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特表2023-519231（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸又はその塩の調製方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-10
(54)【発明の名称】（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸又はその塩の調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 211/60 20060101AFI20230428BHJP
A61K 31/451 20060101ALI20230428BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230428BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20230428BHJP
C07B 53/00 20060101ALN20230428BHJP
【ＦＩ】
C07D211/60
A61K31/451
A61P43/00 111
A61P19/02
C07B53/00 G
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022557705
(86)(22)【出願日】2021-03-19
(85)【翻訳文提出日】2022-11-08
(86)【国際出願番号】 EP2021057046
(87)【国際公開番号】W WO2021191062
(87)【国際公開日】2021-09-30
(31)【優先権主張番号】20166480.2
(32)【優先日】2020-03-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508343722
【氏名又は名称】ロッタファーム・バイオテック・エッセ・エッレ・エッレ
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ロヴァティ、ルチオ クラウディオ
(72)【発明者】
【氏名】アルトゥシ、ロベルト
(72)【発明者】
【氏名】マガラチー、フィリッポ
(72)【発明者】
【氏名】ブッツィ、ベネデッタ
【テーマコード（参考）】
4C086
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086BC27
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA96
4C086ZB15
4C086ZC41
4H006AA02
4H006AC81
(57)【要約】
本発明は、（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）を調製する方法であって、前記方法が、ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程、ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程、並びにｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程を含む、方法を提供する。本発明はまた、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ＩＶ）又はその塩を調製するための化合物（ＳＭ１）の変換方法に関する。塩は、好ましくはナトリウム塩であり、より好ましくは、４．３、５．０、５．８、６．４、７．１、８．３、８．７、１２．８、１５．３、１５．９の角度２θ±０．２°の値にピークを有する粉末ＸＲＤスペクトルを特徴とする、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸ナトリウムの多形Ａである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）【化1】
を調製する方法であって、前記方法が、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
【化2】
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して前記式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程
【化3】
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
【化4】
を含む、方法。
【請求項2】
工程ｉｖ）において、前記ウィッティング試薬がメチルトリフェニルホスホニウムブロミドであり、独立して、前記溶媒が２－メチル－テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はトルエン、好ましくは２－メチル－テトラヒドロフランである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程ｖ）において、前記好適な塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
工程ｖｉ）において、前記還元剤が、水素及びパラジウムチャコール又は水素及びラネーニッケル、好ましくは水素及びパラジウムチャコールであり、前記塩基が、独立して、イソプロパノール、メタノール及びエタノールからなる群から選択されるアルコール性溶媒、好ましくはイソプロパノール中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化カリウムである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
式：【化5】
の（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸（ＩＶ）又はその塩を調製する方法であって、前記方法が、
ａ）（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）
【化6】
を調製する工程であって、前記方法が、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程、
【化7】
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して前記式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程、
【化8】
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
【化9】
を含む、調製する工程、
ｂ）好適なカップリング剤の存在下で、化合物（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）を４－（１－アミノシクロプロピル）－安息香酸メチル（ＳＭ２）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
【化10】
ｃ）有機溶媒中の酸性媒体中で前記式（Ｉ）の化合物をＮ－脱保護して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程、
【化11】
ｄ）好適な塩基の存在下で、アザスピロ［２．５］オクタン環上の窒素を４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドでアルキル化して、化合物（ＩＩＩ）を得る工程、
【化12】
並びに
ｅ）好適な無機塩基を使用してメチルエステルを加水分解して、化合物（ＩＶ）を得る工程
【化13】
を含む、方法。
【請求項6】
工程ａ）－ｉｖ）において、前記ウィッティング試薬がメチルトリフェニルホスホニウムブロミドであり、独立して、前記溶媒が２－メチル－テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はトルエン、好ましくは２－メチル－テトラヒドロフランである、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
工程ａ）－ｖ）において、前記好適な塩基が水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムである、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項8】
工程ａ）－ｖｉ）において、前記還元剤が、水素及びパラジウムチャコール又は水素及びラネーニッケル、好ましくは水素及びパラジウムチャコールであり、前記塩基が、独立して、イソプロパノール、メタノール及びエタノールからなる群から選択されるアルコール性溶媒、好ましくはイソプロパノール中の水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、好ましくは水酸化カリウムである、請求項５～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
