特表 2023-520046 ＲＩＰ１Ｋ阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-15

(54)【発明の名称】ＲＩＰ１Ｋ阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20230508BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20230508BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230508BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20230508BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20230508BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20230508BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20230508BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20230508BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20230508BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20230508BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20230508BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20230508BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 150

A61P43/00 111

A61P29/00

A61P37/02

A61P43/00

A61P37/08

A61P17/00

A61P29/00 101

A61P19/08

A61P7/00

C07D519/00 CSP

A61K31/553

C07D498/04

A61K31/55

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022559872

(86)(22)【出願日】2021-04-02

(85)【翻訳文提出日】2022-11-22

(86)【国際出願番号】 US2021025598

(87)【国際公開番号】W WO2021203011

(87)【国際公開日】2021-10-07

(31)【優先権主張番号】63/004,404

(32)【優先日】2020-04-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504294145

【氏名又は名称】ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(72)【発明者】

【氏名】ダルウィッシュ，イハブ

(72)【発明者】

【氏名】ルオ，ジューショウ

(72)【発明者】

【氏名】テイラー，バネッサ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB07

4C050CC10

4C050EE02

4C050FF10

4C050GG03

4C050HH04

4C072AA01

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC11

4C072EE09

4C072FF07

4C072GG08

4C072HH07

4C072JJ03

4C072MM10

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB11

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA51

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC52

(57)【要約】

受容体相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼ阻害剤化合物などのキナーゼ阻害化合物、並びにそのような阻害化合物を含む薬学的組成物及び組み合わせが本明細書に開示される。開示の化合物、薬学的組成物、及び／又は組み合わせは、キナーゼに関連する疾患又は状態、特にＲＩＰ１に関連する疾患又は状態を治療又は防止するために使用され得る。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉによる化合物であって、

【化1】

式中、環Ｂが、５員又は６員ヘテロアリールであり、
Ｘが、ＣＨ_２又はＯであり、
Ｌが、ヘテロ原子又はＲ^ａであり、ただし、Ｒ^ａは、水素ではなく、
Ｚが、Ｃ_１－１０脂肪族（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルなど）、各々が任意選択的に１つ以上のＲ^５基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ^１が、出現ごとに独立して、－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、式中、２つのＲ^ｄ基が、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ_３－１０ヘテロ環式基、－Ｃ≡ＣＨ、又は－リンカー－Ｒ^６基を提供し、前記リンカーが、二価Ｃ_１－１０脂肪族部分（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルなど）又はＣ_１－１０脂環式部分であり、Ｒ^６が、Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｒ^ｆ）_３、又は－Ｃ（Ｒ^ｆ）＝Ｃ（Ｒ^ｆ）_２、各リンカーが任意選択的に１つ以上のハロ、Ｒ^ａ、若しくは両方で置換されたＣ_５－１０芳香族若しくはＣ_３－６ヘテロ環式であり、
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、Ｒ^ａであり、
Ｒ^４及びＲ^５が、出現ごとに独立して、Ｒ^ｅであり、
Ｒ^ａが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１－１０脂肪族、Ｃ_１－１０ハロ脂肪族、Ｃ_５－１０芳香族、又はＣ_３－６ヘテロ環式であり、
Ｒ^ｂが、出現ごとに独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＯＲ^ｃ、－ＳＲ^ｃ、－ＮＲ^ｅＲ^ｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ａ）_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｅであり、
Ｒ^ｃが、出現ごとに独立して、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_１－１０アルキル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_２－１０アルケニル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_２－１０アルキニル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_３－６シクロアルキル、又は（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_５－１０芳香族であり、
Ｒ^ｄが、１、２、又は３つのＲ^ａ、Ｒ^ｂ及び／又はＲ^ｅ基で任意選択的に置換されたＣ_１－９脂肪族であり、
Ｒ^ｅが、出現ごとに独立して、オキソ（＝Ｏ）、－ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ^ｅ基が一緒に結合して、前記２つのＲ^ｅ基が結合している窒素を有するＣ_３－１０ヘテロ環式基を提供し、
ｍが、１～４であり、
ｎが、０、１、又は２である、化合物。

【請求項2】

ＲＩＰキナーゼを阻害する方法であって、前記キナーゼを請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、方法。

【請求項3】

環Ｂが、５員又は６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

環Ｂが、５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

環Ｂが、トリアゾール、ジアゾール、オキサゾール又はオキサジアゾールである、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

環Ｂが、ピラゾリルであり、－Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）－部分が、環Ｂ上の環窒素原子で環Ｂに結合している、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

環Ｂが、６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

環Ｂが、ピリジニルである、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^２が、メチルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^２が、ＣＤ_３である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^３が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。

【請求項13】

ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。

【請求項14】

ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

少なくとも１つのＲ^４が、Ｃ_１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

少なくとも１つのＲ^４が、フルオロである、請求項１に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル又はフルオロである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項18】

Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。

【請求項19】

Ｘが、－ＣＨ_２－である、請求項１に記載の化合物。

【請求項20】

Ｌが、ヘテロ原子である、請求項１に記載の化合物。

【請求項21】

Ｌが、Ｏである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項22】

Ｌが、Ｃ_１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項23】

式ＩＩ

【化2】

を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項24】

式ＩＩＡ

【化3】

を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項25】

式ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ又はＩＩＥを有し、

【化4-1】

【化4-2】

式中、各Ｗが、独立して、Ｎ又はＯである、請求項１に記載の化合物。

【請求項26】

式ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ

【化5】

を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項27】

式ＩＩＫ

【化6】

を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項28】

ｍが、１である、請求項１に記載の化合物。

【請求項29】

少なくとも１つのＲ^１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。

【請求項30】

少なくとも１つのＲ^１が、－リンカー－Ｒ^６である、請求項１に記載の化合物。

【請求項31】

少なくとも１つのＲ^１が、８～１２員スピロヘテロシクリル、Ｃ_１－１０アルキル、又はＣ_２－１０アルキンである、請求項２９に記載の化合物。

【請求項32】

少なくとも１つのＲ^１が、以下：

【化7-1】

【化7-2】

【化7-3】

から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項33】

少なくとも１つのＲ^１が、

【化8】

である、請求項１に記載の化合物。

【請求項34】

少なくとも１つのＲ^１が、

【化9】

から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項35】

少なくとも１つのＲ^１が、

【化10】

から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項36】

以下の式

【化11-1】

【化11-2】

【化11-3】

【化11-4】

を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項37】

以下の式

【化12-1】

【化12-2】

【化12-3】

を有する、請求項１に記載の化合物。

【請求項38】

対象の疾患を治療するための方法であって、（ｉ）治療有効量の、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又は（ｉｉ）治療有効量の、前記化合物の薬学的組成物を前記対象に投与することを含み、前記対象が、前記疾患を有するか、又は有するか若しくは発症している疑いがあり、前記疾患が、受容体相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼに関与する疾患である、方法。

【請求項39】

前記疾患が、炎症性又は免疫調節障害である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記疾患が、老化の障害である、請求項３８に記載の方法。

【請求項41】

前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫症候群、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、喘息、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性若しくは難治性喘息、遅発性喘息及び気道過敏、アレルギー性鼻炎、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道系疾患、脳血管事故、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、フリードライヒ運動失調症、レビー小体型疾患、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）疾患、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、プリオン障害、骨吸収疾患（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）などの骨を破壊する障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、多発性骨髄腫に関連する骨障害；良性腫瘍、増殖性障害、炎症性及び過剰増殖性皮膚障害、表皮過増殖、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、膿疱性乾癬、水疱性皮膚炎、紅斑多形性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、歯肉、歯槽骨、歯のセメント質の病変、敗血症、膵炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、ニキビ、円形脱毛症、男性型脱毛症、老人性脱毛症、角結膜炎、春季カタル、角膜アルカリ性火傷、ベーチェット病、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、フォーク－小柳－原田病、血液疾患障害、血液悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳腺がん腫、濾胞性がん腫、未分化がん腫、乳頭状がん腫、セミノーマ、メラノーマ、ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型若しくは無症候性多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性多血症、カポジ肉腫、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＩＬ－１による障害、ＭｙＤ８８による障害、ＪＡＫ阻害剤耐性悪性腫瘍及びイブルチニブ耐性悪性腫瘍などの薬物耐性悪性腫瘍、例えばイブルチニブ耐性血液悪性腫瘍、イブルチニブ耐性ＣＬＬ、及びイブル耐性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍、眼の血管新生、乳児血管腫などの血管腫を含む、血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢；片頭痛、気管支炎、胃潰瘍、壊死性腸炎、熱火傷に関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、インターロイキン－１変換酵素に関連する関連する発熱症候群、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期性症候群、ＮＥＭＯ欠乏症候群、ＨＯＩＬ－１欠乏症、線形ユビキチン鎖集合複合体（ｌｉｎｅａｒ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｈａｉｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃｏｍｐｌｅｘ）欠乏症候群、リソソーム蓄積症、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマン－ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸貯蔵病、テイ－サックス病、ウォルマン病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、転移性メラノーマ、ＨＩＶ感染に関連する神経変性、関連する神経認知障害若しくは認知症などのＣＭＶ網膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎などの線維性状態、及び虚血再灌流などの心臓状態；アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、紅斑症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、移植片対宿主疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；強直性脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、及び他の関節炎状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、同種移植片拒絶、骨髄拒絶、感染に起因する発熱及び筋痛、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、インフルエンザ、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍を含む血管新生障害；（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎を含む）急性肝炎感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ若しくは悪性腫瘍、ヘルペスを含むウイルス性疾患；発作、心筋梗塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋虚血、心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓及び腎再灌流傷害、保存、移植、若しくは虚血疾患時に起こる臓器の虚血再灌流傷害、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症及び／若しくは毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２に関連する状態、尋常性天疱瘡、自己免疫／多発性筋炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、光アレルギー感受性、虚血再灌流傷害、心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、前頭側頭型認知症、頭蓋内出血、大脳出血、進行性筋萎縮症、偽球麻痺、進行性球麻痺、脊髄筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）若しくはスティル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、腎移植、手術、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＣＯＶＩＤ－１９から生じるＡＲＤＳ、感染後の自己免疫疾患、リウマチ性発熱、感染後の糸球体腎炎、全身性硬化症、大脳血管事故（ＣＶＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ－カッパ－Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られる）欠乏症候群）、固形臓器悪性腫瘍、リソソーム蓄積症、緑内障、網膜変性疾患、網膜虚血／再灌流障害、腎虚血再灌流傷害、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、網膜変性、網膜剥離、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、炭疽菌致死性毒素誘発性敗血症性ショック、ＬＰＳによって誘発された細胞死、感染性脳症、脳炎、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、回腸末端炎、インスリン依存性糖尿病、強皮症、全身性強皮症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ）疾患、パターンジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性網膜症、スターガルト病、錐体－杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、中毒性網膜炎及び光誘発性毒性、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、視神経傷害、視神経炎、視神経症、網膜中心動脈閉塞、虚血性視神経障害（例えば、動脈性又は非動脈性前部虚血性ニューロパチー及び後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、毒性視神経症及び遺伝性視神経症、優性視神経症、ベール症候群、クロイツフェルト－ヤコブ病）、進行性核上性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、くも膜下出血、周産期脳傷害、不顕性脳傷害、脊髄傷害、無酸素性虚血性脳損傷、大脳虚血、限局性大脳虚血、全脳虚血、及び低酸素性低酸素症、腹膜透析液（ＰＤＦ）及びＰＤ関連の副作用によって引き起こされる腹膜損傷、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、間質性腎炎、閉塞、多発性嚢胞腎臓疾患）、限局性糸球体硬化症、免疫複合体腎症、糖尿病性腎症、グッドパスチャー症候群、肝細胞がん、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、前立腺肥大、腎がん、腎臓がん腫、肝臓がん腫、副腎がん腫、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、頸部がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、脳のがん腫、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人膠芽腫、及び成人退形成星細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸膜滲出液、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、上皮新生物、胃がん腫、卵巣のがん腫、直腸がん腫、前立腺がん腫、膵臓のがん腫、肺がん腫、膣のがん腫、頸部のがん腫、精巣のがん腫、泌尿生殖器のがん腫、食道のがん腫、喉頭のがん腫、皮膚のがん腫、骨のがん腫、甲状腺のがん腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、胃腸がん、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、結腸がん腫、結腸直腸腺腫、血管周皮細胞腫、粘液状がん腫、円形細胞がん腫、扁平上皮がん腫、食道扁平上皮がん腫、口腔がん腫、外陰がん、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、及び白血病、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどの呼吸器感染性ウイルス）、ヘルペスウイルスによって引き起こされるヘルペス帯状疱疹、ロタウイルスによって引き起こされる下痢、ウイルス性肝炎、ＡＩＤＳ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳ Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｂｏｔｕｌｉｎｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａなどの細菌感染症、パジェット病、軟骨無形成症、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、部分的な肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎によって引き起こされる壊死、ショックによって引き起こされる壊死、酸素欠乏症によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／傷害、腎炎によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎移植によって引き起こされる腎臓障害／傷害、手術によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎毒性薬物の投与によって引き起こされる腎臓障害／傷害、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエン－Ｃ４放出によって引き起こされる疾患、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アディソン病、偽膜性大腸炎、薬物若しくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素若しくは薬物によって引き起こされ
る毒素症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性異形成、骨代謝、溶骨性骨疾患、外傷後骨手術の治療、人工関節手術後の治療、整形外科的骨手術後の治療、歯科手術後の治療、骨化学療法治療若しくは骨放射線療法治療、骨がん、動脈硬化巣（ｆｒａｇｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ）、障害、閉塞性障害、狭窄、冠状動脈障害、末梢動脈障害、動脈閉塞、動脈瘤形成、外傷後動脈瘤形成、再狭窄、移植片手術後の閉塞、ギラン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、膜性腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Ｈａｓｈｉｍｏｉｔｏ甲状腺炎、重症筋無力症、寒冷及び温式凝集素症、エバン症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全（ａｎｅｒｙｔｈｒｏｐｌａｓｉａ）、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項３８に記載の方法。

【請求項42】

前記疾患が、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、又は強直性脊椎炎である、請求項３７に記載の方法。

【請求項43】

前記疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項３７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月２日に出願された米国仮出願第６３／００４，４０４号の先の出願日の利益を主張する。

【0002】

本開示は、受容体相互作用タンパク質－１キナーゼ（「ＲＩＰ１」）を阻害するための、並びにＲＩＰ１に関連する疾患及び／又は状態を治療するためなどの、化合物、並びに化合物を作製及び使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

受容体相互作用タンパク質－１キナーゼ（本明細書では「ＲＩＰ１」と称される）は、チロシンキナーゼ様ファミリーに属し、生来の免疫シグナル伝達に関与するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１は、細胞シグナル伝達の調節において中心的な役割を果たし、プログラム細胞死におけるその役割は、炎症性腸疾患、乾癬、並びに炎症及び／又は壊死性細胞死と関連する他の疾患及び／又は状態などの様々な炎症性疾患に関連する。

【発明の概要】

【0004】

式Ｉによる化合物が本明細書に開示され、

【化1】

式中、環Ｂは、５員又は６員ヘテロアリールであり、
Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり、
Ｌは、ヘテロ原子又はＲ^ａであり、ただし、Ｒ^ａは、水素ではなく、
Ｚは、Ｃ_１－１０脂肪族（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルなど）、各々が任意選択的に１つ以上のＲ^５基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、出現ごとに独立して、－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、式中、２つのＲ^ｄ基は、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ_３－１０ヘテロ環式基、－Ｃ≡ＣＨ、又は－リンカー－Ｒ^６基を提供し、リンカーは、二価Ｃ_１－１０脂肪族部分（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルなど）又はＣ_１－１０脂環式部分であり、Ｒ^６は、Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｒ^ｆ）_３、又は－Ｃ（Ｒ^ｆ）＝Ｃ（Ｒ^ｆ）_２、各リンカーが任意選択的に１つ以上のハロ、Ｒ^ａ、若しくは両方で置換されたＣ_５－１０芳香族若しくはＣ_３－６ヘテロ環式であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｒ^ａであり、いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルなどの水素又はＣ_１－１０脂肪族であり、ある特定の実施形態では、Ｒ^２は、ＣＨ_３又はＣＤ_３などのＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^４及びＲ^５は、出現ごとに独立して、Ｒ^ｅであり、
Ｒ^ａは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１－１０脂肪族（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、又はＣ_３－６シクロアルキルなど）、Ｃ_１－１０ハロ脂肪族、Ｃ_５－１０芳香族、又はＣ_３－６ヘテロ環式であり、
Ｒ^ｂは、出現ごとに独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＯＲ^ｃ、－ＳＲ^ｃ、－ＮＲ^ｅＲ^ｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ａ）_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｅであり、
Ｒ^ｃが、出現ごとに独立して、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_１－１０アルキル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_２－１０アルケニル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_２－１０アルキニル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_３－６シクロアルキル、又は（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_５－１０芳香族であり、
Ｒ^ｄは、１、２、又は３つのＲ^ａ、Ｒ^ｂ及び／又はＲ^ｅ基で任意選択的に置換されたＣ_１－９脂肪族であり、
Ｒ^ｅは、出現ごとに独立して、オキソ（＝Ｏ）、－ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ^ｅ基が一緒に結合して、２つのＲ^ｅ基が結合している窒素を有するＣ_３－１０ヘテロ環式基を提供し、
ｍは、１～４であり、
ｎは、０、１、又は２である。

【0005】

本発明の前述及び他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0006】

Ｉ．用語の概要
以下の用語及び方法の説明は、本開示をより良好に説明し、本開示の実施において当業者を導くために提供される。単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で明確に別段指示されない限り、１つ又は２つ以上を指す。「又は」という用語は、別段文脈が明確に示されない限り、記述される代替的な要素の単一の要素、又は２つ以上の要素の組み合わせを指す。本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」を意味する。したがって、「Ａ又はＢを含む」は、追加の要素を除外せずに「Ａ、Ｂ、又はＡ及びＢを含む」ことを意味する。本明細書で引用された特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、参照により組み込まれる。

【0007】

別段示されない限り、明細書又は特許請求の範囲で使用される構成成分の量、分子量、パーセンテージ、温度、時間などを表す全ての数字は、「約」という用語によって変更されるものとして理解されるものである。したがって、別段指示されない限り、暗黙的又は明示的に、記載の数値パラメータは、求められる所望の特性及び／又は標準的な試験条件／方法の下での検出限界に依存し得る近似値である。考察される先行技術から実施形態を直接的かつ明示的に区別する場合、「約」という単語が明示的に記載されない限り、実施形態の数値は近似値ではない。

【0008】

別段説明されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料が本開示の実施又は試験に使用され得るが、好適な方法及び材料が以下に記載される。それらの材料、方法、及び例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。

【0009】

本明細書で使用される場合、例えば、「置換アリールＣ_１－８アルキル」という用語における「置換」という用語は、全ての続く修飾語句を指し、置換が、アリールＣ_１－８アルキル基の、「Ｃ_１－８アルキル」部分、「アリール」部分、又は両方の部分に生じ得る。

【0010】

「置換」は、指定された基又は部分を修飾するために使用される場合、指定された基又は部分のうちの少なくとも１つ、おそらく２つ以上の水素原子が、以下に定義されるのと同じか又は異なる置換基で独立して置き換えられることを意味する。特定の実施形態では、基、部分、又は置換基は、「非置換」又は「置換」のいずれかとして別段明示的に定義されない限り、置換又は非置換であり得る。したがって、本明細書の指定される基のうちのいずれも、別段文脈が示さない限り、又は特定の構造式が置換を排除しない限り、非置換又は置換であり得る。特定の実施形態では、置換基は、置換されるものとして明示的に定義されてもされなくてもよいが、依然として任意選択的に置換されることが企図される。例えば、「脂肪族」又は「環式」部分は、非置換又は置換であり得るが、「非置換脂肪族」又は「非置換環式」は置換されていない。

