特表 2023-519384 色素沈着に関する組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-10

(54)【発明の名称】色素沈着に関する組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/43 20060101AFI20230428BHJP

   A61K 38/08 20190101ALI20230428BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20230428BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230428BHJP

   A61K 31/685 20060101ALI20230428BHJP

   A61K 31/36 20060101ALI20230428BHJP

   A61K 31/01 20060101ALI20230428BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20230428BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20230428BHJP

   A61K 8/65 20060101ALI20230428BHJP

   A61K 8/14 20060101ALI20230428BHJP

   A61K 8/64 20060101ALI20230428BHJP

   A61Q 19/02 20060101ALI20230428BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230428BHJP

【ＦＩ】

A61K38/43

A61K38/08

A61K9/127

A61P17/00

A61K31/685

A61K31/36

A61K31/01

A61K47/10

A61K47/24

A61K8/65

A61K8/14

A61K8/64

A61Q19/02

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022558589

(86)(22)【出願日】2021-03-26

(85)【翻訳文提出日】2022-11-24

(86)【国際出願番号】 US2021024400

(87)【国際公開番号】W WO2021195522

(87)【国際公開日】2021-09-30

(31)【優先権主張番号】63/001,095

(32)【優先日】2020-03-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】515344370

【氏名又は名称】アラスティン・スキンケア・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＬＡＳＴＩＮ ＳＫＩＮＣＡＲＥ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100188433

【弁理士】

【氏名又は名称】梅村 幸輔

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100214396

【弁理士】

【氏名又は名称】塩田 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】ウィッジロー アラン デヴィッド

(72)【発明者】

【氏名】ガルート ジョン エー．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C083

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA19

4C076BB31

4C076CC18

4C076DD38

4C076DD63

4C076FF70

4C083AA032

4C083AA112

4C083AC472

4C083AC622

4C083AC841

4C083AC842

4C083AC852

4C083AC901

4C083AC902

4C083AD411

4C083AD412

4C083AD471

4C083AD472

4C083AD531

4C083AD532

4C083CC19

4C083DD45

4C083EE17

4C084AA02

4C084BA17

4C084BA44

4C084DC01

4C084MA02

4C084MA24

4C084MA63

4C084NA14

4C084ZA89

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA13

4C086BA15

4C086DA41

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA24

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZA89

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206BA02

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA44

4C206MA83

4C206NA14

4C206ZA89

4C206ZC75

(57)【要約】

色素沈着を改善するための組成物及び方法が本明細書に開示される。本明細書に記載の組成物は、１つ以上のペプチドを含む。
【選択図】図４

【特許請求の範囲】

【請求項1】

色素沈着を改善するための局所用組成物であって、
１つ以上のフォトソームと、
１つ以上のリポソームと、
ヘキサペプチド－１１と、
ヘキサペプチド－１２と
を含み、
色素沈着を改善する、局所用組成物。

【請求項2】

前記１つ以上のフォトソームが、約０．１重量％～約２重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項3】

前記１つ以上のフォトソームが、約０．２５重量％～約１重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項4】

前記１つ以上のフォトソームが、前記１つ以上のリポソームを封入する、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項5】

前記ヘキサペプチド－１１が、５０～１５０ｐｐｍで存在する、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項6】

前記ヘキサペプチド－１１が、重量で約０．００４（重量％）～約０．１００重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項7】

前記ヘキサペプチド－１１が、前記１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項8】

前記ヘキサペプチド－１２が、前記１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームに封入される、請求項７に記載の局所用組成物。

【請求項9】

前記ヘキサペプチド－１１及び前記ヘキサペプチド－１２が、前記１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項10】

前記ヘキサペプチド－１２が、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項11】

前記ヘキサペプチド－１２が、１～１０ｐｐｍで存在する、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項12】

前記ヘキサペプチド－１２が、重量で約０．００１（重量％）～約０．０２５重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項13】

ラクトフェリンを更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項14】

前記ラクトフェリンが、約０．２５重量％以下で存在する、請求項１３に記載の局所用組成物。

【請求項15】

前記ラクトフェリンが、約０．００５重量％～約０．２５重量％の範囲で存在する、請求項１３に記載の局所用組成物。

【請求項16】

前記ラクトフェリンが、前記１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームに封入される、請求項８に記載の局所用組成物。

【請求項17】

ラクトフェリンを更に含み、前記ラクトフェリン、ヘキサペプチド－１１、及びヘキサペプチド－１２が、前記１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項18】

ラクトフェリンに由来するペプチドを更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項19】

前記ラクトフェリンに由来するペプチドが、配列番号１の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、又は３０個を超えるアミノ酸を含む、請求項１３に記載の局所用組成物。

【請求項20】

ホスファチジルセリンを更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項21】

前記ホスファチジルセリンが、約０．０７５重量％以下で存在する、請求項２０に記載の局所用組成物。

【請求項22】

前記ホスファチジルセリンが、約０．００５重量％～約０．１重量％の範囲で存在する、請求項２０に記載の局所用組成物。

【請求項23】

前記ホスファチジルセリンが、５．０重量％以下で存在する、請求項２０に記載の局所用組成物。

【請求項24】

シリマリンを更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項25】

前記シリマリンが、約０．１重量％～約１．０重量％の範囲で存在する、請求項２４に記載の局所用組成物。

【請求項26】

前記シリマリンが、約０．２重量％～約３．０重量％の範囲で存在する、請求項２４に記載の局所用組成物。

【請求項27】

セサモールを更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項28】

前記セサモールが、約０．００２重量％～約０．０５０重量％の範囲で存在する、請求項２７に記載の局所用組成物。

【請求項29】

トラネキサム酸を更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項30】

前記トラネキサム酸が、約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する、請求項２９に記載の局所用組成物。

【請求項31】

前記トラネキサム酸が、約０．２５重量％～約６．２５重量％の範囲で存在する、請求項２９に記載の局所用組成物。

【請求項32】

フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせを更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項33】

前記フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせが、約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する、請求項３２に記載の局所用組成物。

【請求項34】

アシュワガンダ(Ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ)抽出物を更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項35】

前記アシュワガンダ抽出物が、約０．０２０重量％～約０．５００重量％の範囲で存在する、請求項３４に記載の局所用組成物。

【請求項36】

没食子酸を更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項37】

前記没食子酸が、約０．４０重量％～約１０重量％の範囲で存在する、請求項３６に記載の局所用組成物。

【請求項38】

ヘスペリジンを更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項39】

前記ヘスペリジンが、約０．０２０重量％～約０．５０重量％の範囲で存在する、請求項３８に記載の局所用組成物。

【請求項40】

パンクラチューム・マリチウム(Ｐａｎｃｒａｔｉｕｍ ｍａｒｉｔｉｍｕｍ)を更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項41】

前記パンクラチューム・マリチウムが、約０．５０重量％～約５．０重量％の範囲で存在する、請求項４０に記載の局所用組成物。

【請求項42】

ナイアシンアミドを更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項43】

前記ナイアシンアミドが、約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する、請求項４２に記載の局所用組成物。

【請求項44】

オレウロペインを更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項45】

前記オレウロペインが、約０．０３０重量％～約０．７５０重量％の範囲で存在する、請求項４４に記載の局所用組成物。

【請求項46】

サーマス・サーモフィルス(Ｔｈｅｒｍｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ)発酵物を更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項47】

前記サーマス・サーモフィルス発酵物が、約０．３０重量％～約７．５重量％の範囲で存在する、請求項４６に記載の局所用組成物。

【請求項48】

シロキクラゲ(Ｔｒｅｍｅｌｌａ ｆｕｃｉｆｏｒｍｉｓ)を更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項49】

前記シロキクラゲが、約０．２０重量％～約５．０重量％の範囲で存在する、請求項４８に記載の局所用組成物。

【請求項50】

ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２を更に含む、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項51】

前記ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２が、約０．１重量％～約１０重量％の範囲で存在する、請求項５０に記載の局所用組成物。

【請求項52】

前記ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２が、約０．２重量％～約５重量％の範囲で存在する、請求項５０に記載の局所用組成物。

【請求項53】

前記局所用組成物が、水溶性である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項54】

色素沈着を改善するための局所用組成物であって、
ヘキサペプチド－１１と、
ヘキサペプチド－１２と、
ラクトフェリンに由来するペプチドと
を含み、
色素沈着を改善する、局所用組成物。

【請求項55】

前記ヘキサペプチド－１２が、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを含む、請求項５４に記載の局所用組成物。

【請求項56】

前記ヘキサペプチド－１２が、１～１０ｐｐｍで存在する、請求項５４に記載の局所用組成物。

【請求項57】

前記ヘキサペプチド－１２が、重量で約０．００１（重量％）～約０．０２５重量％の範囲で存在する、請求項５４に記載の局所用組成物。

【請求項58】

前記ヘキサペプチド－１１が、５０～１５０ｐｐｍで存在する、請求項５４に記載の局所用組成物。

【請求項59】

前記ヘキサペプチド－１１が、重量で約０．００４（重量％）～約０．１００重量％の範囲で存在する、請求項５４に記載の局所用組成物。

【請求項60】

前記ラクトフェリンに由来するペプチドが、配列番号１の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、又は３０個を超えるアミノ酸を含む、請求項５４に記載の局所用組成物。

【請求項61】

ホスファチジルセリンを更に含む、請求項５４に記載の局所用組成物。

【請求項62】

前記ホスファチジルセリンが、重量％で約０．０７５％以下で存在する、請求項６１に記載の局所用組成物。

【請求項63】

前記ホスファチジルセリンが、約０．００５重量％～約０．１重量％の範囲で存在する、請求項６１に記載の局所用組成物。

【請求項64】

前記ホスファチジルセリンが、５．０重量％以下で存在する、請求項６１に記載の局所用組成物。

【請求項65】

ラクトフェリンを更に含む、請求項５４に記載の局所用組成物。

【請求項66】

前記ラクトフェリンが、約０．２５重量％以下で存在する、請求項６５に記載の局所用組成物。

【請求項67】

前記ラクトフェリンが、約０．００５重量％～約０．２５重量％の範囲で存在する、請求項６５に記載の局所用組成物。

【請求項68】

フォトソームを更に含む、請求項５４に記載の局所用組成物。

【請求項69】

前記フォトソームが、約０．１重量％～約２重量％の範囲で存在する、請求項６８に記載の局所用組成物。

【請求項70】

シリマリン、セサモール、トラネキサム酸、フィトエン、フィトフルエン、アシュワガンダ抽出物、ヘスペリジン、パンクラチューム・マリチウム、ナイアシンアミド、オレウロペイン、サーマス・サーモフィルス発酵物、シロキクラゲ、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを更に含む、請求項５４～６９のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項71】

水溶性である、請求項５４～７０のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項72】

色素沈着障害又は疾患の結果としての色素沈着を改善する方法であって、請求項１～７１のいずれか一項に記載の局所用組成物を投与する段階を含む、方法。

【請求項73】

前記色素沈着障害又は疾患が、色素沈着過剰である、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記色素沈着障害又は疾患が、炎症後色素沈着過剰（ＰＩＨ）である、請求項７２に記載の方法。

【請求項75】

前記色素沈着障害又は疾患が、限局性色素沈着低下又はびまん性色素沈着低下である、請求項７２に記載の方法。

【請求項76】

前記色素沈着障害又は疾患が、黒色表皮腫、加齢斑（ａｇｅ ｓｐｏｔ）、白皮症、色素失調症、黒子、肝斑、白色粃糠疹、又は進行性色素性紫斑である、請求項７２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２０年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／００１，０９５号の利益を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

背景
皮膚、髪、及び目の色は、メラノソーム内で産生されるメラニンに起因する。所与の個体において産生されるメラニンの量は、紫外線への曝露を含む複数の遺伝的及び環境的要因に基づいて変化する。皮膚におけるメラニンの過剰産生は、色素沈着過剰を引き起こし、肝斑、そばかす、及び老人性色素斑を引き起こし得る。したがって、メラニン産生の調節及びその基礎となる機構を理解することは、色素沈着障害の予防及び治療のための標的を特定する上で重要である。

【発明の概要】

【0003】

簡単な概要
色素沈着を調節するための組成物及び方法が本明細書に開示される。いくつかの場合において、本明細書に記載される組成物及び方法は、メラノサイトの活性化を低減する、メラニンの合成を阻害する、メラニンの移動を低減する、メラノソームを含有するケラチノサイトの剥離若しくはメラノソームのオートファジーを引き起こす、又はこれらの組み合わせである。

【0004】

本明細書に記載される態様は、１つ以上のフォトソームと、１つ以上のリポソームと、ヘキサペプチド－１１と、ヘキサペプチド－１２とを含む、色素沈着を改善するための局所用組成物であり、この局所用組成物は、色素沈着を改善する。１つの特徴において、１つ以上のフォトソームは、約０．１重量％～約２重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、１つ以上のフォトソームは、約０．２５重量％～約１重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、１つ以上のフォトソームは、１つ以上のリポソームを封入する。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１１は、５０～１５０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１１は、約０．００４重量％（重量％）～約０．１００重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１１は、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１２は、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームに封入される。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１１及びヘキサペプチド－１２は、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１２は、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを含む。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１２は、１～１０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１２は、約０．００１重量％（重量％）～約０．０２５重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、ラクトフェリンを更に含む。１つの特徴において、ラクトフェリンは、約０．２５重量％以下で存在する。１つの特徴において、ラクトフェリンは、約０．００５重量％～約０．２５重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、ラクトフェリンは、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームに封入される。１つの特徴において、局所薬は、ラクトフェリンを更に含み、ラクトフェリン、ヘキサペプチド－１１、及びヘキサペプチド－１２は、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される。１つの特徴において、局所薬は、ラクトフェリンに由来するペプチドを更に含む。１つの特徴において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、配列番号１の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、又は３０個を超えるアミノ酸を含む。１つの特徴において、局所薬は、ホスファチジルセリンを更に含む。１つの特徴において、ホスファチジルセリンは、約０．０７５重量％以下で存在する。１つの特徴において、ホスファチジルセリンは、約０．００５重量％～約０．１重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、ホスファチジルセリンは、５．０重量％以下で存在する。１つの特徴において、局所薬は、シリマリンを更に含む。１つの特徴において、シリマリンは、約０．１重量％～約１．０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、シリマリンは、約０．２重量％～約３．０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、セサモールを更に含む。１つの特徴において、セサモールは、約０．００２重量％～約０．０５０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、トラネキサム酸を更に含む。１つの特徴において、トラネキサム酸は、約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、トラネキサム酸は、約０．２５重量％～約６．２５重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせを更に含む。１つの特徴において、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせは、約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、アシュワガンダ(Ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ)抽出物を更に含む。１つの特徴において、アシュワガンダ抽出物は、約０．０２０重量％～約０．５００重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、没食子酸を更に含む。１つの特徴において、没食子酸は、約０．４０重量％～約１０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、ヘスペリジンを更に含む。１つの特徴において、ヘスペリジンは、約０．０２０重量％～約０．５０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、パンクラチューム・マリチウム(Ｐａｎｃｒａｔｉｕｍ ｍａｒｉｔｉｍｕｍ)を更に含む。１つの特徴において、パンクラチューム・マリチウムは、約０．５０重量％～約５．０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、ナイアシンアミドを更に含む。１つの特徴において、ナイアシンアミドは、約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、オレウロペインを更に含む。１つの特徴において、オレウロペインは、約０．０３０重量％～約０．７５０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、サーマス・サーモフィルス(Ｔｈｅｒｍｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ)発酵物を更に含む。１つの特徴において、サーマス・サーモフィルス発酵物は、約０．３０重量％～約７．５重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、シロキクラゲ(Ｔｒｅｍｅｌｌａ ｆｕｃｉｆｏｒｍｉｓ)を更に含む。１つの特徴において、シロキクラゲは、約０．２０重量％～約５．０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所薬は、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２を更に含む。１つの特徴において、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２は、約０．１重量％～約１０重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２は、約０．２重量％～約５重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所用組成物は、水溶性である。

【0005】

本明細書に記載される態様は、ヘキサペプチド－１１と、ヘキサペプチド－１２と、ラクトフェリンに由来するペプチドとを含む、色素沈着を改善するための局所用組成物であり、この局所用組成物は、色素沈着を改善する。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１２は、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを含む。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１２は、１～１０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１２は、約０．００１重量％（重量％）～約０．０２５重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１１は、５０～１５０ｐｐｍで存在する。１つの特徴において、ヘキサペプチド－１１は、約０．００４重量％（重量％）～約０．１００重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、配列番号１の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、又は３０個を超えるアミノ酸を含む。１つの特徴において、局所用組成物は、ホスファチジルセリンを更に含む。１つの特徴において、ホスファチジルセリンは、約０．０７５％重量％以下で存在する。１つの特徴において、ホスファチジルセリンは、約０．００５重量％～約０．１重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、ホスファチジルセリンは、５．０重量％以下で存在する。１つの特徴において、局所用組成物は、ラクトフェリンを更に含む。１つの特徴において、ラクトフェリンは、約０．２５重量％以下で存在する。１つの特徴において、ラクトフェリンは、約０．００５重量％～約０．２５重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所用組成物は、フォトソームを更に含む。１つの特徴において、フォトソームは、約０．１重量％～約２重量％の範囲で存在する。１つの特徴において、局所用組成物は、シリマリン、セサモール、トラネキサム酸、フィトエン、フィトフルエン、アシュワガンダ抽出物、ヘスペリジン、パンクラチューム・マリチウム、ナイアシンアミド、オレウロペイン、サーマス・サーモフィルス発酵物、シロキクラゲ、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを更に含む。１つの特徴において、局所用組成物は、水溶性である。

【0006】

本明細書に記載の態様は、本明細書に記載の局所用組成物を投与することを含む、色素沈着障害又は疾患の結果としての色素沈着を改善する方法である。１つの特徴において、局所用組成物は、色素沈着障害又は疾患が色素沈着過剰であることを更に含む。１つの特徴において、局所用組成物は、色素沈着障害又は疾患が炎症後色素沈着過剰（ＰＩＨ）であることを更に含む。１つの特徴において、局所用組成物は、色素沈着障害又は疾患が限局性色素沈着低下又はびまん性色素沈着低下であることを更に含む。１つの特徴において、局所用組成物は、色素沈着障害又は疾患が、黒色表皮腫、加齢斑（ａｇｅ ｓｐｏｔ）、白皮症、色素失調症、黒子、肝斑、白色粃糠疹、又は進行性色素性紫斑であることを更に含む。

【0007】

参照による組み込み
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたときと同程度に、本明細書において参照により組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】色素沈着に影響を及ぼす因子、並びに色素沈着疾患又は障害を治療するために使用され得る戦略及び薬剤を図示する。

【図2】異なる色素沈着経路に対する外因性の影響の効果を図示する。列挙される略称は以下のとおりである：メラノサイト上の表面受容体に関して：ＥＤＮＲＢ＝エンドセリン受容体Ｂ、ＭＣ１Ｒ＝メラノコルチン－１受容体－アゴニストはαＭＳＨである、Ｗｎｔ経路、ＳＣＦ＝幹細胞因子；ケラチノサイト及び線維芽細胞におけるサイトカイン及びメディエーターに関して：ＰＬＡ＝ホスホリパーゼＡ、ＡＡ＝アラキドン酸、ＰＧＥ２＝プロスタグランジンＥ２、ｂＦＧＦ＝塩基性線維芽細胞成長因子、ＥＴ－１＝エンドセリン－１、αＭＳＨ＝アルファメラノサイト刺激ホルモン、ＮＯ＝一酸化窒素、プラスミン、ＣＯＸ２、ＩＬ－１、ヒスタミン、ＭＭＰ；メラノサイトにおける酵素及び転写因子に関して：ＭＩＴＦ＝小眼球症関連転写因子、ＴＹＲ＝チロシナーゼ、ＴＲＰ－２＝チロシナーゼ関連タンパク質２、ＴＲＰ－１＝チロシナーゼ関連タンパク質１。

【図3A】図３Ａ～３Ｄは、ラクトフェリン（Ｌａｃｔｏ）、ラクトフェリンに由来するペプチド（ＴＣＶ）、ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２（ＴｒｉＨｅｘ）、ヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ１１）、トラネキサム酸（Ｔｒａｎ酸）、オクタペプチド（Ｏｃｔａ）、ホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、並びに全て（全部）で処理した後の、メラノサイトにおけるＭＥＫ（図３Ａ）、ＥＲＫ（図３Ｂ）、ＰＯＭＣ（図３Ｃ）、及びＣＴＮＮＢ１（図３Ｄ）の発現レベルを図示する。

【図3B】図３Ａの説明を参照のこと。

【図3C】図３Ａの説明を参照のこと。

【図3D】図３Ａの説明を参照のこと。

【図4】ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ－１２）でメラノサイトを処理した後の様々な遺伝子の発現を図示する。

【図5】ラクトフェリン（Ｌａｃｔｏ）でメラノサイトを処理した後の様々な遺伝子の発現を図示する。

【図6-1】図６Ａ～６Ｆは、ラクトフェリン（Ｌａｃｔｏ）、ラクトフェリンに由来するペプチド（ＴＣＶ）、トリペプチド－１（Ｔｒｉ）、ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２（ＴｒｉＨｅｘ）、ヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ１１）、トラネキサム酸（Ｔｒａｎ酸）、オクタペプチド（Ｏｃｔａ）、ホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、並びに全て（全部）で処理した後の、ケラチノサイトにおけるＳＣＦ（図６Ａ）、ＬＩＦ（図６Ｂ）、ＰＯＭＣ（図６Ｃ）、エンドセリン遺伝子（図６Ｄ）、ＰＧＥ２（図６Ｅ）、及びＮＧＦ（図６Ｆ）の発現を図示する。

【図6-2】図６－１の説明を参照のこと。

【図6-3】図６－１の説明を参照のこと。

【図7】様々な遺伝子に関する個々のヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ－１１）活性を図示する。

【図8A】図８Ａ～８Ｃは、ラクトフェリン（Ｌａｃｔｏ）、ラクトフェリンに由来するペプチド（ＴＣＶ）、ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２（ＴｒｉＨｅｘ）、ヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ１１）、トラネキサム酸（Ｔｒａｎ酸）、オクタペプチド（Ｏｃｔａ）、ホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、並びに全て（全部）で内皮細胞を処理した後のＥＤＮ１（図８Ａ）、ＳＣＦ（図８Ｂ）、及びＴＧＦＢ１（図８Ｃ）の発現を図示する。

