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特表2023-520003縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-15
(54)【発明の名称】縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用
(51)【国際特許分類】
C07D 405/14 20060101AFI20230508BHJP
A61K 31/4427 20060101ALI20230508BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20230508BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20230508BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20230508BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20230508BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20230508BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20230508BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230508BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20230508BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230508BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20230508BHJP
【ＦＩ】
C07D405/14 CSP
A61K31/4427
A61P1/16
A61P3/06
A61P3/10
A61P9/10
A61P9/12
A61P25/16
A61P25/28
A61P3/04
A61P43/00 111
C07D471/04 107E
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022559748
(86)(22)【出願日】2021-04-02
(85)【翻訳文提出日】2022-11-02
(86)【国際出願番号】 CN2021085229
(87)【国際公開番号】W WO2021197464
(87)【国際公開日】2021-10-07
(31)【優先権主張番号】202010257986.6
(32)【優先日】2020-04-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010362275.5
(32)【優先日】2020-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010565231.2
(32)【優先日】2020-06-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516174219
【氏名又は名称】江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】516174208
【氏名又は名称】上海恒瑞医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＮＯ． ２７９ ＷＥＮＪＩＮＧ ＲＯＡＤ， ＭＩＮＨＡＮＧ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２００２４５， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100101454
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 卓二
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】楊 方龍
(72)【発明者】
【氏名】楊 倩
(72)【発明者】
【氏名】賀 峰
(72)【発明者】
【氏名】陶 維康
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA05
4C063BB01
4C063BB03
4C063CC72
4C063CC81
4C063DD11
4C063DD26
4C063EE01
4C065AA04
4C065BB06
4C065CC01
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH08
4C065JJ01
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP07
4C065PP12
4C065QQ05
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC17
4C086BC21
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA15
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZA45
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZC33
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
本開示は、縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。具体的に、本開示は、一般式（Ｉ）で示される縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物並びにその治療剤としての使用、特に、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとしての使用及び糖尿病を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における使用に関する。一般式における各基は、明細書に定義された通りである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、【化1】
Ｑは、Ｑ０又はＱ２、即ち、
【化2】
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ７又はＮ原子であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ８又はＮ原子であり、
Ｙは、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＲ９及びＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、
Ｗ１とＷ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１２及びＣＲ１３Ｒ１４から選ばれ、
ＲａとＲｂは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、 Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、 Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、 Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、 Ｒ７とＲ８は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ９とＲ１２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｔは、０、１、２又は３であり、且つ
ｐは、０、１、２、３、４又は５である、
一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Ｑは、Ｑ１又はＱ２、即ち、【化3】
そのうち、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ３～Ｒ６、ｍ、ｐ及びｔは、請求項１に定義された通りである、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｇ１は、ＣＨ又はＮ原子であり、Ｇ２とＧ３は、何れもＣＨであり、好ましくは、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は何れもＣＨである、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、【化4】
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは請求項１に定義された通りである、
請求項１～３の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は何れもＣＨであり、Ｚ４はＮ原子であり、及び／又はＹはＯ原子である、請求項１～４の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｗ１とＷ２は、何れもＯ原子である、請求項１～５の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｑは、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５、即ち、【化5】
Ｒ３～Ｒ６、ｍ、ｐ及びｔは、一般式（Ｉ）に定義された通りである、
請求項１～６の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、【化6】
請求項１～７の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であり、【化7】
請求項１～８の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、前記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される、請求項１～９の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ２は、相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子又はＣ１－６アルキル基である、請求項１～１０の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基とシアノ基から選ばれる、請求項１～１１の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
Ｒ４は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、Ｃ１－６アルキル基が好ましい、請求項１～１２の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、及び／又はＲ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれる、請求項１～１３の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
下記：【化8】
【請求項16】
一般式（ＩＡ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩であって、【化9】
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、請求項１に定義された通りである、
一般式（ＩＡ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
下記：【化10】
【請求項18】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、【化11】
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、請求項１に定義された通りである、
方法。
【請求項19】
請求項１～１５の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項20】
請求項１～１５の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩或いは請求項１９に記載の医薬組成物の、ＧＬＰ－１受容体を作動させるための薬剤の調製における使用。
【請求項21】
請求項１～１５の何れか１項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩或いは請求項１９に記載の医薬組成物の、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、高血糖症、耐糖能異常、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、冠動脈性心疾患、脳梗塞、脳卒中、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、認知症、インスリン抵抗性又は肝臓インスリン抵抗性を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における使用、好ましくは、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、非アルコール性脂肪性肝炎又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、医薬分野に関し、縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。特に、本開示は、一般式（Ｉ）で示される縮合イミダゾール誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物、並びにＧＬＰ－１受容体アゴニストとして糖尿病治療分野におけるその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、インスリン分泌又は作用の欠陥による糖、脂質とタンパク質代謝異常を伴う慢性高血糖を特徴とする多因子性代謝疾患である。糖尿病は、体内のインスリンの絶対的または相対的な不足により、血中グルコース濃度が上昇し、その結果、尿中に大量の糖が排出され、多飲、多尿、多食、体重減少などの症状が出る、古くからの疾患である。
【0003】
一般的に、２種類の糖尿病がある。１型糖尿病患者、即ちインスリン依存型糖尿病患者は、自身から分泌されるインスリンが非常に少なく、又はほぼない。インスリンは、体がグルコースの利用を調節するためのホルモンである。２型糖尿病患者、即ちインスリン非依存型糖尿病患者は、非糖尿病患者と同等かそれ以上の血漿インスリン濃度を有している。しかし、このような患者は、筋肉、肝臓、脂肪組織などの主要なインスリン感受性組織細胞において、グルコースや脂質の代謝を促進する働きをするインスリンに対して抵抗性を示している。血漿インスリン濃度が高くなっても、患者のインスリンへの顕著な抵抗性を解消することができない。
【0004】
インスリン抵抗性は、インスリン受容体数の減少だけでなく、インスリン受容体の欠陥によっても生じるが、現在までもその発症機序が完全に解明されていない。インスリン応答抵抗性により、インスリンは筋肉組織において、グルコースの摂取、酸化、貯蔵を活性化することができず、脂肪組織の脂肪分解作用、及び肝臓でのグルコースの産生と分泌を効果的に抑制することができない。
【0005】
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）は、下部消化管Ｌ－細胞に分泌されるインクレチンホルモンの一つである。
【0006】
ＧＬＰ－１は、その広く存在している特異的受容体との結合によって対応する作用を果たし、現在、ＧＬＰ－１受容体が存在することを明らかにした器官には、膵島細胞、胃腸、肺、脳、腎臓、脳の視床下部と心臓血管系があり、肝臓、脂肪組織及び骨格筋にＧＬＰ－１受容体が存在する可能性がある。ＧＬＰ－１は、β細胞に作用してインスリン分泌を促進するのみならず、同時にα細胞に作用してグルカゴンの分泌を抑制する。血清ＧＬＰ－１レベルは、一般に、正常耐糖能、耐糖能異常および２型糖尿病の患者において有意な差はない。しかし、摂食後に、β細胞のＧＬＰ－１への応答に欠陥があり、特定の条件下で、このような応答反応はＧＬＰ－１の持続注入後著しく増強される。人体自身のＧＬＰ－１の作用持続時間が非常に短い（静脈注射ｔ１／２＜１．５分間）ため、糖尿病の臨床治療には適していない。
