特表 2023-519710 ウイルス感染症における呼吸機能の障害の治療に使用するためのフィトエクジソン及びその誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-12

(54)【発明の名称】ウイルス感染症における呼吸機能の障害の治療に使用するためのフィトエクジソン及びその誘導体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/575 20060101AFI20230502BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230502BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230502BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230502BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20230502BHJP

【ＦＩ】

A61K31/575

A61P31/12

A61P11/00

A61P31/14

A61P31/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022559613

(86)(22)【出願日】2021-03-24

(85)【翻訳文提出日】2022-10-27

(86)【国際出願番号】 FR2021050503

(87)【国際公開番号】W WO2021198588

(87)【国際公開日】2021-10-07

(31)【優先権主張番号】2003131

(32)【優先日】2020-03-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513285907

【氏名又は名称】ビオフィティス

(71)【出願人】

【識別番号】507416908

【氏名又は名称】ソルボンヌ・ユニヴェルシテ

(74)【代理人】

【識別番号】100098394

【弁理士】

【氏名又は名称】山川 茂樹

(72)【発明者】

【氏名】ディルダ，ピエール

(72)【発明者】

【氏名】ラフォン，ルネ

(72)【発明者】

【氏名】ヴェイエ，スタニスラス

(72)【発明者】

【氏名】アグス，サミュエル

(72)【発明者】

【氏名】ディオ，ワリー

(72)【発明者】

【氏名】カメロ，セルジュ

(72)【発明者】

【氏名】ラティル，マチルド

(72)【発明者】

【氏名】シャバーヌ・ドゥ・サントーバン，ムーニア

(72)【発明者】

【氏名】トゥレット，ソンドリーヌ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA11

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZB33

(57)【要約】

本発明は、特にウイルス感染に関する、より詳細にはコロナウイルスによる感染における、哺乳類の呼吸機能の障害の治療に使用することを目的とした、フィトエクジソン及びフィトエクジソンの半合成誘導体に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

‐少なくとも２０‐ヒドロキシエクジソン；
並びに／又は
‐一般式（I）：

【化1】

のフィトエクジソンの少なくとも１つの半合成誘導体であって：
Ｖ‐Ｕは炭素‐炭素単結合であり、Ｙはヒドロキシル基若しくは水素であるか、若しくはＶ‐ＵはＣ＝Ｃエチレン結合であり；
Ｘは酸素であり；
Ｑはカルボニル基であり；
Ｒ^１は：（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ａ基であって、ＡはＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）、Ｎ（Ｃ_１‐Ｃ_６）若しくはＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）タイプの基で任意に置換された複素環を表す、基；ＣＨ_２Ｂｒ基から選択され；
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、好ましくはＯであり、更に優先的にはＳであるヘテロ原子である、フィトエクジソンの少なくとも１つの半合成誘導体；
並びに／又は
‐式（II）：

【化2】

のフィトエクジソンの少なくとも１つの半合成誘導体
を含む、哺乳類のウイルス感染症に起因する呼吸機能の障害の治療に使用するための、組成物。

【請求項2】

前記呼吸機能の前記障害は、ライノウイルス、合胞体呼吸器ウイルス、流行性感冒ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、及びコロナウイルスから選択されるウイルスによる感染症に起因する、請求項１に記載の、使用するための組成物。

【請求項3】

前記呼吸機能の前記障害は、ＡＣＥ２を哺乳類細胞の表面上の受容体として使用するコロナウイルスによる感染症に起因する、請求項１及び２のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項4】

前記呼吸機能の前記障害は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ型のコロナウイルスによる感染症に起因する、請求項１～３のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項5】

前記呼吸機能の前記障害は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２型のコロナウイルスによる感染症に起因する、請求項１～３のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項6】

前記呼吸機能の前記障害の前記治療は、前記ウイルス感染症に罹患した哺乳類の呼吸不全の予防及び治療を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項7】

前記呼吸機能の前記障害の前記治療は、前記ウイルス感染症に罹患した哺乳類の急性呼吸窮迫症候群の予防及び治療を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項8】

前記呼吸機能の前記障害の前記治療は、呼吸筋機能の治療を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項9】

前記呼吸機能の前記障害の前記治療は、低酸素症、及びＣＯ_２の排除能力の低下から選択される、ウイルス感染症に罹患した哺乳類の呼吸機能の疾患のうちの１つの治療を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項10】

前記呼吸機能の前記障害は：
‐患者を自宅又は一般医療ケアサービスに移送することを特徴とする、死亡及び治癒、
‐人工呼吸器の必要性、及び気道の持続的陽圧換気又は高流量の酸素といった非侵襲的呼吸補助の必要性によって定義される、呼吸不全型のイベントの回数、
‐順次呼吸器障害評価スコア（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ：ＳＯＦＡ）、及び肺重症度指数（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ：ＰＳＩ）、及び滲出性炎症性疾患の進行のレベルを段階的に評価できるようにする医用撮像、
‐炎症誘発性及び抗炎症性サイトカイン血漿レベル
から選択されるパラメータのうちの少なくとも１つの変化に関連する、請求項１～９のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項11】

前記２０‐ヒドロキシエクジソンは、植物又は植物の一部の抽出物の形態であり、前記植物は、前記植物の乾燥重量に対して少なくとも０．５％の２０‐ヒドロキシエクジソンを含有する植物から選択され、前記抽出物は、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％の２０‐ヒドロキシエクジソンを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項12】

注目すべきことに、前記抽出物の乾燥重量に対して０～０．０５％の、前記抽出物の医薬品用途の無害性、可用性、又は効力に影響を及ぼす可能性がある不純物を含む、請求項１１に記載の、使用するための組成物。

【請求項13】

前記植物は、Ｓｔｅｍｍａｃａｎｔｈａ ｃａｒｔｈａｍｏｉｄｅｓ、Ｃｙａｎｏｔｉｓ ａｒａｃｈｎｏｉｄｅａ、及びＣｙａｎｏｔｉｓ ｖａｇａから選択される、請求項１１～１２のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項14】

前記一般式（I）において：
Ｙはヒドロキシル基であり；
Ｒ^１は：（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ａ基であって、ＡはＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）、Ｎ（Ｃ_１‐Ｃ_６）又はＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）タイプの基で任意に置換された複素環を表す、基から選択され；
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、好ましくはＯであり、より好ましくはＳである、ヘテロ原子である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【請求項15】

一般式（I）の前記少なくとも１つの化合物は：
‐Ｎｏ．１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（２‐モルホリノアセチル）‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
‐Ｎｏ．２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１７‐［２‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）アセチル］‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
‐Ｎｏ．３：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１７‐［２‐（４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジル）アセチル］‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
‐Ｎｏ．４：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１７‐［２‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１‐ピペリジル］アセチル］‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
‐Ｎｏ．５：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐１７‐［２‐（３‐ジメチルアミノプロピル（メチル）アミノ）アセチル］‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
‐Ｎｏ．６：２‐［２‐オキソ‐２‐［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１０，１３‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐１７‐イル］エチル］スルファニル酢酸エチル；
‐Ｎｏ．７：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐１７‐（２‐エチルスルファニルアセチル）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
‐Ｎｏ．８：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１７‐［２‐（２‐ヒドロキシエチルスルファニル）アセチル］‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈシクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン
から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の、使用するための組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特にウイルス起源の疾患に関連する呼吸機能の障害の治療のための、フィトエクジソン及びフィトエクジソンの半合成誘導体の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ウイルス起源の呼吸器感染症は、上気道及び下気道に影響を及ぼす。これらの感染症の原因となるウイルスは多数存在する。上記ウイルスとしては特に、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、流行性感冒（インフルエンザ）ウイルス、Ａ型インフルエンザ（Ｈ１Ｎ１）ウイルス、及びコロナウイルスが挙げられる。

【0003】

動物コロナウイルスは高い多様性を有する。過去２０年間にヒトへのコロナウイルスの感染はいくつかの致命的な流行病を引き起こした。ヒトコロナウイルスは、上気道及び下気道の感染症を引き起こす。

【0004】

ある割合の患者は、流行病及び関与するコロナウイルスに応じて異なるものの、挿管を必要とする呼吸不全及び急性呼吸窮迫症候群（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＡＲＤＳ）の急速な悪化を発症する（非特許文献１）。

【0005】

ＡＲＤＳは、コロナウイルスに感染した患者の主な死因となっている（非特許文献２、３）。従って、呼吸器系の問題を可能な限り迅速に検出して治療することが不可欠である。

【0006】

２１世紀の３つの主要な致命的なコロナウイルスの流行は、２００３年のもの（中華人民共和国の広東省から発生したＳＡＲＳ‐ＣｏＶ）、２０１２年のもの（中東から発生したＭＥＲＳ‐ＣｏＶ）、及び２０１９年のもの（中華人民共和国の湖北省から発生したＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２）である。

【0007】

例えば、現在のＣＯＶＩＤ‐１９パンデミックにおける患者の死亡率は、３．６％である。感染した患者の１３％は深刻な状態となる（即ち呼吸代償不全を伴う）と考えられている。現在、世界中でＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２によって、５００，０００人以上の症例及び２５，０００人以上の死者が発生している。

【0008】

結論として、呼吸器系が十分な酸素化及び二酸化炭素除去を提供できないことを特徴とする呼吸不全は、コロナウイルスに感染した患者に共通している。

【0009】

従って、呼吸機能の機能不全の評価は、コロナウイルス感染症に関する治療法の確立及び評価にあたって考慮するべき重要なパラメータである。

【0010】

特に肺上皮及び内皮細胞で発現されるアンジオテンシン２変換酵素（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐２ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ：ＡＣＥ２）は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ及びＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の受容体であり、これらはそれぞれ２００３年及び２０１９年のＳＡＲＳ流行の原因である（非特許文献４、５、６）。アンジオテンシン・レニン系（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｎｉｎ ｓｙｓｔｅｍ：ＡＲＳ）の一部を形成するＡＣＥ２は、アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）をアンジオテンシン１‐７（Ａｎｇ‐１‐７）に変換する。Ａｎｇ‐１‐７は、Ｍａｓ受容体（ＭａｓＲ）に結合することによって、抗炎症、抗酸化、及び血管拡張作用を仲介する（非特許文献７、８、９）。反対にＡＣＥはアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）をアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）に変換する。ＡｎｇＩＩがその受容体（１型ＡｎｇＩＩ受容体（ＡＴ１））に結合すると、血管収縮、炎症誘発、及び酸化促進作用が生じる。ＡＣＥ／ＡｎｇＩＩ／ＡＴ１軸、及びＡＣＥ２／Ａｎｇ‐１‐７／ＭａｓＲ軸は、それぞれＡＲＳの「有害（ｈａｒｍｆｕｌ）」アーム及び「保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ）」アームとして知られている（非特許文献１０）。

