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特表2023-519916マルチソースラマンプローブにおけるラマン励起波長の選択方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-15
(54)【発明の名称】マルチソースラマンプローブにおけるラマン励起波長の選択方法
(51)【国際特許分類】
G01N 21/65 20060101AFI20230508BHJP
【ＦＩ】
G01N21/65
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022558511
(86)(22)【出願日】2021-03-26
(85)【翻訳文提出日】2022-11-21
(86)【国際出願番号】 US2021024310
(87)【国際公開番号】W WO2021195471
(87)【国際公開日】2021-09-30
(31)【優先権主張番号】16/831,611
(32)【優先日】2020-03-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】20173109.8
(32)【優先日】2020-05-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】17/198,173
(32)【優先日】2021-03-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522378845
【氏名又は名称】イノベイティブ・フォトニック・ソリューションズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＮＯＶＡＴＩＶＥ ＰＨＯＴＯＮＩＣ ＳＯＬＵＴＩＯＮＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001195
【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チャレイチェ，グレッグ・ダブリュ
(72)【発明者】
【氏名】ルッダー，スコット・エル
【テーマコード（参考）】
2G043
【Ｆターム（参考）】
2G043AA04
2G043BA14
2G043BA17
2G043CA04
2G043DA08
2G043EA03
2G043FA06
2G043JA01
2G043KA01
2G043KA02
2G043NA01
2G043NA11
(57)【要約】
本発明は、分光学の分野に関し、より詳細には、プロセス制御のための強化された定量分析を提供するためのコンパクトなラマン分光システムおよび方法に関する。本発明はさらに、ラマン分光システムで使用するためのラマンプローブデバイスに関する。本方法は、標的物の少なくとも１つの特性に基づいて第１の励起波長を選択するステップと、第１の励起波長に関連する第１のラマン信号の範囲を決定するステップと、分光計に関連する量子効率曲線の決定された範囲内のピーク量子効率値を決定するステップと、標的物の目的のラマンシフトピークを決定するステップと、ピーク量子効率値および目的のラマンシフトピークに基づいて第２の励起波長を決定するステップとを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
二波長レーザー分光計システムで使用するための第１の励起波長（λｐ
２）および第２の励起波長（λｐ
１）を決定するための方法であって、前記システムは、－第１の励起波長（２２０）を放出するように構成される第１のレーザー源（１１０）と、第２の励起波長（２１０）を放出するように構成される第２のレーザー源（１２０）と、
－第１のラマン信号および第２のラマン信号を受け取るように構成される分光計（１９０）であって、前記第１のラマン信号は前記第１の励起波長（２２０）に関連し、前記第２のラマン信号は前記第２の励起波長（２１０）に関連する、分光計（１９０）と、を備え、
前記方法は、
－標的物（１６０）の少なくとも１つの特性に基づいて前記第１の励起波長を選択するステップであって、前記少なくとも１つの特性は、好ましくは、前記第１の励起波長（２２０）と前記標的物（１６０）との相互作用によって生成される蛍光に関連する、ステップと、
－前記第１の励起波長（２２０）に関連する第１のラマン信号の範囲、好ましくはフィンガープリント領域を決定するステップと、
－前記分光計に関連する量子効率曲線ＱＥ（λ）の前記決定された範囲、好ましくはフィンガープリント領域内のピーク量子効率値（λＱＥ）を決定するステップ、好ましくは量子効率曲線ＱＥ（λ）（２３０）の前記範囲内の前記量子効率が前記分光計に関連するピーク値をとる波長（λＱＥ）を決定するステップと、
－目的のラマンシフトピーク（ｖｐｏｉ）を前記標的物について決定するステップと、
－前記ピーク量子効率値および目的の前記ラマンシフトピークに基づいて前記第２の励起波長（２１０）を決定するステップと、を含む、方法。
【請求項2】
目的の前記ラマンシフトピーク（νｐｏｉ）は、前記第２の励起波長（２１０）での前記第１のレーザー光の照射時に前記標的物によって放出されるストレッチピークである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記第１の励起波長（λｐ
２）は、前記標的物（１６０）の少なくとも１つの特性に基づいて選択され、前記第２のレーザー光の波長は、
【数1】
と決定され、式中、λＱＥは、λｐ ２～λｓ １１－λｓ ２２の前記範囲内の前記ピーク量子効率であり、ｖｐｏｉは、前記標的物の目的の前記ラマンシフトピークである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記標的物の前記少なくとも１つの特性は、前記第１の励起波長（２２０）によって照射されたときの前記標的物の蛍光に関連する、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
診断システムであって、－任意選択的に分光計（１９０）であって、既知の量子効率を有する分光計（１９０）と、
－ラマン光波長を既知の量子効率を有する分光計（１９０）に提供するように構成されるラマンプローブデバイス（１００）であって、前記ラマン光波長は、標的物（１６０）を照射する励起光に応答して生成される、ラマンプローブデバイス（１００）と、を備え、
前記励起光は、第１の波長λｐ ２（２２０）を備える第１の光、および第２の波長λｐ １（２１０）を備える第２の光のうちの少なくとも１つを備え、前記第１の励起波長（２２０）は、前記標的物（１６０）の少なくとも１つの特性に基づいて選択され、前記第２の励起波長（２１０）は、前記第１の励起波長（２２０）および前記既知の量子効率のピーク値に実質的に関連する波長に基づいて決定される、診断システム。
【請求項6】
前記第２の励起波長（２１０）は、前記第１の励起波長（２２０）および標的物（１６０）の目的のラマンシフトピークによって規定されるフィンガープリント領域（２２３）内の前記分光計の量子効率に基づいて選択される、請求項５に記載の診断システム。
【請求項7】
前記第２の励起波長（２１０）は、【数2】
と決定され、式中、λＱＥは、前記第１の励起波長によって規定される範囲、好ましくはフィンガープリント領域内の前記量子効率の実質的に前記ピーク値に関連する前記波長であり、ｖｐｏｉは、前記標的物の目的の前記ラマンシフトピークである、請求項５または６に記載の診断システム。
【請求項8】
前記システムは、－好ましくは請求項１から４のいずれか１項に記載の方法を実行することによって、前記第２の励起波長（２１０）を決定するように適合される制御ユニットを備える、請求項５から７のいずれか１項に記載の診断システム。
【請求項9】
前記制御ユニットは、前記第２の励起波長（２１０）を、－前記第１の励起波長（２２０）に関連する前記標的物（１６０）によって放出される第１のラマン信号の範囲、好ましくはフィンガープリント領域（２２３）を決定するステップと、
－量子効率曲線ＱＥ（λ）の前記決定された範囲内、好ましくは前記フィンガープリント領域（２２３）内の前記量子効率が前記分光計（１９０）に関連するピーク値をとる波長（λＱＥ）を決定するステップと、
－前記標的物（１６０）の目的のラマンシフトピーク（νｐｏｉ）を決定するステップと、
－前記ピーク量子効率値および目的の前記ラマンシフトピークに基づいて前記第２の励起波長（２１０）を決定するステップと、によって決定するように適合される、請求項８に記載の診断システム。
【請求項10】
目的の前記ラマンシフトピーク（νｐｏｉ）は、第２の波長（２１０）を備える前記励起光の照射時に前記標的物（１６０）によって放出されるストレッチピークである、請求項６から９のいずれか１項に記載の診断システム。
【請求項11】
請求項５から１０のいずれか１項に記載のシステムで使用するためのラマンプローブデバイス（１００）であって、－第１のレンズ（１５０）であって、第１の励起波長λｐ ２（２２０）および第２の励起波長λｐ １（２１０）のうちの少なくとも１つを受け取るように構成され、前記第１の励起波長は、標的物（１６０）の少なくとも１つの特性に基づいて決定され、前記第１の励起波長（２２０）および前記第２の励起波長（２１０）のうちの前記少なくとも１つを前記標的物（１６０）に集束させるようにさらに構成され、
ラマン波長は、前記第１の励起波長（２２０）および前記第２の励起波長（２１０）のうちの少なくとも１つの対応する１つによって前記標的物（１６０）が照射されることに応答して生成される、第１のレンズ（１５０）と、
－前記第１の励起波長（２２０）および前記第２の励起波長（２１０）のうちの少なくとも１つの対応する１つによって前記標的物が照射されるのに応答して生成されるラマン光波長を、既知の量子効率を有する分光計（１９０）に伝送するように構成されるフィルタ（１７１）であって、
前記第２の励起波長（２２０）は、
【数3】
と決定され、式中、λＱＥは、前記第１の励起波長によって規定される範囲内の前記量子効率の実質的な前記ピーク値に関連する前記波長であり、ｖｐｏｉは、前記標的物の目的のラマンシフトピークである、フィルタ（１７１）と、を備える、ラマンプローブデバイス（１００）。
【請求項12】
前記ラマン光波長を収集し、収集された前記ラマン光波長を前記フィルタ（１７１）に提示するように構成される第２のレンズ（１５１）を備える、請求項１１に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項13】
好ましくは請求項１１または１２に記載のラマンプローブデバイス（１００）であって、第１の励起波長λｐ ２（２２０）で第１のレーザー光を放出するための第１のレーザー源（１１０）と、
第２の励起波長λｐ １（２１０）で第２のレーザー光を放出するための第２のレーザー源（１２０）であって、前記第２の励起波長λｐ １は、前記デバイスに関連する分光計の量子効率および前記第１の励起波長λｐ ２に基づいて選択される、第２のレーザー源（１２０）と、
第１のダイクロイックミラー（１３５）であって、
前記第１の励起波長（２２０）を受け取り、
前記第２の励起波長（２１０）を受け取るように構成される、第１のダイクロイックミラー（１３５）と、
第２のダイクロイックミラー（１４０）であって、
前記第１の励起波長光（２２０）および前記第２の励起波長（２１０）を受け取り、
前記第１の励起波長（２２０）および前記第２の励起波長（２１０）を標的物（１６０）に向けて伝送し、
伝送された前記第１の励起波長（２２０）に関連する第１のラマン光（２２５）を受け取り、前記第２の励起波長（２１０）に関連する第２のラマン光（２１５）を受け取り、前記第１のラマン光および前記第２のラマン光は、前記第１の励起波長および前記第１の励起波長と前記標的物（１６０）との相互作用をそれぞれ表す、第２のダイクロイックミラー（１４０）と、
集束光学系（１５０）であって、
前記第１の励起波長（２２０）および前記第２の励起波長（２１０）を受け取り、
前記第１の励起波長および前記第２の励起波長を前記標的物（１６０）に集束させ、
前記第１のラマン光（２２５）および前記第２のラマン光（２１５）を収集し、
前記収集された前記第１のラマン光および前記第２のラマン光を前記第２のダイクロイックミラー（１４０）に向けるように構成される、集束光学系（１５０）と、
フィルタ（１７０）であって、
前記第２のダイクロイックミラー（１４０）から前記収集された前記第１のラマン光（２２５）および前記第２のラマン光（２１５）を受け取り、
