特表 2023-519501 プレカリクレイン関連の状態を治療及び予防するための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-11

(54)【発明の名称】プレカリクレイン関連の状態を治療及び予防するための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7115 20060101AFI20230501BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20230501BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20230501BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20230501BHJP

   C12N 15/113 20100101ALI20230501BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7115

A61P7/10 ZNA

A61P27/02

A61K31/7088

C12N15/113 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022552307

(86)(22)【出願日】2021-03-12

(85)【翻訳文提出日】2022-08-30

(86)【国際出願番号】 US2021022069

(87)【国際公開番号】W WO2021183857

(87)【国際公開日】2021-09-16

(31)【優先権主張番号】62/989,427

(32)【優先日】2020-03-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】595104323

【氏名又は名称】アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】シュナイダー，ユージン

(72)【発明者】

【氏名】バイニー，ニコラス・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】アレクサンダー，ベロニカ・ジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ボルドーネ，ローラ

(72)【発明者】

【氏名】ニューマン，ケネス

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086GA13

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZA51

4C086ZA83

(57)【要約】

本明細書で提供されるのは、浮腫を改善させるためのＩＳＩＳ ７２１７４４を投与する方法、及びプレカリクレイン（ＰＫＫ）ＲＮＡ、タンパク質、または活性の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法である。特定の例では、方法は、遺伝性血管性浮腫の少なくとも１つの症状を改善するのに有用である。遺伝性血管性浮腫のこのような症状としては、限定するものではないが、悪心、嘔吐、かゆみ、頭痛、疲労、腹痛、息切れ、鼻炎、アナフィラキシー、気管支収縮、及び腫れが挙げられる。特定の例では、方法は、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状を改善するのに有用である。黄斑浮腫のそのような症状としては、限定するものではないが、視力障害及び視力喪失が挙げられる。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化1】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化2】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項4】

浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、治療有効量のオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が、以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化3】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項5】

浮腫が遺伝性血管浮腫であり、遺伝性血管浮腫の少なくとも１つの症状が改善される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

少なくとも１つの症状が、悪心、嘔吐、かゆみ、頭痛、疲労、腹痛、息切れ、鼻炎、アナフィラキシー、気管支収縮、及び腫れ、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

浮腫が黄斑浮腫であり、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状が改善される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

少なくとも１つの症状が、かすみ目、波状視覚（ｗａｖｙ ｖｉｓｉｏｎ）、ゆがんだ視覚、及び視力喪失、ならびにそれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

プレカリクレイン（ＰＫＫ）ＲＮＡの低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化4】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項10】

前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ＰＫＫ ＲＮＡの低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化5】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項12】

ＰＫＫ ＲＮＡの低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、治療有効量のオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化6】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項13】

ＰＫＫタンパク質の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化7】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項14】

前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ＰＫＫタンパク質の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化8】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項16】

ＰＫＫタンパク質の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、治療有効量のオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化9】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項17】

ＰＫＫ活性の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化10】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項18】

前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

ＰＫＫ活性の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化11】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項20】

ＰＫＫ活性の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、治療有効量のオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化12】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項21】

前記治療有効量が２０ｍｇである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記治療有効量が４０ｍｇである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記治療有効量が６０ｍｇである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記治療有効量が８０ｍｇである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記治療有効量が１００ｍｇである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記治療有効量が５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、及び３００ｍｇのいずれかである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記治療有効量が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、及び約３００ｍｇのいずれかである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記治療有効量が、７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、及び８５．０ｍｇのいずれかである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記治療有効量が、約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．６ 約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、及び約８５．０ｍｇのいずれかである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記治療有効量が１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１１０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～１４０ｍｇ、２０ｍｇ～１３０ｍｇ、２０ｍｇ～１２０ｍｇ、２０ｍｇ～１１０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１４０ｍｇ、３０ｍｇ～１３０ｍｇ、３０ｍｇ～１２０ｍｇ、３０ｍｇ～１１０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１３０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１３０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１３０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１３０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１３０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、６５ｍｇ～９５ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～９５ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９５ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９５ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～８９ｍｇ、８０ｍｇ～８８ｍｇ、８０ｍｇ～８７ｍｇ、８０ｍｇ～８６ｍｇ、８０ｍｇ～８４ｍｇ、８０ｍｇ～８３ｍｇ、８０ｍｇ～８２ｍｇ、８０ｍｇ～８１ｍｇ、８１ｍｇ～９０ｍｇ、８２ｍｇ～８９ｍｇ、８２ｍｇ～８８ｍｇ、８２ｍｇ～８７ｍｇ、８２ｍｇ～８６ｍｇ、８２ｍｇ～８５ｍｇ、８２ｍｇ～８４ｍｇ、８２ｍｇ～８３ｍｇ、８３ｍｇ～９０ｍｇ、８３ｍｇ～８９ｍｇ、８３ｍｇ～８８ｍｇ、８３ｍｇ～８７ｍｇ、８３ｍｇ～８６ｍｇ、８３ｍｇ～８５ｍｇ、８３ｍｇ～８４ｍｇ、８４ｍｇ～９０ｍｇ、８４ｍｇ～８９ｍｇ、８４ｍｇ～８８ｍｇ、８４ｍｇ～８７ｍｇ、８４ｍｇ～８６ｍｇ、８４ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～８９ｍｇ、８５ｍｇ～８８ｍｇ、８５ｍｇ～８７ｍｇ、８５ｍｇ～８６ｍｇ、８６ｍｇ～９０ｍｇ、８６ｍｇ～８９ｍｇ、８６ｍｇ～８８ｍｇ、８６ｍｇ～８７ｍｇ、８７ｍｇ～９０ｍｇ、８７ｍｇ～８９ｍｇ、８７ｍｇ～８８ｍｇ、８８ｍｇ～９０ｍｇ、８８ｍｇ～８９ｍｇ、及び８９ｍｇ～９０ｍｇのいずれかである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記治療有効量が、３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、及び２０ｍｇ未満のいずれかである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記治療有効量が、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、及び約２０ｍｇ未満のいずれかである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記治療有効量が、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、及び少なくとも１５０ｍｇのいずれかである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記治療有効量が、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、及び少なくとも約１５０ｍｇのいずれかである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記オリゴマー化合物を、４週間ごとに１回投与することを含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記オリゴマー化合物を、８週間ごとに１回投与することを含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記オリゴマー化合物を、約４週間ごとに１回投与することを含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記オリゴマー化合物を、約８週間ごとに１回投与することを含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記オリゴマー化合物を、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、１１週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、１３週間ごとに１回、１４週間ごとに１回、１５週間ごとに１回、１６週間ごとに１回、１７週間ごとに１回、１８週間ごとに１回、１９週間ごとに１回、または２０週間ごとに１回投与することを含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記オリゴマー化合物を、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、約１２週間ごとに１回、約１３週間ごとに１回、約１４週間ごとに１回、約１５週間ごとに１回、約１６週間ごとに１回、約１７週間ごとに１回、約１８週間ごとに１回、約１９週間ごとに１回、または約２０週間ごとに１回投与することを含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項41】

前記オリゴマー化合物の少なくとも２つの負荷用量、及び前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を投与することを含む、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記負荷用量が、８０ｍｇまたは約８０ｍｇの量である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記維持用量が、８０ｍｇ未満の量である、請求項４１または４２に記載の方法。

【請求項44】

前記維持用量が２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、または７５ｍｇである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記維持用量が約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、または約７５ｍｇである、請求項４３に記載の方法。

【請求項46】

前記負荷容量を、４週間ごとに１回投与すること、及び少なくとも２回の維持用量を、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、１１週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、１３週間ごとに１回、１４週間ごとに１回、１５週間ごとに１回、１６週間ごとに１回、１７週間ごとに１回、１８週間ごとに１回、１９週間ごとに１回、または２０週間ごとに１回投与することを含む、請求項４１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記負荷用量を、約４週間ごとに１回投与すること、及び少なくとも２回の維持用量を、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、約１２週間ごとに１回、約１３週間ごとに１回、約１４週間ごとに１回、約１５週間ごとに１回、約１６週間ごとに１回、約１７週間ごとに１回、約１８週間ごとに１回、約１９週間ごとに１回、または約２０週間ごとに１回投与することを含む、請求項４１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記負荷容量を、２週間ごとに１回投与すること、及び少なくとも２回の維持用量を、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、１１週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、１３週間ごとに１回、１４週間ごとに１回、１５週間ごとに１回、１６週間ごとに１回、１７週間ごとに１回、１８週間ごとに１回、１９週間ごとに１回、または２０週間ごとに１回投与することを含む、請求項４１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記負荷用量を、約２週間ごとに１回投与すること、及び少なくとも２回の維持用量を、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、約１２週間ごとに１回、約１３週間ごとに１回、約１４週間ごとに１回、約１５週間ごとに１回、約１６週間ごとに１回、約１７週間ごとに１回、約１８週間ごとに１回、約１９週間ごとに１回、または約２０週間ごとに１回投与することを含む、請求項４１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記ヒト対象が、遺伝性血管浮腫またはそのリスクを有する、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記遺伝性血管性浮腫が、Ｉ型ＨＡＥである、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記遺伝性血管性浮腫が、ＩＩ型ＨＡＥである、請求項５０に記載の方法。

【請求項53】

前記ヒト対象がＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子に遺伝子変異を有する、請求項５１または５２に記載の方法。

【請求項54】

前記遺伝性血管性浮腫が、ＩＩＩ型ＨＡＥである、請求項５０に記載の方法。

【請求項55】

前記ヒト対象が、Ｆ１２、ＰＬＧ、及びＡＮＧＰＴ１から選択される遺伝子に遺伝子変異を有する、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記対象が、Ｆ１２、ＰＬＧ、及びＡＮＧＰＴ１から選択される遺伝子に遺伝子変異を有さない、請求項５４に記載の方法。

【請求項57】

前記ヒト対象が、少なくとも１つの抗浮腫剤に対して不応性である、請求項５０～５６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、ヒスタミン阻害剤、Ｃ１エステラーゼ阻害剤、弱毒化アンドロゲン、抗線維素溶解剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬、カリクレイン阻害剤、ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬、またはそれらの組み合わせを含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記ヒト対象が、ヒスタミン阻害剤、抗線維素溶解剤、弱毒化アンドロゲン、Ｃ１エステラーゼ阻害剤、及びブラジキニンＢ２受容体拮抗薬に対して不応性である、請求項５０～５８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記抗線維素溶解剤が、トラネキサム酸である、請求項５８または５９に記載の方法。

【請求項61】

前記弱毒化アンドロゲンがダナゾールである、請求項５８～６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬が、イカチバントである、請求項５８～６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与前に前記対象が経験した血管浮腫発作の発生と比較して、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与後、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４または少なくとも６か月にわたって測定された場合、前記対象が経験する血管浮腫発作の発生の約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満の低減を提供する、請求項５７～６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与後、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、または約４８時間で、腫れを、約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満、低減する、請求項５７～６３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項65】

前記ヒト対象が、投与前に少なくとも１、２、３、４、５、６、８、または１２か月にわたって測定した場合、１か月に平均して少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の血管浮腫発作を有する、請求項５０～６４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項66】

前記ヒト対象が、黄斑浮腫またはそのリスクを有する、請求項１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項67】

前記ヒト対象が、糖尿病、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、またはそれらの組み合わせを有する、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

遺伝性血管浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による約８０ｍｇのオリゴマー化合物：

【化13】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項69】

前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

遺伝性血管浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による約８０ｍｇのオリゴマー化合物：

【化14】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項71】

遺伝性血管浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、約８０ｍｇのオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化15】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項72】

８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含む、請求項６８～７１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項73】

請求項６８～７１のいずれか１項に記載の方法であって、約４週間ごとに１回、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の用量を前記ヒト対象に投与すること、続いて、約４週間ごとに１回、約１００ｍｇの前記オリゴマー化合物を少なくとも２回の用量を投与することを含む、前記方法。

【請求項74】

請求項６８～７１のいずれか１項に記載の方法であって、４週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の用量を前記ヒト対象に投与すること、続いて、４週間ごとに１回、１００ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の用量を投与することを含む、前記方法。

【請求項75】

前記ヒト対象が、８０ｍｇまたは約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４週間ごとに１回または約４週間ごとに１回投与する間に、少なくとも１回の血管浮腫発作を起こす、請求項７３または７４に記載の方法。

【請求項76】

請求項６８～７１のいずれか１項に記載の方法であって、前記ヒト対象に対して、約４週間ごとに、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の負荷用量を、及び約８週間ごとに、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を、投与することを含む、前記方法。

【請求項77】

請求項６８～７１のいずれか１項に記載の方法であって、前記ヒト対象に対して、４週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の負荷用量を、及び８週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を、投与することを含む、前記方法。

【請求項78】

前記対象が、８０ｍｇまたは約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４週間ごとに１回または約４週間ごとに１回投与する間に、血管浮腫発作が起きない、請求項７５～７７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記遺伝性血管性浮腫が、Ｉ型ＨＡＥ、ＩＩ型ＨＡＥ、またはＩＩＩ型ＨＡＥである、請求項６８～７８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記遺伝性血管浮腫が、ＩＩＩ型ＨＡＥであり、前記ヒト対象がＦ１２、ＰＬＧ、及びＡＮＧＰＴ１から選択される遺伝子に遺伝子変異を有する、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記遺伝性血管浮腫が、ＩＩＩ型ＨＡＥであり、前記ヒト対象がＦ１２、ＰＬＧ、及びＡＮＧＰＴ１から選択される遺伝子に遺伝子変異を有さない、請求項７９に記載の方法。

【請求項82】

前記ヒト対象が少なくとも１つの抗浮腫剤に対して不応性である、請求項６８～８１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、ヒスタミン阻害剤、Ｃ１エステラーゼ阻害剤、弱毒化アンドロゲン、抗線維素溶解剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬、カリクレイン阻害剤、ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬、またはそれらの組み合わせを含む、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記ヒト対象が、ヒスタミン阻害剤、抗線維素溶解剤、弱毒化アンドロゲン、Ｃ１エステラーゼ阻害剤、及びブラジキニンＢ２受容体拮抗薬に対して不応性である、請求項６８～８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

