知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
特表2023-519952１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための大規模方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-15
(54)【発明の名称】１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製するための大規模方法
(51)【国際特許分類】
C07H 5/04 20060101AFI20230508BHJP
A61K 31/7004 20060101ALI20230508BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20230508BHJP
【ＦＩ】
C07H5/04
A61K31/7004
A61P11/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022559474
(86)(22)【出願日】2021-03-29
(85)【翻訳文提出日】2022-09-29
(86)【国際出願番号】 EP2021058120
(87)【国際公開番号】W WO2021198160
(87)【国際公開日】2021-10-07
(31)【優先権主張番号】20167113.8
(32)【優先日】2020-03-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516369538
【氏名又は名称】ガレクト バイオテック エービー
(74)【代理人】
【識別番号】110000855
【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ニルソン、ウルフ
(72)【発明者】
【氏名】クミンス、ヨナタン
【テーマコード（参考）】
4C057
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C057AA03
4C057BB02
4C057CC03
4C086AA01
4C086EA02
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA59
(57)【要約】
本発明は、式（Ｘ）
【化１】
の化合物を調製するための方法に関し、該方法は、大規模合成に適している。
【化１】
の化合物を調製するための方法に関し、該方法は、大規模合成に適している。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｘ）【化1】
を有する化合物を調製するための大規模合成に適した方法であって、式ＩＸ
【化2】
の化合物を、塩基の存在下、適切な溶媒及び適切な温度で、前記式Ｘの化合物を調製するのに十分な反応時間、アセチル化剤と反応させることを含む、方法。
【請求項2】
前記式Ｘの化合物が、精製され、固体として単離される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記アセチル化剤が、無水酢酸；塩化アシル；カルボニルジイミダゾール又はジアルキルカルボジイミドなどの活性化剤の存在下の酢酸；脱水条件下の酸触媒；又はアシルエステルを用いるエステル交換のうちの１つ以上から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記塩基が、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン；又は、任意で、ジメチルアミノピリジンなどの触媒作用のより強い塩基の存在下のピリジン若しくはイミダゾールなどの芳香族アミン塩基のうちの１つ以上から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記適切な溶媒が、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン又は三級ブチルメチルエーテルなどの１つ以上の環状又は非環状エーテル溶媒、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルなどのエステル溶媒、トルエンなどの芳香族溶媒から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記適切な温度が、－５℃～４０℃である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
任意で、前記アセチル化剤を前記適切な溶媒に添加することが、３０分、例えば３時間超にわたって行われる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記反応時間が１～２４時間である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記式ＩＸを有する化合物を調製するための先行の工程を含み、前記先行の工程が、式ＶＩＩＩ【化3】
の化合物を、適切な温度の適切な溶媒で、前記式ＩＸの化合物を調製するのに十分な反応時間、酸と反応させることを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記酸が、１つ以上の酸性陽イオン交換樹脂、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０ Ｈ、希塩酸又はｐ－トルエンスルホン酸から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記適切な溶媒が、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル及び水などの有機溶媒及び水の混合物である、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項12】
前記適切な温度が、２５℃～７０℃である、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記反応時間が１～２４時間である、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記式ＶＩＩＩを有する化合物を調製するための先行の工程を含み、前記先行の工程が、式ＶＩＩ【化4】
の化合物を、適切な温度の適切な溶媒で、前記式ＶＩＩＩの化合物を調製するのに十分な反応時間、適切なアジドと反応させることを含む、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記アジドが、アジ化ナトリウム又はアジ化カリウムなどのアジド塩から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記適切な溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド若しくはアセトニトリルなどの１つ以上の双極性非プロトン性溶媒；又は、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒を伴う、三級ブチルメチルエーテル若しくは２－メチルテトラヒドロフランなどの同様の水不混和性溶媒／水などの二相系から選択される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項17】
前記適切な温度が、０℃～３０℃である、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記反応時間が３０分～２２時間である、請求項１４～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
式ＶＩＩを有する化合物を調製するための先行の工程を含み、前記先行の工程が、式ＶＩ【化5】
の化合物を、適切な溶媒で、適切な塩基と反応させた後、適切な温度の適切な溶媒で、前記式ＶＩＩの化合物を調製するのに十分な反応時間、トリフラート化剤と反応させることを含む、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記適切な塩基が、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダード脂肪族三級アミンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記トリフラート化剤が、１つ以上のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、又はＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などの等価なトリフラート化剤から選択される、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項22】
前記適切な溶媒が、独立して、三級ブチルメチルエーテル、トルエン又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒から選択される、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記適切な温度が、－５℃～３０℃である、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記反応時間が少なくとも１時間である、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－α／β－Ｄ－ガラクトピラノシド、特に１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドを調製する方法に関し、該方法は、規模を拡大できる。方法パラメータは安定しており、本方法はＧＭＰ製造に適している。
【背景技術】
【0002】
特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、世界的に大きな健康上の負担となる。これは原因不明の慢性状態であり、急性肺損傷が繰り返されると、進行性線維症が引き起こされて、肺構造が破壊され、肺機能が低下し、その結果、呼吸不全及び死に至る。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、アーキタイプであり、肺線維症の最も一般的な原因であるが、多くの呼吸器疾患が肺線維症に進行する可能性があり、これは通常、予後が悪いことを意味する。診断から死亡までの期間の中央値は２．５年であり、ＩＰＦの発生率及び有病率は上昇し続けている。これは、効果的な治療法がなく、疾患の進行を予測するための信頼できるバイオマーカーがない、数少ない呼吸器状態の１つであり続けている。肺線維症を生じるメカニズムは不明であるが、未知の原因による反復性上皮損傷の結果としての異常な創傷治癒を中心としている。ＩＰＦは、形質転換増殖因子－β１（ＴＧＦ－β１）などの線維形成性サイトカインに対する活性化応答の増大を示す線維芽細胞／筋線維芽細胞を含む線維芽細胞病巣を特徴としている。特発性肺線維症の治療薬に対して満たされない大きなニーズが存在する。化合物３，３’－ジデオキシ－３，３’－ビス－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－１－イル］－１，１’－スルファンジイル－ジ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドは現在、ＩＰＦ治療の臨床第ＩＩ相にあり、該化合物を調製する方法は、国際公開第２０１４／０６７９８６号に記載されている。式Ｘの化合物は、上記化合物を調製するための非常に重要な中間体であり、その結果、規模を拡大できる該化合物を製造する方法が必要である。
