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特表2023-519582コンタクトレンズ媒介ドラッグデリバリーによる眼疾患を治療するための組成物及び方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-11
(54)【発明の名称】コンタクトレンズ媒介ドラッグデリバリーによる眼疾患を治療するための組成物及び方法
(51)【国際特許分類】
G02C 7/04 20060101AFI20230501BHJP
A61L 27/16 20060101ALI20230501BHJP
A61L 27/26 20060101ALI20230501BHJP
A61L 27/54 20060101ALI20230501BHJP
A61K 9/00 20060101ALI20230501BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230501BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230501BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20230501BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20230501BHJP
【ＦＩ】
G02C7/04
A61L27/16
A61L27/26
A61L27/54
A61K9/00
A61K47/32
A61K47/34
A61K31/573
A61P27/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022558127
(86)(22)【出願日】2021-03-23
(85)【翻訳文提出日】2022-11-18
(86)【国際出願番号】 US2021023572
(87)【国際公開番号】W WO2021195016
(87)【国際公開日】2021-09-30
(31)【優先権主張番号】62/994,456
(32)【優先日】2020-03-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522375545
【氏名又は名称】キオラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】ブレンダ ケー．マン
(72)【発明者】
【氏名】ダレン スターランド
(72)【発明者】
【氏名】マイケル マンゾー
(72)【発明者】
【氏名】ヘザー シアーダウン
(72)【発明者】
【氏名】タレーナ ランバーラン
(72)【発明者】
【氏名】リナ リウ
【テーマコード（参考）】
2H006
4C076
4C081
4C086
【Ｆターム（参考）】
2H006BB06
4C076AA99
4C076BB24
4C076EE10
4C076EE12
4C076EE27
4C076FF68
4C081AB23
4C081CA08
4C081CA27
4C081CC06
4C081CE02
4C081CE08
4C081DA12
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA10
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA58
4C086MA70
4C086NA10
4C086NA12
4C086ZA33
(57)【要約】
本開示は、コンタクトレンズと、式Ｘ－（ＣＨ２）ｎ－Ｚ（式中、Ｘは光架橋性基である）を有する化合物を含むことができる、ドラッグデリバリー部分とを含む眼ドラッグデリバリーシステムを提供する。有利なことに、ドラッグデリバリー部分は、高濃度の負電荷治療剤を眼ドラッグデリバリーシステムに装填するのを助けることができる。さらに、開示された眼ドラッグデリバリーシステムは、約４時間～約２４時間にわたって、患者の眼への負電荷治療剤の制御されたデリバリーを助けることができる。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
共有結合で架橋されたポリマー、式Ｘ-（ＣＨ２）ｎ-Ｚ（式中、Ｘは架橋性基であり、ｎは２、３又は４であり、Ｚはモルホリノ、イミダゾール又はピペラジン基である）を有するモノマーであって、ここで、該モノマーはＸを介して前記架橋されたポリマーに共有結合されている、モノマー、
及び、負電荷を有する治療用分子、
を含む、ドラッグデリバリー部分、
を含む、コンタクトレンズであって、前記コンタクトレンズは、約２０ｗｔ％～約４０ｗｔ％の水を有する、コンタクトレンズ。
【請求項2】
Ｘは、メタクリル、アクリル、メタクリルアミド、アクリルアミド又はビニル基である、請求項１記載のコンタクトレンズ。
【請求項3】
前記モノマーは約５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の濃度である、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項4】
前記ポリマーは光を用いて共有結合架橋されている、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項5】
前記光は約２００ｎｍ～約４００ｎｍの波長を有する、請求項４に記載のコンタクトレンズ。
【請求項6】
前記治療用分子はコルチコステロイドである、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項7】
前記治療用分子はデキサメタゾン誘導体である、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項8】
前記治療用分子はホスフェート基を有する、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項9】
前記治療用分子は約１％～約５％の濃度を有する、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項10】
前記コンタクトレンズは約０．１ｍｍ～約０．５ｍｍの厚さを有する、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項11】
前記ポリマーはＨＥＭＡを含む、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項12】
前記ポリマーはシリコーンマクロマーを含む、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項13】
前記治療用分子は、架橋前に前記ドラッグデリバリー部分に組み込まれる、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項14】
前記治療用分子は、前記治療用分子を含む溶液中に前記コンタクトレンズを浸漬することによって前記ドラッグデリバリー部分に組み込まれる、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項15】
前記溶液中の前記治療用分子は約５～約８０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１４に記載のコンタクトレンズ。