工程ｂ）において、前記カップリング剤がＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩である、請求項５～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
工程ｃ）において、前記化合物（Ｉ）が、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸中でＮ－脱保護される、請求項５～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
工程ｄ）において、前記好適な塩基が炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）である、請求項５～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
工程ｅ）において、前記好適な無機塩基が水酸化ナトリウムである、請求項５～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記工程ｅ）の後に、前記方法がさらなる工程ｆ）：ｆ）好適な溶媒中、式ＩＶの化合物からのナトリウム塩基の存在下で、ナトリウム塩（化合物１）を形成及び結晶化する工程
【化14】
を含む、請求項５～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記ナトリウム塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
前記好適な溶媒がプロパノールであり、したがって、４．３、５．０、５．８、６．４、７．１、８．３、８．７、１２．８、１５．３、１５．９の角度２θ±０．２°の値にピークを有する粉末ＸＲＤスペクトルを特徴とする、多形Ａの（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸のナトリウム塩（化合物１）を得る、請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸又はその塩、好ましくは、４．３、５．０、５．８、６．４、７．１、８．３、８．７、１２．８、１５．３、１５．９の角度２θ±０．２°の値にピークを有する粉末ＸＲＤスペクトルを特徴とする、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸のナトリウム塩又はナトリウム塩の多形Ａを調製する方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
化合物（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸は、ＥＰ４アンタゴニストとして国際公開第２０１３／００４２９０号に最初に記載された。具体的には、この酸化合物は、単一の未知のエナンチオマーとしての４－（１－６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）６－アザスピロ［２，５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）－安息香酸メチルから出発して、エステル加水分解の一般的な手順（方法Ｂ）に従って例７で調製される。後者は、４－（１－（６－アザスピロ［２，５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸メチルのラセミ混合物の４－（トリフルオロメチル）－ベンジルブロミドとの反応、続いてキラルＨＰＬＣ分離によって得た。
【0003】
なお未公開の欧州特許出願では、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸又はその塩を調製する方法が記載されており、出発物質として（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸を使用することによって、高価で時間のかかるエナンチオマー分離が回避される。
【0004】
米国特許出願公開第２０１６／０２７２５８５号には、フェノキシエチル化合物が医薬品として使用されることが記載されている。段落［０１０２］～［０１０３］において、（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸は、（Ｒ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸メチルを（ＴＨＦ及びＣＨ３ＯＨの混合物中に）溶解し、次いで、ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌することを提供する方法によって調製される。ｐＨが１．０に達するまでＨＣｌ水溶液を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層分離後、濾過し、減圧濃縮して、（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸を得た。
【0005】
（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸又はその塩は、医薬品又は医薬組成物に使用される重要な医薬有効成分である。
【0006】
したがって、工業規模で効率的な方法で（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸又はその塩を調製する必要性が依然として存在する。
【0007】
したがって、本発明の目的は、工業規模で効率的な方法で（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸又はその塩を製造することである。
【発明の概要】
【0008】
本発明者らは、驚くべきことに、化合物（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸が、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸又はその塩を合成するための重要な中間体であることを見出し、それを製造する最も効率的な方法を見出すことを試みた。
【0009】
したがって、第１の態様では、本発明は、（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）
を調製する方法であって、前記方法が、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
を含む、方法に関する。
【化1】
を調製する方法であって、前記方法が、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
【化2】
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程
【化3】
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
【化4】
を含む、方法に関する。
【0010】
さらなる態様では、本発明は、式：
の（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸（ＩＶ）又はその塩を調製する方法であって、前記方法が、
ａ）（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）
を調製する工程であって、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
ｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
を含む方法を介するものである、調製する工程、
ｂ）好適なカップリング剤の存在下で、化合物（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）を４－（１－アミノシクロプロピル）－安息香酸メチル（ＳＭ２）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
ｃ）有機溶媒中の酸性媒体中で式（Ｉ）の化合物をＮ－脱保護して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程
ｄ）好適な塩基の存在下で、アザスピロ［２．５］オクタン環上の窒素を４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドでアルキル化して、化合物（ＩＩＩ）を得る工程
並びに
ｅ）好適な無機塩基を使用してメチルエステルを加水分解して、化合物（ＩＶ）を得る工程
を含む、方法に関する。
【化5】
の（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸（ＩＶ）又はその塩を調製する方法であって、前記方法が、
ａ）（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）
【化6】