【0007】
ペプチドＧＬＰ－１受容体アゴニスト（例えば、リラグルチド、エキセナチドなど）は、空腹時と食後のグルコースを低減することにより、２型糖尿病患者の血糖値を改善する作用を有する。ところが、ペプチドＧＬＰ－１は、経口バイオアベイラビリティが低く、投与に不便があるので、良い経口バイオアベイラビリティを有する小分子ＧＬＰ－１受容体のアゴニストが大いに期待されている。
【0008】
ＧＬＰ－１受容体小分子アゴニストについて開示された特許出願は、ＷＯ２００９１１１７００、ＷＯ２０１０１１４８２４、ＷＯ２０１８１０９６０７、ＷＯ２０１９２３９３１９とＷＯ２０１８０５６４５３などを含む。
【発明の概要】
【0009】
本開示は、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする：
そのうち、
Ｑは、Ｑ０又はＱ２、即ち、
であり、
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ７又はＮ原子であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ８又はＮ原子であり、
Ｙは、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＲ９及びＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、
Ｗ１とＷ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１２及びＣＲ１３Ｒ１４から選ばれ、
ＲａとＲｂは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ７とＲ８は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ９とＲ１２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｔは、０、１、２又は３であり、且つ
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【化1】
Ｑは、Ｑ０又はＱ２、即ち、
【化2】
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ７又はＮ原子であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ８又はＮ原子であり、
Ｙは、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＲ９及びＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、
Ｗ１とＷ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１２及びＣＲ１３Ｒ１４から選ばれ、
ＲａとＲｂは、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ７とＲ８は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ９とＲ１２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｔは、０、１、２又は３であり、且つ
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【0010】
本開示は、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする：
そのうち、
Ｑは、Ｑ１又はＱ２、即ち、
であり、
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ７又はＮ原子であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ８又はＮ原子であり、
Ｙは、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＲ９及びＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、
Ｗ１とＷ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１２及びＣＲ１３Ｒ１４から選ばれ、
Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ７とＲ８は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ９とＲ１２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｔは、０、１、２又は３であり、且つ
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【化3】
Ｑは、Ｑ１又はＱ２、即ち、
【化4】
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ７又はＮ原子であり、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ８又はＮ原子であり、
Ｙは、Ｏ原子、Ｓ原子、ＮＲ９及びＣＲ１０Ｒ１１から選ばれ、
Ｗ１とＷ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１２及びＣＲ１３Ｒ１４から選ばれ、
Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ７とＲ８は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ９とＲ１２は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アミノ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１３及びＲ１４は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｍは、０、１、２、３、４又は５であり、
ｔは、０、１、２又は３であり、且つ
ｐは、０、１、２、３、４又は５である。
【0011】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｇ１は、ＣＨ又はＮ原子であり、Ｇ２とＧ３は、何れもＣＨであり、好ましくは、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は何れもＣＨである。
【0012】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩である：
そのうち、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ８であり、Ｚ４はＮ原子であり、Ｒ８は、水素原子又はハロゲンである。
【化5】
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣＲ８であり、Ｚ４はＮ原子であり、Ｒ８は、水素原子又はハロゲンである。
【0013】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｙは、Ｏ原子又はＳ原子である。
【0014】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３はＣＨであり、Ｚ４はＮ原子であり、及び／又はＹはＯ原子である。
【0015】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｗ１とＷ２は、何れもＯ原子である。
【0016】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｑは、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５及びＱ６、即ち、
から選ばれ、
Ｒ３～Ｒ６、Ｒ８、ｍ、ｐ及びｔは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【化6】
Ｒ３～Ｒ６、Ｒ８、ｍ、ｐ及びｔは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【0017】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｑは、Ｑ３、Ｑ４及びＱ５、即ち、
から選ばれ、
Ｒ３～Ｒ６、ｍ、ｐ及びｔは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【化7】
Ｒ３～Ｒ６、ｍ、ｐ及びｔは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【0018】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｑは
である。
【化8】
【0019】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩である：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【化9】
【0020】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩である：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【化10】
【0021】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基であり、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～６員シクロアルキル基、３～６員ヘテロシクリル基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ１はＣ１－６アルキル基であり、上記Ｃ１－６アルキル基は、任意選択的に１つの３～６員ヘテロシクリル基で置換され、より好ましくは、Ｒ１は
である。
【化11】
【0022】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｒ２は、相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子又はＣ１－６アルキル基である。
【0023】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｒ３は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基とシアノ基から選ばれる。
【0024】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｒ４は、水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、Ｃ１－６アルキル基が好ましい。
【0025】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｒ５は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、及び／又はＲ６は、相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれる。
【0026】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、ｎは０又は１である。
【0027】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、ｔは０又は１である。
【0028】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、ｐは０、１又は２であり、２が好ましい。
【0029】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｇ１はＣＨ又はＮ原子であり、Ｇ２とＧ３は何れもＣＨであり、Ｑは
であり、Ｒ１は
であり、Ｒ２は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ５は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、Ｒ６は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｎは０又は１であり、ｔは０又は１であり、及びｐは０、１又は２である。
【化12】
【化13】
【0030】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩は、そのうち、Ｑは
であり、Ｒ１は
であり、Ｒ２は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４は水素原子又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ５は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、Ｒ６は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｎは０又は１であり、ｔは０又は１であり、及びｐは０、１又は２である。
【化14】
【化15】
【0031】
表Ａ 本開示の典型的な化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0032】
本開示の別の態様は、一般式（ＩＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【化16】
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【0033】
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
【化17】
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
【0034】
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
【化18】
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
【0035】
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩａａＡ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩に関し、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩａａ）に定義された通りである。
【化19】
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩａａ）に定義された通りである。
【0036】
本開示の典型的な中間体化合物は、以下のものを含むが、これらに限定されない。
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【0037】
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＡ）の化合物を加水分解反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【化20】
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【0038】
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＡ）の化合物を加水分解反応させて、一般式（ＩＩ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
【化21】
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
【0039】
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＩＡ）の化合物を加水分解反応させて、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