前記抗線維素溶解剤が、トラネキサム酸である、請求項８３または８４に記載の方法。

【請求項86】

前記弱毒化アンドロゲンがダナゾールである、請求項８３～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

前記ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬が、イカチバントである、請求項８３～８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与前に前記対象が経験した血管浮腫発作の発生と比較して、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与後、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４または少なくとも６か月にわたって測定された場合、前記対象が経験する血管浮腫発作の発生の約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満の低減を提供する、請求項８２～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与後、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、または約４８時間で、腫れを、約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満、低減する、請求項８２～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

前記ヒト対象が、投与前に少なくとも１、２、３、４、５、６、８、または１２か月にわたって測定した場合、１か月に平均して少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の血管浮腫発作を有する、請求項８２～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

黄斑浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による約８０ｍｇのオリゴマー化合物：

【化16】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項92】

前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

黄斑浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による約８０ｍｇのオリゴマー化合物：

【化17】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項94】

黄斑浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、約８０ｍｇのオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化18】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【請求項95】

８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含む、請求項９１～９４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項96】

請求項９１～９５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ヒト対象に対して、約２週間ごとに１回、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の負荷用量を、及び約４週間ごとに１回、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を、投与することを含む、前記方法。

【請求項97】

請求項９１～９５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ヒト対象に対して、２週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の負荷用量を、及び４週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を、投与することを含む、前記方法。

【請求項98】

前記ヒト対象が糖尿病性黄斑浮腫を有する、請求項９１～９７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項99】

前記ヒト対象が、炎症状態、血栓塞栓状態、浮腫、またはそれらのリスクを有する、請求項１～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項100】

前記オリゴマー化合物が皮下注入によって投与される、請求項１～９９のいずれかに記載の方法。

【請求項101】

前記オリゴマー化合物が自己投与される、請求項１～１００のいずれか１項に記載の方法。

【請求項102】

ＰＫＫ ＲＮＡが前記対象において低減される、請求項１～１０１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項103】

ＰＫＫタンパク質が前記対象において低減される、請求項１～１０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項104】

ＰＫＫ活性が前記対象において低減される、請求項１～１０３のいずれか１項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本願は、電子形式の配列表とともに出願されている。この配列表は、２０２１年３月１０日に作成された、５６ＫｂのサイズのＢＩＯＬ０３７７ＷＯＳＥＱ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名前のファイルとして提供される。この配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書で提供されるのは、浮腫の改善、プレカリクレイン（ＰＫＫ）ＲＮＡの低減、ＰＫＫタンパク質の低減、及び／またはＰＫＫ活性の低減をそれを必要とするヒト対象において行うためのＩＳＩＳ ７２１７４４を投与する方法である。特定の例では、方法は、遺伝性血管性浮腫の少なくとも１つの症状を改善するのに有用である。遺伝性血管性浮腫のこのような症状としては、限定するものではないが、腫れ、悪心、嘔吐、かゆみ、頭痛、疲労、腹痛、息切れ、鼻炎、アナフィラキシー、及び気管支収縮が挙げられる。特定の例では、方法は、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状を改善するのに有用である。黄斑浮腫のそのような症状としては、限定するものではないが、かすみ目、波状視覚（ｗａｖｙ ｖｉｓｉｏｎ）、ゆがんだ視覚、及び視力喪失が挙げられる。

【背景技術】

【0003】

プレカリクレイン（ＰＫＫ）は、ＫＬＫＢ１遺伝子によってコードされる糖タンパク質であり、第ＸＩＩ因子の活性化により、チモーゲン型から血漿カリクレイン（ＰＫ）と呼ばれる酵素型に切断される。ＰＫは、炎症、血圧制御、凝固、及び疼痛に関与するキニン－カリクレイン経路のメンバーである。ＰＫは、プラスミノーゲンからプラスミンを生成し、キニノーゲンからキニン（例えば、ブラジキニン）を遊離する。さらに、ＰＫは、今度は、ＦＸＩＩを相互に活性化し、それによってブラジキニンの放出を増強し得る。

【0004】

浮腫とは、四肢、胴体、及び気道（副鼻腔、口、喉、肺など）を含む、１つ以上の身体の部分の腫れに関する医学用語である。浮腫は、怪我、炎症、またはその他の状態（例えば、低アルブミン、アレルギー、うっ血性心不全、糖尿病、遺伝子変異）によって、小さな血管が近くの組織に液体を漏らしたときに発生する。浮腫には、限定するものではないが、遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）、肺水腫、脳浮腫、及び黄斑浮腫を含むさまざまな種類が挙げられる。

【0005】

ＨＡＥは、特に皮膚、胃系、口腔咽頭組織、及び喉頭粘膜の腫れの再発性でかつ予測不可能な発作を特徴とする、まれな常染色体優性疾患であり、生命を脅かす場合がある。ＨＡＥの典型的な腫れは、接触システムの構成要素の不適切な制御に起因する、過剰なブラジキニン形成に応答して、局所的に増加した血管透過性及び体液流出によって引き起こされる。ほとんどの場合、ＨＡＥは、キニン－カリクレイン経路を調節するＣ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１－ＩＮＨ）をコードする遺伝子であるＳＥＲＰＩＮＧ１の遺伝子変異によって引き起こされる。これらの遺伝子変異は、Ｃ１－ＩＮＨ欠損症（Ｉ型ＨＡＥ）または機能障害（ＩＩ型ＨＡＥ）を引き起こす。ＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子は、Ｃ１－エステラーゼ阻害剤（Ｃ１－ＩＮＨ）をコードする。

【0006】

まれな、第３のタイプのＨＡＥ、ＩＩＩ型 ＨＡＥ（正常レベル（ｎｌ）－Ｃ１－ＩＮＨ－ＨＡＥとしても公知）の患者は、正常レベルの機能性Ｃ１－ＩＮＨを示し、多くの場合、より高い頻度の顔面、咽頭、及び舌の腫れを含む明確な臨床症状を示す。ＩＩＩ型ＨＡＥには、以下の少なくとも４つのサブタイプがある：ＦＸＩＩ遺伝子（Ｆ１２）の遺伝子変異（例えば、Ｔｈｒ３２８Ｌｙｓ、Ｔｈｒ３２８Ａｒｇ、Ｔｈｒ３０９Ｌｙｓ、Ｔｈｒ３０９Ａｒｇ）に関連するサブタイプ（「ＨＡＥ－ＦＸＩＩ」としても公知）、プラスミノーゲン遺伝子（ＰＬＧ）の遺伝子変異（例えば、Ｌｙｓ３３０Ｇｌｕ）に関連するサブタイプ（「ＨＡＥ－ＰＬＧ」としても知られる）、アンジオポエチン－１遺伝子（ＡＮＧＰＴ１）の遺伝子変異（例えば、Ａｌａ１１９Ｓｅｒ）に関連するサブタイプ（「ＨＡＥ－ＡＮＧＰＴ１」としても公知）、ならびにＦ１２、ＰＬＧ、またはＡＮＧＰＴ１の変異に関連しないサブタイプ（「ＨＡＥ－ＵＩ」としても公知）。

【0007】

黄斑浮腫とは、黄斑を含む網膜に体液がたまり、視力がぼやけたり、ゆがんだり、または波打ったりする状態である。場合によっては、黄斑浮腫は、部分的または全体的な視力喪失につながり得る。黄斑浮腫とは、眼科手術、黄斑変性症、網膜血管閉塞、眼の感染症、及び眼の炎症によって引き起こされるか、またはそれらに関連している場合がある。黄斑浮腫とは、糖尿病性神経障害の結果として発生する場合が多く、糖尿病性神経障害は、網膜内及び／または網膜付近の血管の損傷及び漏出を特徴とする糖尿病の合併症である。糖尿病性神経障害に関連する黄斑浮腫は、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）と呼ばれる。ＤＭＥは、糖尿病性網膜症の患者の視力喪失または視力障害の最も一般的な原因である。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１Ａは、健康なボランティアにおけるＩＳＩＳ ７２１７４４の毎月の投与中の複数の時点でのベースラインからの変化率として、血漿中のＰＫＫタンパク質の平均濃度を示している。図１Ｂは、健康なボランティアにおけるＩＳＩＳ ７２１７４４の毎月の投与中の複数の時点でのベースラインからの変化率として、平均血漿酵素前駆体活性化（ブラジキニンを生成する血漿の能力の尺度）を示している。

【0009】

発明の概要
本明細書で提供されるのは、浮腫の改善方法、ならびにＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、及び／またはＰＫＫ活性の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法である。特定の実施形態では、浮腫とは遺伝性血管性浮腫を含む。特定の実施形態では、浮腫とは黄斑浮腫を含む。特定の実施形態では、方法は、治療有効量のオリゴマー化合物を投与することを含む。特定の実施形態では、オリゴマー化合物は、ＩＳＩＳ ７２１７４４である。特定の実施形態では、治療有効量は、約４０ｍｇ～約１２０ｍｇの範囲内である。特定の実施形態では、治療有効量は、約８０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、約１００ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、約２週間ごとに１回投与される。特定の実施形態では、治療有効量は、約４週間ごとに１回投与される。特定の実施形態では、治療有効量は、約８週間ごとに１回投与される。特定の実施形態では、方法は、約４週間ごとに１回、約８０ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ ７２１７４４を投与すること、その後、約４週間ごとに１回、１００ｍｇのＩＳＩＳ ７２１７４４の維持用量を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、約４週間ごとに１回、約８０ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ ７２１７４４を投与すること、その後、約８週間ごとに１回、８０ｍｇのＩＳＩＳ ７２１７４４の維持用量を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、約２週間ごとに１回、約８０ｍｇの負荷用量のＩＳＩＳ ７２１７４４を投与すること、その後、約４週間ごとに１回、８０ｍｇのＩＳＩＳ ７２１７４４の維持用量を投与することを含む。

【0010】

発明を実施するための形態
上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、いずれもあくまで例示的かつ説明的なものに過ぎず、限定的なものではない点を理解されたい。本明細書において、単数形の使用は、別途明確に記述されない限り、複数形を含む。本明細書で使用されるとき、「または」の使用は、別途定めのない限り、「及び／または」を意味する。さらに、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（～を含む）」という用語、ならびに「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（～を含む）」及び「含まれる」等の他の形態の使用は、限定的なものではない。また、「要素」または「成分」等の用語は、別途明確に記述されない限り、１つのユニットを含む要素及び成分、ならびに２つ以上のサブユニットを含む要素及び成分の両方を包含する。

【0011】

本明細書で使用されるセクションの見出しは、あくまで構成上の目的のものであって、記載される発明の主題を限定するものとして解釈されるべきではない。特許、特許出願、記事、書籍、及び論文を含むが、これらに限定されない本出願において引用される全ての文書または文書の一部は、本明細書で論じられる文書の一部に対して、かつそれらの全体において参照により本明細書に明確に組み込まれる。

【0012】

定義
具体的な定義が与えられない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医化学及び製薬化学に関連して用いられる命名法、ならびにそれらの手順及び技法は、周知のものであり、当技術分野で一般的に使用されているものである。容認される場合、本開示の全体を通じて参照される全ての特許、特許出願、特許出願公開、ならびに他の刊行物及び他のデータは、それらの全容を参照によって本明細書に援用する。

【0013】

別途示されない限り、以下の用語は、以下の意味を有する。

【0014】

本明細書で使用する場合、「２’－デオキシリボヌクレオシド」とは、２’－Ｈ（Ｈ）デオキシリボシル糖部分を含むヌクレオシドを意味する。特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは、２’－β－Ｄ－デオキシリボヌクレオシドであり、天然に存在するデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）にみられるようなβ－Ｄ立体配置を有する２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分を含む。特定の実施形態では、２’－デオキシリボヌクレオシドは、修飾核酸塩基を含んでもよいし、またはＲＮＡ核酸塩基（ウラシル）を含んでもよい。

【0015】

本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥ」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を意味する。「２’－ＭＯＥ糖部分」とは、リボシル糖部分の２’－ＯＨ基の代わりの２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３基を有する糖部分である。特に明記しない限り、２’－ＭＯＥ糖部分は、β－Ｄ配置である。「ＭＯＥ」とは、Ｏ－メトキシエチルを意味する。

【0016】

本明細書で使用する場合、「２’－ＭＯＥヌクレオシド」とは、２’－ＭＯＥ糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0017】

本明細書で使用する場合、「５－メチルシトシン」とは、５位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５－メチルシトシンは、修飾された核酸塩基である。

【0018】

本明細書で使用する場合、「約」とは、提供された値のプラスマイナス７％を意味する。

【0019】

本明細書で使用する場合、「投与する」とは、ヒト対象に医薬品を与えることを意味する。

【0020】

本明細書で使用する場合、治療に関連する「改善」とは、少なくとも１つの症状が、その治療を行わない場合の同じ症状と比べて改善することを意味する。特定の実施形態では、改善は、症状の重症度もしくは頻度の低減、または発症の遅延もしくは症状の重症度もしくは頻度の進行の遅延である。

【0021】

本明細書で使用する場合、「血管浮腫発作」とは、ＨＡＥを有する対象の身体部分の腫れを意味する。特定の実施形態では、対象は、腫れの発症時に傷害または感染症を有さない。本明細書で使用する場合、「ブレークスルー発作」とは、対象がＨＡＥの予防的治療を受けているときに発生する血管浮腫発作を意味する。