【図8B】図８Ａの説明を参照のこと。

【図8C】図８Ａの説明を参照のこと。

【図9】ＥＤＮ１及び他のメラニン形成遺伝子の個々のホスファチジルセリン活性を図示する。

【図10A】図１０Ａ～１０Ｄは、ラクトフェリン（Ｌａｃｔｏ）、ラクトフェリンに由来するペプチド（ＴＣＶ）、ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２（ＴｒｉＨｅｘ）、ヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ１１）、トラネキサム酸（Ｔｒａｎ酸）、オクタペプチド（Ｏｃｔａ）、ホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、並びに全て（全部）で内皮細胞を処理した後のＰＭＥＬ（図１０Ａ）、チロシナーゼ遺伝子（図１０Ｂ）、ＭＣ１／４Ｒ（図１０Ｃ）、及びＥＤＮＲＢ（図１０Ｄ）の発現を図示する。

【図10B】図１０Ａの説明を参照のこと。

【図10C】図１０Ａの説明を参照のこと。

【図10D】図１０Ａの説明を参照のこと。

【図11】ラクトフェリン（Ｌａｃｔｏ）、ラクトフェリンに由来するペプチド（ＴＣＶ）、ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２（ＴｒｉＨｅｘ）、ヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ１１）、トラネキサム酸（Ｔｒａｎ酸）、オクタペプチド（Ｏｃｔａ）、ホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、並びに全て（全部）で内皮細胞を処理した後のＭＩＴＦの発現の発現を図示する。

【図12A】図１２Ａ～１２Ｃは、ラクトフェリン（Ｌａｃｔｏ）、ラクトフェリンに由来するペプチド（ＴＣＶ）、ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２（ＴｒｉＨｅｘ）、ヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ１１）、オクタペプチド（Ｏｃｔａ）、ホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、並びに全て（全部）で内皮細胞を処理した後のＥＲＫ１／２（ＭＡＰＫ３／ＭＡＰＫ１）（図１２Ａ）、ＪＮＫ（図１２Ｂ）、ＡＫＴ１（図１２Ｃ）の発現を図示する。

【図12B】図１２Ａの説明を参照のこと。

【図12C】図１２Ａの説明を参照のこと。

【発明を実施するための形態】

【0009】

詳細な説明
定義
本開示全体を通して、様々な実施形態が範囲形式で提示される。範囲形式の説明は、単に便宜上及び簡潔さのためであり、任意の実施形態の範囲に対して変更できない制限として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の説明は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、下限の単位の１０分の１までの範囲内の全ての可能な部分範囲及び個々の数値を具体的に開示したとみなされるべきである。例えば、１～６などの範囲の説明は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲、並びにその範囲内の個々の値、例えば、１．１、２、２．３、５、及び５．９を具体的に開示したものとみなされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。これらの介在する範囲の上限及び下限は、独立して、より小さな範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内の任意の具体的に除外された制限に従うことを条件として、本開示内に包含される。記載された範囲が制限の一方又は両方を含む場合、文脈が別途明確に指示しない限り、それらの含まれる制限の一方又は両方を除外する範囲も本開示に含まれる。

【0010】

本明細書で使用される専門用語は、単に特定の実施形態を説明することを目的とし、任意の実施形態を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数形も同様に含むことが意図される。「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、記載された特徴、整数、ステップ、動作、要素、及び／又は構成要素の存在を指定するが、１つ以上の他の特徴、整数、ステップ、動作、要素、構成要素、及び／又はそれらの群の存在又は追加を排除しないことが更に理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意の及び全ての組み合わせを含む。

【0011】

本明細書で使用される場合、具体的に記載されない限り、又は文脈から明らかでない限り、数値又は数値の範囲に関して「約」という用語は、記載された数値及びその数値＋／－１０％を意味するか、又は範囲について列挙された値について列挙された下限を１０％下回る及び列挙された上限を１０％上回ることを意味すると理解される。

【0012】

組成物
ペプチド
本明細書に記載される組成物は、１つ以上のペプチドを含む。本明細書に記載される１つ以上のペプチドは、いくつかの実施形態において、色素沈着過剰を含む色素沈着を改善する。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドは、炎症後の色素沈着過剰、肝斑、又は加齢を調節する。いくつかの実施形態において、加齢による色素沈着過剰は、紫外線曝露又は炎症によって引き起こされる。

【0013】

いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドは、ヘキサペプチド－１１を含む。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、プロテアソーム、オートファジー、シャペロン、及び抗酸化物質応答関連遺伝子の活性化を促進する。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドは、ヘキサペプチド１１、トリペプチド－１、及びヘキサペプチド－１２を含む。

【0014】

いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１、トリペプチド－１、及びヘキサペプチド－１２は、遺伝子発現に相乗効果をもたらす。いくつかの場合において、ヘキサペプチド－１１、トリペプチド－１、及びヘキサペプチド－１２は、ＭＩＴＦ遺伝子発現を調節する。いくつかの場合において、ヘキサペプチド－１１、トリペプチド－１、及びヘキサペプチド－１２は、個々に、ヘキサペプチド－１１、トリペプチド－１、及びヘキサペプチド－１２と比較して、ＭＩＴＦ下方調節を少なくとも又は約０．５、１、２、３、４、５、又は５倍超増加させる。

【0015】

本明細書に記載されるペプチドは、いくつかの実施形態において、組み合わせて、色素沈着、メラノソームのオートファジー、ＭＩＴＦの低減、又はこれらの組み合わせを改善する。例えば、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２は、マクロファージ機能を改善する。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１１は、マクロファージ機能を改善する。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１、ヘキサペプチド－１１、及びヘキサペプチド－１２は、マクロファージ機能を改善する。例えば、ヘキサペプチド－１１は、トリペプチド－１、ヘキサペプチド－１２、又はこれらの組み合わせなどの１つ以上の異なるペプチドと組み合わせて、オートファジー及びマクロファージのクラスター形成を刺激し、メラノソームの除去を改善することができる。

【0016】

本明細書に記載される組成物は、様々な濃度のペプチドを含む。いくつかの場合において、ペプチドは、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのペプチドで存在する。いくつかの場合において、ペプチドは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、ペプチドは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、ペプチドは、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、ペプチドは、１ミリリットル当たり約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０マイクログラムの範囲で存在する。いくつかの場合において、ペプチドは、約０．０１重量％～約１０％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％（重量％）で存在する。

【0017】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドを含む。いくつかの場合において、１つ以上のペプチドのうちのあるペプチドは、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのペプチド、又は任意の他の好適な量で存在する。いくつかの場合において、１つ以上のペプチドのうちのあるペプチドは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、１つ以上のペプチドのうちのあるペプチドは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、１つ以上のペプチドのうちのあるペプチドは、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、１つ以上のペプチドのうちのあるペプチドは、１ミリリットル当たり約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０マイクログラムの範囲で存在する。いくつかの場合において、１つ以上のペプチドのうちのあるペプチドは、約０．０１重量％～約１０％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％（重量％）で存在する。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドのうちのあるペプチドは、少なくとも又は約０．００００１重量％、０．０００３重量％、０．０００５重量％、０．００１重量％、０．００１重量％、０．００５重量％、０．００５５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドのうちのあるペプチドは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドの各ペプチドは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ペプチドは、トリペプチド－１、ヘキサペプチド－１２、ヘキサペプチド－１１、オクタペプチド、又はこれらの組み合わせである。

【0018】

組成物において、トリペプチドは、典型的には、約５０ｐｐｍ以下～約１００、２００、３００、４００、又は５００ｐｐｍ以上、例えば、５０ｐｐｍ～１５０ｐｐｍの量で存在する。組成物において、ヘキサペプチドは、典型的には、約５０ｐｐｍ以下～約１００、２００、３００、４００、又は５００ｐｐｍ以上、例えば、５０ｐｐｍ～１５０ｐｐｍの量で存在する。

【0019】

いくつかの実施形態において、トリペプチド－１は、少なくとも又は約０．００００１重量％、０．０００３重量％、０．０００５重量％、０．００１重量％、０．００１重量％、０．００５重量％、０．００５５重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１は、少なくとも又は約０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、又は２５ｐｐｍ超提供される。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１は、約０．２５～約１０、約０．５～約８、約１～約６、又は約２～約４ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１は、約１～約１０ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１は、１ミリリットル当たり少なくとも又は約０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、又は２５マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で提供される。いくつかの実施形態において、トリペプチド－１は、１ミリリットル当たり約０．２５～約１０、約０．５～約８、約１～約６、又は約２～約４マイクログラムの範囲で提供される。

【0020】

いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、少なくとも又は約０．００００１重量％、０．０００３重量％、０．０００５重量％、０．００１重量％、０．００５重量％、０．００５５重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、約０．００００１重量％～約１０重量％、約０．０００３重量％～約９重量％、約０．０００５重量％～約８重量％、又は約０．００１重量％～約４重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、少なくとも又は約０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、又は２５ｐｐｍ超提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、約１～約１０ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、約０．２５～約１０、約０．５～約８、約１～約６、又は約２～約４ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、１ミリリットル当たり少なくとも又は約０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、又は２５マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、１ミリリットル当たり約０．２５～約１０、約０．５～約８、約１～約６、又は約２～約４マイクログラムの範囲で提供される。

【0021】

いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、少なくとも又は約３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、又は２０００マイクログラム（ｕｇ）超提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、約３０～約２０００ｕｇの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、約４０～約１０００、約５０～約９００、約６０～約８００、約７０～約７００、約８０～約６００、又は約９０～約５００ｕｇの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、少なくとも又は約０１５０ｕｇ提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１２は、少なくとも又は約４５０ｕｇ提供される。

【0022】

いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、少なくとも又は約０．００００１重量％、０．０００３重量％、０．０００５重量％、０．００１重量％、０．００５重量％、０．００５５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約０．００００１重量％～約１０重量％、約０．０００３重量％～約８重量％、約０．０００５重量％～約６重量％、又は約０．００１重量％～約４重量％、約０．００５重量％～約２重量％、又は約０．０１重量％～約１重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約０．００１％～約６％、約０．００２％～約４％、約０．０１％～約３％、又は約０．０２％～約２％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約０．００５重量％～約０．０２重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、少なくとも又は約０．１ｐｐｍ、３ｐｐｍ、５ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、５５ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、１，０００ｐｐｍ、２，５００ｐｐｍ、５，０００ｐｐｍ、又は５，０００ｐｐｍ超提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約５ｐｐｍ～約１００ｐｐｍ、約１０ｐｐｍ～約１０００ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ～約１５００ｐｐｍ、又は約５００ｐｐｍ～約５，０００ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約１０００ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、少なくとも又は約５、１０、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、又は５００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、１ミリリットル当たり約２５～約２５０、約５０～約２００、約７５～約１５０、約２００～約３００、又は約２００～約４００マイクログラムの範囲で提供される。

【0023】

いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、少なくとも又は約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は約１００ミリグラム（ｍｇ）提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約１～約１００ｍｇの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、約２～約９０、約３～約８０、約４～約７０、又は約５～約６０ｍｇの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、少なくとも又は約６ｍｇ提供される。いくつかの実施形態において、ヘキサペプチド－１１は、少なくとも又は約１８ｍｇ提供される。

【0024】

いくつかの実施形態において、オクタペプチドは、少なくとも又は約０．００００１重量％、０．０００３重量％、０．０００５重量％、０．００１重量％、０．００１重量％、０．００５重量％、０．００５５重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、オクタペプチドは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、オクタペプチドは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、又は２００百万分率（ｐｐｍ）超の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、オクタペプチドは、約１０～約１９０ｐｐｍ、約２０～約１８０ｐｐｍ、約３０～約１７０ｐｐｍ、約４０～約１６０ｐｐｍ、約５０～約１５０ｐｐｍ、約６０～約１４０ｐｐｍ、約７０～約１３０ｐｐｍ、約８０～約１２０ｐｐｍ、又は約９０～約１１０ｐｐｍの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、オクタペプチドは、約１００ｐｐｍの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、オクタペプチドは、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、又は２００ｕｇ／ｍＬ超の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、オクタペプチドは、約１０～約１９０ｕｇ／ｍＬ、約２０～約１８０ｕｇ／ｍＬ、約３０～約１７０ｕｇ／ｍＬ、約４０～約１６０ｕｇ／ｍＬ、約５０～約１５０ｕｇ／ｍＬ、約６０～約１４０ｕｇ／ｍＬ、約７０～約１３０ｕｇ／ｍＬ、約８０～約１２０ｕｇ／ｍＬ、又は約９０～約１１０ｕｇ／ｍＬの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、オクタペプチドは、約１００ｕｇ／ｍＬの濃度で提供される。

【0025】

ペプチドは官能化することができる。例えば、ペプチドは、脂肪酸、例えば、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸などで官能化することができる。例としては、パルミトイルヘキサペプチド－１２（Ｐａｌ－ＶＧＶＡＰＧ）、パルミトイルトリペプチド－１（Ｐａｌ－ＧＨＫ）、ミリストイルヘキサペプチド－１２（Ｍｙｒ－ＶＧＶＡＰＧ）、及びミリストイルトリペプチド－１（Ｍｙｒ－ＧＨＫ）が挙げられる。パルミトイル又はミリストイル官能化は、他の脂肪酸と比較した場合に増強された浸透を示すため、ある特定の実施形態において望ましい場合がある。いくつかの実施形態において、ペプチドは、化学基で官能化される。例えば、ペプチドは、アセチルで官能化される。いくつかの場合において、ペプチドは、１４個以下の炭素を含む官能基で官能化される。いくつかの場合において、ペプチドは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２０個以下の炭素を含む官能基で官能化される。いくつかの場合において、ペプチドは、非パルミトイル化される。特定の理論に限定されるものではないが、いくつかの実施形態において、ペプチドをリポソームに組み込むことにより、官能化されている、又は官能化されていないペプチドの親油性が増加される。

【0026】

本明細書に提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態は、第１のペプチドとして、グリシン－ヒスチジン－リジン（ＧＨＫ）を含む。ＧＨＫは、一般的なタンパク質のクラスにはほとんど見られないが、細胞外マトリックスタンパク質において頻繁に見られるペプチド配列である。ＧＨＫの小さなサイズは、より大きなペプチドよりもはるかに容易に膜受容体にアプローチすることを可能にする。更に、その独自の銅結合構造は、細胞内外への銅輸送を増強し、いくつかの異なるが関連する経路を通じて創傷治癒を促進する。強力な銅結合構造に起因して、ＧＨＫは、ＧＨＫ－Ｃｕの形態（銅結合ＧＨＫ形態）で提供され得る。

【0027】

シリマリン
シリマリンは、オオアザミ植物マリアアザミ(Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ)に由来する。シリマリンの主な構成要素であるシリビニンは、酸化ストレス、炎症、浮腫、紅斑、及びＤＮＡ損傷などの紫外線照射の影響を最小限に抑えることによって、抗酸化及び光保護効果を有することができる。いくつかの場合において、シリビニンは、細胞生存に影響を与えることなくメラニン産生を防止し、チロシナーゼタンパク質の発現を減少させる。シリマリンクリームは、肝斑を有する患者を対象とした研究において、皮内トラネキサム酸よりも効果的であることが分かった。いくつかの場合において、シリマリンは、ケラチノサイト及びマクロファージにおいて、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）によって産生されるインターロイキン－１ベータ（ＩＬ－１β）及びＰＧＥ－２の産生を抑制した。いくつかの場合において、シリビニンは、誘導性一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）及びＣＯＸ－２、並びにＮＦ－κＢを減少させる。

【0028】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、シリマリンを含む。いくつかの実施形態において、シリマリンは、シリビニンを含む。いくつかの実施形態において、シリマリンは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約８重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、約０．０２重量％～約２重量％、又は約０．２重量％～約３重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、約０．７重量％又は約０．７重量％以下を含む。いくつかの実施形態において、シリマリンは、少なくとも又は約１０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、２５００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００、３５０００、４００００、又は４００００ｐｐｍ超提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、約２５００ｐｐｍ～約１０００００ｐｐｍ、約１０００ｐｐｍ～約２５０００ｐｐｍ、約５０００ｐｐｍ～約８００００ｐｐｍ、約７５０００ｐｐｍ～約６００００ｐｐｍ、又は約１０００ｐｐｍ～約４００００ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、約１０ｐｐｍ～約６００００ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ～約４００００ｐｐｍ、約１００ｐｐｍ～約３００００ｐｐｍ、又は約２００ｐｐｍ～約２００００ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、１ｍＬ当たり少なくとも又は約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、又は４０マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、約１～約５０、約５～約４５、約１０～約４０、又は約１５～約３５ｕｇ／ｍＬの範囲で提供される。

【0029】

いくつかの実施形態において、シリマリンは、少なくとも又は約少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、又は約１００ミリグラム（ｍｇ）提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、約１～約１００、約２～約９０、約３～約８０、約４～約７０、又は約５～約６０ミリグラム（ｍｇ）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、約６ミリグラム（ｍｇ）で提供される。いくつかの実施形態において、シリマリンは、約１８ミリグラム（ｍｇ）で提供される。

【0030】

トラネキサム酸
トラネキサム酸（ＴＸＡ）は、線溶を防止して失血を減少させるために使用されるプラスミン阻害剤である。これは、リジンの合成誘導体であり、プラスミノーゲン分子上のリジン結合部位を可逆的に遮断し、プラスミノーゲンが基底ケラチノサイトに結合するのを防止し、それによってプラスミノーゲンからプラスミンへの変換を阻害し、したがってプロスタグランジン（特にＰＧＥ－２）の産生を減少させることによって、その効果を発揮する。紫外線曝露は、いくつかの場合において、肝斑の原因に関与する。紫外線照射は、ケラチノサイトにおけるプラスミノーゲンアクチベーターの合成を誘導し、プラスミン活性を増加させる可能性があり、これは、ホスホリパーゼを介したアラキドン酸（ＡＡ）の放出を刺激する。遊離ＡＡは、その代謝産物であるＰＧＥ－２を介してメラニン形成を刺激することができる。いくつかの場合において、ＡＡの放出は、内皮細胞におけるプラスミンによって増加する。プラスミン自体の増加は、メラノサイトにおけるメラニン合成を活性化するα－ＭＳＨを上昇させることができる。プラスミンはまた、強力なメラノサイト成長因子である塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）の放出を増加させることができる。これらのプロセスは全て、皮膚におけるより多くのメラニン産生をもたらす可能性がある。いくつかの場合において、プラスミンは、血管新生において重要な役割を果たす。プラスミンは、細胞外マトリックス結合ＶＥＧＦを自由に拡散可能な形態に変換する。プラスミン阻害剤であるＴＸＡは、血管新生を抑制することができ、また、ｂＦＧＦによって誘導される新血管形成も阻害する。加えて、ＴＸＡは、その構造においてチロシンに類似しており、これは、ＴＸＡがチロシナーゼの酵素活性を競合的に阻害することができることを意味する。いくつかの場合において、ＴＸＡは、肝斑損傷における血管系の増加に関与し得るＶＥＧＦ及びＥＴ－１のレベルを減少させる。

【0031】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、トラネキサム酸（ＴＸＡ）を含む。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、７．５重量％、８．０重量％、８．５重量％、９．０重量％、９．５重量％、１０．０重量％、又は１０．０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、約０．０２重量％～約２重量％、又は約０．２５重量％～約６．２５重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約１．２５重量％又は約１．２５重量％（重量％）以下で提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、少なくとも又は約１０ｐｐｍ、５０ｐｐｍ、１００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、１０００ｐｐｍ、２０００ｐｐｍ、２５００ｐｐｍ、５０００ｐｐｍ、７５００ｐｐｍ、１００００ｐｐｍ、１５０００ｐｐｍ、２０００ｐｐｍ、２５０００ｐｐｍ、３０００ｐｐｍ、３５０００ｐｐｍ、４０００ｐｐｍ、４５０００ｐｐｍ、５０００ｐｐｍ、５５０００ｐｐｍ、６０００ｐｐｍ、６５０００ｐｐｍ、７０００ｐｐｍ、７５０００ｐｐｍ、８０００ｐｐｍ、８５０００ｐｐｍ、９０００ｐｐｍ、９５０００ｐｐｍ、１００００ｐｐｍ、又は１００００ｐｐｍ超提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約２５００ｐｐｍ～約１００００ｐｐｍ、約１０００ｐｐｍ～約２５０００ｐｐｍ、約５０００ｐｐｍ～約８０００ｐｐｍ、約７５００ｐｐｍ～約６０００ｐｐｍ、又は約１００００ｐｐｍ～約４０００ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約１０ｐｐｍ～約６０００ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ～約４０００ｐｐｍ、約１００ｐｐｍ～約３０００ｐｐｍ、又は約２００ｐｐｍ～約２０００ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約５０００ｐｐｍである。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、１ミリリットル当たり少なくとも又は約１０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、２５００、又は５０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約１０～約５０００ｕｇ／ｍＬ、約５０～約４０００ｕｇ／ｍＬ、約１００～約３０００ｕｇ／ｍＬ、約１５０～約２０００ｕｇ／ｍＬ、又は約５００～約１５００ｕｇ／ｍＬの範囲で提供される。

【0032】

いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、少なくとも又は約少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、又は５００ミリグラム（ｍｇ）超提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約５～約５００、約１０～約４００、約１５～約３００、約２０～約２００、又は約２５～約１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約３０ミリグラム（ｍｇ）で提供される。いくつかの実施形態において、ＴＸＡは、約９０ミリグラム（ｍｇ）で提供される。

【0033】

ラクトフェリン
ラクトフェリン（Ｌｆ）は、外分泌物（涙液、唾液、乳、鼻及び気管支分泌物、消化管液など）に見られる、トランスフェリンファミリーの８０ｋＤａの鉄結合糖タンパク質である。ラクトフェリンの効果は、抗菌活性から抗炎症及び免疫調節活性にまでに及び、高い鉄結合親和性を有する。ラクトフェリンは、局所皮膚細胞によるＴＮＦα及び他のサイトカイン産生（ＩＬ－１）を下方調節することができ、あざの消散及び炎症後の色素沈着の予防に関与し得る。ラクトフェリンはまた、創傷治癒にプラスの効果をもたらし得る。ラクトフェリンはまた、プラスミン阻害剤であり、内皮細胞誘導性色素沈着、特に肝斑に効果を有し得る。

