特表2023-519199トレプロスチニルプロドラッグの医薬製剤及びその使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-10
(54)【発明の名称】トレプロスチニルプロドラッグの医薬製剤及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/192 20060101AFI20230428BHJP
A61K 47/54 20170101ALI20230428BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230428BHJP
A61K 47/06 20060101ALI20230428BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20230428BHJP
A61K 47/24 20060101ALI20230428BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230428BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230428BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230428BHJP
A61K 31/216 20060101ALN20230428BHJP
【ＦＩ】
A61K31/192
A61K47/54
A61K47/10
A61K47/06
A61K9/12
A61K47/24
A61K47/14
A61P11/00
A61P9/12
A61K31/216
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022556050
(86)(22)【出願日】2021-03-25
(85)【翻訳文提出日】2022-10-17
(86)【国際出願番号】 US2021024077
(87)【国際公開番号】W WO2021195328
(87)【国際公開日】2021-09-30
(31)【優先権主張番号】62/994,596
(32)【優先日】2020-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513204012
【氏名又は名称】インスメッド インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】マリニン，ウラジミール
(72)【発明者】
【氏名】プラウント，アダム
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA24
4C076CC42
4C076DD08
4C076DD09
4C076DD35
4C076DD37
4C076DD38
4C076EE23
4C076EE59
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA28
4C206MA03
4C206MA05
4C206MA33
4C206NA10
4C206NA15
4C206ZA42
4C206ZA59
(57)【要約】
本開示は、トレプロスチニルプロドラッグの医薬製剤と、その調製方法と、定量吸入器を用いた吸入による肺高血圧症（例えば、肺動脈性肺高血圧症）、門脈肺高血圧症、及び肺線維症の処置におけるその使用方法とを提供する。製剤は、（ａ）トレプロスチニルプロドラッグ、例えば、トレプロスチニルアルキルエステル又はアミド、（ｂ）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル又は少なくとも１つのポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ化脂質）、（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤、（ｄ）少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤、並びに（ｅ）少なくとも１つのアルコール共溶媒を含むことができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ａ）式（Ｉａ）：【化1】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル又は少なくとも１つのポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ化脂質）と、
（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）少なくとも１つのアルコール共溶媒と
を含む医薬製剤。
【請求項2】
前記（ａ）が式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
前記ｎが０又は１である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
前記ｎが０である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項5】
前記ｎが１である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
【請求項6】
（ａ）式（Ｉｂ）：【化2】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル又は少なくとも１つのポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ化脂質）と、
（ｃ）ＰＥＧ、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）少なくとも１つのアルコール共溶媒と
を含む医薬製剤。
【請求項7】
前記（ａ）が式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の医薬製剤。
【請求項8】
前記Ｒ１がＮＨである、請求項６又は７に記載の医薬製剤。
【請求項9】
前記Ｒ１がＯである、請求項６又は７に記載の医薬製剤。
【請求項10】
Ｒ２が、直鎖ヘプチル、直鎖オクチル、直鎖ノニル、直鎖デシル、直鎖ウンデシル、直鎖ドデシル、直鎖トリデシル、直鎖テトラデシル、直鎖ペンタデシル、直鎖ヘキサデシル、直鎖ヘプタデシル又は直鎖オクタデシル（octadectyl）である、請求項６～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項11】
前記式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩が、約０．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項12】
前記式（Ｉａ）若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、約０．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項13】
前記ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルが、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項14】
前記ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルが、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項15】
前記少なくとも１つのＰＥＧ化脂質が１つのＰＥＧ化脂質である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項16】
前記少なくとも１つのＰＥＧ化脂質が、ＤＳＰＥ（ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン）－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ（ジステルアロイルグリセロール）－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ（ジホスファチジルグリセロール）－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される１つのＰＥＧ化脂質である、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項17】
前記少なくとも１つのＰＥＧ化脂質が、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００のうちの２つ又は３つの組合せからなる、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項18】
前記少なくとも１つのＰＥＧ化脂質が、約０．２～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項19】
前記界面活性剤が、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールからなる群から選択される１つの界面活性剤である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項20】
前記界面活性剤が、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールのうちの２つ又は３つの組合せからなる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項21】
前記界面活性剤が、約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項22】
前記少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤が１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤である、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項23】
前記少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤が、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）、及び１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）からなる群から選択される１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤である、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項24】
前記少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａのうちの２つ又は３つの組合せからなる、請求項１～２１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項25】
前記少なくとも１つのアルコール共溶媒が１つのアルコール共溶媒である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項26】
前記少なくとも１つのアルコール共溶媒が、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される１つのアルコール共溶媒である、請求項２５に記載の医薬製剤。
【請求項27】
前記少なくとも１つのアルコール共溶媒が、エタノール及びイソプロピルアルコールの組合せである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項28】
前記少なくとも１つのアルコール共溶媒が、前記医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項29】
（ａ）約０．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度の、式（ＩＩ）：【化3】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、又は約０．２～約３ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される少なくとも１つのＰＥＧ化脂質と、
（ｃ）約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択される少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）前記医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度の、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール共溶媒と
を含む医薬製剤。
【請求項30】
前記（ａ）が、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項２９に記載の医薬製剤。
【請求項31】
前記ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルが、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項２９又は３０に記載の医薬製剤。
【請求項32】
（ａ）約０．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度の、式（ＩＩ）：【化4】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、又は約０．２～約３ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される少なくとも１つのＰＥＧ化脂質と、
（ｃ）約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択される少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）前記医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度の、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール共溶媒と
からなる医薬製剤。
【請求項33】
前記（ａ）が、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項３２に記載の医薬製剤。
【請求項34】
前記ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルが、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、請求項３２又は３３に記載の医薬製剤。
【請求項35】
前記少なくとも１つのＰＥＧ化脂質が、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される１つのＰＥＧ化脂質である、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項36】
前記少なくとも１つのＰＥＧ化脂質が、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００のうちの２つ又は３つの組合せからなる、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項37】
前記界面活性剤が、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールからなる群から選択される１つの界面活性剤である、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項38】
前記界面活性剤が、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールのうちの２つ又は３つの組合せからなる、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項39】
前記少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択される１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤である、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項40】
前記少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤が、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａのうちの２つ又は３つの組合せからなる、請求項２９～３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項41】
前記少なくとも１つのアルコール共溶媒が、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される１つのアルコール共溶媒である、請求項２９～４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項42】
前記少なくとも１つのアルコール共溶媒が、エタノール及びイソプロピルアルコールの組合せである、請求項２９～４０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項43】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩が、前記医薬製剤中に約０．５～約１ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項１～４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項44】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、前記医薬製剤中に約０．５～約１ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項45】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩が、前記医薬製剤中に約１ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項４３に記載の医薬製剤。
【請求項46】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、前記医薬製剤中に約１ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項４５に記載の医薬製剤。
【請求項47】
前記少なくとも１つのＰＥＧ化脂質が、前記医薬製剤中に約０．２～約３ｍｇ／ｍＬで存在するＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００である、請求項１～１６、１８～３５、及び３７～４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項48】
前記ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００が、前記医薬製剤中に約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項４７に記載の医薬製剤。
【請求項49】
前記ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００が、前記医薬製剤中に約０．５ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項４７又は４８に記載の医薬製剤。
【請求項50】
前記少なくとも１つのＰＥＧ化脂質が、前記医薬製剤中に約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＳＧ－ＰＥＧ２０００である、請求項１～１６、１８～３５、及び３７～４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項51】
前記ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００が、前記医薬製剤中に約０．２５ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項５０に記載の医薬製剤。
【請求項52】
前記少なくとも１つのＰＥＧ化脂質が、前記医薬製剤中に約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＰＧ－ＰＥＧ２０００である、請求項１～１６、１８～３５、及び３７～４６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項53】
前記ＤＰＧ－ＰＥＧ２０００が、前記医薬製剤中に約０．２５ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項５２に記載の医薬製剤。
【請求項54】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、前記医薬製剤中に約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ４００である、請求項１～１９、２１～３７、及び３９～５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項55】
前記ＰＥＧ４００が、前記医薬製剤中に約１．５～約３ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項５４に記載の医薬製剤。
【請求項56】
前記ＰＥＧ４００が、前記医薬製剤中に約３ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項５４又は５５に記載の医薬製剤。
【請求項57】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、前記医薬製剤中に約０．７５～約３ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ１０００である、請求項１～１９、２１～３７、及び３９～５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項58】
前記ＰＥＧ１０００が、前記医薬製剤中に約３ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項５７に記載の医薬製剤。
【請求項59】
前記少なくとも１つの界面活性剤が、前記医薬製剤中に約０．７５～約３ｍｇ／ｍＬで存在するプロピレングリコールである、請求項１～１９、２１～３７、及び３９～５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項60】
前記プロピレングリコールが、前記医薬製剤中に約１．５ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項５９に記載の医薬製剤。
【請求項61】
前記少なくとも１つのアルコール共溶媒が、前記医薬製剤の全重量に基づいて前記医薬製剤中に約３％～約１０％（ｗ／ｗ）で存在するエタノールである、請求項１～２６、２８～４１、及び４３～６０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項62】
前記エタノールが、前記医薬製剤の全重量に基づいて前記医薬製剤中に約３％～約５％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項６１に記載の医薬製剤。
【請求項63】
前記少なくとも１つのアルコール共溶媒が、前記医薬製剤の全重量に基づいて前記医薬製剤中に約５％～約１０％（ｗ／ｗ）で存在するイソプロピルアルコールである、請求項１～２６、２８～４１、及び４３～６０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項64】
前記イソプロピルアルコールが、前記医薬製剤の全重量に基づいて前記医薬製剤中に約１０％（ｗ／ｗ）で存在する、請求項６３に記載の医薬製剤。
【請求項65】
前記少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤がＨＦＡ１３４ａである、請求項１～２３、２５～３９、及び４１～６４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項66】
前記少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤がＨＦＡ２２７ｅａである、請求項１～２３、２５～３９、及び４１～６４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項67】
前記少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤がＨＦＡ１５２ａである、請求項１～２３、２５～３９、及び４１～６４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項68】
前記Ｒ２が、直鎖ドデシル、直鎖トリデシル、直鎖テトラデシル、直鎖ペンタデシル、直鎖ヘキサデシル、直鎖ヘプタデシル又は直鎖オクタデシルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項69】
前記Ｒ２が直鎖ドデシルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項70】
前記Ｒ２が直鎖トリデシルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項71】
前記Ｒ２が直鎖テトラデシルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項72】
前記Ｒ２が直鎖ペンタデシルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項73】
前記Ｒ２が直鎖ヘキサデシルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項74】
前記式（Ｉａ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩が、式（ＩＩＩ）：【化5】
【請求項75】
前記式（Ｉａ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項７４に記載の医薬製剤。
【請求項76】
前記式（Ｉａ）若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩＩ）の化合物である、請求項７４又は７５に記載の医薬製剤。
【請求項77】
前記Ｒ２が直鎖ヘプタデシルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項78】
前記Ｒ２が直鎖オクタデシルである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項79】
前記（ｂ）がポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルである、請求項１～７８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項80】
前記（ｂ）が少なくとも１つのポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ化脂質）である、請求項１～７８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項81】
前記Ｒ２が直鎖ヘキサデシルであり、前記式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩が、式（ＩＩＩ）：【化6】
【請求項82】
前記Ｒ２が直鎖ヘキサデシルであり、前記式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、前記医薬製剤が、１ｍｇ／ｍＬの前記式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、前記医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとを含む、請求項８１に記載の医薬製剤。
【請求項83】
前記Ｒ２が直鎖ヘキサデシルであり、前記式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が式（ＩＩＩ）の化合物であり、前記医薬製剤が、１ｍｇ／ｍＬの前記式（ＩＩＩ）の化合物と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、前記医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとを含む、請求項８１又は８２に記載の医薬製剤。
【請求項84】
前記Ｒ２が直鎖ヘキサデシルであり、前記式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩が、式（ＩＩＩ）：【化7】
【請求項85】
前記Ｒ２が直鎖ヘキサデシルであり、前記式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、前記医薬製剤が、１ｍｇ／ｍＬの前記式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、前記医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとからなる、請求項８４に記載の医薬製剤。
【請求項86】
前記Ｒ２が直鎖ヘキサデシルであり、前記式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が式（ＩＩＩ）の化合物であり、前記医薬製剤が、１ｍｇ／ｍＬの前記式（ＩＩＩ）の化合物と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、前記医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとからなる、請求項８４又は８５に記載の医薬製剤。
【請求項87】
前記医薬製剤がエアロゾルの形態である、請求項１～８６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項88】
前記エアロゾルが、次世代インパクター（ＮＧＩ）で測定したときに、約１～約３μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する、請求項８７に記載の医薬製剤。
【請求項89】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約１～約２μｍのＭＭＡＤを有する、請求項８７に記載の医薬製剤。
【請求項90】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約１．５μｍのＭＭＡＤを有する、請求項８７に記載の医薬製剤。