【請求項16】
前記溶液中の前記治療用分子は約５～約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１５に記載のコンタクトレンズ。
【請求項17】
前記治療用分子はリン酸デキサメタゾンである、請求項１６に記載のコンタクトレンズ。
【請求項18】
前記治療用分子は、架橋前に、かつ、また、前記治療用分子を含む溶液中に前記コンタクトレンズを浸漬することによって、前記ドラッグデリバリー部分に組み込まれる、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【請求項19】
前記治療用分子はリン酸デキサメタゾンである、請求項１８に記載のコンタクトレンズ。
【請求項20】
前記ドラッグデリバリー部分は前記コンタクトレンズの周囲部分である、請求項１に記載のコンタクトレンズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
開示の分野
本開示は、治療剤のコンタクトレンズ媒介デリバリーによって眼疾患を治療するための組成物及び方法に関する。特に、本開示は、装填容量が高く、眼への負電荷治療剤の制御されたデリバリーを提供する分子を含むドラッグデリバリー部分を有するコンタクトレンズに関する。
本開示は、治療剤のコンタクトレンズ媒介デリバリーによって眼疾患を治療するための組成物及び方法に関する。特に、本開示は、装填容量が高く、眼への負電荷治療剤の制御されたデリバリーを提供する分子を含むドラッグデリバリー部分を有するコンタクトレンズに関する。
【背景技術】
【0002】
開示の背景
薬剤をデリバリーするように設計されたコンタクトレンズは、すべての薬剤を非常に迅速(１～２時間以内)に放出するか、又は、何日もかけて薬剤をデリバリーする。第一の場合において、そのような高用量の薬剤が非常に迅速にデリバリーされたときに発生する可能性がある毒性を回避するために、コンタクトレンズ内の薬剤の濃度を制限しなければならない。さらに、眼の表面からの薬剤のクリアランスが高いため、デリバリーされたものの多くがすぐに排除される。第二の場合において、使用者はコンタクトレンズを何日も連続して装着しなければならず、このことは酸素透過性の問題 (例えば、角膜への酸素輸送の減少)のために、目に有害な影響を与える可能性がある。したがって、約４時間～約２４時間かけてデリバリーされる高濃度の薬剤を装填できるコンタクトレンズが必要とされている。
薬剤をデリバリーするように設計されたコンタクトレンズは、すべての薬剤を非常に迅速(１～２時間以内)に放出するか、又は、何日もかけて薬剤をデリバリーする。第一の場合において、そのような高用量の薬剤が非常に迅速にデリバリーされたときに発生する可能性がある毒性を回避するために、コンタクトレンズ内の薬剤の濃度を制限しなければならない。さらに、眼の表面からの薬剤のクリアランスが高いため、デリバリーされたものの多くがすぐに排除される。第二の場合において、使用者はコンタクトレンズを何日も連続して装着しなければならず、このことは酸素透過性の問題 (例えば、角膜への酸素輸送の減少)のために、目に有害な影響を与える可能性がある。したがって、約４時間～約２４時間かけてデリバリーされる高濃度の薬剤を装填できるコンタクトレンズが必要とされている。
【発明の概要】
【0003】
開示の概要
本開示は、治療剤のコンタクトレンズ媒介デリバリーによって眼疾患を治療するための組成物及び方法を提供する。特に、本開示は、高い装填容量を提供し、治療剤（例えば、負電荷治療剤）を短時間（例えば、１日未満）にわたって制御されたデリバリーを提供する分子を含むドラッグデリバリー部分を有するコンタクトレンズに関する。
本開示は、治療剤のコンタクトレンズ媒介デリバリーによって眼疾患を治療するための組成物及び方法を提供する。特に、本開示は、高い装填容量を提供し、治療剤（例えば、負電荷治療剤）を短時間（例えば、１日未満）にわたって制御されたデリバリーを提供する分子を含むドラッグデリバリー部分を有するコンタクトレンズに関する。
【0004】
１つの態様において、本開示は、共有結合で架橋されたポリマー、式Ｘ-（ＣＨ２）ｎ-Ｚ（式中、Ｘは架橋性基であり、ｎは２、３又は４であり、Ｚはモルホリノ、イミダゾール又はピペラジン基である）を有するモノマー、ここで、前記モノマーはＸを介して前記架橋されたポリマーに共有結合されている、及び、負電荷を有する治療用分子を有するドラッグデリバリー部分を含む、コンタクトレンズであって、ここで、約２０ｗｔ％～約４０ｗｔ％の水を有する、コンタクトレンズを提供する。
【0005】
幾つかの実施形態において、Ｘは、メタクリル、アクリル、メタクリルアミド、アクリルアミド又はビニル基である。
【0006】
幾つかの実施形態において、前記モノマーは、約５ｗｔ％～約２０ｗｔ％の濃度である。
【0007】
幾つかの実施形態において、前記ポリマーは光を使用して共有結合で架橋されている。幾つかの実施形態において、光は、約２００ｎｍ～約４００ｎｍの波長を有する。
【0008】
幾つかの実施形態において、前記治療用分子はコルチコステロイドである。
【0009】
幾つかの実施形態において、前記治療用分子はデキサメタゾン誘導体である。
【0010】
幾つかの実施形態において、前記治療用分子はホスフェート基を有する。
【0011】
幾つかの実施形態において、前記治療用分子は、約１％～約５％の濃度を有する。
【0012】
幾つかの実施形態において、コンタクトレンズは、約０．１ｍｍ～約０．５ｍｍの厚さを有する。
【0013】
幾つかの実施形態において、前記ポリマーはＨＥＭＡを含む。
【0014】
幾つかの実施形態において、前記ポリマーはシリコーンマクロマーを含む。
【0015】
幾つかの実施形態において、前記治療用分子は、架橋前に前記ドラッグデリバリー部分に組み込まれる。
【0016】
幾つかの実施形態において、前記治療用分子は、前記治療用分子を含む溶液中に前記コンタクトレンズを浸漬することによって前記ドラッグデリバリー部分に組み込まれる。
【0017】
幾つかの実施形態において、前記溶液中の前記治療用分子は、約５～約８０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【0018】
幾つかの実施形態において、前記溶液中の前記治療用分子は、約５～約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【0019】
幾つかの実施形態において、前記治療用分子はリン酸デキサメタゾンである。
【0020】
幾つかの実施形態において、前記溶液中の前記治療用分子は、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９又は約４０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【0021】
幾つかの実施形態において、前記治療用分子はリン酸デキサメタゾンである。
【0022】
幾つかの実施形態において、前記治療用分子は、架橋の前に、また前記治療用分子を含む溶液中に前記コンタクトレンズを浸漬することによって、前記ドラッグデリバリー部分中に組み込まれ、場合により、前記治療用分子はリン酸デキサメタゾンである。
【0023】