【0034】

いくつかの場合において、ラクトフェリンに由来するトリプシン処理されたペプチド断片は、受容体媒介性ＭＩＴＦ分解を容易にする。いくつかの場合において、トリプシン処理されたペプチド断片は、色素沈着に対する阻害効果を有する。

【0035】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、トランスフェリンを含む。いくつかの実施形態において、トランスフェリンは、ラクトフェリンである。いくつかの実施形態において、組成物は、ラクトフェリンのトリプシン処理された断片を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ラクトフェリンに由来するペプチドを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、ラクトフェリンの変異型又は断片を含む。いくつかの場合において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、配列番号１の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、又は３０個を超えるアミノ酸を含む。ラクトフェリンに由来する例示的なペプチドとしては、ＰＲＫＮＶＲＷＣＴ（配列番号２）、ＬＧＦＬＲＩＰ（配列番号３）、ＧＹＳＧＡＦＫＣ（配列番号４）、ＴＣＶＲＲ（配列番号５）、ＴＣＶＲＲＡＦ（配列番号６）、ＷＮＳＬＫＤＫＫＳＣＨ（配列番号７）、ＬＦＮＤＮＴＥＣＬＡＫＬＧ（配列番号８）、ＴＴＬＫＮＬＲ（配列番号９）、ＱＧＬＤＫＣＶＰＮＳＫＥ（配列番号１０）、ＶＫＫＡＮＥ（配列番号１１）、ＬＡＫＬＧＧＲＰ（配列番号１２）、ＧＤＶＡＦＶＫ（配列番号１３）、ＮＬＮＲＥＤＦＲＬ（配列番号１４）、ＡＬＧＦＬＲＩ（配列番号１５）、ＴＴＬＫＮＬＲ（配列番号１６）、ＤＡＬＮＬＤＧ（配列番号１７）、ＬＡＥＤＶ（配列番号１８）、ＲＡＦＡＬＥＣ（配列番号１９）、ＧＡＶＡＫＦＦＳ（配列番号２０）、ＮＬＲＥＴＡ（配列番号２１）、ＥＥＱＫＫＣ（配列番号２２）、ＣＶＰＮＳＫＥＫＹ（配列番号２３）、及びＱＡＹＰＮＬ（配列番号２４）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0036】

（表１）

【0037】

いくつかの場合において、ラクトフェリンは、抗菌活性を有する。いくつかの場合において、ラクトフェリンは、細菌、真菌、酵母、ウイルス、寄生虫、又はこれらの組み合わせに対する抗菌活性を有する。いくつかの場合において、ラクトフェリンは、抗バイオフィルム活性を含む。いくつかの場合において、ラクトフェリンは、細菌表面と相互作用し、微生物膜を不安定化する。いくつかの場合において、ラクトフェリンは、鉄をキレートして微生物膜を破壊する。

【0038】

いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約０．００５重量％～約０．１重量％、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約２．５重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約０．０２５重量％又は約０．０２５重量％（重量％）以下で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約０．０５重量％又は約０．０５重量％（重量％）以下で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約０．１０重量％又は約０．１０重量％（重量％）以下で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、１ミリリットル当たり少なくとも又は約５、１０、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、１ミリリットル当たり約５～約１０００、約１０～約９００、約３０～約８００、約５０～約７００、約６０～約６００、又は約１００～約５００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、少なくとも約１百万分率（ｐｐｍ）、２ｐｐｍ、３、ｐｐｍ、４、ｐｐｍ、５ｐｐｍ、６ｐｐｍ、７ｐｐｍ、８ｐｐｍ、９ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、又は１０ｐｐｍ超提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約５ｐｐｍで提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約１～約１０、約２～約９、約３～約８、又は約４～約６ｐｐｍの範囲で提供される。

【0039】

いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、少なくとも又は約少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、又は５００ミリグラム（ｍｇ）超提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約５～約５００、約１０～約４００、約１５～約３００、約２０～約２００、又は約２５～約１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約３０ミリグラム（ｍｇ）で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約９０ミリグラム（ｍｇ）で提供される。

【0040】

いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約０．００５重量％～約０．１重量％、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約２．５重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約０．０２５重量％又は約０．０２５重量％（重量％）以下で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約０．０５重量％又は約０．０５重量％（重量％）以下で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約０．１０重量％又は約０．１０重量％（重量％）以下で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、１ミリリットル当たり少なくとも又は約５、１０、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又は５０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約５～約５０００、約１０～約４０００、約２０～約３０００、約２５～約２０００、約５０～約１０００、又は約７５～約９５０ｕｇ／ｍＬの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約１００ｕｇ／ｍＬで提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約１０００ｕｇ／ｍＬで提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、少なくとも約１００百万分率（ｐｐｍ）、２００ｐｐｍ、３００ｐｐｍ、４００ｐｐｍ、５００ｐｐｍ、６００ｐｐｍ、７００ｐｐｍ、８００ｐｐｍ、９００ｐｐｍ、１０００ｐｐｍ、１１００ｐｐｍ、１２００ｐｍ、１３００ｐｐｍ、１４００ｐｐｍ、１５００ｐｐｍ、１６００ｐｐｍ、１７００ｐｐｍ、１８００ｐｐｍ、１９００ｐｐｍ、２０００ｐｐｍ、又は２０００ｐｐｍ超提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、１００ｐｐｍ～約１９００ｐｐｍ、約２００ｐｐｍ～約１８００ｐｐｍ、約２００ｐｐｍ～約１７００ｐｐｍ、約４００ｐｐｍ～約１６００ｐｐｍ、約５００ｐｐｍ～約１５００ｐｐｍ、約６００ｐｐｍ～約１４００ｐｐｍ、約７００ｐｐｍ～約１３００ｐｐｍ、約８００ｐｐｍ～約１２００ｐｐｍ、又は約９００ｐｐｍ～約１１００ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約１０ｐｐｍ～１０００ｐｐｍの範囲、約５０ｐｐｍ～約１０００ｐｐｍの範囲、約１００ｐｐｍ～約１０００ｐｐｍの範囲、又は約５００ｐｐｍ～約１０００ｐｐｍの範囲で提供される。

【0041】

いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、少なくとも又は約少なくとも５、１０、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、６０、７５、８０、８５、９０、１００、２００、３００、４００、５００、又は５００ミリグラム（ｍｇ）超提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約５～約５００、約１０～約４００、約１５～約３００、約２０～約２００、又は約２５～約１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約３０ミリグラム（ｍｇ）で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンに由来するペプチドは、約９０ミリグラム（ｍｇ）で提供される。

【0042】

カンナビジオール
カンナビジオール（ＣＢＤ）は、炎症促進遺伝子の発現を調節する一次経路であるＮＦ－κＢ経路の活性を低減させることができる。更に、ＣＢＤは、抗炎症事象を誘導する恒常性機構の要素であるＳＴＡＴ３転写因子の活性化を上方調節する。ＮＦ－κＢは、ＩＬ－１ベータ及びＩＬ－６サイトカインを調節することができる。ＣＢＤは、進行中の炎症促進プロセスを減少させ、炎症を抑制する事象を強化することができる。ラットにおけるカラギーナン誘導性炎症モデルにおいて、ＣＢＤは、ＣＯＸ活性とともに、ＰＧＥ２、一酸化窒素（ＮＯ）、及びマロンジアルデヒド産生を低減した。

【0043】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、カンナビジオール（ＣＢＤ）を含む。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、少なくとも又は約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、又は２００ｕｇ／ｍＬ超提供される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、約１０～約１９０ｕｇ／ｍＬ、約２０～約１８０ｕｇ／ｍＬ、約３０～約１７０ｕｇ／ｍＬ、約４０～約１６０ｕｇ／ｍＬ、約５０～約１５０ｕｇ／ｍＬ、約６０～約１４０ｕｇ／ｍＬ、約７０～約１３０ｕｇ／ｍＬ、約８０～約１２０ｕｇ／ｍＬ、又は約９０～約１１０ｕｇ／ｍＬの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、約１００ｕｇ／ｍＬで提供される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、少なくとも又は約１０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、２５００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００、３５０００、４００００、又は４００００ｐｐｍ超提供される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、約２５００ｐｐｍ～約１０００００ｐｐｍ、約１０００ｐｐｍ～約２５０００ｐｐｍ、約５０００ｐｐｍ～約８００００ｐｐｍ、約７５０００ｐｐｍ～約６００００ｐｐｍ、又は約１０００ｐｐｍ～約４００００ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ＣＢＤは、約１０ｐｐｍ～約６００００ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ～約４００００ｐｐｍ、約１００ｐｐｍ～約３００００ｐｐｍ、又は約２００ｐｐｍ～約２００００ｐｐｍの範囲で提供される。

【0044】

アシュワガンダ抽出物
他の脱色剤は一般的に、チロシナーゼを阻害するが、アシュワガンダ抽出物（１０ｕｇ／ｍＬ）は、主にＰＫＣ及びＭＡＰＫ経路からなるＥＴ－１誘発細胞内シグナル伝達カスケードを中断することによって機能し、これは、メラノサイト主要転写因子（ｍａｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）ＭＩＴＦの下方調節につながる。次いで、ＭＩＴＦ機能の減少は、その下流標的の発現及び機能を抑制することができ、メラニン合成の減衰をもたらす。アシュワガンダ抽出物は、ＵＶＢ－メラニン沈着及び老人性色素斑などのＥＴ－１関連色素沈着過剰症（ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療ツールとして機能することができる。

【0045】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物を含む。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、１ミリリットル当たり少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、又は４０マイクログラム超（ｕｇ／ｍＬ）で提供される。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、約０．５～約２０、約１～約１９、約２～約１８、約３～約１７、約４～約１６、約５～約１５、約６～約１４、約７～約１３、約８～約１２、又は約９～約１１ｕｇ／ｍＬの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、少なくとも約１０ｕｇ／ｍＬで提供される。いくつかの実施形態においては、アシュワガンダ抽出物は、少なくとも約２０ｕｇ／ｍＬで提供される。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、約０．００５重量％～約０．１重量％、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約２．５重量％、約０．０２重量％～約２重量％、約０．０２重量％～約０．５重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、約０．０２５重量％又は約０．０２５重量％以下で提供される。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、約０．０５重量％又は約０．０５重量％以下で提供される。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、約０．１０重量％又は約０．１０重量％以下で提供される。

【0046】

いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、少なくとも又は約少なくとも０．５、０．７５、１．０、１．２、１．４、１．６、１．８、２、４、６、８、又は１０マイクログラム（ｕｇ）超提供される。いくつかの実施形態において、アシュワガンダ抽出物は、約０．５～約２、約０．７５～約５、又は約１．０～約４マイクログラム（ｕｇ）の範囲で提供される。

【0047】

没食子酸
植物及び果物に存在する食用フェノール類である没食子酸（ＧＡ）は、おそらくその抗酸化特性を通じて、色素沈着過剰に対して有益な効果をもたらし得る。没食子酸はフェノール化合物であり、これは、黒色腫細胞におけるメラニン形成を抑制することができる。没食子酸は、転写及び翻訳レベルでＴＹＲ、ＴＲＰ－１、及びＤｃｔ発現を含むメラニン形成調節遺伝子を下方調節することができる。いくつかの場合において、ＧＡは、ｃＡＭＰ媒介性ＰＫＡ／ＣＲＥＢシグナル伝達カスケードを下方調節することによって、ＭＩＴＦ発現を効果的に抑制した。マウス皮膚におけるＵＶ－Ｂ誘導性色素沈着過剰は、４週間にわたるＧＡの局所適用によって大幅に取り除かれた。

【0048】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、没食子酸を含む。いくつかの場合において、ＧＡは、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのＧＡで存在する。いくつかの場合において、ＧＡは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、ＧＡは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、ＧＡは、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、ＧＡは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。いくつかの場合において、ＧＡは、約０．０１重量％～約１０％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％（重量％）で存在する。いくつかの場合において、ＧＡは、約２．０重量％又は約２．０重量％以下で存在する。

【0049】

セサモール
セサモールは、ゴマ(Ｓｅｓａｍｕｍ ｉｎｄｉｃｕｍ)から単離された活性リグニンである。メラン－ａ細胞において、セサモールは、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）蓄積を減少させることによって、メラニン生合成及び細胞内チロシナーゼの活性を阻害することができる。セサモールは、ＴＹＲ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＩＴＦ、及びＭＣ１Ｒなどのメラニン形成関連遺伝子の発現を減少させることができる。セサモールは、メラニンの生合成を阻害することができる。

【0050】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、セサモールを含む。いくつかの実施形態において、セサモールは、少なくとも約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、又は１００μＭ超の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、セサモールは、約５～約１００μＭ、約１０～約９０μＭ、約２０～約８０μＭ、約３０～約７０μＭ、約４０～約６０μＭの範囲の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、セサモールは、約５０μＭの濃度で提供される。いくつかの場合において、セサモールは、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのセサモールで存在する。いくつかの場合において、セサモールは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、セサモールは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、セサモールは、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、セサモールは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。いくつかの実施形態において、セサモールは、約１００ｕｇ／ｍＬで提供される。いくつかの場合において、セサモールは、少なくとも又は約少なくとも０．００１重量％、０．００２重量％、０．００３重量％、０．００４重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、又は０．５重量％（重量％）超で存在する。いくつかの場合において、セサモールは、約０．００２重量％～約０．０５重量％、約０．００１重量％～約０．５重量％、約０．００２重量％～約０．４重量％、約０．００３重量％～約０．３重量％、約０．００４重量％～約０．２重量％、又は約０．００５重量％～約０．０５重量％（重量％）で存在する。いくつかの場合において、セサモールは、少なくとも又は約０．０１重量％で存在する。

【0051】

いくつかの実施形態において、セサモールは、少なくとも又は約少なくとも０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、又は５０ミリグラム（ｍｇ）超提供される。いくつかの実施形態において、セサモールは、約５～約５０、約１０～約４０、又は約２０～約３０ミリグラム（ｍｇ）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、セサモールは、約３ミリグラム（ｍｇ）で提供される。いくつかの実施形態において、セサモールは、約９ミリグラム（ｍｇ）で提供される。

【0052】

アクテオシド
アクテオシドは、アカヤジオウ(Ｒｅｈｍａｎｎｉａ ｇｌｕｔｉｎｏｓａ)の葉から抽出されるフェニルプロパノイドグリコシドである。アクテオシドは、無細胞アッセイ系及び培養されたＢ１６Ｆ１０黒色腫細胞の両方において、チロシナーゼ活性及びメラニン合成を阻害することができる。アクテオシドは、ＴＹＲ、ＴＲＰ－１、及びＭＩＴＦタンパク質のレベルを低下させ、ＥＲＫリン酸化を増加させることができる。いくつかの場合において、アクテオシドは、α－ＭＳＨによって誘導されたメラニン形成を抑制し、紫外線吸収効果を示した。

【0053】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、アクテオシドを含む。いくつかの実施形態において、アクテオシドは、少なくとも約５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００μＭ超の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、アクテオシドは、約５０～約１０００μＭ、約１００～約９００μＭ、約２００～約８００μＭ、約３００～約７００μＭ、約４００～約６００μＭの範囲の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、アクテオシドは、約５００μＭの濃度で提供される。いくつかの場合において、アクテオシドは、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのアクテオシドで存在する。いくつかの場合において、アクテオシドは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、アクテオシドは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、アクテオシドは、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合においてアクテオシドは、１ミリリットル当たり約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０マイクログラムの範囲で存在する。いくつかの場合において、アクテオシドは、約０．０１重量％～約１０％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％（重量％）で存在する。

【0054】

オレウロペイン
オリーブの木に由来する強力な抗炎症性抗酸化物質であるオレウロペインは、９０％のチロシナーゼ阻害活性を示し、阻害型は非競合性競合であった。

【0055】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、オレウロペインを含む。いくつかの場合において、オレウロペインは、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのオレウロペインで存在する。いくつかの場合において、オレウロペインは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、オレウロペインは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、オレウロペインは、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１４００、１６００、１８００、２０００、又は２０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、オレウロペインは、約１０～約１０００、約１０～約５００、約１０～約４００、約１０～約３００、約１０～約２００、約１００～約１０００、約２００～約８００、約３００～約６００、又は約２００～約１２００ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。いくつかの場合において、オレウロペインは、約０．０１重量％～約１０重量％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約０．０３重量％～約０．７５０重量％、約０．１重量％～約５重量％、又は約０．１重量％～約１０重量％で存在する。いくつかの場合において、オレウロペインは、約０．１５重量％又は約０．１５重量％以下で存在する。

【0056】

いくつかの実施形態において、オレウロペインは、少なくとも又は約少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、又は５００ミリグラム（ｍｇ）超提供される。いくつかの実施形態において、オレウロペインは、約５～約５００、約１０～約４００、約１５～約３００、約２０～約２００、又は約２５～約１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、オレウロペインは、約３０ミリグラム（ｍｇ）で提供される。いくつかの実施形態において、オレウロペインは、約９０ミリグラム（ｍｇ）で提供される。

【0057】

ヘスペリジン
ヘスペリジンは、様々な酸化ストレス媒介疾患に対して活性であることが示される柑橘類フラボノイドの１つである。ヘスペリジンは、メラノサイトにおけるメラノソーム輸送を阻害することができ、色素沈着再構築表皮モデルにおいて美白効果を示した。Ｒａｂ２７Ａ、メラノフィリン、及びミオシンＶａは、複合体を作製して、メラノソームとホスファチジルセリンとを連結し、それによって形質膜にメラノソームを結合させる。ＲＡＢ２７Ａ発現が顕著に高い濃い色素沈着メラノサイトは、共培養及びインビボにおいて、薄い色素沈着メラノサイトよりも顕著に多くのメラノソームをケラチノサイトに移動させることができる。ヘスペリジンは、Ｒａｂ２７Ａ－メラノフィリン相互作用を遮断することによって脱色効果を有し得る。

【0058】

本明細書に提供される組成物は、いくつかの実施形態において、ヘスペリジンを含む。いくつかの場合において、ヘスペリジンは、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのヘスペリジンで存在する。いくつかの場合において、ヘスペリジンは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、ヘスペリジンは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、ヘスペリジンは、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、ヘスペリジンは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。いくつかの場合において、ヘスペリジンは、約０．０１重量％～約１０重量％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約０．０２０重量％～約０．５０重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％で存在する。いくつかの場合において、ヘスペリジンは、約０．１０重量％又は約０．１０重量％以下で存在する。

【0059】

シデロキシロン・イネルメ Ｌ．(Ｓｉｄｅｒｏｘｙｌｏｎ Ｉｎｅｒｍｅ Ｌ．)幹の皮
本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、シデロキシロン・イネルメ抽出物を含む。いくつかの場合において、シデロキシロン・イネルメ抽出物は、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのシデロキシロン・イネルメ抽出物で存在する。いくつかの場合において、シデロキシロン・イネルメ抽出物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、シデロキシロン・イネルメ抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、シデロキシロン・イネルメ抽出物は、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、シデロキシロン・イネルメ抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。いくつかの場合において、シデロキシロン・イネルメ抽出物は、約０．０１重量％～約１０％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％（重量％）で存在する。

【0060】

パルテノライド
パルテノライドは、セスキテルペンラクトン化合物であり、炎症に使用することができる医療用ハーブ、ナツシロギク（Ｔａｎａｃｅｔｕｍ ｐａｒｔｈｅｎｉｕｍ）の活性物質である。パルテノライドは、ＮＦ－κＢ阻害剤であり、ＮＦ－ｋＢ媒介性遺伝子発現を阻害し、細胞からのｂＦＧＦ及びＭＭＰ－１の産生を減少させることにより、ＵＶＢ媒介性皮膚変化を遮断することができる。いくつかの場合において、ｂＦＧＦ産生は、紫外線によって誘導され、皮膚ケラチノサイト及びメラノサイトの増殖を促進する。

【0061】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、パルテノライドを含む。いくつかの実施形態において、パルテノライドは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、パルテノライドは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、パルテノライドは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、パルテノライドは、少なくとも又は約１０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、２５００、５０００、又は５０００ｐｐｍ超提供される。いくつかの実施形態において、パルテノライドは、約２５ｐｐｍ～約１００ｐｐｍ、約１００ｐｐｍ～約２５０ｐｐｍ、約５０ｐｐｍ～約８００ｐｐｍ、約７５ｐｐｍ～約６００ｐｐｍ、又は約１０ｐｐｍ～約４００ｐｐｍの範囲で提供される。いくつかの実施形態において、パルテノライドは、約１０ｐｐｍ～約６０ｐｐｍ、約２０ｐｐｍ～約４０ｐｐｍ、約１００ｐｐｍ～約３００ｐｐｍ、又は約２００ｐｐｍ～約２０００ｐｐｍの範囲で提供される。

【0062】

パンクラチューム・マリチウム
いくつかの場合において、メラノサイトによるケラチノサイトへのメラニン放出は、物質Ｐを含む表皮に存在する神経繊維によって放出される神経ペプチドによって刺激される。パンクラチューム・マリチウム抽出物（ＰＭＥ；ウミユリ抽出物）は、少なくとも部分的に、メラノサイト樹状突起上に存在する物質Ｐ受容体への作用を介してメラニン移動を阻害することができ、色素斑の治療のための有効かつ独創的な解決策を提供する。

【0063】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、パンクラチューム・マリチウム抽出物を含む。いくつかの場合において、パンクラチューム・マリチウム抽出物は、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのパンクラチューム・マリチウム抽出物で存在する。いくつかの場合において、パンクラチューム・マリチウム抽出物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、パンクラチューム・マリチウム抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、パンクラチューム・マリチウム抽出物は、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、パンクラチューム・マリチウム抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。いくつかの場合において、パンクラチューム・マリチウム抽出物は、約０．０１重量％～約１０重量％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約０．５重量％～約５重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％で存在する。いくつかの場合において、パンクラチューム・マリチウム抽出物は、少なくとも又は約少なくとも１．５重量％で存在する。

