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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-11
(54)【発明の名称】ワクチン製造のための方法およびシステム
(51)【国際特許分類】
C12M 3/00 20060101AFI20230501BHJP
C12M 1/00 20060101ALI20230501BHJP
C12Q 1/02 20060101ALI20230501BHJP
【ＦＩ】
C12M3/00 A
C12M1/00 A
C12M1/00 C
C12Q1/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022559347
(86)(22)【出願日】2021-04-01
(85)【翻訳文提出日】2022-11-24
(86)【国際出願番号】 IB2021000208
(87)【国際公開番号】W WO2021198779
(87)【国際公開日】2021-10-07
(31)【優先権主張番号】63/003,706
(32)【優先日】2020-04-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519057405
【氏名又は名称】アドヴァ バイオテクノロジー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】カーニエリ、オハッド
(72)【発明者】
【氏名】パルダス、バーバラ
【テーマコード（参考）】
4B029
4B063
【Ｆターム（参考）】
4B029AA02
4B029AA08
4B029BB11
4B029CC01
4B029CC02
4B029DA01
4B029DA04
4B029DA10
4B029GA08
4B029GB01
4B063QA01
4B063QA18
4B063QQ02
4B063QQ08
4B063QR90
4B063QS40
4B063QX10
(57)【要約】
分散的な分散ワクチン製造システムおよびその方法は、費用効果が高く、操作が簡単で、自動化されている、規模の小さな、自動化コンピュータ制御装置による開発および製造プロセスを提供する。局所的なワクチンの開発および製造を可能にする装置および方法が開発された。バイオリアクタシステムは、少なくとも１つのバイオリアクタチャンバ、少なくとも１つのリザーバ、複数のセンサ、および流体回路を含み得る。本明細書に開示される操作方法は、様々なパラメータを測定しながら細胞または組織を成長させること、およびバイオリアクタシステムの操作中の種々のパラメータの制御された操作に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
生物学的因子を産生するための第１位置に配置された制御装置から第２位置に配置されたバイオリアクタシステムにコンピュータ可読命令を送信することであって、前記第２位置は、前記第１位置から離れており、
前記バイオリアクタシステムは、バイオリアクタチャンバと、少なくとも１つのリザーバと、複数のセンサと、流体回路とを含み、
前記流体回路は、前記流体回路の第１のセクションおよび前記流体回路の第２のセクションを含み、
前記第１のセクションは、前記バイオリアクタチャンバを前記少なくとも１つのリザーバに流体接続し、前記バイオリアクタチャンバに収容された第１の流体を前記少なくとも１つのリザーバに流すように構成され、
前記第２のセクションは、前記少なくとも１つのリザーバを前記バイオリアクタチャンバに流体接続し、前記少なくとも１つのリザーバに収容された第２の流体を前記バイオリアクタチャンバに流すように構成される、送信することと、
前記バイオリアクタシステムへの前記コンピュータ可読命令を受信することと、
前記コンピュータ可読命令に基づいて前記バイオリアクタシステムを操作することであって、
前記バイオリアクタシステムの操作は、
前記複数のセンサを介して少なくとも３つのパラメータについてのセンサ測定値を取得する工程と、
前記少なくとも３つのパラメータの各々に対して所定の設定点を提供する工程と、
前記少なくとも３つのパラメータについて前記センサ測定値を前記所定の設定点と比較する工程と、
前記センサ測定値の各々が前記少なくとも３つのパラメータの前記所定の設定値と実質的に一致するまで、前記バイオリアクタチャンバから前記第１の流体の一部を除去するか、前記第２の流体の一部を前記バイオリアクタチャンバに添加するか、またはそれらの組み合わせを実行するように前記流体回路を制御する工程とを含む、操作することと
を含む、方法。
【請求項2】
前記少なくとも３つのパラメータが、前記バイオリアクタチャンバ内に含まれる生物学的因子濃度のレベル、
前記少なくとも１つのリザーバ内への第１の流体の流量、
前記バイオリアクタチャンバ内への第２の流体の流量、
前記第１の流体の体積、
前記第１の流体のｐＨ、
前記第１の流体の温度、
前記第１の流体の溶存酸素のレベル、
前記第１の流体中の溶存ＣＯ２のレベル、
前記第１の流体中のＨＣＯ３のレベル、および
前記第１の流体中の栄養素のレベル
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記バイオリアクタシステムが、前記バイオリアクタチャンバに含まれる複数の生物学的因子を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記第１の流体が、液体、気体、栄養素、培地、またはそれらの組み合わせである、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
前記第２の流体が、液体、気体、栄養素、培地、またはそれらの組み合わせである、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
前記流体回路の制御が、前記少なくとも３つのパラメータのうちの１つから３つを調整することを含み、前記流体回路が、前記少なくとも３つのパラメータのうちの１つから３つの調製に対して自動的に適合する、請求項１～５のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記流体回路の制御が、前記少なくとも３つのパラメータのすべてを調整することを含み、前記流体回路が、前記少なくとも３つのパラメータのすべての調製に対して自動的に適合する、請求項１～６のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記調整が同時である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記バイオリアクタシステムが、再循環培養モード、
灌流培養モード、
バッチ培養モード、および
流加培養モード