【0011】

ＳＡＲＳ‐ＣｏＶで蓄積された知識に基づくと、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２とＡＣＥ２との相互作用はＡＣＥ２の活性を低下させ、これによってＡｎｇ‐１‐７の産生が低減され、またＡＣＥによるＡｎｇＩＩの産生が過剰となり、これがＡＲＳの全体的な妨害につながると思われる。ＡＲＳの「保護」アームと「有害」アームとの間の不均衡は、ＣＯＶＩＤ‐１９に関連する急性肺病変（ａｃｕｔｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｌｅｓｉｏｎ：ＡＰＬ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）において中心的な役割を果たすと思われる（非特許文献１１、１２）。

【0012】

「有害」ＡＣＥ／ＡｎｇＩＩ／ＡＴ１軸のシグナル伝達の利益となる、ＡＲＳの「保護」ＡＣＥ２／Ａｎｇ‐１‐７／ＭａｓＲアームの阻害は、肺血管収縮（非特許文献１３）、及びＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染した患者のＡＰＬ／ＡＲＤＳに向かって進行する器官の炎症／酸化性病変（非特許文献１４）の原因であると思われる。この理論は、ＣＯＶＩＤ‐１９患者の血清ＡｎｇＩＩのレベルが感染していない個体よりも有意に高く、また更に重要なことに、ウイルス負荷及び肺病変と線形の関連性を有していたことを示す、近年の研究によって支持されている（非特許文献１５）。

【0013】

ＡＣＥ２／Ａｎｇ‐１‐７／Ｍａｓ軸を刺激することによって、肺組織及び呼吸機能に有益な効果をもたらすことができる可能性が、いくつかの研究によって実証されている。これは特に、肺気腫（非特許文献１６）、肺線維症（非特許文献１７、１８、１９）、肺高血圧症（非特許文献２０）、肺炎症（非特許文献２１、２２）、及びニコチン中毒（非特許文献２３）の状態に当てはまる。

【0014】

アンジオテンシン１‐７は更に血管拡張性を有し、降圧作用（非特許文献２４）及び抗高血圧作用（非特許文献２５）を有する。

【0015】

フィトエクジソンは、昆虫の脱皮ホルモンと類似した構造のポリヒドロキシル化フィトステロールの重要なファミリーである。これらの分子は多くの植物種によって産生され、害虫に対する防御に関与している。主要なフィトエクジソンは、２０‐ヒドロキシエクジソン（２０Ｅ）である。

【0016】

２０Ｅは、哺乳類の体内で薬理学的活性を有する。これは、ＡＲＳの保護アーム上のＭａｓ受容体を活性化させる（非特許文献２６）。２０ＥによるＭａｓの動員は、正常な状態及び病理学的状態における多数の前臨床の有益な活性の原因である。

【0017】

２０‐ヒドロキシエクジソンは、急性肺損傷（ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ：ＡＬＩ）のマウスモデルにおいて、インビボでの抗炎症作用を有している。血漿炎症性サイトカイン（ＴＮＦ‐α、ＩＬ‐２、ＩＬ‐６、ＩＬ‐８）、及び抗炎症性サイトカイン（ＩＬ‐４、ＩＬ‐１０）は、２０‐ヒドロキシエクジソンによる治療によってそれぞれ減少及び増加する。炎症の調節は、治療を受けた動物の肺の組織学的検査によって示されるように、肺損傷の減少と関連している（非特許文献２７、２８）。

【0018】

ＢＩＯ１０１は、純度が９７％以上の２０‐ヒドロキシエクジソンの経口製剤である。その調製方法は、特許文献１において開示されている。ＢＩＯ１０１は、サルコペニア及びデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおいて臨床的に開発された、新規の候補薬である。後者の治療への応用は、特許文献２の主題である。特許文献３で開示されているように、半合成誘導体２０‐ヒドロキシエクジソンも開発されており、上述のような治療用途に使用されている。

【0019】

ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ又はＳＡＲＳ‐Ｃｏｖ‐２に感染した患者のアンジオテンシン・レニン系（ＡＲＳ）の均衡の再確立を目的とした１つの選択肢は、変換酵素（ＡＣＥ）の、又はアンジオテンシン２受容体（ＡＴ１）のアンタゴニストを用いて、ＡＲＳの「有害」アームを阻害することである。しかしながら、コロナウイルス感染症の状態においてＡＣＥ／ＡｎｇＩＩ／ＡＴ１軸に干渉することは不適切であり、また危険である可能性があるように思われる。というのは、ＡＣＥ阻害剤は望ましくない呼吸器への影響を引き起こすことが知られており（非特許文献２９）、またＡＴ１受容体のアンタゴニストの使用は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ及びＳＡＲＳ‐Ｃｏｖ‐２受容体であるＡＣＥ２の発現を引き起こすことが知られており（非特許文献３０、３１）、これは細胞内にウイルスを侵入させやすくする効果を有するためである。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0020】

【特許文献1】国際公開第２０１８／１９７７３１号（Ｌａｆｏｎｔ ｅｔ ａｌ． ２０１８）

【特許文献2】国際公開第２０１８／１９７７０８号（Ｄｉｌｄａ ｅｔ ａｌ． ２０１８）

【特許文献3】国際公開第２０１５／１７７４６９号（Ｌａｆｏｎｔ ｅｔ ａｌ． ２０１５）

【非特許文献】

【0021】

【非特許文献1】Ｍｃｋａｙ ＆ Ａｌ‐Ｈａｄｄａｄ ２００９

【非特許文献2】Ｇｒｅｅｎｌａｎｄ ｅｔ ａｌ． ２０２０

【非特許文献3】Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ． ２０２０

【非特許文献4】Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． ２０２０

【非特許文献5】Ｗａｎ ｅｔ ａｌ． ２０２０

【非特許文献6】Ｘｕ ｅｔ ａｌ． ２０２０

【非特許文献7】Ｍａｇａｌｈａｅｓ ｅｔ ａｌ． ２０１８

【非特許文献8】Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１３

【非特許文献9】ｖａｎ Ｔｗｉｓｔ ｅｔ ａｌ． ２０１４

【非特許文献10】Ｓａｎｔｏｓ ｅｔ ａｌ． ２０１３

【非特許文献11】Ｋｕｂａ ｅｔ ａｌ． ２００５

【非特許文献12】Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ． ２００５

【非特許文献13】Ｌｉｐｗｏｒｔｈ ＆ Ｄａｇｇ １９９４

【非特許文献14】Ｚｈａｎｇ ＆ Ｂａｋｅｒ ２０１７

【非特許文献15】Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ． ２０２０

【非特許文献16】Ｃａｎｄｉｄａ Ｂａｓｔｏｓ ｅｔ ａｌ． ２０１９

【非特許文献17】Ｍｅｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１４

【非特許文献18】Ｍｅｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１５

【非特許文献19】Ｓｈａｏ ｅｔ ａｌ． ２０１９

【非特許文献20】Ｄａｎｉｅｌｌ ｅｔ ａｌ． ２０２０

【非特許文献21】Ｙｅ ｅｔ ａｌ． ２０２０

【非特許文献22】Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． ２０１３

【非特許文献23】Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１８

【非特許文献24】Ｂｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９３

【非特許文献25】Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１９

【非特許文献26】Ｄｉｌｄａ ｅｔ ａｌ． ２０１９

【非特許文献27】Ｘｉａ ｅｔ ａｌ． ２０１６

【非特許文献28】Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１９

【非特許文献29】Ｋｏｓｔｉｓ ｅｔ ａｌ． ２００５

【非特許文献30】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． ２０１６

【非特許文献31】Ｋｌｉｍａｓ ｅｔ ａｌ． ２０１５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0022】

従って、感染した患者のアンジオテンシン・レニン系（ＡＲＳ）の均衡の再確立のための別の方法を発見することが有利であると思われる。

【課題を解決するための手段】

【0023】

この目的のために、本発明は、哺乳類のウイルス感染症に起因する呼吸機能の障害の治療に使用するための、少なくとも１つのフィトエクジソン及び／又は少なくとも１つの半合成フィトエクジソン誘導体を含む組成物に関する。

【0024】

フィトエクジソン及び／又は半合成フィトエクジソン誘導体による、アンジオテンシン‐２変換酵素（ＡＣＥ２）の下流のアンジオテンシン・レニン系（ＡＲＳ）の「保護」アームの、Ｍａｓ受容体の活性化を介した直接的な活性化は、哺乳類のウイルス感染症におけるＡＲＳの均衡の再確立のための有効な治療選択肢であると思われる。更にフィトエクジソン及びその半合成誘導体は、アンジオテンシン１‐７（Ａｎｇ‐１‐７）の全ての効果を再現するものではない（Ｂｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ． １９９３；Ｚｈａｎｇ Ｆ． ｅｔ ａｌ． ２０１９）。これらはその抗炎症作用及び抗線維化作用を有するものの、哺乳類の心血管パラメータに影響を及ぼさない。しかしながら、降圧作用は、特にウイルス感染症及びショック状態に関連する呼吸窮迫の状況には有害であることが判明する可能性がある（Ｂｉｔｋｅｒ ＆ Ｂｕｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ． ２０１９；Ｗｕｊｔｅｗｉｃｚ ｅｔ ａｌ． ２０２０）。フィトエクジソン及びその半合成誘導体はまた、有利なことに、ピーク吸気流量（ｐｅａｋ ｉｎｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：ＰＩＦＲ）、ピーク呼気流量（ｐｅａｋ ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：ＰＥＦＲ）、呼吸数、そして最終的にはＰｅｎｈに影響を及ぼさない。

【0025】

特定の実施形態では、本発明は、個別に実装される、又は技術的に作用可能な各組み合わせで実装される、以下の特徴も満たす。

【0026】

フィトエクジソン及びその誘導体は有利には、医薬品グレードまで精製される。

【0027】

本発明に従って使用できる１つのフィトエクジソンは、例えば２０‐ヒドロキシエクジソンであり、使用できるフィトエクジソンの半合成誘導体は、例えば２０‐ヒドロキシエクジソンの半合成誘導体である。