【0011】

指定された基又は部分の飽和炭素原子上の１つ以上の水素原子を置換するための「置換基（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）」又は「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐｓ）」は、別段指定されない限り、－Ｒ^６０、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲ^７０、－ＳＲ^７０、－Ｎ（Ｒ^８０）_２、ハロアルキル、ペルハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ_２、＝Ｎ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｒ^７０、－ＳＯ_３ ^－Ｍ^＋、－ＳＯ_３Ｒ^７０、－ＯＳＯ_２Ｒ^７０、－ＯＳＯ_３ ^－Ｍ^＋、－ＯＳＯ_３Ｒ^７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－）_２（Ｍ^＋）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－）_２Ｍ^２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ^－Ｍ^＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、－ＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＣＯ_２Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８０）_２、－Ｃ（ＮＲ^７０）（Ｒ^８０）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＯＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＯＣＯ_２Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０ＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８０）_２、－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、及び－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｎ（Ｒ^８０）_２であり得、Ｒ^６０が、Ｃ_１－１０脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は脂環式、典型的にはＣ_１－６脂肪族、より典型的にはＣ_１－６アルキルであり、Ｒ^６０が、任意選択的に置換され得、各Ｒ^７０が、出現ごとに独立して、ハロゲン、又はＲ^６０であり、各Ｒ^８０が、出現ごとに独立して、Ｒ^７０であるか、あるいは２つのＲ^８０基が、そこに結合した窒素原子と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４つの同じか若しくは異なる追加のヘテロ原子を含む３～７員ヘテロ脂環式を形成し、そのＮが、任意選択的に、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキル置換などのＲ^７０置換を有し、各Ｍ^＋が、正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ^＋は、出現ごとに独立して、例えば、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋などのアルカリ金属イオン、^＋Ｎ（Ｒ^６０）_４などのアンモニウムイオン、リジンイオン若しくはアルギニンイオンなどのプロトン化アミノ酸イオン、又は、［Ｃａ^２＋］_０．５、［Ｍｇ^２＋］_０．５、若しくは［Ｂａ^２＋］_０．５などのアルカリ土類金属イオンである（下付き文字「０．５」は、例えば、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンのうちの１つが、発明の化合物のイオン化形態であり得、塩化物などの他の典型的な対イオン、又は２つのイオン化化合物が、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得るか、又は二重イオン化化合物が、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして機能し得ることを意味する）。具体例として、－Ｎ（Ｒ^８０）_２としては、－ＮＨ_２、－ＮＨ－アルキル、－ＮＨ－ピロリジン－３－イル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、４Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イル、Ｎ－モルホリニルなどが挙げられる。単一の炭素上の任意の２つの水素原子はまた、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ^７０、＝Ｎ－ＯＲ^７０、＝Ｎ_２、又は＝Ｓで置き換えられ得る。

【0012】

不飽和炭素を含有する基の不飽和炭素原子上の水素原子を置き換えるための置換基は、別段指定されない限り、－Ｒ^６０、ハロ、－Ｏ^－Ｍ^＋、－ＯＲ^７０、－ＳＲ^７０、－Ｓ^－Ｍ^＋、－Ｎ（Ｒ^８０）_２、ペルハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｒ^７０、－ＳＯ_３ ^－Ｍ^＋、－ＳＯ_３Ｒ^７０、－ＯＳＯ_２Ｒ^７０、－ＯＳＯ_３ ^－Ｍ^＋、－ＯＳＯ_３Ｒ^７０、－ＰＯ_３ ^－２（Ｍ^＋）_２、－ＰＯ_３ ^－２Ｍ^２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ^－Ｍ^＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、－ＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＣＯ_２Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－Ｃ（ＮＲ^７０）Ｎ（Ｒ^８０）_２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＯＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＯＣＯ_２Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０ＣＯ_２ ^－Ｍ^＋、－ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８０）_２、－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、及び－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｎ（Ｒ^８０）_２であり、Ｒ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０、及びＭ^＋は、先に定義されたとおりである。独立した実施形態では、置換基は、－Ｏ^－Ｍ^＋、－ＯＲ^７０、－ＳＲ^７０、又は－Ｓ^－Ｍ^＋ではない。

【0013】

そのような窒素原子を含有する基の窒素原子上の水素原子を置き換えるための置換基は、別段指定されない限り、－Ｒ^６０、－Ｏ^－Ｍ^＋、－ＯＲ^７０、－ＳＲ^７０、－Ｓ^－Ｍ^＋、－Ｎ（Ｒ^８０）_２、ペルハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^７０、－ＳＯ_３ ^－Ｍ^＋、－ＳＯ_３Ｒ^７０、－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７０、－ＯＳＯ_３ ^－Ｍ^＋、－ＯＳＯ_３Ｒ^７０、－ＰＯ_３ ^２－（Ｍ^＋）_２、－ＰＯ_３ ^２－Ｍ^２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）Ｏ^－Ｍ^＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^７０）（ＯＲ^７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、－ＣＯ_２Ｒ^７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－Ｃ（ＮＲ^７０）ＮＲ^８０Ｒ^８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＯＣＯ_２Ｒ^７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）Ｒ^７０、－ＮＲ^７０ＣＯ_２Ｒ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ^７０、－ＮＲ^７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８０）_２、－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｒ^７０、及び－ＮＲ^７０Ｃ（ＮＲ^７０）Ｎ（Ｒ^８０）_２であり、Ｒ^６０、Ｒ^７０、Ｒ^８０、及びＭ^＋は、先に定義されたとおりである。

【0014】

一実施形態では、置換される基は、１つの置換基、２つの置換基、３つの置換基、又は４つの置換基などの、特定の部分に対して可能な置換基の最大数までの少なくとも１つの置換基を有する。

【0015】

加えて、基又は部分が置換された置換基で置換されている実施形態では、そのような置換された置換基の入れ子は３つまでに制限され、それによってポリマーの形成を防止する。したがって、親構造に結合している、それ自体が第３の基の置換基である第２の基の置換基である第１の基を含む基又は部分において、第１の（最も外側の）基は、非置換の置換基でのみ置換され得る。例えば、－（アリール－１）－（アリール－２）－（アリール－３）を含む基において、アリール－３は、それ自体が置換されていない置換基でのみ置換され得る。

【0016】

本明細書で定義される任意の基又は部分は、構造の他の部分への基又は部分の接続性が明示的に記述されない限り、又は文脈によって暗示されない限り、例示的な種と比較して、原子価規則を考慮すること、及び／又は官能価を考慮することなどによって当業者に理解されるであろうように、親又はコア構造などの開示の構造の任意の他の部分に接続され得る。

【0017】

「アシル」は、Ｒが、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）芳香族である、基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。例示的なアシル部分としては、限定されないが、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルケニル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルが挙げられる。具体例としては、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、又は－Ｃ（Ｏ）シクロプロピルが挙げられる。

【0018】

「脂肪族」は、実質的に炭化水素系の基又は部分を指す。脂肪族基又は部分は、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基（並びにアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン基）を含む非環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はシクロアルキニルを含み、直鎖及び分岐鎖の配置、並びに同様に全ての立体異性体及び位置異性体を更に含む、脂環式基又は部分などのそれらの環式バージョンであり得る。別段明示的に記述されない限り、脂肪族基は、非環式脂肪族基若しくは部分では、１～２５個の炭素原子（Ｃ_１－２５）、例えば、１～１５（Ｃ_１－１５）、１～１０（Ｃ_１－１０）、１～６（Ｃ_１－６）、若しくは１～４個の炭素原子（Ｃ_１－４）、又は脂環式基若しくは部分では、３～１５（Ｃ_３－１５）、３～１０（Ｃ_３－１０）、３～６（Ｃ_３－６）、又は３～４個の炭素原子（Ｃ_３－４）を含有する。脂肪族基は、「非置換脂肪族」又は「置換脂肪族」と明示的に称されない限り、置換又は非置換であり得る。脂肪族基は、１つ以上の置換基（脂肪族鎖の各メチレン炭素に対して最大２つの置換基、又は脂肪族鎖の－Ｃ＝Ｃ－二重結合の各炭素に対して最大１つの置換基、又は末端メチン基の炭素に対して最大１つの置換基）で置換され得る。

【0019】

「低級脂肪族」は、１～６（Ｃ_１－６）、若しくは１～４（Ｃ_１－４）の炭素原子などの１～１０個の炭素原子（Ｃ_１－１０）、又は低級脂環式基では、３～６つ（Ｃ_３－６）の炭素原子などの３～１０個（Ｃ_３－１０）を含有する脂肪族基を指す。

【0020】

「アルコキシ」は、Ｒが、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキル基である、基－ＯＲを指す。ある特定の例では、Ｒは、Ｃ_１－６アルキル基又はＣ_３－６シクロアルキル基である。メトキシ（－ＯＣＨ_３）及びエトキシ（－ＯＣＨ_２ＣＨ_３）は、例示的なアルコキシ基である。置換アルコキシでは、Ｒは、置換アルキル又は置換シクロアルキルであり、本開示の化合物での例としては、－ＯＣＦ_２Ｈなどのハロアルコキシ基が挙げられる。

【0021】

「アルコキシアルキル」は、Ｒが、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換シクロアルキル基である、基－アルキル－ＯＲを指し、－ＣＨ_２ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２ＣＨ_３は、例示的なアルコキシアルキル基である。

【0022】

「アルキル」は、１～少なくとも２５個（Ｃ_１－２５）の炭素原子、より典型的には１～６個（Ｃ_１－６）の炭素原子などの１～１０個（Ｃ_１－１０）の炭素原子を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル部分は、置換又は非置換であり得る。例として、この用語としては、メチル（ＣＨ_３）、エチル（－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ－プロピル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソプロピル（－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎ－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２（ＣＨ_３）_２）、ｓｅｃ－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｔ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_３）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、及びネオペンチル（－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３）などの線状及び分岐状ヒドロカルビル基が挙げられる。

【0023】

「アミノ」は、各Ｒが、独立して、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール及びヘテロアリールの両方を含む芳香族、若しくはヘテロ脂環式から選択されるか、又は２つのＲ基が、それが結合している窒素と一緒になってヘテロ環式環を形成する、基－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、又は－ＮＲＲを指す。そのようなヘテロ環式環の例としては、２つのＲ基が、それらに結合している窒素と一緒になって、任意選択的に、基

【化2】

などにおける－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒ^ｇ）などの１つ又は２つのヘテロ原子基によって中断された、－（ＣＨ_２）_２－５－環を形成し、Ｒ^ｇが、Ｒ^７０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^７０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６０、又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８０）_２であるものが挙げられる。

【0024】

「アミド」は、Ｒが、水素、ヘテロ脂肪族、又はアルキル、特にＣ_１－６アルキルなどの脂肪族である、基－Ｎ（Ｒ）アシルを指す。

【0025】

「芳香族」は、別段指定されない限り、単一の環（例えば、フェニル、ピリジニル、又はピラゾリル）又は少なくとも１つの環が芳香族である複数の縮合環（例えば、ナフチル、インドリル、又はピラゾロピリジニル）を有する、５～１５個の環原子の環式の共役基又は部分を指す、すなわち、少なくとも１つの環、及び任意選択的に複数の縮合環は、連続的な非局在化π電子系を有する。典型的には、面外のπ電子の数は、ヒュッケル則（４ｎ＋２）に対応する。親構造への結合点は、典型的には、縮合環系の芳香族部分を通じている。例えば、

【化3】

。しかしながら、ある特定の例では、文脈又は明示的な開示は、結合点が、縮合環系の非芳香族部分を通じていることを示し得る。例えば、

【化4】

。芳香族基又は部分は、アリール基若しくは部分などの環内に炭素原子のみを含み得るか、又はヘテロアリール基若しくは部分などに１つ以上の環炭素原子及び孤立電子対を含む１つ以上の環ヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｐ、又はＳｉ）を含み得る。別段記述されない限り、芳香族基は、置換又は非置換であり得る。

【0026】

「アリール」は、別段指定されない限り、少なくとも１つの環が芳香族である単一の環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環を有する、（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、ベンゾジオキソールなどの）６～１５個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。任意の芳香族環部分がヘテロ原子を含有する場合、その基は、ヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は、例えば、単環式、二環式、三環式、又は四環式であり得る。別段記述されない限り、アリール基は、置換又は非置換であり得る。

【0027】

「脂肪族」は、脂肪族部分を介して親に結合したアリール基を指す。脂肪族としては、ベンジル及びフェニルエチルなどのアラルキル又はアリールアルキル基が挙げられる。

【0028】

「カルボキシル」は、－ＣＯ_２Ｈを指す。

【0029】

「カルボキサミド」は、－Ｃ（Ｏ）アミノを指す。

【0030】

「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、Ｒが、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）芳香族である、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。

【0031】

「カルボキシレート」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ^－又はその塩を指す。

【0032】

「シアノ」は、基－ＣＮを指す。

【0033】

「脂環式」は、単一の環（例えば、シクロヘキシル）、又は縮合、架橋、若しくはスピロ環式系などにおける複数の環を有する環式の脂肪族基を指し、系の環又は環のうちの少なくとも１つが、脂肪族である。典型的には、親構造への結合点は、多環系の脂肪族部分を通じている。脂環式としては、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを含む飽和及び不飽和系が挙げられる。脂環式基は、３～２５個の炭素原子、例えば、３～１５、３～１０、又は３～６個の炭素原子を含有し得る。別段記述されない限り、脂環式基は、置換又は非置換であり得る。例示的な脂環式基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、又はシクロヘキセニルが挙げられる。

【0034】

「ハロ」、「ハロゲン化物」、又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。

【0035】

「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル部分を指す。例示的なハロアルキル部分としては、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２、及び－ＣＦ_３が挙げられる。

【0036】

「ヘテロ脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子及び少なくとも１個の炭素原子を有する脂肪族化合物又は基を指す、すなわち、少なくとも２個の炭素原子を含む脂肪族化合物又は基からの少なくとも１個の炭素原子が、少なくとも１つの孤立電子対を有する原子、典型的には窒素、酸素、リン、ケイ素、又はイオウで置き換えられている。ヘテロ脂環式基などのヘテロ脂肪族化合物又は基は、置換若しくは非置換、分岐若しくは非分岐、キラル若しくはアキラル、及び／又は非環式若しくは環式であり得る。

【0037】

「ヘテロアリール」は、別段指定されない限り、少なくとも１個の炭素原子、及びＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、又はＳｉなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含む、５～１５個の環原子を有する芳香族基又は部分を指す。ヘテロアリール基又は部分は、単一の環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラゾリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリル、ベンゾピラゾリル、又はピラゾロピリジニル）を含み得る。ヘテロアリール基は、芳香族部分に融合した１つ以上の非芳香族環を含むことができ、そのようなヘテロアリール基は、芳香環又は非芳香族環を介して分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基又は部分は、例えば、単環式、二環式、三環式、又は四環式であり得る。別段記述されない限り、ヘテロアリール基又は部分は、置換又は非置換であり得る。

【0038】

「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ」、及び「ヘテロ環」は、芳香族及び非芳香族環系の両方を指し、より具体的には、少なくとも１個の炭素原子、典型的には複数の炭素原子、及び１～５個などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む安定な３～１５員環部分を指す。ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素、ケイ素、又はイオウ原子であり得る。ヘテロシクリル部分は、単環式部分であり得るか、又は二環式若しくは三環式環系などにおけるように複数の環を含み得、ただし、環のうちの少なくとも１つが、ヘテロ原子を含有する。そのような多環部分としては、縮合又は架橋環系、並びにスピロ環式系を挙げることができ、ヘテロシクリル部分の任意の窒素、リン、炭素、ケイ素、又はイオウ原子は、任意選択的に様々な酸化状態に酸化され得る。便宜上、窒素、具体的には、限定されないが環状芳香族窒素として定義されるものは、特定の例においてそのように明らかに定義されていないが、それらの対応するＮ－オキシド形態を含むことを意味する。したがって、例えば、ピリジニル環を有する化合物では、明示的に除外されない限り、又は文脈によって除外されない限り、対応するピリジニル－Ｎ－オキシドは、発明の別の化合物として含まれる。加えて、環状窒素原子は、任意選択的に四級化され得る。ヘテロ環としては、ヘテロアリール部分、及び部分的又は完全に飽和したヘテロシクリル環であるヘテロアリシクリル又はヘテロ脂環式部分が挙げられる。ヘテロシクリル基の例としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、ナフタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアゼビシクロヘプタン、ジアザパン（ｄｉａｚａｐａｎｅ）、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルフォン、ジオキサホスホラニル、及びオキサジアゾリルが挙げられる。

【0039】

「ヒドロキシル」は、基－ＯＨを指す。

【0040】

「ニトロ」は、基－ＮＯ_２を指す。

【0041】

「ホスフェート」は、各－ＯＲ’が、独立して－ＯＨ；－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－シクロアルキルなどのＯ－脂肪族；－Ｏ－アリール及び－Ｏ－ヘテロアリールの両方を含む－Ｏ－芳香族；－Ｏ－アラルキルであるか、又は－ＯＲ’が、Ｍ^＋が、単一の正電荷を有する対イオンである－Ｏ^－Ｍ^＋である、基－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２を指す。各Ｍ^＋は、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋などのアルカリイオン、^＋Ｎ（Ｒ”）_４（Ｒ”が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）芳香族である）などのアンモニウムイオン、又は［Ｃａ^２＋］_０．５、［Ｍｇ^２＋］_０．５、若しくは［Ｂａ^２＋］_０．５などのアルカリ土類イオンであり得る。ホスホノオキシアルキルは、例えば、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ^－Ｎａ^＋）_２などの－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２又はその塩などの基－アルキル－ホスフェートを指し、（（（ジアルコキシホスホリル）オキシ）アルキル）は、例えば、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）_２などのホスホノオキシアルキル基のジアルキルエステルを指す。

【0042】

「ホスホネート」は、各－ＯＲ’が、独立して－ＯＨ；－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－シクロアルキルなどのＯ－脂肪族；－Ｏ－アリール及び－Ｏ－ヘテロアリールの両方を含む－Ｏ－芳香族；若しくは－Ｏ－アラルキルであるか、又は－ＯＲ’が、－Ｏ^－Ｍ^＋であり、Ｍ^＋が、単一の正電荷を有する対イオンである、基－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２を指す。各Ｍ^＋は、正電荷の対イオンであり、例として、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋などのアルカリ金属イオン、^＋Ｎ（Ｒ”）_４（Ｒ”が、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）芳香族である）などのアンモニウムイオン、又は［Ｃａ^２＋］_０．５、［Ｍｇ^２＋］_０．５、若しくは［Ｂａ^２＋］_０．５などのアルカリ土類金属イオンであり得る。ホスホノアルキルは、例えば、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、又は－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｏ^－Ｎａ^＋）_２などの基－アルキル－ホスホネートを指し、（（ジアルコキシホスホリル）アルキル）は、例えば、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）_２などのホスホノアルキル基のジアルキルエステルを指す。

【0043】

「患者」又は「対象」は、一般に、任意の生物を指し得るが、より典型的には、哺乳類及び他の動物、具体的にはヒトを指す。したがって、開示の方法は、ヒトの療法及び獣医の用途の両方に適用可能である。

【0044】

「薬学的に許容される賦形剤」は、活性成分を含む組成物中に含まれる、活性成分以外の物質を指す。本明細書で使用される場合、賦形剤は、薬学的組成物の粒子内に組み込まれ得るか、又は薬学的組成物の粒子と物理的に混合され得る。賦形剤は、例えば、活性剤を希釈するため、及び／又は薬学的組成物の特性を変更するために使用され得る。賦形剤としては、限定されないが、付着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶コーティング、崩壊剤、香料、甘味料、着色料、潤滑剤、流動促進剤、吸着剤、防腐剤、担体、又はビヒクルを挙げることができる。賦形剤は、デンプン及び修飾デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、糖類並びに二糖類、多糖類、及び糖アルコールなどの糖類の誘導体、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、抗酸化剤、アミノ酸、又は防腐剤であり得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳ、又はＴＰＧＳとしても知られている）、カルボキシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルタム、塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウム、又はラノリンが挙げられる。

【0045】

「アジュバント」は、他の薬剤、典型的には活性成分の効果を変更する構成成分である。アジュバントは、多くの場合、薬理学的及び／又は免疫学的薬剤である。アジュバントは、免疫応答を増加させることによって活性成分の効果を変更することができる。アジュバントはまた、配合物の安定剤として作用し得る。例示的なアジュバントとしては、限定されないが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、死滅細菌、スクアレン、洗浄剤、サイトカイン、パラフィン油、及びフロイント完全アジュバント又はフロイント不完全アジュバントなどの組み合わせアジュバントが挙げられる。