【0022】

本明細書で使用する場合、「抗浮腫剤」とは、身体部分の浮腫の軽減、改善、または予防を、それを必要とする対象において行う医薬品を意味する。

【0023】

本明細書で使用する場合、「抗炎症剤」とは、炎症状態の改善または予防を、それを必要とする対象において行う医薬品を意味する。

【0024】

本明細書で使用する場合、「抗血栓剤」とは、血栓状態の改善または予防を、それを必要とする対象において行う医薬品を意味する。

【0025】

本明細書で使用する場合、「コンジュゲート基」とは、オリゴヌクレオチドに直接結合している原子団を意味する。コンジュゲート基は、コンジュゲート部分、及びコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドに結合させるコンジュゲートリンカーを含む。

【0026】

本明細書で使用する場合、「コンジュゲートリンカー」とは、単結合、または例えばコンジュゲート部分をオリゴヌクレオチドと接続する少なくとも１つの結合を含む原子団を意味する。特定の実施形態では、コンジュゲートリンカーは、切断可能な部分を含む。

【0027】

本明細書で使用する場合、「コンジュゲート部分」とは、コンジュゲートリンカーを介してオリゴヌクレオチドに結合される原子団を意味する。特定の実施形態では、コンジュゲート部分は細胞標的化部分を含む。

【0028】

本明細書で使用する場合、「用量」とは、投与される医薬品の量を意味する。

【0029】

本明細書で使用する場合、「浮腫」とは、１つ以上の身体部分の腫れを意味する。特定の実施形態では、身体部分は、四肢、例えば、手、足、腕、脚、顔である。特定の実施形態では、身体部分は、四肢ではなく、例えば、腹部、舌、眼である。特定の実施形態では、例えば、肺、気管、副鼻腔などの身体部分は、呼吸を容易にする。

【0030】

本明細書で使用する場合、「ＰＫＫ ＲＮＡ」とは、ヒト遺伝子、ＫＬＫＢ１のＲＮＡ発現産物である。

【0031】

本明細書で使用する場合、「ＰＫＫタンパク質」とは、ＰＫＫ ＲＮＡのタンパク質発現産物である。

【0032】

本明細書で使用する場合、「ＰＫＫ活性」とは、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＰＴ）試験（対象の血液の凝固を特徴付ける試験）におけるＰＫＫタンパク質の活性である。対象からの試験血漿試料中のＰＫＫ活性は、試験血漿試料を、ＰＫＫが免疫枯渇した対照血漿試料に添加すること、及び得られた組み合わせ試料の凝固（時間）を、参照量のＰＫＫを有する１つ以上の参照血漿試料と比較して、相対的なＰＫＫ活性を決定することによって、ａＰＰＴ試験でアッセイされる。

【0033】

本明細書で使用する場合、「炎症状態」とは、対象の身体部分が、発赤、腫れ、疼痛、機能不全、またはそれらの組み合わせになる状態を意味する。特定の実施形態では、炎症状態は、発赤（紅潮）、体温の上昇（熱）、腫れ（腫瘍）、疼痛（痛覚）、または身体部分の機能の喪失のいずれかを含む。特定の実施形態では、対象は、発熱（３７℃を超える体温）を有する。特定の実施形態では、炎症状態は、糖尿病、関節炎、喘息、肝炎、潰瘍性大腸炎、及びクローン病、傷害、または感染症である。

【0034】

本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド間結合」とは、オリゴヌクレオチド中の連続したヌクレオシド間の共有結合を意味する。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合以外の任意のヌクレオシド間結合を意味する。「ホスホロチオエートヌクレオシド間結合」とは、ホスホジエステルヌクレオシド間結合の非架橋酸素原子の１つが、硫黄原子で置換されている修飾ヌクレオシド間結合である。

【0035】

本明細書で使用する場合、「ＫＬＫＢ１遺伝子」とは、ＰＫＫ ＲＮＡをコードするゲノム配列を指す。一般に、ヒトは、同じまたは異なる核酸塩基配列を有し得る２つのＫＬＫＢ１遺伝子を有する。

【0036】

本明細書で使用する場合、「負荷用量」とは、医薬品の定常状態濃度が達成される初期投与段階の間に投与される治療有効量の医薬品を意味する。「初期負荷用量」とは、投与される最初の負荷用量を意味する。「最終負荷用量」とは、最初の維持用量を投与する前に最後に投与された負荷用量を意味する。

【0037】

本明細書で使用する場合、「維持用量」とは、医薬品の定常状態濃度が達成された後の投薬段階中に投与される医薬品の治療有効量を意味する。

【0038】

本明細書で使用する場合、「修飾オリゴヌクレオチド」とは、少なくとも１つのヌクレオシドまたはヌクレオシド間結合が修飾されているオリゴヌクレオチドを意味する。

【0039】

本明細書で使用する場合、「核酸塩基」とは、非修飾核酸塩基または修飾核酸塩基を意味する。「非修飾核酸塩基」とは、アデニン（Ａ）、チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、ウラシル（Ｕ）、またはグアニン（Ｇ）である。「修飾核酸塩基」とは、少なくとも１つの非修飾核酸塩基と対合し得る非修飾Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、またはＧ以外の原子団である。「５－メチルシトシン」とは、修飾核酸塩基である。本明細書で使用する場合、「核酸塩基配列」とは、いずれの糖またはヌクレオシド間結合修飾とも無関係の標的核酸またはオリゴヌクレオチド中の連続的な核酸塩基の順序を意味する。

【0040】

本明細書で使用する場合、「ヌクレオシド」とは、核酸塩基と糖部分とを含む化合物を意味する。核酸塩基及び糖部分はそれぞれ独立して修飾されないかまたは修飾される。本明細書で使用する場合、「修飾ヌクレオシド」とは、修飾核酸塩基及び／または修飾糖部分を含むヌクレオシドを意味する。「結合されたヌクレオシド」とは、連続した配列中で連結された（すなわち、結合されたヌクレオシド間にさらなるヌクレオシドが存在しない）ヌクレオシドである。本明細書で使用する場合、「オリゴヌクレオチド」とは、ヌクレオシド間結合を介して結合された結合ヌクレオシドの鎖を意味し、各ヌクレオシド及びヌクレオシド間結合は修飾されてもまたは修飾されなくてもよい。別途示されない限り、オリゴヌクレオチドは、８～５０個の結合されたヌクレオシドで構成される。

【0041】

本明細書で使用する場合、「オリゴマー化合物」とは、オリゴヌクレオチド及びコンジュゲート基を含む化合物を意味する。

【0042】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」とは、ヒト対象への投与における使用に適した任意の物質を意味する。特定のかかる担体は、医薬組成物を、例えば、ヒト対象による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、及びトローチ剤として製剤化することを可能にする。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤とは、滅菌水、滅菌生理食塩水、または滅菌緩衝液である。

【0043】

本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」とは、化合物の生理学的及び薬学的に許容される塩を意味する。薬学的に許容される塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響を親化合物に与えない。

【0044】

本明細書で使用する場合、「カリウム塩」とは、オリゴマー化合物の塩を意味し、塩の陽イオンは、カリウムである。

【0045】

本明細書で使用する場合、「不応性」とは、状態を治療するために使用される治療剤または医薬品に耐性があることを意味する。特定の実施形態では、治療剤または医薬品に不応性である対象は、その治療剤または医薬品を受けた後、その状態の１つ以上の症状を有する。特定の実施形態では、この状態の１つ以上の症状の重症度は、治療剤または医薬品によって軽減されない。特定の実施形態では、この状態の１つ以上の症状の発生は、治療剤または医薬品によって軽減されない。

【0046】

本明細書で使用する場合、「ＲＮＡ」とは、ＲＮＡ転写物を意味し、特に明記しない限り、プレｍＲＮＡ及び成熟ｍＲＮＡを含む。

【0047】

本明細書で使用する場合、「ナトリウム塩」とは、オリゴマー化合物の塩を意味し、塩の陽イオンは、ナトリウムである。

【0048】

本明細書で使用する場合、「対象」とは、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。特定の実施形態では、対象はヒト対象である。「それを必要とする対象」とは、本明細書に開示されるオリゴマー化合物の投与から利益を得るであろう対象である。特定の実施形態では、それを必要とする対象は、浮腫を有する。

【0049】

本明細書で使用する場合、「糖部分」とは、非修飾糖部分または修飾糖部分を意味する。「非修飾糖部分」とは、ＲＮＡに見られるような２’－ＯＨ（Ｈ）β－Ｄリボシル部分（「非修飾ＲＮＡ糖部分」）、またはＤＮＡに見られるような２’－Ｈ（Ｈ）β－Ｄデオキシリボシル糖部分（「非修飾ＤＮＡ糖部分」）を意味する。未修飾糖部分は、１’、３’、及び４’位の各々に１個の水素、３’位に１個の酸素、５’位に２個の水素を有する。「修飾糖部分」または「修飾糖」とは、修飾フラノシル糖部分または代用糖を意味する。

【0050】

本明細書で使用する場合、「症状」とは、疾患または障害の存在または程度を示すあらゆる物理的特徴または試験結果を意味する。特定の実施形態では、症状とは、対象にとって、または当該対象を検査または試験する医療専門家にとって明らかである。

【0051】

本明細書で使用する場合、「治療有効量」とは、ヒト対象に治療効果をもたらす医薬品の量を意味する。例えば、治療有効量は、疾患の症状を改善する。

【0052】

本明細書で使用する場合、「血栓塞栓状態」とは、血栓によって引き起こされる塞栓症を伴う任意の疾患または状態を意味する。そのような疾患及び状態の例としては、血栓症、塞栓症、及び血栓塞栓症のカテゴリーが挙げられる。血栓塞栓状態は、血栓塞栓事象または血栓性事象と呼ばれることもある。血栓塞栓症状態のリスクがある対象としては、限定するものではないが、高血圧、高コレステロール血症、心房細動、心臓弁膜症（ｈｅａｒｔ ｖａｌｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心臓弁膜症（ｖａｌｖｕｌａｒ ｈｅａｒｔ ｄｉｓｅａｓｅ）、機械的心臓弁、手術、がん、妊娠、老年期、避妊薬の経口使用、不動、敗血症、心房細動、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）、抗リン脂質症候群、血栓形成促進性凝固障害（例えば、第Ｖ因子ライデン血栓症）、またはそれらの組み合わせがある対象が挙げられる。

【0053】

本明細書において使用する場合、１「週間」とは、７日を意味する。

【0054】

特定の実施形態
本開示は、以下の非限定的な番号付けされた実施形態を提供するものである。

【0055】

実施形態１．浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化1】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0056】

実施形態２．前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１に記載の方法。

【0057】

実施形態３．浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化2】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0058】

実施形態４．浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、治療有効量のオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が、以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化3】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0059】

実施形態５．浮腫が遺伝性血管浮腫であり、遺伝性血管浮腫の少なくとも１つの症状が改善される、実施形態１～４のいずれか１項に記載の方法。

【0060】

実施形態６．少なくとも１つの症状が、悪心、嘔吐、かゆみ、頭痛、疲労、腹痛、息切れ、鼻炎、アナフィラキシー、気管支収縮、及び腫れ、ならびにそれらの組み合わせから選択される、実施形態５に記載の方法。

【0061】

実施形態７．浮腫が黄斑浮腫であり、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状が改善される、実施形態１～４のいずれか１項に記載の方法。

【0062】

実施形態８．少なくとも１つの症状が、かすみ目、波状視覚、ゆがんだ視覚、及び視力喪失、ならびにそれらの組み合わせから選択される、実施形態７に記載の方法。

【0063】

実施形態９．プレカリクレイン（ＰＫＫ）ＲＮＡの低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化4】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0064】

実施形態１０．前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態９に記載の方法。

【0065】

実施形態１１．ＰＫＫ ＲＮＡの低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化5】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0066】

実施形態１２．ＰＫＫ ＲＮＡの低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、治療有効量のオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化6】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0067】

実施形態１３．ＰＫＫタンパク質の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化7】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0068】

実施形態１４．前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１３に記載の方法。

【0069】

実施形態１５．ＰＫＫタンパク質の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化8】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0070】

実施形態１６．ＰＫＫタンパク質の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、治療有効量のオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化9】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0071】

実施形態１７．ＰＫＫ活性の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化10】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0072】

実施形態１８．前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態１７に記載の方法。

【0073】

実施形態１９．ＰＫＫ活性の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による治療有効量のオリゴマー化合物：

【化11】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0074】

実施形態２０．ＰＫＫ活性の低減を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、治療有効量のオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化12】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0075】

実施形態２１．前記治療有効量が２０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0076】

実施形態２２．前記治療有効量が４０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0077】

実施形態２３．前記治療有効量が６０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0078】

実施形態２４．前記治療有効量が８０ｍｇである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0079】

実施形態２５．前記治療有効量が１００ｍｇである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0080】

実施形態２６．前記治療有効量が５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、及び３００ｍｇのいずれかである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0081】

実施形態２７．前記治療有効量が、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、及び約３００ｍｇのいずれかである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0082】

実施形態２８．前記治療有効量が、７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、及び８５．０ｍｇのいずれかである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0083】

実施形態２９．前記治療有効量が、約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．６ 約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、及び約８５．０ｍｇのいずれかである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0084】