【0064】

オートファジー剤
いくつかの場合において、本明細書に記載される組成物は、メラノソームを分解するためのオートファジー剤を含む。いくつかの場合において、オートファジー剤は、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのオートファジー剤で存在する。いくつかの場合において、オートファジー剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、オートファジー剤は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、オートファジー剤は、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、オートファジー剤は、１ミリリットル当たり約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０マイクログラムの範囲で存在する。いくつかの場合において、オートファジー剤は、約０．０１重量％～約１０％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％（重量％）で存在する。いくつかの場合において、オートファジー剤は、Ｍｅｌａｔｒｅｐｅｉｎ（商標）である。

【0065】

ナイアシンアミド
合成されると、メラニン色素はメラノソームにパッケージングされ、メラノサイト樹状突起を介してメラノサイトから隣接する基底ケラチノサイトに移動される。この移動を阻害するために、ナイアシンアミドは、樹状突起の形成を低減することができる。

【0066】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドを含む。いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドは、少なくとも約０．２５重量％、０．５重量％、１重量％、１．５重量％、２重量％、２．５重量％、３重量％、３．５重量％、４重量％、４．５重量％、５重量％、５．５重量％、６重量％、６．５重量％、７重量％、７．５重量％、８重量％、８．５重量％、９重量％、９．５重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超で提供される。いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約９．５重量％、約１重量％～約９重量％、約１．５重量％～約８．５重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ナイアシンアミドは、少なくとも又は約少なくとも２．０重量％で提供される。

【0067】

シロキクラゲ
シロキクラゲは、メラニン産生を阻害することができる。本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、シロキクラゲ抽出物を含む。いくつかの実施形態において、シロキクラゲ抽出物は、食用キノコに由来する。いくつかの実施形態において、シロキクラゲ抽出物は、水分及び抗酸化特性を提供する。

【0068】

いくつかの実施形態において、シロキクラゲ抽出物は、少なくとも又は約０．００１重量％（重量％）、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％超提供される。いくつかの実施形態において、シロキクラゲ抽出物は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、シロキクラゲ抽出物は、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、約０．０２重量％～約２重量％、又は約０．２０重量％～約５．０重量％の範囲で提供される 。いくつかの実施形態において、シロキクラゲ抽出物は、少なくとも又は約少なくとも１．０重量％提供される。

【0069】

サーマス・サーモフィルス抽出物
サーマス・サーモフィルス発酵物は、特にＰＧＥ２に対する抗酸化物質として作用し得る。本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、サーマス・サーモフィルス発酵物を含む。いくつかの場合において、サーマス・サーモフィルス抽出物は、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのサーマス・サーモフィルス抽出物で存在する。いくつかの場合において、サーマス・サーモフィルス抽出物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、サーマス・サーモフィルス抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、サーマス・サーモフィルス抽出物は、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、サーマス・サーモフィルス抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。いくつかの場合において、サーマス・サーモフィルス抽出物は、約０．０１重量％（重量％）～約１０重量％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約０．３重量％～約７．５重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％で存在する。いくつかの場合において、サーマス・サーモフィルス抽出物は、少なくとも又は少なくとも約１．５重量％で存在する。

【0070】

フィトエン及びフィトフルエン
本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせを含む。フィトエン及びフィトフルエンは、プロスタグランジンＥ－２（ＰＧＥ－２）を調節する海水微細藻類に由来する無色のカロテノイドである。

【0071】

いくつかの実施形態において、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせは、少なくとも又は約０．５重量％、１．０重量％、２．０重量％、３．０重量％、４．０重量％、５．０重量％、６．０重量％、７．０重量％、８．０重量％、９．０重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、又は２０重量％（重量％）超で提供される。いくつかの実施形態において、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせは、約０．５重量％～約２０重量％、約１．０重量％～約１５重量％、約２．０重量％～約１２重量％、約３．０重量％～約１０重量％、又は約４．０重量％～約８重量％（重量％）の範囲で提供される。いくつかの場合において、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせは、少なくとも又は約５．０重量％提供される。いくつかの場合において、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせは、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせは、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。

【0072】

ホワイト・ホアハウンド（Ｗｈｉｔｅ Ｈｏｒｅｈｏｕｎｄ）
ホワイト・ホアハウンド（マルビウム・ブルガレ（Ｍａｒｒｕｂｉｕｍ ｖｕｌｇａｒｅ））は、ＥＴ－１のレベルを低下させ得る。本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、ホワイト・ホアハウンド抽出物を含む。いくつかの場合において、ホワイト・ホアハウンド抽出物は、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのホワイト・ホアハウンド抽出物で存在する。いくつかの場合において、ホワイト・ホアハウンド抽出物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、ホワイト・ホアハウンド抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、ホワイト・ホアハウンド抽出物は、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、ホワイト・ホアハウンド抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。いくつかの場合において、ホワイト・ホアハウンド抽出物は、約０．０１重量％～約１０％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％（重量％）で存在する。

【0073】

ダイオウウラボシ(Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍ Ｌｅｕｃｏｔｏｍｏｓ)
ダイオウウラボシ(Ｐｏｌｙｐｏｄｉｕｍ ｌｅｕｃｏｔｏｍｏｓ又はＰｈｌｅｂｏｄｉｕｍ ａｕｒｅｕｍ)は、炎症と闘い、皮膚損傷を予防することができる化合物を含む。本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、ダイオウウラボシ抽出物を含む。いくつかの場合において、ダイオウウラボシ抽出物は、約５０ｐｐｍ以下～１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、５０００００ｐｐｍ以上、例えば、１００ｐｐｍのダイオウウラボシ抽出物で存在する。いくつかの場合において、ダイオウウラボシ抽出物は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００ｐｐｍ超で存在する。いくつかの場合において、ダイオウウラボシ抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｐｐｍの範囲で存在する。いくつかの場合において、ダイオウウラボシ抽出物は、１ミリリットル当たり約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、又は１０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超で存在する。いくつかの場合において、ダイオウウラボシ抽出物は、約１～約１００、約１～約５０、約１～約４０、約１～約３０、約１～約２０、約１～約１０、約５～約９０、約１０～約８０、約２０～約６０、又は約３０～約５０ｕｇ／ｍＬの範囲で存在する。いくつかの場合において、ダイオウウラボシ抽出物は、約０．０１重量％～約１０％、約０．０１重量％～約０．０２重量％、約０．０１重量％～約０．０３重量％、約０．０１重量％～約０．０４重量％、約０．０１重量％～約０．０５重量％、約０．０１重量％～約０．１重量％、約１重量％～約５重量％、又は約１重量％～約１０重量％（重量％）で存在する。

【0074】

ホスファチジルセリン
本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンを含む。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、少なくとも約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１０重量％、０．１１重量％、０．１２重量％、０．１３重量％、０．１４重量％、０．１５重量％、０．１６重量％、０．１７重量％、０．１８重量％、０．１９重量％、０．２０重量％、若しくは０．２０重量％（重量％）超、又は約０．０１重量％、０．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１０重量％、０．１１重量％、０．１２重量％、０．１３重量％、０．１４重量％、０．１５重量％、０．１６重量％、０．１７重量％、０．１８重量％、０．１９重量％、０．２０重量％、若しくは０．２０重量％（重量％）以下の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約０．０１重量％～約０．２重量％、約０．０２重量％～約０．１５重量％、約０．０３重量％～約０．１重量％、約０．０４重量％～約０．１重量％（重量％）の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約０．０７５重量％又は約０．０７５重量％（重量％）以下で存在する。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約０．０５重量％又は約０．０５重量％（重量％）以下の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、少なくとも約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、又は２０００超の百万分率（ｐｐｍ）の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約１００～約１９００ｐｐｍ、約２００～約１８００ｐｐｍ、約３００～約１７００ｐｐｍ、約４００～約１６００ｐｐｍ、約５００～約１５００ｐｐｍ、約６００～約１４００ｐｐｍ、約７００～約１３００ｐｐｍ、約８００～約１２００ｐｐｍ、又は約９００～約１１００ｐｐｍの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約１０００ｐｐｍの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、１ミリリットル当たり少なくとも約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、又は２０００マイクログラム（ｕｇ／ｍＬ）超の濃度で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約１００～約１９００ｕｇ／ｍＬ、約２００～約１８００ｕｇ／ｍＬ、約３００～約１７００ｕｇ／ｍＬ、約４００～約１６００ｕｇ／ｍＬ、約５００～約１５００ｕｇ／ｍＬ、約６００～約１４００ｕｇ／ｍＬ、約７００～約１３００ｕｇ／ｍＬ、約８００～約１２００ｕｇ／ｍＬ、又は約９００～約１１００ｕｇ／ｍＬの濃度で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約５００～約１０００ｕｇ／ｍＬの濃度で提供される。

【0075】

いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、少なくとも又は約少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、２００、３００、４００、５００、又は５００ミリグラム（ｍｇ）超提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約２０～約５００、約３０～約４００、約４０～約３００、約５０～約２００、約６０～約１００、約７０～約９５、又は約８０～約９０ミリグラム（ｍｇ）の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約１５ミリグラム（ｍｇ）で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリンは、約２０ミリグラム（ｍｇ）で提供される。いくつかの実施形態において、ラクトフェリンは、約４５ミリグラム（ｍｇ）で提供される。

【0076】

ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２（ＨＨＤ１２）
ＨＨＤ１２は、ケラチノサイトにおけるオートファジーを刺激することができる。メラノソームは、通常、隣接するケラチノサイトに移動し、その後、オートファジーによって自然に分解される。しかしながら、皮膚が日光、病原体、及びホルモンの変化に常にさらされると、オートファジープロセスが乱れ、メラノソームを分解することができない。ケラチノサイトにおける未分解メラノソームの蓄積は、皮膚色素沈着をもたらす。ＨＨＤ１２は、オートファジーを活性化して、ケラチノサイト内のメラノソームを分解し、同時にケラチノサイトへのメラノソーム取り込みを阻害する。

【0077】

いくつかの実施形態において、ＨＨＤ１２は、約又は少なくとも約０．０１重量％（重量％）、０．０５重量％、０．１重量％、０．５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、又は１０重量％で存在する。いくつかの実施形態において、ＨＨＤ１２は、約０．０１重量％～約１０重量％、約０．０５重量％～約９重量％、約０．１重量％～約８重量％、約０．５重量％～約７重量％、又は約１重量％～約６重量％の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、ＨＨＤ１２は、約０．２重量％～約５重量％の範囲で存在する。いくつかの実施形態において、ＨＨＤ１２は、約１．０重量％又は約１．０重量％以下で存在する。

【0078】

リポソーム
本明細書において、改善された分布、有効性、生物学的利用能、及び／又は活性のためのリポソーム組成物が記載される。リポソーム組成物は、送達及び組織（例えば、皮膚）浸透を改善することによって、活性成分の分布、有効性、生物学的利用能、及び／又は活性を改善し得る。いくつかの場合において、改善された送達及び皮膚浸透は、リポソームに組み込まれる（例えば、封入される）活性成分に起因する。いくつかの場合において、活性成分は、リポソームに封入されるペプチドである。いくつかの場合において、リポソームに封入されたペプチドは、効率的な濾胞間経皮送達を可能にする。

【0079】

本明細書に記載されるリポソーム組成物は、リポソームに封入されたペプチドを含み得る。いくつかの実施形態において、ペプチドは、ヘキサペプチド－１２である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、ヘキサペプチド－１１である。いくつかの実施形態において、ペプチドは、パルミトイル基で官能化される。いくつかの実施形態において、ペプチドは、アセチル基で官能化される。いくつかの実施形態において、リポソームに封入されたペプチドは、ラクトフェリンである。

【0080】

いくつかの実施形態において、リポソームに封入されたペプチドは、約又は約１０、２５、５０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、５０００、又は５０００Ｄａ超である。いくつかの実施形態において、リポソームに封入されたペプチドは、約１０～約５０００、約２５～約４０００、約５０～約３０００、約１００～約２０００、又は約２００～約１０００Ｄａの範囲で存在する。いくつかの実施形態において、リポソームに封入されたペプチドは、約５００～約８００Ｄａである。

【0081】

いくつかの実施形態において、リポソームの平均粒径は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、又は５００ナノメートル（ｎｍ）である。いくつかの実施形態において、リポソームの平均粒径は、約１０～約５００、約２０～約４００、約３０～約３００、又は約４０～約２００ｎｍの範囲で存在する。いくつかの実施形態において、リポソームの平均粒径は、約１１０ｎｍである。

【0082】

いくつかの実施形態において、リポソームは、フォトソームである。いくつかの実施形態において、フォトソームには、ＤＮＡ修復酵素光分解酵素を使用して、ＤＮＡ修復技術及び／又は壊れた紫外線誘導性二量体を修復することが含まれる。いくつかの場合において、本明細書に記載の組成物は、１つ以上のフォトソームを含む。いくつかの場合において、フォトソームは、少なくとも又は約０．０１重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、又は５重量％（重量％）で存在する。いくつかの場合において、フォトソームは、約０．０１重量％～約５重量％、約０．１重量％～約４重量％、約０．２重量％～約３重量％、又は約０．３重量％～約２重量％（重量％）の範囲で存在する。いくつかの場合において、フォトソームは、約０．１重量％～約２重量％の範囲で存在する。

【0083】

本明細書に記載の組成物は、いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームと、１つ以上のリポソームとを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームの各リポソームは、少なくとも１つのペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームの各リポソームは、異なるペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームの各リポソームは、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、ラクトフェリン、ラクトフェリンに由来するペプチド、又はこれらの組み合わせを含む異なるペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームは、１つ以上のペプチドを封入し、１つ以上のペプチドは、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、ラクトフェリン、ラクトフェリンに由来するペプチド、又はこれらの組み合わせを含む。

【0084】

いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、少なくとも１つのペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、非パルミトイル化ヘキサペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１１を封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１２を封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、非パルミトイル化ヘキサペプチド及びラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１１及びヘキサペプチド－１２を封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１１及びラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１１及びラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１２及びラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１２及びラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、及びラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、及びラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１１、ラクトフェリン、及びラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１２、ラクトフェリン、及びラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームは、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、ラクトフェリン、及びラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。

【0085】

いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはラクトフェリンを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。

【0086】

いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。

【0087】

いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第４のリポソームは、ラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。

【0088】

本明細書に記載の組成物は、いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドを封入する１つ以上のリポソームを封入する１つ以上のフォトソームを含む。いくつかの実施形態において、フォトソームは、１つのペプチドを封入するリポソームを封入する。いくつかの実施形態において、フォトソームは、ヘキサペプチド－１１を封入するリポソームを封入する。いくつかの実施形態において、フォトソームは、ヘキサペプチド－１２を封入するリポソームを封入する。いくつかの実施形態において、フォトソームは、ラクトフェリンを封入するリポソームを封入する。いくつかの実施形態において、フォトソームは、ラクトフェリンに由来するペプチドを封入するリポソームを封入する。いくつかの実施形態において、フォトソームは、２つ以上のペプチドを封入するリポソームを封入する。いくつかの実施形態において、フォトソームは、２つ以上のペプチドを封入するリポソームを封入し、２つ以上のペプチドは、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、ラクトフェリン、ラクトフェリンに由来するペプチド、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、フォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームの各リポソームは異なるペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、フォトソームは、１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームの各リポソームは、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、ラクトフェリン、ラクトフェリンに由来するペプチド、又はこれらの組み合わせを含む異なるペプチドを封入する。

【0089】

本明細書に記載の組成物は、いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームを封入する１つ以上のフォトソームを含む。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは、１つ以上のペプチドを封入する１つ以上のリポソームを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは、１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームの各リポソームは、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、ラクトフェリン、ラクトフェリンに由来するペプチド、又はこれらの組み合わせを含む異なるペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは、１つ以上のペプチドを封入する１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のペプチドは、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、ラクトフェリン、ラクトフェリンに由来するペプチド、又はこれらの組み合わせを含む。

【0090】

いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。

【0091】

いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１をカ封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはラクトフェリンを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。

【0092】

いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはラクトフェリンを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。

【0093】

いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームは１つ以上のリポソームを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームはヘキサペプチド－１１を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームはヘキサペプチド－１２を封入し、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームはラクトフェリンを封入し、１つ以上のリポソームのうちの第４のリポソームはラクトフェリンに由来するペプチドを封入する。

【0094】

いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのリポソームの各々、又は１つ以上のフォトソームの各フォトソームの平均粒径は、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、又は５００ナノメートル（ｎｍ）である。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのリポソームの各々、又は１つ以上のフォトソームの各フォトソームの平均粒径は、約１０～約５００、約２０～約４００、約３０～約３００、又は約４０～約２００ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのリポソームの各々、又は１つ以上のフォトソームの各フォトソームの平均粒径は、約１１０ｎｍである。

【0095】

いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのリポソームの各々、又は１つ以上のフォトソームの各フォトソームの平均粒径は、約又は少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、又は１０００ナノメートル（ｎｍ）である。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのリポソームの各々、又は１つ以上のフォトソームの各フォトソームの平均粒径は、約１０～約１０００、約２０～約９００、約３０～約８００、約４０～約７００、約５０～約６００、約６０～約５００、約７０～約４００、又は約８０～約３００ｎｍの範囲である。いくつかの実施形態において、１つ以上のリポソームのリポソームの各々、又は１つ以上のフォトソームの各フォトソームの平均粒径は、約又は少なくとも約２２０ｎｍである。

【0096】

いくつかの実施形態において、１つ以上のフォトソームと、１つ以上のリポソームとを含む本明細書に記載の組成物は、１つ以上のステップで調製される。いくつかの実施形態において、第１のステップでは、１つ以上のペプチド、ラクトフェリン、ラクトフェリンに由来するペプチド、又はこれらの組み合わせが組み合わされる。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドはヘキサペプチド－１１である。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドはヘキサペプチド－１２である。いくつかの実施形態において、１つ以上のペプチドは、ヘキサペプチド－１１及びヘキサペプチド－１２である。いくつかの実施形態において、第２のステップでは、第２のリポソームが添加される。いくつかの実施形態において、第２のリポソームはフォトソームである。

【0097】

レシチン及び他のリン脂質を使用して、本明細書に記載されるペプチド組成物を含有するリポソームを調製してもよい。いくつかの実施形態において、リポソームは、１つ以上のペプチドを調製するために使用される。いくつかの実施形態において、ペプチドは、アセチル基で官能化される。脂質小胞の形成は、レシチンなどのリン脂質が水中に配置され、結果として、十分なエネルギーが供給されると、１つの二重層又は一連の二重層を形成し、各々が水分子によって分離されるときに生じる。リポソームは、リン脂質を水中で超音波処理することによって作製することができる。剪断速度が低いと、多層リポソームが作製される。継続的な高剪断超音波処理は、より小さな単層リポソームを形成する傾向がある。疎水性化学物質は、リン脂質二重層膜に溶解することができる。リポソームの脂質二重層は、本明細書に記載されるペプチド組成物を送達する。

【0098】

本明細書に記載のリポソーム組成物を調製するために使用されるリン脂質は、約１０℃～約２５℃の転移相温度を含み得る。いくつかの場合において、リン脂質は、約１０℃、１２℃、１４℃、１６℃、１８℃、２０℃、２２℃、２４℃、２６℃、２８℃、３０℃、３２℃、３４℃、３６℃、３８℃、４０℃、又は４０℃超の転移相温度を含む。いくつかの場合において、リン脂質は、約１０℃～約４０℃、約１２℃～約３６℃、約１４℃～約３２℃、約１６℃～約２０℃、又は約２１℃～約２５℃の範囲の転移相温度を含む。

【0099】

局所用組成物は、水溶液中に分散されたミセル、又は界面活性剤分子の凝集体を含有し得る。ミセルは、界面活性剤を含む水溶液中に油溶媒を分散させることによって調製することができ、界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度を超える。得られる組成物は、ミセル、すなわち、球状の油滴を含有する。

【0100】

リポソーム組成物は、水溶液中に分散されたミセル、又は界面活性剤分子の凝集体を含有し得る。ミセルは、界面活性剤を含む水溶液中に油溶媒を分散させることによって調製することができ、界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度を超える。得られる製剤は、ミセル、すなわち、水性溶媒中に分散された極性界面活性剤分子の膜に囲まれた球状の油滴を含有する。

【0101】

いくつかの実施形態において、リポソームに封入されたペプチドを含む組成物を調製する方法が本明細書に記載され、これには、ペプチド及び溶媒を組み合わせて混合物を形成することと、混合物を、リポソームを含む水溶液と接触させることとを含む。いくつかの場合において、接触は、約１０℃～約２５℃の温度で生じる。いくつかの場合において、接触は、約１０℃、１２℃、１４℃、１６℃、１８℃、２０℃、２２℃、２４℃、２６℃、２８℃、３０℃、３２℃、３４℃、３６℃、３８℃、４０℃、又は４０℃超の温度で生じる。いくつかの場合において、接触は、約１０℃～約４０℃、約１２℃～約３６℃、約１４℃～約３２℃、約１６℃～約２０℃、又は約２１℃～約２５℃の範囲の温度で生じる。

【0102】

リポソームに封入されたペプチドを含む組成物を調製するための方法は、溶媒の使用を含み得る。いくつかの場合において、溶媒は、水である。いくつかの場合において、溶媒は、有機溶媒である。例示的な有機溶媒としては、石油エーテル、シクロヘキサン、トルエン、四塩化炭素、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、ブタノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、溶媒は、グリコールである。いくつかの場合において、溶媒は、ブチレングリコールである。いくつかの場合において、溶媒は、カプリリルグリコールである。いくつかの場合において、溶媒は、プロパンジオール（プロピレングリコール）である。

【0103】

溶媒は、様々な割合で使用され得る。いくつかの場合において、溶媒は、少なくとも又は約０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１０％、０．２０％、０．２５％、０．５０％、０．７５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、８％、９％、１０％、又は１０％超提供される。溶媒は、プロパンジオール、ブチレングリコール、又はカプリリルグリコールであり得る。