【0046】

「薬学的に許容される担体」は、懸濁助剤、可溶化助剤、又はエアロゾル化助剤などの担体又はビヒクルである賦形剤を指す。参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｅｄｉｔｏｒ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）は、１つ以上の治療的組成物及び追加の薬学的薬剤の薬学的送達に好適な、例示的な組成物及び配合物について記載している。

【0047】

一般に、担体の性質は、用いられる特定の投与様式に依存するであろう。例えば、非経口配合物は、通常、ビヒクルとして、水、生理食塩水、平衡塩類溶液、水性デキストロース、グリセロールなどの薬学的及び生理学的に許容される流体を含む、注射可能な流体を含む。いくつかの例では、薬学的に許容される担体は、対象への（例えば、非経口、筋肉内、又は皮下注射による）投与に好適であるように滅菌され得る。生物学的に中性の担体に加えて、投与される薬学的組成物は、湿潤剤又は乳化剤、防腐剤、及びｐＨ緩衝剤などの、例えば酢酸ナトリウム又はモノラウリン酸ソルビタンなどの少量の非毒性補助物質を含有し得る。

【0048】

「薬学的に許容される塩」は、当業者に既知であろうように、多様な有機及び無機の対イオンに由来する化合物の薬学的に許容される塩を指し、例としてのみ、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ、分子が塩基性官能基を含有する場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸又は無機酸の塩が挙げられる。「薬学的に許容される酸付加塩」は、酸パートナーによって形成されながら、遊離塩基の生物学的有効性を保持する「薬学的に許容される塩」のサブセットである。特に、開示の化合物は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、並びにアミノ酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、キシナホ酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ ａｃｉｄ）などの有機酸を含む、多様な薬学的に許容される酸とともに塩を形成する。「薬学的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来する「薬学的に許容される塩」のサブセットである。例示的な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、一級、二級、及び三級アミンの塩、天然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、並びにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。（例えば、参照により本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照されたい。）特に開示の実施形態では、化合物は、ギ酸塩、トリフルオロアクテート（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｔａｔｅ）、塩酸塩、又はナトリウム塩であり得る。

【0049】

化合物又は薬学的組成物に関する「有効量」は、タンパク質又は酵素を阻害するなどの、特定の所望の結果を達成するのに十分な化合物又は薬学的組成物の量を指す。特定の実施形態では、「有効量」は、ＲＩＰ１を阻害するのに、組織、系、対象、若しくは患者において所望の生物学的若しくは医学的応答を引き出すのに、指定された障害若しくは疾患を治療するのに、その症状のうちの１つ以上を改善若しくは根絶するのに、かつ／又は疾患若しくは障害の発生を予防するのに、十分な量である。「有効量」を構成する化合物の量は、当業者によって理解されるであろうように、化合物、所望の結果、病状及びその重症度、治療される患者の大きさ、年齢、及び性別などに応じて変動し得る。

【0050】

「プロドラッグ」は、生物学的に活性な化合物、又は親化合物よりも生物学的に活性な化合物を得るためにインビボで変換される化合物を指す。インビボ変換は、例えば、加水分解又は酵素的変換によって生じ得る。プロドラッグ部分の一般的な例としては、限定されないが、カルボン酸部分を担持する活性形態を有する化合物のエステル形態及びアミド形態が挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、限定されないが、脂肪族エステル、具体的にはアルキルエステル（例えば、Ｃ_１－６アルキルエステル）などの、リン酸エステル基及びカルボン酸エステルが挙げられる。他のプロドラッグ部分としては、Ｒ’が、Ｈ又はＣ_１－６アルキルである、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）_２などのリン酸エステル又はその塩が挙げられる。許容されるエステルとしてはまた、限定されないが、ベンジルなどのシクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステルが挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、限定されないが、一級アミド、並びに（例えば、約１～約６個の炭素を有する）二級及び三級アルキルアミドが挙げられる。本発明による化合物の開示の例示的な実施形態のアミド及びエステルは、従来の方法に従って調製され得る。プロドラッグの入念な考察は、両方が、全ての目的のために参照により組み込まれる、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。

【0051】

「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機溶媒、無機溶媒、又は両方の混合物であり得る。例示的な溶媒としては、限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどのＮ，Ｎ－ジ脂肪族アミドなどのアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド、水、及びそれらの組み合わせが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容されるか又はされない溶媒と組み合わせられると、溶媒和されていない形態並びに溶媒和形態で存在し得る。本開示の化合物の溶媒和形態は、本明細書に開示の実施形態の範囲内にある。

【0052】

「スルホンアミド」は、Ｒが、Ｈ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、又は（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）芳香族である、基又は部分－ＳＯ_２アミノ、又は－Ｎ（Ｒ）スルホニルを指す。

【0053】

「スルファニル」は、基又は－ＳＨ、－Ｓ－脂肪族、－Ｓ－ヘテロ脂肪族、（－Ｓ－アリール及び－Ｓ－ヘテロアリールの両方を含む）－Ｓ－芳香族を指す。

【0054】

「スルフィニル」は、基又は部分－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）脂肪族、－Ｓ（Ｏ）ヘテロ脂肪族、又は（－Ｓ（Ｏ）アリール及び－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールの両方を含む）－Ｓ（Ｏ）芳香族を指す。

【0055】

「スルホニル」は、基：－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_２脂肪族、－ＳＯ_２ヘテロ脂肪族、（－ＳＯ_２アリール及び－ＳＯ_２ヘテロアリールの両方を含む）－ＳＯ_２芳香族を指す。

【0056】

本明細書で使用される「治療すること」又は「治療」は、患者又は対象、具体的には目的の疾患又は状態を有するヒトにおける、目的の疾患又は状態の治療に関し、例として、限定されないが、以下を含む：
（ｉ）具体的には、そのような患者又は対象がその状態にかかりやすいが、まだ疾患又は状態を有すると診断されていない場合、疾患又は状態が患者又は対象で発生するのを防止すること、
（ｉｉ）疾患又は状態を阻害すること、例えば、その発症を阻止又は遅らせること、
（ｉｉｉ）疾患又は状態を緩和すること、例えば、その症状の軽減、又は疾患若しくは状態若しくはその症状の退行を引き起こすこと、あるいは
（ｉｖ）疾患又は状態を安定させること。

【0057】

本明細書で使用される場合、「疾患」及び「状態」という用語は、交換可能に使用され得るか、又は特定の疾病若しくは状態が、既知の原因となる物質を有しない可能性があり（したがって病因がまだ決定されていない）、したがってまだ疾患として認識されていないが、臨床医によって多少の特定の症状の組が同定されている、望ましくない状態又は症候群としてのみ認識されている点で異なり得る。

【0058】

上の定義及び以下の一般式は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフルオロ基で置換されたメチル）を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。

【0059】

当業者は、化合物が、互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／又は光学異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。例えば、ある特定の開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含み得、その結果として、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマーなどの立体異性体、及びラセミ混合物などのそれらの混合物として存在し得る。別の例として、ある特定の開示の化合物は、エノール形態、ケト形態、及びそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性形態で存在し得る。明細書及び特許請求の範囲内の様々な化合物名、式、及び化合物図は、可能な互変異性体、立体配座異性体、光学異性体、又は幾何異性体の形態のうちの１つのみを表し得るので、当業者は、開示の化合物が、本明細書に記載の化合物の任意の互変異性体、立体配座異性体、光学異性体、及び／又は幾何異性体の形態、並びにこれらの様々な異なる異性体の形態の混合物を包含することを理解するであろう。当業者、特に本開示の利益を受ける当業者に既知の技法を使用して、エナンチオマー及び／又は立体異性体の混合物を含む異なる異性体の形態の混合物を分離して、各別個のエナンチオマー及び／又は立体異性体を提供することができる。限定された回転、例えば、アミド結合の周り、又はピリジニル環、ビフェニル基などの２つの直接結合した環の間の回転の場合、アトロプ異性体も可能であり、これはまた発明の化合物に具体的に含まれる。

【0060】

当業者によって理解されるように、水素は、３つの同位体、すなわち、プロチウム、重水素、及びトリチウムのいずれにも存在し得る。ある特定の実施形態では、化合物内、又は化合物内の特定の基若しくは部分に存在するいずれか又は全ての水素は、そのような同位体の天然存在量と比較して、重水素又は三重水素に富むことができる。したがって、アルキルの記述には、プロチウムに比べて重水素が豊富な化合物が含まれる。重水素化アルキル基は、重水素によって置換された１つ以上のプロチウム原子を有し得る。例えば、Ｃ_２Ｄ_ｘＨ_５－ｘなどにおける１～５つの水素が、重水素で置き換えられる場合、エチルは、Ｃ_２Ｈ_５又はＣ_２Ｈ_５の両方を指す。

【0061】

ＩＩ．ＲＩＰ１－活性化合物、及びＲＩＰ１－活性化合物を含む薬学的組成物
Ａ．化合物
ＲＩＰ１を阻害するのに、かつ／又はＲＩＰ１と関連する疾患及び／若しくは状態を治療するのに有用である、化合物及びそのような化合物を含む薬学的組成物が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、化合物は、選択的キナーゼ阻害剤である。例えば、例示的な化合物は、ＲＩＰ２、ＲＩＰ３、又はＲＩＰ２及びＲＩＰ３の両方よりもＲＩＰ１を阻害する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ

【化5】

を満たす構造を有することができる。

【0062】

当業者は、本明細書に開示された式が、それらの範囲内に、例示された化合物の全ての水和物、溶媒和物、物理的形態、立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、及びプロドラッグを含むことを理解するであろう。

【0063】

式Ｉに関して、
環Ｂは、５員又は６員ヘテロアリールであり、
Ｘは、ＣＨ_２又はＯであり、
Ｌは、ヘテロ原子又はＲ^ａであり、ただし、Ｒ^ａは、水素ではなく、
Ｚは、Ｃ_１－１０脂肪族（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルなど）、各々が任意選択的に１つ以上のＲ^５基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ^１は、出現ごとに独立して、－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、式中、２つのＲ^ｄ基は、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ_３－１０ヘテロ環式基、－Ｃ≡ＣＨ、又は－リンカー－Ｒ^６基を提供し、リンカーは、二価Ｃ_１－１０脂肪族部分（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルなど）又はＣ_１－１０脂環式部分であり、Ｒ^６は、Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｒ^ｆ）_３、又は－Ｃ（Ｒ^ｆ）＝Ｃ（Ｒ^ｆ）_２、各リンカーが任意選択的に１つ以上のハロ、Ｒ^ａ、若しくは両方で置換されたＣ_５－１０芳香族若しくはＣ_３－６ヘテロ環式であり、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｒ^ａであり、いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ又はＣ_１－６アルキルなどの水素又はＣ_１－１０脂肪族であり、ある特定の実施形態では、Ｒ^２は、ＣＨ_３又はＣＤ_３などのＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^４及びＲ^５は、出現ごとに独立して、Ｒ^ｅであり、
Ｒ^ａは、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１－１０脂肪族（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、又はＣ_３－６シクロアルキルなど）、Ｃ_１－１０ハロ脂肪族、Ｃ_５－１０芳香族、又はＣ_３－６ヘテロ環式であり、
Ｒ^ｂは、出現ごとに独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＯＲ^ｃ、－ＳＲ^ｃ、－ＮＲ^ｅＲ^ｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ａ）_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｅであり、
Ｒ^ｃが、出現ごとに独立して、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_１－１０アルキル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_２－１０アルケニル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_２－１０アルキニル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_３－６シクロアルキル、又は（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_５－１０芳香族であり、
Ｒ^ｄは、１、２、又は３つのＲ^ａ、Ｒ^ｂ及び／又はＲ^ｅ基で任意選択的に置換されたＣ_１－９脂肪族であり、
Ｒ^ｅは、出現ごとに独立して、オキソ（＝Ｏ）、－ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ^ｅ基が一緒に結合して、２つのＲ^ｅ基が結合している窒素を有するＣ_３－１０ヘテロ環式基を提供し、
ｍは、１～４であり、
ｎは、０、１、又は２である。

【0064】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１が、－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、式中、２つのＲ^ｄ基が、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ_３－１０ヘテロ環式基を提供する場合、Ｃ_３－１０ヘテロ環式基は、窒素及び酸素から選択された１つ、２つ又は３つの追加のヘテロ原子を任意選択的に含む。いくつかの実施形態では、Ｃ_３－１０ヘテロ環式基は、一緒に結合して、Ｃ_３－１０ヘテロ環式基を提供する１つ以上のＲ^ｅ基で置換され、このＣ_３－１０ヘテロ環式は、Ｒ^ｂ基とともに、スピロ環式基又は架橋若しくは非架橋の二環式基を提供することができる。

【0065】

Ｒ^１は、式Ｉに示されるように、フェニル環Ａの任意の好適な炭素原子上、例えば、１、２、３、又は４位に位置することができる。いくつかの実施形態では、１つのＲ^１は、Ｒ^ａであり、式中、Ｒ^ａはＣ_１－Ｃ_１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、又はデシル）であり、第２のＲ^１は、Ｒ^ｂであり、式中、Ｒ^ｂは、ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、又はＣｌ）又は－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、２つのＲ^ｄ基は、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ_４－９ヘテロ環式基を提供する。いくつかの実施形態では、Ｃ_４－９ヘテロ環式基は、１つ以上のＲ^ｅ基で置換され、かつ／又は両方のＲ^ｄ基が結合している窒素に加えて、１つ以上の追加のヘテロ原子を有する。いくつかの化合物の実施形態は、Ｒ^ｂ基である少なくとも１つのＲ^１基を含み、Ｒ^ｂは、－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、（ｉ）各Ｒ^ｄは、独立して、Ｒ^ａ若しくはＲ^ｅであるか、又は（ｉｉ）２つのＲ^ｄ基は、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ_４－９ヘテロ環式基を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、式中、１つのＲ^ｄは、Ｒ^ａであり、Ｒ^ａは、Ｈであり、もう１つのＲ^ｄは、Ｒ^ｅであり、Ｒ^ｅは、Ｃ_１－６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ環式基は、１つ又は２つのヘテロ原子（Ｒ^ｂの窒素原子を含む）を含む。特定のヘテロ環式基は、Ｒ^ｂ基の窒素原子、及び酸素原子又は追加の窒素原子のいずれかを含む。いくつかの化合物の実施形態におけるヘテロ環式基は、Ｒ^ｂ基の窒素原子を介して式Ｉの環Ａのフェニル環に結合している。いくつかの実施形態では、ヘテロ環式基は、２つのＲ^ｅ基で置換されており、Ｒ^ｅは、出現ごとに独立して、Ｃ_１－６ハロアルキル（例えば、－ＣＨ_２Ｃｌ）又はＣ_１－６ヘテロアルキル（例えば、ＣＨ_２ＯＨ）である。ヘテロ環式基は、６員又は７員ヘテロ環式基である。例示的な実施形態では、ヘテロ環式基は、

【化6】

であり、
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、又は４などの０～４の範囲の整数であり、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－１０脂肪族などの脂肪族、Ｃ_５－１０芳香族などの芳香族、又はＣ_１－１０ヘテロ脂肪族などのヘテロ脂肪族から選択される。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^ｂであり、Ｒ^ｂは、－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、両方のＲ^ｄ基は、それらに結合している窒素と一緒に、少なくとも２つのＲ^ｅ基で置換されたＣ_４－９ヘテロ環式基を提供し、２つのＲ^ｅ基は、一緒に結合して、それらが結合しているＲ^ｂ基を有するＣ_３－１０ヘテロ環式基を提供する。そのような実施形態では、２つのＲ^ｅ基は、二環式基又はスピロ環式基が提供されるように、一緒に結合することができる（二環式基又はスピロ環式基の１つの環は、Ｒ^ｂ基によって提供され、二環式基又はスピロ環式基のもう１つの環は、２つのＲ^ｅ基によって提供される）。スピロ環基を含む実施形態では、スピロ環基の各環は、同じ数の原子又は異なる数の原子を有し得る。特定の実施形態では、スピロ環基は、少なくとも２つの環を含み、スピロ環基の第１の環及び第２の環は、異なる数の炭素原子、異なる数のヘテロ原子、又はその両方を有する。いくつかの実施形態では、スピロ環基の２つの環は、同じ数の炭素原子、同じ数のヘテロ原子、又はその両方を含む。いくつかの実施形態では、スピロ環基の各環は、環内にヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、各環で同じであり得るか、又はスピロ環基の各環は、環内に異なるヘテロ原子を有し得る。スピロ環基は、環Ａフェニル基の炭素原子に結合した第１の環を含むことができ、第１の環は、３～７個の原子を有し、第２の環は、３～７個の原子を有する。いくつかの実施形態では、スピロ環基は、Ｒ^ｂ基の窒素原子に加えて、少なくとも１つの酸素原子を含む。スピロ環基は、スピロ環系に合計７個を超える原子を含むことができ、特定の実施形態は、スピロ環系に合計９個の原子を含む。例示的な実施形態では、Ｒ^ｂは、２つのＲ^ｅ基と一緒になって、以下のスピロ環：

【化7】

を提供することができ、
式中、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１－１０脂肪族などの脂肪族、Ｃ_５－１０芳香族などの芳香族、又はＣ_１－１０ヘテロ脂肪族などのヘテロ脂肪族から選択される。

【0067】

そのような部分の例として、ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、

【化8】

から選択され、
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３、又は４などの０～４の範囲の整数であり、Ｒ^６は、独立して、水素、Ｃ_１－１０脂肪族などの脂肪族、Ｃ_５－１０芳香族などの芳香族、又はＣ_１－１０ヘテロ脂肪族などのヘテロ脂肪族から選択される。

【0068】

ある特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２－１０アルキニル部分などの－リンカー－Ｒ^６基である。そのようなＣ_２－１０アルキニル部分は、線状、分岐状、及び／又は環状であり得、１、２又は３つの置換基を有する。例示的な置換基としては、シクロアルキル及びＯＨが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つの置換基は、オキセタニル、アゼチジニル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アミノ、若しくはホスフェートであり、かつ／又はいくつかの実施形態では、１つの置換基は、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^８である。Ｃ_２－１０アルキンは、

【化9】

などに、線状及び／又は分岐状部及び環状部を含み得る。いくつかの化合物は、Ｃ_１基であるリンカーと、Ｒ^ｂであるＲ^６基とを含み、Ｒ^ｂが、－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、１つのＲ^ｄが、Ｈであり、他のＲ^ｄが、ピリジニルであるか、若しくは両方のＲ^ｄ基が、それらに結合している窒素と一緒になって、Ｃ_５－１０ヘテロアリールを提供するか、又はＲ^ｂが、ＯＲ^ｃであり、Ｒ^ｃが、ピリジニル基で置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^ｂは、

【化10】

である。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、以下のうちのいずれか：

【化11-1】

【化11-2】

から選択され得る。

【0070】

特定の実施形態では、Ｒ^１は、

【化12】

、から選択される。

【0071】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３の各々は、独立して、Ｒ^ａであり、Ｒ^ａが、出現ごとに独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ^２及びＲ^３の各々は独立して、出現ごとに独立して水素、メチル、又はエチルである、Ｒ^ａである。例示的な実施形態では、Ｒ^２は、メチルであり、Ｒ^３は、水素である。

【0072】

上記の実施形態の各々に関して、Ｘは、ＣＨ_２又はＯである。

【0073】

上記のものを含む式Ｉの特定の実施形態では、Ｂ環ヘテロアリール基は、５員である。そのような５員ヘテロアリール基は、式

【化13】

を満たす構造を有し得、少なくとも１つのＷが、窒素であり、残りの各Ｗが、独立して、Ｃ、－Ｃ（Ｒ^ａ）－、ＣＨ、酸素、硫黄、窒素、又はＮＨから選択される。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリール基は、トリアゾール、イミダゾール又はピラゾールなどのジアゾール、オキサゾール又はオキサジアゾールである。