幾つかの実施形態において、前記ドラッグデリバリー部分は、前記コンタクトレンズの周囲部分である。
【0024】
定義
別段の規定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的な定義を備えた技術を提供する。The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Riegerら(eds.), Springer Verlag (1991);及びHale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。本明細書で使用されるときに、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の用語に帰する意味を有する。
別段の規定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的な定義を備えた技術を提供する。The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker ed., 1988); The Glossary of Genetics, 5th Ed., R. Riegerら(eds.), Springer Verlag (1991);及びHale & Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。本明細書で使用されるときに、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の用語に帰する意味を有する。
【0025】
特に記載されない限り、又は関係から明白でない限り、本明細書で使用するときに、「約」という用語は、当該技術分野における通常の許容範囲内、例えば平均値の２標準偏差内であると理解される。記載された値の約は１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％又は０．０１％以内と理解できる。関係から特に明らかでない限り、本明細書で提供されるすべての数値は、約という用語によって修飾されている。
【0026】
本開示において、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含む(containing)」、及び「有する(having)」などは、米国特許法で定められた意味を有することができ、「含む(includes)」、「含む(including)」などを意味することができる。同様に、「から本質的になる(consisting essentially of)」又は「本質的になる(consists essentially)」は、米国特許法で定められた意味を有し、その用語は無制限であり、列挙されているものの基本的又は新規な特徴が、列挙されている以上のものが存在しても変更されない限り、列挙されている以上のものが存在することが可能であるが、先行技術の実施形態を除外する。
【0027】
本明細書で提供される範囲は、範囲内のすべての値の簡略表記であると理解される。例えば、１～５０までの範囲は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０、及び、例えば、１．１、１．２、１．３ 、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８及び１．９などの上述の整数の間にあるすべての小数値からなる群からの任意の数値、数値の組み合わせ又は部分範囲を含むことが理解される。部分範囲に関しては、範囲のいずれかの終点から延びる「入れ子の部分範囲」は具体的に考えられる。例えば、１～５０の例示的な範囲の入れ子の部分範囲は、１つの方向に、１～１０、１～２０、１～３０及び１～４０、又は、反対方向に、５０～４０、５０～３０、５０～２０、５０～１０を含むことができる。
【0028】
「薬剤」又は「治療剤」とは、任意の小分子化合物、抗体、核酸分子もしくはポリペプチド又はその断片を意味する。
【0029】
「寛解する」とは、疾患又はその症状の発症又は進行を低減、抑制、減弱、減少、停止又は安定化することを意味する。
【0030】
「類似体」とは、同一ではないが、類似の機能的又は構造的特徴を有する分子を意味する。例えば、ポリペプチド類似体は、対応する天然起源のポリペプチドの生物学的活性を保持する一方で、天然起源のポリペプチドと比べて類似体の機能を増強する特定の生化学的修飾を有する。このような生化学的修飾は、リガンド結合性などを変更することなく、類似体のプロテアーゼ耐性、膜透過性又は半減期を増加させることができる。類似体は、非天然アミノ酸を含むことができる。
【0031】
本明細書で使用されるときに、用語「共投与(co-administering)」又は「共投与(co-administration)」などは、２つ以上の薬剤（例えば、相乗剤を伴う抗生物質又は治療剤）、化合物、治療を同時に又はほぼ同時に施す行為を指す。本開示の異なる薬剤、例えば、抗生物質又は相乗剤を投与する順序又は順番を変えることができ、特定の順序に限定されない。共投与はまた、２つ以上の薬剤（例えば、相乗剤を伴う抗生物質又は治療剤）が、本明細書に記載されるように、コンタクトレンズの異なる部分を介して投与される状況を指すこともでき、例えば、コンタクトレンズの中央部分のドラッグデリバリー部分により第一の薬剤が投与され、そしてコンタクトレンズの周囲部分のドラッグデリバリー部分によって第二の薬剤が投与される。
【0032】
「対象」とは、限定するわけではないが、ヒト、又は、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジ又は霊長類などの非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物を意味する。
【0033】
「治療有効量」とは、臨床結果を含む、有益な又は望ましい結果をもたらすのに十分な量である。有効量は、１回以上の投与で（例えば、１つ以上のコンタクトレンズ上で）投与することができる。
【0034】
本明細書で使用されるときに、「治療する(treat)」、「治療する(treating)」、「治療(treatment)」などの用語は、眼疾患及び／又はそれに関連する症状（例えば、炎症、細菌感染、眼瞼炎など）を軽減又は寛解することを指す。排除するわけではないが、疾患又は状態を治療することは、疾患、状態又はそれに関連する症状が完全に除去されることを必要としないことが理解される。
【0035】
本明細書で使用されるときに、「医薬的に許容可能な」という用語は、本明細書に記載の化合物の生物学的活性又は特性を無効にせず、比較的に非毒性である材料（例えば、キャリア又は希釈剤）を指す（すなわち、材料は、望ましくない生物学的効果を引き起こしたり、又は、組成物中に含まれている組成物の成分のいずれかと有害な様式で相互作用したりすることなく、個体に投与される）。
【0036】
「医薬的に許容可能なキャリア、賦形剤又は希釈剤」という語句は、当該技術分野で認識されており、本開示の化合物を哺乳動物に投与するのに適した医薬的に許容可能な材料、組成物又はビヒクルを含む。本明細書で使用されるときに、「医薬的に許容可能な」という用語は、連邦政府又は州政府の管理機関によって承認されているか、又は、米国薬局方、欧州薬局方、又は哺乳動物、例えばヒトでの使用が一般的に認められている他の薬局方にリストされていることを意味する。