前記収集された前記第１のラマン光および前記第２のラマン光から、前記第１の励起波長（２２０）および前記第２の励起波長（２１０）以外の波長を前記分光計（１９０）に伝送するように構成される、フィルタ（１７０）と、を備える、ラマンプローブデバイス（１００）。
【請求項14】
前記第１のレーザー源および前記第２のレーザー源の少なくとも１つは、前記ラマンプローブデバイスの外部にある、請求項１３に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項15】
前記第１の励起波長および前記第２の励起波長は並列で放出される、請求項１３または１４に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項16】
前記第１の励起波長および前記第２の励起波長は連続的に放出される、請求項１３または１４に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項17】
前記第１の励起波長λｐ
２の波長は、前記標的物の少なくとも１つの特性に基づいて決定され、前記第２の励起波長は、
【数4】
と決定され、式中、λＱＥは、前記第１の励起波長によって規定される範囲内の前記ピーク量子効率であり、ｖｐｏｉは、前記標的物の目的の前記ラマンシフトピークである、請求項１３から１６のいずれか１項に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項18】
前記標的物の前記少なくとも１つの特性は、前記第１の励起波長によって照射されたときに前記標的物によって生成される蛍光に関連する、請求項１７に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項19】
前記第１の励起波長は、前記第１の励起波長によって照射されたときに前記標的物によって生成される前記蛍光が前記第１のラマン波長を不明瞭にしないように選択される、請求項１８に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項20】
前記標的物は、医療診断、石油化学処理またはバイオリアクターに関連する、請求項１３から１９のいずれか１項に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項21】
好ましくは請求項１１から２０のいずれか１項に記載のラマンプローブデバイス（１００）であって、－分光計（１９０）と、
－第１の励起波長λｐ ２（２２０）で第１のレーザー光を放出するための第１のレーザー源（１１０）と、
－第２の励起波長λｐ １（２１０）で第２のレーザー光を放出するための第２のレーザー源（１２０）であって、前記第２の励起波長λｐ １（２１０）は、前記第１の励起波長（２２０）と標的物（１６０）の目的のラマンシフトピークとによって規定される範囲、好ましくはフィンガープリント領域（２２３）内の前記分光計（１９０）の量子効率に基づいて選択される、第２のレーザー源（１２０）と、
－集束光学系（１５０）であって、
前記第１のレーザー光および前記第２のレーザー光を標的物（１６０）に集束させ、
前記標的物（１６０）から反射された第１のラマン光（２２５）および第２のラマン光（２１５）のうちの対応する１つを収集するように構成される、集束光学系（１５０）と、
－フィルタ（１７０）であって、
収集された前記光を受け取り、
収集された前記光のうち、前記第１のレーザー光および前記第２の光以外の波長を有する光を前記分光計（１９０）に伝送するように構成される、フィルタ（１７０）と、を備える、ラマンプローブデバイス（１００）。
【請求項22】
前記第２のレーザー光の波長は、【数5】
と決定され、式中、λＱＥは、λｐ ２～λｓ １１－λｓ ２２の前記範囲内の前記ピーク量子効率であり、ｖｐｏｉは、前記標的物の目的の前記ラマンシフトピークである、請求項２１に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項23】
前記第１の励起波長λｐ
２の波長は、前記標的物の少なくとも１つの特性に基づいて決定され、前記第２の励起波長は、
【数6】
と決定され、式中、λＱＥは、前記第１の励起波長によって規定される範囲内の前記ピーク量子効率であり、
δは、前記ピーク量子効率値付近の領域であり、ｖｐｏｉは、前記標的物の目的の前記ラマンシフトピークである、
請求項１１から２２のいずれか１項に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項24】
医療診断における、または石油化学処理もしくはバイオリアクターに関連する分析における、請求項１１から２３のいずれか１項に記載のラマンプローブデバイスの使用。
【請求項25】
前記ラマンプローブは、第１のレンズであって、
前記第１の光および前記第２の光を前記標的物上に集束させるように構成される、第１のレンズと、
フィルタであって、
前記ラマン光波長を通過させ、
前記第１の波長および前記第２の波長が前記分光計を通過するのを阻止するように構成されるフィルタと、を備える、請求項５から１０のいずれか１項に記載の診断システム。
【請求項26】
前記第１のレンズは、前記ラマン光波長を収集し、
収集された前記ラマン光波長を前記フィルタに提供するように構成される、請求項２５に記載の診断システム。
【請求項27】
第２のレンズであって、前記ラマン光波長を収集し、
前記ラマン光波長を前記フィルタに提供するように構成される第２のレンズを備える、
請求項２５または２６に記載の診断システム。
【請求項28】
光デバイスであって、少なくとも１つの光ファイバであって、
前記励起光を受け取り、
受け取った前記励起光を前記標的物に向けるように構成される光ファイバと、
複数の光ファイバであって、
前記ラマン光波長を受け取り、
受け取った前記ラマン光波長を前記第２のレンズに向けるように構成される、複数の光ファイバと、を備える、光デバイスを備える、
請求項２５から２７のいずれか１項に記載の診断システム。
【請求項29】
前記ラマン光波長を受け取る前記複数の光ファイバのうちの選択された光ファイバが前記ラマン光波長を受け取るのを防止するマスクを備える、請求項２８に記載の診断システム。
【請求項30】
前記光デバイスは、光ファイバの１次元アレイおよびファイバ光ファイバの２次元アレイのうちの１つに配置された複数の光ファイバを備える、請求項２８または２９に記載の診断システム。
【請求項31】
前記光デバイスは、中心光ファイバの周りに環状に配置された複数の光ファイバを備え、前記中心ケーブルは、前記透過型光デバイスおよび前記受容型光デバイスのうちの１つである、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の診断システム。
【請求項32】
前記標的物の前記少なくとも１つの特性は、前記第１の励起波長によって照射されたときに前記標的物によって生成される蛍光に関連する、請求項５から１０のいずれか１項に記載の診断システム。
【請求項33】
第１のレーザーであって、前記第１の光を生成するように構成され、前記ラマンプローブの内部および前記ラマンプローブデバイスの外部のうちの１つである、第１のレーザーと、
第２のレーザーであって、
前記第２の光を生成するように構成され、前記ラマンプローブの内部および前記ラマンプローブデバイスの外部のうちの１つである、第２のレーザーと、を備える、
請求項５から１０のいずれか１項に記載の診断システム。
【請求項34】
前記第１の励起波長を放出するように構成される、第１のレーザー源と、
前記第２の励起波長を放出するように構成される第２のレーザー源であって、
少なくとも１つの第１のレーザー源および前記第２のレーザー源は、前記ラマンプローブの外部および前記ラマンプローブの内部にある、
請求項１１から１２のいずれか１項に記載のラマンプローブデバイス。
【請求項35】
前記第１の励起波長および前記第２の励起波長は、同時および連続的のうちの一方で放出される、請求項１１から１２または３４のいずれか１項に記載のラマンプローブ。
【請求項36】
光デバイスあって、複数の光ファイバを備え、前記光ファイバのうちの選択された光ファイバは、前記第１の励起波長および前記第２の励起波長を受け取り、
前記光ファイバのうちの選択された光ファイバは、前記ラマン光波長を受け取る、光デバイスを備える、
請求項１１から１２または３４から３５のいずれか１項に記載のラマンプローブ。
【請求項37】
前記複数の光ファイバは、マトリクス構成および環状構成のうちの１つに配置される、請求項３６に記載のラマンプローブ。
【請求項38】
請求項５から１０のいずれか１項に記載のシステムに、好ましくは請求項１から４のいずれか１項に記載の方法を実行することによって前記第２の励起波長（２１０）を決定させる命令を備えるコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、分光学の分野に関し、より詳細には、プロセス制御のための強化された定量分析を提供するためのコンパクトなラマン分光システムおよび方法に関する。
本発明は、分光学の分野に関し、より詳細には、プロセス制御のための強化された定量分析を提供するためのコンパクトなラマン分光システムおよび方法に関する。
【0002】
関連特許
本明細書に開示される本発明は、米国特許第１０，３５９，３１３号明細書に列挙され教示される主題に関連し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示される本発明は、米国特許第１０，３５９，３１３号明細書に列挙され教示される主題に関連し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
ラマン分光法は、分子内の振動、回転および他の低周波モードを観察するために使用することができる周知の技術である。ラマン散乱は、レーザーによって通常提供される単色光が分子振動、フォノンまたは他の励起と相互作用して、レーザー光子のエネルギーが上下にシフトする非弾性プロセスである。エネルギーの保存により、放出された光子は、振動状態のエネルギーに等しいエネルギーを得たり失ったりする。
ラマン分光法は、分子内の振動、回転および他の低周波モードを観察するために使用することができる周知の技術である。ラマン散乱は、レーザーによって通常提供される単色光が分子振動、フォノンまたは他の励起と相互作用して、レーザー光子のエネルギーが上下にシフトする非弾性プロセスである。エネルギーの保存により、放出された光子は、振動状態のエネルギーに等しいエネルギーを得たり失ったりする。
【0004】
多くのラマン測定値は蛍光に悩まされており、これは、ラマン信号を超え、それによってラマン信号を抽出することを不可能にする蛍光信号を軽減するためにより長い波長（より低いエネルギー）の励起レーザーを使用することを余儀なくさせる。より長い励起波長の使用は、蛍光試料からのラマン信号の抽出を容易にするが、分光計信号を捕捉するシリコンＣＣＤ検出器の感度を低下させる。
【0005】
０ｃｍ－１～４０００ｃｍ－１の波数の全範囲をカバーするラマンスペクトルを捕捉する公知のラマンプローブは、以下を使用することにより完成する。
【0006】
（１）十分な分解能ですべての関連する波数で光子を捕捉するための長いセンサを組み込んだ大型分光計を備えた単一のレーザー源、
（２）各々が異なる波長範囲（例えば、シリコンおよびＩｎＧａＡｓ）をカバーする複数の分光計／検出器を備えた単一のレーザー源、
（３）単一の分光計を備えた複数のレーザー源、または
（４）各々がより狭い範囲の波数をカバーする複数のラマンスペクトルを捕捉するように構成された別々の分光計を備えた複数のレーザー源。
（２）各々が異なる波長範囲（例えば、シリコンおよびＩｎＧａＡｓ）をカバーする複数の分光計／検出器を備えた単一のレーザー源、
（３）単一の分光計を備えた複数のレーザー源、または
（４）各々がより狭い範囲の波数をカバーする複数のラマンスペクトルを捕捉するように構成された別々の分光計を備えた複数のレーザー源。
【0007】
複数のレーザー技術の使用の例は、以下によって開示される。
「Ｎｏｖｅｌ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｐｒｏｂｅｄ ｂｙ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」、Ｙａｎｇ Ｓｏｎｇ、
「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｔｏ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｒｋ Ｔ．Ｓｔａｕｆｆｅｒ（編）、２０１６年１０月５日、第８章、
