡ－６（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、ジエチルエーテルを使用して洗浄して、Ａ－７（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。
【0159】
１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－７（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＡ－８（４１．９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０２．７９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．３４６分、９７．６％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：４５０．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．３２分；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．５５（ｄ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、５．６２－５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｄ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－７（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＡ－８（４１．９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１０２．７９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．３４６分、９７．６％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：４５０．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．３２分；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．５５（ｄ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、５．６２－５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｄ，３Ｈ）。
【0160】
実施例２及び３．（Ｓ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２）及び（Ｒ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0161】
【化32】
【0162】
（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）メタノール（Ａ－９）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＡ－１（７ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でボランＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（３６．６ｍＬ、７３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、１２時間５０℃に加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を、０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を使用してゆっくりとクエンチし、室温で３０分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を０℃に冷却した。残留物を、１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ－９（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、収率３１％）を油として得た。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＡ－１（７ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でボランＤＭＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（３６．６ｍＬ、７３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、１２時間５０℃に加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を、０℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を使用してゆっくりとクエンチし、室温で３０分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を０℃に冷却した。残留物を、１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ａ－９（２．８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、収率３１％）を油として得た。
【0163】
２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボアルデヒド（Ａ－１０）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ－９（２．８ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１３．４１ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を、水（２×３０ｍＬ）、次いで飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－１０（２．５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、収率４８％）を油として得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ－９（２．８ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１３．４１ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム（３０ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を、水（２×３０ｍＬ）、次いで飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－１０（２．５ｇ、７．５６ｍｍｏｌ、収率４８％）を油として得た。
【0164】
（４Ｚ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボアルデヒド（Ａ－１１）の合成
エタノール（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のＡ－１０（２．５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１９ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、溶出剤としてヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１１（１．９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、収率６５％）を固体として得た。
エタノール（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のＡ－１０（２．５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．８２ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１９ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、分離した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、溶出剤としてヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１１（１．９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、収率６５％）を固体として得た。
【0165】
（４Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキシイミドイルクロリド（Ａ－１２）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡ－１１（１．９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクセンアミド（２．６７ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を、水（２×２０ｍＬ）、次に飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、Ａ－１２（１．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率４４％）を固体として得た。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＡ－１１（１．９ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－クロロスクセンアミド（２．６７ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を、水（２×２０ｍＬ）、次に飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮した。残留物を、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、Ａ－１２（１．３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率４４％）を固体として得た。
【0166】
１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタノール（Ａ－１３）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－１２（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃のブタ－３－イン－２－オール（０．２５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した後、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機層を、水（２×１０ｍＬ）、次に飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、Ａ－１３（０．４５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率９５％）を油として得た。
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－１２（０．４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃のブタ－３－イン－２－オール（０．２５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した後、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、分離し、有機層を、水（２×１０ｍＬ）、次に飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、Ａ－１３（０．４５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率９５％）を油として得た。
【0167】
１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタノン（Ａ－１４）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－１３（０．４５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１．４８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム１０（ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩（１０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、残留物を得て、これを、溶出剤としてヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１４（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率４２％）を固体として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－１３（０．４５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（１．４８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム１０（ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸塩（１０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、残留物を得て、これを、溶出剤としてヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１４（０．２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率４２％）を固体として得た。
【0168】
（ＮＥ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－１５）の合成
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－１４（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、１２時間８０℃に加熱した。反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、残留物を、溶出剤としてヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１５（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率５４％）を油として得た。
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－１４（０．１５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、１２時間８０℃に加熱した。反応混合物を、水及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで、残留物を、溶出剤としてヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１５（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率５４％）を油として得た。
【0169】
２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－１６）の合成
０℃のメタノール（５ｍＬ）中のＡ－１５（０．４６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、溶出剤としてヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１６（４５０ｍｇ、１，２４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
０℃のメタノール（５ｍＬ）中のＡ－１５（０．４６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０４８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、溶出剤としてヘキサン中８０％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－１６（４５０ｍｇ、１，２４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
【0170】
１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（Ａ－１７）の合成
０℃の１，４ジオキサン（２ｍＬ）中のＡ－１６（４３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４ジオキサン（８．６ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させてＡ－１７（３１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
０℃の１，４ジオキサン（２ｍＬ）中のＡ－１６（４３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４ジオキサン（８．６ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させてＡ－１７（３１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
【0171】
（Ｓ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２）及び（Ｒ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0172】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－１７（０．０７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０．６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させて、残留物を得て、次にこれを、ヘキサン中の８０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を濃縮乾固させて、Ａ－１８を油として得て、これをキラル分取ＨＰＬＣにより精製して、２（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率９％）及び３（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率８％）を得た。注：絶対立体化学は無作為に割り当てられた。分離は、以下の条件を使用する分取ＨＰＬＣ条件ＳＦＣを使用して行った。ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピル－アミンＢ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％ Ｂ；波長：２９３ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【0173】
２：ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．１７２分、９９．７％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：４３４．２５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０１８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２８（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．４０（五重線，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ５．３９２分，１００％：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソ－プロピル－アミンＢ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％Ｂ；波長：２９３ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【0174】
３：ＨＰＬＣ：Ｒｔ ９．１４６分、９９．８％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：４３３．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０１２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２９（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．４０（五重線，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ４．９８９分、９８％：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ イソ－プロピル－アミンＢ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％ Ｂ；波長：２５４ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【0175】
実施例２－１．（Ｓ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２－１）の合成
【化33】
【0176】
（Ｒ，Ｚ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－３１）の合成：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ－１４（１．２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８５０．１８ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンエトキシド（２．９７ｍＬ、１４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、水を使用してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－３１（１．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＡ－１４（１．２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８５０．１８ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンエトキシド（２．９７ｍＬ、１４．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、水を使用してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－３１（１．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率２５％）を得た。
【0177】
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－３２）の合成：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡ－３１（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（２２１．７６ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカゲル及び溶出剤として５０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－３２（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率３２％）を液体として得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＡ－３１（７００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｌ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（２２１．７６ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカゲル及び溶出剤として５０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－３２（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率３２％）を液体として得た。
【0178】
（Ｓ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エタン－１－アミン（Ａ－３３）の合成：
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＡ－３２（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを使用して研和して、Ａ－３３（１５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、収率８１％）を固体として得た。
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＡ－３２（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを使用して研和して、Ａ－３３（１５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ、収率８１％）を固体として得た。
【0179】
（Ｓ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２－１）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－３３（１８０ｍｇ、０．７０００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（２０３．７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９９．１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、ヘキサン中３０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、２－１（９５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．４８４分、９９．５８％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．３８１分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍｌ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ４．８６９分、９８．８０％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＩＰアミンのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＥＴＯＨ：ＭＥＯＨ（１：１）；Ａ Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２７（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２３－８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．４０（五重線，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－３３（１８０ｍｇ、０．７０００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（２０３．７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９９．１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残留物を、ヘキサン中３０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、２－１（９５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．４８４分、９９．５８％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．１％ＴＦＡの水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．３８１分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍｌ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ４．８６９分、９８．８０％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＩＰアミンのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＥＴＯＨ：ＭＥＯＨ（１：１）；Ａ Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２７（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２３－８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３９－７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．４０（五重線，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ）。
【0180】
実施例３－１．（Ｒ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３－１）の合成：
【化34】
【0181】
（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－３４）の合成
トルエン（２０ｍＬ）中のＡ－１４（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４２５．０９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンエトキシド（１．４８ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、水を使用してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－３４（５００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
トルエン（２０ｍＬ）中のＡ－１４（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４２５．０９ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンエトキシド（１．４８ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、水を使用してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－３４（５００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。
【0182】
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－３５）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中のＡ－３４（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０５．６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、反応混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－３５（２７０ｍｇ、０．７３２２ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
メタノール（１０ｍＬ）中のＡ－３４（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０５．６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、反応混合物を同温度で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２５ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－３５（２７０ｍｇ、０．７３２２ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。
【0183】
（Ｒ）－１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エタン－１－アミン（Ａ－３６）
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＡ－３５（２７０ｍｇ、０．７５００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、０．７５００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、Ａ－３６（１８０ｍｇ、０．６５７８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＡ－３５（２７０ｍｇ、０．７５００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ、０．７５００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、Ａ－３６（１８０ｍｇ、０．６５７８ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【0184】
（Ｒ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３－１）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－３６（１８０．ｍｇ、０．７０００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（２０３．７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９９．１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮乾固させた。次いで、残留物を、ヘキサン中３０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、３－１（７０ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．８５分、９８．７８％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕ）；移動相Ａ；０．０５％ＴＦＡの水溶液；ＡＣＮ（９５：０５）；移動相Ｂ：０．０５％；ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（０５：９５）；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．３４２分；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分
キラル法：Ｒｔ４．９１９分、１００％ カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ）５μｍ；移動相Ａ：０．１％ＩＰアミン ｎ－ヘキサン 移動相Ｂ：ＥＴＯＨ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；ＰＲＯＧＲＡＭ－ＡＢ８０：２０；流量：１．０ＭＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２７（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、５．４０（五重線，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－３６（１８０．ｍｇ、０．７０００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（２０３．７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９９．１４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）、飽和ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、濃縮乾固させた。次いで、残留物を、ヘキサン中３０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、３－１（７０ｍｇ、０．１５９６ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．８５分、９８．７８％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕ）；移動相Ａ；０．０５％ＴＦＡの水溶液；ＡＣＮ（９５：０５）；移動相Ｂ：０．０５％；ＦＡの水溶液：ＡＣＮ（０５：９５）；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）；Ｒｔ２．３４２分；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分
キラル法：Ｒｔ４．９１９分、１００％ カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ）５μｍ；移動相Ａ：０．１％ＩＰアミン ｎ－ヘキサン 移動相Ｂ：ＥＴＯＨ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；ＰＲＯＧＲＡＭ－ＡＢ８０：２０；流量：１．０ＭＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．２７（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、５．４０（五重線，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ）。
【0185】
実施例２－２及び３－２．２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミドの合成立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0186】
【化35】
【0187】
（４Ｅ）－２－ブロモピリジン－４－カルボアルデヒドオキシム（Ｂ－２）：
水（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の２－ブロモピリジン－４－カルボアルデヒド（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３３．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。３０℃に冷却した後、混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、生成物（２２．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、収率７１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝１２．１４－１１．９３（ｍ，１Ｈ）、８．４３－８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２０－８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．５７（ｍ，１Ｈ）。
水（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の２－ブロモピリジン－４－カルボアルデヒド（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３３．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１２時間、Ｎ２下で撹拌した。３０℃に冷却した後、混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、生成物（２２．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ、収率７１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝１２．１４－１１．９３（ｍ，１Ｈ）、８．４３－８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２０－８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．５７（ｍ，１Ｈ）。
【0188】
（４Ｚ）－２－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－ピリジン－４－カルボキシイミドイルクロリド（Ｂ－３）：
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（４Ｅ）－２－ブロモピリジン－４－カルボアルデヒドオキシム（２２．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＣＳ（１２．３ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で３日間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、ＰＥ（５０ｍＬ）により研和して、生成物（１５．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８４９分、５－９５ＡＢ、Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２３４．９、実測値２３６．７
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の（４Ｅ）－２－ブロモピリジン－４－カルボアルデヒドオキシム（２２．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＣＳ（１２．３ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で３日間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、ＰＥ（５０ｍＬ）により研和して、生成物（１５．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８４９分、５－９５ＡＢ、Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２３４．９、実測値２３６．７