【0037】
該当する場合、又は特に放棄されていない場合、本明細書に記載されている実施形態のいずれかは、実施形態が開示の異なる態様の下で記載されているとしても、他の1つ以上の実施形態のいずれかと組み合わせることができると考えられる。これら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明によって開示及び／又は包含される。
【図面の簡単な説明】
【0038】
以下の詳細な説明は、例として示されているが、記載されている特定の実施形態のみに開示を限定することを意図するものではなく、添付の図面と併せて最もよく理解することができる。
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【0045】
【0046】
【0047】
【0048】
【0049】
【0050】
【0051】
【0052】
【0053】
【0054】
【0055】
【0056】
【0057】
【0058】
【発明を実施するための形態】
【0059】
開示の詳細な説明
本開示は、少なくとも部分的に、式Ｘ-（ＣＨ２）ｎ-Ｚ（式中、Ｘが光架橋に関与することができる基（限定するわけではないが、（メタ）アクリレート、(メタ)アクリルアミド又はビニルを含む）であり、ｎは２、３又は４であり、Ｚはモルホリノ、イミダゾール又はピペラジン基であり、ここで、モノマーはＸを介してソフト/ヒドロゲルコンタクト レンズのマトリックスに共有結合されている）を有する化合物が、眼ドラッグデリバリーシステム（例えば、コンタクトレンズのドラッグデリバリー部分）に含まれ、負電荷治療剤の高濃度の装填を助け、続いて、約４時間～約２４時間、特に約８時間～約１６時間にわたる眼へのその治療剤の制御されたデリバリーを助けることができるという発見に基づいている。本明細書のコンタクトレンズ（ＣＬ）は、従来技術を超える多くの利点を提供する：治療用分子の装填容量の増加、及び一日装着ＣＬの期間にわたる治療用分子の制御放出を含む。さらに、約４時間～約２４時間にわたる治療用分子の制御放出は、硝子体液、網膜、脈絡膜及び視神経を含む、眼の後眼部への分子の標的化を容易にしうる。
本開示は、少なくとも部分的に、式Ｘ-（ＣＨ２）ｎ-Ｚ（式中、Ｘが光架橋に関与することができる基（限定するわけではないが、（メタ）アクリレート、(メタ)アクリルアミド又はビニルを含む）であり、ｎは２、３又は４であり、Ｚはモルホリノ、イミダゾール又はピペラジン基であり、ここで、モノマーはＸを介してソフト/ヒドロゲルコンタクト レンズのマトリックスに共有結合されている）を有する化合物が、眼ドラッグデリバリーシステム（例えば、コンタクトレンズのドラッグデリバリー部分）に含まれ、負電荷治療剤の高濃度の装填を助け、続いて、約４時間～約２４時間、特に約８時間～約１６時間にわたる眼へのその治療剤の制御されたデリバリーを助けることができるという発見に基づいている。本明細書のコンタクトレンズ（ＣＬ）は、従来技術を超える多くの利点を提供する：治療用分子の装填容量の増加、及び一日装着ＣＬの期間にわたる治療用分子の制御放出を含む。さらに、約４時間～約２４時間にわたる治療用分子の制御放出は、硝子体液、網膜、脈絡膜及び視神経を含む、眼の後眼部への分子の標的化を容易にしうる。
【0060】
最初のポリマーコンタクトレンズは、１９６０年代初期に一般的に利用できるようになり、ポリ(メチルメタクリレート)(ＰＭＭＡ)と呼ばれるポリマーから作られた。ＰＭＭＡ製のレンズはハードレンズと呼ばれる。１９７９年に、最初の硬質ガス透過性レンズ(ＲＧＰとしても知られる)が利用可能になった。これらのレンズは、ＰＭＭＡ、シリコーン及びフルオロポリマーの組み合わせから作られている。この組み合わせにより、酸素がレンズを通って眼に直接通過することができるようになり、着用者にとってレンズがより安全で快適になる。
【0061】
シリコーンヒドロゲルレンズ中のシリコーンは、その剛性及び可撓性に影響を与える。ヒドロゲル成分は湿潤性と流体輸送を促進し、レンズの動きを助ける。シリコーンヒドロゲルレンズは、一般に弾性率が高く、したがって、標準のヒドロキシエチルメタクリレートレンズよりも剛性が高い。従来のソフトコンタクトは、ヒドロゲルポリマー(軟質含水プラスチック)から作られている。ヒドロキシエチルメタクリレート(ＨＥＭＡ)は、親水性ポリマーの製造に使用される。これらのレンズは、ポリマー内の水の量に依存して、レンズを通過できる酸素の量を調節する。
【0062】
ＨＥＭＡベースのポリマーとしては、限定するわけではないが、テフィルコン、テトラフィルコン、クロフィルコン、ヘルフィルコンＡ/Ｂ、マフィルコン、ポリマコン、ヒオキシフィルコンＢ、サーフィルコンＡ、リドフィルコンＡ、リドフィルコンＢ、ネトラフィルコンＡ、ヘフィルコンＢ、アルファフィルコンＡ、オマフィルコンＡ、オマフィルコンＢ、バサーフィルコンＡ、ヒオキシフィルコンＡ、ヒオキシフィルコンＤ、ネルフィルコンＡ、ヒラフィルコンＡ、ヒラフィルコンＢ、アコフィルコンＡ、ネソフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、デルタフィルコンＡ、フェムフィルコン、ブフィルコンＡ、パーフィルコンＡ、エタフィルコンＡ、フォコフィルコンＡ、オキュフィルコンＢ、オキュフィルコンＣ、オキュフィルコンＤ、オキュフィルコンＥ、オキュフィルコンＦ、フェムフィルコン Ａ、メタフィルコンＡ、メタフィルコンＢ及びビルフィルコンＡが挙げられる。
【0063】
シリコーンヒドロゲルポリマーとしては、限定するわけではないが、ロトラフィルコンＡ、ロトラフィルコンＢ、ガリフィルコンＡ、セノフィルコンＡ、セノフィルコンＣ、シフィルコンＡ、コムフィルコンＡ、エンフィルコンＡ、バラフィルコンＡ、デレフィルコンＡ、ナラフィルコンＢ、ナラフィルコンＡ、ステンフィルコンＡ、ソモフィルコンＡ、ファンフィルコンＡ、サムフィルコンＡ及びエラストフィルコンが挙げられる。
【0064】
治療剤又は治療用分子は、前眼部及び／又は後眼部の疾患又は状態を治療するために使用されるものであることができる。本開示のコンタクトレンズを介したデリバリーに適することができる治療剤又は治療用分子としては、限定するわけではないが、アニオン性抗生物質、アニオン性抗炎症剤及びアニオン性抗アレルギー薬を挙げることができる。アニオン性抗生物質としては、限定するわけではないが、セフロキシム、ペニシリンＧ、オキサシリン、セフォキシチン、カルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、ペフロキサシン、デラフロキサシン及びレボフロキサシンを含むフルオロキノロン、ならびに、デルミシジン及びアニオン性デフェンシンなどのペプチドが挙げられる。
【0065】
アニオン性抗炎症剤としては、限定するわけではないが、コルチコステロイドエステル塩、例えば、リン酸プレドニゾロン、硫酸プレドニゾロン、リン酸メチルプレドニゾロン、硫酸メチルプレドニゾロン、リン酸ヒドロコルチゾン、硫酸ヒドロコルチゾン、リン酸ベタメタゾン、硫酸ベタメタゾン、リン酸デキサメタゾン、硫酸デキサメタゾン、リン酸トリアムシノロンアセトニド及びリン酸デソニドが挙げられる。
【0066】