【請求項91】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約５％～約４０％の咽頭沈着を有する、請求項８７～９０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項92】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約１０％～約３０％の咽頭沈着を有する、請求項８７～９０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項93】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約１０％～約２５％の咽頭沈着を有する、請求項８７～９０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項94】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約１５％～約２５％の咽頭沈着を有する、請求項８７～９０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項95】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約１５％～約２０％の咽頭沈着を有する、請求項８７～９０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項96】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約５０％～約９５％の微粒子画分（ＦＰＦ）を有する、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項97】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約６０％～約８５％のＦＰＦを有する、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項98】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約７０％～約８５％のＦＰＦを有する、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項99】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約７５％～約８５％のＦＰＦを有する、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項100】
前記エアロゾルが、ＮＧＩで測定したときに、約７０％～約８０％のＦＰＦを有する、請求項８７～９５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項101】
定量バルブと、請求項１～１００のいずれか一項に記載の医薬製剤とを含むキャニスタ。
【請求項102】
陽極酸化、ラッカー被覆、及び／又はプラスチック被覆されたアルミニウム缶を含む、請求項１０１に記載のキャニスタ。
【請求項103】
前記アルミニウム缶がフルオロカーボンポリマーで被覆された、請求項１０２に記載のキャニスタ。
【請求項104】
前記フルオロカーボンポリマーが、フッ素化エチレンプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、又はこれらの組合せから選択される、請求項１０３に記載のキャニスタ。
【請求項105】
適切なチャネリングデバイス内にはめ込まれた、請求項１０１～１０４のいずれか一項に記載のキャニスタを含む定量吸入器（ＭＤＩ）。
【請求項106】
前記チャネリングデバイスが、直径約０．１～約０．３ｍｍのアクチュエータオリフィスを有するマウスピースアクチュエータを含む、請求項１０５に記載のＭＤＩ。
【請求項107】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の約３０～約７０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１０５又は１０６に記載のＭＤＩ。
【請求項108】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の約３０～約７０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１０７に記載のＭＤＩ。
【請求項109】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の約３０～約７０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１０８に記載のＭＤＩ。
【請求項110】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の約４０～約６０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１０５又は１０６に記載のＭＤＩ。
【請求項111】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の約４０～約６０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１１０に記載のＭＤＩ。
【請求項112】
前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の約４０～約６０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１１１に記載のＭＤＩ。
【請求項113】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１～約３μｍのＭＭＡＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１１２のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項114】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１～約２μｍのＭＭＡＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１１２のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項115】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１．５μｍのＭＭＡＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１１２のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項116】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約５％～約４０％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１１５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項117】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１０％～約３０％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１１５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項118】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１０％～約２５％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１１５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項119】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１５％～約２５％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１１５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項120】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１５％～約２０％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１１５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項121】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約５０％～約９５％の微粒子画分（ＦＰＦ）を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２０のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項122】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約６０％～約８５％のＦＰＦを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２０のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項123】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約７０％～約８５％のＦＰＦを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２０のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項124】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約７５％～約８５％のＦＰＦを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２０のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項125】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約７０％～約８０％のＦＰＦを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２０のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項126】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１０～約４０μｇの微粒子用量（ＦＰＤ）を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項127】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１５～約４０μｇのＦＰＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項128】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約２０～約４０μｇのＦＰＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項129】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約３０～約４０μｇのＦＰＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項130】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約３０～約３５μｇのＦＰＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１０５～１２５のいずれか一項に記載のＭＤＩ。
【請求項131】
それを必要としている患者において肺高血圧症を処置するための方法であって、定量吸入器を用いた吸入により、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記患者の肺に投与することを含む方法。
【請求項132】
前記肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項133】
前記肺動脈性肺高血圧症が、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）により特徴付けられるクラスＩの肺動脈性肺高血圧症である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項134】
前記肺動脈性肺高血圧症が、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩＩの肺動脈性肺高血圧症である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項135】
前記肺動脈性肺高血圧症が、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩＩＩの肺動脈性肺高血圧症である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項136】
前記肺動脈性肺高血圧症が、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩＶの肺動脈性肺高血圧症である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項137】
前記肺高血圧症が、世界保健機関（ＷＨＯ）により特徴付けられる第１群の肺高血圧症である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項138】
前記肺高血圧症が、ＷＨＯにより特徴付けられる第２群の肺高血圧症である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項139】
前記肺高血圧症が、ＷＨＯにより特徴付けられる第３群の肺高血圧症である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項140】
前記肺高血圧症が、ＷＨＯにより特徴付けられる第４群の肺高血圧症である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項141】
前記肺高血圧症が、ＷＨＯにより特徴付けられる第５群の肺高血圧症である、請求項１３１に記載の方法。
【請求項142】
それを必要としている患者において門脈肺高血圧症又は肺線維症を処置するための方法であって、定量吸入器を用いた吸入により、有効量の請求項１～１００のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記患者の肺に投与することを含む方法。
【請求項143】
前記投与が、１日１回、１日２回、又は１日３回の投薬で行われる、請求項１３１～１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項144】
前記投与が、前記医薬製剤をエアロゾル化することと、エアロゾル化医薬製剤を吸入によって前記患者の肺に投与することとを含む、請求項１３１～１４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項145】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約１～約３μｍのＭＭＡＤを有する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項146】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約１～約２μｍのＭＭＡＤを有する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項147】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約１．５μｍのＭＭＡＤを有する、請求項１４４に記載の方法。
【請求項148】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約５％～約４０％の咽頭沈着を有する、請求項１４４～１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項149】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約１０％～約３０％の咽頭沈着を有する、請求項１４４～１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項150】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約１０％～約２５％の咽頭沈着を有する、請求項１４４～１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項151】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約１５％～約２５％の咽頭沈着を有する、請求項１４４～１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項152】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約１５％～約２０％の咽頭沈着を有する、請求項１４４～１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項153】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約５０％～約９５％のＦＰＦを有する、請求項１４４～１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項154】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約６０％～約８５％のＦＰＦを有する、請求項１４４～１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項155】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約７０％～約８５％のＦＰＦを有する、請求項１４４～１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項156】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約７５％～約８５％のＦＰＦを有する、請求項１４４～１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項157】
前記エアロゾル化医薬製剤が、ＮＧＩで測定したときに約７０％～約８０％のＦＰＦを有する、請求項１４４～１５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項158】
肺高血圧症、門脈肺高血圧症、又は肺線維症を処置するためのシステムであって、請求項１～１００のいずれか一項に記載の医薬製剤と、ＭＤＩとを含むシステム。
【請求項159】
前記ＭＤＩが、直径約０．１～約０．３ｍｍのアクチュエータオリフィスを有するマウスピースアクチュエータを含む、請求項１５８に記載のシステム。
【請求項160】
前記ＭＤＩが、前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の約３０～約７０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１５８又は１５９に記載のシステム。
【請求項161】
前記ＭＤＩが、前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の約３０～約７０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１６０に記載のシステム。
【請求項162】
前記ＭＤＩが、前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の約３０～約７０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１６０又は１６１に記載のシステム。
【請求項163】
前記ＭＤＩが、前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の約４０～約６０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１５８又は１５９に記載のシステム。
【請求項164】
前記ＭＤＩが、前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の約４０～約６０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１６３に記載のシステム。
【請求項165】
前記ＭＤＩが、前記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の約４０～約６０μｇの放出用量を有するように構成された、請求項１６３又は１６４に記載のシステム。
【請求項166】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１～約３μｍのＭＭＡＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１６５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項167】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１～約２μｍのＭＭＡＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１６５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項168】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１．５μｍのＭＭＡＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１６５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項169】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約５％～約４０％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１６８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項170】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１０％～約３０％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１６８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項171】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１０％～約２５％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１６８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項172】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１５％～約２５％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１６８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項173】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１５％～約２０％の咽頭沈着を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１６８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項174】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約５０％～約９５％のＦＰＦを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項175】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約６０％～約８５％のＦＰＦを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項176】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約７０％～約８５％のＦＰＦを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項177】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約７５％～約８５％のＦＰＦを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項178】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約７０％～約８０％のＦＰＦを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項179】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１０～約４０μｇの微粒子用量（ＦＰＤ）を有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項180】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約１５～約４０μｇのＦＰＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項181】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約２０～約４０μｇのＦＰＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項182】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約３０～約４０μｇのＦＰＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項183】
前記ＭＤＩが、ＮＧＩで測定したときに約３０～約３５μｇのＦＰＤを有する前記医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成された、請求項１５８～１７８のいずれか一項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願への相互参照
[0001] 本出願は、２０２０年３月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９９４，５９６号からの優先権を主張するものであり、その開示は参照によってその全体が本明細書中に援用される。
[0001] 本出願は、２０２０年３月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／９９４，５９６号からの優先権を主張するものであり、その開示は参照によってその全体が本明細書中に援用される。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
[0002] 肺高血圧症（ＰＨ）は、肺血管系の異常に高い血圧と特徴付けられる。これは、心不全につながる進行性の致死的疾患であり、肺動脈、肺静脈、又は肺毛細血管で起こり得る。症候的に、患者は、息切れ、眩暈、失神、及び他の症状を経験し、これらは全て労作により悪化する。複数の原因が存在し、原因不明で特発性のこともあり、他の系での高血圧症、例えば、患者が門脈圧亢進症及び肺高血圧症の両方を有する門脈肺高血圧症をもたらすこともある。
[0002] 肺高血圧症（ＰＨ）は、肺血管系の異常に高い血圧と特徴付けられる。これは、心不全につながる進行性の致死的疾患であり、肺動脈、肺静脈、又は肺毛細血管で起こり得る。症候的に、患者は、息切れ、眩暈、失神、及び他の症状を経験し、これらは全て労作により悪化する。複数の原因が存在し、原因不明で特発性のこともあり、他の系での高血圧症、例えば、患者が門脈圧亢進症及び肺高血圧症の両方を有する門脈肺高血圧症をもたらすこともある。
【0003】
[0003] 肺高血圧症は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって５つの群に分類されている。第１群は肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）と呼ばれ、原因不明（特発性）のＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ（すなわち、家族性ＰＡＨ又はＦＰＡＨ）、薬物又は毒素により引き起こされるＰＡＨ、並びに結合組織疾患、ＨＩＶ感染症、肝疾患、及び先天性心疾患などの状態により引き起こされるＰＡＨが含まれる。第２群の肺高血圧症は、左心疾患に関連する肺高血圧症と特徴付けられる。第３群の肺高血圧症は、慢性閉塞性肺疾患及び間質性肺疾患などの肺疾患に関連するＰＨ、並びに睡眠関連呼吸障害（例えば、睡眠時無呼吸）に関連するＰＨと特徴付けられる。第４群のＰＨは、慢性の血栓性及び／又は塞栓性疾患に起因するＰＨ、例えば、肺内の血餅又は血液凝固障害により引き起こされるＰＨである。第５群には、他の障害又は状態、例えば、血液障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症）、全身性障害（例えば、サルコイドーシス、血管炎）、及び代謝障害（例えば、甲状腺疾患、糖原病）により引き起こされるＰＨが含まれる。
【0004】
[0004] 世界中で約２００，０００人が肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を患っており、これらのうち約３０，０００～４０，０００人の患者が米国に存在する。ＰＡＨ患者は肺動脈の収縮を経験し、これにより肺動脈圧が高くなり、心臓が血液を肺に送り出すことが困難になる。患者は息切れ及び疲労に苦しんでおり、多くの場合、身体活動を行う能力が著しく制限される。
【0005】
[0005] ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）は、疾患の重症度を評価するために、ＰＡＨ患者を４つの機能分類に分けている。ＮＹＨＡにより分類されるクラスＩのＰＡＨ患者は、通常の身体活動により、過度の呼吸困難若しくは疲労、胸痛又は失神寸前状態（near syncope）が生じないので、身体活動の制限を受けない。ＮＹＨＡにより分類されるクラスＩＩのＰＡＨ患者は、身体活動にわずかな制限を受ける。これらの患者は、安静時は快適であるが、通常の身体活動により、過度の呼吸困難若しくは疲労、胸痛又は失神寸前状態が生じる。ＮＹＨＡにより分類されるクラスＩＩＩのＰＡＨ患者は、身体活動の著しい制限を受ける。安静時は快適であるが、クラスＩＩＩのＰＡＨ患者は、通常よりも少ない身体活動の結果として、過度の呼吸困難若しくは疲労、胸痛又は失神寸前状態を経験する。ＮＹＨＡにより分類されるクラスＩＶのＰＡＨ患者は、症状なしにいかなる身体活動も行うことができない。クラスＩＶのＰＡＨ患者は、安静時に呼吸困難及び／又は疲労を経験する可能性もあり、いかなる身体活動によっても不快感が増大する。クラスＩＶのＰＡＨ患者では、右心不全の徴候が見られることが多い。
【0006】
