特表 2023-519106 クロマトグラフィー樹脂およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-10

(54)【発明の名称】クロマトグラフィー樹脂およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07K 17/02 20060101AFI20230428BHJP

   C07K 17/10 20060101ALI20230428BHJP

   C07K 17/08 20060101ALI20230428BHJP

   C07K 1/22 20060101ALI20230428BHJP

   C07K 19/00 20060101ALI20230428BHJP

   C07K 14/745 20060101ALI20230428BHJP

   A61K 38/36 20060101ALI20230428BHJP

【ＦＩ】

C07K17/02 ZNA

C07K17/10

C07K17/08

C07K1/22

C07K19/00

C07K14/745

A61K38/36

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022548637

(86)(22)【出願日】2021-02-11

(85)【翻訳文提出日】2022-09-22

(86)【国際出願番号】 US2021017621

(87)【国際公開番号】W WO2021163299

(87)【国際公開日】2021-08-19

(31)【優先権主張番号】62/975,141

(32)【優先日】2020-02-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】62/982,002

(32)【優先日】2020-02-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521087117

【氏名又は名称】エイチシーダブリュー バイオロジックス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100188433

【弁理士】

【氏名又は名称】梅村 幸輔

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100214396

【弁理士】

【氏名又は名称】塩田 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】ウォン ヒン シー．

(72)【発明者】

【氏名】ジャオ ジン－アン

(72)【発明者】

【氏名】プレンデス ケイトリン

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA06

4C084BA44

4C084DC10

4C084NA20

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA41

4H045BA60

4H045BA61

4H045BA62

4H045CA40

4H045DA02

4H045DA50

4H045DA65

4H045DA75

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA50

4H045FA74

4H045GA26

(57)【要約】

ベース樹脂に結合した抗組織因子抗体またはその抗原結合断片を含む親和性クロマトグラフィー樹脂、およびそれを使用する方法。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号１、２または９、および３のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインと、配列番号４、５、および６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインとを含む、ベース樹脂に結合した抗組織因子抗体またはその抗原結合断片
を含む、親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項2】

前記重鎖可変ドメインが配列番号７と少なくとも９０％同一の配列を含み、前記軽鎖可変ドメインが配列番号８と少なくとも９０％同一の配列を含む、請求項１に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項3】

前記重鎖可変ドメインが配列番号７を含み、前記軽鎖可変ドメインが配列番号８を含む、請求項２に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項4】

前記ベース樹脂がセファロースである、請求項１～３のいずれか一項に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項5】

前記ベース樹脂が任意の支持材である、請求項１～３のいずれか一項に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項6】

前記支持材がアガロース樹脂またはカプト樹脂である、請求項５に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項7】

前記抗組織因子抗体またはその抗原結合断片が前記ベース樹脂に非共有結合している、請求項１～６のいずれか一項に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項8】

前記抗組織因子抗体またはその抗原結合断片が前記ベース樹脂に共有結合している、請求項１～６のいずれか一項に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項9】

前記抗組織因子抗体またはその抗原結合断片が、前記抗組織因子抗体またはその抗原結合断片のシステインと前記ベース樹脂上の化学基との間のジスルフィド結合の形成により前記ベース樹脂に共有結合している、請求項８に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項10】

前記抗組織因子抗体またはその抗原結合断片が、前記抗組織因子抗体または抗原結合ドメインの遊離アミンと前記ベース樹脂上の化学基との間の共有結合の形成により前記ベース樹脂に共有結合している、請求項８に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項11】

前記ベース樹脂が、ＣＮＢｒ活性化またはＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）活性化固体支持材である、請求項１０に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項12】

前記共有結合が以下の式Ｉで表され、

式中、Ｒが前記抗組織因子抗体またはその抗原結合断片を表す、請求項１０に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂を含む、キット。

【請求項14】

請求項１～１２のいずれか一項に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂の使用を含む、組織因子含有タンパク質を精製する方法。

【請求項15】

前記組織因子含有タンパク質を含む液体を前記親和性クロマトグラフィー樹脂にロードすることと、
１種以上の洗浄緩衝液を使用して前記親和性クロマトグラフィー樹脂を洗浄することと、
溶出緩衝液を使用して前記組織因子含有タンパク質を溶出させることと
を含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記組織因子含有タンパク質を含む前記液体が、浄化された液体培養培地である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記組織因子含有タンパク質を含む前記液体が細胞溶解物を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

前記１種以上の洗浄緩衝液が、
（ｉ）リン酸緩衝生理食塩水を含む第１の洗浄緩衝液、および
（ｉｉ）約０．０１Ｍ～約０．２Ｍクエン酸塩を含み、約４．５～約５．５のｐＨを有する、第２の洗浄緩衝液
である、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

（ｉ）前記第１の洗浄緩衝液が、リン酸緩衝生理食塩水であり、
（ｉｉ）前記第２の洗浄緩衝液が、０．１Ｍクエン酸塩、ｐＨ５．０である、
請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記溶出緩衝液が、０．０１Ｍ～約０．２Ｍ酢酸塩を含み、約２．５～約３．５のｐＨを有する、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記溶出緩衝液が、０．１Ｍ酢酸塩を含み、約２．９のｐＨを有する、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

組織因子含有タンパク質を製造する方法であって、
（ｉ）請求項１４～２１のいずれか一項に記載の方法を使用して組織因子含有タンパク質を精製することと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた溶出液に１つ以上の追加の単位操作を行うことと
を含む、方法。

【請求項23】

前記１つ以上の追加の単位操作が、逐次的順序で、
低ｐＨウイルス不活性化を行うこと、
デプスろ過を行うこと、
ポリッシングクロマトグラフィーを行うこと、
ナノろ過を行うこと、ならびに
限外ろ過および透析ろ過（ＵＦ／ＤＦ）を行うこと
を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記組織因子含有タンパク質が単鎖キメラポリペプチドである、請求項１４～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記単鎖キメラポリペプチドが、
（ｉ）第１の標的結合ドメインと、
（ｉｉ）可溶性組織因子ドメインと、
（ｉｉｉ）第２の標的結合ドメインと
を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記可溶性組織因子ドメインが互いに直接隣接している、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記単鎖キメラポリペプチドが、前記第１の標的結合ドメインと前記可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

前記可溶性組織因子ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが互いに直接隣接している、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記単鎖キメラポリペプチドが、前記可溶性組織因子ドメインと前記第２の標的結合ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが同じ抗原に特異的に結合する、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが同じエピトープに特異的に結合する、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが同じアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが異なる抗原に特異的に結合する、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインの一方または両方が抗原結合ドメインである、請求項２５～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインの一方または両方が、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１、ＶＥＧＦ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ－１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＩＬ－１受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－８受容体、ＩＬ－１０受容体、ＩＬ－１２受容体、ＩＬ－１５受容体、ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１８受容体、ＩＬ－２１受容体、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、ＣＤ１２２受容体、およびＣＤ２８受容体からなる群から選択される標的に結合する、請求項２５～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキン、可溶性サイトカインタンパク質、または可溶性細胞表面タンパク質である、請求項２５～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記可溶性インターロイキン、可溶性サイトカインタンパク質、または可溶性細胞表面タンパク質が、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＳＣＦ、ＦＬＴ３Ｌ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、およびＵＬＰ１６結合タンパク質からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキン受容体、可溶性サイトカイン受容体、または可溶性細胞表面受容体である、請求項２５～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記可溶性インターロイキン受容体、前記可溶性サイトカイン受容体、または前記可溶性細胞表面受容体が、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＮＫＧ２Ｄ、可溶性ＮＫｐ３０、可溶性ＮＫｐ４４、可溶性ＮＫｐ４６、可溶性ＤＮＡＭ－１、ｓｃＭＨＣＩ、ｓｃＭＨＣＩＩ、ｓｃＴＣＲ、可溶性ＣＤ１５５、または可溶性ＣＤ２８である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記可溶性組織因子ドメインが可溶性ヒト組織因子ドメインである、請求項２５～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記可溶性ヒト組織因子ドメインが配列番号１０と少なくとも８０％同一の配列を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記可溶性組織因子ドメインが、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２０に対応するアミノ酸位置のリジン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２２に対応するアミノ酸位置のイソロイシン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置４５に対応するアミノ酸位置のトリプトファン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置５８に対応するアミノ酸位置のアスパラギン酸、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置９４に対応するアミノ酸位置のチロシン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１３５に対応するアミノ酸位置のアルギニン、および
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１４０に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン
のうちのいずれも含まない、請求項２５～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記可溶性組織因子ドメインが、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２０に対応するアミノ酸位置のリジン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２２に対応するアミノ酸位置のイソロイシン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置４５に対応するアミノ酸位置のトリプトファン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置５８に対応するアミノ酸位置のアスパラギン酸、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置９４に対応するアミノ酸位置のチロシン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１３５に対応するアミノ酸位置のアルギニン、および
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１４０に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン
のうちの１つ以上を含む、請求項２５～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記単鎖キメラポリペプチドがそのＮ末端および／またはＣ末端に１つ以上の追加の標的結合ドメインをさらに含む、請求項２５～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記組織因子含有タンパク質が多鎖（multi-chain）キメラポリペプチドである、請求項１４～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記多鎖キメラポリペプチドが、
（ａ）（ｉ）第１の標的結合ドメイン、
（ｉｉ）可溶性組織因子ドメイン、および
（ｉｉｉ）一対の親和性ドメインの第１のドメイン
を含む、第１のキメラポリペプチドと、
（ｂ）（ｉ）一対の親和性ドメインの第２のドメイン、および
（ｉｉ）第２の標的結合ドメイン
を含む、第２のキメラポリペプチドと
を含み、
前記第１のキメラポリペプチドおよび前記第２のキメラポリペプチドが、前記一対の親和性ドメインの前記第１のドメインと前記第２のドメインとの結合を介して会合する、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記可溶性組織因子ドメインが前記第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記第１のキメラポリペプチドが、前記第１のキメラポリペプチド内の前記第１の標的結合ドメインと前記可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む、請求項４６に記載の方法。

【請求項49】

前記可溶性組織因子ドメインと前記一対の親和性ドメインの前記第１のドメインとが前記第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記第１のキメラポリペプチドが、前記第１のキメラポリペプチド内の前記可溶性組織因子ドメインと前記一対の親和性ドメインの前記第１のドメインとの間にリンカー配列をさらに含む、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記一対の親和性ドメインの前記第２のドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが前記第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

第２のキメラポリペプチドが、前記第２のキメラポリペプチド内の前記一対の親和性ドメインの前記第２のドメインと前記第２の標的結合ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが同じ抗原に特異的に結合する、請求項４６～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインが異なる抗原に特異的に結合する、請求項４６～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインの一方または両方が抗原結合ドメインである、請求項４６～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインの一方または両方が、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１、ＶＥＧＦ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ－１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＩＬ－１受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－８受容体、ＩＬ－１０受容体、ＩＬ－１２受容体、ＩＬ－１５受容体、ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１８受容体、ＩＬ－２１受容体、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、ＣＤ１２２受容体、およびＣＤ２８受容体からなる群から選択される標的に特異的に結合する、請求項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインの一方または両方が可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質である、請求項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記可溶性インターロイキン、サイトカイン、またはリガンドタンパク質が、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＳＣＦ、およびＦＬＴ３Ｌからなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記第１の標的結合ドメインおよび前記第２の標的結合ドメインの一方または両方が可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体である、請求項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項60】

前記可溶性受容体が、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＮＫＧ２Ｄ、可溶性ＮＫｐ３０、可溶性ＮＫｐ４４、可溶性ＮＫｐ４６、可溶性ＤＮＡＭ－１、ｓｃＭＨＣＩ、ｓｃＭＨＣＩＩ、ｓｃＴＣＲ、可溶性ＣＤ１５５、または可溶性ＣＤ２８である、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記第１のキメラポリペプチドが１つ以上の追加の標的結合ドメインをさらに含む、請求項４６～６０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記第２のキメラポリペプチドが１つ以上の追加の標的結合ドメインをさらに含む、請求項４６～６１のいずれか一項に記載の多鎖キメラポリペプチド。

【請求項63】

前記可溶性組織因子ドメインが可溶性ヒト組織因子ドメインである、請求項４６～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記可溶性ヒト組織因子ドメインが配列番号１０と少なくとも８０％同一の配列を含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記可溶性組織因子ドメインが、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２０に対応するアミノ酸位置のリジン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２２に対応するアミノ酸位置のイソロイシン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置４５に対応するアミノ酸位置のトリプトファン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置５８に対応するアミノ酸位置のアスパラギン酸、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置９４に対応するアミノ酸位置のチロシン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１３５に対応するアミノ酸位置のアルギニン、および
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１４０に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン
のうちのいずれも含まない、請求項４６～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記可溶性組織因子ドメインが、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２０に対応するアミノ酸位置のリジン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２２に対応するアミノ酸位置のイソロイシン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置４５に対応するアミノ酸位置のトリプトファン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置５８に対応するアミノ酸位置のアスパラギン酸、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置９４に対応するアミノ酸位置のチロシン、
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１３５に対応するアミノ酸位置のアルギニン、および
成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１４０に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニン
のうちの１つ以上を含む、請求項４６～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

一対の親和性ドメインが、ヒトＩＬ－１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５Ｒα）由来のスシドメインおよび可溶性ＩＬ－１５である、請求項４６～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

一対の親和性ドメインが、バルナーゼおよびバルンスター、ＰＫＡおよびＡＫＡＰ、変異ＲＮａｓｅ Ｉ断片に基づくアダプター／ドッキングタグモジュール、ならびに、タンパク質シンタキシン、シナプトタグミン、シナプトブレビン、およびＳＮＡＰ２５の相互作用に基づくＳＮＡＲＥモジュールからなる群から選択される、請求項４６～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

請求項１４～６８のいずれか一項に記載の方法によって製造される、組織因子含有タンパク質。

【請求項70】

請求項６９に記載の製造された組織因子含有タンパク質を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年２月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／９８２，００２号および２０２０年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６２／９７５，１４１号の優先権を主張するものであり、これらはいずれも参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

技術分野
本開示は、バイオテクノロジーの分野、より具体的には、抗原結合分子に関する。

【背景技術】

【0003】

約４６ｋＤａの分子量を有する２６３アミノ酸内在性膜糖タンパク質であり、かつ外因性血液凝固経路のトリガータンパク質である組織因子（ＴＦ）は、インビボでの凝固の主要な開始因子である。通常、循環血液と接触していない組織因子は、循環凝固セリンプロテアーゼ因子への曝露時に凝固カスケードを開始する。血管損傷は、組織因子を発現する内皮下細胞を露出させ、既存の血漿因子ＶＩＩａ（ＦＶＩＩａ）とのカルシウム依存性高親和性複合体の形成をもたらす。セリンプロテアーゼＦＶＩＩａの組織因子への結合は、ＦＸからＦＸａおよびＦＩＸからＦＩＸａへの迅速な切断を促進する。その後、結果として生じたＦＸａおよび活性膜表面のタンパク質分解活性は、少量のプロトロンビンを非効率的にトロンビンに変換する。ＦＸａによって生成されたトロンビンは、血小板活性化を開始し、微量のプロ補因子である第Ｖ因子（ＦＶ）および第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ）を活性化して、活性補因子である第Ｖａ因子（ＦＶａ）および第ＶＩＩＩａ因子（ＦＶＩＩＩａ）になる。ＦＩＸａは、血小板表面でＦＶＩＩＩａと複合体を形成して、内因性テナーゼ複合体を形成し、これにより、ＦＸａが急速に生成される。ＦＸａは、ＦＶａと複合体を形成して、活性化された血小板表面にプロトロンビナーゼ複合体を形成し、これにより、プロトロンビンがトロンビンに迅速に切断される。

【0004】

組織因子－ＦＶＩＩａ複合体に加えて、最近の研究では、組織因子－ＦＶＩＩａ－ＦＸａ複合体がＦＶＩＩＩを活性化することができ、これにより、開始段階で追加のレベルのＦＶＩＩＩａが提供されることが示された。外因性経路が限られた量のトロンビンの活性化により凝固を開始する際に最も重要である一方で、内因性経路は、初期シグナルの劇的な増幅により凝固を維持する。

【0005】

細胞表面に発現する組織因子の多くは「暗号化」されており、凝固に完全に関与するには「暗号解読」されなければならない。細胞表面組織因子の「暗号解読」のメカニズムは、現時点では依然として不明であるが、アニオン性リン脂質の曝露がこのプロセスで主要な役割を果たしている。健常な細胞は、ホスファチジルセリン（ＰＳ）等のアニオン性リン脂質を原形質膜の内側の小葉に能動的に隔離する。細胞損傷、活性化、または細胞質Ｃａ^２＋レベルの増加後、この二層非対称性が失われ、外側の小葉にＰＳ曝露が増加し、これにより、細胞表面組織因子－ＦＶＩＩａ複合体の特定の活性が増加する。ＰＳ曝露が組織因子－ＦＶＩＩａ複合体によるＦＩＸおよびＦＸの活性化の見かけのＫｍを低下させることで知られているが、追加のメカニズムには、組織因子または組織因子－ＦＶＩＩａの立体配座再配置およびその後の基質結合部位の曝露が含まれ得る。

【発明の概要】

【0006】

ベース樹脂に結合した抗組織因子抗体またはその抗原結合断片を含む親和性クロマトグラフィー樹脂、およびそれを使用する方法が本明細書に提供される。

【0007】

配列番号１、２または９、および３のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインと、配列番号４、５、および６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインとを含む、ベース樹脂に結合した抗組織因子抗体またはその抗原結合断片を含む、親和性クロマトグラフィー樹脂が本明細書に提供される。

【0008】

本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号７と少なくとも９０％同一の配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号８と少なくとも９０％同一の配列を含む。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号７を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号８を含む。

【0009】

本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ベース樹脂は、セファロースである。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ベース樹脂は、支持材である。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、支持材は、アガロース樹脂またはカプト樹脂である。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片は、ベース樹脂に非共有結合している。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片は、ベース樹脂に共有結合している。

【0010】

本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片は、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片のシステインとベース樹脂上の化学基との間のジスルフィド結合の形成によりベース樹脂に共有結合している。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片は、抗組織因子抗体または抗原結合ドメインの遊離アミンとベース樹脂上の化学基との間の共有結合の形成によりベース樹脂に共有結合している。

【0011】

本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ベース樹脂は、ＣＮＢｒ活性化またはＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）活性化固体支持材である。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、共有結合は、以下の式Ｉで表され、

式中、Ｒが抗組織因子抗体またはその抗原結合断片を表す。

【0012】

本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかを含むキットも本明細書に提供される。

【0013】

本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかの使用を含む組織因子含有タンパク質を精製する方法も本明細書に提供される。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態は、組織因子含有タンパク質を含む液体を親和性クロマトグラフィー樹脂にロードすることと、１種以上の洗浄緩衝液を使用して親和性クロマトグラフィー樹脂を洗浄することと、溶出緩衝液を使用して組織因子含有タンパク質を溶出させることと、をさらに含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、組織因子含有タンパク質を含む液体は、浄化された液体培養培地である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、組織因子含有タンパク質を含む液体は、細胞溶解物を含む。

【0014】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１種以上の洗浄緩衝液は、（ｉ）リン酸緩衝生理食塩水を含む第１の洗浄緩衝液、および（ｉｉ）約０．０１Ｍ～約０．２Ｍクエン酸塩を含み、約４．５～約５．５のｐＨを有する、第２の洗浄緩衝液である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、（ｉ）第１の洗浄緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水であり、（ｉｉ）第２の洗浄緩衝液は、０．１Ｍクエン酸塩、ｐＨ５．０である。

【0015】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、溶出緩衝液は、０．０１Ｍ～約０．２Ｍ酢酸塩を含み、約２．５～約３．５のｐＨを有する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、溶出緩衝液は、０．１Ｍ酢酸塩を含み、約２．９のｐＨを有する。

【0016】

（ｉ）本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかの使用を含む本明細書に記載の方法のうちのいずれかを使用して組織因子含有タンパク質を精製することと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた溶出液に１つ以上の追加の単位操作を行うことと、を含む、組織因子含有タンパク質を製造する方法も本明細書に提供される。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の単位操作は、逐次的順序で、低ｐＨウイルス不活性化を行うこと、デプスろ過を行うこと、ポリッシングクロマトグラフィーを行うこと、ナノろ過を行うこと、ならびに限外ろ過および透析ろ過（ＵＦ／ＤＦ）を行うことを含む。

【0017】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、組織因子含有タンパク質は、単鎖キメラポリペプチドである。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、（ｉ）第１の標的結合ドメイン、（ｉｉ）可溶性組織因子ドメイン、および（ｉｉｉ）第２の標的結合ドメインを含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、互いに直接隣接している。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、互いに直接隣接している。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、第２の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。

【0018】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じ抗原に特異的に結合する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、異なる抗原に特異的に結合する。

【0019】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、抗原結合ドメインである。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１、ＶＥＧＦ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ－１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＩＬ－１受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－８受容体、ＩＬ－１０受容体、ＩＬ－１２受容体、ＩＬ－１５受容体、ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１８受容体、ＩＬ－２１受容体、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、ＣＤ１２２受容体、およびＣＤ２８受容体の群から選択される標的に結合する。

【0020】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキン、可溶性サイトカインタンパク質、または可溶性細胞表面タンパク質である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性インターロイキン、可溶性サイトカインタンパク質、または可溶性細胞表面タンパク質は、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＳＣＦ、ＦＬＴ３Ｌ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、およびＵＬＰ１６結合タンパク質の群から選択される。

【0021】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキン受容体、可溶性サイトカイン受容体、または可溶性細胞表面受容体である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性インターロイキン受容体、可溶性サイトカイン受容体、または可溶性細胞表面受容体は、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＮＫＧ２Ｄ、可溶性ＮＫｐ３０、可溶性ＮＫｐ４４、可溶性ＮＫｐ４６、可溶性ＤＮＡＭ－１、ｓｃＭＨＣＩ、ｓｃＭＨＣＩＩ、ｓｃＴＣＲ、可溶性ＣＤ１５５、または可溶性ＣＤ２８である。

【0022】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性ヒト組織因子ドメインである。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性ヒト組織因子ドメインは、配列番号１０と少なくとも８０％同一の配列を含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶組織因子ドメインは、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２０に対応するアミノ酸位置のリジン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２２に対応するアミノ酸位置のイソロイシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置４５に対応するアミノ酸位置のトリプトファン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置５８に対応するアミノ酸位置のアスパラギン酸、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置９４に対応するアミノ酸位置のチロシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１３５に対応するアミノ酸位置のアルギニン、および成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１４０に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニンのうちのいずれも含まない。

【0023】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２０に対応するアミノ酸位置のリジン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２２に対応するアミノ酸位置のイソロイシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置４５に対応するアミノ酸位置のトリプトファン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置５８に対応するアミノ酸位置のアスパラギン酸、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置９４に対応するアミノ酸位置のチロシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１３５に対応するアミノ酸位置のアルギニン、および成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１４０に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニンのうちの１つ以上を含む。

【0024】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、そのＮ末端および／またはＣ末端に１つ以上の追加の標的結合ドメインをさらに含む。

【0025】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、組織因子含有タンパク質は、多鎖（multi-chain）キメラポリペプチドである。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、多鎖キメラポリペプチドは、（ａ）第１のキメラポリペプチドであって、（ｉ）第１の標的結合ドメイン、（ｉｉ）可溶性組織因子ドメイン、および（ｉｉｉ）一対の親和性ドメインの第１のドメインを含む、第１のキメラポリペプチドと、（ｂ）第２のキメラポリペプチドであって、（ｉ）一対の親和性ドメインの第２のドメインおよび（ｉｉ）第２の標的結合ドメインを含む、第２のキメラポリペプチドと、を含み、第１のキメラポリペプチドおよび第２のキメラポリペプチドは、一対の親和性ドメインの第１のドメインと第２のドメインとの結合を介して会合する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインの第２のドメインおよび第２の標的結合ドメインは、第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第２のドメインと第２の標的結合ドメインとの間にリンカー配列をさらに含む。

【0026】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じ抗原に特異的に結合する。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、異なる抗原に特異的に結合する。

【0027】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、抗原結合ドメインである。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１、ＶＥＧＦ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ－１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＩＬ－１受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－８受容体、ＩＬ－１０受容体、ＩＬ－１２受容体、ＩＬ－１５受容体、ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１８受容体、ＩＬ－２１受容体、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、ＣＤ１２２受容体、およびＣＤ２８受容体の群から選択される標的に特異的に結合する。

【0028】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性インターロイキン、サイトカイン、またはリガンドタンパク質は、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＳＣＦ、およびＦＬＴ３Ｌの群から選択される。

【0029】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性受容体は、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＮＫＧ２Ｄ、可溶性ＮＫｐ３０、可溶性ＮＫｐ４４、可溶性ＮＫｐ４６、可溶性ＤＮＡＭ－１、ｓｃＭＨＣＩ、ｓｃＭＨＣＩＩ、ｓｃＴＣＲ、可溶性ＣＤ１５５、または可溶性ＣＤ２８である。

【0030】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上の追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、１つ以上の追加の標的結合ドメインをさらに含む。

【0031】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性ヒト組織因子ドメインである。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性ヒト組織因子ドメインは、配列番号１０と少なくとも８０％同一の配列を含む。

【0032】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶組織因子ドメインは、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２０に対応するアミノ酸位置のリジン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２２に対応するアミノ酸位置のイソロイシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置４５に対応するアミノ酸位置のトリプトファン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置５８に対応するアミノ酸位置のアスパラギン酸、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置９４に対応するアミノ酸位置のチロシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１３５に対応するアミノ酸位置のアルギニン、および成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１４０に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニンのうちのいずれも含まない。

【0033】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２０に対応するアミノ酸位置のリジン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２２に対応するアミノ酸位置のイソロイシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置４５に対応するアミノ酸位置のトリプトファン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置５８に対応するアミノ酸位置のアスパラギン酸、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置９４に対応するアミノ酸位置のチロシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１３５に対応するアミノ酸位置のアルギニン、および成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１４０に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニンのうちの１つ以上を含む。

【0034】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、ヒトＩＬ－１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５Ｒα）由来のスシドメインおよび可溶性ＩＬ－１５である。本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、バルナーゼおよびバルンスター、ＰＫＡおよびＡＫＡＰ、変異ＲＮａｓｅ Ｉ断片に基づくアダプター／ドッキングタグモジュール、ならびに、タンパク質シンタキシン、シナプトタグミン、シナプトブレビン、およびＳＮＡＰ２５の相互作用に基づくＳＮＡＲＥモジュールからなる群から選択される。

【0035】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかによって製造される組織因子含有タンパク質も提供される。本明細書に記載の製造された組織因子含有タンパク質のうちのいずれかを含む医薬組成物も本明細書に提供される。

【0036】

本明細書で使用される場合、「キメラ」という用語は、元来２つの異なる源（例えば、同じ種または異なる種由来の、例えば、２つの異なる天然に存在するタンパク質）に由来するアミノ酸配列（例えば、ドメイン）を含むポリペプチドを指す。例えば、キメラポリペプチドは、少なくとも２つの異なる天然に存在するヒトタンパク質由来のドメインを含み得る。いくつかの例では、キメラポリペプチドは、合成配列であるドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）および天然に存在するタンパク質（例えば、天然に存在するヒトタンパク質）に由来するドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、キメラポリペプチドは、合成配列である少なくとも２つの異なるドメイン（例えば、２つの異なるｓｃＦｖ）を含み得る。

【0037】

「抗原結合ドメイン」とは、１つ以上の異なる抗原に特異的に結合することができる１つ以上のタンパク質ドメイン（例えば、単一のポリペプチド由来のアミノ酸から形成されるか、または２つ以上のポリペプチド（例えば、同じまたは異なるポリペプチド）由来のアミノ酸から形成される）である。いくつかの例では、抗原結合ドメインは、天然に存在する抗体と同様の特異性および親和性で抗原またはエピトープに結合することができる。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、抗体またはその断片であり得る。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、代替足場を含み得る。抗原結合ドメインの非限定的な例が本明細書に記載されている。抗原結合ドメインの追加の例が当該技術分野で既知である。

【0038】

「可溶性組織因子ドメイン」とは、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインを欠く野生型哺乳動物組織因子タンパク質（例えば、野生型ヒト組織因子タンパク質）のセグメントと少なくとも７０％の同一性（例えば、少なくとも７５％の同一性、少なくとも８０％の同一性、少なくとも８５％の同一性、少なくとも９０％の同一性、少なくとも９５％の同一性、少なくとも９９％の同一性、または１００％同一性）を有するポリペプチドを指す。可溶性組織因子ドメインの非限定的な例が本明細書に記載されている。

【0039】

「可溶性インターロイキンタンパク質」という用語は、成熟分泌インターロイキンタンパク質またはその生物学的に活性な断片を指すために本明細書で使用される。いくつかの例では、可溶性インターロイキンタンパク質は、野生型成熟分泌哺乳動物インターロイキンタンパク質（例えば、野生型ヒトインターロイキンタンパク質）と少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一であり、かつその生物学的活性を保持する配列を含み得る。可溶性インターロイキンタンパク質の非限定的な例が本明細書に記載されている。

【0040】

「可溶性サイトカインタンパク質」という用語は、成熟分泌サイトカインタンパク質またはその生物学的に活性な断片を指すために本明細書で使用される。いくつかの例では、可溶性サイトカインタンパク質は、野生型成熟分泌哺乳動物インターロイキンタンパク質（例えば、野生型ヒトインターロイキンタンパク質）と少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一であり、かつその生物学的活性を保持する配列を含み得る。可溶性サイトカインタンパク質の非限定的な例が本明細書に記載されている。

【0041】

「可溶性インターロイキン受容体」という用語は、本明細書で最も広い意味で使用され、（例えば、生理学的条件下で、例えば、室温のリン酸緩衝生理食塩水中で）その天然リガンドのうちの１つ以上に結合することができる膜貫通ドメイン（および任意に細胞内ドメイン）を欠くポリペプチドを指す。例えば、可溶性インターロイキン受容体は、野生型インターロイキン受容体の細胞外ドメインと少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一）であり、かつその天然リガンドのうちの１つ以上に特異的に結合する能力を保持するが、その膜貫通ドメインを欠く（任意にさらに細胞内ドメインを欠く）配列を含み得る。可溶性インターロイキン受容体の非限定的な例が本明細書に記載されている。

【0042】

「可溶性サイトカイン受容体」という用語は、本明細書で最も広い意味で使用され、（例えば、生理学的条件下で、例えば、室温のリン酸緩衝生理食塩水中で）その天然リガンドのうちの１つ以上に結合することができる膜貫通ドメイン（および任意に細胞内ドメイン）を欠くポリペプチドを指す。例えば、可溶性サイトカイン受容体は、野生型サイトカイン受容体の細胞外ドメインと少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一）であり、かつその天然リガンドのうちの１つ以上に特異的に結合する能力を保持するが、その膜貫通ドメインを欠く（任意にさらに細胞内ドメインを欠く）配列を含み得る。可溶性サイトカイン受容体の非限定的な例が本明細書に記載されている。

【0043】

「抗体」という用語は、本明細書でその最も広い意味で使用され、抗原またはエピトープに特異的に結合する１つ以上の抗原結合ドメインを含むある特定のタイプの免疫グロブリン分子を含む。抗体には、具体的には、例えば、インタクトな抗体（例えば、インタクトな免疫グロブリン）、抗体断片、および多重特異性抗体が含まれる。抗原結合ドメインの一例は、ＶＨ－ＶＬ二量体によって形成された抗原結合ドメインである。抗体の追加の例が本明細書に記載されている。抗体の追加の例は当該技術分野で既知である。

【0044】

「親和性」とは、抗原結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原またはエピトープ）との間の非共有相互作用の合計の強さを指す。別途指示されない限り、本明細書で使用される場合、「親和性」とは、抗原結合ドメインのメンバーと抗原またはエピトープとの間の１：１相互作用を反映する内因性結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、解離平衡定数（Ｋ_Ｄ）で表され得る。解離平衡定数に寄与する動力学的成分は、以下でより詳細に記載される。親和性は、本明細書に記載の方法を含む、当該技術分野で既知の一般的な方法によって測定され得る。親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術（例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標））または生体層干渉法（例えば、ＦＯＲＴＥＢＩＯ（登録商標））を使用して決定され得る。抗原結合ドメインおよびその対応する抗原またはエピトープに対する親和性を決定するための追加の方法は、当該技術分野で既知である。

【0045】

本明細書で使用される「多鎖ポリペプチド」とは、２つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０）のタンパク質鎖（例えば、少なくとも第１のキメラポリペプチドおよび第２のポリペプチド）を含むポリペプチドを指し、２つ以上のタンパク質鎖が非共有結合を介して結合して、四次構造を形成する。

【0046】

本明細書で使用される「単鎖ポリペプチド」とは、単一のタンパク質鎖を指す。

【0047】

「親和性ドメイン対」という用語は、１×１０^－７Ｍ未満（例えば、１×１０^８Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－１０Ｍ未満、または１×１０^－１１Ｍ未満）のＫ_Ｄで互いに特異的に結合する２つの異なるタンパク質ドメインである。いくつかの例では、一対の親和性ドメインは、一対の天然に存在するタンパク質であり得る。いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、一対の合成タンパク質であり得る。一対の親和性ドメインの非限定的な例が本明細書に記載されている。

【0048】

「エピトープ」という用語は、抗原結合ドメインに特異的に結合する抗原の一部を意味する。エピトープは、例えば、表面接触可能アミノ酸残基および／または糖側鎖からなり得、特定の三次元構造特性、ならびに特定の電荷特性を有し得る。立体配座エピトープおよび非立体配座エピトープは、変性溶媒の存在下で前者への結合が失われる可能性があるが、後者への結合が失われる可能性がないという点で区別される。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基、および結合に直接関与しない他のアミノ酸残基を含み得る。抗原結合ドメインが結合するエピトープを特定するための方法は、当該技術分野で既知である。

【0049】

「治療」という用語は、障害の少なくとも１つの症状を改善することを意味する。いくつかの例では、治療される障害はがんであり、がんの少なくとも１つの症状を改善することは、異常な増殖、遺伝子発現、シグナル伝達、翻訳、および／または因子の分泌を減少させることを含む。一般に、治療方法は、かかる治療を必要とするか、またはかかる治療を必要とすると決定された対象に、治療有効量の障害の少なくとも１つの症状を軽減する組成物を投与することを含む。

【0050】

「精製する」という用語は、タンパク質を含む流体（例えば、哺乳動物細胞に存在するか、またはそれから分泌される液体培養培地タンパク質または１つ以上の他の成分（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、他のタンパク質、エンドトキシン、ウイルスなど））中に存在する１つ以上の他の不純物（例えば、バルク不純物）または成分からタンパク質（例えば、本明細書に記載の例示的な単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれか）を単離するために行われるステップを意味する。精製は、タンパク質または夾雑物のいずれかに結合する樹脂、膜、または任意の他の固体支持体を使用して（例えば、親和性クロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、陰イオンもしくは陽イオン交換クロマトグラフィー、または分子篩クロマトグラフィーを使用して）行うことができる。タンパク質は、少なくとも１つのクロマトグラフィーカラム（例えば、本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかを含む、本明細書に記載のクロマトグラフィーカラムのうちのいずれか）を使用して、タンパク質を含む流体から精製することができる。

【0051】

「ポリッシング」という用語は、当該技術分野の用語であり、望ましい最終純度に近いタンパク質（例えば、本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれか）を含む流体から微量または少量の夾雑物または不純物を除去するために行われるステップを意味する。例えば、ポリッシングは、タンパク質を含む流体を、タンパク質を含む流体中に存在するタンパク質または少量の夾雑物もしくは不純物のいずれかに選択的に結合するクロマトグラフィーカラムまたは膜吸収材に通すことによって行うことができる。かかる例では、クロマトグラフィーカラムまたは膜吸収材の溶出液／ろ液にタンパク質が含まれている。

【0052】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本発明で使用するための方法および材料が本明細書に記載されており、当該技術分野で既知の他の好適な方法および材料を使用することもできる。材料、方法、および実施例は例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書に記載のすべての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾が生じた場合、定義を含む本明細書が優先されるものとする。