【発明の概要】
【0003】
本発明は、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシド
を調製するための新しい方法に関し、
この方法は、３０ｋｇ以上、例えば８０ｋｇ以上などの大規模及び／又は工業規模に規模を拡大できる。例えば、２ｋｇ～８０ｋｇ、例えば４ｋｇ～８０ｋｇ、又は１０ｋｇ～１００ｋｇ。本方法は、２００ｇ～２ｋｇなどの小規模にも使用できる。
【化1】
を調製するための新しい方法に関し、
この方法は、３０ｋｇ以上、例えば８０ｋｇ以上などの大規模及び／又は工業規模に規模を拡大できる。例えば、２ｋｇ～８０ｋｇ、例えば４ｋｇ～８０ｋｇ、又は１０ｋｇ～１００ｋｇ。本方法は、２００ｇ～２ｋｇなどの小規模にも使用できる。
【0004】
第１の態様では、本発明は、式（Ｘ）
を有する化合物を調製するための、例えば大規模合成に適した方法に関し、
該方法は、 式ＩＸ
の化合物を、塩基の存在下、適切な溶媒及び適切な温度で、式Ｘの化合物を調製するのに十分な反応時間、アセチル化剤と反応させることを含む。
【化2】
を有する化合物を調製するための、例えば大規模合成に適した方法に関し、
該方法は、 式ＩＸ
【化3】
の化合物を、塩基の存在下、適切な溶媒及び適切な温度で、式Ｘの化合物を調製するのに十分な反応時間、アセチル化剤と反応させることを含む。
【0005】
一実施形態では、式Ｘの化合物は、精製され、固体として単離される。好ましくは、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドは、白色固体、例えば結晶質又は非晶質として単離される。
【0006】
さらなる実施形態では、アセチル化剤は、無水酢酸；塩化アシル；カルボニルジイミダゾール又はジアルキルカルボジイミドなどの活性化剤の存在下の酢酸；脱水条件下の酸触媒；又はアシルエステルを用いるエステル交換のうちの１つ以上から選択される。
【0007】
さらに別の実施形態では、塩基は、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン；又は、任意で、ジメチルアミノピリジンなどの触媒作用のより強い塩基の存在下のピリジン若しくはイミダゾールなどの芳香族アミン塩基のうちの１つ以上から選択される。
【0008】
さらなる実施形態では、適切な溶媒は、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン又は三級ブチルメチルエーテルなどの１つ以上の環状又は非環状エーテル溶媒、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルなどのエステル溶媒、トルエンなどの芳香族溶媒から選択される。
【0009】
さらに別の実施形態では、適切な温度は－５℃～４０℃である。典型的には、－５℃～３５℃。
【0010】
さらなる実施形態では、任意で、アセチル化剤を適切な溶媒に添加することは、少なくとも３０分、例えば少なくとも３時間にわたって行われる。
【0011】
さらに別の実施形態では、反応時間は１～２４時間である。
【0012】
さらなる実施形態では、本方法は、式ＩＸを有する化合物を調製するための先行の工程を含み、先行の工程は、式ＶＩＩＩ
の化合物を、適切な温度の適切な溶媒で、式ＩＸの化合物を調製するのに十分な反応時間、酸性陽イオン交換樹脂又はｐ－トルエンスルホン酸などの酸と反応させることを含む。
【化4】
の化合物を、適切な温度の適切な溶媒で、式ＩＸの化合物を調製するのに十分な反応時間、酸性陽イオン交換樹脂又はｐ－トルエンスルホン酸などの酸と反応させることを含む。
【0013】
一実施形態では、酸は、１つ以上の酸性陽イオン交換樹脂、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０ Ｈ、希塩酸又はｐ－トルエンスルホン酸から選択される。
【0014】
さらなる実施形態では、適切な溶媒は、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、又はアセトニトリル及び水などの有機溶媒及び水の混合物である。
【0015】
さらに別の実施形態では、適切な温度は、２５℃～７０℃である。
【0016】
さらなる実施形態では、反応時間は１～２４時間である。
【0017】
さらに別の実施形態では、本方法は、式ＶＩＩＩを有する化合物を調製するための先行の工程を含み、先行の工程は、式ＶＩＩ
の化合物を、適切な温度の適切な溶媒で、ＶＩＩＩの化合物を調製するのに十分な反応時間、適切なアジドと反応させることを含む。
【化5】
の化合物を、適切な温度の適切な溶媒で、ＶＩＩＩの化合物を調製するのに十分な反応時間、適切なアジドと反応させることを含む。
【0018】
一実施形態では、アジドは、アジ化ナトリウム又はアジ化カリウムなどのアジド塩から選択される。
【0019】
さらなる実施形態では、適切な溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド若しくはアセトニトリルなどの１つ以上の双極性非プロトン性溶媒；又は、テトラブチルアンモニウムブロミドなどの相間移動触媒を伴う、三級ブチルメチルエーテル若しくは２－メチルテトラヒドロフランなどの同様の水不混和性溶媒／水などの二相系から選択される。
【0020】
さらに別の実施形態では、適切な温度は、０℃～３０℃である。
【0021】
さらなる実施形態では、反応時間は、３０分～２２時間である。
【0022】
さらに別の実施形態では、本方法は、式ＶＩＩを有する化合物を調製するための先行の工程を含み、先行の工程は、式ＶＩ
の化合物を、適切な溶媒で、適切な塩基と反応させた後、適切な温度の適切な溶媒で、式ＶＩＩの化合物を調製するのに十分な反応時間、トリフルオロメチル化剤と反応させることを含む。
【化6】
の化合物を、適切な溶媒で、適切な塩基と反応させた後、適切な温度の適切な溶媒で、式ＶＩＩの化合物を調製するのに十分な反応時間、トリフルオロメチル化剤と反応させることを含む。
【0023】
一実施形態では、適切な塩基は、ピリジン又はジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダード脂肪族三級アミンである。
【0024】
さらなる実施形態では、トリフラート化剤は、１つ以上のトリフルオロメタンスルホン酸無水物、又はＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などの等価なトリフラート化剤から選択される。
【0025】
さらに別の実施形態では、適切な溶媒は、独立して、三級ブチルメチルエーテル、トルエン又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒から選択される。
【0026】
さらなる実施形態では、適切な温度は、０℃～３０℃である。２３．適切な温度が、－５℃～３０℃である、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の方法。
【0027】
さらに別の実施形態では、反応時間は少なくとも１時間である。
【発明を実施するための形態】
【0028】
式（Ｘ）の化合物は、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノシドの化学名（ＩＵＰＡＣ）を有する。式Ｘの化合物は、ベータアノマーであるが、アルファ及びベータアノマーの混合物は、Ｌｏｗａｒｙ，Ｔ．Ｌ．ａｎｄ Ｈｉｎｄｓｇａｕｌ，Ｏ．（１９９４）Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏ－ｍｅｔｈｙｌ，ｅｐｉｍｅｒｉｃ，ａｎｄ ａｍｉｎｏ ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｃｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ－Ｌ－Ｆｕｃｐ－（１，２－ｂｅｔａ－Ｄ－Ｇａｌｐ－ＯＲ ｂｙ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｇｒｏｕｐ Ａ ａｎｄ Ｂ ｇｅｎｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ ｇｌｙｃｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２５１：３３－６７で開示されている。アルファ及びベータアノマーは、様々な方法によって、例えば結晶化を経て分離することができる。しかしながら、本方法のために、好ましい目的はベータアノマーを調製することである。
【0029】
本方法のさらなる実施形態は、本明細書の実験セクションに記載されており、個々の方法及び各出発材料は、実施形態の一部を形成し得る実施形態を構成する。
【0030】
上記の実施形態は、実施形態が本発明の特定の態様又は複数の態様に関することが明記されていない限り、本明細書に記載の態様（「治療方法」、「医薬組成物」、「医薬品として使用するための化合物」、又は「方法で使用するための化合物」など）のいずれか１つ及び本明細書に記載の実施形態のいずれか１つを指すと見なされるべきである。
【0031】
本明細書で引用される刊行物、特許出願及び特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が参照により組み込まれることが個別かつ具体的に示され、その全体が本明細書に記載される場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【0032】
全ての表題及び副題は、本明細書では単に便宜上使用されており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0033】
上記の要素の任意の組合せは、その全ての可能な変形において、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【0034】
本発明を説明する文脈で使用される用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び同様の指示対象は、本明細書で別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方を対象にすると解釈されるべきである。
【0035】
本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、範囲内にある各個別の値を個別に参照する簡略方法として役立つことを単に意図し、各個別の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。別段の明記がない限り、本明細書で提供される全ての正確な値は、対応する近似値を表す（例えば特定の因子又は測定値に関して提供される全ての正確な例示的な値は、必要に応じて、「約」によって修正された対応する近似測定値も提供すると見なすことができる）。
【0036】
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。
【0037】
