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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-10
(54)【発明の名称】トリアゾロン化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20230428BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230428BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230428BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230428BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230428BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 146
C07D487/04 CSP
A61P43/00 111
A61P35/00
A61K31/5377
A61K31/519
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022558348
(86)(22)【出願日】2021-03-25
(85)【翻訳文提出日】2022-11-25
(86)【国際出願番号】 EP2021057808
(87)【国際公開番号】W WO2021191380
(87)【国際公開日】2021-09-30
(31)【優先権主張番号】62/994,954
(32)【優先日】2020-03-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514120896
【氏名又は名称】ヘプタレス セラピューティクス リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ブラウン，ジレス アルバート
(72)【発明者】
【氏名】コングリーブ，マイルズ スチュアート
(72)【発明者】
【氏名】アンドリューズ，スティーブン フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】メイソン，ジョナサン スティーブン
(72)【発明者】
【氏名】デフロリアン，フランチェスカ
(72)【発明者】
【氏名】スウェイン，ナイジェル アラン
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB06
4C050CC08
4C050EE04
4C050FF05
4C050GG04
4C050HH01
4C050HH04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC42
(57)【要約】
ここに記載されるのは、トリアザロン式(Ｉ)：
およびその薬学的に許容される塩である。式(Ｉ)の化合物の製造および使用方法も記載される。式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩は、例えばがん、運動障害または注意障害などのアデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置において、アデノシン受容体アンタゴニストとして有用であり得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(Ｉ)：【化1】
環Ａは飽和、一部不飽和または芳香族であり、構造：
【化2】
Ｙ１はＮ、－ＣＨ－または－Ｃ＝であり；
Ｙ２はＯまたは－ＣＲｇ＝であり；
ここで、ＲｇはＨ、ハロ、－Ｒａまたは－ＯＲａであり；
Ｒ１はハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
またはＲ１およびＲｇは、それらが結合している原子と一体となって、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；
Ｒ２はハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は：
【化3】
Ｒ４は－(ＣＨＲｃ)ｉ－(ＮＲａ)ｊ－Ｒ５であり；
Ｒ５は：
(１)Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、３～８員ヘテロシクリルまたは３～８員ヘテロアリールであって；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられているもの；
(２)６～１１員多環式シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系であって、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられているもの；または
(３)Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、シアノ、－ＯＳ(Ｏ)２－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ(Ｏ)－ＯＲａまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＮＲａＲｂ
であり；
ここで、Ｒ５は場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されており；
各Ｘは、独立して、結合、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ(Ｏ)ｋ－、－(ＣＨ２)ｍ－または－Ｃ(Ｏ)－であり；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂまたはシアノであり；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、各Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの１個または２個の環原子は、独立して、場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置換されており；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールの各々は、場合により－Ｒａ、－ＯＲａ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ７および各Ｒ８は、独立して、Ｒａであり；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている３～８員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｄは、独立して、ハロ、シアノ、－Ｒａまたは－ＯＲａであり；
ｃは０、１、２または３であり；
ｉは０、１、２または３であり；
ｊは０または１であり；
各ｋは、独立して、０、１または２であり；
各ｍは、独立して、１または２であり；そして
各ｎは、独立して、０または１である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
化合物がＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである、請求項１の化合物。
【請求項3】
化合物がＡ２ａＲおよびＡ２ｂＲの少なくとも１個に対して１００nM以下のＫｉを有し、かつＣＢ－１に対して１０,０００nM以上のＫｉを有する、請求項２の化合物。
【請求項4】
Ｒ２が－ＣＨ３である、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
ｉが１、２または３であり；そして各ＲｃがＨである、
請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ５が５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールである、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
ｉが１であり；ＲｃがＨであり；そして
Ｒ５が場合により１～２個の－ＣＨ３で置換されている１,３－オキサゾリルである、
請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
式(IIａ)または(IIｂ)：【化4】
Ｙ１がＮまたはＣＨであり；
Ｙ３およびＹ４が一体となって、－ＣＨ＝Ｎ－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－または＝ＣＨ－Ｏ－であり；
各Ｒ１および各Ｒ２が独立して、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり；
ここで、アルキルが場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ４が－ＣＨＲｃ－Ｒ５であり；
Ｒ５が：
(１)５員または６員ヘテロシクリルまたは５員または６員ヘテロアリール；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環が場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置換されており；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが場合により独立してハロ、－Ｒｅおよび－ＯＲｅから選択される１以上の置換基で置換されているもの；または
(２)Ｈ、ハロまたはＣ１－３アルキル
であり；
ここで、アルキルが場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒａおよび各Ｒｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂが独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｃがＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり；
ここで、アルキルが場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｄがＨまたはハロであり；
各Ｒｅが独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
ここで、アルキルが場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；そして
ｎが０または１である、
化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｙ１がＮであり；そしてＲ１およびＲ２が各々独立して－ＣＨ３である、
請求項８の式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ２が－ＣＨ３であり；そしてＲ５が５員または６員ヘテロアリールである、請求項８の式(IIｂ)の化合物。
【請求項11】
ＲｃがＨであり；そしてＲ５が場合により１～３個のフルオロで置換されているＣ１－３アルキルである、
請求項８の式(IIａ)または式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
次のものからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩：５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－(３－フルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(３,３－ジフルオロプロピル)－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[２－(１－ピペリジル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(２－メトキシ－３－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(ピリダジン－３－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(２－フェニルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(４－ヒドロキシ－３,５－ジメチル－フェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－クロロ－２－ピリジル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチル－２－ピリジル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
【請求項13】
請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物。
【請求項14】
アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置のための、請求項１～１２の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項15】
アデノシン受容体により介在される疾患または状態が肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫またはその他固形腫瘍である、請求項１４の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
アデノシンは、いくつかの生理学的機能を調節する。細胞内で、アデノシンはエネルギー代謝、核酸代謝およびメチオニンサイクルに関与する；細胞外アデノシンは細胞間シグナル伝達に関わる。例えば、細胞外アデノシンは、炎症および感染の間の過度の免疫反応を防止する、強力な免疫抑制因子である。アデノシンはまた心血管系および中枢神経系を含む他の系に対しても作用する。
【0002】
アデノシンの作用は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーにより介在される。Ａ１Ｒ、Ａ２ａＲ、Ａ２ｂＲおよびＡ３Ｒの少なくとも４サブタイプのアデノシン受容体が同定されている。Ａ１ＲおよびＡ３サブタイプは酵素アデニレートシクラーゼの活性を阻害し、一方Ａ２ａおよびＡ２ｂサブタイプは同酵素の活性を刺激し、それにより、細胞内のサイクリックＡＭＰレベルを調節する。
【0003】
免疫系において、Ａ２ａおよびＡ２ｂアデノシン受容体の関与は、過度の免疫反応に対して組織を保護する、重要な制御機構である。腫瘍において、この経路は乗っ取られ、抗腫瘍免疫を妨害し、がん進行を促進する。さらに、多くの場合、腫瘍微小環境は高レベルの細胞外アデノシンを含む。故に、アデノシン受容体、とりわけＡ２ａＲおよびＡ２ｂＲは、がん治療の標的として同定されている。
【0004】
多数のアデノシン受容体アンタゴニストが報告されている。例えば、国際出願ＷＯ２００６／１３８７３４はトリアゾロピリミジンカンナビノイド受容体１(ＣＢ－１)アンタゴニストを開示する。ＷＯ２００８／００２５９６およびＷＯ２００９／１１１４４９は、トリアゾロン部分を含むアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストを開示する。ＷＯ２０１２／０３８９８０はアデノシン受容体アンタゴニストとして縮合三環化合物を開示する。ＷＯ２０１６／１６１２８２はＬＳＤ１阻害剤としてヘテロ環式化合物を開示する。ＷＯ２０１８／１６６４９３はＡ２ａ受容体アンタゴニストとして使用するためのヘテロアリール[４,３－ｃ]ピリミジン－５－アミン誘導体を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
高度に可溶性であり、高度に選択的であり、かつ極めて強力なアデノシン受容体アンタゴニストに対する必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
概要
ある態様において、式(Ｉ)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで：
環Ａは飽和、一部不飽和または芳香族であり得て、構造：
を有し得て；
Ｙ１はＮ、－ＣＨ－または－Ｃ＝であり得て；
Ｙ２はＯまたは－ＣＲｇ＝であり得て；
ここで、ＲｇはＨ、ハロ、－Ｒａまたは－ＯＲａであり；
Ｒ１はハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
またはＲ１およびＲｇは、それらが結合している原子と一体となって、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成でき；
Ｒ２はハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は：
であり得て；
Ｒ４は－(ＣＨＲｃ)ｉ－(ＮＲａ)ｊ－Ｒ５であり得て；
Ｒ５は：
(１)Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、３～８員ヘテロシクリルまたは３～８員ヘテロアリールであって；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられているもの；
(２)６～１１員多環式シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系であって、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられているもの；または
(３)Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、シアノ、－ＯＳ(Ｏ)２－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ(Ｏ)－ＯＲａまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＮＲａＲｂ
であり得て；
ここで、Ｒ５は場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されており；
各Ｘは、独立して結合、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ(Ｏ)ｋ－、－(ＣＨ２)ｍ－または－Ｃ(Ｏ)－であり得て；
各Ｒ６は、独立してＨ、ハロ、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂまたはシアノであり得て；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、各Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの１個または２個の環原子は、独立して、場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置換されており；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールの各々は、場合により－Ｒａ、－ＯＲａ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ７および各Ｒ８は、独立してＲａであり得て；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている３～８員ヘテロシクリルを形成してよく；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり得て；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立してＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｄは、独立してハロ、シアノ、－Ｒａまたは－ＯＲａであり得て；
ｃは０、１、２または３であり得て；
ｉは０、１、２または３であり得て；
ｊは０または１であり得て；
各ｋは、独立して０、１または２であり得て；
各ｍは、独立して１または２であり得て；そして
各ｎは、独立して、０または１であり得る。
ある態様において、式(Ｉ)：
【化1】
環Ａは飽和、一部不飽和または芳香族であり得て、構造：
【化2】
Ｙ１はＮ、－ＣＨ－または－Ｃ＝であり得て；
Ｙ２はＯまたは－ＣＲｇ＝であり得て；
ここで、ＲｇはＨ、ハロ、－Ｒａまたは－ＯＲａであり；
Ｒ１はハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
またはＲ１およびＲｇは、それらが結合している原子と一体となって、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成でき；