【0028】

この目的のために、ある特定の実施形態によると、上記組成物は、２０‐ヒドロキシエクジソン及び／又は２０‐ヒドロキシエクジソンの少なくとも１つの半合成誘導体を含む。

【0029】

２０‐ヒドロキシエクジソン及びその誘導体は有利には、医薬品グレードまで精製される。

【0030】

使用される２０‐ヒドロキシエクジソンは、２０‐ヒドロキシエクジソンが豊富な植物の抽出物の形態、又は２０‐ヒドロキシエクジソンを活性剤として含む組成物の形態である。２０‐ヒドロキシエクジソンが豊富な植物の抽出物は例えば、Ｓｔｅｍｍａｃａｎｔｈａ ｃａｒｔｈａｍｏｉｄｅｓ（Ｌｅｕｚｅａ ｃａｒｔｈａｍｏｉｄｅｓとしても公知）、Ｃｙａｎｏｔｉｓ ａｒａｃｈｎｏｉｄｅａ、及びＣｙａｎｏｔｉｓ ｖａｇａの抽出物である。

【0031】

得られた抽出物は好ましくは医薬品グレードまで精製される。

【0032】

一実施形態では、２０‐ヒドロキシエクジソンは、植物抽出物、又は植物の一部の抽出物の形態であり、上記植物は、上記植物の乾燥重量に対して少なくとも０．５％の２０‐ヒドロキシエクジソンを含有する植物から選択され、上記抽出物は、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％の２０‐ヒドロキシエクジソンを含む。上記抽出物は好ましくは医薬品グレードまで精製される。

【0033】

上記抽出物をこれ以降、ＢＩＯ１０１と呼ぶ。注目すべきことには、これは、上記抽出物の医薬品用途の無害性、可用性、又は効力に影響を及ぼす可能性がある微量化合物等の不純物を、抽出物の乾燥重量に対して０～０．０５％含む。

【0034】

本発明の一実施形態によると、上記不純物は、ルブロステロン、ジヒドロルブロステロン又はポストステロンといった、炭素原子を１９個又は２１個有する化合物である。

【0035】

ＢＩＯ１０１の製造の元となる植物は好ましくは、Ｓｔｅｍｍａｃａｎｔｈａ ｃａｒｔｈａｍｏｉｄｅｓ（Ｌｅｕｚｅａ ｃａｒｔｈａｍｏｉｄｅｓとしても公知）、Ｃｙａｎｏｔｉｓ ａｒａｃｈｎｏｉｄｅａ、及びＣｙａｎｏｔｉｓ ｖａｇａから選択される。

【0036】

フィトエクジソン、特に２０‐ヒドロキシエクジソンの誘導体は、半合成によって得られ、特に特許文献３に記載された方法で得ることができる。

【0037】

ある特定の実施形態によると、本発明は、ライノウイルス、合胞体呼吸器ウイルス、流行性感冒（インフルエンザ）ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス（Ｈ１Ｎ１）、及びコロナウイルスから選択されるウイルスによる哺乳類のウイルス感染症に起因する呼吸機能の障害の治療に使用するための、組成物に関する。

【0038】

アンジオテンシン‐２変換酵素（ＡＣＥ２）の下流のアンジオテンシン・レニン系（ＡＲＳ）の「保護」アームの、Ｍａｓ受容体の活性化を介した直接的な活性化は、ＡＲＳの均衡を再確立することによって、コロナウイルスに感染した患者を急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）から保護するための、有効な治療選択肢であると思われる。

【0039】

ある特定の実施形態によると、本発明は、ＡＣＥ２を哺乳類細胞の表面上の受容体として使用するコロナウイルスによるウイルス感染症に起因する呼吸機能の障害の治療に使用するための、組成物に関する。

【0040】

ある好ましい実施形態によると、本発明は、哺乳類におけるＳＡＲＳ‐ＣｏＶによるウイルス感染症に起因する呼吸機能の障害の治療に使用するための、組成物に関する。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶは、重篤な急性呼吸器症候群の原因となるコロナウイルスである。

【0041】

ある特定の実施形態によると、本発明は、哺乳類におけるＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２によるウイルス感染症に起因する呼吸機能の障害の治療に使用するための、組成物に関する。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２は、ＣＯＶＩＤ‐１９パンデミックの重篤な急性呼吸器症候群の原因となる２型コロナウイルスである。

【0042】

ある特定の実施形態によると、呼吸機能の障害の治療は、ウイルス感染症の影響を受けた哺乳類の呼吸不全の予防及び治療を含む。

【0043】

ある特定の実施形態によると、呼吸機能の障害の治療は、ウイルス感染症に罹患した哺乳類の急性呼吸窮迫症候群の予防及び治療を含む。

【0044】

ある特定の実施形態では、本発明は、低酸素症、及びＣＯ_２の排除能力の低下から選択される、ウイルス感染症に罹患した哺乳類の呼吸機能の障害のうちの少なくとも１つ以上の治療に使用するための、組成物に関する。

【0045】

ある特定の実施形態では、呼吸機能の障害の治療は、呼吸筋機能の治療を含む。

【0046】

一実施形態では、本発明は：
‐患者を自宅又は一般医療ケアサービスに移送することを特徴とする、死亡及び治癒、
‐不十分な動脈血酸素飽和度、人工呼吸器の必要性（挿管されていない患者を含む）、及び気道の持続的陽圧換気又は高流量の酸素といった非侵襲的呼吸補助の必要性によって定義される、呼吸不全型のイベントの回数、
‐順次呼吸器障害評価スコア（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ：ＳＯＦＡ）、肺重症度指数（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｉｎｄｅｘ：ＰＳＩ）、及び滲出性炎症性疾患の進行のレベルを段階的に評価できるようにする医用撮像、
‐炎症誘発性及び抗炎症性サイトカイン血漿レベル
から選択されるパラメータのうちの少なくとも１つの変化に関連する呼吸機能の障害の治療において哺乳類に使用するための、組成物に関する。

【0047】

ある特定の実施形態では、フィトエクジソンは人体に１～１５ミリグラム／キログラム／日の用量で投与される。ここでもフィトエクジソンは、一般的なフィトエクジソンとその誘導体の両方、２０‐ヒドロキシエクジソン（特に抽出物形態）とその誘導体の両方を意味する。

【0048】

好ましくは、フィトエクジソンは、成人に２００～１０００ｍｇ／日の用量で１回以上、及び乳幼児に５～３５０ｍｇ／日の用量で１回以上、投与される。ここでフィトエクジソンは、一般的なフィトエクジソンとその誘導体の両方、２０‐ヒドロキシエクジソン（特に抽出物形態）とその誘導体の両方を意味する。

【0049】

実施形態では、上記組成物は、フィトエクジソン誘導体とみなされる少なくとも１つの化合物を含み、上記少なくとも１つの化合物は、一般式（I）：

【0050】

【化1】

【0051】

のものであり、ここで：
Ｖ‐Ｕは炭素‐炭素単結合であり、Ｙはヒドロキシル基若しくは水素であるか、又はＶ‐ＵはＣ＝Ｃエチレン結合であり；
Ｘは酸素であり、
Ｑはカルボニル基であり；
Ｒ^１は：（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ａ基であって、ＡはＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）、Ｎ（Ｃ_１‐Ｃ_６）又はＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）タイプの基で任意に置換された複素環を表す、基；ＣＨ_２Ｂｒ基から選択され；
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、好ましくはＯであり、更に優先的にはＳである、ヘテロ原子である。

【0052】

本発明の範囲内において、「（Ｃ_１‐Ｃ_６）」は、炭素原子が１～６個の直鎖又は分岐鎖アルキル基、特にメチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、及びｎ‐ヘキシル基を意味する。有利には、これはメチル、エチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ‐ブチル基、特にメチル又はエチル基、より具体的にはメチル基である。

【0053】

ある好ましい実施形態では、上記式（I）において：
Ｙはヒドロキシル基であり；
Ｒ^１は：（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ｗ（Ｃ_１‐Ｃ_６）ＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）基；（Ｃ_１‐Ｃ_６）Ａ基であって、ＡはＯＨ、ＯＭｅ、（Ｃ_１‐Ｃ_６）、Ｎ（Ｃ_１‐Ｃ_６）又はＣＯ_２（Ｃ_１‐Ｃ_６）タイプの基で任意に置換された複素環を表す、基から選択され；
Ｗは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、好ましくはＯであり、より好ましくはＳである、ヘテロ原子である。

【0054】

実施形態では、上記組成物は、以下の化合物：
Ｎｏ．１：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（２‐モルホリノアセチル）‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン、
Ｎｏ．２：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１７‐［２‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）アセチル］‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
Ｎｏ．３：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１７‐［２‐（４‐ヒドロキシ‐１‐ピペリジル）アセチル］‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
Ｎｏ．４：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１７‐［２‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐１‐ピペリジル］アセチル］‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
Ｎｏ．５：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐１７‐［２‐（３‐ジメチルアミノプロピル（メチル）アミノ）アセチル］‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
Ｎｏ．６：２‐［２‐オキソ‐２‐［（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１０，１３‐ジメチル‐６‐オキソ‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐１７‐イル］エチル］スルファニル酢酸エチル；
Ｎｏ．７：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐１７‐（２‐エチルスルファニルアセチル）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン；
Ｎｏ．８：（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｓ）‐２，３，１４‐トリヒドロキシ‐１７‐［２‐（２‐ヒドロキシエチルスルファニル）アセチル］‐１０，１３‐ジメチル‐２，３，４，５，９，１１，１２，１５，１６，１７‐デカヒドロ‐１Ｈシクロペンタ［ａ］フェナントレン‐６‐オン
から選択される少なくとも１つの化合物を含む。

【0055】

実施形態では、上記組成物は、フィトエクジソン誘導体であると考えられる少なくとも１つの化合物を含み、上記少なくとも１つの化合物は、式（II）：

【0056】

【化2】

のものである。

【0057】

式（II）の化合物は、これ以降ＢＩＯ１０３と呼ばれる。

【0058】

実施形態では、上記組成物を、経口投与できる、薬学的に許容可能な製剤に組み込む。

【0059】

本発明の範囲内において「薬学的に許容可能な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」は、一般に安全かつ無毒であり、獣医学用途及びヒト用薬剤の両方について許容可能な、医薬組成物の調製に使用できることを意味する。