本明細書で提供されるあらゆる全ての例、又は例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることを意図しており、別段の指示がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書のいかなる文言も、明示的に述べられていない限り、本発明の実施に不可欠な要素を示すと解釈されるべきではない。
【0038】
本明細書での特許文書の引用及び組み込みは、単に便宜上行われるものであり、そのような特許文書の有効性、特許性、及び／又は実行可能性に関するいかなる見解も反映していない。
【0039】
１つ又は複数の要素に関して「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語を使用する本発明の任意の態様又は実施形態の本明細書の説明は、別段の記載がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、その特定の要素又は複数の要素「からなる」、「から本質的になる」、又は「を実質的に含む」発明の類似の態様又は実施形態についての裏付けを提供することを意図する（例えば特定の要素を含むものとして本明細書に記載される組成物は、別段の記載がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、その要素からなる組成物を説明するものとしても理解されるべきである）。
【0040】
この発明は、適用法によって許可される最大限の範囲で、本明細書に提示される態様又は特許請求の範囲に列挙される保護対象の全ての改変及び均等物を含む。
【0041】
本発明は、以下の例によってさらに説明されるが、これらは、保護の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。前述の説明及び以下の例で開示された特徴は、別々に及びそれらの任意の組合せの両方で、その多様な形態で本発明を実現するための材料であり得る。
【実施例】
【0042】
＜実験＞
式Ｘを有する化合物を製造するための現在の方法は、以下に詳細に記載されるいくつかの方法工程を含む。
【化7】
式Ｘを有する化合物を製造するための現在の方法は、以下に詳細に記載されるいくつかの方法工程を含む。
【0043】
一般的手順
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ４００分光計で２５℃にて記録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として用いてｐｐｍ（δ）で報告される。ピーク多重度は次のように表される。ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ ｓ、幅広単一線。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ４００分光計で２５℃にて記録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として用いてｐｐｍ（δ）で報告される。ピーク多重度は次のように表される。ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ ｓ、幅広単一線。
【0044】
次の略語が使用される。
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｒｔ 室温
Ｓａｔ． 飽和
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＭＰＯ （２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル
Ａｃ アセチル
ａｑ． 水性
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｒｔ 室温
Ｓａｔ． 飽和
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＭＰＯ （２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル
【0045】
＜１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラン－３－ウロース水和物、ＩＩＩ＞
酢酸エチル（１７．３３Ｌ）及び水（７．００Ｌ）の混合物に２０℃で可溶化した１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラノースＩＩ（３．５ｋｇ、１３．４５ｍｏｌ）に、ＮａＢｒ（１．０８ｋｇ、１０．５ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．６６ｋｇ、２０．１８ｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（２１ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分かけて２０℃から１２℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１４％、１２．９Ｌ、２９．５９ｍｏｌ）を添加した。混合物を１８℃で３０分間撹拌し、次いで２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を、陰性のデンプン－ヨウ化物試験が観察されるまで添加した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空で濃縮して、３．７２ｋｇの１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラン－３－ウロース水和物を油状固体として得た。
【化8】
酢酸エチル（１７．３３Ｌ）及び水（７．００Ｌ）の混合物に２０℃で可溶化した１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラノースＩＩ（３．５ｋｇ、１３．４５ｍｏｌ）に、ＮａＢｒ（１．０８ｋｇ、１０．５ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１．６６ｋｇ、２０．１８ｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（２１ｇ、０．１３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分かけて２０℃から１２℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液（１４％、１２．９Ｌ、２９．５９ｍｏｌ）を添加した。混合物を１８℃で３０分間撹拌し、次いで２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を、陰性のデンプン－ヨウ化物試験が観察されるまで添加した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（３．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて真空で濃縮して、３．７２ｋｇの１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラン－３－ウロース水和物を油状固体として得た。
【数1】
【0046】
代替手順
酢酸エチル（５０４Ｌ）の混合物に可溶化した１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラノースＩＩ（１１２ｋｇ、４３０ｍｏｌ）に、脱塩水（１６８Ｌ）、ＮａＢｒ（３５．０ｋｇ、３４０ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（５３．０ｋｇ、６４６ｍｏｌ）及びさらに脱塩水（５６Ｌ）を２７℃で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＴＥＭＰＯ（１．０ｋｇ、６．４５ｍｏｌ）及びさらに酢酸エチル（５６Ｌ）を添加した。別の容器に次亜塩素酸ナトリウム（９～１２重量％、１０００Ｌ、約１６４９ｍｏｌ）を添加し、２．５℃で濃硫酸：水（約６７Ｌ）の１：１混合物を用いてｐＨを１１．５から１２．５に調整した。次亜塩素酸ナトリウム溶液を濾過し、７℃で７．５時間かけて反応混合物に添加した。混合物を３℃で１時間撹拌し、次いで２０重量％亜硫酸ナトリウム（１３５ｋｇ）水溶液を３℃で添加した。混合物を２９℃に加温し、相を分離した。有機相に次亜塩素酸ナトリウムが存在しないことを確認した。水相に固体ＮａＣｌ（５６ｋｇ）を加えた後、酢酸エチル（２２５Ｌ）で抽出した。水相に固体ＮａＣｌ（２８ｋｇ）を添加し、次いで、酢酸エチル（２２４Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を３０℃で９重量％塩化ナトリウム水溶液（１１２ｋｇ）で洗浄し、層を分離し、水層を酢酸エチル（１１２Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（５６ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（５６Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を最高４５℃の真空で３９２Ｌまで濃縮した。３回のさらなる酢酸エチル添加（２２５，２２５及び１１２Ｌ）、蒸留サイクルを実施して、水を≦０．３重量％に制御し、溶液のアッセイを決定した。１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラン－３－ウロース水和物ＩＩＩを、推定１１９ｋｇ、収率１００％の酢酸エチル溶液として方法の次の工程に進めた。
酢酸エチル（５０４Ｌ）の混合物に可溶化した１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラノースＩＩ（１１２ｋｇ、４３０ｍｏｌ）に、脱塩水（１６８Ｌ）、ＮａＢｒ（３５．０ｋｇ、３４０ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（５３．０ｋｇ、６４６ｍｏｌ）及びさらに脱塩水（５６Ｌ）を２７℃で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＴＥＭＰＯ（１．０ｋｇ、６．４５ｍｏｌ）及びさらに酢酸エチル（５６Ｌ）を添加した。別の容器に次亜塩素酸ナトリウム（９～１２重量％、１０００Ｌ、約１６４９ｍｏｌ）を添加し、２．５℃で濃硫酸：水（約６７Ｌ）の１：１混合物を用いてｐＨを１１．５から１２．５に調整した。次亜塩素酸ナトリウム溶液を濾過し、７℃で７．５時間かけて反応混合物に添加した。混合物を３℃で１時間撹拌し、次いで２０重量％亜硫酸ナトリウム（１３５ｋｇ）水溶液を３℃で添加した。混合物を２９℃に加温し、相を分離した。有機相に次亜塩素酸ナトリウムが存在しないことを確認した。水相に固体ＮａＣｌ（５６ｋｇ）を加えた後、酢酸エチル（２２５Ｌ）で抽出した。水相に固体ＮａＣｌ（２８ｋｇ）を添加し、次いで、酢酸エチル（２２４Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を３０℃で９重量％塩化ナトリウム水溶液（１１２ｋｇ）で洗浄し、層を分離し、水層を酢酸エチル（１１２Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４（５６ｋｇ）で乾燥させ、濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（５６Ｌ）で洗浄し、合わせた濾液を最高４５℃の真空で３９２Ｌまで濃縮した。３回のさらなる酢酸エチル添加（２２５，２２５及び１１２Ｌ）、蒸留サイクルを実施して、水を≦０．３重量％に制御し、溶液のアッセイを決定した。１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラン－３－ウロース水和物ＩＩＩを、推定１１９ｋｇ、収率１００％の酢酸エチル溶液として方法の次の工程に進めた。