【化22】
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
【0040】
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態又はその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＩａａＡ）の化合物を加水分解反応させて、一般式（ＩＩＩａａ）の化合物を得ることを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩａａ）に定義された通りである。
【化23】
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩａａ）に定義された通りである。
【0041】
本開示の別の態様は、本開示の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩａａ）若しくは表Ａに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0042】
本開示は、更に、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩａａ）若しくは表Ａに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物の、ＧＬＰ－１受容体を作動させるための薬剤の調製における使用に関する。
【0043】
本開示は、更に、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩａａ）若しくは表Ａに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物の、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、高血糖症、耐糖能異常、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、冠動脈性心疾患、脳梗塞、脳卒中、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、認知症、インスリン抵抗性又は肝臓インスリン抵抗性を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における使用に関し、好ましくは、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、非アルコール性脂肪性肝炎又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における使用である。
【0044】
本開示は、更に、必要とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩａａ）若しくは表Ａに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物を投与することを含む、ＧＬＰ－１受容体を作動させる方法に関する。
【0045】
本開示は、更に、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、高血糖症、耐糖能異常、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、冠動脈性心疾患、脳梗塞、脳卒中、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、認知症、インスリン抵抗性又は肝臓インスリン抵抗性を治療及び／又は予防する方法に関し、好ましくは、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、非アルコール性脂肪性肝炎又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防する方法であって、必要とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩａａ）若しくは表Ａに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【0046】
本開示は、更に、薬剤としての一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩａａ）若しくは表Ａに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩或いはそれらを含む医薬組成物に関する。
【0047】
本開示は、更に、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとしての一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩａａ）若しくは表Ａに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関する。
【0048】
本開示は、更に、１型糖尿病、２型糖尿病、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性合併症、肥満、高血糖症、耐糖能異常、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、冠動脈性心疾患、脳梗塞、脳卒中、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、パーキンソン病、認知症、インスリン抵抗性又は肝臓インスリン抵抗性、より好ましくは、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満、糖尿病性合併症、非アルコール性脂肪性肝炎又は心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩａａ）若しくは表Ａに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩、或いはそれらを含む医薬組成物に関する。
【0049】
「糖尿病性合併症」は、糖尿病又は高血糖症による合併症であり、且つ、急性合併症であっても、慢性合併症であってもよい。「急性合併症」という用語は、ケトアシドーシスと感染性疾患（例えば、皮膚感染、軟部組織感染、胆管系感染、呼吸器系感染、尿路感染）を含み、「慢性合併症」という用語は、例えば、細小血管症（例えば、腎疾患、網膜症）、ニューロパシー（例えば、感覚神経障害、運動神経障害、自律神経障害）と壊疽を含む。主な糖尿病合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎疾患と糖尿病ニューロパシーを含む。
【0050】
「冠動脈性心疾患」は、心筋梗塞と狭心症を含む。
【0051】
「認知症」は、例えば、アルツハイマー病、（早期発症型認知症）ＥＯＤ、血管性認知症と糖尿病性認知症を含む。
【0052】
活性化合物を任意の適当な経路による投与に適する形態に作製し、通常の方法により、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターを用いて本開示の組成物を調製することができる。従って、本開示の活性化合物は、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）投与、吸入又は吹送投与用の各剤形に調製することができる。本開示の化合物は、持続放出性剤型、例えば、タブレット剤、硬カプセル剤又は軟カプセル剤、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、注射液、分散性粉末又は顆粒、坐剤、錠剤又はシロップに調製されてもよい。
【0053】
本開示に係る治療方法に使用される化合物又は組成物の用量は、一般的に、疾患の重症度、患者の体重及び化合物の相対的な有効性によって変わる。しかし、一般的な目安として、活性化合物は、単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態は、タブレット剤、カプセル、カシェ剤、瓶詰めの薬液、散薬、顆粒剤、錠剤、坐剤、再生散薬又は液体製剤であってもよい。好適な単位用量は、０．１～１０００ ｍｇであってもよい。
【0054】
本開示に係る医薬組成物には、活性化合物の他に、１種又は複数種の添加物が含まれてもよく、上記添加物は、充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤や賦形剤などの成分から選ばれる。組成物は、投与方法によって、０．１～９９重量％の活性化合物を含んでもよい。
【0055】
タブレット剤は、活性成分と、タブレット剤の調製に適する混合用の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらのタブレット剤は、コーティングしなくてもよく、又は、薬剤の味を隠したり胃腸管における崩壊と吸収を遅らせたりすることで、長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングしてもよい。
【0056】
その中の活性成分と不活性固体希釈剤、又はその中の活性成分と水溶性ベクター又は油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。
【0057】
水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤と、を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤又は湿潤剤である。水懸濁液は、１種又は複数種の防腐剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の矯味薬及び１種又は複数種の甘味料を含んでもよい。
【0058】
油懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。当たりの良い製剤を提供するためには、上記甘味剤及び矯味剤を加えてもよい。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。
【0059】
本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油又は鉱油又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
【0060】
本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液がある。滅菌注射製剤は、その中の活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、大量に局所注射することで、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈投与装置を使用することができる。このような装置の実例としては、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ． ＴＭ． ５４００型静脈注射ポンプがある。
【0061】
本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶剤において調製された滅菌注射液又は懸濁液であってもよい。また、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として便利に用いることができる。このために、任意の配合用固定油を使用することができる。また、脂肪酸も、注射剤を製造することができる。
【0062】
本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬剤と、常温では固体であるが直腸では液体であるため、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない適切な賦形剤とを混合することにより、調製することができる。
【0063】
水を加えて水性混濁の分散性粉末と顆粒を調製することにより、本開示の化合物を投与することができる。活性成分と、分散剤や湿潤剤、懸濁剤や１種又は複数種の防腐剤とを混合することにより、これらの医薬組成物を調製することができる。
【0064】
当業者によく知られているように、薬剤の投与量は、多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の体調、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬剤の組成などを含むが、これらに限定されず、また、最適な治療方法、例えば、治療モード、化合物の１日投与量又は薬学的に許容される塩の種類などは、従来の治療計画に従って検証することができる。
【0065】
用語の説明
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、下記の意味を有する。
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、下記の意味を有する。
【0066】
「アルキル基」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基であり、好ましくは１～１２個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２個）の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基を指す。その非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは１～６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、その非限定的な実施例はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にＤ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
【0067】
「アルキレン基」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、親アルカンの同じ炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基であり、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１～１２個（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含み、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結部位で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的に、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基及びオキソ基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
【0068】
「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が含まれるアルキル化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルケニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
【0069】
「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が含まれるアルキル化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルキニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
【0070】
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個の炭素原子を含み、好ましくは３～８個（例えば、３、４、５、６、７と８個）の炭素原子を含み、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。
【0071】
「スピロシクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。スピロシクロアルキル基は、環同士の共有するスピロ原子の数により、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化24】