[0006] ＰＡＨ患者は、エンドセリン受容体拮抗薬（ＥＲＡ）、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ－５）阻害薬、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、プロスタノイド（例えば、プロスタサイクリン）、又はこれらの組合せにより処置される。ＥＲＡには、アブリセンタン（abrisentan）（Letairis（登録商標））、シタクセンタン、ボセンタン（Tracleer（登録商標））、及びマシテンタン（Opsumit（登録商標））が含まれる。ＰＡＨの処置に適応されるＰＤＥ－５阻害薬には、シルデナフィル（Revatio（登録商標））及びタダラフィル（Adcirca（登録商標））が含まれる。ＰＡＨの処置に適応されるプロスタノイドには、イロプロスト、エポプロセントール（epoprosentol）及びトレプロスチニル（Remodulin（登録商標）、Tyvaso（登録商標））が含まれる。承認された１つのグアニル酸シクラーゼ刺激薬は、リオシグアト（Adempas（登録商標））である。さらに、患者は、上記の化合物の組合せによって処置されることが多い。
【0007】
[0007] 門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）は門脈圧亢進症及び肺高血圧症の共存によって定義され、肝疾患の重篤な合併症である。門脈肺高血圧症の診断は、血行動態基準：（１）門脈圧亢進症及び／又は肝疾患（臨床診断－腹水／静脈瘤／脾腫）、（２）安静時平均肺動脈圧＞２５ｍｍＨｇ、（３）肺血管抵抗＞２４０ダイン秒／ｃｍ５、（４）肺動脈閉塞圧＜１５ｍｍＨｇ又は経肺圧較差（transpulmonary gradient）＞１２ｍｍＨｇに基づく。ＰＰＨは肝疾患の重篤な合併症であり、肝硬変を患っている患者の０．２５～４％に見られる。今日、ＰＰＨは、肝移植対象者の４～６％に併存している。
【0008】
[0008] 肺線維症は、肺組織に瘢痕が形成され、重篤な呼吸障害をもたらす呼吸器疾患である。瘢痕の形成、すなわち過剰な線維性結合組織の蓄積により、壁が肥厚し、血液中の酸素供給の低下が起こる。結果として、肺線維症患者は、絶え間ない息切れに苦しんでいる。一部の患者では、疾患の特定の原因を診断することができるが、他の患者では、推定原因を決定することができず、特発性肺線維症と呼ばれる状態である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
[0009] 本開示は、肺高血圧症（ＰＨ）（肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）を含む）、門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）、及び肺線維症を処置するために、経肺投与に有用なトレプロスチニルプロドラッグの医薬製剤を提供する。本医薬製剤は、定量吸入器（ＭＤＩ）で使用するのに適している。
【課題を解決するための手段】
【0010】
発明の概要
[0010] 本出願は、定量吸入器（ＭＤＩ）を用いた吸入による投与に適した医薬製剤、本医薬製剤の調製方法、及び治療におけるその使用に関する。
[0010] 本出願は、定量吸入器（ＭＤＩ）を用いた吸入による投与に適した医薬製剤、本医薬製剤の調製方法、及び治療におけるその使用に関する。
【0011】
[0011] 一態様において、本出願は、定量吸入器（ＭＤＩ）を用いた吸入による投与に適した医薬製剤を提供する。一実施形態では、医薬製剤は、（ａ）式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１はＮＨ、Ｏ又はＳであり；Ｒ２は直鎖若しくは分枝状Ｃ５～Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２～Ｃ１８アルケニル若しくは分枝状Ｃ３～Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール－Ｃ１～Ｃ１８アルキル、アミノ酸又はペプチドであり；且つｎは０～５の整数である）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル又は少なくとも１つのポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ化脂質）と、
（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）少なくとも１つのアルコール共溶媒と
を含む。
【化1】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル又は少なくとも１つのポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ化脂質）と、
（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）少なくとも１つのアルコール共溶媒と
を含む。
【0012】
[0012] 一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）：
（式中、Ｒ１はＯであり；Ｒ２は、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル又はオクタデシルであり；且つｎは０～５の整数である）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは０又は１である。一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。
【化2】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、ｎは０又は１である。一実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、ｎは１である。
【0013】
[0013] 別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）：
（式中、ｎは０であり、Ｒ１はＮＨ又はＯであり、且つＲ２は直鎖Ｃ５～Ｃ１８アルキルである）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の化合物である。一実施形態では、Ｒ１はＮＨである。別の実施形態では、Ｒ１はＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、直鎖ヘプチル、直鎖オクチル、直鎖ノニル、直鎖デシル、直鎖ウンデシル、直鎖ドデシル、直鎖トリデシル、直鎖テトラデシル、直鎖ペンタデシル、直鎖ヘキサデシル、直鎖ヘプタデシル又は直鎖オクタデシル（octadectyl）である。
【化3】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の化合物である。一実施形態では、Ｒ１はＮＨである。別の実施形態では、Ｒ１はＯである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、直鎖ヘプチル、直鎖オクチル、直鎖ノニル、直鎖デシル、直鎖ウンデシル、直鎖ドデシル、直鎖トリデシル、直鎖テトラデシル、直鎖ペンタデシル、直鎖ヘキサデシル、直鎖ヘプタデシル又は直鎖オクタデシル（octadectyl）である。
【0014】
[0014] 一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（Ｉｂ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは薬学的に許容される塩は、約０．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0015】
[0015] 一実施形態では、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルは、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0016】
[0016] 一実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、１つのＰＥＧ化脂質である。１つのＰＥＧ化脂質は、ＤＳＰＥ（ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン）－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ（ジステルアロイルグリセロール）－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ（ジホスファチジルグリセロール）－ＰＥＧ２０００からなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００のうちの２つ又は３つの組合せからなる。
【0017】
[0017] 一実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0018】
[0018] 一実施形態では、界面活性剤は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールからなる群から選択される１つの界面活性剤である。別の実施形態では、界面活性剤は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールのうちの２つ又は３つの組合せからなる。
【0019】
[0019] 一実施形態では、界面活性剤は、約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0020】
[0020] 一実施形態では、少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤は、１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤である。１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤は、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロ－ｎ－プロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）、及び１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）からなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａのうちの２つ又は３つの組合せからなる。
【0021】
[0021] 一実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、１つのアルコール共溶媒である。１つのアルコール共溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールの組合せである。
【0022】
[0022] 一実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【0023】
[0023] 別の態様では、本出願は、定量吸入器（ＭＤＩ）を用いた吸入による投与に適した医薬製剤を提供する。医薬製剤は、（ａ）約０．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度の、式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ２は、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、又はオクタデシルである）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、又は約０．２～約３ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される少なくとも１つのＰＥＧ化脂質と、
（ｃ）約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択される少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度の、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール共溶媒と
を含む、又はそれらからなる。
【化4】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、又は約０．２～約３ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される少なくとも１つのＰＥＧ化脂質と、
（ｃ）約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択される少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度の、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール共溶媒と
を含む、又はそれらからなる。
【0024】
[0024] 一実施形態では、（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物である。
【0025】
[0025] 一実施形態では、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルは、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0026】
[0026] 一実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される１つのＰＥＧ化脂質である。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００のうちの２つ又は３つの組合せからなる。
【0027】
[0027] 一実施形態では、界面活性剤は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールからなる群から選択されるものである。別の実施形態では、界面活性剤は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールのうちの２つ又は３つの組合せからなる。
【0028】
[0028] 一実施形態では、少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択される１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤である。別の実施形態では、少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａのうちの２つ又は３つの組合せからなる。
【0029】
[0029] 一実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される１つのアルコール共溶媒である。別の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールの組合せである。
【0030】
[0030] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、医薬製剤中に約０．５～約１ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬで存在する。
【0031】
[0031] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、医薬製剤中に約０．２～約３ｍｇ／ｍＬ、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００である。
【0032】
[0032] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、医薬製剤中に約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．２５で存在するＤＳＧ－ＰＥＧ２０００である。
【0033】
[0033] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、医薬製剤中に約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．２５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＰＧ－ＰＥＧ２０００である。
【0034】
[0034] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、医薬製剤中に約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬ、約１．５～約３ｍｇ／ｍＬ、又は約３ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ４００である。
【0035】
[0035] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、医薬製剤中に約０．７５～約３ｍｇ／ｍＬ、又は約３ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ１０００である。
【0036】
[0036] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、少なくとも１つの界面活性剤は、医薬製剤中に約０．７５～約３ｍｇ／ｍＬ、又は約１．５ｍｇ／ｍＬで存在するプロピレングリコールである。
【0037】
[0037] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて医薬製剤中に約３％～約１０％（ｗ／ｗ）、又は約３％～約５％（ｗ／ｗ）で存在するエタノールである。
【0038】
[0038] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて医薬製剤中に約５％～約１０％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）で存在するイソプロピルアルコールである。
【0039】
[0039] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａである。別の実施形態では、少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤は、ＨＦＡ２２７ｅａである。さらに別の実施形態では、少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤は、ＨＦＡ１５２ａである。
【0040】
[0040] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ドデシル、直鎖トリデシル、直鎖テトラデシル、直鎖ペンタデシル、直鎖ヘキサデシル、直鎖ヘプタデシル又は直鎖オクタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ドデシル、直鎖トリデシル、直鎖テトラデシル、直鎖ペンタデシル、直鎖ヘキサデシル、直鎖ヘプタデシル又は直鎖オクタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ドデシル、直鎖トリデシル、直鎖テトラデシル、直鎖ペンタデシル、直鎖ヘキサデシル、直鎖ヘプタデシル又は直鎖オクタデシルである。
【0041】
[0041] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ドデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ドデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ドデシルである。
【0042】
[0042] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖トリデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖トリデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖トリデシルである。
【0043】
[0043] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩のＲ２は、直鎖テトラデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖テトラデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の化合物のＲ２は、直鎖テトラデシルである。
【0044】
[0044] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ペンタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ペンタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ペンタデシルである。
【0045】
[0045] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ヘキサデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ヘキサデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ヘキサデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）：
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化5】
【0046】
[0046] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ヘプタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ヘプタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ヘプタデシルである。
【0047】
[0047] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖オクタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖オクタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖オクタデシルである。
【0048】
[0048] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、（ｂ）は、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルである。上記の態様全ての医薬製剤の別の実施形態において、（ｂ）は、少なくとも１つのポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ化脂質）である。
【0049】
[0049] 一実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとを含む。
【0050】
[0050] 別の実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとを含む。別の実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとを含む。
【0051】
[0051] 一実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとからなる。別の実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとからなる。別の実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物と、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００と、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００と、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコールと、ＨＦＡ１３４ａとからなる。
【0052】
[0052] 上記の態様全ての医薬製剤の一実施形態において、医薬製剤はエアロゾルの形態である。いくつかの実施形態において、エアロゾルは、次世代インパクター（ＮＧＩ）で測定したときに、約１～約３μｍ、約１～約２μｍ、又は約１．５μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する。いくつかの実施形態において、エアロゾルは、ＮＧＩで測定したときに、約５％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１５％～約２５％、又は約１５％～約２０％の咽頭沈着（throat deposition）を有する。いくつかの実施形態において、エアロゾルは、ＮＧＩで測定したときに、約５０％～約９５％、約６０％～約８５％、約７０％～約８５％、約７５％～約８５％、又は約７０％～約８０％の微粒子画分（fine particle fraction）（ＦＰＦ）を有する。
【0053】
[0053] さらに別の態様では、本出願は、定量バルブと、本明細書で提供される医薬製剤とを含むキャニスタを提供する。
【0054】
[0054] さらに別の態様では、本出願は、適切なチャネリングデバイス内にはめ込まれた、本明細書で提供されるキャニスタを含む定量吸入器（ＭＤＩ）を提供する。
【0055】
[0055] さらに別の態様では、本出願は、それを必要としている患者において肺高血圧症を処置するための方法を提供する。本方法は、定量吸入器を用いた吸入により、有効量の本明細書で提供される医薬製剤を患者の肺に投与することを含む。
【0056】
[0056] 一実施形態では、肺高血圧症は肺動脈性肺高血圧症である。
【0057】
[0057] 一実施形態では、肺動脈性肺高血圧症は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）により特徴付けられるクラスＩの肺動脈性肺高血圧症である。別の実施形態では、肺動脈性肺高血圧症は、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩＩの肺動脈性肺高血圧症である。さらに別の実施形態では、肺動脈性肺高血圧症は、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩＩＩの肺動脈性肺高血圧症である。さらに別の実施形態では、肺動脈性肺高血圧症は、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩＶの肺動脈性肺高血圧症である。
【0058】
[0058] 一実施形態では、肺高血圧症は、世界保健機関（ＷＨＯ）により特徴付けられる第１群の肺高血圧症である。別の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯにより特徴付けられる第２群の肺高血圧症である。さらに別の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯにより特徴付けられる第３群の肺高血圧症である。さらに別の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯにより特徴付けられる第４群の肺高血圧症である。さらに別の実施形態では、肺高血圧症は、ＷＨＯにより特徴付けられる第５群の肺高血圧症である。
【0059】
[0059] さらに別の態様では、本出願は、それを必要としている患者において門脈肺高血圧症又は肺線維症を処置するための方法を提供する。本方法は、定量吸入器を用いた吸入により、有効量の本明細書で提供される医薬製剤を患者の肺に投与することを含む。
【0060】
[0060] さらに別の態様では、本出願は、肺高血圧症、門脈肺高血圧症、又は肺線維症を処置するためのシステムを提供する。本システムは、本明細書で提供される医薬製剤と、本明細書で提供されるＭＤＩとを含む。
【図面の簡単な説明】
【0061】
図面の簡単な説明
【図1】[0061]噴霧ＩＮＳ１００９（１．０ｍＭ）、Ｃ１６ＴＲ－乾燥粉末（Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、マンニトール、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む）、及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ（高用量）の間の、肺Ｃ１６ＴＲ当量薬物動態の比較を示すグラフである。
【図2】[0062]噴霧ＩＮＳ１００９（１．０ｍＭ）、Ｃ１６ＴＲ－乾燥粉末（Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、マンニトール、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む）、及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ（高用量）の間の、血漿ＴＲＥ薬物動態の比較を示すグラフである。
【図3】[0063]イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）の存在下でのＣ１６ＴＲから２Ｃ３ＴＲへのエステル交換反応を示す概略図である。
【図4A】[0064]アクチュエータ構成に関連する放出用量（emitted dose）に基づいてＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤によるＣ１６ＴＲ分布を示すグラフである。
【図4B】[0065]０．１２、０．２、及び０．３ｍｍのノズル直径を用いるＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤について異なるＮＧＩステージにおけるトレプロスチニルパルミチル（Ｃ１６ＴＲ）の平均質量沈着を示すグラフである。
【図5】[0066]Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤を含有するバルブアップ及びバルブダウンキャニスタについての、放出用量対作動回数のグラフ表示である。
【図6A】[0067]使用による用量（dose through use）研究－バルブアップからのＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤のＡＰＳＤ％Ｃ１６ＴＲ分布を示すグラフである。
【図6B】[0068]使用による用量研究－バルブアップからのＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤のＡＰＳＤ性能を示すグラフである。各データセットにおいて、４本のバーは左から右にそれぞれ、最初、中間、最後、及び平均値を表す。
【図7A】[0069]使用による用量研究－バルブダウンからのＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤のＡＰＳＤ％Ｃ１６ＴＲ分布を示すグラフである。
【図7B】[0070]使用による用量研究－バルブダウンからのＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤のＡＰＳＤ性能を示すグラフである。各データセットにおいて、４本のバーは左から右にそれぞれ、最初、中間、最後、及び平均値を表す。
【図8】[0071]ＭＤＩ－ＸとＭＤＩ－ＷとのＡＰＳＤ比較を示すグラフであり、各ＮＧＩステージの各データセットにおいて、左側のバーはＭＤＩ－Ｘを表し、右側のバーはＭＤＩ－Ｗを表す。
【図9】[0072]噴霧ＩＮＳ１００９（１．０ｍＭ）、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ（高用量）、及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ（低用量）の間の、肺Ｃ１６ＴＲ当量薬物動態の比較を示すグラフである。