実施形態３０．前記治療有効量が１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１１０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～１４０ｍｇ、２０ｍｇ～１３０ｍｇ、２０ｍｇ～１２０ｍｇ、２０ｍｇ～１１０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１４０ｍｇ、３０ｍｇ～１３０ｍｇ、３０ｍｇ～１２０ｍｇ、３０ｍｇ～１１０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１３０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１３０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１３０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１３０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１３０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、６５ｍｇ～９５ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～９５ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９５ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９５ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～８９ｍｇ、８０ｍｇ～８８ｍｇ、８０ｍｇ～８７ｍｇ、８０ｍｇ～８６ｍｇ、８０ｍｇ～８４ｍｇ、８０ｍｇ～８３ｍｇ、８０ｍｇ～８２ｍｇ、８０ｍｇ～８１ｍｇ、８１ｍｇ～９０ｍｇ、８２ｍｇ～８９ｍｇ、８２ｍｇ～８８ｍｇ、８２ｍｇ～８７ｍｇ、８２ｍｇ～８６ｍｇ、８２ｍｇ～８５ｍｇ、８２ｍｇ～８４ｍｇ、８２ｍｇ～８３ｍｇ、８３ｍｇ～９０ｍｇ、８３ｍｇ～８９ｍｇ、８３ｍｇ～８８ｍｇ、８３ｍｇ～８７ｍｇ、８３ｍｇ～８６ｍｇ、８３ｍｇ～８５ｍｇ、８３ｍｇ～８４ｍｇ、８４ｍｇ～９０ｍｇ、８４ｍｇ～８９ｍｇ、８４ｍｇ～８８ｍｇ、８４ｍｇ～８７ｍｇ、８４ｍｇ～８６ｍｇ、８４ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～８９ｍｇ、８５ｍｇ～８８ｍｇ、８５ｍｇ～８７ｍｇ、８５ｍｇ～８６ｍｇ、８６ｍｇ～９０ｍｇ、８６ｍｇ～８９ｍｇ、８６ｍｇ～８８ｍｇ、８６ｍｇ～８７ｍｇ、８７ｍｇ～９０ｍｇ、８７ｍｇ～８９ｍｇ、８７ｍｇ～８８ｍｇ、８８ｍｇ～９０ｍｇ、８８ｍｇ～８９ｍｇ、及び８９ｍｇ～９０ｍｇのいずれかである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0085】

実施形態３１．前記治療有効量が、３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、及び２０ｍｇ未満のいずれかである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0086】

実施形態３２．前記治療有効量が、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、及び約２０ｍｇ未満のいずれかである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0087】

実施形態３３．前記治療有効量が、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、及び少なくとも１５０ｍｇのいずれかである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0088】

実施形態３４．前記治療有効量が、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、及び少なくとも約１５０ｍｇのいずれかである、実施形態１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【0089】

実施形態３５．前記オリゴマー化合物を、４週間ごとに１回投与することを含む、実施形態１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【0090】

実施形態３６．前記オリゴマー化合物を、８週間ごとに１回投与することを含む、実施形態１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【0091】

実施形態３７．前記オリゴマー化合物を、約４週間ごとに１回投与することを含む、実施形態１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【0092】

実施形態３８．前記オリゴマー化合物を、約８週間ごとに１回投与することを含む、実施形態１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【0093】

実施形態３９．前記オリゴマー化合物を、４週間ごとに１回、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、１１週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、１３週間ごとに１回、１４週間ごとに１回、１５週間ごとに１回、１６週間ごとに１回、１７週間ごとに１回、１８週間ごとに１回、１９週間ごとに１回、または２０週間ごとに１回投与することを含む、実施形態１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【0094】

実施形態４０．前記オリゴマー化合物を、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、約１２週間ごとに１回、約１３週間ごとに１回、約１４週間ごとに１回、約１５週間ごとに１回、約１６週間ごとに１回、約１７週間ごとに１回、約１８週間ごとに１回、約１９週間ごとに１回、または約２０週間ごとに１回投与することを含む、実施形態１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【0095】

実施形態４１．前記オリゴマー化合物の少なくとも２つの負荷用量、及び前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を投与することを含む、実施形態１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【0096】

実施形態４２．前記負荷用量が８０ｍｇまたは約８０ｍｇの量である、実施形態４１に記載の方法。

【0097】

実施形態４３．前記維持用量が、８０ｍｇ未満の量である、実施形態４１または４２に記載の方法。

【0098】

実施形態４４．前記維持用量が２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、または７５ｍｇである、実施形態４３に記載の方法。

【0099】

実施形態４５．前記維持用量が約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、または約７５ｍｇである、実施形態４３に記載の方法。

【0100】

実施形態４６．前記負荷容量を、４週間ごとに１回投与すること、及び少なくとも２回の維持用量を、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、１１週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、１３週間ごとに１回、１４週間ごとに１回、１５週間ごとに１回、１６週間ごとに１回、１７週間ごとに１回、１８週間ごとに１回、１９週間ごとに１回、または２０週間ごとに１回投与することを含む、実施形態４１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【0101】

実施形態４７．前記負荷用量を、約４週間ごとに１回投与すること、及び少なくとも２回の維持用量を、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、約１２週間ごとに１回、約１３週間ごとに１回、約１４週間ごとに１回、約１５週間ごとに１回、約１６週間ごとに１回、約１７週間ごとに１回、約１８週間ごとに１回、約１９週間ごとに１回、または約２０週間ごとに１回投与することを含む、実施形態４１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【0102】

実施形態４８．前記負荷容量を、２週間ごとに１回投与すること、及び少なくとも２回の維持用量を、５週間ごとに１回、６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、８週間ごとに１回、９週間ごとに１回、１０週間ごとに１回、１１週間ごとに１回、１２週間ごとに１回、１３週間ごとに１回、１４週間ごとに１回、１５週間ごとに１回、１６週間ごとに１回、１７週間ごとに１回、１８週間ごとに１回、１９週間ごとに１回、または２０週間ごとに１回投与することを含む、実施形態４１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【0103】

実施形態４９．前記負荷用量を、約２週間ごとに１回投与すること、及び少なくとも２回の維持用量を、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、約１２週間ごとに１回、約１３週間ごとに１回、約１４週間ごとに１回、約１５週間ごとに１回、約１６週間ごとに１回、約１７週間ごとに１回、約１８週間ごとに１回、約１９週間ごとに１回、または約２０週間ごとに１回投与することを含む、実施形態４１～４５のいずれか１項に記載の方法。

【0104】

実施形態５０．前記ヒト対象が、遺伝性血管浮腫またはそのリスクを有する、実施形態１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【0105】

実施形態５１．前記遺伝性血管性浮腫が、Ｉ型ＨＡＥである、実施形態５０に記載の方法。

【0106】

実施形態５２．前記遺伝性血管性浮腫が、ＩＩ型ＨＡＥである、実施形態５０に記載の方法。

【0107】

実施形態５３。前記ヒト対象がＳＥＲＰＩＮＧ１遺伝子に遺伝子変異を有する、実施形態５１または５２に記載の方法。

【0108】

実施形態５４．前記遺伝性血管性浮腫が、ＩＩＩ型ＨＡＥである、実施形態５０に記載の方法。

【0109】

実施形態５５．前記ヒト対象が、Ｆ１２、ＰＬＧ、及びＡＮＧＰＴ１から選択される遺伝子に遺伝子変異を有する、実施形態５４に記載の方法。

【0110】

実施形態５６．前記対象が、Ｆ１２、ＰＬＧ、及びＡＮＧＰＴ１から選択される遺伝子に遺伝子変異を有さない、実施形態５４に記載の方法。

【0111】

実施形態５７．前記ヒト対象が、少なくとも１つの抗浮腫剤に対して不応性である、実施形態５０～５６のいずれか１項に記載の方法。

【0112】

実施形態５８．前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、ヒスタミン阻害剤、Ｃ１エステラーゼ阻害剤、弱毒化アンドロゲン、抗線維素溶解剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬、カリクレイン阻害剤、ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態５７に記載の方法。

【0113】

実施形態５９．前記ヒト対象が、ヒスタミン阻害剤、抗線維素溶解剤、弱毒化アンドロゲン、Ｃ１エステラーゼ阻害剤、及びブラジキニンＢ２受容体拮抗薬に対して不応性である、実施形態５０～５８のいずれか１項に記載の方法。

【0114】

実施形態６０．前記抗線維素溶解剤が、トラネキサム酸である、実施形態５８または５９に記載の方法。

【0115】

実施形態６１．前記弱毒化アンドロゲンがダナゾールである、実施形態５８～６０のいずれか１項に記載の方法。

【0116】

実施形態６２．前記ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬が、イカチバントである、実施形態５８～６１のいずれか１項に記載の方法。

【0117】

実施形態６３．前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与前に前記対象が経験した血管浮腫発作の発生と比較して、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与後、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４または少なくとも６か月にわたって測定された場合、前記対象が経験する血管浮腫発作の発生の約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満の低減を提供する、実施形態５７～６２のいずれか１項に記載の方法。

【0118】

実施形態６４．前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与後、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、または約４８時間で、腫れを、約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満、低減する、実施形態５７～６３のいずれか１項に記載の方法。

【0119】

実施形態６５．前記ヒト対象が、投与前に少なくとも１、２、３、４、５、６、８、または１２か月にわたって測定した場合、１か月に平均して少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の血管浮腫発作を有する、実施形態５０～６４のいずれか１項に記載の方法。

【0120】

実施形態６６．前記ヒト対象が、黄斑浮腫またはそのリスクを有する、実施形態１～４９のいずれか１項に記載の方法。

【0121】

実施形態６７．前記ヒト対象が、糖尿病、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、またはそれらの組み合わせを有する、実施形態６６に記載の方法。

【0122】

実施形態６８．遺伝性血管浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による約８０ｍｇのオリゴマー化合物：

【化13】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0123】

実施形態６９． 前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態６８に記載の方法。

【0124】

実施形態７０．遺伝性血管浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による約８０ｍｇのオリゴマー化合物：

【化14】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0125】

実施形態７１．遺伝性血管浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、約８０ｍｇのオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化15】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0126】

実施形態７２．８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態６８～７１のいずれか１項に記載の方法。

【0127】

実施形態７３．実施形態６８～７１のいずれか１項に記載の方法であって、約４週間ごとに１回、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の用量を前記ヒト対象に投与すること、続いて、約４週間ごとに１回、約１００ｍｇの前記オリゴマー化合物を少なくとも２回の用量を投与することを含む、前記方法。

【0128】

実施形態７４．実施形態６８～７１のいずれか１項に記載の方法であって、４週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の用量を前記ヒト対象に投与すること、続いて、４週間ごとに１回、１００ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の用量を投与することを含む、前記方法。

【0129】

実施形態７５．前記ヒト対象が、８０ｍｇまたは約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４週間ごとに１回または約４週間ごとに１回投与する間に、少なくとも１回の血管浮腫発作を起こす、実施形態７３または７４に記載の方法。

【0130】

実施形態７６．実施形態６８～７１のいずれか１項に記載の方法であって、前記ヒト対象に対して、約４週間ごとに、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の負荷用量を、及び約８週間ごとに、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を、投与することを含む、前記方法。

【0131】

実施形態７７．実施形態６８～７１のいずれか１項に記載の方法であって、前記ヒト対象に対して、４週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の負荷用量を、及び８週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を、投与することを含む、前記方法。

【0132】

実施形態７８．前記対象が、８０ｍｇまたは約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を４週間ごとに１回または約４週間ごとに１回投与する間に、血管浮腫発作が起きない、実施形態７５～７７のいずれか１項に記載の方法。

【0133】

実施形態７９．前記遺伝性血管性浮腫が、Ｉ型ＨＡＥ、ＩＩ型ＨＡＥ、またはＩＩＩ型ＨＡＥである、実施形態６８～７８のいずれか１項に記載の方法。

【0134】

実施形態８０．前記遺伝性血管浮腫が、ＩＩＩ型ＨＡＥであり、前記ヒト対象がＦ１２、ＰＬＧ、及びＡＮＧＰＴ１から選択される遺伝子に遺伝子変異を有する、実施形態７９に記載の方法。

【0135】

実施形態８１．前記遺伝性血管浮腫が、ＩＩＩ型ＨＡＥであり、前記ヒト対象が Ｆ１２、ＰＬＧ、及びＡＮＧＰＴ１から選択される遺伝子に遺伝子変異を有さない、実施形態７９に記載の方法。

【0136】

実施形態８２．前記ヒト対象が少なくとも１つの抗浮腫剤に対して不応性である、実施形態６８～８１のいずれか１項に記載の方法。

【0137】

実施形態８３．前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、ヒスタミン阻害剤、Ｃ１エステラーゼ阻害剤、弱毒化アンドロゲン、抗線維素溶解剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬、カリクレイン阻害剤、ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬、またはそれらの組み合わせを含む、実施形態８２に記載の方法。

【0138】

実施形態８４．前記ヒト対象が、ヒスタミン阻害剤、抗線維素溶解剤、弱毒化アンドロゲン、Ｃ１エステラーゼ阻害剤、及びブラジキニンＢ２受容体拮抗薬に対して不応性である、実施形態６８～８３のいずれか１項に記載の方法。

【0139】

実施形態８５．前記抗線維素溶解剤が、トラネキサム酸である、実施形態８３または８４に記載の方法。

【0140】

実施形態８６．前記弱毒化アンドロゲンがダナゾールである、実施形態８３～８５のいずれか１項に記載の方法。

【0141】

実施形態８７．前記ブラジキニンＢ２受容体拮抗薬が、イカチバントである、実施形態８３～８６のいずれか１項に記載の方法。

【0142】

実施形態８８．前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与前に前記対象が経験した血管浮腫発作の発生と比較して、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与後、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４または少なくとも６か月にわたって測定された場合、前記対象が経験する血管浮腫発作の発生の約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満の低減を提供する、実施形態８２～８７のいずれか１項に記載の方法。

【0143】

実施形態８９．前記少なくとも１つの抗浮腫剤が、前記少なくとも１つの抗浮腫剤の最初の投与後、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、または約４８時間で、腫れを、約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満、低減する、実施形態８２～８７のいずれか１項に記載の方法。

【0144】

実施形態９０．前記ヒト対象が、投与前に少なくとも１、２、３、４、５、６、８、または１２か月にわたって測定した場合、１か月に平均して少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、または少なくとも６回の血管浮腫発作を有する、実施形態８２～８７のいずれか１項に記載の方法。

【0145】

実施形態９１．黄斑浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による約８０ｍｇのオリゴマー化合物：

【化16】

（配列番号４）、またはその塩を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0146】

実施形態９２．前記塩がナトリウム塩またはカリウム塩である、実施形態９１に記載の方法。

【0147】

実施形態９３．黄斑浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、以下の化学構造による約８０ｍｇのオリゴマー化合物：