「Ｓｐａｔｉａｌｌｙ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｄｕａｌ－Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」Ｊ．Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ、Ｓ．Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ、Ｍ．Ａｂｄｅｌｋａｄｅｒ、およびＫ．Ｌ．Ｗｉｓｅ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ、５３、３３３３（２０１４年）、
「Ｄｕａｌ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐａｃｔｎｅｓｓ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」Ｊ．Ｋｉｅｆｅｒ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｒｅｖｉｅｗ．ｃｏｍ／Ｆｅａｔｕｒｅｄ－Ａｒｔｉｃｌｅｓ／３５４６０４－Ｄｕａｌ－Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ－Ｒａｍａｎ－Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ－Ｉｍｐｒｏｖｅｄ－Ｃｏｍｐａｃｔｎｅｓｓ－ａｎｄ－Ｓｐｅｃｔｒａｌ－Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ／、２０１８年１０月１６日投稿。
「Ｎｏｖｅｌ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｐｒｏｂｅｄ ｂｙ Ｉｎ Ｓｉｔｕ Ｖｉｂｒａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」、Ｙａｎｇ Ｓｏｎｇ、
「Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ ｔｏ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｒｋ Ｔ．Ｓｔａｕｆｆｅｒ（編）、２０１６年１０月５日、第８章、
「Ｓｐａｔｉａｌｌｙ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ Ｄｕａｌ－Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ」Ｊ．Ｂ．Ｃｏｏｐｅｒ、Ｓ．Ｍａｒｓｈａｌｌ、Ｒ．Ｊｏｎｅｓ、Ｍ．Ａｂｄｅｌｋａｄｅｒ、およびＫ．Ｌ．Ｗｉｓｅ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｏｐｔｉｃｓ、５３、３３３３（２０１４年）、
「Ｄｕａｌ Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ Ｒａｍａｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐａｃｔｎｅｓｓ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」Ｊ．Ｋｉｅｆｅｒ、ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｍｅｒｉｃａｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｒｅｖｉｅｗ．ｃｏｍ／Ｆｅａｔｕｒｅｄ－Ａｒｔｉｃｌｅｓ／３５４６０４－Ｄｕａｌ－Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ－Ｒａｍａｎ－Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ－Ｉｍｐｒｏｖｅｄ－Ｃｏｍｐａｃｔｎｅｓｓ－ａｎｄ－Ｓｐｅｃｔｒａｌ－Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ／、２０１８年１０月１６日投稿。
【0008】
「Ｒａｍａｎ Ｆｕｓｉｏｎ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ：Ｍｕｌｔｉｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｏｍｐａｃｔ Ｄｅｖｉｃｅｓ」、Ｊ．Ｋｉｅｆｅｒ、ＳｃｉＸ２０１９（２０１９年１０月１３日～１８日）。
【0009】
「Ａｐｐａｒａｔｕｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏ ｒＣｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｒａｍａｎ Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ」、ＢＲＵＮＥＥＬ、Ｊｅａｎ－Ｌｕｃ、ＢＵＦＦＥＴＥＡＵ、Ｔｈｉｅｒｒｙ、ＤＡＵＧＥＹ、Ｎｉｃｏｌａｓ、ＲＯＤＲＩＧＵＥＺ、Ｖｉｎｃｅｎｔ、国際公開第２０１９２２００４７号（２０１９）および
本出願の譲受人の譲受人に譲渡され、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０、３５９、３１３号明細書。
本出願の譲受人の譲受人に譲渡され、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０、３５９、３１３号明細書。
【0010】
参照される参照文献の各々は、二波長レーザー構成を使用した複数のラマンスペクトルの捕捉に焦点を合わせている。しかしながら、参考文献は、選択された材料および利用される分光計の特性に基づいてスペクトル分析に使用される波長を選択するための手段を開示していない。したがって、業界では、２つ以上のプローブレーザー波長を使用して改善された定量分析を提供するコンパクトなラマンプローブおよび分光計システム、ならびに異なる用途のために調査中の標的材料の定量分析を強化するためにレーザープローブ波長を選択する方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
発明の概要
本明細書中に記載されるラマンスペクトル連結の概念は、フィンガープリントおよびストレッチのラマンスペクトル（すなわち、収集されたラマン波長）の両方を収集するための単一の比較的コンパクトな分光計の使用、および調査中の標的材料の強化された定量分析を提供するためのレーザー源波長を選択するための方法を可能にする。本発明の原理によれば、フィンガープリントスペクトルは、１つの励起波長を使用して捕捉され、ストレッチスペクトルは、分光計の量子効率および第１の波長に基づいて選択された第２の波長を使用して捕捉される。本明細書に開示される方法でレーザー源波長の１つまたは複数を選択することにより、調査中の標的材料の定量分析の性能を高めるように、信号対ノイズ比が向上する。
本明細書中に記載されるラマンスペクトル連結の概念は、フィンガープリントおよびストレッチのラマンスペクトル（すなわち、収集されたラマン波長）の両方を収集するための単一の比較的コンパクトな分光計の使用、および調査中の標的材料の強化された定量分析を提供するためのレーザー源波長を選択するための方法を可能にする。本発明の原理によれば、フィンガープリントスペクトルは、１つの励起波長を使用して捕捉され、ストレッチスペクトルは、分光計の量子効率および第１の波長に基づいて選択された第２の波長を使用して捕捉される。本明細書に開示される方法でレーザー源波長の１つまたは複数を選択することにより、調査中の標的材料の定量分析の性能を高めるように、信号対ノイズ比が向上する。
【0012】
調査中の材料の強化された定量分析を提供するように選択された２つ以上の別個のレーザー波長を提供するように構成されたコンパクトな二波長ラマンプローブが開示される。
【0013】
２つのレーザー源がラマンプローブのハウジング内（またはプローブ内部）および／またはラマンプローブのハウジングの外部に一体化され得る実施形態が本明細書に記載される。
【0014】
本明細書では、２つのレーザー源によって放出された光出力が共通の光路で結合され得る実施形態が説明され、放出された光は、ダイクロイックミラーによる波長ビーム結合または幾何学的ビーム結合のいずれかを使用して結合され得る。
【0015】
同じ光軸を利用する励起光および収集光の共整列を利用するラマンプローブの実施形態を本明細書中に記載する。
【0016】
別々の光路を利用する励起光および収集光の空間的なオフセットを利用するラマンプローブの実施形態を本明細書中に記載する。
【0017】
本明細書では、ラマンプローブの２つのレーザー源によって放出される光の波長を選択するための方法の実施形態が記載され、レーザー源またはプローブの波長は、標的材料によって反射された光の分析に使用される分光計の量子効率に部分的に基づいて選択される。
【0018】
本発明の原理によれば、二波長ラマンプローブに使用されるプローブレーザーの波長は、分光計内に単一の検出器アレイ（シリコン、ＩｎＧａＡｓ、または任意の他の検出器アレイ）を備える分光計の量子効率に基づいて選択される。検出器の量子効率は、収集された光子対入射光子の比対波長の尺度であり、製造業者によって供給される分光計の一般的な特性である。
【0019】
二波長レーザー分光計システムで使用するための第１の励起波長および第２の励起波長を決定するための方法が本明細書に記載される。そのようなシステムは、第１の励起波長を放出するように構成される第１のレーザー源と、第２の励起波長を放出するように構成される第２のレーザー源と、第１のラマン信号および第２のラマン信号を受け取るように構成される分光計であって、前記第１のラマン信号は前記第１の励起波長に関連し、前記第２のラマン信号は前記第２の励起波長に関連する、分光計とを備えてもよい。本方法は、
－標的物の少なくとも１つの特性に基づいて前記第１の励起波長を選択するステップであって、前記少なくとも１つの特性は、好ましくは、前記第１の励起波長と前記標的物との相互作用によって生成される蛍光に関連する、ステップと、
－前記第１の励起波長に関連する第１のラマン信号の範囲、好ましくはフィンガープリント領域を決定するステップと、
－前記分光計に関連する量子効率曲線ＱＥ（λ）の決定された範囲、好ましくはフィンガープリント領域内のピーク量子効率値（λＱＥ）を決定するステップ、好ましくは、量子効率曲線ＱＥ（λ）の範囲内の量子効率が前記分光計に関連するピーク値をとる波長（λＱＥ）を決定するステップと、
－目的のラマンシフトピーク（ｖｐｏｉ）を標的物について決定するステップと、
－ピーク量子効率値および目的のラマンシフトピークに基づいて前記第２の励起波長を決定するステップと、を含む。
－標的物の少なくとも１つの特性に基づいて前記第１の励起波長を選択するステップであって、前記少なくとも１つの特性は、好ましくは、前記第１の励起波長と前記標的物との相互作用によって生成される蛍光に関連する、ステップと、
－前記第１の励起波長に関連する第１のラマン信号の範囲、好ましくはフィンガープリント領域を決定するステップと、
－前記分光計に関連する量子効率曲線ＱＥ（λ）の決定された範囲、好ましくはフィンガープリント領域内のピーク量子効率値（λＱＥ）を決定するステップ、好ましくは、量子効率曲線ＱＥ（λ）の範囲内の量子効率が前記分光計に関連するピーク値をとる波長（λＱＥ）を決定するステップと、
－目的のラマンシフトピーク（ｖｐｏｉ）を標的物について決定するステップと、
－ピーク量子効率値および目的のラマンシフトピークに基づいて前記第２の励起波長を決定するステップと、を含む。
【0020】
診断システムがさらに本明細書に記載され、診断システムは、任意選択的に分光計であって、既知の量子効率を有する分光計と、ラマン光波長を分光計に提供するように構成されるラマンプローブデバイスであって、前記ラマン光波長は、標的物を照射する励起光に応答して生成される、ラマンプローブデバイスと、を備え、
前記励起光は、第１の波長λｐ ２を備える第１の光、および第２の波長λｐ １を備える第２の光のうちの少なくとも１つを備え、前記第１の励起波長は、前記標的物の少なくとも１つの特性に基づいて選択され、前記第２の励起波長は、前記第１の励起波長および前記既知の量子効率のピーク値に実質的に関連する波長に基づいて決定される。