から選択される少なくとも２つの培養モードを有するように構成されており、
前記バイオリアクタシステムの操作は、さらに
前記少なくとも２つの培養モードの一方からもう一方へ変更することを含む、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
例示的な実施形態は、生物反応の１つまたは複数の制御スキームのために構成されたバイオリアクタシステムを用いてワクチンを製造するための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【0002】
コロナウイルス－１９（ＣＯＶＩＤ－１９）は、世界中で数百万人の死を引き起こしている。世界保健機関（ＷＨＯ）は、ＣＯＶＩＤ－１９ウイルスによって引き起こされる疾患をパンデミックであると宣言した。人間の健康への深刻な影響を超えて、ＣＯＶＩＤ－１９は社会的および経済的ロックダウンを引き起こしており、世界の経済活動に深刻な衝撃を与えている。ＷＨＯによれば、ＣＯＶＩＤ－１９は、世界が直面した最初の広範な疾患ではない。また最後でもない。
ＣＯＶＩＤ－１９のような感染症の影響は、無症候性から致死性まで大きく異なる。疾患は、動物および昆虫からヒトに伝達されるウイルスおよび細菌に関連する。さらに、近年、外来ウイルスが、世界旅行の急速な成長により、世界の健康に対する脅威を増している。疾病伝染に対する地理的障壁を侵食する移動の増加、および稀な感染症の出現および再出現と同時に、第一線の臨床医は、外来ウイルス感染症を有する患者に遭遇する可能性がますます高くなっている。
ＣＯＶＩＤ－１９のような感染症の影響は、無症候性から致死性まで大きく異なる。疾患は、動物および昆虫からヒトに伝達されるウイルスおよび細菌に関連する。さらに、近年、外来ウイルスが、世界旅行の急速な成長により、世界の健康に対する脅威を増している。疾病伝染に対する地理的障壁を侵食する移動の増加、および稀な感染症の出現および再出現と同時に、第一線の臨床医は、外来ウイルス感染症を有する患者に遭遇する可能性がますます高くなっている。
【0003】
ワクチンは、特定の感染症に対する個人免疫を誘導する生物学的製剤である。ワクチンは、典型的には、疾患を引き起こす微生物に類似し、微生物／ウイルス、その毒素、またはその表面タンパク質の１つの弱毒化形態または死滅形態から作製されることが多い薬剤を含有する。典型的には、薬剤は、身体の免疫系を刺激して、薬剤を脅威として認識し、それを破壊し、将来の潜在的な遭遇に対する免疫記憶を促進する。ワクチンは、予防的（例えば、天然または「野生」病原体による将来の感染の影響を予防または改善するために、）または治療的（例えば、研究されている癌に対するワクチン）であり得る。ワクチンは、通常、専用の施設および機器を使用して高度に訓練されたスタッフを有する大規模な製造工場で開発および製造される。したがって、プロセスは通常高価であり、時間がかかる。
【0004】
パンデミック症例または生物学的に汚染された地域では、物理的分離は、疾患の拡大を止めるための重要なステップである。ワクチンの局所的および分散的な開発および製造は、生命を助け、感染を封じ込め、感染のさらなる広がりを阻止するための重要なツールとなり得る。
【0005】
一般に、バイオリアクタは、収容され制御された環境で微生物および生細胞を培養するために使用され得る。一般に、そのような微生物および細胞の培養および処理は、いくつかの工程を必要とする場合があり、様々な工程が、特定のパラメータを監視しながら培養前および／または培養中に実施され得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
例示的な実施形態は、局所ワクチンの開発および製造を可能にする少なくとも１つの自動化コンピュータ制御装置によって、費用効果が高く、操作が簡単で、自動化された小規模の開発および製造プロセスを提供する。
【0007】
パンデミックの場合、多くの人々が罹患しているか、または家に留まることを余儀なくされており（例えば、隔離）、中央ワクチン製造システムの機能障害のリスクがあり、したがってワクチンの利用可能性が制限される。さらに、戦争、時折のパンデミック、または意図的な生物学的テロのためにサプライチェーンの選択肢が限られている隔離された街または軍事ユニットのような遠隔地では、ポイントオブケアでの簡単で安全なワクチン製造オプションの必要性が臨床的に重要である。例示的な実施形態は、費用効果が高く迅速な方法で閉ループでワクチンを製造するために使用することができる小規模の完全に制御された自動化された細胞製造および処理装置を提供することによってこの課題に対処する。
【0008】
いくつかの実施形態では、方法は、ワクチンを産生するためのコンピュータ可読命令を第２位置に配置されたバイオリアクタシステムに送信する、第１位置に配置された制御装置を含み、バイオリアクタシステムは、バイオリアクタチャンバと、少なくとも１つのリザーバと、複数のセンサと、流体回路とを備え、前記流体回路は、流体回路の第１のセクションを備え、第１のセクションは、バイオリアクタチャンバを少なくとも１つのリザーバに流体接続し、バイオリアクタチャンバに収容された第１の流体を少なくとも１つのリザーバに流すように構成され、また、流体回路の第２のセクションを含み、第２のセクションは少なくとも１つのリザーバをバイオリアクタチャンバに流体接続し、少なくとも１つのリザーバに収容された第２の流体をバイオリアクタチャンバに流すように構成され、バイオリアクタシステムは、コンピュータ可読命令を受信し、コンピュータ可読命令に基づいてバイオリアクタシステムを操作させ、バイオリアクタシステムの操作は、複数のセンサを介して少なくとも３つのパラメータについてのセンサ測定値を取得すること、少なくとも３つのパラメータの各々に対して所定の設定点を提供すること、少なくとも３つのパラメータについてセンサ測定値を所定の設定点と比較すること、および、センサ測定値の各々が少なくとも３つのパラメータの所定の設定点と実質的に一致するまで、第１の流体の一部をバイオリアクタチャンバから除去するか、第２の流体の一部をバイオリアクタチャンバに追加するか、またはそれらの組み合わせを実行するように流体回路を制御することを含む。
【0009】
本方法のいくつかの実施形態では、少なくとも３つのパラメータは、バイオリアクタチャンバに含まれる生物学的因子濃度のレベル、少なくとも１つのリザーバ内への第１の流体の流量、バイオリアクタチャンバ内への第２の流体の流量、第１の流体の体積、第１の流体のｐＨ、第１の流体の温度、第１の流体の溶存酸素のレベル、第１の流体中の溶存ＣＯ２のレベル、第１の流体中のＨＣＯ３のレベル、および第１の流体中の栄養素のレベル、から選択される。
【0010】
いくつかの実施形態では、バイオリアクタシステムは、バイオリアクタチャンバに含まれる複数の生物学的因子を含む。
【0011】
いくつかの実施形態では、第１の流体は、液体、気体、栄養素、培地、またはそれらの組み合わせである。