【化17】

（配列番号４）を前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。

【0148】

実施形態９４．黄斑浮腫の改善を、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、約８０ｍｇのオリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含み、前記オリゴマー化合物が以下の化学表記（５’→３’）：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）を有し、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏが以下の構造：

【化18】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である、前記方法。

【0149】

実施形態９５．８０ｍｇの前記オリゴマー化合物を前記ヒト対象に投与することを含む、実施形態９１～９４のいずれか１項に記載の方法。

【0150】

実施形態９６．実施形態９１～９５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ヒト対象に対して、約２週間ごとに１回、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の負荷用量を、及び約４週間ごとに１回、約８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を、投与することを含む、前記方法。

【0151】

実施形態９７．実施形態９１～９５のいずれか１項に記載の方法であって、前記ヒト対象に対して、２週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の負荷用量を、及び４週間ごとに１回、８０ｍｇの前記オリゴマー化合物の少なくとも２回の維持用量を、投与することを含む、前記方法。

【0152】

実施形態９８．前記ヒト対象が糖尿病性黄斑浮腫を有する、実施形態９１～９７のいずれか１項に記載の方法。

【0153】

実施形態９９．前記ヒト対象が、炎症状態、血栓塞栓状態、浮腫、またはそれらのリスクを有する、実施形態１～９８のいずれか１項に記載の方法。

【0154】

実施形態１００．前記オリゴマー化合物が皮下注入によって投与される、実施形態１～９９のいずれかに記載の方法。

【0155】

実施形態１０１．前記オリゴマー化合物が自己投与される、実施形態１～１００のいずれか１項に記載の方法。

【0156】

実施形態１０２．ＰＫＫ ＲＮＡが前記対象において低減される、実施形態１～１０１のいずれか１項に記載の方法。

【0157】

実施形態１０３．ＰＫＫタンパク質が前記対象において低減される、実施形態１～１０２のいずれか１項に記載の方法。

【0158】

実施形態１０４．ＰＫＫ活性が前記対象において低減される、実施形態１～１０３のいずれか１項に記載の方法。

【0159】

Ｉ.ＰＫＫ
特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、対象の細胞または生体液中のＰＫＫ ＲＮＡ及び／またはＰＫＫタンパク質を低減する方法である。ＰＫＫ ＲＮＡは、ヒト第４染色体上に位置するヒトＫＬＫＢ１遺伝子によってコードされる。ＰＫＫタンパク質は、ＰＫＫ ＲＮＡのタンパク質発現産物である。ＰＫＫタンパク質は、他の細胞型と比較して肝臓で高度に発現されている。ヒトＫＬＫＢ１遺伝子の代表的な核酸塩基配列は、ＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＴ＿０１６３５４．１９（ヌクレオチド１１１６９３００１から１１１７３００００まで短縮された）（配列番号１として本明細書に組み込まれる）で示される。ヒトＰＫＫ ｍＲＮＡの代表的な核酸塩基配列は、本明細書に配列番号２として組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＭ＿０００８９２．３で提供される。ヒトＰＫＫタンパク質の代表的なタンパク質配列は、本明細書には配列番号３として組み込まれるＧＥＮＢＡＮＫアクセッション番号ＮＰ＿０００８８３．２で示される。

【0160】

ＩＩ．ＩＳＩＳ ７２１７４４
特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、オリゴマー化合物、ＩＳＩＳ ７２１７４４を、それを必要とする対象に投与する方法である。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、ＴＧＣＡＡＧＴＣＴＣＴＴＧＧＣＡＡＡＣＡ（配列番号４として本明細書に組み込まれる）の配列（５’→３’）を有する５－１０－５ＭＯＥギャップマーであって、ヌクレオシド１～５及び１６～２０（５’→３’）のそれぞれが２’－ＭＯＥ修飾を含み、ヌクレオシド６～１５のそれぞれが２’－デオキシリボヌクレオシドであり、ヌクレオシド３～４、４～５、１６～１７、及び１７～１８の間のヌクレオシド間結合が、ホスホジエステルヌクレオシド間結合であり、ヌクレオシド１～２、２～３、５～６、６～７、７～８、８～９、９～１０、１０～１１、１１～１２、１２～１３、１３～１４、１４～１５、１５～１６、１８～１９、及び１９～２０の間のヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、各シトシンが、５’－メチルシトシンであるものとして特徴付けられる。

【0161】

特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、次の化学表記（５’→３’）で表される：（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏ Ｔｅｓ Ｇｅｓ ｍＣｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ Ｇｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ ｍＣｄｓ Ｔｄｓ Ｔｄｓ Ｇｄｓ Ｇｄｓ ｍＣｄｓ Ａｅｏ Ａｅｏ Ａｅｓ ｍＣｅｓ Ａｅ（配列番号４）で表され、（ＴＨＡ－ＧａｌＮＡｃ３）ｏは次の構造：

【化19】

で表され、
Ａが、アデニン核酸塩基であり、
ｍＣが、５－メチルシトシン核酸塩基であり、
Ｇが、グアニン核酸塩基であり、
Ｔが、チミン核酸塩基であり、
ｅが、２’－ＭＯＥ糖部分であり、
ｄが、２’－ ２’－β－Ｄ－デオキシリボシル糖部分であり、
ｓが、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合であり、かつ
ｏが、ホスホジエステルヌクレオシド間結合である。

【0162】

特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、以下の化学構造によって表される：

【化20】

（配列番号４）。
構造１。ＩＳＩＳ ７２１７４４

【0163】

特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４のナトリウム塩は、以下の化学構造によって表される：

【化21】

（配列番号４）。
構造２。ＩＳＩＳ ７２１７４４のナトリウム塩

【0164】

ＩＩＩ．特定の医薬組成物
特定の実施形態では、オリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４を含む医薬組成物を対象に投与する方法を本明細書で記載する。特定の実施形態では、医薬組成物には薬学的に許容される希釈剤または担体が含まれる。特定の実施形態では、医薬組成物は、滅菌食塩水溶液及び ＩＳＩＳ ７２１７４４を含むか、または本質的にそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌食塩水は、医薬品グレードの生理食塩水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、生理食塩水及びＩＳＩＳ ７２１７４４を含むか、または本質的にそれらからなる。特定の実施形態では、滅菌水は、医薬品グレードの水である。特定の実施形態では、医薬組成物は、リン酸緩衝生理食塩水及びＩＳＩＳ ７２１７４４を含むか、または本質的にそれらからなる。

【0165】

特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の賦形剤及びＩＳＩＳ ７２１７４４を含む。特定のそのような実施形態では、賦形剤は、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選択される。

【0166】

特定の実施形態では、オリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４を含む医薬組成物は、オリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４の任意の薬学的に許容される塩、ＩＳＩＳ ７２１７４４のエステル、またはかかるエステルの塩を包含する。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４を含む医薬組成物は、ヒト対象に投与される際、生物学的に活性な代謝物またはその残渣を（直接的または間接的に）与えることができる。したがって、例えば、本開示はまた、オリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４の薬学的に許容される塩、ＩＳＩＳ ７２１７４４のプロドラッグ、かかるプロドラッグの薬学的に許容される塩、及び他の生物学的等価物を対象とする。薬学的に許容される好適な塩としては、限定するものではないが、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。

【0167】

特定の実施形態では、医薬組成物は、１つ以上の脂質部分及びオリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４を含む。特定の実施形態では、脂質部分を用いて、特定の細胞または組織へのＩＳＩＳ ７２１７４４の分布を増加させる。特定のそのような方法では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、カチオン性脂質と中性脂質との混合物から作られた事前形成されたリポソームまたはリポプレックスに導入される。特定の方法において、モノまたはポリカチオン性脂質とのＤＮＡ複合体は、中性脂質の非存在下で形成される。

【0168】

特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は送達系を含む。送達系の例としては、限定されるものではないが、リポソーム及びエマルジョンが挙げられる。特定の送達系は、疎水性化合物を含むものを含む医薬組成物の調製に有用である。特定の実施形態では、ジメチルスルホキシド等の特定の有機溶媒が用いられる。

【0169】

特定の実施形態では、医薬組成物は、特定の組織または細胞型に、オリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４を送達するように設計された１つ以上の組織特異的送達分子を含む。例えば、特定の実施形態では、医薬組成物は、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームを含む。

【0170】

特定の実施形態では、医薬組成物は、共溶媒系を含む。特定のそのような共溶媒系は、例えば、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む。特定の実施形態では、そのような共溶媒系は、疎水性化合物に用いられる。そのような共溶媒系の非限定的な例にはＶＰＤ共溶媒系があり、これは、３ｗ／ｖ％のベンジルアルコール、８ｗ／ｖ％の非極性界面活性剤ポリソルベート８０（商標）、及び６５ｗ／ｖ％のポリエチレングリコール３００を含む無水エタノールの溶液である。そのような共溶媒系の割合は、それらの溶解度及び毒性特性を著しく変化させることなく大幅に変えることができる。さらに、共溶媒成分の同一性は変化し得、例えば、他の界面活性剤をポリソルベート８０（商標）の代わりに使用してもよく、ポリエチレングリコールの画分サイズは変化してもよく、他の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに取って代わってもよく、他の糖または多糖で、デキストロースを置き換えてもよい。

【0171】

特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用に調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、口腔投与用に調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、注射投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内（ＩＴ）、脳室内（ＩＣＶ））用に調製される。特定のそのような実施形態では、医薬組成物は、担体を含み、水溶液、例えば、水または生理学的に相溶性の緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理学的生理食塩水緩衝液の中で製剤化される。特定の実施形態では、他の成分（例えば、溶解に役立つか、または防腐剤の役目を果たす成分）が含まれる。特定の実施形態では、注射可能な懸濁液は、適当な液体担体、懸濁化剤等を用いて調製される。注射用の特定の医薬組成物は、単位剤形で、例えば、アンプル単位で提供されるか、または多用量容器内に提供される。注射用の特定の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンであり、懸濁化剤、安定化剤、及び／または分散剤等の製剤化剤を含有し得る。注射用の医薬組成物における使用に適した特定の溶媒としては、限定されるものではないが、親油性溶媒及び脂肪油、例えば、ゴマ油、合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、及びリポソームが挙げられる。

【0172】

特定の条件下では、オリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４は酸として機能する。ＩＳＩＳ ７２１７４４は、プロトン化（遊離酸）形態で、またはイオン化されカチオンと会合した（塩）形態で図示または記載され得るが、ＩＳＩＳ ７２１７４４の水溶液は、かかる形態の間で平衡状態で存在する。例えば、水溶液中のＩＳＩＳ ７２１７４４のリン酸塩結合は、遊離酸形態、アニオン形態及び塩形態の間で平衡状態にある。特に明記されていない限り、「ＩＳＩＳ ７２１７４４」という用語は、そのような全ての形式を含むことを意図している。その上、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、いくつかのかかる結合を有し、それらの各々が平衡状態である。故に、溶液中のＩＳＩＳ ７２１７４４は、複数の位置において全て平衡状態で、ある形態のアンサンブルとして存在する。「ＩＳＩＳ ７２１７４４」という用語は、そのような形態の全てを含むことを意図している。図示される構造は、必然的に単一の形態が描かれる。それでも、別途指示されない限り、かかる図面は同様に、対応する形態を含むことを意図する。本明細書において、ＩＳＩＳ ７２１７４４の遊離酸を描く構造に「またはその塩」という用語が続く場合、完全または部分的にプロトン化／脱プロトン化／カチオンと会合している場合がある、全てのかかる形態を明示的に含む。ある特定の事例では、１つ以上の特定のカチオンが特定される。

【0173】

特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、ナトリウムを含む水溶液中にある。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、カリウムの水溶液中にある。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、ＰＢＳ中にある。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、水中にある。特定のそのような実施形態では、溶液のｐＨは、所望のｐＨが得られるよう、ＮａＯＨ及び／またはＨＣｌで調整される。

【0174】

本明細書において、特定の具体的用量について記載する。明確にするために、ミリグラム単位のＩＳＩＳ ７２１７４４の用量は、ＩＳＩＳ ７２１７４４の遊離酸型の質量を示している。上記のように、水溶液中では、遊離酸はアニオン型及び塩型と平衡状態にある。しかし、用量を計算する目的では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、無溶媒、酢酸ナトリウムフリーの、無水の遊離酸として存在していると仮定する。例えば、ＩＳＩＳ ７２１７４４がナトリウムを含む溶液（例えば、生理食塩水）にある場合、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、部分的または完全に脱プロトン化され、Ｎａ＋イオンと結合している場合がある。しかし、陽子の質量は、それにもかかわらず用量の重量にカウントされ、Ｎａ＋イオンの質量は用量の重量にカウントされない。したがって、例えば、ＩＳＩＳ ７２１７４４の８０ｍｇの用量は、８０ｍｇの重量の完全にプロトン化された分子の数に等しい。これは、８４ｍｇの無溶媒、酢酸ナトリウムフリーの、無水ナトリウム化ＩＳＩＳ ７２１７４４に相当する。同様に、１００ｍｇのＩＳＩＳ ７２１７４４の用量は、１０５ｍｇの無溶媒、酢酸ナトリウムフリーの、無水ナトリウム化ＩＳＩＳ ７２１７４４に相当する。

【0175】

ＩＶ．特定の投与量
特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、治療有効量のオリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４を対象に投与する方法である。特定の実施形態では、治療有効量は、約２０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、約４０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、約６０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、約８０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、約１００ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、２０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、４０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、６０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、８０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、１００ｍｇである。

【0176】

特定の実施形態では、治療有効量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１５５ｍｇ、１６０ｍｇ、１６５ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１８５ｍｇ、１９０ｍｇ、１９５ｍｇ、２００ｍｇ、２０５ｍｇ、２１０ｍｇ、２１５ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２３５ｍｇ、２４０ｍｇ、２４５ｍｇ、２５０ｍｇ、２５５ｍｇ、２６０ｍｇ、２６５ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２８５ｍｇ、２９０ｍｇ、２９５ｍｇ、及び３００ｍｇのいずれかである。