前記励起光は、第１の波長λｐ ２を備える第１の光、および第２の波長λｐ １を備える第２の光のうちの少なくとも１つを備え、前記第１の励起波長は、前記標的物の少なくとも１つの特性に基づいて選択され、前記第２の励起波長は、前記第１の励起波長および前記既知の量子効率のピーク値に実質的に関連する波長に基づいて決定される。
【0021】
診断システムは、第２の励起波長を決定するように適合される、好ましくは実質的に上述の方法を実行するように適合される制御ユニットを備えてもよい。
【0022】
好ましくは実質的に上述の方法を実行することによって、上述のシステムに第２の励起波長を決定させる命令を備えるコンピュータプログラムが本明細書に記載される。
【0023】
本発明の原理によれば、プローブレーザー波長は、所望のラマンスペクトルが検出器量子効率のピークと実質的に一致し、したがってより高い信号対ノイズ比を達成するように、分光計の量子効率および標的物中の材料に基づいて異なる用途について決定され得る。
【0024】
本発明の原理によれば、分光計の量子効率に基づくラマン励起波長の選択は、ラマンスペクトルのフィンガープリント領域およびストレッチ領域の両方を、シリコン検出器（または同様の検出器）が比較的高い量子効率を有する波長にシフトさせることを可能にする。
【0025】
本発明の一態様において、２つのレーザー源の各々のラマンスペクトルは、フィンガープリント領域およびストレッチ領域を含むデータの全範囲を包含する単一のスペクトルスキャンを提供するために、別々に捕捉され、続いて連結され得るか、または一緒に編まれ得、ストレッチ領域におけるラマン信号の信号対ノイズ比が増強される。
【0026】
本発明の一態様によれば、各データセットを独立して分析することも可能であるが、両方の励起波長からスペクトルを同時に収集することも可能であり得る。
【0027】
本明細書に開示されるコンパクトな二波長ラマンプローブは、円形の形状またはレーザー近接場の細長い発光領域の形状に近似する円形、楕円形または細長い断面を有するように各レーザー源の出力ビームを構成するための光学系を含み得る。
【0028】
本発明の一態様では、レーザー源によって生成された光は、調査中の標的物または材料に向かって放出され得、得られた散乱信号光は、やはり対応する楕円形の断面を有し得る光ビームを介してコンパクトなラマンプローブによって伝送される。励起および収集経路は、同一線上（すなわち、共整列）または別個（例えば、空間オフセット（米国特許出願公開第２００８００７６９８５号明細書参照）または伝送ジオメトリ（米国特許第８０８５３９６号明細書参照））であってもよい。戻ってきた散乱光に近似する寸法のコアを内蔵した光ファイバは、戻ってきた散乱光を分光計の入射開口部に伝送する。
【0029】
本明細書に開示される二波長ラマンプローブの本発明の原理によれば、二波長ラマンプローブは、波長安定化レーザー源としてプローブに組み込まれ得る外部キャビティレーザー（ＥＣＬ）を含み得る。例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，０５９，５５５号明細書「Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ－Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ Ｄｉｏｄｅ Ｌａｓｅｒ」を参照されたい。または、ラマンプローブの外部にＥＣＬを保持し得る。
【0030】
本明細書に開示されるコンパクトなラマンプローブの原理によれば、分布ブラッグ反射器（ＤＢＲ）または分布帰還型（ＤＦＢ）レーザーは、ラマンプローブに一体的に組み込まれ得るか、またはラマンプローブの外部に保持され得る波長安定化レーザー源を含み得る。
【0031】
本明細書に開示されるコンパクトな二波長ラマンプローブの原理によれば、レーザーによって放出された光は、例えば、第２の高調波発生（ＳＨＧ）、第３の高調波発生（ＴＨＧ）、または任意の他の非線形光学プロセスによって異なる波長を生成するための非線形光学（ＮＬＯ）変換のためのポンプ源として使用され得る。
【0032】
コンパクトな二波長ラマンプローブの本発明の原理によれば、第２の波長の選択は、ラマン信号を収集するために使用される分光計の第１の波長およびスペクトル効率に部分的に基づく。
【0033】
図面の簡単な説明
例示的な実施形態をよりよく理解し、それをどのように実施することができるかを示すために、添付の図面を参照する。示されている詳細は、例示にすぎず、本開示の好ましい実施形態の例示的な説明の目的のためであり、本発明の原理および概念的態様の最も有用で容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示されていることが強調される。これに関して、本発明の基本的な理解に必要な以上に本発明の構造的詳細を詳細に示すことは試みられていない。図面を用いた説明は、本発明のいくつかの形態が実際にどのように具現化され得るかを当業者に明らかにする。
例示的な実施形態をよりよく理解し、それをどのように実施することができるかを示すために、添付の図面を参照する。示されている詳細は、例示にすぎず、本開示の好ましい実施形態の例示的な説明の目的のためであり、本発明の原理および概念的態様の最も有用で容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために提示されていることが強調される。これに関して、本発明の基本的な理解に必要な以上に本発明の構造的詳細を詳細に示すことは試みられていない。図面を用いた説明は、本発明のいくつかの形態が実際にどのように具現化され得るかを当業者に明らかにする。
【図面の簡単な説明】
【0034】
【図1A】外部レーザー源を使用する二波長共整列／反射型ラマンプローブの例示的な実施形態のブロック図を示す。
【図1B】内部レーザー源を使用する二波長共整列／反射型ラマンプローブの例示的な実施形態のブロック図を示す。
【図1C】外部レーザー源を使用する二波長共整列／透過型ラマンプローブの例示的な実施形態のブロック図を示す。
【図1D】二波長空間オフセット／透過型ラマンプローブの例示的な実施形態のブロック図を示す。
【図2】本発明の原理による二波長ラマンプローブにおけるレーザー波長の選択のグラフ表示を示す。
【図3A】本発明の原理による二波長ラマンプローブにおけるレーザー波長を選択するための例示的なプロセスのフローチャートを示す。
【図3B】本発明の原理による二波長ラマンプローブに関連する例示的なプロセスのフローチャートを示す。
【図4A】２つの異なるラマンレーザポンプ源に対して３００ｎｍ分散を有するシリコン検出器線形アレイの例示的な量子効率応答を示す。
【図4B】２つの異なるラマンレーザポンプ源に対して３００ｎｍ分散を有するシリコン検出器線形アレイの例示的な量子効率応答を示す。
【図5A】本発明の原理による２つの異なるラマンレーザポンプ源に対して３００ｎｍ分散を有するシリコン検出器線形アレイの第２の例示的な量子効率応答を示す。
【図5B】本発明の原理による２つの異なるラマンレーザポンプ源に対して３００ｎｍ分散を有するシリコン検出器線形アレイの第２の例示的な量子効率応答を示す。
【図6A】本発明の原理による励起波長の選択の有無にかかわらず、シクロヘキサンを含有する標的材料の例示的なスペクトル分析を示す。
【図6C】尿素を含有する標的材料の例示的なスペクトル分析を示す。
【図6D】水を含有する標的材料の例示的なスペクトル分析を示す。
【図7】距離ベースの空間オフセットラマンプローブ構成の例示的な実施形態のブロック図を示す。
【図8】空間的にオフセットされたラマンプローブの別の実施形態のブロック図を示す。
【図9A】励起波長の透過およびラマン波長の収集のための例示的な１次元および２次元線形アレイを示す。
【図9B】励起波長の透過およびラマン波長の収集のための例示的な１次元および２次元線形アレイを示す。
【図10A】励起波長の透過およびラマン波長の収集のための例示的な円形または環状の構成を示す。
【図10B】励起波長の透過およびラマン波長の収集のための例示的な円形または環状の構成を示す。
【図10C】励起波長の透過およびラマン波長の収集のための例示的な円形または環状の構成を示す。
【図10D】励起波長の透過およびラマン波長の収集のための例示的な円形または環状の構成を示す。
【図10E】励起波長の透過およびラマン波長の収集のための例示的な円形または環状の構成を示す。
【図10F】励起波長の透過およびラマン波長の収集のための例示的な円形または環状の構成を示す。
【発明を実施するための形態】
【0035】
本明細書に記載された本発明の図および説明は、本発明の明確な理解に関連する要素を示すために簡略化されており、明確にするために、多くの他の要素を排除していることを理解されたい。しかしながら、これらの省略された要素は当技術分野で周知であり、本発明のより良い理解を容易にしないので、そのような要素の説明は本明細書では提供されない。本明細書の開示は、当業者に知られている変形および修正も対象とする。
【0036】
詳細な説明
図１Ａは、ラマン分光法における光源としてのダイオードレーザーの使用を開示している米国特許第１０，３５９，３１３号明細書の図５に示され、これに関して開示されている構成と同様の、ダイクロイックミラーによる波長ビーム結合を使用して、示されている２つのレーザー源の対応する１つによって出力される光が同じ光路に沿って結合されるコンパクトな二波長共整列／反射型ラマンプローブ構成の例示的な実施形態のブロック図を示す。
図１Ａは、ラマン分光法における光源としてのダイオードレーザーの使用を開示している米国特許第１０，３５９，３１３号明細書の図５に示され、これに関して開示されている構成と同様の、ダイクロイックミラーによる波長ビーム結合を使用して、示されている２つのレーザー源の対応する１つによって出力される光が同じ光路に沿って結合されるコンパクトな二波長共整列／反射型ラマンプローブ構成の例示的な実施形態のブロック図を示す。
【0037】
この例示的な実施形態では、二波長ラマンプローブ１００は、ハウジング１０５と、２つの外部光源１１０および１２０（以下、レーザーまたはレーザー源と呼ぶ）とを含む。しかしながら、光源１１０および１２０は、同様に、それぞれ光ファイバ１１３および１２３を介してハウジング１００内の内部光学系に結合された非レーザー光源、例えばスーパールミネッセントダイオードであってもよいことが認識されるであろう。
【0038】
レーザー１１０および１２０は、単一の空間モードまたは複数の空間モードで光を放出することができる。光結合部１１１、１１２、１２１、１２２は、光ファイバを機器またはデバイスに結合するための既知のデバイスである。
【0039】
レーザー源１１０および１２０は、任意のレーザーデバイスまたはシステムであってもよく、好ましくは、レーザー源１１０および１２０は、狭帯域幅を有する波長安定化レーザー源である。
【0040】
波長安定化レーザー源として使用され得るレーザーの１つのクラスは、外部キャビティレーザーである。例えば、本出願の譲受人に譲渡され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれ、例示的な外部波長安定化ダイオードレーザーを説明する米国特許第９，０５９，５５５号明細書および米国特許第９，５７７，４０９号明細書を参照されたい。光源１１０、１２０はまた、分布帰還型（ＤＦＢ）レーザーまたは分布ブラッグ反射器（ＤＢＲ）レーザーなど、それらの構造内に格子を組み込む半導体レーザーであってもよい。
【0041】
レーザー源１１０、１２０はまた、当該技術分野でよく知られているように、より短い波長のレーザー光の二次または三次高調波生成のために非線形光学素子に結合されたＤＦＢまたはＤＢＲレーザーであってもよい。
【0042】
コンパクトな二波長ラマンプローブ１００は、レーザー源１１０、１２０の出力ビームを構成するための光学系１１５、１２５をさらに含む。
【0043】
図１Ａに示す例示的な構成要素は、レーザー１１０に関連する光ビームを再成形して、例えば、目的の標的１６０によってラマン信号（または波長）を励起するのに適したビーム断面を形成するためのレンズ１１６、１１７および１１８（光学系１１５）、ならびにレーザー１２０に関連する光ビームを再成形するための対応する構成要素１２６、１２７および１２８（光学系１１６）である。
【0044】
狭帯域フィルタ１１９、１２９は、レーザー１１０、１２０の出力からの自然放出を阻止する。