【0012】
いくつかの実施形態では、第２の流体は、液体、気体、栄養素、培地、またはそれらの組み合わせである。
【0013】
いくつかの実施形態では、流体回路の制御は、少なくとも３つのパラメータのうちの１～３つを調整することを含み、流体回路は、少なくとも３つのパラメータのうちの１～３つの調節に対して自動的に適合する。
【0014】
いくつかの実施形態では、流体回路の制御は、少なくとも３つのパラメータのすべてを調整することを含み、流体回路は、少なくとも３つのパラメータのすべての調節に対して自動的に適合する。
【0015】
いくつかの実施形態では、調整は同時である。
【0016】
いくつかの実施形態では、バイオリアクタシステムは、再循環培養モード、灌流培養モード、バッチ培養モード、および流加培養モードから選択される少なくとも２つの培養モードを有するように構成されており、バイオリアクタシステムの操作は、少なくとも２つの培養モードの一方からもう一方への変更をさらに含む。
【0017】
本開示の様々な実施形態は、添付の図面を参照してさらに説明することができ、いくつかの図を通して同様の構造は同様の符号で参照される。示されている図面は、必ずしも縮尺通りではなく、代わりに一般に本開示の原理を説明することに重点が置かれている。したがって、本明細書に開示された特定の構造的および機能的詳細は、必ずしも限定的であると解釈されるべきではなく、１つまたは複数の例示的な実施形態を様々に使用することを当業者に教示するための代表的な基礎としてのみ解釈されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】本開示のバイオリアクタシステムのいくつかの実施形態によるバイオリアクタシステムの様々な構成要素を示す概略ブロック図である。
【0019】
【図2A】本開示の少なくともいくつかの実施形態のいくつかの例示的態様を例示する、本開示のバイオリアクタ制御システムの例示的実施形態の結果を示すグラフである。
【図2B】本開示の少なくともいくつかの実施形態のいくつかの例示的態様を例示する、本開示のバイオリアクタ制御システムの例示的実施形態の結果を示すグラフである。
【図2C】本開示の少なくともいくつかの実施形態のいくつかの例示的態様を例示する、本開示のバイオリアクタ制御システムの例示的実施形態の結果を示すグラフである。
【0020】
【図3A】本開示の少なくともいくつかの実施形態のいくつかの例示的態様を例示する、本開示のバイオリアクタ制御システムの例示的実施形態の結果を示す追加のグラフである。
【図3B】本開示の少なくともいくつかの実施形態のいくつかの例示的態様を例示する、本開示のバイオリアクタ制御システムの例示的実施形態の結果を示す追加のグラフである。
【図3C】本開示の少なくともいくつかの実施形態のいくつかの例示的態様を例示する、本開示のバイオリアクタ制御システムの例示的実施形態の結果を示す追加のグラフである。
【図3D】本開示の少なくともいくつかの実施形態のいくつかの例示的態様を例示する、本開示のバイオリアクタ制御システムの例示的実施形態の結果を示す追加のグラフである。
【0021】
【図4】本開示のバイオリアクタシステムのいくつかの実施形態によるバイオリアクタシステムの様々な構成要素を示す概略ブロック図である。
【0022】
【図5】本開示のバイオリアクタシステムのいくつかの実施形態によるバイオリアクタシステムの様々な構成要素を示す別の概略ブロック図である。
【0023】
【図6】本開示の少なくともいくつかの実施形態のいくつかの例示的態様を例示する、本開示のバイオリアクタ制御システムの例示的実施形態の結果を示すグラフである。
【0024】
【図7】本明細書に開示される方法の１つの実施形態の例示的なフローチャートである。
【0025】
【図8】本開示のバイオリアクタシステムのいくつかの実施形態による分散型システムおよび方法の例示的な展開を示す例示的な概略図である。
【発明を実施するための形態】
【0026】
添付の図面と併せて、本開示の様々な詳細な実施形態が本明細書に開示されるが、開示された実施形態は単なる例示であることを理解されたい。加えて、本開示の様々な実施形態に関連して与えられる例の各々は、例示的であり、限定的ではないことが意図される。
【0027】
本明細書を通して、以下の用語は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、本明細書に明示的に関連する意味をとる。本明細書で使用される「１つの実施形態では」および「いくつかの実施形態では」という語句は、必ずしも同じ実施形態を指すとは限らないが、そうであってもよい。さらに、本明細書で使用される「別の実施形態では」および「いくつかの他の実施形態では」という語句は、必ずしも異なる実施形態を指すわけではないが、そうであってもよい。したがって、以下に説明するように、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく、様々な実施形態を容易に組み合わせることができる。
【0028】
さらに、「～に基づく」という用語は排他的ではなく、文脈上他に明確に指示されない限り、記載されていない追加の要因に基づくことを可能にする。さらに、本明細書全体を通して、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」の意味は、複数の言及を含む。「ｉｎ」の意味は、「ｉｎ」および「ｏｎ」を含む。
【0029】
本明細書で使用される場合、「生物学的因子」という用語は、細胞、分泌因子、ワクチン、ウイルス、エキソソーム、またはそれらの任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【0030】
いくつかの実施形態では、ワクチンは、タンパク質、抗体、ｍＲＮＡ、部分的ウイルス、完全ウイルス、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、ワクチンは、タンパク質、抗体、ｍＲＮＡ、部分的ウイルス、完全ウイルス、またはそれらの任意の組み合わせである。
【0032】
本明細書で使用される場合、「流体」という用語は、液体または気体を指す。本明細書で使用される場合、「培地」という用語は、細胞が増殖することができる流体または流体の組み合わせを指す。本明細書で使用される場合、「流れ」または「複数の流れ」という用語は、加えられた圧力および／または加えられたせん断応力下で連続的に変形する流体を指す。これに加えて、本明細書で使用される「流量」は、物質が流れる時間量当たりの速度である。また、本明細書で使用される場合、システム（入口）に入り、システム（出口）を出て、例示的なバイオリアクタシステムの部品間のポンプに入る物質の流れまたは移動は、物質の移送を可能にする任意の適切な一方向弁によるものである。本明細書で使用する場合、２つのチャンバが「流体接続」されている場合、これは、流体が２つのチャンバ間を前後に流れることができることを意味する。さらに、「流体接続された」という用語はまた、いくつかの実施形態のいくつかの構成に基づいて、流体が特定の方向（例えば、１つのチャンバからもう１つのチャンバへ）に指向性の流れを有することができることを意味することもできる。