【0053】

本発明の他の特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態および図、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】収集した細胞培養物（例えば、実質的に無細胞（例えば、少なくとも９９％無細胞）の液体培養培地）を提供することと、本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかを使用して組織因子含有タンパク質を精製することと、低ｐＨウイルス不活性化を行うことと、デプスろ過を行うことと、ポリッシングクロマトグラフィーを行うことと、ナノろ過を行うことと、限外ろ過／透析ろ過（概略図で「ＴＦＦ／最終製剤」として示される）を行うこととを含む、組織因子含有タンパク質を製造するための例示的なワークフローを示すワークフロー概略図である。

【図2】リン酸緩衝生理食塩水で平衡化し、ロードし、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９を使用して溶出した、本明細書に提供される例示的な親和性クロマトグラフィー樹脂（αＴＦ抗体ＣＮＢｒ－セファロース親和性カラム）からの１８ｔ１５－１２ｓタンパク質の溶出プロファイルである。

【図3】異なる親和性クロマトグラフィー樹脂調製物の結合能力に対するリガンド密度のグラフであり、抗組織因子抗体カップリング密度と、１８ｔ１５－１２ｓタンパク質などの組織因子含有タンパク質に対する樹脂の結合能力との関係を示す。

【図4】本明細書に提供される例示的な親和性クロマトグラフィー樹脂（抗組織因子ＣＮＢｒ－セファロース親和性カラム）を使用する１８ｔ１５－１２ｓ精製のための洗浄条件の最適化を示すグラフである。各実験を、リン酸緩衝生理食塩水で平衡化し、ロードし、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９を使用して溶出したカラムを使用して行った。青色で示されたデータには０．１Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．０を使用したさらなる５ＣＶ洗浄を含めなかったが、オレンジ色のデータには０．１Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．０を使用したさらなる５ＣＶ洗浄を含めた。

【図5】樹脂をリン酸緩衝生理食塩水で平衡化し、樹脂をロードし、リン酸緩衝生理食塩水を使用して樹脂を洗浄し、かつ０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９を使用して樹脂を溶出することによって精製した新たに生成された例示的な親和性クロマトグラフィー樹脂（抗組織因子ＣＮＢｒカラム）の１回目のランの溶出プロファイルを示す。

【図6】図５で使用した同じカラムを使用した５１回目の精製ランの溶出プロファイルを示す。５１回目の精製ランを、カラムをリン酸緩衝生理食塩水で平衡化し、カラムをロードし、リン酸緩衝生理食塩水でカラムを洗浄し、０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９を使用してカラムを溶出することによって行った。

【図7】活性化スペーサーアームを有するＮＨＳ活性化セファロース高性能樹脂の部分構造を示す。

【図8】一級アミノ基（Ｒ－ＮＨ_２）を含むタンパク質リガンドとＮＨＳ活性化セファロース樹脂とのカップリングを示す。

【図9】本明細書に提供される例示的な親和性クロマトグラフィー樹脂（抗組織因子ＣＮＢｒカラム）からのＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓ溶出プロファイルのクロマトグラムを示す。濃い灰色の線は２８０ｎｍでの吸光度であり、薄い灰色の線は溶出緩衝液（０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９）の使用を表す。

【図10】本明細書に提供される例示的な親和性クロマトグラフィー樹脂（抗組織因子ＣＮＢｒカラム）からの２ｔ２溶出プロファイルのクロマトグラムを示す。濃い灰色の線は２８０ｎｍでの吸光度であり、薄い灰色の線は溶出緩衝液（０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９）の使用を表す。

【発明を実施するための形態】

【0055】

配列番号１、２または９、および３のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインと、配列番号４、５、および６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインとを含む、ベース樹脂に結合した抗組織因子抗体またはその抗原結合断片を含む、親和性クロマトグラフィー樹脂が本明細書に提供される。

【0056】

本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかを含むキットも本明細書に提供される。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかの使用を含む組織因子含有タンパク質を精製する方法も本明細書に提供される。（ｉ）本明細書に記載の組織因子含有タンパク質を精製する方法のうちのいずれかを使用して組織因子含有タンパク質を精製することと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた溶出液に１つ以上の追加の単位操作を行うことと、を含む、組織因子含有タンパク質を製造する方法も本明細書に提供される。本明細書に記載の方法のうちのいずれかによって製造される組織因子含有タンパク質も本明細書に提供される。本明細書に記載の製造された組織因子含有タンパク質のうちのいずれかを含む医薬組成物も本明細書に提供される。

【0057】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂は、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約２．０ｍｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約２．５ｍｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約３．５ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、約４．０ｍｇ／ｍＬ～約４．５ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、約４．５ｍｇ／ｍＬ～約５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬ、または約５．５ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ）の組織因子含有タンパク質に対する結合能力を有し得る。

【0058】

本明細書で使用される場合、「親和性クロマトグラフィー」とは、抗原と抗体、酵素と基質、受容体とリガンド、またはタンパク質と核酸との間の非常に特異的な相互作用に基づいて溶液または混合物を分離する方法を指す。親和性クロマトグラフィー（例えば、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＬ、または金属キレート親和性クロマトグラフィー）は、細胞培養上清、血清、および血漿などの出発混合物中の標的タンパク質を高収率回収率で、かつ夾雑タンパク質および他の成分を低レベルで特異的に精製するための効果的な方法である。標的タンパク質を含む浄化された液体または混合物が得られた時点で、標的タンパク質の精製のための１つ以上の異なる精製技法（例えば、イオン交換分離、疎水性相互作用分離）の組み合わせとともに親和性クロマトグラフィーを使用することができる。

【0059】

抗体（例えば、モノクローナルまたはポリクローナル）ベースの免疫親和性クロマトグラフィーは、研究、開発、および製造の分野で、特定の抗原または抗原含有タンパク質（例えば、ヒト組織因子含有タンパク質）を精製するための方法／プロセスとして広く使用されている。免疫親和性法では、抗体（例えば、モノクローナル）または抗体混合物（例えば、ポリクローナル）が、タンパク質のカップリングまたは固定化に好適なＣＮＢｒ活性化セファロース、ＮＨＳ－セファロース、および他の関連ビーズ／樹脂などの固体支持材上に共有結合的に固定化（例えば、カップリング）される。固体支持材は、生体特異的リガンドが共有結合している任意の材料であり、親和性クロマトグラフィーに使用される材料の例には、アガロース、セルロース、デキストラン、ポリアクリルアミド、ラテックス、および制御細孔ガラスが挙げられる。有用な支持材は、高い表面積対体積比、リガンドの共有結合のために容易に修飾される化学基、最小限の非特異的結合特性、良好な流動特性、ならびに機械的および化学的安定性などの特性を有することができる。

【0060】

組織因子
ヒト組織因子は、以下の３つのドメイン：（１）２１９アミノ酸Ｎ末端細胞外ドメイン（残基１～２１９）、（２）２２アミノ酸膜貫通ドメイン（残基２２０～２４２）、および（３）２１アミノ酸細胞質Ｃ末端尾部（残基２４２～２６３）（（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ識別子番号：Ｐ１３７２６）を含む２６３アミノ酸膜貫通タンパク質である。細胞質尾部は、Ｓｅｒ２５３およびＳｅｒ２５８に２つのリン酸化部位を含み、Ｃｙｓ２４５に１つのＳ－パルミトイル化部位を含む。細胞質ドメインの欠失または変異が組織因子凝固活性に影響を及ぼすことは見出されなかった。組織因子は、Ｃｙｓ２４５のタンパク質の細胞内ドメイン内に１つのＳ－パルミトイル化部位を有する。Ｃｙｓ２４５は、細胞内ドメインのアミノ酸末端に位置し、膜表面の近くにある。組織因子膜貫通ドメインは、単一膜貫通α－ヘリックスで構成されている。

【0061】

２つのフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインで構成されている組織因子の細胞外ドメインは、６アミノ酸リンカーを介して膜貫通ドメインに連結されている。このリンカーは、組織因子細胞外ドメインをその膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインから分離するために立体配座可動性を提供する。各組織因子フィブロネクチンＩＩＩ型モジュールは、２つの重複βシートで構成されており、上部のシートドメインには３つの逆平行βストランドが含まれており、下部のシートには４つのβストランドが含まれている。βストランドは、ストランドβＡとβＢ、βＣとβＤ、およびβＥとβＦの間のβループによって連結されており、これらのすべての立体配座が２つのモジュール内で保存されている。βストランドを連結する３つの短いα－ヘリックスセグメントが存在する。組織因子の特有の特徴は、フィブロネクチンスーパーファミリーの共通要素ではないストランドβ１０とストランドβ１１との間の１７アミノ酸β－ヘアピンである。Ｎ末端ドメインには、β６Ｆとβ７Ｇとの間に１２アミノ酸ループも含まれており、これは、Ｃ末端ドメインには存在せず、組織因子に特有のものである。かかるフィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン構造は、免疫グロブリン様タンパク質ファミリー折り畳みの特徴であり、多種多様な細胞外タンパク質間で保存されている。

【0062】

チモーゲンＦＶＩＩは、それが組織に結合して活性組織因子－ＦＶＩＩａ複合体を形成すると、タンパク質限定分解によってＦＶＩＩａに迅速に変換される。およそ０．１ｎＭ（血漿ＦＶＩＩの１％）の濃度で酵素として循環するＦＶＩＩａも、組織因子に直接結合することができる。組織因子－ＦＶＩＩａ複合体上の組織因子とＦＶＩＩａとの間のアロステリック相互作用は、ＦＶＩＩａの酵素活性を大幅に増加させ、小さい発色性ペプチジル基質の加水分解速度をおよそ２０～１００倍増加させ、天然高分子基質ＦＩＸおよびＦＸの活性化速度をほぼ１００万倍増加させる。組織因子への結合時のＦＶＩＩａの活性部位のアロステリック活性化と協調して、リン脂質二重層上での組織因子－ＦＶＩＩａ複合体の形成（すなわち、膜表面上のホスファチジル－Ｌ－セリンの曝露時）は、Ｃａ^２＋依存的様式でＦＩＸまたはＦＸの活性化速度をさらに１，０００倍増加させる。遊離ＦＶＩＩａと比較した組織因子－ＦＶＩＩａ－リン脂質複合体によるＦＸ活性化のおよそ１００万倍の全体的な増加は、凝固カスケードの臨界調節点である。

【0063】

ＦＶＩＩは、約５０ｋＤａの単鎖ポリペプチドであり、４０６アミノ酸残基からなり、Ｎ末端γ－カルボキシグルタミン酸リッチ（ＧＬＡ）ドメイン、２つの上皮成長因子様ドメイン（ＥＧＦ１およびＥＦＧ２）、ならびにＣ末端セリンプロテアーゼドメインを有する。ＦＶＩＩは、ＥＧＦ２とプロテアーゼドメインとの間の短いリンカー領域におけるＩｌｅ－^１５４－Ａｒｇ^１５２結合の特異的タンパク質分解切断によってＦＶＩＩａに活性化される。この切断により、軽鎖および重鎖がＣｙｓ^１３５およびＣｙｓ^２６２の単一ジスルフィド結合によって一緒に保持されるようになる。ＦＶＩＩａは、そのＮ末端ＧＬＡドメインを介してＣａ^２＋依存的様式でリン脂質膜に結合する。ＧＬＡドメインのすぐＣ末端側に、芳香族スタックおよび２つのＥＧＦドメインが存在する。芳香族スタックは、ＧＬＡドメインを、単一のＣａ^２＋イオンに結合するＥＧＦ１ドメインに連結する。このＣａ^２＋結合部位の占有により、ＦＶＩＩａアミド分解活性および組織因子会合が増加する。触媒トライアドは、Ｈｉｓ^１９３、Ａｓｐ^２４２、およびＳｅｒ^３４４からなり、ＦＶＩＩａプロテアーゼドメイン内での単一のＣａ^２＋イオンの結合は、その触媒活性に不可欠である。ＦＶＩＩのＦＶＩＩａへのタンパク質分解活性は、Ｉｌｅ^１５３で新たに形成されたアミノ末端を解放して、折り返し、活性化ポケットに挿入されて、Ａｓｐ^３４３のカルボン酸塩と塩橋を形成して、オキシアニオンホールを生成する。この塩橋の形成は、ＦＶＩＩａ活性に不可欠である。しかしながら、オキシアニオンホールの形成は、タンパク質分解活性化時に遊離ＦＶＩＩａでは生じない。結果として、ＦＶＩＩａは、血漿プロテアーゼ阻害剤によってほとんど認識されないチモーゲン様状態で循環し、それがおよそ９０分の半減期で循環することを可能にする。

【0064】

膜表面上でのＦＶＩＩａ活性部位の組織因子媒介性位置付けは、同族基質に対するＦＶＩＩａに重要である。遊離ＦＶＩＩａは、その活性部位が膜表面の約８０Å上に位置付けられた膜に結合すると、安定した拡張構造をとる。ＦＶＩＩａが組織因子に結合すると、ＦＶａ活性部位は、膜に約６Å近づいて再位置付けられる。この調節は、ＦＶＩＩａ触媒トライアドの標的基質切断部位との適切な整列を助け得る。ＧＬＡドメインレスＦＶＩＩａを使用して、活性部位が依然として膜上から同様の距離で位置付けられたことが示されており、組織因子がＦＶＩＩａ－膜相互作用の不在下でさえもＦＶＩＩａ活性部位位置付けを完全に支援することができることを示す。追加のデータは、組織因子細胞外ドメインが何らかの方法で膜表面に繋留されている限り、組織因子が完全なＦＶＩＩａタンパク質分解活性を支援することを示した。しかしながら、ＦＶＩＩａの活性部位を膜表面から８０Å超えて上昇させることにより、組織因子－ＦＶＩＩａ複合体がＦＸを活性化する能力が大幅に低下したが、組織因子－ＦＶＩＩａアミド分解活性は低下しなかった。

【0065】

アラニンスキャニング変異誘発は、ＦＶＩＩａとの相互作用のための組織因子細胞外ドメインにおける特定のアミノ酸側鎖の役割を評価するために使用されている（Ｇｉｂｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（４７）：１４００３－１４０１０，１９９４、Ｓｃｈｕｌｌｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６９（３０）：１９３９９－１９４０３，１９９４）。アラニン置換は、アラニン置換がＦＶＩＩａ結合に対して５～１０倍低い親和性を引き起こす限定された数の残基位置を特定した。これらの残基側鎖の大半が、高分子リガンド相互作用と調和して、結晶構造における溶媒に十分に曝露されることが見出された。ＦＶＩＩａリガンド結合部位は、２つのモジュール間の境界の広範な領域にわたって位置する。Ｃ－モジュールにおいて、突出したＢ－Ｃループ上に位置する残基Ａｒｇ^１３５およびＰｈｅ^１４０は、ＦＶＩＩａとの独立した接触を提供する。Ｌｅｕ^１３３は、指様の構造の基部に位置し、２つのモジュール間の隙間にパッキングされている。これにより、Ｌｙｓ^２０、Ｔｈｒ^６０、Ａｓｐ^５８、およびＩｌｅ^２２からなる重要な結合残基の主要なクラスターに連続性が提供される。Ｔｈｒ^６０は、部分的にのみ溶媒に曝露されており、リガンドと有意に接触するのではなく、局所的な構造的役割を果たし得る。結合部位は、Ｇｌｕ^２４およびＧｌｎ^１１０、ならびに潜在的により遠位の残基Ｖａｌ^２０７を含むモジュール間角度の凹面側に伸びている。結合領域は、Ａｓｐ５８から、Ｌｙｓ^４８、Ｌｙｓ^４６、Ｇｌｎ^３７、Ａｓｐ^４４、およびＴｒｐ^４５によって形成された凸面領域に伸びている。Ｔｒｐ^４５およびＡｓｐ^４４は、ＦＶＩＩａと独立して相互作用せず、Ｔｒｐ^４５位での変異効果が、隣接するＡｓｐ^４４およびＧｌｎ^３７側鎖の局所的パッキングのためのこの側鎖の構造的重要性を反映し得ることを示す。相互作用領域は、Ｎ－モジュール内に疎水性クラスターの一部を形成する２つの表面露出芳香族残基Ｐｈｅ^７６およびＴｙｒ^７８をさらに含む。

【0066】

組織因子－ＦＶＩＩａの既知の生理学的基質は、ＦＶＩＩ、ＦＩＸ、およびＦＸ、ならびにある特定のプロテイナーゼ活性化受容体である。変異分析により、変異すると、小さいペプチジル基質に対する完全なＦＶＩＩａアミド分解活性を支持するが、高分子基質（すなわち、ＦＶＩＩ、ＦＩＸ、およびＦＸ）の活性化を支持する能力を欠くいくつかの残基が特定されている（Ｒｕｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６７（３１）：２２２０６－２２２１０，１９９２、Ｒｕｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６７（９）：６３７５－６３８１，１９９２、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１（３６）：２１７５２－２１７５７，１９９６、Ｋｉｒｃｈｈｏｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３９（２５）：７３８０－７３８７，２０００）。残基１５９～１６５の組織因子ループ領域、およびこの可動性ループ内のまたはそれに隣接する残基が、組織因子－ＦＶＩＩａ複合体のタンパク質分解活性に不可欠であることが示されている。これは、ＦＶＩＩａ活性部位からかなり離れた組織因子の提案された基質結合エキソサイト領域を定義する。グリシン残基をわずかによりかさばったアラニン残基で置換することにより、組織因子－ＦＶＩＩａのタンパク質分解活性が著しく損なわれる。これは、グリシンによってもたらされる可動性が組織因子高分子基質認識のための残基１５９～１６５のループに不可欠であることを示唆する。

【0067】

残基Ｌｙｓ^１６５およびＬｙｓ^１６６が基質認識および結合に重要であることも実証されている。これらの残基のいずれかをアラニンに変異させることにより、組織因子補因子機能が大幅に低下する。Ｌｙｓ^１６５およびＬｙｓ^１６６は互いに外方に向いており、Ｌｙｓ^１６５は、大半の組織因子－ＦＶＩＩａ構造内でＦＶＩＩａの方を指し、Ｌｙｓ^１６６は、結晶構造内の基質結合エキソサイト領域を指している。ＦＶＩＩａのＬｙｓ^１６５とＦＶＩＩａのＧｌａ^３５との間の推定塩橋形成は、組織因子のＦＶＩＩａのＧＬＡドメインとの相互作用が基質認識を調節するという概念を支持するであろう。これらの結果は、組織因子外部ドメインのＣ末端部分が、ＦＩＸおよびＦＸのＧＬＡドメイン、隣接する可能性のあるＥＧＦ１ドメインと直接相互作用し、ＦＶＩＩａ ＧＬＡドメインの存在がこれらの相互作用を直接または間接的のいずれかで調節し得ることを示唆する。

【0068】

抗組織因子抗体および抗原結合抗体断片
いくつかの例では、抗組織因子抗体は、ヒト化または完全ヒト抗組織因子抗体である（例えば、米国特許第７，９６８，０９４号および米国特許第８，００７，７９５号に記載の抗組織因子抗体を参照のこと）。

【0069】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、以下の一連のＣＤＲ配列：ＤＹＮＶＹ（配列番号１）を含むＣＤＲ１、ＹＩＤＰＹＮＧＩＴＩＹＤＱＮＦＫＧ（配列番号２）を含むＣＤＲ２、およびＤＶＴＴＡＬＤＦ（配列番号３）を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含み得る。

【0070】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、以下の一連のＣＤＲ配列：ＤＹＮＶＹ（配列番号１）を含むＣＤＲ１、ＹＩＤＰＹＮＧＩＴＩＹＤＱＮＬＫＧ（配列番号９）を含むＣＤＲ２、およびＤＶＴＴＡＬＤＦ（配列番号３）を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変ドメインを含み得る。
例示的な重鎖可変ドメイン（配列番号７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＧＥＶＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＮＶＹＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＤＰＹＮＧＩＴＩＹＤＱＮＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＤＶＴＴＡＬＤＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳ
例示的な重鎖（配列番号１２７）
ＱＩＱＬＶＱＳＧＧＥＶＫＫＰＧＡＳＶＲＶＳＣＫＡＳＧＹＳＦＴＤＹＮＶＹＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＩＧＹＩＤＰＹＮＧＩＴＩＹＤＱＮＦＫＧＫＡＴＬＴＶＤＫＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＤＶＴＴＡＬＤＦＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＥＦＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
例示的な重鎖をコードするｃＤＮＡ（配列番号１２８）
ＣＡＧＡＴＣＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＡＧＧＧＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＣＡＣＣＧＡＣＴＡＣＡＡＣＧＴＧＴＡＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＡＧＣＣＣＣＧＧＣＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＴＡＣＡＴＣＧＡＣＣＣＣＴＡＣＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＣＣＡＴＣＴＡＣＧＡＣＣＡＧＡＡＣＴＴＣＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＴＧＡＧＧＡＧＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＴＣＴＧＣＧＣＣＡＧＧＧＡＣＧＴＧＡＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＧＧＡＣＴＴＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＧＡＧＴＴＣＧＣＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＧＧＣＣＣＣＡＧＣＧＴＧＴＴＣＣＣＣＣＴＧＧＣＣＣＣＣＡＧＣＡＧＣＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＡＣＴＴＣＣＣＣＧＡＧＣＣＣＧＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＴＧＧＡＡＣＡＧＣＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＡＣＡＣＣＴＴＣＣＣＣＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＡＧＡＧＣＡＧＣＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＧＧＣＡＣＣＣＡＧＡＣＣＴＡＣＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＣＣＡＣＡＡＧＣＣＣＡＧＣＡＡＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＡＧＧＴＧＧＡＧＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＧＡＣＡＡＧＡＣＣＣＡＣＡＣＣＴＧＣＣＣＣＣＣＣＴＧＣＣＣＣＧＣＣＣＣＣＧＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＣＧＧＣＣＣＣＡＧＣＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＣＣＣＣＣＣＡＡＧＣＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＣＴＧＡＴＧＡＴＣＡＧＣＡＧＧＡＣＣＣＣＣＧＡＧＧＴＧＡＣＣＴＧＣＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＣＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＧＧＡＧＧＴＧＣＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＣＣＡＡＧＣＣＣＡＧＧＧＡＧＧＡＧＣＡＧＴＡＣＡＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＧＧＴＧＧＴＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＣＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＣＡＡＧＧＡＧＴＡＣＡＡＧＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＧＣＡＡＣＡＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＧＣＣＣＣＣＡＴＣＧＡＧＡＡＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＡＧＧＣＣＡＡＧＧＧＣＣＡＧＣＣＣＡＧＧＧＡＧＣＣＣＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＡＡＧＡＡＣＣＡＧＧＴＧＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＧＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＧＡＧＣＡＡＣＧＧＣＣＡＧＣＣＣＧＡＧＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＣＣＣＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＧＧＣＡＧＣＴＴＣＴＴＣＣＴＧＴＡＣＡＧＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＣＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＣＡＡＣＧＴＧＴＴＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＧＴＧＡＴＧＣＡＣＧＡＧＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＡＣＣＡＣＴＡＣＡＣＣＣＡＧＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＴＧＡＧＣＣＣＣＧＧＣＡＡＧＴＧＡ

【0071】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、配列番号７と少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７２％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７８％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一）の配列を含む重鎖可変ドメインを含み得る。

【0072】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、配列番号１２７と少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７２％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７８％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一）の配列を含む重鎖可変ドメインを含み得る。

【0073】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、以下の一連のＣＤＲ配列：ＬＡＳＱＴＩＤＴＷＬＡ（配列番号４）を含むＣＤＲ１、ＡＡＴＮＬＡＤ（配列番号５）を含むＣＤＲ２、およびＱＱＶＹＳＳＰＦＴ（配列番号６）を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変ドメインを含み得る。
例示的な軽鎖可変ドメイン（配列番号８）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＤＴＷＬＡＷＹＬＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＮＬＡＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＳＦＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＶＹＳＳＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫ
例示的な軽鎖（配列番号１２９）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＡＳＬＳＡＳＶＧＲＶＴＩＴＣＬＡＳＱＴＩＤＴＷＬＡＷＬＱＫＰＧＫＳＰＱＬＬＩＹＡＡＴＮＬＤＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＳＦＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＶＹＳＳＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
例示的な軽鎖をコードするｃＤＮＡ（配列番号１３０）
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＣＧＣＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＧＣＧＡＣＡＧＧＧＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＣＴＧＣＣＴＧＧＣＣＡＧＣＣＡＧＡＣＣＡＴＣＧＡＣＡＣＣＴＧＧＣＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＡＡＧＡＧＣＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＡＴＣＴＡＣＧＣＣＧＣＣＡＣＣＡＡＣＣＴＧＧＣＣＧＡＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＡＧＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＡＣＴＴＣＡＧＣＴＴＣＡＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＣＧＡＧＧＡＣＴＴＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＣＡＧＣＡＧＧＴＧＴＡＣＴＡＧＣＡＧＣＣＣＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＧＧＡＣＣＧＴＧＧＣＣＧＣＣＣＣＣＡＧＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＴＴＣＣＣＣＣＣＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＧＣＧＧＣＡＣＣＧＣＣＡＧＣＧＴＧＧＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＡＣＴＴＣＴＡＣＣＣＣＡＧＧＧＡＧＧＣＣＡＡＧＧＴＧＣＡＧＴＧＧＡＡＧＧＴＧＧＡＣＡＡＣＧＣＣＣＴＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＧＡＧＡＧＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＣＡＧＧＡＣＡＧＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＡＣＣＴＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＣＣＣＴＧＡＣＣＣＴＧＡＧＣＡＡＧＧＣＣＧＡＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＣＡＣＡＡＧＧＴＧＴＡＣＧＣＣＴＧＣＧＡＧＧＴＧＡＣＣＣＡＣＣＡＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＣＣＣＧＴＧＡＣＣＡＡＧＡＧＣＴＴＣＡＡＣＡＧＧＧＧＣＧＡＧＴＧＣＴＧＡ

【0074】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、配列番号８と少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７２％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７８％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一）の配列を含む軽鎖可変ドメインを含み得る。

【0075】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、配列番号１２９と少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７２％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７８％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一）の配列を含む軽鎖可変ドメインを含み得る。

【0076】

抗組織因子抗体の非限定的な例には、配列番号７と少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７２％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７８％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一）の配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号８と少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７２％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７８％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一）の配列を含む軽鎖可変ドメインが挙げられ得る。

【0077】

抗組織因子抗体の非限定的な例には、配列番号１２７と少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７２％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７８％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一）の配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号１２９と少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７２％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７８％、少なくとも８０％、少なくとも８２％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８８％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一）の配列を含む軽鎖可変ドメインが挙げられ得る。

【0078】

本明細書に記載の抗組織因子抗体のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、約０．１ｎＭ～約１μＭ（例えば、約０．１ｎＭ～約８００ｎＭ、約０．１ｎＭ～約７５０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約７００ｎＭ、約０．１ｎＭ～約６５０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約６００ｎＭ、約０．１ｎＭ～約５５０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約５００ｎＭ、約０．１ｎＭ～約４５０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約４００ｎＭ、約０．１ｎＭ～約３５０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約３００、約０．１ｎＭ～約２５０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２００ｎＭ、約０．１ｎＭ～約１５０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約１００ｎＭ、約０．１ｎＭ～約８０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約６０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約５０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約４０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２５ｎｍ、約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約１５ｎＭ、約０．１ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．１ｎＭ～約８ｎＭ、約０．１ｎＭ～約６ｎＭ、約０．１ｎＭ～約５ｎＭ、約０．１ｎＭ～約４ｎＭ、約０．１ｎＭ～約３ｎＭ、約０．１ｎＭ～約２ｎＭ、約０．１ｎＭ～約１ｎＭ、約０．１ｎＭ～約０．８ｎＭ、約０．１ｎＭ～約０．６ｎＭ、約０．１ｎＭ～約０．４ｎＭ、約０．１ｎＭ～約０．２ｎＭ、約０．２ｎＭ～約１μＭ、約０．２ｎＭ～約８００ｎＭ、約０．２ｎＭ～約７５０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約７００ｎＭ、約０．２ｎＭ～約６５０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約６００ｎＭ、約０．２ｎＭ～約５５０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約５００ｎＭ、約０．２ｎＭ～約４５０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約４００ｎＭ、約０．２ｎＭ～約３５０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約３００、約０．２ｎＭ～約２５０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約２００ｎＭ、約０．２ｎＭ～約１５０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約１００ｎＭ、約０．２ｎＭ～約８０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約６０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約５０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約４０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約２５ｎｍ、約０．２ｎＭ～約２０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約１５ｎＭ、約０．２ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．２ｎＭ～約８ｎＭ、約０．２ｎＭ～約６ｎＭ、約０．２ｎＭ～約５ｎＭ、約０．２ｎＭ～約４ｎＭ、約０．２ｎＭ～約３ｎＭ、約０．２ｎＭ～約２ｎＭ、約０．２ｎＭ～約１ｎＭ、約０．２ｎＭ～約０．８ｎＭ、約０．２ｎＭ～約０．６ｎＭ、約０．２ｎＭ～約０．４ｎＭ、約０．２ｎＭ～約０．２ｎＭ、約０．４ｎＭ～約１μＭ、約０．４ｎＭ～約８００ｎＭ、約０．４ｎＭ～約７５０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約７００ｎＭ、約０．４ｎＭ～約６５０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約６００ｎＭ、約０．４ｎＭ～約５５０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約５００ｎＭ、約０．４ｎＭ～約４５０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約４００ｎＭ、約０．４ｎＭ～約３５０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約３００、約０．４ｎＭ～約２５０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約２００ｎＭ、約０．４ｎＭ～約１５０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約１００ｎＭ、約０．４ｎＭ～約８０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約６０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約５０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約４０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約２５ｎｍ、約０．４ｎＭ～約２０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約１５ｎＭ、約０．４ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．４ｎＭ～約８ｎＭ、約０．４ｎＭ～約６ｎＭ、約０．４ｎＭ～約５ｎＭ、約０．４ｎＭ～約４ｎＭ、約０．４ｎＭ～約３ｎＭ、約０．４ｎＭ～約２ｎＭ、約０．４ｎＭ～約１ｎＭ、約０．４ｎＭ～約０．８ｎＭ、約０．４ｎＭ～約０．６ｎＭ、約０．５ｎＭ～約１μＭ、約０．５ｎＭ～約８００ｎＭ、約０．５ｎＭ～約７５０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約７００ｎＭ、約０．５ｎＭ～約６５０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約６００ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５５０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５００ｎＭ、約０．５ｎＭ～約４５０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約４００ｎＭ、約０．５ｎＭ～約３５０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約３００、約０．５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約２００ｎＭ、約０．５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約１００ｎＭ、約０．５ｎＭ～約８０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約６０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約４０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約２５ｎｍ、約０．５ｎＭ～約２０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約１５ｎＭ、約０．５ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．５ｎＭ～約８ｎＭ、約０．５ｎＭ～約６ｎＭ、約０．５ｎＭ～約５ｎＭ、約０．５ｎＭ～約４ｎＭ、約０．５ｎＭ～約３ｎＭ、約０．５ｎＭ～約２ｎＭ、約０．５ｎＭ～約１ｎＭ、約０．５ｎＭ～約０．８ｎＭ、約０．５ｎＭ～約０．６ｎＭ、約０．６ｎＭ～約１μＭ、約０．６ｎＭ～約８００ｎＭ、約０．６ｎＭ～約７５０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約７００ｎＭ、約０．６ｎＭ～約６５０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約６００ｎＭ、約０．６ｎＭ～約５５０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約５００ｎＭ、約０．６ｎＭ～約４５０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約４００ｎＭ、約０．６ｎＭ～約３５０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約３００、約０．６ｎＭ～約２５０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約２００ｎＭ、約０．６ｎＭ～約１５０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約１００ｎＭ、約０．６ｎＭ～約８０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約６０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約５０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約４０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約２５ｎｍ、約０．６ｎＭ～約２０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約１５ｎＭ、約０．６ｎＭ～約１０ｎＭ、約０．６ｎＭ～約８ｎＭ、約０．６ｎＭ～約６ｎＭ、約０．６ｎＭ～約５ｎＭ、約０．６ｎＭ～約４ｎＭ、約０．６ｎＭ～約３ｎＭ、約０．６ｎＭ～約２ｎＭ、約０．６ｎＭ～約１ｎＭ、約０．６ｎＭ～約０．８ｎＭ、約１ｎＭ～約１μＭ、約１ｎＭ～約８００ｎＭ、約１ｎＭ～約７５０ｎＭ、約１ｎＭ～約７００ｎＭ、約１ｎＭ～約６５０ｎＭ、約１ｎＭ～約６００ｎＭ、約１ｎＭ～約５５０ｎＭ、約１ｎＭ～約５００ｎＭ、約１ｎＭ～約４５０ｎＭ、約１ｎＭ～約４００ｎＭ、約１ｎＭ～約３５０ｎＭ、約１ｎＭ～約３００、約１ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１ｎＭ～約２００ｎＭ、約１ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１ｎＭ～約１００ｎＭ、約１ｎＭ～約８０ｎＭ、約１ｎＭ～約６０ｎＭ、約１ｎＭ～約５０ｎＭ、約１ｎＭ～約４０ｎＭ、約１ｎＭ～約２５ｎｍ、約１ｎＭ～約２０ｎＭ、約１ｎＭ～約１５ｎＭ、約１ｎＭ～約１０ｎＭ、約１ｎＭ～約８ｎＭ、約１ｎＭ～約６ｎＭ、約１ｎＭ～約５ｎＭ、約１ｎＭ～約４ｎＭ、約１ｎＭ～約３ｎＭ、約１ｎＭ～約２ｎＭ、約２ｎＭ～約１μＭ、約２ｎＭ～約８００ｎＭ、約２ｎＭ～約７５０ｎＭ、約２ｎＭ～約７００ｎＭ、約２ｎＭ～約６５０ｎＭ、約２ｎＭ～約６００ｎＭ、約２ｎＭ～約５５０ｎＭ、約２ｎＭ～約５００ｎＭ、約２ｎＭ～約４５０ｎＭ、約２ｎＭ～約４００ｎＭ、約２ｎＭ～約３５０ｎＭ、約２ｎＭ～約３００、約２ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２ｎＭ～約２００ｎＭ、約２ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２ｎＭ～約１００ｎＭ、約２ｎＭ～約８０ｎＭ、約２ｎＭ～約６０ｎＭ、約２ｎＭ～約５０ｎＭ、約２ｎＭ～約４０ｎＭ、約２ｎＭ～約２５ｎｍ、約２ｎＭ～約２０ｎＭ、約２ｎＭ～約１５ｎＭ、約２ｎＭ～約１０ｎＭ、約２ｎＭ～約８ｎＭ、約２ｎＭ～約６ｎＭ、約２ｎＭ～約５ｎＭ、約２ｎＭ～約４ｎＭ、約２ｎＭ～約３ｎＭ、約５ｎＭ～約１μＭ、約５ｎＭ～約８００ｎＭ、約５ｎＭ～約７５０ｎＭ、約５ｎＭ～約７００ｎＭ、約５ｎＭ～約６５０ｎＭ、約５ｎＭ～約６００ｎＭ、約５ｎＭ～約５５０ｎＭ、約５ｎＭ～約５００ｎＭ、約５ｎＭ～約４５０ｎＭ、約５ｎＭ～約４００ｎＭ、約５ｎＭ～約３５０ｎＭ、約５ｎＭ～約３００、約５ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５ｎＭ～約２００ｎＭ、約５ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５ｎＭ～約１００ｎＭ、約５ｎＭ～約８０ｎＭ、約５ｎＭ～約６０ｎＭ、約５ｎＭ～約５０ｎＭ、約５ｎＭ～約４０ｎＭ、約５ｎＭ～約２５ｎｍ、約５ｎＭ～約２０ｎＭ、約５ｎＭ～約１５ｎＭ、約５ｎＭ～約１０ｎＭ、約５ｎＭ～約８ｎＭ、約５ｎＭ～約６ｎＭ、約１０ｎＭ～約１μＭ、約１０ｎＭ～約８００ｎＭ、約１０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約７００ｎＭ、約１０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６００ｎＭ、約１０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５００ｎＭ、約１０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４００ｎＭ、約１０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約３００、約１０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２００ｎＭ、約１０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１００ｎＭ、約１０ｎＭ～約８０ｎＭ、約１０ｎＭ～約６０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約１０ｎＭ～約４０ｎＭ、約１０ｎＭ～約２５ｎｍ、約１０ｎＭ～約２０ｎＭ、約１０ｎＭ～約１５ｎＭ、約２０ｎＭ～約１μＭ、約２０ｎＭ～約８００ｎＭ、約２０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約７００ｎＭ、約２０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６００ｎＭ、約２０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４００ｎＭ、約２０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約３００、約２０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約１００ｎＭ、約２０ｎＭ～約８０ｎＭ、約２０ｎＭ～約６０ｎＭ、約２０ｎＭ～約５０ｎＭ、約２０ｎＭ～約４０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１μＭ、約５０ｎＭ～約８００ｎＭ、約５０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約７００ｎＭ、約５０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約６００ｎＭ、約５０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約５０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約５０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約３００、約５０ｎＭ～約２５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約５０ｎＭ～約１５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約５０ｎＭ～約８０ｎＭ、約１００ｎＭ～約１μＭ、約１００ｎＭ～約８００ｎＭ、約１００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約７００ｎＭ、約１００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約６００ｎＭ、約１００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約５００ｎＭ、約１００ｎＭ～約４５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約４００ｎＭ、約１００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約３００、約１００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約１００ｎＭ～約２００ｎＭ、約１００ｎＭ～約１５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約１μＭ、約２５０ｎＭ～約８００ｎＭ、約２５０ｎＭ～約７５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約７００ｎＭ、約２５０ｎＭ～約６５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約６００ｎＭ、約２５０ｎＭ～約５５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約５００ｎＭ、約２５０ｎＭ～約４５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００、約４００ｎＭ～約１μＭ、約４００ｎＭ～約８００ｎＭ、約４００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約７００ｎＭ、約４００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約６００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約４００ｎＭ～約４５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約１μＭ、約５００ｎＭ～約８００ｎＭ、約５００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約７００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約５００ｎＭ～約５５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約１μＭ、約６００ｎＭ～約８００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７５０ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約６００ｎＭ～約６５０ｎＭ、約７５０ｎＭ～約１μＭ、約７５０ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約１μＭ、または約９５０ｎＭ～約１μＭ）の結合定数（Ｋ_Ｄ）で組織因子に結合する。