Ｒ２はハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ３は：
【化3】
Ｒ４は－(ＣＨＲｃ)ｉ－(ＮＲａ)ｊ－Ｒ５であり得て；
Ｒ５は：
(１)Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、３～８員ヘテロシクリルまたは３～８員ヘテロアリールであって；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられているもの；
(２)６～１１員多環式シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系であって、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられているもの；または
(３)Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、シアノ、－ＯＳ(Ｏ)２－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ(Ｏ)－ＯＲａまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＮＲａＲｂ
であり得て；
ここで、Ｒ５は場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されており；
各Ｘは、独立して結合、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ(Ｏ)ｋ－、－(ＣＨ２)ｍ－または－Ｃ(Ｏ)－であり得て；
各Ｒ６は、独立してＨ、ハロ、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂまたはシアノであり得て；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、各Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの１個または２個の環原子は、独立して、場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置換されており；
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールの各々は、場合により－Ｒａ、－ＯＲａ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒ７および各Ｒ８は、独立してＲａであり得て；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている３～８員ヘテロシクリルを形成してよく；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり得て；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｃは、独立してＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｄは、独立してハロ、シアノ、－Ｒａまたは－ＯＲａであり得て；
ｃは０、１、２または３であり得て；
ｉは０、１、２または３であり得て；
ｊは０または１であり得て；
各ｋは、独立して０、１または２であり得て；
各ｍは、独立して１または２であり得て；そして
各ｎは、独立して、０または１であり得る。
【0007】
化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストであり得る。
【0008】
化合物は、Ａ２ａＲおよびＡ２ｂＲの少なくとも１個について１００nM以下のＫｉおよびＣＢ－１について１０,０００nM以上のＫｉを有し得る。
【0009】
Ｒ２は、－ＣＨ３であり得る。
【0010】
ｉは１、２または３であり得て；そして各Ｒｃは、Ｈであり得る。
【0011】
Ｒ５は、５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールであり得る。
【0012】
ｉは１であり得て；ＲｃはＨであり得て；そしてＲ５は、場合により１～２個の－ＣＨ３で置換されている１,３－オキサゾリルであり得る。
【0013】
他の態様において、式(IIａ)または(IIｂ)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで：
Ｙ１はＮまたはＣＨであり得て；
Ｙ３およびＹ４は、一体となって、－ＣＨ＝Ｎ－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－または＝ＣＨ－Ｏ－であり得て；
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ４は－ＣＨＲｃ－Ｒ５であり得て；
Ｒ５は－：
(１)５員または６員ヘテロシクリルまたは５員または６員ヘテロアリールであって；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられており；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、－Ｒｅおよび－ＯＲｅから独立して選択される１以上の置換基で置換されているもの；または
(２)Ｈ、ハロまたはＣ１－３アルキル
であり得て；
ここで、アルキルは場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり得て；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｄはＨまたはハロであり得て；
各Ｒｅは、独立してＨまたはＣ１－６アルキルであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；そして
ｎは、０または１であり得る。
【化4】
Ｙ１はＮまたはＣＨであり得て；
Ｙ３およびＹ４は、一体となって、－ＣＨ＝Ｎ－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－または＝ＣＨ－Ｏ－であり得て；
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立してハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
Ｒ４は－ＣＨＲｃ－Ｒ５であり得て；
Ｒ５は－：
(１)５員または６員ヘテロシクリルまたは５員または６員ヘテロアリールであって；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；
ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられており；
ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、場合によりハロ、－Ｒｅおよび－ＯＲｅから独立して選択される１以上の置換基で置換されているもの；または
(２)Ｈ、ハロまたはＣ１－３アルキル
であり得て；
ここで、アルキルは場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されていてよく；
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり得て；
ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
ＲｄはＨまたはハロであり得て；
各Ｒｅは、独立してＨまたはＣ１－６アルキルであり得て；
ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；そして
ｎは、０または１であり得る。
【0014】
式(IIａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩において、Ｙ１はＮであり得て；そしてＲ１およびＲ２は、各々独立して－ＣＨ３であり得る。
【0015】
式(IIｂ)の化合物またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は－ＣＨ３であり得て；そしてＲ５は、５員または６員ヘテロアリールであり得る。
【0016】
式(IIａ)の化合物または式(IIｂ)またはその薬学的に許容される塩において、ＲｃはＨであり得て；そしてＲ５は、場合により１～３個のフルオロで置換されているＣ１－３アルキルであり得る。
【0017】
他の態様において、次のものからなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される：
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－(３－フルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(３,３－ジフルオロプロピル)－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[２－(１－ピペリジル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(２－メトキシ－３－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(ピリダジン－３－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(２－フェニルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(４－ヒドロキシ－３,５－ジメチル－フェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－クロロ－２－ピリジル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチル－２－ピリジル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－(３－フルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(３,３－ジフルオロプロピル)－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[２－(１－ピペリジル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(２－メトキシ－３－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(ピリダジン－３－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(２－フェニルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(４－ヒドロキシ－３,５－ジメチル－フェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－クロロ－２－ピリジル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチル－２－ピリジル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
【0018】
他の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む医薬組成物が提供される。
【0019】
他の態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置のための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【0020】
アデノシン受容体により介在される疾患または状態は肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍であり得る。
【0021】
他の特性、目的および利点は、明細書および図面および特許請求の範囲から明らかである。
【発明を実施するための形態】
【0022】
説明
式(Ｉ)の化合物、式(II)および式(IIｂ)またはその薬学的に許容される塩は、アデノシン受容体アンタゴニストとして有用である
式(Ｉ)の化合物、式(II)および式(IIｂ)またはその薬学的に許容される塩は、アデノシン受容体アンタゴニストとして有用である
【0023】
式(Ｉ)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩がここに記載される。
【化5】
【0024】
環Ａは飽和、一部不飽和または芳香族であり、構造：
を有する。
【化6】
【0025】
Ｙ１はＮ、－ＣＨ－または－Ｃ＝である。
【0026】
Ｙ２はＯまたは－ＣＲｇ＝であり；ここで、ＲｇはＨ、ハロ、－Ｒａまたは－ＯＲａである。
【0027】
Ｒ１はハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
【0028】
またはＲ１およびＲｇは、それらが結合している原子と一体となって、ＮおよびＯから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。
【0029】
Ｒ２はハロ、Ｃ１－３アルキル、－Ｏ－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａまたは－ＮＲ７Ｒ８であり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
【0030】
Ｒ３は：
である。
【化7】
【0031】
Ｒ４は－(ＣＨＲｃ)ｉ－(ＮＲａ)ｊ－Ｒ５である。
【0032】
Ｒ５は(１)Ｃ３－８シクロアルキル、アリール、３～８員ヘテロシクリルまたは３～８員ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられており；(２)６～１１員多環式シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系であって、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々はＮ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられており；または(３)Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、シアノ、－ＯＳ(Ｏ)２－Ｃ１－３アルキル、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ(Ｏ)－ＯＲａまたは－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－ＮＲａＲｂである。
【0033】
Ｒ５は、場合により１～４個の基－Ｘ－Ｒ６で置換されている。
【0034】
各Ｘは、独立して、結合、－Ｏ－、－ＮＲａ－、－Ｓ(Ｏ)ｋ－、－(ＣＨ２)ｍ－または－Ｃ(Ｏ)－である。
【0035】
各Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロ、－ＯＲａ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ(Ｏ)ＮＲａＲｂ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂまたはシアノであり；ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；ここで、各Ｃ３－８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールの１個または２個の環原子は、独立して、場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置換されており；ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールの各々は、場合により－Ｒａ、－ＯＲａ、－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
【0036】
各Ｒ７および各Ｒ８は、独立して、Ｒａである。
【0037】
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している原子と一体となって、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている３～８員ヘテロシクリルを形成する。
【0038】
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり；ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
【0039】
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されており；
各Ｒｄは、独立して、ハロ、シアノ、－Ｒａまたは－ＯＲａである。
各Ｒｄは、独立して、ハロ、シアノ、－Ｒａまたは－ＯＲａである。
【0040】
ｃは０、１、２または３である。
【0041】
ｉは０、１、２または３である。
【0042】
ｊは０または１である。
【0043】
各ｋは、独立して、０、１または２である。
【0044】
各ｍは、独立して、１または２である。
【0045】
各ｎは、独立して、０または１である。
【0046】
ある実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ３である。
【0047】
ある実施態様において、ｉは１、２または３であり；そして各ＲｃはＨである。
【0048】
ある実施態様において、Ｒ５は５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールである。
【0049】
ある実施態様において、ｉは１であり；ＲｃはＨであり；そしてＲ５は場合により１～２個の－ＣＨ３で置換されている１,３－オキサゾリルである。
【0050】
ある実施態様において、Ｒ５は６員ヘテロシクリルまたは６員ヘテロアリールである。
【0051】
ある実施態様において、Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＯであり；Ｒ１は－ＣＨ３であり；そしてＲ２はＣＨ３である。
【0052】
ある実施態様において、Ｙ１は－ＣＨ－または－Ｃ＝であり；そしてＹ２はＯである。
【0053】
ある実施態様において、ｉは１であり；ＲｃはＨであり；そしてＲ５は５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールである。
【0054】
ある実施態様において、ｉは１であり；ＲｃはＨであり；そしてＲ５は６員ヘテロシクリルまたは６員ヘテロアリールである。
【0055】
ある実施態様において、Ｒ１およびＲｇは、それらが結合している原子と一体となって、５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する。
【0056】
ある実施態様において、Ｒ１およびＲｇは、それらが結合している原子と一体となって、５員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；そしてＲ２は－ＣＨ３である。
【0057】
ある実施態様において、Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＯであり；Ｒ１は－ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ３であり；そしてＲ５は５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールである。
【0058】
ある実施態様において、Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＯであり；Ｒ１は－ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ３であり；そしてＲ５は６員ヘテロシクリルまたは６員ヘテロアリールである。
【0059】
ある実施態様において、Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＯであり；Ｒ１は－ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ３であり；ｉは１であり；ＲｃはＨであり；そしてＲ５は５員ヘテロシクリルまたは５員ヘテロアリールである。
【0060】
ある実施態様において、Ｙ１はＮであり；Ｙ２はＯであり；Ｒ１は－ＣＨ３であり；Ｒ２はＣＨ３であり；ｉは１であり；ＲｃはＨであり；そしてＲ５は６員ヘテロシクリルまたは６員ヘテロアリールである。
【0061】
式(IIａ)または(IIｂ)：
の化合物またはその薬学的に許容される塩がここに記載される。