【0033】
本明細書で使用される場合、「細胞の供給」または「細胞供給」は、バイオリアクタに材料を導入することを指し、導入された材料は細胞増殖を促進する。本明細書で使用される場合、「廃棄培地」、「廃棄物」または「使用済み廃棄物」は、細胞培地中に存在する場合、細胞増殖を妨げる細胞増殖中に細胞によって分泌される任意の物質である。
【0034】
本明細書で使用される場合、「バッチ培養モード」は、バイオリアクタシステムに所定量の培地を供給すること、およびこの新鮮または新しい培地を使用して細胞を供給することを指す。この培養モードによって生成された廃棄物は、新しい培地を受け取るのと同じ速度で消費され得、すべての培地が廃棄に消費されたときにバッチモードが完了する。再循環はバッチ培養モードでは行わない。
【0035】
本明細書で使用される場合、「流加培養モード」はバッチ培養モードと同じであるが、すべての新鮮な培地が消費された各サイクルの後、新しい培地が導入される。サイクルは、所定の時間量にわたって継続する。供給培養モードでは再循環は行わない。
【0036】
本明細書で使用される場合、「灌流培養モード」は、細胞がバイオリアクタチャンバ内に保持されている間に、バイオリアクタシステムに同時に供給され、バイオリアクタシステムから除去される等体積の流体培地を指す。この培養モードは、細胞廃棄物の一定の供給および一定の除去である。
【0037】
本明細書で使用される場合、「再循環培養モード」は、バイオリアクタの連続操作を指し、培地は２つのチャンバ間でのみ循環する。
【0038】
本明細書で使用される場合、「設定値」または「複数設定値」は、制御システムが到達しようとしている測定状態であり、制御システムは、設定値または設定値範囲を満たすようにパラメータを変更する。
【0039】
本明細書で使用される場合、「レベル」または「複数レベル」は、値または値範囲である。例えば、「ｐＨレベル」は、特有で特定のｐＨ値または特定のｐＨ範囲を意味することができる。
【0040】
本開示において、いくつかの実施形態は、細胞を培養するために設計されたバイオリアクタおよびバイオリアクタシステムを含む細胞培養処理および操作システムに関する。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、単一のユニット内で選択、培養、改変、活性化、増殖、洗浄、濃縮および製剤化のすべての必要な工程を連続的に可能にするように構成され得る。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、細胞を培養するために必要に応じて様々な化学的パラメータを調節することができる。いくつかの実施形態によれば、例示的なバイオリアクタシステムは、限定はしないが、バッチモード、流加モード、灌流モード、再循環モード、またはそれらの任意の組み合わせなどの様々な培養モードで使用することができる。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、閉鎖された無菌環境で完全に制御されてもよく、単回使用（１回の培養サイクル後に廃棄される）および複数サイクル使用のために実装されてもよい。
【0041】
いくつかの実施形態では、限定するものではないが、分泌因子（例えば、エキソソーム、成長因子、例えば、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびサイトカイン、例えば、ＩＬ２、ＴＮＦａｌｆａ）、タンパク質、ペプチド、抗生物質またはアミノ酸を含む、例示的なバイオリアクタシステムの細胞の任意の産物を収集することができる。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、最適かつ適応的な培養を提供することができ、細胞の操作を閉鎖系で実行することができ、操作を自動化することができる。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムで達成される高い増殖密度は、標準的な培養条件を使用して観察されるものの２倍であり得る。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムで達成される高い増殖密度は、標準的な培養条件を使用して観察されるものの５倍であり得る。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムで達成される高い増殖密度は、標準的な培養条件を使用して観察される１０倍超であり得る。
【0042】
図１は、本開示の例示的なバイオリアクタシステム１００を概略的に示す。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、出口１０５も備え得るバイオリアクタ１０３を有する。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７は、少なくとも２つの部分（例えば、２つのポンプ１０９ａ、１０９ｂ）を含む流体回路（例えば、ポンプシステム）によってバイオリアクタ１０３に流体接続される。例示的なバイオリアクタシステムの流体回路は、例えばそれぞれがポンプ（１０９ａ、１０９ｂ）で構成された少なくとも２つのセクションを含み、流体回路またはポンプシステムは、以下では総称して１０９と呼ばれる。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７は、入口１１１をさらに備えてもよい。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７は、流体培地を有する別のチャンバであってもよい。いくつかの実施形態では、リザーバ内の流体培地は、バイオリアクタ内の流体培地と同じであってもよい。いくつかの実施形態では、リザーバ内の流体培地は、バイオリアクタ内の流体培地と異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７は細胞を含まない。いくつかの実施形態では、リザーバは、バイオリアクタ１０３への流体の送達を提供するための培地を収容するように構成された容器である。いくつかの実施形態では、リザーバは、バイオリアクタ１０３から廃棄物を受け入れて収容するように構成された容器である。いくつかの実施形態では、バイオリアクタシステム１００は、少なくとも２つのリザーバを含む、すなわちバイオリアクタ１０３に流体を供給するための培地を収容するように構成された第１のリザーバ１０７を含み、流体は入口１１１を介して受け入れら、また、流体回路（図１には示されていない）を介してまたは出口１０５を介して、バイオリアクタ１０３からの廃棄物を受け取り収容するように構成された第２のリザーバ（図１には示されていない）を含む。