【0072】
「縮合シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、６員／３員、６員／４員、６員／５員と及び６員／６員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化25】
【0073】
「架橋シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化26】
【0074】
上記シクロアルキル環は、上記のシクロアルキル基（単環、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はシクロアルキル基であり、その非限定的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含むが、インダニル基、テトラヒドロナフチル基が好ましい。
【0075】
シクロアルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
【0076】
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にＤ原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基であることが好ましい。
【0077】
「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、３～２０個の環原子を含み、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分が含まれず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１及び１２個）の環原子を含み、そのうち、１～４個（例えば１、２、３及び４個）がヘテロ原子であり、より好ましくは３～８個（例えば３、４、５、６、７及び８個）の環原子を含み、そのうち、１～３個（例えば１、２及び３個）がヘテロ原子であり、更に好ましくは３～６個の環原子を含み、そのうち、１～３個がヘテロ原子であり、最も好ましくは５又は６個の環原子を含み、そのうち、１～３個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。
【0078】
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。スピロヘテロシクリル基は、環同士の共有するスピロ原子の数により、モノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化27】
【0079】
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、６員／３員、６員／４員、６員／５員及び６員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化28】
【0080】
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５～１４員で、何れか２つの環が直接連結されていない２つの原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
【化29】
【0081】
上記ヘテロシクリル環は、上記のヘテロシクリル基（単環、スピロヘテロ環、縮合ヘテロ環及び架橋ヘテロ環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
【化30】
【0082】
ヘテロシクリル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
【0083】
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６～１４員全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基であり、好ましくは６～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、上記のアリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
【化31】
【0084】
アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
【0085】
「ヘテロアリール基」という用語は、１～４個（例えば１、２、３及び４個）のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、５～１０員（例えば５、６、７、８、９又は１０員）であることが好ましく、５員又は６員であることがより好ましく、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
【化32】
【0086】
ヘテロアリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の置換基が好ましい。
【0087】
上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体環原子から１つの水素原子を除去して誘導された残基、又は母体の同じ又は２つの異なる環原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基、即ち、「２価シクロアルキル基」、「２価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」、「ヘテロアリーレン基」を含む。
【0088】
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する時に、アミノ基が変化されないように、除去され易い基でアミノ基を保護するものである。非限定的な実施例は、（トリメチルシリコン）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びｐ－メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基又はニトロ基から選ばれる１～３個の置換基で置換可能である。上記アミノ保護基は、（トリメチルシリコン）エトキシメチルとｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。
【0089】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、この分野で知られているヒドロキシ基の保護に適用な基を指し、文献（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， ５Ｔｈ Ｅｄ． Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ）におけるヒドロキシ保護基が参照される。例として、好ましくは、上記ヒドロキシ保護基は、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基などの（Ｃ１－１０アルキル又はアリール）３シラン基であってもよく、Ｃ１－１０アルキル基又は置換アルキル基であってもよく、好ましくはアルコキシ基又はアリール基で置換されたアルキル基で、より好ましくはＣ１－６アルコキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基又はフェニル基で置換されたＣ１－６アルキル基で、最も好ましくはＣ１－４アルコキシ基で置換されたＣ１－４アルキル基で、例えば、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、エトキシエチル基、２－テトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）などであり、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイルなどの（Ｃ１－１０アルキル又はアリール）アシル基であってもよく、（Ｃ１－６アルキル又はＣ６－１０アリール）スルホニル基であってもよく、（Ｃ１－６アルコキシ又はＣ６－１０アリールオキシ）カルボニル基であってもよい。上記ヒドロキシ保護基は、ｐ－ニトロベンゾイルが好ましい。
【0090】
「シクロアルキルオキシ基」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－を指し、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。
【0091】
「ヘテロシクリルオキシ基」という用語は、ヘテロシクリル－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は上記に定義された通りである。
【0092】
「アルキルチオ基」という用語は、アルキル－Ｓ－を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
【0093】
「ハロアルキル基」という用語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基であり、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
【0094】
「ハロアルコキシ基」という用語は、１つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、そのうち、アルコキシ基は上記に定義された通りである。
【0095】
「重水素化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されたモノを指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
【0096】
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
【0097】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0098】
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨを指す。
【0099】
「メルカプト基」という用語は、－ＳＨを指す。
【0100】
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
【0101】
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
【0102】
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
【0103】
「オキソ」又は「オキソ基」という用語は、「＝Ｏ」を指す。
【0104】
「カルボニル基」という用語は、Ｃ＝Ｏを指す。
【0105】
「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【0106】
「カルボン酸エステル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル）、（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は（シクロアルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指し、そのうち、アルキル基、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。
【0107】
本開示は、種々の重水素化形態の式（Ｉ）化合物を更に含む。炭素原子に連結されるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されてもよい。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の式（Ｉ）化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）化合物は、調製する場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。重水素化物は、一般的に、非重水素化の化合物に相当する活性を保つことができると共に、重水素化がある特定の部位にある時に、より優れた代謝安定性を得て、幾つかの治療上の利点を得ることができる。
【0108】
「任意選択的」又は「任意選択的に」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されたヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
【0109】
「置換される」とは、基における１つ又は複数の水素原子、好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。当業者は、それほど努力をせずに（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合、不安定になる可能性がある。
【0110】
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、生理学的／薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分と、を含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して生物活性を更に発揮するためである。
【0111】
「薬学的に許容される塩」は、本開示に係る化合物の塩を指し、このような塩は、哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有效性を有し、且つ所望の生物活性を有する。化合物の最終分離と精製過程において、或いは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための塩基は、例えば水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。
【0112】
薬物又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、無毒性でありながら、所望の効果が得られる薬物又は薬剤の十分な用量を指す。有効量は人によって決定されるもので、対象の年齢と一般的状態に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個体での好適な有効量は、当業者により通常の試験で決定されてよい。
【0113】
本明細書に使用される「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形が合理的な医学的判断範囲において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応や他の問題又は合併症がなく、患者の組織との接触に適用され、合理的な損益比を有すると共に、所望の使用に有効であることを意味する。
【0114】
本明細書に使用される単数形である「１つ」、「１種」と「当該」は、文脈に特に明記のない限り、複数の引用を含み、その逆も同様である。
【0115】
「約」という用語は、ｐＨ、濃度、温度などのパラメータに用いられる場合、このパラメータが±１０％、場合により、より好ましくは±５％以内に変化されてもよいことを示す。当業者に理解されるように、パラメータは肝心なものではない場合、一般的に、制限ではなく、ただ説明のために数字として示されている。
【0116】
本開示に係る化合物は、その同位体誘導体を含んでもよい。「同位体誘導体」という用語は、１種又は複数種の同位体に富む原子が存在することだけにおいて構造が異なる化合物を指す。例えば、本開示に係る構造を有し、「重水素」又は「三重水素」で水素を置換した以外、又は１８Ｆ－フッ素標識（１８Ｆ同位体）でフッ素を置換し、又は１１Ｃ－、１３Ｃ－、又は１４Ｃ－に富む炭素（１１Ｃ－、１３Ｃ－、又は１４Ｃ－炭素標識、１１Ｃ－、１３Ｃ－、又は１４Ｃ－同位体）で炭素原子を置換した化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は例えば、生物測定における分析ツール又はプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態学又は受容体研究のトレーサーとされてもよい。
本開示に係る化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術案を採用する。