【化8】
【0062】
Ｙ１はＮまたはＣＨである。
【0063】
Ｙ３およびＹ４は、一体となって、－ＣＨ＝Ｎ－、－Ｎ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－または＝ＣＨ－Ｏ－である。
【0064】
各Ｒ１および各Ｒ２は、独立して、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－Ｏ－Ｃ１－３アルキルであり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
【0065】
Ｒ４は－ＣＨＲｃ－Ｒ５である。
【0066】
Ｒ５は(１)５員または６員ヘテロシクリルまたは５員または６員ヘテロアリールであり；ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｋから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含み；ここで、Ｒ５の１個または２個の環原子は場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられており；ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、場合により独立してハロ、－Ｒｅおよび－ＯＲｅから選択される１以上の置換基で置換されているもの；または(２)Ｈ、ハロまたはＣ１－３アルキルであり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されているものである。
【0067】
各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキルまたはＣ４－９シクロアルキルアルキルであり；ここで、各Ｒａおよび各Ｒｂは、独立して、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
【0068】
ＲｃはＨ、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたは－(ＣＨ２)ｎ－ＮＲａＲｂであり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＲａおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
【0069】
ＲｄはＨまたはハロである。
【0070】
各Ｒｅは、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；ここで、アルキルは、場合により－ＯＨおよびハロから独立して選択される１以上の置換基で置換されている。
【0071】
ｎは０または１である。
【0072】
式(IIａ)および式(IIｂ)の化合物は、広い式(Ｉ)に含まれる。
【0073】
式(IIａ)のある実施態様において、Ｙ１はＮであり；そしてＲ１およびＲ２は、各々独立して－ＣＨ３である。
【0074】
式(IIｂ)のある実施態様において、Ｒ２は－ＣＨ３であり；そしてＲ５は５員または６員ヘテロアリールである。
【0075】
ある実施態様において、ＲｃはＨであり；そしてＲ５は場合により１～３個のフルオロで置換されているＣ１－３アルキルである。
【0076】
ある実施態様において、Ｙ３およびＹ４は、一体となって－ＣＨ＝Ｎ－である。
【0077】
ある実施態様において、Ｙ３およびＹ４は、一体となって－Ｎ＝ＣＨ－である。
【0078】
ある実施態様において、Ｙ３およびＹ４は、一体となって－ＣＨ＝ＣＨ－である。
【0079】
ある実施態様において、Ｙ３およびＹ４は、一体となって＝ＣＨ－Ｏ－である。
【0080】
式(IIａ)のある実施態様において、ＲｃはＨであり；そしてＲ５は場合により１～３個のフルオロで置換されているＣ１－３アルキルである。
【0081】
式(IIｂ)のある実施態様において、ＲｃはＨであり；そしてＲ５は場合により１～２個の－ＣＨ３で置換されている１,３－オキサゾリルである。
【0082】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
【0083】
用語「アルキル」は、指定されているならば、特定の数の炭素原子を有する、完全飽和直鎖または分岐脂肪族基をいう(例えば、Ｃ１－１０アルキルは、１～１０個の炭素を有するアルキル基をいう)。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどを含む。サイズに指定がないならば、「アルキル」は、１～１０個の炭素原子を有する基をいう。
【0084】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含み、指定されているならば、特定の数の炭素原子を有する、不飽和直鎖または分岐脂肪族基をいう。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチルブト－１－エニル、１－ペンテニルおよび４－ヘキセニルを含むが、これらに限定されない。サイズに指定がないならば、「アルケニル」は、２～１０個の炭素原子を有する基をいう。
【0085】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含み、指定されているならば、特定の数の炭素原子を有する、不飽和直鎖または分岐脂肪族基をいう。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギルおよびブト－２－イニルを含むが、これらに限定されない。サイズに指定がないならば、「アルキニル」は、２～１０個の炭素原子を有する基をいう。
【0086】
アルケニル基およびアルキニル基は、１を超える不飽和結合または二重および三重結合の混合を含み得る。
【0087】
用語「シクロアルキル」は、３～１０個の炭素環原子を含み、１以上の炭素環原子が場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられていてよい、飽和または不飽和脂肪族環をいう。シクロアルキル基は、縮合または架橋環がシクロアルキルである縮合および／または架橋環を含み得る。「シクロアルキル」の適当な例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチル、ノルボロニル、４－オキソシクロヘキシ－１－イルおよび３－オキソシクロヘプト－５－エン－１－イルを含むが、これらに限定されない。
【0088】
用語「ヘテロシクリル」は、３～１０環原子を含み、１～４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳであり、かつ１以上の炭素環原子が場合により－Ｃ(＝Ｏ)－で置き換えられていてよい飽和または不飽和ヘテロ環式環－をいう。環窒素または環硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、例えば、－Ｎ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－または－Ｓ(Ｏ)２－を含む。ヘテロシクリル基の環窒素原子は、場合により四級化されていてよい、例えば、－Ｎ＋(ＣＨ３)２－。ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環がシクロアルキルまたはヘテロシクリル基である縮合および／または架橋環を含み得る。ヘテロ環式基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロインドリジニルおよびデカヒドロキノリニルを含むが、これらに限定されない。
【0089】
用語「アリール」は、６～１４環原子を含む単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素基をいう。アリールは、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリール環に縮合したアリール環を含む、縮合環を含み得る。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロ－１Ｈ－インデニルを含むが、これらに限定されない。
【0090】
用語「ヘテロアリール」は、６～１４環原子を含み、１～４環原子が独立してＮ、ＯまたはＳである単環式、二環式または三環式芳香族基をいう。環窒素または環硫黄原子は、場合により酸化されていてよく、例えば、－Ｎ(Ｏ)－、－Ｓ(Ｏ)－または－Ｓ(Ｏ)２－を含む。ヘテロアリール基は、縮合または架橋環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基である縮合および／または架橋環を含み得る。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、５,６,７,８－テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、トリアジニルおよびテトラゾリルを含むが、これらに限定されない。
【0091】
用語「多環式環系」は、２以上の縮合および／または架橋環を含むシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基をいう。
【0092】
ここに記載する一部化合物は、１を超える立体異性形態で存在し得る。このような化合物の記載は、特に断らない限り、ラセミ体を含む全ての幾何および光学異性体を含むことが意図される。
【0093】
ここに記載する一部化合物は互変異性を示し得る。ここでの構造の記載は、典型的にこのような化合物の可能な互変異性形態の一つしか表していない。構造の記載は、このような化合物の全ての互変異性形態を含むことが意図されると理解されるべきである。
【0094】
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離化合物の生物学的活性を保持し、医薬としてヒトおよび／または動物に投与され得る式(Ｉ)の化合物の塩をいう。化合物の塩基性官能基の所望の塩を、本化合物を酸で処理して製造できる。適当な無機酸のいくつかの例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含むが、これらに限定されない。適当な有機酸のいくつかの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、スルホン酸およびサリチル酸を含むが、これらに限定されない。化合物の酸性官能基の所望の塩を、本化合物を塩基で処理して製造できる。酸化合物の適当な無機塩のいくつかの例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類塩；アンモニウム塩；およびアルミニウム塩を含むが、これらに限定されない。酸化合物の適当な有機塩のいくつかの例は、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、Ν,Ν’－ジベンジルエチレンジアミンおよびトリエチルアミン塩を含むが、これらに限定されない。
【0095】
式(Ｉ)の化合物は、指定の原子を、その同位体形態の何れかで含み得る。これに関連して、特記し得る本発明の実施態様は、(ａ)式(Ｉ)の化合物が化合物の何れの原子に関しても、同位体富化または標識されていない；および(ｂ)式(Ｉ)の化合物が化合物の１以上の原子に関して、同位体富化または標識されているものを含む。
【0096】
ここでの式中の
の使用は、異なる基間の結合位置を示す。
【化9】
【0097】
例示的な式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、次のものを含む。
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－(３－フルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(３,３－ジフルオロプロピル)－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[２－(１－ピペリジル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(２－メトキシ－３－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(ピリダジン－３－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(２－フェニルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(４－ヒドロキシ－３,５－ジメチル－フェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－クロロ－２－ピリジル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチル－２－ピリジル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－(３－フルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－(３,３－ジフルオロプロピル)－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－(４－フルオロフェニル)－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[２－(１－ピペリジル)エチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｒ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[(２－メトキシ－３－ピリジル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(ピリダジン－３－イルメチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(２－フェニルエチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(４－ヒドロキシ－３,５－ジメチル－フェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－クロロ－２－ピリジル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチル－２－ピリジル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(２,３,４,５,６－ペンタジュウテリオフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；
５－アミノ－８－(７－クロロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン；および
５－アミノ－８－(７－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン。
【0098】
式(Ｉ)の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニスト、すなわちＡ１Ｒ、Ａ２ａＲ、Ａ２ｂＲおよびＡ３Ｒの１以上のアンタゴニストであり得る。用語「アデノシン受容体アンタゴニスト」は、化合物、例えば、アデノシン受容体に結合し、その活性に拮抗する式(Ｉ)の化合物をいう。
【0099】
ある場合、式(Ｉ)の化合物は選択的アデノシン受容体アンタゴニストである。用語「選択的」は、アデノシン受容体アンタゴニストであるが、他の生物学的標的には実質的に不活性である、式(Ｉ)の化合物の性質をいう。ここで使用する用語「実質的に不活性」は、(ｉ)アデノシン受容体に対する親和性と比較して、ある受容体に対する親和性が顕著に低い；(ii)ある受容体に対する実質的アゴニストまたはアンタゴニスト活性を示さない；または(ｉ)および(ii)両方である、化合物をいう。
【0100】
用語「選択的アデノシン受容体アンタゴニスト」は、ある受容体に対する親和性より、少なくとも１００倍大きい、少なくとも１,０００倍大きいまたは少なくとも１０,０００倍大きい１以上のアデノシン受容体サブタイプに対する結合親和性を示す化合物をいう。換言すると、結合Ｋｉ値比(ある受容体：アデノシン受容体)は、少なくとも１００、少なくとも１,０００または少なくとも１０,０００であり得る。
【0101】
特に、選択的アデノシン受容体アンタゴニストは、ＣＢ－１およびＣＢ－２と称されるカンナビノイド受容体などの他のＧタンパク質共役受容体に対して実質的に不活性であり得る。
【0102】
式(Ｉ)の化合物は、Ａ２ａＲに対して、例えば、１００nM以下、１０nM以下または１nM以下の結合親和性Ｋｉを有し得る。
【0103】
式(Ｉ)の化合物は、Ａ２ｂＲに対して、例えば、１００nM以下、１０nM以下または１nM以下の結合親和性Ｋｉを有し得る。
【0104】
式(Ｉ)の化合物は、ＣＢ－１に対して、例えば、１,０００nM以上、１０,０００nM以上、１３,０００nM以上の結合親和性Ｋｉを有し得る。
【0105】
式(Ｉ)の化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストであり得る。
【0106】
式(Ｉ)の化合物は、アデノシン受容体アンタゴニストとして活性であるが、ＣＢ－１に実質的に不活性であり得る。
【0107】
式(Ｉ)の化合物は、種々のアデノシン受容体サブタイプ間でも選択的であり得る。ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物はＡ２ａＲ選択的；Ａ２ｂＲ選択的；またはデュアルＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲ選択的である。
【0108】
Ａ２ａＲ選択的化合物は、Ａ１Ｒ、Ａ２ｂＲおよびＡ３Ｒの各々に対するその結合親和性より少なくとも１００倍強い、少なくとも１,０００倍強いまたは少なくとも１０,０００倍強いＡ２ａＲに対する結合親和性を示す。
【0109】
Ａ２ｂＲ選択的化合物は、Ａ１Ｒ、Ａ２ａＲおよびＡ３Ｒの各々に対するその結合親和性より少なくとも１００倍強い、少なくとも１,０００倍強いまたは少なくとも１０,０００倍強い。
【0110】
デュアルＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲ選択的化合物は、Ａ１ＲおよびＡ３Ｒの各々に対するその結合親和性より少なくとも１００倍強い、少なくとも１,０００倍強いまたは少なくとも１０,０００倍強いＡ２ａＲに対する結合親和性を示す。デュアルＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲ選択的はまた、Ａ１ＲおよびＡ３Ｒの各々に対するその結合親和性より少なくとも１００倍強い、少なくとも１,０００倍強いまたは少なくとも１０,０００倍強いＡ２ｂＲに対する結合親和性を示す。さらに、デュアルＡ２ａＲ／Ａ２ｂＲ選択的化合物について、Ａ２ａＲの結合親和性対Ａ２ｂＲの結合親和性の比は１００未満である。
【0111】
ある実施態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、医薬組成物が提供される。
【0112】
本発明の組成物は、経口使用(例えば錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップまたはエリキシルとして)、局所使用(例えばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶液または懸濁液として)、吸入による投与(例えば微粉末または液体エアロゾルとして)、吹送法による投与(例えば微粉末として)または非経腸投与(例えば静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投薬用無菌水性または油性溶液としてまたは直腸投薬用坐薬として)に適する形態であり得る。
【0113】
錠剤製剤に適する薬学的に許容される添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；防腐剤、例えばｐ－ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；および抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤製剤は、コーティングされていなくても、消化管内での崩壊と続く活性成分を修飾するためまたは安定性および／または見掛けを改善するためにコーティングされていてもよく、いずれの場合も、当分野で主知の慣用のコーティング剤および方法を使用する。
【0114】
経口使用のための組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルまたは活性成分が水またはピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセルの形態であり得る。