を調製する工程であって、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
【化7】
ｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
【化8】
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程
【化9】
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
【化10】
を含む方法を介するものである、調製する工程、
ｂ）好適なカップリング剤の存在下で、化合物（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）を４－（１－アミノシクロプロピル）－安息香酸メチル（ＳＭ２）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
【化11】
ｃ）有機溶媒中の酸性媒体中で式（Ｉ）の化合物をＮ－脱保護して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程
【化12】
ｄ）好適な塩基の存在下で、アザスピロ［２．５］オクタン環上の窒素を４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドでアルキル化して、化合物（ＩＩＩ）を得る工程
【化13】
並びに
ｅ）好適な無機塩基を使用してメチルエステルを加水分解して、化合物（ＩＶ）を得る工程
【化14】
を含む、方法に関する。
【0011】
好ましい有利な態様では、本発明は、好適な溶媒中で水酸化ナトリウムを添加することによって、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ＩＶ）のナトリウム塩（化合物１）
を調製する方法に関する。溶媒は、式（ＩＶ）の化合物を溶解することができる。
【化15】
を調製する方法に関する。溶媒は、式（ＩＶ）の化合物を溶解することができる。
【0012】
より好ましくは、溶媒がプロパノールである場合、式（ＩＶ）の化合物から得られる（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸のナトリウム塩（化合物１）は、４．３、５．０、５．８、６．４、７．１、８．３、８．７、１２．８、１５．３、１５．９の角度２θ±０．２°の値にピークを有する粉末ＸＲＤスペクトルを特徴とする多形Ａである。
【0013】
本発明の方法は、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸を製造するための重要な中間体である（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸を調製する新しい方法に焦点を当てた。この新しい方法は、工程数が減少しただけでなく、最終生成物を得るために必要な完全な反応時間が先行技術の方法と比較してほぼ半分であったため、非常に効率的であった。
【0014】
さらに、精製工程はすべて工業規模と一致したが、先行技術の手順は、非常に高価であり工業規模では容易に適用できないことが分かっているクロマトグラフィーカラムを必要とした。
【0015】
有利な態様では、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸を製造するための重要な中間体である（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸を調製する方法は、酸中間体のみを提供する。それらは塩基性条件で塩に変換することができ、したがってラセミ化を回避することができる。実際、アルキルエステルを含むすべての先行技術の工程は、ラセミ化及び結果として生じる分離を回避するために非常に穏やかで制御された条件を必要とし、収率及び時間が失われた。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1】例１の（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸ナトリウムの結晶形ＡのＤＳＣグラフを報告する図である。
【図2】例１の（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸ナトリウムの結晶形ＡのＩＲスペクトルを報告する図である。
【発明を実施するための形態】
【0017】
本発明は、（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）
を調製する方法であって、前記方法が、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
を含む、方法に関する。
【化16】
を調製する方法であって、前記方法が、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
【化17】
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程
【化18】
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
【化19】
を含む、方法に関する。
【0018】
工程ｉｖ）は、ウィッティヒ反応を提供する。好ましくは、ウィッティング試薬は、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドであり、独立して、溶媒は、２－メチル－テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン及びトルエンからなる群から選択される。溶媒は、より好ましくは２－メチル－テトラヒドロフランである。
【0019】
工程ｖ）は、好適な塩基においてブロモホルムを使用するＭａｋｏｓｚａ反応を提供し、好ましくは、好適な塩基は水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。好適な塩基は、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
【0020】
工程ｖｉ）において、臭素原子は、好ましくはイソプロパノール、メタノール及びエタノール、より好ましくはイソプロパノールからなる群から選択されるアルコール性溶媒中で、還元剤、好ましくは水素及びパラジウムチャコール又は水素及びラネーニッケル、より好ましくは水素及びパラジウムチャコール、並びに塩基、好ましくは水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化カリウムを使用することによって除去され、したがって（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）が得られる。
【0021】
式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９７）１５６７１～１５６８０に示されるように、出発物質としてアスパラギン酸によって得ることができる。
【0022】
具体的には、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の工程：
ｉ）メタノール中の塩化アセチルを使用してアスパラギン酸のエステルを形成する工程
ｉｉ）式（Ｖ）の化合物を、水及び好適な塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下でアクリル酸メチルと反応させ、引き続いてｔｅｒｔ－ブタノール中ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル無水物を添加して、中間体（ＶＩ）を得る工程
ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物をテトラヒドロフラン中ナトリウムメトキシドと反応させ、次いでｔｅｒｔ－ブチルアミンを添加して、それにより式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程
によって得た。
ｉ）メタノール中の塩化アセチルを使用してアスパラギン酸のエステルを形成する工程
【化20】
ｉｉ）式（Ｖ）の化合物を、水及び好適な塩基、好ましくはトリエチルアミンの存在下でアクリル酸メチルと反応させ、引き続いてｔｅｒｔ－ブタノール中ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル無水物を添加して、中間体（ＶＩ）を得る工程
【化21】
ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物をテトラヒドロフラン中ナトリウムメトキシドと反応させ、次いでｔｅｒｔ－ブチルアミンを添加して、それにより式（ＶＩＩ）の化合物を得る工程
【化22】
によって得た。
【0023】
さらなる態様では、本発明は、式：
の（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸（ＩＶ）又はその塩を調製する方法であって、前記方法が、