【0104】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、ペプチド及び溶媒を組み合わせて混合物を形成することと、混合物を、リポソームを含む水溶液と接触させることとを含み、水溶液は、一定の割合の水及び一定の割合のリポソームを含む。いくつかの場合において、水溶液は、少なくとも又は約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９０％超の水を含む。いくつかの場合において、水溶液は、約１０％～約９５％、約２０％～約９０％、約３０％～約８５％、約４０％～約８０％、又は約５０％～約６０％の範囲の水を含む。いくつかの場合において、水溶液は、少なくとも又は約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、又は６０％超のリポソームを含む。いくつかの場合において、水溶液は、約１０％～約８０％、約２０％～約７０％、又は約３０％～約６０％の範囲のリポソームを含む。リポソームと水との比は、約１：９～約３：７の範囲内であり得る。いくつかの場合において、リポソームと水との比は、少なくとも又は約１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、又は１：２であり得る。

【0105】

本明細書に記載されるリポソーム組成物を生成するための方法は、１００％以下の捕捉有効性をもたらし得る。いくつかの場合において、捕捉有効性は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又は９９．５％以下である。

【0106】

リポソーム組成物が本明細書に記載され、ペプチドは、一定の割合の組成物を構成する。いくつかの実施形態において、ペプチドは、組成物の少なくとも又は約０．０００１％、０．０００５％、０．０００５５％、０．００１％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１０％、０．２０％、０．２５％、０．５０％、０．７５％、１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、６．０％、６．５％、７．０％、８％、９％、１０％、又は１０％以上提供される。いくつかの実施形態において、ペプチドは、組成物の少なくとも又は約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、又は３０％超提供される。いくつかの実施形態において、ペプチドは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約５重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ペプチドは、組成物の約０．０３％提供される。

【0107】

リポソーム組成物が本明細書に記載され、リポソームは、一定の割合の組成物を構成する。いくつかの実施形態において、リポソームは、組成物の少なくとも又は約１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２２％、２４％、２６％、２８％、３０％、又は３０％超提供される。いくつかの実施形態において、リポソームは、約５％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約７０％、約３０％～約６０％、約１０％～約３０％、又は約２０％～約４０％の範囲で提供される。

【0108】

本明細書に記載されるリポソーム組成物は、いくつかの実施形態において、最大でも２２０ナノメートル（ｎｍ）の平均粒径で構成される。いくつかの場合において、平均粒径は、最大でも１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、１５０ｎｍ、１５５ｎｍ、１６０ｎｍ、１６５ｎｍ、１７０ｎｍ、１７５ｎｍ、１８０ｎｍ、１８５ｎｍ、１９０ｎｍ、１９５ｎｍ、２００ｎｍ、２０５ｎｍ、２１０ｎｍ、２１５ｎｍ、２２０ｎｍ、２３０ｎｍ、２４０ｎｍ、２５０ｎｍ、２６０ｎｍ、２７０ｎｍ、２８０ｎｍ、２９０ｎｍ、３００ｎｍ、３２０ｎｍ、３４０ｎｍ、３６０ｎｍ、３８０ｎｍ、又は４００ｎｍである。いくつかの場合において、平均粒径は、約１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、１５０ｎｍ、１５５ｎｍ、１６０ｎｍ、１６５ｎｍ、１７０ｎｍ、１７５ｎｍ、１８０ｎｍ、１８５ｎｍ、１９０ｎｍ、１９５ｎｍ、２００ｎｍ、２０５ｎｍ、２１０ｎｍ、２１５ｎｍ、２２０ｎｍ、２３０ｎｍ、２４０ｎｍ、２５０ｎｍ、２６０ｎｍ、２７０ｎｍ、２８０ｎｍ、２９０ｎｍ、３００ｎｍ、３２０ｎｍ、３４０ｎｍ、３６０ｎｍ、３８０ｎｍ、又は４００ｎｍである。いくつかの場合において、平均粒径は、約５０ｎｍ～約５００ｎｍ、約１００ｎｍ～約４００ｎｍ、約１５０ｎｍ～約２２０ｎｍ、約１８０ｎｍ～約２２０ｎｍ、又は約１９０ｎｍ～約２１０ｎｍの範囲である。

【0109】

いくつかの場合において、リポソーム組成物は、約６００ダルトン（Ｄａ）以下の分子量を有する活性剤を含む。いくつかの場合において、活性剤は、少なくとも又は約５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５、１０００、又は１０００ダルトン（Ｄａ）超の分子量を有する。いくつかの場合において、活性剤は、少なくとも又は約１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、４０００、５０００、６０００、又は６０００ダルトン（Ｄａ）超の分子量を有する。いくつかの場合において、活性剤は、約５０～約１０００、約１００～約９００、約２００～約８００、約３００～約７００、又は約４００～約６００ダルトン（Ｄａ）の範囲の分子量を有する。いくつかの場合において、活性剤は、ペプチドである。いくつかの場合において、活性剤は、リポソームに封入されたペプチドである。

【0110】

本明細書に記載されるリポソーム組成物の多分散指数（ＰｄＩ）は、いくつかの実施形態において、０～約０．２の範囲である。いくつかの場合において、多分散指数は、約０．０１、０．０２５、０．０５、０．１、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、又は０．８である。いくつかの場合において、多分散指数は、約０．０１～約０．８、約０．０２５～約０．７５、約０．０５～約０．６、又は約０．１～約０．３の範囲である。

【0111】

いくつかの場合において、本明細書に記載されるリポソーム組成物の切片は、約０．８５～約０．９５の範囲である。いくつかの場合において、切片は、振幅である。いくつかの場合において、切片は、少なくとも又は約０．６５、０．７０、０．７５、０．８０、０．８５、０．９０、又は０．９５である。

【0112】

いくつかの実施形態において、リポソームは、プロパンジオール、レシチン、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、プロパンジオールは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、プロパンジオールは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、レシチンは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、レシチンは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、リポソームは、プロパンジオール及びレシチンを含む。いくつかの実施形態において、プロパンジオール及びレシチンは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、プロパンジオール及びレシチンは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、プロパンジオール及びレシチンは、約０．９０重量％で提供される。

【0113】

本明細書において、改善された分布、有効性、生物学的利用能、及び／又は活性を有するリポソーム組成物が記載される。リポソーム組成物は、リポソームを含まない組成物と比較して、改善された分布、有効性、生物学的利用能、及び／又は活性を有し得る。いくつかの場合において、分布は、リポソームを含まない組成物と比較して、少なくとも又は約０．５倍、１．０倍、１．５倍、２．０倍、２．５倍、３．０倍、４．０倍、４．５倍、５倍、又は５倍超改善される。いくつかの場合において、有効性は、リポソームを含まない組成物と比較して、少なくとも又は約０．５倍、１．０倍、１．５倍、２．０倍、２．５倍、３．０倍、４．０倍、４．５倍、５倍、又は５倍超改善される。いくつかの場合において、生物学的利用能は、リポソームを含まない組成物と比較して、少なくとも又は約０．５倍、１．０倍、１．５倍、２．０倍、２．５倍、３．０倍、４．０倍、４．５倍、５倍、又は５倍超改善される。いくつかの場合において、活性は、リポソームを含まない組成物と比較して、少なくとも又は約０．５倍、１．０倍、１．５倍、２．０倍、２．５倍、３．０倍、４．０倍、４．５倍、５倍、又は５倍超改善される。分布、有効性、生物学的利用能、及び／又は活性は、リポソームを含まない組成物と比較して、少なくとも又は約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９０％超改善され得る。

【0114】

本明細書に記載されるリポソーム組成物及び方法は、いくつかの実施形態において、局所用組成物である。いくつかの場合において、リポソーム組成物は、油を含まない。いくつかの場合において、リポソーム組成物は、保存剤を含まない。いくつかの実施形態において、リポソーム製剤は、水性製剤である。いくつかの実施形態において、リポソーム製剤は、無水製剤である。いくつかの場合において、リポソーム組成物は、約５～約８の範囲のｐＨを有する。いくつかの場合において、リポソーム組成物は、少なくとも又は約２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０のｐＨを有する。

【0115】

本明細書に記載される方法及び組成物は、改善された濾胞浸透をもたらし得る。いくつかの場合において、濾胞浸透は、少なくとも又は約０．５倍、１．０倍、１．５倍、２．０倍、２．５倍、３．０倍、４．０倍、４．５倍、５倍、又は５倍超改善される。濾胞浸透は、少なくとも又は約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９０％超改善され得る。いくつかの場合において、組成物は、少なくとも又は約０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、７、８、９、１０、又は１０ミリメートル超の深さの濾胞浸透をもたらす。

【0116】

他の構成要素
他の構成要素には、抗炎症剤、抗酸化物質、及び溶解性向上剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）が含まれ得る。例示的な抗刺激剤には、パンテニルトリアセテート及びナリンゲニンが含まれるが、これらに限定されない。パンテニルトリアセテート及びナリンゲニンは、皮膚の発赤及び皮膚からの水分喪失を軽減する天然植物抽出物である。組成物に用いる場合の抗刺激剤の典型的な量は、１重量％～４重量％（重量％）である。

【0117】

例示的な抗酸化剤には、ドナリエラ・サリナ(Ｄｕｎａｌｉｅｌｌａ ｓａｌｉｎａ)抽出物及びスクアランが含まれるが、これらに限定されない。ドナリエラ・サリナ抽出物には、ベータカロテンなどの構成要素が含まれる。これは、抗酸化作用を示し得る。組成物に用いる場合の抗炎症剤の典型的な量は、０．１重量％～２．５重量％（重量％）である。いくつかの実施形態において、ドナリエラ・サリナ抽出物は、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％以上提供される。いくつかの実施形態において、ドナリエラ・サリナ抽出物は、約０．００１％～約４．０％、約０．０１％～約３．０％、約０．１％～約２．５％、又は約０．５０％～約１．５％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、スクアランは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％超提供される。いくつかの実施形態において、スクアランは、約０．００１％～約４．０％、約０．０１％～約３．０％、約０．１％～約２．５％、又は約０．５０％～約１．５％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ドナリエラ・サリナ抽出物及びスクアランは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％以上提供される。いくつかの実施形態において、ドナリエラ・サリナ抽出物及びスクアランは、約０．００１％～約４．０％、約０．０１％～約３．０％、約０．１％～約２．５％、又は約０．５０％～約１．５％の範囲で提供される。

【0118】

いくつかの実施形態において、ペプチドは、好適な担体、希釈剤、又は賦形剤と混合されており、投与経路及び所望の調製物に応じて、湿潤剤若しくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、ゲル化若しくは粘度向上添加剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｄｄｉｔｉｖｅｓ）、保存剤、香味剤、着色剤などの補助物質を含有することができる。例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｕｎｅ １，２００３）及び“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．；１８ｔｈ ａｎｄ １９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎｓ（それぞれ、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９８５、及びＪｕｎｅ １９９０）を参照されたい。そのような調製物は、複合剤、金属イオン、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル、デキストランなどの高分子化合物、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層若しくは多層小胞、赤血球ゴースト、又はスフェロブラストを含むことができる。組成物に好適な脂質としては、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、ホスファチジルセリン、リン脂質、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリン、リン脂質、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、又はこれらの組み合わせは、０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％（重量％）超で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリン、リン脂質、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、又はこれらの組み合わせは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ホスファチジルセリン、リン脂質、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、又はこれらの組み合わせは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約５重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、添加剤は、ベタインである。ベタインは、いくつかの実施形態において、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約５重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、カプリリルグリコールを含む。いくつかの実施形態において、カプリリルグリコールは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約５重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、カプリルヒドロキサム酸を含む。いくつかの実施形態において、カプリルヒドロキサム酸は、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約５重量％の範囲で提供される。そのような追加の構成要素の存在は、活性成分の物理的状態、溶解性、安定性、放出速度、クリアランス速度、及び浸透に影響を及ぼし得る。

【0119】

局所投与用組成物は、本明細書に記載されるペプチド組成物と、皮膚科的に許容されるビヒクルとを含む。ビヒクルは、水溶性であっても非水溶性であってもよい。局所用組成物で使用される皮膚科的に許容されるビヒクルは、ローション、ゲル、軟膏、液体、クリーム、又はエマルジョンの形態であり得る。ビヒクルがエマルジョンである場合、エマルジョンは、連続水相及び不連続非水相若しくは油相（水中油型エマルジョン）、又は連続非水相若しくは油相及び不連続水相（油中水型エマルジョン）を有し得る。液体又はゲル形態で局所投与される場合、水、石油、動物又は植物由来の油、例えば、ピーナッツ油、鉱油、大豆油、若しくはゴマ油、又は合成油などの液体担体を活性成分に添加することができる。生理食塩水、デキストロース、若しくは他の糖溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール、若しくはポリエチレングリコールなどのグリコールもまた、好適な液体担体である。薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、鉱油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するガム、例えば、アカシアガム及びトラガカントガム、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆レシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。エマルジョンはまた、着色剤及び香味剤を含有することができる。

【0120】

ある特定の実施形態において、ペプチドの皮膚への送達及び浸透を増加させるために、シリコーンエラストマー（例えば、ジメチコンクロスポリマー）が用いられる。分子量を増加させる（シリコーンガムのように）か、又は充填剤を添加する（シリコーン化合物のように）ことに対する代替案は、シロキサンポリマーを部分的に架橋し、適切なシリコーン担持流体にこの材料を分散させることである。得られるジメチコンクロスポリマー（パーソナルケア業界ではシリコーンエラストマーとしても知られる）は、直鎖状ポリマー間の架橋のため、塩基性ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）とは異なる。これらの材料は、ペプチド組成物に用いることができ、また、瘢痕治療、創傷周囲保護、及び酵素送達における利点を提供する。スキンケア用途において、シリコーンエラストマー（官能基を有するものを含む）の審美性及び様々な油を吸収する（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９５０６ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｐｏｗｄｅｒなどのジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマーにより）それらの能力は、エラストマーの望ましい特性のうちの２つである。シリコーンエラストマーは、「滑らか」、「柔らか」、及び「さらりとした」と説明されるシリコーン流体のいずれとも異なる肌触りを有する。これは、配合における液相の量、したがって膨潤度を制御することにより変更することができる。ジメチコンクロスポリマーは、それらのフィルム形成特性により、本明細書に記載のペプチドなどの活性成分、又は油溶性ビタミン及び日焼け止めなどの他の組成物構成要素の送達系として使用することができる。オクチルメトキシシンナメートなどの日焼け止めは、シリコーンエラストマーを含有する組成物からより効率的に送達され、より高い日焼け止め指数（ＳＰＦ）をもたらし得る。有機日焼け止めを含有する水中油型組成物におけるＳＰＦを増強するために、シリコーンエラストマーブレンドを使用することができる。例えば、ＳＰＦに関して実施された試験において、有機日焼け止めを含有するサンケア組成物に４％シリコーンエラストマーブレンドを添加すると、ＳＰＦが５．７から１８に増加した。シリコーンエラストマーのこの特性は、所望のＳＰＦを達成するために必要な量を低減しながら、組成物中の日焼け止め剤の有効性を最大にすることを可能にする。結果として、組成物のコストは、日焼け止め活性剤によって引き起こされる潜在的な刺激とともに低減することができる。したがって、同じ量の紫外線吸収剤でより高いＳＰＦを達成することができ、結果として、組成物のコストを加えることなく、性能を向上させることができる。シリコーンエラストマーは、様々な架橋反応によって、例えば、ビニル基が水素化ケイ素と反応するヒドロシリル化反応によって、直鎖状シリコーンポリマーから製造することができる。一般的なプロセスは、架橋剤と反応するポリマー鎖に沿った反応部位を有する直鎖状シリコーンポリマーを伴う。ジメチコンクロスポリマーは、担体流体中で膨潤したエラストマー粒子の懸濁液（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９０４０ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｂｌｅｎｄなどのシクロペンタシロキサン中の高分子量シリコーンエラストマーの混合物）から作製されたゲルとして、又は噴霧乾燥粉末（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９５０６ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｐｏｗｄｅｒなどのジメチコン／ビニルジメチコンクロスポリマー）としてのいずれかとして製造することができる。所望の属性を有するゲル形態は、シクロメチコンであるが、低粘度ジメチコン及び有機流体も使用することができる。懸濁液又はゲル形態のジメチコンクロスポリマーの例は、デカメチルシクロペンタシロキサン中の高分子量シリコーンエラストマー（１２％）（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＳＴ－Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ １０）、及びシクロペンタシロキサン中の高分子量シリコーンエラストマーの混合物（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）９０４０ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ Ｂｌｅｎｄ）であり、これは、典型的には、１０重量％～２０重量％の範囲のエラストマー含有量を有する。

【0121】

いくつかの実施形態において、組成物は、シロキサンポリマーを含む。いくつかの実施形態において、シロキサンポリマーは、カプリリルメチコンである。いくつかの実施形態において、カプリリルメチコンは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４．０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、カプリリルメチコンは、約０．５重量％で提供される。いくつかの実施形態において、カプリリルメチコンは、約０．００１重量％～約４．０重量％、約０．０１重量％～約３．０重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、又は約０．５０重量％～約１．５重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、カプリリルメチコンは、約０．２５重量％で提供される。いくつかの実施形態において、カプリリルメチコンは、約１重量％で提供される。

【0122】

ベントナイト粘土をペプチドと併用して、組成物に浸透及び吸着特性を付与することができ、エマルジョンの安定化を補助することができる。ヘクトライト及びケイ酸アルミニウムマグネシウムなどの他の粘土も用いることができる。ベントナイト又は他の粘土を修飾して、有機修飾粘土化合物を得ることができる。脂肪酸（例えば、水素化脂肪酸）の塩（例えば、四級アンモニウム塩）は、ヘクトライト又は他の粘土と反応させることができる。本明細書で提供されるように、脂肪酸は、当業者によって用いられるような従来の命名法を使用して参照及び説明される。飽和脂肪酸は、炭素－炭素二重結合を含まない。不飽和脂肪酸は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む。一不飽和脂肪酸は、１つの炭素－炭素二重結合のみを含む。多価不飽和脂肪酸は、２つ以上の炭素－炭素二重結合を含む。脂肪酸における二重結合は一般にシスであるが、トランス二重結合も可能である。二重結合の位置は、Δｎで示され得、ｎは、二重結合炭素原子の各対のより低い番号の炭素を示す。総炭素数を指定する簡単な表記法：＃二重結合、Δ_{二重結合位置}を用いることができる。例えば、２０：４Δ_{５，８，１１，１４}は、２０個の炭素原子及び４つの二重結合を有する脂肪酸を指し、二重結合は、５と６の炭素原子、８と９の炭素原子、１１と１２の炭素原子、並びに１４と１５の炭素原子との間に位置し、炭素原子１は、カルボン酸基の炭素である。ステアレート（オクタデカノエート）は、飽和脂肪酸である。オレエート（シス－Δ９－オクタデカノエート）は、一価不飽和脂肪酸であり、リノレエート（全て－シス－Δ９，１２，１５－オクタデカノエート）は、多価不飽和脂肪酸である。使用に好適な脂肪酸は、５～３０個の炭素原子、例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０個の炭素原子を含むことができる。脂肪酸は、完全に飽和し得るか、又は鎖長に対して実行可能な限り多くの二重結合を含むことができる。ヘクトライト又は他の粘土を官能化するのに好適な脂肪酸としては、パルミチン酸及びステアリン酸が挙げられる。ジアルキル四級カチオン性修飾剤としては、ジパルモイルジモニウムクロリド及びジステアリルジモニウムクロリドが挙げられる。アミドアミン四級カチオン性修飾剤としては、パルミタミドプロピルトリモニウムクロリドセテアリルアルコール及びパルミタミドプロピルトリモニウムクロリドが挙げられる。

【0123】

ペプチド組成物の局所用調製物に使用される薬学的賦形剤は、溶媒、軟化剤及び／又は乳化剤、油基剤、保存剤、抗酸化物質、張力調整剤、浸透促進剤及び可溶化剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤、１つ以上のポリマー、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。

【0124】

水溶性又は親水性リポソーム組成物に好適な溶媒としては、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、水とエチル及び／又はイソプロピルアルコールとの混合物、グリセリン、エチレン、プロピレン又はブチレングリコール、ＤＭＳＯ、並びにこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、グリセリンは、少なくとも又は約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、又は１２重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、グリセリンは、少なくとも又は約７％提供される。いくつかの実施形態において、グリセリンは、約１重量％～約１２重量％、約２重量％～約１１重量％、又は約３重量％～約１０重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ブチレングリコールは、少なくとも又は約０．００２５重量％、０．００５重量％、０．０７５重量％、０．０１重量％、０．０２５重量％、０．０５重量％、０．７５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、又は１２重量％超提供される。いくつかの実施形態において、ブチレングリコールは、約０．０１重量％～約１０重量％、約０．０２５重量％～約５重量％、又は約０．０５重量％～約１．２５重量％の範囲で提供される。疎水性組成物に好適な溶媒としては、鉱油、植物油、及びシリコーン油が挙げられる。必要に応じて、本明細書に記載されるペプチド組成物を疎水性油相に溶解又は分散させてもよく、次いで油相を、水を含む水相中で、単独で又は低級アルコール、グリセリン、及び／又はグリコールと組み合わせて乳化してもよい。いくつかの実施形態において、水の存在が、レーザー治療、化学的剥離、皮膚切除などを受ける皮膚組織への投与時に刺激をもたらす可能性があるため、無水組成物が適用される。無水組成物はまた、発疹及び皮膚刺激をもたらし、創傷の治癒及び皮膚の質の改善を遅延させる可能性がある損傷した又は敏感な皮膚における水性刺激性接触性皮膚炎の発生を防止するように作用し得る。Ｔｓａｉ，Ｔ．Ｆ．，Ｍａｉｂａｃｈ，Ｈ．Ｉ．Ｈｏｗ ｉｒｒｉｔａｎｔ ｉｓ ｗａｔｅｒ？ Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ４１（６）（１９９９）：３１１－３１４（水が刺激物として引き起こす接触性皮膚炎を説明する）。しかしながら、ある特定の実施形態において、水性組成物を提供すること、又は限られた量の水が存在することを可能にすることが容認され得る。例えば、水が存在してもよいが、損傷した皮膚に適用したときに刺激感が生じる可能性がある閾値未満の量で存在する。浸透圧ショック又は浸透圧ストレスは、細胞の周囲の溶質濃度の突然の変化であり、細胞膜を横断する水の移動に急激な変化を引き起こす。上清における高濃度の塩、基質、又は任意の溶質のいずれかの条件下で、水は、浸透によって細胞から引き出される。これはまた、基質及び補因子の細胞への輸送を阻害し、したがって、細胞に「ショックを与える」。あるいは、低濃度の溶質では、水が大量に細胞に侵入し、細胞が膨らみ、破裂するか、又はアポトーシスを受けるかのいずれかを引き起こす。本明細書に記載される組成物のうちのある特定のものは、浸透圧ショックを最小限に抑えることが望ましい場合に有利に用いることができる。