【0060】

以下の説明を読むことによって、本発明は最もよく理解されるだろう。以下の説明は決して限定的な例ではなく、図面を参照して行われる。

【図面の簡単な説明】

【0061】

【図1】図１は、ＡＣＥ２を受容体として用いるコロナウイルスに罹患した患者に関する、ＡＣＥ２／Ａｎｇ１‐７／Ｍａｓアームの活性化の科学的根拠を説明する図を示す。

【図2A】図２Ａは、自然発生的な高血圧を有する動物において、ＢＩＯ１０１の抗高血圧作用が存在しないことを説明するグラフを示す。ＢＩＯ１０１単独の作用は、単回経口投与後に評価された。６頭のＳＨラットを、治療と治療の間の排除期間が最短で７２時間であるクロスオーバー治療に使用した。治療の前に、動物に、動脈圧を測定するための遠隔測定機器が装着された。図２Ａに記載の実験に関して、動物は以下の治療を受けた：ビヒクル、５ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は５０ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は５０ｍｇ／ｋｇのエナラプリル。

【図2B】図２Ｂは、抗高血圧剤エナラプリルで既に治療された高血圧の動物において、ＢＩＯ１０１の降圧作用が存在しないことを説明するグラフを示す。エナラプリルは変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤である。ＢＩＯ１０１単独の作用は、４日間エナラプリル（３０ｍｇ／ｋｇ＊日）で治療された動物で、繰り返し投与後に評価された。６頭のＳＨラットを、治療と治療の間の排除期間が最短で７２時間であるクロスオーバー治療に使用した。治療の前に、動物に、動脈圧を測定するための遠隔測定機器が装着された。図２Ｂに記載の実験に関して、動物は以下の治療を受けた：３０ｍｇ／ｋｇのエナラプリルを４日間、又は３０ｍｇ／ｋｇのエナラプリル＋５ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１を４日間、３０ｍｇ／ｋｇのエナラプリル＋５０ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１を４日間。

【図3A】図３Ａは、単回経口投与後に評価された平均動脈圧に対するＢＩＯ１０１の作用を説明するグラフを示す。４頭のビーグル犬を、治療と治療の間の排除期間が最短で７２時間であるクロスオーバー治療に使用した。治療の前に、動物に、動脈圧を測定するための遠隔測定機器が装着された。図３Ａに記載の実験に関して、動物は以下の経口治療を受けた：ビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は１２０ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は５００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１。

【図3B】図３Ｂは、単回経口投与後に評価された心拍数に対するＢＩＯ１０１の作用を説明するグラフを示す。４頭のビーグル犬を、治療と治療の間の排除期間が最短で７２時間であるクロスオーバー治療に使用した。治療の前に、動物に、心拍数を測定するための遠隔測定機器が装着された。図３Ｂに記載の実験に関して、動物は以下の経口治療を受けた：ビヒクル、３０ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は１２０ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は５００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１。

【図4A】図４Ａは、単回用量の経口投与後のピーク吸気流量（ＰＩＦＲ）に対するＢＩＯ１０１の作用が存在しないことを説明するグラフを示す。８頭のラットを、治療と治療の間の排除期間が最短で７２時間であるクロスオーバー治療に使用した。この実験に関して、動物は以下の経口治療を受けた：ビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は３００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は１０００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１。呼吸パラメータを、プレチスモグラフィによって４時間３０分にわたって測定する。

【図4B】図４Ｂは、単回用量の経口投与後のピーク呼気流量（ＰＥＦＲ）に対するＢＩＯ１０１の作用が存在しないことを説明するグラフを示す。８頭のラットを、治療と治療の間の排除期間が最短で７２時間であるクロスオーバー治療に使用した。この実験に関して、動物は以下の経口治療を受けた：ビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は３００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は１０００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１。呼吸パラメータを、プレチスモグラフィによって４時間３０分にわたって測定する。

【図4C】図４Ｃは、単回用量の経口投与後の呼吸数に対するＢＩＯ１０１の作用が存在しないことを説明するグラフを示す。８頭のラットを、治療と治療の間の排除期間が最短で７２時間であるクロスオーバー治療に使用した。この実験に関して、動物は以下の経口治療を受けた：ビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は３００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は１０００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１。呼吸パラメータを、プレチスモグラフィによって４時間３０分にわたって測定する。

【図4D】図４Ｄは、単回用量の経口投与後のＰｅｎｈに対するＢＩＯ１０１の作用が存在しないことを説明するグラフを示す。Ｐｅｎｈは気管支の反応性を表す。これは：（ＰＩＦＲ／ＰＥＦＲ）×休止時間として計算され、ここで休止時間＝（ＴＥ－ＴＲ）／ＴＲである。ＴＲ＝弛緩時間（ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）（正常な体積の６５％の吐出に必要な時間）、ＴＥ＝呼気時間（ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ ｔｉｍｅ）（呼気の開始から次の吸気までの時間）である。８頭のラットを、治療と治療の間の排除期間が最短で７２時間であるクロスオーバー治療に使用した。この実験に関して、動物は以下の経口治療を受けた：ビヒクル、１００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は３００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１、又は１０００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１。呼吸パラメータを、プレチスモグラフィによって４時間３０分にわたって測定する。

【図5】図５は、シリアンハムスターの血漿中のＢＩＯ１０１の薬物動態プロファイルを示す。これらは、０．５％のメチルセルロース４０００ｃＰ水溶液媒体で処方された５０ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１の単回経口投与（ＰＯ）後（図５Ａ）、又は０．９％のＮａＣｌで処方された１０ｍｇ／ｋｇの単回腹腔内投与（ＩＰ）後（図５Ｂ）の時間の関数としての血漿濃度を示すグラフである。

【図6】図６は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ウイルスに感染したシリアンハムスターの呼吸機能の障害の治療の研究、及び様々なパラメータのタイミング図を示す。この研究は、以下の３つの群の動物を提示する：ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染していない対照ハムスター（ｎ＝１０）、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してビヒクルで処置されたハムスター（ｎ＝１０）、及びＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してＢＩＯ１０１ ＩＰ（１０ｍｇ／ｋｇ＊日）で治療されたハムスター（ｎ＝１０）。呼吸機能は、接種前及びウイルス感染の５日後に、全身プレチスモグラフィで評価される。研究の終了時点（ウイルス接種の７日後）において、感染性肺ウイルス負荷の定量化を実施する。

【図7】図７は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染していない動物の群（対照）、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してビヒクルで処置された動物の群（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２＋ビヒクル）、又はＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してＢＩＯ１０１ ＩＰで治療された動物の群（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２＋ＢＩＯ１０１）の、肺ウイルス負荷の定量化を説明するヒストグラムを示す。

【図8】図８Ａは、全身プレチスモグラフィによって記録できる呼吸サイクル（吸気とそれに続く呼気）及び様々なデータのトレースの概略図である。Ｐｅｎｈは単位のない測定値であり、呼吸応答曲線の複数のパラメータを測定することによって、以下の式：（ＰＩＦＲ／ＰＥＦＲ）×休止時間、ただし休止時間＝（ＴＥ－ＴＲ）／ＴＲに従って計算される（Ａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００４）。ＰＩＦＲ：ピーク吸気流量、ＰＥＦＲ：ピーク呼気流量、ＰＴＥ：呼気後休止時間、ＴＥ：呼気時間、ＴＩ：吸気時間、ＴＲ：空気の総体積の６５％の吐出に必要な呼気時間。図８Ｂは、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染していない群（対照）、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してビヒクルで処置された群（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２＋ビヒクル）、及びＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してＢＩＯ１０１ ＩＰで治療された群（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２＋ＢＩＯ１０１）のＰｅｎｈ値を、＊ｐ＜０．０５及び＊＊ｐ＜０．０１で示す。

【図9】図９は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染していない動物の群（対照）、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してビヒクルで処置された動物の群（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２＋ビヒクル）、又はＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してＢＩＯ１０１ ＩＰで治療された動物の群（ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２＋ＢＩＯ１０１）の、全身プレチスモグラフィによって測定される様々な呼吸パラメータを示す。測定されたパラメータは：ミリ秒を単位とする吸気時間（図９Ａ）、ミリ秒を単位とする呼気時間（図９Ｂ）、ミリ秒を単位とする呼気後休止時間（図９Ｃ）であり、＊ｐ＜０．０５及び＊＊ｐ＜０．０１である。

【発明を実施するための形態】

【0062】

１．臨床試験
本発明者らは、フィトエクジソン、より詳細にはＢＩＯ１０１を、ＣＯＶＩＤ‐１９パンデミックの原因であるＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２コロナウイルスに罹患した患者の呼吸機能及び呼吸パラメータについて試験した。

【0063】

この研究は、直近２８日間にＰＣＲによって認められたＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染症に罹患し、直近７日間に、以下のパラメータのうちの１つによる呼吸代償不全の兆候として定義される重篤な症状を発症した、１８歳以上の成人に関するものである：毎分２５呼吸サイクル（吸気及び呼気）以上の呼吸数、並びに／又は周囲空気下で若しくは毎分３リットルの酸素で９２％以下の動脈血酸素飽和度。

【0064】

ＢＩＯ１０１は毎日経口投与される。

【0065】

ＢＩＯ１０１は、植物の乾燥重量で少なくとも０．５％の２０‐ヒドロキシエクジソンを含有する植物から選択される植物の抽出物であり、上記抽出物は少なくとも９７％の２０‐ヒドロキシエクジソンを含む。

【0066】

ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２コロナウイルスに罹患した患者に対するＢＩＯ１０１による治療の効果を、以下の測定に基づいて、７、１４、２８日目に評価する：
‐患者を自宅又は一般医療ケアサービスに移送することを特徴とする、死亡及び治癒、
‐不十分な動脈血酸素飽和度、人工呼吸器の必要性（挿管されていない患者を含む）、及び気道の持続的陽圧換気又は高流量の酸素といった非侵襲的呼吸補助の必要性によって定義される、呼吸不全型のイベントの回数、
‐呼吸器障害順次評価スコア（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｓｃｏｒｅ：ＳＯＦＡ、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ． ２０２０）、肺重症度指数（ＰＳＩ、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ． ２０２０）、及び滲出性炎症性疾患の進行のレベルを段階的に評価できるようにする医用撮像によっても、治療の効果を評価する。
‐炎症誘発性及び抗炎症性サイトカイン血漿レベルに対するＢＩＯ１０１の効果も評価する。

【0067】

２．心血管パラメータ及び呼吸パラメータに対する作用に関連する前臨床評価
本発明者らは、５及び５０ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後の高血圧の動物において、フィトエクジソン、より詳細にはＢＩＯ１０１を遠隔測定によって試験した。この研究は、高血圧型ＳＨ（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ：自然発生的高血圧）ラットに関する。