【0045】
コリメート光ビーム１３１および１３２は、第１のダイクロイックミラー１３５および反射ミラー１３６を使用して単一のコリメートビーム１３８に結合され、ミラー１３６は光ビーム１３２を第１のダイクロイックミラー１３５に向け直す。
【0046】
第１のダイクロイックミラー１３５はさらに、光ビーム１３２を通過させ、光ビーム１３１を向け直してコリメート光ビーム１３８を形成する。
【0047】
本発明の一態様では、第１のレーザー１１０および第２のレーザー１２０によって放出される波長を通過させるが、２つの波長のうちの長い方を超える波長を遮断するように設計されたカットオフ波長（すなわち、光ビーム１３１、１３２）を備えた単一のショートパスフィルタ（図示せず）は、光ビーム１３１、１３２がコリメート光ビーム１３８に組み合わされた後に配置されてもよい。
【0048】
プローブ（励起、照射）光ビーム１３８は、挿入図１４１に概略的に示されている透過特性を有する第２のショートパスダイクロイックミラー１４０を透過してレンズ１５０に至り、これは、光路１４５に沿って標的物１６０上に第１のレーザー１１０および第２のレーザー１２０によって放出された波長を含む結合光を集束する。
【0049】
標的物１６０から散乱された光は、ラマン、レイリーおよび蛍光成分を含み、これらはレンズ１５０によって収集され、光路１４５を通って第２のダイクロイックミラー１４０に向けて戻され得る。
【0050】
この図示の場合、ダイクロイックミラー１４０は、より長いストークスシフトのラマン光子をコリメートビーム１５５に反射するように構成される。
【0051】
２つの励起波長を含むフィルタカットオフよりも長い波長の光は、大部分が第２のダイクロイックミラー１４０を通過し、ビーム１５５からほとんど除去される。
【0052】
本発明の一態様では、光ビーム１３８を成形するために、光ビーム１３８の光路に追加の光学素子（図示せず）を含めることができる。
【0053】
例えば、光ビーム１３８は、光ビーム１３８（すなわち、組み合わされた第１の励起波長および第２の励起波長）が前記標的物１６０上に環状領域を形成するように円形ビームに成形されてもよい。
【0054】
追加の一態様では、光学素子は、標的物に投影された環状領域の直径を調整するように構成されてもよい。本発明の別の態様によれば、追加の光学素子（図示せず）は、光ビーム１３８を楕円形または細長い形状に成形するために光ビーム１３８の光路に含まれてもよい。
【0055】
標的１６０上の励起光の空間的範囲は、軸外散乱光を生じさせるのに十分に長くてもよく、第２のダイクロイックミラー１４０によるビーム１５５への波長範囲（優先的に除外される波長を含む）の反射をもたらし得る。
【0056】
ダイクロイックミラー１４０の設計は、好ましくは、望ましくない光が可能な限り除去されるような設計である。
【0057】
ダイクロイックミラー１４０は、ポンプ波長付近の他の光を実質的に除去しながら、ラマン散乱光の波長を単一の光ファイバまたは軸（すなわち、共整列）に沿って分光計１９０に向けるように設計されたエッジフィルタであってもよい。
【0058】
ストークス信号波長が検出されるような本開示の実施形態では、ダイクロイックミラー１４０は、示されるように、ポンプ波長よりも長い波長を反射し、かつ光ビーム１５５からポンプ波長以下の波長を実質的に除去するショートパスフィルタである。
【0059】
アンチストークス信号が検出されるような開示される本発明の一実施形態では、ダイクロイックミラー１４０は、ポンプ波長よりも短い波長を反射し、かつ光ビーム１５５からポンプ波長以上の波長を実質的に除去するロングパスフィルタである。
【0060】
ダイクロイックミラー１４０は、通常、４５°の入射角で使用され、図１Ａに示す実施形態では、レーザー源１１０および１２０からの光を調査中の標的１６０に向けて透過させる。例示的なダイクロイックミラーは、ＳｅｍｒｏｃｋのＲＡＺＯＲＥＤＧＥビームスプリッタである。ＲＡＺＯＲＥＤＧＥは、カリフォルニア州ローネートパーク所在のＩＤＥＸ Ｈｅａｌｔｈ＆Ｓｃｉｅｎｃｅ社の登録商標である。
【0061】
ストークス信号を検出するために、ロングパスダイクロックフィルタ１７０は、挿入図１７１に示すように、そのカットオフ波長よりも長い波長を透過するように設計される。
【0062】
レンズ１８０は、フィルタリングされた光を光ファイバ１８５の入射ファセット上に集束させ、それは光をコンパクトな分光計１９０のスリット１９１に透過させる。
【0063】
フィルタ１７０は、ダイクロイックフィルタ、体積ホログラフィック格子フィルタ、およびファイバブラッグ格子フィルタのうちのいずれかであってもよく、集束光学系および収集光学系、または必要な波長依存性の阻止および透過能力を提供する任意のフィルタと組み合わせて使用される。例示的なフィルタは、ストップライン単一ノッチフィルタおよびストークス検出用のＲＡＺＯＲＥＤＧＥ（登録商標）超急峻ロングパスエッジフィルタおよびアンチストークス検出用の超急峻ショートパスエッジフィルタを含む。ＳＴＯＰＬＩＮＥおよびＲＡＺＯＲＥＤＧＥは、カリフォルニア州ローネートパーク所在のＩＤＥＸ Ｈｅａｌｔｈ＆Ｓｃｉｅｎｃｅ社の登録商標である。
【0064】
分光計１９０は、スリット１９１を通って入射した光を線形シリコン検出器アレイ（図示せず）に回折させるように設計されている。アレイ上に回折される光の範囲は、当技術分野で周知のように、分光計の回折格子の設計および検出器アレイの線形範囲によって制限される。したがって、分光計の格子および検出器は、検出器が限られた範囲の波長、例えば、ストークス信号の場合約７９１ｎｍ～９３４ｎｍの波長を受け取るように構成することができる。例示的な２０４８素子線形検出器は、別々に検出された場合、スペクトルのフィンガープリント領域とストレッチ領域の両方で約１ｃｍ－１（すなわち、１つの波数であり、波数は、光学分野内の技術用語である）の分解能を有することができる。
【0065】
本発明の別の実施形態では、図１Ａのレーザー１１０および１２０からの光は、ダイクロイックミラー１４０に提示される前に、単一のファイバ（図示せず）上に結合されてもよい。
【0066】
レーザー１１０および１２０からの光を生成および結合する要素は、本体１０５内に含まれる必要はなく、代わりに、幾何学的またはダイクロイック結合によって本体１０５の外側で結合され、続いてダイクロイックミラー１４０に提示される前に単一のファイバに結合されてもよい。
【0067】
図１Ｂは、二波長レーザー共整列／反射型ラマンプローブの例示的な実施形態を示し、レーザー源１１０、１２０は、ラマンプローブハウジング１０５内に組み込まれている。
【0068】
二波長レーザーラマンプローブのこの第２の例示的な実施形態において、図１Ｂに示されるラマンプローブの要素（構成要素）および操作は、図１Ａに示される二波長ラマンプローブに関して論じられた要素および操作と同様である。図１Ｂに示される構成要素および構成の動作の両方が図１Ａに示される二波長レーザーラマンプローブの構成要素および動作と同様であるので、図１Ｂに示される構成の構成要素および動作の詳細は、図１Ａの構成要素および動作を読むことによって当業者には理解され得、したがって、図１Ｂのさらなる議論は必要ないと考えられる。
【0069】
図１Ｃは、ラマンプローブを有する二波長レーザー共整列ラマン／透過プローブの例示的な実施形態を示し、外部レーザー源１１０、１２０によって出力された光は、前述のように、ダイクロイックミラー１３５および反射ミラー１３６による波長ビーム結合を使用して単一の光ビーム１３８に結合される。この第３の実施形態では、第２のダイクロイックフィルタ１４０は、レーザー源の励起光をレンズ１５０を介して標的物１６０に向けるように機能する。
【0070】
レンズ１５０はさらに、励起波長の相互作用に応答して生成されたラマン波長を収集し、ダイクロイックフィルタ１４０に透過させる。次いで、ダイクロイックフィルタ１４０は、収集されたラマン光を光ビーム１５５としてフィルタ１７０に透過させる。
【0071】
この場合、フィルタ１７０は、レーザー源１１０および１２０の光が分光計１９０のスリット１９１に提示されないよう除去するように動作する。
【0072】
二波長レーザーラマンプローブのこの第３の例示的な実施形態において、図１Ｃに示される残りの要素（構成要素）および操作は、図１Ａに示される二波長ラマンプローブに関して論じられた要素および操作と同様である。図１Ｃに示される構成要素および構成の動作の両方が図１Ａに示される二波長レーザーラマンプローブの構成要素および動作と同様であるので、図１Ｃに示される構成の構成要素および動作の詳細は、図１Ａの構成要素および動作を読むことによって当業者には理解され得、したがって、図１Ｃのさらなる議論は必要ないと考えられる。
【0073】
図１Ｄは、二波長レーザー空間オフセット／透過型ラマンプローブの例示的な実施形態を示し、２つの外部レーザー源１１０、１２０によって出力された光は、前述のように、ダイクロイックミラー１３５およびミラー１３６による波長ビーム結合を使用して同じ光路に沿って結合される。次いで、結合光１３８は、集束レンズ１５０を介してミラー１５２によって標的物１６０に向けられる。収集レンズ１５１は、結合励起（または照射光）光１３８による標的物１６０の照射に応答して生成されたラマン光を収集し、収集されたラマン光、すなわち光ビーム１５５をフィルタ１７０に向け、これは、前述のように、収集されたラマン光から励起波長を除去するように動作する。
【0074】
二波長レーザーラマンプローブのこの第４の例示的な実施形態において、図１Ｄに示される残りの要素（構成要素）および操作は、図１Ａに示される二波長ラマンプローブに関して論じられた要素（構成要素）および操作と同様である。図１Ｄに示される残りの構成要素および構成の動作の両方が図１Ａに示される二波長レーザーラマンプローブの残りの構成要素および動作と同様であるので、図１Ｄに示される構成の残りの構成要素および動作の詳細は、図１Ａの構成要素および動作を読むことによって当業者には理解され得、したがって、図１Ｄのさらなる議論は必要ないと考えられる。
【0075】
本発明はさらに診断システムに関し、診断システムは、既知の量子効率を備える分光計と、ラマン光波長を前記分光計に提供するように構成されたラマンプローブデバイスであって、前記ラマン光波長は、標的物を照射する励起光に応答して生成される、ラマンプローブデバイスと、を備え、前記励起光は、第１の波長λｐ
２を備える第１の光、および第２の波長λｐ
１を備える第２の光のうちの少なくとも１つを備え、前記第１の励起波長は、前記標的物の少なくとも１つの特性に基づいて選択され、前記第２の励起波長は、前記第１の励起波長および前記既知の量子効率のピーク値に実質的に関連する波長に基づいて決定される。
【0076】
好ましい実施形態では、上述のシステム内で、前記第２の励起波長は、以下のように決定される。
【0077】
【数1】
【0078】
式中、λＱＥは、第１の励起波長によって規定される範囲内の前記量子効率の実質的に前記ピークに関連する前記波長であり、νｐｏｉは、標的物の目的のラマンシフトピークである。より正確には、νｐｏｉは、１／λＱＥと同じ次元で与えられる、目的のラマンシフトピークの波数である。好ましくは、目的のラマンシフトピーク（νｐｏｉ）は、第２の励起波長での第２のレーザー光の照射時に標的物によって放出されるストレッチピークである。
【0079】
好ましい実施形態では、上記のシステム内で、前記ラマンプローブは、前記第１の光および前記第２の光を前記標的物上に集束させるように構成された第１のレンズを備え、前記ラマン光波長を通過させ、前記第１の波長および前記第２の波長が前記分光計を通過するのを阻止するように構成されたフィルタとを備える。
【0080】
好ましい実施形態では、上述のシステム内で、前記第１のレンズは、前記ラマン光波長を収集し、前記収集されたラマン光波長を前記フィルタに提供するように構成される。
【0081】
好ましい実施形態では、上述のシステムは第２のレンズを備え、前記第２のレンズは、前記ラマン光波長を収集し、前記ラマン光波長を前記フィルタに提供するように構成される。
【0082】
好ましい実施形態では、システムは光デバイスを備え、光デバイスは、前記励起光を受け取り、前記受け取った励起光を前記標的物に向けるように構成された少なくとも１つの光ファイバと、前記ラマン光波長を受け取り、前記受け取ったラマン光波長を前記第２のレンズに向けるように構成された複数の光ファイバとを備える。
【0083】
好ましい実施形態では、システムはマスクを備え、前記マスクは、前記ラマン光波長を受け取る前記複数の光ファイバのうちの選択された光ファイバが前記ラマン光波長を受け取るのを防止する。