【0079】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）（例えば、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２、ヒトＩｇＧ３、およびヒトＩｇＧ４）、ＩｇＡ（例えば、ヒトＩｇＡ）、ＩｇＥ（例えば、ヒトＩｇＥ）、またはＩｇＭ（例えば、ヒトＩｇＭ）であり得る。

【0080】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、ヒトまたはヒト化ＩｇＧ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、ヒトまたはヒト化ＩｇＧ４抗体である。

【0081】

いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含み得る。いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体は、配列番号１０２または配列番号１０３と少なくとも７０％同一（例えば、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一）の配列を含む重鎖定常ドメインを含み得る。
重鎖定常領域（配列番号１０２）
ＥＦＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
重鎖定常領域（配列番号１０３）
ＥＦＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＳＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ

【0082】

親和性クロマトグラフィー樹脂
配列番号１、２または９、および３のＣＤＲを含む重鎖可変ドメインと、配列番号４、５、および６のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインとを含む、ベース樹脂に結合した抗組織因子抗体またはその抗原結合断片を含む、親和性クロマトグラフィー樹脂が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号７と少なくとも９０％同一の配列を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号８と少なくとも９０％同一の配列を含む。いくつかの実施形態では、重鎖可変ドメインは、配列番号７を含み、軽鎖可変ドメインは、配列番号８を含む。

【0083】

いくつかの実施形態では、ベース樹脂は、セファロースである。いくつかの実施形態では、ベース樹脂は、カプトまたはアガロースである。いくつかの実施形態では、ベース樹脂（またはマトリックスもしくは固定相）は、セルロース、アガロース、もしくはキトサンを含むが、これらに限定されない天然ポリマー、アクリロミドおよびビニルコポリマー、アクリルポリマーもしくはポリメタクリレート、ポリ（スチレン－ジビニル－ベンゼン）コポリマーを含むが、これらに限定されない合成ポリマー、またはヒドロキシアパタイト、シリカ、ガラス、もしくはジルコニアを含むが、これらに限定されない無機材料である。いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片は、ベース樹脂に非共有結合している。いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片は、ベース樹脂に共有結合している。いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片は、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片のシステインとベース樹脂上の化学基との間のジスルフィド結合の形成によりベース樹脂に共有結合している。いくつかの実施形態では、抗組織因子抗体またはその抗原結合断片は、抗組織因子抗体または抗原結合ドメインの遊離アミンとベース樹脂上の化学基との間の共有結合の形成によりベース樹脂に共有結合している。いくつかの実施形態では、ベース樹脂は、ＣＮＢｒ活性化またはＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）活性化固体支持材である。いくつかの実施形態では、共有結合は、以下の式Ｉで表され、

式中、Ｒが抗組織因子抗体またはその抗原結合断片を表す。

【0084】

いくつかの実施形態では、ＮＨＳ活性化セファロースは、一級アミノ基を含むリガンド（多くの場合、抗原または抗体）の共有結合的カップリング（最も一般的な結合形態）のために設計されている。いくつかの実施形態では、ＮＨＳ活性化セファロースのマトリックスは、エピクロロヒドリンによって結合され、かつＮ－ヒドロキシスクシンイミドによって活性化される１０原子スペーサーアーム（６－アミノヘキサン酸）を有する高度に架橋されたアガロースビーズに基づく（図７）。いくつかの実施形態では、ＮＨＳ活性化セファロース４ファストフローのマトリックスは、１４原子スペーサーアームを有する高度に架橋されたアガロースビーズに基づく。いくつかの実施形態では、ＮＨＳ活性化セファロース（標的タンパク質の結合能力を低下させる可能性がある）へのタンパク質の非特異的吸着は、ベースマトリックスが優れた親水性を有するため、無視できる。いくつかの実施形態では、マトリックスは、厳密な洗浄手順（カップリングされたリガンドのｐＨ安定性に従う）を可能にするために高ｐＨで安定している。いくつかの実施形態では、タンパク質などのアミノ基を含むリガンドは、エステル結合での求核攻撃によって迅速かつ自発的にカップリングして、非常に安定したアミド結合をもたらす（図８）。いくつかの実施形態では、アミド結合は、ｐＨ１３．０まで安定しており、ＮＨＳ活性化セファロースを高ｐＨ条件を必要とする用途に好適なものにする。

【0085】

いくつかの実施形態では、ＣＮＢｒ活性化セファロースは、中間スペーサーアームを有しない、臭化シアン法によって抗体または－ＮＨ_２基を含む他の巨大タンパク質をセファロース培地にカップリングするための予め活性化された樹脂である。いくつかの実施形態では、ＣＮＢｒ活性化セファロースは、抗体または－ＮＨ２基を含む他の巨大タンパク質を、それらをＣＮＢｒ活性化セファロースのマトリックスにカップリングすることによって固定化するために使用される。いくつかの実施形態では、ＣＮＢｒ活性化セファロース４ファストフローは、セファロース４ファストフローを臭化シアン（ＣＮＢｒ）と反応させることによって生成される、ビーズ形成され、高度に架橋され、かつ予め活性化されたマトリックスである。いくつかの実施形態では、ＣＮＢｒ活性化セファロース４ファストフローは、リガンドとして固定化されたモノクローナル抗体との抗原抗体反応に基づく。

【0086】

いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれか１つの親和性クロマトグラフィー樹脂を含む。

【0087】

抗体（例えば、モノクローナルまたはポリクローナル）ベースの免疫親和性クロマトグラフィーは、ベース樹脂に結合した抗体または抗原結合断片を含む親和性クロマトグラフィー樹脂を使用して、特定の抗原または抗原含有タンパク質（例えば、ヒト組織因子含有タンパク質）を精製するために広く使用されている方法／プロセスである。免疫親和性法では、抗体（例えば、モノクローナル）または抗体混合物（例えば、ポリクローナル）が、タンパク質のカップリングまたは固定化に好適なＣＮＢｒ活性化セファロース、ＮＨＳ－セファロース、および他の関連ビーズ／樹脂などの固体支持材（例えば、ベース樹脂）上に共有結合的に固定化（例えば、カップリング）される。いくつかの実施形態では、ベース樹脂は、生体特異的リガンドが共有結合している任意の材料である。いくつかの実施形態では、ベース樹脂は、生体特異的リガンドが非共有結合している任意の材料である。いくつかの実施形態では、親和性クロマトグラフィーに使用されるベース樹脂の例には、アガロース、カプト、セルロース、セラミック、デキストラン、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、シリカ、ラテックス、制御細孔ガラス、および合成／有機ポリマーが挙げられる。有用なベース樹脂は、高い表面積対体積比、リガンドの共有結合のために容易に修飾される化学基、最小限の非特異的結合特性、良好な流動特性、ならびに機械的および化学的安定性などの特性を有することができる。

【0088】

いくつかの実施形態では、ベース樹脂は、スルフヒドリルカップリング樹脂であり、抗体またはその抗原結合断片がベース樹脂上の遊離スルフヒドリルおよびヨードアセチル基を介してベース樹脂に共有結合している。いくつかの実施形態では、ベース樹脂は、アミンカップリング樹脂であり、アミンカップリング樹脂は、一級アミンと反応してシッフ塩基を形成し、その後、好適な還元剤（例えば、シアノボロ水素化ナトリウムナトリウム）で還元されて、抗体またはその抗原結合断片とベース樹脂との間に共有結合を形成する反応性アルデヒド基を有する。いくつかの実施形態では、ベース樹脂は、ＮＨＳ活性化樹脂であり、抗体または抗原結合断片が共有結合を形成する反応性ＮＨＳ基および一級アミンを介して樹脂に結合する。いくつかの実施形態では、ベース樹脂は、固定化プロテインＡ、固定化プロテインＢ、または固定化プロテインＡ／Ｇであり、ベース樹脂が抗体またはその抗原結合断片の定常ドメインに結合し、最適結合のために抗原結合ドメインがベース樹脂から外方に向くことを確実にする。

【0089】

いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーカラムは、親和性クロマトグラフィーに使用され、クロマトグラフィーカラムは、ＣＮＢｒ活性化セファロース、ＮＨＳ－セファロース、アガロース、カプト、セルロース、セラミック、デキストラン、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、シリカ、ラテックス、制御細孔ガラス、および合成／有機ポリマーからなる群から選択される親和性クロマトグラフィー樹脂を含む。

【0090】

組織因子含有タンパク質を精製する方法
本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかの使用を含む組織因子含有タンパク質を精製する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、組織因子含有タンパク質を含む液体を親和性クロマトグラフィー樹脂にロードすることと、１種以上の洗浄緩衝液を使用して親和性クロマトグラフィー樹脂を洗浄することと、溶出緩衝液を使用して組織因子含有タンパク質を溶出させることと、を含む。いくつかの実施形態では、組織因子含有タンパク質を含む液体は、浄化された液体培養培地である。いくつかの実施形態では、組織因子含有タンパク質を含む液体は、細胞溶解物を含む。

【0091】

いくつかの実施形態では、１種以上の洗浄緩衝液は、（ｉ）リン酸緩衝生理食塩水を含む第１の洗浄緩衝液、および（ｉｉ）約０．０１Ｍ～約０．２Ｍクエン酸塩を含み、約４．５～約５．５のｐＨを有する、第２の洗浄緩衝液である。いくつかの実施形態では、第１の洗浄緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水であり、第２の洗浄緩衝液は、０．１Ｍクエン酸塩、ｐＨ５．０である。いくつかの実施形態では、溶出緩衝液は、０．０１Ｍ～約０．２Ｍ酢酸塩を含み、約２．５～約３．５のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、溶出緩衝液は、０．１Ｍ酢酸塩を含み、約２．９のｐＨを有する。

【0092】

いくつかの実施形態では、第２の洗浄緩衝液は、約０．０１Ｍ～約０．２Ｍ（例えば、約０．０１Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０５Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０４Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０３Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０２Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０５Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０４Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０３Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．０５Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．０４Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．０５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１Ｍ～約０．２Ｍ、約０．１Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．１Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．１Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．１Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．１２Ｍ～約０．２Ｍ、約０．１２Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．１２Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．１２Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．１４Ｍ～約０．２Ｍ、約０．１４Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．１４Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．１６Ｍ～約０．２Ｍ、約０．１６Ｍ～約０．１８Ｍ、または約０．１８Ｍ～約０．２Ｍ）のクエン酸を含む。

【0093】

いくつかの実施形態では、第２の洗浄緩衝液は、約４．５～約５．５（例えば、約４．５～約５．４、約４．５～約５．３、約４．５～約５．２、約４．５～約５．１、約４．５～約５．０、約４．５～約４．９、約４．５～約４．８、約４．５～約４．７、約４．５～約４．６、約４．６～約５．５、約４．６～約５．４、約４．６～約５．３、約４．６～約５．２、約４．６～約５．１、約４．６～約５．０、約４．６～約４．９、約４．６～約４．８、約４．６～約４．７、約４．７～約５．５、約４．７～約５．４、約４．７～約５．３、約４．７～約５．２、約４．７～約５．１、約４．７～約５．０、約４．７～約４．９、約４．７～約４．８、約４．８～約５．５、約４．８～約５．４、約４．８～約５．３、約４．８～約５．２、約４．８～約５．１、約４．８～約５．０、約４．８～約４．９、約４．９～約５．５、約４．９～約５．４、約４．９～約５．３、約４．９～約５．２、約４．９～約５．１、約４．９～約５．０、約５．０～約５．５、約５．０～約５．４、約５．０～約５．３、約５．０～約５．２、約５．０～約５．１、約５．１～約５．５、約５．１～約５．４、約５．１～約５．３、約５．１～約５．２、約５．２～約５．５、約５．２～約５．４、約５．２～約５．３、約５．３～約５．５、約５．３～約５．４、または約５．４～約５．５）のｐＨを有する。

【0094】

いくつかの実施形態では、溶出緩衝液は、約０．０１Ｍ～約０．２Ｍ（例えば、約０．０１Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０５Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０４Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０３Ｍ、約０．０１Ｍ～約０．０２Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０５Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０４Ｍ、約０．０２Ｍ～約０．０３Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．０５Ｍ、約０．０３Ｍ～約０．０４Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０４Ｍ～約０．０５Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０５Ｍ～約０．０６Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．１Ｍ、約０．０６Ｍ～約０．０８Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．２Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．０８Ｍ～約０．１Ｍ、約０．１Ｍ～約０．２Ｍ、約０．１Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．１Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．１Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．１Ｍ～約０．１２Ｍ、約０．１２Ｍ～約０．２Ｍ、約０．１２Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．１２Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．１２Ｍ～約０．１４Ｍ、約０．１４Ｍ～約０．２Ｍ、約０．１４Ｍ～約０．１８Ｍ、約０．１４Ｍ～約０．１６Ｍ、約０．１６Ｍ～約０．２Ｍ、約０．１６Ｍ～約０．１８Ｍ、または約０．１８Ｍ～約０．２Ｍ）の酢酸を含む。

【0095】

いくつかの実施形態では、溶出緩衝液は、約２．５～約３．５（例えば、約２．５～約３．４、約２．５～約３．３、約２．５～約３．２、約２．５～約３．１、約２．５～約３．０、約２．５～約２．９、約２．５～約２．８、約２．５～約２．７、約２．５～約２．６、約２．６～約３．５、約２．６～約３．４、約２．６～約３．３、約２．６～約３．２、約２．６～約３．１、約２．６～約３．０、約２．６～約２．９、約２．６～約２．８、約２．６～約２．７、約２．７～約３．５、約２．７～約３．４、約２．７～約３．３、約２．７～約３．２、約２．７～約３．１、約２．７～約３．０、約２．７～約２．９、約２．７～約２．８、約２．８～約３．５、約２．８～約３．４、約２．８～約３．３、約２．８～約３．２、約２．８～約３．１、約２．８～約３．０、約２．８～約２．９、約２．９～約３．５、約２．９～約３．４、約２．９～約３．３、約２．９～約３．２、約２．９～約３．１、約２．９～約３．０、約３．０～約３．５、約３．０～約３．４、約３．０～約３．３、約３．０～約３．２、約３．０～約３．１、約３．１～約３．５、約３．１～約３．４、約３．１～約３．３、約３．１～約３．２、約３．２～約３．５、約３．２～約３．４、約３．２～約３．３、約３．３～約３．５、約３．３～約３．４、または約３．４～約３．５）のｐＨを有する。

【0096】

組織因子含有タンパク質を製造する方法
（ｉ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを使用して組織因子含有タンパク質を精製することと、（ｉｉ）ステップ（ｉ）から得られた溶出液に１つ以上の追加の単位操作を行うことと、を含む、組織因子含有タンパク質を製造する方法が本明細書に提供される。組織因子含有タンパク質を製造するためのプロセスで行うことができる単位操作の非限定的な例には、タンパク質の捕捉、タンパク質の精製、タンパク質のポリッシング、ウイルスの不活性化、タンパク質を含む流体のイオン濃度および／またはｐＨの調整、およびタンパク質を含む液体のろ過が挙げられる。組織因子含有タンパク質を製造する非限定的な方法が図１に示される。

【0097】

いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の単位操作は、逐次的順序で、低ｐＨウイルス不活性化を行うこと、デプスろ過を行うこと、ポリッシングクロマトグラフィーを行うこと、ナノろ過を行うこと、ならびに限外ろ過および透析ろ過（ＵＦ／ＤＦ）を行うことを含む。

【0098】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかによって製造される組織因子含有タンパク質も本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、製造された組織因子含有タンパク質を含む。

【0099】

単鎖キメラポリペプチド
組織因子含有タンパク質の非限定的な例は、（ｉ）第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の標的結合ドメインのうちのいずれか）、（ｉｉ）可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）、および（ｉｉｉ）第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の標的結合ドメインのうちのいずれか）を含む単鎖キメラポリペプチドである。

【0100】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）は、互いに直接隣接している。本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、第１の標的結合ドメイン（本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は、互いに直接隣接している。本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と第２の標的結合ドメイン（本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0101】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は、互いに直接隣接している。本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、第１の標的結合ドメイン（本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）は、互いに直接隣接している。本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0102】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態は、そのＮ末端および／またはＣ末端に１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）をさらに含み得る。

【0103】

いくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、そのＮ末端に１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）を含み得る。いくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドのＮ末端の１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つは、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、または可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）に直接隣接することができる。いくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、単鎖キメラポリペプチドのＮ末端の少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つと、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、または可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）との間に、リンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0104】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、そのＣ末端に１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）を含む。いくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドのＣ末端の１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つは、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、または可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、単鎖キメラポリペプチドのＣ末端の少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つと、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、または可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）との間に、リンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0105】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、そのＮ末端およびそのＣ末端に１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）を含む。いくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドのＮ末端の１つ以上の追加の抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つは、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、または可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、Ｎ末端の１つ以上の追加の抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つと、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、または可溶性組織因子ドメイン（例えば、例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）との間に、リンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｃ末端の１つ以上の追加の抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つは、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、または可溶性組織因子ドメイン（例えば、例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、Ｃ末端の１つ以上の追加の抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つと、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、または可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）との間に、リンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0106】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの２つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０）は、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの２つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０）は、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの２つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、または１０）は、同じアミノ酸配列を含む。

【0107】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は各々、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は、各々、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメインは各々、同じアミノ酸配列を含む。

【0108】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は、異なる抗原に特異的に結合する。

【0109】

単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の標的結合ドメインのうちの１つ以上が、抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）である。本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）である。いくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体を含み得る。

【0110】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）は、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１、ＶＥＧＦ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＩＬ－１受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－８受容体、ＩＬ－１０受容体、ＩＬ－１２受容体、ＩＬ－１５受容体、ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１８受容体、ＩＬ－２１受容体、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、ＣＤ１２２受容体、およびＣＤ２８受容体からなる群から選択される標的に特異的に結合する。

【0111】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つ以上が、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質である。可溶性インターロイキンタンパク質および可溶性サイトカインタンパク質の非限定的な例には、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、およびＳＣＦが挙げられる。

【0112】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つ以上が、可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体である。可溶性インターロイキン受容体および可溶性サイトカイン受容体の非限定的な例には、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＮＫＧ２Ｄ、可溶性ＮＫＰ３０、可溶性ＮＫｐ４４、可溶性ＮＫｐ４６、可溶性ＤＮＡＭ－１、ｓｃＭＨＣＩ、ｓｃＭＨＣＩＩ、ｓｃＴＣＲ、可溶性ＣＤ１５５、可溶性ＣＤ１２２、可溶性ＣＤ３、または可溶性ＣＤ２８が挙げられる。

【0113】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の標的結合ドメインのうちのいずれか）は各々独立して、ＣＤ１６ａ、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫＰ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、およびＣＤ１２２受容体の群から選択される標的に特異的に結合することができる。

【0114】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つ以上が、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質は、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、およびＳＣＦの群から選択される。

【0115】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つ以上が、可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性受容体は、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＴＮＦα受容体、可溶性ＩＬ－４受容体、または可溶性ＩＬ－１０受容体である。

【0116】

いくつかの実施形態では、単鎖キメラポリペプチドは、配列番号２２～２９と少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一）の核酸配列またはアミノ酸配列を有する。

【0117】

可溶性組織因子ドメイン
本明細書に記載のポリペプチド、組成物、または方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、シグナル配列、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを欠く野生型組織因子ポリペプチドであり得る。いくつかの例では、可溶性組織因子ドメインは、組織因子変異体であり得、野生型組織因子ポリペプチドが、シグナル配列、膜貫通ドメイン、および細胞内ドメインを欠き、選択されたアミノ酸でさらに修飾されている。いくつかの例では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性ヒト組織因子ドメインであり得る。いくつかの例では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性マウス組織因子ドメインであり得る。いくつかの例では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性ラット組織因子ドメインであり得る。可溶性ヒト組織因子ドメイン、可溶性マウス組織因子ドメイン、可溶性ラット組織因子ドメイン、および変異体可溶性組織因子ドメインの非限定的な例が以下に示される。
例示的な可溶性ヒト組織因子ドメイン（配列番号１０）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
可溶性ヒト組織因子ドメイン（配列番号１１）をコードする例示的な核酸
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
例示的な可溶性マウス組織因子ドメイン（配列番号１２）
ａｇｉｐｅｋａｆｎｌｔｗｉｓｔｄｆｋｔｉｌｅｗｑｐｋｐｔｎｙｔｙｔｖｑｉｓｄｒｓｒｎｗｋｎｋｃｆｓｔｔｄｔｅｃｄｌｔｄｅｉｖｋｄｖｔｗａｙｅａｋｖｌｓｖｐｒｒｎｓｖｈｇｄｇｄｑｌｖｉｈｇｅｅｐｐｆｔｎａｐ ｋｆｌｐｙｒｄｔｎｌｇｑｐｖｉｑｑｆｅｑｄｇｒｋｌｎｖｖｖｋｄｓｌｔｌｖｒｋｎｇｔｆｌｔｌｒｑｖｆｇｋｄｌｇｙｉｉｔｙｒｋｇｓｓｔｇｋｋｔｎｉｔｎｔｎｅｆｓｉｄｖｅｅｇｖｓｙｃｆｆｖｑａｍｉｆｓｒｋｔｎｑｎｓｐｇｓｓｔｖｃｔｅｑｗｋｓｆｌｇｅ
例示的な可溶性ラット組織因子ドメイン（配列番号１３）
ａｇｔｐｐｇｋａｆｎｌｔｗｉｓｔｄｆｋｔｉｌｅｗｑｐｋｐｔｎｙｔｙｔｖｑｉｓｄｒｓｒｎｗｋｙｋｃｔｇｔｔｄｔｅｃｄｌｔｄｅｉｖｋｄｖｎｗｔｙｅａｒｖｌｓｖｐｗｒｎｓｔｈｇｋｅｔｌｆｇｔｈｇｅｅｐｐｆｔｎａｒｋｆｌｐｙｒｄｔｋｉｇｑｐｖｉｑｋｙｅｑｇｇｔｋｌｋｖｔｖｋｄｓｆｔｌｖｒｋｎｇｔｆｌｔｌｒｑｖｆｇｎｄｌｇｙｉｌｔｙｒｋｄｓｓｔｇｒｋｔｎｔｔｈｔｎｅｆｌｉｄｖｅｋｇｖｓｙｃｆｆａｑａｖｉｆｓｒｋｔｎｈｋｓｐｅｓｉｔｋｃｔｅｑｗｋｓｖｌｇｅ
例示的な変異体可溶性ヒト組織因子ドメイン（配列番号１４）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＡＴＡＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＡＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＡＲＮＮＴＡＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
例示的な変異体可溶性ヒト組織因子ドメイン（配列番号１５）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＡＴＡＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＡＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＡＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＡＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＡＲＮＮＴＡＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ

【0118】

いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、配列番号１０、１２、１３、１４、または１５と少なくとも７０％同一、少なくとも７２％同一、少なくとも７４％同一、少なくとも７６％同一、少なくとも７８％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一の配列を含み得る。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、１～２０個のアミノ酸（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のアミノ酸）がそのＮ末端から除去された、および／または１～２０個のアミノ酸（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０個のアミノ酸）がそのＣ末端から除去された、配列番号１０、１２、１３、１４、または１５の配列を含むことができ。

【0119】

当該技術分野で理解され得るように、当業者であれば、異なる哺乳動物種間で保存されているアミノ酸の変異がタンパク質の活性および／または構造的安定性を低下させる可能性が高い一方で、異なる哺乳動物種間で保存されていないアミノ酸の変異がタンパク質の活性および／または構造的安定性を低下させる可能性が低いことを理解するであろう。

【0120】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの例では、可溶性組織因子ドメインは、第ＶＩＩａ因子に結合することができない。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの例では、可溶性組織因子ドメインは、不活性第Ｘ因子を第Ｘａ因子に変換しない。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、多鎖キメラポリペプチドは、哺乳動物における血液凝固を刺激しない。

【0121】

いくつかの例では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性ヒト組織因子ドメインであり得る。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性マウス組織因子ドメインであり得る。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、可溶性ラット組織因子ドメインであり得る。

【0122】

いくつかの例では、可溶性組織因子ドメインは、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２０に対応するアミノ酸位置のリジン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置２２に対応するアミノ酸位置のイソロイシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置４５に対応するアミノ酸位置のトリプトファン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置５８に対応するアミノ酸位置のアスパラギン酸、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置９４に対応するアミノ酸位置のチロシン、成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１３５に対応するアミノ酸位置のアルギニン、および成熟野生型ヒト組織因子タンパク質のアミノ酸位置１４０に対応するアミノ酸位置のフェニルアラニンのうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、または７つ）を含まない。いくつかの実施形態では、変異体可溶性組織因子は、配列番号１４または配列番号１５のアミノ酸配列を有する。

【0123】

いくつかの例では、可溶性組織因子ドメインは、配列番号１１と少なくとも７０％同一、少なくとも７２％同一、少なくとも７４％同一、少なくとも７６％同一、少なくとも７８％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一の配列を含む核酸によってコードされ得る。

【0124】

いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、約２０アミノ酸～約２２０アミノ酸、約２０アミノ酸～約２１５アミノ酸、約２０アミノ酸～約２１０アミノ酸、約２０アミノ酸～約２０５アミノ酸、約２０アミノ酸～約２００アミノ酸、約２０アミノ酸～約１９５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１９０アミノ酸、約２０アミノ酸～約１８５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１８０アミノ酸、約２０アミノ酸～約１７５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１７０アミノ酸、約２０アミノ酸～約１６５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１６０アミノ酸、約２０アミノ酸～約１５５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１５０アミノ酸、約２０アミノ酸～約１４５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１４０アミノ酸、約２０アミノ酸～約１３５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１３０アミノ酸、約２０アミノ酸～約１２５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１２０アミノ酸、約２０アミノ酸～約１１５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１１０アミノ酸、約２０アミノ酸～約１０５アミノ酸、約２０アミノ酸～約１００アミノ酸、約２０アミノ酸～約９５アミノ酸、約２０アミノ酸～約９０アミノ酸、約２０アミノ酸～約８５アミノ酸、約２０アミノ酸～約８０アミノ酸、約２０アミノ酸～約７５アミノ酸、約２０アミノ酸～約７０アミノ酸、約２０アミノ酸～約６０アミノ酸、約２０アミノ酸～約５０アミノ酸、約２０アミノ酸～約４０アミノ酸、約２０アミノ酸～約３０アミノ酸の全長を有し得る。

【0125】

リンカー配列
いくつかの実施形態では、リンカー配列は、可動性リンカー配列であり得る。使用され得るリンカー配列の非限定的な例は、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ２７（１０）：３２５－３３０，２０１４、Ｐｒｉｙａｎｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．２２（２）：１５３－１６７，２０１３に記載されている。いくつかの例では、リンカー配列は、合成リンカー配列である。

【0126】

本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のリンカー配列（例えば、同じまたは異なるリンカー配列、例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）を含み得る。本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のリンカー配列（例えば、同じまたは異なるリンカー配列、例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）を含み得る。

【0127】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のリンカー配列（例えば、同じまたは異なるリンカー配列、例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）を含み得る。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のリンカー配列（例えば、同じまたは異なるリンカー配列、例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）を含み得る。

【0128】

いくつかの実施形態では、リンカー配列は、１アミノ酸～約１００アミノ酸、１アミノ酸～約９０アミノ酸、１アミノ酸～約８０アミノ酸、１アミノ酸～約７０アミノ酸、１アミノ酸～約６０アミノ酸、１アミノ酸～約５０アミノ酸、１アミノ酸～約４５アミノ酸、１アミノ酸～約４０アミノ酸、１アミノ酸～約３５アミノ酸、１アミノ酸～約３０アミノ酸、１アミノ酸～約２５アミノ酸、１アミノ酸～約２４アミノ酸、１アミノ酸～約２２アミノ酸、１アミノ酸～約２０アミノ酸、１アミノ酸～約１８アミノ酸、１アミノ酸～約１６アミノ酸、１アミノ酸～約１４アミノ酸、１アミノ酸～約１２アミノ酸、１アミノ酸～約１０アミノ酸、１アミノ酸～約８アミノ酸、１アミノ酸～約６アミノ酸、１アミノ酸～約４アミノ酸の全長を有し得る。

【0129】

いくつかの実施形態では、リンカーは、グリシン（ＧｌｙまたはＧ）残基に富んでいる。いくつかの実施形態では、リンカーは、セリン（ＳｅｒまたはＳ）残基に富んでいる。いくつかの実施形態では、リンカーは、グリシン残基およびセリン残基に富んでいる。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のグリシン－セリン残基対（ＧＳ）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のＧＳ対を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（ＧＧＧＳ）（配列番号１６）配列、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のＧＧＧＳ（配列番号１６）配列を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（ＧＧＧＧＳ）（配列番号１７）配列、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のＧＧＧＧＳ（配列番号１７）配列を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、１つ以上のＧｌｙ－Ｇｌｙ－Ｓｅｒ－Ｇｌｙ（ＧＧＳＧ）（配列番号１８）配列、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のＧＧＳＧ（配列番号１８）配列を有する。

【0130】

いくつかの実施形態では、リンカー配列は、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号１９）を含み得るか、またはそれからなり得る。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴ（配列番号２０）を含むか、またはそれらからなる核酸によってコードされ得る。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、ＧＧＧＳＧＧＧＳ（配列番号２１）を含み得るか、またはそれからなり得る。

【0131】

標的結合ドメイン
本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および／または追加の１つ以上の標的結合ドメインは、抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な抗原結合ドメインのうちのいずれか）、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性インターロイキンタンパク質または可溶性サイトカインタンパク質のうちのいずれか）、および可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性インターロイキン受容体または可溶性サイトカイン受容体のうちのいずれか）であり得る。

【0132】

本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および／または１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々独立して、約５アミノ酸～約１０００アミノ酸、約５アミノ酸～約９５０アミノ酸、約５アミノ酸～約９００アミノ酸、約５アミノ酸～約８５０アミノ酸、約５アミノ酸～約８００アミノ酸、約５アミノ酸～約７５０アミノ酸、約５アミノ酸～約７００アミノ酸、約５アミノ酸～約６５０アミノ酸、約５アミノ酸～約６００アミノ酸、約５アミノ酸～約５５０アミノ酸、約５アミノ酸～約５００アミノ酸、約５アミノ酸～約４５０アミノ酸、約５アミノ酸～約４００アミノ酸、約５アミノ酸～約３５０アミノ酸、約５アミノ酸～約３００アミノ酸、約５アミノ酸～約２８０アミノ酸、約５アミノ酸～約２６０アミノ酸、約５アミノ酸～約２４０アミノ酸、約５アミノ酸～約２２０アミノ酸、約５アミノ酸～約２００アミノ酸、約５アミノ酸～約１９５アミノ酸、約５アミノ酸～約１９０アミノ酸、約５アミノ酸～約１８５アミノ酸、約５アミノ酸～約１８０アミノ酸、約５アミノ酸～約１７５アミノ酸、約５アミノ酸～約１７０アミノ酸、約５アミノ酸～約１６５アミノ酸、約５アミノ酸～約１６０アミノ酸、約５アミノ酸～約１５５アミノ酸、約５アミノ酸～約１５０アミノ酸、約５アミノ酸～約１４５アミノ酸、約５アミノ酸～約１４０アミノ酸、約５アミノ酸～約１３５アミノ酸、約５アミノ酸～約１３０アミノ酸、約５アミノ酸～約１２５アミノ酸、約５アミノ酸～約１２０アミノ酸、約５アミノ酸～約１１５アミノ酸、約５アミノ酸～約１１０アミノ酸、約５アミノ酸～約１０５アミノ酸、約５アミノ酸～約１００アミノ酸、約５アミノ酸～約９５アミノ酸、約５アミノ酸～約９０アミノ酸、約５アミノ酸～約８５アミノ酸、約５アミノ酸～約８０アミノ酸、約５アミノ酸～約７５アミノ酸、約５アミノ酸～約７０アミノ酸、約５アミノ酸～約６５アミノ酸、約５アミノ酸～約６０アミノ酸、約５アミノ酸～約５５アミノ酸、約５アミノ酸～約５０アミノ酸、約５アミノ酸～約４５アミノ酸、約５アミノ酸～約４０アミノ酸、約５アミノ酸～約３５アミノ酸、約５アミノ酸～約３０アミノ酸、約５アミノ酸～約２５アミノ酸、約５アミノ酸～約２０アミノ酸、約５アミノ酸～約１５アミノ酸、約５アミノ酸～約１０アミノ酸の総アミノ酸数を有し得る。

【0133】

本明細書に記載の標的結合ドメインのうちのいずれも、１×１０^－７Ｍ未満、１×１０^－８Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－１０Ｍ未満、１×１０^－１１Ｍ未満、１×１０^－１２Ｍ未満、または１×１０^－１３Ｍ未満の解離平衡定数（Ｋ_Ｄ）でその標的に結合することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗原結合タンパク質構築物は、約１×１０^－３Ｍ～約１×１０^－５Ｍ、約１×１０^－４Ｍ～約１×１０^－６Ｍ、約１×１０^－５Ｍ～約１×１０^－７Ｍ、約１×１０^－６Ｍ～約１×１０^－８Ｍ、約１×１０^－７Ｍ～約１×１０^－９Ｍ、約１×１０^－８Ｍ～約１×１０^－１０Ｍ、または約１×１０^－９Ｍ～約１×１０^－１１Ｍ（これらの上限および下限も含む）のＫ_Ｄで特定の抗原に結合することができる。