【図10】[0073]噴霧ＩＮＳ１００９（１．０ｍＭ）、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ（高用量）、及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ（低用量）の間の、血漿ＴＲＥ薬物動態の比較を示すグラフである。
【図11】[0074]噴霧ＩＮＳ１００９（１．０ｍＭ）及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘの間の、肺Ｃ１６ＴＲ当量薬物動態の比較を示すグラフである。
【図12】[0075]噴霧ＩＮＳ１００９（１．０ｍＭ）及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘの間の、血漿ＴＲＥ薬物動態の比較を示すグラフである。
【図13】[0076]１１５μｇ／ｋｇの送達用量のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗに曝露されたラットにおいて、低酸素負荷に対するΔＲＶＰＰ応答を示すグラフである。値は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）である。ΔＲＶＰＰ：右心室脈圧の上昇。－１日目は、薬物前のベースライン値を表す。０日目は、薬物曝露後を表す。「＊」は、－１日目のベースラインと比較したときに、Ｐ＜０．０５を示す。
【図14】[0077]１１１μｇ／ｋｇの送達用量のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘに曝露されたラットにおける低酸素負荷に対するΔＲＶＰＰ応答を示すグラフである。値は、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）である。ΔＲＶＰＰ：右心室脈圧の上昇。－１日目は、薬物前のベースライン値を表す。０日目は、薬物曝露後を表す。「＊」は、－１日目のベースラインと比較したときに、Ｐ＜０．０５を示す。
【図15】[0078]ＭＤＩ－ＴＲＥ研究のための咳の数対ＴＲＥ送達用量のプロットである。
【図16】[0079]ＭＤＩ－ＴＲＥ研究のための咳の数対ＴＲＥ送達用量の拡大プロットである。
【図17】[0080]Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｌ又はＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗの吸入後のモルモットにおける咳の数対Ｃ１６ＴＲ送達用量のプロットである。
【図18】[0081]Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｌ又はＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗの吸入後のモルモットにおける咳の数対肺Ｃ１６ＴＲ当量のプロットである。
【図19】[0082]Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｌ、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ、Ｃ１６ＴＲ－ＤＰ１（Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、マンニトール、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む）、又はＣ１６ＴＲ－ＤＰ２（Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、トレハロース、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む）の吸入後のモルモットにおける咳の数対Ｃ１６ＴＲ送達用量のプロットである。
【図20】[0083]Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｌ、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ、Ｃ１６ＴＲ－ＤＰ１（Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、マンニトール、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む）、又はＣ１６ＴＲ－ＤＰ２（Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、トレハロース、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む）の吸入後のモルモットにおける咳の数対肺Ｃ１６ＴＲ当量のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【0062】
発明の詳細な説明
[0084] 本明細書で使用される「アルキル」という用語は、アルキル鎖長がある範囲の数で示される直鎖アルキルと、鎖中に分枝点が存在し、鎖中の炭素の総数がある範囲の数で示される分枝状アルキルとの両方を指す。例示的な実施形態では、「アルキル」は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個の炭素を含有する、上記で定義されるアルキル鎖（すなわち、Ｃ５～Ｃ１６アルキル）を指す。一実施形態では、本明細書で提供されるＭＤＩ製剤のトレプロスチニルアルキルエステルは、１４、１５、１６、１７又は１８個の炭素を有する直鎖アルキルである。さらなる実施形態では、直鎖アルキルは直鎖ヘキサデシルである。
[0084] 本明細書で使用される「アルキル」という用語は、アルキル鎖長がある範囲の数で示される直鎖アルキルと、鎖中に分枝点が存在し、鎖中の炭素の総数がある範囲の数で示される分枝状アルキルとの両方を指す。例示的な実施形態では、「アルキル」は、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６個の炭素を含有する、上記で定義されるアルキル鎖（すなわち、Ｃ５～Ｃ１６アルキル）を指す。一実施形態では、本明細書で提供されるＭＤＩ製剤のトレプロスチニルアルキルエステルは、１４、１５、１６、１７又は１８個の炭素を有する直鎖アルキルである。さらなる実施形態では、直鎖アルキルは直鎖ヘキサデシルである。
【0063】
[0085] 「薬学的に許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を指す。塩の性質は、薬学的に許容される限り重要ではない。薬学的に許容される適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。例示的な薬学的塩は、Stahl,P.H.,Wermuth,C.G.,Eds.Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use;Verlag Helvetica Chimica Acta/Wiley-VCH:Zurich,2002に開示されており、その内容は、参照によってその全体が本明細書に援用される。無機酸の特定の非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸には、限定はされないが、カルボン酸及びスルホン酸を含有する脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、アリール脂肪酸、及びヘテロシクリル酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン（algenic）酸、３－ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸又はガラクツロン酸が含まれる。本明細書に開示される遊離酸含有化合物の薬学的に許容される適切な塩には、限定はされないが、金属塩及び有機塩が含まれる。例示的な金属塩としては、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、及び他の生理学的に許容される金属が挙げられるが、これらに限定されない。このような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作ることができる。例示的な有機塩は、第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン及び第４級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ－Ｎ－メチルアンモニウム、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）及びプロカインから作ることができる。
【0064】
[0086] 本明細書を通して、特定の量に対して数値の範囲が提供される。これらの範囲は、その中の全ての部分範囲を含むと理解されるべきである。したがって、「５０～８０」という範囲は、その中の全ての可能な範囲（例えば、５１～７９、５２～７８、５３～７７、５４～７６、５５～７５、６０～７０など）を含む。さらに、所与の範囲内の全ての値は、それにより包含される範囲の端点であってもよい（例えば、範囲５０～８０は、５５～８０、５０～７５などの端点を含む範囲を含む）。
【0065】
[0087] 「処置すること」という用語は、（１）状況、障害又は状態を患っているか或いはその素因を有している可能性があるが、その状況、障害又は状態の臨床症状又は無症候性（subclinical）症状をまだ経験又は呈示していない対象において発症するその状況、障害又は状態の臨床症状の出現を予防するか又は遅延させること；（２）状況、障害又は状態を阻害すること（例えば、疾患の発症、又はその少なくとも１つの臨床症状若しくは無症候性症状の維持療法の場合にはその再発を抑止するか、低減するか、又は遅延させること）；及び／又は（３）状態を緩和すること（例えば、状況、障害若しくは状態、又はその臨床症状若しくは無症候性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすこと）を含むことができる。一実施形態では、「処置すること」は、状況、障害又は状態を阻害すること（例えば、疾患の発症、又はその少なくとも１つの臨床症状若しくは無症候性症状の維持療法の場合にはその再発を抑止するか、低減するか、又は遅延させること）を指す。別の実施形態では、「処置すること」は、状態を緩和すること（例えば、状況、障害若しくは状態、又はその臨床症状若しくは無症候性症状の少なくとも１つの退行を引き起こすことによる）を指す。処置される対象にとっての利益は、処置前の同じ対象の状況又は状態と比較して、或いは未処置対照の対象の状況又は状態と比較して統計的に有意なものであるか、或いは利益は、少なくとも対象又は医師に認知できるものである。
【0066】
[0088] 「有効量」は、所望の治療応答をもたらすのに十分な、本開示の医薬製剤の量を意味する。有効量の医薬製剤は、単回用量又は複数回用量で投与することができる。
【0067】
[0089] 本明細書には、定量吸入器（ＭＤＩ）を用いた吸入による投与に適した医薬製剤が開示される。また本出願は、医薬製剤の調製のための方法、及び治療におけるその使用も開示する。一態様において、本開示は、例えば、肺高血圧症（例えば、肺動脈性肺高血圧症）、門脈肺高血圧症、又は肺線維症を、それを必要としている患者において処置するために使用され得るトレプロスチニルプロドラッグの医薬製剤を提供する。一実施形態では、医薬製剤は、（ａ）式（Ｉ）：
（式中、Ｒ１は、ＮＨ、Ｏ又はＳであり；Ｒ２は、直鎖若しくは分枝状Ｃ５～Ｃ１８アルキル、直鎖Ｃ２～Ｃ１８アルケニル若しくは分枝状Ｃ３～Ｃ１８アルケニル、アリール、アリール－Ｃ１～Ｃ１８アルキル、アミノ酸又はペプチドであり；且つｎは０～５の整数である）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、（ｂ）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル又は少なくとも１つのポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ化脂質）と、（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、（ｄ）少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、（ｅ）少なくとも１つのアルコール共溶媒とを含む。一実施形態では、（ａ）は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、（ａ）は、式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、参照によってその全体が本明細書中に援用される国際公開第２０１５／０６１７２０号に開示されるトレプロスチニルプロドラッグである。
【化6】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、（ｂ）ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル又は少なくとも１つのポリエチレングリコール－脂質（ＰＥＧ化脂質）と、（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、（ｄ）少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、（ｅ）少なくとも１つのアルコール共溶媒とを含む。一実施形態では、（ａ）は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、（ａ）は、式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、参照によってその全体が本明細書中に援用される国際公開第２０１５／０６１７２０号に開示されるトレプロスチニルプロドラッグである。
【0068】
[0090] 一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）：
（式中、Ｒ１はＯであり；Ｒ２は、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル又はオクタデシルであり；且つｎは０～５の整数である）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は式（Ｉａ）の化合物であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（Ｉａ）の化合物である。一実施形態では、ｎは０又は１である。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒ１はＯであり；Ｒ２は、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル又はオクタデシルであり、且つｎは１であり、それにより、式（Ｉａ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）：
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩によって表すことができる。一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬製剤中の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）の化合物である。
【化7】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（Ｉａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は式（Ｉａ）の化合物であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（Ｉａ）の化合物である。一実施形態では、ｎは０又は１である。別の実施形態では、ｎは０である。別の実施形態では、Ｒ１はＯであり；Ｒ２は、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル又はオクタデシルであり、且つｎは１であり、それにより、式（Ｉａ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（ＩＩ）：
【化8】
【0069】
[0091] 式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の一実施形態において、Ｒ２は、直鎖Ｃ１４～Ｃ１８アルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖Ｃ１４～Ｃ１８アルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖Ｃ１４～Ｃ１８アルキルである。
【0070】
[0092] 式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２はドデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖ドデシルである。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ドデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ドデシルである。
【0071】
[0093] 式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２はトリデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖トリデシルである。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖トリデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖トリデシルである。
【0072】
[0094] 式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２はテトラデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖テトラデシルである。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖テトラデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖テトラデシルである。
【0073】
[0095] 式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２はペンタデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖ペンタデシルである。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ペンタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ペンタデシルである。
【0074】
[0096] 式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２はヘプタデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖ヘプタデシルである。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ヘプタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ヘプタデシルである。
【0075】
[0097] 式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２はオクタデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖オクタデシルである。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖オクタデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、又は（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖オクタデシルである。
【0076】
[0098] 式（Ｉ）若しくは（Ｉａ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２はヘキサデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖ヘキサデシルである。一実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ヘキサデシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物中のＲ２は、直鎖ヘキサデシルである。
【0077】
[0099] 式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、Ｒ２はヘキサデシルである。さらなる実施形態では、ヘキサデシルは直鎖ヘキサデシルであり、それにより、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）：
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化9】
【0078】
[00100] 式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書では、Ｃ１６ＴＲ又はトレプロスチニルパルミチルとも称される。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、若しくは（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は式（ＩＩＩ）の化合物であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（ＩＩＩ）の化合物である。
【0079】
[00101] 別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）：
（式中、Ｒ１はＮＨ又はＯであり、Ｒ２は直鎖Ｃ５～Ｃ１８アルキルであり、且つｎは０である）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は式（Ｉｂ）の化合物であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（Ｉｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、直鎖ヘプチル、直鎖オクチル、直鎖ノニル、直鎖デシル、直鎖ウンデシル、直鎖ドデシル、直鎖トリデシル、直鎖テトラデシル、直鎖ペンタデシル、直鎖ヘキサデシル、直鎖ヘプタデシル又は直鎖オクタデシル（octadectyl）である。一実施形態では、Ｒ１はＮＨである。別の実施形態では、Ｒ１はＯである。
【化10】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は式（Ｉｂ）の化合物であり、すなわち、（ａ）は、医薬製剤中の式（Ｉｂ）の化合物である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、直鎖ヘプチル、直鎖オクチル、直鎖ノニル、直鎖デシル、直鎖ウンデシル、直鎖ドデシル、直鎖トリデシル、直鎖テトラデシル、直鎖ペンタデシル、直鎖ヘキサデシル、直鎖ヘプタデシル又は直鎖オクタデシル（octadectyl）である。一実施形態では、Ｒ１はＮＨである。別の実施形態では、Ｒ１はＯである。
【0080】
[00102] 式（Ｉ）の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ１はＯであり、Ｒ２は直鎖Ｃ１４～Ｃ１８アルキルであり、且つｎは１である。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖ヘキサデシルである。
【0081】
[00103] いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、医薬製剤中に約０．５～約３ｍｇ／ｍＬ、約０．５～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、医薬製剤中に約０．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、医薬製剤中に約０．５～約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、医薬製剤中に約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、医薬製剤中に約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、上述の濃度又は濃度範囲のそれぞれで医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、上述の濃度又は濃度範囲のそれぞれで医薬製剤中に存在する。
【0082】
[00104] 一実施形態では、医薬製剤は、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（例えば、商品名Brij（登録商標）５８で販売）を含む。ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルは、医薬製剤中に約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬ又は約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。一実施形態では、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルは、医薬製剤中に約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0083】
[00105] ＰＥＧは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）又はポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても知られているポリエチレングリコールを指す。ＰＥＧはエチレンオキシドの重合によって調製され、１００ｇ／ｍｏｌから１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌまでの広範囲の分子量にわたって市販されている。ＰＥＧの名前に含まれる数字は、その平均分子量を示す。例えば、ＰＥＧ４００は約４００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＥＧを示し、ＰＥＧ１０００は約１０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するＰＥＧを示す。ＰＥＧは脂質に共有結合されて、ＰＥＧ化脂質を形成し得る。
【0084】
[00106] 一実施形態では、本開示の医薬製剤は１つ又は複数のＰＥＧ化脂質を含み、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルを含まない。一実施形態では、医薬製剤は、ただ１つのＰＥＧ化脂質を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、２つ以上のＰＥＧ化脂質を含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤中のＰＥＧ化脂質のＰＥＧは、５００～１０，０００ｇ／ｍｏｌ、１０００～５０００ｇ／ｍｏｌの範囲、又は約２０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有する。いくつかの実施形態において、医薬製剤中の１つ又は複数のＰＥＧ化脂質は、ＰＥＧ化ホスファチジルコリン（例えば、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及びジステアロイルホスファチジルコリン）、ＰＥＧ化ホスファチジルグリセロール（例えば、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジラウロイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、及びジステアロイルホスファチジルグリセロール）、ＰＥＧ化ホスファチジルエタノールアミン（例えば、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、及びジステアロイルホスファチジルエタノールアミン）、ＰＥＧ化ホスファチジルセリン、ＰＥＧ化ホスファチジルイノシトール、及びＰＥＧ化ホスファチジン酸などのＰＥＧ化リン脂質である。他の実施形態では、医薬製剤中の１つ又は複数のＰＥＧ化脂質には、ＤＳＰＥ（ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン）－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ（ジステルアロイルグリセロール）－ＰＥＧ２０００、ＤＰＧ（ジホスファチジルグリセロール）－ＰＥＧ２０００、ＤＭＰＥ（ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン）－ＰＥＧ２０００、ＤＭＧ（ジミリストイルグリセロール）－ＰＥＧ２０００、コレステリル化ＰＥＧ２０００、ＳＴＲ（ステアリル）－ＰＥＧ２０００、又はこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、医薬製剤中の１つ又は複数のＰＥＧ化脂質は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、ＤＰＧ－ＰＥＧ２０００、及びこれらの組合せから選択される。ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、又はＤＰＧ－ＰＥＧ２０００は、２０００ｇ／ｍｏｌの平均ＰＥＧ分子量を有する分枝状又は非分枝状ＰＥＧ分子を含み得る。いくつかの実施形態において、１つ又は複数のＰＥＧ化脂質、例えば、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、ＤＰＧ－ＰＥＧ２０００、又はこれらのうちの２つ若しくは３つの組合せは、約０．２～約３ｍｇ／ｍＬ、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬ、約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬ；約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。
【0085】
[00107] 一実施形態では、医薬製剤は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００から選択されるただ１つのＰＥＧ化脂質を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、上述のＰＥＧ化脂質のうちの２つ又は３つの組合せ、すなわち、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００＋ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００＋ＤＰＧ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００＋ＤＰＧ－ＰＥＧ２０００、又はＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００＋ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００＋ＤＰＧ－ＰＥＧ２０００を含む。