【0084】
好ましい実施形態では、上述のシステム内で、前記光デバイスは、光ファイバの１次元アレイおよび光ファイバの２次元アレイのうちの１つに配置された複数の光ファイバを備える。
【0085】
好ましい実施形態では、上述のシステム内で、前記光デバイスは、中心光ファイバの周りに環状に配置された複数の光ファイバを備え、前記中心ケーブルは、前記透過型光デバイスおよび前記受容型光デバイスのうちの１つである。
【0086】
好ましい実施形態では、上述のシステム内で、標的物の前記少なくとも１つの特性は、前記第１の励起波長によって照射されたときに前記標的物によって生成される蛍光に関連付けられる。好ましくは、第１の励起波長は、ラマン分光信号に対する蛍光の影響を最小限に抑えるように選択される。
【0087】
前記第１の光および前記第２の光は、同時に放出されてもよい。前記第１の励起波長および前記第２の励起波長は、連続的に放出されてもよい。
【0088】
好ましい実施形態では、上記のシステムは、前記第１の光を生成するように構成された第１のレーザーであって、前記ラマンプローブの内部および前記ラマンプローブデバイスの外部のうちの１つである、第１のレーザーと、および／または前記第２の光を生成するように構成された第２のレーザーであって、前記ラマンプローブの内部および前記ラマンプローブデバイスの外部のうちの１つである、第２のレーザーと、を備える。
【0089】
本発明はさらに、第１のレンズを含むラマンプローブデバイスに関し、前記第１のレンズは、第１の励起波長λｐ
２、標的物の少なくとも１つの特性に基づいて決定される前記第１の励起波長、および第２の励起波長λｐ
１のうちの少なくとも１つを受け取るように構成され、前記第１のレンズは、前記第１の励起波長および前記第２の励起波長のうちの前記少なくとも１つを前記標的物に集束させるように構成され、ラマン波長は、前記第１の励起波長および前記第２の励起波長のうちの少なくとも１つの対応する１つによって照射される前記標的物に応答して生成され、前記ラマンプローブデバイスはフィルタをさらに備え、前記フィルタは、前記第１の励起波長および前記第２の励起波長のうちの少なくとも１つの対応する１つによって前記標的物が照射されるのに応答して生成された前記ラマン波長を分光計に通すように構成され、前記分光計は既知の量子効率を備え、前記第２の励起波長は、
【0090】
【数2】
【0091】
として決定され、式中、λＱＥは、第１の励起波長によって規定される範囲内の前記量子効率のピークに関連する波長であり、ｖｐｏｉは、標的物の目的のラマンシフトピークである。
【0092】
上述のようなラマンプローブの好ましい実施形態では、前記第１のレンズは、前記ラマン波長を収集し、前記収集されたラマン波長を前記フィルタに提示するように構成される。
【0093】
好ましい実施形態では、上述のようなラマンプローブは第２のレンズを備え、前記第２のレンズは、前記ラマン波長を収集し、前記収集されたラマン波長を前記フィルタに提示するように構成される。
【0094】
好ましい実施形態において、上述のようなラマンプローブは、前記第１の励起波長を放出するように構成された第１のレーザー源と、前記第２の励起波長を放出するように構成された第２のレーザー源と、を備え、前記第１のレーザー源および前記第２のレーザー源のうちの少なくとも一方は、前記ラマンプローブの外部にある。あるいは、前記第１のレーザー源および前記第２のレーザー源のうちの少なくとも１つは、前記ラマンプローブの内部にあってもよい。
【0095】
上述のようなラマンプローブの好ましい実施形態において、前記第１の励起波長および前記第２の励起波長は、同時および逐次のうちの１つで放出される。
【0096】
好ましい実施形態において、上述のようなラマンプローブは、複数の光ファイバを備える光デバイスを備え、前記光ファイバのうちの選択された光ファイバは、前記第１の励起波長および前記第２の励起波長を受け取り、前記光ファイバのうちの選択された光ファイバは、前記ラマン光波長を受け取る。
【0097】
上述のようなラマンプローブの好ましい一実施形態において、前記複数の光ファイバは、マトリクス構成および環状構成のうちの１つに配置される。
【0098】
図７は、距離ベースの空間的オフセットラマンプローブ構成の例示的な実施形態のブロック図を示し、励起光波長７０２と収集された光波長７０４との間の空間的分離（または距離）７１０は、標的物１６０の表面下領域の検出を可能にする。
【0099】
以後、第１の励起波長２１０および第２の励起波長２２０を備える結合光１３８を励起光７０２と呼び、ラマン光波長を収集された光波長７０４と呼ぶものとする。
【0100】
励起光波長７０２と収集された光波長７０４との間の距離７１０を増加させることにより、標的物１６０の表面下の領域を観察することができる。
【0101】
図８は、本発明の原理による、距離ベースの空間的に配向されたラマンプローブの第２の実施形態のブロック図を示す。この図示の実施形態では、図１Ｄに示す実施形態と同様に、レンズ１５０および１５１と光学的に連通する光デバイス８１０をさらに含む。
【0102】
この第２の実施形態では、レンズ１５０によって放出された光（または励起波長）は、光学的に透明な材料（例えば、光ファイバ）を介して光デバイス８１０に向けられ、標的物１６０を照射する励起光７０２に応答して生成されたラマン光７０４は、光デバイス８１０によって収集され、光学的に透明な材料（例えば、光ファイバ）の第２のセットを介して収集レンズ１５１に提供され得る。
【0103】
例えば、光デバイス８１０は、励起波長７０２を放出し、ラマン波長７０４を収集しながら、標的物１６０を走査するために使用され得る光プローブを備え得る。
【0104】
光プローブの先端は、レンズ１５０から励起波長を受け取る光学的に透明な材料（例えば、複数の光ファイバ）と、ラマン光波長を収集し、収集されたラマン波長を収集レンズ１５１に提供する第２の別個の光学的に透明な材料（例えば、光ファイバ）とを含み得る。
【0105】
あるいは、光デバイス８１０は、標的物が配置または収容され得るプラットフォームを含む固定デバイスであってもよい。本発明の一態様では、光デバイス８１０は、例えば励起波長７０２を受け取る複数の光ファイバと、例えばラマン光波長７０４を収集し、収集されたラマン光波長を収集レンズ１５１に提供する第２の複数の光ファイバとを含み得る。
【0106】
また、第１のセットの光ファイバおよび第２のセットの光ファイバは、例えば、図７に示すように配向されてもよい。別の態様では、第１のセットの光ファイバは、励起波長７０２がある角度で標的物１６０上に投射されるように配向されてもよく、第２のセットの光ファイバは、標的物１６０に対してある角度で配向されてもよい。
【0107】
本発明のさらに別の態様では、第１のセットの光ファイバ（または透明な材料）は、標的物１６０の一方の側に配置されてもよく、第２のセットの光ファイバは、標的物１６０の他方の側に配置されてもよい。
【0108】
光デバイス８１０は、ハウジング１１０の外部に示されているが、光デバイス８１０は、ハウジング１１０の内部にあってもよいことが認識されるであろう。
【0109】
図９Ａは、第１のセットの複数の光ファイバ（または他の光学的に透明な材料）９１０および第２のセットの光ファイバ９２０が一次元アレイに配置されている光デバイス８１０の第１の例示的な実施形態を示す。この例示的な実施形態では、光ファイバ９１０は、励起波長または光７０２を標的物１６０に提供するために使用され得る透過デバイスを表し、光ファイバ９２０は、ラマン光または波長７０４を収集し、収集された光を収集レンズ１５１（図８参照）に提供するために使用され得る受容デバイスを表す。
【0110】
励起波長７０２とラマン波長７０４との間の空間距離７１０は、例えば、異なる収集ファイバ９２０を利用することによって変えることができる。
【0111】
図９Ｂは、第１のセットの光ファイバ９１０、および第２のセットの光ファイバ９２０がマトリクス状に配置された２次元アレイを含む光デバイス８１０の第２の例を示す。
【0112】
図９Ａに示す配置と同様に、励起波長または光７０２は、ファイバ９１０を介して標的物１６０に提供されてもよく、ラマン光７０４は、光ファイバ９２０を介して収集されてもよい。
【0113】
この図示の実施形態では、空間距離７１０は、透過ファイバおよび受容ファイバに対して水平、垂直、または斜めに測定することができる。
【0114】
本発明の態様では、マスクを利用して、ラマン光波長を受け取る受容デバイスの数を制限することができる。マスクは、最小分離（または最大分離距離）を決定するために使用され得る。図９Ａに戻ると、透過ファイバ光ケーブル９１０と受容ファイバ光ケーブル９２０との間に最小分離距離を確立するために、マスク（図示せず）を受容ファイバ光ケーブル９２０の第２の列と第５の列との間に配置することができる。
【0115】
【0116】
図１０Ａは、複数の収集ファイバ９２０に囲まれた中心透過ファイバ９１０の一例を示す。
【0117】
図１０Ｂは、２列の複数の収集ファイバ９２０に囲まれた中心透過ファイバ９１０の一例を示す。
【0118】
図１０Ｃは、中心収集ファイバ９２０を中心とする複数の透過ファイバ９１０の一例を示す。
【0119】
図１０Ｄは、ラマン光７０４を収集するための光学的に透明な材料１０２０のリングによって囲まれた中心ベースの透過ファイバ９１０の一例を示す。
【0120】
図１０Ｅは、複数の収集ファイバ９２０に囲まれた中心ベースの透過ファイバ９１０の一例を示す。
【0121】
図１０Ｆは、光学的に透明な材料１０１０によって囲まれた中心ベースの収集ファイバ９２０の一例を示す。
【0122】
本発明の一態様では、収集された波長７０４からの励起波長７０２の物理的分離７１０は、中央照射（励起）領域および環状収集領域の使用によって達成され得る。本発明の別の態様では、収集された波長７０４からの励起波長７０２の物理的分離７１０は、環状照射（励起）領域および中央収集領域の使用によって達成され得る。別の態様では、収集波長領域は、励起波長照射領域と収集光波長領域との間の可変距離を可能にするために、励起波長領域から物理的に移動またはマスクされてもよい。
【0123】
本発明の別の態様では、励起波長領域および収集波長領域は、いわゆる透過構成において、標的物１６０の両側に配向されてもよい。
【0124】
本発明のさらに別の実施形態では、励起波長７０２は、ある角度で標的物１６０に向けられてもよい。同様に、収集された波長７０４は、標的物１６０に対してある角度で収集されてもよい。
【0125】
外部レーザーを備えた二波長共整列／反射型ラマンプローブ（図１Ａ）、内部レーザーを備えた二波長共整列／反射型ｎラマンプローブ（図１Ｂ）、外部レーザーを備えた二波長共整列／透過型ラマンプローブ（図１Ｃ）、および外部レーザーを備えた二波長空間配向／反射型ラマンプローブ（図１Ｄ）の例示的な実施形態が論じられているが、本明細書に提示される励起波長の選択方法は、他の種類の二波長ラマンプローブ（例えば、外部レーザーまたは内部レーザーを備えた空間配向／反射型ラマンプローブ）にも適用可能であり、特許請求される本発明の範囲内であると見なされることが理解されよう。
【0126】
さらに、説明した励起波長の結合は、既知の数の既知の波長結合方法（例えば、ダイクロイックミラーによる波長ビーム結合または幾何学的ビーム結合、米国特許第７，４２０，９９６号明細書を参照）のいずれかによって実行され得ることが当業者には知られている。
【0127】
本発明の原理によれば、本明細書に開示される励起レーザー１１０、１２０は、同時に、並列で、または順次に動作させることができる。連続動作は、両方のレーザー源が同時に動作されるべきであったときに生成され得る偽信号、例えば蛍光を排除する。しかしながら、同時または並列動作が考慮されており、レーザー源の並列および逐次動作の両方が本発明の範囲内であると考えられることが理解されよう。したがって、光源の動作が並列である場合、２つの光源のレーザー光は、２つの波長で構成される単一の光ビームを形成するために互いに結合するように組み合わされてもよい。一方、（例えば、波長ビーム、幾何学的ビーム結合（例えば、米国特許第７４２０，９９６号明細書を参照）。
【0128】
光源の動作が連続的である場合、１つの光源のレーザー光は、単一波長の単一ビームが形成されるように、第２のレーザー光源からの光が存在しないことと「組み合わされる」と考えられる。
【0129】