【0134】

本明細書に記載の標的結合ドメインのうちのいずれも、約１ｐＭ～約３０ｎＭ（例えば、約１ｐＭ～約２５ｎＭ、約１ｐＭ～約２０ｎＭ、約１ｐＭ～約１５ｎＭ、約１ｐＭ～約１０ｎＭ、約１ｐＭ～約５ｎＭ、約１ｐＭ～約２ｎＭ、約１ｐＭ～約１ｎＭ、約１ｐＭ～約９５０ｐＭ、約１ｐＭ～約９００ｐＭ、約１ｐＭ～約８５０ｐＭ、約１ｐＭ～約８００ｐＭ、約１ｐＭ～約７５０ｐＭ、約１ｐＭ～約７００ｐＭ、約１ｐＭ～約６５０ｐＭ、約１ｐＭ～約６００ｐＭ、約１ｐＭ～約５５０ｐＭ、約１ｐＭ～約５００ｐＭ、約１ｐＭ～約４５０ｐＭ、約１ｐＭ～約４００ｐＭ、約１ｐＭ～約３５０ｐＭ、約１ｐＭ～約３００ｐＭ、約１ｐＭ～約２５０ｐＭ、約１ｐＭ～約２００ｐＭ、約１ｐＭ～約１５０ｐＭ、約１ｐＭ～約１００ｐＭ、約１ｐＭ～約９０ｐＭ、約１ｐＭ～約８０ｐＭ、約１ｐＭ～約７０ｐＭ、約１ｐＭ～約６０ｐＭ、約１ｐＭ～約５０ｐＭ、約１ｐＭ～約４０ｐＭ、約１ｐＭ～約３０ｐＭ、約１ｐＭ～約２０ｐＭ、約１ｐＭ～約１０ｐＭ、約１ｐＭ～約５ｐＭ、約１ｐＭ～約４ｐＭ、約１ｐＭ～約３ｐＭ、約１ｐＭ～約２ｐＭ）のＫ_Ｄでその標的に結合することができる。

【0135】

本明細書に記載の標的結合ドメインのうちのいずれも、約１ｎＭ～約１０ｎＭ（例えば、約１ｎＭ～約９ｎＭ、約１ｎＭ～約８ｎＭ、約１ｎＭ～約７ｎＭ、約１ｎＭ～約６ｎＭ、約１ｎＭ～約５ｎＭ、約１ｎＭ～約４ｎＭ、約１ｎＭ～約３ｎＭ、約１ｎＭ～約２ｎＭ、約２ｎＭ～約１０ｎＭ、約２ｎＭ～約９ｎＭ、約２ｎＭ～約８ｎＭ、約２ｎＭ～約７ｎＭ、約２ｎＭ～約６ｎＭ、約２ｎＭ～約５ｎＭ、約２ｎＭ～約４ｎＭ、約２ｎＭ～約３ｎＭ、約３ｎＭ～約１０ｎＭ、約３ｎＭ～約９ｎＭ、約３ｎＭ～約８ｎＭ、約３ｎＭ～約７ｎＭ、約３ｎＭ～約６ｎＭ、約３ｎＭ～約５ｎＭ、約３ｎＭ～約４ｎＭ、約４ｎＭ～約１０ｎＭ、約４ｎＭ～約９ｎＭ、約４ｎＭ～約８ｎＭ、約４ｎＭ～約７ｎＭ、約４ｎＭ～約６ｎＭ、約４ｎＭ～約５ｎＭ、約５ｎＭ～約１０ｎＭ、約５ｎＭ～約９ｎＭ、約５ｎＭ～約８ｎＭ、約５ｎＭ～約７ｎＭ、約５ｎＭ～約６ｎＭ、約６ｎＭ～約１０ｎＭ、約６ｎＭ～約９ｎＭ、約６ｎＭ～約８ｎＭ、約６ｎＭ～約７ｎＭ、約７ｎＭ～約１０ｎＭ、約７ｎＭ～約９ｎＭ、約７ｎＭ～約８ｎＭ、約８ｎＭ～約１０ｎＭ、約８ｎＭ～約９ｎＭ、および約９ｎＭ～約１０ｎＭ）のＫ_Ｄでその標的に結合することができる。

【0136】

当該技術分野で既知の様々な異なる方法を使用して、本明細書に記載の抗原結合タンパク質構築物のうちのいずれのＫ_Ｄ値も決定することができる（例えば、電気泳動移動度シフトアッセイ、フィルター結合アッセイ、表面プラズモン共鳴、および生体分子結合反応速度アッセイ等）。

【0137】

抗原結合ドメイン
本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じ抗原に特異的に結合する。これらの単鎖または多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。これらの単鎖または多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。

【0138】

本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、異なる抗原に特異的に結合する。

【0139】

本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、抗原結合ドメインである。本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々、抗原結合ドメインである。本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗原結合ドメインは、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体（例えば、ＶＨＨまたはＶＮＡＲドメイン）を含むか、またはそれである。

【0140】

いくつかの例では、抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の抗原結合ドメインのうちのいずれか）は、ＣＤ１６ａ（例えば、米国特許第９，０３５，０２６号に記載のものを参照のこと）、ＣＤ２８（例えば、米国特許第７，７２３，４８２号に記載のものを参照のこと）、ＣＤ３（例えば、米国特許第９，２２６，９６２号に記載のものを参照のこと）、ＣＤ３３（例えば、米国特許第８，７５９，４９４号に記載のものを参照のこと）、ＣＤ２０（例えば、ＷＯ２０１４／０２６０５４に記載のものを参照のこと）、ＣＤ１９（例えば、米国特許第９，７０１，７５８号に記載のものを参照のこと）、ＣＤ２２（例えば、ＷＯ２００３／１０４４２５に記載のものを参照のこと）、ＣＤ１２３（例えば、ＷＯ２０１４／１３０６３５に記載のものを参照のこと）、ＩＬ－１Ｒ（例えば、米国特許第８，７４１，６０４号に記載のものを参照のこと）、ＩＬ－１（例えば、ＷＯ２０１４／０９５８０８に記載のものを参照のこと）、ＶＥＧＦ（例えば、米国特許第９，０９０，６８４号に記載のものを参照のこと）、ＩＬ－６Ｒ（例えば、米国特許第７，４８２，４３６号に記載のものを参照のこと）、ＩＬ－４（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０１７１１９７号に記載のものを参照のこと）、ＩＬ－１０（例えば、米国特許出願公開第２０１６／０３４０４１３号に記載のものを参照のこと）、ＰＤＬ－１（例えば、Ｄｒｅｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓ．Ｐｕｒｉｆ．９４：６０－６６，２０１４に記載のものを参照のこと）、ＴＩＧＩＴ（例えば、米国特許出願公開第２０１７／０１９８０４２号に記載のものを参照のこと）、ＰＤ－１（例えば、米国特許第７，４８８，８０２号に記載のものを参照のこと）、ＴＩＭ３（例えば、米国特許第８，５５２，１５６号に記載のものを参照のこと）、ＣＴＬＡ４（例えば、ＷＯ２０１２／１２０１２５に記載のものを参照のこと）、ＭＩＣＡ（例えば、ＷＯ２０１６／１５４５８５に記載のものを参照のこと）、ＭＩＣＢ（例えば、米国特許第８，７５３，６４０号に記載のものを参照のこと）、ＩＬ－６（例えば、Ｇｅｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ １１（４）：１２１－１２９，２００２に記載のものを参照のこと）、ＩＬ－８（例えば、米国特許第６，１１７，９８０号に記載のものを参照のこと）、ＴＮＦα（例えば、Ｇｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．６２（３）：３７７－３８５，２０１５に記載のものを参照のこと）、ＣＤ２６（例えば、ＷＯ２０１７／１８９５２６に記載のものを参照のこと）、ＣＤ３６（例えば、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２９号に記載のものを参照のこと）、ＵＬＢＰ２（例えば、米国特許第９，２７３，１３６号に記載のものを参照のこと）、ＣＤ３０（例えば、Ｈｏｍａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４８（５）：４９７－５０１，１９９８に記載のものを参照のこと）、ＣＤ２００（例えば、米国特許第９，０８５，６２３号に記載のものを参照のこと）、ＩＧＦ－１Ｒ（例えば、米国特許出願公開第２０１７／００５１０６３号に記載のものを参照のこと）、ＭＵＣ４ＡＣ（例えば、ＷＯ２０１２／１７０４７０に記載のものを参照のこと）、ＭＵＣ５ＡＣ（例えば、米国特許第９，２３８，０８４号に記載のものを参照のこと）、Ｔｒｏｐ－２（例えば、ＷＯ２０１３／０６８９４６に記載のものを参照のこと）、ＣＭＥＴ（例えば、Ｅｄｗａｒｄｒａｊａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．１０６（３）：３６７－３７５，２０１０に記載のものを参照のこと）、ＥＧＦＲ（例えば、Ａｋｂａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．１２７：８－１５，２０１６に記載のものを参照のこと）、ＨＥＲ１（例えば、米国特許出願公開第２０１３／０２７４４４６号に記載のものを参照のこと）、ＨＥＲ２（例えば、Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．３７（７）：１３４７－１３５４，２０１５に記載のものを参照のこと）、ＨＥＲ３（例えば、米国特許第９，５０５，８４３号に記載のものを参照のこと）、ＰＳＭＡ（例えば、Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．８９（２）：１３６－１４５，２０１３に記載のものを参照のこと）、ＣＥＡ（例えば、ＷＯ１９９５／０１５３４１に記載のものを参照のこと）、Ｂ７Ｈ３（例えば、米国特許第９，３７１，３９５号に記載のものを参照のこと）、ＥＰＣＡＭ（例えば、ＷＯ２０１４／１５９５３１に記載のものを参照のこと）、ＢＣＭＡ（例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２６（６）：１４４７－１４５６，２０１８に記載のものを参照のこと）、Ｐ－ｃａｄｈｅｒｉｎ（例えば、米国特許第７，４５２，５３７号に記載のものを参照のこと）、ＣＥＡＣＡＭ５（例えば、米国特許第９，６１７，３４５号に記載のものを参照のこと）、ＵＬ１６結合タンパク質（例えば、ＷＯ２０１７／０８３６１２に記載のものを参照のこと）、ＨＬＡ－ＤＲ（例えば、Ｐｉｓｔｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅｔ．１４（２）：１２３－１３０，１９９７を参照のこと）、ＤＬＬ４（例えば、ＷＯ２０１４／００７５１３に記載のものを参照のこと）、ＴＹＲＯ３（例えば、ＷＯ２０１６／１６６３４８に記載のものを参照のこと）、ＡＸＬ（例えば、ＷＯ２０１２／１７５６９２に記載のものを参照のこと）、ＭＥＲ（例えば、ＷＯ２０１６／１０６２２１に記載のものを参照のこと）、ＣＤ１２２（例えば、米国特許出願公開第２０１６／０３６７６６４号に記載のものを参照のこと）、ＣＤ１５５（例えば、ＷＯ２０１７／１４９５３８に記載のものを参照のこと）、またはＰＤＧＦ－ＤＤ（例えば、米国特許第９，４４１，０３４号に記載のものを参照のこと）のうちのいずれか１つに特異的に結合することができる。

【0141】

本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかに存在する抗原結合ドメインは各々独立して、ＶＨＨドメイン、ＶＮＡＲドメイン、およびｓｃＦｖからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗原結合ドメインのうちのいずれかは、ＢｉＴｅ、（ｓｃＦｖ）_２、ナノボディ、ナノボディ－ＨＳＡ、ＤＡＲＴ、ＴａｎｄＡｂ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＣＨ３、ｓｃＦｖ－ＣＨ－ＣＬ－ｓｃＦｖ、ＨＳＡｂｏｄｙ、ｓｃＤｉａｂｏｄｙ－ＨＡＳ、またはタンデム－ｓｃＦｖである。単鎖キメラポリペプチドまたは多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかで使用することができる抗原結合ドメインの追加の例は、当該技術分野で既知である。

【0142】

ＶＨＨドメインは、ラクダ科動物に見られ得る単一単量体可変抗体ドメインである。ＶＮＡＲドメインは、軟骨魚類に見られ得る単一単量体可変抗体ドメインである。Ｖ_ＨＨドメインおよびＶ_ＮＡＲドメインの非限定的な態様は、例えば、Ｃｒｏｍｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５：２５４３－２５５７，２０１６、Ｄｅ Ｇｅｎｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１８７－１９８，２００６、Ｄｅ Ｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３２：２６３－２７０，２０１４、Ｋｉｊａｎｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：１６１－１７４，２０１５、Ｋｏｖａｌｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１４：１５２７－１５３９，２０１４、Ｋｒａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌ．３８：２１－２８，２０１６、Ｍｕｊｉｃ－Ｄｅｌｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３５：２４７－２５５，２０１４、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，Ｊ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．７４：２７７－３０２，２００１、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２６：２３０－２３５，２００１、Ｍｕｙｌｄｅｒｍａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．８２：７７５－７９７，２０１３、Ｒａｈｂａｒｉｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．４０：２９９－３３８，２０１１、Ｖａｎ Ａｕｄｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，ＥＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅ ８：４０－４８，２０１６、Ｖａｎ Ｂｏｃｋｓｔａｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １０：１２１２－１２２４，２００９、Ｖｉｎｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．９１１：１５－２６，２０１２、およびＷｅｓｏｌｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８：１５７－１７４，２００９に記載されている。

【0143】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチド内の抗原結合ドメインは各々、いずれもＶＨＨドメインであるか、または少なくとも１つの抗原結合ドメインがＶＨＨドメインである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチド内の抗原結合ドメインは各々、いずれもＶＮＡＲドメインであるか、または少なくとも１つの抗原結合ドメインがＶＮＡＲドメインである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドの抗原結合ドメインは各々、いずれもｓｃＦｖドメインであるか、または少なくとも１つの抗原結合ドメインがｓｃＦｖドメインである。

【0144】

いくつかの実施形態では、単鎖または多鎖キメラポリペプチドに存在する２つ以上のポリペプチドは、集合して（例えば、非共有結合的に集合して）、本明細書に記載の抗原結合ドメインのうちのいずれか、例えば、抗体の抗原結合断片（例えば、本明細書に記載の抗体の抗原結合断片のうちのいずれか）、ＶＨＨ－ｓｃＡｂ、ＶＨＨ－Ｆａｂ、二重ｓｃＦａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、ダイアボディ、ｃｒｏｓｓＭａｂ、ＤＡＦ（ツーインワン）、ＤＡＦ（フォーインワン）、ＤｕｔａＭａｂ、ＤＴ－ＩｇＧ、ノブ・イン・ホール共通軽鎖、ノブ・イン・ホール集合体、電荷対、Ｆａｂアーム交換、ＳＥＥＤｂｏｄｙ、ＬＵＺ－Ｙ、Ｆｃａｂ、κλ－ボディ、直交Ｆａｂ、ＤＶＤ－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｈ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｈ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－（Ｌ）ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）－Ｆｖ、ＩｇＧ（Ｈ）－Ｖ、Ｖ（Ｈ）－ＩｇＧ、ＩｇＧ（Ｌ）－Ｖ、Ｖ（Ｌ）－ＩｇＧ、ＫＩＨ ＩｇＧ－ｓｃＦａｂ、２ｓｃＦｖ－ＩｇＧ、ＩｇＧ－２ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ４－Ｉｇ、Ｚｙｂｏｄｙ、ＤＶＩ－ＩｇＧ、ダイアボディ－ＣＨ３、トリプルボディ、ミノ抗体、ミニボディ、ＴｒｉＢｉミニボディ、ｓｃＦｖ－ＣＨ３ ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）_２－ｓｃＦｖ_２、ｓｃＦｖ－ＫＩＨ、Ｆａｂ－ｓｃＦｖ－Ｆｃ、四価ＨＣＡｂ、ｓｃダイアボディ－Ｆｃ、ダイアボディ－Ｆｃ、タンデムｓｃＦｖ－Ｆｃ、イントラボディ、ドック・アンド・ロック、ｌｍｍＴＡＣ、ＩｇＧ－ＩｇＧコンジュゲート、Ｃｏｖ－Ｘ－Ｂｏｄｙ、およびｓｃＦｖ１－ＰＥＧ－ｓｃＦｖ２を形成することができる。これらの要素の説明については、例えば、全体が本明細書に組み込まれるＳｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６７：９５－１０６，２０１５を参照されたい。抗体の抗原結合断片の非限定的な例には、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、およびＦａｂ’断片が挙げられる。抗体の抗原結合断片の追加の例は、ＩｇＧの抗原結合断片（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の抗原結合断片）（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＧ、例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４の抗原結合断片）、ＩｇＡの抗原結合断片（例えば、ＩｇＡ１またはＩｇＡ２の抗原結合断片）（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＡ、例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＡ１またはＩｇＡ２の抗原結合断片）、ＩｇＤの抗原結合断片（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＤの抗原結合断片）、ＩｇＥの抗原結合断片（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＥの抗原結合断片）、またはＩｇＭの抗原結合断片（例えば、ヒトまたはヒト化ＩｇＭの抗原結合断片）である。

【0145】

「Ｆｖ」断片は、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインを有する非共有結合二量体を含む。

【0146】

「Ｆａｂ」断片は、Ｆｖ断片の重鎖および軽鎖可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（Ｃ_Ｈ１）を含む。

【0147】

「Ｆ（ａｂ’）_２」断片には、ヒンジ領域の近くでジスルフィド結合によって結合された２つのＦａｂ断片が含まれる。

【0148】

「二重可変ドメイン免疫グロブリン」または「ＤＶＤ－Ｉｇ」とは、例えば、各々参照により全体が組み込まれる、ＤｉＧｉａｍｍａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８９９：１４５－１５６，２０１２、Ｊａｋｏｂ ｅｔ ａｌ．，ＭＡＢｓ ５：３５８－３６３，２０１３、および米国特許第７，６１２，１８１号、同第８，２５８，２６８号、同第８，５８６，７１４号、同第８，７１６，４５０号、同第８，７２２，８５５号、同第８，７３５，５４６号、および同第８，８２２，６４５号に記載の多価および多重特異性結合タンパク質を指す。

【0149】

ＤＡＲＴは、例えば、Ｇａｒｂｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １３：７９９－８０１，２０１４に記載されている。

【0150】

本明細書に記載の抗原結合ドメインのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、タンパク質、炭水化物、脂質、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される抗原に結合することができる。

【0151】

抗原結合ドメインの追加の例および態様は、当該技術分野で既知である。

【0152】

可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質
本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキンタンパク質または可溶性サイトカインタンパク質であり得る。いくつかの実施形態では、可溶性インターロイキンまたは可溶性サイトカインタンパク質は、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＳＣＦ、およびＦＬＴ３Ｌの群から選択される。可溶性ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＳＣＦ、およびＦＬＴ３Ｌの非限定的な例が以下に提供される。
ヒト可溶性ＩＬ－２（配列番号１０４）

ヒト可溶性ＩＬ－３（配列番号１０５）

ヒト可溶性ＩＬ－７（配列番号１０６）

ヒト可溶性ＩＬ－８（配列番号１０７）

ヒト可溶性ＩＬ－１０（配列番号１０８）

ヒト可溶性ＩＬ－１５（配列番号１０９）

ヒト可溶性ＩＬ－１７（配列番号１１０）

ヒト可溶性ＩＬ－１８（配列番号１１１）

ヒト可溶性ＰＤＧＦ－ＤＤ（配列番号１１２）

ヒト可溶性ＳＣＦ（配列番号１１３）

ヒト可溶性ＦＬＴ３Ｌ（配列番号１１４）

【0153】

可溶性ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＵＬＢＰ１、ＵＬＢＰ２、ＵＬＢＰ３、ＵＬＢＰ４、ＵＬＢＰ５、およびＵＬＢＰ６の非限定的な例が以下に提供される。
ヒト可溶性ＭＩＣＡ（配列番号１１５）

ヒト可溶性ＭＩＣＢ（配列番号１１６）

ヒト可溶性ＵＬＢＰ１（配列番号１１７）

ヒト可溶性ＵＬＢＰ２（配列番号１１８）

ヒト可溶性ＵＬＢＰ３（配列番号１１９）

ヒト可溶性ＵＬＢＰ４（配列番号１２０）

ヒト可溶性ＵＬＢＰ５（配列番号１２１）

ヒト可溶性ＵＬＢＰ６（配列番号１２２）

【0154】

可溶性インターロイキンタンパク質および可溶性サイトカインタンパク質の追加の例は、当該技術分野で既知である。

【0155】

可溶性受容体
本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキン受容体または可溶性サイトカイン受容体である。いくつかの実施形態では、可溶性受容体は、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－β ＲＩＩ）である（例えば、Ｙｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１９４（９）：１１４０－１１５１，２０１６に記載のものを参照のこと）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ（例えば、Ｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｃｅｎｔａ ５７：３２０，２０１７に記載のものを参照のこと）、可溶性ＮＫＧ２Ｄ（例えば、Ｃｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １４（２）：１２３－１３３，２００１、Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．９，Ａｒｔｉｃｌｅ １１５０，Ｍａｙ ２９，２０１８、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１８．０１１５０を参照のこと）、可溶性ＮＫｐ３０（例えば、Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．９，Ａｒｔｉｃｌｅ １１５０，Ｍａｙ ２９，２０１８、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１８．０１１５０を参照のこと）、可溶性ＮＫｐ４４（例えば、Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．９，Ａｒｔｉｃｌｅ １１５０，Ｍａｙ ２９，２０１８、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１８．０１１５０に記載のものを参照のこと）、可溶性ＮＫｐ４６（例えば、Ｍａｎｄｅｌｂｏｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ４０９：１０５５－１０６０，２００１、Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．９，Ａｒｔｉｃｌｅ １１５０，Ｍａｙ ２９，２０１８、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１８．０１１５０を参照のこと）、可溶性ＤＮＡＭ１（例えば、Ｃｏｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．９，Ａｒｔｉｃｌｅ １１５０，Ｍａｙ ２９，２０１８、ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０１８．０１１５０に記載のものを参照のこと）、ｓｃＭＨＣＩ（例えば、Ｗａｓｈｂｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（３）：ｅ１８４３９，２０１１に記載のものを参照のこと）、ｓｃＭＨＣＩＩ（例えば、Ｂｉｓｈｗａｊｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７０（１）：２５－３３，１９９６に記載のものを参照のこと）、ｓｃＴＣＲ（例えば、Ｗｅｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５６（６３７２）：７９３－７９６，１９９２に記載のものを参照のこと）、可溶性ＣＤ１５５（例えば、Ｔａｈａｒａ－Ｈａｎａｏｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６（４）：５３３－５３８，２００４に記載のものを参照のこと）、または可溶性ＣＤ２８（例えば、Ｈｅｂｂａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３６：３８８－３９２，２００４を参照のこと）。可溶性インターロイキン受容体および可溶性サイトカイン受容体の追加の例は、当該技術分野で既知である。

【0156】

単鎖キメラポリペプチドの例示的な実施形態－タイプＡ
本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび／または第２の標的結合ドメインは独立して、ＣＤ３（例えば、ヒトＣＤ３）またはＣＤ２８（例えば、ヒトＣＤ２８）に特異的に結合することができる。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＣＤ３（例えば、ヒトＣＤ３）に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＣＤ２８（例えば、ヒトＣＤ２８）に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＣＤ２８（例えば、ヒトＣＤ２８）に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＣＤ３（例えば、ヒトＣＤ３）に特異的に結合する。

【0157】

単鎖キメラポリペプチドの例示的な実施形態－タイプＢ
本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび／または第２の標的結合ドメインは独立して、ＩＬ－２受容体（例えば、ヒトＩＬ－２受容体）に特異的に結合することができる。

【0158】

単鎖キメラポリペプチドの例示的な実施形態－タイプＣ
本明細書に記載の単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび／または第２の標的結合ドメインは独立して、ＩＬ－１５受容体（例えば、ヒトＩＬ－１５受容体）に特異的に結合することができる。

【0159】

例示的な単鎖キメラポリペプチドの配列
αＣＤ３ｓｃＦｖ／ＴＦ／αＣＤ２８ｓｃＦｖ単鎖ポリペプチドをコードする核酸は以下の通りである（配列番号２２）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＴＡＴＴＣＡＧＣＴＣＣＧＣＣＴＡＴＴＣＣ
（αＣＤ３軽鎖可変領域）
ＣＡＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＡＡＧＣＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＧＡＧＣＧＣＴＡＧＣＣＣＣＧＧＴＧＡＧＡＡＧＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＡＴＧＣＴＣＣＧＣＴＴＣＣＡＧＣＴＣＣＧＴＧＴＣＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＡＧＣＧＧＡＡＣＣＡＧＣＣＣＣＡＡＡＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＧＣＴＧＧＣＣＴＣＣＧＧＡＧＴＧＣＣＣＧＣＴＣＡＴＴＴＣＣＧＧＧＧＣＴＣＴＧＧＡＴＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＴＣＴＴＴＡＡＣＣＡＴＴＴＣＣＧＧＣＡＴＧＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＡＣＧＣＴＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＡＴＴＧＣＣＡＧＣＡＡＴＧＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＴＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＣＧＡＡＡＴＣＡＡＴＣＧＴ
（リンカー）
ＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＴＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＡＧＣ
（αＣＤ３重鎖可変領域）
ＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＡＧＣＧＧＣＧＣＴＧＡＡＣＴＧＧＣＣＣＧＧＣＣＣＧＧＣＧＣＣＴＣＣＧＴＣＡＡＧＡＴＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＣＴＴＣＣＧＧＣＴＡＴＡＣＡＴＴＴＡＣＴＣＧＴＴＡＣＡＣＡＡＴＧＣＡＴＴＧＧＧＴＣＡＡＧＣＡＧＡＧＧＣＣＣＧＧＴＣＡＡＧＧＴＴＴＡＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＡＴＡＴＡＴＣＡＡＣＣＣＴＴＣＣＣＧＧＧＧＣＴＡＣＡＣＣＡＡＣＴＡＴＡＡＣＣＡＡＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＡＴＡＡＡＧＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＡＣＴＧＡＣＡＡＧＡＧＣＴＣＣＴＣＣＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＧＴＣＣＴＣＴＴＴＡＡＣＣＡＧＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣＧＣＴＧＴＴＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＴＡＧＧＴＡＴＴＡＣＧＡＣＧＡＣＣＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＡＧＡＣＴＡＴＴＧＧＧＧＡＣＡＡＧＧＴＡＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣＧＴＣＡＧＣＡＧＣ
（ヒト組織因子２１９形態）
ＴＣＣＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＡＣＣＧＴＧＧＣＣＧＣＴＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＧＡＣＡＡＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＧＣＣＣＧＴＣＡＡＴＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＴＣＣＡＣＣＡＡＡＴＣＣＧＧＡＧＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＡＧＴＧＣＴＴＣＴＡＣＡＣＡＡＣＡＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＴＴＡＡＣＣＧＡＣＧＡＡＡＴＣＧＴＣＡＡＧＧＡＣＧＴＣＡＡＧＣＡＡＡＣＣＴＡＴＣＴＧＧＣＴＣＧＧＧＴＣＴＴＴＴＣＣＴＡＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＡＡＴＧＴＣＧＡＧＴＣＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＣＴＣＴＡＣＧＡＧＡＡＴＴＣＣＣＣＣＧＡＡＴＴＣＡＣＣＣＣＴＴＡＴＴＴＡＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＣＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＧＡＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＴＡＡＣＡＣＡＴＴＴＴＴＡＴＣＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＣＣＴＣＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＧＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＡＡＡＧＡＣＣＧＣＴＡＡＧＡＣＣＡＡＣＡＣＣＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＴＧＡＣＧＴＧＧＡＣＡＡＡＧＧＣＧＡＧＡＡＣＴＡＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＣＧＴＧＡＴＣＣＣＴＴＣＴＣＧＴＡＣＣＧＴＣＡＡＣＣＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＡＧＡＴＴＣＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（αＣＤ２８軽鎖可変領域）
ＧＴＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＡＧＣＧＧＡＣＣＣＧＡＡＣＴＣＧＴＧＡＡＡＣＣＣＧＧＴＧＣＴＴＣＣＧＴＧＡＡＡＡＴＧＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＣＣＡＧＣＧＧＡＴＡＣＡＣＣＴＴＣＡＣＣＴＣＣＴＡＴＧＴＧＡＴＣＣＡＧＴＧＧＧＴＣＡＡＡＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＣＡＡＧＧＴＣＴＣＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＡＣＣＣＴＴＡＣＡＡＣＧＡＣＴＡＴＡＣＣＡＡＡＴＡＣＡＡＣＧＡＧＡＡＧＴＴＴＡＡＧＧＧＡＡＡＧＧＣＴＡＣＴＴＴＡＡＣＣＴＣＣＧＡＣＡＡＡＡＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＡＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＣＡＧＣＴＣＴＴＴＡＡＣＡＴＣＣＧＡＧＧＡＣＡＧＣＧＣＴＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＣＣＣＧＧＴＧＧＧＧＣＧＡＣＧＧＣＡＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＡＣＧＧＧＧＣＡＣＡＡＣＡＣＴＧＡＣＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣ
（リンカー）
ＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＡＧＧＣＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＧＧＣＴＣＣ
（αＣＤ２８軽鎖可変領域）
ＧＡＣＡＴＣＧＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＣＣＣＣＧＣＴＡＴＣＡＴＧＴＣＣＧＣＣＴＣＴＴＴＡＧＧＣＧＡＧＣＧＧＧＴＣＡＣＡＡＴＧＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＣＣＴＣＣＴＣＣＡＧＣＧＴＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＡＣＴＴＣＣＡＴＴＧＧＴＡＣＣＡＡＣＡＧＡＡＡＣＣＣＧＧＡＡＧＣＴＣＣＣＣＴＡＡＡＣＴＧＴＧＣＡＴＣＴＡＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＡＡＴＣＴＣＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＣＣＣＴＡＧＧＴＴＴＴＣＣＧＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＡＣＣＡＧＣＴＡＣＴＣＴＴＴＡＡＣＣＡＴＣＴＣＣＴＣＣＡＴＧＧＡＧＧＣＴＧＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＣＡＣＣＴＡＣＴＴＴＴＧＴＣＡＣＣＡＧＴＡＣＣＡＣＣＧＧＴＣＣＣＣＣＡＣＣＴＴＣＧＧＡＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＡＣＴＧＧＡＧＡＣＡＡＡＧＡＧＧ

【0160】

αＣＤ３ｓｃＦｖ／ＴＦ／αＣＤ２８ｓｃＦｖ単鎖キメラポリペプチドのアミノ酸配列は以下の通りである（配列番号２３）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（αＣＤ３軽鎖可変領域）
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＨＦＲＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＧＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＮＲ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（αＣＤ３重鎖可変領域）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＬＴＴＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＹＹＤＤＨＹＣＬＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（αＣＤ２８軽鎖可変領域）
ＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＱＷＶＫＱＫＰＧＱＧＬＥＷＩＧＳＩＮＰＹＮＤＹＴＫＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＫＳＳＩＴＡＹＭＥＦＳＳＬＴＳＥＤＳＡＬＹＹＣＡＲＷＧＤＧＮＹＷＧＲＧＴＴＬＴＶＳＳ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（αＣＤ２８重鎖可変領域）
ＤＩＥＭＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＬＧＥＲＶＴＭＴＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＦＨＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＫＬＣＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＰＲＦＳＧＳＧＳＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＦＣＨＱＹＨＲＳＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＴＫＲ

【0161】

αＣＤ２８ｓｃＦｖ／ＴＦ／αＣＤ３ｓｃＦｖ単鎖ポリペプチドをコードする核酸配列は以下の通りである（配列番号２４）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＡＴＧＧＧＴＣＡＣＣＴＴＣＡＴＣＴＣＴＴＴＡＣＴＧＴＴＴＴＴＡＴＴＴＡＧＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＡＧＣ
（αＣＤ２８軽鎖可変領域）
ＧＴＧＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＡＧＴＣＣＧＧＡＣＣＣＧＡＡＣＴＧＧＴＣＡＡＧＣＣＣＧＧＴＧＣＣＴＣＣＧＴＧＡＡＡＡＴＧＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＣＴＴＣＴＧＧＣＴＡＣＡＣＣＴＴＴＡＣＣＴＣＣＴＡＣＧＴＣＡＴＣＣＡＡＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＴＣＡＡＧＧＴＣＴＣＧＡＧＴＧＧＡＴＣＧＧＣＡＧＣＡＴＣＡＡＴＣＣＣＴＡＣＡＡＣＧＡＴＴＡＣＡＣＣＡＡＧＴＡＴＡＡＣＧＡＡＡＡＧＴＴＴＡＡＧＧＧＣＡＡＧＧＣＣＡＣＴＣＴＧＡＣＡＡＧＣＧＡＣＡＡＧＡＧＣＴＣＣＡＴＴＡＣＣＧＣＣＴＡＣＡＴＧＧＡＧＴＴＴＴＣＣＴＣＴＴＴＡＡＣＴＴＣＴＧＡＧＧＡＣＴＣＣＧＣＴＴＴＡＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＣＴＣＧＴＴＧＧＧＧＣＧＡＴＧＧＣＡＡＴＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＧＧＧＧＡＡＣＴＡＣＴＴＴＡＡＣＡＧＴＧＡＧＣＴＣＣ
（リンカー）
ＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＡＧＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＣＴＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＣＡＧＣ
（αＣＤ２８重鎖可変領域）
ＧＡＣＡＴＣＧＡＧＡＴＧＡＣＡＣＡＧＴＣＣＣＣＣＧＣＴＡＴＣＡＴＧＡＧＣＧＣＣＴＣＴＴＴＡＧＧＡＧＡＡＣＧＴＧＴＧＡＣＣＡＴＧＡＣＴＴＧＴＡＣＡＧＣＴＴＣＣＴＣＣＡＧＣＧＴＧＡＧＣＡＧＣＴＣＣＴＡＴＴＴＣＣＡＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＣＧＧＣＴＣＣＴＣＣＣＣＴＡＡＡＣＴＧＴＧＴＡＴＣＴＡＣＴＣＣＡＣＡＡＧＣＡＡＴＴＴＡＧＣＴＡＧＣＧＧＣＧＴＧＣＣＴＣＣＴＣＧＴＴＴＴＡＧＣＧＧＣＴＣＣＧＧＣＡＧＣＡＣＣＴＣＴＴＡＣＴＣＴＴＴＡＡＣＣＡＴＴＡＧＣＴＣＴＡＴＧＧＡＧＧＣＣＧＡＡＧＡＴＧＣＣＧＣＣＡＣＡＴＡＣＴＴＴＴＧＣＣＡＴＣＡＧＴＡＣＣＡＣＣＧＧＴＣＣＣＣＴＡＣＣＴＴＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＡＣＡＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＧＣＧＧ
（ヒト組織因子２１９形態）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＧＧＣＣＧＣＣＴＡＣＡＡＴＣＴＧＡＣＴＴＧＧＡＡＡＴＣＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＧＴＧＧＧＡＧＣＣＣＡＡＧＣＣＣＧＴＴＡＡＴＣＡＡＧＴＴＴＡＴＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＴＴＣＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＡＴＣＣＡＡＧＴＧＣＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＡＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＣＧＡＧＡＴＣＧＴＣＡＡＡＧＡＣＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＣＡＴＡＴＴＴＡＧＣＴＡＧＧＧＴＧＴＴＣＴＣＣＴＡＣＣＣＣＧＣＴＧＧＡＡＡＣＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＧＧＡＴＣＣＧＣＴＧＧＡＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＴＣＣＣＣＣＧＡＡＴＴＣＡＣＣＣＣＣＴＡＴＣＴＧＧＡＡＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＣＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＡＡＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＧＡＡＧＡＴＧＡＧＡＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＡＡＴＡＣＡＴＴＴＴＴＡＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＡＣＧＴＣＴＴＣＧＧＣＡＡＧＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＴＡＧＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＧＣＣＡＡＧＡＣＣＡＡＴＡＣＣＡＡＣＧＡＡＴＴＴＴＴＡＡＴＴＧＡＣＧＴＧＧＡＣＡＡＧＧＧＣＧＡＧＡＡＣＴＡＣＴＧＣＴＴＣＴＣＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＡＧＴＧＡＡＣＣＧＧＡＡＧＴＣＣＡＣＣＧＡＣＴＣＣＣＣＣＧＴＧＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＧＡＡＧＧＧＡＧＡＧＴＴＴＣＧＴＧＡＧ
（αＣＤ３軽鎖可変領域）
ＣＡＧＡＴＣＧＴＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＣＣＣＣＧＣＴＡＴＴＡＴＧＡＧＣＧＣＴＡＧＣＣＣＣＧＧＴＧＡＡＡＡＧＧＴＧＡＣＴＡＴＧＡＣＡＴＧＣＡＧＣＧＣＣＡＧＣＴＣＴＴＣＣＧＴＧＡＧＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＧＴＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＡＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴＡＣＧＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＧＣＴＧＧＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＣＣＣＣＧＣＴＣＡＣＴＴＴＣＧＧＧＧＣＴＣＣＧＧＣＴＣＣＧＧＡＡＣＡＡＧＣＴＡＣＴＣＴＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＧＣＧＧＣＡＴＧＧＡＡＧＣＣＧＡＧＧＡＴＧＣＣＧＣＴＡＣＣＴＡＴＴＡＣＴＧＴＣＡＧＣＡＧＴＧＧＡＧＣＴＣＣＡＡＣＣＣＣＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＧＡＴＣＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＣＧＡＧＡＴＴＡＡＴＣＧＴ
（リンカー）
ＧＧＡＧＧＣＧＧＡＧＧＴＡＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＴＡＧＣ
（αＣＤ３重鎖可変領域）
ＣＡＡＧＴＴＣＡＧＣＴＣＣＡＧＣＡＡＡＧＣＧＧＣＧＣＣＧＡＡＣＴＣＧＣＴＣＧＧＣＣＣＧＧＣＧＣＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＡＴＧＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＣＣＴＣＣＧＧＣＴＡＴＡＣＣＴＴＣＡＣＣＣＧＧＴＡＣＡＣＡＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＡＡＧＣＡＡＣＧＧＣＣＣＧＧＴＣＡＡＧＧＴＴＴＡＧＡＧＴＧＧＡＴＴＧＧＣＴＡＴＡＴＣＡＡＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＧＧＣＴＡＴＡＣＣＡＡＣＴＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＡＣＡＡＡＧＣＣＡＣＣＣＴＣＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＡＧＴＣＣＡＧＣＡＧＣＡＣＣＧＣＴＴＡＣＡＴＧＣＡＧＣＴＧＡＧＣＴＣＴＴＴＡＡＣＡＴＣＣＧＡＧＧＡＴＴＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＴＣＧＧＴＡＣＴＡＣＧＡＣＧＡＴＣＡＴＴＡＣＴＧＣＣＴＣＧＡＴＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＴＡＣＣＡＣＣＴＴＡＡＣＡＧＴＣＴＣＣＴＣＣ