薬剤をアニオン性にする薬剤のプロドラッグ又は塩もまた、デリバリーされうる。治療用化合物をアニオン性界面活性剤に封入することにより、追加の治療剤をデリバリーすることができる。アニオン性界面活性剤は、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩などのアニオン性官能基をヘッドに含む。著名なアルキル硫酸塩としては、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム、ＳＬＳ又はＳＤＳ）、及び関連するアルキルエーテル硫酸塩であるラウレス硫酸ナトリウム（ラウリルエーテル硫酸ナトリウム又はＳＬＥＳ）、及びミレス硫酸ナトリウムが挙げられる。他のアニオン性界面活性剤としては、限定するわけではないが、ドキュセート（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム）、ペルフルオロオクタンスルホネート（ＰＦＯＳ）、ペルフルオロブタンスルホネート、アルキルアリールエーテルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、ステアリン酸ナトリウムなどのカルボン酸塩、ラウロイルサルコシン酸ナトリウム及びペルフルオロノナノエート、ペルフルオロオクタノエート(ＰＦＯＡ又はＰＦＯ)などのカルボキシレートベースフルオロ界面活性剤が挙げられる。
【0067】
デリバリーに適することができる他の治療剤としては、ペプチド、オリゴ、タンパク質、ｓｉＲＮＡ、抗血管新生因子及び抗アポトーシス因子が挙げられる。
【0068】
治療剤又は治療用分子が、約５～約８０ｍｇ／ｍｌ、又は約５～約４０ｍｇ／ｍｌ、又は約５～約３０ｍｇ／ｍｌ、又は約５～約２０ｍｇ／ｍｌ、又は約５～約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在しうることは、本開示の範囲内であると考えられる。
【0069】
治療剤又は治療用分子が、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９又は約４０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在しうることは、本開示の範囲内であると考えられる。
【0070】
幾つかの実施形態において、治療剤又は治療用分子はリン酸デキサメタゾンである。
【0071】
本明細書の技術によれば、本開示は、ドラッグデリバリー部分を有するコンタクトレンズを提供し、ドラッグデリバリー部分は、コンタクトレンズのすべて又はその一部を含むことができる。実施形態において、ドラッグデリバリー部分は、コンタクトレンズの中央部分であることができる。実施形態において、ドラッグデリバリー部分は、コンタクトレンズの周囲部分（例えば、環）であることができる。ドラッグデリバリー部分が上記のモノマーと結合されていることができ、これにより、ドラッグデリバリー部分に結合している治療剤のデリバリーの増加が促進され、角膜又はレンズに対する毒性の可能性が低下することは本開示の範囲内であると考えられる。
【実施例】
【0072】
本開示は以下の実施例によってさらに例示され、それは限定と解釈されるべきではない。本出願を通じて引用されたすべての参考文献、公開された特許及び特許出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。本開示が、開示された構造、材料、組成物及び方法に対して変更を伴って実施されてよいことを当業者は認識し、そのような変更は本開示の範囲内であると考えられる。
【0073】
実施例１：ヒドロゲルの形成
ソフトコンタクトレンズ材料(ヒドロゲル)の様々な製剤は、薬剤の装填及び放出を補助するモノマーとして３－(Ｎ－モルホリノ)プロピルメタクリレート(ＭＰＭＡ)を使用して作製された。製剤はシリコーンベース又はＨＥＭＡベースのいずれかであり、ＭＰＭＡ(０～２０％)、光開始剤(０．４～３％)及びリン酸デキサメタゾン(０～５％)の濃度を変化させた。幾つかの例示的な製剤の成分の最終濃度を表１に示す。各製剤について、成分をアルコール(メタノール、エタノール及び/又はヘキサノール)の存在下で混合し、準備したＵＶ透過性ポリエステルモールド(５２ｍｍx５７ｍｍ、厚さ０．２５又は０．５ｍｍ)に移行した。次いで、モールドを各側で５分間ＵＶ光（３６５ｎｍ）に暴露して、材料を架橋させ、ヒドロゲルを形成した。
ソフトコンタクトレンズ材料(ヒドロゲル)の様々な製剤は、薬剤の装填及び放出を補助するモノマーとして３－(Ｎ－モルホリノ)プロピルメタクリレート(ＭＰＭＡ)を使用して作製された。製剤はシリコーンベース又はＨＥＭＡベースのいずれかであり、ＭＰＭＡ(０～２０％)、光開始剤(０．４～３％)及びリン酸デキサメタゾン(０～５％)の濃度を変化させた。幾つかの例示的な製剤の成分の最終濃度を表１に示す。各製剤について、成分をアルコール(メタノール、エタノール及び/又はヘキサノール)の存在下で混合し、準備したＵＶ透過性ポリエステルモールド(５２ｍｍx５７ｍｍ、厚さ０．２５又は０．５ｍｍ)に移行した。次いで、モールドを各側で５分間ＵＶ光（３６５ｎｍ）に暴露して、材料を架橋させ、ヒドロゲルを形成した。
【0074】
表１．ＭＰＭＡモノマーを用いて作られたソフトコンタクトレンズヒドロゲル材料の様々な製剤の成分。成分の量は、最終架橋材料のｗ/ｗ％としてリストされている。ＥＧＤＭＡ：エチレングリコールジメタクリレート、ＨＥＭＡ：２－ヒドロキシエチルメタクリレート、ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、Ｔｒｉｓ：３－[トリス(トリメチルシロキシ)シリル]プロピルメタクリレート、ＰＥＧｍ：ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ＡＣＲ：α－アクリレート－ω－プロピルヘプタメチルトリシロキシ－（オリゴエチレングリコール）又はＳｉｌｔｅｃｈ ＣｏｒｐのＳｉｌｍｅｒ ＡＣＲ Ａ００８ ＵＰ、ＭＷ８１３．８ｇ／モル（界面活性剤）、ｘリンカー：シリコーンマクロマー、Ｍｗ１７１７ｇ／モル、図１を参照、１－ＨＣＨＰＫ：１－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン(光開始剤)、ＭＰＭＡ：３－(Ｎ－モルホリノ)プロピルメタクリレート、ｄｅｘＰ：リン酸デキサメタゾン。「--」は、成分が製剤に使用されなかったことを示す。
【0075】
【表1】
【0076】
上記の表の各製剤により、モールドから取り外すことができる架橋ヒドロゲルが得られた。
【0077】
３－(Ｎ－モルホリノ)プロピルアクリルアミド、３－(Ｎ－モルホリノ)プロピルアクリレート、２－(Ｎ－モルホリノ)エチルアクリレート、２－(Ｎ－モルホリノ)エチルメタクリレート、ＭＰＭＡの代わりに４－（Ｎ－モルホリノ）ブチルメタクリレートを用いて、１５～３０ｗｔ％で濃度を変化させて製剤１又は３の架橋ヒドロゲルを作製した。
【0078】
実施例２：ヒドロゲルの物性