【0074】

例示的なジアゾールとしては、以下のうちのいずれか：

【化14】

が挙げられる。

【0075】

例示的なオキサゾールとしては、以下のいずれか：

【化15】

が挙げられる。

【0076】

他の実施形態では、Ｂは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン又はピラジンなどの６員ヘテロアリールである。

【0077】

ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｃ_１－Ｃ_４アルキレンリンカー（例えば－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）などの、二価のＣ_１－１０脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ_２－である。

【0078】

引き続き式Ｉを参照すると、Ｚは、フェニルなどのアリール、又はヘテロアリールであり得る。任意の実施形態では、Ｚは、ヘテロアリールであり、Ｚは、５員又は６員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、又はトリアゾリルなどの、５員又は６員ヘテロアリールであり得る。ある特定のそのような実施形態では、Ｚは、６員窒素含有ヘテロアリールであり、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり得る。

【0079】

ある特定の実施形態では、Ｚは、

【化16】

などのアリールであり、式中、Ｒ^５は、出現ごとに独立して、Ｒ^ｅであり、ｐは、０、１、２、３、４、又は５である。他の実施形態では、Ｚは、

【化17】

などのヘテロアリールである。特定の開示された化合物は、Ｒ^ａ基であるＲ^５基を含み、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_４脂肪族であるか、又はＲ^ｂ基であり、Ｒ^ｂは、フルオロなどのハロゲンであり、Ｒ^２は、Ｒ^ａであり、Ｒ^ａは、Ｃ_１－Ｃ_４脂肪族であり、Ｒ^３は、Ｒ^ａであり、Ｒ^ａは、水素である。

【0080】

式Ｉの化合物はまた、式ＩＩ及びＩＩＡ～ＩＩＦ、ＩＩＧ及びＩＩＨのうちのいずれか１つ以上を満たす構造を有し得る。

【化18-1】

【化18-2】

【0081】

式ＩＩ及びＩＩＡ～ＩＩＨに関して、Ｒ^１、Ｘ、Ｗ及びＲ^５の各々は、式Ｉについて上に列挙したとおりである。特定の実施形態では、０、１、又は２つのＲ^５基が存在する。Ｒ^５は、Ｒ^ｅであり得、Ｒ^ｅが、フルオロ又はクロロである。他の特定の実施形態では、Ｒ^５は存在しない。式ＩＩＡ～ＩＩＦに関して、各Ｗは、独立して、窒素又は酸素、具体的には窒素である。特定の実施形態では、式ＩＩＥは、式ＩＩＫを有し、

【化19】

式中、Ｗは、Ｏ又はＮである。当業者によって理解されるように、式ＩＩＫにおいてＷがＮである場合、Ｎは、開放原子価を有し、水素又は式Ｉに関してＲ^ｅ基で置換され得る。例として、そのような場合の窒素の置換に好適なＲｅ基としては、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキルが挙げられる。

【0082】

式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＡ～ＩＩＧ、ＩＩＨ及びＩＩＫの１つ以上の範囲内の特定の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【0083】

いくつかの実施形態では、化合物のうちの１つ以上は、薬学的組成物又は医薬品に含まれ得、いくつかの実施形態では、化合物又は複数の化合物は、親化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、Ｎ－オキシド、互変異性体、水和物、溶媒和物、同位体、又はプロドラッグの形態であり得る。薬学的組成物は、典型的には、開示の化合物又は複数の化合物以外の、薬学的に許容される賦形剤、アジュバント、（以下のセクションに記載の）追加の治療剤、又はそれらの任意の組み合わせなどの少なくとも１つの追加の構成成分を含む。

【0084】

薬学的に許容される賦形剤は、対象に送達するために薬学的組成物を希釈すること、配合物の処理を容易にすること、配合物に有利な材料特性を提供すること、送達デバイスからの分散を促進すること、配合物（例えば、抗酸化剤又は緩衝液）を安定化すること、心地良い若しくは口当たりの良い味又は一貫性を配合物に提供することなどの、多様な目的のために薬学的組成物に含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。例示的な賦形剤としては、限定されないが、単糖類、二糖類、及び多糖類、糖アルコール、及びラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、又はそれらの組み合わせなどの他のポリオール；ソルビトール、ジホスファチジルコリン、及びレシチンなどの界面活性剤；増量剤；リン酸及びクエン酸緩衝液などの緩衝液；ステアリン酸マグネシウムなどの付着防止剤；（スクロース及びラクトースなどの二糖類を含む）糖類、（デンプン、セルロース、微結晶性セルロース、（ヒドロキシプロピルセルロースなどの）セルロースエーテル）などの）多糖類、ゼラチン、（ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコールなどの）合成ポリマーなどの結合剤；（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、シェラック、コーンプロテインゼイン、及びゼラチンを含むセルロースエーテルなどの）コーティング；（腸溶コーティングなどの）放出助剤；（クロスポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムなどの）崩壊剤；（二塩基性リン酸カルシウム、植物性油脂及び油、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、並びにステアリン酸マグネシウムなどの）充填剤；（ミント、チェリー、アニス、ピーチ、アプリコット又はリコリス、ラズベリー、及びバニラなどの香料及び甘味料；（タルク又はシリカによって例示されるミネラル、植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、又はステアリン酸によって例示される油脂などの）潤滑剤；（ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、及びセレニウムによって例示される抗酸化剤、システイン及びメチオニンによって例示されるアミノ酸、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンによって例示されるパラベンなどの）防腐剤；着色料；圧縮助剤；乳化剤；カプセル化剤；ガム；造粒剤；並びにそれらの組み合わせが挙げられる。

【0085】

ＩＩＩ．化合物を使用する方法
Ａ．疾患／障害
開示の化合物、並びにそれらの組み合わせ及び／又は薬学的組成物を、キナーゼをインビボ又はエクスビボのいずれかで、本開示の化合物若しくは複数の化合物、又は本開示の化合物若しくは複数の化合物を含む組成物と接触させることによって、ＲＩＰ１キナーゼを阻害するために使用され得る。開示の化合物若しくは複数の化合物、又は開示の化合物若しくは複数の化合物を含む組成物はまた、多様な疾患及び／又は障害を改善、治療、又は予防するために使用され得る。特定の実施形態では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物は、ＲＩＰ１又はＲＩＰ１が関与する経路の阻害が、治療上有用である状態を治療するのに有用であり得る。いくつかの実施形態では、化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を直接阻害する。ある特定の実施形態では、開示の化合物は、自己免疫疾患、炎症性障害、心血管疾患、神経障害、神経変性障害、アレルギー性障害、呼吸器疾患、腎臓疾患、がん、虚血状態、赤血球欠乏症、（例えば、虚血再灌流、又はシスプラチン、及び／又は脳血管事故によって誘発される）肺及び脳傷害、並びに細菌及びウイルス感染の治療に有用である。

【0086】

いくつかの実施形態では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物は、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄筋萎縮症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、悪性眼球突出症（Ｇｒａｖｅｓ ｏｐｈｔｈａｌｍｙｏｐａｔｈｙ）、又は喘息を治療又は予防するために使用され得る。

【0087】

開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物はまた、骨髄若しくは臓器移植拒絶又は移植片対宿主疾患に関連する免疫調節障害を治療するのに有用であり得る。化合物（又はそれらの薬学的組成物若しくは組み合わせ）で治療することができる炎症性及び免疫調節障害の例としては、限定されないが、臓器若しくは組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主疾患、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、全身性炎症反応症候群、重力筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎を含む自己免疫症候群、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、ジストロフィア上皮性角膜、角膜白血病、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、悪性眼球突出症、フォーク－小柳－原田病、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性若しくは難治性喘息、遅発性喘息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、虚血性再灌流傷害、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱火傷と関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、再生不良性貧血（ｈｙｐｏｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白皮症、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症若しくは心筋症性感染、強皮症（全身性強皮症を含む）、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛の防止若しくは育毛の提供並びに／若しくは発毛及び髪の発育の促進による男性型脱毛症若しくは脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アディソン病、保存、移植、若しくは虚血性疾患時に生じる臓器の虚血再灌流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物若しくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素若しくは薬物によって引き起こされる毒素症、肺がん、肺気腫、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、網膜変性、網膜剥離、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、角膜アルカリ性火傷、紅斑多形性皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発がん、がん腫の転移及び高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエン－Ｃ４放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的な肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック、若しくは酸素欠乏症、Ｂ型ウイルス性肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含むアルコール性肝臓疾患、自己免疫性肝胆道系疾患、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／傷害（例えば、腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物の投与、急性腎臓傷害によって引き起こされる）、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、パーキンソン病、外傷、又は慢性細菌感染が挙げられる。

【0088】

ある特定の実施形態では、本化合物は、神経障害性疼痛及び炎症誘発性疼痛を含む神経疼痛を治療するのに有用である。

【0089】

ある特定の実施形態では、化合物は、インターロイキン－１変換酵素に関連する関連する熱症候群、腫瘍壊死因子受容体関連周期的症候群、ＮＥＭＯ欠乏症候群、ＨＯＩＬ－１欠乏症、線形ユビキチン鎖集合複合体欠乏症候群、リソソーム蓄積症（例えば、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマン－ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ－サックス病、及びウォルマン病）の治療に有用である。

【0090】

ある特定の実施形態では、開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗鬆症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、具体的には膿疱性乾癬、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症ｄ及び周期性発熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身性若年性特発性関節炎、成人発症性スティル病、痛風、痛風フレア、偽痛風、サッフォー症候群、キャッスルマン病、敗血症、発作、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、ＤＩＲＡ（Ｉｌ－１受容体拮抗薬の欠乏症）、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病の治療及び／又は予防に有用である。

【0091】

開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物によって治療され得る増殖性疾患としては、良性及び悪性腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨、又は甲状腺のがん腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸がん腫又は結腸直腸腺腫、頭頸部の腫瘍、表皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性の新生物、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、ホジキン及び非ホジキン、乳腺がん腫、濾胞性がん腫、未分化がん腫、乳頭状がん腫、セミノーマ、メラノーマ、ＩＬ－１による障害、ＭｙＤ８８による障害（ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫又は慢性リンパ性白血病）、くすぶり型又は無症候性多発性骨髄腫、又は血液悪性腫瘍（白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ－０、ＣＭＭＬ－１及びＣＭＭＬ－２を含むＣＭＭＬ）などの脊髄形成異常／骨髄増殖性新生物（ＭＤＳ／ＭＰＮ）、骨髄線維症、真性多血症、カポシ肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含む）が挙げられる。具体的には、本開示の化合物は、イブルチニブ耐性ＣＬＬ及びイブルチニブ耐性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症などのイブルチニブ耐性血液悪性腫瘍を含む、ＪＡＫ阻害剤であるイブルチニブ耐性悪性腫瘍に耐性のあるものなどの薬物耐性悪性腫瘍の治療に有用である。

【0092】

ＣＭＭＬは、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の両方の特定の臨床的及び病理学的特徴を有するにもかかわらず、世界保健機関（ＷＨＯ）によってＭＤＳ／ＭＰＮ重複群の別のカテゴリーに分類される。（Ａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ２０１６ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｏｉｄ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ”Ｂｌｏｏｄ，ｖｏｌ．１２７，ｎｕｍｂｅｒ ２０，ｐａｇｅｓ ２３９１－２４０５，Ｍａｙ １９，２０１６．）ＷＨＯによると、ＣＭＭＬでは現在、≧１×１０^９／Ｌの永続的な末梢血単球症の存在、及び白血球（ＷＢＣ）の分画数の≧１０％を占める単球の両方が必要である。更に、ＣＭＭＬは、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、又はＦＧＦＲ１遺伝子の再構成が除外されている場合にのみ、定義に従って診断でき、２０１６年の更新では、ＰＣＭ１－ＪＡＫ２融合遺伝子が除外基準として追加された。いくつかの実施形態では、ＣＭＭＬを治療するための方法は、ＷＨＯ診断基準（すなわち、≧１×１０^９／Ｌ以上の持続性末梢血単球症及び白血球分画数の≧１０％を占める単球）を有する対象を同定することと、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＦＧＦＲ１、又はＰＣＭ１－ＪＡＫ２遺伝子の再編成を除外することと、本明細書に開示されるＲＩＰ１阻害剤、そのような化合物の組み合わせ、及び／又はそれらの組成物を投与することによって対象を治療することと、を含む。

【0093】

開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物を使用して治療され得るアレルギー性障害の例としては、限定されないが、喘息（例えば、アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、本質的喘息、真の喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、原因が不明又は原因が明らかではない本質的喘息、肺気腫のような喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境要因によって引き起こされる外因性喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物、又はウイルス感染によって引き起こされるか若しくは関連する感染性喘息、初期喘息、乳児喘鳴症候群、気管支炎、咳喘息又は薬物誘発性喘息）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性鼻炎、血管運動性鼻炎、後鼻漏、化膿性若しくは非化膿性副鼻腔炎、急性若しくは慢性副鼻腔炎、及び篩骨、前頭、上顎、又は蝶形骨洞炎が挙げられる。

【0094】

別の例として、関節リウマチ（ＲＡ）は、典型的には全身の腫れ、疼痛、動きの喪失、及び標的関節の圧痛を生じる。ＲＡは、リンパ球が密集している、慢性的に炎症を起こした滑膜を特徴とする。典型的には１つの細胞層の厚さである滑膜は、細胞が強くなり、樹状細胞、Ｔ、Ｂ、及びＮＫ細胞、マクロファージ、並びに血漿細胞のクラスターを含む、リンパ組織と同様の形態であると思われる。本プロセス、並びに抗原－免疫グロブリン複合体の形成を含む多数の免疫病理学的機序は、最終的に関節の完全性の破壊を生じ、変形、機能の永久的な喪失、及び／又は関節若しくはその付近の骨侵食を生じる。開示の化合物、開示の化合物の組み合わせ、又はそれらの薬学的組成物は、ＲＡのこれらの症状のうちのいずれか１つ、いくつか、又は全てを治療、改善、又は予防するために使用され得る。したがって、ＲＡの背景では、化合物は、基礎となるＲＡに付随する治療、及び／又は循環しているリウマチ因子（「ＲＦ」）の量の低減を治療が生じるかどうかに関係なく、ＲＡに一般的に関連する症状のいずれかの低減又は改善が達成されると、治療上の利益を提供するとみなされる。

【0095】

Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）は、ＲＡの改善及び臨床的寛解を定義する基準を開発した。そのようなパラメータであるＡＣＲ２０（２０％の臨床的改善に関するＡＣＲ基準）は、圧痛関節数及び腫脹関節数の２０％の改善、並びに以下の５つのパラメータのうち３つの２０％の改善を必要とする：患者の全体的評価、医師の全体的評価、患者の疼痛の評価、障害の程度、及び急性期反応物のレベル。これらの基準は、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０で、それぞれ５０％及び７０％の改善に対して拡張されている。他の基準としては、Ｐａｕｌｕの基準及びＸ線写真の進行（例えば、Ｓｈａｒｐスコア）が挙げられる。

【0096】

いくつかの実施形態では、ＲＡを患う患者における治療上の利益は、患者がＡＣＲ２０を呈すると達成される。特定の実施形態では、ＡＣＲＣ５０又は更にはＡＣＲ７０のＡＣＲ改善を達成することができる。

【0097】

Ｂ．治療剤の組み合わせ
本明細書に記載の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、別個の薬学的組成物中で、単一の薬学的組成物中で一緒に、又は他の確立された療法の補助として、若しくは他の確立された療法と組み合わせて、使用され得る。化合物若しくは複数の化合物、又は化合物（又は複数の化合物）を含む組成物は、１回投与されても、複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、治療されている障害又は状態に有用な他の治療剤と組み合わせて使用され得る。これらの他の治療剤は、本開示の化合物と同じ投与経路によって、又は異なる経路によって、同時に、任意の順序で連続して投与され得る。連続投与では、化合物及び治療剤は、少なくとも１つの化合物及び治療剤の有効期間が、少なくとも１つの他の化合物及び／又は治療剤の有効期間と重複するように投与され得る。４つの構成成分を含む組み合わせの例示的な実施形態では、投与される第１の構成成分の有効期間は、第２、第３、及び第４の構成成分の有効期間と重複し得るが、第２、第３、及び第４の構成成分の有効期間は、独立して互いに重複してもしなくてもよい。４つの構成成分を含む組み合わせの別の例示的な実施形態では、投与される第１の構成成分の有効期間は、第２の構成成分の有効期間と重複するが、第３又は第４の有効期間とは重複せず、第２の構成成分の有効期間は、第１及び第３の構成成分の有効期間と重複し、第４の構成成分の有効期間は、第３の構成成分の有効期間とのみ重複する。いくつかの実施形態では、全ての化合物及び／又は治療剤の有効期間は互いに重複する。

【0098】

いくつかの実施形態では、化合物は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫阻害剤、グアニル酸シクラーゼ－Ｃアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗がん剤、抗真菌剤、又はそれらの組み合わせなどの別の治療剤とともに投与される。抗炎症剤は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤であり得る。ある特定の実施形態では、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチル酸塩、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナミン酸、メロキシカム、ナンブメトン（ｎａｍｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、免疫阻害剤は、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗Ｔ細胞抗体、又はそれらの組み合わせである。一実施形態では、抗体は、インフリキシマブである。

【0099】

いくつかの実施形態では、本化合物は、抗がん剤又は細胞毒性剤とともに使用され得る。抗がん及び抗新生物化合物の様々な部類としては、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ビンカアルキロイド（ｖｉｎｃａ ａｌｋｙｌｏｉｄ）、タキサン、抗生物質、酵素、サイトカイン、白金配位錯体（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘ）、プロテアソーム阻害剤、置換尿素、キナーゼ阻害剤、複数のホルモン及びホルモン拮抗薬、並びに低メチル化剤、例えば、アザシチジン及びデシタビンなどのＤＮＭＴ阻害剤が挙げられる。例示的なアルキル化剤としては、限定されないが、メクロロタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｏｔｈａｍｉｎｅ）、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、エチレンイミン、メチルメラミン、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、及びカルムスチンが挙げられる。例示的な代謝拮抗剤としては、限定ではなく例として、葉酸類似体メトトレキサート；ピリミジン（ｐｙｒｍｉｄｉｎｅ）類似体フルオロウラシル、シトシンアルビノシド；プリン類似体メルカプトプリン、チオグアニン、及びアザチオプリンが挙げられる。例示的なビンカアルキロイドとしては、限定ではなく例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、及びコルヒチンが挙げられる。例示的な抗生物質としては、限定ではなく例として、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、及びブレオマイシンが挙げられる。抗新生物剤として有効な例示的な酵素としては、Ｌ－アスパラギナーゼが挙げられる。例示的な配位化合物としては、限定ではなく例として、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられる。例示的な複数のホルモン及びホルモン関連化合物としては、限定ではなく例として、副腎皮質コルチコステロイドであるプレドニゾン及びデキサメタゾン；アロマターゼ阻害剤であるアミノグルテチミド、フォルメスタン、及びアナストロゾール；プロゲスチン化合物であるカプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン；並びに抗エストロゲン化合物であるタモキシフェンが挙げられる。

【0100】

これら及び他の有用な抗がん化合物は、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１３ｔｈ Ｅｄ．（Ｏ’Ｎｅｉｌ Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．）Ｍｅｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（２００１）、及びＧｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｒｕｎｔｏｎ Ｌ．Ｌ．ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ ６０－６３，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，（２０１１）に記載されている。

【0101】

本開示の阻害剤と組み合わせて使用され得るＣＴＬＡ４抗体の中でもとりわけ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂによるＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として市販の、イピリムマブである。

【0102】

併用するための他の化学療法剤としては、チェックポイント経路阻害剤などの免疫腫瘍剤、例えば、ニボルマブ及びランブロリズマブなどのＰＤ－１阻害剤、並びにペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ－４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６などのＰＤ－Ｌ１阻害剤が挙げられる。本明細書に開示の化合物と組み合わせるための追加のチェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６（ＭＤＸ－１４０８）などの抗ＬＡＧ－３剤が挙げられる。