【0162】

αＣＤ２８ｓｃＦｖ／ＴＦ／αＣＤ３ｓｃＦｖ単鎖キメラポリペプチドのアミノ酸配列は以下の通りである（配列番号２５）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（αＣＤ２８軽鎖可変領域）
ＶＱＬＱＱＳＧＰＥＬＶＫＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＳＹＶＩＱＷＶＫＱＫＰＧＱＧＬＥＷＩＧＳＩＮＰＹＮＤＹＴＫＹＮＥＫＦＫＧＫＡＴＬＴＳＤＫＳＳＩＴＡＹＭＥＦＳＳＬＴＳＥＤＳＡＬＹＹＣＡＲＷＧＤＧＮＹＷＧＲＧＴＴＬＴＶＳＳ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（αＣＤ２８重鎖可変領域）
ＤＩＥＭＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＬＧＥＲＶＴＭＴＣＴＡＳＳＳＶＳＳＳＹＦＨＷＹＱＱＫＰＧＳＳＰＫＬＣＩＹＳＴＳＮＬＡＳＧＶＰＰＲＦＳＧＳＧＳＴＳＹＳＬＴＩＳＳＭＥＡＥＤＡＡＴＹＦＣＨＱＹＨＲＳＰＴＦＧＧＧＴＫＬＥＴＫＲ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（αＣＤ３軽鎖可変領域）
ＱＩＶＬＴＱＳＰＡＩＭＳＡＳＰＧＥＫＶＴＭＴＣＳＡＳＳＳＶＳＹＭＮＷＹＱＱＫＳＧＴＳＰＫＲＷＩＹＤＴＳＫＬＡＳＧＶＰＡＨＦＲＧＳＧＳＧＴＳＹＳＬＴＩＳＧＭＥＡＥＤＡＡＴＹＹＣＱＱＷＳＳＮＰＦＴＦＧＳＧＴＫＬＥＩＮＲ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（αＣＤ３重鎖可変領域）
ＱＶＱＬＱＱＳＧＡＥＬＡＲＰＧＡＳＶＫＭＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＲＹＴＭＨＷＶＫＱＲＰＧＱＧＬＥＷＩＧＹＩＮＰＳＲＧＹＴＮＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＬＴＴＤＫＳＳＳＴＡＹＭＱＬＳＳＬＴＳＥＤＳＡＶＹＹＣＡＲＹＹＤＤＨＹＣＬＤＹＷＧＱＧＴＴＬＴＶＳＳ

【0163】

ＩＬ－２／ＴＦ／ＩＬ－２単鎖キメラポリペプチドをコードする核酸配列は以下の通りである（配列番号２６）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（第１のＩＬ－２断片）
ＧＣＣＣＣＣＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＣＣＡＣＣＡＡＧＡＡＧＡＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＧＣＴＧＧＡＧＣＡＴＴＴＡＣＴＧＣＴＧＧＡＴＴＴＡＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＡＡＡＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＡＡＣＴＡＣＡＡＧＡＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＴＣＧＴＡＴＧＣＴＧＡＣＣＴＴＣＡＡＧＴＴＣＴＡＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＣＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＡＴＴＴＡＣＡＧＴＧＴＴＴＡＧＡＧＧＡＧＧＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＣＣＴＣＧＡＧＧＡＧＧＴＧＣＴＧＡＡＴＴＴＡＧＣＣＣＡＧＴＣＣＡＡＧＡＡＴＴＴＣＣＡＴＴＴＡＡＧＧＣＣＣＣＧＧＧＡＴＴＴＡＡＴＣＡＧＣＡＡＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＴＣＧＴＴＴＴＡＧＡＧＣＴＧＡＡＧＧＧＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＡＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＣＧＡＧＴＡＣＧＣＣＧＡＣＧＡＧＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＣＧＴＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＡＴＣＧＴＴＧＧＡＴＣＡＣＣＴＴＣＴＧＣＣＡＧＴＣＣＡＴＣＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＡＡＣＣ
（ヒト組織因子２１９形態）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（第２のＩＬ－２断片）
ＧＣＡＣＣＴＡＣＴＴＣＡＡＧＴＴＣＴＡＣＡＡＡＧＡＡＡＡＣＡＣＡＧＣＴＡＣＡＡＣＴＧＧＡＧＣＡＴＴＴＡＣＴＧＣＴＧＧＡＴＴＴＡＣＡＧＡＴＧＡＴＴＴＴＧＡＡＴＧＧＡＡＴＴＡＡＴＡＡＴＴＡＣＡＡＧＡＡＴＣＣＣＡＡＡＣＴＣＡＣＣＡＧＧＡＴＧＣＴＣＡＣＡＴＴＴＡＡＧＴＴＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＧＣＣＡＣＡＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＡＴＣＴＴＣＡＧＴＧＴＣＴＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＣＴＣＡＡＡＣＣＴＣＴＧＧＡＧＧＡＡＧＴＧＣＴＡＡＡＴＴＴＡＧＣＴＣＡＡＡＧＣＡＡＡＡＡＣＴＴＴＣＡＣＴＴＡＡＧＡＣＣＣＡＧＧＧＡＣＴＴＡＡＴＣＡＧＣＡＡＴＡＴＣＡＡＣＧＴＡＡＴＡＧＴＴＣＴＧＧＡＡＣＴＡＡＡＧＧＧＡＴＣＴＧＡＡＡＣＡＡＣＡＴＴＣＡＴＧＴＧＴＧＡＡＴＡＴＧＣＴＧＡＴＧＡＧＡＣＡＧＣＡＡＣＣＡＴＴＧＴＡＧＡＡＴＴＴＣＴＧＡＡＣＡＧＡＴＧＧＡＴＴＡＣＣＴＴＴＴＧＴＣＡＡＡＧＣＡＴＣＡＴＣＴＣＡＡＣＡＣＴＡＡＣＴ

【0164】

ＩＬ－２／ＴＦ／ＩＬ－２単鎖キメラポリペプチドのアミノ酸配列は以下の通りである（配列番号２７）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－２）
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－２）
ＡＰＴＳＳＳＴＫＫＴＱＬＱＬＥＨＬＬＬＤＬＱＭＩＬＮＧＩＮＮＹＫＮＰＫＬＴＲＭＬＴＦＫＦＹＭＰＫＫＡＴＥＬＫＨＬＱＣＬＥＥＥＬＫＰＬＥＥＶＬＮＬＡＱＳＫＮＦＨＬＲＰＲＤＬＩＳＮＩＮＶＩＶＬＥＬＫＧＳＥＴＴＦＭＣＥＹＡＤＥＴＡＴＩＶＥＦＬＮＲＷＩＴＦＣＱＳＩＩＳＴＬＴ

【0165】

ＩＬ－１５／ＴＦ／ＩＬ－１５単鎖キメラポリペプチドをコードする核酸配列は以下の通りである（配列番号２８）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（第１のＩＬ－１５断片）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＴＴＴＡＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＣＴＧＴＡＣＡＣＴＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＴＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＣＧＡＴＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＴＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＣＡＡＣＴＣＴＴＴＡＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＴＴＡＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＴＡＧＣ
（ヒト組織因子２１９形態）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（第２のＩＬ－１５断片）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0166】

ＩＬ－１５／ＴＦ／ＩＬ－１５単鎖キメラポリペプチドのアミノ酸配列は以下の通りである（配列番号２９）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0167】

多鎖キメラポリペプチド
組織因子含有タンパク質の非限定的な例は、（ａ）第１のキメラポリペプチドであって、（ｉ）第１の標的結合ドメイン、（ｉｉ）可溶性組織因子ドメイン、および（ｉｉｉ）一対の親和性ドメインの第１のドメインを含む、第１のキメラポリペプチドと、（ｂ）第２のキメラポリペプチドであって、（ｉ）一対の親和性ドメインの第２のドメインおよび（ｉｉ）第２の標的結合ドメインを含む、第２のキメラポリペプチドと、を含む多鎖キメラポリペプチドであって、第１のキメラポリペプチドおよび第２のキメラポリペプチドが一対の親和性ドメインの第１のドメインと第２のドメインとの結合を介して会合する、多鎖キメラポリペプチドである。

【0168】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の第１の標的結合ドメインのうちのいずれか）と可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）は、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメイン（本明細書に記載の例示的な第１の標的結合ドメインのうちのいずれか）と可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0169】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）とは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の可溶性組織因子ドメイン（本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0170】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインの第２のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第２のドメインのうちのいずれか）と第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な第２の標的結合ドメインのうちのいずれか）とは、第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第２のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第２のドメインのうちのいずれか）と第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な第２の標的結合ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0171】

多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）をさらに含み、１つ以上の追加の抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つが、可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に位置付けられている。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）、および／または１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含み得る。

【0172】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0173】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に配置されており、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチド内の可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に位置付けられている。いくつかの実施形態では、Ｎ末端に配置された１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）または一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）または一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に配置されたリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｃ末端に配置された１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）または一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）または一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に配置されたリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の第１のドメインのうちのいずれかまたは本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれか）との間に位置付けられた１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、可溶性組織因子ドメインおよび／または一対の親和性ドメインの第１のドメインに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、
（ｉ）
可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子のうちのいずれか）と、
可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子のうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に位置付けられた、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと
の間、および／または
（ｉｉ）
一対の親和性ドメインの第１のドメインと、
可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間に位置付けられた、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つと
の間
に配置されたリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0174】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第２のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第２のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第２のドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと一対の親和性ドメインの第２のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第２のドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第２のキメラポリペプチド内の第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の標的結合ドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0175】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、またはそれ以上）は、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、またはそれ以上）は、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、またはそれ以上）は、同じアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、同じアミノ酸配列を含む。

【0176】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは、異なる抗原に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、またはそれ以上）は、抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体）である。

【0177】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）は、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１、ＶＥＧＦ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫＰ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＩＬ－１受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－８受容体、ＩＬ－１０受容体、ＩＬ－１２受容体、ＩＬ－１５受容体、ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１８受容体、ＩＬ－２１受容体、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、ＣＤ１２２受容体、およびＣＤ２８受容体からなる群から選択される標的に特異的に結合する。

【0178】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つ以上が、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質である。可溶性インターロイキンタンパク質および可溶性サイトカインタンパク質の非限定的な例には、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、およびＳＣＦが挙げられる。

【0179】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの１つ以上が、可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体である。可溶性インターロイキン受容体および可溶性サイトカイン受容体の非限定的な例には、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＮＫＧ２Ｄ、可溶性ＮＫＰ３０、可溶性ＮＫｐ４４、可溶性ＮＫｐ４６、可溶性ＤＮＡＭ１、ｓｃＭＨＣＩ、ｓｃＭＨＣＩＩ、ｓｃＴＣＲ、可溶性ＣＤ１５５、可溶性ＣＤ１２２、可溶性ＣＤ３、または可溶性ＣＤ２８が挙げられる。

【0180】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の標的結合ドメインのうちのいずれか）、および１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の標的結合ドメインのうちのいずれか）は各々独立して、ＣＤ１６ａ、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ－１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＰＤＧＦ－ＤＤリガンド、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、およびＣＤ１２２受容体の群から選択される標的に特異的に結合することができる。

【0181】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）、第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）の一方または両方、および１つ以上の追加の結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質は、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、およびＳＣＦの群から選択される。

【0182】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性受容体は、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＴＮＦα受容体、可溶性ＩＬ－４受容体、または可溶性ＩＬ－１０受容体である。

【0183】

細胞活性化剤の非限定的な例は、（ａ）第１および第２のキメラポリペプチドであって、（ｉ）第１の標的結合ドメイン、（ｉｉ）Ｆｃドメイン、および（ｉｉｉ）一対の親和性ドメインの第１のドメインを各々含む、第１および第２のキメラポリペプチドと、（ｂ）第３および第４のキメラポリペプチドであって、（ｉ）一対の親和性ドメインの第２のドメインおよび（ｉｉ）第２の標的結合ドメインを各々含む、第３および第４のキメラポリペプチドと、を含む多鎖キメラポリペプチドであって、第１および第２のキメラポリペプチドと第３および第４のキメラポリペプチドが一対の親和性ドメインの第１のドメインと第２のドメインとの結合を介して会合し、第１および第２のキメラポリペプチドがそれらのＦｃドメインを介して会合する、多鎖キメラポリペプチドである。

【0184】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の第１の標的結合ドメインのうちのいずれか）とＦｃドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的なＦｃドメインのうちのいずれか）は、第１および第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１および第２のキメラポリペプチドは、第１および第２のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメイン（本明細書に記載の例示的な第１の標的結合ドメインのうちのいずれか）とＦｃドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的なＦｃドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0185】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、Ｆｃドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的なＦｃドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）は、第１および第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１および第２のキメラポリペプチドは、第１および第２のキメラポリペプチド内のＦｃドメイン（本明細書に記載の例示的なＦｃドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0186】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインの第２のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第２のドメインのうちのいずれか）と第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な第２の標的結合ドメインのうちのいずれか）は、第３および第４のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第３および第４のキメラポリペプチドは、第３および第４のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第２のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第２のドメインのうちのいずれか）と第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な第２の標的結合ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0187】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じ抗原に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、異なる抗原に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な第２の標的結合ドメインのうちのいずれか）である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々、抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な第２の標的結合ドメインのうちのいずれか）である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、抗原結合ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な第２の標的結合ドメインのうちのいずれか）は、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体を含む。

【0188】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）および第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）の一方または両方が、ＣＤ１６ａ、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－１、ＶＥＧＦ、ＩＬ－６Ｒ、ＩＬ－４、ＩＬ－１０、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－カドヘリン、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＩＬ－１受容体、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－８受容体、ＩＬ－１０受容体、ＩＬ－１２受容体、ＩＬ－１５受容体、ＩＬ－１７受容体、ＩＬ－１８受容体、ＩＬ－２１受容体、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、ＣＤ１２２受容体、およびＣＤ２８受容体からなる群から選択される標的に特異的に結合する。

【0189】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）および第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）の一方または両方が、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質である。可溶性インターロイキンタンパク質および可溶性サイトカインタンパク質の非限定的な例には、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、およびＳＣＦが挙げられる。

【0190】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）の一方または両方が、可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体である。可溶性インターロイキン受容体および可溶性サイトカイン受容体の非限定的な例には、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＮＫＧ２Ｄ、可溶性ＮＫｐ３０、可溶性ＮＫｐ４４、可溶性ＮＫｐ４６、可溶性ＤＮＡＭ１、ｓｃＭＨＣＩ、ｓｃＭＨＣＩＩ、ｓｃＴＣＲ、可溶性ＣＤ１５５、可溶性ＣＤ１２２、可溶性ＣＤ３、または可溶性ＣＤ２８が挙げられる。

【0191】

本明細書に記載の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＣＤ１６ａ、ＣＤ３３、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＰＤＬ－１、ＴＩＧＩＴ、ＰＤ－１、ＴＩＭ３、ＣＴＬＡ４、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＴＮＦα、ＣＤ２６、ＣＤ３６、ＵＬＢＰ２、ＣＤ３０、ＣＤ２００、ＩＧＦ－１Ｒ、ＭＵＣ４ＡＣ、ＭＵＣ５ＡＣ、Ｔｒｏｐ－２、ＣＭＥＴ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ１、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＰＳＭＡ、ＣＥＡ、Ｂ７Ｈ３、ＥＰＣＡＭ、ＢＣＭＡ、Ｐ－ｃａｄｈｅｒｉｎ、ＣＥＡＣＡＭ５、ＵＬ１６結合タンパク質、ＨＬＡ－ＤＲ、ＤＬＬ４、ＴＹＲＯ３、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＣＤ１２２、ＣＤ１５５、ＰＤＧＦ－ＤＤ、ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）リガンド、ＴＧＦ－βＲＩＩＩリガンド、ＤＮＡＭ１リガンド、ＮＫｐ４６リガンド、ＮＫｐ４４リガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＫｐ３０リガンド、ｓｃＭＨＣＩリガンド、ｓｃＭＨＣＩＩリガンド、ｓｃＴＣＲリガンド、ＰＤＧＦ－ＤＤ受容体、幹細胞因子（ＳＣＦ）受容体、幹細胞様チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）受容体、ＭＩＣＡ受容体、ＭＩＣＢ受容体、ＵＬＰ１６結合タンパク質受容体、ＣＤ１５５受容体、およびＣＤ１２２受容体の群から選択される標的に特異的に結合することができる。

【0192】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性インターロイキンまたはサイトカインタンパク質は、ＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＰＤＧＦ－ＤＤ、およびＳＣＦの群から選択される。

【0193】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性インターロイキンまたはサイトカイン受容体である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性受容体は、可溶性ＴＧＦ－β受容体ＩＩ（ＴＧＦ－βＲＩＩ）、可溶性ＴＧＦ－βＲＩＩＩ、可溶性ＴＮＦα受容体、可溶性ＩＬ－４受容体、または可溶性ＩＬ－１０受容体である。

【0194】

いくつかの実施形態では、多鎖キメラポリペプチドは、配列番号３０～１０１と少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８２％同一、少なくとも８４％同一、少なくとも８６％同一、少なくとも８８％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９６％同一、少なくとも９８％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一）の核酸配列またはアミノ酸を有する。

【0195】

追加の抗原結合ドメイン
単鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）をさらに含む。多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の抗原結合ドメインのうちの少なくとも１つは、可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に位置付けられ得る。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）、および／または１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含み得る。

【0196】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメインをさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0197】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に配置されており、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第１のキメラポリペプチド内の可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に位置付けられている。いくつかの実施形態では、Ｎ末端に配置された１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）または一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）または一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に配置されたリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知のリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｃ末端に配置された１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）は、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）または一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の少なくとも１つの追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）と第１の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）または一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に配置されたリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の第１のドメインのうちのいずれかまたは本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれか）との間に位置付けられた１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、可溶性組織因子ドメインおよび／または一対の親和性ドメインの第１のドメインに直接隣接している。いくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、
（ｉ）
可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子のうちのいずれか）と、
可溶性組織因子ドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子のうちのいずれか）と一対の親和性ドメインの第１のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第１のドメインのうちのいずれか）との間に位置付けられた、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと
の間、および／または
（ｉｉ）
一対の親和性ドメインの第１のドメインと、
可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間に位置付けられた、１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの少なくとも１つと
の間
に配置されたリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0198】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチドのＮ末端および／またはＣ末端に１つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０）の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第２のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第２のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの例示的な第２のドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと一対の親和性ドメインの第２のドメイン（例えば、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかの本明細書に記載の例示的な第２のドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つは、第２のキメラポリペプチド内の第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の標的結合ドメインのうちのいずれか）に直接隣接している。いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の１つ以上の追加の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）のうちの少なくとも１つと第２の標的結合ドメイン（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的な標的結合ドメインのうちのいずれか）との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載のまたは当該技術分野で既知の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0199】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、またはそれ以上）は、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、またはそれ以上）は、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上（例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、またはそれ以上）は、同じアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、同じアミノ酸配列を含む。

【0200】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは、異なる抗原に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の標的結合ドメインのうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、７つ以上、８つ以上、９つ以上、１０以上、またはそれ以上）は、抗原結合ドメインである。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインは各々、抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖまたは単一ドメイン抗体）である。

【0201】

一対の親和性ドメイン
いくつかの実施形態では、多鎖キメラポリペプチドは、１）一対の親和性ドメインの第１のドメインを含む第１のキメラポリペプチドと、２）一対の親和性ドメインの第２のドメインを含む第２のキメラポリペプチドとを含み、これにより、第１のキメラポリペプチドおよび第２のキメラポリペプチドが一対の親和性ドメインの第１のドメインおよび第２のドメインの結合を介して会合するようになる。いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、ヒトＩＬ－１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５Ｒα）由来のスシドメインおよび可溶性ＩＬ－１５である。スシドメイン、別名、ショートコンセンサスリピートまたは１型糖タンパク質モチーフは、タンパク質－タンパク質相互作用の一般的なモチーフである。スシドメインは、補体成分Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｈ因子、Ｃ２ｍ、ならびに非免疫学的分子第ＸＩＩＩ因子およびβ２－糖タンパク質を含むいくつかのタンパク質結合分子上で特定されている。典型的なスシドメインは、およそ６０個のアミノ酸残基を有し、４つのシステインを含む（Ｒａｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｐａｃ．Ｓｙｍｐ Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔ．２０００：１５５－６７）。第１のシステインは第３のシステインとジスルフィド結合を形成することができ、第２のシステインは第４のシステインとジスルフィド架橋を形成することができる。一対の親和性ドメインの一方のメンバーが可溶性ＩＬ－１５であるいくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ１５は、Ｄ８ＮまたはＤ８Ａアミノ酸置換を有する。一対の親和性ドメインの一方のメンバーがヒトＩＬ－１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５Ｒα）であるいくつかの実施形態では、ヒトＩＬ１５Ｒαは、成熟全長ＩＬ１５Ｒαである。いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、バルナーゼおよびバルンスターである。いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、ＰＫＡおよびＡＫＡＰである。いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、変異ＲＮａｓｅ Ｉ断片に基づくアダプター／ドッキングタグモジュール（Ｒｏｓｓｉ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０３：６８４１－６８４６，２００６、Ｓｈａｒｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８：５２８２－５２９０，２００８、Ｒｏｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ．３３：４７４－４８１，２０１２）、または、タンパク質シンタキシン、シナプトタグミン、シナプトブレビン、およびＳＮＡＰ２５の相互作用に基づくＳＮＡＲＥモジュール（Ｄｅｙｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４８６－１４９２，２００３）である。

【0202】

いくつかの実施形態では、多鎖キメラポリペプチドの第１のキメラポリペプチドは、一対の親和性ドメインの第１のドメインを含み、多鎖キメラポリペプチドの第２のキメラポリペプチドは、一対の親和性ドメインの第２のドメインを含み、一対の親和性ドメインの第１のドメインおよび一対の親和性ドメインの第２のドメインは、１×１０^－７Ｍ未満、１×１０^－８Ｍ未満、１×１０^－９Ｍ未満、１×１０^－１０Ｍ未満、１×１０^－１１Ｍ未満、１×１０^－１２Ｍ未満、または１×１０^－１３Ｍ未満の解離平衡定数（Ｋ_Ｄ）で互いに結合する。いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインの第１のドメインおよび一対の親和性ドメインの第２のドメインは、約１×１０^－４Ｍ～約１×１０^－６Ｍ、約１×１０^－５Ｍ～約１×１０^－７Ｍ、約１×１０^－６Ｍ～約１×１０^－８Ｍ、約１×１０^－７Ｍ～約１×１０^－９Ｍ、約１×１０^－８Ｍ～約１×１０^－１０Ｍ、約１×１０^－９Ｍ～約１×１０^－１１Ｍ、約１×１０^－１０Ｍ～約１×１０^－１２Ｍ、約１×１０^－１１Ｍ～約１×１０^－１３Ｍ、約１×１０^－４Ｍ～約１×１０^－５Ｍ、約１×１０^－５Ｍ～約１×１０^－６Ｍ、約１×１０^－６Ｍ～約１×１０^－７Ｍ、約１×１０^－７Ｍ～約１×１０^－８Ｍ、約１×１０^－８Ｍ～約１×１０^－９Ｍ、約１×１０^－９Ｍ～約１×１０^－１０Ｍ、約１×１０^－１０Ｍ～約１×１０^－１１Ｍ、約１×１０^－１１Ｍ～約１×１０^－１２Ｍ、または約１×１０^－１２Ｍ～約１×１０^－１３Ｍ（これらの上限および下限も含む）のＫ_Ｄで互いに結合する。当該技術分野で既知の様々な異なる方法のうちのいずれかを使用して、一対の親和性ドメインの第１のドメインおよび一対の親和性ドメインの第２のドメインの結合のＫ_Ｄ値を決定することができる（例えば、電気泳動移動度シフトアッセイ、フィルター結合アッセイ、表面プラズモン共鳴、および生体分子結合反応速度アッセイ等）。

【0203】

いくつかの実施形態では、多鎖キメラポリペプチドの第１のキメラポリペプチドは、一対の親和性ドメインの第１のドメインを含み、多鎖キメラポリペプチドの第２のキメラポリペプチドは、一対の親和性ドメインの第２のドメインを含み、一対の親和性ドメインの第１のドメイン、一対の親和性ドメインの第２のドメイン、またはそれらの両方が、約１０～１００アミノ酸長である。例えば、一対の親和性ドメインの第１のドメイン、一対の親和性ドメインの第２のドメイン、またはそれらの両方は、約１０～１００アミノ酸長、約１５～１００アミノ酸長、約２０～１００アミノ酸長、約２５～１００アミノ酸長、約３０～１００アミノ酸長、約３５～１００アミノ酸長、約４０～１００アミノ酸長、約４５～１００アミノ酸長、約５０～１００アミノ酸長、約５５～１００アミノ酸長、約６０～１００アミノ酸長、約６５～１００アミノ酸長、約７０～１００アミノ酸長、約７５～１００アミノ酸長、約８０～１００アミノ酸長、約８５～１００アミノ酸長、約９０～１００アミノ酸長、約９５～１００アミノ酸長、約１０～９５アミノ酸長、約１０～９０アミノ酸長、約１０～８５アミノ酸長、約１０～８０アミノ酸長、約１０～７５アミノ酸長、約１０～７０アミノ酸長、約１０～６５アミノ酸長、約１０～６０アミノ酸長、約１０～５５アミノ酸長、約１０～５０アミノ酸長、約１０～４５アミノ酸長、約１０～４０アミノ酸長、約１０～３５アミノ酸長、約１０～３０アミノ酸長、約１０～２５アミノ酸長、約１０～２０アミノ酸長、約１０～１５アミノ酸長、約２０～３０アミノ酸長、約３０～４０アミノ酸長、約４０～５０アミノ酸長、約５０～６０アミノ酸長、約６０～７０アミノ酸長、約７０～８０アミノ酸長、約８０～９０アミノ酸長、約９０～１００アミノ酸長、約２０～９０アミノ酸長、約３０～８０アミノ酸長、約４０～７０アミノ酸長、約５０～６０アミノ酸長、またはそれらの間の任意の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインの第１のドメイン、一対の親和性ドメインの第２のドメイン、またはそれらの両方が、約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００アミノ酸長である。

【0204】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される一対の親和性ドメインの第１および／または第２のドメインのうちのいずれかは、一対の親和性ドメインの第１および／または第２のドメインの機能が損なわれないままである限り、そのＮ末端および／またはＣ末端に１つ以上の追加のアミノ酸（例えば、１、２、３、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上のアミノ酸）を含み得る。例えば、ヒトＩＬ－１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５Ｒα）由来のスシドメインは、可溶性ＩＬ－１５に結合する能力を依然として保持しながら、Ｎ末端および／またはＣ末端に１つ以上の追加のアミノ酸を含み得る。加えてまたはあるいは、可溶性ＩＬ－１５は、ヒトＩＬ－１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５Ｒα）由来のスシドメインに結合する能力を依然として保持しながら、Ｎ末端および／またはＣ末端に１つ以上の追加のアミノ酸を含み得る。

【0205】

ＩＬ－１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５Ｒα）由来のスシドメインの非限定的な例には、ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ（配列番号１２３）に少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一の配列が挙げられ得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ１５Ｒαアルファ鎖由来のスシドメインは、ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ（配列番号１２４）を含む核酸によってコードされ得る。

【0206】

いくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－１５は、ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ（配列番号１２５）と少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９９％同一、または１００％同一の配列を含み得る。いくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－１５は、ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ（配列番号１２６）の配列を含む核酸によってコードされ得る。

【0207】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＡ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＩＬ－１８受容体またはＩＬ－１２受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0208】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性ＩＬ－１５または可溶性ＩＬ－１８である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、可溶性ＩＬ－１５または可溶性ＩＬ－１８である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの両方が、ＩＬ－１８受容体またはＩＬ－１２受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。

【0209】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－１２受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－１８受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－１８受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－１２受容体に特異的に結合する。

【0210】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－１８（例えば、可溶性ヒトＩＬ－１８）を含む。

【0211】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－１２（例えば、可溶性ヒトＩＬ－１２）を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＩＬ－１５は、可溶性ヒトＩＬ－１２β（ｐ４０）配列および可溶性ヒトＩＬ－１２α（ｐ３５）配列を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－１５ヒトＩＬ－１５は、可溶性ＩＬ－１２β（ｐ４０）配列と可溶性ヒトＩＬ－１２α（ｐ３５）配列との間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカー配列のうちのいずれか）をさらに含む。

【0212】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＢ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＩＬ－２１受容体またはＴＧＦ－βに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0213】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性ＩＬ－２１（例えば、可溶性ヒトＩＬ－２１ポリペプチド）または可溶性ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦＲβＲＩＩ受容体）である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、可溶性ＩＬ－２１または可溶性ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦＲβＲＩＩ受容体）である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの両方が、ＩＬ－２１受容体またはＴＧＦ－βに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。

【0214】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－２１受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＴＧＦ－βに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＴＧＦ－βに特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。

【0215】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、可溶性ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦＲβＲＩＩ受容体（例えば、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ受容体））を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列および第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列と第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列との間に配置されたリンカーを含む。

【0216】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＣ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＩＬ－７受容体またはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0217】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性ＩＬ－２１（例えば、可溶性ヒトＩＬ－２１ポリペプチド）または可溶性ＩＬ－７（例えば、可溶性ヒトＩＬ－７ポリペプチド）である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、可溶性ＩＬ－２１または可溶性ＩＬ－７である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの両方が、ＩＬ－２１受容体またはＩＬ－７受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。

【0218】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－２１受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－７受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－７受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。

【0219】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－２１（例えば、可溶性ヒトＩＬ－２１）を含む。

【0220】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＤ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＩＬ－７受容体またはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0221】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性ＩＬ－２１（例えば、可溶性ヒトＩＬ－２１ポリペプチド）または可溶性ＩＬ－７（例えば、可溶性ヒトＩＬ－７ポリペプチド）である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、可溶性ＩＬ－２１または可溶性ＩＬ－７である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの両方が、ＩＬ－２１受容体またはＩＬ－７受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。

【0222】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－２１受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－７受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－７受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。

【0223】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＥ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＩＬ－１８（例えば、可溶性ヒトＩＬ－１８）受容体、ＩＬ－１２（例えば、可溶性ヒトＩＬ－１２）受容体、またはＣＤ１６（例えば、抗ＣＤ１６ ｓｃＦｖ）に特異的に結合する。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、ＣＤ１６またはＩＬ－１２受容体に特異的に結合する。

【0224】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの一方または両方が、可溶性ＩＬ－１５または可溶性ＩＬ－１８である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、可溶性ＩＬ－１５または可溶性ＩＬ－１８である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインの両方が、ＩＬ－１８受容体またはＩＬ－１２受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。

【0225】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－１２受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－１８受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－１８受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－１２受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＣＤ１６に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－１８受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－１８受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＣＤ１６に特異的に結合する。

【0226】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上が、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上が、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上が、同じアミノ酸配列を含む。

【0227】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－１８（例えば、可溶性ヒトＩＬ－１８）を含む。

【0228】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＦ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＩＬ－７（例えば、可溶性ヒトＩＬ－７）受容体、ＣＤ１６（例えば、抗ＣＤ１６ ｓｃＦｖ）、またはＩＬ－２１（例えば、可溶性ヒトＩＬ－２１）受容体に特異的に結合する。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、ＣＤ１６またはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。

【0229】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは受容体ＩＬ－７に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＣＤ１６またはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－７タンパク質を含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－７タンパク質は、可溶性ヒトＩＬ－７である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ１６に特異的に結合する標的結合ドメインを含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、ＣＤ１６に特異的に結合するｓｃＦｖを含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、ＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－２１を含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－２１は、可溶性ヒトＩＬ－２１である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、ＩＬ－２１受容体に特異的に結合する追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－２１を含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－２１は、可溶性ヒトＩＬ－２１である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、ＣＤ１６に特異的に結合する追加の標的結合ドメインをさらに含む。

【0230】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上が、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上が、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上が、同じアミノ酸配列を含む。

【0231】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－７（例えば、可溶性ヒトＩＬ－７）を含む。

【0232】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＧ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＴＧＦβ（例えば、ヒトＴＧＦβＲＩＩ受容体）、ＣＤ１６（例えば、抗ＣＤ１６ ｓｃＦｖ）、またはＩＬ－２１（例えば、可溶性ヒトＩＬ－２１）受容体に特異的に結合する。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、ＣＤ１６またはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。