【0047】
＜３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－エリトロ－ヘキサ－３－エノフラノース、ＩＶ＞
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラン－３－ウロース水和物ＩＩＩ（３．５ｋｇ、１２．７ｍｏｌ）を含む２０℃のピリジン（７．１７Ｌ、８８．７ｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３．６０Ｌ、３８．１ｍｏｌ）を分割して投入した。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＴＢＭＥ（１４Ｌ）を投入した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×１０．５Ｌ）、水（７Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０．５Ｌ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（７Ｌ）を用いて２０℃＋／－５℃で混合物を順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して真空で濃縮して、２．７８ｋｇの３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－エリトロ－ヘキサ－３－エノフラノースをオフホワイト色の固体として得た。
【化9】
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラン－３－ウロース水和物ＩＩＩ（３．５ｋｇ、１２．７ｍｏｌ）を含む２０℃のピリジン（７．１７Ｌ、８８．７ｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸（３．６０Ｌ、３８．１ｍｏｌ）を分割して投入した。反応混合物を６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＴＢＭＥ（１４Ｌ）を投入した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×１０．５Ｌ）、水（７Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０．５Ｌ）、及び飽和ＮａＣｌ水溶液（７Ｌ）を用いて２０℃＋／－５℃で混合物を順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して真空で濃縮して、２．７８ｋｇの３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－エリトロ－ヘキサ－３－エノフラノースをオフホワイト色の固体として得た。
【数2】
【0048】
代替手順
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラン－３－ウロース水和物ＩＩＩ（１１９ｋｇ、４３０ｍｏｌ）の酢酸エチル（前工程から移行した約３０１Ｌ）溶液に、ピリジン（８５．１ｋｇ、１０７５ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１１．２ｋｇ、９１．７ｍｏｌ）、酢酸エチル（１１２Ｌ）及び無水酢酸（８８ｋｇ、８６２ｍｏｌ）を３２℃で添加した。反応物を６０℃に４時間加熱し、次いで、２７℃に冷却し、メタノール（１１．２Ｌ）を添加した。混合物を２７℃で４５分間撹拌し、１２℃に冷却し、酢酸エチル（６７５Ｌ）を添加し、次いで、有機溶液を１５℃で２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×３３６Ｌ）で洗浄した。水（３４０Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で３回（５６０Ｌ、次いで２×３４０Ｌ）、次いで５％ＮａＣｌ水溶液（２２５Ｌ）で有機層を１５℃で洗浄した。有機層を分離し、最高４５℃で、真空中、約１１２Ｌまで濃縮し、次いで、ｎ－ヘプタン（２２５Ｌ）を添加し、蒸留を続けた。さらなるヘプタン（１７０Ｌ）を添加し、真空中、最高４５℃で約１１２Ｌまで蒸留を継続した。残渣を２５℃に冷却し、ＴＢＭＥ（９００Ｌ）を添加した。溶液を１０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×２９４Ｌ）、水（３４０Ｌ）、５重量％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５６０Ｌ）、次いで５重量％ ＮａＣｌ水溶液（２２５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中、最高４０℃で約１１２Ｌまで蒸留しながら、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－９６樹脂（４．５ｋｇ）で処理した。メタノール（９００Ｌ）を残渣に添加し、混合物を３０℃で活性炭（１１．２ｋｇ）で処理した。混合物を濾過助剤で濾過し、３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－エリトロ－ヘキサ－３－エノフラノースＩＶ（９３．６ｋｇ，７２％）をメタノール溶液として次の段階に進めた。
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グルコフラン－３－ウロース水和物ＩＩＩ（１１９ｋｇ、４３０ｍｏｌ）の酢酸エチル（前工程から移行した約３０１Ｌ）溶液に、ピリジン（８５．１ｋｇ、１０７５ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１１．２ｋｇ、９１．７ｍｏｌ）、酢酸エチル（１１２Ｌ）及び無水酢酸（８８ｋｇ、８６２ｍｏｌ）を３２℃で添加した。反応物を６０℃に４時間加熱し、次いで、２７℃に冷却し、メタノール（１１．２Ｌ）を添加した。混合物を２７℃で４５分間撹拌し、１２℃に冷却し、酢酸エチル（６７５Ｌ）を添加し、次いで、有機溶液を１５℃で２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×３３６Ｌ）で洗浄した。水（３４０Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で３回（５６０Ｌ、次いで２×３４０Ｌ）、次いで５％ＮａＣｌ水溶液（２２５Ｌ）で有機層を１５℃で洗浄した。有機層を分離し、最高４５℃で、真空中、約１１２Ｌまで濃縮し、次いで、ｎ－ヘプタン（２２５Ｌ）を添加し、蒸留を続けた。さらなるヘプタン（１７０Ｌ）を添加し、真空中、最高４５℃で約１１２Ｌまで蒸留を継続した。残渣を２５℃に冷却し、ＴＢＭＥ（９００Ｌ）を添加した。溶液を１０℃に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３×２９４Ｌ）、水（３４０Ｌ）、５重量％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５６０Ｌ）、次いで５重量％ ＮａＣｌ水溶液（２２５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、真空中、最高４０℃で約１１２Ｌまで蒸留しながら、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－９６樹脂（４．５ｋｇ）で処理した。メタノール（９００Ｌ）を残渣に添加し、混合物を３０℃で活性炭（１１．２ｋｇ）で処理した。混合物を濾過助剤で濾過し、３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－エリトロ－ヘキサ－３－エノフラノースＩＶ（９３．６ｋｇ，７２％）をメタノール溶液として次の段階に進めた。
【0049】
＜３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノース、Ｖ＞
１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１４２ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を含有する容器に、３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－エリトロ－ヘキサ－３－エノフラノースＩＶ（１．０ｋｇ、３．３３ｍｏｌ）のメタノール（７．５Ｌ）溶液を２０℃で投入した。トリエチルシラン（１．６０Ｌ、９．９９ｍｏｌ）を含むメタノール（５．２５Ｌ）の溶液を、ジャケット付き容器を使用して３５℃未満の温度を維持しながら滴下した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、メタノール（１．５Ｌ）で洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドで濾過して、３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースのメタノール溶液を得て、これを１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースＶＩの製造に直接使用した。
【化10】
１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤、１４２ｇ、０．０６７ｍｏｌ）を含有する容器に、３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－エリトロ－ヘキサ－３－エノフラノースＩＶ（１．０ｋｇ、３．３３ｍｏｌ）のメタノール（７．５Ｌ）溶液を２０℃で投入した。トリエチルシラン（１．６０Ｌ、９．９９ｍｏｌ）を含むメタノール（５．２５Ｌ）の溶液を、ジャケット付き容器を使用して３５℃未満の温度を維持しながら滴下した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いで、メタノール（１．５Ｌ）で洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドで濾過して、３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースのメタノール溶液を得て、これを１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースＶＩの製造に直接使用した。
【0050】
＜１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩ＞
３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースＶ（３．３３ｍｏｌ）を含む室温のメタノールの溶液に、２５重量％ナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液をｐＨ１１まで投入した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ｐＨが≦７．５になるまで固体二酸化炭素を添加した。混合物をロータリーエバポレーターを使用して真空中４０℃で濃縮し、粗残渣を酢酸エチル（３．９Ｌ）に懸濁し、６０℃に加熱した。混合物を≦４０℃に冷却し、次いで、酢酸エチル（１．５Ｌ）で洗浄しながら濾過した。混合物を真空中４０℃で２．５Ｌの体積に濃縮し、６０℃に加熱した。ヘプタン（４．６５Ｌ）を添加し、混合物を６０℃から５℃に冷却し、３０分間撹拌した。生成物をヘプタン（３×０．５Ｌ）での濾過洗浄によって単離した。濾過ケークを真空下４０℃で乾燥させて、０．６０ｋｇ（ＩＩから４工程で４７％）の１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースをオフホワイト色固体として得た。
【化11】
３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースＶ（３．３３ｍｏｌ）を含む室温のメタノールの溶液に、２５重量％ナトリウムメトキシドを含むメタノール溶液をｐＨ１１まで投入した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、ｐＨが≦７．５になるまで固体二酸化炭素を添加した。混合物をロータリーエバポレーターを使用して真空中４０℃で濃縮し、粗残渣を酢酸エチル（３．９Ｌ）に懸濁し、６０℃に加熱した。混合物を≦４０℃に冷却し、次いで、酢酸エチル（１．５Ｌ）で洗浄しながら濾過した。混合物を真空中４０℃で２．５Ｌの体積に濃縮し、６０℃に加熱した。ヘプタン（４．６５Ｌ）を添加し、混合物を６０℃から５℃に冷却し、３０分間撹拌した。生成物をヘプタン（３×０．５Ｌ）での濾過洗浄によって単離した。濾過ケークを真空下４０℃で乾燥させて、０．６０ｋｇ（ＩＩから４工程で４７％）の１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースをオフホワイト色固体として得た。
【数3】
【0051】
代替手順
水及びメタノールで予洗した３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－エリトロ－ヘキサ－３－エノフラノースＩＶ（７９．９ｋｇ、２６６ｍｏｌ）のメタノール（約８７４Ｌ）の溶液に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ－９６樹脂（１１．２ｋｇ）を投入した。混合物を３０℃で２０分間撹拌し、ｐＨが≧６．０であることを確認した。混合物を濾過し、濾過床をメタノール（２８Ｌ）で洗浄し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｋｇ）を投入した。反応物を水素下、５～６バールにて３３℃で１時間置いた後、濾過し、濾過ケークをメタノール（２２５Ｌ）で洗浄した。真空中、最高４５℃で濾液を約５６０Ｌに蒸留した。残渣に、３０％ナトリウムメトキシドを含むメタノール（４．５Ｌ）を投入して、ｐＨを≧１１．０に調整し、混合物を２８℃で２．５時間撹拌した。固体二酸化炭素を５．６ｋｇずつ添加して、ｐＨを≦７．５に調整し、最高４５℃の真空で反応混合物を約２２４Ｌに蒸留した。酢酸エチル（３×３４０Ｌ）を添加し、最高４５℃で約２２４Ｌに真空蒸留した。酢酸エチル（２２５Ｌ）を残渣に添加し、メタノールレベルが≦２．０％であることを確認した。溶液を４４℃で２０分間活性炭（２８ｋｇ）で処理し、次いで、濾過助剤によって濾過し、フィルターを酢酸エチル（２２５Ｌ）で洗浄した。最高４５℃の真空で合わせた濾液を約１２０Ｌに蒸留し、４５℃でヘプタン（７９０Ｌ）を添加した。混合物を－２℃に冷却し、その温度で１時間保持し、次いで濾過し、濾過ケークを０℃のヘプタンで洗浄した。１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースを最高４０℃で真空で乾燥させて、ＩＩから４工程にわたって５０．９ｋｇ、４５％に到達した。
【化12】
水及びメタノールで予洗した３－Ｏ－アセチル－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－エリトロ－ヘキサ－３－エノフラノースＩＶ（７９．９ｋｇ、２６６ｍｏｌ）のメタノール（約８７４Ｌ）の溶液に、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ－９６樹脂（１１．２ｋｇ）を投入した。混合物を３０℃で２０分間撹拌し、ｐＨが≧６．０であることを確認した。混合物を濾過し、濾過床をメタノール（２８Ｌ）で洗浄し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８ｋｇ）を投入した。反応物を水素下、５～６バールにて３３℃で１時間置いた後、濾過し、濾過ケークをメタノール（２２５Ｌ）で洗浄した。真空中、最高４５℃で濾液を約５６０Ｌに蒸留した。残渣に、３０％ナトリウムメトキシドを含むメタノール（４．５Ｌ）を投入して、ｐＨを≧１１．０に調整し、混合物を２８℃で２．５時間撹拌した。固体二酸化炭素を５．６ｋｇずつ添加して、ｐＨを≦７．５に調整し、最高４５℃の真空で反応混合物を約２２４Ｌに蒸留した。酢酸エチル（３×３４０Ｌ）を添加し、最高４５℃で約２２４Ｌに真空蒸留した。酢酸エチル（２２５Ｌ）を残渣に添加し、メタノールレベルが≦２．０％であることを確認した。溶液を４４℃で２０分間活性炭（２８ｋｇ）で処理し、次いで、濾過助剤によって濾過し、フィルターを酢酸エチル（２２５Ｌ）で洗浄した。最高４５℃の真空で合わせた濾液を約１２０Ｌに蒸留し、４５℃でヘプタン（７９０Ｌ）を添加した。混合物を－２℃に冷却し、その温度で１時間保持し、次いで濾過し、濾過ケークを０℃のヘプタンで洗浄した。１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースを最高４０℃で真空で乾燥させて、ＩＩから４工程にわたって５０．９ｋｇ、４５％に到達した。
【0052】
＜１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－トリフルオロメタンスルホナート－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩＩ＞
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースＶＩ（０．６６ｋｇ、２．５４ｍｏｌ）を含む室温のＴＢＭＥ（３．３Ｌ）溶液に、ピリジン（４９３ｍＬ、６．１０ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１３ｍＬ、３．０５ｍｏｌ）を、温度を１５℃未満に維持しながら混合物に滴下した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．３２Ｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１．３２Ｌ）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液（１．３２Ｌ）で連続的に洗浄した。ＤＭＦ（４．９５Ｌ）を２０℃＋／－５℃で有機相に添加し、ロータリーエバポレーターを使用して４０℃の真空で濃縮することによってＴＢＭＥを除去して、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－トリフルオロメタンスルホナート－α－Ｄ－グロフラノースのＤＭＦ溶液を得て、これを３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩの製造に直接使用した。
【化13】
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースＶＩ（０．６６ｋｇ、２．５４ｍｏｌ）を含む室温のＴＢＭＥ（３．３Ｌ）溶液に、ピリジン（４９３ｍＬ、６．１０ｍｏｌ）を加えた。懸濁液を０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５１３ｍＬ、３．０５ｍｏｌ）を、温度を１５℃未満に維持しながら混合物に滴下した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１．３２Ｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１．３２Ｌ）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液（１．３２Ｌ）で連続的に洗浄した。ＤＭＦ（４．９５Ｌ）を２０℃＋／－５℃で有機相に添加し、ロータリーエバポレーターを使用して４０℃の真空で濃縮することによってＴＢＭＥを除去して、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－トリフルオロメタンスルホナート－α－Ｄ－グロフラノースのＤＭＦ溶液を得て、これを３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩの製造に直接使用した。
【0053】
＜３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩ＞
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－トリフルオロメタンスルホナート－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩＩ（２．５４ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４．９５Ｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＮ３（３３０ｇ、５．０８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃に加温し、１６時間撹拌した。温度を２０℃±５℃の範囲に維持しながら水（３．６Ｌ）を滴下し、混合物をＴＢＭＥ（２×１．９２Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３．６Ｌ）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液（３．６Ｌ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、４０℃の真空で濃縮して、６５５ｇ（ＶＩから２工程で９１％）の３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノースを得た。
【化14】