【0103】

本開示の阻害剤と組み合わせるための更なる化学療法剤としては、ヒト化モノクローナル抗体であるエロツズマブ（ＢＭＳ－９０１６０８）などの抗ＳＬＡＭＦ７剤、抗ＫＩＲモノクローナル抗体リリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５）などの抗ＫＩＲ剤、及び完全ヒトモノクローナル抗体ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３）などの抗ＣＤ１３７剤が挙げられる。

【0104】

本開示の化合物はまた、ＣＡＲ－Ｔ療法とともに有利に使用され得る。現在利用可能なＣＡＲ－Ｔ療法の例は、アキシカブタゲンシロルユーセル及びチサゲンレクロイセルである。

【0105】

本発明の化合物と組み合わせて有用な追加の抗増殖化合物としては、限定ではなく例として、成長因子受容体に対する抗体（例えば、抗Ｈｅｒ２）；インターフェロン－α及びインターフェロン－γ、インターロイキン－２、並びにＧＭ－ＣＳＦなどのサイトカインが挙げられる。

【0106】

本化合物と組み合わせて有用な追加の化学療法剤としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブなどのプロテアソーム阻害剤が挙げられる。

【0107】

特に悪性腫瘍の治療において、本開示の化合物と組み合わせて有用であるキナーゼ阻害剤の例としては、イブルチニブなどのＢｔｋ阻害剤；パルボシクリブなどのＣＤＫ阻害剤；アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ、及びバンデチニブ（ｖａｎｄｅｔｉｎｉｂ）などのＥＧＦＲ阻害剤；トラメチニブなどのＭｅｋ阻害剤；ダブラフェニブ、ソラフェニブ、及びベムラフェニブなどのＲａｆ阻害剤；アキシチニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブなどのＶＥＧＦＲ阻害剤；ボスチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、及びニロチニブなどのＢＣＲ－Ａｂｌ阻害剤；ギルテリチニブ及びキザルチニブなどのＦＬＴ－３阻害剤；イデラリシブなどのＰＩ３－キナーゼ阻害剤、フォスタマチニブなどのＳｙｋ阻害剤；並びにルキソリチニブ及びフェドラチニブなどのＪＡＫ阻害剤が挙げられる。

【0108】

他の実施形態では、第２の治療剤は、以下のうちのいずれかから選択され得る：
モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノンを含む鎮痛薬；
アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、及びパロマイシン）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、及びメロペネム）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、及びセフォビプロール）、グリコペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、及びテラバンシチン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン及びインコマイシン（ｉｎｃｏｍｙｓｉｎ））、リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、及びスペクチノマイシン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ニトロフラン（例えば、フラゾリドン及びニトロフラントイン）、ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、及びチカルシリン）、ペニシリンの組み合わせ（例えば、アモキシシリン／クラブラネート、アンピシリン／スルファクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、及びチカルシリン／クラブラネート）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン、及びポリミキシンＢ）、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジキシン酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、及びテマフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニリミド（ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、及びトリメトプリム－スルファメトキサキソール）、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びテトラサイクリン）、抗マイコバクテリア化合物（例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファペンチン、及びストレプトマイシン）、並びにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリシン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、及びチミダゾール（ｔｉｍｉｄａｚｏｌｅ）などの他のものを含む抗生物質；
抗ＴＮＦ－α抗体、例えば、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ；抗Ｂ細胞抗体、例えば、リツキシマブ；抗ＩＬ－６抗体、例えば、トシリズマブ；抗ＩＬ－１抗体、例えば、アナキンラ；抗ＰＤ－１及び／又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ４７３６；イキセキズマブ、ブロダルマブ、オファツムマブ、シルクマブ、クレノリキシマブ、クラザキウマブ（ｃｌａｚａｋｉｕｍａｂ）、フェザキヌマブ、フレチクマブ、マブリリムマブ、オクレリズマブ、サリルマブ、セクキヌマブ、トラリズマブ、ザノリムマブを含む抗体；
ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（商標））、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバローキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバム（ａｒｇａｔｒｏｂａｍ）、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチンを含む抗凝固剤；
ステロイド、例えば、ブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アミノサリチル酸塩（例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、及びバルサラジド）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ロフェコキシブ、セレコキシブなどのＣＯＸ－２阻害剤）、ジクロフェナク、エトドラック、ファモチジン、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナミン酸、メロキシカム、ナンブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチンを含む抗炎症剤；
メルカプトプリン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、及びプレドニゾンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムス、及びタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、及びアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（ＩＭＰＤＨ）、並びに様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））を含む、レシピエントの液性免疫応答をそのままに細胞免疫を阻害するように設計された薬剤、並びに放射線を含む免疫阻害剤。アザチオプリンは現在、Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名Ａｚａｓａｎとして入手可能であり、メルカプトプリンは現在、Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商標名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌとして入手可能であり、プレドニゾン及びプレドニゾロンは現在、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．から入手可能であり、メチルプレドニゾロンは現在、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能であり、シロリムス（ラパマイシン）は現在、Ｗｙｅｔｈ－Ａｙｅｒｓｔから商標名Ｒａｐａｍｕｎｅとして入手可能であり、タクロリムスは現在、Ｆｕｊｉｓａｗａから商標名Ｐｒｏｇｒａｆとして入手可能であり、シクロスポリンは現在、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅとして、及びＡｂｂｏｔｔから商標名Ｇｅｎｇｒａｆとして入手可能であり、ミコフェノール酸モフェチル及びミコフェノール酸などのＩＭＰＤＨ阻害剤は現在、Ｒｏｃｈｅから商標名Ｃｅｌｌｃｅｐｔとして、及びＮｏｖａｒｔｉｓから商標名Ｍｙｆｏｒｔｉｃとして入手可能であり、アザチオプリンは現在、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅから商標名Ｉｍｕｒａｎとして入手可能であり、抗体は現在、Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈから商標名Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅとして、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標名Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）として、及びＲｏｃｈｅから商標名Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）として入手可能であり、
グアニル酸シクラーゼ－Ｃ受容体アゴニスト又は腸分泌促進剤、例えばリナクロチドは、名称Ｌｉｎｚｅｓｓとして販売されている。

【0109】

これらの様々な薬剤は、市販の薬物の形態に付随する処方情報（２００６ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの配合情報も参照されたい）に指定されているように、標準的な又は一般的な投薬量に従って使用され得、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。

【0110】

ＩＶ．化合物を作製する方法
本化合物は、当業者によって理解されるであろうように、任意の好適な方法によって調製することができる。１つの例示的な好適な方法は、実施例における特定の化合物を参照して以下に提供され、スキーム１に従った以下の第１の反応工程を含み得る。

【化20】

【0111】

スキーム１を参照すると、クロスカップリング生成物１０４を提供する金属媒介性クロスカップリング反応を使用して、スキーム１に示される「Ｒ^６－リンカー」基を含むＲ^１基１０２と、保護アミン前駆体１００をカップリングすることができる。いくつかの実施形態では、金属媒介性クロスカップリング反応は、パラジウム触媒などの遷移金属触媒を使用して実行され得る。例示的なパラジウム触媒としては、限定されないが、（例えば、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などの）Ｐｄ（０）触媒、又は（例えば、第２世代又は第３世代ＸＰｈｏｓ Ｐｄ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２などの）Ｐｄ（ＩＩ）触媒が挙げられる。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、ソノゴシラ（Ｓｏｎｏｇｏｓｈｉｒａ）反応などにおいて、クロスカップリング反応を促進するために、ＣｕＩなどの別の助触媒と組み合わせて使用され得る。金属媒介性クロスカップリングはまた、アミン塩基（例えば、Ｅｔ_３Ｎ）などの塩基、又は（例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３などの）無機塩基、及び溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）を使用することを含み得る。スキーム１を参照すると、Ｘは、ハロゲン又はトリフレート基などの金属媒介性クロスカップリングに好適な基であり、ＰＧは、限定されないが、９－フルオレニルメトキシカルボニル（「Ｆｍｏｃ」）基、ｔ－ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）基、トリチル（「Ｔｒ」）基、アリルオキシカルボニル（「Ａｌｌｏｃ」）基、ベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」）基などから選択され得るアミン保護基である。

【0112】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート８及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート９の合成

【化21】

中間体８及び９は、本明細書の他のスキームでは、それぞれ中間体ＩＩ及びＩと称される。

【0113】

Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｌ－セリン（３）の合成
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン２（５．１３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム（２．０ｇ、油中６０％、５０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液をこの温度で２時間撹拌し、次いで３－フルオロ－２－ニトロピリジン１（３．６０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度まで８時間にわたって温め、溶液のｐＨが約４になるまでＨＣｌ水溶液（３Ｎ、２５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。反応溶液を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｌ－セリン３（５．３５ｇ、６５％）を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．１８－８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝９．３、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値３２７．１０６６、実測値２２８．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。

【0114】

Ｏ－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（４）の合成
メタノール（１００ｍＬ）中のＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－ニトロピリジン－３－イル）－Ｌ－セリン３（４．８１ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（９５０ｍｇ）を添加した。生じた溶液をＰａｒｒ－Ｓｈａｋｅｒで６０ＰＳＩで１６時間水素化し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物Ｏ－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン４（４．４０ｇ、収率＞９５％）を淡黄色固体として得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値２９７．１３２５、実測値２９８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0115】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（５）の合成
無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の粗Ｏ－（２－アミノピリジン－３－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン４（４．４０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０９ｇ、２．８０ｍＬ、１６．１９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６．１６ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で２日間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）を添加し、水溶液を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート５（８９９ｍｇ、２工程にわたって２２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、４．７３－４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値２７９．１２１９、実測値２８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0116】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（６）の合成
無水ＤＭＦ（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート５（７９６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸セシウム（９３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（３６８ｍｇ、１６２μＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で２日間撹拌し、続いて水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ＤＭＦ溶液中の残留物（約１２ｍＬ）を得た。粗生成物を、０．１％のギ酸で緩衝した水中０～５０％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート６（４３４ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３－４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．３１－４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値２９３．１３７６、実測値１９４．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。

【0117】

（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン６－オキシド（７）の合成
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート６（４２９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７３０ｍｇ、最大純度７７％、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で２０時間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。生じた有機層を分離し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン中０～５％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン６－オキシド７（３０３ｍｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値３０９．１３２５、実測値３１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。出発物質ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート６（１３９ｍｇ、３２％）を部分的に回収した。

【0118】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（８）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（９）の合成
無水１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン６－オキシド７（３０３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（３０３ｍｇ）、続いて臭化ｎ－テトラブチルアンモニウム（４７４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで４－メチルベンゼンスルホン酸無水物（４８０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、６５℃で８時間加熱し、周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、ジクロロメタン（約１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン中０～１０％メタノールの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３、４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート９（６７ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０－４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値３７１．０４８１、実測値３７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。追加の不純な画分を合わせ、０．１％のギ酸で緩衝した水中３５～８０％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって、更に精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート８（８５ｍｇ、２３％）のより極性の高い異性体を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．１９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．３２（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値３７１．０４８１、実測値３７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。また出発物質（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン６－オキシド７（６１ｍｇ、２０％）を部分的に回収した。

【0119】

（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド１４の合成

【化22】

【0120】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート１１の合成
無水ジクロロエタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン６－オキシド７（２４．５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）及び８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン１０（１４．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍｇ、５５μＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）、続いてＰｙＢｒＯＰ（４８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１９時間撹拌し、次いで６０℃で２日間加熱した。全ての溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を、０．１％のギ酸で緩衝した水中０～８０％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート１１（２．８ｍｇ、８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値４３２．２３７３、実測値４３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0121】

（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩１２の合成
塩化水素溶液（０．５ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート１１（２．８ｍｇ）を含むバイアルに添加し、生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩１２（２．４ｍｇ、収率＞９５％）を得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値３３２．１８４８、実測値３３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0122】

（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド１４の合成
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩１２（２．４ｍｇ、６．４８μｍｏｌ）及び４－フェノキシピコリン酸１３（２．８ｍｇ、１３μｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．２ｍｇ、５．６μＬ、３２μｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４．９ｍｇ、１３μｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。１滴の水を添加して反応物をクエンチし、生じた溶液を、０．１％のギ酸で緩衝した水中４０～１００％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって直接精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド１４（２．２ｍｇ，６４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値５２９．２３２５、実測値５３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0123】

（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２］－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド１８の合成

【化23】

【0124】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート１６の合成
無水１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（７－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート９（３２ｍｇ、８５μｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７．８ｍｇ、８．５μｍｏｌ）、キサントホス（４．９ｍｇ、８．５μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６ｍｇ、１７０μｍｏｌ）の溶液に、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン（１３ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素で１分間パージし、密閉し、９０℃で１６時間加熱した。反応溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。生じた溶液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、０．１％のギ酸で緩衝した水中３０～８０％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート１６（３５ｍｇ、収率＞９５％）を薄い液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値４１８．２２１６、実測値４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0125】

（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩１７の合成
塩化水素溶液（０．５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート１６（３５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去して、アゼチジン開環副生成物及び所望の生成物（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩１７の１：１混合物を得、これを精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値３１８．１６９２、実測値３１９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0126】

（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド１８の合成
粗生成物（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩１７及び４－フェノキシピコリン酸１３（２７．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５５ｍｇ、７４μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４８．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。２滴の水を添加して反応物をクエンチし、生じた溶液を、０．１％のギ酸で緩衝した水中４０～８０％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって直接精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、生じた有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を水中の８０％アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して、（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド１８（５．７ｍｇ、２工程にわたって１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値５１５．２１６９、実測値５１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0127】

９－置換ピリドオキサアゼピン化合物を調製するための一般的な手順

【化24】

例示的な９－置換ピリドオキサアゼピン化合物を、上記の一般手順に従って調製した。多機能の中間体ＩＩは、当業者に知られているように、金属触媒（例えば、パラジウム触媒）クロスカップリング反応を介して、様々な基とカップリングすることができる。特に、アルキニル基は、以下に示す手順を適合させることによって、この一般的なスキームに従ってピリドオキセピン環に容易にカップリングすることができる。例として、化合物Ｉ－１４、Ｉ－１５及びＩ－１６を、この方法によって合成した。

【0128】

工程１：中間体（ＩＩＩ）の合成
バイアル中の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体ＩＩ（０．１ｍｍｏｌ、１当量）、置換エチン（０．２～０．３ｍｍｏｌ、２～３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｕＩ（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応溶液を窒素で１分間パージし、次いで密封し、７０℃で１４～２４時間加熱した。反応溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水、移動相Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル）によって精製して、中間体ＩＩＩを得た。

【0129】

工程２：中間体（ＩＶ）の合成
中間体ＩＩＩ（１当量）をジクロロメタンに溶解し、次いでＴＦＡ（濃度：ジクロロメタン中１０％）又はＨＣｌ（４０当量、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。生じた溶液を、全ての出発物質が消失するまで周囲温度で撹拌した（逆ＨＰＬＣでモニター）。全ての溶媒を減圧下で除去して、中間体ＩＶの粗生成物を得、これを次の工程で直接使用した。

【0130】

工程３：最終生成物（Ｖ）の合成
中間体ＩＶ（１当量）、対応する酸（１．２当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（５当量）をＤＭＦ（濃度０．０５Ｍ～０．１Ｍ）に溶解し、次いでＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１４～２４時間撹拌した。反応溶液にブライン及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水、移動相Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル）によって精製して、最終生成物（Ｖ）を得た。

【0131】

（Ｓ）－Ｎ－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２１の合成

【化25】

【0132】

（Ｓ）－３－アミノ－９－ブロモ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩２０の合成
塩化水素溶液（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート８（５２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。生じた溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）－３－アミノ－９－ブロモ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩２０（４３ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値２７０．９９５６、実測値２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0133】

（Ｓ）－Ｎ－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２１
無水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の（Ｓ）－３－アミノ－９－ブロモ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩２０（４３ｍｇ、８５．８μｍｏｌ）及び４－フェノキシピコリン酸１３（４５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３５．２ｍｇ、０．１８ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（７９．５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、水（０．１ｍＬ）を添加し、溶液を、０．１％のギ酸で緩衝した水中３７～９０％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって直接精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２１（５０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値４６８．０４３３、実測値４６９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0134】

（Ｓ）－Ｎ－（９－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２３（Ｉ－１５）の合成

【化26】

無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２１（２５ｍｇ、５３μｍｏｌ）、３－エチニルオキセタン－３－オール２２（１５．７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１ｍｇ、５．３μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．２ｍｇ、５．３μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３２．４ｍｇ、４５μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素で１分間パージし、次いで密封し、７０℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。次いで、希釈した反応混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた残留物を、０．１％のギ酸で緩衝した水中２７～６７％のアセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、（Ｓ）－Ｎ－（９－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２３（８．５ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値４８６．１５３９、実測値４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0135】

（Ｓ）－Ｎ－（９－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２５（Ｉ－１６）の合成

【化27】

無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２１（２４ｍｇ、５１μｍｏｌ）、４－エチニルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール２４（１９．４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１ｍｇ、５．１μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．９ｍｇ、５．１μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３１ｍｇ、４３μＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を窒素で１分間パージし、密閉し、７０℃で１６時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生じた残留物を、０．１％のギ酸で緩衝した水中２７～６７％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、（Ｓ）－Ｎ－（９－（（４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２５（１３．６ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値５１４．１８５２、実測値５１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0136】

（Ｓ）－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２９（Ｉ－１４）の合成

【化28】

【0137】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート２７の合成
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（９－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート８（３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及び２－メチルブタ－３－イン－２－オール２６（２２ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９．９ｍｇ、８．６μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．６ｍｇ、８．６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２ｍｇ、７２μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を窒素で１分間パージし、密閉し、７０℃で２２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。生じた有機混合物を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、０．１％のギ酸で緩衝した水中２０～７０％のアセトニトリルの勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート２７（３２ｍｇ、収率＞９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値３７５．１７９４、実測値３２０．０［Ｍ－^ｔＢｕ＋Ｈ］^＋。

【0138】

（Ｓ）－３－アミノ－９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩２８の合成
無水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート２７（３２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素溶液（０．２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで追加量の塩化水素溶液（０．６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に９時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）－３－アミノ－９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩２８（２７ｍｇ、１００％）を淡黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値２７５．１２７０、実測値２７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0139】

（Ｓ）－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２９の合成
無水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の（Ｓ）－３－アミノ－９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩２８（２７ｍｇ、０．０８５８ｍｍｏｌ）及び４－フェノキシピコリン酸１３（２８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５５．５ｍｇ、７４μＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４８．９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。１滴の水を添加し、溶液を、０．１％のギ酸で緩衝した水中４０～８０％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって直接精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、（Ｓ）－Ｎ－（９－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド２９（２２．１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．９６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値４７２．１７４７、実測値４７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0140】

７－置換ピリドオキサアゼピン化合物ＶＩＩＩを調製するための一般的な手順

【化29】

７－置換ピリドオキサアゼピン化合物を、上記の方法Ａの一般手順に従って調製した。多機能の中間体Ｉは、当業者に知られているように、金属触媒（例えば、パラジウム触媒）クロスカップリング反応を介して、様々な基とカップリングすることができる。特に、アルキニル基は、以下に示す手順を適合させることによって、この一般的なスキームに従ってピリドオキセピン環に容易にカップリングすることができる。例として、方法Ａによって製造される化合物としては、Ｉ－３２、Ｉ－３３、Ｉ－３４、Ｉ－３５、Ｉ－３６、Ｉ－３７、Ｉ－３８、Ｉ－３９、Ｉ－４１、Ｉ－４２、Ｉ－４３、Ｉ－４４、Ｉ－４５、Ｉ－４６、及びＩ－４７が挙げられる。

【0141】

（Ｓ）－Ｎ－（７－（４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－３２）

【化30】

この化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブト－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミドの酸化によって得られた対応するアルデヒドから得られた。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５０６．１７６６、実測値［Ｍ＋１］^＋５０７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝４８．３、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、６．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、１．６２－１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５５－１．５１（ｍ、３Ｈ）。

【0142】

Ｎ－（（３Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－３３）

【化31】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５１２．１３０８、実測値［Ｍ＋１］^＋５１３．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ９．０３－８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄｔ、Ｊ＝５．７、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｔ、Ｊ＝２．６、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８－４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝９．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３－４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５４－３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．２３－２．８６（ｍ、１Ｈ）。