本開示に係る化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術案を採用する。
【0117】
技術案１
本開示に係る一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＡ）の化合物が塩基性試薬の存在下で加水分解反応を起こして、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示に係る一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
【化33】
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
【0118】
技術案２
本開示に係る一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＩＡ）の化合物が塩基性試薬の存在下で加水分解反応を起こして、一般式（ＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示に係る一般式（ＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
【化34】
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｑ及びｎは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
【0119】
技術案３
本開示に係る一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＩＩＡ）の化合物が塩基性試薬の存在下で加水分解反応を起こして、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示に係る一般式（ＩＩＩ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
【化35】
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
【0120】
技術案４
本開示に係る一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
一般式（ＩＩＩａａＡ）の化合物が塩基性試薬の存在下で加水分解反応を起こして、一般式（ＩＩＩａａ）の化合物を得るステップを含み、
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩａａ）に定義された通りである。
本開示に係る一般式（ＩＩＩａａ）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩の調製方法は、
【化36】
そのうち、
Ｒｗは、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４～Ｒ６、ｎ、ｐ及びｔは、一般式（ＩＩＩａａ）に定義された通りである。
【0121】
上記技術案１～４において、塩基性試薬は、有機塩基類及び無機塩基類を含み、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを含むが、これらに限定されず、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されず、好ましくは、水酸化リチウム又は水酸化リチウム一水和物である。
【0122】
上記反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【0123】
以下、実施例に合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は、本開示の範囲を限定するものではない。
【0124】
実施例 化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）単位で表記される。ＮＭＲの測定は、核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0125】
ＭＳの測定には、質量分析計ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＬＣＱＡｄ（ＥＳＩ）（メーカー：Ｔｈｅｒｍｏ、型番：Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ）が使用された。
【0126】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９が使用された。
【0127】
キラルＨＰＬＣ分析測定には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤが使用された。
【0128】
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ－２８１が使用された。
【0129】
キラル分取には、分取クロマトグラフＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰが使用された。
【0130】
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
【0131】
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲル板の仕様は、０．１５ ｍｍ～０．２ ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４ ｍｍ～０．５ ｍｍである。
【0132】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製２００～３００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。
【0133】
キナーゼ平均抑制率及びＩＣ５０値の測定には、マイクロプレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用された。
【0134】
本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、又はＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
【0135】
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
【0136】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
【0137】
水素雰囲気は、反応フラスコに容量が約１ Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。
【0138】
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
【0139】
水素化反応は一般的に、真空排気して水素を注入する操作を３回繰り返して行われた。
【0140】
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
【0141】
実施例において特に説明のない限り、溶液は、水溶液を指す。
【0142】
実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。
【0143】
実施例における反応進行の監視には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用され、反応に使用された展開溶媒、化合物の精製に使用されたカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系、Ｃ：ｎ－ヘキサン／ジクロロメタン系、Ｄ：酢酸エチル／ジクロロメタン／ｎ－ヘキサン系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調節されてもよく、少量のトリエチルアミンと酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調節されてもよい。
【0144】
ＴｓＯＨは、ｐ－トルエンスルホン酸である。
【0145】
実施例１
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸１
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸１
【化37】
【化38】
【0146】
ステップ１
３－フルオロ－４－（（１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－６－イル）オキシ）メチル）シアノベンゼン１ｂ
３－フルオロ－４－（（１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－６－イル）オキシ）メチル）シアノベンゼン１ｂ
【0147】
６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル１ａ（９６ ｍｇ、２３４．４５９５ μｍｏｌで、特許出願「ＷＯ２０１８１０９６０７」における明細書のページ５１の中間体４で開示された方法により調製して得られた）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３３ ｍｇ、６９９．２０１４ μｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。冷却してろ過し、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して化合物１ｂ（１２６ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次のステップに使用された。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０．１ ［Ｍ＋１］。
【0148】
ステップ２
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル１ｄ
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル１ｄ
【0149】
（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル１ｃ（５５ ｍｇ、１８６．６０９６ μｍｏｌで、特許出願ＷＯ２０１８１０９６０７における明細書のページ６９の中間体２３で開示された方法により調製して得られた）、及び化合物１ｂ（１２１ ｍｇ、１８５．０８８９ μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２８ ｍｇ、９２６．１５７１ μｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物１ｄ（１０５ ｍｇ、収率：９９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６８．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６８．１ ［Ｍ＋１］。
【0150】
ステップ３
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸１
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸１
【0151】
化合物１ｄ（１０５ ｍｇ、１８４．９８６５ μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）と水（１ ｍＬ）の混合溶剤に溶解し、水酸化リチウム（６ ｍｇ、２５０．５３９７ μｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。濃縮して、クエン酸溶液でｐＨを５～６に調整し、アセトニトリル２ ｍＬを加え、溶解した後、分取高速液体クロマトグラフィーにより１（２０ ｍｇ、収率：１９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５４．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５４．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
【0152】
実施例２
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸２
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸２
【化39】
【化40】
【0153】
ステップ１
４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン２ｂ
４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン２ｂ
【0154】
４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル２ａ（６５ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌで、特許出願ＷＯ２０１９２３９３１９における明細書のページ５５の中間体Ｃ５で開示された方法により調製して得られた）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７０ ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌し、冷却してろ過し、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物２ｂ（７５ ｍｇ、ジ－ｐ－トルエンスルホン酸塩）を得て、精製せずにそのまま次のステップに使用された。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４６．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４６．１ ［Ｍ＋１］。
【0155】
ステップ２
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル２ｃ
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル２ｃ
【0156】
化合物２ｂ（７５ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ、ジ－ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１０ ｍＬのアセトニトリルに溶解し、化合物１ｃ（４０ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９４ ｍｇ、０．６８ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して５時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物２ｃ（３５ ｍｇ、収率：４２．７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０４．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０４．１ ［Ｍ＋１］。
【0157】
ステップ３
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸２
２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸２
【0158】