【0189】
２－［１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｂ－４）：
トルエン（５０．０ｍＬ）中の２－（１－メチルプロプ－２－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．２８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３．５３ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）及び（４Ｚ）－２－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－ピリジン－４－カルボキシイミドイルクロリド（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（１．３０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率２６％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９２－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．７９－５．６７（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，３Ｈ）。
トルエン（５０．０ｍＬ）中の２－（１－メチルプロプ－２－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．２８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３．５３ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）及び（４Ｚ）－２－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－ピリジン－４－カルボキシイミドイルクロリド（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（１．３０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率２６％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９２－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．７９－５．６７（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，３Ｈ）。
【0190】
２－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｂ－５）：
Ｃｕ（４７９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び２，８－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホネート（２．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－［１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、８０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（７２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率７４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８４（ｄ，１Ｈ）、８．０８－７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９３－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８２－７．６８（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、５．８０－５．６７（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，３Ｈ）。
Ｃｕ（４７９ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び２，８－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホネート（２．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－［１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、８０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（７２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率７４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８４（ｄ，１Ｈ）、８．０８－７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９３－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８２－７．６８（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、５．８０－５．６７（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，３Ｈ）。
【0191】
１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン－［４，３－ａ］ピラジン（Ｂ－６）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．２３ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率１００％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．２３ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率１００％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
【0192】
２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｂ－７）：
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１時間撹拌した後、混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．１１－８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．４２－６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．５９－５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）。
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１時間撹拌した後、混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．１１－８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．６８－６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．４２－６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．５９－５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）。
【0193】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ：１５％、終了Ｂ：１５％、流量（ＭＬ／分）：６０）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６０．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３０％、ピーク１）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６９．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得た。
２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ：１５％、終了Ｂ：１５％、流量（ＭＬ／分）：６０）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６０．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３０％、ピーク１）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６９．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得た。
【0194】
２－２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、５．５９－５．５０（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、１．７４（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．２１４，－６８．１４５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２５１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３４．１、実測値４３４．１。
【0195】
３－２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、５．５９－５．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２８－４．１６（ｍ，３Ｈ）、１．７４（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．２１４、－６８．１４５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２２９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３４．２、実測値４３４．２。
【0196】
実施例２－３．２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド（２－３）の合成
【化36】
【0197】
２－［（１Ｓ）－１－メチルプロプ－２－イニル］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－２）：
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（２Ｒ）－ブタ－３－イン－２－オール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（４．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１１ｇ、４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（６．８ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝７．９６－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．６５（ｍ，２Ｈ）、５．２８－５．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，３Ｈ）。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（２Ｒ）－ブタ－３－イン－２－オール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（４．２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１１ｇ、４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（６．８ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝７．９６－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．６５（ｍ，２Ｈ）、５．２８－５．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，３Ｈ）。
【0198】
２－［（１Ｓ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－４）：
トルエン（１３ｍＬ）中の２－［（１Ｓ）－１－メチルプロプ－２－イニル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（４Ｚ）－２－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－ピリジン－４－カルボキシイミドイルクロリド（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９２－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．７８－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、５．７７－５．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，３Ｈ）。
トルエン（１３ｍＬ）中の２－［（１Ｓ）－１－メチルプロプ－２－イニル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（４Ｚ）－２－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－ピリジン－４－カルボキシイミドイルクロリド（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９２－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．７８－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、５．７７－５．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，３Ｈ）。
【0199】
２－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３ ジオン（Ｃ－５）：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＣｕ（２８７．３ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び２，８－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．３３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、２－［（１Ｓ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、０℃で１時間撹拌した。８０℃で３時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（５２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率８９％）を油として得た。生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ 開始Ｂ ４０ 終了Ｂ ４０ 勾配時間（分）１００％ Ｂ））により精製して、生成物（１７．０ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ、収率２４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８３（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９２－７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．８５－５．６７（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６８．１５５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０２９分、５－９５ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８７．８、実測値３８７．８。
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＣｕ（２８７．３ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び２，８－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．３３ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、２－［（１Ｓ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（６００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、０℃で１時間撹拌した。８０℃で３時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（５２０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、収率８９％）を油として得た。生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件Ｎｅｕ－ＥＴＯＨ 開始Ｂ ４０ 終了Ｂ ４０ 勾配時間（分）１００％ Ｂ））により精製して、生成物（１７．０ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ、収率２４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８３（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９２－７．８５（ｍ，３Ｈ）、７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．８５－５．６７（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６８．１５５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０２９分、５－９５ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８７．８、実測値３８７．８。
【0200】
（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（Ｃ－６）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．１９ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮して、生成物（１６０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率４８％）を固体として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．１９ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮して、生成物（１６０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率４８％）を固体として得た。
【0201】
２－メチル－５－（トリフルオロメチル）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］ピラゾール－３－カルボキサミド（２－３）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１３２．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～４０％）により精製して、生成物（２００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率５２％）を油として得た。生成物を、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ 開始Ｂ ２５ 終了Ｂ ２５勾配時間（分）１００％Ｂ）により精製して、生成物（７２．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率３６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．４０－６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．６５－５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．２３２、－６８．１６４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０２２分、５－９５ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３４．０、実測値４３４．０。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１３２．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～４０％）により精製して、生成物（２００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率５２％）を油として得た。生成物を、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ 開始Ｂ ２５ 終了Ｂ ２５勾配時間（分）１００％Ｂ）により精製して、生成物（７２．２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、収率３６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．４０－６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．６５－５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．２３２、－６８．１６４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０２２分、５－９５ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３４．０、実測値４３４．０。
【0202】
実施例３－３．２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３－３）の合成：
【化37】
【0203】
２－（１－メチルプロプ－２－イニル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－８）：
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のブタ－３－イン－２－オール（２５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５３ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４０ｇ、５３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（８５ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、２５℃で、ＶＰＥ／ＶＤＣＭ＝６／１（合計８００ｍＬ）から研和した。母液を濃縮して生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２７ｇ、１３３ｍｍｏｌ、収率３７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝７．９２－７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ）、５．３５－５．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｄ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）。
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のブタ－３－イン－２－オール（２５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５３ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４０ｇ、５３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＥＡＤ（８５ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、２５℃で、ＶＰＥ／ＶＤＣＭ＝６／１（合計８００ｍＬ）から研和した。母液を濃縮して生成物を得て、これをフラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２７ｇ、１３３ｍｍｏｌ、収率３７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝７．９２－７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ，２Ｈ）、５．３５－５．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｄ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）。
【0204】
２－［（１Ｒ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－９）：
トルエン（１３ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－メチルプロプ－２－イニル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（４Ｚ）－２－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－ピリジン－４－カルボキシイミドイルクロリド（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で３時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率４３％）を油として得た。生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、生成物（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５０－８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９２－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ）、６．６９－６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．７７－５．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，３Ｈ）。
トルエン（１３ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－メチルプロプ－２－イニル］イソインドリン－１，３－ジオン（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（４Ｚ）－２－ブロモ－Ｎ－ヒドロキシ－ピリジン－４－カルボキシイミドイルクロリド（１．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で３時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、収率４３％）を油として得た。生成物（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１）により精製して、生成物（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率５５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５０－８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．９２－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ）、６．６９－６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．７７－５．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９４（ｄ，３Ｈ）。
【0205】
２－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－１０）：
Ｃｕ（２３９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び２，８－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率７％）を固体として得た。生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して、生成物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８４（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、５．８１－５．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２２４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８８．１、実測値３８８．１。
Ｃｕ（２３９ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び２，８－ジフルオロ－５－（トリフルオロメチル）－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン－５－イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製して、生成物（３５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率７％）を固体として得た。生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して、生成物（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率４１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８４（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９４－７．８４（ｍ，３Ｈ）、７．８１－７．７１（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、５．８１－５．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２２４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８８．１、実測値３８８．１。
【0206】
（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（Ｃ－１１）：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びエタノール（２．０ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．１２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、生成物（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８４（ｄ，１Ｈ）、８．１１－８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５８（ｍ，５Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びエタノール（２．０ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．１２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～１０／１）により精製して、生成物（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８４（ｄ，１Ｈ）、８．１１－８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ）、４．４２－４．２８（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５８（ｍ，５Ｈ）。
【0207】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３－３）：
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－メチルｌ－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。残留物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して、生成物（６１．５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、５．６０－５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２１２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３４．３、実測値４３４．３。
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－メチルｌ－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。残留物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して、生成物（６１．５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，１Ｈ）、５．６０－５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２１２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ６Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４３４．３、実測値４３４．３。
【0208】
実施例４及び５．（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（４）及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（５）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0209】
【化38】
【0210】
２－シクロプロピルイソニコチノニトリル（Ａ－２０）の合成：
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のＡ－１９（１０ｇ、７２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３８．３１ｇ、１８０．４４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１２．４ｇ、１４４．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンで２０分間パージした。この溶液に、酸化銀（３．３５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．２８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１００～２００のシリカ及び溶出剤として５～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２０（５．３ｇ、３１．１７ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のＡ－１９（１０ｇ、７２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３８．３１ｇ、１８０．４４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１２．４ｇ、１４４．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンで２０分間パージした。この溶液に、酸化銀（３．３５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．２８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、１００～２００のシリカ及び溶出剤として５～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２０（５．３ｇ、３１．１７ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。
【0211】
２－シクロプロピルイソニコチン酸（Ａ－２１）の合成：
メタノール／水（１５ｍＬ／１０ｍＬ）中のＡ－２０（２ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．６６ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、Ａ－２１（１．７ｇ）を得た。
メタノール／水（１５ｍＬ／１０ｍＬ）中のＡ－２０（２ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１．６６ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、Ａ－２１（１．７ｇ）を得た。
【0212】
２－シクロプロピルイソニコチンアミド（Ａ－２２）の合成：
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ－２１（１．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及び塩化オキサリル（２．３３ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、不活性窒素雰囲気下で蒸発させて、残留物を得て、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、アンモニア水溶液（２０ｍＬ）でチャージした。反応混合物を、水（２５ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２２（１．２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、収率７０％）を固体として得た。
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ－２１（１．５ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）及び塩化オキサリル（２．３３ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、不活性窒素雰囲気下で蒸発させて、残留物を得て、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解し、アンモニア水溶液（２０ｍＬ）でチャージした。反応混合物を、水（２５ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２２（１．２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、収率７０％）を固体として得た。
【0213】
５－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，３，４－オキサチアゾール－２－オン（Ａ－２３）の合成：
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－２２（１．２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロメタンチオエート（０．８５２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として５～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２３（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率３０％）を固体として得た。
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－２２（１．２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロメタンチオエート（０．８５２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応を、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として５～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２３（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率３０％）を固体として得た。
【0214】
１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エタン－１－オン（Ａ－２４）の合成：
１，２－ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中のＡ－２３（４４１．９９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びシアン化アセチル（８３１．５２ｍｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として１０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２４（３００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、収率３６％）を固体として得た。