【0143】

（Ｓ）－５－（２－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－３４）

【化32】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４７８．１７６５、実測値［Ｍ＋１］^＋４７９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） １２．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１０－６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０１（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。

【0144】

（Ｓ）－５－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－３５）

【化33】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４７８．１７６５、実測値［Ｍ＋１］^＋４７９．１。

【0145】

（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－３６）

【化34】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５０８．１６７１、実測値［Ｍ＋１］^＋５０９．５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） １２．３３（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．１７（ｍ、６Ｈ）、５．０２（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝９．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．２７－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｄｔｄ、Ｊ＝１３．０、１１．７、４．０Ｈｚ、２Ｈ）。

【0146】

５－ベンジル－Ｎ－（（３Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－３７）

【化35】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５００．１４２０、実測値［Ｍ＋１］^＋５０１．５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ９．２０（ｓ、０．５Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．１３－４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．８、６．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｍ、３Ｈ）。

【0147】

（Ｓ）－４－フルオロ－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－３８）

【化36】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４９５．１７１８、実測値［Ｍ＋１］^＋４９６．５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．６４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１６（ｍ、４Ｈ）、７．０７－６．９８（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、６Ｈ）。

【0148】

（Ｓ）－Ｎ－（７－エチニル－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（Ｉ－３９）

【化37】

この化合物を、（Ｓ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（（トリメチルシリル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピコリンアミドの脱シリル化（ｄｅｓｉｌｙａｔｉｏｎ）から入手した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４３２．１２３４、実測値［Ｍ＋１］^＋４３３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０２－６．９４（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄｔ、Ｊ＝８．１、２．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄｔ、Ｊ＝９．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）。

【0149】

（Ｓ）－４－フルオロ－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（プロプ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－４１）

【化38】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４５１．１４５６、実測値［Ｍ＋１］^＋４５２．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．６６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔｄ、Ｊ＝４．３、１．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．０９－６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）。

【0150】

（Ｓ）－４－フルオロ－１－（（６－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（プロプ－１－イン－１－イル）－２、３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－４２）

【化39】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４５２．１４０８、実測値［Ｍ＋１］^＋４５３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．８５－７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．９４－６．８８（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、５．０２（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。

【0151】

Ｎ－（（３Ｓ）－５－メチル－４－オキソ－７－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－４３）

【化40】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５２６．１４６４、実測値［Ｍ＋１］^＋５２７．３。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ９．０１（ｄｄ、Ｊ＝２３．０、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｔ、Ｊ＝５．６、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝３．３、２．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄｑ、Ｊ＝７．３、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄｄｔ、Ｊ＝５１．２、１１．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．７、９．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．５、９．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９－３．３７（ｍ、３Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ、３Ｈ）。

【0152】

（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－７－（オキセタン－３－イルエチニル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－４４）

【化41】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４７０．１５９０、実測値［Ｍ＋１］^＋４７１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄｑ、Ｊ＝７．４、５．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔｔ、Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）。

【0153】

（Ｓ）－Ｎ－（７－（３，３－ジフルオロ－３－（オキセタン－３－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４、５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－４５）

【化42】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５２０．１５５８、実測値［Ｍ＋１］^＋５２１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２９－７，２３（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７５（ｍ、５Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｔｄｄ、Ｊ＝１４．６、１２．５、８．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）。

【0154】

Ｎ－（（３Ｓ）－７－（３－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－４６）

【化43】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５２５．１６２４、実測値［Ｍ＋１］^＋５２６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）。

【0155】

（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－４７）

【化44】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４９８．１９０３、実測値［Ｍ＋１］^＋４９９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２９－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、５．３、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９－３．４９（ｍ、５Ｈ）、２．８８（ｔｔ、Ｊ＝８．７、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９８－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄｄｔ、Ｊ＝１３．７、９．２、４．４Ｈｚ、２Ｈ）。

【0156】

工程１：中間体（ＶＩ）の合成
バイアル中の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体Ｉ（０．１ｍｍｏｌ、１当量）、置換エチン（０．２～０．３ｍｍｏｌ、２～３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｕＩ（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応溶液を窒素で１分間パージし、次いで密封し、７０℃で１４～２４時間加熱した。反応溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水、移動相Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル）によって精製して、中間体ＶＩを得た。

【0157】

工程２：中間体（ＶＩＩ）の合成
中間体ＶＩ（１当量）をジクロロメタンに溶解し、次いでＴＦＡ（濃度：ジクロロメタン中１０％）又はＨＣｌ（４０当量、ジオキサン中４Ｎ）を添加した。生じた溶液を、全ての出発物質が消失するまで周囲温度で撹拌した（逆ＨＰＬＣでモニター）。全ての溶媒を減圧下で除去して、中間体ＶＩＩの粗生成物を得、これを次の工程で直接使用した。

【0158】

工程３：最終生成物（ＶＩＩＩ）の合成
中間体ＶＩＩ（１当量）、対応する酸（１．２当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（５当量）をＤＭＦ（濃度０．０５Ｍ～０．１Ｍ）に溶解し、次いでＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１４～２４時間撹拌した。反応溶液にブライン及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水、移動相Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル）によって精製して、最終生成物（ＶＩＩＩ）を得た。

【0159】

例示的な７－置換ピリドオキサアゼピン化合物も、以下に示す一般手順方法Ｂに従って調製した。

【化45】

【0160】

工程１：中間体ＩＸの合成
中間体Ｉをジクロロメタン中の１０％トリフルオロ酢酸（０．１Ｍ）に溶解し、室温で約３時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去して、ＩＸの粗トリフルオロ酢酸塩を得、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値２７０．９９５６、実測値［Ｍ＋１］^＋２７１．９。

【0161】

工程２：中間体Ｘの合成
中間体ＩＸ（１当量）、対応する酸（１．２当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（５当量）をＤＭＦ（濃度０．０５Ｍ～０．１Ｍ）に溶解し、次いでＨＡＴＵ（１．２当量）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１４～２４時間撹拌した。反応溶液にブライン及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水、移動相Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル）によって精製して、中間体（Ｘ）を得た。

【0162】

工程２：最終生成物ＶＩＩＩの合成
バイアル中の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体Ｘ（０．１ｍｍｏｌ、１当量）、置換エチン（０．２～０．３ｍｍｏｌ、２～３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｕＩ（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）に、Ｅｔ_３Ｎ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応溶液を窒素で１分間パージし、次いで密封し、７０℃で１４～２４時間加熱した。反応溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水、移動相Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル）によって精製して、最終生成物ＶＩＩＩを得た。

【0163】

方法Ｂによって合成される化合物としては、化合物Ｉ－１７、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－２５、Ｉ－２６、Ｉ－２７、Ｉ－２８、Ｉ－２９、Ｉ－３０、及びＩ－４０が挙げられる。

【0164】

（（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－１７）

【化46】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４８６．１５３９、実測値［Ｍ＋１］^＋４８７．１。

【0165】

（Ｓ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（７－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピコリンアミド（Ｉ－１９）

【化47】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５０４．１４４５、実測値［Ｍ＋１］^＋５０５．１。

【0166】

（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３－フルオロオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２，ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－２０）

【化48】

無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（９．５ｍｇ、０．０１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（８．６ｍｇ、７．２ｕＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次いで追加のＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（４．３ｍｇ、３．６ｕＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、更に１５分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）、続いてジクロロメタン（６０ｍＬ）を添加した。溶液を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で水中４０～７０％のアセトニトリル）によって精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３－フルオロオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２，ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（２．５ｍｇ、２６％）白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４８８．１４９６、実測値［Ｍ＋１］^＋４８９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９８－８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．４８－８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．６４－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５－７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２－４．８６（ｍ、５Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、３Ｈ）。

【0167】

（Ｓ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピコリンアミド（Ｉ－２１）

【化49】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４９０．１６５２、実測値［Ｍ＋１］^＋４９１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） δ ８．９３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０１－６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝８．２、２．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｔ、Ｊ＝９．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、６Ｈ）。

【0168】

（Ｓ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（７－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピコリンアミド（Ｉ－２２）

【化50】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５０４．１４４５、実測値［Ｍ＋１］^＋５０５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ９．０１－８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．５３－８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６５－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝８．３、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１４－６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄｄｔ、Ｊ＝８．２、２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４－６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｔｄ、Ｊ＝６．２、５．８、０．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６－４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．７１（ｄｔ、Ｊ＝６．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0169】

（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３－フルオロオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（Ｉ－２３）

【化51】

無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（７－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－へテトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピコリンアミド（１２．４ｍｇ、０．０２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ（１６．３ｍｇ、１４ｕＬ、０．０７３７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液をこの温度で３０分間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（０．２ｍＬ）、続いてジクロロメタン（８０ｍＬ）を添加した。溶液を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、逆ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で水中４０～７０％のアセトニトリル）によって精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３－フルオロオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（４．７ｍｇ、３８％）白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５０６．１４０２、実測値［Ｍ＋１］^＋５０７．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９９－８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．５３－８．４１（ｍ、１Ｈ）、７．６７－７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．０３－６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．９２－６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８５－６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．１０－４．８８（ｍ、５Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５－３．４０（ｍ、３Ｈ）。

【0170】

（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－２４）

【化52】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４６０．１８５９、実測値［Ｍ＋１］^＋４６１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ（ｐｐｍ） ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．１５（ｍ、５Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｓ、６Ｈ）。

【0171】

（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（７－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－２５）

【化53】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４７４．１６５２、実測値［Ｍ＋１］^＋４７５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ（ｐｐｍ） ７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３－４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）。

【0172】

（Ｓ）－Ｎ－（７－（（１－ヒドロキシシクロブチル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－２６）

【化54】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４８４．１７４７、実測値［Ｍ＋１］^＋４８５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６５－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、２．４０－２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９６－１．８５（ｍ、２Ｈ）。

【0173】

（Ｓ）－４－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピコリンアミド（Ｉ－２７）

【化55】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４９０．１６５２、実測値［Ｍ＋１］^＋４９１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０８－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）。

【0174】

（Ｓ）－４－（２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）ピコリンアミド（Ｉ－２８）

【化56】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４９０．１６５２、実測値［Ｍ＋１］^＋４９１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｔ、Ｊ＝２．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．２３－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６、２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。

【0175】

（Ｓ）－Ｎ－（７－エチニル－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フルオロ－１－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－４０）

【化57】

この化合物を、（Ｓ）－４－フルオロ－１－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－７－（（トリメチルシリル）エチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミドの脱シリル化から入手した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４３７．１２９９、実測値［Ｍ＋１］^＋４３８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．６６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．１１－７．０１（ｍ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）。

【0176】

７－エチニルピリドアゼピン化合物ＸＩの一般合成

【化58】

当業者には容易に理解されるように、例示された化合物ＸＩの合成は、様々なＲ基を有する化合物に適用可能である。

【0177】

６－アミノ－５－ブロモピリジン－２－オール
６－アミノピリジン－２－オール（１１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を酢酸（２２０ｍＬ）に溶解し、次いで臭素（１６ｇ、５．１２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。生じた溶液をこの温度で４０分間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、溶液をセライトを通して濾過した。溶液を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－アミノ－５－ブロモピリジン－２－オール（８．３ｇ）の粗生成物を得て、これを更に精製せずに次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値１８７．９５８５、実測値［Ｍ＋１］^＋１８８．９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １０．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、２Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【0178】

３－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン
６－アミノ－５－ブロモピリジン－２－オール（８．３ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の粗物質をアセトン（１３０ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（７．４ｇ、０．１３２ｍｏｌ）、続いて硫酸ジメチル（７．２０ｇ、５．４ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を周囲温度で４時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物にブライン（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン（４．０９ｇ、２工程にわたって２０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値２０１．９７４２、実測値［Ｍ＋１］^＋２０２．９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）。

【0179】

６－メトキシ－３－ビニルピリジン－２－アミン
無水トルエン（６６ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン（４．０９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）及びトリブチル（ビニル）スタナン（９．６４ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応溶液を窒素で１分間パージし、次いで密封し、１１０℃で１６時間加熱した。反応溶液を周囲温度まで冷却した。フッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）、続いて酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。溶液をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中の０～１０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６－メトキシ－３－ビニルピリジン－２－アミン（２．０９ｇ、６９％）を薄い液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値１５０．０７９３、実測値［Ｍ＋１］^＋１５０．９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄｔ、Ｊ＝１７．４、１１．１、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）。

【0180】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタ－３－エノエート
無水ベンゼン（６００ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸（２０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、銅（ＩＩ）アセテート（２．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を窒素下、周囲温度で２時間撹拌し、次いで四酢酸鉛（５５．３ｇ、０．１１９ｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を窒素下で１４時間還流した後、周囲温度まで冷却した。反応溶液をセライトを通して濾過し、酢酸エチル（１２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２×３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中の０～１０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブト－３－エノエート（４．３ｇ、２５％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値２９１．１４７１、実測値［Ｍ－^ｔＢｕ＋１］^＋２３６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．４４－７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．３、１０．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１７．２、１．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．８、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．８６－４．７４（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

【0181】

（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブタ－３－エン酸
無水ジクロロメタン（３４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブト－３－エノエート（４．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（５０．５ｇ、３４ｍＬ、０．４４３ｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブト－３－エン酸（３．３ｇ、９５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値２３５．０８４５、実測値［Ｍ－１］^＋２３４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） δ １２．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．８、１０．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｔ、Ｊ＝１７．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄｔ、Ｊ＝１０．４、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄｄｔ、Ｊ＝７．８、６．１、１．７Ｈｚ、１Ｈ）。

【0182】

ベンジル（Ｓ）－（１－（（６－メトキシ－３－ビニルピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソブト－３－エン－２－イル）カルバメート
無水ジクロロメタン（３５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ブト－３－エン酸（１．７５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロプ－１－エン－１－アミン（１．０１ｇ、１ｍＬ、７．５５ｇ）を滴下し、この温度で３０分間撹拌した。次いで、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６－メトキシ－３－ビニルピリジン－２－アミン（１．０３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．７６ｇ、１．０５ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた溶液を周囲温度で更に２時間撹拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。溶液を少量のＨＣｌ水溶液（１Ｎ）、重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（Ｓ）－（１－（（６－メトキシ－３－ビニルピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソブト－３－エン－２－イル）カルバメート（５６８ｍｇ、２３％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値３６７．１５３２、実測値［Ｍ＋１］^＋３６８．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．４３－７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１７．５、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄｄｄ、Ｊ＝１６．９、１０．２、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．．３７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８－３．７２（ｓ、３Ｈ）。

【0183】

ベンジル（Ｓ）－（２－メトキシ－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート
無水トルエン（７８ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）－（１－（（６－メトキシ－３－ビニルピリジン－２－イル）アミノ）－１－オキソブト－３－エン－２－イル）カルバメート（５７３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｇｒｕｂｂの第２世代触媒（１３３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素で１分間パージし、次いで密封し、８０℃で窒素下１５時間加熱した。反応溶液を周囲温度まで冷却した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（Ｓ）－（２－メトキシ－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート（３４３ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値３３９．１２１９、実測値［Ｍ＋１］^＋３４０．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．２７（ｍ、５Ｈ）、６．６３－６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。

【0184】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メトキシ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート
ＭｅＯＨ中のベンジル（Ｓ）－（２－メトキシ－８－オキソ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート（３４１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（１１０ｍｇ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（５３７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｐａｒｒ－Ｓｈａｋｅｒ中、５０ＰＳＩの水素圧下で１５時間水素化した。反応溶液をセライトを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。全ての溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を、ヘキサン中の０～４０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メトキシ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート（１５１ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値３０７．１５３２、実測値［Ｍ＋１－Ｂｏｃ］^＋２０８．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｔ、Ｊ＝１１．５、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．８７－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７３－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０２－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。

【0185】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メトキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メトキシ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（６９．３ｍｇ、３０．４ｕＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（１５９ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で２日間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中の０～３０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メトキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート（１４７ｍｇ、９４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値３２１．１６８９、実測値［Ｍ＋１－Ｂｏｃ］^＋２２２．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７７－２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０２－１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。

【0186】

（Ｓ）－７－アミノ－２－メトキシ－９－メチル－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン
無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－メトキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）カルバメート（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で３時間撹拌した。次いで無水１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）を添加した。全ての溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）－７－アミノ－２－メトキシ－９－メチル－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オンの粗トリフルオロ酢酸塩を得た。得られた残留物を次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値２２１．１１６４、実測値［Ｍ＋１］^＋２２２．１。

【0187】

（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－７－アミノ－２－メトキシ－９－メチル－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（０．１１ｍｍｏｌ）及び４－フェノキシピコリン酸（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の粗トリフルオロ酢酸塩の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５６ｍｇ、７５ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（４９．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。１滴の水を添加して、反応物をクエンチした。溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で水中３０～７０％のアセトニトリル）によって直接精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（４３ｍｇ、９５％）白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４１８．１６４１、実測値［Ｍ＋１］^＋４１９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．８３－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６４－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．０２（ｍ、１Ｈ）。

【0188】

（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド
無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（２９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（５６ｍｇ、２０ｕＬ、０．２１ｍｍｏｌ）に添加した。生じた溶液を８０℃で３時間加熱する。反応溶液を周囲温度まで冷却し、メタノールを注意深く添加して反応物をクエンチした。全ての溶媒を減圧下で除去した。粗固体をＤＭＳＯに溶解し、逆ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で水中２０～５６％のアセトニトリル）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（２４ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４０４．１４８５、実測値［Ｍ＋１］^＋４０５．１。

【0189】

（Ｓ）－９－メチル－８－オキソ－７－（４－フェノキシピコリンアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシ－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（２４．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２５．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（１７．４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中の０～５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－９－メチル－８－オキソ－７－（４－フェノキシピコリンアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート（３０ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５３６．０９７７、実測値［Ｍ＋１］^＋５３７．０。

【0190】

７－エチニルピリドアゼピン化合物ＸＩを調製するための一般的な手順
バイアル中の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－９－メチル－８－オキソ－７－（４－フェノキシピコリンアミド）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（０．０３ｍｍｏｌ、１当量）、置換エチン（０．０６～０．０９ｍｍｏｌ、２～３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｕＩ（０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｅｔ_３Ｎ（０．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応溶液を窒素で１分間パージし、次いで密封し、７０℃で１４～２４時間加熱した。反応溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー又は逆ＨＰＬＣ（移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨを含む水、移動相Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨを含むアセトニトリル）によって精製して、中間体最終生成物ＸＩを得た。化合物Ｉ－５２、Ｉ－５３、Ｉ－５４、Ｉ－５５、Ｉ－５６、Ｉ－５７、Ｉ－５８、Ｉ－５９及びＩ－６０は、この一般的な方法によって合成される例示的な化合物である。ピコリンアミド環（本明細書に示される式による「Ｂ」環）は、当業者によって容易に理解されるように、上記のＸＩの一般的な合成において他のヘテロアリール基で置換され得る。例えば、ピコリンアミド部分は、本明細書に記載の別の５又は６員ヘテロアリール環によって置換され得る。そのような置換の例として、化合物Ｉ－５４は、「Ｂ」環位置にトリアゾールを含有する。上記の一般的な合成は、以下の実施例に従って適応された。

【0191】

（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－５４）の合成

【化59】

【0192】

工程１（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－７－アミノ－２－メトキシ－９－メチル－５，６，７，９－テトラヒドロ－８Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－８－オン（０．０５２３ｍｍｏｌ）及び５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボン酸（１０．６ｍｇ、０．０５２３ｍｍｏｌ）の粗トリフルオロ酢酸塩の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２７ｍｇ、３７ｕＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２１．９ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。１滴の水を添加して、反応物をクエンチした。溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で水中１５～５２％のアセトニトリル）によって直接精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（２１ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４０６．１７５３、実測値［Ｍ＋１］^＋４０７．１。