【0115】
式(Ｉ)の化合物は、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置に有用である。ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。ある実施態様において、疾患または状態はＡ２ａＲ；他の実施態様において、Ａ２ｂＲ；さらに他の実施態様において、Ａ２ａＲおよびＡ２ｂＲ両者により介在される。
【0116】
アデノシン受容体により介在される疾患または状態のいくつかの例は、肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含むがん；パーキンソン病およびハンチントン病を含む運動障害；および注意欠損障害および注意欠損多動障害を含む注意障害を含む。アデノシン受容体により介在される他の疾患および状態は知られる。
【0117】
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【0118】
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【0119】
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物はＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである。
【0120】
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供され、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである。
【0121】
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量のアデノシン受容体により介在される疾患または状態を投与することを含む、方法が提供される。
【0122】
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
【0123】
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである、方法が提供される。
【0124】
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストである、方法が提供される。
【0125】
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【0126】
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【0127】
ある実施態様において、アデノシン受容体により介在される疾患または状態の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるものが提供される。
【0128】
ある実施態様において、がん(肺がん、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、結腸直腸がん、乳がん、脳がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、子宮内膜がん、甲状腺がん、膀胱がん、神経膠がん、黒色腫または他の固形腫瘍を含む)の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、ここで、化合物は、ＣＢ－１に対して選択的アデノシン受容体アンタゴニストであるものが提供される。
【0129】
式(Ｉ)の化合物は、次の一般的スキームに従い、製造され得る。
【0130】
スキーム１ａおよび１ｂは、式(IV)の中間体６－置換－４－ヒドラジノ－２－アミノピリミジン化合物の製造を記載する。
【化10】
【化11】
【0131】
スキーム２は、式(IV)の化合物の、式(Ｖ)の中間体７－置換－５－アミノ－８－ブロモ－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン化合物への変換を記載する。簡潔には、式(IV)の化合物をトリホスゲンで処理してトリアゾロン環を閉環させ、続いて(ＣＨ３)３ＰｈＮ＋Ｂｒ３
－で臭素化する。
【化12】
【0132】
スキーム３ａは、式(Ｖ)の化合物の、式(Ｉ)の化合物への変換を記載する。Ｒ４を用いる式(Ｖ)の化合物のアルキル化は、多様な方法、例えば、光延反応；アルコールメシル化、続いてアルキル化反応；アルコールトシル化、続いてアルキル化反応；またはアルコール塩素化、続いてアルキル化反応を使用して、実施され得る。
【化13】
【0133】
あるいは、Ｒ４－Ｂｒなどの化合物を使用して、式(Ｖ)の化合物を直接アルキル化し得る。
【0134】
場合により、Ｒ４を、式(Ｖ)の化合物のアルキル化後、さらに修飾し得る。
【0135】
スキーム３ｂは、式(Ｖ)の化合物の式(Ｉ)の化合物への変換の別経路を記載する。スキーム３ｂにおいて、[Ｐｇ]は、Ｐｇとして示す保護基の導入に適する試薬を表す。Ｒ４を用いる式(Ｖａ)の化合物のアルキル化は、多様な方法、例えば、光延反応；アルコールメシル化、続いてアルキル化反応；アルコールトシル化、続いてアルキル化反応；アルコール塩素化、続いてアルキル化反応を使用して、実施され得る。
【化14】
【0136】
あるいは、Ｒ４－Ｂｒなどの化合物を使用して、式(Ｖａ)の化合物を直接アルキル化し得る。
【0137】
場合により、Ｒ４を、式(Ｖ)の化合物のアルキル化後、さらに修飾し得る。
【0138】
スキーム３ｃは、式(Ｖ)の化合物の式(Ｉ)の化合物への変換の別経路を記載する。スキーム３ｃの工程１はスキーム３ａと同じであり、すなわち、Ｒ４を用いる式(Ｖ)の化合物のアルキル化は、多様な方法、例えば、光延反応；アルコールメシル化、続いてアルキル化反応；アルコールトシル化、続いてアルキル化反応；またはアルコール塩素化、続いてアルキル化反応を使用して、実施され得る。あるいは、Ｒ４－Ｂｒなどの化合物を使用して、式(Ｖ)の化合物を直接アルキル化し得る。
【0139】
スキーム３ｃの工程２は、環Ａが結合点として脂肪族アミンを含む場合を説明する。この場合、工程１の生成物を、スキーム３ｃに示すとおり、環Ａ前駆体化合物と直接反応させ得る。
【化15】
【0140】
場合により、式(Ｉ)の化合物を、さらに修飾して、例えば、異なる式(Ｉ)の化合物を形成し得る。
【実施例】
【0141】
一般的技術
ＬＣＭＳ方法Ａ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL、カラム：Waters XBridge C8３.５μ、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／５,８.０／１００,８.１／１００,８.５／５,１０.０／５。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのＴＦＡ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２２０～４００nm；カラム温度２５℃；２.０mL／分。
注：ＵＶ不活性化合物については、ＥＬＳＤ検出器(Polymer Laboratories PL-ELS 2100 ICE)を上記装置に接続する。
ＬＣＭＳ方法Ａ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL、カラム：Waters XBridge C8３.５μ、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／５,８.０／１００,８.１／１００,８.５／５,１０.０／５。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのＴＦＡ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２２０～４００nm；カラム温度２５℃；２.０mL／分。
注：ＵＶ不活性化合物については、ＥＬＳＤ検出器(Polymer Laboratories PL-ELS 2100 ICE)を上記装置に接続する。
【0142】
ＬＣＭＳ方法Ｂ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL、カラム：Atlantis dC18 ５μ、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２.５／９５、４.５／９５、４.６／１０、６.０／１０。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのＴＦＡ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.５mL／分。
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent LC/MSD SL、カラム：Atlantis dC18 ５μ、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２.５／９５、４.５／９５、４.６／１０、６.０／１０。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１０００mLのＭｅＣＮ中１mLのＴＦＡ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.５mL／分。
【0143】
ＬＣＭＳ方法Ｃ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：Zorbax C18 ５μ、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２.５／９５、４.５／９５、４.６／１０、６.０／１０。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.５mL／分。
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：Zorbax C18 ５μ、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２.５／９５、４.５／９５、４.６／１０、６.０／１０。(溶媒Ａ＝１０００mLのMilli-Q水中１mLのギ酸；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.５mL／分。
【0144】
ＬＣＭＳ方法Ｄ
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：Zorbax C18 ５μ、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、４.０／９５、５.０／９５、５.５／１０、７.０／１０。(溶媒Ａ＝７７０.０８mgの酢酸アンモニウムの１０００mLのMilli-Q水溶液；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.２mL／分。
装置：Agilent Technologies 1200 Series, Agilent 6130四重極ＬＣ／ＭＳ、カラム：Zorbax C18 ５μ、４.６×５０mm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、４.０／９５、５.０／９５、５.５／１０、７.０／１０。(溶媒Ａ＝７７０.０８mgの酢酸アンモニウムの１０００mLのMilli-Q水溶液；溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ)；注入体積１μL(変わり得る)；ＵＶ検出２１０～４００nm；カラム温度２５℃；１.２mL／分。
【0145】
分取ＨＰＬＣ方法Ａ
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ中０.１％ＴＦＡ、Ｂ－ＭｅＯＨ、カラム：YMC Actus Triart C18(３０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ中０.１％ＴＦＡ、Ｂ－ＭｅＯＨ、カラム：YMC Actus Triart C18(３０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
【0146】
分取ＨＰＬＣ方法Ｂ
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ－ＭｅＣＮ、カラム：YMC Actus Triart C8(２０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－Ｈ２Ｏ中０.１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ－ＭｅＣＮ、カラム：YMC Actus Triart C8(２０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、２０／９５、２３／９５、２４／１０、２６／１０。
【0147】
分取ＨＰＬＣ方法Ｃ
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、Ｂ－ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ、カラム：XBridge C8(１９mm×１５０mm)、５μmまたはYMC Actus Triart C18(３０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、１５／９５、１８／９５、１９／１０、２１／１０。
装置：Agilent Technologies 1260 Infinity II Series LC。溶媒：Ａ－１０mM ＮＨ４ＨＣＯ３のＨ２Ｏ溶液、Ｂ－ＭｅＯＨまたはＭｅＣＮ、カラム：XBridge C8(１９mm×１５０mm)、５μmまたはYMC Actus Triart C18(３０mm×２５０mm) ５μm。勾配[時間(分)／溶媒Ｂ(％)]：０.０／１０、１５／９５、１８／９５、１９／１０、２１／１０。
【0148】
中間体の合成経路
合成経路１
中間体１、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
工程１；この反応を、２×２５０ｇバッチとして実施した。脱気したフェニルボロン酸(２５０ｇ、２.０５mol)、４,６－ジクロロ－２－アミノピリミジン(６７２ｇ、４.１０mol)およびＫ２ＣＯ３(８４８ｇ、６.１５mol)のＣＨ３ＣＮ(１５Ｌ)およびＨ２Ｏ(２Ｌ)懸濁液に、室温でＰｄ(ＰＰｈ３)４(１１８ｇ、０.１０mol)を加え、得られた反応混合物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ(４Ｌ)およびＤＣＭ(１０Ｌ)と激しく撹拌し、不溶固体をブフナー漏斗で濾別し、ＤＣＭ(３Ｌ)で濯いだ。濾液を分液漏斗に入れ有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーで、２３０～４００シリカメッシュを使用して精製し、０～１５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出して、４－クロロ－６－フェニルピリミジン－２－アミン(３５０ｇ、４１％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 206 (M+H)+ (ES+), 2.53分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.21 (s, 1H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
合成経路１
中間体１、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
【化16】
LCMS(方法A): m/z 206 (M+H)+ (ES+), 2.53分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.05 - 8.03 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 3H), 7.21 (s, 1H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0149】
工程２；撹拌中の４－クロロ－６－フェニルピリミジン－２－アミン(３５０ｇ、１.７０mol)のＥｔＯＨ(４.０Ｌ)懸濁液に、ヒドラジン水和物(２５５ｇ、５.１mol)を加え、混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応物を減圧下濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(１Ｌ)および１０％重炭酸ナトリウム溶液(１Ｌ)で摩砕した。得られた固体をブフナー漏斗で濾過して集め、ジエチルエーテル(２００mL)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、４－ヒドラジニル－６－フェニルピリミジン－２－アミン(２５０ｇ、７３％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 202 (M+H)+ (ES+), 0.69分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H)
LCMS(方法C): m/z 202 (M+H)+ (ES+), 0.69分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.25 (s, 2H)
【0150】
工程３；４－ヒドラジニル－６－フェニルピリミジン－２－アミン(２５０ｇ、１.２４mol)の乾燥ＴＨＦ(３.０Ｌ)溶液に、Ｎ２下、－３０℃に冷却し、トリホスゲン(７３５ｇ、２.４８mol)を少しずつ加え、混合物を、同温度で４５分間撹拌した。氷冷Ｈ２Ｏ(１０Ｌ)で激しく撹拌しながら注意深く反応停止させた。発泡が止んだら、反応物を減圧下濃縮した。得られた固体をブフナー漏斗での濾過により集め、Ｈ２Ｏ(１Ｌ)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、５－アミノ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００ｇ、７０％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 228 (M+H)+ (ES+), 1.64分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 6.93 (s, 1H)
LCMS(方法C): m/z 228 (M+H)+ (ES+), 1.64分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 6.93 (s, 1H)
【0151】
工程４；懸濁液のＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１(２Ｌ)５－アミノ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００ｇ、０.８８mol)に、Ｎ２雰囲気下、ＣａＣＯ３(８８ｇ、０.８８mol)、続いて(ＣＨ３)３ＰｈＮ＋ Ｂｒ３
－(３３１ｇ、０.８８mol)を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、小分けしたＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、中間体１、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１６０ｇ、５９％)を明褐色固体として得た。表題化合物のデータは、表２にある。
【0152】
合成経路２
中間体３、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
３,３,３－トリフルオロプロパン－１－オール(４００mg、３.６mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で、ＴＥＡ(１.３mL、９.６mmol)を加え、続いて塩化メシル(０.４mL、４.８mmol)を滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ(２０mL)および塩水溶液(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、３,３,３－トリフルオロプロピルメタンスルホネートを得た。この中間体を５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１ｇ、３.２mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.３ｇ、９.６mmol)のＭｅＣＮ(２０mL)懸濁液に加え、反応混合物を、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をＭｅＯＨ(５mL)で摩砕し、ブフナー漏斗で濾過し、減圧下乾燥させて、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(７００mg、５３％)を灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表２にある。