１，２－ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）中のＡ－２３（４４１．９９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びシアン化アセチル（８３１．５２ｍｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として１０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２４（３００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、収率３６％）を固体として得た。
【0215】
（Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－２５）の合成：
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－２４（１８０．７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８９．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンエトキシド（０．１６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水を使用してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として１０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２５（２５０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、収率６６％）を液体として得た。
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－２４（１８０．７３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８９．３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、チタンエトキシド（０．１６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水を使用してクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、これを、１００～２００のシリカ及び溶出剤として１０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－２５（２５０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、収率６６％）を液体として得た。
【0216】
Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－２６）の合成：
０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のＡ－２５（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５４．２８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ａ－２６（２３５ｍｇ）を固体として得た。
０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のＡ－２５（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５４．２８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、Ａ－２６（２３５ｍｇ）を固体として得た。
【0217】
１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エタン－１－アミン（Ａ－２７）の合成：
０℃の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＡ－２６（２３５．ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得て、これを、ジエチルエーテルで洗浄することにより精製し、Ａ－２７（１２５ｍｇ）を得た。
０℃の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＡ－２６（２３５．ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物を得て、これを、ジエチルエーテルで洗浄することにより精製し、Ａ－２７（１２５ｍｇ）を得た。
【0218】
ステップ９：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（４）及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（５）の合成：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－２７（２８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び安息香酸（１４９．５１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８１．９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得た。残留物化合物を、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物を得て、これを、ＳＦＣカラムクロマトグラフィー、続いてキラルＨＰＬＣにより精製して、４（３９．２２ｍｇ、０．１１０９ｍｍｏｌ、収率１１％）及び５（２０．８９ｍｇ、０．０５９３ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。注：絶対立体化学は無作為に割り当てられた。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－２７（２８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び安息香酸（１４９．５１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５８１．９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得た。残留物化合物を、１００～２００のシリカ及び溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物を得て、これを、ＳＦＣカラムクロマトグラフィー、続いてキラルＨＰＬＣにより精製して、４（３９．２２ｍｇ、０．１１０９ｍｍｏｌ、収率１１％）及び５（２０．８９ｍｇ、０．０５９３ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。注：絶対立体化学は無作為に割り当てられた。
【0219】
４：ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．４１１分、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ ５ｕ；移動相：Ａ－０．１％ギ酸の水溶液：アセトニトリル（９５：０５）；Ｂ－アセトニトリル；流量：１．０．ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．６３９分、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０＊５０）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：５）；Ｂ：０．０５％ギ酸のＡＣＮ溶液；流量：１．２．ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ７．８９分、９９．５５％；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－３，２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ；移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：エタノール：ＭＥＯＨ（５０：５０）；流量：１．０ｍＬ／分；アイソクラティック：２０％Ｂ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．４３－９．３６（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ）、５．６６－５．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）、１．０４－０．９５（ｍ，４Ｈ）。
【0220】
５：ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．４１２分、カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ ５ｕ；移動相：Ａ－０．１％ギ酸の水溶液：アセトニトリル（９５：０５）；Ｂ－アセトニトリル；流量：１．０．ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．６２９分、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０＊５０）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：０．０５％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：５）；Ｂ：０．０５％ギ酸のＡＣＮ溶液；流量：１．２．ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ６．６９０分、１００％；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－３，２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５ｕ；移動相：Ａ：ｎ－ヘキサン＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：エタノール：ＭＥＯＨ（５０：５０）；流量：１．０ｍＬ／分；アイソクラティック：２０％Ｂ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．４３－９．３５（ｍ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ）、５．６６－５．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）、１．０５－０．９４（ｍ，４Ｈ）。
【0221】
実施例６及び７．（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（６）及び（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（７）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0222】
【化39】
【0223】
６：ＨＰＬＣ：Ｒｔ６．３２５分、９８．９３％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕ）；移動相－Ａ：０．０５％ＴＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相－Ｂ：移動相Ａ：アセトニトリル（５：９５）；流量：１．０ｍＬ／分、ＬＣＭＳ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．３５４分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ９．６４９分、９９．３３％ カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；Ａ Ｂ：７５：２５；流量：：１．０ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．４９（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６１－７．５３（ｍ，１Ｈ）、５．６０（五重線，１Ｈ）、２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，３Ｈ）、１．０４－０．９３（ｍ，４Ｈ）。
【0224】
７：ＨＰＬＣ：Ｒｔ６．３２２分、９９．７６％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕ）；移動相－Ａ：０．０５％ＴＦＡの水溶液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相－Ｂ：移動相Ａ：アセトニトリル（５：９５）；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．３３８分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ２０．１６８分、９９．３１％ カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ＊５μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；Ａ Ｂ：７５：２５；流量：１．０ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ
＝９．４９（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９３－７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ）、５．６０（五重線，１Ｈ）、２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｄ，３Ｈ）、１．０５－０．９２（ｍ，４Ｈ）。
【0225】
実施例８及び９．（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキサミド（８）及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキサミド（９）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0226】
【化40】
【0227】
８：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：８．２４２分、９６．７９％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｉ）；移動相－Ａ：０．１％ＦＡの水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１．２ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０５０分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍｌ／分 キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．５３５分、９９．９％；
カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ）５μｍ；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；
移動相Ｂ：ＥＴＯＨ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；ＰＲＯＧＲＡＭ－ＡＢ ７０：３０；流量：１．０ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ＝８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、５．１１（五重線，１Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．３８（ｍ，９Ｈ）。
カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ）５μｍ；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；
移動相Ｂ：ＥＴＯＨ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；ＰＲＯＧＲＡＭ－ＡＢ ７０：３０；流量：１．０ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ ＝８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、５．１１（五重線，１Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．３０－３．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．３８（ｍ，９Ｈ）。
【0228】
９：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：８．２２３分、９９．８３％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．１％ＦＡの水溶液；移動相－Ｂ：アセトニトリル；流量：１．２ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：３６９．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０５１分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍｌ／分（勾配）；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ７．６８６分、９９．５３％；カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０＊４．６ｍｍ）５μｍ；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＥＴＯＨ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；プログラム－ＡＢ ７０：３０；流量：１．０ＭＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、５．１１（五重線，１Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．３９（ｍ，９Ｈ）。
【0229】
実施例１０及び１１．（Ｒ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１０）及び（Ｓ）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１１）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0230】
【化41】
【0231】
１０：ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．３４９分、９９．７７％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分 ＬＣＭＳ：４５０．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．１１７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μＭ、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５５（ｄ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．６６－５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ４．４５８分、９９．９３％；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－３（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％Ｂ；波長：２４０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【0232】
１１：ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．３５２分、９９．８７％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：４４９．２（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．１８２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ，２．５μｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５５（ｄ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、５．６６－５．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｄ，３Ｈ）。キラル法：Ｒｔ６．５７９分、９９．８７％；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－３（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％Ｂ；波長：２４０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【0233】
実施例１１－１．２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１１－１）の合成
【化42】
【0234】
３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（Ｃ－１７）
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール（１０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）及び１－エトキシビニルトリ－ｎ－ブチルスズ（２０．５ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．５２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を、水性ＫＦ（３００ｍＬの水中１０．０ｇ）でクエンチし、３０分間撹拌し、濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、生成物（７．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝５．５３（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ）。
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－１，２，４－チアジアゾール（１０．０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）及び１－エトキシビニルトリ－ｎ－ブチルスズ（２０．５ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．５２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を、水性ＫＦ（３００ｍＬの水中１０．０ｇ）でクエンチし、３０分間撹拌し、濾過した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）により精製して、生成物（７．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝５．５３（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，１Ｈ）、４．０２（ｑ，２Ｈ）、１．４３（ｔ，３Ｈ）。
【0235】
５－（１－エトキシビニル）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール（Ｃ－１８）
ＤＭＥ（２０．０ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）及び水（４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．３１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．０２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。１００℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を、２５℃に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油／酢酸エチル＝１０／１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．８０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、収率７０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．１３－３．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，３Ｈ）。
ＤＭＥ（２０．０ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）及び水（４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．３１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．０２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。１００℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を、２５℃に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、石油／酢酸エチル＝１０／１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．８０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、収率７０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，１Ｈ）、４．１３－３．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｔ，３Ｈ）。
【0236】
１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（Ｃ－１９）
アセトン（２０．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール（１．８０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ（１．０９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１．６０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率９８％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。
アセトン（２０．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール（１．８０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ（１．０９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１．６０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率９８％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【0237】
（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－２０）
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（７５１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。混合物を、６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、生成物（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率２９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．９１（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（７５１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。混合物を、６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、生成物（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率２９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．９１（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【0238】
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－２１）
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で添加した。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）を－７８℃で混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０分のクロマトグラフィーで０．７２７分、５－９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ４ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．０、実測値３７９．０。
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で添加した。反応混合物を、－７８℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）を－７８℃で混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０分のクロマトグラフィーで０．７２７分、５－９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ４ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．０、実測値３７９．０。
【0239】
（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（Ｃ－２２）
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率８１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７４４分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２７４．８、実測値２７４．８。
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率８１％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７４４分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２７４．８、実測値２７４．８。
【0240】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１１－１）
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（６２．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（７３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４８、終了Ｂ：７８、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：５）により精製して、生成物（９０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６２％）を固体として得た。生成物（９０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ：１５％、終了Ｂ：１５％、流量（ｍＬ／分）：６０、注入：３０）により精製して、生成物（５４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．７６－５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．２０６、－６８．０５５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで２．４９６分、３０－９０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５１．２、実測値４５１．２。９９．７２％ｅｅ。
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（６２．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（７３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４８、終了Ｂ：７８、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：５）により精製して、生成物（９０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６２％）を固体として得た。生成物（９０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ：１５％、終了Ｂ：１５％、流量（ｍＬ／分）：６０、注入：３０）により精製して、生成物（５４．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．７６－５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．２０６、－６８．０５５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで２．４９６分、３０－９０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５１．２、実測値４５１．２。９９．７２％ｅｅ。
【0241】
実施例１０－１．２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１０－１）の合成
【化43】
【0242】
（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－３１）
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（７５１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。混合物を、６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、生成物（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率２７％）を油として得た。
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（７５１ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下２５℃で添加した。混合物を、６５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、生成物（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率２７％）を油として得た。
【0243】
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－３２）
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）を－７８℃で混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９９％）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０分のクロマトグラフィーで０．７２８分、５－９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ４ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．０、実測値３７９．０。
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）を－７８℃で混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９９％）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０分のクロマトグラフィーで０．７２８分、５－９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３Ｎ４ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．０、実測値３７９．０。
【0244】
（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（Ｃ－３３）
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３．０ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物（９０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８４％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７５４分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２７４．８、実測値２７４．８。
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（３．０ｍＬ、４Ｍ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物（９０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８４％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７５４分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２７４．８、実測値２７４．８。
【0245】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１０－１）
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（５６．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（６６１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（９０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４７、終了Ｂ：７７、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：４）により精製して、生成物（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５４％）を固体として得た。生成物（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ：１５％、終了Ｂ：１５％、流量（ｍＬ／分）：６０、注入：２０）により精製して、生成物（２２．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、５．７７－５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．２０６、６８．０４６。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで２．４５１分、３０－９０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５１．１、実測値４５１．１。１００％ｅｅ。
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（５６．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（６６１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｒ）－１－［３－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（９０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４７、終了Ｂ：７７、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：４）により精製して、生成物（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５４％）を固体として得た。生成物（７０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ、開始Ｂ：１５％、終了Ｂ：１５％、流量（ｍＬ／分）：６０、注入：２０）により精製して、生成物（２２．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３３％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，１Ｈ）、５．７７－５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．２０６、６８．０４６。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで２．４５１分、３０－９０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１３Ｆ６Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４５１．１、実測値４５１．１。１００％ｅｅ。
【0246】
実施例１２及び１３．（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１２）及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１３）の合成。立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0247】