【0193】

工程２（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
無水アセトニトリル（１ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（２－メトキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化リン（４１ｍｇ、１４ｕＬ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加した。生じた混合物を８０℃で３時間加熱する。反応溶液を周囲温度まで冷却し、メタノールを注意深く添加して反応物をクエンチした。全ての溶媒を減圧下で除去した。粗固体をＤＭＳＯに溶解し、逆ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で水中１０～４０％のアセトニトリル）によって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（１８ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値３９２．１５９７、実測値［Ｍ＋１］^＋３９３．１。

【0194】

工程３（Ｓ）－７－（５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（２－ヒドロキシ－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１９．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸カリウム（１５．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン中の０～５０％アセトンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－７－（５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート（２２ｍｇ、９２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５２４．１０９０、実測値［Ｍ＋１］^＋５２５．０。

【0195】

工程４（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド
バイアル中の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－７－（５－ベンジル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－２－イルトリフルオロメタンスルホナート（２２ｍｇ、０．０４２２ｍｍｏｌ）、２－メチルブタ－３－イン－２－オール（１１．６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．３ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（０．９ｍｇ、０．００４６ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（１８．６ｍｇ、２６ｕＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を窒素で１分間パージし、次いで密封し、７０℃で１４時間加熱した。反応溶液を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、逆ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で水中１５～４７％のアセトニトリル）によって精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチルで希釈し、少量の飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（４．０ｍｇ、２１％）白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４５８．２０６６、実測値［Ｍ＋１］^＋４５９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｔ、Ｊ＝１２．１、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．９０－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、６Ｈ）。

【0196】

（Ｓ）－Ｎ－（２－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－５２）

【化60】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４７０．１９５４、実測値［Ｍ＋１］^＋４７１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１１－７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｔ、Ｊ＝１１．１、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９３－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、２．１３－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｓ、６Ｈ）。

【0197】

（Ｓ）－Ｎ－（２－（（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）エチニル）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－５３）

【化61】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４８４．１７４７、実測値［Ｍ＋１］^＋４８５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄｔ、Ｊ＝６．８、０．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝１１．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、１Ｈ）、２．８８－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７５－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１８－２．０４（ｍ、１Ｈ）。

【0198】

Ｎ－（（７Ｓ）－９－メチル－８－オキソ－２－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタ－１－イン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－５５）

【化62】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５１０．１５１５、実測値［Ｍ＋１］^＋５１１．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ９．０１（ｄｄ、Ｊ＝２０．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４５－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０－４．５２（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．７７（ｍ、０．５Ｈ）、３．６６－３．５２（ｍ、０．５Ｈ）、３．５２－３．３４（ｍ、３Ｈ）、２．９７－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７６－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．００（ｍ、１Ｈ）。

【0199】

Ｎ－（（７Ｓ）－９－メチル－８－オキソ－２－（４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－５６）

【化63】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５２４．１６７１、実測値［Ｍ＋１］^＋５２５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４６－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３２－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．１０－７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９６－６．８７（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄｔ、Ｊ＝２０．４、１１．３、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５－３．３９（ｍ、、３．５Ｈ）、３．２３（ｓ、０．５Ｈ）、２．９３－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７５－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１９－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。

【0200】

（Ｓ）－Ｎ－（２－（（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）エチニル）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－５７）

【化64】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５１８．１７６６、実測値［Ｍ＋１］^＋５１９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｔ、Ｊ＝１１．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０７－２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｔｄ、Ｊ＝１５．２、７．５、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．０３（ｍ、１Ｈ）。

【0201】

（Ｓ）－Ｎ－（９－メチル－２－（オキセタン－３－イルエチニル）－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－５８）

【化65】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４６８．１７９８、実測値［Ｍ＋１］^＋４６９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．５、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２７－７．２２（ｍ、３Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２－４．７９（ｍ、４Ｈ）、４．６０（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔｔ、Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９４－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．０３（ｍ、１Ｈ）。

【0202】

（Ｓ）－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロ－３－（オキセタン－３－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８、９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－５９）

【化66】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５１８．１７６６、実測値［Ｍ＋１］^＋５１９．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４５－７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．７４（ｍ、４Ｈ）、４．５９（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３－３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．９６－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０－２．０６（ｍ、１Ｈ）。

【0203】

Ｎ－（（７Ｓ）－２－（３－アミノ－４，４，４－トリフルオロ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－９－メチル－８－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－６０）

【化67】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５２３．１８３１、実測値［Ｍ＋１］^＋５２４．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３０－７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｔ、Ｊ＝１１．１、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．９３－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７５－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）。

【0204】

（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－１）

【化68】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ８．３０（ｄｄ、Ｊ＝４．７、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄｔ、Ｊ＝１１．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳ ＥＳ＋）正確な質量Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_３ ３７８．１４４０、実測値３７９．１５６６。

【0205】

（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－２）

【化69】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値３７９．１２８１、実測値３８０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0206】

（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（８－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（Ｉ－３）

【化70】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値４６０．１８５９、実測値４４３．１［Ｍ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋。

【0207】

（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－８－（３－モルホリノプロプ－１－イン－１－イル）－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド（Ｉ－５）

【化71】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値５０２．１９６５、実測値５０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0208】

（Ｓ）－３－アミノ－８－ブロモ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩（Ｉ－６）の合成

【化72】

構造４として上のスキームに示される８－ブロモ化合物は、本開示の化合物Ｉ－６である。化合物Ｉ－６は、ＲＩＰ１Ｋ阻害活性を示すことに加えて、８－置換ピリドキサゼピンを合成するための中間体として有用である。例えば、化合物Ｉ－６は、当業者に知られているように、アミノ部分及び不飽和基を用いて、例えばパラジウム触媒条件下でクロスカップリングすることができる。

【0209】

塩化水素溶液（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（８－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート１（ＷＯ２０２０／２３９０７４に記載のように調製、５２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。生じた溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去して、（Ｓ）－３－アミノ－８－ブロモ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩２（４３ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値２７０．９９５６、実測値２７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0210】

（Ｓ）－Ｎ－（８－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（４）の合成
無水ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の（Ｓ）－３－アミノ－８－ブロモ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン塩酸塩２（４３ｍｇ、８６μｍｏｌ）及び４－フェノキシピコリン酸３（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、０．１８ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、水（０．１ｍＬ）を添加し、溶液を、０．１％のギ酸で緩衝した水中３７～９０％のアセトニトリルの勾配を使用する逆ＨＰＬＣによって直接精製した。所望の画分を合わせ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、生じた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（８－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド４（５０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値４６８．０４３３、実測値４６８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0211】

（Ｓ）－Ｎ－（８－ブロモ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－６）

【化73】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値４６８．０４３３、実測値４６８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。（Ｉ－６）

【0212】

（Ｓ）－Ｎ－（８－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－７）

【化74】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｅ）計算値４７２．１７４７、実測値４７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

（Ｓ）－Ｎ－（７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－１８）

【化75】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４７２．１７４７、実測値［Ｍ＋１］^＋４７３．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４） δ（ｐｐｍ） ８．５２（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．８、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、６Ｈ）。

【0214】

（Ｓ）－Ｎ－（７－（（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）エチニル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－３０）

【化76】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値５２０．１５５８、実測値［Ｍ＋１］^＋５２１．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｔｄｄ、Ｊ＝１１．９、９．３、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８－２．８６（ｍ、３Ｈ）。

【0215】

（Ｓ）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－３１）

【化77】

ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）計算値４８６．１９０３、実測値［Ｍ＋１］^＋４８７．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ（ｐｐｍ） ８．９２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、６Ｈ）。

【0216】

（Ｓ）－Ｎ－（７－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－３１）

【化78】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_２Ｃｌ_２） δ ８．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１４－７．０８（ｍ、３Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄｔ、Ｊ＝１１．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８７（ｓ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳ ＥＳ＋）正確な質量Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５ ４８５．１９５１、実測値４８６．２０２４。

【0217】

（Ｓ）－Ｎ－（８－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブタ－１－イン－１－イル）－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－８）

【化79】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔｄ、Ｊ＝８．９、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．７、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、１Ｈ）、１．３３（ｓ、６Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳ ＥＳ＋）正確な質量Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_５ ４８６．１９０３、実測値４８７．１９８８。

【0218】

（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－８－（ピリジン－２－イルエチニル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－フェノキシピコリンアミド（Ｉ－９）

【化80】

ＨＲＭＳ（ＴＯＦＭＳ ＥＳ＋）正確な質量Ｃ_２８Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４ ４９１．１５９４、実測値４９２．１６８０。

【0219】

キナーゼ阻害
本実施例では、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）技術を使用する生化学的アッセイを使用して、開示の化合物を評価した。

【0220】

ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）試薬を周囲温度で解凍した。キナーゼ検出緩衝液を凍結乾燥キナーゼ検出基質と混合することによって、キナーゼ検出試薬を調製した。

【0221】

１０００μｌの１ＭのＭｇＣｌ_２、５００μｌの１ＭのＴｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ７．４）、０．５ｍｇ／ｍｌ（２５ｍｇ）のＢＳＡ、及び３４７５μｌの蒸留Ｈ_２Ｏを混合することによって、５００ｍｌストック体積の５×反応キナーゼ緩衝液を作製した。１００μＭのＤＴＴ及び４ｍＭのＭｎＣｌ_２の最終濃度を含有する、３ｍｌの２×ワーキングストック体積の反応キナーゼ緩衝液を作製した。

【0222】

ＲＩＰＫ１酵素（Ｒｉｇｅｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）の構成成分を氷上で解凍した。（２×緩衝液から希釈した）１×キナーゼ反応緩衝液で希釈したＲＩＰＫ１を３１ｎｇ／ウェルに調製した。（２×緩衝液から希釈した）１×キナーゼ反応緩衝液で、１６６μＭのワーキングストックＡＴＰアッセイ溶液を調製した。

【0223】

化合物をＤＭＳＯで２５０ｕＭから４倍希釈で段階希釈し、次いで９６ウェルプレート内で、２×反応緩衝液で１：５に希釈した。１．０ｕｌの希釈化合物を、複製の３８４ウェルプレートに添加した。２μｌの希釈した活性ＲＩＰＫ１を３８４ウェルプレートに添加し（カラム１には添加しない）、２×ｒｘｎ緩衝液をカラム１に添加する。１５０ｎＭのＡＫＴ（Ａｎａｓｐｅｃ、Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ，ＵＳＡ）を等量のＡＴＰワーキングストックと合わせ、３８４ウェルプレートに２ｕｌ／ウェルを添加した。最終反応体積は、５．０μｌであった。

【0224】

プレートを素早く遠心分離し、反応物を３０℃で３０分間インキュベートした。５μｌのＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）を添加して、反応を終了させた。プレートを素早く遠心分離し、反応物を室温で４０分間インキュベートした。次いで、キナーゼ検出試薬を添加し、室温で３０分間インキュベートした。キナーゼ反応の相対光単位（ＲＬＵ）は、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用する発光（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ０．１ｓ）によって決定した。本実施例から得たＩＣ_５０値を表１に提供する。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【0225】

全細胞アッセイデータ
本実施例では、Ｕ９３７及びＬ９２９細胞を本開示の化合物に曝露させ、細胞ネクロトーシスアッセイを実行して、ヒトＲＩＰ１及びマウスＲＩＰ１に対する化合物の活性を評価した。

【0226】

Ｕ９３７及びＬ９２９細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａ、ＶＡ，ＵＳＡ）から入手した。５％のＣＯ_２を含む３７℃の１０％のウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ、ＳＴ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を補充した完全ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ、ＳＴ Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）中の両方の細胞を、対数増殖期に維持した。ネクロトーシスアッセイでは、１００μＬ／ウェル培地中のＬ９２９細胞を、Ｃｏｓｔａｒ ９６ウェルの黒のクリアボトムプレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｈａｍｐｔｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）に１０Ｋ細胞／ウェルで１８時間播種し、アッセイの日に、６０ｕＭのｚＶＡＤ－ｆｍｋ（Ｌｏｎｚａ、Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を含有する５０μＬ／ウェル培地に５０Ｋ細胞／ウェルでＵ９３７細胞を播種した。Ｌ９２９細胞の培地を９６ウェルプレートから除去し、４０ｕＭのｚＶＡＤ－ｆｍｋを含有する５０μＬ／ウェルの新しい培地と交換した。本実施例で評価した本開示の各化合物は、４倍希釈で２．５ｍＭからＤＭＳＯで段階希釈し、次いで完全培地で１：１２５に希釈した。次いで、５０μＬ／ウェルの２×化合物をプレートの細胞に添加した。細胞を化合物と３７℃で１時間、５％のＣＯ_２でプレインキュベートした後、１０μＬ／ウェルの１１×ＴＮＦａ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ，ＮＪ，ＵＳＡ）を添加して、ＴＮＦａの最終濃度を２ｎｇ／ｍＬにした。ネクロトーシス細胞の相対量は、３７℃の５％のＣＯ_２でのＴＮＦａ刺激の１８時間後に、Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ２ Ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）、及び製造業者の指示書に従って添加したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ｒｅａｇｅｎｔ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）を使用する発光によって決定した。本実施例の結果を表２に要約する。本実施例は、本明細書に記載の化合物の実施形態が、ヒトＲＩＰ１及びマウスＲＩＰ１に対して予想外に強力な活性を有し、これによって、疾患のインビボマウスモデルにおけるそれらの評価が可能になることを確立している。これらの結果は、ヒトでの安全かつ有効な投与の決定に有用である。

【表3-1】

【表3-2】

【0227】

急性インビボアッセイ
本実施例では、急性低体温症マウスモデルアッセイを使用して、本明細書に開示の化合物がＴＮＦ－アルファ誘発性低体温症を阻害する能力を評価した。

【0228】

雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスをランダムな群に分け、１日目に計量する。研究の日（０日目）に、マウスにビヒクル又は試験物品を強制経口投与する。試験薬剤の経口投与の１５分後に、組換えヒト腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－ａ、２５．０μｇ）及びｚＶＡＤ－ＦＭＫ（２００μｇ）を含有する溶液の腹腔内（ＩＰ）注射を各マウスに投与する。直腸プローブ温度測定デバイスを介して、０時間（ＩＰ注射前）、及び１時間ごとに体温を測定する。ＴＮＦ－ａ及びｚＶＡＤ／ＦＭＫのＩＰ注射の３時間後に、ＣＯ_２窒息によってマウスを安楽死させ、心臓穿刺を介して血液を収集する。サイトカイン及び化合物レベルの決定用に、血清及び血漿をそれぞれ採取する。ＴＮＦａ／ｚＶＡＤ－ＦＭＫ投与時の血漿中の化合物レベルを決定するために、別個の群のマウス（サテライトマウス）を含める。本開示の化合物は、ＴＮＦ－アルファ誘発性低体温症を阻害した。

【0229】

脳浸透
発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を通過するための、化合物、複数の化合物、又はそれらの組成物を提供する。開示の化合物及び組成物の実施形態は、神経性疾患における潜在的な療法として十分な脳浸透を呈する。脳への浸透は、げっ歯類におけるインビボ薬物動態試験を通じて測定される脳／血漿比（Ｂ／Ｐ）を評価し、インビトロでげっ歯類脳の遊離画分を決定することによって評価することができる。例として、化合物Ｉ－４４は、１．６のＢ／Ｐ比を示し、化合物Ｉ－５８は、０．４４のＢ／Ｐ比を示した。他の例は、より高い分配比を示した。理論に縛られることなく、より高い脳／血漿分配比を有する化合物は、神経障害に対してより薬理学的に活性である可能性があると考えられている。脳への浸透を評価するための他の方法は、当業者には既知である。例えば、Ｌｉｕ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．，３２５：３４９－５６，２００８を参照されたい。１Ｉ－ＭＤＲ１透過性。この方法では、受身膜透過性（Ｐａｐｐ）及びＰ－ｇｐ（Ｐ－糖タンパク質）基質流出電位は、ＢＢＢを介した化合物の有効透過性のインビトロモデルとしてＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１細胞株を使用して決定される。ＭＤＣＫＩＩ－ＭＤＲ１流出比が２．５以下の化合物は、血液脳関門を通過する能力を示す可能性がある。

【0230】

無脳分画は、ＣＮＳにおける潜在的な治療法の可能性を評価するための予測マーカーである。Ｒｅａｄ Ｋ．Ｄ．；Ｂｒａｇｇｉｏ Ｓ．Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｂｒａｉｎ ｆｒｅｅ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１０，６，３３７－３４４を参照されたい。

【0231】

したがって、代表的な化合物の無脳分画が表３に提供される。

【表4】

【0232】

無能画分の決定は、当業者が本明細書に開示される追加の化合物について無能画分を決定できるように知られている。Ｓｒｉｎｉｖａｓ，Ｎｉｔｈｙａ ｅｔ ａｌ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ．”Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｖｏｌ．５７，９（２０１８）：１０５９－１０７４．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ４０２６２－０１８－０６３２－ｙを参照されたい。表３に報告された無脳画分は、例示的な化合物がＣＮＳ活性化合物の特徴を示すことを示している。

【0233】

開示の発明の原理が適用され得る多くの可能な実施形態を考慮して、示された実施形態が、発明の単なる好ましい例であり、発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことが認識されるべきである。むしろ、発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によって定義される。したがって、これらの特許請求の範囲及び趣旨内にある全てのものを本発明として主張する。

【手続補正書】

【提出日】2022-11-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉによる化合物であって、

【化1】

式中、環Ｂが、５員又は６員ヘテロアリールであり、
Ｘが、ＣＨ_２又はＯであり、
Ｌが、ヘテロ原子又はＲ^ａであり、ただし、Ｒ^ａは、水素ではなく、
Ｚが、Ｃ_１－１０脂肪族（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_３－６シクロアルキルなど）、各々が任意選択的に１つ以上のＲ^５基で置換されたアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ^１が、出現ごとに独立して、－ＮＲ^ｄＲ^ｄであり、式中、２つのＲ^ｄ基が、それらに結合している窒素と一緒に、Ｃ_３－１０ヘテロ環式基、－Ｃ≡ＣＨ、又は－リンカー－Ｒ^６基を提供し、前記リンカーが、二価Ｃ_１－１０脂肪族部分（Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルなど）又はＣ_１－１０脂環式部分であり、Ｒ^６が、Ｒ^ｂ、－Ｃ（Ｒ^ｆ）_３、又は－Ｃ（Ｒ^ｆ）＝Ｃ（Ｒ^ｆ）_２、各リンカーが任意選択的に１つ以上のハロ、Ｒ^ａ、若しくは両方で置換されたＣ_５－１０芳香族若しくはＣ_３－６ヘテロ環式であり、
Ｒ^２及びＲ^３が、独立して、Ｒ^ａであり、
Ｒ^４及びＲ^５が、出現ごとに独立して、Ｒ^ｅであり、
Ｒ^ａが、出現ごとに独立して、水素、Ｃ_１－１０脂肪族、Ｃ_１－１０ハロ脂肪族、Ｃ_５－１０芳香族、又はＣ_３－６ヘテロ環式であり、
Ｒ^ｂが、出現ごとに独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＯＲ^ｃ、－ＳＲ^ｃ、－ＮＲ^ｅＲ^ｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ａ）_３、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｅＲ^ｅであり、
Ｒ^ｃが、出現ごとに独立して、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_１－１０アルキル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_２－１０アルケニル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_２－１０アルキニル、（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_３－６シクロアルキル、又は（１、２、又は３つのＲ^ｅで任意選択的に置換された）Ｃ_５－１０芳香族であり、
Ｒ^ｄが、１、２、又は３つのＲ^ａ、Ｒ^ｂ及び／又はＲ^ｅ基で任意選択的に置換されたＣ_１－９脂肪族であり、
Ｒ^ｅが、出現ごとに独立して、オキソ（＝Ｏ）、－ＯＲ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６ヘテロアルキル、Ｃ_３－６シクロアルキルであるか、又は２つのＲ^ｅ基が一緒に結合して、前記２つのＲ^ｅ基が結合している窒素を有するＣ_３－１０ヘテロ環式基を提供し、
ｍが、１～４であり、
ｎが、０、１、又は２である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

環Ｂが、５員又は６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

環Ｂが、５員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

環Ｂが、トリアゾール、ジアゾール、オキサゾール又はオキサジアゾールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

環Ｂが、ピラゾリルであり、－Ｎ（Ｒ^３）Ｃ（Ｏ）－部分が、環Ｂ上の環窒素原子で環Ｂに結合している、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