ａ）（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）
を調製する工程であって、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
を含む方法を介するものである、調製する工程、
ｂ）好適なカップリング剤の存在下で、化合物（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）を４－（１－アミノシクロプロピル）－安息香酸メチル（ＳＭ２）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
ｃ）有機溶媒中の酸性媒体中で式（Ｉ）の化合物をＮ－脱保護して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程
ｄ）好適な塩基の存在下で、アザスピロ［２．５］オクタン環上の窒素を４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドでアルキル化して、化合物（ＩＩＩ）を得る工程
並びに
ｅ）好適な無機塩基を使用してメチルエステルを加水分解して、化合物（ＩＶ）を得る工程
を含む、方法に関する。
【化23】
の（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）安息香酸（ＩＶ）又はその塩を調製する方法であって、前記方法が、
ａ）（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）
【化24】
を調製する工程であって、
ｉｖ）好適な溶媒中でウィッティヒ試薬を使用して、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程
【化25】
ｖ）ブロモホルム及び好適な塩基を使用して式（ＶＩＩＩ）の化合物をＭａｋｏｓｚａ反応によって反応させて、式（ＩＸ）のシクロプロパン化合物を得る工程
【化26】
並びに
ｖｉ）アルコール性溶媒中、還元剤及び塩基の存在下で臭素原子を除去して、（ＳＭ１）を得る工程
【化27】
を含む方法を介するものである、調製する工程、
ｂ）好適なカップリング剤の存在下で、化合物（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）を４－（１－アミノシクロプロピル）－安息香酸メチル（ＳＭ２）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る工程
【化28】
ｃ）有機溶媒中の酸性媒体中で式（Ｉ）の化合物をＮ－脱保護して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程
【化29】
ｄ）好適な塩基の存在下で、アザスピロ［２．５］オクタン環上の窒素を４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドでアルキル化して、化合物（ＩＩＩ）を得る工程
【化30】
並びに
ｅ）好適な無機塩基を使用してメチルエステルを加水分解して、化合物（ＩＶ）を得る工程
【化31】
を含む、方法に関する。
【0024】
前に概説した工程ｉｖ）～ｖｉ）のすべての好ましい実施形態は、（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）を調製するための工程ａ）にある。
【0025】
したがって、工程ａ）－ｉｖ）において、ウィッティング試薬はメチルトリフェニルホスホニウムブロミドであり、独立して、溶媒は２－メチル－テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン又はトルエン、好ましくは２－メチル－テトラヒドロフランである。
【0026】
工程ａ）－ｖ）において、好適な塩基は、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、より好ましくは水酸化ナトリウムである。
【0027】
工程ａ）－ｖｉ）において、還元剤は、好ましくは水素及びパラジウムチャコール又は水素及びラネーニッケル、より好ましくは水素及びパラジウムチャコールであり、塩基は、独立して、イソプロパノール、メタノール及びエタノールからなる群から選択されるアルコール性溶媒、好ましくはイソプロパノール中の好ましくは水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム、より好ましくは水酸化カリウムである。
【0028】
工程ｂ）は、好適なカップリング剤、好ましくはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、工程ｉｖ）～ｖｉ）を含む方法によって得られる化合物（ＳＭ１）と４－（１－アミノシクロプロピル）－安息香酸メチル（ＳＭ２）との反応を提供する。
【0029】
工程ｃ）において、化合物（Ｉ）は、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン中の酸性媒体、好ましくはトリフルオロ酢酸中でＮ－脱保護され、化合物（ＩＩ）を得る。
【0030】
工程ｄ）は、好適な塩基、好ましくは炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下で、アザスピロ［２．５］オクタン環上の窒素を４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドでアルキル化して、化合物（ＩＩＩ）を得ることを提供する。
【0031】
工程ｅ）において、式（ＩＩＩ）のメチルエステルは、好適な無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを使用して加水分解され、化合物（ＩＶ）を得る。
【0032】
本発明によれば、化合物（ＩＶ）は、薬学的に許容される塩に変換することができる。これらの塩の中でも、ナトリウム塩、カリウム塩及びリチウム塩が挙げられる。
【0033】
好ましい有利な態様では、本発明は、好適な溶媒中でナトリウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウムを添加することによって、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸（ＩＶ）のナトリウム塩（化合物１）
を調製する方法に関する。溶媒は、式（ＩＶ）の化合物を溶解することができる。したがって、本方法は、工程ｅ）の後に、工程ｆ）：
ｆ）好適な溶媒中、式ＩＶの化合物からのナトリウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で、ナトリウム塩（化合物１）を形成及び結晶化する工程
を提供することができる。
【化32】
を調製する方法に関する。溶媒は、式（ＩＶ）の化合物を溶解することができる。したがって、本方法は、工程ｅ）の後に、工程ｆ）：
ｆ）好適な溶媒中、式ＩＶの化合物からのナトリウム塩基、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下で、ナトリウム塩（化合物１）を形成及び結晶化する工程
を提供することができる。
【0034】
より好ましくは、溶媒がプロパノールである場合、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸のナトリウム塩（化合物１）は、４．３、５．０、５．８、６．４、７．１、８．３、８．７、１２．８、１５．３、１５．９の角度２θ±０．２°の値にピークを有する粉末ＸＲＤスペクトルを特徴とする多形Ａである。粉末ＸＲＤスペクトルは、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何形状を有し、
ａ）検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ、ｂ）マルチサンプラ、ｃ）スピナ、ｄ）セラミックＸ線管Ｃｕ ＬＦＦ（λ１＝１．５４０５１Ａ；λ２＝１．５４４３０Ａ）範囲４～４０°２θ
を備えたＸ線粉末回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏによって得た。
ａ）検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ、ｂ）マルチサンプラ、ｃ）スピナ、ｄ）セラミックＸ線管Ｃｕ ＬＦＦ（λ１＝１．５４０５１Ａ；λ２＝１．５４４３０Ａ）範囲４～４０°２θ
を備えたＸ線粉末回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏによって得た。
【0035】
実験部から明らかなように、得られた（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸のナトリウム塩は、非晶質化合物であった。
【0036】
形態Ａは、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸ナトリウムの非常に安定な結晶形である。
【0037】