【0086】
[00108] 一実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２～約３ｍｇ／ｍＬで存在するＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００である。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００である。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００である。
【0087】
[00109] 一実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＳＧ－ＰＥＧ２０００である。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＳＧ－ＰＥＧ２０００である。
【0088】
[00110] 一実施形態では、医薬製剤中の少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＰＧ－ＰＥＧ２０００である。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２５ｍｇ／ｍＬで存在するＤＰＧ－ＰＥＧ２０００である。
【0089】
[00111] 本明細書で提供される医薬製剤は、１つ又は複数の界面活性剤を含む。例示的な界面活性剤としては、１００～１５００、２００～１０００、又は３００～５００ｇ／ｍｏｌの範囲の平均分子量を有するプロピレングリコール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、又はＰＥＧ１０００が挙げられるが、これらに限定されない。本出願において、界面活性剤としてＰＥＧが使用される場合、ＰＥＧは、上記のＰＥＧ化脂質とは別の成分である。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤を含む。他の実施形態では、医薬製剤は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールからなる群から選択されるただ１つの界面活性剤を含む。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、上述の界面活性剤のうちの２つ又は３つの組合せ、すなわち、ＰＥＧ４００＋ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ４００＋プロピレングリコール、ＰＥＧ１０００＋プロピレングリコール、又はＰＥＧ４００＋ＰＥＧ１０００＋プロピレングリコールを含む。
【0090】
[00112] いくつかの実施形態において、１つ又は複数の界面活性剤、例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、プロピレングリコール、又はこれらの２つ若しくは３つの組合せは、約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬ；約０．７５～約３ｍｇ／ｍＬ、約１．５～約３ｍｇ／ｍＬ；約３ｍｇ／ｍＬ、又は約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で医薬製剤中に存在する。
【0091】
[00113] いくつかの実施形態において、本明細書に記載される製剤の１つにＰＥＧ４００を組み込むと、製剤中で使用される他の賦形剤に関係なく、ＮＧＩで測定したときに、例えば約１～約５μｍ、又は約１．５～約３μｍのＭＭＡＤが得られ、そして定量吸入器（ＭＤＩ）により肺へ送達したときに、製剤の好ましい薬物動態性能が得られ、例えば、実施例に示されるように投薬の２４時間後により少ないＣ１６ＴＲが肺組織に残る。一実施形態では、医薬製剤中の界面活性剤は、医薬製剤中に約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ４００である。別の実施形態では、界面活性剤は、医薬製剤中に約１．５～約３ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ４００である。さらに別の実施形態では、界面活性剤は、医薬製剤中に約３ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ４００である。
【0092】
[00114] 一実施形態では、医薬製剤中の界面活性剤は、医薬製剤中に約０．７５～約３ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ１０００である。別の実施形態では、界面活性剤は、医薬製剤中に約１．５ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ１０００である。さらに別の実施形態では、界面活性剤は、医薬製剤中に約３ｍｇ／ｍＬで存在するＰＥＧ１０００である。
【0093】
[00115] 一実施形態では、医薬製剤中の界面活性剤は、医薬製剤中に約０．７５～約３ｍｇ／ｍＬで存在するプロピレングリコールである。別の実施形態では、界面活性剤は、医薬製剤中に約１．５ｍｇ／ｍＬで存在するプロピレングリコールである。さらに別の実施形態では、界面活性剤は、医薬製剤中に約３ｍｇ／ｍＬで存在するプロピレングリコールである。
【0094】
[00116] 本明細書で提供される医薬製剤は、１つ又は複数のアルコール共溶媒を含む。一実施形態では、医薬製剤は、ただ１つのアルコール共溶媒を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、２つ以上のアルコール共溶媒、例えば、複数のアルコール共溶媒の混合物を含む。例示的なアルコール共溶媒としては、エタノール及びイソプロピルアルコールが挙げられる。一実施形態では、医薬製剤は、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択されるただ１つのアルコール共溶媒を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、アルコール共溶媒としてエタノール及びイソプロピルアルコールの組合せ又は混合物を含む。
【0095】
[00117] いくつかの実施形態において、１つ又は複数のアルコール共溶媒、例えば、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、又はエタノール及びイソプロピルアルコールの混合物は、医薬製剤の全重量に基づいて、約３％～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【0096】
[00118] ＥｔＯＨは、ＭＤＩ製剤の業界標準のアルコール共溶媒である。高濃度のＥｔＯＨはエアロゾル性能の低下をもたらす可能性があり、咽頭沈着が著しく多くなり得る。一実施形態では、医薬製剤中の少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）で存在するエタノールである。別の実施形態では、医薬製剤中の少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約５％（ｗ／ｗ）で存在するエタノールである。
【0097】
[00119] イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）は、本明細書に記載される実施形態において、共溶媒として使用され得る。一実施形態では、医薬製剤中の少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約５％～約１０％（ｗ／ｗ）で存在するイソプロピルアルコールである。別の実施形態では、医薬製剤中の少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約１０％（ｗ／ｗ）で存在するイソプロピルアルコールである。別の実施形態では、医薬製剤中の少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約７％（ｗ／ｗ）で存在するイソプロピルアルコールである。
【0098】
[00120] 本発明の医薬製剤は、１つ又は複数のヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む。一実施形態では、医薬製剤は、ただ１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、２つ以上のヒドロフルオロアルカン噴射剤、例えば、複数のヒドロフルオロアルカン噴射剤の混合物を含む。本明細書での使用に適している例示的なヒドロフルオロアルカン噴射剤としては、１，１，１，２－テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ｅａ）、及び１，１－ジフルオロエタン（ＨＦＡ１５２ａ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択されるただ１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む。一実施形態では、医薬製剤は、ＨＦＡ１３４ａであるただ１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、ＨＦＡ２２７ｅａであるただ１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、ＨＦＡ１５２ａであるただ１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、噴射剤としてＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７ｅａの混合物を含む。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、噴射剤としてＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ１５２ａの組合せ又は混合物を含む。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、噴射剤としてＨＦＡ２２７ｅａ及びＨＦＡ１５２ａの組合せ又は混合物を含む。さらに別の実施形態では、医薬製剤は、噴射剤としてＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａの組合せ又は混合物を含む。
【0099】
[00121] 一実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール、及びＨＦＡ１３４ａを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール、及びＨＦＡ１３４ａを含む。さらなる実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール、及びＨＦＡ１３４ａを含む。
【0100】
[00122] 空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）は、所与のエアロゾル中の質量の５０％が空気動力学的中央径（ＭＡＤ）よりも小さい粒子に関連し、質量の５０％がＭＡＤよりも大きい粒子に関連する、空気動力学的直径の値である。ＭＭＡＤは、インパクター測定、例えば、Andersenカスケードインパクター（ＡＣＩ）又は次世代インパクター（ＮＧＩ）によって決定することができる。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、例えば定量吸入器（ＭＤＩ）の作動によって発生され得るエアロゾルの形態である。本明細書に記載される製剤のエアロゾルは、一実施形態において、次世代インパクター（ＮＧＩ）で測定したときに約１～約３μｍ、約１～約２μｍ、又は約１．５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含む。
【0101】
[00123] 咽頭沈着は、カスケードインパクターの咽頭ステージで沈着する薬物の量であり、百分率で表される。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに約５％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１５％～約２５％、又は約１５％～約２０％の咽頭沈着を有するエアロゾルの形態である。エアロゾルは、例えば、ＭＤＩの作動によって発生され得る。
【0102】
[00124] 「微粒子画分」又は「ＦＰＦ」は、カスケード衝突で測定したときに直径５μｍ未満の粒径を有するエアロゾルの画分を指す。ＦＰＦは、通常、百分率で表される。ＦＰＦは、患者の肺内に沈着するエアロゾルの画分と相関することが実証されている。いくつかの実施形態において、医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに約５０％～約９５％、約６０％～約８５％、約７０％～約８５％、約７５％～約８５％、又は約７０％～約８０％のＦＰＦを有する粒子を含むエアロゾルの形態である。本明細書に記載される製剤のエアロゾルは、例えば、ＭＤＩの作動によって発生され得る。
【0103】
[00125] 別の態様では、本発明は、（ａ）約０．５～約３ｍｇ／ｍＬ、約０．５～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬの濃度の、式（ＩＩ）：
（式中、Ｒ２は、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、又はオクタデシルである）
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬ若しくは約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、又は約０．２～約３ｍｇ／ｍＬ、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬ、約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、若しくは約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される少なくとも１つのＰＥＧ化脂質と、
（ｃ）約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬ、約０．７５～約３ｍｇ／ｍＬ、約１．５～約３ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、又は約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択される少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）の濃度の、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール共溶媒と
を含む、又はそれらからなる医薬製剤を提供する。
【化11】
の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩と、
（ｂ）約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬ若しくは約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、又は約０．２～約３ｍｇ／ｍＬ、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬ、約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、若しくは約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される少なくとも１つのＰＥＧ化脂質と、
（ｃ）約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬ、約０．７５～約３ｍｇ／ｍＬ、約１．５～約３ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、又は約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、プロピレングリコール、又はこれらの組合せから選択される界面活性剤と、
（ｄ）ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択される少なくとも１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤と、
（ｅ）医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）、約５％～約１０％（ｗ／ｗ）、約３％～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、又は約１０％（ｗ／ｗ）の濃度の、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される少なくとも１つのアルコール共溶媒と
を含む、又はそれらからなる医薬製剤を提供する。
【0104】
[00126] 本明細書に記載される製剤の一実施形態において、（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物である。
【0105】
[00127] 一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、約０．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、約０．５～約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、上述の濃度又は濃度範囲のそれぞれで医薬製剤中に存在する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、上述の濃度又は濃度範囲のそれぞれで医薬製剤中に存在する。
【0106】
[00128] 一実施形態では、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩においてドデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖ドデシルである。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ドデシルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ドデシルである。
【0107】
[00129] 一実施形態では、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩においてトリデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖トリデシルである。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖トリデシルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖トリデシルである。
【0108】
[00130] 一実施形態では、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩においてテトラデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖テトラデシルである。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖テトラデシルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖テトラデシルである。
【0109】
[00131] 一実施形態では、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩においてペンタデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖ペンタデシルである。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ペンタデシルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ペンタデシルである。
【0110】
[00132] 一実施形態では、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩においてヘキサデシルである。さらなる実施形態では、ヘキサデシルは直鎖ヘキサデシルであり、すなわち、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩である。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【0111】
[00133] 別の実施形態では、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩においてヘプタデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖ヘプタデシルである。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖ヘプタデシルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖ヘプタデシルである。
【0112】
[00134] 別の実施形態では、Ｒ２は、式（ＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩においてオクタデシルである。さらなる実施形態では、Ｒ２は直鎖オクタデシルである。一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩中のＲ２は、直鎖オクタデシルである。別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物中のＲ２は、直鎖オクタデシルである。
【0113】
[00135] 一実施形態では、（ｂ）は、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度のポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（商品名Brij（登録商標）５８で販売）である。別の実施形態では、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテルは、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【0114】
[00136] 一実施形態では、（ｂ）は、約０．２～約３ｍｇ／ｍＬの濃度の、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される少なくとも１つのＰＥＧ化脂質である。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択される１つのＰＥＧ化脂質である。他の実施形態では、少なくとも１つのＰＥＧ化脂質は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００のうちの２つ又は３つの組合せからなる。
【0115】
[00137] 一実施形態では、界面活性剤は、約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、界面活性剤は、約１．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、界面活性剤は、約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、界面活性剤は、約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。いくつかの実施形態において、界面活性剤は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールからなる群から選択される１つの界面活性剤である。他の実施形態では、界面活性剤は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールのうちの２つ又は３つの組合せからなる。
【0116】
[00138] 一実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約５％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択される１つのアルコール共溶媒である。他の実施形態では、少なくとも１つのアルコール共溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールの組合せ又は混合物である。
【0117】
[00139] 一実施形態では、医薬製剤は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、ＤＳＧ－ＰＥＧ２０００、及びＤＰＧ－ＰＥＧ２０００からなる群から選択されるただ１つのＰＥＧ化脂質を含む。一実施形態では、ただ１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２～約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２５～約０．７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのＰＥＧ化脂質は、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのＰＥＧ化脂質は、約０．２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一実施形態では、ただ１つのＰＥＧ化脂質は、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００である。
【0118】
[00140] 一実施形態では、医薬製剤は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０００、及びプロピレングリコールからなる群から選択されるただ１つの界面活性剤を含む。一実施形態では、ただ１つの界面活性剤は、約０．７５～約６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つの界面活性剤は、約１．５～約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つの界面活性剤は、約３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つの界面活性剤は、約１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。一実施形態では、ただ１つの界面活性剤は、ＰＥＧ４００である。
【0119】
[00141] 一実施形態では、医薬製剤は、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａからなる群から選択されるただ１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む。一実施形態では、ただ１つのヒドロフルオロアルカン噴射剤は、ＨＦＡ１３４ａである。別の実施形態では、医薬製剤は２つ以上のヒドロフルオロアルカン噴射剤を含み、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａのうちの２つ又は３つの組合せからなる。
【0120】
[00142] 一実施形態では、医薬製剤は、エタノール及びイソプロピルアルコールからなる群から選択されるただ１つのアルコール共溶媒を含む。一実施形態では、ただ１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約５％～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約３％～約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。別の実施形態では、ただ１つのアルコール共溶媒は、医薬製剤の全重量に基づいて約３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。一実施形態では、ただ１つのアルコール共溶媒は、イソプロピルアルコールである。
【0121】
[00143] 一実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール、及びＨＦＡ１３４ａから本質的になる。さらなる実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール、及びＨＦＡ１３４ａから本質的になる。さらなる実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール、及びＨＦＡ１３４ａから本質的になる。
【0122】
[00144] 別の実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール、及びＨＦＡ１３４ａからなる。さらなる実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール、及びＨＦＡ１３４ａからなる。さらなる実施形態では、医薬製剤は、１ｍｇ／ｍＬの式（ＩＩＩ）の化合物、０．５ｍｇ／ｍＬのＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、３ｍｇ／ｍＬのＰＥＧ４００、医薬製剤の全重量に基づいて１０％（ｗ／ｗ）のイソプロピルアルコール、及びＨＦＡ１３４ａからなる。
【0123】
[00145] 本開示の医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の溶液又は懸濁液の形態で存在することができ、経肺投与、すなわち、例えば定量吸入器（ＭＤＩ）を用いることにより、吸入による対象又は患者の肺への送達に適している。アルコール共溶媒は、本明細書に開示される量で製剤中の噴射剤と混和性である。ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、ＰＥＧ化脂質、及び界面活性剤は、製剤を安定化すると共に、ＭＤＩのバルブ構成要素を潤滑化するのに役立つ。一実施形態では、本開示の医薬製剤は、まず液化ヒドロフルオロアルカン噴射剤中に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の粉末を溶解又は分散させた後、他の成分、例えば、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル、又は１つ若しくは複数のＰＥＧ化脂質、１つ又は複数の界面活性剤、及び上記の１つ又は複数のアルコール共溶媒を添加することによって調製される。別の実施形態では、本開示の医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の粉末を、液化ヒドロフルオロアルカン噴射剤及び他の成分の混合物中に直接溶解又は分散させることによって調製される。次に、製剤は、定量バルブを備えたエアロゾル容器に充填され、ＭＤＩにより分配され得る。キャニスタは一般に、プラスチック若しくはプラスチック被覆ガラスボトル、又は金属缶、例えば、任意選択的に陽極酸化、ラッカー被覆、及び／又はプラスチック被覆され得るアルミニウム缶などなどの、ＨＦＡ噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器を含む。容器は、定量バルブで閉じられる。一実施形態では、キャニスタは、参照によってその全体が本明細書中に援用される国際公開第９６／３２１５１号に記載されるように、フルオロカーボンポリマー、例えば、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、又はポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）及びＰＴＦＥのコポリマーで被覆される。一実施形態では、被覆のためのフルオロカーボンポリマーはＦＥＰである。別の実施形態では、被覆のためのフルオロカーボンポリマーはＰＴＦＥである。別の実施形態では、キャニスタは、ＦＥＰ及びＰＴＦＥの両方で被覆される。