【0068】

採用した実験条件下において、５及び５０ｍｇ／ｋｇの用量のＢＩＯ１０１は、使用した用量にかかわらず、高血圧の動物の平均動脈圧の低下を全く引き起こさない（図２Ａ）。従ってＢＩＯ１０１は、抗高血圧作用を有しない。その一方で、ＡＣＥ阻害剤であるエナラプリルは抗高血圧活性を有する。

【0069】

動物の平均動脈圧を、４日間にわたる３０ｍｇ／ｋｇのエナラプリルの使用によって正常化すると、５及び５０ｍｇ／ｋｇの用量のＢＩＯ１０１による治療は、使用した用量にかかわらず、動物の平均動脈圧の更なる低下を全く引き起こさない（図２Ｂ）。これは、ＢＩＯ１０１が降圧作用を全く有しないことを実証している。

【0070】

本発明者らは、３０、１２０及び５００ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後の正常な血圧の動物において、フィトエクジソン、より詳細にはＢＩＯ１０１を、平均動脈圧及び心調律について試験した。この研究はビーグル犬に関する。この研究の実験条件下において、３０、１２０及び５００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１の単回経口投与は、意識のあるオスのビーグル犬の動脈圧（図３Ａ）及び心拍数（図３Ｂ）に影響を及ぼさなかった。

【0071】

本発明者らは、１００、３００及び１０００ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後の覚醒状態のラットにおいて、フィトエクジソン、より詳細にはＢＩＯ１０１を、プレチスモグラフィによって呼吸パラメータについて試験した。この研究の実験条件下において、１００、３００又は１０００ｍｇ／ｋｇのＢＩＯ１０１の単回経口投与は、ピーク吸気流量（ＰＩＦＲ、図４Ａ）、ピーク呼気流量（ＰＥＦＲ、図４Ｂ）、呼吸数（図４Ｃ）、そして最後にＰｅｎｈ（図４Ｄ）に対して影響を及ぼさなかった。

【0072】

３．シリアンハムスターに対して実施された試験
シリアンハムスター（Ｍｅｓｏｃｒｉｃｅｔｕｓ ａｕｒａｔｕｓ）は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ、インフルエンザウイルス又はアデノウイルスといった呼吸器系ウイルスによる感染のモデルとして使用されてきた小型哺乳類である（Ｍｉａｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１９；Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， ２００５；Ｉｗａｔｓｕｋｉ‐Ｈｏｒｉｍｏｔｏ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， ２０１８；Ｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。最近では、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による実験的な鼻腔内感染中、シリアンハムスターは、体重の漸減を伴う中等度の病的状態、及び呼吸窮迫を呈することが示されている（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ． ２０２０；Ｂｏｕｄｅｗｉｊｎｓ ｅｔ ａｌ． ２０２０）。ヒトでは、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染は、ウイルスの高レベルの複製、及び病的状態の組織病理学的エビデンスと関連付けられる。肺疾患はまた、感染したハムスターの気道の拡張及び肺の実質的な硬化を示す断層密度撮影によっても明らかにされた（Ｂｏｕｄｅｗｉｊｎｓ ｅｔ ａｌ． ２０２０）。

【0073】

ヒトにおけるＣＯＶＩＤ‐１９の臨床症状は、下気道でのウイルス複製、呼吸困難、両側肺疾患、並びに集中的な浮腫及び炎症の存在といった、ＳＡＲＳ‐Ｃｏｖ‐２に感染したシリアンハムスターが発症する肺の疾患と共通の特徴を共有する（Ｍｕｎｏｚ‐Ｆｏｎｔｅｌａ ｅｔ ａｌ． ２０２０）。従ってシリアンハムスターは、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ウイルスの感染及び伝播を研究するための、関心を集めるモデルを構成し、様々な治療ソリューションの試験を可能とすることが認められている。

【0074】

様々な実験アプローチによって、小動物の呼吸能力の障害の変化の監視が可能となる。これは特に全身プレチスモグラフィによる。この技法の利点は、覚醒状態の動物に対する監視を、密閉されたエンクロージャ内で上記動物が自由に動きながら、非侵襲的に実施できるという事実にある。その結果、動物の取り扱いによるストレスは低減され、長期間にわたって測定を繰り返すことができる。従って気圧プレチスモグラフィは、小動物の呼吸機能及び気管支の反応性の測定に非常によく使用される（Ｃｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， １９９８；Ｄｊｕｒｉｃ ｅｔ ａｌ．， １９９８；Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９９）。

【0075】

Ａ．健康なハムスターにおけるＢＩＯ１０１の経口及び腹腔内薬物動態研究
ＢＩＯ１０１の薬物動態研究は、ウイルス感染のない健康なハムスターで既に実施され、これによって、第１相臨床試験の１４日にわたる３５０ｍｇのＢＩＯ１０１の１日２回の経口摂取後のヒトで見られる血漿中曝露量と同等の血漿中曝露量をハムスターで得ることができる投与方法がどのようなものかが決定された。

【0076】

ＢＩＯ１０１の薬物動態研究は、６～７週齢のメスのシリアンハムスターを用いて実施された。ＢＩＯ１０１分子を、５０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口（ＰＯ、強制給餌）投与するか、又は１０ｍｇ／ｋｇ体重の容量で腹腔内投与した。ＢＩＯ１０１の投与後、ｔ＝０．０８時間；０．２５時間；０．５時間；１時間；２時間；４時間；６時間；８時間；１０時間；１２時間、及び２４時間の時点で血液試料を尾から採取した。

【0077】

上記血液試料を遠心分離して血漿を得た。

【0078】

９個の標準試料（１０，０００ｎｇ／ｍＬ～１０ｎｇ／ｍＬ）、及び３個の品質管理試料（４０００ｎｇ／ｍＬ～４０ｎｇ／ｍＬ）を用いて、検量線を得る。標準試料をハムスターの血漿中で希釈する。各試料（標準試料溶液又は品質管理試料）の一部を９６ウェルプレート（２００μＬ）に移す。次に４μＬの内部標準物質を加える（ＭｅＯＨ中の１０μｇ／ｍＬのシアステロン）。４倍量のＭｅＯＨ（８０μｌ）を加えてタンパク質除去することによって、試料を調製する。遠心分離後、試料の上清を９６ウェルプレート（１５０μＬ）に移してから注入する。

【0079】

ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ分析は、１２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣシステム、及びポジティブモード（ＭＲＭ）のＥＳＩソースを備えたＱＱＱ６４２０質量分析計を用いて実施される。注入体積は５μＬである。ＢＩＯ１０１は、Ｃ１８逆相カラム（２．１×５０ｍｍ、３．５μｍ粒子；Ｆｏｒｔｉｓ）上で、アセトニトリル及び水（０．１％のギ酸を含む）勾配、並びに０．３ｍＬ／分の流量を用いて溶出される。

【0080】

（上述の方法に従った）血漿試料の分析により、薬物動態パラメータ、即ち分子の投与後に観察される最高濃度に相当するＣｍａｘ、分子の投与後の最高濃度に達するために必要な時間に相当するＴｍａｘ、及び血漿中曝露量に対応する曲線の下の面積であるＡＵＣの決定が可能となった。

【0081】

５０ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後、Ｃｍａｘ＝５８ｎｇ／ｍｌであり、Ｔｍａｘ＝０．２５ｈであり、血漿中曝露量は２４３ｎｇ．ｈ／ｍｌである（図５Ａ）。

【0082】

１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ投与後、Ｃｍａｘ＝３２２１ｎｇ／ｍｌであり、Ｔｍａｘ＝０．５ｈであり、血漿中曝露量は３３９３ｎｇ．ｈ／ｍｌである（図５Ｂ）。

【0083】

ＢＩＯ１０１のＩＰ投与は、１４日にわたる３５０ｍｇで１日２回（３８４１ｎｇ．ｈ／ｍｌ）のＢＩＯ１０１の経口投与後にヒトで見られるものに極めて近い血漿中曝露量をもたらした。

【0084】

結果として、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２によるウイルス感染後のハムスターにおけるＢＩＯ１０１の効力を試験するために、ＢＩＯ１０１のＩＰ投与を選択した。

【0085】

Ｂ．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２によるハムスターの感染、及びＢＩＯ１０１の投与
ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２のＢｅｔａＣｏＶ／Ｂｅｌｇｉｕｍ／Ｓａｒｔ‐Ｔｉｌｍａｎ／２０２０／１株（Ｍｉｓｓｅｔ ｅｔ ａｌ．， ２０２０）の、力価１０^６ＴＣＩＤ_５０／ｍＬの接種材料原料を調製した。この原料１００マイクロリットルからなる接種材料を各ハムスターに、即ち各鼻孔に５０マイクロリットル、接種した。接種はイソフルランを用いた短時間の全身麻酔下で実施された。動物は最大９０秒後に麻酔から目覚めた。

【0086】

ＢＩＯ１０１は、０．９％のＮａＣｌ媒体で処方された１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ＩＰ）投与で、７日間毎日投与された。

【0087】

６～７週齢のメスのハムスターの、以下の３つの群を比較した：感染しておらずビヒクルで処置されてもいないハムスター、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してビヒクルで処置されたハムスター、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染して腹腔内経路でＢＩＯ１０１で治療されたハムスター（図６）。各群の動物は１０頭である。

【0088】

Ｃ．ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２による感染後の肺のウイルス負荷の分析
研究の終了時、即ちＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ウイルスの接種の７日後に、動物の様々な群の肺ウイルス負荷を比較した（図７）。

【0089】

ＶｅｒｏＥ６細胞を播種し（ＤＭＥＭ／ＦＢＳ１０％培養培地１００μｌあたり７．５×１０^３細胞）、一晩放置してインキュベートする。翌日、細胞を光学顕微鏡で観察して、細胞が均一に分布し、およそ７５％のコンフルエンスに達していることを確認する。バイオセキュリティレベル３の環境において、肺ホモジネートの段階希釈液（１：１０）を感染培地（ＤＭＥＭ／ＦＢＳ２％）中で調製する。細胞から成長培地を除去した後、肺ホモジネートの様々な調製物を、事前に調製したＶｅｒｏＥ６細胞マットに移す。細胞を３７℃で２時間インキュベートし、１００μＬの感染培地を各ウェルに加える。プレートを３７℃で５日間インキュベートして、様々な肺ホモジネートの細胞変性効果を監視する。ウイルス力価を、標準的なリード・ミュンヒ法に従って計算する。例えば、ＶｅｒｏＥ６細胞株において５日で１０^３ＴＣＩＤ５０／ｍＬとして表される力価は、１：１０００に希釈された肺ホモジネート１ｍＬが、ＶｅｒｏＥ６細胞株の使用中に５日間で細胞の５０％を感染させることと解釈できる。