【0043】
例示的なバイオリアクタシステムのいくつかの実施形態では、バイオリアクタ１０３は、内側チャンバ１０３ａをさらに備え、内側チャンバ１０３ａは、少なくとも複数の細胞を含むように構成される。いくつかの実施形態では、バイオリアクタ１０３は、第１の流体培地を含む。いくつかの実施形態では、第１の流体培地は、少なくとも１つのガス、少なくとも１つの栄養素を含むことができ、少なくとも１つの栄養素は、複数の細胞、液体、またはそれらの任意の組み合わせを供給するのに十分な量で存在する。第１の流体培地の液体は、バイオリアクタ１０３内に所定体積の液体をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、液体は、３７℃～４２℃の範囲の温度を有してもよい。いくつかの実施形態では、液体は、２４℃～４２℃の範囲の温度を有し得る。いくつかの実施形態では、液体は、６．５ｐＨ～７．５ｐＨの範囲のｐＨレベルを有し得る。いくつかの実施形態では、液体は、５ｐＨ～８ｐＨの範囲のｐＨレベルを有し得る。
【0044】
例示的なバイオリアクタシステムのいくつかの実施形態では、リザーバは、少なくとも第２の流体培地を収容するように構成された内部チャンバ１０７ａを有する。第２の流体培地は、少なくとも１つのガス、少なくとも複数の細胞に供給するのに十分な量の少なくとも１つの栄養素、液体、またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。第２の培地の液体は、リザーバ１０７内に所定体積の液体、温度およびｐＨレベルをさらに含んでもよい。例示的なバイオリアクタシステムで培養するために使用され得る栄養素は、グルコース、ラクタート、グルタミン、グルタミン酸塩、またはそれらの組み合わせを含み得るが、これらに限定されない。例示的なバイオリアクタシステムでの培養に使用することができる１つまたは複数のガスは、酸素、窒素、二酸化炭素、空気、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のガスは溶存ガス（例えば、培地に溶存している）である。
【0045】
バイオリアクタ１０３は、いくつかの実施形態では、バイオリアクタに含まれる流体培地および細胞内の物理的および化学的の両方の複数のパラメータを測定するように構成された少なくとも２つのセンサ（図示せず）をさらに備えてもよい。いくつかの実施形態では、バイオリアクタ１０３は、少なくとも３つのセンサをさらに備えてもよい。いくつかの実施形態では、バイオリアクタ１０３は、少なくとも４つのセンサをさらに備えてもよい。いくつかの実施形態では、バイオリアクタは、５つ以上のセンサを備えてもよい。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムのリザーバ１０７は、リザーバに含まれる流体培地中の物理的および化学的パラメータの両方を測定するように構成された少なくとも１つのセンサ（図示せず）を含むことができる。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７は、少なくとも２つのセンサをさらに備えてもよい。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７は、少なくとも３つのセンサをさらに備えてもよい。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７は、少なくとも４つのセンサをさらに備えてもよい。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７は、５つ以上のセンサをさらに備えてもよい。
【0046】
いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムで（例えば、センサを介して）検知および測定されるパラメータは、限定はしないが、少なくとも、細胞濃度のレベル、少なくとも１つの栄養素のレベル、少なくとも１つのガスのレベル、第１の培地の所定体積の液体、第１の培地の液体のｐＨレベル、第１の培地の液体の温度、またはそれらの任意の組み合わせ、から選択することができる。
【0047】
いくつかの実施形態では、パラメータは、感知される、検出される、測定される、制御される、またはそれらの任意の組み合わせである。例示的なバイオリアクタシステムのいくつかの実施形態では、これらのパラメータは、少なくとも、バイオリアクタチャンバに含まれる細胞濃度のレベル、リザーバ内への流体の流量、バイオリアクタチャンバ内への同じまたは異なる流体の流量、少なくとも１つの流体の体積、少なくとも１つの流体のｐＨ、少なくとも１つの流体の温度、少なくとも１つの流体の溶存酸素のレベル、少なくとも１つの流体中の溶存ＣＯ２のレベル、少なくとも１つの流体中のＨＣＯ３のレベル、少なくとも１つの流体中の栄養素のレベル、およびそれらの任意の組み合わ、せから選択されるが、これに限定されない。
【0048】
いくつかの実施形態では、検知および測定されるパラメータは、温度、ｐＨレベル、グルコース濃度、溶存酸素濃度、ラクタート濃度、グルタミン濃度、グルタミン酸塩濃度、溶存二酸化炭素濃度、ＨＣＯ３イオン濃度、およびそれらの任意の組み合わせであり得るが、これらに限定されない。
【0049】
いくつかの実施形態では、上記パラメータの少なくとも３つがバイオリアクタシステムのセンサによって検出される。いくつかの実施形態では、上記パラメータの少なくとも３つがバイオリアクタシステムによって測定される。いくつかの実施形態では、上記パラメータの少なくとも３つは、バイオリアクタシステム（例えば、流体回路を制御するように構成された制御装置を介して）の構成によって制御可能である。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、検知および測定されたパラメータを、その測定値の所定の設定点または所定の範囲に制御することができる。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、１～５個のパラメータを制御することができる。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタは、５～１０個のパラメータを制御することができる。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタは、少なくとも３つのパラメータを同時に、実質的に同時に制御することができ、または複数のパラメータの制御の入力は同時ではないが、制御の入力に基づくバイオリアクタシステム内の流体回路の起動は、これらのパラメータへの変化に同時に影響を及ぼす。