【0177】

特定の実施形態では、治療有効量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、及び約３００ｍｇのいずれかである。

【0178】

特定の実施形態では、治療有効量は、７５．０ｍｇ、７５．１ｍｇ、７５．２ｍｇ、７５．３ｍｇ、７５．４ｍｇ、７５．５ｍｇ、７５．６ｍｇ、７５．７ｍｇ、７５．８ｍｇ、７５．９ｍｇ、７６．０ｍｇ、７６．１ｍｇ、７６．２ｍｇ、７６．３ｍｇ、７６．４ｍｇ、７６．５ｍｇ、７６．６ｍｇ、７６．７ｍｇ、７６．８ｍｇ、７６．９ｍｇ、７７．０ｍｇ、７７．１ｍｇ、７７．２ｍｇ、７７．３ｍｇ、７７．４ｍｇ、７７．５ｍｇ、７７．６ｍｇ、７７．７ｍｇ、７７．８ｍｇ、７７．９ｍｇ、７８．０ｍｇ、７８．１ｍｇ、７８．２ｍｇ、７８．３ｍｇ、７８．４ｍｇ、７８．５ｍｇ、７８．６ｍｇ、７８．７ｍｇ、７８．８ｍｇ、７８．９ｍｇ、７９．０ｍｇ、７９．１ｍｇ、７９．２ｍｇ、７９．３ｍｇ、７９．４ｍｇ、７９．５ｍｇ、７９．６ｍｇ、７９．７ｍｇ、７９．８ｍｇ、７９．９ｍｇ、８０．０ｍｇ、８０．１ｍｇ、８０．２ｍｇ、８０．３ｍｇ、８０．４ｍｇ、８０．５ｍｇ、８０．６ｍｇ、８０．７ｍｇ、８０．８ｍｇ、８０．９ｍｇ、８１．０ｍｇ、８１．１ｍｇ、８１．２ｍｇ、８１．３ｍｇ、８１．４ｍｇ、８１．５ｍｇ、８１．６ｍｇ、８１．７ｍｇ、８１．８ｍｇ、８１．９ｍｇ、８２．０ｍｇ、８２．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、８２．３ｍｇ、８２．４ｍｇ、８２．５ｍｇ、８２．６ｍｇ、８２．７ｍｇ、８２．８ｍｇ、８２．９ｍｇ、８３．０ｍｇ、８３．１ｍｇ、８３．２ｍｇ、８３．３ｍｇ、８３．４ｍｇ、８３．５ｍｇ、８３．６ｍｇ、８３．７ｍｇ、８３．８ｍｇ、８３．９ｍｇ、８４．０ｍｇ、８４．１ｍｇ、８４．２ｍｇ、８４．３ｍｇ、８４．４ｍｇ、８４．５ｍｇ、８４．６ｍｇ、８４．７ｍｇ、８４．８ｍｇ、８４．９ｍｇ、及び８５．０ｍｇのいずれかである。

【0179】

特定の実施形態では、治療有効量は、約７５．０ｍｇ、約７５．１ｍｇ、約７５．２ｍｇ、約７５．３ｍｇ、約７５．４ｍｇ、約７５．５ｍｇ、約７５．６ｍｇ、約７５．７ｍｇ、約７５．８ｍｇ、約７５．９ｍｇ、約７６．０ｍｇ、約７６．１ｍｇ、約７６．２ｍｇ、約７６．３ｍｇ、約７６．４ｍｇ、約７６．５ｍｇ、約７６．６ｍｇ、約７６．６ 約７６．７ｍｇ、約７６．８ｍｇ、約７６．９ｍｇ、約７７．０ｍｇ、約７７．１ｍｇ、約７７．２ｍｇ、約７７．３ｍｇ、約７７．４ｍｇ、約７７．５ｍｇ、約７７．６ｍｇ、約７７．７ｍｇ、約７７．８ｍｇ、約７７．９ｍｇ、約７８．０ｍｇ、約７８．１ｍｇ、約７８．２ｍｇ、約７８．３ｍｇ、約７８．４ｍｇ、約７８．５ｍｇ、約７８．６ｍｇ、約７８．７ｍｇ、約７８．８ｍｇ、約７８．９ｍｇ、約７９．０ｍｇ、約７９．１ｍｇ、約７９．２ｍｇ、約７９．３ｍｇ、約７９．４ｍｇ、約７９．５ｍｇ、約７９．６ｍｇ、約７９．７ｍｇ、約７９．８ｍｇ、約７９．９ｍｇ、約８０．０ｍｇ、約８０．１ｍｇ、約８０．２ｍｇ、約８０．３ｍｇ、約８０．４ｍｇ、約８０．５ｍｇ、約８０．６ｍｇ、約８０．７ｍｇ、約８０．８ｍｇ、約８０．９ｍｇ、約８１．０ｍｇ、約８１．１ｍｇ、約８１．２ｍｇ、約８１．３ｍｇ、約８１．４ｍｇ、約８１．５ｍｇ、約８１．６ｍｇ、約８１．７ｍｇ、約８１．８ｍｇ、約８１．９ｍｇ、約８２．０ｍｇ、約８２．１ｍｇ、約８２．２ｍｇ、約８２．３ｍｇ、約８２．４ｍｇ、約８２．５ｍｇ、約８２．６ｍｇ、約８２．７ｍｇ、約８２．８ｍｇ、約８２．９ｍｇ、約８３．０ｍｇ、約８３．１ｍｇ、約８３．２ｍｇ、約８３．３ｍｇ、約８３．４ｍｇ、約８３．５ｍｇ、約８３．６ｍｇ、約８３．７ｍｇ、約８３．８ｍｇ、約８３．９ｍｇ、約８４．０ｍｇ、約８４．１ｍｇ、約８４．２ｍｇ、約８４．３ｍｇ、約８４．４ｍｇ、約８４．５ｍｇ、約８４．６ｍｇ、約８４．７ｍｇ、約８４．８ｍｇ、約８４．９ｍｇ、及び約８５．０ｍｇのいずれかである。

【0180】

特定の実施形態では、治療有効量は、１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１０ｍｇ～１１０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～９０ｍｇ、１０ｍｇ～８０ｍｇ、１０ｍｇ～７０ｍｇ、１０ｍｇ～６０ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、１０ｍｇ～４０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～２０ｍｇ、２０ｍｇ～１４０ｍｇ、２０ｍｇ～１３０ｍｇ、２０ｍｇ～１２０ｍｇ、２０ｍｇ～１１０ｍｇ、２０ｍｇ～１００ｍｇ、２０ｍｇ～９０ｍｇ、２０ｍｇ～８０ｍｇ、２０ｍｇ～７０ｍｇ、２０ｍｇ～６０ｍｇ、２０ｍｇ～５０ｍｇ、２０ｍｇ～４０ｍｇ、２０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１４０ｍｇ、３０ｍｇ～１３０ｍｇ、３０ｍｇ～１２０ｍｇ、３０ｍｇ～１１０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、３０ｍｇ～９０ｍｇ、３０ｍｇ～８０ｍｇ、３０ｍｇ～７０ｍｇ、３０ｍｇ～６０ｍｇ、３０ｍｇ～５０ｍｇ、３０ｍｇ～４０ｍｇ、４０ｍｇ～１４０ｍｇ、４０ｍｇ～１３０ｍｇ、４０ｍｇ～１２０ｍｇ、４０ｍｇ～１１０ｍｇ、４０ｍｇ～１００ｍｇ、４０ｍｇ～９０ｍｇ、４０ｍｇ～８０ｍｇ、４０ｍｇ～７０ｍｇ、４０ｍｇ～６０ｍｇ、４０ｍｇ～５０ｍｇ、５０ｍｇ～１４０ｍｇ、５０ｍｇ～１３０ｍｇ、５０ｍｇ～１２０ｍｇ、５０ｍｇ～１１０ｍｇ、５０ｍｇ～１００ｍｇ、５０ｍｇ～９０ｍｇ、５０ｍｇ～８０ｍｇ、５０ｍｇ～７０ｍｇ、５０ｍｇ～６０ｍｇ、６０ｍｇ～１４０ｍｇ、６０ｍｇ～１３０ｍｇ、６０ｍｇ～１２０ｍｇ、６０ｍｇ～１１０ｍｇ、６０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６０ｍｇ～８０ｍｇ、６０ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～１４０ｍｇ、７０ｍｇ～１３０ｍｇ、７０ｍｇ～１２０ｍｇ、７０ｍｇ～１１０ｍｇ、７０ｍｇ～１００ｍｇ、７０ｍｇ～９０ｍｇ、７０ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～１４０ｍｇ、８０ｍｇ～１３０ｍｇ、８０ｍｇ～１２０ｍｇ、８０ｍｇ～１１０ｍｇ、８０ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～１４０ｍｇ、９０ｍｇ～１３０ｍｇ、９０ｍｇ～１２０ｍｇ、９０ｍｇ～１１０ｍｇ、９０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１４０ｍｇ、１００ｍｇ～１３０ｍｇ、１００ｍｇ～１２０ｍｇ、１００ｍｇ～１１０ｍｇ、１１０ｍｇ～１４０ｍｇ、１１０ｍｇ～１３０ｍｇ、１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、１２０ｍｇ～１４０ｍｇ、１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、６５ｍｇ～９５ｍｇ、６５ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、６５ｍｇ～８０ｍｇ、６５ｍｇ～７５ｍｇ、６５ｍｇ～７０ｍｇ、７０ｍｇ～９５ｍｇ、７０ｍｇ～８５ｍｇ、７０ｍｇ～７５ｍｇ、７５ｍｇ～１００ｍｇ、７５ｍｇ～９５ｍｇ、７５ｍｇ～９０ｍｇ、７５ｍｇ～８５ｍｇ、７５ｍｇ～８０ｍｇ、８０ｍｇ～９５ｍｇ、８０ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～１００ｍｇ、８５ｍｇ～９０ｍｇ、９０ｍｇ～９５ｍｇ、９５ｍｇ～１００ｍｇ、８０ｍｇ～８９ｍｇ、８０ｍｇ～８８ｍｇ、８０ｍｇ～８７ｍｇ、８０ｍｇ～８６ｍｇ、８０ｍｇ～８４ｍｇ、８０ｍｇ～８３ｍｇ、８０ｍｇ～８２ｍｇ、８０ｍｇ～８１ｍｇ、８１ｍｇ～９０ｍｇ、８２ｍｇ～８９ｍｇ、８２ｍｇ～８８ｍｇ、８２ｍｇ～８７ｍｇ、８２ｍｇ～８６ｍｇ、８２ｍｇ～８５ｍｇ、８２ｍｇ～８４ｍｇ、８２ｍｇ～８３ｍｇ、８３ｍｇ～９０ｍｇ、８３ｍｇ～８９ｍｇ、８３ｍｇ～８８ｍｇ、８３ｍｇ～８７ｍｇ、８３ｍｇ～８６ｍｇ、８３ｍｇ～８５ｍｇ、８３ｍｇ～８４ｍｇ、８４ｍｇ～９０ｍｇ、８４ｍｇ～８９ｍｇ、８４ｍｇ～８８ｍｇ、８４ｍｇ～８７ｍｇ、８４ｍｇ～８６ｍｇ、８４ｍｇ～８５ｍｇ、８５ｍｇ～８９ｍｇ、８５ｍｇ～８８ｍｇ、８５ｍｇ～８７ｍｇ、８５ｍｇ～８６ｍｇ、８６ｍｇ～９０ｍｇ、８６ｍｇ～８９ｍｇ、８６ｍｇ～８８ｍｇ、８６ｍｇ～８７ｍｇ、８７ｍｇ～９０ｍｇ、８７ｍｇ～８９ｍｇ、８７ｍｇ～８８ｍｇ、８８ｍｇ～９０ｍｇ、８８ｍｇ～８９ｍｇ、及び８９ｍｇ～９０ｍｇのいずれかである。

【0181】

特定の実施形態では、治療有効量は、３００ｍｇ未満、２９５ｍｇ未満、２９０ｍｇ未満、２８５ｍｇ未満、２８０ｍｇ未満、２７５ｍｇ未満、２７０ｍｇ未満、２６５ｍｇ未満、２６０ｍｇ未満、２５５ｍｇ未満、２５０ｍｇ未満、２４５ｍｇ未満、２４０ｍｇ未満、２３５ｍｇ未満、２３０ｍｇ未満、２２５ｍｇ未満、２２０ｍｇ未満、２１５ｍｇ未満、２１０ｍｇ未満、２０５ｍｇ未満、２００ｍｇ未満、１９５ｍｇ未満、１９０ｍｇ未満、１８５ｍｇ未満、１８０ｍｇ未満、１７５ｍｇ未満、１７０ｍｇ未満、１６５ｍｇ未満、１６０ｍｇ未満、１５０ｍｇ未満、１４５ｍｇ未満、１４０ｍｇ未満、１３５ｍｇ未満、１３０ｍｇ未満、１２５ｍｇ未満、１２０ｍｇ未満、１１５ｍｇ未満、１１０ｍｇ未満、１０５ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、９５ｍｇ未満、９０ｍｇ未満、８５ｍｇ未満、８０ｍｇ未満、７５ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、６５ｍｇ未満、６０ｍｇ未満、５５ｍｇ未満、５０ｍｇ未満、４５ｍｇ未満、４０ｍｇ未満、３５ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満、及び２０ｍｇ未満のいずれかである。