【0233】

本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＴＧＦ－β、ＣＤ１６、またはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＴＧＦ－βに特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＣＤ１６またはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、可溶性ＴＧＦ－β受容体である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性ＴＧＦ－β受容体は、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、ＣＤ１６に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ１６に特異的に結合する抗原結合ドメインを含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の抗原結合ドメインは、ＣＤ１６に特異的に結合するｓｃＦｖを含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、ＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－２１を含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、可溶性ヒトＩＬ－２１を含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、ＩＬ－２１受容体に特異的に結合する追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、可溶性ＩＬ－２１を含む。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、可溶性ＩＬ－２１は、可溶性ヒトＩＬ－２１である。本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、ＣＤ１６に特異的に結合する追加の標的結合ドメインをさらに含む。

【0234】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上が、同じ抗原に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上が、同じエピトープに特異的に結合する。いくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメイン、第２の標的結合ドメイン、および１つ以上の追加の標的結合ドメインのうちの２つ以上が、同じアミノ酸配列を含む。

【0235】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、ＴＧＦβＲＩＩ受容体（例えば、可溶性ヒトＴＧＦβＲＩＩ受容体）を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列および第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列と第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列との間に配置されたリンカーを含む。

【0236】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＨ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＩＬ－７受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0237】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＩ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＴＧＦ－βに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0238】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＴＧＦ－βに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じエピトープに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、同じアミノ酸配列を含む。

【0239】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは、可溶性ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体、例えば、可溶性ヒトＴＧＦβＲＩＩ）である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列および第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列と第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列との間に配置されたリンカーを含む。

【0240】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＪ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＩＬ－７受容体、ＩＬ－２１受容体、またはＣＤ１３７Ｌ受容体に特異的に結合する。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、ＩＬ－２１（例えば、可溶性ＩＬ－２１、例えば、可溶性ヒトＩＬ－２１）受容体またはＣＤ１３７Ｌ（例えば、可溶性ＣＤ１３７Ｌ、例えば、可溶性ヒトＣＤ１３７Ｌ）受容体に特異的に結合する。

【0241】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－７受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－２１受容体またはＣＤ１３７Ｌ受容体に特異的に結合する。いくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、ＩＬ－２１受容体またはＣＤ１３７Ｌ受容体に特異的に結合する。

【0242】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＫ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＩＬ－７受容体またはＴＧＦ－βに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0243】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＩＬ－７受容体に特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＴＧＦ－βに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＴＧＦ－βに特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－７受容体に特異的に結合する。

【0244】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、ＴＧＦ－βに特異的に結合する標的結合ドメインを含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２の標的結合ドメインは、可溶性ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体、例えば、可溶性ヒトＴＧＦβＲＩＩ受容体）である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列および第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列と第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列との間に配置されたリンカーを含む。

【0245】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＬ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＴＧＦ－β、ＩＬ－２１受容体、またはＣＤ１３７Ｌ受容体に特異的に結合する。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、ＩＬ－２１（例えば、可溶性ＩＬ－２１、例えば、可溶性ヒトＩＬ－２１）受容体またはＣＤ１３７Ｌ（例えば、可溶性ＣＤ１３７Ｌ、例えば、可溶性ヒトＣＤ１３７Ｌ）受容体に特異的に結合する。

【0246】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＴＧＦ－βに特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＩＬ－２１受容体またはＣＤ１３７Ｌ受容体に特異的に結合する。

【0247】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、可溶性ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体、例えば、可溶性ヒトＴＧＦβＲＩＩ受容体）である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列および第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列と第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列との間に配置されたリンカーを含む。

【0248】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＭ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＴＧＦ－βまたはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、ＩＬ－２１（例えば、可溶性ＩＬ－２１、例えば、可溶性ヒトＩＬ－２１）受容体またはＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦ－β受容体、例えば、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体）に特異的に結合する。

【0249】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＴＧＦ－βに特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＴＧＦ－βまたはＩＬ－２１受容体に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、可溶性ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体、例えば、可溶性ヒトＴＧＦβＲＩＩ受容体）である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列および第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列と第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列との間に配置されたリンカーを含む。

【0250】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＮ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＴＧＦ－βまたはＣＤ１６に特異的に結合する。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、ＣＤ１６（例えば、抗ＣＤ１６ ｓｃＦｖ）またはＴＧＦ－β（例えば、可溶性ＴＧＦ－β受容体、例えば、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体）に特異的に結合する。

【0251】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＴＧＦ－βに特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＴＧＦ－βまたはＣＤ１６に特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインは、可溶性ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体、例えば、可溶性ヒトＴＧＦβＲＩＩ受容体）である。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列および第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列と第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列との間に配置されたリンカーを含む。

【0252】

例示的な多鎖キメラポリペプチド－タイプＯ
本明細書に記載の多鎖キメラポリペプチドのうちのいずれかのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインおよび第２の標的結合ドメインは各々独立して、ＴＧＦ－βまたはＣＤ１３７Ｌ受容体に特異的に結合する。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、追加の標的結合ドメインをさらに含む。本明細書に記載のこれらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインは、ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦ－β受容体、例えば、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体）またはＣＤ１３７Ｌ受容体に特異的に結合する。

【0253】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１の標的結合ドメインおよび可溶性組織因子ドメインは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの例では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の第１の標的結合ドメインと可溶性組織因子ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0254】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとは、第１のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１のキメラポリペプチドは、第１のキメラポリペプチド内の可溶性組織因子ドメインと一対の親和性ドメインの第１のドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0255】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインの第２のドメインおよび第２の標的結合ドメインは、第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第２のドメインと第２の標的結合ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0256】

いくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチドのＮ末端またはＣ末端に１つ以上の追加の標的結合ドメインをさらに含む。

【0257】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインと一対の親和性ドメインの第２のドメインとは、第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の一対の親和性ドメインの第２のドメインと追加の標的結合ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0258】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、追加の標的結合ドメインと第２の標的結合ドメインは、第２のキメラポリペプチド内で互いに直接隣接している。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第２のキメラポリペプチドは、第２のキメラポリペプチド内の第２の標的結合ドメインと追加の標的結合ドメインとの間にリンカー配列（例えば、本明細書に記載の例示的なリンカーのうちのいずれか）をさらに含む。

【0259】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性組織因子ドメインは、本明細書に記載の例示的な可溶性組織因子ドメインのうちのいずれかであり得る。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、一対の親和性ドメインは、本明細書に記載の例示的な一対の親和性ドメインのうちのいずれかであり得る。

【0260】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインはＴＧＦ－βに特異的に結合し、第２の標的結合ドメインはＣＤ１３７Ｌに特異的に結合する。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、第１の標的結合ドメインまたは追加の標的結合ドメインは、可溶性ＴＧＦ－β受容体（例えば、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ受容体、例えば、可溶性ヒトＴＧＦβＲＩＩ受容体）である。

【0261】

これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列および第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列を含む。これらの多鎖キメラポリペプチドのいくつかの実施形態では、可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩは、第１の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列と第２の可溶性ヒトＴＧＦＲβＲＩＩ配列との間に配置されたリンカーを含む。

【0262】

例示的な多鎖キメラポリペプチドの配列
ＩＬ１２／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号３０）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＡＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＴＡＴＴＴＣＴＴＴＡＣＴＧＴＴＣＣＴＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ｐ４０））
ＡＴＴＴＧＧＧＡＡＣＴＧＡＡＧＡＡＧＧＡＣＧＴＣＴＡＣＧＴＧＧＴＣＧＡＡＣＴＧＧＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＧＡＴＧＣＴＣＣＣＧＧＣＧＡＡＡＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＣＡＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＣＣＣＣＧＡＡＧＡＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＡＣＴＴＧＧＡＣＣＣＴＣＧＡＴＣＡＧＡＧＣＡＧＣＧＡＧＧＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＣＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＴＣＡＣＡＡＴＣＣＡＡＧＴＴＡＡＧＧＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＧＧＣＣＡＡＴＡＣＡＣＡＴＧＣＣＡＣＡＡＧＧＧＡＧＧＣＧＡＧＧＴＧＣＴＣＡＧＣＣＡＴＴＣＣＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＡＣＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＣＧＧＡＡＴＣＴＧＧＴＣＣＡＣＣＧＡＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＴＣＡＧＡＡＧＧＡＧＣＣＣＡＡＧＡＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＡＡＧＧＴＧＴＧＡＧＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＡＣＡＧＣＧＧＴＣＧＴＴＴＣＡＣＴＴＧＴＴＧＧＴＧＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＣＣＧＡＴＴＴＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＧＴＧＡＡＡＡＧＣＡＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＴＣＣＧＡＣＣＣＴＣＡＡＧＧＴＧＴＧＡＣＡＴＧＴＧＧＡＧＣＣＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＧＣＧＣＴＧＡＧＡＧＧＧＴＴＣＧＴＧＧＣＧＡＴＡＡＣＡＡＧＧＡＡＴＡＣＧＡＧＴＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＡＡＧＡＴＡＧＣＧＣＴＴＧＴＣＣＣＧＣＴＧＣＣＧＡＡＧＡＡＴＣＴＴＴＡＣＣＣＡＴＴＧＡＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＧＡＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＡＡＣＴＣＡＡＧＴＡＣＧＡＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＣＣＧＧＧＡＣＡＴＣＡＴＴＡＡＧＣＣＣＧＡＴＣＣＴＣＣＴＡＡＧＡＡＴＴＴＡＣＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＣＴＣＡＡＡＡＡＴＡＧＣＣＧＧＣＡＡＧＴＴＧＡＧＧＴＣＴＣＴＴＧＧＧＡＡＴＡＴＣＣＣＧＡＣＡＣＴＴＧＧＡＧＣＡＣＡＣＣＣＣＡＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＣＴＴＴＡＡＣＣＴＴＴＴＧＴＧＴＧＣＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＴＡＡＡＡＧＣＡＡＧＣＧＧＧＡＧＡＡＧＡＡＡＧＡＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＣＣＧＡＣＡＡＡＡＣＣＡＧＣＧＣＣＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＧＴＣＧＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＧＴＧＡＧＧＧＣＴＣＡＡＧＡＴＣＧＴＴＡＴＴＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＣＧＡＧＴＧＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＣＴＴＧＴＴＣＣ
（リンカー）
ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ｐ３５））
ＣＧＴＡＡＣＣＴＣＣＣＣＧＴＧＧＣＴＡＣＣＣＣＣＧＡＴＣＣＣＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＣＴＴＧＴＴＴＡＣＡＣＣＡＣＡＧＣＣＡＧＡＡＴＴＴＡＣＴＧＡＧＧＧＣＣＧＴＧＡＧＣＡＡＣＡＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＣＴＡＧＧＣＡＧＡＣＴＴＴＡＧＡＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＡＧＧＡＧＡＴＣＧＡＣＣＡＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＣＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＴＴＴＡＣＣＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＡＡＡＧＡＡＣＧＡＧＴＣＴＴＧＴＣＴＣＡＡＣＴＣＴＣＧＴＧＡＡＡＣＣＡＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＡＡＡＴＧＧＣＴＣＴＴＧＴＴＴＡＧＣＴＴＣＣＣＧＧＡＡＧＡＣＣＴＣＣＴＴＴＡＴＧＡＴＧＧＣＴＴＴＡＴＧＣＣＴＣＡＧＣＴＣＣＡＴＣＴＡＣＧＡＧＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＴＧＴＡＣＣＡＡＧＴＧＧＡＧＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＡＣＧＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＣＡＴＧＧＡＣＣＣＴＡＡＡＣＧＧＣＡＧＡＴＣＴＴＴＴＴＡＧＡＣＣＡＧＡＡＣＡＴＧＣＴＧＧＣＴＧＴＧＡＴＴＧＡＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＣＡＡＧＣＴＴＴＡＡＡＣＴＴＣＡＡＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＣＣＣＴＣＧＡＧＧＡＧＣＣＣＧＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＡＴＣＡＡＡＣＴＧＴＧＣＡＴＴＴＴＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＴＴＴＡＧＧＡＴＣＣＧＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＴＧＡＣＣＧＧＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＡＴＴＴＡＡＡＣＧＣＣＡＧＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ

【0263】

ＩＬ１２／ＩＬ－１５ＲαＳｕ融合タンパク質のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号３１）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ｐ４０））
ＩＷＥＬＫＫＤＶＹＶＶＥＬＤＷＹＰＤＡＰＧＥＭＶＶＬＴＣＤＴＰＥＥＤＧＩＴＷＴＬＤＱＳＳＥＶＬＧＳＧＫＴＬＴＩＱＶＫＥＦＧＤＡＧＱＹＴＣＨＫＧＧＥＶＬＳＨＳＬＬＬＬＨＫＫＥＤＧＩＷＳＴＤＩＬＫＤＱＫＥＰＫＮＫＴＦＬＲＣＥＡＫＮＹＳＧＲＦＴＣＷＷＬＴＴＩＳＴＤＬＴＦＳＶＫＳＳＲＧＳＳＤＰＱＧＶＴＣＧＡＡＴＬＳＡＥＲＶＲＧＤＮＫＥＹＥＹＳＶＥＣＱＥＤＳＡＣＰＡＡＥＥＳＬＰＩＥＶＭＶＤＡＶＨＫＬＫＹＥＮＹＴＳＳＦＦＩＲＤＩＩＫＰＤＰＰＫＮＬＱＬＫＰＬＫＮＳＲＱＶＥＶＳＷＥＹＰＤＴＷＳＴＰＨＳＹＦＳＬＴＦＣＶＱＶＱＧＫＳＫＲＥＫＫＤＲＶＦＴＤＫＴＳＡＴＶＩＣＲＫＮＡＳＩＳＶＲＡＱＤＲＹＹＳＳＳＷＳＥＷＡＳＶＰＣＳ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ｐ３５））
ＲＮＬＰＶＡＴＰＤＰＧＭＦＰＣＬＨＨＳＱＮＬＬＲＡＶＳＮＭＬＱＫＡＲＱＴＬＥＦＹＰＣＴＳＥＥＩＤＨＥＤＩＴＫＤＫＴＳＴＶＥＡＣＬＰＬＥＬＴＫＮＥＳＣＬＮＳＲＥＴＳＦＩＴＮＧＳＣＬＡＳＲＫＴＳＦＭＭＡＬＣＬＳＳＩＹＥＤＬＫＭＹＱＶＥＦＫＴＭＮＡＫＬＬＭＤＰＫＲＱＩＦＬＤＱＮＭＬＡＶＩＤＥＬＭＱＡＬＮＦＮＳＥＴＶＰＱＫＳＳＬＥＥＰＤＦＹＫＴＫＩＫＬＣＩＬＬＨＡＦＲＩＲＡＶＴＩＤＲＶＭＳＹＬＮＡＳ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ

【0264】

ＩＬ－１８／ＴＦ／ＩＬ－１５構築物の核酸配列は以下の通りである（配列番号３２）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＣＡＣＡＴＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＣＴＧＴＴＣＣＴＣＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＡＧＣ
（ヒトＩＬ－１８）
ＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＴＴＴＡＡＡＣＧＡＣＣＡＡＧＴＴＣＴＧＴＴＴＡＴＣＧＡＴＣＡＡＧＧＴＡＡＣＣＧＧＣＣＴＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＴＣＣＧＡＴＴＧＣＣＧＧＧＡＣＡＡＴＧＣＣＣＣＣＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＡＴＣＴＣＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＧＧＧＧＣＡＴＧＧＣＴＧＴＧＡＣＡＡＴＴＡＧＣＧＴＧＡＡＧＴＧＴＧＡＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＣＴＴＴＡＴＣＴＴＧＴＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＴＣＣＴＴＴＡＡＧＧＡＡＡＴＧＡＡＣＣＣＣＣＣＣＧＡＴＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＴＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＴＣＡＣＧＡＴＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＣＧＡＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＴＴＴＡＧＣＴＴＧＴＧＡＡＡＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＴＴＴＡＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＣＡＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＴＣＧＴＴＣＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＣＣＡＡＡＡＣＧＡＧＧＡＴ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0265】

ＩＬ－１８／ＴＦ／ＩＬ－１５融合タンパク質のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号３３）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－１８）
ＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0266】

ＩＬ－１２／ＩＬ－１５ＲαＳｕ／αＣＤ１６ｓｃＦｖ構築物の核酸配列は以下の通りである（配列番号３４）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＡＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＴＡＴＴＴＣＴＴＴＡＣＴＧＴＴＣＣＴＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ｐ４０））
ＡＴＴＴＧＧＧＡＡＣＴＧＡＡＧＡＡＧＧＡＣＧＴＣＴＡＣＧＴＧＧＴＣＧＡＡＣＴＧＧＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＧＡＴＧＣＴＣＣＣＧＧＣＧＡＡＡＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＣＡＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＣＣＣＣＧＡＡＧＡＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＡＣＴＴＧＧＡＣＣＣＴＣＧＡＴＣＡＧＡＧＣＡＧＣＧＡＧＧＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＣＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＴＣＡＣＡＡＴＣＣＡＡＧＴＴＡＡＧＧＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＧＧＣＣＡＡＴＡＣＡＣＡＴＧＣＣＡＣＡＡＧＧＧＡＧＧＣＧＡＧＧＴＧＣＴＣＡＧＣＣＡＴＴＣＣＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＡＣＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＣＧＧＡＡＴＣＴＧＧＴＣＣＡＣＣＧＡＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＴＣＡＧＡＡＧＧＡＧＣＣＣＡＡＧＡＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＡＡＧＧＴＧＴＧＡＧＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＡＣＡＧＣＧＧＴＣＧＴＴＴＣＡＣＴＴＧＴＴＧＧＴＧＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＣＣＧＡＴＴＴＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＧＴＧＡＡＡＡＧＣＡＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＴＣＣＧＡＣＣＣＴＣＡＡＧＧＴＧＴＧＡＣＡＴＧＴＧＧＡＧＣＣＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＧＣＧＣＴＧＡＧＡＧＧＧＴＴＣＧＴＧＧＣＧＡＴＡＡＣＡＡＧＧＡＡＴＡＣＧＡＧＴＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＡＡＧＡＴＡＧＣＧＣＴＴＧＴＣＣＣＧＣＴＧＣＣＧＡＡＧＡＡＴＣＴＴＴＡＣＣＣＡＴＴＧＡＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＧＡＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＡＡＣＴＣＡＡＧＴＡＣＧＡＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＣＣＧＧＧＡＣＡＴＣＡＴＴＡＡＧＣＣＣＧＡＴＣＣＴＣＣＴＡＡＧＡＡＴＴＴＡＣＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＣＴＣＡＡＡＡＡＴＡＧＣＣＧＧＣＡＡＧＴＴＧＡＧＧＴＣＴＣＴＴＧＧＧＡＡＴＡＴＣＣＣＧＡＣＡＣＴＴＧＧＡＧＣＡＣＡＣＣＣＣＡＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＣＴＴＴＡＡＣＣＴＴＴＴＧＴＧＴＧＣＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＴＡＡＡＡＧＣＡＡＧＣＧＧＧＡＧＡＡＧＡＡＡＧＡＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＣＣＧＡＣＡＡＡＡＣＣＡＧＣＧＣＣＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＧＴＣＧＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＧＴＧＡＧＧＧＣＴＣＡＡＧＡＴＣＧＴＴＡＴＴＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＣＧＡＧＴＧＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＣＴＴＧＴＴＣＣ
（リンカー）
ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ｐ３５））
ＣＧＴＡＡＣＣＴＣＣＣＣＧＴＧＧＣＴＡＣＣＣＣＣＧＡＴＣＣＣＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＣＴＴＧＴＴＴＡＣＡＣＣＡＣＡＧＣＣＡＧＡＡＴＴＴＡＣＴＧＡＧＧＧＣＣＧＴＧＡＧＣＡＡＣＡＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＣＴＡＧＧＣＡＧＡＣＴＴＴＡＧＡＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＡＧＧＡＧＡＴＣＧＡＣＣＡＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＣＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＴＴＴＡＣＣＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＡＡＡＧＡＡＣＧＡＧＴＣＴＴＧＴＣＴＣＡＡＣＴＣＴＣＧＴＧＡＡＡＣＣＡＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＡＡＡＴＧＧＣＴＣＴＴＧＴＴＴＡＧＣＴＴＣＣＣＧＧＡＡＧＡＣＣＴＣＣＴＴＴＡＴＧＡＴＧＧＣＴＴＴＡＴＧＣＣＴＣＡＧＣＴＣＣＡＴＣＴＡＣＧＡＧＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＴＧＴＡＣＣＡＡＧＴＧＧＡＧＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＡＣＧＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＣＡＴＧＧＡＣＣＣＴＡＡＡＣＧＧＣＡＧＡＴＣＴＴＴＴＴＡＧＡＣＣＡＧＡＡＣＡＴＧＣＴＧＧＣＴＧＴＧＡＴＴＧＡＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＣＡＡＧＣＴＴＴＡＡＡＣＴＴＣＡＡＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＣＣＣＴＣＧＡＧＧＡＧＣＣＣＧＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＡＴＣＡＡＡＣＴＧＴＧＣＡＴＴＴＴＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＴＴＴＡＧＧＡＴＣＣＧＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＴＧＡＣＣＧＧＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＡＴＴＴＡＡＡＣＧＣＣＡＧＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ
（抗ヒトＣＤ１６軽鎖可変ドメイン）
ＴＣＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＧＡＣＣＣＴＧＣＴＧＴＧＴＣＣＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＣＣＧＴＧＡＧＧＡＴＣＡＣＣＴＧＣＣＡＧＧＧＣＧＡＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＣＴＡＣＴＡＣＧＣＣＴＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＧＡＴＣＴＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＣＧＧＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＣＴＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＣＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＡＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＣＡＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＧＣＣＡＴ
（リンカー）
ＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣ
（抗ヒトＣＤ１６重鎖可変ドメイン）
ＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＧＧＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＴＣＣＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＡＣＧＡＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＴＣＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＴＣＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＴＧＧＡＡＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＴＣＣＡＧＧ

【0267】

ＩＬ－１２／ＩＬ－１５ＲαＳｕ／αＣＤ１６ｓｃＦｖ融合タンパク質のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号３５）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ｐ４０））
ＩＷＥＬＫＫＤＶＹＶＶＥＬＤＷＹＰＤＡＰＧＥＭＶＶＬＴＣＤＴＰＥＥＤＧＩＴＷＴＬＤＱＳＳＥＶＬＧＳＧＫＴＬＴＩＱＶＫＥＦＧＤＡＧＱＹＴＣＨＫＧＧＥＶＬＳＨＳＬＬＬＬＨＫＫＥＤＧＩＷＳＴＤＩＬＫＤＱＫＥＰＫＮＫＴＦＬＲＣＥＡＫＮＹＳＧＲＦＴＣＷＷＬＴＴＩＳＴＤＬＴＦＳＶＫＳＳＲＧＳＳＤＰＱＧＶＴＣＧＡＡＴＬＳＡＥＲＶＲＧＤＮＫＥＹＥＹＳＶＥＣＱＥＤＳＡＣＰＡＡＥＥＳＬＰＩＥＶＭＶＤＡＶＨＫＬＫＹＥＮＹＴＳＳＦＦＩＲＤＩＩＫＰＤＰＰＫＮＬＱＬＫＰＬＫＮＳＲＱＶＥＶＳＷＥＹＰＤＴＷＳＴＰＨＳＹＦＳＬＴＦＣＶＱＶＱＧＫＳＫＲＥＫＫＤＲＶＦＴＤＫＴＳＡＴＶＩＣＲＫＮＡＳＩＳＶＲＡＱＤＲＹＹＳＳＳＷＳＥＷＡＳＶＰＣＳ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ｐ３５））
ＲＮＬＰＶＡＴＰＤＰＧＭＦＰＣＬＨＨＳＱＮＬＬＲＡＶＳＮＭＬＱＫＡＲＱＴＬＥＦＹＰＣＴＳＥＥＩＤＨＥＤＩＴＫＤＫＴＳＴＶＥＡＣＬＰＬＥＬＴＫＮＥＳＣＬＮＳＲＥＴＳＦＩＴＮＧＳＣＬＡＳＲＫＴＳＦＭＭＡＬＣＬＳＳＩＹＥＤＬＫＭＹＱＶＥＦＫＴＭＮＡＫＬＬＭＤＰＫＲＱＩＦＬＤＱＮＭＬＡＶＩＤＥＬＭＱＡＬＮＦＮＳＥＴＶＰＱＫＳＳＬＥＥＰＤＦＹＫＴＫＩＫＬＣＩＬＬＨＡＦＲＩＲＡＶＴＩＤＲＶＭＳＹＬＮＡＳ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ
（抗ヒトＣＤ１６軽鎖可変ドメイン）
ＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＧＱＴＶＲＩＴＣＱＧＤＳＬＲＳＹＹＡＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡＳＬＴＩＴＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＮＳＲＤＳＳＧＮＨＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＧＨ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（抗ヒトＣＤ１６重鎖可変ドメイン）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＲＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＮＷＮＧＧＳＴＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＳＬＬＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＲ

【0268】

ＩＬ－１８／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号３６）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＣＡＣＡＴＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＣＴＧＴＴＣＣＴＣＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＡＧＣ
（ヒトＩＬ－１８）
ＴＡＣＴＴＣＧＧＣＡＡＡＣＴＧＧＡＡＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＧＣＧＴＧＡＴＣＣＧＧＡＡＴＴＴＡＡＡＣＧＡＣＣＡＡＧＴＴＣＴＧＴＴＴＡＴＣＧＡＴＣＡＡＧＧＴＡＡＣＣＧＧＣＣＴＣＴＧＴＴＣＧＡＧＧＡＣＡＴＧＡＣＣＧＡＣＴＣＣＧＡＴＴＧＣＣＧＧＧＡＣＡＡＴＧＣＣＣＣＣＣＧＧＡＣＣＡＴＣＴＴＣＡＴＴＡＴＣＴＣＣＡＴＧＴＡＣＡＡＧＧＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＣＣＧＧＧＧＣＡＴＧＧＣＴＧＴＧＡＣＡＡＴＴＡＧＣＧＴＧＡＡＧＴＧＴＧＡＧＡＡＡＡＴＣＡＧＣＡＣＴＴＴＡＴＣＴＴＧＴＧＡＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＡＴＣＴＣＣＴＴＴＡＡＧＧＡＡＡＴＧＡＡＣＣＣＣＣＣＣＧＡＴＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＣＴＴＣＣＡＧＣＧＧＴＣＣＧＴＧＣＣＣＧＧＴＣＡＣＧＡＴＡＡＣＡＡＧＡＴＧＣＡＧＴＴＣＧＡＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＧＧＣＴＡＣＴＴＴＴＴＡＧＣＴＴＧＴＧＡＡＡＡＧＧＡＧＡＧＧＧＡＴＴＴＡＴＴＣＡＡＧＣＴＧＡＴＣＣＴＣＡＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＴＧＧＧＣＧＡＴＣＧＴＴＣＣＡＴＣＡＴＧＴＴＣＡＣＣＧＴＣＣＡＡＡＡＣＧＡＧＧＡＴ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ

【0269】

ＩＬ－１８／ＩＬ－１５ＲαＳｕ融合タンパク質のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号３７）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－１８）
ＹＦＧＫＬＥＳＫＬＳＶＩＲＮＬＮＤＱＶＬＦＩＤＱＧＮＲＰＬＦＥＤＭＴＤＳＤＣＲＤＮＡＰＲＴＩＦＩＩＳＭＹＫＤＳＱＰＲＧＭＡＶＴＩＳＶＫＣＥＫＩＳＴＬＳＣＥＮＫＩＩＳＦＫＥＭＮＰＰＤＮＩＫＤＴＫＳＤＩＩＦＦＱＲＳＶＰＧＨＤＮＫＭＱＦＥＳＳＳＹＥＧＹＦＬＡＣＥＫＥＲＤＬＦＫＬＩＬＫＫＥＤＥＬＧＤＲＳＩＭＦＴＶＱＮＥＤ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ

【0270】

ＩＬ－１２／ＴＦ／ＩＬ－１５構築物の核酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号３８）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＡＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＴＡＴＴＴＣＴＴＴＡＣＴＧＴＴＣＣＴＣＴＴＴＡＧＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ｐ４０））
ＡＴＴＴＧＧＧＡＡＣＴＧＡＡＧＡＡＧＧＡＣＧＴＣＴＡＣＧＴＧＧＴＣＧＡＡＣＴＧＧＡＣＴＧＧＴＡＴＣＣＣＧＡＴＧＣＴＣＣＣＧＧＣＧＡＡＡＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＣＡＣＴＴＧＴＧＡＣＡＣＣＣＣＣＧＡＡＧＡＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＡＣＴＴＧＧＡＣＣＣＴＣＧＡＴＣＡＧＡＧＣＡＧＣＧＡＧＧＴＧＣＴＧＧＧＣＴＣＣＧＧＡＡＡＧＡＣＣＣＴＣＡＣＡＡＴＣＣＡＡＧＴＴＡＡＧＧＡＧＴＴＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＧＧＣＣＡＡＴＡＣＡＣＡＴＧＣＣＡＣＡＡＧＧＧＡＧＧＣＧＡＧＧＴＧＣＴＣＡＧＣＣＡＴＴＣＣＴＴＡＴＴＡＴＴＡＴＴＡＣＡＣＡＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＣＧＧＡＡＴＣＴＧＧＴＣＣＡＣＣＧＡＣＡＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＴＣＡＧＡＡＧＧＡＧＣＣＣＡＡＧＡＡＴＡＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＡＡＧＧＴＧＴＧＡＧＧＣＣＡＡＡＡＡＣＴＡＣＡＧＣＧＧＴＣＧＴＴＴＣＡＣＴＴＧＴＴＧＧＴＧＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＣＣＧＡＴＴＴＡＡＣＣＴＴＣＴＣＣＧＴＧＡＡＡＡＧＣＡＧＣＣＧＧＧＧＡＡＧＣＴＣＣＧＡＣＣＣＴＣＡＡＧＧＴＧＴＧＡＣＡＴＧＴＧＧＡＧＣＣＧＣＴＡＣＣＣＴＣＡＧＣＧＣＴＧＡＧＡＧＧＧＴＴＣＧＴＧＧＣＧＡＴＡＡＣＡＡＧＧＡＡＴＡＣＧＡＧＴＡＣＡＧＣＧＴＧＧＡＧＴＧＣＣＡＡＧＡＡＧＡＴＡＧＣＧＣＴＴＧＴＣＣＣＧＣＴＧＣＣＧＡＡＧＡＡＴＣＴＴＴＡＣＣＣＡＴＴＧＡＧＧＴＧＡＴＧＧＴＧＧＡＣＧＣＣＧＴＧＣＡＣＡＡＡＣＴＣＡＡＧＴＡＣＧＡＧＡＡＣＴＡＣＡＣＣＴＣＣＴＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＣＣＧＧＧＡＣＡＴＣＡＴＴＡＡＧＣＣＣＧＡＴＣＣＴＣＣＴＡＡＧＡＡＴＴＴＡＣＡＧＣＴＧＡＡＧＣＣＴＣＴＣＡＡＡＡＡＴＡＧＣＣＧＧＣＡＡＧＴＴＧＡＧＧＴＣＴＣＴＴＧＧＧＡＡＴＡＴＣＣＣＧＡＣＡＣＴＴＧＧＡＧＣＡＣＡＣＣＣＣＡＣＡＧＣＴＡＣＴＴＣＴＣＴＴＴＡＡＣＣＴＴＴＴＧＴＧＴＧＣＡＡＧＴＴＣＡＡＧＧＴＡＡＡＡＧＣＡＡＧＣＧＧＧＡＧＡＡＧＡＡＡＧＡＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＣＣＧＡＣＡＡＡＡＣＣＡＧＣＧＣＣＡＣＣＧＴＣＡＴＣＴＧＴＣＧＧＡＡＧＡＡＣＧＣＣＴＣＣＡＴＣＡＧＣＧＴＧＡＧＧＧＣＴＣＡＡＧＡＴＣＧＴＴＡＴＴＡＣＴＣＣＡＧＣＡＧＣＴＧＧＴＣＣＧＡＧＴＧＧＧＣＣＡＧＣＧＴＧＣＣＴＴＧＴＴＣＣ
（リンカー）
ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ｐ３５））
ＣＧＴＡＡＣＣＴＣＣＣＣＧＴＧＧＣＴＡＣＣＣＣＣＧＡＴＣＣＣＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＣＴＴＧＴＴＴＡＣＡＣＣＡＣＡＧＣＣＡＧＡＡＴＴＴＡＣＴＧＡＧＧＧＣＣＧＴＧＡＧＣＡＡＣＡＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＣＴＡＧＧＣＡＧＡＣＴＴＴＡＧＡＡＴＴＴＴＡＣＣＣＴＴＧＣＡＣＣＡＧＣＧＡＧＧＡＧＡＴＣＧＡＣＣＡＴＧＡＡＧＡＴＡＴＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＡＧＡＣＡＴＣＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＧＣＴＴＧＴＴＴＡＣＣＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＡＣＡＡＡＧＡＡＣＧＡＧＴＣＴＴＧＴＣＴＣＡＡＣＴＣＴＣＧＴＧＡＡＡＣＣＡＧＣＴＴＣＡＴＣＡＣＡＡＡＴＧＧＣＴＣＴＴＧＴＴＴＡＧＣＴＴＣＣＣＧＧＡＡＧＡＣＣＴＣＣＴＴＴＡＴＧＡＴＧＧＣＴＴＴＡＴＧＣＣＴＣＡＧＣＴＣＣＡＴＣＴＡＣＧＡＧＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＴＧＴＡＣＣＡＡＧＴＧＧＡＧＴＴＣＡＡＧＡＣＣＡＴＧＡＡＣＧＣＣＡＡＧＣＴＧＣＴＣＡＴＧＧＡＣＣＣＴＡＡＡＣＧＧＣＡＧＡＴＣＴＴＴＴＴＡＧＡＣＣＡＧＡＡＣＡＴＧＣＴＧＧＣＴＧＴＧＡＴＴＧＡＴＧＡＧＣＴＧＡＴＧＣＡＡＧＣＴＴＴＡＡＡＣＴＴＣＡＡＣＴＣＣＧＡＧＡＣＣＧＴＣＣＣＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＣＣＣＴＣＧＡＧＧＡＧＣＣＣＧＡＴＴＴＴＴＡＣＡＡＧＡＣＡＡＡＧＡＴＣＡＡＡＣＴＧＴＧＣＡＴＴＴＴＡＣＴＣＣＡＣＧＣＣＴＴＴＡＧＧＡＴＣＣＧＧＧＣＣＧＴＧＡＣＣＡＴＴＧＡＣＣＧＧＧＴＣＡＴＧＡＧＣＴＡＴＴＴＡＡＡＣＧＣＣＡＧＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0271】