【0124】
[00146] 定量バルブは、作動ごとに一定量の製剤を送達するように設計されており、バルブを介した噴射剤の漏出を防止するためにガスケットを含む。ガスケットは、低密度ポリエチレン、クロロブチル、黒色及び白色ブタジエン－アクリロニトリルゴム、ブチルゴム、ネオプレン、ＥＰＤＭ（参照によってその全体が本明細書中に援用される国際公開第９５／０２６５１号に記載されるようなエチレンプロピレンジエンモノマーのポリマー）、並びにＴＰＥ（参照によってその全体が本明細書中に援用される国際公開第９２／１１１９０号に記載されるような熱可塑性エラストマー）などの任意の適切なエラストマー材料を含み得る。適切なバルブは、エアロゾル業界において周知の製造業者、例えば、AptarGroup,U.S.,Valois,France（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ３１、及びＤＦ６０）、Bespak plc,UK（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５６、及びＢＫ３５７）、及び3M-Neotechnic Ltd,UK（例えば、Spraymiser（商標）から市販されている。
【0125】
[00147] 一実施形態における本開示の医薬製剤は、以下の方法によって調製され、まとめてキャニスタに充填される。最初に、定量バルブをアルミニウム缶に圧着して、空のキャニスタを形成する。次に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩をチャージ容器に添加し、アルコール共溶媒、界面活性剤、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル又はＰＥＧ化脂質、及び液化噴射剤の混合物を、チャージ容器を介して製造容器内に圧力充填する。次に、医薬製剤のアリコートを、定量バルブを介してキャニスタ内に充填する。通常、薬学的使用のために調製されるバッチでは、充填された各キャニスタは重量が検査され、バッチ番号でコードされ、放出試験の前に貯蔵用のトレイにパッキングされる。代替のプロセスでは、液化製剤のアリコートは、製剤が蒸発しないように十分に低温の条件下でオープンキャニスタに添加され、次に定量バルブがキャニスタに圧着される。代替のプロセスでは、アルコール共溶媒、界面活性剤、及びポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル又はＰＥＧ化脂質中に溶解された式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩のアリコートが空のキャニスタに分注され、定量バルブが圧着され、次にＨＦＡ噴射剤がバルブを介してキャニスタに充填される。
【0126】
[00148] 一実施形態では、充填された各キャニスタは適切なチャネリングデバイス内にはめ込まれて、定量吸入器を形成する。適切なチャネリングデバイスは、例えば、充填されたキャニスタから定量バルブを介して患者の鼻又は口へ医薬製剤が送達され得る、バルブアクチュエータ及び円柱状又は錐体状通路、例えば、マウスピースアクチュエータを含む。一実施形態におけるバルブ軸は、膨張チャンバに通じるオリフィスを有するノズルブロック内に位置する。膨張チャンバは、マウスピース内に延在する出口オリフィスを有する。約０．１～約０．５ｍｍ、約０．２～約０．４ｍｍ、約０．１～約０．３ｍｍ、又は約０．２～約０．３ｍｍの範囲のアクチュエータ（出口）オリフィス直径が、医薬製剤のエアロゾルの望ましいＦＰＦ及び少ない咽頭沈着をもたらすのに適している。
【0127】
[00149] 一実施形態では、本開示の医薬製剤は、定量吸入器（ＭＤＩ）を用いることにより、吸入によって対象又は患者の肺へ送達される。ＭＤＩは医薬製剤を含有するキャニスタを含み、液化噴射剤を利用して、医薬製剤を含有する液滴をエアロゾルとして対象又は患者の呼吸器へ排出する。
【0128】
[00150] 本明細書で提供される医薬製剤を送達するのに適した例示的なＭＤＩとしては、以下の段落に記載されるデバイスと、米国特許第６，１７０，７１７号、同第６，４０５，７２７号、同第３，５６５，０７０号、同第６，３２８，０３５号、同第５，５４４，６４７号、及び同第６，１５５，２５１号、欧州特許第０１４７０２８Ｂ１号、ＣＡ２２９８４４８号、並びに国際特許出願公報の国際公開第１９９２／００９２３２号、国際公開第２００３／０５３５０１号、国際公開第２００４／０４１３３９号、国際公開第２００４／０４１３４０号、国際公開第２００１／０４９３５０号、及び国際公開第２００４／０８２６３３号（これらのそれぞれは、参照によってその全体が本明細書中に援用される）に記載されるＭＤＩとが挙げられる。
【0129】
[00151] Autohaler（登録商標）（３Ｍ）は呼吸によって作動されるＭＤＩであり、したがって、薬剤のエアロゾルを吸入するために手－呼吸の調整を必要としない。参照によってその全体が本明細書中に援用される米国特許第６，１２０，７５２号を参照されたい。
【0130】
[00152] Asmair（登録商標）（Bang and Olufsen Medicom AS）は、統合された用量カウントデバイス及び補助発射メカニズムを特徴とするＭＤＩであり、患者の使用を容易にする。
【0131】
[00153] Easi-Breathe（登録商標）（Ivax）は、呼吸で作動される定量吸入器である。国際公開第２００１／０９３９３３号、及び米国特許第５，４４７，１５０号（これらのそれぞれは、参照によってその全体が本明細書中に援用される）を参照されたい。
【0132】
[00154] Tempo（商標）（MAP Pharma）は、標準的なエアロゾルキャニスタ及び定量バルブを使用する小型ＭＤＩである。このＭＤＩは、エアロゾルフロー制御チャンバ及び同期トリガーメカニズムを提供する。米国特許第６，０９５，１４１号、同第６，０２６，８０８号、及び同第６，３６７，４７１号（これらのそれぞれは、参照によってその全体が本明細書中に援用される）を参照されたい。
【0133】
[00155] Xcelovent（商標）（Meridica）は、用量カウンタを特徴とする、呼吸で操作されるＭＤＩである。参照によってその全体が本明細書中に援用される国際公開第１９９８／０５２６３４号を参照されたい。
【0134】
[00156] K-Haler（登録商標）（Clinical Designs）は、呼吸で作動されるＭＤＩである。デバイスが使用されると、用量はねじれた管内へ作動される。ねじれた管は呼吸で操作されるレバーによってまっすぐになり、用量が放出される。
【0135】
[00157] MD Turbo（商標）（Respirics）は、呼吸で作動される吸入器である。
【0136】
[00158] Spacehaler（商標）（Celltech Mediva）は、小型の低速スプレー加圧式ＭＤＩである。
【0137】
[00159] H&T Presspart and Cohero Healthにより開発されたｅＭＤＩ（商標）は、最初に商品化された、完全に埋込及び接続された定量吸入器である。埋込センサー、機械的又は電子的用量カウント及びディスプレイにより、デバイスは、薬剤の使用に関するデータを追跡及び記録し、モバイル又はウェブアプリを介してそれを患者及び医師と共有することができる。結果として、患者は薬剤使用及び警告に関してリアルタイムの更新を受け取り、医師は、デバイスにより提供される完全で客観的なデータに基づいて処置計画を立てることができる。
【0138】
[00160] 医薬製剤が充填されたキャニスタ、及び本明細書に記載される充填されたキャニスタを含む定量吸入器は、本開示のさらなる態様を構成する。放出用量は、吸入器デバイスから放出される医薬品有効成分の量と定義される。一実施形態では、ＭＤＩは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の約３０～約７０μｇの放出用量を有するように構成される。さらなる実施形態では、ＭＤＩは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の約３０～約７０μｇの放出用量を有するように構成される。さらなる実施形態では、ＭＤＩは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の約３０～約７０μｇの放出用量を有するように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩の約４０～約６０μｇの放出用量を有するように構成される。さらなる実施形態では、ＭＤＩは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の約４０～約６０μｇの放出用量を有するように構成される。さらなる実施形態では、ＭＤＩは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の約４０～約６０μｇの放出用量を有するように構成される。
【0139】
[00161] 一実施形態では、ＭＤＩは、次世代インパクター（ＮＧＩ）で測定したときに、約１～約３μｍの空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）を有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約１～約２μｍのＭＭＡＤを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約１．５μｍのＭＭＡＤを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。
【0140】
[00162] 一実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約５％～約４０％の咽頭沈着を有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約１０％～約３０％の咽頭沈着を有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約１０％～約２５％の咽頭沈着を有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約１５％～約２５％の咽頭沈着を有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約１５％～約２０％の咽頭沈着を有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。
【0141】
[00163] 一実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約５０％～約９５％の微粒子画分（ＦＰＦ）を有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約６０％～約８５％のＦＰＦを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約７０％～約８５％のＦＰＦを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約７５％～約８５％のＦＰＦを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約７０％～約８０％のＦＰＦを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。
【0142】
[00164] 「微粒子用量（fine particle dose）」又は「ＦＰＤ」は、呼吸可能な範囲内にある公称用量又は一定用量の全質量又は画分のいずれかの用量を指す。呼吸可能な範囲内にある用量はインビトロで測定され、カスケードインパクターの咽頭ステージを越えて沈着する用量、すなわち、３０ｌ／分の流速で操作される次世代インパクター内のフィルタを通ってステージ３で送達される用量の合計である。一実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約１０～約４０μｇのＦＰＤを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約１５～約４０μｇのＦＰＤを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約２０～約４０μｇのＦＰＤを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約３０～約４０μｇのＦＰＤを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。別の実施形態では、ＭＤＩは、ＮＧＩで測定したときに、約３０～約３５μｇのＦＰＤを有する医薬製剤のエアロゾルを生じるように構成される。
【0143】
[00165] 別の態様では、本開示は、それを必要としている患者において肺高血圧症（ＰＨ）を処置するための方法を提供する。本方法は、ＭＤＩを用いた吸入により、有効量の本明細書に開示される医薬製剤、すなわち、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を患者の肺に投与することを含む。一実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含む。一実施形態では、投与は、ＭＤＩを用いることにより医薬製剤をエアロゾル化し、エアロゾル化医薬製剤を吸入によって患者の肺に投与することを含む。いくつかの実施形態において、エアロゾル化医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに、約１～約３μｍ、約１～約２μｍ、又は約１．５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、エアロゾル化医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに、約５％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１５％～約２５％、又は約１５％～約２０％の咽頭沈着を有する。いくつかの実施形態において、エアロゾル化医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに、約５０％～約９５％、約６０％～約８５％、約７０％～約８５％、約７５％～約８５％、又は約７０％～約８０％のＦＰＦを有する粒子を含む。
【0144】
[00166] 世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＰＨを５つの群に分類している。第１群のＰＨは、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、特発性肺動脈性肺高血圧症（ＩＰＡＨ）、家族性肺動脈性肺高血圧症（ＦＰＡＨ）、及び他の疾患に関連する肺動脈性肺高血圧症（ＡＰＡＨ）を含む。例えば、膠原病性脈管疾患（例えば、強皮症）、体循環と肺循環の間の先天的シャント、門脈圧亢進症及び／又はＨＩＶ感染症に関連する肺動脈性肺高血圧症は、第１群のＰＨに含まれる。第２群のＰＨは、左心疾患、例えば、心房若しくは心室疾患、又は弁膜疾患（例えば、僧帽弁狭窄）に関連する肺高血圧症を含む。第３群の肺高血圧症は、肺疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、及び／又は低酸素血症に関連する肺高血圧症と特徴付けられる。第４群の肺高血圧症は、慢性の血栓性及び／又は塞栓性疾患に起因する肺高血圧症である。第４群のＰＨは、慢性血栓塞栓性肺高血圧症とも称される。第４群のＰＨ患者は、血餅に起因して血管の遮断又は狭窄を経験する。第５群のＰＨは「種々雑多な」分類であり、血液障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症）、全身性障害（例えば、サルコイドーシス、血管炎）及び／又は代謝障害（例えば、甲状腺疾患、糖原病）により引き起こされるＰＨが含まれる。
【0145】
[00167] 本明細書で提供される方法は、ＷＨＯにより特徴付けられる第１群（すなわち、肺動脈性肺高血圧症又はＰＡＨ）、第２群、第３群、第４群又は第５群のＰＨ患者を処置するために使用することができる。本方法の一実施形態において、処置される肺高血圧症は、慢性血栓塞栓性肺高血圧症である。
【0146】
[00168] 本方法の別の実施形態において、処置される肺高血圧症は、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）である。いくつかの実施形態において、処置されるＰＡＨは、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）により特徴付けられるクラスＩのＰＡＨ、クラスＩＩのＰＡＨ、クラスＩＩＩのＰＡＨ、又はクラスＩＶのＰＡＨである。
【0147】
[00169] 一実施形態では、ＰＡＨは、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩのＰＡＨである。
【0148】
[00170] 別の実施形態では、ＰＡＨは、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩＩのＰＡＨである。
【0149】
[00171] さらに別の実施形態では、ＰＡＨは、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩＩＩのＰＡＨである。
【0150】
[00172] さらに別の実施形態では、ＰＡＨは、ＮＹＨＡにより特徴付けられるクラスＩＶのＰＡＨである。
【0151】
[00173] 別の態様では、本開示は、それを必要としている患者において門脈肺高血圧症（ＰＰＨ）を処置するための方法を提供する。本方法は、ＭＤＩを用いた吸入により、有効量の本明細書に開示される医薬製剤、すなわち、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を患者の肺に投与することを含む。一実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含む。一実施形態では、投与は、ＭＤＩを用いることにより医薬製剤をエアロゾル化し、エアロゾル化医薬製剤を吸入によって患者の肺に投与することを含む。いくつかの実施形態において、エアロゾル化医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに、約１～約３μｍ、約１～約２μｍ、又は約１．５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、エアロゾル化医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに、約５％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１５％～約２５％、又は約１５％～約２０％の咽頭沈着を有する。いくつかの実施形態において、エアロゾル化医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに、約５０％～約９５％、約６０％～約８５％、約７０％～約８５％、約７５％～約８５％、又は約７０％～約８０％のＦＰＦを有する粒子を含む。
【0152】
[00174] いくつかの実施形態において、開示される方法により処置されるＰＨ、ＰＡＨ、又はＰＰＨ患者は、以下の治療応答のうちの１つ又は複数を示す：（１）肺血管抵抗係数（ＰＶＲＩ）の処置前の値からの低下、（２）平均肺動脈圧の処置前の値からの低下、（３）低酸素血症スコアの処置前の値からの上昇、（４）酸素化指数の処置前の値からの低下、（５）処置前と比較した右心機能の改善、及び（６）処置前と比較した運動能力の改善（例えば、６分間歩行試験で測定したとき）。
【0153】
[00175] 開示される方法の一実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨ、又はＰＰＨ患者は、医薬製剤を１日１回投与される。開示される方法の別の実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨ、又はＰＰＨ患者は、医薬製剤を１日２回投与される。開示される方法の別の実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨ、又はＰＰＨ患者は、医薬製剤を１日３回投与される。開示される方法のさらに別の実施形態では、ＰＨ、ＰＡＨ、又はＰＰＨ患者は、医薬製剤を１日４回以上投与される。一実施形態では、投与は、食物と共に行われる。一実施形態では、各投与は、ＭＤＩからの１～５用量（パフ）、例えば、１用量（１パフ）、２用量（２パフ）、３用量（３パフ）、４用量（４パフ）又は５用量（５パフ）を含む。ＭＤＩは上記のものの１つであり得る。
【0154】
[00176] さらに別の態様では、本開示は、それを必要としている患者において肺線維症を処置するための方法を提供する。本方法は、定量吸入器を用いた吸入により、有効量の本明細書に開示される医薬製剤、すなわち、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬製剤を患者の肺に投与することを含む。一実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含む。一実施形態では、投与は、ＭＤＩにより医薬製剤をエアロゾル化し、エアロゾル化医薬製剤を吸入によって患者の肺に投与することを含む。いくつかの実施形態において、エアロゾル化医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに、約１～約３μｍ、約１～約２μｍ、又は約１．５μｍのＭＭＡＤを有する粒子を含む。いくつかの実施形態において、エアロゾル化医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに、約５％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１５％～約２５％、又は約１５％～約２０％の咽頭沈着を有する。いくつかの実施形態において、エアロゾル化医薬製剤は、ＮＧＩで測定したときに、約５０％～約９５％、約６０％～約８５％、約７０％～約８５％、約７５％～約８５％、又は約７０％～約８０％のＦＰＦを有する粒子を含む。患者は、一実施形態において、医薬製剤を１日１回、１日２回、１日３回、又は１日４回以上投与される。一実施形態では、投与は、食物と共に行われる。一実施形態では、各投与は、ＭＤＩからの１～５用量（パフ）、例えば、１用量（１パフ）、２用量（２パフ）、３用量（３パフ）、４用量（４パフ）又は５用量（５パフ）を含む。ＭＤＩは上記のものの１つであり得る。
【0155】
[00177] さらに別の態様では、本開示は、肺高血圧症、門脈肺高血圧症、又は肺線維症を処置するためのシステムを提供する。本システムは、本明細書に開示される医薬製剤、すなわち、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは薬学的に許容される塩を含む医薬製剤と、ＭＤＩとを含む。一実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、医薬製剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を含む。ＭＤＩは、前述のものの１つであり得る。
【実施例】
【0156】
実施例
[00178] 本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに説明される。しかしながら、これらの実施例は上記の実施形態と同様に説明のためのものであり、決して本発明の範囲を限定すると解釈されてはならないことに注意すべきである。
[00178] 本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに説明される。しかしながら、これらの実施例は上記の実施形態と同様に説明のためのものであり、決して本発明の範囲を限定すると解釈されてはならないことに注意すべきである。
【0157】
材料
[00179] 定量バルブ：Aptar DF 316/50 RCU CS20 ARGENT
[00179] 定量バルブ：Aptar DF 316/50 RCU CS20 ARGENT
【0158】
[00180] ＭＤＩキャニスタ
ａ．Presspartプレーン（非被覆）アルミニウムキャニスタ（Ｃ０１２８－０００、１９ｍＬプレーン）
ｂ．Kimble chase ＰＶＣ被覆セラムボトル、２０ｍＬ、２０ｍｍ；部品番号９６１０００００２３）
ａ．Presspartプレーン（非被覆）アルミニウムキャニスタ（Ｃ０１２８－０００、１９ｍＬプレーン）
ｂ．Kimble chase ＰＶＣ被覆セラムボトル、２０ｍＬ、２０ｍｍ；部品番号９６１０００００２３）
【0159】
[00181] アクチュエータ：Presspartアクチュエータ
ａ．ＯＤ／ＪＬ＝０．３０／０．７、部品番号ＮＭ２００ＤＩＳ ΦＴ３，１６Ａ ΦＳ０，３ ＪＬ０，７ ＢＬ／ＡＺ ＡＮ（Ｓ）
ｂ．ＯＤ／ＪＬ＝０．２７／０．５、部品番号ＮＭ１２０ＤＣ ΦＴ３，１６Ａ（Ｎ３）ΦＳ０，２７ ＪＬ０，５ ＢＬ／２９６Ｃ
ｃ．ＯＤ／ＪＬ＝０．２５／０．５、部品番号ＮＭ１２０ＤＣ ΦＴ３，１６Ａ（Ｎ３）ΦＳ０，２５ ＪＬ０，５ ＢＬ／２９６Ｃ
ｄ．ＯＤ／ＪＬ＝０．２０／０．５、部品番号ＮＭ１２０ＤＣ ΦＴ３，１６Ａ（Ｎ３）ΦＳ０，２ ＪＬ０，５ ＢＬ／２９６Ｃ
ａ．ＯＤ／ＪＬ＝０．３０／０．７、部品番号ＮＭ２００ＤＩＳ ΦＴ３，１６Ａ ΦＳ０，３ ＪＬ０，７ ＢＬ／ＡＺ ＡＮ（Ｓ）
ｂ．ＯＤ／ＪＬ＝０．２７／０．５、部品番号ＮＭ１２０ＤＣ ΦＴ３，１６Ａ（Ｎ３）ΦＳ０，２７ ＪＬ０，５ ＢＬ／２９６Ｃ
ｃ．ＯＤ／ＪＬ＝０．２５／０．５、部品番号ＮＭ１２０ＤＣ ΦＴ３，１６Ａ（Ｎ３）ΦＳ０，２５ ＪＬ０，５ ＢＬ／２９６Ｃ
ｄ．ＯＤ／ＪＬ＝０．２０／０．５、部品番号ＮＭ１２０ＤＣ ΦＴ３，１６Ａ（Ｎ３）ΦＳ０，２ ＪＬ０，５ ＢＬ／２９６Ｃ
【0160】
[00182] 噴射剤：
ａ．ＨＦＡ１３４ａ、ＣＡＳ番号８１１－９７－２
Mexichem Fluor－Zephex 134a
Daikin－Solkane 134a
ｂ．ＨＦＡ２２７ｅａ、ＣＡＳ番号４３１－８９－０
Mexichem Fluor－Zephex 227ea
Daikin Solkane 227ea、ＣＡＳ番号４３１－８９－０
ｃ．ＨＦＡ１５２ａ、ＣＡＳ番号７５－３７－６
Chemours HP-152
ａ．ＨＦＡ１３４ａ、ＣＡＳ番号８１１－９７－２
Mexichem Fluor－Zephex 134a
Daikin－Solkane 134a
ｂ．ＨＦＡ２２７ｅａ、ＣＡＳ番号４３１－８９－０
Mexichem Fluor－Zephex 227ea
Daikin Solkane 227ea、ＣＡＳ番号４３１－８９－０
ｃ．ＨＦＡ１５２ａ、ＣＡＳ番号７５－３７－６
Chemours HP-152
【0161】
医薬品有効成分（ＡＰＩ）
[00183] トレプロスチニルパルミチル（Ｃ１６ＴＲ）
[00183] トレプロスチニルパルミチル（Ｃ１６ＴＲ）
【化12】
【0162】
[00184] ドデシルトレプロスチニル（Ｃ１２ＴＲ）；製造業者：Insmed
【化13】
【0163】
賦形剤
[00185] Brij（登録商標）５８；製造業者：Sigma Aldrich；製品番号：Ｐ－５８８４
[00185] Brij（登録商標）５８；製造業者：Sigma Aldrich；製品番号：Ｐ－５８８４
【化14】
【0164】
[00186] ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００（代替名：ＤＳＰＥ－Ｐ２Ｋ）；製造業者：NOF America；製品番号：ＤＳＰＥ－０２０ＣＮ
【化15】
【0165】
[00187] ＭＳＰＥ－ＰＥＧ２０００（代替名：ＭＳＰＥ－Ｐ２Ｋ）；製造業者：NOF America；製品番号：ＭＳＰＥ－０２０ＣＮ
【0166】
共溶媒
[00188] イソプロパノール；製造業者：Fisher；製品番号：Ａ４６４－４；分析評価＝＞９９．９％；Ｈ２Ｏ＝＜０．２％；ＣＡＳ：６７－６３－０
[00188] イソプロパノール；製造業者：Fisher；製品番号：Ａ４６４－４；分析評価＝＞９９．９％；Ｈ２Ｏ＝＜０．２％；ＣＡＳ：６７－６３－０
【0167】
[00189] 無水エタノール；製造業者：Fisher；製品番号：ＢＰ２８１８－４；分析評価＝＞９９．５％；Ｈ２Ｏ＝＜０．２％；ＣＡＳ：６４－１７－５
【0168】
実施例１－ラットにおいて吸入されたＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤に関する薬物動態学的評価
[00190] トレプロスチニルプロドラッグのヘキサデシルトレプロスチニル（トレプロスチニルパルミチル又はＣ１６ＴＲとも称される）は、長時間作用性肺血管拡張薬である。Ｃ１６ＴＲは、これまで、噴霧による吸入送達のために脂質ナノ粒子に配合されている。噴霧Ｃ１６ＴＲ製剤（ＩＮＳ１００９と呼ばれる）は、ＰＢＳ中に懸濁された４５：４５：１０のモル比のＣ１６ＴＲ並びに賦形剤スクアラン及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００を含有する（参照によってその全体が本明細書中に援用されるCorboz et al.,J Pharmacol Exp Ther.363:348-357 (2017)を参照）。肺血管拡張は、肺内のＴＲＥの局所活性との関連性がより大きく、血漿中のＴＲＥのレベルとの関連性はより小さい（参照によってその全体が本明細書中に援用されるChapman RW et al.,Pulm.Pharmacol.Ther.49:104-111 (2018)を参照）。血漿中のＴＲＥの濃度が低いと、全身血圧の低下などの潜在的な全身性の有害事象が最小限になり得る。この実施例は、Ｃ１６ＴＲの定量吸入器（ＭＤＩ）製剤（Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ）の開発と、ノーズオンリー（nose-only）吸入によりラットへ送達したときのそのＰＫプロファイルについてのこれらの製剤のうちの１８の製剤の、噴霧ＩＮＳ１００９及びＣ１６ＴＲ乾燥粉末製剤と並行した評価とを説明する。この実施例で使用されるＣ１６ＴＲ乾燥粉末製剤は、Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、マンニトール、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む。
[00190] トレプロスチニルプロドラッグのヘキサデシルトレプロスチニル（トレプロスチニルパルミチル又はＣ１６ＴＲとも称される）は、長時間作用性肺血管拡張薬である。Ｃ１６ＴＲは、これまで、噴霧による吸入送達のために脂質ナノ粒子に配合されている。噴霧Ｃ１６ＴＲ製剤（ＩＮＳ１００９と呼ばれる）は、ＰＢＳ中に懸濁された４５：４５：１０のモル比のＣ１６ＴＲ並びに賦形剤スクアラン及びＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００を含有する（参照によってその全体が本明細書中に援用されるCorboz et al.,J Pharmacol Exp Ther.363:348-357 (2017)を参照）。肺血管拡張は、肺内のＴＲＥの局所活性との関連性がより大きく、血漿中のＴＲＥのレベルとの関連性はより小さい（参照によってその全体が本明細書中に援用されるChapman RW et al.,Pulm.Pharmacol.Ther.49:104-111 (2018)を参照）。血漿中のＴＲＥの濃度が低いと、全身血圧の低下などの潜在的な全身性の有害事象が最小限になり得る。この実施例は、Ｃ１６ＴＲの定量吸入器（ＭＤＩ）製剤（Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ）の開発と、ノーズオンリー（nose-only）吸入によりラットへ送達したときのそのＰＫプロファイルについてのこれらの製剤のうちの１８の製剤の、噴霧ＩＮＳ１００９及びＣ１６ＴＲ乾燥粉末製剤と並行した評価とを説明する。この実施例で使用されるＣ１６ＴＲ乾燥粉末製剤は、Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、マンニトール、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む。