【0050】
図１に戻ると、流体回路は、第１のポンプ１０９ａがリザーバ１０７からバイオリアクタ１０３内に延在するように構成され得る流体回路１０９を含み、第２のポンプ１０９ｂは、少なくとも１つのバイオリアクタから少なくとも１つのリザーバ内に延在している。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７の入口１１１を使用して、バイオリアクタ培養のための材料を投入することができる。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７の出口１０５を使用して、使用済み廃棄物、培地、またはそれらの任意の組み合わせを除去することができる。
【0051】
いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムにおける流体回路（例えば、ポンプシステム）１０９のこの構成により、リザーバ１０７は、制御装置またはその構成要素を介してバイオリアクタへのすべての入力を制御する。いくつかの実施形態では、リザーバ１０７は、リザーバと共に固有のポンプシステムを使用して、バイオリアクタ内の生物反応または細胞および第１の流体培地のパラメータを制御することができる。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、バイオリアクタ内の少なくとも１つのパラメータを測定し、その測定により、リザーバ内のパラメータを変更することによってそのパラメータを制御することができる。例示的なバイオリアクタシステムのいくつかの実施形態では、パラメータの測定はバイオリアクタ１０３で行われ、リザーバ１０７内のパラメータを変更することによって制御される。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、ポンプシステム１０９を使用してバイオリアクタ１０３内のパラメータの変化に影響を与えるために、リザーバ内のパラメータに変更を加えることができる。例示的なバイオリアクタシステムのいくつかの実施形態では、パラメータの測定はバイオリアクタ１０３で行われ、リザーバ１０７内のパラメータを変更することによってのみ制御される。例えば、いくつかの実施形態では、他の設定点を制御しながらリザーバ流体培地の範囲を５ｐＨ～８ｐＨの範囲に制御することによって、バイオリアクタ第１培地のｐＨレベルを６．５ｐＨ～７．５ｐＨの範囲に制御することができる。いくつかの実施形態では、ポンプシステム１０９によって導入される以下のパラメータ、すなわち、バイオリアクタの液体のリザーバへの流量、リザーバからバイオリアクタへの液体の流量、またはそれらの任意の組み合わせも、バイオリアクタまたはリザーバのいずれかのセンサによって測定することができる。
【0052】
いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、より多くの培地および栄養素ならびにより大きな培養体積を必要とし得る。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、バイオリアクタの容積を変化させることを可能にし、細胞を別個の容器に移送する必要なしに追加の培地を添加することを可能にするように構成され得る。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、ポンプシステムを用いてバイオリアクタに含まれる培地の体積を調整することができる。いくつかの実施形態では、ポンプシステムは、バイオリアクタから液体の少なくとも一部を除去し、リザーバ液体の少なくとも一部をバイオリアクタ液体に添加して、バイオリアクタ液体の体積が調整可能であるように、またはそれらの任意の組み合わせであるように構成される。
【0053】
いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、以下に詳述するように、培養モードを交互に切り替えてもよい。いくつかの実施形態では、培養モード間の交互は、バイオリアクタシステムが複数のパラメータを同時に制御する能力を促進することができる。
【0054】
いくつかの実施形態では、システムはバッチ培養モードを含む。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、リザーバ１０７が所定量の培地を受け入れ、培地をバイオリアクタに圧送１０２ａすることによって、バッチ培養モードで処理することができる。次いで、バイオリアクタは、廃棄物を出口１０５を通して放出することができる。
【0055】
いくつかの実施形態では、システムは流加培養モードを含む。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、リザーバ１０７が所定量の培地を受け入れ、この培地をバイオリアクタに圧送１０２ａすることによって、流加モードを処理することができる。いくつかの実施形態では、次いで、プロセスは所定の時間量にわたって繰り返される。いくつかの実施形態では、所定の時間量は、１日～２ヶ月である。いくつかの実施形態において、所定の時間量は、２日～４ヶ月である。
【0056】
いくつかの実施形態において、システムは灌流培養モードを含む。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、リザーバ１０７が入口１１１を通して培地を受け入れ、この同じ培地をバイオリアクタに圧送１０２ａすることによって灌流培養モードを処理することができる。センサは、同等の廃棄物のみがバイオリアクタの出口１０５を通って除去されるようにパラメータを検出する。
【0057】
いくつかの実施形態では、システムは再循環モードを含む。いくつかの実施形態では、例示的なバイオリアクタシステムは、リザーバからバイオリアクタに液体培地を連続的に圧送する第１のポンプ１０９ａと、バイオリアクタからリザーバに液体培地を連続的に圧送する第２のポンプ１０９ｂとによって再循環培養モードを処理することができる。
【0058】
図２Ａ、図２Ｂおよび図２Ｃは、特定の非限定的な例として、同じ例示的なバイオリアクタシステムにおける細胞増殖を示す。図２Ａ、図２Ｂ、および図２Ｃのすべての特定の非限定的な例について、グループ１は灌流モードで処理され、グループ２は再循環モードで処理される。さらに、グループ１は、バイオリアクタ１０３内に８０％のＤＯ（溶存酸素）およびリザーバ１０７内に１００％のＤＯを有する４日目培養物である。第１グループの播種数は４．５×１０７であり、収穫数は１．２２×１０８であった。グループ２は、バイオリアクタ１０３内のＤＯが８０％であり、リザーバ１０７内のＤＯが１００％である４日目培養物である。第２グループの播種数は４．５×１０７であり、収穫数は１．３３×１０８であった。