（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）－シクロプロピル）ベンゾアート、より好ましくは形態Ａは、医薬品として、好ましくはＥＰ４アンタゴニストとして使用することができる化合物である。
【0038】
ここで、本発明を、実験部を参照してさらに詳述する。
【0039】
実験部
以下の例で使用される試薬は、様々な供給業者から市販されており、さらなる精製を行わずに使用した。溶媒は乾燥形態で使用した。無水環境中の反応は乾燥Ｎ２の陽圧下で行った。
以下の例で使用される試薬は、様々な供給業者から市販されており、さらなる精製を行わずに使用した。溶媒は乾燥形態で使用した。無水環境中の反応は乾燥Ｎ２の陽圧下で行った。
【0040】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ装置で記録した。化学シフトは、残留溶媒ラインを内部標準として使用してｐｐｍ（δ）で報告する。分裂パターンは以下のように指定される。ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広なシグナル。
【0041】
正ＥＳ（＋）及び負ＥＳ（－）イオン化モードで動作するＩｏｎ Ｔｒａｐ Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ古典的分光計で質量スペクトル（ＭＳ）を実行した。
【0042】
Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１．７μＭ、５０×２．１ｍｍ）を使用して、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＳＱＤ装置でＵＰＬＣスペクトルを実施した。
【0043】
以下の略語を本明細書で使用する。ＡｃＯＨ：酢酸；Ｂｏｃ：ターブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＲＴ：室温；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；ＫＯＨ：水酸化カリウム；ＴＥＡ：トリエチルアミン；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＴＢＡ：ｔｅｒｔブチルアミン；ＣＴＡＢ：臭化セチルトリメチルアンモニウム；ＥＤＣ ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩；ＩＰＡ：イソプロパノール；ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔブチルメチルエーテル。
【0044】
例１：
化合物１、すなわち（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸、ナトリウム塩の調製
以下のスキーム１のような合成工程に従って、化合物１を得た。
化合物１、すなわち（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸、ナトリウム塩の調製
以下のスキーム１のような合成工程に従って、化合物１を得た。
【化33】
【0045】
例１ａ）出発物質１、（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（ＳＭ１）の合成
上記スキーム１で報告された出発物質ＳＭ１は、以下のスキーム２で報告された以下の工程によって得た。
上記スキーム１で報告された出発物質ＳＭ１は、以下のスキーム２で報告された以下の工程によって得た。
【化34】
【0046】
工程ｉ）中間体（Ｖ）、（Ｒ）－２－アミノ－４－メトキシ－４－オキソブタン酸塩酸塩の合成
スキーム２を参照して、中間体（Ｖ）を調製した。
スキーム２を参照して、中間体（Ｖ）を調製した。
【0047】
乾燥メタノール（２２５Ｌ）を０～５℃に冷却し、塩化アセチル（７７Ｋｇ、１．４当量）をゆっくり添加した。別の反応器で、Ｄ－アスパラギン酸（９０Ｋｇ）を乾燥メタノール（２２５Ｌ）に溶解し、０～５℃に冷却し、次いで、メタノール溶液中の予備冷却した塩化アセチルを、温度を０～５℃に維持しながらゆっくり添加した。反応物を１０℃未満で４時間、次いでさらに室温で１２時間撹拌した。上記反応塊をＴＢＭＥ（８００Ｌ）に添加し、０～５℃に冷却し、２時間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷ＴＢＭＥ（１００Ｌ）で洗浄し、３０分間真空乾燥した。収量９２．６ｋｇ（白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．９（１ Ｈ，ｂｓ），８．５８（３ Ｈ，ｂｓ），４．１８（１ Ｈ，ｍ），３．６５－３．５９（３ Ｈ，ｓ），２．９８（２ Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ １４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １３．９（１ Ｈ，ｂｓ），８．５８（３ Ｈ，ｂｓ），４．１８（１ Ｈ，ｍ），３．６５－３．５９（３ Ｈ，ｓ），２．９８（２ Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ １４８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0048】
工程ｉｉ）中間体（ＶＩ）、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－メトキシ－３－オキソプロピル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブタン酸の合成
スキーム２を参照して、中間体（ＶＩ）を調製した。
スキーム２を参照して、中間体（ＶＩ）を調製した。
【0049】
水（１５０Ｌ）及び中間体（Ｖ）（８５ｋｇ）を反応器に装入し、塊を５℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（１６２Ｌ、２．５当量）をゆっくり添加し、引き続いてアクリル酸メチル（１２７Ｌ、２．５８当量）を０～５℃でゆっくり添加した。室温で４時間後、反応物を石油エーテル（２×１００Ｌ）で洗浄した。水層を反応器に戻し、ｔｅｒｔ－ブタノール（７２Ｌ、１．６４当量）で希釈し、次いで、Ｂｏｃ無水物（１２７Ｋｇ、１．２当量）をゆっくり添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応完了後、反応塊を石油エーテル（３×７０Ｌ）で洗浄した。水層を反応器に戻し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌを添加することによってｐＨを約３．０に調整した。生成物を酢酸エチル（２×１００Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和クエン酸溶液（５×５０Ｌ）で洗浄した。次いで、有機層を水（５０Ｌ）、引き続いてブライン（５０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、５５℃未満で濃縮した。収量１１４．５ｋｇ（クリーム色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．４８－４．４４（１ Ｈ，ｍ），３．７５－３．６７（１ Ｈ，ｍ），３．７３（３ Ｈ，ｓ），３．７０（３ Ｈ，ｓ），３．６０－３．５０（１ Ｈ，ｍ），３．１６－３．１０（１ Ｈ，ｍ），２．７８－２．６７（３ Ｈ，ｍ），１．４０（９ Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ４．４８－４．４４（１ Ｈ，ｍ），３．７５－３．６７（１ Ｈ，ｍ），３．７３（３ Ｈ，ｓ），３．７０（３ Ｈ，ｓ），３．６０－３．５０（１ Ｈ，ｍ），３．１６－３．１０（１ Ｈ，ｍ），２．７８－２．６７（３ Ｈ，ｍ），１．４０（９ Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0050】
工程ｉｉｉ）中間体（ＶＩＩ）、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソピペリジン－２－カルボン酸、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩の合成
スキーム２を参照して、中間体（ＶＩＩ）を調製した。
スキーム２を参照して、中間体（ＶＩＩ）を調製した。
【0051】