【0125】

本明細書に記載される組成物は、様々な量の溶媒を含み得る。いくつかの実施形態において、溶媒は水である。いくつかの実施形態において、溶媒は、少なくとも又は約１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％、又は９５重量％（重量％）超である。いくつかの実施形態において、溶媒は、約１０重量％～約９５重量％、約２０重量％～約９０重量％、約３０重量％～約８５重量％、約４０重量％～約８０重量％、又は約５０重量％～約７５重量％の範囲である。

【0126】

組成物の粘度は、薬学的に許容される増粘剤を使用して、選択されたレベルで維持することができる。水性基剤を用いて粘性ゲル又はクリームを調製するために使用することができる好適な粘度向上剤又は増粘剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、キサンタンガム、ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエトキシル化ポリアクリルアミド、ポリエトキシル化アクリレート、及びポリエトキシル化アルカンチオールが挙げられる。メチルセルロースは、容易かつ経済的に入手可能であり、また取り扱いが容易であるため、好ましい。他の好適な増粘剤として、例えば、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボマーなどが挙げられる。増粘剤の好ましい濃度は、選択された増粘剤に依存する。選択した粘度を達成する量が好ましくは使用される。粘性組成物は、そのような増粘剤の添加によって、又は許容レベルの粘度を有する基剤を用いることによって、通常、溶液から調製される。

【0127】

本明細書に記載される組成物の粘度は、いくつかの実施形態において、約８，０００センチポアズ（ｃｐｓ）～約３０，０００ｃｐｓの範囲である。いくつかの実施形態において、粘度は、少なくとも又は約４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００、１１，０００、１２，０００、１３，０００、１４，０００、１５，０００、１６，０００、１７，０００、１８，０００、１９，０００、２０，０００、２１，０００、２２，０００、２３，０００、２４，０００、２５，０００、２６，０００、２７，０００、２８，０００、２９，０００、３０，０００、３１，０００、３２，０００、３３，０００、３４，０００、３５，０００、３６，０００、３７，０００、３８，０００、３９，０００、４０，０００、又は４０，０００ｃｐｓ超である。いくつかの実施形態において、組成物は、約４，０００～約４０，０００、約６，０００～約３８，０００、約８，０００～約３６，０００、約１０，０００～約３４，０００ｃｐｓ、約１２，０００～約３２，０００ｃｐｓ、又は約１４，０００～約３０，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有する。

【0128】

好適な軟化剤としては、炭化水素油及びワックス、例えば、鉱油、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン、スクアレン、ペルヒドロスクアレン（ｐｅｒｈｙｄｒｏｓｑｕａｌｅｎｅ）、シリコーン油、トリグリセリドエステル、アセトグリセリドエステル、例えば、アセチル化モノグリセリド、エトキシル化グリセリド、例えば、エトキシル化グリセリルモノステアレート、脂肪酸又はジカルボン酸のアルキルエステルが挙げられる。いくつかの実施形態において、軟化剤は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。

【0129】

いくつかの実施形態において、軟化剤は、少なくとも又は約０．００２５重量％、０．００５重量％、０．０７５重量％、０．０１重量％、０．０２５重量％、０．０５重量％、０．７５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、又は１２重量％超提供される。いくつかの実施形態において、軟化剤は、約０．０１重量％～約１０重量％、約０．０１重量％～約２．５重量％、約０．０２５重量％～約５重量％、又は約０．０５重量％～約１．２５重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、カプリル／カプリン酸トリグリセリドは、少なくとも又は約０．００２５重量％、０．００５重量％、０．０７５重量％、０．０１重量％、０．０２５重量％、０．０５重量％、０．７５重量％、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、又は１２重量％超提供される。いくつかの実施形態において、カプリル／カプリン酸トリグリセリドは、約０．０１重量％～約１０重量％、約０．０１重量％～約２．５重量％、約０．０２５重量％～約５重量％、又は約０．０５重量％～約１．２５重量％の範囲で提供される。

【0130】

軟化剤として使用するのに好適なシリコーン油としては、ジメチルポリシロキサン、メチル（フェニル）ポリシロキサン、並びに水溶性及びアルコール可溶性シリコーングリコールコポリマーが挙げられる。軟化剤として使用するのに好適なトリグリセリドエステルとしては、ヒマシ油、紅花油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、肝油、アーモンド油、アボカド油、ヤシ油、ゴマ油、及び大豆油を含む、植物性及び動物性脂肪及び油が挙げられる。

【0131】

軟化剤として使用するのに好適なカルボン酸又は二酸のエステルとしては、脂肪酸のメチル、イソプロピル、及びブチルエステルが挙げられる。アルキルエステルの具体的な例としては、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸ジラウリル、乳酸ミリスチル、及び乳酸セチル、並びに脂肪酸のアルケニルエステル、例えば、ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、及びオレイン酸オレイルが挙げられる。二酸のアルキルエステルの具体的な例としては、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ビス（ヘキシルデシル）、及びセバシン酸ジイソプロピルが挙げられる。

【0132】

組成物に使用され得る他の好適な軟化剤又は乳化剤のクラスとしては、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、エトキシル化脂肪アルコール、エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステル、及びワックスが挙げられる。

【0133】

軟化剤として使用するための脂肪酸の具体的な例としては、ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、及びエルカ酸が挙げられる。軟化剤として使用するための脂肪アルコールの具体的な例としては、ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル、ベヘニル、及びエルシルアルコール、並びに２－オクチルドデカノールが挙げられる。

【0134】

軟化剤としての使用に好適なワックスの具体的な例としては、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、イソプロピルラノレート、エトキシル化ラノリン、エトキシル化ラノリンアルコール、エトキシル化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリン、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノレート、ラノリンアルコールレシノレート、ラノリンアルコールレシノレートのアセテート、ラノリンアルコールレシノレートのアセテート、エトキシル化アルコールエステルのアセテート、ラノリンの水素化溶解物（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｓａｔｅｓ）、水素化ラノリン、エトキシル化水素化ラノリン、エトキシル化ソルビトールラノリン、並びに液体及び半固体ラノリンを含む、ラノリン及びその誘導体が挙げられる。また、ワックスとしても使用可能であるものには、炭化水素ワックス、エステルワックス、及びアミドワックスが含まれる。有用なワックスには、蜜蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル、及びステアリン酸ステアリルなどのワックスエステル、蜜蝋誘導体、例えば、ポリオキシエチレンソルビトール蜜蝋、並びにカルナウバ及びカンデラワックスを含む植物性ワックスが含まれる。

【0135】

多価アルコール及びポリエーテル誘導体は、組成物において溶媒及び／又は界面活性剤として使用され得る。好適な多価アルコール及びポリエーテルとしては、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール２０００及び４０００、ポリ（オキシエチレン－コ－オキシプロピレン）グリコール、グリセロール、ソルビトール、エトキシル化ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、ポリエチレングリコール２００～６０００、メトキシポリエチレングリコール３５０、５５０、７５０、２０００、及び５０００、ポリ［エチレンオキシド］ホモポリマー（１００，０００～５，０００，０００）、ポリアルキレングリコール及び誘導体、ヘキシレングリコール、２－メチル－２，４－ペンタンジオール、１，３－ブチレングリコール、１，２，６－ヘキサントリオール、２－エチル－１，３－ヘキサンジオール、１５～１８個の炭素原子を有する隣接グリコール、並びにトリメチロールプロパンのポリオキシプロピレン誘導体が挙げられる。

【0136】

多価アルコールエステルを乳化剤又は軟化剤として使用してもよい。好適な多価アルコールエステルとしては、エチレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ及びジ脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００～６０００）モノ及びジ脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ及びジ脂肪エステル、ポリプロピレングリコール２０００モノオレエート、ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート、エトキシル化プロピレングリコールモノステアレート、グリセリルモノ及びジ脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシル化グリセリルモノステアレート、１，３－ブチレングリコールモノステアレート、１，３－ブチレングリコールジステアレート、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、並びにポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが挙げられる。

【0137】

組成物における使用に好適な乳化剤としては、アニオン性、カチオン性、非イオン性、及び双性イオン性界面活性剤が挙げられる。好ましいイオン乳化剤としては、レシチン及び誘導体などのリン脂質が挙げられる。

【0138】

例えば、コレステロール及びコレステロール脂肪酸エステルを含むステロール、脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、及び脂肪酸アルカノールアミドなどのアミドもまた、軟化剤及び／又は浸透促進剤として使用され得る。

【0139】

薬学的に許容される保存剤を用いて、組成物の保存期間を増加させることができる。組成物に使用するための他の好適な保存剤及び／又は酸化防止剤としては、塩化ベンザルコニウム、ベンジルアルコール、フェノール、尿素、パラベン、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、チメロサール、クロロブタノールなど、並びにこれらの混合物が挙げられ、用いることができる。抗酸化物質などの保存剤が用いられる場合、濃度は、典型的には、組成物の総重量に基づいて約０．０２％～約２％であるが、選択される薬剤に応じて、より大きい量又はより小さい量が望ましい場合がある。本明細書に記載される還元剤は、組成物の良好な保存期間を維持するために有利に使用することができる。一般に、実施形態の無水組成物は、十分な安定性を示すことが観察されるため、保存剤を組成物から省略することができる。

【0140】

組成物における使用に好適なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸、そのアルカリ金属塩、そのアルカリ土類金属塩、そのアンモニウム塩、及びそのテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）である。いくつかの実施形態において、二ナトリウムＥＤＴＡは、少なくとも又は約０．００１重量％、０．００５重量％、０．０１重量％、０．０２重量％、０．０５重量％、０．１０重量％、０．２０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、又は４重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、二ナトリウムＥＤＴＡは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．１重量％～約２．５重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、二ナトリウムＥＤＴＡは、約０．００１重量％～約６重量％、約０．００２重量％～約４重量％、約０．０１重量％～約３重量％、又は約０．０２重量％～約２重量％の範囲で提供される。

【0141】

担体は、好ましくは、約４．０～１０．０、より好ましくは、約４．８～約７．８、より好ましくは、約５．０～約６．５のｐＨを有する。ｐＨは、緩衝液又は他のｐＨ調整剤を使用して制御することができる。好適なｐＨ調整剤としては、リン酸及び／又はリン酸塩、クエン酸及び／又はクエン酸塩、水酸化物塩（すなわち、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、並びにトリエタノールアミンなどのアミンが挙げられる。好適な緩衝液としては、リン酸一カリウム及びリン酸二カリウムの溶液を含み、５．８～８のｐＨを維持する緩衝液、及びリン酸一ナトリウム及びリン酸二ナトリウムの溶液を含み、６～７．５のｐＨを維持する緩衝液が挙げられる。他の緩衝液としては、クエン酸／クエン酸ナトリウム、及び二塩基性リン酸ナトリウム／クエン酸が挙げられる。実施形態のペプチド組成物は、レシピエントの血液又は他の体液と等張であることが好ましい。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、又は他の無機若しくは有機溶質を使用して達成することができる。塩化ナトリウムが特に好ましい。緩衝剤、例えば、酢酸及び塩、クエン酸及び塩、ホウ酸及び塩、並びにリン酸及び塩を用いることができる。ビタミンＣ、ビタミンＥ、又は医薬分野で既知の他の還元剤などの還元剤を組成物に含むことが望ましい場合がある。

【0142】

界面活性剤、例えば、アニオン性洗剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、及びスルホン酸ジオクチルナトリウム、カチオン性洗剤、例えば、塩化ベンザルコニウム若しくは塩化ベンゼトニウム、又は非イオン性洗剤、例えば、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロースを賦形剤として用いることができる。

【0143】

ある特定の実施形態において、薬理活性を有する追加の薬剤を含むことが有利であり得る。抗感染薬としては、駆虫剤（メベンダゾール）、アミノグリコシドを含む抗生物質（ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシン）、抗真菌抗生物質（アンホテリシンｂ、フルコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ニスタチン、ミカチン、トルナフテート）、セファロスポリン（セファクロル、セファゾリン、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セファレキシン）、ベータ－ラクタム抗生物質（セフォテタン、メロペネム）、クロラムフェニコール、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン）、ペニシリン（ペニシリンＧナトリウム塩、アモキシリン、アンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、テトラサイクリン（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン）、バシトラシン、クリンダマイシン、コリスチメタートナトリウム、ポリミキシンＢ硫酸塩、バンコマイシン、抗菌剤（アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、エファビレンツ、ホスカルネット、ガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ジドブジンを含む）、キノロン（シプロフロキサシン、レボフロキサシン）、スルホンアミド（スルファジアジン、スルフイソキサゾール）、スルホン（ダプソン）、フラゾリドン、メトロニダゾール、ペンタミジン、スルファニルアミダムクリスタリナム（ｓｕｌｆａｎｉｌａｍｉｄｕｍ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｕｍ）、ガチフロキサシン、及びスルファメトキサゾール／トリメトプリムが挙げられるが、これらに限定されない。麻酔薬としては、エタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、マーカイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカイン、及びフェナゾピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。抗炎症剤としては、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、セレコキシブ、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサール、エトドラク、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メレナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、及びトルメチン、並びにコルチコステロイド、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベタメテゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、デソニド、デスオキシメタゾン、フルオシノロン、トリアムシノロン、プロピオン酸クロベタゾール、及びデキサメタゾンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0144】

ある特定の実施形態において、軟化剤、エマルジョン安定剤、保湿剤、賦形剤、及び他の化合物の添加は、限定されないが、皮膚感触（絹のような柔らかさ、軽さ、クリーミーさ）、吸収性（生成物が湿潤感を失い、皮膚上で感知されなくなるのに必要な時間）、一貫性、硬さ、拡散性（例えば、粘性、流動開始、せん断速度）、粘着性、形状の完全性、光沢、親水性又は疎水性などを含む、局所用組成物の感覚特性を増強するように調整され得る。好ましくは、組成物は、高い拡散性及び低い粘度特性を有する。そのような特性を有する組成物は、増強された「絹のような」又は「軽い」皮膚感触評価を有することが示されている（例えば、Ｂｅｋｋｅｒ，Ｍ．Ｗｅｂｂｅｒ，Ｇ．，Ｌｏｕｗ，Ｎ．Ｒｅｌａｔｉｎｇ ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ ｔｏ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｓｋｉｎ ｆｅｅｌｉｎｇ ｗｈｅｎ ｍｉｎｅｒａｌ－ｂａｓｅｄ ａｎｄ Ｆｉｓｃｈｅｒ－Ｔｒｏｐｓｃｈ ｗａｘ－ｂａｓｅｄ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｊｅｌｌｉｅｓ ａｒｅ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｓｋｉｎ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３，３５（４），ｐｐ．３５４－６１を参照されたい）。

【0145】

いくつかの実施形態において、組成物は、フェノキシエタノール、エチルヘキシルグリセリン、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、フェノキシエタノールは、少なくとも又は約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、フェノキシエタノールは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、エチルヘキシルグリセリンは、少なくとも又は約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、エチルヘキシルグリセリンは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、フェノキシエタノール及びエチルヘキシルグリセリンは、少なくとも又は約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、フェノキシエタノール及びエチルヘキシルグリセリンは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．１重量％～約４重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。

【0146】

いくつかの実施形態において、組成物は、ポリアクリレート－１３、ポリイソブテン、ポリソルベート２０、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、ポリアクリレート－１３は、少なくとも又は約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ポリアクリレート－１３は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ポリイソブテンは、少なくとも又は約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ポリイソブテンは、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ポリアクリレート－１３は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ポリソルベート２０は、少なくとも又は約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ポリアクリレート２０は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％の範囲で提供される。いくつかの実施形態において、ポリアクリレート－１３、ポリイソブテン、及びポリソルベート２０は、少なくとも又は約０．０５重量％、０．１０重量％、０．２５重量％、０．５０重量％、０．７５重量％、１．０重量％、１．５重量％、２．０重量％、２．５重量％、３．０重量％、３．５重量％、４．０重量％、４．５重量％、５．０重量％、５．５重量％、６．０重量％、６．５重量％、７．０重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、又は１０重量％（重量％）超提供される。いくつかの実施形態において、ポリアクリレート－１３、ポリイソブテン、及びポリソルベート２０は、約０．２５重量％～約１０重量％、約０．１重量％～約４重量％、約０．５重量％～約８重量％、約０．７５重量％～約６重量％、又は約１重量％～約４重量％（重量％）の範囲で提供される。

【0147】

局所用組成物は、水溶液中に分散されたミセル、又は界面活性剤分子の凝集体を含有し得る。ミセルは、界面活性剤を含む水溶液中に油溶媒を分散させることによって調製することができ、界面活性剤の濃度は臨界ミセル濃度を超える。得られる組成物は、ミセル、すなわち、球状の油滴を含有する。

【0148】

浸透促進剤
脂肪酸及びアルコールを用いて、ペプチドの浸透を増強し、組成物、例えば、メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、イソ酪酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ミリストレイン酸、イソ吉草酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレイド酸、α－リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、中鎖脂肪酸、例えば、Ｃ_６－１２脂肪酸などに絹のような感触をもたらすことができる。組成物に用いる場合の典型的な量は、１重量％～４重量％である。

【0149】

使用方法
本明細書において、色素沈着過剰を含む色素沈着を改善するための組成物及び方法が記載される。いくつかの実施形態において、色素沈着過剰は、炎症後の色素沈着過剰、肝斑、又は加齢に起因する。いくつかの実施形態において、加齢による色素沈着過剰は、紫外線曝露又は炎症によって引き起こされる。

【0150】

また、本明細書において、メラノサイトの活性を低減させる、メラニンの合成を阻害する、メラニンの移動を低減させる、メラノソームのオートファジーを増加させる、炎症を低減させる、又はこれらの組み合わせのための組成物及び方法も記載される。いくつかの実施形態において、メラノサイトの活性の低減は、ＭＩＴＦ、ＴＹＲ、ＴＲＰ１、ＴＲＰ２、又はこれらの組み合わせを阻害することに起因する。いくつかの実施形態において、メラノサイトの活性の低減は、ＥＲＫシグナル伝達、ＪＮＫシグナル伝達、又はこれらの組み合わせの活性化に起因する。いくつかの実施形態において、メラノソームオートファジーの増加は、ＰＡＲ－２、ＥＴ－１、又はＳＣＦの発現、活性、又はその両方の増加に起因する。

【0151】

本明細書に記載される組成物は、色素沈着疾患又は障害を治療するために、ペプチド、シリマリン、トラネキサム酸、ラクトフェリン、カンナビジオール、アシュワガンダ抽出物、没食子酸、セサモール、アクテオシド、オレウロペイン、ヘスペリジン、シデロキシロン・イネルメ抽出物、パルテノライド、Ｍｅｌａｔｒｅｐｅｉｎ（商標）、ナイアシンアミド、シロキクラゲ抽出物、サーマス・サーモフィルス抽出物、フィトエン、フィトフルエン、ホワイト・ホアハウンド、ダイオウウラボシ抽出物、又はこれらの組み合わせを含む。

【0152】

様々な色素沈着障害又は疾患が、本明細書に記載される組成物及び方法を使用して改善することができる。いくつかの実施形態において、色素沈着障害又は疾患は、色素沈着過剰である。いくつかの実施形態において、色素沈着障害又は疾患は、限局性色素沈着低下又はびまん性色素沈着低下である。いくつかの実施形態において、障害又は疾患は、炎症後色素沈着過剰（ＰＩＨ）である。いくつかの実施形態において、ＰＩＨは、表皮形態のＰＩＨである。いくつかの実施形態において、ＰＩＨは、真皮形態のＰＩＨである。いくつかの実施形態において、色素沈着障害又は疾患には、黒色表皮腫、加齢斑、白皮症、色素失調症、黒子、肝斑、白色粃糠疹、又は進行性色素性紫斑が含まれるが、これらに限定されない。

【0153】

本明細書に記載される組成物は、いくつかの実施形態において、メラノサイトの活性を低減させる、メラニンの合成を阻害する、メラニンの移動を低減させる、メラノソームのオートファジーを増加させる、炎症を低減させる、又はこれらの組み合わせによって色素沈着を改善する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、色素沈着を、少なくとも又は約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は９５％超改善する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、少なくとも又は約０．５倍、１．０倍、１．５倍、２．０倍、２．５倍、３．０倍、３．５倍、４．０倍、５．０倍、６．０倍、７．０倍、８．０倍、９．０倍、１０倍、又は１０倍超色素沈着を改善する。

【0154】

本明細書に記載される組成物は、様々な治療レジメンとともに使用され得る。いくつかの場合において、本明細書に記載の局所用組成物は、１日１回、１日２回、１日３回以上投与される。いくつかの場合において、本明細書に記載の局所用組成物は、１日２回投与される。本明細書に記載の局所用組成物は、いくつかの実施形態において、毎日（ｄａｉｌｙ）、毎日（ｅｖｅｒｙ ｄａｙ）、隔日、週に５日間、週に１回、２週に１回、月に２週間、月に３週間、月に１回、月に２回、月に３回以上投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の局所用組成物は、１日２回、例えば、朝及び夕方に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の局所用組成物は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１８ヶ月、２年、３年、４年、５年、１０年以上にわたって投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の局所用組成物は、少なくとも又は約１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月以上にわたって、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の局所用組成物は、少なくとも又は約１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月以上にわたって、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、又は１日４回超投与される。