【0169】
方法及び材料
１．Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤の調製
[00191] 適切なサイズのガラス器具中で固体成分（Ｃ１６ＴＲ及びＰＥＧ化脂質、例えば、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）を混ぜ合わせ、適切な量の界面活性剤、例えば、ＰＥＧ４００を添加し、次に所望のアルコール共溶媒（例えば、ＥｔＯＨ又はイソプロピルアルコール（ＩＰＡ））により容量まで希釈することにより、適切な濃度の各賦形剤を含有する単一の原料を調製した。次に、溶液が均一になるまで、通常は約１０分間、４０℃及び約１２５ｒｐｍに設定した保温振とう器上に溶液を置いた。
１．Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤の調製
[00191] 適切なサイズのガラス器具中で固体成分（Ｃ１６ＴＲ及びＰＥＧ化脂質、例えば、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００）を混ぜ合わせ、適切な量の界面活性剤、例えば、ＰＥＧ４００を添加し、次に所望のアルコール共溶媒（例えば、ＥｔＯＨ又はイソプロピルアルコール（ＩＰＡ））により容量まで希釈することにより、適切な濃度の各賦形剤を含有する単一の原料を調製した。次に、溶液が均一になるまで、通常は約１０分間、４０℃及び約１２５ｒｐｍに設定した保温振とう器上に溶液を置いた。
【0170】
[00192] 次に、適切な量の原料を添加し、バルブを適所に圧着し、Pamasol Lab-2016手動充填ステーションを用いてヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）噴射剤を添加することにより、ＭＤＩキャニスタを充填した。バルブ製造業者の仕様に基づいて圧着高さを設定した（Aptar DF 316/50 RCU CS20 ARGENTバルブの場合、５．７１ｍｍ）。圧着高さは、Socoge International Crimper-Control（モデルΦ２０：７４３－０３－１４３）を用いて測定した。缶組成を計算するために製造プロセスを通して質量測定を行った。質量測定に基づいて、全ての濃度計算を行った。原料組成は、各成分についてｍｇ／ｇで報告した。任意の成分の添加前及び添加前後、圧着後、並びに噴射剤の添加後にキャニスタを秤量することにより、正確な缶組成を計算した。個々の成分の密度を使用して単位換算を行い、本明細書では、ｍｇ／ｇではなくｍｇ／ｍＬで濃度を報告した。表１は、調製したＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤の標的組成を要約する。
【0171】
【表1】
【0172】
２．ノーズオンリー吸入、血液及び肺のサンプリング
[00193] ＭＤＩ送達のために修正された吸入タワーを用いて、ラットにおけるノーズオンリー吸入研究を実施した。各研究について、研究の前後にキャニスタの重量を測定し、作動期間を記録した。
[00193] ＭＤＩ送達のために修正された吸入タワーを用いて、ラットにおけるノーズオンリー吸入研究を実施した。各研究について、研究の前後にキャニスタの重量を測定し、作動期間を記録した。
【0173】
[00194] 投薬開始時の体重が３００ｇ～３５０ｇの間であるCharles River Laboratories（St Constant,Quebec,Canada）からのオスのスプラーグドーリーラットを研究で使用した。研究の当日、１２アニマルノーズオンリー吸入チャンバ（12-animal nose-only inhalation chamber）の出口ポートに接続された拘束管（restraining tube）にラットを入れた。１１匹のラットのコホートを使用し、フィルタを１つの残りの出口ポートに接続し、そこからノーズオンリーチャンバ内のエアロゾル濃度を測定した。空気を２０Ｌ／分の流速でチャンバ内に循環させた。真空ポンプをフィルタに接続し、２．０又は３．０Ｌ／分のいずれかの真空流量に設定し、製剤のエアロゾル化開始の５分後に開始し、１、２、又は３分後に終了させた。すなわち、フィルタサンプリング時間は、製剤濃度及び使用されたキャニスタの数に応じて１、２、又は３分であった。帯電エアロゾル検出器（ＣＡＤ）を備えたＨＰＬＣにより測定されるＣ１６ＴＲについてフィルタサンプルを分析した。
【0174】
[00195] 製剤への曝露の後、血液については０．５、２、４、６、１２及び２４時間、肺については０．５、６、１２及び２４時間の時点で、各ラットから血液及び肺組織サンプルを採取した。０．５時間の時点を、投薬直後（ＩＰＤ）サンプリング時間と定義した。血液サンプルから血漿を分離し、肺組織を均質化して、ＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳによってＴＲＥ及びＣ１６ＴＲの濃度を測定した。肺中のＣ１６ＴＲ及びＴＲＥの濃度は、それらの絶対値で表されるか、又は単一の値に結合されて、Ｃ１６ＴＲ当量値（Ｃ１６ＴＲｅｑ）で表される。ＴＲＥからＣ１６ＴＲのモル当量への換算は、１．５７５の係数によるＴＲＥ濃度の乗算を含んでおり、これは、それぞれ６１４．９及び３９０．５ｇ／ｍｏｌであるＣ１６ＴＲ及びＴＲＥの分子量に基づく。
【0175】
３．薬物動態学的分析
[00196] Microsoft ExcelのアドインプログラムであるPKSolverプログラムを用いて、血漿及び肺薬物動態の分析を実施した。「血管外入力後のノンコンパートメント解析（Non-Compartmental Analysis after Extravascular Input）」のモジュールを使用して、表２に示されるいくつかのＰＫパラメータを計算した。
[00196] Microsoft ExcelのアドインプログラムであるPKSolverプログラムを用いて、血漿及び肺薬物動態の分析を実施した。「血管外入力後のノンコンパートメント解析（Non-Compartmental Analysis after Extravascular Input）」のモジュールを使用して、表２に示されるいくつかのＰＫパラメータを計算した。
【0176】
【表2】
【0177】
４．送達用量の計算
[00197] 送達される吸入用量は、参照によってその全体が本明細書中に援用されるAlexander DJ et al.,Inhal.Tox.20:1179-1189(2008)によって既に記載されたように、エアロゾル薬物濃度、曝露期間、毎分呼吸量、沈着画分及び体重の関係を用いて計算した。
[00197] 送達される吸入用量は、参照によってその全体が本明細書中に援用されるAlexander DJ et al.,Inhal.Tox.20:1179-1189(2008)によって既に記載されたように、エアロゾル薬物濃度、曝露期間、毎分呼吸量、沈着画分及び体重の関係を用いて計算した。
【0178】
結果
１．送達用量
[00198] 最低送達用量はＭＤＩ－Ｎで観察され（２．８６μｇ／ｋｇ）、最高送達用量はＭＤＩ－Ｔで観察された（５０１．２μｇ／ｋｇ）。送達用量の相違は、部分的に、異なるＭＤＩ製剤間でのチャンバ効率及びエアロゾル性能の違いに起因し得る。
１．送達用量
[00198] 最低送達用量はＭＤＩ－Ｎで観察され（２．８６μｇ／ｋｇ）、最高送達用量はＭＤＩ－Ｔで観察された（５０１．２μｇ／ｋｇ）。送達用量の相違は、部分的に、異なるＭＤＩ製剤間でのチャンバ効率及びエアロゾル性能の違いに起因し得る。
【0179】
２．肺薬物動態
[00199] 吸入された１８のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のそれぞれは、噴霧ＩＮＳ１００９で見られたものと同等の排除動態学により、２４時間にわたって肺のＣ１６ＴＲ及びＴＲＥにおける一次指数関数的減衰を実証した。肺Ｃ１６ＴＲｅｑのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆ値は、ＭＤＩ－Ｔで最高であり、ＭＤＩ－Ｓで最低であったが、フィルタデータから定量化された送達用量は、異なるＭＤＩ製剤間で大きく異なっていた。試験したＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のそれぞれについて、Ｔｍａｘは同一であった。製剤ＭＤＩ－Ｗの場合、肺Ｃ１６ＴＲｅｑは、６２．２ｕｇ／ｋｇで投与されたときに８．０１時間、１１５ｕｇ／ｋｇで投与されたときに１１．２９時間の計算半減期を有する。
[00199] 吸入された１８のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のそれぞれは、噴霧ＩＮＳ１００９で見られたものと同等の排除動態学により、２４時間にわたって肺のＣ１６ＴＲ及びＴＲＥにおける一次指数関数的減衰を実証した。肺Ｃ１６ＴＲｅｑのＣｍａｘ及びＡＵＣ０－ｉｎｆ値は、ＭＤＩ－Ｔで最高であり、ＭＤＩ－Ｓで最低であったが、フィルタデータから定量化された送達用量は、異なるＭＤＩ製剤間で大きく異なっていた。試験したＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のそれぞれについて、Ｔｍａｘは同一であった。製剤ＭＤＩ－Ｗの場合、肺Ｃ１６ＴＲｅｑは、６２．２ｕｇ／ｋｇで投与されたときに８．０１時間、１１５ｕｇ／ｋｇで投与されたときに１１．２９時間の計算半減期を有する。
【0180】
３．血漿薬物動態
[00200] 吸入された１８のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のそれぞれは、噴霧ＩＮＳ１００９で見られたものと同等の排除動態学により、２４時間にわたって血漿ＴＲＥにおける一次指数関数的減衰を実証した。興味深いことに、これらの製剤の計算された血漿Ｔ１／２は、ＭＤＩ－Ｍ－リピートの最低１．７６時間からＭＤＩ－Ｓの最高１２．５１時間まで異なる。製剤ＭＤＩ－Ｗの場合、血漿ＴＲＥは、６２．２μｇ／ｋｇで投与されたときに８．４７時間、１１５μｇ／ｋｇで投与されたときに７．１３時間の計算半減期を有する。血漿Ｔｍａｘは、３つの製剤（ＭＤＩ－Ｅ、ＭＤＩ－Ｇ、及びＭＤＩ－Ｊ）を除く全てについて、０．５時間で非常に一貫していた。ＭＤＩ－Ｅ、ＭＤＩ－Ｇ、及びＭＤＩ－Ｊは、２．０時間のＴｍａｘ値を有した。この実施例の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のそれぞれが、投与の直後（０．５時間）に最高レベルのＣ１６ＴＲ及びＴＲＥが肺で見出される噴霧ＩＮＳ１００９と同様のＰＫプロファイルを示し、２４時間にわたる指数関数的減衰と、約８時間の半減期とを有することを示す。Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｔ、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｈ、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ（高用量）は投与の直後に肺において比較的高レベルのＣ１６ＴＲ及びＴＲＥを有したが、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｈ（５７．３μｇ／ｋｇ）及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ高用量（１１５．０μｇ／ｋｇ）と比較して、遥かに高い吸入用量のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｔが与えられた（５０１．２μｇ／ｋｇ）。これらの化合物は、投与の２４時間後に肺において高レベルのＣ１６ＴＲ及びＴＲＥの両方を維持した。これらの化合物は全て、投与の直後及び２４時間の採取期間中の両方で、血漿中に比較的低レベルのＴＲＥを有した。１８のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のうち、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｔは、血漿中の低ＴＲＥ濃度と共に、投与の直後に肺中のＣ１６ＴＲの最高レベルの１つを有する。これは、血漿中の高ＴＲＥレベルで発生し得る全身血圧の低下などの有害事象を制限するために重要であり得る。肺の用量は、ＭＤＩキャニスタ組成及び吸入タワーの送達効率の違いに起因して、製剤間で著しく異なっていた。
[00200] 吸入された１８のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のそれぞれは、噴霧ＩＮＳ１００９で見られたものと同等の排除動態学により、２４時間にわたって血漿ＴＲＥにおける一次指数関数的減衰を実証した。興味深いことに、これらの製剤の計算された血漿Ｔ１／２は、ＭＤＩ－Ｍ－リピートの最低１．７６時間からＭＤＩ－Ｓの最高１２．５１時間まで異なる。製剤ＭＤＩ－Ｗの場合、血漿ＴＲＥは、６２．２μｇ／ｋｇで投与されたときに８．４７時間、１１５μｇ／ｋｇで投与されたときに７．１３時間の計算半減期を有する。血漿Ｔｍａｘは、３つの製剤（ＭＤＩ－Ｅ、ＭＤＩ－Ｇ、及びＭＤＩ－Ｊ）を除く全てについて、０．５時間で非常に一貫していた。ＭＤＩ－Ｅ、ＭＤＩ－Ｇ、及びＭＤＩ－Ｊは、２．０時間のＴｍａｘ値を有した。この実施例の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のそれぞれが、投与の直後（０．５時間）に最高レベルのＣ１６ＴＲ及びＴＲＥが肺で見出される噴霧ＩＮＳ１００９と同様のＰＫプロファイルを示し、２４時間にわたる指数関数的減衰と、約８時間の半減期とを有することを示す。Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｔ、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｈ、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ（高用量）は投与の直後に肺において比較的高レベルのＣ１６ＴＲ及びＴＲＥを有したが、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｈ（５７．３μｇ／ｋｇ）及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ高用量（１１５．０μｇ／ｋｇ）と比較して、遥かに高い吸入用量のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｔが与えられた（５０１．２μｇ／ｋｇ）。これらの化合物は、投与の２４時間後に肺において高レベルのＣ１６ＴＲ及びＴＲＥの両方を維持した。これらの化合物は全て、投与の直後及び２４時間の採取期間中の両方で、血漿中に比較的低レベルのＴＲＥを有した。１８のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のうち、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｔは、血漿中の低ＴＲＥ濃度と共に、投与の直後に肺中のＣ１６ＴＲの最高レベルの１つを有する。これは、血漿中の高ＴＲＥレベルで発生し得る全身血圧の低下などの有害事象を制限するために重要であり得る。肺の用量は、ＭＤＩキャニスタ組成及び吸入タワーの送達効率の違いに起因して、製剤間で著しく異なっていた。
【0181】
[00201] 図１及び図２に示されるように、噴霧ＩＮＳ１００９及びＣ１６ＴＲ乾燥粉末製剤と比較すると、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤のＰＫプロファイルは、肺及び血漿の測定値について同等であると思われる。付加的に、ＭＤＩ－Ｋ及びＭＤＩ－ＬのＰＫは、噴霧ＩＮＳ１００９のものと非常に類似している（ＭＤＩ－Ｋでは勾配＝－０．１１５、ＭＤＩ－Ｌでは－０．１１９、及び噴霧ＩＮＳ１００９では－０．１４１３）。ＭＤＩ－Ｗと比較して、ＭＤＩ－Ｋ及びＭＤＩ－Ｌは低濃度（０．５ｍｇ／ｍＬのＣ１６ＴＲ）で配合され、アルコール共溶媒としてエタノールを使用する。したがって、ＭＤＩ－Ｗは、化学的安定性（共溶媒としてＩＰＡを使用）、物理的安定性（１０％ｗ／ｗのアルコール共溶媒）、インビボ性能（以下の実施例で議論されるＰＫ並びに効力及び咳データ）に関して、バランスの取れた特徴を有すると思われる。興味深いことに、異なる製剤について、肺Ｃ１６ＴＲｅｑ：血漿ＴＲＥ Ｃｍａｘ比に有意差があると思われる。通常、噴霧ＩＮＳ１００９の肺／血漿Ｃｍａｘ比は約８００であるが、Ｃ１６ＴＲ乾燥粉末製剤の比は約１，６００～１３，０００である。Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗの場合、我々は、低用量（６２．２μｇ／ｋｇ）で送達されたときに約４，１００、高用量（１１５μｇ／ｋｇ）で送達されたときに約４，８００の中間の肺／血漿Ｃｍａｘ比を観察した。これは、噴霧ＩＮＳ１００９からＣ１６ＴＲ乾燥粉末製剤、Ｃ１６ＴＲ ＭＤＩ製剤へ移行するにつれて徐々に低下する全身曝露を示す。
【0182】
実施例２－Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の物理的安定性の評価
[00202] Ｃ１６ＴＲは、全ての市販の噴射剤（ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａ）に溶解せず、アルコール共溶媒の使用を必要とする。ＭＤＩと共に使用するため、及び望ましいインビボ性能のためにＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００及びＰＥＧ４００が配合される場合、製剤は、約１０％のアルコール共溶媒を必要とした。このように高レベルのアルコール共溶媒は、化学的安定性及びエアロゾル性能の低下をもたらし得る。Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の場合のように、エタノール（業界標準の共溶媒）をイソプロピルアルコール（新規の賦形剤）へ切り換えると、化学的安定性の予想外の改善が観察された。さらに、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の長期的な物理的不安定性の兆候は観察されなかった。製剤は１５℃で２４時間後に透明な溶液のように見えた。製剤は、５℃で４時間後に濁った溶液のように見えたが、室温で３０分以内に透明になった。製剤は－２０℃では濁った溶液のように見えたが、室温で３０分以内に透明化された。製剤は、－５８℃で貯蔵すると濁った溶液になったが、室温で約２４時間後に透明になった。
[00202] Ｃ１６ＴＲは、全ての市販の噴射剤（ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７ｅａ、及びＨＦＡ１５２ａ）に溶解せず、アルコール共溶媒の使用を必要とする。ＭＤＩと共に使用するため、及び望ましいインビボ性能のためにＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００及びＰＥＧ４００が配合される場合、製剤は、約１０％のアルコール共溶媒を必要とした。このように高レベルのアルコール共溶媒は、化学的安定性及びエアロゾル性能の低下をもたらし得る。Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の場合のように、エタノール（業界標準の共溶媒）をイソプロピルアルコール（新規の賦形剤）へ切り換えると、化学的安定性の予想外の改善が観察された。さらに、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の長期的な物理的不安定性の兆候は観察されなかった。製剤は１５℃で２４時間後に透明な溶液のように見えた。製剤は、５℃で４時間後に濁った溶液のように見えたが、室温で３０分以内に透明になった。製剤は－２０℃では濁った溶液のように見えたが、室温で３０分以内に透明化された。製剤は、－５８℃で貯蔵すると濁った溶液になったが、室温で約２４時間後に透明になった。
【0183】
実施例３－Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｕ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の３カ月加速安定性研究
[00203] Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｕ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤、並びにＣ１６ＴＲを含まないこれらのそれぞれの対照製剤に、周囲湿度条件下、４０℃で３カ月加速安定性研究を受けさせた。この研究には、溶解度を評価するためのガラス缶の目視観察と、化学的安定性アッセイとが含まれた。化学的安定性研究のために、ＨＰＬＣ法を使用した。サンプル及び対照製剤の詳細な組成は、以下の表３に示される。
[00203] Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｕ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤、並びにＣ１６ＴＲを含まないこれらのそれぞれの対照製剤に、周囲湿度条件下、４０℃で３カ月加速安定性研究を受けさせた。この研究には、溶解度を評価するためのガラス缶の目視観察と、化学的安定性アッセイとが含まれた。化学的安定性研究のために、ＨＰＬＣ法を使用した。サンプル及び対照製剤の詳細な組成は、以下の表３に示される。
【0184】
【表3】
【0185】
[00204] ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の主な分解物は、ステアロイル鎖の１つが切断されたときに形成されるＭＳＰＥ－ＰＥＧ２０００であった。図３に示されるように、Ｃ１６ＴＲのＩＰＡとのエステル交換反応が観察された。
【0186】
[00205] この加速安定性研究の過程において、沈殿の兆候は観察されなかった。各ガラスキャニスタは、無色透明の均一な溶液として存在した。
【0187】
[00206] ４０℃で３カ月間にわたるＭＤＩ－Ｕの化学的安定性研究の結果は、表４に示される。ＴＲＥ（トレプロスチニル酸）は検出されなかった。しかしながら、我々は、Ｃ１６ＴＲとＩＰＡの間のエステル交換反応の副生成物である２Ｃ３ＴＲの増加を観察した。全ピーク面積に関して、サンプル中で検出されるＣ１６ＴＲの量は減少し、Brij（登録商標）５８の量は一定のままであった。全分解については、Ｔ０では非常に低レベルが存在しており、１Ｍの時点で最高レベルが観察され、２Ｍ及び３Ｍサンプルは中間であった。
【0188】
【表4】
【0189】
[00207] 我々は、４０℃で３カ月間にわたってＭＤＩ－Ｕ対照サンプルについて同様の安定性パターンを観察した（表５）。我々は、未知のピーク（そのうちの多くは、Brij（登録商標）５８の分解に起因し得る）の増加によって整合されるBrij（登録商標）５８の減少を観察した。興味深いことに、１Ｍの時点で最高レベルの分解が観察された。２Ｍ及び３Ｍの時点では、分解は、約５％で安定するようであった（ＣＡＤピーク面積に基づく）。
【0190】
【表5】
【0191】
[00208] ４０℃で３カ月間にわたるＭＤＩ－Ｗの化学的安定性は、ＭＤＩ－Ｕのものと同等である（表６）。ＴＲＥ（トレプロスチニル酸）は検出されなかった。また我々は、Ｃ１６ＴＲとＩＰＡの間のエステル交換反応の副生成物である２Ｃ３ＴＲの増加も観察した。全ピーク面積に関して、サンプル中で検出されるＣ１６ＴＲの量は変動し、全ピーク面積に関して正及び負の両方の変化が異なる時点で観察された。しかしながら、２Ｃ３ＴＲの量が増加していたので、Ｃ１６ＴＲの量は減少しているに違いない。ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００は製剤中で最も安定性の低い成分であり、最初のＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００のほぼ１０％がＭＳＰＥ－ＰＥＧ２０００加水分解生成物に分解した。また我々は、他の未確認の分解生成物の着実な増加も観察した。
【0192】
【表6】
【0193】
[00209] 我々は、４０℃で３カ月間にわたってＭＤＩ－Ｗ対照サンプルについて同様の安定性パターンを観察した（表７）。我々は、一部分はＭＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の増加、そして一部分は未知のピークの増加によって整合される、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の減少を観察した。ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００がＭＳＰＥ－ＰＥＧ２０００及び他の成分に分解するかどうか、或いはＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００がまずＭＳＰＥ－ＰＥＧ２０００に分解し、次にＭＳＰＥ－ＰＥＧ２０００が他の化合物に分解し続けるかどうかは不明である。
【0194】
【表7】
【0195】
実施例４－Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤のＡＰＳＤに対するハードウェア構成の効果
[00210] 各アクチュエータがエアロゾル性能にどのように影響するかを観察するために、様々なオリフィス直径及びジェット長さを有する４つの異なるＭＤＩアクチュエータをＭＤＩ－ＷにおいてＮＧＩにより試験した。５０μｌの定量バルブ及びプレーン１９ｍＬキャニスタ（この研究の期間中使用される）を用いて３つのＭＤＩキャニスタを作製した。製造上のばらつきを回避するために、各サイズに対してただ１つのアクチュエータを使用した。Presspartアクチュエータのサイズはそれぞれ、０．３／０．７、０．２７／０．５、０．２５／０．５及び０．２／０．５のオリフィス直径（ミリメートル）及びジェット長さ（ミリメートル）であった。
[00210] 各アクチュエータがエアロゾル性能にどのように影響するかを観察するために、様々なオリフィス直径及びジェット長さを有する４つの異なるＭＤＩアクチュエータをＭＤＩ－ＷにおいてＮＧＩにより試験した。５０μｌの定量バルブ及びプレーン１９ｍＬキャニスタ（この研究の期間中使用される）を用いて３つのＭＤＩキャニスタを作製した。製造上のばらつきを回避するために、各サイズに対してただ１つのアクチュエータを使用した。Presspartアクチュエータのサイズはそれぞれ、０．３／０．７、０．２７／０．５、０．２５／０．５及び０．２／０．５のオリフィス直径（ミリメートル）及びジェット長さ（ミリメートル）であった。
【0196】
[00211] アクチュエータオリフィス直径は、最初の０．３／０．７のアクチュエータサイズよりも小さくなるように選択した。ＭＤＩ－Ｗの空気動力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）の特徴付けに対する様々なアクチュエータサイズの効果は、表８に示される。
【0197】
【表8】
【0198】
[00212] 結果は、オリフィス直径が減少するにつれて、ＭＭＡＤが全体的に減少することを示す。．３０／．７対．２０／．５及び．２７／．５対．２０／．５のアクチュエータサイズの間には有意差がある。オリフィス直径が減少すると、微粒子画分（ＦＰＦ）は著しく増大する。オリフィス直径が減少すると、微粒子用量（ＦＰＤ）は著しく増大する。オリフィス直径が減少すると、咽頭沈着は減少し、より好ましい分布が作られる。図４Ａ及び４Ｂを参照されたい。図４Ｂは、０．１２ｍｍのオリフィス直径が、ＮＧＩステージ３～７において最高の沈着を有することを示す。全体として、オリフィス直径を減少させると、好ましく重要な結果が得られ、適切なアクチュエータを使用することにより、Ｃ１６ＴＲの優れた送達を達成することができる。
【0199】
実施例５－Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤のエアロゾル性能及び「使用による用量（dose through use）」測定
方法
１．空気動力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）－次世代インパクター（ＮＧＩ）
[00213] Presspart ＭＤＩアクチュエータを使用し、２３℃及び５０％ＲＨの制御された温度及び湿度条件下、３０Ｌ／分の体積流量で次世代インパクターを用いてＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤中のＣ１６ＴＲの空気動力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）を実施した。各ＮＧＩ構成要素に沈着したＣ１６ＴＲ質量をＨＰＬＣ／ＣＡＤにより測定して、送達用量（ＤＤ）、ＭＭＡＤ、咽頭沈着、ＦＰＦ、及びＦＰＤを計算した。
方法
１．空気動力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）－次世代インパクター（ＮＧＩ）
[00213] Presspart ＭＤＩアクチュエータを使用し、２３℃及び５０％ＲＨの制御された温度及び湿度条件下、３０Ｌ／分の体積流量で次世代インパクターを用いてＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤中のＣ１６ＴＲの空気動力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）を実施した。各ＮＧＩ構成要素に沈着したＣ１６ＴＲ質量をＨＰＬＣ／ＣＡＤにより測定して、送達用量（ＤＤ）、ＭＭＡＤ、咽頭沈着、ＦＰＦ、及びＦＰＤを計算した。
【0200】
２．「使用による用量」研究プロトコル
[00214] 実験のために全部で６つのキャニスタを用いた。実験期間全体を通して、６つのうちの３つのキャニスタはバルブを上向きに配置し、３つのキャニスタはバルブを下方に配置した。キャニスタは全て、濃縮原料を空の缶に添加し、次に定量バルブで缶を圧着し、そして噴射剤を缶に添加する、２段階充填プロセスを用いて調製した。この研究のために、PressPart １９ｍＬプレーンアルミニウムキャニスタ（Presspart、Ｃ０１２８－０００）と共に、Aptar DF 316/50 RCU CS20 ARGENTバルブを使用した。研究では、用量カウンタを備えたPressPartアクチュエータ（０．２ｍｍのＩＤ／０．５ｍｍのＪＬ）も使用された。
[00214] 実験のために全部で６つのキャニスタを用いた。実験期間全体を通して、６つのうちの３つのキャニスタはバルブを上向きに配置し、３つのキャニスタはバルブを下方に配置した。キャニスタは全て、濃縮原料を空の缶に添加し、次に定量バルブで缶を圧着し、そして噴射剤を缶に添加する、２段階充填プロセスを用いて調製した。この研究のために、PressPart １９ｍＬプレーンアルミニウムキャニスタ（Presspart、Ｃ０１２８－０００）と共に、Aptar DF 316/50 RCU CS20 ARGENTバルブを使用した。研究では、用量カウンタを備えたPressPartアクチュエータ（０．２ｍｍのＩＤ／０．５ｍｍのＪＬ）も使用された。
【0201】
３．使用による用量－放出用量アッセイ（ＥＤＡ）