化合物２ｃ（３５ ｍｇ、０．０６ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのアセトニトリルに溶解し、室温で水酸化リチウム一水和物（３ ｍｇ、０．０７ ｍｍｏｌ）と１ ｍＬの水を加え、４０℃で１６時間反応させた。室温に冷却し、濃縮してアセトニトリルを除去し、残留物をクエン酸溶液でｐＨ６～７に調整し、アセトニトリルを加えて溶解した後、高速液体クロマトグラフィーにより調製して表題化合物２（２０ ｍｇ、収率：５８．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９０．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ６．８７－６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３９－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５－２．３６ （ｍ， ４Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９０．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２６（ｓ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ６．８７－６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３９－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９－３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９－２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５－２．３６ （ｍ， ４Ｈ）。
【0159】
実施例３
２－（（６－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）エトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸３
２－（（６－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）エトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸３
【化41】
【化42】
【0160】
ステップ１
２－クロロ－６－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン３ｃ
２－クロロ－６－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ）ピリジン３ｃ
【0161】
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６７２ ｍｇ、５．９８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）に加え、室温で１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタノール３ｂ（５２３ ｍｇ、２．９９ ｍｍｏｌ）を加え、当該温度で４５分間撹拌し、２，６－ジクロロピリジン３ａ（４４４ ｍｇ、３．００ ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水５０ ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂでを精製し、表題化合物３ｃ（７００ ｍｇ、収率：８１．７％）を得た。
【0162】
ステップ２
６－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ｅ
６－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル３ｅ
【0163】
化合物３ｃ（３０９ ｍｇ、９９９．３２ μｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（３１７ ｍｇ、２．９９ ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５８ ｍｇ、５０．１９ μｍｏｌ）、水（４ ｍＬ）とジオキサン（１６ ｍＬ）を、アルゴンガスの保護下で、９０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣで反応が完了したことを示した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物３ｅ（１８８ ｍｇ、収率：４３．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３３．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３３．１ ［Ｍ＋１］。
【0164】
ステップ３
６－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ）－１’２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ジピリジン３ｆ
６－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ）－１’２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ジピリジン３ｆ
【0165】
化合物３ｅ（１８８ ｍｇ、４３４．２６ μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（２０６ ｍｇ、１．０８ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌し、冷却してろ過し、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物３ｆ（２９４ ｍｇ、ジ－ｐ－トルエンスルホン酸塩、収率：９９．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３３．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３３３．１ ［Ｍ＋１］。
【0166】
ステップ４
２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル３ｇ
２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル３ｇ
【0167】
化合物３ｆ（２７０ ｍｇ、３９８．６９ μｍｏｌ、２ＴｓＯＨ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解して炭酸カリウム（１３５ ｍｇ、９７６．８０ μｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して５時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物３ｇ（８１ ｍｇ、収率：６９．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．１ ［Ｍ＋１］。
【0168】
ステップ５
２－（（６－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸３
２－（（６－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸３
【0169】
化合物３ｇ（８０ ｍｇ、１３５．３４７５ μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）と水（１ ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム一水和物（８ ｍｇ、１９０．４７ μｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。濃縮し、クエン酸でｐＨを５～６に調整した。水１０ ｍＬを加え、酢酸エチル（３０ ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、表題化合物３（３５ ｍｇ、収率：４４．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ － ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３５ － ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ５．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ３．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0170】
実施例４
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸４
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸４
【化43】
【化44】
【0171】
ステップ１
（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジル ４－メチルベンゼンスルホン酸塩４ｂ
（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジル ４－メチルベンゼンスルホン酸塩４ｂ
【0172】
（Ｓ）－４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジル－１（２Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（４ａ、８８ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌで、特許出願ＷＯ２０１９２３９３１９における明細書のページ５５の実施例中間体Ｃ５で開示された方法により調製されてキラル分割して得られた）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９４ ｍｇ、０．４９ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮し、ｎ－ヘキサンで（２０ｍＬ）洗浄して粗生成物４ｂ（１０２ ｍｇ、ｐ－トルエンスルホン酸塩）を得て、生成物を精製せずにそのまま次の反応に使用された。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４５．９ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３４５．９ ［Ｍ＋１］。
【0173】
ステップ２
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル４ｃ
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル４ｃ
【0174】
粗製品化合物４ｂ（１０２ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ、ｐ－トルエンスルホン酸塩）を１０ ｍＬのアセトニトリルに溶解し、化合物１ｃ（５０ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１１７ ｍｇ、０．８５ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して５時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物４ｃ（８８ ｍｇ、収率：８５．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０４．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０４．１ ［Ｍ＋１］。
【0175】
ステップ３
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸４
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸４
【0176】
化合物４ｃ（８８ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬのアセトニトリルに溶解し、室温で水酸化リチウム一水和物（７ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）と１ ｍＬの水を加え、４０℃で１６時間反応させた。室温に冷却し、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、残留物をクエン酸溶液でｐＨ６～７に調整し、アセトニトリルを加えて溶解した後、高速液体クロマトグラフィーＷａｔｅｒｓ－２７６７、溶離系：炭酸水素アンモニウム、水、アセトニトリル）で精製し、表題化合物４（５０ ｍｇ、収率：５８．２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９０．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ６．８７－６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３９－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， １Ｈ） ， ２．６０－２．５３ （ｍ， １Ｈ） ， ２．４６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．０３（ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９０．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２７（ｓ， １Ｈ）， ７．８１（ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７－７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， １Ｈ）， ６．８７－６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３９－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０－２．６４ （ｍ， １Ｈ） ， ２．６０－２．５３ （ｍ， １Ｈ） ， ２．４６－２．３４ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．０３（ｓ， ３Ｈ）。
【0177】
実施例５
（Ｓ）－２－（（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸５
（Ｓ）－２－（（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸５
【化45】
【化46】
【0178】
ステップ１
４－（（（６－ブロモピリジル－２－イル）チオ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル５ｂ
４－（（（６－ブロモピリジル－２－イル）チオ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル５ｂ
【0179】
３－フルオロ－４－（メルカプトメチル）ベンゾニトリル５ａ（３０９ ｍｇ、１．８４ ｍｍｏｌで、特許出願ＵＳ２０１２３２９７８８Ａ１における明細書のページ２６の中間体Ｉ－２で開示された方法により調製して得られた）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、２，６－ジブロモピリジン（４５０ ｍｇ、１．８９ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）、４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（１００ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９０ ｍｇ、０．１０ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６００ ｍｇ、４．６４ ｍｍｏｌ）を加え、１００℃でマイクロ波で１時間反応させた。室温に冷却し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物５ｂ（２２５ ｍｇ、収率：３７．６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２５ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２５ ［Ｍ＋１］。
【0180】
ステップ２
６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル５ｃ
６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル５ｃ