【0155】

安定性試験
組成物の安定性試験は、以下のように実施することができる。

【0156】

高温試験は現在、長期的な安定性の予測因子として一般的に使用されている。高温試験は、３７℃（９８°Ｆ）及び４５℃（１１３°Ｆ）で実施することができる。製品が４５℃で３ヶ月間保存される場合（及び許容される安定性を示す場合）、室温で２年間安定している必要がある。良好な制御温度は４℃（３９°Ｆ）であり、ほとんどの製品は優れた安定性を示す。時折、製品はまた、３ヶ月間、－１０℃（１４°Ｆ）にさらされる。

【0157】

いくつかの場合において、製品の安定性は、－１０℃（１４°Ｆ）から２５℃（７７°Ｆ）までの３サイクルの温度試験を経ることによって評価される。そのような場合、製品を２４時間－１０℃に置き、次いで２４時間室温（２５℃）に置く。これで１サイクルが完了する。更に厳しい試験は、－１０℃から４５℃までの５サイクル試験である。これはエマルジョンに大きなストレスを与える。

【0158】

分散相（水中油型エマルジョンの）は、分離してエマルジョンの上部まで上昇し、油滴の層を形成する傾向がある。この現象をクリーミングと呼ぶ。クリーミングは、エマルジョンの不安定が近いことの最初の兆候のうちの１つである。クリーミングを予測するための試験方法は、遠心分離である。エマルジョンを５０℃（１２２°Ｆ）に加熱し、３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離する。次いで、結果として生じる生成物にクリーミングの兆候がないか検査する。

【0159】

調合物及びパッケージの両方が紫外線に敏感である可能性がある。製品をグラスに入れ、実際のパッケージを広域スペクトル出力のライトボックスに入れる。アルミ箔で完全に覆われた別のガラス瓶は対照の役割を果たす。製品の変色が観察され得る。

【0160】

上記の全ての試験について、色、臭い／香り、粘度、ｐＨ値、並びに利用可能であれば、顕微鏡下での粒径均一性及び／又は粒子の凝集が観察され得る。

【0161】

非侵襲的使用のためのキット
本明細書に提供される方法及び組成物のいくつかの実施形態は、本明細書に提供されるペプチドを含むキットを含む。いくつかの実施形態において、キットは、投与する医師、他の医療従事者、患者、又は介護者に提供され得る。いくつかの実施形態において、キットは、好適な局所用組成物中にペプチド組成物を含む容器と、ペプチド組成物を対象に投与するための説明書とを含む。キットは、任意選択で、１つ以上の追加の治療薬又は他の薬剤も含み得る。例えば、局所形態のペプチド組成物を含むキットは、クレンザー、閉塞性保湿剤、浸透性保湿剤、日焼け止め、日焼け防止剤などの他のスキンケア剤とともに提供され得る。キットは、ペプチド組成物をバルク形態で含み得るか、又は連続又は逐次投与のために、用量を分けたペプチド組成物を含み得る。キットは、任意選択で、１つ以上の診断ツール、投与ツール、及び／又は使用説明書を含み得る。キットは、ペプチド組成物及び任意の他の治療薬又は有益な薬剤を投与するための説明書とともに、シリンジ、ポンプディスペンサー、単回投与パケットなどの好適な送達デバイスを含み得る。キットは、任意選択で、含まれる任意の又は全ての治療薬又は有益な薬剤の保存、再構築（該当する場合）、及び投与のための説明書を含み得る。キットは、対象に与えられる投与の数、又は対象に投与される異なる製品を反映する複数の容器を含み得る。

【0162】

いくつかの実施形態において、組成物はまた、皮膚独自の自然再生プロセスとともに働き、皮膚の外観及び皮膚のツッパリ感の改善を補助する。局所用組成物は、全ての皮膚タイプ及び術後皮膚に好適である。局所用組成物は、好適な量のペプチドが患者によって自己投与されることを可能にするために、バルク形態で患者に提供され得る。例えば、患者は、患部を均一に覆うのに十分な量の組成物を、又は医師によって別途指示されたとおりに適用することができる。ある特定の実施形態において、追加の治療薬又は活性剤を局所用組成物に組み込むことが望ましい場合がある。あるいは、補助療法又は薬剤は、別個に投与することができる。例えば、クレンザー、日焼け防止剤、日焼け止め、浸透性保湿剤、及び／又は閉塞性保湿剤は、実施形態の局所用組成物の前又は後に投与するために提供され得る。

【0163】

クリーム、軟膏、ローション、溶液、ゲル、スプレー、及びパッチの様々な例は、創傷治癒若しくは創傷閉鎖の促進、又は慢性皮膚創傷の治療のために皮膚に相乗的に作用する浸透促進剤及び他の活性剤と組み合わせて、活性成分として本明細書に記載されるペプチド組成物を組み込むことができる。

【0164】

番号付き実施形態
番号付き実施形態１は、１つ以上のフォトソームと、１つ以上のリポソームと、ヘキサペプチド－１１と、ヘキサペプチド－１２とを含む、色素沈着を改善するための局所用組成物を含み、この局所用組成物は、色素沈着を改善する。番号付き実施形態２は、番号付き実施形態１に記載の局所用組成物を含み、１つ以上のフォトソームは、約０．１重量％～約２重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態３は、番号付き実施形態１又は２に記載の局所用組成物を含み、１つ以上のフォトソームは、約０．２５重量％～約１重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態４は、番号付き実施形態１～３に記載の局所用組成物を含み、１つ以上のフォトソームは、１つ以上のリポソームを封入する。番号付き実施形態５は、番号付き実施形態１～４に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１１は、５０～１５０ｐｐｍで存在する。番号付き実施形態６は、番号付き実施形態１～５に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１１は、約０．００４重量％（重量％）～約０．１００重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態７は、番号付き実施形態１～６に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１１は、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される。番号付き実施形態８は、番号付き実施形態１～７に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１２は、１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームに封入される。番号付き実施形態９は、番号付き実施形態１～８に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１１及びヘキサペプチド－１２は、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される。番号付き実施形態１０は、番号付き実施形態１～９に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１２は、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを含む。番号付き実施形態１１は、番号付き実施形態１～１０に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１２は、１～１０ｐｐｍで存在する。番号付き実施形態１２は、番号付き実施形態１～１１に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１２は、約０．００１重量％（重量％）～約０．０２５重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態１３は、番号付き実施形態１～１２に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、ラクトフェリンを更に含む。番号付き実施形態１４は、番号付き実施形態１～１３に記載の局所用組成物を含み、ラクトフェリンは、約０．２５重量％以下で存在する。番号付き実施形態１５は、番号付き実施形態１～１４に記載の局所用組成物を含み、ラクトフェリンは、約０．００５重量％～約０．２５重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態１６は、番号付き実施形態１～１５に記載の局所用組成物を含み、ラクトフェリンは、１つ以上のリポソームのうちの第３のリポソームに封入される。番号付き実施形態１７は、番号付き実施形態１～１６に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、ラクトフェリンを更に含み、ラクトフェリン、ヘキサペプチド－１１、及びヘキサペプチド－１２は、１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される。番号付き実施形態１８は、番号付き実施形態１～１７に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、ラクトフェリンに由来するペプチドを更に含む。番号付き実施形態１９は、番号付き実施形態１～１８に記載の局所用組成物を含み、ラクトフェリンに由来するペプチドは、配列番号１の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、又は３０個を超えるアミノ酸を含む。番号付き実施形態２０は、番号付き実施形態１～１９に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、ホスファチジルセリンを更に含む。番号付き実施形態２１は、番号付き実施形態１～２０に記載の局所用組成物を含み、ホスファチジルセリンは、約０．０７５重量％以下で存在する。番号付き実施形態２２は、番号付き実施形態１～２１に記載の局所用組成物を含み、ホスファチジルセリンは、約０．００５重量％～約０．１重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態２３は、番号付き実施形態１～２２に記載の局所用組成物を含み、ホスファチジルセリンは、５．０重量％以下で存在する。番号付き実施形態２４は、番号付き実施形態１～２３に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、シリマリンを更に含む。番号付き実施形態２５は、番号付き実施形態１～２４に記載の局所用組成物を含み、シリマリンは、約０．１重量％～約１．０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態２６は、番号付き実施形態１～２５に記載の局所用組成物を含み、シリマリンは、約０．２重量％～約３．０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態２７は、番号付き実施形態１～２６に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、セサモールを更に含む。番号付き実施形態２８は、番号付き実施形態１～２７に記載の局所用組成物を含み、セサモールは、約０．００２重量％～約０．０５０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態２９は、番号付き実施形態１～２８に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、トラネキサム酸を更に含む。番号付き実施形態３０は、番号付き実施形態１～２９に記載の局所用組成物を含み、トラネキサム酸は、約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態３１は、番号付き実施形態１～３０に記載の局所用組成物を含み、トラネキサム酸は、約０．２５重量％～約６．２５重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態３２は、番号付き実施形態１～３１に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせを更に含む。番号付き実施形態３３は、番号付き実施形態１～３２に記載の局所用組成物を含み、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせは、約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態３４は、番号付き実施形態１～３３に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、アシュワガンダ抽出物を更に含む。番号付き実施形態３５は、番号付き実施形態１～３４に記載の局所用組成物を含み、アシュワガンダ抽出物は、約０．０２０重量％～約０．５００重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態３６は、番号付き実施形態１～３５に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、没食子酸を更に含む。番号付き実施形態３７は、番号付き実施形態１～３６に記載の局所用組成物を含み、没食子酸は、約０．４０重量％～約１０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態３８は、番号付き実施形態１～３７に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、ヘスペリジンを更に含む。番号付き実施形態３９は、番号付き実施形態１～３８に記載の局所用組成物を含み、ヘスペリジンは、約０．０２０重量％～約０．５０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態４０は、番号付き実施形態１～３９に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、パンクラチューム・マリチウムを更に含む。番号付き実施形態４１は、番号付き実施形態１～４０に記載の局所用組成物を含み、パンクラチューム・マリチウムは、約０．５０重量％～約５．０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態４２は、番号付き実施形態１～４１に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、ナイアシンアミドを更に含む。番号付き実施形態４３は、番号付き実施形態１～４２に記載の局所用組成物を含み、ナイアシンアミドは、約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態４４は、番号付き実施形態１～４３に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、オレウロペインを更に含む。番号付き実施形態４５は、番号付き実施形態１～４４に記載の局所用組成物を含み、オレウロペインは、約０．０３０重量％～約０．７５０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態４６は、番号付き実施形態１～４５に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、サーマス・サーモフィルス発酵物を更に含む。番号付き実施形態４７は、番号付き実施形態１～４６に記載の局所用組成物を含み、サーマス・サーモフィルス発酵物は、約０．３０重量％～約７．５重量％の範囲で存在する。
番号付き実施形態４８は、番号付き実施形態１～４７に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、シロキクラゲを更に含む。番号付き実施形態４９は、番号付き実施形態１～４８に記載の局所用組成物を含み、シロキクラゲは、約０．２０重量％～約５．０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態５０は、番号付き実施形態１～４９に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２を更に含む。番号付き実施形態５１は、番号付き実施形態１～５０に記載の局所用組成物を含み、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２は、約０．１重量％～約１０重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態５２は、番号付き実施形態１～５１に記載の局所用組成物を含み、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２は、約０．２重量％～約５重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態５３は、番号付き実施形態１～５２に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、水溶性である。番号付けされた実施形態５４は、ヘキサペプチド－１１と、ヘキサペプチド－１２と、ラクトフェリンに由来するペプチドとを含む、色素沈着を改善するための局所用組成物を含み、この局所用組成物は、色素沈着を改善する。番号付き実施形態５５は、番号付き実施形態１～５４に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１２は、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを含む。番号付き実施形態５６は、番号付き実施形態１～５５に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１２は、１～１０ｐｐｍで存在する。番号付き実施形態５７は、番号付き実施形態１～５６に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１２は、約０．００１重量％（重量％）～約０．０２５重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態５８は、番号付き実施形態１～５７に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１１は、５０～１５０ｐｐｍで存在する。番号付き実施形態５９は、番号付き実施形態１～５８に記載の局所用組成物を含み、ヘキサペプチド－１１は、約０．００４重量％（重量％）～約０．１００重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態６０は、番号付き実施形態１～５９に記載の局所用組成物を含み、ラクトフェリンに由来するペプチドは、配列番号１の少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、又は３０個を超えるアミノ酸を含む。番号付き実施形態６１は、番号付き実施形態１～６０に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、ホスファチジルセリンを更に含む。番号付き実施形態６２は、番号付き実施形態１～６１に記載の局所用組成物を含み、ホスファチジルセリンは、約０．０７５％重量％以下で存在する。番号付き実施形態６３は、番号付き実施形態１～６２に記載の局所用組成物を含み、ホスファチジルセリンは、約０．００５重量％～約０．１重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態６４は、番号付き実施形態１～６３に記載の局所用組成物を含み、ホスファチジルセリンは、５．０重量％以下で存在する。番号付き実施形態６５は、番号付き実施形態１～６４に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、ラクトフェリンを更に含む。番号付き実施形態６６は、番号付き実施形態１～６５に記載の局所用組成物を含み、ラクトフェリンは、約０．２５重量％以下で存在する。番号付き実施形態６７は、番号付き実施形態１～６６に記載の局所用組成物を含み、ラクトフェリンは、約０．００５重量％～約０．２５重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態６８は、番号付き実施形態１～６７に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、フォトソームを更に含む。番号付き実施形態６９は、番号付き実施形態１～６８に記載の局所用組成物を含み、フォトソームは、約０．１重量％～約２重量％の範囲で存在する。番号付き実施形態７０は、番号付き実施形態１～６９に記載の局所用組成物を含み、局所用組成物は、シリマリン、セサモール、トラネキサム酸、フィトエン、フィトフルエン、アシュワガンダ抽出物、ヘスペリジン、パンクラチューム・マリチウム、ナイアシンアミド、オレウロペイン、サーマス・サーモフィルス発酵物、シロキクラゲ、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを更に含む。番号付き実施形態７１は、番号付き実施形態１～７０に記載の局所用組成物を含み、局所薬は、水溶性である。番号付き実施形態７２は、色素沈着障害又は疾患の結果として色素沈着を改善する方法を含み、これには、番号付き実施形態１～７１に記載の局所用組成物を投与することが含まれる。番号付き実施形態７３は、番号付き実施形態１～７２に記載の方法を含み、局所用組成物は、色素沈着障害又は疾患が、色素沈着過剰であることを更に含む。番号付き実施形態７４は、番号付き実施形態１～７３に記載の方法を含み、局所用組成物は、色素沈着障害又は疾患が、炎症後色素沈着過剰（ＰＩＨ）であることを更に含む。番号付き実施形態７５は、番号付き実施形態１～７４に記載の方法を含み、局所用組成物は、色素沈着障害又は疾患が、限局性色素沈着低下又はびまん性色素沈着低下であることを更に含む。番号付き実施形態７６は、番号付き実施形態１～７５に記載の方法を含み、局所用組成物は、色素沈着障害又は疾患が、黒色表皮腫、加齢斑、白皮症、色素失調症、黒子、肝斑、白色粃糠疹、又は進行性色素性紫斑であることを更に含む。

【実施例】

【0165】

以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を例示することを目的として与えられるものであり、いかなる方法においても本開示を限定することを意味するものではない。本実施例は、本明細書に記載の方法とともに、現在、好ましい実施形態を代表するものであり、例示的なものであり、本開示の範囲に対する限定であるものとして意図されない。特許請求の範囲によって定義される本開示の趣旨に包含される変更及び他の用途が、当業者に生じるであろう。

【0166】

実施例１：例示的な組成物及び遺伝子発現の調節
例示的な組成物が表２に示される。更に、表３及び表４に列挙される化合物及び濃度を分析して、メラニン形成を調節する上で重要な遺伝子の発現に対するそれらの影響を評価することができる。具体的には、内皮細胞、メラノサイト、線維芽細胞、及びケラチノサイトにおける遺伝子発現に対するこれらの化合物の影響を分析した。遺伝子配列決定分析、バイオインフォマティクス、及び遺伝子オントロジー分析を行う。

【0167】

（表２）製剤１

【0168】

（表３）製剤２

【0169】

（表４）製剤３

【0170】

実施例２：トリペプチド－１とヘキサペプチド－１２との組み合わせにおける相乗効果－皮膚色素沈着
小眼球症関連転写因子（ＭＩＴＦ）は、色素沈着及びメラニン移動の主要な調節因子であり、色素沈着及び黒色腫の潜在的な新たな標的である。インビトロＭＩＴＦ遺伝子発現試験を実施して、ＭＩＴＦ下方調節に関して個々のペプチド（トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２）とそれらの組み合わせとの間の差異を確認した。

【0171】

具体的には、線維芽細胞を培養した後、トリペプチド－１、ヘキサペプチド－１２、又はその両方の組み合わせを添加することによって試験を行った。４８時間後、ＭＩＴＦ遺伝子発現を分析した。以下の表５に示すように、ＭＩＴＦ遺伝子分析は、個々のペプチドがＭＩＴＦ下方調節に対して限定的な効果を有することを示した。実際、ヘキサペプチド－１２単独ではわずかなＭＩＴＦ下方調節が示されたが（－１．１６）、トリペプチド－１単独ではわずかなＭＩＴＦ上方調節が示された（＋１．７２）。しかしながら、ブレンドで一緒に組み合わせた場合、ＭＩＴＦの下方調節は大幅に増加した（－４．１７）。この発現の増加は、７２時間の時点で顕在化し続け、更に増加した。

【0172】

（表５）

＊８０ｐｐｍヘキサペプチドは担体中のヘキサペプチド－１２の濃度を指し、１２０ｐｐｍトリペプチドは担体中のトリペプチド－１の濃度を指し、８０ｐｐｍヘキサペプチドと１２０ｐｐｍトリペプチドとのペプチドブレンド

【0173】

データは、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２がＭＩＴＦ遺伝子発現に相乗効果を有することを示す。

【0174】

実施例３：遺伝子発現研究
色素沈着経路に関連する４つの細胞型、すなわち、メラノサイト、ケラチノサイト、線維芽細胞、及び内皮（ＨＵＶＥＣ）細胞を、遺伝子発現について分析した。

【0175】

方法
曝露されたケラチノサイトから通常生じる紫外線曝露の通常の直接的な結果である紫外線刺激色素沈着経路プロセスをシミュレーションするために、メラノサイトをＰＧＥ２で前処理した。４８時間の付着培養後、これらのメラノサイトを、メラノサイト培地中で、１０ｕＭのＰＧＥ２で２４時間誘導した。４つの初代ヒト成人皮膚細胞株を培養し、ウェルプレートに三つ組でプレーティングし、次いで１１種類の異なる化合物処理（＋ＤＭＳＯ対照）で処理した。４８時間の付着培養後、残りの線維芽細胞、ＨＵＶＥＣ、及びケラチノサイトを表６に列挙される試験化合物で処理した。

【0176】

（表６）遺伝子発現研究で使用される化合物

【0177】

２４時間の化合物曝露後、ＲＮＡ溶解物調製を実施し、試料を、ＲＮＡ抽出、ライブラリ構築、及び１試料当たり２５Ｍの対合末端１００ｂｐリードに対する配列決定のためにＭｅｄＧｅｎｏｍｅに送った。ライブラリの調製及び配列決定を、ＭｅｄＧｅｎｏｍｅで完了した。

【0178】

結果
４つの細胞株のうち、メラノサイト、ケラチノサイト、及びＨＵＶＥＣＳの３つの細胞株において、顕著なメラニン形成活性を有する活性を特定することが可能であった。線維芽細胞株は、メラニン形成活性に関連しない様々な機能（主に創傷治癒）を示し、更に使用されなかった。メラノサイト活性経路が活性化されることが見出された（図３Ａ～３Ｄ）。ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）及びラクトフェリン（ｌａｃｔｏ）は、メラニン形成活性において特に優勢であった。図４及び図５は、ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）及びラクトフェリン（ｌａｃｔｏ）に関連するメラニン形成遺伝子の下方調節を示す。同様に、図６Ａ～６Ｆは、表６に列挙される様々な化合物に応答して、ケラチノサイト細胞におけるＳＣＦ、ＬＩＦ、ＰＯＭＣ、エンドセリン遺伝子、ＰＧＥ２、及びＮＧＦの遺伝子発現データを示す。データは、メラニン形成活性における活性成分としてのヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ１１）を示すが、図７は、個々のＨｅｘ－１１活性を示す。図８Ａ～８Ｃは、表６に列挙される様々な化合物に応答して、ＥＤＮ－１（ＥＤＮ１）（図８Ａ）、ＳＣＦ（図８Ｂ）、及びＴＧＦＢ１（図８Ｃ）の遺伝子発現に関するＨＵＶＥＣのデータを示す。図９は、ＥＤＮ１及び他のメラニン形成遺伝子に対するホスファチジルセリンの強力な活性を示す。

【0179】

結論
細胞株メラニン形成遺伝子活性試験は、ラクトフェリン、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、及びホスファチジルセリンがメラニン形成活性に顕著な影響を有することを特定した。

【0180】

実施例４：吸収率読み取りによるインビトロメラノサイト比較分析
メラノサイトモデルは、吸収を介して化合物処理されたメラノサイト試料からのメラノサイト細胞及びメラニン産生への直接的な影響を示す薬剤を試験するために設計された。

【0181】

方法
メラノサイトを、成長培地を含有する６ウェルプレートにおいて培養した。コンフルエントになったら、１０の化合物の各々の２つの濃度を、三つ組のウェル内の細胞に４日間添加した。各化合物処理について１つ、及びビヒクル対照について１つの、合計１１の６ウェルプレートが存在した。吸光度読み取りを、６ウェルプレートの各ウェルについて調製した溶解物で行い、細胞数を正規化した。このモデルは、最初の研究においてメラノサイト細胞株を用いた強力な遺伝子発現結果を考慮して、正確性について最初に試験し、ヘキサペプチド－１２を使用して検証し、刺激の減少の確認が得られた。メラニン産生の増加した刺激を確認するために、培地へのＭＳＨ添加を使用して追加の検証を行った。この研究で使用される以下の化合物を表７に示す。

【0182】

（表７）インビトロメラノサイト比較分析で使用される試験化合物

【0183】

結果

【0184】

表８は、選択された化合物の２つの濃度での３つの吸収スペクトルにおける結果を示す。
（表８）４０５ｎｍ、４９０ｎｍ、及び４９２ｎｍでの選択された化合物の吸収スペクトル