【化44】
【0248】
１２：ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．６８６分、９９．８７％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：４２２．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．８９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、５．５０－５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，３Ｈ）、１．０３－０．９７（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ４．７５５分、１００％；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－３（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％Ｂ；波長：２４０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【0249】
１３：ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．３４８分、９７．８５％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：４２２．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．８９４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、５．５０－５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄ，３Ｈ）、１．０３－０．９７（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ８．０４４分、１００％；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－３（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５ｕ）－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％Ｂ；波長：２４０ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分。
【0250】
実施例１２－１及び１３－１．２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
【化45】
【0251】
３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（Ｃ－２３）
ＤＭＥ（１０．０ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）及び水（２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－シクロプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．２９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油／酢酸エチル＝２０／１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．６０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、収率６９％）を油として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０分のクロマトグラフィーで０．６７６分、５－９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２７４．０、実測値２７４．０。
ＤＭＥ（１０．０ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）及び水（２．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－シクロプロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．２９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．５４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．６２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、石油／酢酸エチル＝２０／１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．６０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、収率６９％）を油として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０分のクロマトグラフィーで０．６７６分、５－９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２７４．０、実測値２７４．０。
【0252】
１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（Ｃ－２４）
アセトン（２０．０ｍＬ）中の３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（１．６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ（１．０７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１．１０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率７７％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δＨ＝８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．３７－１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．１１（ｍ，４Ｈ）。
アセトン（２０．０ｍＬ）中の３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（１．６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ ＨＣｌ（１．０７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１．１０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率７７％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ δＨ＝８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．３７－１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．１１（ｍ，４Ｈ）。
【0253】
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－２５）
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１．３９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、５％～１０％）により精製して、生成物（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率３９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．１５－１．００（ｍ，４Ｈ）。
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１．３９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、５％～１０％）により精製して、生成物（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率３９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９１－７．８８（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．１５－１．００（ｍ，４Ｈ）。
【0254】
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－２６）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．６１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下－７８℃で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率７１％）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８０５分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５０．９、実測値３５０．９。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．６１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下－７８℃で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率７１％）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８０５分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５０．９、実測値３５０．９。
【0255】
（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン（Ｃ－２７）
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．４３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率９９％）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．４３７分、５－９５ＡＢ、Ｃ１２Ｈ１５Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２４６．８、実測値２４６．８。
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．４３ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率９９％）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．４３７分、５－９５ＡＢ、Ｃ１２Ｈ１５Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２４６．８、実測値２４６．８。
【0256】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（６１７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４４、終了Ｂ：７４、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２．８、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：８）により精製して、生成物（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４１％）を油として得て、これを、ＳＦＣ（カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ：３５％、終了Ｂ：３５％、流量（ＭＬ／分）：８０、注入：５０）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６１．８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６８％）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１０．７６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１２％）を固体として得た。
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（６１７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（０．０５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４４、終了Ｂ：７４、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２．８、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：８）により精製して、生成物（９０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率４１％）を油として得て、これを、ＳＦＣ（カラム：（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ：３５％、終了Ｂ：３５％、流量（ＭＬ／分）：８０、注入：５０）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６１．８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６８％）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１０．７６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１２％）を固体として得た。
【0257】
１３－１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、５．７６－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）、１．１４－１．０１（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．２１２。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで２．１３１分、１０－８０ＣＤ、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３．０、実測値４２３．０。１００％ｅｅ。
【0258】
１２－１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．７６－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）、１．１３－１．００（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．２１０。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで２．１２０分、１０－８０ＣＤ、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３．０、実測値４２３．０。９９．５％ｅｅ。
【0259】
実施例１２－２及び１３－２．２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
【化46】
【0260】
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－２８）
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．３９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×４０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、５％～１０％）により精製して、生成物（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率４２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．１５－１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９２－０．７５（ｍ，４Ｈ）。
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（５００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．３９ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（４０．０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×４０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、クロマトグラフィーカラム（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、５％～１０％）により精製して、生成物（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率４２％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．１５－１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．９２－０．７５（ｍ，４Ｈ）。
【0261】
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－２９）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７９１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５１．２、実測値３５１．２。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）をＮ２下－７８℃で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（３５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７９１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ２３Ｎ４ＯＳ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５１．２、実測値３５１．２。
【0262】
（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（Ｃ－３０）
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（３３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．７１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率７５％）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，２Ｈ）、１．０４－０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．８９－０．７９（ｍ，３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（３３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．７１ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率７５％）を油として得て、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６ ４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｑ，１Ｈ）、１．４９（ｄ，２Ｈ）、１．０４－０．９４（ｍ，３Ｈ）、０．８９－０．７９（ｍ，３Ｈ）。
【0263】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（８２．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（８０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４３、終了Ｂ：７３、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：５）により精製して、２生成物（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率５４％）を油として得て、これをＳＦＣ分離に使用した。生成物（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ：３５％、終了Ｂ：３５％、流量（ｍＬ／分）：８０、注入：４５）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３．２９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４％）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３４．８２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４４％）を固体として得た。
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（８２．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（８０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊４０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ、開始Ｂ：４３、終了Ｂ：７３、勾配時間（分）：８、１００％Ｂ保持時間（分）：２、流量（ｍＬ／分）：３０、注入：５）により精製して、２生成物（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率５４％）を油として得て、これをＳＦＣ分離に使用した。生成物（８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ：３５％、終了Ｂ：３５％、流量（ｍＬ／分）：８０、注入：４５）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３．２９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率４％）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３４．８２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４４％）を固体として得た。
【0264】
１２－２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７－７．８４（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、５．７６－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）、１．１４－１．０１（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．１８６。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで２．２９６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３．４、実測値４２３．４。１００％ｅｅ。
【0265】
１３－２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、５．７６－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、２．２２－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）、１．１３－１．００（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．１７７。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝３．０分のクロマトグラフィーで２．２６５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２３．２、実測値４２３．２。１００％ｅｅ。
【0266】
実施例１４及び１５．（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（１４）の合成及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（１５）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【化47】
【0267】
２－シクロプロピルイソニコチン酸メチル（Ａ－３８）の合成：
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のＡ－３７（４．ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（２．３８ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．９ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）、及びＡｇ２Ｏ（２．７ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－３８（２．６ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、収率６１％）を油として得た。
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中のＡ－３７（４．ｇ、２３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（２．３８ｇ、２７．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．９ｇ、４６．６３ｍｍｏｌ）、及びＡｇ２Ｏ（２．７ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７１ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－３８（２．６ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ、収率６１％）を油として得た。
【0268】
（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）メタノール（Ａ－３９）の合成：
メタノール（１０ｍＬ）中のＡ－３８（２．５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．０７ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－３９（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、９１％）を液体として得た。
メタノール（１０ｍＬ）中のＡ－３８（２．５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．０７ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－３９（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、９１％）を液体として得た。
【0269】
２－シクロプロピルイソニコチンアルデヒド（Ａ－４０）の合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ－４０（２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でデスマーチンペルヨージナン（５．６８ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４０（１．６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、６６％）を油として得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ－４０（２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でデスマーチンペルヨージナン（５．６８ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、飽和チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２×３０ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４０（１．６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、６６％）を油として得た。
【0270】
（Ｚ）－２－シクロプロピルイソニコチンアルデヒドオキシム（Ａ－４１）の合成：
エタノール（５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のＡ－４０（１．６ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９１ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４１（１．６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、５８％）を固体として得た。
エタノール（５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中のＡ－４０（１．６ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９１ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４１（１．６ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、５８％）を固体として得た。
【0271】
（Ｅ）－２－シクロプロピル－Ｎ－ヒドロキシイソニコチンイミドイルクロリド（Ａ－４２）の合成：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＡ－４１（１．６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．６３ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４２（１．２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、５０％）を固体として得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＡ－４１（１．６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（２．６３ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４２（１．２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、５０％）を固体として得た。
【0272】
１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エタン－１－オール（Ａ－４３）の合成：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＡ－４２（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブタ－３－イン－２－オール（０．８６ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４３（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、５７％）を油として得た。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＡ－４２（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブタ－３－イン－２－オール（０．８６ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として２０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４３（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、５７％）を油として得た。
【0273】
１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エタン－１－オン（Ａ－４４）の合成：
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ－４３（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（２．９５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。完了後、反応塊を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム１０（ｍＬ）及び飽和重炭酸塩（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として７０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４４（０．６２ｇ、２．３９４ｍｍｏｌ、６９％）を固体として得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＡ－４３（０．８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（２．９５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。完了後、反応塊を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム１０（ｍＬ）及び飽和重炭酸塩（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として７０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４４（０．６２ｇ、２．３９４ｍｍｏｌ、６９％）を固体として得た。
【0274】
（Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－４５）の合成：
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－４４（０．６２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌した。２）完了後、反応塊をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として７０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４５（０．７ｇ、１．３ｍｍｏｌ、４６．３１％）を油として得た。
トルエン（１０ｍＬ）中のＡ－４４（０．６２ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間撹拌した。２）完了後、反応塊をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として７０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ａ－４５（０．７ｇ、１．３ｍｍｏｌ、４６．３１％）を油として得た。
【0275】
Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ａ－４６）の合成：
０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のＡ－４５（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５９．８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－４６（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
０℃のメタノール（１０ｍＬ）中のＡ－４５（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５９．８ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ａ－４６（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
【0276】
１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エタン－１－アミン（Ａ－４７）の合成：
０℃の１，４ジオキサン（３ｍＬ）中のＡ－４６（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌ １，４ジオキサン（１０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルによる研和により精製して、Ａ－４７（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
０℃の１，４ジオキサン（３ｍＬ）中のＡ－４６（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌ １，４ジオキサン（１０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルによる研和により精製して、Ａ－４７（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【0277】
（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（１４）の合成及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（１５）の合成：立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0278】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＡ－４７（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及び安息香酸（１０６．９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４１６．３７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶出剤として８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する１００～２００シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物を得て、次にこれを、ＳＦＣカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、６％）及び１５（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、４％）を得た。
【0279】
１４：ＨＰＬＣ：Ｒｔ６．５５分、９９．６４％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：３３３．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．６１２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、５．４４（ｐ，１Ｈ）、２．２５－２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ）、１．１０－０．９７（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ５．０３４分，１００％；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－３（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ，Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：３５％ Ｂ；波長：２８７ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
【0280】
１５：ＨＰＬＣ：Ｒｔ６．８６分、９８．７４％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．６１２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０６（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６０－７．４６（ｍ，４Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、５．４６－５．４０（ｍ １Ｈ）、２．２０－２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、１．００－０．９６（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ５．５２３分、１００％；カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－３（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ）ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：３５％ Ｂ；波長：２８７ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
【0281】
実施例１６及び１７．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１６）及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１７）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0282】
【化48】
【0283】