中間体（ＶＩ）（４２Ｋｇ）及びＴＨＦ（１７５Ｌ）を反応器に装入し、塊を０～５℃に冷却し、次いで、２５％ナトリウムメトキシド溶液（７５Ｋｇ、２．８４当量）をゆっくり添加した。反応物を４時間還流し、次いで、２５℃に冷却し、約４５Ｌに濃縮した。水（１２５Ｌ）を添加し、次いで、混合物を１４時間還流した（約７５℃）。残りのＴＨＦを留去した後、水層を酢酸エチル（３×１２０Ｌ）で洗浄した。水層を反応器に戻し、０℃に冷却し、次いで、濃ＨＣｌでｐＨを約２．５に調整した。生成物を酢酸エチル（３×１２０Ｌ）で抽出し、有機層を水（１５０Ｌ）、引き続いてブライン溶液（１５０Ｌ）で洗浄した。有機層を反応器に戻し、０℃に冷却し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（１０Ｋｇ、１．０７当量）を反応塊に添加し、１時間撹拌し、濾別した。得られた生成物をＩＰＡ（１２０Ｌ）に入れ、８０℃で１時間加熱した。塊を１０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾別し、室温で３時間及び４０℃で８時間真空乾燥した。収量１１．６Ｋｇ（白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ４．５６－４．３９（１ Ｈ，ｍ），３．９０－３．７９（１ Ｈ，ｍ），３．６４－３．６１（１ Ｈ，ｍ），２．８４－２．６２（２ Ｈ，ｍ），２．５３－２．４３（２ Ｈ，ｍ），１．３２（９ Ｈ，ｓ），１．１９（９ Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ｐｐｍ ４．５６－４．３９（１ Ｈ，ｍ），３．９０－３．７９（１ Ｈ，ｍ），３．６４－３．６１（１ Ｈ，ｍ），２．８４－２．６２（２ Ｈ，ｍ），２．５３－２．４３（２ Ｈ，ｍ），１．３２（９ Ｈ，ｓ），１．１９（９ Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0052】
工程ｉｖ）中間体（ＶＩＩＩ）、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチレンピペリジン－２－カルボン酸の合成
スキーム２を参照して、中間体（ＶＩＩＩ）を調製した。
スキーム２を参照して、中間体（ＶＩＩＩ）を調製した。
【0053】
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４．３８Ｋｇ、１．０２当量）を窒素下で乾燥２－ＭｅＴＨＦ（１５Ｌ）に懸濁した。白色懸濁液を－８℃に冷却し、次いで、ナトリウムｔｅｒｔ五酸化物溶液（２－ＭｅＴＨＦ中３０％）（２．０８Ｋｇ、２．１５当量）を滴下した。室温で２時間後、４Ｌの２－ＭｅＴＨＦ中の中間体（ＶＩＩ）遊離酸（２．９２Ｋｇ、１．０当量。３．６９Ｋｇの中間体（ＶＩＩ）ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩をａｃｑ．ＨＣｌで処理し、ＴＢＭＥで抽出して調製）の溶液を３５分間にわたって添加した。反応物を完了するまで（８～１２時間）室温で撹拌したままにした。次いで、反応混合物を１０℃に冷却し、水（１０Ｌ）をゆっくり添加した。層を分離し、有機層をＮａＯＨ ０．５Ｎ（２×５Ｌ）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（３×５Ｌ）で洗浄した。次いで、水層をＨＣｌ ３２重量％（約２．５Ｌ）で約ｐＨ１に酸性化し、ＤＣＭ（３×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。２．８１Ｋｇの中間体（ＶＩＩＩ）を淡褐色固体として得た（収率９７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７１（１ Ｈ，ｓ），４．７８（２ Ｈ，ｂｓ），４．７５－４．６０（１ Ｈ，ｍ，），３．９２（１ Ｈ，ｍ），３．０５－２．８５（１ Ｈ，ｍ），２．６５－２．６０（１ Ｈ，ｍ），２．４９（１ Ｈ，ｂｓ），２．２０－２．１２（２ Ｈ，ｍ），１．４２（９ Ｈ，ｄｄ，ｓ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７１（１ Ｈ，ｓ），４．７８（２ Ｈ，ｂｓ），４．７５－４．６０（１ Ｈ，ｍ，），３．９２（１ Ｈ，ｍ），３．０５－２．８５（１ Ｈ，ｍ），２．６５－２．６０（１ Ｈ，ｍ），２．４９（１ Ｈ，ｂｓ），２．２０－２．１２（２ Ｈ，ｍ），１．４２（９ Ｈ，ｄｄ，ｓ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ２４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0054】
工程ｖ）中間体（ＩＸ）、（５Ｒ）－１，１－ジブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸の合成
スキーム２を参照して、中間体（ＩＸ）を調製した。
スキーム２を参照して、中間体（ＩＸ）を調製した。
【0055】
中間体（ＶＩＩＩ）（３Ｋｇ）をＤＣＭ（２５Ｌ）に溶解し、ＣＴＡＢ（４５０ｇ；０．１当量）を添加し、引き続いて温ＮａＯＨ ５１重量％（２５Ｌ）水溶液を添加した。反応混合物を１０℃に冷却し、次いで、ブロモホルム（４．５Ｋｇ、２．１３当量）を添加した。室温で１２時間後、反応混合物を０～５℃に冷却し、水（３０Ｌ）及びＤＣＭ（３０Ｌ）を添加し、次いで、濃ＨＣｌをｐＨ２まで添加した。層を分離し、水相をさらなるＤＣＭ（１５Ｌ）で抽出した。有機相を水（１５Ｌ）、ブライン（１５Ｌ）で洗浄し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０Ｌ）に溶解し、ＩＰＡ（２０Ｌ）及び水（２０Ｌ）を添加した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固体をメタノール（４０Ｌ）に溶解し、木炭（１．２Ｋｇ）を添加し、混合物を５０℃に加熱し、セライトベッドで濾過した。生成物をキシレン（９Ｌ）から結晶化させた。標記化合物の収量２．７２Ｋｇ（収率５３％、オフホワイト色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．９４（１ Ｈ，ｓ），４．７８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９４（１ Ｈ，ｍ，），３．０２（１ Ｈ，ｍ），２．１８（１ Ｈ，ｍ），２．１５（１ Ｈ，ｍ），１．９１－１．８５（１ Ｈ，ｍ），１．６５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１．３５（１１ Ｈ，ｂｓ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．９４（１ Ｈ，ｓ），４．７８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．９４（１ Ｈ，ｍ，），３．０２（１ Ｈ，ｍ），２．１８（１ Ｈ，ｍ），２．１５（１ Ｈ，ｍ），１．９１－１．８５（１ Ｈ，ｍ），１．６５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１．３５（１１ Ｈ，ｂｓ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0056】
工程ｖｉ）出発物質１（ＳＭ１）、（Ｒ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸の合成
ガラスオートクレーブに、中間体（ＩＸ）（１．２８Ｋｇ）、パラジウムチャコール（１３３ｇ、２．０モル％）及びＩＰＡ（１５Ｌ）中のＫＯＨ（１．０４Ｋｇ、６当量）の溶液を装入した。オートクレーブを水素（５バール）で加圧し、６５℃で４８時間撹拌したままにした。得られた黒色スラリー反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、これを１０ＬのＭｅＯＨで洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後、白色固体を得た。これをＤＣＭ（１５Ｌ）及び水（１５Ｌ）に懸濁し、次いで、３Ｎ ＨＣｌをｐＨ約１（５Ｌ）になるまで添加した。層を分離し、水層を再びＤＣＭ（５Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた固体をキシレン（３Ｌ）から結晶化させ、真空オーブン中で５時間乾燥させて、０．７５Ｋｇ（収率９２％）のＳＭ１を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝５．１１－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，９Ｈ），０．９７－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．２６（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ガラスオートクレーブに、中間体（ＩＸ）（１．２８Ｋｇ）、パラジウムチャコール（１３３ｇ、２．０モル％）及びＩＰＡ（１５Ｌ）中のＫＯＨ（１．０４Ｋｇ、６当量）の溶液を装入した。オートクレーブを水素（５バール）で加圧し、６５℃で４８時間撹拌したままにした。得られた黒色スラリー反応混合物を短いセライトパッドで濾過し、これを１０ＬのＭｅＯＨで洗浄した。減圧下で溶媒を除去した後、白色固体を得た。これをＤＣＭ（１５Ｌ）及び水（１５Ｌ）に懸濁し、次いで、３Ｎ ＨＣｌをｐＨ約１（５Ｌ）になるまで添加した。層を分離し、水層を再びＤＣＭ（５Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。得られた固体をキシレン（３Ｌ）から結晶化させ、真空オーブン中で５時間乾燥させて、０．７５Ｋｇ（収率９２％）のＳＭ１を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝５．１１－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｂｒ ｓ，９Ｈ），０．９７－０．７５（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．２６（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ２５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0057】