【0185】

この試験は、これらの選択された薬剤がメラノサイトにおけるメラニン形成を減少させる有効性（メラニン形成の減少を示す吸収減少％）を確認した。ラクトフェリン、ヘキサペプチド－１１、ヘキサペプチド－１２、及びホスファチジルセリンについては、メラニン形成の調節が観察された。シリマリン、セサモール、トラネキサム酸、及びフィトエン／フィトフルエンについても、メラニン形成の調節が観察された（表８）。

【0186】

実施例５：遺伝子発現研究
メラノサイトモデルは、吸収を介して化合物処理されたメラノサイト試料からのメラノサイト細胞及びメラニン産生への直接的な影響を示す薬剤を試験するために設計された。

【0187】

方法
実施例３～４と同様の方法を使用して、ＰＭＥＬ、チロシナーゼ遺伝子、ＭＣ１／４Ｒ、ＥＤＮＲＢ、ＭＩＴＦ、ＥＲＫ１／２、ＪＮＫ、及びＡＮＫＴ１の発現を測定した。

【0188】

結果
図１０Ａ～１０Ｄは、ラクトフェリン（Ｌａｃｔｏ）、ラクトフェリンに由来するペプチド（ＴＣＶ）、ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２（ＴｒｉＨｅｘ）、ヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ１１）、トラネキサム酸（Ｔｒａｎ酸）、オクタペプチド（Ｏｃｔａ）、ホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、並びに全て（全部）で内皮細胞を処理した後のＰＭＥＬ（図１０Ａ）、チロシナーゼ遺伝子（図１０Ｂ）、ＭＣ１／４Ｒ（図１０Ｃ）、及びＥＤＮＲＢ（図１０Ｄ）の発現を図示する。図１０Ａ～１０Ｄは、ヘキサペプチド－１２及びラクトフェリンが強いメラニン形成活性を示したことを示す。図１１は、ヘキサペプチド－１２からのデータを示す。

【0189】

ＭＩＴＦは、リン酸化によって調節される。具体的には、ＭＡＰＫ及びＡｋｔ経路は、ある特定の部位でＭＩＴＦをリン酸化することが知られている。図１２Ａ～１２Ｃは、ラクトフェリン（Ｌａｃｔｏ）、ラクトフェリンに由来するペプチド（ＴＣＶ）、ヘキサペプチド－１２（Ｈｅｘ１２）、トリペプチド－１及びヘキサペプチド－１２（ＴｒｉＨｅｘ）、ヘキサペプチド－１１（Ｈｅｘ１１）、オクタペプチド（Ｏｃｔａ）、ホスファチジルセリン（Ｐｈｏｓ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、並びに全て（全部）で内皮細胞を処理した後のＥＲＫ１／２（ＭＡＰＫ３／ＭＡＰＫ１）（図１２Ａ）、ＪＮＫ（図１２Ｂ）、ＡＫＴ１（図１２Ｃ）の発現を図示する。

【0190】

結論
まとめると、これらのキナーゼの発現の増加は、ＭＩＴＦの発現の減少に関連付けられ得、したがって、メラニン形成の低減に寄与し得る。ヘキサペプチド－１２及びラクトフェリンは、そのようなメラニン形成活性に顕著な影響を有する。

【0191】

実施例６：メラノサイトアッセイ
ｈＴＥＲＴ不死化皮膚メラノサイトを様々な化合物で処理した。実験材料及び結果を以下に提示する。

【0192】

方法
初代ヒトメラノサイトは、ＡＴＣＣ（カタログ番号ＡＴＣＣ ＣＲＬ－４０５９）から得た。最初に、メラノサイトを、メラノサイト成長培地（Ｄｅｒｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｂａｓａｌ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｋｉｔ（ＡＴＣＣ（登録商標）ＰＣＳ－２００－０４１を補充したＡＴＣＣ（登録商標）ＰＣＳ－２００－０３０）の６ウェル組織培養プレート（ウェル当たり１．５×１０＾３細胞）にプレーティングした。次いで、メラノサイトを、ＡＴＣＣによって推奨される濃度で１０ｃｍ組織培養プレートに拡大した。ウェブ形態で培養している間、細胞はプレート／皿に完全に付着しているように見える。細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで培養した。

【0193】

以下のリストの化合物１～１０のストックを、完全メラノサイト成長培地又はＤＭＳＯ（括弧内に示す）のいずれかに懸濁した。次いで、各化合物の再懸濁液を、表９の最終濃度までメラノサイト成長培地に希釈した。

【0194】

（表９）インビトロメラノサイト比較分析で使用される化合物

【0195】

メラノサイトが６ウェルプレートにおいて１００％コンフルエントになったら、メラノサイト成長培地を除去し、上記化合物を含有する培地でメラノサイトを処理した。上記に列挙されている各化合物／濃度についてウェルを複製した。複製ビヒクル対照ウェルに、メラノサイト成長培地のみ、又はＤＭＳＯ（１０ｍＬのメラノサイト成長培地当たり１０ｕＬ）を含むメラノサイト成長培地を供給した。

【0196】

次の５日間にわたって、細胞に適切な培地を供給した。毎日、形態に関して細胞を検査した。全ての細胞は、以下に記載されるものを除き、全５日間の投与期間にわたって正常な形態を維持した。

【0197】

ラクトフェリン含有培地（５００及び１０００ｕｇ／ｍＬ両方の濃度）で培養したメラノサイトは、初回投与の２４時間後に、通常のウェブ形態ではなく、環状形態を発達させた。興味深いことに、初回投与の４８時間後に、メラノサイトは正常な形態に戻り、５日間の投与期間を通じて正常な形態を維持した。

【0198】

アシュワガンダ含有培地（１０及び２０ｕｇ／ｍＬ両方の濃度）で培養したメラノサイトは、初回投与の２４時間後に死滅し始め、初回投与の４８時間後に全てのメラノサイトが死ぬまで死滅し続けた。

【0199】

オレウロペイン含有培地（５００及び１０００ｕｇ／ｍＬ両方の濃度）におけるメラノサイトは、初回投与の２４時間後に死滅し始め、初回投与の７２時間後にほぼ全てのメラノサイトが死滅するまで毎日死滅し続けた。

【0200】

各試料の溶解物を調製した。簡潔に述べると、各試料からの６．６×１０＾５個の細胞を遠沈させ、バイアルに収集した。１５０ｕＬのＣＨＡＰＳ溶解緩衝液を各複製試料に添加し、ボルテックスし、ドライアイス／エタノール浴中に２分間置き、次いで、完全に解凍されるまで室温で放置した。この凍結解凍をもう一度行い、合計２回の凍結／解凍サイクルを行った。溶解物試料を１４，８００ｒｐｍで１５分間回転させた。上清を除去し、黒いペレットをバイアルに残した。ペレットを、１００ｕＬの１Ｍ ＮａＯＨ／１０％ＤＭＳＯ溶液に再懸濁し、８０℃で９０分間インキュベートし、３０分、６０分、及び９０分でピペット混合した。

【0201】

結果
各濃度の１００ｕＬの各複製試料を、平底９６ウェルプレートの個々のウェルに添加し、吸光度読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで、４０５ｎｍ、４９０ｎｍ、及び４９２ｎｍで行った。

【0202】

（表１０）４０５ｎｍ、４９０ｎｍ、及び４９２ｎｍでの吸光度読み取り

【0203】

実施例７：完全製剤メラノサイトアッセイ
実施例６の元のストック溶液から化合物及び濃度を組み合わせて、メラノサイト培養のための完全製剤培地を作製した。

【0204】

方法
元のストック溶液から以下の表１１の化合物及び濃度を組み合わせて、メラノサイトを６ウェルプレートにおいて５日間培養した５０ｍＬの完全製剤培地を作製した。使用される培地をカッコ内に示す。

【0205】

（表１１）実施例７で使用した化合物及び濃度

【0206】

メラノサイトが６ウェルプレートにおいて１００％コンフルエントになったら、メラノサイト成長培地を除去し、複製ウェルにおいて上記完全製剤培地を含有する培地でメラノサイトを処理した。複製ビヒクル対照ウェルに、ＤＭＳＯ（１０ｍＬのメラノサイト成長培地当たり２０ｕＬ）を含むメラノサイト成長培地を供給した。次の５日間にわたって、細胞に適切な培地を供給した。毎日、形態に関して細胞を検査した。全ての細胞は、全５日間の投与期間にわたって正常な形態を維持した。

【0207】

完全製剤培地中で成長させたメラノサイトを含有する各複製ウェル試料、及びビヒクル対照培地中で成長させたメラノサイトを含有する複製ウェルについて、溶解物を実施例６のように調製した。

【0208】

結果
１００ｕＬの各複製試料を、平底９６ウェルプレートに添加し、吸光度読み取りを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０３ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒで、４０５ｎｍ、４９０ｎｍ、及び４９２ｎｍで行った。読み取りを表１２に示す。

【0209】

（表１２）４０５ｎｍ、４９０ｎｍ、及び４９２ｎｍでの吸光度読み取り

【0210】

実施例８：二重リポソーム
この実施例は、本明細書に記載の製剤で使用するための二重リポソームの調製を示す。

【0211】

第１のステップでは、０．９０重量％（重量％）のＰｒｏ－Ｌｉｐｏ－ＮＥＯ、０．０２重量％のヘキサペプチド－１１、０．００５重量％のヘキサペプチド－１２、及び０．１０重量％のラクトフェリンを組み合わせて、リポソーム溶液を形成した。リポソーム溶液に、０．５０重量％のフォトソームリポソームを添加して、二重リポソームを生成した。

【0212】

本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されているが、そのような実施形態が単に例として提供されることは、当業者には明らかであろう。本開示から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換がこれから当業者に生じるであろう。本明細書に記載の本開示の実施形態に対する様々な代替案が、本開示の実施において用いられ得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本開示の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内及びそれらの等価物の方法及び構造がそれによって網羅されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図6-3】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図10D】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【手続補正書】

【提出日】2023-01-06

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

色素沈着を改善するための局所用組成物であって、
１つ以上のフォトソームと、
１つ以上のリポソームと、
ヘキサペプチド－１１と、
ヘキサペプチド－１２と
を含み、
色素沈着を改善する、局所用組成物。

【請求項2】

前記１つ以上のフォトソームが、約０．１重量％～約２重量％の範囲で存在する、請求項１に記載の局所用組成物。

【請求項3】

前記１つ以上のフォトソームが、前記１つ以上のリポソームを封入する、請求項１または２に記載の局所用組成物。

【請求項4】

前記ヘキサペプチド－１１が、約０．００４重量％～約０．１００重量％の範囲で存在する、請求項１～３のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項5】

前記ヘキサペプチド－１２が、約０．００１重量％～約０．０２５重量％の範囲で存在する、請求項１～４のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項6】

約０．２５重量％以下で存在する、ラクトフェリンを更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項7】

ラクトフェリンに由来するペプチドを更に含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項8】

約０．０７５重量％以下で存在する、ホスファチジルセリンを更に含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項9】

約０．１重量％～約１．０重量％の範囲で存在する、シリマリンを更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項10】

約０．００２重量％～約０．０５０重量％の範囲で存在する、セサモールを更に含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項11】

前記ヘキサペプチド－１２が、パルミトイルヘキサペプチド－１２、ミリストイルヘキサペプチド－１２、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項12】

約１重量％～約１０重量％の範囲で存在する、フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせを更に含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項13】

１つ以上のリポソームが、レシチン、プロパンジオール、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項14】

前記ヘキサペプチド－１２が、前記１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入されるか、または
前記ヘキサペプチド－１１が、前記１つ以上のリポソームのうちの第２のリポソームに封入されるか、または
前記ヘキサペプチド－１２及び前記ヘキサペプチド－１１が、前記１つ以上のリポソームのうちの第１のリポソームに封入される、
請求項１～１３のいずれか一項に記載の局所用組成物。

【請求項15】

色素沈着障害又は疾患に起因する色素沈着を改善するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の局所用組成物であって、前記色素沈着障害又は疾患が、
色素沈着過剰、
炎症後色素沈着過剰（ＰＩＨ）、
限局性色素沈着低下又はびまん性色素沈着低下、
黒色表皮腫、
加齢斑（ａｇｅ ｓｐｏｔ）、
白皮症、
色素失調症、
黒子、
肝斑、
白色粃糠疹、及び
進行性色素性紫斑
より選択される少なくとも１つであり、
対象の皮膚に投与される、
局所用組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0007】

参照による組み込み
本明細書において言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたときと同程度に、本明細書において参照により組み込まれる。
[本発明1001]
色素沈着を改善するための局所用組成物であって、
1つ以上のフォトソームと、
1つ以上のリポソームと、
ヘキサペプチド-11と、
ヘキサペプチド-12と
を含み、
色素沈着を改善する、局所用組成物。
[本発明1002]
前記1つ以上のフォトソームが、約0.1重量％～約2重量％の範囲で存在する、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1003]
前記1つ以上のフォトソームが、約0.25重量％～約1重量％の範囲で存在する、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1004]
前記1つ以上のフォトソームが、前記1つ以上のリポソームを封入する、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1005]
前記ヘキサペプチド-11が、50～150ppmで存在する、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1006]
前記ヘキサペプチド-11が、重量で約0.004（重量％）～約0.100重量％の範囲で存在する、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1007]
前記ヘキサペプチド-11が、前記1つ以上のリポソームのうちの第1のリポソームに封入される、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1008]
前記ヘキサペプチド-12が、前記1つ以上のリポソームのうちの第2のリポソームに封入される、本発明1007の局所用組成物。
[本発明1009]
前記ヘキサペプチド-11及び前記ヘキサペプチド-12が、前記1つ以上のリポソームのうちの第1のリポソームに封入される、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1010]
前記ヘキサペプチド-12が、パルミトイルヘキサペプチド-12、ミリストイルヘキサペプチド-12、又はこれらの組み合わせを含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1011]
前記ヘキサペプチド-12が、1～10ppmで存在する、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1012]
前記ヘキサペプチド-12が、重量で約0.001（重量％）～約0.025重量％の範囲で存在する、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1013]
ラクトフェリンを更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1014]
前記ラクトフェリンが、約0.25重量％以下で存在する、本発明1013の局所用組成物。
[本発明1015]
前記ラクトフェリンが、約0.005重量％～約0.25重量％の範囲で存在する、本発明1013の局所用組成物。
[本発明1016]
前記ラクトフェリンが、前記1つ以上のリポソームのうちの第3のリポソームに封入される、本発明1008の局所用組成物。
[本発明1017]
ラクトフェリンを更に含み、前記ラクトフェリン、ヘキサペプチド-11、及びヘキサペプチド-12が、前記1つ以上のリポソームのうちの第1のリポソームに封入される、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1018]
ラクトフェリンに由来するペプチドを更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1019]
前記ラクトフェリンに由来するペプチドが、配列番号1の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、又は30個を超えるアミノ酸を含む、本発明1013の局所用組成物。
[本発明1020]
ホスファチジルセリンを更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1021]
前記ホスファチジルセリンが、約0.075重量％以下で存在する、本発明1020の局所用組成物。
[本発明1022]
前記ホスファチジルセリンが、約0.005重量％～約0.1重量％の範囲で存在する、本発明1020の局所用組成物。
[本発明1023]
前記ホスファチジルセリンが、5.0重量％以下で存在する、本発明1020の局所用組成物。
[本発明1024]
シリマリンを更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1025]
前記シリマリンが、約0.1重量％～約1.0重量％の範囲で存在する、本発明1024の局所用組成物。
[本発明1026]
前記シリマリンが、約0.2重量％～約3.0重量％の範囲で存在する、本発明1024の局所用組成物。
[本発明1027]
セサモールを更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1028]
前記セサモールが、約0.002重量％～約0.050重量％の範囲で存在する、本発明1027の局所用組成物。
[本発明1029]
トラネキサム酸を更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1030]
前記トラネキサム酸が、約1重量％～約10重量％の範囲で存在する、本発明1029の局所用組成物。
[本発明1031]
前記トラネキサム酸が、約0.25重量％～約6.25重量％の範囲で存在する、本発明1029の局所用組成物。
[本発明1032]
フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせを更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1033]
前記フィトエン、フィトフルエン、又はこれらの組み合わせが、約1重量％～約10重量％の範囲で存在する、本発明1032の局所用組成物。
[本発明1034]
アシュワガンダ(Ｗｉｔｈａｎｉａ ｓｏｍｎｉｆｅｒａ)抽出物を更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1035]
前記アシュワガンダ抽出物が、約0.020重量％～約0.500重量％の範囲で存在する、本発明1034の局所用組成物。
[本発明1036]
没食子酸を更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1037]
前記没食子酸が、約0.40重量％～約10重量％の範囲で存在する、本発明1036の局所用組成物。
[本発明1038]
ヘスペリジンを更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1039]
前記ヘスペリジンが、約0.020重量％～約0.50重量％の範囲で存在する、本発明1038の局所用組成物。
[本発明1040]
パンクラチューム・マリチウム(Ｐａｎｃｒａｔｉｕｍ ｍａｒｉｔｉｍｕｍ)を更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1041]
前記パンクラチューム・マリチウムが、約0.50重量％～約5.0重量％の範囲で存在する、本発明1040の局所用組成物。
[本発明1042]
ナイアシンアミドを更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1043]
前記ナイアシンアミドが、約1重量％～約10重量％の範囲で存在する、本発明1042の局所用組成物。
[本発明1044]
オレウロペインを更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1045]
前記オレウロペインが、約0.030重量％～約0.750重量％の範囲で存在する、本発明1044の局所用組成物。
[本発明1046]
サーマス・サーモフィルス(Ｔｈｅｒｍｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ)発酵物を更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1047]
前記サーマス・サーモフィルス発酵物が、約0.30重量％～約7.5重量％の範囲で存在する、本発明1046の局所用組成物。
[本発明1048]
シロキクラゲ(Ｔｒｅｍｅｌｌａ ｆｕｃｉｆｏｒｍｉｓ)を更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1049]
前記シロキクラゲが、約0.20重量％～約5.0重量％の範囲で存在する、本発明1048の局所用組成物。
[本発明1050]
ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド-12を更に含む、本発明1001の局所用組成物。
[本発明1051]
前記ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド-12が、約0.1重量％～約10重量％の範囲で存在する、本発明1050の局所用組成物。
[本発明1052]
前記ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド-12が、約0.2重量％～約5重量％の範囲で存在する、本発明1050の局所用組成物。
[本発明1053]
前記局所用組成物が、水溶性である、本発明1001～1052のいずれかの局所用組成物。
[本発明1054]
色素沈着を改善するための局所用組成物であって、
ヘキサペプチド-11と、
ヘキサペプチド-12と、
ラクトフェリンに由来するペプチドと
を含み、
色素沈着を改善する、局所用組成物。
[本発明1055]
前記ヘキサペプチド-12が、パルミトイルヘキサペプチド-12、ミリストイルヘキサペプチド-12、又はこれらの組み合わせを含む、本発明1054の局所用組成物。
[本発明1056]
前記ヘキサペプチド-12が、1～10ppmで存在する、本発明1054の局所用組成物。
[本発明1057]
前記ヘキサペプチド-12が、重量で約0.001（重量％）～約0.025重量％の範囲で存在する、本発明1054の局所用組成物。
[本発明1058]
前記ヘキサペプチド-11が、50～150ppmで存在する、本発明1054の局所用組成物。
[本発明1059]
前記ヘキサペプチド-11が、重量で約0.004（重量％）～約0.100重量％の範囲で存在する、本発明1054の局所用組成物。
[本発明1060]
前記ラクトフェリンに由来するペプチドが、配列番号1の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、又は30個を超えるアミノ酸を含む、本発明1054の局所用組成物。
[本発明1061]
ホスファチジルセリンを更に含む、本発明1054の局所用組成物。
[本発明1062]
前記ホスファチジルセリンが、重量％で約0.075％以下で存在する、本発明1061の局所用組成物。
[本発明1063]
前記ホスファチジルセリンが、約0.005重量％～約0.1重量％の範囲で存在する、本発明1061の局所用組成物。
[本発明1064]
前記ホスファチジルセリンが、5.0重量％以下で存在する、本発明1061の局所用組成物。
[本発明1065]
ラクトフェリンを更に含む、本発明1054の局所用組成物。
[本発明1066]
前記ラクトフェリンが、約0.25重量％以下で存在する、本発明1065の局所用組成物。
[本発明1067]
前記ラクトフェリンが、約0.005重量％～約0.25重量％の範囲で存在する、本発明1065の局所用組成物。
[本発明1068]
フォトソームを更に含む、本発明1054の局所用組成物。
[本発明1069]
前記フォトソームが、約0.1重量％～約2重量％の範囲で存在する、本発明1068の局所用組成物。
[本発明1070]
シリマリン、セサモール、トラネキサム酸、フィトエン、フィトフルエン、アシュワガンダ抽出物、ヘスペリジン、パンクラチューム・マリチウム、ナイアシンアミド、オレウロペイン、サーマス・サーモフィルス発酵物、シロキクラゲ、ヘプタナトリウムヘキサカルボキシメチルジペプチド-12、又はこれらの組み合わせを更に含む、本発明1054～1069のいずれかの局所用組成物。
[本発明1071]
水溶性である、本発明1054～1070のいずれかの局所用組成物。
[本発明1072]
色素沈着障害又は疾患の結果としての色素沈着を改善する方法であって、本発明1001～1071のいずれかの局所用組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1073]
前記色素沈着障害又は疾患が、色素沈着過剰である、本発明1072の方法。
[本発明1074]
前記色素沈着障害又は疾患が、炎症後色素沈着過剰（ＰＩＨ）である、本発明1072の方法。
[本発明1075]
前記色素沈着障害又は疾患が、限局性色素沈着低下又はびまん性色素沈着低下である、本発明1072の方法。
[本発明1076]
前記色素沈着障害又は疾患が、黒色表皮腫、加齢斑（ａｇｅ ｓｐｏｔ）、白皮症、色素失調症、黒子、肝斑、白色粃糠疹、又は進行性色素性紫斑である、本発明1072の方法。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

2023519384000001.app

【国際調査報告】