中間体３、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
【化17】
【0153】
合成経路３
中間体４、５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
工程１；撹拌中の４,６－ジクロロピリミジン－２－アミン(４００ｇ、２.４３mol)のＥｔＯＨ(５Ｌ)懸濁液に、ヒドラジン水和物(３６５ｇ、７.３１mol)を加え、混合物を９０℃で１５時間加熱した。反応物を減圧下濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(１Ｌ)および１０％重炭酸ナトリウム溶液(１Ｌ)で摩砕した。得られた固体をブフナー漏斗で濾過して集め、ジエチルエーテル(２００mL)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、４－クロロ－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン(３００ｇ、７７％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 160 (M+H)+ (ES+), 0.37分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.26 (s, 2H)
中間体４、５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン
【化18】
LCMS(方法C): m/z 160 (M+H)+ (ES+), 0.37分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.10 (s, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.26 (s, 2H)
【0154】
工程２；脱気した４－クロロ－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン(３００ｇ、１.８７mol)、４－フルオロフェニルボロン酸(３１３ｇ、２.２４mol)およびＫ２ＣＯ３(７７４ｇ、５.６１mol)の１,４－ジオキサン(６Ｌ)およびＨ２Ｏ(１Ｌ)懸濁液に、室温でＰｄ(ＰＰｈ３)４(１０７ｇ、０.０９３mol)を加え、得られた反応混合物を１１０℃で１５時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮して、１,４－ジオキサンを除去した。得られた残留物をＨ２Ｏ(４Ｌ)と激しく撹拌して、固体を得て、それをブフナー漏斗で濾過し、ＭｅＯＨ(１Ｌ)で濯いだ。固体を減圧下乾燥させて、４－(４－フルオロフェニル)－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン(２００ｇ、４９％)を緑色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 220 (M+H)+ (ES+), 0.76分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.854 (s,1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.24 (s, 2H)
LCMS(方法C): m/z 220 (M+H)+ (ES+), 0.76分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.854 (s,1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.24 (s, 2H)
【0155】
工程３；４－(４－フルオロフェニル)－６－ヒドラジニルピリミジン－２－アミン(２００ｇ、０.９１mol)の乾燥ＴＨＦ(３.０Ｌ)溶液に、Ｎ２下、－３０℃に冷却し、トリホスゲン(５３８ｇ、１.８２mol)を少しずつ加え、混合物を、同温度で１時間撹拌した。氷冷Ｈ２Ｏ(１０Ｌ)で激しく撹拌しながら注意深く反応停止させた。発泡が止んだら、反応物を減圧下濃縮した。得られた固体をブフナー漏斗での濾過により集め、Ｈ２Ｏ(１Ｌ)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１５０ｇ、６７％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 246 (M+H)+ (ES+), 1.77分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H), 7.95 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.27 (m, 2H), 6.92 (s, 1H)
LCMS(方法C): m/z 246 (M+H)+ (ES+), 1.77分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (s, 1H), 8.19 - 8.01 (m, 2H), 7.95 - 7.52 (m, 2H), 7.50 - 7.27 (m, 2H), 6.92 (s, 1H)
【0156】
工程４；この反応を２×７５ｇバッチで実施した。懸濁液のＤＣＭ／ＭｅＯＨ１：１(２Ｌ)５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１５０ｇ、０.６６mol)に、Ｎ２雰囲気下、ＣａＣＯ３(６６ｇ、０.６６mol)、続いて(ＣＨ３)３ＰｈＮ＋ Ｂｒ３
－(２５０ｇ、０.６６mol)を加え、混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をブフナー漏斗で濾過し、小分けしたＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１)で濯ぎ、減圧下乾燥させて、中間体２６、５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１２０ｇ、６０％)を明褐色固体として得た。表題化合物のデータは、表２にある。
【0157】
合成経路４
中間体１５、４－メチル－６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール
工程１；撹拌中の２－アミノ－３－メチルフェノール(５ｇ、４０.６５mmol)のＭｅＣＮ(１００mL)溶液に、ＮＢＳ(８.６ｇ、４８.７８mmol)を０℃で加え、得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカメッシュ(２３０～４００)を使用し、５～１０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して精製して、２－アミノ－５－ブロモ－３－メチルフェノール(１ｇ、１３％)を褐色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 202 (M+H)+ (ES+), 1.54分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.62 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). 交換可能－OHプロトンは観察されなかった
中間体１５、４－メチル－６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール
【化19】
LCMS(方法C): m/z 202 (M+H)+ (ES+), 1.54分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.62 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). 交換可能－OHプロトンは観察されなかった
【0158】
工程２；２－アミノ－５－ブロモ－３－メチルフェノール(９００mg、４.４５mmol)およびトリエトキシメタン(１０mL)の懸濁液を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(５０mL)およびＨ２Ｏ(３０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカメッシュ(２３０～４００)を使用し、５～１０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して精製して、６－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール(４００mg、４３％)を褐色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 212 (M+H)+ (ES+), 2.30分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)
LCMS(方法C): m/z 212 (M+H)+ (ES+), 2.30分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.46-7.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)
【0159】
工程３；撹拌中の６－ブロモ－４－メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール(２００mg、０.９４mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(２６２mg、１.０３mmol)およびＫＯＡｃ(２７６mg、２.８２mmol)の１,４－ジオキサン(２５mL)溶液をＮ２ガスで５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(７６mg、０.０９４mmol)を加え、得られた反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮して、粗製４－メチル－６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(２５０mg)を得て、それを精製することなく次工程で使用した。
【0160】
合成経路５
中間体１８、７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－インダゾール
工程１；５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インダゾール(５００mg、２.３６mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、０℃で、ＮａＨ(鉱油中６０％分散)(１１３mg、４.７３mmol)およびＳＥＭ－Ｃｌ(０.５９mg、３.５５mmol)を加え、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、１０ｇシリカゲルsnapを使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配溶出して精製して、５－ブロモ－７－メチル－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－インダゾール(７００mg、７０％)を褐色ガム状物として得た。
LCMS(方法C): m/z 341 (M+H)+ (ES+), 3.14分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.47 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 0.85 (t, J=8.4 Hz, 2H), 0.77 (s, 9H)
中間体１８、７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－インダゾール
【化20】
LCMS(方法C): m/z 341 (M+H)+ (ES+), 3.14分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.47 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 0.85 (t, J=8.4 Hz, 2H), 0.77 (s, 9H)
【0161】
工程２；５－ブロモ－７－メチル－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－インダゾール(６００mg、１.７５mmol)の１,４－ジオキサン(２０mL)溶液に、ＫＯＡｃ(５１６mg、５.２７mmol)、Ｐｉｎ２Ｂ２(６６４mg、２.６０mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１９６mg、０.１７mmol)を加え、得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(３０mL)およびＨ２Ｏ(３０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物(６００mg)を得て、それを精製することなく次工程で使用した。
【0162】
合成経路６
中間体２７、７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－インドール
５－ブロモ－７－メチル－１Ｈ－インドール(６００mg、２.８５mmol)の１,４－ジオキサン(１５mL)溶液に、ＫＯＡｃ(８３９mg、８.８６mmol)、Ｐｉｎ２Ｂ２(１.１ｇ、４.２８mmol)およびＰｄ(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(２３９ｇ、０.２８mmol)を加えた。得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)およびＨ２Ｏ(３０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－インドール(６００mg)を得て、それを精製することなく次工程で使用した。
中間体２７、７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１Ｈ－インドール
【化21】
【0163】
実施例化合物の合成経路
合成経路ａ：Ｓ Ｎ Ａｒ置換を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの典型的製造法
実施例１－１、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００mg、０.４９mmol)およびｃｉｓ－２,６－ジメチルモルホリン(２mL)の混合物を、密閉バイアル中、予熱した１２０℃油浴で１５時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ(１０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ方法(方法－Ａ)により精製した。フラクションを減圧下濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ(１０mL)および１０％ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(２２mg、１０％)を白色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
合成経路ａ：Ｓ Ｎ Ａｒ置換を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの典型的製造法
実施例１－１、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化22】
【0164】
合成経路ｂ
実施例１－２、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－(３－フルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(３００mg、０.９８mmol)、３－フルオロプロパン－１－オール(９２mg、１.１８mmol)およびトリフェニルホスフィン(３８５mg、１.４７mmol)のＴＨＦ(１０mL)懸濁液に、室温で、ジ－３級ブチルアゾ－ジカルボキシラート(３３２mg、１.４７mmol)を加え、反応混合物を、室温で６０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物を、Biotage-Isoleraで、２５ｇシリカsnapを使用して精製し、勾配０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出して、５－アミノ－８－ブロモ－２－(３－フルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１６０mg、４４％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 366 (M+H)+ (ES+), 2.55分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 - 7.45 (m, 5H), 4.65 - 4.43 (m, 2H), 3.94 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－２、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－(３－フルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化23】
LCMS(方法B): m/z 366 (M+H)+ (ES+), 2.55分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 - 7.45 (m, 5H), 4.65 - 4.43 (m, 2H), 3.94 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0165】
工程２；経路ａに準ずる方法で製造して、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－(３－フルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１８mg、１３％)を白色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0166】
合成経路ｃ
実施例１－３、５－アミノ－２－(３,３－ジフルオロプロピル)－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２ｇ、６.５５mmol)およびＫ２ＣＯ３(２.７ｇ、１９.６５mmol)のＭｅＣＮ(４０mL)懸濁液に、室温で、３－ブロモ－１,１－ジメトキシプロパン(１.４ｇ、７.８６mmol)を加え、反応物を８０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)およびＨ２Ｏ(１００mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテル(１０mL)で摩砕し、傾捨し、減圧下乾燥させて、５－アミノ－８－ブロモ－２－(３,３－ジメトキシプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１.２ｇ、４５％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 408 (M+H)+ (ES+), 2.68分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 4.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 6H), 1.99 - 1.94 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－３、５－アミノ－２－(３,３－ジフルオロプロピル)－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化24】