【0182】

特定の実施形態では、治療有効量は、約３００ｍｇ未満、約２９５ｍｇ未満、約２９０ｍｇ未満、約２８５ｍｇ未満、約２８０ｍｇ未満、約２７５ｍｇ未満、約２７０ｍｇ未満、約２６５ｍｇ未満、約２６０ｍｇ未満、約２５５ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２４５ｍｇ未満、約２４０ｍｇ未満、約２３５ｍｇ未満、約２３０ｍｇ未満、約２２５ｍｇ未満、約２２０ｍｇ未満、約２１５ｍｇ未満、約２１０ｍｇ未満、約２０５ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１９５ｍｇ未満、約１９０ｍｇ未満、約１８５ｍｇ未満、約１８０ｍｇ未満、約１７５ｍｇ未満、約１７０ｍｇ未満、約１６５ｍｇ未満、約１６０ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１４５ｍｇ未満、約１４０ｍｇ未満、約１３５ｍｇ未満、約１３０ｍｇ未満、約１２５ｍｇ未満、約１２０ｍｇ未満、約１１５ｍｇ未満、約１１０ｍｇ未満、約１０５ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９５ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８５ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７５ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６５ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５５ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４５ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、及び約２０ｍｇ未満のいずれかである。

【0183】

特定の実施形態では、治療有効量は、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも１０５ｍｇ、少なくとも１１５ｍｇ、少なくとも１２０ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１３０ｍｇ、少なくとも１３５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１４５ｍｇ、及び少なくとも１５０ｍｇのいずれかである。特定の実施形態では、治療有効量は、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇを超えない。

【0184】

特定の実施形態では、治療有効量は、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約３５ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約４５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約５５ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約６５ｍｇ、少なくとも約７０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約８５ｍｇ、少なくとも約９０ｍｇ、少なくとも約９５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１０５ｍｇ、少なくとも約１１５ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１２５ｍｇ、少なくとも約１３０ｍｇ、少なくとも約１３５ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１４５ｍｇ、及び少なくとも約１５０ｍｇのいずれかである。特定の実施形態では、治療有効量は、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、または約４００ｍｇを超えない。

【0185】

Ｖ．特定の投薬レジメン
特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、治療有効量のオリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４を１回以上対象に投与する方法である。特定の実施形態では、方法は、治療有効量を少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療有効量を、約２週間ごとに１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療有効量を、約３週間ごとに１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療有効量を、約４週間ごとに１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療有効量を、約８週間ごとに１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療有効量を、２週間ごとに１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療有効量を、３週間ごとに１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療有効量を、４週間ごとに１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、治療有効量を、８週間ごとに１回投与することを含む。

【0186】

特定の実施形態では、方法は、治療有効量を、約１日ごと、約２日ごと、約３日ごと、約４日ごと、約５日ごと、約６日ごと、約７日ごと、約８日ごと、約９日ごと、約１０日ごとに投与することを含む。

【0187】

特定の実施形態では、方法は、約１週間ごと、約２週間ごと、約３週間ごと、約４週間ごと、約５週間ごと、約６週間ごと、約７週間ごと、約８週間ごと、約９週間ごと、約１０週間ごと、約１１週間ごと、約１２週間ごと、約１３週間ごと、約１４週間ごと、約１５週間ごと、約１６週間ごと、約１７週間ごと、約１８週間ごと、約１９週間ごと、または約２０週間ごとに治療有効量を投与することを含む。

【0188】

特定の実施形態では、方法は、治療有効量を少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、または少なくとも約１２か月の間投与することを含む。

【0189】

負荷用量及び維持用量
特定の実施形態では、治療有効量は、負荷用量及び／または維持用量として投与される。特定の実施形態では、方法は、負荷用量（複数可）を投与すること、及びそれに続いて維持用量（複数可）を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、約３週間ごとに１回、負荷用量を投与すること、その後、約４週間ごとに１回、維持用量を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、約４週間ごとに１回、負荷用量を投与すること、その後、約８週間ごとに１回、維持用量を投与することを含む。

【0190】

特定の実施形態では、方法は、少なくとも２つの負荷用量、少なくとも３つの負荷用量、少なくとも４つの負荷用量、少なくとも５つの負荷用量、または少なくとも６つの負荷用量を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６回の負荷用量を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、約１週間ごとに１回、約２週間ごとに１回、約３週間ごとに１回、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、または約１２週間ごとに１回、負荷用量（複数可）を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、初期負荷用量を投与すること、及び最初の負荷用量を投与してから約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間後に第２の負荷用量を投与することを含む。

【0191】

特定の実施形態では、方法は、少なくとも２回の維持用量、少なくとも３回の維持用量、少なくとも４回の維持用量、少なくとも５回の維持用量、または少なくとも６回の維持用量を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６回の維持用量を投与することを含む。いくつかの場合には、方法は、維持用量（複数可）を、約４週間ごとに１回、約５週間ごとに１回、約６週間ごとに１回、約７週間ごとに１回、約８週間ごとに１回、約９週間ごとに１回、約１０週間ごとに１回、約１１週間ごとに１回、約１２週間ごとに１回、約１３週間ごとに１回、約１４週間ごとに１回、約１５週間ごとに１回、約１６週間ごとに１回、約１７週間ごとに１回、約１８週間ごとに１回、約１９週間ごとに１回、または約２０週間ごとに１回投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、第１の維持用量を投与すること、及び第２の維持用量を、最初の維持用量を投与してから約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、または約２０週間後に投与することを含む。

【0192】

特定の実施形態では、方法は、第１の維持用量（複数可）を、最後の負荷用量を投与してから約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、または約２０週間後に投与することを含む。

【0193】

ＶＩ．効力及び有効性
特定の実施形態では、本明細書に記載されるのは、ヒト対象の細胞または生体液中のＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、及び／またはＰＫＫ活性を低減する方法であり、この方法は、治療有効量のＩＳＩＳ ７２１７４４を対象に投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、ヒト対象の血液中のＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、及び／またはＰＫＫ活性を低減する。特定の実施形態では、方法は、ヒト対象の肝臓中のＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、及び／またはＰＫＫ活性を低減する。例えば、投与前に得られた第１の生物学的試料中の第１の量のＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、及び／またはＰＫＫの活性を検出／定量すること、ならびに投与後に得られた第２の生物学的試料中の第２の量のＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、及び／またはＰＫＫの活性を検出／定量化すること、ならびにこの第１の量と第２の量とを比較することによりＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、及び／またはＰＫＫの活性の低減を検出または定量化することによって、方法が、ＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、及び／またはＰＫＫの活性を低減するか否かを決定し得る。

【0194】

特定の実施形態では、方法は、ＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、ＰＫＫ活性、またはそれらの組み合わせを１～１００％、またはこれらの値のいずれか２つによって定義される範囲低減することを含む。特定の実施形態では、方法は、ＰＫＫ ＲＮＡ及び／またはＰＫＫタンパク質を１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％低減することを含む。

【0195】

特定の実施形態では、方法は、細胞または対象において、ＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、ＰＫＫ活性、またはそれらの組み合わせを、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約５％低減することを含む。２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％低減することを含む。

【0196】

特定の実施形態では、方法は、細胞または対象において、ＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、ＰＫＫ活性、またはそれらの組み合わせを、約５％～約１０％、約１０％～約１５％、約１５％～約２０％、約２０％～約２５％、約２５％～約３０％、約３０％～約３５％、約３５％～約４０％、約４０％～約４５％、約４５％～約５０％、約５０％～約５５％、約５５％～約６０％、約６０％～約６５％、約６５％～約７０％、約７０％～約７５％、約７５％～約８０％、約８０％～約８５％、約８５％～約９０％、約９０％～約９５％、または約９５％～１００％低減することを含む
特定の実施形態では、方法は、対象にＩＳＩＳ ７２１７４４を投与すること、及び対象の細胞または生体液中でＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、ＰＫＫ活性、またはそれらの組み合わせを検出または定量化することを含む。特定の実施形態では、方法は、投与前に得られた第１の生物学的試料において、ＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、ＰＫＫ活性、またはそれらの組み合わせを検出／定量化すること；投与後に得られた第２の生物学的試料中のＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、ＰＫＫ活性、またはそれらの組み合わせを検出／定量化すること；ならびに第１の量を第２の量と比較することによって、ＰＫＫ ＲＮＡ、ＰＫＫタンパク質、ＰＫＫ活性、またはそれらの組み合わせの低減を検出または定量化すること、を含む。特定の実施形態では、第２の生物学的試料は、投与後約２４時間以内に得られる。特定の実施形態では、第２の生物学的試料は、投与後約１週間以内に得られる。特定の実施形態では、第２の生物学的試料は、投与から約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、または約１８週間後に、得られる。特定の実施形態では、方法は、第１の量を第２の量と比較した後に用量を増加または低減することを含む。特定の実施形態では、方法は、第１の量を第２の量と比較した後に、より頻繁にまたはより少ない頻度で投与することを含む。

【0197】

ＩＳＩＳ ７２１７４４の有効性の評価
Ａ．遺伝性血管浮腫
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒト対象において遺伝性血管浮腫の少なくとも１つの症状を改善または予防するのに十分に効果的である。特定の実施形態では、遺伝性血管浮腫の少なくとも１つの症状は、腫れ、悪心、嘔吐、かゆみ、頭痛、疲労、腹痛、息切れ、鼻炎、アナフィラキシー、及び気管支収縮、ならびにそれらの組み合わせから選択される。

【0198】

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＨＡＥを有する対象において血管浮腫発作の発生を低減するのに十分に効果的である。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、血管浮腫発作の発生を、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１１か月、少なくとも約１２か月にわたって測定した場合、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％低減する。特定の実施形態では、血管浮腫発作は、ブレークスルー発作を含む。

【0199】

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＨＡＥを有する対象において血管浮腫発作の重症度を低減するのに十分に効果的である。特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、血管浮腫発作を有する対象の身体部分の腫れを１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、もしくは９９％、またはこれらの値のいずれか２つで定義される範囲低減するのに十分に効果的である。腫れの低減は、例えば、オリゴマー化合物ＩＳＩＳ ７２１７４４を投与する前後に、体の一部（例えば、腹部、腕、手首、足首、首）の周りを巻尺で測定し得る。特定の実施形態では、血管浮腫発作は、ブレークスルー発作である。

【0200】

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗浮腫剤に不応性であるＨＡＥを有する対象において血管浮腫発作の重症度または発生を軽減するのに十分に効果的である。特定の実施形態では、抗浮腫剤に不応性である対象は、少なくとも１つの抗浮腫剤による治療前と比較して、少なくとも１つの抗浮腫剤での治療後、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月または少なくとも６か月にわたって測定された場合、血管浮腫発作の頻度において、約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満の低減を経験する。特定の実施形態では、少なくとも１つの抗浮腫剤に不応性である対象は、少なくとも１つの抗浮腫剤による治療前と比較して、少なくとも１つの抗浮腫剤による治療の後、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月または少なくとも６か月にわたって測定した場合、血管浮腫発作の頻度の低減を経験しない。特定の実施形態では、抗浮腫剤に不応性である対象は、少なくとも１つの抗浮腫剤による治療前と比較して、少なくとも１つの抗浮腫剤による治療後、約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、または約４８時間測定した場合、腫れの約５％未満、約１０％未満、約２０％未満、約３０％未満、約４０％未満、または約５０％未満の低減を経験する。特定の実施形態では、抗浮腫剤に不応性である対象は、少なくとも１つの抗浮腫剤による治療の約１時間、約２時間、約４時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、または約４８時間後に観察されるように、血管浮腫発作の少なくとも１つの症状を有し続ける。特定の実施形態では、不応性である対象は、１つ以上の抗浮腫剤で予防的に治療された場合、遺伝性血管浮腫の１つ以上の症状を有し続ける。特定の実施形態では、不応性である対象は、１つ以上の抗浮腫剤で予防的に治療された場合、血管浮腫発作を有し続ける。特定の実施形態では、血管浮腫発作は、ブレークスルー発作を含む。

【0201】

Ｂ．黄斑浮腫
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヒト対象において黄斑浮腫の少なくとも１つの症状を改善するのに十分に効果的である。特定の実施形態では、黄斑浮腫の少なくとも１つの症状は、かすみ目、波状視覚、ゆがんだ視覚、視力の喪失、及びそれらの組み合わせから選択される。

【0202】

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、（中心）中心窩網膜厚としても公知の中心サブフィールド厚（ＣＳＴ）によって評価されるように、黄斑浮腫を有する対象の視力を改善するのに十分に効果的である。ＣＳＴとは、直径１ｍｍの黄斑の最も中央の領域にある黄斑の平均厚さであり、Ｚｅｉｓｓ Ｃｉｒｒｕｓ機器またはＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ機器を使用して測定され得る。特定の実施形態では、黄斑浮腫を有する対象は、投与前に、少なくとも約３００μｍ、少なくとも約３１０μｍ、少なくとも約３２０μｍ、少なくとも約３３０μｍ、少なくとも約３４０μｍ、または少なくとも約３５０μｍのＣＳＴを有する。特定の実施形態では、方法は、対象のＣＳＴを少なくとも約１０μｍ、少なくとも約２０μｍ、少なくとも約３０μｍ、少なくとも約４０μｍ、少なくとも約５０μｍ、または少なくとも約６０μｍ低減する。

【0203】

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、スネレン視力表、スローンチャートまたはＥａｒｌｙ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャートによって評価されるとおり、黄斑浮腫を有する対象の視力または最良矯正視力（ＢＣＶＡ）を改善するのに十分に効果的である。これらのチャートは複数の行に文字を示すものであり、この文字は下の行ごとに徐々に小さくなる。このチャートは、対象から離れたところにあり、対象は文字を読むように求められる。この対象は、複数の行に並んだ文字を読む能力に基づいてスコアを受け取る。特定の実施形態では、黄斑浮腫を有する対象は、スネレン視力表、またはスローンチャートもしくはＥＴＤＲＳチャートの同等のスコアによって評価した場合、２０／２５未満、２０／３２未満、２０／４０未満、２０／５０未満、または２０／６３未満という視力スコアを有する。特定の実施形態では、方法は、これらのチャートのいずれか１つで、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０文字、視力を増大させる。