【0090】

ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２の接種の７日後、肺のウイルス負荷は、感染したハムスターの肺において依然として検出可能である。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してビヒクルで処置された動物の肺のウイルス負荷は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してＢＩＯ１０１で治療された動物で観察されたものと変わらない（それぞれ４．８５±０．０１８、４．８３±０．０１１；ｐ＝ｎｓ）。

【0091】

予想されたように、７日間毎日治療した後、ＢＩＯ１０１は感染した動物の肺のウイルス負荷に対して影響を及ぼさない。

【0092】

Ｄ．全身プレチスモグラフィによるハムスターの呼吸機能の分析
全身プレチスモグラフィ分析を、研究におけるいずれのウイルス感染の前の全ての動物に対して、プロトコルの開始時に実施し、各群の呼吸特性が実際に同一であることを確認した（結果は示さない）。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染した動物の生体重の最下点（Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ． ２０２０）、即ちウイルスの接種の５日後において、呼吸機能の分析を以下の３つの異なる群に対して実施した：感染しておらずビヒクルで処置されてもいないハムスター、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してビヒクルで処置されたハムスター、及びＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染して腹腔内経路でＢＩＯ１０１で治療されたハムスター。

【0093】

プレチスモグラフィ分析中、基準チャンバに関して測定された圧力の変動により、吸気圧及び呼気圧のピーク及び時間、呼吸数、並びに気管支の反応性の評価を可能にするＰｅｎｈ（ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｐａｕｓｅ：気道収縮指標）と呼ばれる単位のない量（Ｍｅｎａｃｈｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）といった、多数の呼吸パラメータを定義できる（図８Ａ）。

【0094】

Ｐｅｎｈ値は定義するべき重要な指標である。というのは、その変動は呼吸抵抗の変動と並行して変化するため、呼吸器系の抵抗特性の変化を予測できるパラメータを表すからである（Ｈａｍｅｌｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７； Ｂｅｒｇｒｅｎ， ２００１； Ｏｎｃｌｉｎｘ ｅｔ ａｌ．， ２００３）。

【0095】

更に、感染性ウイルス性疾患、特にコロナウイルスの間、下気道の障害は、プレチスモグラフィによって測定される呼吸パラメータの変化、例えばＰｅｎｈ及び呼気時間の増大を引き起こす（Ｍｅｎａｃｈｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１５； Ｄｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０２０）。

【0096】

過去に文献（Ｍｅｎａｃｈｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１５； Ｄｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０２０）に記述されているように、Ｐｅｎｈ値は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してビヒクルで処置されたハムスターの群において、非感染対照群に比べて大幅に上昇する（それぞれ０．６３±０．１１、０．２８±０．０１；ｐ＜０．０１）。感染した動物がＢＩＯ１０１による治療を５日間受けると、Ｐｅｎｈ値は、ビヒクルで処置された感染した動物に比べて大幅に低下する（０．３５±０．０２；ｐ＜０．０５）ことが分かる（図８Ｂ）。

【0097】

吸気時間及び呼気時間は、ビヒクルで処置された感染したハムスターの群において、感染していない対照ハムスターの群に比べて増大する傾向がある（図８Ａ、９Ａ、９Ｂ）。これは、吸気時間が７５．９±２．９ｍｓｅｃから８８．４±６．８７ｍｓｅｃに増大し、呼気時間が１３３．２±７．４ｍｓｅｃから１５０．７±５．２ｍｓｅｃに増大するためである（ｐ＝０．０６）。ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染し、ＢＩＯ１０１による治療を５日間受けたハムスターの群では、ビヒクルで処置された感染した群（８８．４±６．８７ｍｓｅｃ）に比べて有意に短い吸気時間（６６．４±２．６ｍｓｅｃ；ｐ＜０．０１）が観察される。同様に、ビヒクルで処置された感染した群（１５０．７±５．２ｍｓｅｃ）に比べて有意に短い呼気時間（１３４．９±３．２ｍｓｅｃ；ｐ＜０．０５）が観察される。

【0098】

呼吸サイクルの別のパラメータを評価した。これは呼気後休止時間（ＴＥＰ）であった（図８Ａ、９Ｃ）。ＴＥＰは、呼気の終了時の呼気流量の平坦域に対応する。深部呼吸器疾患では、細気管支が少なくとも部分的に閉塞するため、流れに対する抵抗が増大し、これにより排出が遅くなってＴＥＰが延長される（Ｍｅｎａｃｈｅｒｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）。従ってＴＥＰの長さは、一回換気量の最後の吐出の困難さの尺度を提供し、この困難さは、（管腔障害による、又は単に壁の炎症性浮腫による断面積の狭窄による）下気道の閉塞の程度に比例する。

【0099】

予想されたように、呼気休止時間は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染したハムスターにおいて、対照群の非感染ハムスターに比べて有意に増大する（それぞれ１８．８±１．６ｍｓｅｃ、１２．４±０．５ｍｓｅｃ；ｐ＜０，０１）。驚くべきことに、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染してＢＩＯ１０１による治療を受けたハムスターの群では、この呼気休止時間は、ビヒクルで処置された感染した動物に比べて有意に短い（１２．６±０．３ｍｓｅｃ；ｐ＜０，０１）。

【0100】

ＢＩＯ１０１を５日間毎日投与すると、治療された動物の呼気休止時間が、非感染対照動物に見られるもの（ＩＣ９５％：１１．３～１３．４）に匹敵するレベル（ＩＣ９５％：１１．９～１３．４）まで回復する（図９Ｃ）。

【0101】

Ｅ．結論
シリアンハムスターは、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ウイルスの感染及び伝播を研究するための、関心を集めるモデルを構成し、様々な治療ソリューションの試験を可能にする。１０ｍｇ／ｋｇ＊日の用量で腹腔内投与されたＢＩＯ１０１によって、３５０ｍｇのＢＩＯ１０１に１日２回１４日間曝露された患者において得られるものと同等の、ＢＩＯ１０１の血漿中曝露量を、ハムスターにおいて得ることができる。更に、感染の７日後において、ＢＩＯ１０１は肺のウイルス負荷に有意な影響を及ぼさない。

【0102】

その一方で驚くべきことに、本研究は、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染したハムスターの呼吸パラメータに対する、特に空気の通過に対する気道の抵抗を測定する指標（Ｐｅｎｈ、ＴＥＰ）に対する、ＢＩＯ１０１による治療の有意かつ有益な作用を実証している。ウイルス性疾患が、急性肺感染症において予想されるものである気道の抵抗を増大させることは、実証されている。全身プレチスモグラフィによって実施された、呼吸機能に対する本研究は、ＢＩＯ１０１がこの機能不全（ｐｅｎｈ、ＴＥＰ）を有意に軽減することだけでなく、ＴＥＰの軽減を裏付ける疾患中の呼気時間の延長を明らかにしている。

【0103】

フィトエクジソン、特にＢＩＯ１０１による治療により、ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２に感染した哺乳類のモデルにおいて、肺の機能を改善できる。