表１の製剤２及び５を使用してソフトコンタクトレンズヒドロゲルを作製した。これらの製剤は、♯２がＭＰＭＡを組み込み、♯５がそれを含まないことを除いて同じ成分を有し、ヒドロゲルの弾性率及び最大強度に対するモノマーの影響を決定した。この引張試験では、ヒドロゲルをダンベル型の小片(ゲージ領域３ｍｍx１２．５ｍｍ)に切断し、５０Ｎ荷重セルでInstron 4401のグリップに置き、破損するまで延伸した(１０ｍｍ/分)。表１の製剤１、２、４、５及び６をさらに使用して、ヒドロゲルの含水量を決定した。平衡含水量を決定するために、ヒドロゲルの直径８ｍｍのディスクを切り取り、少なくとも１２時間ＤＩ水中に入れ、キムワイプで吸い取り、余分な流体を取り除き、重量を量った。次いで、ゲル片を真空オーブン内で少なくとも２４時間乾燥させ、再度秤量した。次に、平衡含水量を([湿重量]－[乾燥重量])/[湿重量]x１００％として求めた。
表１の製剤２及び５を使用してソフトコンタクトレンズヒドロゲルを作製した。これらの製剤は、♯２がＭＰＭＡを組み込み、♯５がそれを含まないことを除いて同じ成分を有し、ヒドロゲルの弾性率及び最大強度に対するモノマーの影響を決定した。この引張試験では、ヒドロゲルをダンベル型の小片(ゲージ領域３ｍｍx１２．５ｍｍ)に切断し、５０Ｎ荷重セルでInstron 4401のグリップに置き、破損するまで延伸した(１０ｍｍ/分)。表１の製剤１、２、４、５及び６をさらに使用して、ヒドロゲルの含水量を決定した。平衡含水量を決定するために、ヒドロゲルの直径８ｍｍのディスクを切り取り、少なくとも１２時間ＤＩ水中に入れ、キムワイプで吸い取り、余分な流体を取り除き、重量を量った。次いで、ゲル片を真空オーブン内で少なくとも２４時間乾燥させ、再度秤量した。次に、平衡含水量を([湿重量]－[乾燥重量])/[湿重量]x１００％として求めた。
【0079】
図２に見られるように、１４％のＭＰＭＡの組み込みは、ＭＰＭＡを含まない材料と比較して、弾性率を増加させ、最大強度を低下させる。しかしながら、これらの値は他のソフトコンタクトレンズ材料と同様である。したがって、そのモノマーの存在は、ヒドロゲルの引張特性に悪影響を与えない。図３に見られるように、ヒドロゲルの平衡含水量は、製剤に依存し、また、シリコーンベースであるか又はＨＥＭＡベースであるかに依存して、約２５～３５％で変化する。ＭＰＭＡの存在により、ヒドロゲルの平衡含水量がわずかに高くなるが(図３中の製剤♯２ｖｓ♯５)、ＭＰＭＡを含むヒドロゲル及びＭＰＭＡを含まないヒドロゲルの含水量は非常に類似しており、これらはすべてソフトコンタクトレンズの許容範囲内にある。
【0080】
実施例３：ヒドロゲルへの薬剤の架橋
表１の製剤４を使用してソフトコンタクトレンズヒドロゲルを作製した。ここで、架橋してヒドロゲルを形成する前に製剤中にｄｅｘＰを組み込んだ。水及びアルコールの抽出洗浄は、通常、未反応/未架橋成分を除去するためにソフトコンタクトレンズヒドロゲル材料の架橋後に行われるため、水及びアルコールの抽出洗浄中に、ＭＰＭＡがヒドロゲル中にｄｅｘＰを保持するのに有益な効果があるかどうかを判断するために、ＭＰＭＡモノマーを含む及び含まないヒドロゲルを作製した。ヒドロゲルを脱イオン(ＤＩ)水に３７℃/２００ｒｐｍで３５分間入れ、続いてイソプロピルアルコールに３７℃/２００ｒｐｍでそれぞれ２５分間３回入れて、次にＤＩ水にそれぞれ２５分間さらに２回入れた。ＤＩ水洗浄液及びアルコール洗浄液を収集し、ＨＰＬＣ－ＵＶを使用してｄｅｘＰの量を決定した。図４に見られるように、ＭＰＭＡがヒドロゲルに取り込まれなかった場合と比較して、ＭＰＭＡが取り込まれた場合に、水洗浄及びアルコール洗浄の両方の洗浄中にヒドロゲルから、取り込まれたｄｅｘＰがほとんど除去されなかった。これらの結果は、薬剤が架橋前のヒドロゲルに取り込まれ、コンタクトレンズの製造中に行われる抽出洗浄中に失われないというモノマーの有益な効果を示す。
表１の製剤４を使用してソフトコンタクトレンズヒドロゲルを作製した。ここで、架橋してヒドロゲルを形成する前に製剤中にｄｅｘＰを組み込んだ。水及びアルコールの抽出洗浄は、通常、未反応/未架橋成分を除去するためにソフトコンタクトレンズヒドロゲル材料の架橋後に行われるため、水及びアルコールの抽出洗浄中に、ＭＰＭＡがヒドロゲル中にｄｅｘＰを保持するのに有益な効果があるかどうかを判断するために、ＭＰＭＡモノマーを含む及び含まないヒドロゲルを作製した。ヒドロゲルを脱イオン(ＤＩ)水に３７℃/２００ｒｐｍで３５分間入れ、続いてイソプロピルアルコールに３７℃/２００ｒｐｍでそれぞれ２５分間３回入れて、次にＤＩ水にそれぞれ２５分間さらに２回入れた。ＤＩ水洗浄液及びアルコール洗浄液を収集し、ＨＰＬＣ－ＵＶを使用してｄｅｘＰの量を決定した。図４に見られるように、ＭＰＭＡがヒドロゲルに取り込まれなかった場合と比較して、ＭＰＭＡが取り込まれた場合に、水洗浄及びアルコール洗浄の両方の洗浄中にヒドロゲルから、取り込まれたｄｅｘＰがほとんど除去されなかった。これらの結果は、薬剤が架橋前のヒドロゲルに取り込まれ、コンタクトレンズの製造中に行われる抽出洗浄中に失われないというモノマーの有益な効果を示す。
【0081】
実施例４：薬剤溶液中の浸漬による装填
１５％のＭＰＭＡを含んだ及び含まない表１の製剤５のＨＥＭＡベースのヒドロゲルを作製した。ＤＩ水で少なくとも３時間洗浄し、続いて試薬アルコール及びＤＩ水の５０：５０の混合液で少なくとも３時間洗浄し、次いで、再びＤＩ水で少なくとも３時間洗浄することにより、未反応成分を抽出した。直径１５ｍｍのディスクを打ち抜き、真空デシケータ中で少なくとも７２時間乾燥させた。乾燥ディスクを秤量して、薬剤を含まない初期重量を得た。次いで、ディスクを２００ｒｐｍでシェーカー上で４８時間薬剤溶液中に入れた。この研究で使用した薬剤溶液を表２に見ることができる。４８時間後に、ディスクを薬剤溶液から取り出し、キムワイプで叩いて表面から溶液を取り除き、次いで、真空デシケータ中で少なくとも４８時間乾燥させた。乾燥した薬剤を装填したディスクを秤量し、装填した薬剤の量を、薬剤を装填したディスクの重量から初期重量を差し引いたものとして決定した。
１５％のＭＰＭＡを含んだ及び含まない表１の製剤５のＨＥＭＡベースのヒドロゲルを作製した。ＤＩ水で少なくとも３時間洗浄し、続いて試薬アルコール及びＤＩ水の５０：５０の混合液で少なくとも３時間洗浄し、次いで、再びＤＩ水で少なくとも３時間洗浄することにより、未反応成分を抽出した。直径１５ｍｍのディスクを打ち抜き、真空デシケータ中で少なくとも７２時間乾燥させた。乾燥ディスクを秤量して、薬剤を含まない初期重量を得た。次いで、ディスクを２００ｒｐｍでシェーカー上で４８時間薬剤溶液中に入れた。この研究で使用した薬剤溶液を表２に見ることができる。４８時間後に、ディスクを薬剤溶液から取り出し、キムワイプで叩いて表面から溶液を取り除き、次いで、真空デシケータ中で少なくとも４８時間乾燥させた。乾燥した薬剤を装填したディスクを秤量し、装填した薬剤の量を、薬剤を装填したディスクの重量から初期重量を差し引いたものとして決定した。
【0082】
【表2】
【0083】
図５に見られるように、薬剤溶液中に単純に４８時間浸漬した後に、様々な薬剤をディスクに装填した。２つの負に帯電した薬剤、ｄｅｘＰ及びｐｒｅｄＰについて、架橋された材料にＭＰＭＡを組み込むと、ＭＰＭＡを含まない架橋された材料と比較して、装填される薬剤の量を有意に増加させた。材料中のＭＰＭＡの存在は、この初期の４８時間の浸漬では、中性電荷薬剤のメトロニダゾールの装填にも、また、正電荷薬剤のトブラマイシンの装填にも影響を与えなかった。
【0084】
実施例５：シリコーンベースの材料からの薬剤放出