ＩＬ－１２／ＴＦ／ＩＬ－１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号３９）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットベータ（ｐ４０））
ＩＷＥＬＫＫＤＶＹＶＶＥＬＤＷＹＰＤＡＰＧＥＭＶＶＬＴＣＤＴＰＥＥＤＧＩＴＷＴＬＤＱＳＳＥＶＬＧＳＧＫＴＬＴＩＱＶＫＥＦＧＤＡＧＱＹＴＣＨＫＧＧＥＶＬＳＨＳＬＬＬＬＨＫＫＥＤＧＩＷＳＴＤＩＬＫＤＱＫＥＰＫＮＫＴＦＬＲＣＥＡＫＮＹＳＧＲＦＴＣＷＷＬＴＴＩＳＴＤＬＴＦＳＶＫＳＳＲＧＳＳＤＰＱＧＶＴＣＧＡＡＴＬＳＡＥＲＶＲＧＤＮＫＥＹＥＹＳＶＥＣＱＥＤＳＡＣＰＡＡＥＥＳＬＰＩＥＶＭＶＤＡＶＨＫＬＫＹＥＮＹＴＳＳＦＦＩＲＤＩＩＫＰＤＰＰＫＮＬＱＬＫＰＬＫＮＳＲＱＶＥＶＳＷＥＹＰＤＴＷＳＴＰＨＳＹＦＳＬＴＦＣＶＱＶＱＧＫＳＫＲＥＫＫＤＲＶＦＴＤＫＴＳＡＴＶＩＣＲＫＮＡＳＩＳＶＲＡＱＤＲＹＹＳＳＳＷＳＥＷＡＳＶＰＣＳ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（ヒトＩＬ－１２サブユニットアルファ（ｐ３５））
ＲＮＬＰＶＡＴＰＤＰＧＭＦＰＣＬＨＨＳＱＮＬＬＲＡＶＳＮＭＬＱＫＡＲＱＴＬＥＦＹＰＣＴＳＥＥＩＤＨＥＤＩＴＫＤＫＴＳＴＶＥＡＣＬＰＬＥＬＴＫＮＥＳＣＬＮＳＲＥＴＳＦＩＴＮＧＳＣＬＡＳＲＫＴＳＦＭＭＡＬＣＬＳＳＩＹＥＤＬＫＭＹＱＶＥＦＫＴＭＮＡＫＬＬＭＤＰＫＲＱＩＦＬＤＱＮＭＬＡＶＩＤＥＬＭＱＡＬＮＦＮＳＥＴＶＰＱＫＳＳＬＥＥＰＤＦＹＫＴＫＩＫＬＣＩＬＬＨＡＦＲＩＲＡＶＴＩＤＲＶＭＳＹＬＮＡＳ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0272】

ＴＧＦβＲＩＩ／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物の核酸配列（シグナル配列を含む）は以下の通りである（配列番号４０）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβＲＩＩ－第１の断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴ
（リンカー）
ＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴ
（ヒトＴＧＦβＲＩＩ－第２の断片）
ＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＡＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＣＡＣＧＴＧＴＣＣＴＣＣＴＣＣＴＡＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＡＣＧＣＡＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＧＴＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＧＣＧＧＴＡＣＡＴＴＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＴＴＣＡＡＧＣＧＴＡＡＡＧＣＣＧＧＣＡＣＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＡＣＧＧＡＧＴＧＣＧＴＧＴＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＧＡＡＴＧＴＣＧＣＣＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＣＣＣＣＡＧＴＣＴＣＡＡＡＴＧＴＡＴＴＡＧＡ

【0273】

ＴＧＦβＲＩＩ／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号４１）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβＲＩＩ－第１の断片）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（ヒトＴＧＦβＲＩＩ－第２の断片）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ

【0274】

ＩＬ－２１／ＴＦ／ＩＬ－１５構築物の核酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号４２）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＴＣＣＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＡＣＣＧＴＧＧＣＣＧＣＴＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＧＡＣＡＡＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＧＣＣＣＧＴＣＡＡＴＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＴＣＣＡＣＣＡＡＡＴＣＣＧＧＡＧＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＡＧＴＧＣＴＴＣＴＡＣＡＣＡＡＣＡＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＴＴＡＡＣＣＧＡＣＧＡＡＡＴＣＧＴＣＡＡＧＧＡＣＧＴＣＡＡＧＣＡＡＡＣＣＴＡＴＣＴＧＧＣＴＣＧＧＧＴＣＴＴＴＴＣＣＴＡＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＡＡＴＧＴＣＧＡＧＴＣＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＣＴＣＴＡＣＧＡＧＡＡＴＴＣＣＣＣＣＧＡＡＴＴＣＡＣＣＣＣＴＴＡＴＴＴＡＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＣＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＧＡＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＴＡＡＣＡＣＡＴＴＴＴＴＡＴＣＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＣＣＴＣＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＧＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＡＡＡＧＡＣＣＧＣＴＡＡＧＡＣＣＡＡＣＡＣＣＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＴＧＡＣＧＴＧＧＡＣＡＡＡＧＧＣＧＡＧＡＡＣＴＡＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＣＧＴＧＡＴＣＣＣＴＴＣＴＣＧＴＡＣＣＧＴＣＡＡＣＣＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＡＧＡＴＴＣＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0275】

成熟ＩＬ－２１／ＴＦ／ＩＬ－１５融合タンパク質のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号４３）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0276】

ＩＬ－２１／ＴＦ変異体／ＩＬ－１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号４４、太字のヌクレオチドが変異体であり、変異体コドンには下線が引かれている）。
（シグナル配列）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ
（ヒト組織因子２１９変異体）

（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0277】

ＩＬ－２１／ＴＦ変異体／ＩＬ－１５構築物のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号４５、置換残基は太字で示され、下線が引かれている）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ
（ヒト組織因子２１９）

（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0278】

ＩＬ－２１／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物の核酸配列（シグナル配列を含む）は以下の通りである（配列番号４６）。
（シグナル配列）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ

【0279】

ＩＬ－２１／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号１０１）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ

【0280】

ＴＧＦβＲＩＩ／ＴＦ／ＩＬ－１５構築物の核酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号４７）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβＲＩＩ－第１の断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＣＧＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴ
（リンカー）
ＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴ
（ヒトＴＧＦβＲＩＩ－第２の断片）
ＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＡＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＴＣＣＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＡＴＡＣＣＧＴＧＧＣＣＧＣＴＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＡＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＧＡＣＡＡＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＧＣＣＣＧＴＣＡＡＴＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＴＣＣＡＣＣＡＡＡＴＣＣＧＧＡＧＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＡＧＴＧＣＴＴＣＴＡＣＡＣＡＡＣＡＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＴＴＡＡＣＣＧＡＣＧＡＡＡＴＣＧＴＣＡＡＧＧＡＣＧＴＣＡＡＧＣＡＡＡＣＣＴＡＴＣＴＧＧＣＴＣＧＧＧＴＣＴＴＴＴＣＣＴＡＣＣＣＣＧＣＴＧＧＣＡＡＴＧＴＣＧＡＧＴＣＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＣＴＣＴＡＣＧＡＧＡＡＴＴＣＣＣＣＣＧＡＡＴＴＣＡＣＣＣＣＴＴＡＴＴＴＡＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＣＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＴＣＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＣＣＧＴＣＧＡＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＴＡＡＣＡＣＡＴＴＴＴＴＡＴＣＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＣＣＴＣＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＧＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＡＡＡＧＡＣＣＧＣＴＡＡＧＡＣＣＡＡＣＡＣＣＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＴＧＡＣＧＴＧＧＡＣＡＡＡＧＧＣＧＡＧＡＡＣＴＡＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＣＧＴＧＡＴＣＣＣＴＴＣＴＣＧＴＡＣＣＧＴＣＡＡＣＣＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＡＧＡＴＴＣＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0281】

ＴＧＦβＲＩＩ／ＴＦ／ＩＬ－１５融合タンパク質のアミノ酸配列（シグナルペプチドを含む）は以下の通りである（配列番号４８）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβＲＩＩ－第１の断片）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（ヒトＴＧＦβＲＩＩ－第２の断片）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0282】

ＩＬ－７／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物の第２のキメラポリペプチドをコードする核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号４９）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＧＧＡＧＴＧＡＡＡＧＴＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＴＡＴＴＴＧＴＡＴＴＧＣＴＧＴＧＧＣＣＧＡＧＧＣＣ
（ヒトＩＬ－７）
ＧＡＴＴＧＴＧＡＴＡＴＴＧＡＡＧＧＴＡＡＡＧＡＴＧＧＣＡＡＡＣＡＡＴＡＴＧＡＧＡＧＴＧＴＴＣＴＡＡＴＧＧＴＣＡＧＣＡＴＣＧＡＴＣＡＡＴＴＡＴＴＧＧＡＣＡＧＣＡＴＧＡＡＡＧＡＡＡＴＴＧＧＴＡＧＣＡＡＴＴＧＣＣＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＡＴＴＴＡＡＣＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＣＡＴＡＴＣＴＧＴＧＡＴＧＣＴＡＡＴＡＡＧＧＡＡＧＧＴＡＴＧＴＴＴＴＴＡＴＴＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＣＧＣＡＡＧＴＴＧＡＧＧＣＡＡＴＴＴＣＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＴＡＧＣＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＴＴＧＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＡＡＡＧＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＣＡＡＣＡＡＴＡＣＴＧＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＴＧＧＣＣＡＧＧＴＴＡＡＡＧＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＣＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＡＡＣＣＡＡＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＴＡＡＡＴＣＴＴＴＡＡＡＧＧＡＡＣＡＧＡＡＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＧＡＣＴＴＧＴＧＴＴＴＣＣＴＡＡＡＧＡＧＡＣＴＡＴＴＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＡＡＡＡＣＴＴＧＴＴＧＧＡＡＴＡＡＡＡＴＴＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＴＡＡＡＧＡＡＣＡＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＣＡＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＡＣＧＣＡＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＧＴＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＧＣＧＧＴＡＣＡＴＴＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＴＴＣＡＡＧＣＧＴＡＡＡＧＣＣＧＧＣＡＣＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＡＣＧＧＡＧＴＧＣＧＴＧＴＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＧＡＡＴＧＴＣＧＣＣＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＣＣＣＣＡＧＴＣＴＣＡＡＡＴＧＣＡＴＴＡＧＡ

【0283】

ＩＬ－７／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物の第２のキメラポリペプチド（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号５０）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－７）
ＤＣＤＩＥＧＫＤＧＫＱＹＥＳＶＬＭＶＳＩＤＱＬＬＤＳＭＫＥＩＧＳＮＣＬＮＮＥＦＮＦＦＫＲＨＩＣＤＡＮＫＥＧＭＦＬＦＲＡＡＲＫＬＲＱＦＬＫＭＮＳＴＧＤＦＤＬＨＬＬＫＶＳＥＧＴＴＩＬＬＮＣＴＧＱＶＫＧＲＫＰＡＡＬＧＥＡＱＰＴＫＳＬＥＥＮＫＳＬＫＥＱＫＫＬＮＤＬＣＦＬＫＲＬＬＱＥＩＫＴＣＷＮＫＩＬＭＧＴＫＥＨ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0284】

Ｇｅｎｅｗｉｚによって合成したＩＬ－２１／ＴＦ／ＩＬ－１５構築物の第１のキメラポリペプチドをコードする核酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号５１）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＧＧＡＧＴＧＡＡＡＧＴＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＴＡＴＴＴＧＴＡＴＴＧＣＴＧＴＧＧＣＣＧＡＧＧＣＣ
（ヒトＩＬ－２１断片）
ＣＡＡＧＧＴＣＡＡＧＡＴＣＧＣＣＡＣＡＴＧＡＴＴＡＧＡＡＴＧＣＧＴＣＡＡＣＴＴＡＴＡＧＡＴＡＴＴＧＴＴＧＡＴＣＡＧＣＴＧＡＡＡＡＡＴＴＡＴＧＴＧＡＡＴＧＡＣＴＴＧＧＴＣＣＣＴＧＡＡＴＴＴＣＴＧＣＣＡＧＣＴＣＣＡＧＡＡＧＡＴＧＴＡＧＡＧＡＣＡＡＡＣＴＧＴＧＡＧＴＧＧＴＣＡＧＣＴＴＴＴＴＣＣＴＧＴＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＡＣＴＡＡＡＧＴＣＡＧＣＡＡＡＴＡＣＡＧＧＡＡＡＣＡＡＴＧＡＡＡＧＧＡＴＡＡＴＣＡＡＴＧＴＡＴＣＡＡＴＴＡＡＡＡＡＧＣＴＧＡＡＧＡＧＧＡＡＡＣＣＡＣＣＴＴＣＣＡＣＡＡＡＴＧＣＡＧＧＧＡＧＡＡＧＡＣＡＧＡＡＡＣＡＣＡＧＡＣＴＡＡＣＡＴＧＣＣＣＴＴＣＡＴＧＴＧＡＴＴＣＴＴＡＴＧＡＧＡＡＡＡＡＡＣＣＡＣＣＣＡＡＡＧＡＡＴＴＣＣＴＡＧＡＡＡＧＡＴＴＣＡＡＡＴＣＡＣＴＴＣＴＣＣＡＡＡＡＧＡＴＧＡＴＴＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＴＧＴＣＣＴＣＴＡＧＡＡＣＡＣＡＣＧＧＡＡＧＴＧＡＡＧＡＴＴＣＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＴＣＡＧＧＣＡＣＴＡＣＡＡＡＴＡＣＴＧＴＧＧＣＡＧＣＡＴＡＴＡＡＴＴＴＡＡＣＴＴＧＧＡＡＡＴＣＡＡＣＴＡＡＴＴＴＣＡＡＧＡＣＡＡＴＴＴＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＣＡＡＴＣＡＡＧＴＣＴＡＣＡＣＴＧＴＴＣＡＡＡＴＡＡＧＣＡＣＴＡＡＧＴＣＡＧＧＡＧＡＴＴＧＧＡＡＡＡＧＣＡＡＡＴＧＣＴＴＴＴＡＣＡＣＡＡＣＡＧＡＣＡＣＡＧＡＧＴＧＴＧＡＣＣＴＣＡＣＣＧＡＣＧＡＧＡＴＴＧＴＧＡＡＧＧＡＴＧＴＧＡＡＧＣＡＧＡＣＧＴＡＣＴＴＧＧＣＡＣＧＧＧＴＣＴＴＣＴＣＣＴＡＣＣＣＧＧＣＡＧＧＧＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＣＧＧＴＴＣＴＧＣＴＧＧＧＧＡＧＣＣＴＣＴＧＴＡＴＧＡＧＡＡＣＴＣＣＣＣＡＧＡＧＴＴＣＡＣＡＣＣＴＴＡＣＣＴＧＧＡＧＡＣＡＡＡＣＣＴＣＧＧＡＣＡＧＣＣＡＡＣＡＡＴＴＣＡＧＡＧＴＴＴＴＧＡＡＣＡＧＧＴＧＧＧＡＡＣＡＡＡＡＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＣＧＴＡＧＡＡＧＡＴＧＡＡＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＣＡＧＡＡＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＴＴＴＣＣＴＡＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＴＴＴＴＧＧＣＡＡＧＧＡＣＴＴＡＡＴＴＴＡＴＡＣＡＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＧＧＡＡＡＴＣＴＴＣＡＡＧＴＴＣＡＧＧＡＡＡＧＡＡＡＡＣＡＧＣＣＡＡＡＡＣＡＡＡＣＡＣＴＡＡＴＧＡＧＴＴＴＴＴＧＡＴＴＧＡＴＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＡＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＴＧＴＴＣＡＡＧＣＡＧＴＧＡＴＴＣＣＣＴＣＣＣＧＡＡＣＡＧＴＴＡＡＣＣＧＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＧＡＣＡＧＣＣＣＧＧＴＡＧＡＧＴＧＴＡＴＧＧＧＣＣＡＧＧＡＧＡＡＡＧＧＧＧＡＡＴＴＣＡＧＡＧＡＡ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0285】

リーダー配列を含むＩＬ－２１／ＴＦ／ＩＬ－１５構築物の第１のキメラポリペプチドは以下の通りである（配列番号５２）。
（シグナルペプチド）
ＭＧＶＫＶＬＦＡＬＩＣＩＡＶＡＥＡ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0286】

Ｇｅｎｅｗｉｚによって合成したＩＬ－２１／ＩＬ－１５ＲαＳｕドメインの第２のキメラポリペプチドをコードする核酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号５３）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ

【0287】

ＩＬ－２１／ＩＬ－１５Ｒαスシドメインの第２のキメラポリペプチド（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号５４）。
（シグナル配列）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ

【0288】

ＩＬ－７／ＴＦ／ＩＬ－１５の第１のキメラポリペプチドをコードする核酸配列は以下の通りである（配列番号５５）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－７断片）
ＧＡＴＴＧＣＧＡＣＡＴＣＧＡＧＧＧＣＡＡＧＧＡＣＧＧＣＡＡＧＣＡＧＴＡＣＧＡＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＣＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＴＣＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＴＴＣＡＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＡＧＧＧＣＣＧＣＣＡＧＧＡＡＡＣＴＧＣＧＧＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＡＣＣＧＧＣＧＡＣＴＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＧＡＣＡＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＧＡＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡＡＣＣＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＧＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＣＡＴ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0289】

ＩＬ－７／ＴＦ／ＩＬ－１５のキメラポリペプチド（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号５６）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－７）
ＤＣＤＩＥＧＫＤＧＫＱＹＥＳＶＬＭＶＳＩＤＱＬＬＤＳＭＫＥＩＧＳＮＣＬＮＮＥＦＮＦＦＫＲＨＩＣＤＡＮＫＥＧＭＦＬＦＲＡＡＲＫＬＲＱＦＬＫＭＮＳＴＧＤＦＤＬＨＬＬＫＶＳＥＧＴＴＩＬＬＮＣＴＧＱＶＫＧＲＫＰＡＡＬＧＥＡＱＰＴＫＳＬＥＥＮＫＳＬＫＥＱＫＫＬＮＤＬＣＦＬＫＲＬＬＱＥＩＫＴＣＷＮＫＩＬＭＧＴＫＥＨ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0290】

ＩＬ－７／ＴＦ／ＩＬ－１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号５７）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－７）
ＧＡＴＴＧＣＧＡＣＡＴＣＧＡＧＧＧＣＡＡＧＧＡＣＧＧＣＡＡＧＣＡＧＴＡＣＧＡＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＣＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＴＣＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＴＴＣＡＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＡＧＧＧＣＣＧＣＣＡＧＧＡＡＡＣＴＧＣＧＧＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＡＣＣＧＧＣＧＡＣＴＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＧＡＣＡＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＧＡＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡＡＣＣＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＧＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＣＡＴ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0291】

ＩＬ－７／ＴＦ／ＩＬ－１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号５８）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－７）
ＤＣＤＩＥＧＫＤＧＫＱＹＥＳＶＬＭＶＳＩＤＱＬＬＤＳＭＫＥＩＧＳＮＣＬＮＮＥＦＮＦＦＫＲＨＩＣＤＡＮＫＥＧＭＦＬＦＲＡＡＲＫＬＲＱＦＬＫＭＮＳＴＧＤＦＤＬＨＬＬＫＶＳＥＧＴＴＩＬＬＮＣＴＧＱＶＫＧＲＫＰＡＡＬＧＥＡＱＰＴＫＳＬＥＥＮＫＳＬＫＥＱＫＫＬＮＤＬＣＦＬＫＲＬＬＱＥＩＫＴＣＷＮＫＩＬＭＧＴＫＥＨ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0292】

抗ＣＤ１６ＳｓｃＦｖ／ＩＬ－１５ＲαＳｕ／ＩＬ－２１構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号５９）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（（抗ヒトＣＤ１６ｓｃＦｖ）
ＴＣＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＧＡＣＣＣＴＧＣＴＧＴＧＴＣＣＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＣＣＧＴＧＡＧＧＡＴＣＡＣＣＴＧＣＣＡＧＧＧＣＧＡＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＣＴＡＣＴＡＣＧＣＣＴＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＧＡＴＣＴＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＣＧＧＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＣＴＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＣＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＡＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＣＡＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＧＣＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＧＧＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＴＣＣＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＡＣＧＡＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＴＣＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＴＣＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＴＧＧＡＡＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＴＣＣＡＧＧ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ

【0293】

抗ＣＤ１６ｓｃＦｖ／ＩＬ－１５ＲαＳｕ／ＩＬ－２１構築物のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号６０）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（抗ヒトＣＤ１６ｓｃＦｖ）
ＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＧＱＴＶＲＩＴＣＱＧＤＳＬＲＳＹＹＡＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡＳＬＴＩＴＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＮＳＲＤＳＳＧＮＨＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＧＨＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＲＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＮＷＮＧＧＳＴＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＳＬＬＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＲ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ

【0294】

２つのＴＧＦβ受容体ＩＩ／ＴＦ／ＩＬ－１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号６１）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（２つのヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0295】

ＴＧＦβ受容体ＩＩ／ＴＦ／ＩＬ－１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号６２）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0296】

抗ＣＤ１６ｓｃＦｖ／ＩＬ－１５ＲαＳｕ／ＩＬ－２１構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号６３）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（抗ヒトＣＤ１６ｓｃＦｖ）
ＴＣＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＧＡＣＣＣＴＧＣＴＧＴＧＴＣＣＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＣＣＧＴＧＡＧＧＡＴＣＡＣＣＴＧＣＣＡＧＧＧＣＧＡＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＣＴＡＣＴＡＣＧＣＣＴＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＧＡＴＣＴＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＣＧＧＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＣＴＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＣＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＡＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＣＡＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＧＣＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＧＧＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＴＣＣＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＡＣＧＡＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＴＣＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＴＣＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＴＧＧＡＡＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＴＣＣＡＧＧ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ

【0297】

抗ＣＤ１６ｓｃＦｖ／ＩＬ－１５ＲαＳｕ／ＩＬ－２１構築物のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号６４）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（抗ヒトＣＤ１６ｓｃＦｖ）
ＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＧＱＴＶＲＩＴＣＱＧＤＳＬＲＳＹＹＡＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡＳＬＴＩＴＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＮＳＲＤＳＳＧＮＨＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＧＨＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＲＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＮＷＮＧＧＳＴＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＳＬＬＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＲ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ

【0298】

７ｔ１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号６５）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ７）
ＧＡＴＴＧＣＧＡＣＡＴＣＧＡＧＧＧＣＡＡＧＧＡＣＧＧＣＡＡＧＣＡＧＴＡＣＧＡＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＣＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＴＣＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＴＴＣＡＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＡＧＧＧＣＣＧＣＣＡＧＧＡＡＡＣＴＧＣＧＧＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＡＣＣＧＧＣＧＡＣＴＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＧＡＣＡＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＧＡＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡＡＣＣＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＧＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＣＡＴ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0299】

７ｔ１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号６６）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ７）
ＤＣＤＩＥＧＫＤＧＫＱＹＥＳＶＬＭＶＳＩＤＱＬＬＤＳＭＫＥＩＧＳＮＣＬＮＮＥＦＮＦＦＫＲＨＩＣＤＡＮＫＥＧＭＦＬＦＲＡＡＲＫＬＲＱＦＬＫＭＮＳＴＧＤＦＤＬＨＬＬＫＶＳＥＧＴＴＩＬＬＮＣＴＧＱＶＫＧＲＫＰＡＡＬＧＥＡＱＰＴＫＳＬＥＥＮＫＳＬＫＥＱＫＫＬＮＤＬＣＦＬＫＲＬＬＱＥＩＫＴＣＷＮＫＩＬＭＧＴＫＥＨ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0300】

７ｓ構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号６７）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＧＧＡＧＴＧＡＡＡＧＴＴＣＴＴＴＴＴＧＣＣＣＴＴＡＴＴＴＧＴＡＴＴＧＣＴＧＴＧＧＣＣＧＡＧＧＣＣ
（ヒトＩＬ７）
ＧＡＴＴＧＴＧＡＴＡＴＴＧＡＡＧＧＴＡＡＡＧＡＴＧＧＣＡＡＡＣＡＡＴＡＴＧＡＧＡＧＴＧＴＴＣＴＡＡＴＧＧＴＣＡＧＣＡＴＣＧＡＴＣＡＡＴＴＡＴＴＧＧＡＣＡＧＣＡＴＧＡＡＡＧＡＡＡＴＴＧＧＴＡＧＣＡＡＴＴＧＣＣＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＡＴＴＴＡＡＣＴＴＴＴＴＴＡＡＡＡＧＡＣＡＴＡＴＣＴＧＴＧＡＴＧＣＴＡＡＴＡＡＧＧＡＡＧＧＴＡＴＧＴＴＴＴＴＡＴＴＣＣＧＴＧＣＴＧＣＴＣＧＣＡＡＧＴＴＧＡＧＧＣＡＡＴＴＴＣＴＴＡＡＡＡＴＧＡＡＴＡＧＣＡＣＴＧＧＴＧＡＴＴＴＴＧＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＡＴＴＡＡＡＡＧＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＡＣＡＡＣＡＡＴＡＣＴＧＴＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＴＧＧＣＣＡＧＧＴＴＡＡＡＧＧＡＡＧＡＡＡＡＣＣＡＧＣＴＧＣＣＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＣＣＣＡＡＣＣＡＡＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＧＧＡＡＧＡＡＡＡＴＡＡＡＴＣＴＴＴＡＡＡＧＧＡＡＣＡＧＡＡＡＡＡＡＣＴＧＡＡＴＧＡＣＴＴＧＴＧＴＴＴＣＣＴＡＡＡＧＡＧＡＣＴＡＴＴＡＣＡＡＧＡＧＡＴＡＡＡＡＡＣＴＴＧＴＴＧＧＡＡＴＡＡＡＡＴＴＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＴＡＡＡＧＡＡＣＡＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＣＡＣＧＴＧＣＣＣＴＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＣＣＧＴＧＧＡＡＣＡＣＧＣＡＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＣＡＡＧＡＧＣＴＡＣＡＧＣＴＴＧＴＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＧＣＧＧＴＡＣＡＴＴＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＴＴＣＡＡＧＣＧＴＡＡＡＧＣＣＧＧＣＡＣＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＡＣＧＧＡＧＴＧＣＧＴＧＴＴＧＡＡＣＡＡＧＧＣＣＡＣＧＡＡＴＧＴＣＧＣＣＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＣＣＣＣＡＧＴＣＴＣＡＡＡＴＧＣＡＴＴＡＧＡ

【0301】

７ｓ融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号６８）。
（シグナルペプチド）
ＭＧＶＫＶＬＦＡＬＩＣＩＡＶＡＥＡ
（ヒトＩＬ７）
ＤＣＤＩＥＧＫＤＧＫＱＹＥＳＶＬＭＶＳＩＤＱＬＬＤＳＭＫＥＩＧＳＮＣＬＮＮＥＦＮＦＦＫＲＨＩＣＤＡＮＫＥＧＭＦＬＦＲＡＡＲＫＬＲＱＦＬＫＭＮＳＴＧＤＦＤＬＨＬＬＫＶＳＥＧＴＴＩＬＬＮＣＴＧＱＶＫＧＲＫＰＡＡＬＧＥＡＱＰＴＫＳＬＥＥＮＫＳＬＫＥＱＫＫＬＮＤＬＣＦＬＫＲＬＬＱＥＩＫＴＣＷＮＫＩＬＭＧＴＫＥＨ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ

【0302】

２つのＴＧＦβ受容体ＩＩ／ＴＦ／ＩＬ－１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号６９）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（２つのヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0303】

ＴＧＦβ受容体ＩＩ／ＴＦ／ＩＬ－１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号７０）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0304】

ＴＧＦβ受容体ＩＩ／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号７１）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（２つのヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ

【0305】

２つのＴＧＦβ受容体ＩＩ／ＩＬ－１５ＲαＳｕ構築物のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号７２）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（２つのヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ細胞外ドメイン）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ

【0306】

７ｔ１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号７３）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ７）
ＧＡＴＴＧＣＧＡＣＡＴＣＧＡＧＧＧＣＡＡＧＧＡＣＧＧＣＡＡＧＣＡＧＴＡＣＧＡＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＣＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＴＣＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＴＴＣＡＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＡＧＧＧＣＣＧＣＣＡＧＧＡＡＡＣＴＧＣＧＧＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＡＣＣＧＧＣＧＡＣＴＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＧＡＣＡＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＧＡＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡＡＣＣＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＧＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＣＡＴ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0307】

７ｔ１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号７４）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ７）
ＤＣＤＩＥＧＫＤＧＫＱＹＥＳＶＬＭＶＳＩＤＱＬＬＤＳＭＫＥＩＧＳＮＣＬＮＮＥＦＮＦＦＫＲＨＩＣＤＡＮＫＥＧＭＦＬＦＲＡＡＲＫＬＲＱＦＬＫＭＮＳＴＧＤＦＤＬＨＬＬＫＶＳＥＧＴＴＩＬＬＮＣＴＧＱＶＫＧＲＫＰＡＡＬＧＥＡＱＰＴＫＳＬＥＥＮＫＳＬＫＥＱＫＫＬＮＤＬＣＦＬＫＲＬＬＱＥＩＫＴＣＷＮＫＩＬＭＧＴＫＥＨ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0308】

２１ｓ１３７Ｌの核酸配列およびタンパク質配列を以下に示す。２１ｓ１３７Ｌ構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号７５）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ
（（Ｇ４Ｓ）３リンカー）
ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴ
（ヒトＣＤ１３７Ｌ）
ＣＧＣＧＡＧＧＧＴＣＣＣＧＡＧＣＴＴＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＡＴＣＣＣＧＣＣＧＧＣＣＴＣＴＴＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＴＧＣＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣＣＡＡＡＡＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＡＴＣＧＡＴＧＧＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＣＧＴＧＴＣＣＣＴＧＡＣＧＧＧＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＡＧＡＧＧＡＣＡＣＧＡＡＧＧＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＡＣＴＡＴＧＴＣＴＴＣＴＴＴＣＡＡＣＴＡＧＡＧＣＴＧＣＧＧＣＧＣＧＴＧＧＴＧＧＣＣＧＧＣＧＡＧＧＧＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＴＴＴＣＡＣＴＴＧＣＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＣＴＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＧＣＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＴＴＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＣＴＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＧＡＧＧＣＴＣＧＧＡＡＣＴＣＧＧＣＣＴＴＣＧＧＴＴＴＣＣＡＧＧＧＣＣＧＣＴＴＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＧＣＣＧＧＣＣＡＧＣＧＣＣＴＧＧＧＣＧＴＣＣＡＴＣＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＣＴＧＧＣＡＧＣＴＴＡＣＣＣＡＧＧＧＣＧＣＣＡＣＡＧＴＣＴＴＧＧＧＡＣＴＣＴＴＣＣＧＧＧＴＧＡＣＣＣＣＣＧＡＡＡＴＣＣＣＡＧＣＣＧＧＡＣＴＣＣＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＧＴＣＧＧＡＡ

【0309】

２１ｓ１３７Ｌ融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号７６）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ
（（Ｇ４Ｓ）３リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（ヒトＣＤ１３７Ｌ）
ＲＥＧＰＥＬＳＰＤＤＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳＰＲＳＥ

【0310】

７ｔ１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号７７）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ７）
ＧＡＴＴＧＣＧＡＣＡＴＣＧＡＧＧＧＣＡＡＧＧＡＣＧＧＣＡＡＧＣＡＧＴＡＣＧＡＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＣＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＴＣＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＴＴＣＡＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＡＧＧＧＣＣＧＣＣＡＧＧＡＡＡＣＴＧＣＧＧＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＡＣＣＧＧＣＧＡＣＴＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＧＡＣＡＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＧＡＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡＡＣＣＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＧＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＣＡＴ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0311】

７ｔ１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号７８）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ７）
ＤＣＤＩＥＧＫＤＧＫＱＹＥＳＶＬＭＶＳＩＤＱＬＬＤＳＭＫＥＩＧＳＮＣＬＮＮＥＦＮＦＦＫＲＨＩＣＤＡＮＫＥＧＭＦＬＦＲＡＡＲＫＬＲＱＦＬＫＭＮＳＴＧＤＦＤＬＨＬＬＫＶＳＥＧＴＴＩＬＬＮＣＴＧＱＶＫＧＲＫＰＡＡＬＧＥＡＱＰＴＫＳＬＥＥＮＫＳＬＫＥＱＫＫＬＮＤＬＣＦＬＫＲＬＬＱＥＩＫＴＣＷＮＫＩＬＭＧＴＫＥＨ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0312】

２１ｓ１３７Ｌ（ショートバージョン）の核酸配列およびタンパク質配列が以下に示される。２１ｓ１３７Ｌ（ショートバージョン）構築物（シグナルペプチド配列を含む）の核酸配列は以下の通りである（配列番号７９）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ
（（Ｇ４Ｓ）３リンカー）
ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴ
（ヒトＣＤ１３７リガンドショートバージョン）
ＧＡＴＣＣＣＧＣＣＧＧＣＣＴＣＴＴＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＴＧＣＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣＣＡＡＡＡＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＡＴＣＧＡＴＧＧＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＣＧＴＧＴＣＣＣＴＧＡＣＧＧＧＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＡＧＡＧＧＡＣＡＣＧＡＡＧＧＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＡＣＴＡＴＧＴＣＴＴＣＴＴＴＣＡＡＣＴＡＧＡＧＣＴＧＣＧＧＣＧＣＧＴＧＧＴＧＧＣＣＧＧＣＧＡＧＧＧＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＴＴＴＣＡＣＴＴＧＣＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＣＴＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＧＣＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＴＴＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＣＴＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＧＡＧＧＣＴＣＧＧＡＡＣＴＣＧＧＣＣＴＴＣＧＧＴＴＴＣＣＡＧＧＧＣＣＧＣＴＴＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＧＣＣＧＧＣＣＡＧＣＧＣＣＴＧＧＧＣＧＴＣＣＡＴＣＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＣＴＧＧＣＡＧＣＴＴＡＣＣＣＡＧＧＧＣＧＣＣＡＣＡＧＴＣＴＴＧＧＧＡＣＴＣＴＴＣＣＧＧＧＴＧＡＣＣＣＣＣＧＡＡＡＴＣ

【0313】

２１ｓ１３７Ｌ（ショートバージョン）構築物のアミノ酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号８０）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ
（（Ｇ４Ｓ）３リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（ヒトＣＤ１３７リガンドショートバージョン）
ＤＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶＴＰＥＩ

【0314】

７ｔ１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号８１）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ７）
ＧＡＴＴＧＣＧＡＣＡＴＣＧＡＧＧＧＣＡＡＧＧＡＣＧＧＣＡＡＧＣＡＧＴＡＣＧＡＧＡＧＣＧＴＧＣＴＧＡＴＧＧＴＧＴＣＣＡＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＴＣＧＧＣＴＣＣＡＡＣＴＧＣＣＴＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＴＴＣＡＡＣＴＴＣＴＴＣＡＡＧＣＧＧＣＡＣＡＴＣＴＧＣＧＡＣＧＣＣＡＡＣＡＡＧＧＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＡＧＧＧＣＣＧＣＣＡＧＧＡＡＡＣＴＧＣＧＧＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＡＣＣＧＧＣＧＡＣＴＴＣＧＡＣＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＡＧＧＧＣＡＣＣＡＣＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＡＡＣＴＧＣＡＣＣＧＧＡＣＡＧＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＧＡＡＡＣＣＴＧＣＴＧＣＴＣＴＧＧＧＡＧＡＧＧＣＣＣＡＡＣＣＣＡＣＣＡＡＧＡＧＣＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＡＧＣＡＧＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＴＧＣＴＴＣＣＴＧＡＡＧＡＧＧＣＴＧＣＴＧＣＡＧＧＡＧＡＴＣＡＡＧＡＣＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＡＡＧＡＴＣＣＴＧＡＴＧＧＧＣＡＣＣＡＡＧＧＡＧＣＡＴ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0315】