【0104】

参考文献
Ａｄｌｅｒ Ａ， Ｃｉｅｓｌｅｗｉｃｚ Ｇ， Ｉｒｖｉｎ ＣＧ． Ｕｎｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｓ ａｎ ｕｎｒｅｌｉａｂｌｅ ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ＢＡＬＢ／ｃ ａｎｄ Ｃ５７ＢＬ／６ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ａｐｐｌ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． （１９８５）． （２００４）； ９７（１）：２８６‐９２．
Ｂｅｎｔｅｒ ＩＦ， Ｄｉｚ ＤＩ， Ｆｅｒｒａｒｉｏ ＣＭ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ （１‐７）． Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １９９３； １４： ６７９‐６８４．
Ｂｉｔｋｅｒ Ｌ， Ｂｕｒｒｅｌｌ ＬＭ． Ｃｌａｓｓｉｃ ａｎｄ ｎｏｎｃｌａｓｓｉｃ ｒｅｎｉｎ‐ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌｌｙ ｉｌｌ． Ｃｒｉｔ． Ｃｌｉｎ Ｃａｒｅ ２０１９； ３５： ２１３‐２２７．
Ｂｏｕｄｅｗｉｊｎｓ， Ｒ． ｅｔ ａｌ． ＳＴＡＴ２ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｓ ｄｏｕｂｌｅ‐ｅｄｇｅｄ ｓｗｏｒｄ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎｇ ｖｉｒａｌ ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｂｕｔ ｄｒｉｖｉｎｇ ｓｅｖｅｒｅ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ ｉｎ ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｈａｍｓｔｅｒｓ． Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ， １１， ５８３８ （２０２０）．
Ｃａｎｄｉｄａ Ｂａｓｔｏｓ Ａ， Ｍａｇａｌｈａｅｓ ＧＳ， Ｇｒｅｇｏｒｉｏ ＪＦ， Ｍａｔｏｓ ＮＡ ｅｔ ａｌ． Ｏｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７） ｔｈｅｒａｐｙ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄａｍａｇｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｍｐｈｙｓｅｍａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｅｌａｓｔａｓｅ． Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ． ２０２０： １５１８９３．
Ｃｈａｎ， Ｊ． Ｆ．‐Ｗ． ｅｔ ａｌ． Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９ （ＣＯＶＩＤ‐１９） ｉｎ ｇｏｌｄｅｎ Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ ｍｏｄｅｌ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｉｌｉｔｙ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｆｅｃｔ． Ｄｉｓ． ｃｉａａ３２５ （２０２０）．
Ｃｈｅｎ Ｑ， Ｙａｎｇ Ｙ， Ｈｕａｎｇ Ｙ， Ｐａｎ Ｃ， Ｌｉｕ Ｌ， Ｑｉｕ Ｈ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７） ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ ｗａｙ ｏｆ Ｍａｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３； １８５： ７４０‐７４７．
Ｃｈｅｎ ＱＦ， Ｋｕａｎｇ ＸＤ， Ｙｕａｎ ＱＦ， Ｈａｏ Ｈ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｐｏｘｉｎ Ａ４ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ＬＰＳ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｖｉａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＥ‐Ａｎｇ‐（１‐７）‐Ｍａｓ ａｘｉｓ． Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１８； ２４（５）： ２８５‐２９６．
Ｃｈｏｎｇ ＢＴ， Ａｇｒａｗａｌ ＤＫ， Ｒｏｍｅｒｏ ＦＡ， Ｔｏｗｎｌｅｙ ＲＧ． Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒｏｎｃｈｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｗｈｏｌｅ‐ｂｏｄｙ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈ： ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｆｒｅｅｌｙ ｍｏｖｉｎｇ ｖｅｒｓｕｓ ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇｓ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｍｅｔｈｏｄｓ （１９９８）； ３９：１６３‐８．
Ｄａｎｉｅｌｌ Ｈ， Ｍａｎｇｕ Ｖ， Ｙａｋｕｂｏｖ Ｂ， Ｐａｒｋ Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｅｎａｂｌｉｎｇ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｏｒａｌ‐ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｔｕｄｉｅｓ ｔｏ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ． Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２０２０； １１９７５０．
Ｄｉｌｄａ Ｐ， Ｌａｆｏｎｔ Ｒ， Ｌａｔｉｌ Ｍ， Ｓｅｒｏｖａ Ｍ， Ａｇｂｕｌｕｔ Ｏ， Ｖｅｉｌｌｅｔ Ｓ． Ｕｓｅ ｏｆ ２０‐ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｏｐａｔｈｉｅｓ． ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１８； ＷＯ２０１８１９７７０８．
Ｄｉｌｄａ Ｐ， Ｌａｔｉｌ Ｍ， Ｓｅｒｏｖａ Ｍ， Ｄｉｄｒｙ‐Ｂａｒｃａ Ｂ， Ｏｎ Ｓ， Ｖｅｉｌｌｅｔ Ｓ， Ｌａｆｏｎｔ Ｒ． ＳＡＲＣＯＮＥＯＳ （ＡＰＩ ＢＩＯ１０１） ｔａｒｇｅｔｓ Ｍａｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ａｒｍ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏｖｅｓ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｗａｓｔｉｎｇ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｒａｉｌｔｙ ＆ Ａｇｉｎｇ， ２０１９， ８ （Ｓ１）， Ｓ１４
Ｄｉｎｎｏｎ， Ｋ．Ｈ．， Ｌｅｉｓｔ， Ｓ．Ｒ．， Ｓｃｈａｆｅｒ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ａ ｍｏｕｓｅ‐ａｄａｐｔｅｄ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ ｔｏ ｔｅｓｔ ＣＯＶＩＤ‐１９ ｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅｓ． Ｎａｔｕｒｅ ５８６， ５６０‐５６６ （２０２０）．
Ｄｊｕｒｉｃ ＶＪ， Ｃｏｘ Ｇ， Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ ＤＨ， Ｓｍｉｔｈ ｌ， Ｄｒａｇｏｍｉｒ Ａ， Ｓｔｅｉｎｅｒ Ｍ． Ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｄ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｅｓ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｓｔｈｍａ． Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ． Ｉｍｍｕｎ． （１９９８）； １２：２７２‐８４．
Ｇｒｅｅｎｌａｎｄ ＪＲ， Ｍｉｃｈｅｌｏｗ ＭＤ， Ｗａｎｇ Ｌ， Ｌｏｎｄｏｎ ＭＪ． ＣＯＶＩＤ‐１９ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ａｎｄ ｃｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ． Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ ２０２０； ＤＯＩ： １０．１０９７／ＡＬＮ．００００００００００００３３０３．
Ｈａｍｅｌｍａｎｎ Ｅ， Ｓｃｈｗａｒｚｅ Ｊ， Ｔａｋｅｄａ Ｋ， Ｏｓｈｉｂａ Ａ， Ｌａｒｓｅｎ ＧＬ， Ｉｒｖｉｎ ＣＧ， Ｇｅｌｆａｎｄ ＥＷ． Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｍｉｃｅ ｕｓｉｎｇ ｂａｒｏｍｅｔｒｉｃ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ． Ａｍ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．； １５６：７６６‐７５ （１９９７）．
Ｈｏｆｆｍａｎ ＡＭ， Ｄｈｕｐａ Ｎ， Ｃｉｍｅｔｔｉ Ｌ． Ａｉｒｗａｙ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｂａｒｏｍｅｔｒｉｃ ｗｈｏｌｅ‐ｂｏｄｙ ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｃａｔｓ． Ａｍ． Ｊ． Ｖｅｔ． Ｒｅｓ．， （１９９９）； ６０：１４８７‐９２．
Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｍ， Ｋｌｅｉｎｅ‐Ｗｅｂｅｒ Ｈ， Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ Ｓ， Ｋｒｕｇｅｒ Ｎ ｅｔ ａｌ． ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ ｃｅｌｌ ｅｎｔｒｙ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ＡＣＥ２ ａｎｄ ＴＭＰＲＳＳ２ ａｎｄ ｉｓ ｂｌｏｃｋｅｄ ｂｙ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｐｒｏｖｅｎ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｃｅｌｌ ２０２０； ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｌ．２０２０．０２．０５２．
Ｉｍａｉ Ｙ， Ｋｕｂａ Ｋ， Ｒａｏ Ｓ， Ｈｕａｎ Ｙ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｆａｉｌｕｒｅ． Ｎａｔｕｒｅ ２００５； ４３６： １１２‐１１６．
Ｉｍａｉ， Ｍ． ｅｔ ａｌ． Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ ａｓ ａ ｓｍａｌｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ＳＡＲＳ‐ＣｏＶ‐２ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ１１７， １６５８７‐１６５９５ （２０２０）．
Ｉｗａｔｓｕｋｉ‐Ｈｏｒｉｍｏｔｏ， Ｋ． ｅｔ ａｌ． Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ ａｓ ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ９２， ｅ０１６９３‐１７ （２０１８）．
Ｊｉａｎｇ Ｔ， Ｇａｏ Ｌ， Ｓｈｉ Ｊ， Ｌｕ Ｊ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７） ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｒｅｎｉｎ‐ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ａｔｔｅｎｕａｔｉｎｇ ｎｅｕｒｏｎａｌ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｂｅ ｒａｔｓ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１３； ６７： ８４‐９３．
Ｋｌｅｉｎ Ｓ， Ｈｅｒａｔｈ ＣＢ， Ｓｃｈｉｅｒｗａｇｅｎ Ｒ， Ｇｒａｃｅ Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎ‐ｐｅｐｔｉｄｉｃ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７） ａｇｏｎｉｓｔ ＡＶＥ０９９１ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１５； １０（９）： ｅ０１３８７３２．
Ｋｌｉｍａｓ Ｊ， Ｏｌｖｅｄｙ Ｍ， Ｏｃｈｏｄｎｉｃｋａ‐Ｍａｃｋｏｖｉｃｏｖａ Ｋ， Ｋｒｕｚｌｉａｋ Ｐ ｅｔ ａｌ． Ｐｅｒｉｎａｔａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｌｏｓａｒｔａｎ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｒｅｎａｌ ＡＣＥ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｕｔ ｎｏｔ ｃａｒｄｉａｃ ｏｒ ｒｅｎａｌ Ｍａｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ． Ｊ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１５； １９（８）： １９６５‐２０１５．
Ｋｏｓｔｉｓ ＪＢ， Ｋｉｍ ＨＪ， Ｒｕｓｎａｋ Ｊ， Ｃａｓａｌｅ Ｔ， Ｋａｐｌａｎ Ａ， Ｃｏｒｒｅｎ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｅｄｅｍａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｅｎａｌａｐｒｉｌ． Ａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ． ２００５ Ｊｕｌ； １６５ （１４）： １６３７‐４２
Ｋｕｂａ Ｋ， Ｉｍａｉ Ｙ， Ｒａｏ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ａ ｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２ （ＡＣＥ２） ｉｎ ＳＡＲＳ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ． Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００５； １１（８）： ８７５‐８７９．
Ｌａｆｏｎｔ Ｒ， Ｄｉｌｄａ Ｐ， Ｄｉｏｈ Ｗ， Ｄｕｐｏｎｔ Ｐ， Ｄｅｌ Ｓｉｇｎｏｒｅ Ｓ， Ｖｅｉｌｌｅｔ Ｓ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｇｒａｄｅ ２０‐ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅ ｅｘｔｒａｃｔ， ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｍｅ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｏｆ． ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１８； ＷＯ２０１８１９７７３１．
Ｌａｆｏｎｔ Ｒ， Ｄｉｏｈ Ｗ， Ｒａｙｎａｌ Ｓ， Ｖｅｉｌｌｅｔ Ｓ， Ｌｅｐｉｆｒｅ Ｆ， Ｄｕｒａｎｄ ＪＤ． Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ ｆｏｒ ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ ｍｕｓｃｌｅ ｑｕａｌｉｔｙ． ＰＣＴ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ２０１５； ＷＯ２０１５１７７４６９．
Ｌｉｐｗｏｒｔｈ ＢＪ， Ｄａｇｇ ＫＤ． Ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｖａｓｃｕｌａｒ ｂｅｄ． Ｃｈｅｓｔ １９９４； １０５ （５）： １３６０‐１３６４．