[00215] 用量均一性サンプリング装置（ＤＵＳＡ）を用いてＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の送達された全質量の定量化のための放出用量アッセイ（ＥＤＡ）を実施した。サンプル採取ユニットは、ＤＵＳＡ管、２５ｍｍのガラス繊維フィルタ（Pall Life Sciences、部品番号６１６３０）、及び２８．３Ｌ／分以上の体積流量で真空に引くことができる真空ポンプを備えていた。Presspartアクチュエータ（０．３ｍｍのオリフィス直径／０．７ｍｍのジェット高さ）を用いてキャニスタを２回作動させ、採取管内に２０ｍＬのＨ２Ｏ中７５％のＩＰＡを添加し、フィルタを破壊するように激しく振とうさせることにより、サンプルを採取し、最後に、０．４５μｍのフィルタを有する１ｍＬシリンジ（Whatman、カタログ番号１０４６３０５０）ユニットを用いて、サンプルをろ過した。各ＮＧＩ構成要素に沈着したＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤中のＣ１６ＴＲの定量化は、Ｃ８カラムにおいて高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び帯電エアロゾル検出器（ＣＡＤ）を用いて、０．４μｇ／ｍＬ～２５μｇ／ｍＬの公称範囲にわたって、標準濃度の対数に対するＣ１６ＴＲのピーク面積の対数の内部７点線形対数－対数検量線の計算によって達成した。
[00215] 用量均一性サンプリング装置（ＤＵＳＡ）を用いてＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の送達された全質量の定量化のための放出用量アッセイ（ＥＤＡ）を実施した。サンプル採取ユニットは、ＤＵＳＡ管、２５ｍｍのガラス繊維フィルタ（Pall Life Sciences、部品番号６１６３０）、及び２８．３Ｌ／分以上の体積流量で真空に引くことができる真空ポンプを備えていた。Presspartアクチュエータ（０．３ｍｍのオリフィス直径／０．７ｍｍのジェット高さ）を用いてキャニスタを２回作動させ、採取管内に２０ｍＬのＨ２Ｏ中７５％のＩＰＡを添加し、フィルタを破壊するように激しく振とうさせることにより、サンプルを採取し、最後に、０．４５μｍのフィルタを有する１ｍＬシリンジ（Whatman、カタログ番号１０４６３０５０）ユニットを用いて、サンプルをろ過した。各ＮＧＩ構成要素に沈着したＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤中のＣ１６ＴＲの定量化は、Ｃ８カラムにおいて高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及び帯電エアロゾル検出器（ＣＡＤ）を用いて、０．４μｇ／ｍＬ～２５μｇ／ｍＬの公称範囲にわたって、標準濃度の対数に対するＣ１６ＴＲのピーク面積の対数の内部７点線形対数－対数検量線の計算によって達成した。
【0202】
４．「使用による用量」－残留材料分析
[00216] ＭＤＩキャニスタの内壁における薬物沈着は、接着又は吸着のために起こる可能性があり、製剤成分の分解により影響され得る。内壁における薬物の損失は、放出用量のばらつきをもたらし得る。薬物沈着分析のために、キャニスタを乾燥するまで作動させ（すなわち、追加の作動により材料は放出されなかった）、InnovaSystems AC-2自動缶カッターを用いてバルブを切断した。残りの蓋のないアルミニウム缶を周囲条件で２時間乾燥させた。次に、缶を目視で観察して、沈着した薬物の存在を確認し、記録のために写真を撮った。その後、キャニスタ全体を３ｍＬのＨ２Ｏ中７５％のＩＰＡで強く洗浄（ボルテックス）し、最後に、ＨＰＬＣを用いてサンプルを分析した。
[00216] ＭＤＩキャニスタの内壁における薬物沈着は、接着又は吸着のために起こる可能性があり、製剤成分の分解により影響され得る。内壁における薬物の損失は、放出用量のばらつきをもたらし得る。薬物沈着分析のために、キャニスタを乾燥するまで作動させ（すなわち、追加の作動により材料は放出されなかった）、InnovaSystems AC-2自動缶カッターを用いてバルブを切断した。残りの蓋のないアルミニウム缶を周囲条件で２時間乾燥させた。次に、缶を目視で観察して、沈着した薬物の存在を確認し、記録のために写真を撮った。その後、キャニスタ全体を３ｍＬのＨ２Ｏ中７５％のＩＰＡで強く洗浄（ボルテックス）し、最後に、ＨＰＬＣを用いてサンプルを分析した。
【0203】
結果
[00217] Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の「使用による用量」研究結果は、図５、６Ａ、６Ｂ、７Ａ、及び７Ｂ、並びに表９及び１０に示されるように、バルブアップ及びバルブダウンキャニスタの両方が再現可能な結果をもたらしたことを示す。要約すると、バルブアップキャニスタは２７０回作動され、平均放出質量は、５７．３３ｍｇ±０．５８ｍｇであった。同時に、バルブダウンキャニスタは２６９回作動され、平均放出質量は、５７．００ｍｇ±１．００ｍｇであった。キャニスタの全てについて、実験の終わりに向かって放出質量のわずかな減少が観察された（最初＝５８．６７ｍｇ±１．２４ｍｇ；最後＝５５．３９ｍｇ±０．７５ｍｇ）。伝統的なＭＤＩ試験ガイドラインに従って、放出質量は、初期値から±２０％を超えてドリフトしない。上記の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗが許容可能な「使用による用量」放出質量を有すること、そしてＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤が現在のバルブと適合性であることを示す。この試験では、アルコール共溶媒としてＩＰＡを使用するＭＤＩ製剤と組み合わせたときに、定量バルブは適切な用量を明確に測定及び送達できることも決定された。
[00217] Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の「使用による用量」研究結果は、図５、６Ａ、６Ｂ、７Ａ、及び７Ｂ、並びに表９及び１０に示されるように、バルブアップ及びバルブダウンキャニスタの両方が再現可能な結果をもたらしたことを示す。要約すると、バルブアップキャニスタは２７０回作動され、平均放出質量は、５７．３３ｍｇ±０．５８ｍｇであった。同時に、バルブダウンキャニスタは２６９回作動され、平均放出質量は、５７．００ｍｇ±１．００ｍｇであった。キャニスタの全てについて、実験の終わりに向かって放出質量のわずかな減少が観察された（最初＝５８．６７ｍｇ±１．２４ｍｇ；最後＝５５．３９ｍｇ±０．７５ｍｇ）。伝統的なＭＤＩ試験ガイドラインに従って、放出質量は、初期値から±２０％を超えてドリフトしない。上記の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗが許容可能な「使用による用量」放出質量を有すること、そしてＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤が現在のバルブと適合性であることを示す。この試験では、アルコール共溶媒としてＩＰＡを使用するＭＤＩ製剤と組み合わせたときに、定量バルブは適切な用量を明確に測定及び送達できることも決定された。
【0204】
【表9】
【0205】
【表10】
【0206】
[00218] ＮＧＩ使用するＡＰＳＤの結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤のエアロゾル性能が経時的に同等であったことを示す。バルブアップキャニスタの場合、ＭＭＡＤは約１．４５（±０．０５）μｍであり、咽頭沈着は約１８．３６（±２．８０）であり、微粒子画分（ＦＰＦ）は約７８．１３（±３．１０）である。３つの別々の試験（最初、中間及び最後）のＡＰＳＤの概要はわずかな統計的差異を有するが、３つのデータが近接しているため、全体的な結果は満足できるものである。「バルブアップ」キャニスタの放出用量の計算は全て、製剤強度及び作動体積に基づく理論値の８０％以上である。図６Ａ及び６Ｂ並びに表９のデータを参照されたい。
【0207】
[00219] バルブダウンキャニスタの場合、ＭＭＡＤは約１．４９（±０．０３）μｍであり、咽頭沈着は約１９．９３（±１．３２）であり、微粒子画分（ＦＰＦ）は約７６．０（±０．９）である。３つの別々の試験（最初、中間及び最後）のＡＰＳＤの概要は、統計的差異を有さない。全体的に、最初、中間及び最後の結果について同様の結果が観察された。「バルブアップ」キャニスタの放出用量の計算は全て、製剤強度及び作動体積に基づく理論値の８５％以上である。図７Ａ及び７Ｂ並びに表１０のデータを参照されたい。
【0208】
[00220] 残留材料分析は、キャニスタ壁がきれいであり、壁の内側に沈着薬物が見られないことを示した。しかしながら、キャニスタを７５％のＨ２Ｏ中のＩＰＡで洗浄し、ＨＰＬＣにおいて分析した。ＨＰＬＣデータにより、微量のＣ１６ＴＲ（１７μｇ±３３．４）及びＤＳＰＥ－Ｐ２Ｋ（４．８０μｇ±２０．１８）の存在が示唆されが、これは、切り開かれる前に製剤が十分に放出されなかったためであり得る。
【0209】
[00221] この実施例の結果は、放出質量測定、エアロゾル性能、及びキャニスタ壁の薬物沈着に関して、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤が安定した製剤であったことを実証する。放出質量が初期値から±２０％を超えてドリフトしてはならないというＭＤＩ試験ガイドラインを考慮して、この実施例からの結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤が許容可能な「使用による用量」放出質量を有すること、そして製剤が現在のバルブと適合性であることを示す。また結果は、定量バルブが、アルコール共溶媒としてＩＰＡを使用するＭＤＩ－Ｗ製剤の適切な用量を測定及び送達するのに適していたことも示す。さらに、ＮＧＩデータにより、ＭＭＡＤはバルブアップ及びバルブダウンキャニスタについてそれぞれ約１．４５（±０．０５）μｍ及び１．４９（±０．０３）μｍであり、それに応じて微粒子画分（ＦＰＦ）は約７８．１３％（±３．１０）及び７６．０％（±０．９）であることが明らかになる。同時に、バルブアップ及びバルブダウンキャニスタの両方の放出用量／送達用量は、ラベルクレーム（Label claim）の約８０％以上であった。これらのＡＰＳＤ結果は全て、満足できるものであった。最後にキャニスタ壁の薬物沈着を分析すると、きれいなキャニスタ壁が観察され、沈着薬物は見られなかった。これは、プレーンアルミニウムキャニスタの内側で製剤が安定であったことを示す。
【0210】
実施例６－製剤性能に対するＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の効果
[00222] 薬物性能に対するＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の分解の影響を評価するために、我々は、インビトロ及びインビボ試験の両方を用いて、人工的に分解されたサンプルの製剤ＭＤＩ－Ｘを調製及び研究した（以下の実施例７を参照）。結果は、各試験においてＭＤＩ－ＸがＭＤＩ－Ｗと同等に機能することを示し、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の分解が重要でないことが示唆される。
[00222] 薬物性能に対するＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の分解の影響を評価するために、我々は、インビトロ及びインビボ試験の両方を用いて、人工的に分解されたサンプルの製剤ＭＤＩ－Ｘを調製及び研究した（以下の実施例７を参照）。結果は、各試験においてＭＤＩ－ＸがＭＤＩ－Ｗと同等に機能することを示し、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の分解が重要でないことが示唆される。
【0211】
[00223] 同一試験条件下でＭＤＩ－ＸとＭＤＩ－Ｗとの間でＡＰＳＤデータを比較すると、２つの製剤について同等のエアロゾル性能が示される（表１１及び図８）。ＭＭＡＤ、ＧＳＤ、咽頭沈着、及びＦＰＦは、２つの製剤間で同等であると思われる。このデータは、我々の溶解度データ及び我々のインビボ性能データ（以下の実施例７に示される）の両方と一致しており、２つの製剤が同等であることが示唆される。まとめると、ＭＤＩ－Ｘに関する全てのデータは、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００のＭＳＰＥ－ＰＥＧ２０００及びステアリン酸への分解が、インビトロ又はインビボでの製剤の性能に影響を与えないという点で許容可能であることを示唆する。
【0212】
【表11】
【0213】
実施例７－Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤のインビボ性能研究
[00224] この実施例では、ラットにおける低送達用量（６２．２μｇ／ｋｇ体重）及び高送達用量（１１５μｇ／ｋｇ体重）のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤並びにＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤の肺及び血漿薬物動態を調査し、噴霧ＩＮＳ１００９の肺及び血漿薬物動態と比較した。遠隔測定される低酸素負荷ラットにおけるＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤の肺血管拡張効果も評価した。
[00224] この実施例では、ラットにおける低送達用量（６２．２μｇ／ｋｇ体重）及び高送達用量（１１５μｇ／ｋｇ体重）のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤並びにＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤の肺及び血漿薬物動態を調査し、噴霧ＩＮＳ１００９の肺及び血漿薬物動態と比較した。遠隔測定される低酸素負荷ラットにおけるＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤の肺血管拡張効果も評価した。
【0214】
方法
１．肺及び血漿薬物動態研究
[00225] 肺及び血漿薬物動態研究のために、ラットにおけるノーズオンリー吸入及び血液と肺のサンプリング、薬物動態学的分析、並びに送達用量計算は、実施例１に記載されるように実施した。
１．肺及び血漿薬物動態研究
[00225] 肺及び血漿薬物動態研究のために、ラットにおけるノーズオンリー吸入及び血液と肺のサンプリング、薬物動態学的分析、並びに送達用量計算は、実施例１に記載されるように実施した。
【0215】
２．肺血管拡張効力研究
[00226] 吸入された低酸素ガス混合物への曝露により誘発される右心室脈圧（ＲＶＰＰ）の上昇の阻害を測定するために右心室に埋め込まれた遠隔測定プローブが装備されたラットにおいて、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤の肺血管拡張効力を決定した。
[00226] 吸入された低酸素ガス混合物への曝露により誘発される右心室脈圧（ＲＶＰＰ）の上昇の阻害を測定するために右心室に埋め込まれた遠隔測定プローブが装備されたラットにおいて、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤の肺血管拡張効力を決定した。
【0216】
[00227] 特に、ＲＶＰＰ及び平均全身動脈血圧（ｍＳＡＰ）を測定するために右心室及び下行大動脈に遠隔測定プローブが埋め込まれたオスのスプラーグドーリーラットにおいて、実験を実施した。これらの心血管パラメータは、低酸素空気（１０％Ｏ２／バランスＮ２）へ１０分間曝露し、正常酸素空気を呼吸するように戻した後、正常酸素空気（２１％Ｏ２／バランスＮ２）を呼吸しながら測定した。薬物曝露の前、並びに吸入被験物質への曝露の１、６、１２及び２４時間後に、低酸素負荷によるＲＶＰＰの上昇（低酸素によるΔＲＶＰＰ）を測定した。
【0217】
[00228] ＭＤＩ送達のために修正された吸入タワーを用いて、ラットにおけるノーズオンリー吸入研究を実施した。１１匹のラットのコホートを使用し、フィルタを１つの残りの出口ポートに接続し、そこからノーズオンリーチャンバ内のエアロゾル濃度を測定した。空気を２０Ｌ／分の流速でチャンバ内に循環させた。真空ポンプをフィルタに接続し、２．０又は３．０Ｌ／分のいずれかの真空流量に設定し、薬物のエアロゾル化開始の５分後に開始し、１、２、又は３分後に終了させた。すなわち、フィルタサンプリング時間は、製剤濃度及び使用されたキャニスタの数に応じて１、２、又は３分であった。ＣＡＤを備えたＨＰＬＣにより測定されるＣ１６ＴＲについてフィルタサンプルを分析した。
【0218】
結果
[00229] Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の薬物動態学的結果は、図９及び１０に示される。図９の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤によるＣ１６ＴＲの肺クリアランスが、勾配により示されるように噴霧ＩＮＳ１００９よりも遅いことを示す。図１０の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤による血漿ＴＲＥレベルが、１２～２４時間は０．１ｎｇ／ｍＬを超えたままであり、一貫して低下しているという点で許容可能であることを示す。
[00229] Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤の薬物動態学的結果は、図９及び１０に示される。図９の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤によるＣ１６ＴＲの肺クリアランスが、勾配により示されるように噴霧ＩＮＳ１００９よりも遅いことを示す。図１０の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤による血漿ＴＲＥレベルが、１２～２４時間は０．１ｎｇ／ｍＬを超えたままであり、一貫して低下しているという点で許容可能であることを示す。
【0219】
[00230] Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤の薬物動態学的結果は、図１１及び１２に示される。図１１の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤によるＣ１６ＴＲの肺クリアランスが、勾配により示されるように噴霧ＩＮＳ１００９よりも遅いが、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ製剤よりも速いことを示す。図１２の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤による血漿ＴＲＥが、１２～２４時間は０．１ｎｇ／ｍＬを超えたままであり、一貫して低下しているという点で、噴霧ＩＮＳ１００９と比較して優れていることを示す。
【0220】
[00231] 吸入される低酸素へのラットの曝露は、個々の研究に応じて、正常酸素の値と比べてＲＶＰＰを約１０～２０ｍｍＨｇ上昇させた。低酸素負荷の最後に、ＲＶＰＰは数分以内に直ちに低下し、１０分以内に低酸素前の値に戻った。薬物曝露の２４時間後までの様々な時点での低酸素によるΔＲＶＰＰと、薬物曝露の前に得られた２～３回の決定からの合計値とを比較することにより、薬物効果を決定した。１１５μｇ／ｋｇの送達用量のＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗに曝露すると、低酸素に起因するΔＲＶＰＰが減少し、６時間で統計的に有意な（ｐ＜０．０５）阻害が観察された（図１３）が、２４時間以内に、ＲＶＰＰは、薬物曝露前に観察されたベースライン値に戻る傾向があった。Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘへの曝露でも同様の結果が得られ、１１１μｇ／ｋｇの吸入用量は、低酸素に起因するΔＲＶＰＰを低減し、６時間で統計的に有意な（ｐ＜０．０５）阻害が観察された（図１４）。興味深いことに、この場合、ＲＶＰＰは、薬物曝露前に観察されたベースライン値に戻る傾向がなかった。Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘの送達用量は、吸入された薬物の濃度、曝露期間、体重、毎分呼吸量及び１．０の沈着画分に基づいた。参照によってその全体が本明細書中に援用されるAlexander et al.,Inhal.Toxicol.20:1179-1189(2008)を参照されたい。
【0221】
[00232] まとめると、この実施例の結果は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘの両方が、ＭＤＩによる製剤の吸入後に低酸素負荷ラットの肺動脈圧を低下させるのに効果的であること、そしてＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００の分解がインビボ性能に影響を与えないことを示す。
【0222】
実施例８－Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤の溶解時粒径の研究
[00233] この実施例では、我々は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤が、水性媒体中に溶解したときにナノ粒子を形成するかどうかを調査した。この目的のために、ＭＤＩ－Ｗ及びＭＤＩ－Ｘのサンプルを調製し、Mobiusによりナノ粒径分布を決定した。特に、ＭＤＩ製剤を水性環境中に作動させ、次に、Mobius動的光散乱機器を用いる粒径分析のために希釈した。
[00233] この実施例では、我々は、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤が、水性媒体中に溶解したときにナノ粒子を形成するかどうかを調査した。この目的のために、ＭＤＩ－Ｗ及びＭＤＩ－Ｘのサンプルを調製し、Mobiusによりナノ粒径分布を決定した。特に、ＭＤＩ製剤を水性環境中に作動させ、次に、Mobius動的光散乱機器を用いる粒径分析のために希釈した。
【0223】
[00234] 表１２に示されるように、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｗ及びＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ－Ｘ製剤は、溶解時にほぼ同じサイズのナノ粒子を形成した。
【0224】
【表12】
【0225】
実施例９－モルモットにおける咳及び換気についてのＣ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤の評価
[00235] この実施例では、意識のあるモルモットにおいて、咳、換気の変化、及びPenh（気管支収縮中に通常見られる呼吸パターンの変化の無次元指数）の変化を生じる効果について、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤を評価した。
[00235] この実施例では、意識のあるモルモットにおいて、咳、換気の変化、及びPenh（気管支収縮中に通常見られる呼吸パターンの変化の無次元指数）の変化を生じる効果について、Ｃ１６ＴＲ－ＭＤＩ製剤を評価した。
【0226】
方法
[00236] オスHartleyモルモットにおいて実験を実施した。３日間の順化期間の後、確立された技術を用いて、換気（一回換気量、呼吸数及び毎分呼吸量）、Penh、及び咳を測定するために、モルモットを全身プレチスモグラフに入れた（Corboz et al.,J Pharmacol Exp Ther 363:1-10(2017)；Chong BTY et al.,J.Pharmacol.Toxicol.Methods 39,163-168(1998)；Lomask M.,Exp.and Toxicol.Pathol.57,13-20(2006)を参照、これらのそれぞれは、参照によってその全体が本明細書中に援用される）。大きい吸気とその後の大きい呼気を示すプレチスモグラフ記録から咳を測定し、手動観察、ビデオ記録及び咳音により確認した。換気、Penh及び咳データは、プレチスモグラフによって循環された加湿空気を呼吸しながら１５分のベースライン期間中に測定した。次に、ＭＤＩ－Ｌ、ＭＤＩ－Ｗ、ＭＤＩ－ＴＲＥ、及びこれらのそれぞれの媒体対照を含む被験物質を定量吸入器により１５分間送達した後、エアロゾル化合物を投与してから１２０分間の観察期間を置いた。被験物質への曝露の前、最中、及び後に、換気、Penh及び咳を測定した。
[00236] オスHartleyモルモットにおいて実験を実施した。３日間の順化期間の後、確立された技術を用いて、換気（一回換気量、呼吸数及び毎分呼吸量）、Penh、及び咳を測定するために、モルモットを全身プレチスモグラフに入れた（Corboz et al.,J Pharmacol Exp Ther 363:1-10(2017)；Chong BTY et al.,J.Pharmacol.Toxicol.Methods 39,163-168(1998)；Lomask M.,Exp.and Toxicol.Pathol.57,13-20(2006)を参照、これらのそれぞれは、参照によってその全体が本明細書中に援用される）。大きい吸気とその後の大きい呼気を示すプレチスモグラフ記録から咳を測定し、手動観察、ビデオ記録及び咳音により確認した。換気、Penh及び咳データは、プレチスモグラフによって循環された加湿空気を呼吸しながら１５分のベースライン期間中に測定した。次に、ＭＤＩ－Ｌ、ＭＤＩ－Ｗ、ＭＤＩ－ＴＲＥ、及びこれらのそれぞれの媒体対照を含む被験物質を定量吸入器により１５分間送達した後、エアロゾル化合物を投与してから１２０分間の観察期間を置いた。被験物質への曝露の前、最中、及び後に、換気、Penh及び咳を測定した。
【0227】
[00237] プレチスモグラフの入口から送達系を２Ｌ／分の流速で供給した。全実験期間中、１．６Ｌ／分の真空バイアス流を維持し、さらに０．５Ｌ／分の真空を、サンプル吸入分析のためにフィルタを介して接続した。研究の全期間中、すなわち１３５分間、フィルタサンプリングを維持したが、１０分又は１５分の曝露時間を使用して、ノーズオンリーチャンバ内の薬物のエアロゾル濃度を計算した（参照によってその全体が本明細書中に援用されるAlexander DJ et al.,Inhal.Tox.20:1179-1189(2008)を参照）。Ｃ１６ＴＲ濃度についてフィルタサンプルを分析し、データを送達用量計算に使用した。研究の最後に、モルモットを安楽死させ、血液（血漿）、肺、気管、喉頭及び気管分岐部＋気管支を採取して、これらのサンプル中のＣ１６ＴＲ及びＴＲＥ濃度を測定した；ＭＤＩ－ＴＲＥ又は媒体対照で処置したモルモットからは組織サンプルを採取しなかった。
【0228】
結果
[00238] ＭＤＩ－ＴＲＥの曝露は、極めて低い用量では耐容性であったが、より高い用量では重大な咳を引き起こした。咳の数対ＴＲＥ送達用量のプロットは図１５及び１６に示される。咳応答を生じない最も高い送達用量、すなわち「咳なし」送達用量を特定するために、咳が観察されなくなるまで用量を減らした。我々のデータに基づいて、モルモットにおいて咳を引き起こさない最高送達用量は、０．２９３μｇ／ｋｇであった。このデータにより、モルモットの咳応答は、ＭＤＩで送達されるトレプロスチニル酸の曝露に対して極めて敏感であることが確認された。エラーバーは標準偏差を表す；各点は、１日分の実験から収集されたデータを表す。
[00238] ＭＤＩ－ＴＲＥの曝露は、極めて低い用量では耐容性であったが、より高い用量では重大な咳を引き起こした。咳の数対ＴＲＥ送達用量のプロットは図１５及び１６に示される。咳応答を生じない最も高い送達用量、すなわち「咳なし」送達用量を特定するために、咳が観察されなくなるまで用量を減らした。我々のデータに基づいて、モルモットにおいて咳を引き起こさない最高送達用量は、０．２９３μｇ／ｋｇであった。このデータにより、モルモットの咳応答は、ＭＤＩで送達されるトレプロスチニル酸の曝露に対して極めて敏感であることが確認された。エラーバーは標準偏差を表す；各点は、１日分の実験から収集されたデータを表す。
【0229】
[00239] イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）又はＩＰＡ及び賦形剤（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００及びＰＥＧ４００）のいずれかを含有する媒体対照の曝露は十分に耐容性であり、モルモットにおいて咳応答を生じなかった。
【0230】
[00240] ＭＤＩ－Ｌ及びＭＤＩ－Ｗの曝露は十分に耐容性であり、死亡をもたらさなかった。咳の数対Ｃ１６ＴＲ送達用量のプロットは、図１７に示される。咳応答の回避に関して、ＭＤＩ－Ｌは、高用量レベルにおいても咳が観察されなかったという点で、より良い製剤であると思われる。ＭＤＩ－Ｌの各結果は単一のモルモットから得られたことに注意されたい。エラーバーは標準偏差を表す；各点は、１日分の実験から収集されたデータを表す。Ｃ１６ＴＲ送達用量は、フィルタデータに基づいて計算した。
【0231】
[00241] データを調べる別の方法は、個々のデータ点をプロットし、ｘ軸を生物分析中に測定された実際の肺Ｃ１６ＴＲ当量レベルに変更することである。この分析により、データに関する異なる視点が得られた（図１８）。フィルタデータと、投薬の２時間後に肺で測定されたＣ１６ＴＲ当量の量との間には、いくらかの相違がある。
【0232】
[00242] Ｃ１６ＴＲのＭＤＩ－Ｌ、ＭＤＩ－Ｗ、及び２つの乾燥粉末製剤（Ｃ１６ＴＲ－ＤＰ１及びＣ１６ＴＲ－ＤＰ２）に対する咳応答の比較により、同等の結果が得られた（図１９）。Ｃ１６ＴＲ－ＤＰ１は、Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、マンニトール、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む。Ｃ１６ＴＲ－ＤＰ２は、Ｃ１６ＴＲ、ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００、トレハロース、及びロイシンを１．５：０．７５：７０：３０の重量比で含む。Ｃ１６ＴＲ送達用量と、観察された咳の平均数との間には、直線的な相関関係があった。結果は、ＭＤＩ－Ｗの「咳なし」送達用量が、Ｃ１６ＴＲ－ＤＰ１及びＣ１６ＴＲ－ＤＰ２製剤よりも高い可能性のあることを示し得る。上記の分析と同様に、生物分析中に測定された肺Ｃ１６ＴＲ当量レベルに対して咳の数をプロットすることにより、種々の製剤及び投与経路を比較することができる（図２０）。この分析により、データに関してわずかに異なる視点が得られるが、同じ結論に達する。
【0233】
[00243] 要約すると、ＭＤＩ－ＴＲＥ及びＭＤＩ－Ｗの両方で咳が観察されたが、ＭＤＩ－Ｌ又は媒体対照では観察されなかった。動物は、ＭＤＩにより送達されるトレプロスチニル酸に対してきわめて敏感であると思われ、比較的低い送達用量でも大量の咳が観察される。ＭＤＩ－Ｗの「咳なし」送達用量（１１．５μｇ／ｋｇ）は、Ｃ１６ＴＲ－ＤＰ１（４．７μｇ／ｋｇ）及びＣ１６ＴＲ－ＤＰ２（２．３μｇ／ｋｇ）で観察されたよりも高く、モルモットは、乾燥粉末吸入器よりもＭＤＩにより送達されるＣ１６ＴＲに対して、耐容性が良い可能性のあることが示唆される。しかしながら、測定された肺Ｃ１６ＴＲｅｑレベルを比較すると、ＭＤＩ－Ｗの咳なしレベルは３１３ｎｇ／ｇであり、Ｃ１６ＴＲ乾燥粉末製剤について前に観察されたレベルと同様であった。
【0234】
[00244] 記載された発明はその特定の実施形態を参照して記載されたが、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の変化がなされ、等価物が代用され得ることは当業者により理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスステップ（単数又は複数）を記載される本発明の客観的な趣旨及び範囲に適合させるために、多数の修正を行うことができる。このような修正は全て、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【0235】
[00245] 本明細書で参照される特許、特許出願、特許出願公開、雑誌記事及びプロトコルは、全ての目的のために参照によってその全体が援用される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【国際調査報告】