１６：ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．８０４分、９９．３５％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：４０６．４５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９２１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．４８－５．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，３Ｈ）、１．０５－０．９５（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ：１０．２８３分、１００％；カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピルアミン，Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％ Ｂ；波長：２８７ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
【0284】
１７：ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．８０４分、９９．３５％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：０．１％ギ酸の水溶液：ＡＣＮ（９５：０５）、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分；ＬＣＭＳ：４０６．４５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９２１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３＊５０）ｍｍ、２．５μｍ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、７．８６－７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、５．４８－５．４０（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６７（ｄ，３Ｈ）、１．０５－０．９５（ｍ，４Ｈ）。キラル法：Ｒｔ：１２．７９２分、９７．８４％；カラム：ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－ＳＣ（２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％イソ－プロピルアミン，Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０：５０）、アイソクラティック：２０％ Ｂ；波長：２８７ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
【0285】
実施例１６－１及び１７－１．２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミドの合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0286】
【化49】
【0287】
２－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｂ－８）
水（５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）中の２－［１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４３１．４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＣｙ３（７０．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率１９％）を油として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８４６分、５－９５ＡＢ、Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６０．１、実測値３６０．０
水（５ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）中の２－［１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４３１．４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．０７ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＣｙ３（７０．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率１９％）を油として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８４６分、５－９５ＡＢ、Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６０．１、実測値３６０．０
【0288】
１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（Ｂ－９）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の２－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０×３ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮して、生成物（１５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、収率９８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．２１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２３０．１、実測値２２９．９
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の２－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１０×３ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮して、生成物（１５０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ、収率９８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．２１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２３０．１、実測値２２９．９
【0289】
Ｎ－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｂ－１０）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１３９．７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９７．５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）及び１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を得て、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ＝０％～４％）により精製して、生成物（３００ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５３（ｄ，１Ｈ）、７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、５．５９－５．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）、１．１２－０．９４（ｍ，４Ｈ）。
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１３９．７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９７．５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）及び１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を得て、これを、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ＝０％～４％）により精製して、生成物（３００ｍｇ）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５３（ｄ，１Ｈ）、７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、５．５９－５．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）、１．１２－０．９４（ｍ，４Ｈ）。
【0290】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、開始Ｂ ３０、終了Ｂ ３０、流量（ｍｌ／分）６０）により精製して、ピーク１（９０ｍｇ）を固体として、ピーク２（８７．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率２９％）を固体として得た。
Ｎ－［１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）、条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、開始Ｂ ３０、終了Ｂ ３０、流量（ｍｌ／分）６０）により精製して、ピーク１（９０ｍｇ）を固体として、ピーク２（８７．６ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率２９％）を固体として得た。
【0291】
ピーク１（９０ｍｇ）の混合物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（５４．１ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率６０％）を固体として得た。
【0292】
１６－１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５１（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．６０－５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）、１．１２－０．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０６．１、実測値４０６．１
【0293】
１７－１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、５．６０－５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）、１．１３－０．９９（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．００分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０６．１、実測値４０６．１。
【0294】
実施例１６－２．２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１６－２）の合成
【化50】
【0295】
２－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－１２）
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）中の２－［－（１Ｒ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。１１０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（２７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率４２％）を油として得た。混合物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ、開始Ｂ：４０、終了Ｂ：７０、勾配時間（分）：９）及び分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して、生成物（１９．６５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９２－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．６７－６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．７７－５．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，３Ｈ）、１．１３－０．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９９５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６０．１、実測値３６０．１。
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）中の２－［－（１Ｒ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。１１０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（２７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率４２％）を油として得た。混合物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ、開始Ｂ：４０、終了Ｂ：７０、勾配時間（分）：９）及び分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して、生成物（１９．６５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．９２－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．６７－６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．７７－５．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，３Ｈ）、１．１３－０．９６（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９９５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６０．１、実測値３６０．１。
【0296】
（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（Ｃ－１３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．０８０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮して、生成物（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．２０３分、５－９５ＡＢ、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２２９．９、実測値２２９．９
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の２－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．０８０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を濃縮して、生成物（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率９４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．２０３分、５－９５ＡＢ、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２２９．９、実測値２２９．９
【0297】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始：Ｂ ４０、終了Ｂ：７０、勾配時間（分）：９）により精製し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して、生成物（４０．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．５８－６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４１－６．３３（ｍ，１Ｈ）、５．５８－５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２０－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，３Ｈ）、１．１３－０．９８（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．２１４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９８０分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０６．２、実測値４０６．２。
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０９０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ、開始：Ｂ ４０、終了Ｂ：７０、勾配時間（分）：９）により精製し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して、生成物（４０．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ）、６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．５８－６．５２（ｍ，１Ｈ）、６．４１－６．３３（ｍ，１Ｈ）、５．５８－５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、２．２０－２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，３Ｈ）、１．１３－０．９８（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．２１４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９８０分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０６．２、実測値４０６．２。
【0298】
実施例１７－２．２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１７－２）の合成
【化51】
【0299】
２－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ－１４）
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の２－［（１Ｓ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリシクロヘキシルホスフィン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（３９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率６１％）を油として得た。生成物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣ（カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ、開始Ｂ：４２、終了Ｂ：７２、勾配時間（分）：９、１００％ Ｂ保持時間（分）：１．５、流量（ｍＬ／分）：３０）により精製して、生成物（１４．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．８９－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、５．８０－５．６４（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，３Ｈ）、１．１３－０．９７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８７１分、５－９５ＡＢ、Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６０．０、実測値３６０．０。
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）中の２－［（１Ｓ）－１－［３－（２－ブロモ－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２１６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５３３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリシクロヘキシルホスフィン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１～３／１）により精製し、生成物（３９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率６１％）を油として得た。生成物（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣ（カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ、条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ、開始Ｂ：４２、終了Ｂ：７２、勾配時間（分）：９、１００％ Ｂ保持時間（分）：１．５、流量（ｍＬ／分）：３０）により精製して、生成物（１４．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率３６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５２（ｄ，１Ｈ）、７．８９－７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７８－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、５．８０－５．６４（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，３Ｈ）、１．１３－０．９７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８７１分、５－９５ＡＢ、Ｃ２１Ｈ１８Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３６０．０、実測値３６０．０。
【0300】
（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（Ｃ－１５）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の２－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．１２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率７８％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）中の２－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ（０．１２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率７８％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
【0301】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ 条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ、開始Ｂ：４２、終了Ｂ：７２、勾配時間（分）：９、１００％ Ｂ保持時間（分）：１．５、流量（ｍＬ／分）：３０）及びＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、開始Ｂ：１５％、終了Ｂ：１５％、流量（ｍＬ／分）：５０）により精製して、生成物（２７．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率４６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．４１－６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．６４－５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１８－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，３Ｈ）、１．１４－０．９８（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．２２３。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８７０分、５－９５ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０５．９、実測値４０５．９。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（９３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ）－１－［３－（２－シクロプロピル－４－ピリジル）イソオキサゾール－５－イル］エタンアミン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×３０ｍＬ）及びブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０＊３０ｍｍ＊３μｍ 条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＣＡＮ、開始Ｂ：４２、終了Ｂ：７２、勾配時間（分）：９、１００％ Ｂ保持時間（分）：１．５、流量（ｍＬ／分）：３０）及びＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ、開始Ｂ：１５％、終了Ｂ：１５％、流量（ｍＬ／分）：５０）により精製して、生成物（２７．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率４６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、６．４１－６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．６４－５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１８－２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｄ，３Ｈ）、１．１４－０．９８（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．２２３。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８７０分、５－９５ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４０５．９、実測値４０５．９。
【0302】
実施例１８及び１９．（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（１８）及び（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（３－（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（１９）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0303】
【化52】
【0304】
１８：ＬＣＭＳ：３６７．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝１．８８３分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ；２．６ｕ；移動相：Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液；Ｂ：アセトニトリル；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．４００分、９９．４２％；カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝８．１００分、９６．４２％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン中０．１％ ＤＥＡ，Ｂ）ＥｔＯＨ（５０：５０）、Ａ：Ｂ：７５：２５；流量：１．００ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１７（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．４０－５．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、０．９０－１．０１（ｍ，４Ｈ）。
【0305】
１９：ＬＣＭＳ：３６７．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝１．８８２分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ；２．６ｕ；移動相：Ａ：５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液；Ｂ：アセトニトリル；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．３００分、９６．２０％カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．４０９分、９７．８３％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）、移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン中０．１％ ＤＥＡ、Ｂ）ＥｔＯＨ（５０：５０）、Ａ：Ｂ：：７５：２５；流量：１．００ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１８（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、５．４０－５．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１０－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）、０．９０－１．０２（ｍ，４Ｈ）。
【0306】
実施例２０及び２１．（Ｒ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（２０）及び（Ｓ）－３－クロロ－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（２１）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0307】
【化53】
【0308】
２０：ＬＣＭＳ：３９３．９０（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ＝２．１１８分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６μ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．０３０分、９９．２０％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：１．０ｍＬ／分 キラル ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．８７８分、９９．２５％カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ－０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液
移動相：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２１（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．６２－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．４０－５．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）。
移動相：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２１（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．６２－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．４０－５．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）。
【0309】
２１：ＬＣＭＳ：３９３．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．１１９分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ２．６μ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．２９分、９６．０４％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ０．０５％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル（９５：０５）；移動相Ｂ ０．０５％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリル（５：９５）；流量：１．０ｍＬ／分．キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１４．４６分、９９．５７％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ－０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２０（ｄ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１－７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．４０－５．４７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ）。
【0310】
実施例２２及び２３．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（２２）及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（２３）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0311】
【化54】
【0312】
２２：ＬＣＭＳ：３６０．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．０２２分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６μ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．９２０分、９９．４７％
カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．０８９分、１００％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ－０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｄ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０－７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、５．４２－５．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）。
カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝９．０８９分、１００％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ－０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｄ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．９０－７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、５．４２－５．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）。
【0313】
２３：ＬＣＭＳ：３６２．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．１６５分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０＊５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２．５％ギ酸の水溶液、Ｂ：アセトニトリル；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．５８０分、９５．３５％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１２．１２分、９７．０７％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ－０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０７（ｄ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．８９－７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、５．４１－５．４９（ｍ，１Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）。
【0314】
実施例２４及び２５．（Ｒ）－３－イソプロピル－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２４）及び（Ｓ）－３－イソプロピル－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２５）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0315】
【化55】
【0316】
２４：ＬＣＭＳ：４０７．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．７２２分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６μ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝４．９５９分、９８．７１％
カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２３３分、９５．７７％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ－０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０－８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．３５－５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）。
カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２３３分、９５．７７％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ－０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２０－８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．３５－５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）。
【0317】
２５：ＬＣＭＳ：４０８．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ＝２．２３２分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０＊５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２．５％ギ酸の水溶液、Ｂ：アセトニトリル；ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．２４０分、９４．８８％
カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３３０分、９９．０４％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ－０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．３５－５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，，３Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）。
カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ ５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ＝６．３３０分、９９．０４％；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相：Ａ－０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；Ａ：Ｂ：８０：２０；流量：１．０ｍＬ／分１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９７（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、５．３５－５．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４－２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，，３Ｈ）、１．２０（ｄ，６Ｈ）。