【0059】
図２Ａは、２つのグループのミリリットル単位の特定の培地消費量を示す。図２Ｂは、２つのグループの拡大倍率を示す。図２Ｃは、非限定的な具体例により、その設定点を維持するための２つ以上の操作オプションを有するバイオリアクタ第１の培地における設定点の制御を示す。ここで、バイオリアクタ第１培地中７０％ＤＯ２時間の設定値は、リザーバからの培地（複数培地）が、ポンプ１０９ａを使用して所定の流量ミリリットル分およびリザーバ内の所定のＤＯパーセントレベルでバイオリアクタに灌流されることによって達成された。バー２０１は、８０％ＤＯのリザーバで毎分５．５２２１ミリリットルの流量である。バー２０３は、１００％ＤＯ速度で毎分１．７７５ミリリットルの流量である。例示的なバイオリアクタシステムの柔軟性は、この実験によって示されている。バイオリアクタ内の少なくとも１つの同じパラメータを制御するためのリザーバ内の複数の選択肢を比較し、例えばより低いせん断力および効率的な培地使用で改善されたプロセスを設計するために利用することができる。いくつかの実施形態では、効率的な培地または資源を使用しながら、高濃度の生物学的因子（例えば、分泌因子）および／またはより高い細胞増殖または正しい表現型をもたらすことを目的とした改善された方法である。いくつかの実施形態では、正しい密度、パラメータまたは時間を読み取ると、エキソソームなどの生物学的因子（例えば、分泌因子）を廃棄物ポートを介して収集することができる。
【0060】
図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ、および図３Ｄは、特定の非限定的な例により、例示的なバイオリアクタシステムにおいて制御することができる様々なパラメータを示すグラフを示す。図３Ａは、３０１によって示されるリザーバのｐＨレベルおよび制御を、３０３によって示されるバイオリアクタ内のｐＨレベルと比較する。図３Ｂは、３０５によって示されるリザーバの温度および制御を、３０７によって示されるバイオリアクタの温度と比較する。同様に、図３Ｃは、３０９によって示されるリザーバのＤＯレベルおよび制御を、３１１によって示されるバイオリアクタのＤＯレベルと比較する。図３Ｄは、特定の非限定的な例により、この特定の非限定的な例では、温度単独、酸素、温度およびｐＨレベルの組み合わせ、ならびに、酸素、温度、グルコース、ラクタートおよびｐＨレベルの組み合わせである特定のパラメータを制御する場合の播種から収穫までの細胞成長を示す。
【0061】
図４は、例示的なバイオリアクタシステムのさらに別の実施形態のタイムラインデータグラフを示し、ここで、グルコースレベルおよびラクタートレベルは、バイオリアクタ内の流体の体積を増加させる方法を使用して同時に制御される。いくつかの実施形態では、この制御方法は、図４のグラフに示すように、培地のより効率的な使用をもたらすことができる。
【0062】
図５に示す代替の実施形態では、グルコースレベルおよび／またはラクタートレベルはチャンバＡ内で測定されない。代わりに、グルコースレベルおよび／またはラクタートレベルはチャンバＢの出口でのみ測定される。その結果、Ａ中の培地はより高いグルコースレベルを有し、チャンバＢ内の培地はより低いレベルになる。さらに、廃棄物排出口（Ｂから）および（Ａ）中の新鮮な培地は、Ｂから出てくる培地の測定のみに基づいて作動される。
【0063】
図６は、本明細書に開示される制御スキームおよび方法の実施形態に従って操作された、バイオリアクタシステムの１つの実施形態を使用した特定の実験実行によるいくつかのタイムラインデータグラフ６００、６０２、６０４、６０６を示す。この例では、様々なパラメータ、すなわち、生体反応チャンバ内の流体の溶存酸素（ＤＯ）、生体反応チャンバ内の流体の温度、生物反応チャンバ内の流体のｐＨ、生物反応チャンバ内の流体のＣＯ２レベル、および、生物反応チャンバに流入する流体の流量が検出および測定された。これらのデータが収集された操作タイムラインにわたって、バイオリアクタシステムに含まれる細胞が増殖した。ＤＯグラフ（６００）は、ＤＯの設定値が１５％に設定された場合に経時的に何が起こるかを示す。温度グラフ（６０２）は、経時的な生体反応チャンバ内の温度の変化を示す。また、グラフ（６０４）に示すように、反応チャンバ内の乳酸の細胞分泌による酸の必要性が少なく、経時的にリザーバから反応チャンバへの増加した流れ（６０６）があるため、リザーバへのＣＯ２の流れはより低くなった。したがって、得られ、これらのグラフに示される結果およびデータによって証明されるように、リザーバ内の流量、ＤＯレベルおよびＣＯ２レベルは、生物反応チャンバ内のＤＯおよびｐＨを制御し、影響を及ぼすことができる。あるいは、様々なパラメータの設定点を制御することによって（例えば、ＤＯ）、流体回路は、測定されたパラメータをこれらの設定点に一致させるように自動的に影響を受けることができることが分かる（例えば、所定のパラメータ）。すなわち、流量を制御（例えば、変更する）することにより、例えば、生物反応チャンバ内のＤＯレベルを制御することができる。さらに、経時的に、生物反応チャンバ内に含まれる細胞が多くなるにつれて、流量の増加および酸分泌の増加に起因してリザーバ内で必要とされるＣＯ２が少なくなることが認識される。
【0064】
図７は、本明細書に開示される方法の１つの実施形態のフローチャートを示す。方法７００の実施形態は、複数のセンサを介して少なくとも３つのパラメータについてのセンサ測定値を取得すること７０２を含む。方法７００はまた、少なくとも３つのパラメータの各々に対して所定の設定点を提供すること７０４を含む。いくつかの実施形態では、取得すること７０２および提供すること７０４は、任意の連続した順序であり得る。いくつかの実施形態では、取得すること７０２は、提供すること７０４が実行される前に実行される。いくつかの実施形態では、取得すること７０２は、提供すること７０４が実行された後に実行される。いくつかの実施形態では、取得すること７０２および提供すること７０４は、同時にまたはほぼ同時に（すなわち、同時に）実行される。次に、図７に示す実施形態によれば、方法７００は、センサ測定値を少なくとも３つのパラメータの所定の設定点と比較すること７０６と、次いで、流体回路を制御して、センサ測定値の各々が少なくとも３つのパラメータの所定の設定点と実質的に一致するまで、第１の流体の一部をバイオリアクタチャンバから除去すること、第２の流体の一部をバイオリアクタチャンバに追加すること、またはそれらの組み合わせを行うこと７０８を含む。いくつかの実施形態では、パラメータの設定点およびセンサ測定値に基づいてバイオリアクタシステムの操作の変更に影響を及ぼすために、他の操作が行われる。
【0065】