現在使用されているラマンポンプ波長の例は、５３２ｎｍ、６３８ｎｍ、７８５ｎｍ、８３０ｎｍおよび１０６４ｎｍである。当技術分野において知られているように、より短い波長のポンプ波長は、ラマン強度がλ－４に比例するので、より高いラマン散乱信号をもたらす。
【0130】
しかしながら、より短いポンプ波長は蛍光を生じさせる可能性がより高く、これはラマンスペクトルの特徴を圧倒し得る。ラマン信号はλ－４に比例し、励起波長に対してシフトするが、蛍光は波長依存性であるため、ラマン連結の方法は、より短い波長の励起源で蛍光の悪影響を緩和する可能性を提供する。これにより、高レベルの蛍光が存在する場合にフィンガープリント領域のラマン信号を定量化することができないとき、ストレッチ帯域のラマン信号を定量化することが可能になる。最後に、短波長または長波長レーザー源の特定の波長は、任意の蛍光共鳴効果を緩和するように選択することができる。
【0131】
さらに、ストークススペクトルは、典型的には、アンチストークススペクトルよりも強い。当技術分野で周知のように、ｖのストークスシフト（波数、すなわちｃｍ－１で測定される）は、プローブ波長λｐに関連するラマン信号波長λｓを以下によって生じさせる。
【0132】
【数3】
【0133】
一般に、スペクトルの「フィンガープリント」領域は、約２０００ｃｍ－１未満の波数を含むのに対して、「ストレッチ」領域は、約２０００ｃｍ－１～４０００ｃｍ－１の範囲の波数を含む。
【0134】
図２は、コンパクトな分光計において単一の検出器アレイを使用して２つの得られたストークス信号スペクトルを検出することができるように、２つの別個の波長によって励起され得るスペクトルのフィンガープリント領域およびストレッチ領域の決定の一例を示す。
【0135】
本発明の原理によれば、λｐ
１２１０およびλｐ
２２２０として示される２つのプローブ波長は、それぞれラマンスペクトルのストレッチ領域およびフィンガープリント領域を励起する。この例示の場合、第２の励起波長λｐ
１は、第１の励起波長λｐ
２２２０よりも短波長である。
【0136】
さらに、波数で表されるフィンガープリント領域Δｖ２、２２３に関連する例示的な波長範囲が示されている。図示のフィンガープリント領域２１３は、第１の励起波長λｐ
２２２０に関連するラマン信号波長λｓ
２１２２５からλｓ
２２２２７まで延伸するものとして示されている。
【0137】
波長λｓ
２１２１５およびλｓ
２２２１７は、それぞれシフト値Ｖ２１およびＶ２２によって波長λｐ
２２２０から決定され、シフト値Ｖ２１およびＶ２２は、上記の式１から決定することができる。
【0138】
この図示の例では、ラマン信号波長λｓ
２１２２５は、後方散乱ポンプ光による分光計の飽和を回避するために、第１の励起波長λｐ
２２２０から従来法では１～２ｎｍ（ナノメートル）シフトされているが、ラマン信号波長λｓ
２２２２７は、フィンガープリントの波数範囲Δｖ２２２３に関連する波長を計算することによって決定される。
【0139】
【数4】
【0140】
さらに、ラマン信号ストレッチ領域Δｖ１、２１３に関連する波長範囲が波数で示されている。図示のストレッチ領域は、第２の励起波長λｐ
１２１０に関連するラマン信号波長λｓ
１１２１５およびλｓ
１２２１７から延伸するものとして示されている。
【0141】
波長λｓ
１１２１５およびλｓ１２２１７は、λｐ
１２１０からの波長からシフト値Ｖ１１およびＶ１２によってそれぞれ決定され、値Ｖ１１およびＶ１２は、上記の式１から決定することができる。
【0142】
したがって、ラマン信号波長λｓ
１１２１５は、分光計の検出器素子が両方のポンプレーザーに利用されることを可能にするようにλｓ
２１２２５と本質的に一致するように選択され、一方、ラマン信号波長λｓ
１２２１７は、ストレッチ波数範囲Δｖ１２１３に関連する波長を計算することによって決定され、λｓ
１１とλｓ
１２との差はストレッチ領域を規定する。
【0143】
【数5】
【0144】
さらに、第１および第２の励起波長によって生成されるラマン信号の収集および分析に使用される分光計の例示的な量子効率曲線ＱＥ（λ）２３０が示されている。
【0145】
したがって、第２の励起波長λｐ
１２１０および第１の励起波長λｐ
２２２０を適切に選択することにより、ストレッチ領域およびフィンガープリント領域の両方において生成されたラマン信号を単一の分光計の検出器素子によって捕捉することができる。
【0146】
本発明と見なされる主題を当業者に説明する目的で、フィンガープリント領域波数範囲およびストレッチ領域波数範囲はほぼ等しく、すなわちΔｖ１≒Δｖ２であり、λｓ
１１≒λｓ
２１およびλｓ
２１≒λｓ
２２となる。
【0147】
さらに、第２の励起波長λｐ
１２１０および第１の励起波長λｐ
２２２０は、同じ検出器アレイを使用してフィンガープリント領域とストレッチ領域の両方の捕捉を提供するように選択され得るが、本発明の原理による波長λｐ
１２１０およびλｐ
２２２０の選択は、分光計の分析性能の向上を提供する。
【0148】
図３は、本発明の原理による二波長ラマンプローブの波長を決定するための例示的なプロセスのフローチャート３００を示す。
【0149】
本発明の原理によれば、ステップ３１０において、第１の励起波長（すなわち、λｐ
２）が選択される。第１の励起波長は、第１の励起波長によって照射されたときに標的物によって反射または散乱されたラマン信号のフィンガープリント領域と関連付けられる。
【0150】
第１の励起波長λｐ
２は、標的物による第１の励起波長の非弾性散乱によって生成されるラマンスペクトルの蛍光を緩和するために可能な限り短くなるように選択される。したがって、第１の励起波長λｐ
２は、調査中のラマン標的試料１６０および励起波長によって照射されたときのその特定の蛍光特性に基づいて決定される。
【0151】
例えば、重質石油（油）、生物学的材料、医薬材料、および透明液体などの材料の標的クラスについての第１の励起波長λｐ
２は、それぞれ１０６４ｎｍ、８３０ｎｍ、７８５ｎｍ、および５３２ｎｍとして選択され得ることが当技術分野で公知であろう。
【0152】
特許請求される本発明を教示する目的で、７８５ｎｍ（ナノメートル）などの波長を第１の励起波長として選択することができ、７８５ｎｍは、第１の励起波長によって照射されたときに標的物によって生成される蛍光を最小にするように選択される。
【0153】
フィンガープリント領域波数の所望の範囲（Δｖ２）は、ステップ３２０において、分光計の所望のスペクトル範囲および分解能（例えば２０００ｃｍ－１）に基づいて選択される。
【0154】
第１の励起波長λｐ
２およびΔｖ２の選択は、分光計の最長測定波長（λｓ
２２）（ステップ３３０）を次のように定義する。
【0155】
【数6】
【0156】
この例示的な例では、７８５ｎｍの第１の励起波長λｐ
２を使用して、最長測定波長λｓ
２２は、上記の式４から９３１ｎｍとして決定され得る。
【0157】
次いで、ラマン信号の収集および分析に使用される分光計に関連する量子効率スペクトルの検査を実行して、決定されたフィンガープリント領域における分光計量子効率応答のピーク波長ＱＥ（λ）（すなわち、波長λｐ
２（λｓ
２１にほぼ等しい）とλｓ
２２との間）を決定することができる（ステップ３４０）。
【0158】
量子効率曲線ＱＥ（λ）は、既知の波長帯域にわたってラマン信号を収集する分光計の効率の尺度を提供する。例えば、特許請求される発明を説明する目的で、決定されたフィンガープリント領域の範囲内の量子効率応答曲線（λＱＥ）は、分光計の応答特性の現在の測定値または以前の測定値から決定することができる。
【0159】
例えば、特許請求される発明を当業者に説明する目的で、図２を参照して、決定されたフィンガープリント領域２２３内の量子効率応答曲線２３０のピーク（最大）量子効率（λＱＥ）２３５を決定することができる。特許請求される発明を教示する目的で、この例示された例におけるピーク量子効率は、８００ｎｍであると決定され得る。
【0160】
次いで、ステップ３５０において、目的のラマンシフトピーク（ｖｐｏｉ）を、調査中の特定の化学化合物（すなわち、標的物）について決定することができる。
【0161】
例えば、特許請求される本発明を当業者に説明する目的で、特定の標的物の目的のラマンシフトピークは、３０００ｃｍ－１の波数に関連すると決定することができる。
【0162】
次いで、ステップ３６０において、ストレッチ領域での定量分析のための第２の励起波長（λｐ
１）を以下のように決定することができる。
【0163】
【数7】
【0164】
したがって、第２の励起波長（λｐ
１）は、特定の標的物に関連する目的のラマンシフトピークと、第１の励起波長の選択によって規定されるフィンガープリント領域内の分光計のピーク量子効率とに基づいて決定され得る。
【0165】
第１の励起波長（λｐ
２）２２０として選択された例示的な波長から、３０００ｃｍ－１の例示的な目的のラマンシフトピーク（ｖｐｏｉ）およびピーク量子効率（λＱＥ）２３５について、第２の励起波長（λｐ
１）２１０は６４５ｎｍと決定され得る。
【0166】
理解されるように、式５に開示される様式での第２の励起波長の選択は、フィンガープリント領域内の分光計の量子効率のピーク波長（λＱＥ）と目的波長のラマンピークとの一致をもたらす。
【0167】
したがって、第２の励起波長に関連するラマン信号の分析は、分光計のピーク量子効率で、または実質的にそれに近いところで行われ、これは、標的物のより良好な分析性能をもたらす。
【0168】
第２の励起波長の選択は、式５に表されるようにピーク量子効率に基づいて決定され、決定された第２の励起波長がピーク量子効率と一致する場合に最も顕著なスペクトル性能が達成され得るが、第２の励起波長を決定するために非ピーク量子効率値が同様に利用され得ることが認識されるであろう。しかしながら、量子効率曲線ＱＥ（λ）の範囲内の量子効率が前記分光計に関連するピーク値をとる波長λＱＥが決定されることが好ましい。すなわち、本発明の原理によれば、「ピーク量子効率」という用語に関して使用される「ピーク」という用語は、通常および通例の意味で使用される「ピーク」または最大値である必要はない。むしろ、本明細書で使用される「ピーク」という用語は、スペクトル量子効率の最大（またはピーク）値付近の範囲であると考えられる。例えば、範囲は、スペクトル量子効率の最大値の波長数の±１０％の範囲で規定してもよい。同様に、範囲は、スペクトル量子効率の最大値の波長数の±１５％として規定してもよい。別の例では、範囲は、スペクトル量子効率の最大値の３ｄＢ以内の波長数として規定してもよい。例えば、図２を参照すると、点２４０ａ、２４０ｂは、ピーク量子効率２３５に対して３ｄｂ（またはハーフパワー）点を表す。
【0169】
本発明の別の態様によれば、特定の範囲は、受け取られたラマンスペクトルの信号対ノイズ比の所望の増加によって決定され得る。
【0170】
したがって、第２の励起波長ベースの式５の決定は、より一般的には、以下のように表すことができる。
【0171】
【数8】
【0172】
式中、δは、最大（ピーク）量子効率値付近の範囲を表す。
したがって、本発明の原理によれば、「ピーク」という用語は、分光計の応答スペクトルの最大値および分光計の応答スペクトルの最大値に関する範囲のうちの１つであると考えられる。
したがって、本発明の原理によれば、「ピーク」という用語は、分光計の応答スペクトルの最大値および分光計の応答スペクトルの最大値に関する範囲のうちの１つであると考えられる。
【0173】
図３Ｂは、本発明の原理による二波長ラマンプローブを操作するための例示的なプロセスを示す。
【0174】
本発明の原理によれば、第１の励起波長による標的物の励起によって生成された第１のスペクトルラマン成分が、それぞれステップ３１０、３６５、３６８、３７１、３７４に示すように捕捉され、フィルタリングされ、受け取られ、処理され、記憶される。より具体的には、標的物は、第１の励起波長（すなわち、λｐ
２）によって照射され、第１の励起波長は、第１の励起波長によって照射されたときに標的物によって生成される蛍光を最小にするように選択されている。標的物によって反射または散乱されたラマン散乱光は、ステップ３６５で捕捉される。
【0175】
次いで、ラマン散乱光は、ステップ３６８でフィルタリングされ、ステップ３７１で分光計に提供される。
【0176】
ステップ３７４で、分光計に提供された反射または散乱信号に対して実行されたスペクトル分析が、次にステップ３７４において記憶される。
【0177】
ステップ３６０で、上述したように、第１の励起波長と、第１の励起波長に基づいて決定されたフィンガープリント領域内の分光計の量子効率とに基づいて、第２の励起波長（すなわち、λｐ