【0318】
実施例２６及び２７．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２６）及び（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド（２７）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0319】
【化56】
【0320】
２６：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１０．６４分、９９．５１％；カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：３６６．０５（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．１８４分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル 注入体積：２μＬ；流量：１．２ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．４７９分、１００％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＡ（１５０＊４．６ｍｍ，３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＩＰＡ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６－８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．３３－８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２３－８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．２３－５．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｄ，４Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．４２－１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．０８（ｍ，３Ｈ）。
【0321】
２７：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１０．６３分、９９．８５％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：３６８．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．１５５分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ１２．７１７分、９９．８５％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＡ（１５０＊４．６ｍｍ，３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＩＰＡ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５－８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．３３－８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．２２－５．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｄ，４Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，３Ｈ）、１．４２－１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．２８－１．１１（ｍ，３Ｈ）。
【0322】
実施例２８及び２９．（Ｒ）－２－フェニル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）アセトアミド（２８）及び（Ｓ）－２－フェニル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）アセトアミド（２９）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0323】
【化57】
【0324】
２８：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１０．０２分、９９．６８％；カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：３７４．０５（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．３２５分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：１１．１３９分、９９．７７％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ（１５０＊４．６ｍｍ，３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７－８．８８（ｍ，１Ｈ）、８．８６－８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．３３－８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．２１－８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．１６（ｍ，６Ｈ）、５．２４－５．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，３Ｈ）。
【0325】
２９：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．１７分、９７．３２％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ；０．０５％ギ酸の水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：３７４．０５（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．１０９分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ１３．０７３分、１００％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ（１５０＊４．６ｍｍ，３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９７－８．９１（ｍ，１Ｈ）、８．８５－８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．３２－８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．２０－８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．３５－７．１５（ｍ，６Ｈ）、５．２４－５．１１（ｍ，１Ｈ）、３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｄ，３Ｈ）。
【0326】
実施例３０及び３１．（Ｒ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３０）及び（Ｓ）－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３１）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0327】
【化58】
【0328】
３０：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．０５分、９８．３８％；カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：４１３．９５（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ：１．９７６分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：８．８３７分、９７．２１％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ－ＩＡ（１５０×４．６ｍｍ ３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡ ｎ－ヘキサン；移動相Ｂ：ＩＰＡ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５－９．１７（ｍ，１Ｈ）、８．９７－８．８９（ｍ，１Ｈ）、８．３７－８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２１－６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．４６－５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｄ，３Ｈ）。
【0329】
３１：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．０５分、９８．３７％；カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ；５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：４１３．９５（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ１．９５８分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ１２．８９３分、１００％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ－ＩＡ（１５０×４．６ｍｍ ３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡ ｎ－ヘキサン 移動相Ｂ：ＩＰＡ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２８－９．１７（ｍ，１Ｈ）、８．９９－８．９０（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２３－６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．４７－５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，３Ｈ）。
【0330】
実施例３２及び３３．（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（３２）及び（Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）ベンズアミド（３３）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0331】
【化59】
【0332】
３２．ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．７９５分、９９．８３％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）；ＬＣＭＳ：４２８．２５（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．１１０分、カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：９．１９２分、９９．０８％；カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＥＴＯＨ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２６－８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、５．５３－５．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ）。
【0333】
３３．ＨＰＬＣ：Ｒｔ：５．７０７分、９９．３７％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）；ＬＣＭＳ：４２８．２０（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．０９７分、カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ５．３６４分、９９．７４％、カラム：Ｃｈｉａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ５μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３８－８．１７（ｍ，４Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．８１－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、５．５２－５．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，３Ｈ）。
【0334】
実施例３４及び３５．（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（３４）及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－３，４－ジヒドロキノリン－１（２Ｈ）－カルボキサミド（３５）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0335】
【化60】
【0336】
３４：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．９２５分、９９．２３％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）；ＬＣＭＳ：４１７．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．３５９分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．９０４分、１００％；カラム：Ｃｈｉａｌ ｐａｋ－ＩＡ（１５０×４．６ｍｍ，３μｍ）取得日０５－０１－２０２１ １３：０８：５８ ＩＳＴ；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ；流量：０．７０ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．２３－５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．７４－２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８６（五重線，２Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ）。
【0337】
３５：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．９２６分、９９．６２％；カラム：ＸＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相－Ａ：０．０５％ＴＦＡ：アセトニトリル（９５：０５）；移動相－Ｂ：アセトニトリル：０．０５％ＴＦＡ（９５：０５）；ＬＣＭＳ：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．２７９分、カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ，３．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ｍＭ水性ギ酸、Ｂ：ＡＣＮ；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ７．０９４分、９８．７８％；方法ファイル名：ＣＨＩＲＡＬ－Ａ．ｌｃｍ；カラム：：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＡ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ，３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（１：１）；Ａ：Ｂ：：８０：２０；流量：０．７０ｍＬ／分 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．２３－５．１３（ｍ，１Ｈ）、３．７１－３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．７４－２．６５（ｍ，２Ｈ）、１．８６（五重線，２Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ）。
【0338】
実施例３６及び３７．（Ｒ）－１－シクロブチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３６）及び（Ｓ）－１－シクロブチル－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（３７）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0339】
【化61】
【0340】
３６：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１０．８４分、９７．１０％；カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ；５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：４０４．２０（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．００５分、カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：２０．３２６分、１００％；カラム：Ｃｈｉａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＩＰＡ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０３（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．６５（五重線，１Ｈ）、５．４５－５．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．８４－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｄ，３Ｈ）。
【0341】
３７：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：１０．８４分、９８．４４％；カラム；Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３．５ｕｍ）；移動相Ａ；５ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：４０４．３０（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．００２分、カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．５ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ１４．４８６分、１００％；カラム：Ｃｈｉａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ ３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＩＰＡ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、５．６４（五重線，１Ｈ）、５．４５－５．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．８５－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，３Ｈ）。
【0342】
実施例３８及び３９．（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキサミド（３８）及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）エチル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－カルボキサミド（３９）の合成．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0343】
【化62】
【0344】
３８：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．３７分、９９．４１％；カラム：ＡＴＬＡＮＴＩＳ Ｔ３（１５０×４．６ｍｍ，３．５μ）；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡの水溶液；ＡＣＮ（９５；０５）；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡの水溶液；ＡＣＮ（０５；９５）；ＬＣＭＳ：４１９．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．１５３分、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ－１８（３．０×５０ｍｍ，２．５μｍ）；移動相：Ａ：０．０２５％ＦＡの水溶液、Ｂ：ＡＣＮ；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．０４６分、１００％；カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ－ＩＧ（２５０×４．６ｍｍ，５μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．８８－６．８０（ｍ，２Ｈ）、５．２２－５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２６－４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．８６－３．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｄ，３Ｈ）。
【0345】
３９：ＨＰＬＣ：Ｒｔ：７．１７分、９７．３２％；カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ ＣＳＨ Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ，３．５ｕｍ）；移動相Ａ；０．０５％ギ酸の水溶液；移動相Ｂ：アセトニトリル；ＬＣＭＳ：３７４．０５（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．１０９分、カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（５０＊３）ｍｍ ２．６ｕ；移動相：Ａ：２．５ｍＭ重炭酸アンモニウムの水溶液；Ｂ：アセトニトリル；注入体積：２μＬ、流量：１．２ｍＬ／分；キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ１３．０７３分、１００％；カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＣ（１５０＊４．６ｍｍ，３μｍ）；移動相Ａ：０．１％ＤＥＡのｎ－ヘキサン溶液；移動相Ｂ：ＤＣＭ：ＭＥＯＨ（５０：５０）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．１２－７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．９６－６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．１８（五重線，１Ｈ）、４．２５－４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．８３－３．７２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｄ，３Ｈ）。
【0346】
実施例４０．２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（４０）
【化63】
【0347】
５－（１－エトキシビニル）－３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール（Ｃ－３４）
ＤＭＥ（３０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、（２－メチル－４－ピリジル）ボロン酸（１．０５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、水（６．０ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で３時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１．２０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率７２％）を固体としてを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４９－１．４１（ｍ，３Ｈ）。
ＤＭＥ（３０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、（２－メチル－４－ピリジル）ボロン酸（１．０５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、水（６．０ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で３時間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１．２０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、収率７２％）を固体としてを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，１Ｈ）、４．０８－３．９９（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４９－１．４１（ｍ，３Ｈ）。
【0348】
１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（Ｃ－３５）
アセトン（１５．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール（１．２０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（８．０ｍＬ、２Ｍ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．１０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、収率９３％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
アセトン（１５．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール（１．２０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（８．０ｍＬ、２Ｍ、４．８５ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（１５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１．１０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、収率９３％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。
【0349】
（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－３６）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２４９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（５５０ｍｇ）を油として得た。粗製物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率６４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．２７－８．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２４９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（５５０ｍｇ）を油として得た。粗製物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率６４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．２７－８．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【0350】
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－３７）
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（２．１７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２７０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、収率７７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２１－７．９５（ｍ，２Ｈ）、５．１０－４．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（２．１７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２７０ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、収率７７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２１－７．９５（ｍ，２Ｈ）、５．１０－４．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）、１．３４（ｓ，９Ｈ）。
【0351】
（１Ｓ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン（Ｃ－３８）
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８９（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．７１－８．６５（ｍ，１Ｈ）、５．３９－５．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、生成物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８９（ｄ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．７１－８．６５（ｍ，１Ｈ）、５．３９－５．１７（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，３Ｈ）。
【0352】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（４０）
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（２２９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９３７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２．７１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た。生成物を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）条件０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ 開始Ｂ ２０％ 終了Ｂ ２０％ 勾配時間（分）１００％ Ｂ保持時間（分）流量（ｍｌ／分）６０ 注入３５）により精製して、生成物（８１．２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率２６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９５－７．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７８－６．６６（ｍ，１Ｈ）、５．７９－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１９５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８９５分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９６．９、実測値３９６．９。
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（２２９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９３７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２．７１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（３００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た。生成物を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）条件０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ 開始Ｂ ２０％ 終了Ｂ ２０％ 勾配時間（分）１００％ Ｂ保持時間（分）流量（ｍｌ／分）６０ 注入３５）により精製して、生成物（８１．２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率２６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９５－７．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、６．７８－６．６６（ｍ，１Ｈ）、５．７９－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１９５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８９５分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９６．９、実測値３９６．９。
【0353】
実施例４１．（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（４１）
【化64】
【0354】
（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－３９）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２４９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率７０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８１－８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．１６－８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１０－８．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２４９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９４ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率７０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．８１－８．６２（ｍ，１Ｈ）、８．１６－８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１０－８．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【0355】
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－４０）
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．９２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、収率６４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．１９－８．００（ｍ，２Ｈ）、５．１１－４．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）、１．４０－１．２６（ｍ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．９２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２００ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、収率６４％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．１９－８．００（ｍ，２Ｈ）、５．１１－４．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）、１．４０－１．２６（ｍ，９Ｈ）。
【0356】
（Ｒ）－１－（３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エタンアミン塩酸塩（Ｃ－４１）
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．３１ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、生成物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝９．１８－９．１２（ｍ，２Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４０－８．２９（ｍ，１Ｈ）、５．３８－５．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２．３１ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、生成物（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝９．１８－９．１２（ｍ，２Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４０－８．２９（ｍ，１Ｈ）、５．３８－５．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、１．７２（ｄ，３Ｈ）。
【0357】
（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（２－メチルピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（４１）
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（９７．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０９．０ｍｇ、３．１７ｍｍｌ）及びＴ３Ｐ（９０４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｒ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を固体として得て、これを、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、開始Ｂ：２０％、終了Ｂ：２０％、流量（ｍＬ／分）：６０、注入：３０）により精製して、生成物（１１３．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７２－８．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９５－７．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８３－６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．７９－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１８３。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２４１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９７．１、実測値３９７．１。
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（９７．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０９．０ｍｇ、３．１７ｍｍｌ）及びＴ３Ｐ（９０４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｒ）－１－［３－（２－メチル－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を固体として得て、これを、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、開始Ｂ：２０％、終了Ｂ：２０％、流量（ｍＬ／分）：６０、注入：３０）により精製して、生成物（１１３．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．７２－８．５８（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９５－７．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｓ，１Ｈ）、６．８３－６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．７９－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１８３。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２４１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３９７．１、実測値３９７．１。