表１の製剤２と同様であるが、１％のＥＧＤＭＡのみを含むシリコーンベースのヒドロゲルを、１５％ＭＰＭＡを含む場合及び含まない場合で作製した。未反応成分を例４に記載されるように抽出した。直径１０ｍｍのディスクを打ち抜き、ｄｅｘＰ溶液中に５日間入れた。ｄｅｘＰを装填したディスクを薬剤装填溶液から取り出し、吸い取り、余分な流体を除去し、ＰＢＳ中に入れて薬剤の放出を開始した。ＰＢＳを様々な時点でサンプリングし、ＵＶ吸光度を使用してｄｅｘＰ濃度を分析した。薬剤を放出してから１２時間後に、ディスクを一晩薬剤装填溶液に戻し、ｄｅｘＰを再装填し、再装填したディスクからのｄｅｘＰの放出を記載のようにＰＢＳ中で行った。
表１の製剤２と同様であるが、１％のＥＧＤＭＡのみを含むシリコーンベースのヒドロゲルを、１５％ＭＰＭＡを含む場合及び含まない場合で作製した。未反応成分を例４に記載されるように抽出した。直径１０ｍｍのディスクを打ち抜き、ｄｅｘＰ溶液中に５日間入れた。ｄｅｘＰを装填したディスクを薬剤装填溶液から取り出し、吸い取り、余分な流体を除去し、ＰＢＳ中に入れて薬剤の放出を開始した。ＰＢＳを様々な時点でサンプリングし、ＵＶ吸光度を使用してｄｅｘＰ濃度を分析した。薬剤を放出してから１２時間後に、ディスクを一晩薬剤装填溶液に戻し、ｄｅｘＰを再装填し、再装填したディスクからのｄｅｘＰの放出を記載のようにＰＢＳ中で行った。
【0085】
図６Ａに見られるように、放出されたｄｅｘＰの総量は、ＭＰＭＡが架橋された材料に組み込まれた場合に有意に多かった。装填溶液中に再び浸漬することによってディスクをｄｅｘＰで再装填した後に、ＭＰＭＡをディスクに組み込んだ材料は、図６Ｂに示されるように、再び大量のｄｅｘＰ放出を示した。
【0086】
実施例６：ＨＥＭＡベースの材料からの薬剤放出及び抽出
例４に記載の薬剤装填ディスクを、３７℃で２００ｒｐｍでシェーカー上で２４時間、それぞれの薬剤溶液に戻し、ディスクを再膨潤させた。２４時間後に、ディスクを薬剤溶液から取り出し、吸い取って余分な溶液を除去し、リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)に入れて研究の放出部分を開始した。０．５、１、２、４、６及び８時間で、ＰＢＳを除去し、新鮮なＰＢＳを加えた。２４時間後に、ＰＢＳを取り出し、ディスクを吸い取り、次いで、抽出媒体(８０％試薬アルコール、２０％ＰＢＳ)に４８時間入れて、残留薬剤を除去した。取り出したＰＢＳサンプル及び抽出媒体を、ｄｅｘＰ、ｐｒｅｄＰ及びメトロニダゾールのＵＶ吸光度、及びトブラマイシンのニンヒドリンアッセイを使用して、薬剤濃度を分析した。
例４に記載の薬剤装填ディスクを、３７℃で２００ｒｐｍでシェーカー上で２４時間、それぞれの薬剤溶液に戻し、ディスクを再膨潤させた。２４時間後に、ディスクを薬剤溶液から取り出し、吸い取って余分な溶液を除去し、リン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)に入れて研究の放出部分を開始した。０．５、１、２、４、６及び８時間で、ＰＢＳを除去し、新鮮なＰＢＳを加えた。２４時間後に、ＰＢＳを取り出し、ディスクを吸い取り、次いで、抽出媒体(８０％試薬アルコール、２０％ＰＢＳ)に４８時間入れて、残留薬剤を除去した。取り出したＰＢＳサンプル及び抽出媒体を、ｄｅｘＰ、ｐｒｅｄＰ及びメトロニダゾールのＵＶ吸光度、及びトブラマイシンのニンヒドリンアッセイを使用して、薬剤濃度を分析した。
【0087】
図７に見られるように、架橋された材料にＭＰＭＡが組み込まれた場合に、放出及び抽出された薬剤の総量は、負電荷薬剤であるｄｅｘＰ及びｐｒｅｄＰについて有意に多かった。中性電荷薬剤であるメトロニダゾールについては、マトリックス中のＭＰＭＡの存在は、放出及び抽出される量に影響を与えなかった。正電荷薬剤であるトブラマイシンについては、マトリックス中にＭＰＭＡが存在すると、放出及び抽出される薬剤の量は有意に低下した。メトロニダゾールについての放出及び抽出された薬剤の総量は、ｄｅｘＰ及びｐｒｅｄＰよりも低かった。これは、浸漬溶液中の薬剤濃度の低下によるものである可能性があり(メトロニダゾールについての１０ｍｇ/ｍｌに対して、他の薬剤についての４０ｍｇ/ｍｌ)、これはメトロニダゾールの水への溶解度が低く、その結果、装填される薬剤の量を減少させることによる。
【0088】
時間の経過に伴う薬剤放出プロファイルを図８～１１に示す。図８及び図９に見られるように、ｄｅｘＰ及びｐｒｅｄＰは、架橋された材料にＭＰＭＡが組み込まれた場合に、少なくとも２４時間にわたって制御された様式で放出されるが、ＭＰＭＡが組み込まれていない場合に、放出はわずか２～４時間後にかなり低くなる。架橋された材料へのＭＰＭＡの組み込みは、メトロニダゾールの放出にほとんど影響を及ぼさず、図１０に示されるように、ＭＰＭＡを含む場合及び含まない場合で、非常に類似した放出プロファイルを有する。架橋された材料にＭＰＭＡが組み込まれる場合に、トブラマイシンの放出は有意に低下し、図１１に示されるように、放出される薬剤の総量及び経時的な放出プロファイルの両方に影響を与える。
【0089】
実施例７：強膜組織へのインビトロ薬剤放出
ｄｅｘＰを装填したディスクは、ディスクが直径１７ｍｍであり、薬剤溶液に浸漬した後に乾燥しなかったことを除いて、例４に記載されたように作製した。ガラスフランツセルを使用して、ソフトコンタクトレンズヒドロゲルディスクから強膜組織へそして強膜組織を横切る薬剤放出を決定するための実験設備（図１２に示す）を作製した。フランツセルをＰＢＳで充填した。セルストレーナ(BD Falcon、７０ｍｍナイロン、２３ｍｍＩＤ) を、強膜とヒドロゲルディスクを一緒に保持するためのフレームワークとしてフランツセル上に装着した。ブタ強膜組織(直径２１ｍｍ、厚さ１ｍｍ)をセルストレーナに入れ、薬剤装填したヒドロゲルディスクを強膜組織の上に置き、ガラス瓶をディスクの上に置いてアセンブリをセルストレーナ中でしっかりと保持した。４分、４時間又は８時間の時点で、強膜組織を取り出し、フランツセルからＰＢＳのサンプルを採取した。コラゲナーゼを用いて強膜組織を消化し、消化された強膜組織及びＰＢＳ中のｄｅｘＰの量をＨＰＬＣ－ＵＶを用いて決定した。図１３に示すように、経時的に強膜組織及びＰＢＳ中のｄｅｘＰの量が増加した。
ｄｅｘＰを装填したディスクは、ディスクが直径１７ｍｍであり、薬剤溶液に浸漬した後に乾燥しなかったことを除いて、例４に記載されたように作製した。ガラスフランツセルを使用して、ソフトコンタクトレンズヒドロゲルディスクから強膜組織へそして強膜組織を横切る薬剤放出を決定するための実験設備（図１２に示す）を作製した。フランツセルをＰＢＳで充填した。セルストレーナ(BD Falcon、７０ｍｍナイロン、２３ｍｍＩＤ) を、強膜とヒドロゲルディスクを一緒に保持するためのフレームワークとしてフランツセル上に装着した。ブタ強膜組織(直径２１ｍｍ、厚さ１ｍｍ)をセルストレーナに入れ、薬剤装填したヒドロゲルディスクを強膜組織の上に置き、ガラス瓶をディスクの上に置いてアセンブリをセルストレーナ中でしっかりと保持した。４分、４時間又は８時間の時点で、強膜組織を取り出し、フランツセルからＰＢＳのサンプルを採取した。コラゲナーゼを用いて強膜組織を消化し、消化された強膜組織及びＰＢＳ中のｄｅｘＰの量をＨＰＬＣ－ＵＶを用いて決定した。図１３に示すように、経時的に強膜組織及びＰＢＳ中のｄｅｘＰの量が増加した。