７ｔ１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号８２）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ７）
ＤＣＤＩＥＧＫＤＧＫＱＹＥＳＶＬＭＶＳＩＤＱＬＬＤＳＭＫＥＩＧＳＮＣＬＮＮＥＦＮＦＦＫＲＨＩＣＤＡＮＫＥＧＭＦＬＦＲＡＡＲＫＬＲＱＦＬＫＭＮＳＴＧＤＦＤＬＨＬＬＫＶＳＥＧＴＴＩＬＬＮＣＴＧＱＶＫＧＲＫＰＡＡＬＧＥＡＱＰＴＫＳＬＥＥＮＫＳＬＫＥＱＫＫＬＮＤＬＣＦＬＫＲＬＬＱＥＩＫＴＣＷＮＫＩＬＭＧＴＫＥＨ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0316】

ＴＧＦＲｓ構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号８３）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ

【0317】

ＴＧＦＲｓ融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号８４）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ

【0318】

ＴＧＦＲｔ１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号８５）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0319】

ＴＧＦＲｔ１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号８６）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0320】

２１ｓ１３７Ｌの核酸配列およびタンパク質配列が以下に示される。２１ｓ１３７Ｌ構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号８７）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ
（（Ｇ４Ｓ）３リンカー）
ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴ
（ヒトＣＤ１３７Ｌ）
ＣＧＣＧＡＧＧＧＴＣＣＣＧＡＧＣＴＴＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＡＴＣＣＣＧＣＣＧＧＣＣＴＣＴＴＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＴＧＣＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣＣＡＡＡＡＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＡＴＣＧＡＴＧＧＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＣＧＴＧＴＣＣＣＴＧＡＣＧＧＧＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＡＧＡＧＧＡＣＡＣＧＡＡＧＧＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＡＣＴＡＴＧＴＣＴＴＣＴＴＴＣＡＡＣＴＡＧＡＧＣＴＧＣＧＧＣＧＣＧＴＧＧＴＧＧＣＣＧＧＣＧＡＧＧＧＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＴＴＴＣＡＣＴＴＧＣＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＣＴＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＧＣＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＴＴＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＣＴＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＧＡＧＧＣＴＣＧＧＡＡＣＴＣＧＧＣＣＴＴＣＧＧＴＴＴＣＣＡＧＧＧＣＣＧＣＴＴＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＧＣＣＧＧＣＣＡＧＣＧＣＣＴＧＧＧＣＧＴＣＣＡＴＣＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＣＴＧＧＣＡＧＣＴＴＡＣＣＣＡＧＧＧＣＧＣＣＡＣＡＧＴＣＴＴＧＧＧＡＣＴＣＴＴＣＣＧＧＧＴＧＡＣＣＣＣＣＧＡＡＡＴＣＣＣＡＧＣＣＧＧＡＣＴＣＣＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＧＴＣＧＧＡＡ

【0321】

２１ｓ１３７Ｌ融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号８８）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ
（（Ｇ４Ｓ）３リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（ヒトＣＤ１３７Ｌ）
ＲＥＧＰＥＬＳＰＤＤＰＡＧＬＬＤＬＲＱＧＭＦＡＱＬＶＡＱＮＶＬＬＩＤＧＰＬＳＷＹＳＤＰＧＬＡＧＶＳＬＴＧＧＬＳＹＫＥＤＴＫＥＬＶＶＡＫＡＧＶＹＹＶＦＦＱＬＥＬＲＲＶＶＡＧＥＧＳＧＳＶＳＬＡＬＨＬＱＰＬＲＳＡＡＧＡＡＡＬＡＬＴＶＤＬＰＰＡＳＳＥＡＲＮＳＡＦＧＦＱＧＲＬＬＨＬＳＡＧＱＲＬＧＶＨＬＨＴＥＡＲＡＲＨＡＷＱＬＴＱＧＡＴＶＬＧＬＦＲＶＴＰＥＩＰＡＧＬＰＳＰＲＳＥ

【0322】

ＴＧＦＲｔ１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号８９）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0323】

ＴＧＦＲｔ１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号９０）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0324】

ＴＧＦＲｓ２１構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号９１）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ
（ヒトＩＬ－２１）
ＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＧＣＡＣＡＴＧＡＴＣＣＧＧＡＴＧＡＧＧＣＡＧＣＴＣＡＴＣＧＡＣＡＴＣＧＴＣＧＡＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＡＡＣＴＡＣＧＴＧＡＡＣＧＡＣＣＴＧＧＴＧＣＣＣＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＣＣＧＡＧＧＡＣＧＴＧＧＡＧＡＣＣＡＡＣＴＧＣＧＡＧＴＧＧＴＣＣＧＣＣＴＴＣＴＣＣＴＧＣＴＴＴＣＡＧＡＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＧＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＡＣＡＣＣＧＧＣＡＡＣＡＡＣＧＡＧＣＧＧＡＴＣＡＴＣＡＡＣＧＴＧＡＧＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＣＴＧＡＡＧＣＧＧＡＡＧＣＣＴＣＣＣＴＣＣＡＣＡＡＡＣＧＣＣＧＧＣＡＧＧＡＧＧＣＡＧＡＡＧＣＡＣＡＧＧＣＴＧＡＣＣＴＧＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＡＣＴＣＣＴＡＣＧＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＣＣＣＡＡＧＧＡＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＡＧＧＴＴＣＡＡＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＣＡＧＡＡＧＡＴＧＡＴＣＣＡＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＴＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＡＣＧＧＣＴＣＣＧＡＧＧＡＣＴＣＣ

【0325】

ＴＧＦＲｓ２１融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号９２）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ
（ヒトＩＬ－２１）
ＱＧＱＤＲＨＭＩＲＭＲＱＬＩＤＩＶＤＱＬＫＮＹＶＮＤＬＶＰＥＦＬＰＡＰＥＤＶＥＴＮＣＥＷＳＡＦＳＣＦＱＫＡＱＬＫＳＡＮＴＧＮＮＥＲＩＩＮＶＳＩＫＫＬＫＲＫＰＰＳＴＮＡＧＲＲＱＫＨＲＬＴＣＰＳＣＤＳＹＥＫＫＰＰＫＥＦＬＥＲＦＫＳＬＬＱＫＭＩＨＱＨＬＳＳＲＴＨＧＳＥＤＳ

【0326】

ＴＧＦＲｔ１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号９３）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0327】

ＴＧＦＲｔ１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号９４）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0328】

ＴＧＦＲｓ１６構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号９５）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ
（抗ヒトＣＤ１６ｓｃＦｖ）
ＴＣＣＧＡＧＣＴＧＡＣＣＣＡＧＧＡＣＣＣＴＧＣＴＧＴＧＴＣＣＧＴＧＧＣＴＣＴＧＧＧＣＣＡＧＡＣＣＧＴＧＡＧＧＡＴＣＡＣＣＴＧＣＣＡＧＧＧＣＧＡＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＴＣＣＴＡＣＴＡＣＧＣＣＴＣＣＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＴＧＡＴＣＴＡＣＧＧＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＣＧＧＣＡＴＣＣＣＴＧＡＣＡＧＧＴＴＣＴＣＣＧＧＡＴＣＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＣＴＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＣＡＣＡＧＧＣＧＣＴＣＡＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＧＡＧＧＣＴＧＡＣＴＡＣＴＡＣＴＧＣＡＡＣＴＣＣＡＧＧＧＡＣＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＣＣＡＴＧＴＧＧＴＧＴＴＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＧＣＣＡＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＴＣＣＧＧＡＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＴＧＧＴＧＡＧＧＣＣＴＧＧＡＧＧＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＣＴＧＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＴＣＣＧＧＣＴＴＣＡＣＣＴＴＣＧＡＣＧＡＣＴＡＣＧＧＣＡＴＧＴＣＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＧＡＡＡＧＧＧＣＣＴＧＧＡＧＴＧＧＧＴＧＴＣＣＧＧＣＡＴＣＡＡＣＴＧＧＡＡＣＧＧＣＧＧＡＴＣＣＡＣＣＧＧＣＴＡＣＧＣＣＧＡＴＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＡＧＧＴＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＣＧＣＣＡＡＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＴＡＣＣＴＧＣＡＧＡＴＧＡＡＣＴＣＣＣＴＧＡＧＧＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＣＧＣＣＧＴＧＴＡＣＴＡＣＴＧＣＧＣＣＡＧＧＧＧＣＡＧＧＴＣＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＡＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＣＧＴＧＴＣＣＡＧＧ

【0329】

ＴＧＦＲｓ１６融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号９６）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ
（抗ヒトＣＤ１６ｓｃＦｖ）
ＳＥＬＴＱＤＰＡＶＳＶＡＬＧＱＴＶＲＩＴＣＱＧＤＳＬＲＳＹＹＡＳＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＫＮＮＲＰＳＧＩＰＤＲＦＳＧＳＳＳＧＮＴＡＳＬＴＩＴＧＡＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＮＳＲＤＳＳＧＮＨＶＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＧＨＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＲＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＤＤＹＧＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＮＷＮＧＧＳＴＧＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＧＲＳＬＬＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＲ

【0330】

ＴＧＦＲｔ１５構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号９７）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒト組織因子２１９）
ＡＧＣＧＧＣＡＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＧＴＣＧＣＴＧＣＣＴＡＴＡＡＣＣＴＣＡＣＴＴＧＧＡＡＧＡＧＣＡＣＣＡＡＣＴＴＣＡＡＡＡＣＣＡＴＣＣＴＣＧＡＡＴＧＧＧＡＡＣＣＣＡＡＡＣＣＣＧＴＴＡＡＣＣＡＡＧＴＴＴＡＣＡＣＣＧＴＧＣＡＧＡＴＣＡＧＣＡＣＣＡＡＧＴＣＣＧＧＣＧＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＡＡＡＴＧＴＴＴＣＴＡＴＡＣＣＡＣＣＧＡＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＡＴＣＴＣＡＣＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＧＴＧＡＡＡＧＡＴＧＴＧＡＡＡＣＡＧＡＣＣＴＡＣＣＴＣＧＣＣＣＧＧＧＴＧＴＴＴＡＧＣＴＡＣＣＣＣＧＣＣＧＧＣＡＡＴＧＴＧＧＡＧＡＧＣＡＣＴＧＧＴＴＣＣＧＣＴＧＧＣＧＡＧＣＣＴＴＴＡＴＡＣＧＡＧＡＡＣＡＧＣＣＣＣＧＡＡＴＴＴＡＣＣＣＣＴＴＡＣＣＴＣＧＡＧＡＣＣＡＡＴＴＴＡＧＧＡＣＡＧＣＣＣＡＣＣＡＴＣＣＡＡＡＧＣＴＴＴＧＡＧＣＡＡＧＴＴＧＧＣＡＣＡＡＡＧＧＴＧＡＡＴＧＴＧＡＣＡＧＴＧＧＡＧＧＡＣＧＡＧＣＧＧＡＣＴＴＴＡＧＴＧＣＧＧＣＧＧＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＴＴＣＴＣＡＧＣＣＴＣＣＧＧＧＡＴＧＴＧＴＴＣＧＧＣＡＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＣＴＡＣＡＣＡＣＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＣＣＴＣＴＴＣＣＴＣＣＧＧＣＡＡＧＡＡＧＡＣＡＧＣＴＡＡＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＡＡＣＧＡＧＴＴＴＴＴＡＡＴＣＧＡＣＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＧＡＡＡＡＣＴＡＣＴＧＴＴＴＣＡＧＣＧＴＧＣＡＡＧＣＴＧＴＧＡＴＣＣＣＣＴＣＣＣＧＧＡＣＣＧＴＧＡＡＴＡＧＧＡＡＡＡＧＣＡＣＣＧＡＴＡＧＣＣＣＣＧＴＴＧＡＧＴＧＣＡＴＧＧＧＣＣＡＡＧＡＡＡＡＧＧＧＣＧＡＧＴＴＣＣＧＧＧＡＧ
（ヒトＩＬ－１５）
ＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＣＡＴＣＡＧＣＧＡＴＴＴＡＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＡＧＡＴＴＴＡＡＴＴＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣＡＴＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＴＴＴＡＴＡＣＡＣＡＧＡＡＴＣＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＴＣＴＴＧＴＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＡＴＧＴＴＴＴＴＴＡＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＡＡＧＴＴＡＴＣＴＣＴＴＴＡＧＡＧＡＧＣＧＧＡＧＡＣＧＣＴＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＴＴＴＡＡＴＣＡＴＴＴＴＡＧＣＣＡＡＴＡＡＣＴＣＴＴＴＡＴＣＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＡＧＡＧＴＣＣＧＧＣＴＧＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＧＡＡＧＡＧＣＴＧＧＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＴＣＣＴＴＴＧＴＧＣＡＣＡＴＴＧＴＣＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＴＡＣＣＴＣＣ

【0331】

ＴＧＦＲｔ１５融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号９８）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒト組織因子２１９）
ＳＧＴＴＮＴＶＡＡＹＮＬＴＷＫＳＴＮＦＫＴＩＬＥＷＥＰＫＰＶＮＱＶＹＴＶＱＩＳＴＫＳＧＤＷＫＳＫＣＦＹＴＴＤＴＥＣＤＬＴＤＥＩＶＫＤＶＫＱＴＹＬＡＲＶＦＳＹＰＡＧＮＶＥＳＴＧＳＡＧＥＰＬＹＥＮＳＰＥＦＴＰＹＬＥＴＮＬＧＱＰＴＩＱＳＦＥＱＶＧＴＫＶＮＶＴＶＥＤＥＲＴＬＶＲＲＮＮＴＦＬＳＬＲＤＶＦＧＫＤＬＩＹＴＬＹＹＷＫＳＳＳＳＧＫＫＴＡＫＴＮＴＮＥＦＬＩＤＶＤＫＧＥＮＹＣＦＳＶＱＡＶＩＰＳＲＴＶＮＲＫＳＴＤＳＰＶＥＣＭＧＱＥＫＧＥＦＲＥ
（ヒトＩＬ－１５）
ＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ

【0332】

ＴＧＦＲｓ１３７Ｌ構築物の核酸配列（シグナルペプチド配列を含む）は以下の通りである（配列番号９９）。
（シグナルペプチド）
ＡＴＧＡＡＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＣＡＴＣＡＧＣＣＴＧＣＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＣＴＣＣＡＧＣＧＣＣＴＡＣＴＣＣ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ断片）
ＡＴＣＣＣＣＣＣＣＣＡＴＧＴＧＣＡＡＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＣＡＡＣＧＡＴＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＣＡＡＣＡＡＣＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＧＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＣＴＧＣＡＡＧＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＣＡＧＧＴＴＣＡＧＣＡＣＣＴＧＣＧＡＴＡＡＴＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＡＴＧＴＣＣＡＡＣＴＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＣＧＡＧＡＡＧＣＣＣＣＡＡＧＡＡＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＣＧＴＧＴＧＧＣＧＧＡＡＡＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＣＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＧＡＣＣＧＴＧＴＧＴＣＡＣＧＡＣＣＣＣＡＡＧＣＴＣＣＣＴＴＡＴＣＡＣＧＡＣＴＴＣＡＴＴＣＴＧＧＡＧＧＡＣＧＣＴＧＣＣＴＣＣＣＣＣＡＡＡＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＧＧＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＣＣＣＧＧＡＧＡＧＡＣＣＴＴＣＴＴＴＡＴＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＧＴＧＴＡＡＣＧＡＣＡＡＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣＡＧＣＧＡＡＧＡＧＴＡＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＴＧＡＴＧＧＡＧＧＴＧＧＣＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＧＡＧＴＡＴＴＣＣＴＣＣＣＣＡＣＧＴＧＣＡＧＡＡＧＡＧＣＧＴＧＡＡＴＡＡＴＧＡＣＡＴＧＡＴＣＧＴＧＡＣＣＧＡＴＡＡＣＡＡＴＧＧＣＧＣＣＧＴＧＡＡＡＴＴＴＣＣＣＣＡＧＣＴＧＴＧＣＡＡＡＴＴＣＴＧＣＧＡＴＧＴＧＡＧＧＴＴＴＴＣＣＡＣＣＴＧＣＧＡＣＡＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＣＴＧＴＡＴＧＡＧＣＡＡＣＴＧＣＴＣＣＡＴＣＡＣＣＴＣＣＡＴＣＴＧＴＧＡＧＡＡＧＣＣＴＣＡＧＧＡＧＧＴＧＴＧＣＧＴＧＧＣＴＧＴＣＴＧＧＣＧＧＡＡＧＡＡＴＧＡＣＧＡＧＡＡＴＡＴＣＡＣＣＣＴＧＧＡＡＡＣＣＧＴＣＴＧＣＣＡＣＧＡＴＣＣＣＡＡＧＣＴＧＣＣＣＴＡＣＣＡＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＡＡＧＡＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＣＴＡＡＧＴＧＣＡＴＣＡＴＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＡＡＧＡＡＧＣＣＴＧＧＣＧＡＧＡＣＣＴＴＴＴＴＣＡＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＡＧＣＡＧＣＧＡＣＧＡＡＴＧＣＡＡＣＧＡＣＡＡＴＡＴＣＡＴＣＴＴＴＡＧＣＧＡＧＧＡＡＴＡＣＡＡＴＡＣＣＡＧＣＡＡＣＣＣＣＧＡＣ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＡＴＴＡＣＡＴＧＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣＡＴＧＡＧＣＧＴＧＧＡＧＣＡＣＧＣＣＧＡＣＡＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＧＡＧＣＴＡＴＡＧＣＣＴＣＴＡＣＡＧＣＣＧＧＧＡＧＡＧＧＴＡＴＡＴＣＴＧＴＡＡＣＡＧＣＧＧＣＴＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＧＣＣＧＧＣＡＣＣＡＧＣＡＧＣＣＴＣＡＣＣＧＡＧＴＧＣＧＴＧＣＴＧＡＡＴＡＡＧＧＣＴＡＣＣＡＡＣＧＴＧＧＣＴＣＡＣＴＧＧＡＣＡＡＣＡＣＣＣＴＣＴＴＴＡＡＡＧＴＧＣＡＴＣＣＧＧ
（（Ｇ４Ｓ）３リンカー）
ＧＧＣＧＧＴＧＧＡＧＧＡＴＣＣＧＧＡＧＧＡＧＧＴＧＧＣＴＣＣＧＧＣＧＧＣＧＧＡＧＧＡＴＣＴ
（ヒトＣＤ１３７Ｌ）
ＣＧＣＧＡＧＧＧＴＣＣＣＧＡＧＣＴＴＴＣＧＣＣＣＧＡＣＧＡＴＣＣＣＧＣＣＧＧＣＣＴＣＴＴＧＧＡＣＣＴＧＣＧＧＣＡＧＧＧＣＡＴＧＴＴＴＧＣＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＣＣＣＡＡＡＡＴＧＴＴＣＴＧＣＴＧＡＴＣＧＡＴＧＧＧＣＣＣＣＴＧＡＧＣＴＧＧＴＡＣＡＧＴＧＡＣＣＣＡＧＧＣＣＴＧＧＣＡＧＧＣＧＴＧＴＣＣＣＴＧＡＣＧＧＧＧＧＧＣＣＴＧＡＧＣＴＡＣＡＡＡＧＡＧＧＡＣＡＣＧＡＡＧＧＡＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＣＣＡＡＧＧＣＴＧＧＡＧＴＣＴＡＣＴＡＴＧＴＣＴＴＣＴＴＴＣＡＡＣＴＡＧＡＧＣＴＧＣＧＧＣＧＣＧＴＧＧＴＧＧＣＣＧＧＣＧＡＧＧＧＣＴＣＡＧＧＣＴＣＣＧＴＴＴＣＡＣＴＴＧＣＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＣＡＧＣＣＡＣＴＧＣＧＣＴＣＴＧＣＴＧＣＴＧＧＧＧＣＣＧＣＣＧＣＣＣＴＧＧＣＴＴＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＣＴＧＣＣＡＣＣＣＧＣＣＴＣＣＴＣＣＧＡＧＧＣＴＣＧＧＡＡＣＴＣＧＧＣＣＴＴＣＧＧＴＴＴＣＣＡＧＧＧＣＣＧＣＴＴＧＣＴＧＣＡＣＣＴＧＡＧＴＧＣＣＧＧＣＣＡＧＣＧＣＣＴＧＧＧＣＧＴＣＣＡＴＣＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＧＧＣＣＡＧＧＧＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＣＴＧＧＣＡＧＣＴＴＡＣＣＣＡＧＧＧＣＧＣＣＡＣＡＧＴＣＴＴＧＧＧＡＣＴＣＴＴＣＣＧＧＧＴＧＡＣＣＣＣＣＧＡＡＡＴＣＣＣＡＧＣＣＧＧＡＣＴＣＣＣＴＴＣＡＣＣＧＡＧＧＴＣＧＧＡＡ

【0333】

ＴＧＦＲｓ１３７Ｌ融合タンパク質のアミノ酸配列（リーダー配列を含む）は以下の通りである（配列番号１００）。
（シグナルペプチド）
ＭＫＷＶＴＦＩＳＬＬＦＬＦＳＳＡＹＳ
（ヒトＴＧＦβ受容体ＩＩ）
ＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＩＰＰＨＶＱＫＳＶＮＮＤＭＩＶＴＤＮＮＧＡＶＫＦＰＱＬＣＫＦＣＤＶＲＦＳＴＣＤＮＱＫＳＣＭＳＮＣＳＩＴＳＩＣＥＫＰＱＥＶＣＶＡＶＷＲＫＮＤＥＮＩＴＬＥＴＶＣＨＤＰＫＬＰＹＨＤＦＩＬＥＤＡＡＳＰＫＣＩＭＫＥＫＫＫＰＧＥＴＦＦＭＣＳＣＳＳＤＥＣＮＤＮＩＩＦＳＥＥＹＮＴＳＮＰＤ
（ヒトＩＬ－１５Ｒαスシドメイン）
ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳＬＫＣＩＲ
（（Ｇ４Ｓ）３リンカー）
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ
（ヒトＣＤ１３７Ｌ）
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【0334】

組成物／キット
本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかを含む組成物も本明細書に提供される。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂のうちのいずれかを含むクロマトグラフィーカラムも本明細書に提供される。本明細書に記載の親和性クロマトグラフィー樹脂またはクロマトグラフィーカラムのうちのいずれかを含むキットも本明細書に提供される。本明細書に記載のキットのうちのいずれかのいくつかの実施形態は、本明細書に記載の方法のうちのいずれかを行うための指示をさらに含む。

【実施例】

【0335】

実施例１：ＣＮＢｒ活性化セファロースとＮＨＳセファロースの比較
タンパク質をカップリングするための固体支持材は、異なる活性化基を含んでもよく、または異なる化学反応を使用してもよい。それによって、抗組織因子抗体カップリング用の２つの異なる固体支持材を評価して、ヒト組織因子（ＴＦ）含有タンパク質（例えば、本明細書に記載の単鎖または多鎖キメラタンパク質のうちのいずれか）の高収率回収率にどちらがより優れたベース樹脂であるかを調べた。

【0336】

２つの抗組織因子親和性カラムは、ＧＥ ＨｅａｌｔｈｃａｒｅのＮＨＳ活性化セファロース４ファストフロー樹脂およびＣＮＢｒ活性化セファロース４ファストフロー樹脂を使用して製造されたものであった。これらの実験に使用する抗組織因子は、配列番号７を含む重鎖可変ドメインおよび配列番号８を含む軽鎖可変ドメインを含む。

【0337】

樹脂が各々同量である場合、同量の抗組織因子抗体を製造業者の指示に従って同じ条件下でコンジュゲートした。その後、これらの２つの抗組織因子親和性クロマトグラフィー樹脂を２つのカラムに詰め、１８ｔ１５－１２ｓ収集量を使用して収率回収率および性能について評価した。同量の１８ｔ１５－１２ｓを各抗組織因子親和性クロマトグラフィーカラムにロードした場合、抗組織因子ＣＮＢｒ－セファロースカラムは、抗組織因子－ＮＨＳセファロースカラム（ＮＢ番号０７、ＰＧ番号０８－０９）と比較して溶出ピークで５０％高い（６ｍｇに対して４ｍｇ）１８ｔ１５－１２ｓを産出した（表１を参照のこと）。

【0338】

（表１）ＣＮＢｒ活性化セファロースとＮＨＳセファロースの比較

【0339】

実施例２：溶出条件
５ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水で平衡化し、１８ｔ１５－１２ｓをロードし、７ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、かつ６ＣＶの０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９で溶出した１．６ｃｍ×３．４ｃｍ（６．８３ｍＬ ＣＶ）の抗組織因子ＣＮＢｒ－セファロース親和性カラムからの１８ｔ１５－１２ｓの溶出プロファイルを図２に示す。図２の結果として得られたクロマトグラフは、０．１Ｍ酢酸を使用した溶出により、テーリングが最小限に抑えられた鋭いタンパク質ピークが得られたことを示す。これらのデータを考慮して、０．１Ｍ酢酸を抗組織因子親和性クロマトグラフィー樹脂の有用な溶出緩衝液として選択した。

【0340】

実施例３：標的タンパク質のカップリング密度および結合能力
抗組織因子親和性カラムの結合能力を評価するために、異なるカップリング密度の抗組織因子を含む樹脂を、ＣＮＢｒ－セファロースを使用して調製し、その後、１８ｔ１５－１２ｓをロードして、収率回収率データを生成した。図３は、多くの異なる樹脂調製ロットからの履歴データを表し、ＣＮＢｒ活性化セファロース樹脂にコンジュゲートした抗組織因子の量の増加とともに結合能力が高まることを示す。この結合能力の増加は、ＣＮＢｒ活性化セファロース樹脂１ｍＬ当たりおよそ９ｍｇの抗組織因子で横ばいになり始める。

【0341】

実施例４：カップリング時間および混合法
様々な混合法および結合時間を抗組織因子カップリング条件について評価した。２～４時間のコンジュゲーション時間と一晩のコンジュゲーション時間ではカップリングに差異は観察されなかった。データを以下の表２に表す。また、ロッカー混合法とインペラー混合法に差異は観察されなかった。

【0342】

（表２）歴史的樹脂調製データ

【0343】

実施例５：洗浄研究
本明細書に記載の抗組織因子クロマトグラフィー樹脂に最適な洗浄条件を特定するために一連の実験を行った。これらの実験では、２つの異なる第１の洗浄緩衝液：リン酸緩衝生理食塩水と２０ｍＭトリス、１Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ８．０を比較した。２０ｍＭトリス、１Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ８．０を第１の洗浄緩衝液として使用した場合、製品品質を向上させることなく材料が失われた。この初期実験後、０．１Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．０を第２の洗浄緩衝液として評価した（リン酸緩衝生理食塩水を第１の洗浄緩衝液として使用した後）。

【0344】

溶出プールのｐＨの上昇をもたらしたため、第１の洗浄緩衝液にリン酸緩衝生理食塩水を使用し、その後、第２の洗浄緩衝液に０．１Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．０を使用した。この溶出プールのｐＨの上昇は、凝集に関連するため、製品品質を保護することが分かった。図４は、抗組織因子ＣＮＢｒ－セファロース親和性カラムによる１８ｔ１５－１２ｓ精製の洗浄条件の最適化を示す。５ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水で平衡化し、ロードし、５ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、５ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水または５ＣＶの０．１Ｍクエン酸塩、ｐＨ５．０のいずれかでさらに洗浄し、かつ６ＣＶの０．１Ｍ酢酸塩、ｐＨ２．９で溶出した２．６ｃｍ×７．４ｃｍ（３９．２７ｍＬ ＣＶ）のカラムを使用して各実験を行った。

【0345】

（表３）１８ｔ１５－１２ｓ製品品質に対する洗浄２（０．１Mクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．０）の影響

【0346】

実施例６：ストリッピング条件、保存溶液、および安定性データ
０．１ＭグリシンｐＨ２．５を、抗組織因子－ＣＮＢｒセファロースカラムのストリップ緩衝液として選択した。コンジュゲートカラムを、リン酸緩衝生理食塩水、０．０５％アジ化ナトリウムで保存した。製造に容易に移行することができる保存溶液を利用するために、２０％エタノールを新たな保存溶液として採用した。２０％エタノールで最大１年間保存しても、カラムの性能喪失は観察されない。加えて、抗組織因子ＣＮＢｒ－セファロースカラムは、結合能力を有意に失うことなく、最大１年間使用されている。図５および６は、新たに生成された抗組織因子－ＣＮＢｒセファロースカラムを使用した１回目のランおよび同じカラムを使用した５１回目のランの溶出プロファイルを示す。図５は、５ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水で平衡化し、ロードし、５ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、かつ６ＣＶの０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９で溶出した新たに生成された２．６ｃｍ×９．５ｃｍ（５０．４１ｍＬ ＣＶ）の抗組織因子－ＣＮＢｒセファロースカラムの第１のランの溶出プロファイルを示す。図６は、５１回目の精製ラン（図５で使用したカラムと同じカラム）の溶出プロファイルを示し、ここで、５ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水を使用して平衡化するステップ、ロードするステップ、５ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水で洗浄するステップ、および６ＣＶの０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９で溶出するステップを使用してクロマトグラフィーランを行った。

【0347】

実施例７：衛生法の開発
夾雑を避けるために、カラムの使用前、使用後、および保管前にカラムクロマトグラフィーで消毒溶液を通常使用する。最初に、１５分間の接触時間で５０ｍＭ ＮａＯＨ １Ｍ ＮａＣｌを試験した。これにより、カラム結合能力が６０％失われ、それによって、５０ｍＭ ＮａＯＨ、１Ｍ ＮａＣｌを消毒溶液として使用しなくなった。１２０ｍＭリン酸、１６７ｍＭ酢酸、２．２％ベンジルアルコール、ｐＨ５．０の市販の溶液も可能性のある消毒緩衝液として試験した。１２０ｍＭリン酸、１６７ｍＭ酢酸、２．２％ベンジルアルコール、ｐＨ５．０が優れたカラム安定性をもたらしたが、それがプラスチック容器と相互作用するため、消毒戦略としては却下された。その後、１５分間の接触時間で５０ｍＭクエン酸塩、２％ベンジルアルコール、ｐＨ５．０を消毒溶液として評価した。結果は、カラム結合能力が失われなかったことを示した。したがって、５０ｍＭクエン酸塩、２％ベンジルアルコール、ｐＨ５．０を、抗組織因子親和性クロマトグラフィーカラムの消毒溶液として選択した。

【0348】

ロードした製品のあるランから次のランへの製品持ち越しが起こっているかを決定するための調査も行った。この調査を、２．６ｃｍ×９．５ｃｍ（５０．４１ｍＬ ＣＶ）の抗組織因子－ＣＮＢｒセファロースカラムを５ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水で平衡化し、１８ｔ１５－１２ｓをカラムにロードし、５ＣＶのＰＢＳで洗浄し、５ＣＶの０．１Ｍクエン酸塩、ｐＨ５．０で洗浄し、０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９で溶出し、４ＣＶの０．１Ｍグリシン、ｐＨ２．５でストリッピングし、４ＣＶのリン酸緩衝生理食塩水で中和し、かつ７ＣＶの２０％エタノールで保存することによって達成した。その後、同じプロセスを繰り返したが、１８ｔ１５－１２ｓをロードする代わりに、カラムにリン酸緩衝生理食塩水をロードし、溶出プールをＥＬＩＳＡで残留１８ｔ１５－１２ｓについて分析し、最小量である１．１６２μｇ／ｍＬの１８ｔ１５－１２ｓが次のランの溶出で検出された。

【0349】

上記と同じ精製プロセスを使用したプロセス実演ランからの溶出液をＥＬＩＳＡで残留抗組織因子抗体について調べてカラムの安定性を評価し、処理中にカラムから溶出プールへの抗体浸出が最小限の量しか起こっていなかったことを実証した。溶出液中でごくわずかな量である１７ｐｐｍが検出された。

【0350】

実施例８：ＴＦ融合タンパク質およびＴＦ融合タンパク質複合体の例
本明細書に提供される抗組織因子ＣＮＢｒセファロース親和性クロマトグラフィー樹脂を使用して可溶性組織因子ドメインを含む様々な異なる単鎖および多鎖キメラポリペプチドを首尾よく精製した。本明細書に提供される抗組織因子ＣＮＢｒセファロース親和性クロマトグラフィー樹脂を使用して首尾よく精製した多鎖キメラポリペプチドには、１８ｔ１５－１２ｓ、７ｔ１５－２１ｓ、ＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓ、７ｔ１５－２１ｓ１３７Ｌ、２１ｔ１５－ＴＧＦＲｓ、ＴＧＦＲｔ１５－２１ｓ１３７Ｌ、ＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓ１３７Ｌ、ＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓ２１、ＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓ１６、７ｔ１５－ＴＧＦＲｓ、２１ｔ１５－７ｓ、１８ｔ１５－１２ｓ１６、７ｔ１５－１６ｓ２１、ＴＧＦＲｔ１５－１６ｓ２１、および７ｔ１５－７ｓが含まれる。本明細書に記載の抗組織因子ＣＮＢｒセファロース親和性クロマトグラフィー樹脂を使用して首尾よく精製した単鎖キメラポリペプチドは、２ｔ２、３ｔ２８、および１５ｔ１５である。

【0351】

予備的安定性研究を、抗組織因子－ＣＮＢｒセファロースカラムによって精製された融合タンパク質産物である１８ｔ１５－１２ｓに行い、次いで、その後の単位操作を行った（図１に概説される通り）。結果として得られた１８ｔ１５－１２ｓは、最大５週間安定していた（表４）。

【0352】

（表４）２～８℃、２５℃、および３７℃でインキュベートし、その後、ＨＰＬＣ－ＳＥＣで１週間時点から最大５週間時点まで分析した１８ｔ１５－１２ｓの安定性データ

【0353】

実施例９：ＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓおよび２ｔ２の精製
本明細書に記載の親和性クロマトグラフ樹脂（抗組織因子ＣＮＢｒセファロース親和性クロマトグラフィー樹脂）を使用してＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓおよび２ｔ２を精製するための条件。概して、抗組織因子ＣＮＢｒセファロース親和性クロマトグラフィー樹脂を先に記載したように調製した。その後、抗組織因子ＣＮＢｒセファロース親和性クロマトグラフィー樹脂をカラムに詰め、ＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓまたは２ｔ２のいずれかを含む浄化した細胞収集物を、４カラム体積（ＣＶ）のＰＢＳで平衡化したカラムにロードした。試料をロードした後、カラムを５ＣＶのＰＢＳおよび５ＣＶの０．１Ｍクエン酸ナトリウム、ｐＨ５．０で洗浄した。その後、標的タンパク質（ＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓまたは２ｔ２）を３～４ＣＶの０．１Ｍ酢酸、ｐＨ２．９で溶出した。その後、ＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓまたは２ｔ２の溶出タンパク質ピークを、そのタンパク質物質が研究目的で使用される場合、１Ｍトリスで中性ｐＨ（７～８）に調整し、そのタンパク質物質が臨床研究に使用される場合、１Ｍクエン酸でｐＨ３．６に調整し、次いで、この低ｐＨで１時間にわたって室温でインキュベートした。低ｐＨインキュベーションは、細胞培養収集物中に存在する可能性のあるウイルスを不活性化するのに役立つ。低ｐＨインキュベーション後、１Ｍトリスを添加して、ｐＨをＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓの場合には６．０に調整し、２ｔ２の場合には５．０に調整し、次いで、デプスろ過を行い、製品またはプロセス関連タンパク質夾雑物を除去したか、または減少させた。タンパク質溶出後、カラムをストリッピングし、実施例７に記載のように保存した。

【0354】

ＴＧＦＲｔ１５－ＴＧＦＲｓおよび２ｔ２の溶出を示すクロマトグラムを、それぞれ、図９および図１０に示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【配列表】

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【国際調査報告】