【0358】
実施例４２及び４３．２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド。
【化65】
【0359】
４－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン（Ｃ－４３）
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－ピリジル）メタノール（９．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２．３０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、６０％）を、Ｎ２下０℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のヨウ化メチル（３．２９ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（３０．０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／１）により精製して、生成物（９．０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、収率９３％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ，３Ｈ）。
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－ピリジル）メタノール（９．０ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（２．３０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、６０％）を、Ｎ２下０℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のヨウ化メチル（３．２９ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）の混合物を添加し、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。混合物を氷水（３０．０ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（３×３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／１）により精製して、生成物（９．０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、収率９３％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ，３Ｈ）。
【0360】
２－（メトキシメチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（Ｃ－４４）
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．９１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（４．８６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、２５℃に冷却し、濾過し、濃縮して、生成物（９．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を油として得た。
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン（５．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６．９１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８１ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（４．８６ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、２５℃に冷却し、濾過し、濃縮して、生成物（９．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を油として得た。
【0361】
５－（１－エトキシビニル）－３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール（Ｃ－４５）
ＤＭＥ（２０．０ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］ボロン酸（２．８４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．５４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混和物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波反応器を用いて、９０℃で１．５時間加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合物を水（４０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．１０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、収率８９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．３４－８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．７１－４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，１Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，３Ｈ）。
ＤＭＥ（２０．０ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（２．０ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］ボロン酸（２．８４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．５４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の混和物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６２２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波反応器を用いて、９０℃で１．５時間加熱した。２５℃に冷却した後、反応混合物を水（４０．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×４０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、生成物（２．１０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、収率８９％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．３４－８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，１Ｈ）、４．７１－４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，１Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｔ，３Ｈ）。
【0362】
１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（Ｃ－４６）
アセトン（２０．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール（２．１９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ ＨＣｌ（７．９０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１．６０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率７３％）を油として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８６１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２５０．１、実測値２４９．９。
アセトン（２０．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール（２．１９ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ ＨＣｌ（７．９０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１．６０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率７３％）を油として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８６１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２５０．１、実測値２４９．９。
【0363】
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－４７）
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７２９ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．７５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、母液をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムにより精製して、生成物（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率２２％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．４６－８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．２５－８．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７２９ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．７５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、母液をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムにより精製して、生成物（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率２２％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．４６－８．４１（ｍ，１Ｈ）、８．２５－８．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．７８（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【0364】
Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－４８）
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムにより精製して、生成物（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８０３分、５－９５ＡＢ、Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５５．１、実測値３５５．１。
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラムにより精製して、生成物（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８０３分、５－９５ＡＢ、Ｃ１５Ｈ２３Ｎ４Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３５５．１、実測値３５５．１。
【0365】
（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（Ｃ－４９）
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４ Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６．０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、残留物を濾過し、濃縮して、生成物（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．９４（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７８－８．７４（ｍ，１Ｈ）、５．３２－５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．８８－４．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４ Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６．０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、残留物を濾過し、濃縮して、生成物（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．９４（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７８－８．７４（ｍ，１Ｈ）、５．３２－５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、４．８８－４．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、１．８５（ｄ，３Ｈ）。
【0366】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｃ－５０）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．９１ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．１８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１０分かけて４２～７２％）により精製して、生成物（７５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得た。
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１１１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．９１ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（１．１８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：１０分かけて４２～７２％）により精製して、生成物（７５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得た。
【0367】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド．立体化学は無作為に割り当てられていることに留意されたい。
【0368】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＹ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）；条件：０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ；開始Ｂ：１５～１５）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６１．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率８２％）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（２．４６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３％）を固体として得た。
【0369】
４２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６８（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９８－６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．７５－５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１６０。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９５１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７．１、実測値４２７．１。
【0370】
４３：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、５．７７－５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１６９。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９５７分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７．１、実測値４２７．１。
【化66】
【0371】
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－５１）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２１９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８２３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、母液をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２１％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．３２－８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２１９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８２３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）で希釈した。得られたスラリーを濾過し、母液をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（９０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率２１％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．３２－８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【0372】
（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－５２）
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率８０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、５．０７－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率８０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄｄ，１Ｈ）、５．０７－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，１Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【0373】
（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（Ｃ－５３）
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６．０ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、残留物を濾過し、濃縮して、生成物（８４．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６．０ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、残留物を濾過し、濃縮して、生成物（８４．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
【0374】
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｃ－５４）
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（８４．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（７６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２０分間撹拌した。ｋ（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（８４．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．５７－８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３８－８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４７－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．７９－５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（８４．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（７６６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２０分間撹拌した。ｋ（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（８４．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．６３（ｄ，１Ｈ）、８．５７－８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３８－８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４７－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ）、５．７９－５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。
【0375】
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件 ０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ １５％、終了Ｂ １５％、流量（ｍＬ／分）６０）により精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３８．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３９％）を固体として、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－（メトキシメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１０．０ｍｇ）を固体として得た。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１０．０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ １５％、終了Ｂ １５％、流量（ｍＬ／分）６０）により精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３．４１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得た。
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件 ０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ １５％、終了Ｂ １５％、流量（ｍＬ／分）６０）により精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３８．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３９％）を固体として、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－（メトキシメチル）ピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（１０．０ｍｇ）を固体として得た。Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１０．０ｍｇ）を、ＳＦＣ（カラムＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ、開始Ｂ １５％、終了Ｂ １５％、流量（ｍＬ／分）６０）により精製して、Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－［２－（メトキシメチル）－４－ピリジル］－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３．４１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得た。
【0376】
４３：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．３１－８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，１Ｈ）、６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．７６－５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＦ－６２．１７４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９４８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７．１、実測値４２７．０。
【0377】
４２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７１（ｄ，１Ｈ）、８．３１－８．２３（ｍ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、６．９４－６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、５．８１－５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．１７４。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９５６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４２７．１、実測値４２７．１。
【0378】
実施例４４．２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（４４）の合成
【化67】
【0379】
５－（１－エトキシビニル）－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール（Ｃ－５５）
水（１．０ｍＬ）及びＤＭＥ（１０．０ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）中の（２－メトキシ－４－ピリジル）ボロン酸（１．２７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（１．５０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．１６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ジオキサンを除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中１０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１．３０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率７０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３５－８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、４．０６－３．９７（ｍ，５Ｈ）、１．５０－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
水（１．０ｍＬ）及びＤＭＥ（１０．０ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）中の（２－メトキシ－４－ピリジル）ボロン酸（１．２７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（１．５０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４．１６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、ジオキサンを除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中１０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１．３０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率７０％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３５－８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，１Ｈ）、４．０６－３．９７（ｍ，５Ｈ）、１．５０－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
【0380】
１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エテノン（Ｃ－５６）
アセトン（１５．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール（１．３０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、１２ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率８５％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。
アセトン（１５．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール（１．３０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、１２ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１．１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率８５％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。
【0381】
（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－５７）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．８７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に２５℃に冷却した後、これをＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の急速撹拌溶液中に注いだ。溶液を５分間撹拌した後、セライトをスラリー内に混ぜ入れ、懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を分液漏斗に移した。水性部分を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてペンタン中５％から２０％のＥｔＯＡｃに極性を増加させる）により精製して、生成物（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率６３％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．８７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次に２５℃に冷却した後、これをＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の急速撹拌溶液中に注いだ。溶液を５分間撹拌した後、セライトをスラリー内に混ぜ入れ、懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を分液漏斗に移した。水性部分を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶出剤としてペンタン中５％から２０％のＥｔＯＡｃに極性を増加させる）により精製して、生成物（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率６３％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【0382】
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－５８）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．７７ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率４５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３６－８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、５．０６－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、１．８５－１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．７７ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率４５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３６－８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、５．０６－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、１．８５－１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，９Ｈ）。
【0383】
（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン（Ｃ－５９）
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６．０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、残留物を濾過し、濃縮して、（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４－８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．１２－８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、５．３３－５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）。
１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（６．０ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、残留物を濾過し、濃縮して、（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．５４－８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．１２－８．０５（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、５．３３－５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，３Ｈ）。
【0384】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（４４）
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５２４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１．１６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を固体として得た。生成物を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ 開始Ｂ ３０％ 終了Ｂ ３０％ 勾配時間（分）１００％ Ｂ保持時間（分）流量（ｍＬ／分）６０ 注入３０）により精製して、生成物（３８．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率１８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７５－６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．８１－５．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１８６。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０６６分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１２．９、実測値４１２．９。
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５２４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１．１６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～６０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２１０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を固体として得た。生成物を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ 開始Ｂ ３０％ 終了Ｂ ３０％ 勾配時間（分）１００％ Ｂ保持時間（分）流量（ｍＬ／分）６０ 注入３０）により精製して、生成物（３８．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率１８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７５－６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．８１－５．５５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１８６。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０６６分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１２．９、実測値４１２．９。
【0385】
実施例４４及び４５．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド＆（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミドの合成
【化68】
【0386】
（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－６０）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．８７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）中に注いだ。５分間撹拌した後、セライトをスラリー内に混ぜ入れ、懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、５％～２０％）により精製して、生成物（２３０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、収率４８％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．８７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、混合物を２５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）中に注いだ。５分間撹拌した後、セライトをスラリー内に混ぜ入れ、懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ、５％～２０％）により精製して、生成物（２３０ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ、収率４８％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．８３－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【0387】
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－６１）
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率４５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３４１．１、実測値３４１．１。