【0181】
化合物５ｂ（２５５ ｍｇ、０．７０ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基－１，２，５，６－テトラヒドロピリジル－４－ボロン酸ピナコールエステル（２２０ ｍｇ、０．７１ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）、無水炭酸ナトリウム（２２０ ｍｇ、２．０８ ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４０ ｍｇ、０．０３ ｍｍｏｌ）と水（３ ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で９０℃に加熱して１６時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物５ｃ（２６０ ｍｇ、収率：８７．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２６．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４２６．１ ［Ｍ＋１］。
【0182】
ステップ３
３－フルオロ－４－（（（１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－６－イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル ｐ－トルエンスルホン酸塩５ｄ
３－フルオロ－４－（（（１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－６－イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル ｐ－トルエンスルホン酸塩５ｄ
【0183】
化合物５ｃ（１２５ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１７０ ｍｇ、０．８９ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。冷却してろ過し、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して粗製品である表題生成物５ｄ（１４６ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次のステップに使用された。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２６．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２６．１ ［Ｍ＋１］。
【0184】
ステップ４
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル５ｅ
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル５ｅ
【0185】
化合物１ｃ（８０ ｍｇ、０．２７ ｍｍｏｌ）、化合物５ｄ（１４６ ｍｇ、０．２９ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２００ ｍｇ、１．４４ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物５ｅ（１５８ ｍｇ、収率：９９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８４．２ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８４．２ ［Ｍ＋１］。
【0186】
ステップ５
（Ｓ）－２－（（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸５
（Ｓ）－２－（（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸５
【0187】
化合物５ｅ（１５０ ｍｇ、０．２６ ｍｍｏｌ）を６ ｍＬのアセトニトリルと水（Ｖ：Ｖ＝５：１）の混合溶剤に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１３ ｍｇ、０．３１ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。濃縮して、クエン酸溶液でｐＨを５～６に調整し、アセトニトリル（２ ｍＬ）を加え、溶解した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物５（９０ ｍｇ、６１．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７０．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１－７．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９－ ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， １Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７０．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１－７．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９－ ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７８－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， １Ｈ）。
【0188】
実施例６
（Ｓ）－２－（（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ－５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸６
（Ｓ）－２－（（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ－５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸６
【化47】
【化48】
【0189】
ステップ１
４－（（（６－クロロ－３－フルオロピリジル－２－イル）チオ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル６ａ
４－（（（６－クロロ－３－フルオロピリジル－２－イル）チオ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル６ａ
【0190】
３－フルオロ－４－（メルカプトメチル）ベンゾニトリル５ａ（２８０ ｍｇ、１．６７ ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ ｍＬ）に溶解し、２，６－ジクロロ－３－フルオロピリジン（２８０ ｍｇ、１．６９ ｍｍｏｌ、南京薬石科技股ふん有限公司）、４，５－ビスジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（１００ ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８０ ｍｇ、０．０９ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５０ ｍｇ、４．２６ ｍｍｏｌ）を加え、１００℃でマイクロ波で１時間反応させた。室温に冷却し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物６ａ（１２８ ｍｇ、収率：２５．８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９７．０ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２９７．０ ［Ｍ＋１］。
【0191】
ステップ２
６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ）－５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル６ｂ
６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ）－５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル６ｂ
【0192】
化合物６ａ（１２８ ｍｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ ｍＬ）に溶解し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基－１，２，５，６－テトラヒドロピリジル－４－ボロン酸ピナコールエステル（２２．１５ ｇ、０．４９ ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）、無水炭酸ナトリウム（１００ ｍｇ、０．９４ ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５０ ｍｇ、０．０４ ｍｍｏｌ）と水（２ ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下で９０℃に加熱して４時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物６ｂ（１２６ ｍｇ、収率：６５．９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８８．１ ［Ｍ－５５］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３８８．１ ［Ｍ－５５］。
【0193】
ステップ３
３－フルオロ－４－（（（５－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－６－イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル ジ－ｐ－トルエンスルホン酸塩６ｃ
３－フルオロ－４－（（（５－フルオロ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－６－イル）チオ）メチル）ベンゾニトリル ジ－ｐ－トルエンスルホン酸塩６ｃ
【0194】
化合物６ｂ（１２６ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ ｍＬ）に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１６０ ｍｇ、０．８４ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。冷却してろ過し、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で洗浄し、有機相を収集し、乾燥してろ過し、減圧下で濃縮して粗製品である表題生成物６ｃ（１９５ ｍｇ）を得て、生成物を精製せずにそのまま次のステップに使用された。
【0195】
ステップ４
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ）－５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル６ｄ
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ）－５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸メチル６ｄ
【0196】
化合物１ｃ（６０ ｍｇ、０．２０ ｍｍｏｌ）、化合物６ｃ（１９５ ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１５０ ｍｇ、１．０９ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮した後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物６ｄ（９６ ｍｇ、収率：７８．４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０２．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０２．１ ［Ｍ＋１］。
【0197】
ステップ５
（Ｓ）－２－（（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ－５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸６
（Ｓ）－２－（（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジル）チオ－５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ジピリジル］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタニル－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸６
【0198】
化合物６ｄ（８６ ｍｇ、０．１４ ｍｍｏｌ）を６ ｍＬのアセトニトリルと水（Ｖ：Ｖ＝５：１）の混合溶剤に溶解し、水酸化リチウム一水和物（８ ｍｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。濃縮して、クエン酸溶液でｐＨを５～６に調整し、アセトニトリル（２ ｍＬ）を加え、溶解した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物６（２６ ｍｇ、３１．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８８．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６７－７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－ ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－ ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３６ （ｍ， １Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８８．２ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６７－７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９－５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－ ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８－３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８－３．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５４－ ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３－２．３６ （ｍ， １Ｈ）。
【0199】
実施例７
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－カルボン酸７
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－カルボン酸７
【化49】
【化50】
【0200】
ステップ１
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－カルボン酸メチル７ｂ
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－カルボン酸メチル７ｂ
【0201】