１）が決定される。
【0178】
本発明の原理によれば、上記の式５に基づいて第２の励起波長の決定が行われた後、既知の波長出力を有する従来のレーザーを使用する適合性を決定するために、決定された第２の励起波長の評価を従来のレーザーデバイスの波長性能に関して行うことができる。
【0179】
すなわち、１つまたは複数の選択された従来のレーザーの波長を式６に関して評価して、式５に基づいて波長を出力する特別に設計されたレーザーの代わりに、複数の選択された従来のレーザーのうちのどれを使用することができるかを決定することができる。
【0180】
決定された第２の励起波長による標的物１６０の励起によって生成された第２のラマン成分は、それぞれステップ３７７、３８１、３８４、３８７、３９０に示すように捕捉され、フィルタリングされ、受け取られ、処理され、記憶される。具体的には、標的物１６０は、ステップ３７７において第２の励起波長によって照射される。
【0181】
第２の励起波長に関連する散乱または反射型ラマン波長が捕捉され（ステップ３８１）、ステップ３８４でフィルタリングされる。
【0182】
ステップ３８７において、ラマン波長が分光計に提供され、ステップ３９０において、分光計によって実行されたスペクトル分析の結果が記憶される。
【0183】
ステップ３９５において、第１および第２のラマンスペクトル成分データが連結または結合され、第１のラマンスペクトル成分は、標的物１６０の化合物の同定を決定するために使用することができ、第２のラマンスペクトル成分は、標的物の化合物の濃度を決定するために使用され得る。あるいは、第１および第２のラマンスペクトルは、標的物のより詳細な分析を提供するために独立して処理され得る。本発明の原理による第１および第２の励起波長の選択は、ラマンスペクトルがフィンガープリント領域内の分光計の量子効率のピークと一致する（または実質的に一致する）ので、定量分析を向上させる。ラマン信号と分光計の量子効率のピークとの一致によって引き起こされる受容ラマン信号の信号対ノイズ比の増加は、標的物（または標的物内の分析中の成分）の際立った特徴の増加をもたらす。
【0184】
したがって、本明細書中に記載の二波長レーザーラマンプローブは、例えば、医薬バイオリアクター（すなわち、細菌が水性液体中で増殖する密閉容器）を監視する機会を提供する。別の態様では、Ｈストレッチ帯域が、ＣＨおよびＮＨストレッチ帯域が監視される較正標準として使用され得る。例えば、ＣＨおよびＮＨストレッチ帯域を使用して、タンパク質が細菌によって生成され、食品（炭水化物）が消費されるときの医薬バイオリアクター内のタンパク質の変化を決定することができる。本明細書に開示される二波長レーザーラマンプローブの別の用途によれば、添加剤の濃度は、純水のラマン信号を使用した較正によって決定され得る。
【0185】
【0186】
例示的な量子効率対波数、および７８５ｎｍポンプレーザー源に関連する波長シフトに関連する効率を示す図４Ａを参照すると、２００ｃｍ－１波数に関連する７８５ｎｍ励起波長の波長シフトは９６％の量子効率を提供し、３６００ｃｍ１波数に関連する波長シフトは１％の効率を提供する。したがって、２００ｃｍ－１での７８５ｎｍ励起波長に関連するラマンシフト波長の分析は、３６００ｃｍ－１での７８５ｎｍ励起波長に関連するラマンシフト波長の分析よりも著しく良好であり、これは、分光計の性能が２００ｃｍ－１でのラマンシフト波長に対して著しく高いためである。
【0187】
図４Ｂは、異なる波長シフトに対する７８５ｎｍ励起波長に関連する分光計効率の量子効率を表にしている。
【0188】
【0189】
本発明の原理によれば、第１の波長および分光計のスペクトル効率に基づく第２の励起波長（例えば、６８０ｎｍ）の選択は、２００ｃｍ－１で９０％の量子効率を提供するが、３６００ｃｍ－１の波数に関連する波長シフトは８２％の量子効率を提供する。したがって、本発明の原理による第２の励起波長の選択は、ラマン信号の分析の著しい改善をもたらす。
【0190】
したがって、本発明の原理による、量子効率曲線のピークを目的の特定の波数帯域に一致させることによる２つの励起波長の選択は、分光計の信号処理能力の向上をもたらす。
【0191】
第１および第２の励起波長の選択の一例は、以下のように決定することができる。
【0192】
【表1】
【0193】
したがって、本発明の原理による８２７．０６７６６９２ｎｍの第２の励起波長の選択は、分析されるラマン信号における改善され増強された信号対ノイズ比を提供する。
【0194】
さらに、拡張ストレッチ帯域信号では、拡張ストレッチ帯域全体が、ケモメトリックアルゴリズムのための入力として、またはフィンガープリント領域からのデータを検証するための直交データとして、追加データのために使用され得る。
【0195】
例えば、本明細書中に記載されるラマンプローブ励起波長選択方法は、ＯＨ帯域水を使用してＣＨ帯域およびＮＨ帯域ならびに水を使用して脂肪およびタンパク質を監視することができるので、医療診断に使用することができる。
【0196】
本明細書中に記載される改善されたまたは強化された信号分析性能を有するＣＨ帯域およびＮＨ帯域の分析は、炎症または他の病理学的状態を診断するのに役立ち得る。
【0197】
本明細書に記載のラマンプローブ励起波長選択方法は、近赤外（ＮＩＲ）分光法を使用したこのような化合物の分析が有効ではないため、水中（Ｈ２Ｏ）で成長させた化合物の医薬品プロセス分析に使用することができる。
【0198】
本明細書に記載のラマンプローブ励起波長選択方法は、ＣＨ帯域が重要であり、水が一般に汚染物質であるので、石油化学物質を分析するために使用することができる。
【0199】
一般的に言えば、本発明は、医療診断における、および石油化学処理またはバイオリアクターに関連する分析における、本明細書に記載の装置の使用を包含する。
【0200】
【0201】
【0202】
図６Ａは、２つのラマンスペクトル６１０および６１５を示し、スペクトル６１０は、７８５ｎｍ波長のレーザー励起信号を使用して得られ、スペクトル６１５は、７８５ｎｍの７８５個の第１の励起波長および６８０ｎｍの第２の励起波長を使用して得られ、６８０ｎｍ波長は、本明細書に開示される本発明の原理によって選択される。
【0203】
本発明の原理によれば、本明細書中に開示される二波長ラマンプローブ技術は、プロセス自動化市場における新しい用途を可能にする。例えば、－Ｈストレッチ領域対フィンガープリント領域の使用は、濃度変化の改善された定量的測定または濃度の予測定量化を提供し得る。例えば、本明細書中に示されるような波長選択を有する二波長ラマンプローブは、以下の分析を強化するために直接適用可能であり得る。
【0204】
・ 水中の石油生成物の％
・ 水中の汚染物質の％
・ 水中糖の％
・ 水中タンパク質の％
・ バイオファーマプロセス反応における糖／タンパク質の％対時間
・ 細菌副生成物の同定（例えば、所望のものを製造していますか？）
・ １つのセットのピーク対別のピークの比強度（例えば、システム較正の複雑さを低減する）
・ １つまたは複数のピークの強度を経時的に監視すること。
・ 水中の汚染物質の％
・ 水中糖の％
・ 水中タンパク質の％
・ バイオファーマプロセス反応における糖／タンパク質の％対時間
・ 細菌副生成物の同定（例えば、所望のものを製造していますか？）
・ １つのセットのピーク対別のピークの比強度（例えば、システム較正の複雑さを低減する）
・ １つまたは複数のピークの強度を経時的に監視すること。
【0205】
・ ノイズフロア低減による高感度化（Ｓ／Ｎ向上）
・ 目的のラマン帯域および検出器の量子効率の最適化（例えば、アルキン帯域の信号の増幅）
・ 合否分析（例えば、特定の帯域の存在または欠如の特定）。
・ 目的のラマン帯域および検出器の量子効率の最適化（例えば、アルキン帯域の信号の増幅）
・ 合否分析（例えば、特定の帯域の存在または欠如の特定）。
【0206】
要約すると、第１および第２の励起波長を備える二波長ラマンプローブシステムが標的物に衝突し、標的物による反射または散乱波長が分光計によって収集および分析される。本発明の原理によれば、励起波長は、ラマン信号を分光計のピーク量子効率と実質的に一致させることによってラマン信号の信号対ノイズ比を改善するために、標的物および分光計の量子効率（または既知の範囲内）に基づいて選択される。分光計のピーク量子効率と実質的に一致するラマン信号の収集は、ラマン信号の信号対ノイズ比の改善をもたらす。
【0207】
本発明は、レーザー源によって放出されるか、ラマン散乱およびレイリー散乱によって操作される「波長」に関して説明されているが、「波長」という用語は技術用語であり、公称所望波長付近の波長または波長帯域を指すことが認識されるであろう。本発明は、特定の実施形態を参照して説明されている。しかしながら、当業者は、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正および変更を行うことができることを認識する。したがって、本明細書は、限定的な観点ではなく例示的な方法で考慮されるべきであり、そのような修正はすべて本発明の範囲内に含まれることが意図されている。利益、他の利点、および問題の解決策は、特定の実施形態に関して上述されている。利益、利点、および問題の解決策、ならびに任意の利益、利点、または解決策を生じさせるか、またはより顕著になる可能性がある任意の要素は、特許請求の範囲のいずれかまたはすべての重要な、要求される、または本質的な特徴または要素として解釈されるべきではない。
【0208】
本発明の目的のために、「波長」という用語は、「（特定の）波長の光」という表現の略語として使用されることがある。当業者は、これらの場合、表現が交換可能であることを認識するであろう。
【0209】
当業者は、本発明の目的のために、波数（ν、通常ｃｍ－１で与えられる）および波長（λ、通常ｎｍで与えられる）を計算の目的のために同じ次元に変換しなければならないことを理解するであろう。
【0210】
本明細書で使用される場合、用語「備える」、「備える」、「含む」、「含む」、「有する」、「有する」、またはそれらの任意の他の変形は、非排他的な包含を網羅することを意図している。例えば、要素のリストを含むプロセス、方法、物品または装置は、必ずしもそれらの要素のみに限定されず、明示的に列挙されていないかまたはそのようなプロセス、方法、物品または装置に固有の他の要素を含むことができる。さらに、明示的に反対の記載がない限り、用語「または」は、排他的な「または」ではなく、包括的な「または」を指す。例えば、条件ＡまたはＢは、以下のうちのいずれか１つによって満たされる。Ａは真（または存在する）であり、Ｂは偽（または存在しない）である。Ａは偽（または存在しない）であり、Ｂは真（または存在する）である。ＡおよびＢの両方が真（または存在する）である。
【0211】
本明細書で使用される「ａ」または「ａｎ」という用語は、本発明の要素および構成要素を説明するためのものである。これは、読者の便宜のために、および本発明の一般的な意味を提供するために行われる。本明細書の説明におけるこれらの用語の使用は、１つまたは少なくとも１つを含むと理解されるべきである。加えて、特に断らない限り、単数形は複数形も含む。例えば、「化合物」を含有する組成物への言及は、１つまたは複数の化合物を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「または」という用語は、一般に、その内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、「および／または」を含む意味で使用される。
【0212】
本明細書では、明示的に示されているか否かにかかわらず、すべての数値は「約」という用語によって修飾されるととる。「約」という用語は、一般に、当業者が列挙された値と等価である（すなわち、同じ機能または結果を有する）と考えるであろう数の範囲を指す。いずれの場合も、「約」という用語は、最も近い有効数字に丸められた（または下げられた）数字を含むことができる。
【0213】
同じ結果を達成するために実質的に同じ方法で実質的に同じ機能を実行するそれらの要素のすべての組み合わせが本発明の範囲内であることが明確に意図される。記載された１つの実施形態から別の実施形態への要素の置換もまた、完全に意図され、企図される。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図7】
【図8】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図10F】
【国際調査報告】