LCMS(方法B): m/z 408 (M+H)+ (ES+), 2.68分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 4.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 6H), 1.99 - 1.94 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0167】
工程２；５－アミノ－８－ブロモ－２－(３,３－ジメトキシプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１.２ｇ、２.９４mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)溶液に、室温で、２Ｎ ＨＣｌ(３０mL)を加え、反応２時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(３０mL)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、３－(５－アミノ－８－ブロモ－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)プロパナール(定量的と仮定)を褐色ガム状物として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LCMS(方法B): m/z 362 (M+H)+ (ES+), 2.32分, UV活性
LCMS(方法B): m/z 362 (M+H)+ (ES+), 2.32分, UV活性
【0168】
工程３；３－(５－アミノ－８－ブロモ－３－オキソ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－２(３Ｈ)－イル)プロパナール(０.６ｇ、１.６５mmol)のＤＣＭ(１５mL)溶液に、－７８℃で、ＤＡＳＴ(０.５８ｇ、３.６３mmol)を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(４０mL)を注意深く滴下して反応停止させ、ＤＣＭ(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用し、勾配０～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、５－アミノ－８－ブロモ－２－(３,３－ジフルオロプロピル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(０.２ｇ、３１％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 384 (M+H)+ (ES+), 2.80分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 6.35 - 6.05 (m, 1H), 3.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法B): m/z 384 (M+H)+ (ES+), 2.80分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 6.35 - 6.05 (m, 1H), 3.99 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0169】
工程４；経路ａに準ずる方法で製造して、５－アミノ－２－(３,３－ジフルオロプロピル)－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１１mg、１１％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0170】
合成経路ｄ：アルキル化反応、続いてＳ
Ｎ
Ａｒ置換を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの典型的製造法
実施例１－４、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；撹拌中の５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００mg、０.６mmol)および１－ブロモプロパン(９５mg、０.７８mmol)のＭｅＣＮ(５mL)およびＤＭＳＯ(５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１２３mg、１.９mmol)を加えた。反応混合物を７５℃で１２時間、封管中で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配し、有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraで、１０ｇシリカsnapを使用して精製し、勾配０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液溶出して、５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１２５mg、５４％)を白色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 348 (M+H)+ (ES+), 2.83分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－４、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化25】
LCMS(方法B): m/z 348 (M+H)+ (ES+), 2.83分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.71 (m, 2H), 0.90 (t, J=7.2 Hz, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0171】
工程２；経路ａに準ずる方法で製造して、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－プロピル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(２９mg、２２％)を白色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0172】
合成経路ｅ：アルコールメシル化および置換反応、続いてＳ
Ｎ
Ａｒ置換を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの典型的製造法
実施例１－７、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；(Ｓ)－(１－メチルピロリジン－２－イル)メタノール(１２３mg、１.０７mmol)およびＴＥＡ(３００mg、１.１７mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で、塩化メシル(１３４mg、１.１７mmol)を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、メシル化中間体を得た。この中間体をＭｅＣＮ(１０mL)および５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(３００mg、０.９８mmol)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(４０５mg、２.９４mmol)を加えた。得られた反応混合物を７０℃で６時間、封管中で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用し、勾配０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出して精製して、(Ｓ)－５－アミノ－８－ブロモ－２－((１－メチルピロリジン－２－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オンを灰白色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 403 (M+H)+ (ES+), 1.94分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H)
実施例１－７、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化26】
LCMS(方法B): m/z 403 (M+H)+ (ES+), 1.94分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.16 (s, 2H), 7.64 - 7.61 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.98 - 2.94 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.20 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.85 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 2H)
【0173】
工程２；経路ａに準ずる方法で製造して、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(２Ｓ)－１－メチルピロリジン－２－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(４０mg、１８％)を灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0174】
合成経路ｆ
実施例１－８、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；ＤＭＡＰ(１９.９mg、０.１６mmol)、ＴＥＡ(２４７.５mg、２.４５mmol)および塩化トシル(３４２.０mg、１.７９mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃で、(Ｒ)－(テトラヒドロフラン－２－イル)メタノール(１９９.９mg、１.９６mmol)を加え、反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、トシル化中間体を得た。トシル化中間体をＤＭＳＯ(３０mL)および５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５００mg、１.６３mmol)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(６７６mg、４.０９mmol)を加え、次いで８０℃で４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、(Ｒ)－５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－((テトラヒドロフラン－２－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(４００mg、６２％)を灰白色固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
LCMS(方法A): m/z 390 (M+H)+ (ES+), 2.38分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－８、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化27】
LCMS(方法A): m/z 390 (M+H)+ (ES+), 2.38分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.74 - 3.66 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0175】
工程２；経路ａに準ずる方法で製造して、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－７－フェニル－２－[[(２Ｒ)－テトラヒドロフラン－２－イル]メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(３５mg、１６％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0176】
合成経路ｇ：アルコールメシル化および置換反応、続いてＳ
Ｎ
Ａｒ置換およびベンジル脱保護を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの典型的製造法
実施例１－１０、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；経路ｅ、工程１に準ずる方法で、中間体９を使用して実施して、(Ｓ)－５－アミノ－２－((４－ベンジルモルホリン－３－イル)メチル)－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(０.４ｇ、５５％)を薄黄色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 495 (M+H)+ (ES+), 3.55分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 1H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例１－１０、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化28】
LCMS(方法A): m/z 495 (M+H)+ (ES+), 3.55分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 1H), 2.25 - 2.22 (m, 1H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0177】
工程２；(Ｓ)－５－アミノ－２－((４－ベンジルモルホリン－３－イル)メチル)－８－ブロモ－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(４００mg、０.８mmol)およびｃｉｓ－２,６－ジメチルモルホリン(２mL)の混合物を密閉バイアルに取り込み、予熱した油浴で１２０℃で１５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ(３０mL)およびＨ２Ｏ(３０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用し、勾配０～４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出して精製して、５－アミノ－２－(((Ｓ)－４－ベンジルモルホリン－３－イル)メチル)－８－((ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリノ)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(３８０mg、８８％)を黄色ガム状物として得た。
LCMS(方法A): m/z 530 (M+H)+ (ES+), 3.32分, UV活性
LCMS(方法A): m/z 530 (M+H)+ (ES+), 3.32分, UV活性
【0178】
工程３；５－アミノ－２－(((Ｓ)－４－ベンジルモルホリン－３－イル)メチル)－８－((ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリノ)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(３８０mg、０.７mmol)のＭｅＯＨ(２０mL)中の混合物にＰｄ(ＯＨ)２(５０mg)を加え、反応混合物を１５時間、Ｈ２雰囲気下(バルーン圧)で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨ(２０mL)で濯いだ。濾液を減圧下濃縮し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製した。フラクションを減圧下濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１５mL)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮して、５－アミノ－８－(ｃｉｓ－２,６－ジメチルモルホリノ)－２－(((Ｓ)－モルホリン－３－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(６５mg、２２％)を得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0179】
合成経路ｈ
実施例１－１２、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－モルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(５０mg、０.１１mmol)および３３％水性ＨＣＨＯ(０.０１２ml、０.１３mmol)のＭｅＣＮ(２mL)溶液に、室温で、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３５mg、０.１７mmol)を加え、１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)および塩水溶液(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法－Ｃ)により精製した。集めたフラクションを減圧下濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(２mL)および飽和ＮａＨＣＯ３溶液(２mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－アミノ－８－(ｃｉｓ－２,６－ジメチルモルホリノ)－２－(((Ｓ)－４－メチルモルホリン－３－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１３mg、２５％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
実施例１－１２、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルモルホリン－４－イル]－２－[[(３Ｓ)－４－メチルモルホリン－３－イル]メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化29】
【0180】
経路ｉ
実施例２－１、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
実施例２－２、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；５－アミノ－８－ブロモ－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１５０mg、０.３７mmol)、２－((ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン(９７mg、０.４１mmol)およびＫ２ＣＯ３(１５３mg、１.１１mmol)の１,４－ジオキサン(１０mL)およびＨ２Ｏ(５mL)中の混合物を数分間脱気し、次いでＰｄ(ＰＰｈ３)４(４２mg、０.０４mmol)を加えた。容器を密封し、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ(２０mL)およびＥｔＯＡｃ(２０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法－Ａ)により精製して、５－アミノ－８－((ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１２０mg、７４％)を灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
実施例２－１、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
実施例２－２、５－アミノ－８－[(ｃｉｓ)－２,６－ジメチルテトラヒドロピラン－４－イル]－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化30】