【0090】
実施例８：薬剤装填及びコンタクトレンズからの放出に対する装填溶液濃度の影響
製剤３を用いて例４に記載されるように、ＨＥＭＡベースのヒドロゲルを作製した。リン酸デキサメタゾン（ｄｅｘＰ）について、例４に記載されるように装填及び放出研究を行い、装填溶液中のｄｅｘＰの濃度を変化させて（４０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ及び５ｍｇ／ｍＬのｄｅｘＰ)、装填及びデリバリーされる薬剤の量を変化させる可能性を評価した。図１４及び図１５に示されるように、研究の結果は、装填溶液中のｄｅｘＰの濃度と、ＣＬ材料に実際に装填された量及び放出された量との間に直線関係を示した。
製剤３を用いて例４に記載されるように、ＨＥＭＡベースのヒドロゲルを作製した。リン酸デキサメタゾン（ｄｅｘＰ）について、例４に記載されるように装填及び放出研究を行い、装填溶液中のｄｅｘＰの濃度を変化させて（４０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ及び５ｍｇ／ｍＬのｄｅｘＰ)、装填及びデリバリーされる薬剤の量を変化させる可能性を評価した。図１４及び図１５に示されるように、研究の結果は、装填溶液中のｄｅｘＰの濃度と、ＣＬ材料に実際に装填された量及び放出された量との間に直線関係を示した。
【0091】
実施例９：異なる形態のリン酸デキサメタゾンを使用した装填及び放出
製剤３を用いて例４に記載されるように、ＨＥＭＡベースのヒドロゲルを調製した。リン酸デキサメタゾン（ｄｅｘＰ）について、例４に記載されるように、装填及び放出研究を行い、ここで、ヒドロゲルディスクを、ｄｅｘＰ遊離酸又は二ナトリウムｄｅｘＰのいずれかの４０ｍｇ／ｍｌ溶液に７日間浸漬した。次いで、ディスクをＰＢＳ中に最大８時間置き、経時的に放出されたｄｅｘＰの量を評価した。ディスクの重量あたりに放出されたｄｅｘＰの総量も決定した。図１６及び１７に示されるように、二ナトリウムｄｅｘＰ溶液中に存在する追加のイオンは、コンタクトレンズ材料中のＭＰＭＡモノマーとのイオン相互作用を制限するようであり、その結果、遊離酸形態と比較して二ナトリウム形態でのｄｅｘＰの装填及び放出が減少した。
製剤３を用いて例４に記載されるように、ＨＥＭＡベースのヒドロゲルを調製した。リン酸デキサメタゾン（ｄｅｘＰ）について、例４に記載されるように、装填及び放出研究を行い、ここで、ヒドロゲルディスクを、ｄｅｘＰ遊離酸又は二ナトリウムｄｅｘＰのいずれかの４０ｍｇ／ｍｌ溶液に７日間浸漬した。次いで、ディスクをＰＢＳ中に最大８時間置き、経時的に放出されたｄｅｘＰの量を評価した。ディスクの重量あたりに放出されたｄｅｘＰの総量も決定した。図１６及び１７に示されるように、二ナトリウムｄｅｘＰ溶液中に存在する追加のイオンは、コンタクトレンズ材料中のＭＰＭＡモノマーとのイオン相互作用を制限するようであり、その結果、遊離酸形態と比較して二ナトリウム形態でのｄｅｘＰの装填及び放出が減少した。
【0092】
実施例１０：コンタクトレンズからの放出後のインビボ薬剤分布
製剤３を使用してコンタクトレンズを作製し、液体材料をＵＶ透過コンタクトレンズモールドに入れ、約１０分間、ＵＶ光(３６５ｎｍ)にさらして材料を架橋させた。コンタクトレンズをモールドから取り出し、未反応成分を例４に記載されるように抽出した。次に、コンタクトレンズを水の入ったガラス瓶に入れ、１２１℃で１８分間オートクレーブして滅菌した。滅菌後に、レンズを無菌的に取り扱った。例４に記載されるようにコンタクトレンズを浸漬することによってリン酸デキサメタゾンをコンタクトレンズに装填し、コンタクトレンズを、使用するまで４℃で無菌リン酸デキサメタゾン溶液中に保存した（ｄｅｘＰ装填レンズ）。対照（薬剤を含まない）レンズを浸漬し、使用するまで滅菌等張生理食塩水中に（４℃で）保存した。対照は、保持評価及び眼健康評価にのみ使用した。
製剤３を使用してコンタクトレンズを作製し、液体材料をＵＶ透過コンタクトレンズモールドに入れ、約１０分間、ＵＶ光(３６５ｎｍ)にさらして材料を架橋させた。コンタクトレンズをモールドから取り出し、未反応成分を例４に記載されるように抽出した。次に、コンタクトレンズを水の入ったガラス瓶に入れ、１２１℃で１８分間オートクレーブして滅菌した。滅菌後に、レンズを無菌的に取り扱った。例４に記載されるようにコンタクトレンズを浸漬することによってリン酸デキサメタゾンをコンタクトレンズに装填し、コンタクトレンズを、使用するまで４℃で無菌リン酸デキサメタゾン溶液中に保存した（ｄｅｘＰ装填レンズ）。対照（薬剤を含まない）レンズを浸漬し、使用するまで滅菌等張生理食塩水中に（４℃で）保存した。対照は、保持評価及び眼健康評価にのみ使用した。
【0093】
この研究では、合計１１匹のニュージーランド白ウサギを使用した。２匹の動物は対照群に、９匹の動物は処置群にあった。ウサギの瞬膜を除去し、研究開始前の２週間、ウサギを回復させた。この研究のために、動物の各眼にコンタクトレンズを装着し、コンタクトレンズの保持を助けるためにまぶたの角に単一のステープルを配置することによって瞼板癒合術を行った。レンズ保持及び眼健康をモニタリングするために、動物のケージ側の観察を２時間ごとに行った。レンズ配置の２、４及び８時間後に、処置群の３匹の動物を安楽死させ、各眼からステープル及びコンタクトレンズを取り除き、眼の健康状態を記録した。次に、房水(ＡＨ)、硝子体液(ＶＨ)、網膜、脈絡膜、角膜、結膜及び強膜の組織を分離した。動物の眼がまだ無傷である間に、１ｍＬ注射器で無菌の３０ゲージの針を使用して各眼から房水を回収した。ドライアイスの箱内の事前に秤量され、事前にラベル付けされたチューブに組織を移した。その後、組織サンプルをさらに処理するまで－８０℃フリーザに移した。デキサメタゾン及びリン酸デキサメタゾン濃度について、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて組織サンプルを分析した。
【0094】
研究中、ケージ側の問題は観察されなかった。対照動物及び処置動物では８時間の時点で幾らかの分泌物が認められ(しかし、２時間又は４時間の時点では認められなかった)、これはウサギの眼にコンタクトレンズが完全に適合していないことが原因である可能性がある。デキサメタゾン及びリン酸デキサメタゾンは、図１８Ａ及び１８Ｂに示されるように、各時点で処置動物の組織において検出された。薬剤濃度は、眼の表面にデリバリーされる薬剤について予想されるように、眼組織(ＡＨ、角膜、結膜)の前部で最も高かった。組織中の薬剤濃度は２時間の時点で最も高く、時間の経過とともに減少した。これはまた、例６からの薬剤放出プロファイルに基づいて予想される。経時的な濃度の減少にもかかわらず、眼上での８時間にわたる薬剤の継続的な放出により、単一の大きな薬剤ボーラスと比較して、目の表面にデリバリーされる薬剤の長時間の存在を可能にする。さらに、ＶＨ、網膜及び脈絡膜で観察される薬剤濃度によって見られるように、継続的な放出により、眼組織を通って眼の奥に到達する薬剤の継続的な移動が可能になり、このことは、典型的に、薬剤のボーラスを眼の表面にデリバリーする時には観察されない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18A】
【図18B】
【国際調査報告】