環Ｂが、６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

環Ｂが、ピリジニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^２が、Ｃ_１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^２が、メチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^２が、ＣＤ_３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^３が、Ｈである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

ｎが、０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

ｎが、１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

少なくとも１つのＲ^４が、Ｃ_１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

少なくとも１つのＲ^４が、フルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^４が、Ｃ_１－６アルキル又はフルオロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｘが、－ＣＨ_２－である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｌが、ヘテロ原子である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｌが、Ｏである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｌが、Ｃ_１－６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

式ＩＩ

【化2】

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

式ＩＩＡ

【化3】

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

式ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ又はＩＩＥを有し、

【化4-1】

【化4-2】

式中、各Ｗが、独立して、Ｎ又はＯである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

式ＩＩＦ、ＩＩＧ、ＩＩＨ

【化5】

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

式ＩＩＫ

【化6】

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

ｍが、１である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

少なくとも１つのＲ^１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

少なくとも１つのＲ^１が、－リンカー－Ｒ^６である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

少なくとも１つのＲ^１が、８～１２員スピロヘテロシクリル、Ｃ_１－１０アルキル、又はＣ_２－１０アルキンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

少なくとも１つのＲ^１が、以下：

【化7-1】

【化7-2】

【化7-3】

から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

少なくとも１つのＲ^１が、

【化8】

である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

少なくとも１つのＲ^１が、

【化9】

から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

少なくとも１つのＲ^１が、

【化10】

から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

以下の式

【化11-1】

【化11-2】

【化11-3】

【化11-4】

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

以下の式

【化12-1】

【化12-2】

【化12-3】

【化12-4】

を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物。

【請求項38】

請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、薬学的組成物。

【請求項39】

ＲＩＰキナーゼを阻害するための、請求項３７または３８に記載の薬学的組成物。

【請求項40】

対象の疾患を治療するための請求項３７～３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物であって、前記対象が、前記疾患を有するか、又は有するか若しくは発症している疑いがあり、前記疾患が、受容体相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼに関与する疾患である、薬学的組成物。

【請求項41】

前記疾患が、炎症性又は免疫調節障害である、請求項４０に記載の薬学的組成物。

【請求項42】

前記疾患が、老化の障害である、請求項４０に記載の薬学的組成物。

【請求項43】

前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫症候群、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、喘息、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性若しくは難治性喘息、遅発性喘息及び気道過敏、アレルギー性鼻炎、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道系疾患、脳血管事故、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、フリードライヒ運動失調症、レビー小体型疾患、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）疾患、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、プリオン障害、骨吸収疾患（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）などの骨を破壊する障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、多発性骨髄腫に関連する骨障害；良性腫瘍、増殖性障害、炎症性及び過剰増殖性皮膚障害、表皮過増殖、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、膿疱性乾癬、水疱性皮膚炎、紅斑多形性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、歯肉、歯槽骨、歯のセメント質の病変、敗血症、膵炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、ニキビ、円形脱毛症、男性型脱毛症、老人性脱毛症、角結膜炎、春季カタル、角膜アルカリ性火傷、ベーチェット病、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、フォーク－小柳－原田病、血液疾患障害、血液悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳腺がん腫、濾胞性がん腫、未分化がん腫、乳頭状がん腫、セミノーマ、メラノーマ、ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型若しくは無症候性多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性多血症、カポジ肉腫、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＩＬ－１による障害、ＭｙＤ８８による障害、ＪＡＫ阻害剤耐性悪性腫瘍及びイブルチニブ耐性悪性腫瘍などの薬物耐性悪性腫瘍、例えばイブルチニブ耐性血液悪性腫瘍、イブルチニブ耐性ＣＬＬ、及びイブル耐性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍、眼の血管新生、乳児血管腫などの血管腫を含む、血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢；片頭痛、気管支炎、胃潰瘍、壊死性腸炎、熱火傷に関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、インターロイキン－１変換酵素に関連する関連する発熱症候群、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期性症候群、ＮＥＭＯ欠乏症候群、ＨＯＩＬ－１欠乏症、線形ユビキチン鎖集合複合体（ｌｉｎｅａｒ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｈａｉｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃｏｍｐｌｅｘ）欠乏症候群、リソソーム蓄積症、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマン－ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸貯蔵病、テイ－サックス病、ウォルマン病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、転移性メラノーマ、ＨＩＶ感染に関連する神経変性、関連する神経認知障害若しくは認知症などのＣＭＶ網膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎などの線維性状態、及び虚血再灌流などの心臓状態；アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、紅斑症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、移植片対宿主疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；強直性脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、及び他の関節炎状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、同種移植片拒絶、骨髄拒絶、感染に起因する発熱及び筋痛、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、インフルエンザ、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍を含む血管新生障害；（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎を含む）急性肝炎感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ若しくは悪性腫瘍、ヘルペスを含むウイルス性疾患；発作、心筋梗塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋虚血、心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓及び腎再灌流傷害、保存、移植、若しくは虚血疾患時に起こる臓器の虚血再灌流傷害、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症及び／若しくは毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２に関連する状態、尋常性天疱瘡、自己免疫／多発性筋炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、光アレルギー感受性、虚血再灌流傷害、心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、前頭側頭型認知症、頭蓋内出血、大脳出血、進行性筋萎縮症、偽球麻痺、進行性球麻痺、脊髄筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）若しくはスティル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、腎移植、手術、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＣＯＶＩＤ－１９から生じるＡＲＤＳ、感染後の自己免疫疾患、リウマチ性発熱、感染後の糸球体腎炎、全身性硬化症、大脳血管事故（ＣＶＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ－カッパ－Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られる）欠乏症候群）、固形臓器悪性腫瘍、リソソーム蓄積症、緑内障、網膜変性疾患、網膜虚血／再灌流障害、腎虚血再灌流傷害、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、網膜変性、網膜剥離、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、炭疽菌致死性毒素誘発性敗血症性ショック、ＬＰＳによって誘発された細胞死、感染性脳症、脳炎、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、回腸末端炎、インスリン依存性糖尿病、強皮症、全身性強皮症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ）疾患、パターンジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性網膜症、スターガルト病、錐体－杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、中毒性網膜炎及び光誘発性毒性、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、視神経傷害、視神経炎、視神経症、網膜中心動脈閉塞、虚血性視神経障害（例えば、動脈性又は非動脈性前部虚血性ニューロパチー及び後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、毒性視神経症及び遺伝性視神経症、優性視神経症、ベール症候群、クロイツフェルト－ヤコブ病）、進行性核上性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、くも膜下出血、周産期脳傷害、不顕性脳傷害、脊髄傷害、無酸素性虚血性脳損傷、大脳虚血、限局性大脳虚血、全脳虚血、及び低酸素性低酸素症、腹膜透析液（ＰＤＦ）及びＰＤ関連の副作用によって引き起こされる腹膜損傷、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、間質性腎炎、閉塞、多発性嚢胞腎臓疾患）、限局性糸球体硬化症、免疫複合体腎症、糖尿病性腎症、グッドパスチャー症候群、肝細胞がん、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、前立腺肥大、腎がん、腎臓がん腫、肝臓がん腫、副腎がん腫、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、頸部がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、脳のがん腫、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人膠芽腫、及び成人退形成星細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸膜滲出液、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、上皮新生物、胃がん腫、卵巣のがん腫、直腸がん腫、前立腺がん腫、膵臓のがん腫、肺がん腫、膣のがん腫、頸部のがん腫、精巣のがん腫、泌尿生殖器のがん腫、食道のがん腫、喉頭のがん腫、皮膚のがん腫、骨のがん腫、甲状腺のがん腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、胃腸がん、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、結腸がん腫、結腸直腸腺腫、血管周皮細胞腫、粘液状がん腫、円形細胞がん腫、扁平上皮がん腫、食道扁平上皮がん腫、口腔がん腫、外陰がん、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、及び白血病、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどの呼吸器感染性ウイルス）、ヘルペスウイルスによって引き起こされるヘルペス帯状疱疹、ロタウイルスによって引き起こされる下痢、ウイルス性肝炎、ＡＩＤＳ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳ Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｂｏｔｕｌｉｎｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａなどの細菌感染症、パジェット病、軟骨無形成症、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、部分的な肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎によって引き起こされる壊死、ショックによって引き起こされる壊死、酸素欠乏症によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／傷害、腎炎によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎移植によって引き起こされる腎臓障害／傷害、手術によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎毒性薬物の投与によって引き起こされる腎臓障害／傷害、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエン－Ｃ４放出によって引き起こされる疾患、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アディソン病、偽膜性大腸炎、薬物若しくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素若しくは薬物によって引き起こされ
る毒素症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性異形成、骨代謝、溶骨性骨疾患、外傷後骨手術の治療、人工関節手術後の治療、整形外科的骨手術後の治療、歯科手術後の治療、骨化学療法治療若しくは骨放射線療法治療、骨がん、動脈硬化巣（ｆｒａｇｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ）、障害、閉塞性障害、狭窄、冠状動脈障害、末梢動脈障害、動脈閉塞、動脈瘤形成、外傷後動脈瘤形成、再狭窄、移植片手術後の閉塞、ギラン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、膜性腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Ｈａｓｈｉｍｏｉｔｏ甲状腺炎、重症筋無力症、寒冷及び温式凝集素症、エバン症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全（ａｎｅｒｙｔｈｒｏｐｌａｓｉａ）、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項４０に記載の薬学的組成物。

【請求項44】

前記疾患が、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、又は強直性脊椎炎である、請求項４０に記載の薬学的組成物。

【請求項45】

前記疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項４０に記載の薬学的組成物。

【請求項46】

疾患の治療のための医薬の製造のための請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患が、受容体相互作用タンパク質－１（ＲＩＰ１）キナーゼが関与する疾患である、該使用。

【請求項47】

前記疾患が、炎症性又は免疫調節障害である、請求項４６に記載の使用。

【請求項48】

前記疾患が、老化の障害である、請求項４６に記載の使用。

【請求項49】

前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、自己免疫症候群、関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、喘息、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性若しくは難治性喘息、遅発性喘息及び気道過敏、アレルギー性鼻炎、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道系疾患、脳血管事故、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、フリードライヒ運動失調症、レビー小体型疾患、糖尿病性神経障害、ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）疾患、ファール病、メンケス病、ウィルソン病、プリオン障害、骨吸収疾患（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）などの骨を破壊する障害（ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、多発性骨髄腫に関連する骨障害；良性腫瘍、増殖性障害、炎症性及び過剰増殖性皮膚障害、表皮過増殖、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、膿疱性乾癬、水疱性皮膚炎、紅斑多形性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｅｒｙｔｈｅｍａ ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、セメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、歯肉、歯槽骨、歯のセメント質の病変、敗血症、膵炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、ニキビ、円形脱毛症、男性型脱毛症、老人性脱毛症、角結膜炎、春季カタル、角膜アルカリ性火傷、ベーチェット病、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼類天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、フォーク－小柳－原田病、血液疾患障害、血液悪性腫瘍、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、乳腺がん腫、濾胞性がん腫、未分化がん腫、乳頭状がん腫、セミノーマ、メラノーマ、ＡＢＣびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、くすぶり型若しくは無症候性多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ性リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄線維症、真性多血症、カポジ肉腫、脾辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＩＬ－１による障害、ＭｙＤ８８による障害、ＪＡＫ阻害剤耐性悪性腫瘍及びイブルチニブ耐性悪性腫瘍などの薬物耐性悪性腫瘍、例えばイブルチニブ耐性血液悪性腫瘍、イブルチニブ耐性ＣＬＬ、及びイブル耐性ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍、眼の血管新生、乳児血管腫などの血管腫を含む、血管新生障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢；片頭痛、気管支炎、胃潰瘍、壊死性腸炎、熱火傷に関連する腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞症、インターロイキン－１変換酵素に関連する関連する発熱症候群、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期性症候群、ＮＥＭＯ欠乏症候群、ＨＯＩＬ－１欠乏症、線形ユビキチン鎖集合複合体（ｌｉｎｅａｒ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｃｈａｉｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃｏｍｐｌｅｘ）欠乏症候群、リソソーム蓄積症、ゴーシェ病、ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ－マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠乏症、クラッベ病、ライソゾーム酸性リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターゼ欠乏症、ニーマン－ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸貯蔵病、テイ－サックス病、ウォルマン病、ハンチントン病、パーキンソン病、神経変性疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、転移性メラノーマ、ＨＩＶ感染に関連する神経変性、関連する神経認知障害若しくは認知症などのＣＭＶ網膜炎、非アルコール性脂肪性肝炎などの線維性状態、及び虚血再灌流などの心臓状態；アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、紅斑症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、移植片対宿主疾患、エンドトキシンによって誘発される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤を特徴とする疾患；強直性脊椎炎、痛風性関節炎、乾癬性関節炎、及び他の関節炎状態、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、線維性肺、特発性間質性肺炎、同種移植片拒絶、骨髄拒絶、感染に起因する発熱及び筋痛、ケロイド形成、瘢痕組織形成、発熱、インフルエンザ、慢性骨髄性白血病；固形腫瘍を含む血管新生障害；（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、及びＣ型肝炎を含む）急性肝炎感染、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ若しくは悪性腫瘍、ヘルペスを含むウイルス性疾患；発作、心筋梗塞、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋虚血、心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓及び腎再灌流傷害、保存、移植、若しくは虚血疾患時に起こる臓器の虚血再灌流傷害、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症及び／若しくは毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシド合成酵素２に関連する状態、尋常性天疱瘡、自己免疫／多発性筋炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、光アレルギー感受性、虚血再灌流傷害、心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害、多系統萎縮症、パーキンソンプラス症候群、前頭側頭型認知症、頭蓋内出血、大脳出血、進行性筋萎縮症、偽球麻痺、進行性球麻痺、脊髄筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、末梢神経障害、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患、全身性若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）若しくはスティル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、腎移植、手術、急性腎臓傷害（ＡＫＩ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ＣＯＶＩＤ－１９から生じるＡＲＤＳ、感染後の自己免疫疾患、リウマチ性発熱、感染後の糸球体腎炎、全身性硬化症、大脳血管事故（ＣＶＡ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＮＥＭＯ欠乏症候群（Ｆ－カッパ－Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られる）欠乏症候群）、固形臓器悪性腫瘍、リソソーム蓄積症、緑内障、網膜変性疾患、網膜虚血／再灌流障害、腎虚血再灌流傷害、白内障、シデローシス、網膜色素変性症、網膜変性、網膜剥離、加齢黄斑変性、硝子体瘢痕、炭疽菌致死性毒素誘発性敗血症性ショック、ＬＰＳによって誘発された細胞死、感染性脳症、脳炎、アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、巨細胞性動脈炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、回腸末端炎、インスリン依存性糖尿病、強皮症、全身性強皮症、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様（ａｄｕｌｔ ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ）疾患、パターンジストロフィー、近視性変性、中心性漿液性網膜症、スターガルト病、錐体－杆体ジストロフィー、ノースカロライナジストロフィー、感染性網膜炎、炎症性網膜炎、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、中毒性網膜炎及び光誘発性毒性、黄斑浮腫、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー、ＢＥＳＴ病、成人卵黄様疾患、パターンジストロフィー、視神経傷害、視神経炎、視神経症、網膜中心動脈閉塞、虚血性視神経障害（例えば、動脈性又は非動脈性前部虚血性ニューロパチー及び後部虚血性視神経症）、圧迫性視神経症、浸潤性視神経症、外傷性視神経症、ミトコンドリア視神経症（例えば、レーバー視神経症）、栄養性視神経症、毒性視神経症及び遺伝性視神経症、優性視神経症、ベール症候群、クロイツフェルト－ヤコブ病）、進行性核上性麻痺、遺伝性痙性対麻痺、くも膜下出血、周産期脳傷害、不顕性脳傷害、脊髄傷害、無酸素性虚血性脳損傷、大脳虚血、限局性大脳虚血、全脳虚血、及び低酸素性低酸素症、腹膜透析液（ＰＤＦ）及びＰＤ関連の副作用によって引き起こされる腹膜損傷、糸球体疾患、尿細管間質性疾患、間質性腎炎、閉塞、多発性嚢胞腎臓疾患）、限局性糸球体硬化症、免疫複合体腎症、糖尿病性腎症、グッドパスチャー症候群、肝細胞がん、膵臓がん、泌尿器がん、膀胱がん、結腸直腸がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、前立腺肥大、腎がん、腎臓がん腫、肝臓がん腫、副腎がん腫、甲状腺がん、胆嚢がん、腹膜がん、卵巣がん、頸部がん、胃がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、脳のがん腫、神経膠腫、退形成性乏突起膠腫、成人膠芽腫、及び成人退形成星細胞腫）、骨がん、軟組織肉腫、網膜芽細胞腫、神経芽腫、腹膜滲出液、悪性胸膜滲出液、中皮腫、ウィルムス腫瘍、絨毛性新生物、上皮新生物、胃がん腫、卵巣のがん腫、直腸がん腫、前立腺がん腫、膵臓のがん腫、肺がん腫、膣のがん腫、頸部のがん腫、精巣のがん腫、泌尿生殖器のがん腫、食道のがん腫、喉頭のがん腫、皮膚のがん腫、骨のがん腫、甲状腺のがん腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽腫、胃腸がん、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん腫、大細胞がん腫、非小細胞肺がん腫、リンパ腫、結腸がん腫、結腸直腸腺腫、血管周皮細胞腫、粘液状がん腫、円形細胞がん腫、扁平上皮がん腫、食道扁平上皮がん腫、口腔がん腫、外陰がん、副腎皮質のがん、ＡＣＴＨ産生腫瘍、及び白血病、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、コロナウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、アデノウイルス、レオウイルスなどの呼吸器感染性ウイルス）、ヘルペスウイルスによって引き起こされるヘルペス帯状疱疹、ロタウイルスによって引き起こされる下痢、ウイルス性肝炎、ＡＩＤＳ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、ＭＲＳ Ａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｂｏｔｕｌｉｎｕｓ、Ｃａｎｄｉｄａなどの細菌感染症、パジェット病、軟骨無形成症、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、部分的な肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎によって引き起こされる壊死、ショックによって引き起こされる壊死、酸素欠乏症によって引き起こされる壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝臓疾患、アルコール性肝硬変、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アセトアミノフェン毒性、肝毒性、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、慢性腎臓疾患、腎臓障害／傷害、腎炎によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎移植によって引き起こされる腎臓障害／傷害、手術によって引き起こされる腎臓障害／傷害、腎毒性薬物の投与によって引き起こされる腎臓障害／傷害、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、がん、老人性認知症、外傷、慢性細菌感染、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、高山病、ヒスタミン若しくはロイコトリエン－Ｃ４放出によって引き起こされる疾患、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アディソン病、偽膜性大腸炎、薬物若しくは放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素若しくは薬物によって引き起こされ
る毒素症、先天性低ホスファターゼ症、線維腫性病変、線維性異形成、骨代謝、溶骨性骨疾患、外傷後骨手術の治療、人工関節手術後の治療、整形外科的骨手術後の治療、歯科手術後の治療、骨化学療法治療若しくは骨放射線療法治療、骨がん、動脈硬化巣（ｆｒａｇｉｌｅ ｐｌａｑｕｅ）、障害、閉塞性障害、狭窄、冠状動脈障害、末梢動脈障害、動脈閉塞、動脈瘤形成、外傷後動脈瘤形成、再狭窄、移植片手術後の閉塞、ギラン－バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（ｐｏｌｙｎｅｕｒｉｔｉｓ）、多発性神経炎（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病（自己免疫性ＩＴＰ）、膜性腎炎、自己免疫性甲状腺炎、Ｈａｓｈｉｍｏｉｔｏ甲状腺炎、重症筋無力症、寒冷及び温式凝集素症、エバン症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑病（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全（ａｎｅｒｙｔｈｒｏｐｌａｓｉａ）、又はそれらの組み合わせから選択される、請求項４６に記載の使用。

【請求項50】

前記疾患が、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、又は強直性脊椎炎である、請求項４６に記載の使用。

【請求項51】

前記疾患が、骨髄異形成症候群である、請求項４６に記載の使用。

【国際調査報告】