【0181】
工程２；５－アミノ－８－((ｃｉｓ)－２,６－ジメチル－３,６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(０.１ｇ、０.２３mmol)のＭｅＯＨ(１０mL)溶液を、窒素で数分脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg)を加え、容器を６０℃で１５時間、５kg／cm２のＨ２圧下、加熱した。混合物を冷却し、濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法－Ａ)により精製して、５－アミノ－８－((ｃｉｓ)－２,６－ジメチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル)－７－フェニル－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(８.５mg、８％)を灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0182】
経路ｊ
実施例３－１、５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(４－ヒドロキシ－３,５－ジメチル－フェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；経路ｅ、工程１に準ずる方法で実施して、中間体１および１１をＴＨＦ中で使用して、５－アミノ－８－ブロモ－２－((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(３００mg、４４％)を黄色固体として得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 4H), 5.17 (s, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例３－１、５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(４－ヒドロキシ－３,５－ジメチル－フェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化31】
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 4H), 5.17 (s, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0183】
工程２；５－アミノ－８－ブロモ－２－((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(３００mg、０.７mmol)の１,４－ジオキサン(２０mL)およびＨ２Ｏ(５mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２９９mg、２.１７mmol)、(４－メトキシ－３,５－ジメチルフェニル)ボロン酸(１５６mg、０.８６mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(８３mg、０.０７mmol)を加えた。反応物を１２０℃で４時間、封管中で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)およびＨ２Ｏ(１５mL)に分配し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン勾配で溶出して精製して、５－アミノ－２－((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)－８－(４－メトキシ－３,５－ジメチルフェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２３０mg、３４％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法A): m/z 471 (M+H)+ (ES+), 2.66分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8.56 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.61 (m, 5H), 7.56 (s, 2H), 6.80 - 6.77 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.98 (d, J=2.0 Hz, 6H)
LCMS(方法A): m/z 471 (M+H)+ (ES+), 2.66分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8.56 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.61 (m, 5H), 7.56 (s, 2H), 6.80 - 6.77 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 1.98 (d, J=2.0 Hz, 6H)
【0184】
工程３；５－アミノ－２－((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)－８－(４－メトキシ－３,５－ジメチルフェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００mg、０.４２mmol)のＭｅＣＮ(１５mL)中の混合物に、ＴＭＳＩ(２mL)を室温で加え、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を炭酸ナトリウム溶液(１０mL)を加えて反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(１０mL)で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製した。集めたフラクションを濃縮し、得られた残留物を重炭酸ナトリウム(１０mL)およびＥｔＯＡｃ(１０mL)に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固して、５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(４－ヒドロキシ－３,５－ジメチル－フェニル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(５０mg、２６％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0185】
経路ｋ
実施例４－１、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；撹拌中の５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５ｇ、１５.４mmol)のＤＣＭ(２５０mL)溶液に、ＴＥＡ(４.６ｇ、４６.２０mmol)およびＳＥＭ－Ｃｌ(２.３ｇ、１３.８mmol)を０℃で加え、得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(５０mL)で反応停止させ、ＤＣＭ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカメッシュ(２３０～４００)を使用し、５～１０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出して精製して、５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(４.０ｇ、５７％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 454 (M+H)+ (ES+), 1.90分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71-7.67 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 1.17 (s, 2H), 0.02 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例４－１、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化32】
LCMS(方法C): m/z 454 (M+H)+ (ES+), 1.90分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.71-7.67 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.65-3.60 (m, 2H), 1.17 (s, 2H), 0.02 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0186】
工程２；５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(４ｇ、８.８mmol)、４－メチル－６－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール(４ｇ粗製、１０.５mmol)およびＫ２ＣＯ３(３.６４ｇ、２６.４mmol)の１,４－ジオキサン(１００mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)溶液を、Ｎ２で５分間脱気した。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１ｇ、０.８８mmol)を加え、得られた反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ(１００×２mL)およびＨ２Ｏ(１００mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraで、５０ｇシリカsnapを使用し、３０～４０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出して精製して、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１.５ｇ、３４％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 507 (M+H)+ (ES+), 2.48分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 3H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
LCMS(方法C): m/z 507 (M+H)+ (ES+), 2.48分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.75 (s, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 3H), 7.08 - 7.04 (m, 3H), 5.06 (s, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 2H), 0.01 (s, 9H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0187】
工程３；５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)－２－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２.５ｇ、４.９mmol)のＴＦＡ(１０mL)溶液を、３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製生成物をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(１.７mL、１４.７mmol)を０℃で滴下し、得られた反応混合物を７０℃で３時間加熱した。沈殿を濾過し、乾燥させて、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１ｇ、５６％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表２にある。
【0188】
工程４；３,３,３－トリフルオロプロパン－１－オール(２２０mg、１.９２mmol)およびＴＥＡ(０.５mg、５.７８mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で、塩化メシル(０.１mg、２.３１mmol)を滴下し、得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(５０mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)に分配し、有機層を分離し、減圧下濃縮して、メシル化中間体を得た。メシル化中間体をＤＭＳＯ(２０mL)、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(６００mg、１.５９mmol)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(６６０mg、４.７８mmol)を加え、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配し、有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製し、集めたフラクションを濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－(３,３,３－トリフルオロプロピル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１３０mg、１７％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0189】
経路ｌ：アルコールメシル化および置換反応、続いて鈴木カップリング反応を介するトリアゾロピリミジノンの典型的製造法
実施例４－２、５－アミノ－２－[(５－クロロ－２－ピリジル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；撹拌中の(５－クロロピリジン－２－イル)メタノール(７９７mg、５.５mmol)およびＴＥＡ(１.４mL、１３.８mmol)のＤＣＭ(２０mL)溶液に、０℃で塩化メシル(６２０mg、５.５mmol)を滴下し、得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２×２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配し、合わせた有機層を分離し、減圧下濃縮して、メシル化中間体を得た。メシル化中間体をＤＭＳＯ(２０mL)に溶解し、５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１.５ｇ、４.６mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１.９０ｇ、１３.８mmol)を加え、得られた反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２×２０mL)およびＨ２Ｏ(３０×３mL)に分配し、合わせた有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製し、集めたフラクションを濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－アミノ－８－ブロモ－２－((５－クロロピリジン－２－イル)メチル)－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１.５ｇ、６８％)を薄褐色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 449 (M+H)+ (ES+), 2.45分, UV活性
実施例４－２、５－アミノ－２－[(５－クロロ－２－ピリジル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化33】
LCMS(方法C): m/z 449 (M+H)+ (ES+), 2.45分, UV活性
【0190】
工程２；経路ｋ、工程２に準ずる方法で製造し、分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製して、５－アミノ－２－[(５－クロロ－２－ピリジル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(１５０mg、１２％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0191】
経路ｍ：アルコールメシル化および置換反応、続いて鈴木カップリングおよび脱保護を介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの典型的製造法
実施例４－４、５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；経路ｅ、工程１に準ずる方法で実施して、中間体１および１１を使用して、５－アミノ－８－ブロモ－２－((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１７０mg、４１％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法B): m/z 415 (M+H)+ (ES+), 2.64分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 4H), 5.17 (s, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例４－４、５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化34】
LCMS(方法B): m/z 415 (M+H)+ (ES+), 2.64分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.56 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.75 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.63 - 7.61 (m, 4H), 5.17 (s, 2H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0192】
工程２；５－アミノ－８－ブロモ－２－((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(７２６mg、１.７mmol)および７－メチル－５－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－インダゾール(６００mg、１.７５mmol)の１,４－ジオキサン(２０mL)およびＨ２Ｏ(０.４mL)中の混合物に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２８mg、０.０２mmol)およびＫ２ＣＯ３(７２７mg、５.２７mmol)を加え、得られた反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ(１５mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)に分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用して精製し、所望の化合物を０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液勾配で溶出して、５－アミノ－２－((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)－８－(７－メチル－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２５０mg、２５％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 597 (M+H)+ (ES+), 1.77分, UV活性
LCMS(方法C): m/z 597 (M+H)+ (ES+), 1.77分, UV活性
【0193】