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－トリフルオロメタンスルホナート－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩＩ（２．５４ｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４．９５Ｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＮ３（３３０ｇ、５．０８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を５℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃に加温し、１６時間撹拌した。温度を２０℃±５℃の範囲に維持しながら水（３．６Ｌ）を滴下し、混合物をＴＢＭＥ（２×１．９２Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（３．６Ｌ）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液（３．６Ｌ）で順次洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、４０℃の真空で濃縮して、６５５ｇ（ＶＩから２工程で９１％）の３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノースを得た。
【数4】
【0054】
代替手順
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩ（４５ｋｇ、１７３ｍｏｌ）を含むＴＢＭＥ（２２５Ｌ）の溶液に、ピリジン（４１．０ｋｇ、５１９ｍｏｌ）を添加し、溶液を１℃に冷却した。０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７３．１ｋｇ、２５９ｍｏｌ）を懸濁液に徐々に添加し、続いてＴＢＭＥ（４５Ｌ）を添加した。反応混合物を１５℃に加温し、１．５時間攪拌し、次いで、５℃に冷却し、水（２２５Ｌ）を≦１０℃で添加した。混合物を１８℃に加温し、層を分離した。水相をＴＢＭＥ（１８０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１３５Ｌ）、次いで５％ＮａＣｌ水溶液（１３５Ｌ）で洗浄した。ＤＭＦへの溶媒交換を、最高３５℃の真空蒸留によって行い、得られた溶液（約２７０Ｌ）を２０℃に冷却した。トリエチルアミンを用いてｐＨを８．０以上に調整し、溶液を１℃に冷却した後、アジ化ナトリウム（２２．５ｋｇ、３４６ｍｏｌ）を１時間かけて５回に分けて添加した。温度を１８℃に上げ、混合物を３時間撹拌した。反応物を５℃に冷却し、水（４５０Ｌ）を１０℃で添加した。混合物をＴＢＭＥ（２×１８０Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１３５Ｌ）、次いで、水（１３５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、最高５０℃で真空蒸留によって１，４－ジオキサンへの溶媒交換を行った。３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩ（４３ｋｇ、ＶＩから２工程で８８％）を、約９０Ｌの総体積で１，４－ジオキサンの溶液として、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、Ｘの製造に進めた。
【化15】
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩ（４５ｋｇ、１７３ｍｏｌ）を含むＴＢＭＥ（２２５Ｌ）の溶液に、ピリジン（４１．０ｋｇ、５１９ｍｏｌ）を添加し、溶液を１℃に冷却した。０℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７３．１ｋｇ、２５９ｍｏｌ）を懸濁液に徐々に添加し、続いてＴＢＭＥ（４５Ｌ）を添加した。反応混合物を１５℃に加温し、１．５時間攪拌し、次いで、５℃に冷却し、水（２２５Ｌ）を≦１０℃で添加した。混合物を１８℃に加温し、層を分離した。水相をＴＢＭＥ（１８０Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１３５Ｌ）、次いで５％ＮａＣｌ水溶液（１３５Ｌ）で洗浄した。ＤＭＦへの溶媒交換を、最高３５℃の真空蒸留によって行い、得られた溶液（約２７０Ｌ）を２０℃に冷却した。トリエチルアミンを用いてｐＨを８．０以上に調整し、溶液を１℃に冷却した後、アジ化ナトリウム（２２．５ｋｇ、３４６ｍｏｌ）を１時間かけて５回に分けて添加した。温度を１８℃に上げ、混合物を３時間撹拌した。反応物を５℃に冷却し、水（４５０Ｌ）を１０℃で添加した。混合物をＴＢＭＥ（２×１８０Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１３５Ｌ）、次いで、水（１３５Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、最高５０℃で真空蒸留によって１，４－ジオキサンへの溶媒交換を行った。３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩ（４３ｋｇ、ＶＩから２工程で８８％）を、約９０Ｌの総体積で１，４－ジオキサンの溶液として、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、Ｘの製造に進めた。
【0055】
代替方法
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩ（２００ｇ、０．７７ｍｏｌ）を含むＴＢＭＥ（５４０ｍＬ）の溶液に、ピリジン（１１２ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）を添加し、溶液を５℃に冷却した。５℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２６２ｇ、０．９３ｍｏｌ）を懸濁液に２時間にわたって添加し、続いてＴＢＭＥ（７２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０℃に加温し、１時間撹拌し、次いで、５℃の亜硫酸水素ナトリウム溶液［予め混合した５０％ＮａＯＨ水溶液（２２．０ｇ）、水（１３８ｍＬ）及び９５％硫酸（５６ｇ）から作製］の添加によってクエンチした。水（１４０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃に加温した。層を分離し、有機相を水（１４０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１４０ｍＬ）、次いで１８％ＮａＣｌ水溶液（１２８ｍＬ）で２０℃で洗浄した。層を分離し、トリエチルアミン塩酸塩（８０ｇ、０．５８ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）（２４．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を有機相に添加した。水（２００ｍＬ）に溶解したアジ化ナトリウム（７４ｇ、１．１４ｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いで、混合物を５０℃に加熱した。反応物を２０時間保持し、次いで、２０℃に冷却し、水（４００ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を水（２００ｍＬ）、次いで１８％塩化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で洗浄した。２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）への溶媒交換を、最高６０℃の真空蒸留によって行った。３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩ（２０６ｇ、ＶＩから２段階で９４％）を、約８４０ｍＬの総体積で２－ＭｅＴＨＦの溶液として、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、Ｘの製造に進めた。
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩ（２００ｇ、０．７７ｍｏｌ）を含むＴＢＭＥ（５４０ｍＬ）の溶液に、ピリジン（１１２ｍＬ、１．８４ｍｏｌ）を添加し、溶液を５℃に冷却した。５℃に維持しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２６２ｇ、０．９３ｍｏｌ）を懸濁液に２時間にわたって添加し、続いてＴＢＭＥ（７２ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０℃に加温し、１時間撹拌し、次いで、５℃の亜硫酸水素ナトリウム溶液［予め混合した５０％ＮａＯＨ水溶液（２２．０ｇ）、水（１３８ｍＬ）及び９５％硫酸（５６ｇ）から作製］の添加によってクエンチした。水（１４０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃に加温した。層を分離し、有機相を水（１４０ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１４０ｍＬ）、次いで１８％ＮａＣｌ水溶液（１２８ｍＬ）で２０℃で洗浄した。層を分離し、トリエチルアミン塩酸塩（８０ｇ、０．５８ｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）（２４．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）を有機相に添加した。水（２００ｍＬ）に溶解したアジ化ナトリウム（７４ｇ、１．１４ｍｏｌ）を２０℃で添加し、次いで、混合物を５０℃に加熱した。反応物を２０時間保持し、次いで、２０℃に冷却し、水（４００ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機相を水（２００ｍＬ）、次いで１８％塩化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）で洗浄した。２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）への溶媒交換を、最高６０℃の真空蒸留によって行った。３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩ（２０６ｇ、ＶＩから２段階で９４％）を、約８４０ｍＬの総体積で２－ＭｅＴＨＦの溶液として、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、Ｘの製造に進めた。
【0056】
＜３－アジド－３－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノース、ＩＸ＞
１，４－ジオキサン（２．６２Ｌ）、水（０．６５Ｌ）及び強酸性陽イオン交換樹脂（２６２ ｇ）に溶解した３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩ（６５５ｇ、２．３０ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、樹脂を４：１の１，４－ジオキサン：水（１．９６Ｌ）で洗浄した。室温の濾液溶液に、強酸性陽イオン／弱塩基性陰イオンの混合床樹脂（２６２ｇ）を投入し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂を４：１の１，４－ジオキサン：水（１．９６Ｌ）で洗浄した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して４０℃の真空で濃縮し、アセトニトリル（２×０．６６Ｌ）と共蒸発させて、４６８ｇ（９９％）の３－アジド－３－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースを白色固体として得た。