粗製品である化合物４ｂ（８３ ｍｇ、０．１６ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解し、化合物（Ｓ）－２－クロロメチル－３－（オキセタニル－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－カルボン酸メチル７ａ（４５ ｍｇ、０．１５ ｍｍｏｌ、特許出願ＷＯ２０１９２３９３７１Ａ１における明細書のページ８５の中間体Ｐ２７で開示された方法により調製して得られた）と炭酸カリウム（１００ ｍｇ、０．７２ ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱して５時間撹拌した。室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物７ｂ（６４ ｍｇ、収率：６９．５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０５．１ ［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０５．１ ［Ｍ＋１］。
【0202】
ステップ２
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－カルボン酸７
２－（（４－（（Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジル－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル－５－カルボン酸７
【0203】
化合物７ｂ（６４ ｍｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ ｍＬ）に溶解し、室温で水酸化リチウム一水和物（５ ｍｇ、０．１２ ｍｍｏｌ）と水（１ ｍＬ）を加え、４０℃で１６時間反応させた。室温に冷却し、減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、残留物をクエン酸溶液でｐＨ６～７に調整し、アセトニトリルを加えて溶解した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製して表題化合物７（１５ ｍｇ、収率：２４．０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４（ｄ， １Ｈ）， ８．００（ｄ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３９－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６４ （ｍ， １Ｈ） ， ２．５９－２．５４ （ｍ， １Ｈ） ， ２．４８－２．３９ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．０２（ｓ， ３Ｈ）。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１４（ｄ， １Ｈ）， ８．００（ｄ， １Ｈ）， ７．５７－７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７－６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．３９－６．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８－５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５－４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２－４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９－４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８－４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９－２．６４ （ｍ， １Ｈ） ， ２．５９－２．５４ （ｍ， １Ｈ） ， ２．４８－２．３９ （ｍ， ２Ｈ） ， ２．０２（ｓ， ３Ｈ）。
【0204】
生物学的評価
試験例１、ＧＬＰ－１受容体作動活性の評価
一、試験の目的
本実験の目的は、化合物分子のＧＬＰ－１受容体への作動活性を試験し、ＥＣ５０の大きさによって分子のインビトロ活性を評価するためである。本実験は、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼ試験システム（ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１１０）を利用し、化合物分子の作用下で、ＧＬＰ－１Ｒ下流シグナル伝達経路が活性化され、ｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こし、ｃＡＭＰがＣＲＥと結合することで、ＣＲＥ下流ルシフェラーゼ遺伝子の転写発現を起動することができ、ルシフェラーゼがその基質と反応すると、蛍光を発することができ、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬で蛍光シグナルを測定することでＧＬＰ－１受容体を作動させる化合物の活性が反映された。
試験例１、ＧＬＰ－１受容体作動活性の評価
一、試験の目的
本実験の目的は、化合物分子のＧＬＰ－１受容体への作動活性を試験し、ＥＣ５０の大きさによって分子のインビトロ活性を評価するためである。本実験は、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼ試験システム（ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ６１１０）を利用し、化合物分子の作用下で、ＧＬＰ－１Ｒ下流シグナル伝達経路が活性化され、ｃＡＭＰレベルの上昇を引き起こし、ｃＡＭＰがＣＲＥと結合することで、ＣＲＥ下流ルシフェラーゼ遺伝子の転写発現を起動することができ、ルシフェラーゼがその基質と反応すると、蛍光を発することができ、ＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬で蛍光シグナルを測定することでＧＬＰ－１受容体を作動させる化合物の活性が反映された。
【0205】
二、実験の方法
ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体安定形質転換細胞株を構築した（ＧＬＰ－１受容体プラスミドの自己構築、ＣＲＥ－ｌｕｃプラスミドＰｒｏｍｅｇａ Ｅ８４７１）。ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体細胞を消化し、遠心分離した後再懸濁し、単細胞懸濁液を均一に混合し、細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）で生細胞密度を２．５×１０５細胞／ｍＬに調整し、９０ μＬ／ウェルで９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９０３）に加えた。培養プレートをインキュベーターで１６時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養した。
ＤＭＳＯで化合物を溶解し、初期濃度が２０ ｍＭの原液に調製した。小分子化合物の初期濃度が０．２ ｍＭで、３倍希釈し、１０個のポイント希釈し、１１個目のポイントがＤＭＳＯであった。別の９６ウェル板を取り、１ウェルあたり９５ μＬの細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）を加え、次に１ウェルあたり５ μＬの異なる濃度の試験すべき試料を加え、均一に混合し、そして細胞培養プレートに１０ μＬ／ウェルの異なる濃度の試験すべき試料を入れ、それぞれの試料を２つの平行ウェルに入れた。培養プレートをインキュベーターで６時間（３７℃、５％のＣＯ２）インキュベートした。９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、各ウェルに１００ μＬのＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬を加え、室温で１０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５、ＰＥ）において、マイクロプレートリーダーで化学発光を測定した。
ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体安定形質転換細胞株を構築した（ＧＬＰ－１受容体プラスミドの自己構築、ＣＲＥ－ｌｕｃプラスミドＰｒｏｍｅｇａ Ｅ８４７１）。ＣＨＯ－Ｋ１／ＣＲＥ－ｌｕｃ／ＧＬＰ－１受容体細胞を消化し、遠心分離した後再懸濁し、単細胞懸濁液を均一に混合し、細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）で生細胞密度を２．５×１０５細胞／ｍＬに調整し、９０ μＬ／ウェルで９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３９０３）に加えた。培養プレートをインキュベーターで１６時間（３７℃、５％のＣＯ２）培養した。
ＤＭＳＯで化合物を溶解し、初期濃度が２０ ｍＭの原液に調製した。小分子化合物の初期濃度が０．２ ｍＭで、３倍希釈し、１０個のポイント希釈し、１１個目のポイントがＤＭＳＯであった。別の９６ウェル板を取り、１ウェルあたり９５ μＬの細胞培養液（ＤＭＥ／Ｆ－１２＋１０％ＦＢＳ）を加え、次に１ウェルあたり５ μＬの異なる濃度の試験すべき試料を加え、均一に混合し、そして細胞培養プレートに１０ μＬ／ウェルの異なる濃度の試験すべき試料を入れ、それぞれの試料を２つの平行ウェルに入れた。培養プレートをインキュベーターで６時間（３７℃、５％のＣＯ２）インキュベートした。９６ウェル細胞培養プレートを取り出し、各ウェルに１００ μＬのＯＮＥ－ＧｌｏＴＭ試薬を加え、室温で１０分間インキュベートした。マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５、ＰＥ）において、マイクロプレートリーダーで化学発光を測定した。
【0206】
三、データの分析
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５によりデータを処理して分析した。化合物のＥＣ５０値を得て、その結果を下記の表１に示している。
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５によりデータを処理して分析した。化合物のＥＣ５０値を得て、その結果を下記の表１に示している。
【0207】
【表3】
【0208】
試験例２、本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウムイオンチャネルへの作用
一、試験の目的
全自動パッチクランプを利用してｈＥＲＧカリウムチャネルをトランスフェクションした安定細胞株において本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウム電流への遮断作用を試験した
一、試験の目的
全自動パッチクランプを利用してｈＥＲＧカリウムチャネルをトランスフェクションした安定細胞株において本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウム電流への遮断作用を試験した
【0209】
二、試験の方法
２．１ 実験材料と機器
２．１．１ 実験材料：
２．１．２ 実験機器：
２．２ 全自動パッチクランプ実験の手順
既にｈＥＲＧ遺伝子を構築したｐＣＤＮＡ３．１（＋）をＨＥＫ２９３細胞系にトランスフェクションし、そしてＧ４１８を加えてモノクローナルＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧ安定細胞株を選別した。ＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧ安定細胞株を１：４の密度でＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地（１０％ＦＢＳ、４００ μｇ／ｍＬのＧ４１８、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００×）、１％のピルビン酸ナトリウム溶液）で継代培養し、４８～７２時間の培養中に全自動パッチクランプ実験を行った。実験当日に細胞を０．２５％のパンクレアチン（ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２５６３－０２９）で消化した後、遠心分離して細胞を収集し、細胞外液（１４０ ｍＭのＮａＣｌ、４ ｍＭのＫＣｌ、１ ｍＭのＭｇＣｌ２、２ ｍＭのＣａＣｌ２、５ ｍＭＤのグルコース一水和物、１０ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２９８ ｍＯｓｍｏｌ）で細胞を再懸濁して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液をＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ機器の細胞バンクに置き、Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ機器は、負圧制御装置により細胞をチップ（ＮＰＣ－１６）に置き、負圧で単一細胞をチップのウェルに吸引した。全細胞パターンを形成した後、機器は、設定されたｈＥＲＧ電流電圧プログラムによってｈＥＲＧ電流を得て、その後、機器は、自動的に低濃度から高濃度へ、化合物の灌流を行った。ＨＥＡＫ ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（Ｎａｎｉｏｎ）とＰａｔｈｌｉｎｅｒｓｏｆｔｗａｒｅ及びＰａｔｈｃｏｎｔｒｏｌ ＨＴｓｏｆｔｗａｒｅにより提供されたデータ分析ソフトウェアにより、化合物の各濃度での電流及びブランク対照電流を分析した。
２．３ 試験の結果
本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウム電流への遮断作用は、以上の試験によって測定され、測定されたＩＣ５０値は表２に示されている。
２．１ 実験材料と機器
２．１．１ 実験材料：
【表4】
【表5】
既にｈＥＲＧ遺伝子を構築したｐＣＤＮＡ３．１（＋）をＨＥＫ２９３細胞系にトランスフェクションし、そしてＧ４１８を加えてモノクローナルＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧ安定細胞株を選別した。ＨＥＫ２９３－ｈＥＲＧ安定細胞株を１：４の密度でＭＥＭ／ＥＢＳＳ培地（１０％ＦＢＳ、４００ μｇ／ｍＬのＧ４１８、１％のＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（１００×）、１％のピルビン酸ナトリウム溶液）で継代培養し、４８～７２時間の培養中に全自動パッチクランプ実験を行った。実験当日に細胞を０．２５％のパンクレアチン（ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１２５６３－０２９）で消化した後、遠心分離して細胞を収集し、細胞外液（１４０ ｍＭのＮａＣｌ、４ ｍＭのＫＣｌ、１ ｍＭのＭｇＣｌ２、２ ｍＭのＣａＣｌ２、５ ｍＭＤのグルコース一水和物、１０ ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、２９８ ｍＯｓｍｏｌ）で細胞を再懸濁して細胞懸濁液を調製した。細胞懸濁液をＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ機器の細胞バンクに置き、Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ機器は、負圧制御装置により細胞をチップ（ＮＰＣ－１６）に置き、負圧で単一細胞をチップのウェルに吸引した。全細胞パターンを形成した後、機器は、設定されたｈＥＲＧ電流電圧プログラムによってｈＥＲＧ電流を得て、その後、機器は、自動的に低濃度から高濃度へ、化合物の灌流を行った。ＨＥＡＫ ＥＰＣ１０パッチクランプ増幅器（Ｎａｎｉｏｎ）とＰａｔｈｌｉｎｅｒｓｏｆｔｗａｒｅ及びＰａｔｈｃｏｎｔｒｏｌ ＨＴｓｏｆｔｗａｒｅにより提供されたデータ分析ソフトウェアにより、化合物の各濃度での電流及びブランク対照電流を分析した。
２．３ 試験の結果
本開示に係る化合物によるｈＥＲＧカリウム電流への遮断作用は、以上の試験によって測定され、測定されたＩＣ５０値は表２に示されている。
【0210】
【表6】
【国際調査報告】