工程３；５－アミノ－２－((５－フルオロピリジン－２－イル)メチル)－８－(７－メチル－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２５０mg、０.４２mmol)のＴＦＡ(５mL)懸濁液を３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ(１０mL)に溶解し、ＤＩＰＥＡ(３.５ml、２０.５２mmol)を加え、次いで７０℃で３時間加熱した。得られた固体をブフナー漏斗での濾過により回収し、Ｈ２Ｏ(１０mL)で濯ぎ、乾燥させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法－Ａ)により精製した。集めたフラクションを濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－アミノ－２－[(５－フルオロ－２－ピリジル)メチル]－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(３０mg、１５％)を黄色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0194】
経路ｎ：アルコールトシル化および置換反応、続いて鈴木カップリングを介するアルキル化トリアゾロピリミジノンの典型的製造法
実施例４－６、５－アミノ－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；経路ｆ、工程１に準じて製造し、中間体１および２２を使用し、Biotage Isoleraにより、シリカ(２３０～４００)メッシュを使用し、(０～１００％)ＥｔＯＡｃの石油エーテル勾配で溶出して精製して、５－アミノ－８－ブロモ－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(７０mg、４１％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 401 (M+H)+ (ES+), 1.93分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例４－６、５－アミノ－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化35】
LCMS(方法C): m/z 401 (M+H)+ (ES+), 1.93分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.82 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0195】
工程２；経路ｍ、工程２に準ずる方法で製造して、５－アミノ－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－フェニル－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン(９０mg、４１％)を灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0196】
経路ｏ
実施例４－７、５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
塩化トシル(３７６mg、１.９８mmol)、ＤＭＡＰ(１６mg、mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液に、０℃で、ＴＥＡ(０.４mL、３.９６mmol)および(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メタノール(２０２mg、１.５９mmol)を加え、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２×２０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)に分配した。有機層を分離し、濃縮して、トシル化中間体を得た。トシル化中間体をＤＭＳＯ(１５mL)と５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５００mg、１.３２mmol)およびＫ２ＣＯ３(５４６mg、３.９mmol)に溶解し、得られた反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１００mL)およびＨ２Ｏ(５０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法Ａ)により精製し、集めたフラクションを減圧下濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(３０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－アミノ－２－((２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル)－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(１２５mg、１９％)を灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
実施例４－７、５－アミノ－２－[(２,５－ジメチルオキサゾール－４－イル)メチル]－７－(４－フルオロフェニル)－８－(４－メチル－１,３－ベンズオキサゾール－６－イル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化36】
【0197】
経路ｐ：アルコールトシル化および置換反応、続いて鈴木カップリングおよび脱保護を介するアルキル化アミンアナログの典型的製造法
実施例４－８、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
工程１；塩化トシル(３８０mg、２.００２mmol)、ＴＥＡ(０.７mL、４.６２０mmol)およびＤＭＡＰ(１８mg、０.１５４mmol)のＤＣＭ(１０mL)溶液に、０℃で、(５－メチルオキサゾール－４－イル)メタノール(２０９mg、１.８mmol)を加え、得られた反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ(２０mL)およびＨ２Ｏ(２０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮して、トシル化中間体を得た。トシル化中間体をＤＭＳＯ(２０mL)および５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５００mg、１.５mmol)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(６２０mg、４.６２０mmol)を加え、得られた反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(１０mL)およびＨ２Ｏ(１０mL)に分配した。有機層を分離し、減圧下濃縮した。粗製生成物を、Biotage-Isoleraにより、２５ｇシリカsnapを使用し、０～１００％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液勾配で溶出して精製して、５－アミノ－８－ブロモ－７－(４－フルオロフェニル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２００mg、３１％)を灰白色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 419 (M+H)+ (ES+), 1.97分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.00 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
実施例４－８、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－[(５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル]－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３－オン
【化37】
LCMS(方法C): m/z 419 (M+H)+ (ES+), 1.97分, UV活性
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.19 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.00 (s, 3H). 交換可能-NH2プロトンは観察されなかった
【0198】
工程２；経路ｍ、工程２に準ずる方法で製造して、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２５０mg、３５％)を黄色固体として得た。
LCMS(方法C): m/z 601 (M+H)+ (ES+), 2.86分, UV活性
LCMS(方法C): m/z 601 (M+H)+ (ES+), 2.86分, UV活性
【0199】
工程３；５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１－((２－(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－[１,２,４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(２５０mg、０.４２mmol)のＴＦＡ(１.５mL)懸濁液を３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物質をメタノール性アンモニア(４Ｍ溶液)に０℃で溶解し、７０℃で３時間加熱した。得られた沈殿を濾過し、乾燥させた。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(方法－Ａ)により精製した。集めたフラクションを濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(１０mL)で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、５－アミノ－７－(４－フルオロフェニル)－８－(７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル)－２－((５－メチルオキサゾール－４－イル)メチル)－[１、２、４]トリアゾロ[４,３－ｃ]ピリミジン－３(２Ｈ)－オン(５７mg、３０％)を灰白色固体として得た。表題化合物のデータは、表３にある。
【0200】
【表1-1】
【表1-2】
【0201】
【表2-1】
【表2-2】
【0202】
【表3-1】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【表3-5】
【表3-6】
【表3-7】
【表3-8】
【表3-9】
【0203】
実施例５：アデノシン受容体結合アッセイ
阻害結合アッセイを、ＢａｃＭａｍヒトアデノシンＡ２Ａ受容体に感染させたＨＥＫ２９３細胞から調製した０.２μgの膜またはＢａｃＭａｍヒトアデノシンＡ１受容体に感染させたＨＥＫ２９３細胞から調製した１.４μgの膜を使用して実施した。膜を、種々の濃度の化合物および１nM[３Ｈ]ＺＭ２４１３８５(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ)または[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ(ＣＨＯ－ｈＡ１)の存在下、２５℃で１時間、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ；ｐＨ７.４)または５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２(ＣＨＯ－ｈＡ１；ｐＨ７.４)中インキュベートした。次いで、アッセイをTomTecセルハーベスターを使用するＧＦ／ＢグレードUnifilterでの急速濾過により停止させ、続いてｄｄＨ２Ｏで５×０.５ml洗浄した。非特異的結合を、１μM ＣＧＳ１５９４３(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ)または１μM ＤＰＣＰＸ(ＣＨＯ－ｈＡ１)の存在下規定した。結合した放射活性を液体シンチレーション計数により決定し、阻害曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して分析した。ＩＣ５０値をはチェン・プルソフ方程式を使用して、飽和結合試験から導いたＫＤ値を使用してＫｉ値に変換した。結果を表４に要約する。
阻害結合アッセイを、ＢａｃＭａｍヒトアデノシンＡ２Ａ受容体に感染させたＨＥＫ２９３細胞から調製した０.２μgの膜またはＢａｃＭａｍヒトアデノシンＡ１受容体に感染させたＨＥＫ２９３細胞から調製した１.４μgの膜を使用して実施した。膜を、種々の濃度の化合物および１nM[３Ｈ]ＺＭ２４１３８５(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ)または[３Ｈ]ＤＰＣＰＸ(ＣＨＯ－ｈＡ１)の存在下、２５℃で１時間、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ；ｐＨ７.４)または５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、１００mM ＮａＣｌ、１０mM ＭｇＣｌ２(ＣＨＯ－ｈＡ１；ｐＨ７.４)中インキュベートした。次いで、アッセイをTomTecセルハーベスターを使用するＧＦ／ＢグレードUnifilterでの急速濾過により停止させ、続いてｄｄＨ２Ｏで５×０.５ml洗浄した。非特異的結合を、１μM ＣＧＳ１５９４３(ＨＥＫ２９３－ｈＡ２Ａ)または１μM ＤＰＣＰＸ(ＣＨＯ－ｈＡ１)の存在下規定した。結合した放射活性を液体シンチレーション計数により決定し、阻害曲線を、４パラメータロジスティック方程式を使用して分析した。ＩＣ５０値をはチェン・プルソフ方程式を使用して、飽和結合試験から導いたＫＤ値を使用してＫｉ値に変換した。結果を表４に要約する。
【0204】
【表4】
【0205】
実施例６：ＣＢ－１受容体結合および拮抗作用
受容体結合：トランスフェクトＣＨＯ細胞におけるヒトＣＢ－１カンナビノイド受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性評価を、放射リガンド結合アッセイで決定した：細胞膜ホモジネート(２０μg タンパク質)を、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、５mM ＭｇＣｌ２、２.５mM ＥＤＴＡおよび０.３％ＢＳＡを含む緩衝液中、試験化合物の非存在下または存在下、０.５nM[３Ｈ]ＣＰ ５５９４０と１２０分間、３７℃でインキュベートする。非特異的結合を、１０μM ＷＩＮ ５５２１２－２存在下で決定する。
インキュベーション後、サンプルを、０.３％ＰＥＩに予め浸漬したグラスファイバーフィルター(GF/B, Packard)を通して減圧下急速に濾過し、９６サンプルセルハーベスター(Unifilter, Packard)を使用して、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７.４)および０.５％ＢＳＡを含む氷冷緩衝液で数回濯ぐ。フィルターを乾燥させ、次いで、シンチレーションカクテル(Microscint 0, Packard)を使用するシンチレーションカウンター(Topcount, Packard)で放射活性を計数する。
標準参照化合物はＣＰ ５５９４０であり、それを各実験で数濃度で試験して、ＩＣ５０を計算する競合曲線を得る。
受容体結合：トランスフェクトＣＨＯ細胞におけるヒトＣＢ－１カンナビノイド受容体のアゴニスト部位に対する化合物の親和性評価を、放射リガンド結合アッセイで決定した：細胞膜ホモジネート(２０μg タンパク質)を、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、５mM ＭｇＣｌ２、２.５mM ＥＤＴＡおよび０.３％ＢＳＡを含む緩衝液中、試験化合物の非存在下または存在下、０.５nM[３Ｈ]ＣＰ ５５９４０と１２０分間、３７℃でインキュベートする。非特異的結合を、１０μM ＷＩＮ ５５２１２－２存在下で決定する。
インキュベーション後、サンプルを、０.３％ＰＥＩに予め浸漬したグラスファイバーフィルター(GF/B, Packard)を通して減圧下急速に濾過し、９６サンプルセルハーベスター(Unifilter, Packard)を使用して、５０mM Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ(ｐＨ７.４)および０.５％ＢＳＡを含む氷冷緩衝液で数回濯ぐ。フィルターを乾燥させ、次いで、シンチレーションカクテル(Microscint 0, Packard)を使用するシンチレーションカウンター(Topcount, Packard)で放射活性を計数する。
標準参照化合物はＣＰ ５５９４０であり、それを各実験で数濃度で試験して、ＩＣ５０を計算する競合曲線を得る。
【0206】
受容体拮抗作用：ＨＴＲＦ検出方法を使用することにより、アゴニスト誘導ｃＡＭＰ調節に対する影響を測定することにより決定し、トランスフェクトＣＨＯ細胞で発現されるヒトＣＢ１受容体での化合物のアンタゴニスト活性の評価。
細胞を、２０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)添加ＨＢＳＳ緩衝液(Invitrogen)に懸濁し、次いで５.１０３細胞／ウェル密度でマイクロプレートに分配し、次のものの何れかの存在下、５分間、室温でプレインキュベートする：ＨＢＳＳ(刺激対照)、３μMまたは種々の濃度(ＩＣ５０決定)の参照アンタゴニストＡＭ ２８１(基底対照)または試験化合物。
その後、参照アゴニストＣＰ ５５９４０およびアデニリルシクラーゼアクティベーターＮＫＨ ４７７を、それぞれ３nMおよび３μMの最終濃度で加える。
基底対照測定のために、ＣＰ ５５９４０を３μM ＡＭ ２８１を含むウェルから除く。
３７℃で２０分間インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光アクセプター(Ｄ２標識ｃＡＭＰ)および蛍光ドナー(ユウロピウムクリプタートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体)を加える。
６０分間、室温の後、蛍光伝達を、マイクロプレートリーダー(Rubystar, BMG)を使用してλｅｘ＝３３７nmおよびλｅｍ＝６２０および６６５nmで測定する。ｃＡＭＰ濃度を、６６５nmでのシグナル測定値を６２０nmでの測定値で除して、決定する(比率)。
結果を、３nM ＣＰ ５５９４０に対する対照応答のパーセント阻害として表わす。
標準参照アンタゴニストはＡＭ ２８１であり、それを各実験で、数濃度で試験して、ＩＣ５０値を計算する濃度－応答曲線を作成する。
表５において、Ｋｉが空欄であるのは、観察された結合が、Ｋｉ値の測定に弱すぎたことを示す。
細胞を、２０mM ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)添加ＨＢＳＳ緩衝液(Invitrogen)に懸濁し、次いで５.１０３細胞／ウェル密度でマイクロプレートに分配し、次のものの何れかの存在下、５分間、室温でプレインキュベートする：ＨＢＳＳ(刺激対照)、３μMまたは種々の濃度(ＩＣ５０決定)の参照アンタゴニストＡＭ ２８１(基底対照)または試験化合物。
その後、参照アゴニストＣＰ ５５９４０およびアデニリルシクラーゼアクティベーターＮＫＨ ４７７を、それぞれ３nMおよび３μMの最終濃度で加える。
基底対照測定のために、ＣＰ ５５９４０を３μM ＡＭ ２８１を含むウェルから除く。
３７℃で２０分間インキュベーション後、細胞を溶解し、蛍光アクセプター(Ｄ２標識ｃＡＭＰ)および蛍光ドナー(ユウロピウムクリプタートで標識した抗ｃＡＭＰ抗体)を加える。
６０分間、室温の後、蛍光伝達を、マイクロプレートリーダー(Rubystar, BMG)を使用してλｅｘ＝３３７nmおよびλｅｍ＝６２０および６６５nmで測定する。ｃＡＭＰ濃度を、６６５nmでのシグナル測定値を６２０nmでの測定値で除して、決定する(比率)。
結果を、３nM ＣＰ ５５９４０に対する対照応答のパーセント阻害として表わす。
標準参照アンタゴニストはＡＭ ２８１であり、それを各実験で、数濃度で試験して、ＩＣ５０値を計算する濃度－応答曲線を作成する。
表５において、Ｋｉが空欄であるのは、観察された結合が、Ｋｉ値の測定に弱すぎたことを示す。
【0207】
【表5】
【0208】
他の実施態様は、次の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】