例１ｂ）出発物質２（ＳＭ２）の合成
出発物質２（ＳＭ２）を既知の文献手順（国際公開第２００８１０４０５５号、例１、工程２）に従って調製した。
出発物質２（ＳＭ２）を既知の文献手順（国際公開第２００８１０４０５５号、例１、工程２）に従って調製した。
【0058】
例１ｃ）化合物（Ｉ）、（Ｒ）－５－（（１－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）シクロプロピル）カルバモイル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
スキーム１を参照して、化合物（Ｉ）を得た。
スキーム１を参照して、化合物（Ｉ）を得た。
【0059】
反応器内で、出発物質１（ＳＭ１、８Ｋｇ）ＨＯＢｔ水和物（５．８Ｋｇ）及びＥＤＣ－ＨＣｌ（１．１Ｋｇ）をＤＣＭ（１５０Ｌ）に溶解し、室温で撹拌した。３０分後、出発物質２（ＳＭ２、７．５Ｋｇ）及びＴＥＡ（３．４Ｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌したままにし、次いで、水（７０Ｌ）でクエンチし、相を分離した。有機相を５％重炭酸ナトリウム溶液（２×７０Ｌ）、１Ｍクエン酸溶液（８０Ｌ）、水（７０Ｌ）で洗浄し、次いで、ＤＣＭを蒸発させた。ｔ－ブチルメチルエーテル（１７Ｌ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１７時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、冷ｔ－ブチルメチルエーテル（１５Ｌ）で洗浄した。標記化合物を真空下５０℃で８時間乾燥させた。収量１１．６５Ｋｇ（８７％、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２８－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１０－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），０．８８－０．８１（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２８－０．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0060】
例１ｄ）：化合物（ＩＩ）、（Ｒ）－４－（１－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸メチルの合成
スキーム１を参照して、化合物（ＩＩ）を得た。
スキーム１を参照して、化合物（ＩＩ）を得た。
【0061】
化合物（Ｉ）（２．５６Ｋｇ）を５℃でＤＣＭ（２２Ｌ）に溶解し、ＴＦＡ（６．７Ｋｇ）を添加し、溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ＤＣＭ（２２Ｌ）を添加し、１０％重炭酸ナトリウム溶液を１０～１５℃でゆっくり添加した（１５Ｌ、顕著な発泡）。相を分離し、水を捨てた（水相のｐＨは７．５であった）。有機相を水（１３Ｌ）で洗浄し、７Ｌの溶媒が回収されるまで減圧下で蒸発させた。ｔ－ブチルメチルエーテル（１２Ｌ）を添加し、次いで、温度が５３～５４℃に達するまで溶媒を再び蒸発させた。懸濁液を５℃に冷却し、１５～１７時間撹拌し、次いで、固体を濾過し、冷（０～５℃）ｔ－ブチルメチルエーテル（５Ｌ）で洗浄した。生成物を真空下６０℃で４８～７２時間乾燥させた。収量１．５８Ｋｇ（８１％、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．０１－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．２４（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２８（ｍ，５Ｈ），１．０１－０．９３（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．２４（ｍ，４Ｈ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0062】
例１ｅ）化合物（ＩＩＩ）、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸メチルの合成
スキーム１を参照して、中間体（ＩＩＩ）を得た。
スキーム１を参照して、中間体（ＩＩＩ）を得た。
【0063】
反応器内で、化合物（ＩＩ）（６．６Ｋｇ）を乾燥ＴＨＦ（５２Ｌ）に溶解し、次いで、ＴＨＦ中４－（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド溶液（１０ＬのＴＨＦ中５．８９Ｋｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．９Ｋｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、５０ＬのＤＣＭ及び３０Ｌの水を添加した。水相を捨て、次いで有機相を水（５０Ｌ）、ブライン（２×５０Ｌ）で洗浄し、７８Ｌの溶媒が回収されるまで減圧下で蒸発させた。温度を４０℃に設定し、次いで、ｎ－ヘプタン（４６Ｌ）を３時間で添加した。温度が８２～８４℃に上昇するまで溶媒を留去した。混合物を４時間で２０℃に冷却し、この温度で８～１０時間撹拌した。生成物を濾過し、１０Ｌのｎ－ヘプタンでフィルター上で洗浄し、真空オーブン中５０℃で４８時間乾燥させた。収量５．１Ｋｇ（９１％、白色固体）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．３６（ｍ，３Ｈ），０．３３－０．２６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２７（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０１－０．９４（ｍ，１Ｈ），０．５０－０．３６（ｍ，３Ｈ），０．３３－０．２６（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0064】
例１ｆ）：化合物（ＩＶ）、（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸の合成
スキーム１を参照して、化合物（ＩＶ）、酸（双性イオン）の形態のＥＰ４アンタゴニストを得た。
スキーム１を参照して、化合物（ＩＶ）、酸（双性イオン）の形態のＥＰ４アンタゴニストを得た。
【0065】
反応器内で、ＴＨＦ（６５Ｌ）中の化合物（ＩＩＩ）（５．１Ｋｇ）の溶液に、水（３９Ｌ）及びＮａＯＨ（１．６７Ｋｇ、４当量）を添加した。３０～４０℃で１６時間撹拌した後、水（２５Ｌ）を添加し、有機物を蒸発させた。２６ＬのＤＣＭの添加後、酢酸をｐＨ４．５～５．０まで添加した。水相を捨て、有機相を水（２５Ｌ）、ブライン（２５Ｌ）で洗浄し、次いで蒸発させた。収量４．５６Ｋｇ（９２％、白色固体）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７２（１ Ｈ，ｓ），８．７３（１ Ｈ，ｓ），７．７８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．２８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．９３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１；１０．３Ｈｚ），２．７３（１ Ｈ，ｍ），２．０８（２ Ｈ，ｍ），１．７８（１ Ｈ，ｍ），１．１０－１．３１（５Ｈ，ｍ），０．８７（１Ｈ，ｍ），０．３２（４Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７２（１ Ｈ，ｓ），８．７３（１ Ｈ，ｓ），７．７８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．７９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．２８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．９３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１；１０．３Ｈｚ），２．７３（１ Ｈ，ｍ），２．０８（２ Ｈ，ｍ），１．７８（１ Ｈ，ｍ），１．１０－１．３１（５Ｈ，ｍ），０．８７（１Ｈ，ｍ），０．３２（４Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0066】