【0204】

特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、黄斑浮腫を有する対象の視力を改善するのに十分に効果的であり、カラー眼底写真によって評価される糖尿病性網膜症重症度スケール（ＤＲＳＳ）での対象の評価を改善する。ＤＲＳＳは、Ｓｔａｕｒｅｎｇｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１８；１０２：９５４－９５８によってより詳細に説明されている。特定の実施形態では、方法は、対象のＤＲＳＳスコアの少なくとも２段階の改善を提供する。

【0205】

ＶＩＩ．特定の併用療法
特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ ７２１７４４を、少なくとも１つの他の医薬品と同時投与することを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの他の医薬品が浮腫を改善する。特定の実施形態では、浮腫とは遺伝性血管性浮腫である。特定の実施形態では、浮腫とは黄斑浮腫である。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、組み合わせ効果を生み出すために、少なくとも１つの他の医薬品と同時投与される。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、相乗効果を生み出すために、少なくとも１つの他の医薬品と同時投与される。

【0206】

特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４及び少なくとも１つの他の医薬品が同時に投与される。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４及び少なくとも１つの他の医薬品が異なる時点で投与される。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４及び少なくとも１つの他の医薬品は、単一の製剤で一緒に調製される。特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４及び少なくとも１つの他の医薬品が投与され、別々に調製される。

【0207】

特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、ＨＡＥを有する対象に抗浮腫剤と同時投与される。抗浮腫剤の非限定的な例としては、Ｃ１－ＩＮＨタンパク質、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンＩＩタイプ１受容体遮断薬（ＡＲＢ）、抗ヒスタミン、コルチコステロイド、抗線維素溶解剤（例えば、トラネキサム酸）、ブラジキニン阻害剤、ブラジキニン２型受容体遮断薬（例えば、イカチバント）、カリクレイン阻害剤（例えば、ラナデルマブ、エカランチド、ＢＣＸ７３５３）、及び弱毒化アンドロゲン（例えば、ダナゾール、スタノゾロール、オキサンドロロン）が挙げられる。特定の実施形態では、抗浮腫剤は、血漿由来のＣ１－ＩＮＨ濃縮物または組換えＣ１－ＩＮＨ濃縮物である。特定の実施形態では、対象は女性であり、抗浮腫剤は、対象のエストロゲンを枯渇させるか、またはエストロゲン活性を阻害し得るゴナドトロピン放出ホルモンまたはその類似体を含む。

【0208】

特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）のうち少なくとも１つと、黄斑浮腫の対象に同時投与される。

【0209】

特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４の抗血栓剤との同時投与を、それを必要とする対象に行う。抗血栓剤の非限定的な例としては、非ステロイド性抗ＮＳＡＩＤ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、アスピリン）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤（例えば、クロピドグレル及びチクロピジン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シロスタゾール）、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、及びデフィブロチド）、アデノシン再取り込み阻害剤（例えば、ジピリダモール）、クマリン類（例えば、ワルファリン）、ヘパリン及びその誘導体（例えば、エノキサパリン）、直接トロンビン阻害剤（例えば、レピルジン、ビバリルジン）、アピキサバン、及び特定の凝固因子の酵素作用を直接妨害する低分子化合物（例えば、第Ｘａ因子を妨害するリバロキサバン）が挙げられる。

【0210】

特定の実施形態では、ＩＳＩＳ ７２１７４４の抗炎症剤との同時投与を、それを必要とする対象に行う。抗炎症剤の非限定的な例としては、メトトレキサート、アバタセプト、インフリキシマブ、シクロホスファミド、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロスポリンＡ、アミノサリチル酸塩、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、エタネルセプト、エファリズマブ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）、及び腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、及び他のサイトカイン遮断薬または拮抗薬が挙げられる。特定の実施形態では、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。ＮＳＡＩＤＳとしては、限定するものではないが、アセチルサリチル酸、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、サリチル酸マグネシウム、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、ジクロフェナク、エトドラック、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナメート、ナプロキセン、ナブメトン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、Ｃｏｘ－２阻害剤、メロキシカム、及びトラマドールが挙げられる。

【0211】

特定の実施形態では、方法は、ＩＳＩＳ ７２１７４４を、それを必要とする対象に投与すること、及び投与前、投与中、及び／または投与後に対象に対して血漿交換を実施することを含む。

【実施例】

【0212】

以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を例示するものであって、限定するものではない。さらに、特定の実施形態が提供される場合、本発明者らは、それらの特定の実施形態の一般的適用を企図している。例えば、特定のモチーフを有するオリゴヌクレオチドの開示は、そのモチーフまたは同様のモチーフを有するさらなるオリゴヌクレオチドへの合理的な支持を提供する。同様に、例えば、特定の高親和性修飾が特定の位置にみられる場合、同じ位置における他の高親和性修飾も、別途示されない限り、適当とみなされる。

【0213】

実施例１：ＩＳＩＳ ７２１７４４を使用した第１相ヒト臨床試験
ＩＳＩＳ ７２１７４４は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度の滅菌生理食塩水で提供された。ＩＳＩＳ ７２１７４４のさまざまな用量を、無作為化二重盲検プラセボ対照試験で試験し、健康なボランティアにおけるＩＳＩＳ ７２１７４４の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価した。対象は、プラセボまたはＩＳＩＳ ７２１７４４を毎月４回皮下注射し、各注射は２０、４０、６０、または８０ｍｇの用量であった。

【0214】

ＩＳＩＳ ７２１７４４は、血漿ＰＫＫタンパク質（図１Ａ）濃度及び酵素前駆体活性化（図１Ｂ）の用量依存的な平均低減をもたらした。酵素前駆体の活性化は、Ｆｅｒｒｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，“ＩＯＮＩＳ－ＰＫＫ_Ｒｘ ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｐｒｅｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ ａｎｄ Ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，”２０１９，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ．，（２９）：８２－９１に記載のとおり測定した。用量群全体の血漿ＰＫＫレベルの平均低減は、ベースラインを５２．９％～９３．６％下回った。８０ｍｇ群では、血漿ＰＫＫタンパク質レベルは、最後の投与から２週間後にベースラインからの平均（±ＳＤ）低減９３．６％（±２．３）を示した。薬理作用は、この用量群の最後の投与後３か月間持続し、ＰＫＫレベルのベースラインから平均７４．７％（±１２．７）低減した。同様に、血漿酵素前駆体活性化は、８０ｍｇ用量群の最後の投与後、２週間で９８．６％（±２．０）、及び３か月で７６．６％（±１３．４）というベースラインからの平均（±ＳＤ）低減を示した。

【0215】

重篤な有害事象は発生せず、治療に起因する有害事象（ＴＥＡＥ）に起因して投与を中止した対象はいなかった。凝固、ａＰＴＴ及びプロトロンビンの臨床検査では、用量または時間依存性の変化はなかった。

【0216】

実施例２：Ｉ型ＨＡＥ患者における有効性の概念実証研究
ＩＳＩＳ ７２１７４４の臨床的有効性及び忍容性を評価するために、Ｉ型ＨＡＥの患者を選んだ。この患者は、平均して月に２回、生命を脅かす血管性浮腫発作の病歴があった。この患者はまた、トラネキサム酸、弱毒化アンドロゲン、及びＣ１阻害剤濃縮物など、ＨＡＥの治療が承認されている医薬品に対する不耐性も報告されている。

【0217】

以前の予防的治療が中止されてから８週間後、患者はＩＳＩＳ ７２１７４４を８０ｍｇの用量で皮下投与された。この用量は、８か月間毎月投与された。血漿ＰＫＫ活性は、少なくとも毎月測定された。簡単に説明すると、患者の血漿試料を、ＰＫＫ欠損血漿に添加し、得られた試料を、血液の凝固を特徴付ける血液検査である活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）試験で既知のＰＫＫ濃度の試料と比較した。表１によって、血漿ＰＫＫ活性（以前の予防的治療のベースラインと比較して）がＩＳＩＳ ７２１７４４による治療の過程で低減したことが示される。血漿ＰＫＫ活性は、ＩＳＩＳ ７２１７４４による治療の６か月後に約４分の１に低減した。ＩＳＩＳ ７２１７４４による治療の８か月間、血管浮腫発作は報告されなかった。他の予防的ＨＡＥ療法は、そのような期間の全てのブレークスルー発作を排除することは報告されていない。治療は忍容性が高く、注射部位での有害事象は報告されなかった。

【表1】

【0218】

実施例３：ＩＩＩ型ＨＡＥ患者における有効性の概念実証研究
ＩＳＩＳ ７２１７４４の臨床的有効性及び忍容性を評価するために、ＩＩＩ型ＨＡＥの患者を選んだ。この患者は、Ｃ１－ＩＮＨのレベル及び機能が正常であり、ｎｌ－Ｃ１－ＩＮＨ－ＨＡＥの典型的な変異はなかった。この患者は、アルブミン／ＮａＣｌ溶液との毎週の血漿交換を含む、全ての利用可能な治療オプションにもかかわらず、生命を脅かす血管浮腫発作（月に６～１０回の発作）という病歴があった。この患者は、ヒスタミン阻害剤、抗線維素溶解剤（トラネキサム酸）、弱毒化アンドロゲン（ダナゾール）、Ｃ１阻害剤濃縮物、及びブラジキニンＢ２受容体拮抗薬（イカチバント）に対して不応性であるか、または不耐性であった。

【0219】

以前の予防的治療が中止されてから７週間後、患者に、ＩＳＩＳ ７２１７４４を、８０ｍｇの用量で皮下投与した。この用量を４週間後に再び投与した。その後の数週間で、呼吸不全を伴うＨ．インフルエンザ肺炎、カテーテル関連血流感染、及び手術に起因する複数の入院に続いて、一連の重度の血管浮腫発作が報告された。投与間隔は、最初のＩＳＩＳ ７２１７４４投与から７週間後に発生した最初の入院中に、３週間ごとに１回まで増大された。前述の入院とは別に、ＩＳＩＳ ７２１７４４が投与された９か月にわたって測定されたとき、発作の頻度は、１か月に１回の発作まで低減した。毎週の血漿交換は、最後の入院から８週間後に首尾よく中止された。表２によって、血漿ＰＫＫ活性（以前の予防的治療のベースラインと比較して）が、ＩＳＩＳ ７２１７４４による治療の過程で低減したことが示される。血漿ＰＫＫ活性は、実施例２に記載されているように測定された。ＩＳＩＳ ７２１７４４の投与は、十分に許容され、注射部位反応は見られなかった。

【表2】

【0220】

実施例４：ＨＡＥに対するＩＳＩＳ ７２１７４４の第２相ヒト臨床試験
ＩＳＩＳ ７２１７４４は、Ｉ型ＨＡＥ、ＩＩ型ＨＡＥ、またはＩＩＩ型ＨＡＥの患者を対象とした、第２相多施設無作為化プラセボ対照試験で評価されている。ＩＩＩ型ＨＡＥの患者は、Ｆ１２、ＰＬＧ、及びＡＮＧＰＴＬ１から選択された遺伝子に変異がある場合とない場合がある。８週間のスクリーニング期間で、患者は、少なくとも２回の血管浮腫発作を経験しなければならない。患者は、少なくとも１２週間にわたって、４週間ごとに８０ｍｇのＩＳＩＳ ７２１７４４またはプラセボによる皮下治療を受けるように無作為化される。これらの１２週間の間に発作がない患者は、１００ｍｇの用量に切り替えられる。これらの１２週間の間に発作がない患者は、投与の頻度が８週間ごとに減らされる。

【0221】

薬力学及び有効性は、切断された高分子キニノーゲン（ｃＨＫ）レベル及び／または血漿中のＰＫＫ活性の変化率の測定を含む、複数の時点で評価される。ＰＫＫ活性は、実施例２で説明されているように決定される。主要評価項目は、１か月あたりの血管浮腫発作の時間正規化数である。試験期間中は、患者の安全性を綿密にモニタリングする。安全性及び忍容性の評価としては、例えば、身体診察、バイタルサイン、有害事象、併用薬、及び血漿臨床検査が挙げられる。

【0222】

実施例５：黄斑浮腫に対するＩＳＩＳ ７２１７４４の第２相ヒト臨床試験
糖尿病性黄斑浮腫患者におけるＩＳＩＳ ７２１７４４の安全性及び有効性は、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第２相試験で評価される。一部の患者は、以前に黄斑浮腫の別の治療、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体または他のＶＥＧＦ阻害剤治療を受けた場合がある。患者を、１、３、５、９、及び１３週目に、８０ｍｇのＩＳＩＳ ７２１７４４またはプラセボによる皮下治療を受けるように無作為化する。

【0223】

薬力学及び有効性を複数の時点で評価する。主要評価項目は、初回投与から１７週間及び２５週間で、中心網膜サブフィールド厚（ＣＳＴ）の低減が６０μｍを超える患者の割合である。副次的評価項目は、初回投与から１７週間及び２５週間で、平均増加が５以上の最高矯正視力（ＢＣＶＡ）を示す患者の割合である。追加の探索的な評価項目としては、ＣＳＴ及びＢＣＶＡスコアの平均変化、糖尿病性網膜症重症度スケール（ＤＲＳＳ）の２段階以上の改善、Ｃｉｒｒｕｓでは＜３００μｍ、またはＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｓｐｅｃｔｒａｌｉｓ機器では＜３２０μｍにＣＳＴとして定義された黄斑浮腫の解像度、１０文字（２行のゲイン）または１５文字（３行のゲイン）という視力文字スコアの改善、血漿ＰＫＫ ＲＮＡ濃度及び／または血漿ＰＫＫタンパク質濃度の経時的な絶対的低減及び相対的低減が挙げられる。試験期間中は、患者の安全性を綿密にモニタリングする。安全性及び忍容性の評価としては、例えば、身体診察、バイタルサイン、有害事象、併用薬、及び血漿臨床検査が挙げられる。

【図1】

【配列表】

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【国際調査報告】