【化16】
１，４－ジオキサン（２．６２Ｌ）、水（０．６５Ｌ）及び強酸性陽イオン交換樹脂（２６２ ｇ）に溶解した３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩ（６５５ｇ、２．３０ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、樹脂を４：１の１，４－ジオキサン：水（１．９６Ｌ）で洗浄した。室温の濾液溶液に、強酸性陽イオン／弱塩基性陰イオンの混合床樹脂（２６２ｇ）を投入し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、樹脂を４：１の１，４－ジオキサン：水（１．９６Ｌ）で洗浄した。濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して４０℃の真空で濃縮し、アセトニトリル（２×０．６６Ｌ）と共蒸発させて、４６８ｇ（９９％）の３－アジド－３－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノースを白色固体として得た。
【数5】
【0057】
＜１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース、Ｘ＞
３－アジド－３－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノース、ＩＸ（７７０ｇ、３．７５ｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２．３１Ｌ）及びトリエチルアミン（６．２７Ｌ、４５．０ｍｏｌ）の懸濁液に、３５℃以下の温度を維持しながら、無水酢酸（３．５４Ｌ、３７．５ｍｏｌ）の酢酸エチル（１．５４Ｌ）溶液を滴下した。反応混合物を３０℃で１８時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。温度を２５℃以下に維持しながら、混合物を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５．０Ｌ）、水（１．５４Ｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５４Ｌ）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液（１．５４Ｌ）で連続的に洗浄した。有機相を真空で濃縮し、残渣を室温で酢酸エチル（２．０Ｌ）に懸濁した。材料が完全に溶解するまで懸濁液を６０℃に加温した。混合物を２０℃に冷却し、ヘプタン（２．８９Ｌ）を投入した。混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで、濾過し、固体を４：１のヘプタン：酢酸エチル（０．７７Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃の真空下で乾燥させて、８８２ｇ（６３％）の１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノースを白色固体として得た。
【化17】
３－アジド－３－デオキシ－Ｄ－ガラクトピラノース、ＩＸ（７７０ｇ、３．７５ｍｏｌ）を含む酢酸エチル（２．３１Ｌ）及びトリエチルアミン（６．２７Ｌ、４５．０ｍｏｌ）の懸濁液に、３５℃以下の温度を維持しながら、無水酢酸（３．５４Ｌ、３７．５ｍｏｌ）の酢酸エチル（１．５４Ｌ）溶液を滴下した。反応混合物を３０℃で１８時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。温度を２５℃以下に維持しながら、混合物を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５．０Ｌ）、水（１．５４Ｌ）、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５４Ｌ）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液（１．５４Ｌ）で連続的に洗浄した。有機相を真空で濃縮し、残渣を室温で酢酸エチル（２．０Ｌ）に懸濁した。材料が完全に溶解するまで懸濁液を６０℃に加温した。混合物を２０℃に冷却し、ヘプタン（２．８９Ｌ）を投入した。混合物を０℃に冷却し、１時間撹拌し、次いで、濾過し、固体を４：１のヘプタン：酢酸エチル（０．７７Ｌ）で洗浄した。固体を５０℃の真空下で乾燥させて、８８２ｇ（６３％）の１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノースを白色固体として得た。
【数6】
【0058】
代替手順
３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩ（４３．４ｋｇ、１５２ｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（約９０Ｌの総体積）の溶液を容器に投入し、続いて１，４－ジオキサン（４４Ｌ）、活性化Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０樹脂（１２．３ｋｇ）及び水（８７．２Ｌ）を投入した。混合物を６２℃に２４時間加熱し、次いで、３２℃に冷却し、濾過した。フィルターをさらに１，４－ジオキサン（１０５Ｌ）で洗浄した。濾液を活性化Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ－９６樹脂（２３ｋｇ）で３０℃にて１．５時間処理して、ｐＨを６．０以上に調整した。混合物を濾過し、濾過ケークを１，４－ジオキサン（１０５Ｌ）で洗浄した。１，４－ジオキサン（３×２１７Ｌ）の添加及び蒸留により、真空中、最高５０℃で合わせた濾液から水を除去して、約１０７Ｌの反応体積になった。反応物を３２℃に冷却し、トリエチルアミン（２１６ｋｇ、２１３２ｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１２９Ｌ）を添加した。無水酢酸（１５７ｋｇ、１５３３ｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４４Ｌ）を、３２．５℃で５時間にわたって容器に投入し、混合物を３０℃で２２時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４．３４ｋｇ、３５．５ｍｏｌ）を投入し、続いて無水酢酸（１５．５ｋｇ、１５２ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１１Ｌ）に３９分間にわたって３０℃で投入し、混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応物を１０℃に冷却し、水（１０３２Ｌ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケークを水（８４Ｌ）で洗浄した。湿性ケークを酢酸エチル（３０４Ｌ）に溶解し、活性炭（８．７ｋｇ）で１時間処理した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（８７Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を２０℃で１０％ ＮａＣｌ水溶液（２３９ｋｇ）で洗浄した。層を分離し、有機層を、真空中、最高４５℃で少量まで蒸留した。ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）（９３Ｌ）を３５～４５℃で３０分間にわたって添加した。混合物を２８℃で１時間撹拌し、次いで、ｎ－ヘプタン（２５９Ｌ）を２４℃で３０分間にわたって添加した。得られたスラリーを－２℃まで冷却し、１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを冷ｎ－ヘプタン（４３．４Ｌ）で洗浄した。濾過ケークを最高４５℃の真空で乾燥させて、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース Ｘ（３４．１ｋｇ、ＶＩＩＩからの２工程で５９．９％）を白色固体として得た。
【化18】
３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－ガラクトフラノース、ＶＩＩＩ（４３．４ｋｇ、１５２ｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（約９０Ｌの総体積）の溶液を容器に投入し、続いて１，４－ジオキサン（４４Ｌ）、活性化Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０樹脂（１２．３ｋｇ）及び水（８７．２Ｌ）を投入した。混合物を６２℃に２４時間加熱し、次いで、３２℃に冷却し、濾過した。フィルターをさらに１，４－ジオキサン（１０５Ｌ）で洗浄した。濾液を活性化Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ－９６樹脂（２３ｋｇ）で３０℃にて１．５時間処理して、ｐＨを６．０以上に調整した。混合物を濾過し、濾過ケークを１，４－ジオキサン（１０５Ｌ）で洗浄した。１，４－ジオキサン（３×２１７Ｌ）の添加及び蒸留により、真空中、最高５０℃で合わせた濾液から水を除去して、約１０７Ｌの反応体積になった。反応物を３２℃に冷却し、トリエチルアミン（２１６ｋｇ、２１３２ｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（１２９Ｌ）を添加した。無水酢酸（１５７ｋｇ、１５３３ｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（４４Ｌ）を、３２．５℃で５時間にわたって容器に投入し、混合物を３０℃で２２時間撹拌した。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（４．３４ｋｇ、３５．５ｍｏｌ）を投入し、続いて無水酢酸（１５．５ｋｇ、１５２ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１１Ｌ）に３９分間にわたって３０℃で投入し、混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応物を１０℃に冷却し、水（１０３２Ｌ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケークを水（８４Ｌ）で洗浄した。湿性ケークを酢酸エチル（３０４Ｌ）に溶解し、活性炭（８．７ｋｇ）で１時間処理した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（８７Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を２０℃で１０％ ＮａＣｌ水溶液（２３９ｋｇ）で洗浄した。層を分離し、有機層を、真空中、最高４５℃で少量まで蒸留した。ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）（９３Ｌ）を３５～４５℃で３０分間にわたって添加した。混合物を２８℃で１時間撹拌し、次いで、ｎ－ヘプタン（２５９Ｌ）を２４℃で３０分間にわたって添加した。得られたスラリーを－２℃まで冷却し、１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを冷ｎ－ヘプタン（４３．４Ｌ）で洗浄した。濾過ケークを最高４５℃の真空で乾燥させて、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース Ｘ（３４．１ｋｇ、ＶＩＩＩからの２工程で５９．９％）を白色固体として得た。