図８は、分散型製造を可能にするように構成された例示的な分散型システム８００を示す。分散型システム８００は、遠隔製造位置８０８、８１０、８１２、８１４、８１６において少なくとも１つのバイオリアクタシステム８０６と通信する第１の位置８０４に制御ユニット８０２を含む。第１の位置８０４と遠隔製造位置８０８、８１０、８１２、８１４、８１６とは互いに分離され、離れている。いくつかの実施形態では、遠隔製造位置８０８は、受託製造機関（「ＣＭＯ」）である。いくつかの実施形態では、遠隔製造位置８１２は、例えばトラックトレーラなどの移動式製造施設である。いくつかの実施形態では、遠隔製造位置は病院８１６である。いくつかの実施形態では、遠隔製造位置８０８、８１０、８１２、８１４、８１６に配置されたバイオリアクタシステム８０６のすべては、制御ユニット８０２による集中制御下にある。
【0066】
制御ユニット８０２は、コンピュータ可読命令を遠隔製造位置８０８、８１０、８１２、８１４、８１６のバイオリアクタシステム８０６に通信するように構成される。遠隔製造位置８０８、８１０、８１２、８１４、８１６のバイオリアクタシステム８０６は、制御ユニット８０２によって送信されたコンピュータ可読命令を受信するように構成される。
【0067】
いくつかの実施形態では、リモートアクセスを利用することによって、バイオリアクタシステム８０６のワクチン製造は、ＣＤＣ、ＦＤＡ、または会社などの中央機関の制御ユニット８０２によって監視および制御することができ、それによってプロセスの品質および安全性を保証する。
【0068】
いくつかの実施形態では、分散型システム８００は、遠隔地で使用することができ、病院、フィールド病院、製薬施設、または大流行が発生している地域の近くのトラック、船舶もしくは飛行機に配置することもできる。
【0069】
いくつかの実施形態では、分散型システム８００は、生物学的恐怖または大規模なパンデミックに対処する軍事ユニットが必要に応じてワクチンを開発および製造すること、ならびにワクチンの開発および製造に必要な時間を迅速かつ劇的に短縮し、コストを削減し、生命を守ることができる遠隔地製造施設を設置することを可能にする。
【0070】
いくつかの実施形態では、ＣＯＶＩＤ－１９大流行などのパンデミック大流行の場合、例示的なシステム８００を中央病院に配置して、宿主細胞または患者のＢ細胞ハイブリドーマからの迅速な局所ワクチン製造を可能にし、受動免疫を迅速に利用可能にすることができる。いくつかの実施形態では、将来のパンデミックアウトブレイクを潜在的に引き起こし得る外来疾患などの新たに同定された病原体の場合、例示的なシステムは、検出時に容易で費用効率の高いワクチン開発および製造を可能にする。
【0071】
いくつかの実施形態では、例示的なシステム８００の一部である例示的な使い捨てキットは、その中に含まれるすべての必要な製造工程およびすべての必要な原材料を含む。いくつかの実施形態では、システムの自動化された性質は、使用をさらに単純化し、システムを使用する方法の知識を容易に取得することができる。その結果、例示的な実施形態は、作業者の健康リスクを最小限に抑えることができる。
【0072】
いくつかの実施形態では、例示的な使い捨てチャンバは、２つの主な操作フォーマットを有する。いくつかの実施形態では、第１の作動フォーマットは、Ｂ細胞、Ｔ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（「ＣＨＯ」）細胞などの細胞を使用する懸濁液ベースのシステムである。いくつかの実施形態では、第２の操作フォーマットは、間葉系幹細胞（「ＭＳＣ」）などの初代細胞のような接着性細胞の使用を可能にする接着性マクロキャリア系である。
【0073】
いくつかの実施形態では、小規模、安全性、および使いやすさのために、例示的なシステム８００は、大規模な医薬ワクチン製造会社であっても迅速なワクチン開発および試験のための理想的なプラットフォームとして機能することができる。
【0074】
いくつかの実施形態では、小規模、安全性、および使いやすさのために、例示的なシステムは、大規模な医薬ワクチン製造会社であっても迅速なワクチン開発および試験のための理想的なプラットフォームとして機能することができる。
【0075】
例示的な実施形態は、ポイントオブケアのための迅速で、単純で、含有され、費用効果が高く、小規模で、分散的なワクチン開発および製造システムを可能にする。その結果、例示的な実施形態は、世界が急速に変化する世界の健康環境において生物学的脅威と戦うことができる方法を変える可能性を有する。例示的な実施形態は、迅速かつ費用効率の高い開発および生産プラットフォームとして機能し、ＣＯＶＩＤ－１９のような感染が識別される遠隔地におけるパンデミックとの戦いを支援することができる。
【0076】
いくつかの実施形態では、例示的な製造ステーションは、アウトブレイクの時点で小規模ワクチン製造を可能にする。いくつかの実施形態では、例示的な製造ステーションは、自己細胞療法製造を実行するように適合された完全に収容されたエンドツーエンド小規模細胞製造システムを含む。いくつかの実施形態では、例示的なシステムは、一体化されたインキュベータ、バイオリアクタ、センサ、冷却チャンバ、バルブおよびポンプを有するベンチトップ装置と、閉鎖された滅菌された使い捨てキットを有するカスタマイズ可能な制御システムとを含む。いくつかの実施形態では、完全に収容された自動化された細胞製造システムとして、例示的なシステムを改変して、宿主細胞からウイルス粒子または抗体を高密度で製造し、続いて接線力濾過（「ＴＦＦ」）を使用するシステムなどの統合された下流洗浄システムで生成物を単離することができる。
【0077】
限定的かつ手作業であり、非効率的な開発プロセスをもたらす完全開発のための小規模なツールを使用した長く費用のかかるプロセスではなく、例示的な実施形態は、閉鎖された単純な自動化されたエンドツーエンド装置を提供し、ワクチン開発段階を単純化することができ、それによって開発時間ラインを短縮および迅速化する。さらに、例示的な実施形態によって可能にされるコスト削減および効果的な小規模開発は、稀な疾患および外来疾患のためのワクチンの開発および生産を可能にし、全体的なヘルスケアを強化し、パンデミックアウトブレイクの場合に死亡率を低下させる。
【0078】
本開示の１つまたは複数の実施形態を説明したが、これらの実施形態は例示にすぎず、限定的ではなく、本明細書に記載の本発明の方法論、本発明のシステム、および本発明の装置の様々な実施形態を互いに任意に組み合わせて利用することができることを含む、多くの修正が当業者には明らかになり得ることが理解される。さらにまた、様々なステップは、任意の所望の順序で実行されてもよい（任意の所望のステップが追加されてもよく、および／または任意の所望のステップが削除されてもよい）。
【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図3D】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【国際調査報告】