Ｌｉｕ Ｋ， Ｃｈｅｎ Ｙ， Ｌｉｎ Ｒ， Ｈａｎ Ｋ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ＣＯＶＩＤ‐１９ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ： ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｙｏｕｎｇ ａｎｄ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｊ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ２０２０； ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｉｎｆ．２０２０．０３．００５．
Ｌｉｕ Ｙ， Ｙａｎｇ Ｙ， Ｚｈａｎｇ Ｆ， Ｈｕａｎｇ Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｉｎｄｅｘｅｓ ｆｒｏｍ ２０１９‐ｎＣｏＶ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｌｉｎｋｅｄ ｔｏ ｖｉｒａｌ ｌｏａｄｓ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ． Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｈｉｎａ ２０２０； ６３（３）： ３６４‐３７４．
Ｍａｇａｌｈａｅｓ ＧＳ， Ｂａｒｒｏｓｏ ＬＣ， Ｒｅｉｓ ＡＣ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ‐Ｍａｃｈａｄｏ ＭＧ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７） ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ａｓｔｈｍａ． Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１８； ９： ５８．
ＭｃｋａｙＡ， Ａｌ‐Ｈａｄｄａｄ Ｍ． Ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ． Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ， Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ ＆ Ｐａｉｎ ２００９， Ｖｏｌｕｍｅ ９ Ｎｕｍｂｅｒ ５， １５２‐１５６
Ｍｅｎａｃｈｅｒｙ ＶＤ， Ｇｒａｌｉｎｓｋｉ ＬＥ， Ｂａｒｉｃ ＲＳ， Ｆｅｒｒｉｓ ＭＴ． Ｎｅｗ Ｍｅｔｒｉｃｓ ｆｏｒ Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｖｉｒａｌ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ １０（６）： ｅ０１３１４５１ （２０１５）
Ｍｅｎｇ Ｙ， Ｙｕ ＣＨ， Ｌｉ Ｗ， Ｌｉ Ｔ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２／ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７）／Ｍａｓ ａｘｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ＭＡＰＫ／ＮＦ‐κＢ ｐａｔｈｗａｙ． Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２０１４； ５０（４）： ７２３‐７３６．
Ｍｅｎｇ Ｙ， Ｌｉ Ｔ， Ｚｈｏｕ ＧＳ， Ｃｈｅｎ Ｙ， Ｙｕ ＣＨ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２／ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ （１‐７）／Ｍａｓ ａｘｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ＮＯＸ４‐ｄｅｒｉｖｅｄ ＲＯＳ‐ｍｅｄｉａｔｅｄ ＲｈｏＡ／Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ． Ａｎｔｉｏｘｉｄ Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ． ２０１５； ２２（３）： ２４１‐２５８．
Ｍｉａｏ， Ｊ．， Ｃｈａｒｄ， Ｌ． Ｓ．， Ｗａｎｇ， Ｚ． ＆ Ｗａｎｇ， Ｙ． Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ ａｓ ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｆｒｏｎｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０， ２３２９ （２０１９）．
Ｍｕｎｏｚ‐Ｆｏｎｔｅｌａ， Ｃ．， Ｄｏｗｌｉｎｇ， Ｗ．Ｅ．， Ｆｕｎｎｅｌｌ， Ｓ．Ｇ．Ｐ． ｅｔ ａｌ． Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ １９． Ｎａｔｕｒｅ ５８６， ５０９‐５１５ （２０２０）．
Ｍｉｓｓｅｔ， Ｂ．， Ｈｏｓｔｅ， Ｅ．， Ｄｏｎｎｅａｕ Ａ．Ｆ．， Ｇｒｉｍａｌｄｉ， Ｄ．， Ｍｅｙｆｒｏｉｄｔ， Ｇ．， Ｍｏｕｔｓｃｈｅｎ， Ｍ．， Ｃｏｍｐｅｒｎｏｌｌｅ， Ｖ．， Ｇｏｔｈｏｔ， Ａ．， Ｄｅｓｍｅｃｈｔ， Ｄ．， Ｇａｒｉｇｌｉａｎｙ， Ｍ．， Ｎａｊｄｏｖｓｋｉ， Ｔ．， ａｎｄ Ｌａｔｅｒｒｅ， Ｐ．Ｆ． Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｃｏｎｖａｌｅｓｃｅｎｔ ｐｌａｓｍａ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｉｎｖａｓｉｖｅ ＣＯＶＩＤ‐１９ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ： ｔｈｅ ＣＯＮＦＩＤＥＮＴ ｔｒｉａｌ ｐｒｏｔｏｃｏｌ ＢＭＣ Ｐｕｌｍ Ｍｅｄ ２０：３１７， （２０２０）
Ｏｎｃｌｉｎｘ Ｃ． Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｏｔａｌ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｅｎｈ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ａｎａｔｏｍｉｃ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｉｒｗａｙｓ （ｐｏｓｔ‐ｇｒａｄｕａｔｅ ｄｉｐｌｏｍａ ｔｈｅｓｉｓ）． Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｅｇｅ， Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ： Ｌｉｅｇｅ， （２００３）．
Ｒｏｂｅｒｔｓ， Ａ． ｅｔ ａｌ． Ｓｅｖｅｒｅ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇｏｌｄｅｎ Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒｓ． Ｊ． Ｖｉｒｏｌ． ７９， ５０３‐５１１ （２００５）．
Ｓａｎｔｏｓ ＲＡＳ， Ｆｅｒｒｅｉｒａ ＡＪ， Ｖｅｒａｎｏ‐Ｂｒａｇａ Ｔ， Ｂａｄｅｒ Ｍ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ２， ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７） ａｎｄ Ｍａｓ： ｎｅｗ ｐｌａｙｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｎｉｎ‐ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１３； ２１６（２）： Ｒ１‐Ｒ１７．
Ｓｈａｏ Ｍ， Ｗｅｎ ＺＢ， Ｙａｎｇ ＨＨ， Ｚｈａｎｇ ＣＹ ｅｔ ａｌ． Ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ （１‐７） ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ‐ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ‐β１ ｉｎ ａｌｖｅｏｌａｒ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２０１９； １１７： １０９１９３．
Ｓｏｎｇ Ｇ， Ｘｉａ ＸＣ， Ｚｈａｎｇ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ２０‐ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅ ａｇａｉｎｓｔ ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１９； ２（３）： １０９‐１１４．
Ｓｕｐｅ Ｓ， Ｋｏｈｓｅ Ｆ， Ｇｅｍｂａｒｄｔ Ｆ， Ｋｕｅｂｌｅｒ ＷＭ， Ｗａｌｔｈｅｒ Ｔ． Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｉｍｅ ｗｉｎｄｏｗ ｆｏｒ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７） ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ． Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１６； １７３： １６１８‐１６２８．
Ｔｉｒｕｐｕｌａ ＫＣ， Ｄｅｓｎｏｙｅｒ Ｒ， Ｓｐｅｔｈ ＲＣ， Ｋａｒｎｉｋ ＳＳ． Ａｔｙｐｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｍａｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｏ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｉｇａｎｄｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１４； ９（７）： ｅ１０３５２０．
Ｖａｎ Ｔｗｉｓｔ ＤＪ， Ｋｒｏｏｎ ＡＡ， ｄｅ Ｌｅｅｕｗ ＰＷ． ２０１４． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７） ａｓ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ？ Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２０１４； ２３（５）： ４８０‐４８６．
Ｗａｎ Ｙ， Ｓｈａｎｇ Ｊ， Ｇｒａｈａｍ Ｒ， Ｂａｒｉｃ ＲＳ， Ｌｉ Ｆ． Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｆｒｏｍ Ｗｕｈａｎ： Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｄｅｃａｄｅ‐ｌｏｎｇ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ＳＡＲＳ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２０２０； ９４（７）： ｅ００１２７‐２０．
Ｗａｎｇ Ｘ， Ｙｅ Ｙ， Ｇｏｎｇ Ｈ， Ｗｕ Ｊ， Ｙｕａｎ Ｊ， Ｗａｎｇ Ｓ， Ｙｉｎ Ｐ， Ｄｉｎｇ Ｚ， Ｋａｎｇ Ｌ， Ｊｉａｎｇ Ｑ， Ｚｈａｎｇ Ｗ， Ｌｉ Ｙ， Ｇｅ Ｊ， Ｚｏｕ Ｙ． Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｔｙｐｅ １ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＥ‐ＡｎｇＩＩ‐ＡＴ１ ａｎｄ ＡＣＥ２‐Ａｎｇ（１‐７）‐Ｍａｓ ａｘｅｓ ｉｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｖｅｒｌｏａｄ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｎ ｍａｌｅ ｍｉｃｅ． Ｊ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ． ２０１６， ９７：１８０‐９１０
Ｗｏｌｄ， Ｗ． Ｓ． Ｍ． ＆ Ｔｏｔｈ， Ｋ． Ｃｈａｐｔｅｒ ｔｈｒｅｅ ‐ Ｓｙｒｉａｎ ｈａｍｓｔｅｒ ａｓ ａｎ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｏｎｃｏｌｙｔｉｃ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ． Ａｄｖ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． １１５， ６９‐９２ （２０１２）．
Ｗｕｊｔｅｗｉｃｚ Ｍ， Ｄｙｌｃｚｙｋ‐Ｓｏｍｍｅｒ Ａ， Ａｓｚｋｉｅｌｏｗｉｃｚ Ａ， Ｚｄａｎｏｗｓｋｉ Ｓ， Ｐｉｗｏｗａｒｃｚｙｋ Ｓ， Ｏｗｃｚｕｋ Ｒ． ＣＯＶＩＤ‐１９ ‐ ｗｈａｔ ｓｈｏｕｌｄ ａｎａｅｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｓｔｓ ａｎｄ ｉｎｔｅｎｓｉｖｉｓｔｓ ｋｎｏｗ ａｂｏｕｔ ｉｔ？ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｔｈｅｒ． ２０２０；５２（１）：３４‐４１． ｄｏｉ： １０．５１１４／ａｉｔ．２０２０．９３７５６．
Ｘｉａ ＸＣ， Ｔａｎｇ ＮＹ， Ｘｕｅ ＳＰ， Ｗａｎｇ ＸＹ， Ｗａｎｇ ＷＮ， Ｌｉｕ ＲＺ， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ２０‐ｈｙｄｒｏｘｙｅｃｄｙｓｏｎｅ ｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｍｉｃｅ． Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１６； ５．
Ｘｕ Ｈ， Ｚｈｏｎｇ Ｌ， Ｄｅｎｇ Ｊ ｅｔ ａｌ． Ｈｉｇｈ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＡＣＥ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｆ ２０１９‐ｎＣｏＶ ｏｎ ｔｈｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓａ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０２０； １２： ８．
Ｙｅ Ｒ， Ｌｉｕ Ｚ． ＡＣＥ２ ｅｘｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ＬＰＳ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｈｒ ＬＰＳ‐ＴＬＲ４ ｐａｔｈｗａｙ． Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０２０； １１３： １０４３５０．
Ｚｈａｎｇ Ｈ， Ｂａｋｅｒ Ａ． Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＡＣＥ２： ａｃｉｎｇ ｏｕｔ ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ＩＩ ｉｎ ＡＲＤＳ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｃａｒｅ ２０１７； ２１（１）： ３０５．
Ｚｈａｎｇ Ｆ， Ｔａｎｇ Ｈ， Ｓｕｎ Ｓ， Ｌｕｏ Ｙ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７） ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｒａｔｓ． Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ２０１９； ８８： １‐９．
Ｚｈａｎｇ Ｙ， Ｌｉ Ｙ， Ｓｈｉ Ｃ， Ｆｕ Ｘ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ‐（１‐７）‐ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｍａｓ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ／ＮＦ‐ｋＢ‐ｐ６５） ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ａ ｃｉｇａｒｅｔｔｅ ｓｍｏｋｅ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ． Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ２０１８； ３３： ５‐１５
Ｚｈｏｕ Ｆ， Ｙｕ Ｔ， Ｄｕ Ｒ， Ｆａｎ Ｇ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃｏｕｒｓｅ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ‐１９ ｉｎ Ｗｕｈａｎ， Ｃｈｉｎａ： ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ． Ｌａｎｃｅｔ ２０２０； ３９５： １０５４‐１０６２．

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】