【0059】
代替手順
３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースＶＩＩＩ（２０６ｇ、０．７２ｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（約９００ｍＬ総体積）溶液に、パラ－トルエンスルホン酸（２７．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）及び水（１０４ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。トリエチルアミン（２１．２ｍＬ）を添加し、真空中、４０～５０℃で、２－ＭｅＴＨＦの共沸蒸留によって溶液を乾燥させた。溶液を４０℃に冷却し、トリエチルアミン（９０６ｍＬ、６．５ｍｏｌ）を添加した。無水酢酸（５１３ｍＬ、５．４ｍｏｌ）を３時間にわたって添加し、溶液を４０℃で１８時間保持した。反応物を０℃に冷却し、さらに２－ＭｅＴＨＦ（４７４ｍＬ）及び水（６１８ｍＬ）を０℃で投入した。混合物を２０℃に加温し、一時間撹拌し、相を分離した。有機相を水で２回洗浄し（２×６１８ｍＬ）、次いで、さらに２－ＭｅＴＨＦを添加し（７６２ｍＬ）、その後、４０～５０℃の真空で約１．５Ｌに蒸留した。残留溶液を４０℃で１．５時間活性炭（４．１ｇ）で処理し、濾過し、次いで４０～５０℃の真空で約７５０ｍＬまで蒸留した。溶液を４２℃に冷却し、種晶（２．１ｇ）を添加した。スラリーを４２℃で３時間保持し、２０℃まで徐々に冷却し、次いで、シクロヘキサン（５０７ｍＬ）を４時間にわたって添加した。スラリーを２時間保持し、次いで濾過し、濾過ケークを２－ＭｅＴＨＦ：シクロヘキサン（９５：３７１ｍＬ）の混合物で洗浄した。生成物を最高４０℃の真空で乾燥させて、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース（１６７ｇ、ＶＩＩＩから２工程で６２％）を白色固体として得た。
３－アジド－３－デオキシ－１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノースＶＩＩＩ（２０６ｇ、０．７２ｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（約９００ｍＬ総体積）溶液に、パラ－トルエンスルホン酸（２７．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）及び水（１０４ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。トリエチルアミン（２１．２ｍＬ）を添加し、真空中、４０～５０℃で、２－ＭｅＴＨＦの共沸蒸留によって溶液を乾燥させた。溶液を４０℃に冷却し、トリエチルアミン（９０６ｍＬ、６．５ｍｏｌ）を添加した。無水酢酸（５１３ｍＬ、５．４ｍｏｌ）を３時間にわたって添加し、溶液を４０℃で１８時間保持した。反応物を０℃に冷却し、さらに２－ＭｅＴＨＦ（４７４ｍＬ）及び水（６１８ｍＬ）を０℃で投入した。混合物を２０℃に加温し、一時間撹拌し、相を分離した。有機相を水で２回洗浄し（２×６１８ｍＬ）、次いで、さらに２－ＭｅＴＨＦを添加し（７６２ｍＬ）、その後、４０～５０℃の真空で約１．５Ｌに蒸留した。残留溶液を４０℃で１．５時間活性炭（４．１ｇ）で処理し、濾過し、次いで４０～５０℃の真空で約７５０ｍＬまで蒸留した。溶液を４２℃に冷却し、種晶（２．１ｇ）を添加した。スラリーを４２℃で３時間保持し、２０℃まで徐々に冷却し、次いで、シクロヘキサン（５０７ｍＬ）を４時間にわたって添加した。スラリーを２時間保持し、次いで濾過し、濾過ケークを２－ＭｅＴＨＦ：シクロヘキサン（９５：３７１ｍＬ）の混合物で洗浄した。生成物を最高４０℃の真空で乾燥させて、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース（１６７ｇ、ＶＩＩＩから２工程で６２％）を白色固体として得た。
【0060】
代替手順
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩ（３５ｋｇ、１３４ｍｏｌ）を含むＴＢＭＥ（１３０Ｌ）の溶液に、ピリジン（３１．９ｋｇ、４０３ｍｏｌ）を２５℃で添加した。懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６１．６ｋｇ、２１８ｍｏｌ）を２０℃以下で１．５時間にわたって混合物に添加した。反応混合物を２０℃以下で１５分間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、６時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、次いで、１．５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを３．０に調整した。混合物を濾過し、濾過ケークをＴＢＭＥ（７０ｋｇ）で洗浄し、相を分離した。有機相を２５℃で５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（７３ｋｇ）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液（７７ｋｇ）で洗浄した。層を分離し、ＤＭＦ（３５Ｌ）を有機相に添加した。最高３５℃の真空でＴＢＭＥを濃縮によって除去し、さらにＤＭＦ（１３３ｋｇ）を残渣に添加した。蒸留を継続して、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－トリフルオロメタンスルホナート－α－Ｄ－グロフラノース（ＶＩＩ）を含むＤＭＦ（約２５０Ｌ）の溶液を得た。
【化19】
１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－グロフラノース、ＶＩ（３５ｋｇ、１３４ｍｏｌ）を含むＴＢＭＥ（１３０Ｌ）の溶液に、ピリジン（３１．９ｋｇ、４０３ｍｏｌ）を２５℃で添加した。懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６１．６ｋｇ、２１８ｍｏｌ）を２０℃以下で１．５時間にわたって混合物に添加した。反応混合物を２０℃以下で１５分間撹拌し、次いで、２５℃に加温し、６時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、次いで、１．５Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを３．０に調整した。混合物を濾過し、濾過ケークをＴＢＭＥ（７０ｋｇ）で洗浄し、相を分離した。有機相を２５℃で５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（７３ｋｇ）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液（７７ｋｇ）で洗浄した。層を分離し、ＤＭＦ（３５Ｌ）を有機相に添加した。最高３５℃の真空でＴＢＭＥを濃縮によって除去し、さらにＤＭＦ（１３３ｋｇ）を残渣に添加した。蒸留を継続して、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－トリフルオロメタンスルホナート－α－Ｄ－グロフラノース（ＶＩＩ）を含むＤＭＦ（約２５０Ｌ）の溶液を得た。
【0061】
トリエチルアミン（０．２５ｋｇ）を添加し、溶液を５℃に冷却し、次いで、ＮａＮ３（１７．５ｋｇ、２６９ｍｏｌ）を１時間にわたって少しずつ添加した。混合物を５℃で３０分間撹拌し、２５℃に加温し、１時間撹拌した。反応物を１０℃に冷却し、温度を１０℃に維持しながら水（２６３ｋｇ）を徐々に添加した。混合物をＴＢＭＥで２０℃で２回（１３０ｋｇ、次いで１０６ｋｇ）抽出した。合わせた有機抽出物を、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（１２６ｋｇ）及び１０％ ＮａＣｌ水溶液（２×１１６ｋｇ）で順次洗浄した。有機相を最高５０℃の真空で約１００Ｌに濃縮した。１，４－ジオキサン（７４ｋｇ）を添加し、蒸留を約１００Ｌまで２回継続した。溶液を２５℃に冷却し、次いで、予備洗浄したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ－１２０樹脂（１４ｋｇ）及び水（３５ｋｇ）を添加した。混合物を６５℃に加熱し、２４時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、濾過し、濾過ケークを４：１（重量／重量）の１，４－ジオキサン：水（１０５ｋｇ）で洗浄した。予備洗浄したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＡ－９６樹脂（１５．８ｋｇ）を合わせた濾液に投入し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。トリエチルアミン（２．５ｋｇ）を投入して、ｐＨを６．５～７．５に調整し、混合物を濾過し、樹脂を４：１の１，４－ジオキサン：水（１０５ｋｇ）で洗浄した。合わせた濾液を最高６５℃の真空で濃縮することによって約１２０Ｌまで乾燥させ、続いて１，４－ジオキサン（３×８４ｋｇ）を添加し、蒸留した。残留溶液を２５℃に冷却し、トリエチルアミン（１５１ｋｇ、１４９５ｍｏｌ）を添加した。無水酢酸（１２６ｋｇ、１２３４ｍｏｌ）を２５℃で４時間にわたって溶液に添加した。反応混合物を３０℃で２４時間撹拌し、２０℃に冷却し、次いで、水（２２８ｋｇ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（１４．７ｋｇ）を添加した。５℃の１．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０５ｋｇ）水溶液で反応混合物のｐＨを１～２に調整した。混合物を５℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濾過ケークを水（２×１７５ｋｇ）で洗浄した。濾過ケークを二塩基性リン酸カリウム水溶液（２０重量％、１７５ｋｇ）で２５℃にて３０分間スラリー状にし、次いで濾過し、固体を水（１７４ｋｇ）で洗浄した。固体をｎ－ヘプタン（４７．６ｋｇ）で洗浄し、次いで、３５℃で乾燥させた。粗物質をさらに２回２５℃の水（２５５ｋｇ）で２時間スラリー状にし、次いで３５℃で乾燥させて、１，２，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－３－アジド－３－デオキシ－β－Ｄ－ガラクトピラノース（２４．４ｋｇ、ＶＩから４工程で４９％）を白色固体として得た。
【国際調査報告】