得られたＥＰ４アンタゴニストを分析したところ、非晶質固体として双性イオンであることが分かった。
【0067】
例１ｇ）Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸のナトリウム塩（形態Ａ）（化合物１）の調製
反応器内で、ｎ－プロパノール（７０Ｌ）中の化合物（ＩＶ）（４．５６Ｋｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ（９Ｌ）中のＮａＯＨ（４０５ｇ、１．０４当量）の冷溶液を添加した。懸濁液を室温で２０～２４時間撹拌し、次いで濾過し、冷ｎ－プロパノール（２０Ｌ）で洗浄し、真空下５０℃で２４時間乾燥させた。生成物を粉砕し（１．１ｍｍふるい、３０００～４０００ｒｐｍ）、真空中７０℃で３６時間乾燥させた。収量４．３９Ｋｇ白色固体（９２％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６８（１ Ｈ，ｓ），７．７３（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．２６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．９２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１；１０．５Ｈｚ），２．７２（１ Ｈ，ｍ），２．０７（２ Ｈ，ｍ），１．７８（１ Ｈ，ｍ），１．１６（４Ｈ，ｍ），１．０９（１Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．３０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
反応器内で、ｎ－プロパノール（７０Ｌ）中の化合物（ＩＶ）（４．５６Ｋｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ（９Ｌ）中のＮａＯＨ（４０５ｇ、１．０４当量）の冷溶液を添加した。懸濁液を室温で２０～２４時間撹拌し、次いで濾過し、冷ｎ－プロパノール（２０Ｌ）で洗浄し、真空下５０℃で２４時間乾燥させた。生成物を粉砕し（１．１ｍｍふるい、３０００～４０００ｒｐｍ）、真空中７０℃で３６時間乾燥させた。収量４．３９Ｋｇ白色固体（９２％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．６８（１ Ｈ，ｓ），７．７３（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），３．２６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），２．９２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１；１０．５Ｈｚ），２．７２（１ Ｈ，ｍ），２．０７（２ Ｈ，ｍ），１．７８（１ Ｈ，ｍ），１．１６（４Ｈ，ｍ），１．０９（１Ｈ，ｍ），０．８５（１Ｈ，ｍ），０．３０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ＋ｍ／ｚ ４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【0068】
溶解度、溶解及びバイオアベイラビリティの試験を行った。
【0069】
（Ｒ）－４－（１－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド）シクロプロピル）安息香酸ナトリウム（形態Ａ）（化合物１ともいう）の特性評価
【0070】
固体ＮＭＲ
固体ＮＭＲ測定は、それぞれ１Ｈ及び１３Ｃについて４００．２３及び１００．６５ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ４００装置で行った。１３Ｃ ＣＰＭＡＳスペクトルを室温で１２ｋＨｚのスピン速度で記録した。サンプル体積８０μＬの円筒形の外径４ｍｍのジルコニアロータを使用した。ＣＰＭＡＳ実験では、３ミリ秒の接触時間、４．０μｓの１Ｈ９０°パルス、５～１０秒の繰返し待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）、及び２０００～４０００のトランジェントでランプ交差分極パルスシーケンスを使用した。７５ＫＨｚの周波数場で二パルス位相変調デカップリングスキームを使用した。
１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）
δ＝１７７．１；１４４．８；１４３．１；１３６．９；１２９．３；１２４．９；７１．４；６５．５；６１．３；５７．３；５１．２；３９．０；３５．１；２３．２； １８．０；１４．９；１２．６
固体ＮＭＲ測定は、それぞれ１Ｈ及び１３Ｃについて４００．２３及び１００．６５ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ４００装置で行った。１３Ｃ ＣＰＭＡＳスペクトルを室温で１２ｋＨｚのスピン速度で記録した。サンプル体積８０μＬの円筒形の外径４ｍｍのジルコニアロータを使用した。ＣＰＭＡＳ実験では、３ミリ秒の接触時間、４．０μｓの１Ｈ９０°パルス、５～１０秒の繰返し待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ ｄｅｌａｙ）、及び２０００～４０００のトランジェントでランプ交差分極パルスシーケンスを使用した。７５ＫＨｚの周波数場で二パルス位相変調デカップリングスキームを使用した。
１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）
δ＝１７７．１；１４４．８；１４３．１；１３６．９；１２９．３；１２４．９；７１．４；６５．５；６１．３；５７．３；５１．２；３９．０；３５．１；２３．２； １８．０；１４．９；１２．６
【0071】
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ測定を、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何形状を有し、
ａ）検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
ｂ）マルチサンプラ
ｃ）スピナ
ｄ）セラミックＸ線管Ｃｕ ＬＦＦ（λ１＝１．５４０５１Ａ；λ２＝１．５４４３０Ａ）
を備えたＸ線粉末回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏで行った。
範囲４～４０°２θ
ＸＲＰＤ測定を、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何形状を有し、
ａ）検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ
ｂ）マルチサンプラ
ｃ）スピナ
ｄ）セラミックＸ線管Ｃｕ ＬＦＦ（λ１＝１．５４０５１Ａ；λ２＝１．５４４３０Ａ）
を備えたＸ線粉末回折計ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ Ｐｒｏで行った。
範囲４～４０°２θ
【表1】
【0072】
ＤＳＣ
Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ８０００を使用してサーモグラムを取得し、スキャン速度は３０℃から３００℃まで１０℃／分であった。サーモグラムを図１に報告する。
検出されたピーク：Ｔ開始＝２５２．６４℃、ΔＨ＝５６．１１Ｊ／ｇ
Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ８０００を使用してサーモグラムを取得し、スキャン速度は３０℃から３００℃まで１０℃／分であった。サーモグラムを図１に報告する。
検出されたピーク：Ｔ開始＝２５２．６４℃、ΔＨ＝５６．１１Ｊ／ｇ
【0073】
ＩＲ
ＩＲスペクトルは、ＡＴＲ（減衰全反射）モードによって、４０００～６５０ｃｍ－１のＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １００ ＦＴ／ＩＲ装置で記録した。ＩＲスペクトルを図２に報告する。主な吸収周波数を以下の表に報告する。
ＩＲスペクトルは、ＡＴＲ（減衰全反射）モードによって、４０００～６５０ｃｍ－１のＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １００ ＦＴ／ＩＲ装置で記録した。ＩＲスペクトルを図２に報告する。主な吸収周波数を以下の表に報告する。
【表2】
【図1】
【図2】
【国際調査報告】