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－［１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で０．５時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率４５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９２１分、５－９５ＡＢ、Ｃ１４Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３４１．１、実測値３４１．１。
【0388】
（Ｒ）－１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エタンアミン塩酸塩（Ｃ－６２）
ジオキサン（０．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．１０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、残留物をジオキサン（５．０ｍＬ）で洗浄して、生成物（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．６７９分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２３７．１、実測値２３７．１。
ジオキサン（０．５０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．１０ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、残留物をジオキサン（５．０ｍＬ）で洗浄して、生成物（８０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．６７９分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値２３７．１、実測値２３７．１。
【0389】
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（Ｃ－６３）
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（７４．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（６７６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｒ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン（７０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を固体として得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：４６、終了Ｂ：７６）により精製して、生成物（６０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０分のクロマトグラフィーで０．７５５分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．１、実測値４１３．１。
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（７４．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０６ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（６７６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、（１Ｒ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン（７０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０．０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×１５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を固体として得て、これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；条件：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ；開始Ｂ：４６、終了Ｂ：７６）により精製して、生成物（６０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．０分のクロマトグラフィーで０．７５５分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．１、実測値４１３．１。
【0390】
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド＆（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、開始Ｂ：３０％、終了Ｂ：３０％、流量（ｍＬ／分）：６０、注入：３０）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（２．１４ｍｇ、収率４％）及び２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３５．４ｍｇ、収率５９％）を固体として得た。
２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（６０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＭｅＯＨ、開始Ｂ：３０％、終了Ｂ：３０％、流量（ｍＬ／分）：６０、注入：３０）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（２．１４ｍｇ、収率４％）及び２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３５．４ｍｇ、収率５９％）を固体として得た。
【0391】
４４：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．３６－８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７０－６．６０（ｍ，１Ｈ）、５．７８－５．６２（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．９１－１．７３（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１７５。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．２７１分、５０－１００ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．１、実測値４１３．１。
【0392】
４５：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．４１－８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．７７－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７７－６．５５（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｔ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、１．９２－１．７３（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ＝－６２．１７７。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９０５分、５０－１００ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値４１３．１、実測値４１３．１。
【0393】
実施例４６及び４７：２－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［ｒａｃ－（１Ｒ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミドの合成
【化69】
【0394】
５－（１－エトキシビニル）－３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール（Ｃ－６４）
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．８１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１０分間撹拌した。２０℃に冷却した後、混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中８～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率６５％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝５．３６（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｑ，２Ｈ）、３．７５－３．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）。
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－エトキシビニル）－１，２，４－チアジアゾール（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（１．８１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で１０分間撹拌した。２０℃に冷却した後、混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中８～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（７００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率６５％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝５．３６（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，１Ｈ）、３．９６（ｑ，２Ｈ）、３．７５－３．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６３（ｓ，６Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）。
【0395】
１－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エテノン（Ｃ－６５）
アセトン（８．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（２Ｍ）（１０．０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で２日間撹拌した後、混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油として得た（６００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝３．７１（ｓ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）。
アセトン（８．０ｍＬ）中の５－（１－エトキシビニル）－３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール（７００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（２Ｍ）（１０．０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃で２日間撹拌した後、混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を油として得た（６００ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝３．７１（ｓ，４Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）。
【0396】
（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－６６）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、残留物をＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物を、珪藻土で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、生成物を固体として得た（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率５２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝３．７１－３．６７（ｍ，４Ｈ）、２．８５－２．７９（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びｒａｃ－（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、残留物をＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物を、珪藻土で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）により精製して、生成物を固体として得た（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率５２）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝３．７１－３．６７（ｍ，４Ｈ）、２．８５－２．７９（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【0397】
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－６７）
Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で０．５時間添加した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（２．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率８６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝４．８７－４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６７－１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（２３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で０．５時間添加した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（２．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨ）により精製して、生成物（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率８６％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝４．８７－４．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７２－３．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．６７－１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．４１（ｓ，１Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【0398】
（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン（Ｃ－６８）
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率７５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ）、４．９７－４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ，９Ｈ）。
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で３時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮して、生成物（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率７５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．７９－８．７４（ｍ，２Ｈ）、４．９７－４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．６６－３．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ，９Ｈ）。
【0399】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｃ－６９）
ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（９０．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４８４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（９０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を水（１．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率８５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．５６－５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）。
ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（９０．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４８４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２０分間撹拌した後、（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタンアミン塩酸塩（９０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応を水（１．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率８５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．５６－５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）。
【0400】
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド＆２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミドの残留物（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、開始Ｂ ２５％、終了Ｂ ２５％、流量（ｍＬ／分）６０）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（７５．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を固体として得た。
２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミドの残留物（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、条件０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ、開始Ｂ ２５％、終了Ｂ ２５％、流量（ｍＬ／分）６０）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（７５．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を固体として得た。
【0401】
４６：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．６０－５．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．６２３分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８９．２、実測値３８９．２。１００％ｅｅ。
【0402】
４７：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．６７－６．６１（ｍ，１Ｈ）、５．５９－５．４５（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．６２２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８９．１、実測値３８９．１。９８．６％ｅｅ。
【化70】
【0403】
（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－７０）
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒａｃ－（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．９７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応物をＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物を、珪藻土で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率４５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝３．７２－３．６４（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エタノン（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒａｃ－（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５８ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（０．９７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応物をＮａＨＣＯ３（５．０ｍＬ）に注ぎ、２０分間撹拌した。混合物を、珪藻土で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率４５％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝３．７２－３．６４（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【0404】
（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミド（Ｃ－７１）
Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率６８％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝４．８３－４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．６９－１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
Ｋ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチリデン］プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２．０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（ＰＥ中０～１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率６８％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝４．８３－４．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７４－３．６８（ｍ，４Ｈ）、１．７５－１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．６９－１．６１（ｍ，６Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）。
【0405】
（Ｒ）－１－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エタンアミン塩酸塩（Ｃ－７２）
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３４６ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、残留物をジオキサン（５．０ｍＬ）で洗浄して、生成物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率８９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８０（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｄ，３Ｈ）、１．５８（ｂｒ ｄ，９Ｈ）。
１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３４６ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、残留物をジオキサン（５．０ｍＬ）で洗浄して、生成物（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率８９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δＨ＝８．８０（ｓ，３Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３．６３（ｂｒ ｄ，３Ｈ）、１．５８（ｂｒ ｄ，９Ｈ）。
【0406】
（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（Ｃ－７３）
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１００．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１０７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、（Ｒ）－１－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応を水（２０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、生成物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率９８％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７５－６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．５４－５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）、１．６８－１．６１（ｍ，６Ｈ）。
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボン酸（１００．６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１０７ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で３０分間撹拌した後、（Ｒ）－１－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。反応を水（２０．０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（２×２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、生成物（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率９８％）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．７５－６．６２（ｍ，１Ｈ）、５．５４－５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）、１．６８－１．６１（ｍ，６Ｈ）。
【0407】
（Ｒ）－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド＆（Ｓ）－１－メチル－Ｎ－（１－（３－（ピペリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
２－メチル－Ｎ－［１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ；開始Ｂ：２５；終了Ｂ：２５）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１０．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５％）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１９％）を固体として得た。
２－メチル－Ｎ－［１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ－ＥｔＯＨ；開始Ｂ：２５；終了Ｂ：２５）により精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（１０．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５％）を固体として、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（１－ピペリジル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル］エチル］－５－（トリフルオロメチル）ピラゾール－３－カルボキサミド（３８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１９％）を固体として得た。
【0408】
４６：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、５．５６－５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６２（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）、１．６８－１．６２（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．１６８。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０７０分、３０－９０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８９．１、実測値３８９．１。９９．２％ｅｅ。
【0409】
４７：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δＨ＝６．８３（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、５．５６－５．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，３Ｈ）、３．６９－３．６２（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，３Ｈ）、１．６８－１．６２（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＦ－６２．１６８。ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０７３分、３０－９０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ２０Ｆ３Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋のＭＳ ＥＳＩ計算値３８９．１、実測値３８９．１。９９．９％ｅｅ。
【0410】
実施例４８．ＫＣＮＴ１の阻害における例示的な化合物の効力
ＫＣＮＴ１－ＷＴ－基底－パッチクランプアッセイ
ＫＣＮＴ１（ＫＮａ１．１、Ｓｌａｃｋ）の阻害を、テトラサイクリン誘導性細胞株（ＨＥＫ－ＴＲＥＸ）を使用して評価した。ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ自動パッチクランプシステムを使用して、電流を記録した。パルス生成及びデータ収集は、ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．３．０及びＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．２．１（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。アクセス抵抗及び見かけの膜電気容量を、内蔵プロトコルを使用して推定した。電流は、細胞の集団から穿孔パッチモード（１０μＭのエスシン）で記録した。細胞をリフトし、研和し、８００，０００細胞／ｍＬで再懸濁した。実験の前に細胞を細胞ホテル（ｃｅｌｌ ｈｏｔｅｌ）で回復させた。電流を室温で記録した。外部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ１０５、ＮＭＤＧ４０、ＫＣｌ４、ＭｇＣｌ２１、ＣａＣｌ２５、及びＨＥＰＥＳ１０（ｐＨ＝７．４、オスモル濃度約３００ｍＯｓｍ）。洗浄溶液、参照溶液、及び化合物送達溶液として細胞外溶液を使用した。内部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ７０、ＫＦ７０、ＫＣｌ１０、ＥＧＴＡ５、ＨＥＰＥＳ５、及びＥｓｃｉｎ０．０１（ｐＨ＝７．２、オスモル濃度約２９５ｍＯｓｍ）。エスシンは、５ｍＭの水溶液ストックで作製し、分注して、－２０℃で保管する。化合物プレートを細胞外溶液中で２倍濃縮して作製した。記録ウェルに添加する場合、化合物を１：２に希釈した。細胞外溶液中のＤＭＳＯの量を、最高試験濃度に対して使用されるレベルで一定に保持した。１００ｍｓステップで－８０ｍＶ～０ｍＶの保持電位を使用した。０ｍＶまでのステップ中に平均電流を測定した。１００μＭのＢｅｐｒｉｄｉｌを使用して、ＫＣＮＴ１電流を完全に阻害して、非ＫＣＮＴ１電流のオフライン減算を可能にした。３回の掃引からの平均の平均電流を計算し、各化合物の阻害％を計算した。化合物濃度の関数としての阻害％を、ヒル方程式と適合させて、ＩＣ５０、傾斜、最小及び最大パラメータを導出した。ＫＣＮＴ１阻害が最高試験濃度で５０％未満であった場合、又はＩＣ５０を計算することができなかった場合、ＩＣ５０の代わりに阻害パーセントを報告した。
ＫＣＮＴ１－ＷＴ－基底－パッチクランプアッセイ
ＫＣＮＴ１（ＫＮａ１．１、Ｓｌａｃｋ）の阻害を、テトラサイクリン誘導性細胞株（ＨＥＫ－ＴＲＥＸ）を使用して評価した。ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ自動パッチクランプシステムを使用して、電流を記録した。パルス生成及びデータ収集は、ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．３．０及びＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．２．１（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。アクセス抵抗及び見かけの膜電気容量を、内蔵プロトコルを使用して推定した。電流は、細胞の集団から穿孔パッチモード（１０μＭのエスシン）で記録した。細胞をリフトし、研和し、８００，０００細胞／ｍＬで再懸濁した。実験の前に細胞を細胞ホテル（ｃｅｌｌ ｈｏｔｅｌ）で回復させた。電流を室温で記録した。外部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ１０５、ＮＭＤＧ４０、ＫＣｌ４、ＭｇＣｌ２１、ＣａＣｌ２５、及びＨＥＰＥＳ１０（ｐＨ＝７．４、オスモル濃度約３００ｍＯｓｍ）。洗浄溶液、参照溶液、及び化合物送達溶液として細胞外溶液を使用した。内部溶液は、以下を含有した（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ７０、ＫＦ７０、ＫＣｌ１０、ＥＧＴＡ５、ＨＥＰＥＳ５、及びＥｓｃｉｎ０．０１（ｐＨ＝７．２、オスモル濃度約２９５ｍＯｓｍ）。エスシンは、５ｍＭの水溶液ストックで作製し、分注して、－２０℃で保管する。化合物プレートを細胞外溶液中で２倍濃縮して作製した。記録ウェルに添加する場合、化合物を１：２に希釈した。細胞外溶液中のＤＭＳＯの量を、最高試験濃度に対して使用されるレベルで一定に保持した。１００ｍｓステップで－８０ｍＶ～０ｍＶの保持電位を使用した。０ｍＶまでのステップ中に平均電流を測定した。１００μＭのＢｅｐｒｉｄｉｌを使用して、ＫＣＮＴ１電流を完全に阻害して、非ＫＣＮＴ１電流のオフライン減算を可能にした。３回の掃引からの平均の平均電流を計算し、各化合物の阻害％を計算した。化合物濃度の関数としての阻害％を、ヒル方程式と適合させて、ＩＣ５０、傾斜、最小及び最大パラメータを導出した。ＫＣＮＴ１阻害が最高試験濃度で５０％未満であった場合、又はＩＣ５０を計算することができなかった場合、ＩＣ５０の代わりに阻害パーセントを報告した。
【0411】
このアッセイからの結果を、以下の表１に要約する。この表において、「Ａ」は、１μＭ以下のＩＣ５０を示す。「Ｂ」は、１μＭ～２０μＭの阻害を示す。及び「Ｃ」は、２０μＭ以上の阻害を示す。
【表1】
【0412】
均等及び範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段その反対が示されるか、又は文脈から明白でない限り、１つ又は２つ以上を意味し得る。群の１つ以上の要素間に「又は」を含む請求項又は記載は、別段その反対が示されない限り、又は文脈から明白でない限り、群の要素のうちの１つ、２つ以上、又はすべてが所与の生成物又はプロセスに存在するか、それに用いられるか、又は関連する場合、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確な１つの要素が、所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。本発明は、２つ以上、又はすべての群の要素が所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段その反対が示されるか、又は文脈から明白でない限り、１つ又は２つ以上を意味し得る。群の１つ以上の要素間に「又は」を含む請求項又は記載は、別段その反対が示されない限り、又は文脈から明白でない限り、群の要素のうちの１つ、２つ以上、又はすべてが所与の生成物又はプロセスに存在するか、それに用いられるか、又は関連する場合、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確な１つの要素が、所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。本発明は、２つ以上、又はすべての群の要素が所与の生成物又はプロセスに存在するか、用いられるか、又は関連する実施形態を含む。
【0413】
さらに、本発明は、すべての変形、組み合わせ、及び順列を包含し、列挙されている請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、及び記載される用語が別の請求項に導入される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、いずれの要素もこの群から除去され得る。概して、本発明、又は発明の態様が特定の要素及び／又は特色を含むとみなされる場合、本発明のある特定の実施形態又は発明の態様が、かかる要素及び／又は特色からなるか、又は本質的にそれらからなることが理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの実施形態は、本明細書で具体的に逐語的には記載されていない。用語「含むこと」及び「含有すること」は、開放的であるように意図され、追加の要素又はステップの包含を許容することも、また留意されたい。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、別段示されない限り、又は文脈及び当業者の理解から明白でない限り、範囲として表される値は、別段文脈が明確に示さない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、本発明の異なる実施形態の記載された範囲内の任意の特定の値又は部分範囲であると見なされ得る。
【0414】
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術記事、及び他の刊行物を参照し、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれている参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先するものとする。加えて、先行技術範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のうちのいずれか１つ以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は、当業者に既知であるとみなされるので、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でさえも除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、いずれの請求項からも除外され得る。
【0415】
当業者は、ただの通常の実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は確認することが可能であろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上の発明を実施するための形態に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、この記載への様々な変更及び修正を行うことができることを、当業者は理解するであろう。
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【国際調査報告】