知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．の特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-16
(54)【発明の名称】ビタミンＡの生成方法
(51)【国際特許分類】
C07C 403/12 20060101AFI20230509BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20230509BHJP
A61K 31/22 20060101ALN20230509BHJP
【ＦＩ】
C07C403/12 CSP
A61P3/02 102
A61K31/22
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022554204
(86)(22)【出願日】2021-03-22
(85)【翻訳文提出日】2022-11-04
(86)【国際出願番号】 EP2021057243
(87)【国際公開番号】W WO2021197890
(87)【国際公開日】2021-10-07
(31)【優先権主張番号】20167019.7
(32)【優先日】2020-03-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503220392
【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．
【氏名又は名称原語表記】ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ Ｂ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｈｅｔ Ｏｖｅｒｌｏｏｎ １， ＮＬ－６４１１ ＴＥ Ｈｅｅｒｌｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(72)【発明者】
【氏名】ボンラス， ワーナー
(72)【発明者】
【氏名】ミューラー， マーク‐アンドレ
(72)【発明者】
【氏名】ウェステンベルグ， ベッティーナ
(72)【発明者】
【氏名】ジマーマン， ヴィクター
【テーマコード（参考）】
4C206
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C206AA04
4C206DB03
4C206DB04
4C206KA01
4C206ZC23
4H006AA01
4H006AA02
4H006AB84
4H006AC25
4H006BB11
4H006BB24
4H006BC10
4H006BC11
4H006BD70
4H006UC12
(57)【要約】
本発明は、ビタミンＡ及び／又はその誘導体の生成のための新規な方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩＩ）【化1】
（式中、Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物の生成のための方法において、第１のステップ（ステップ（ｉ））において、式（Ｉ）
【化2】
（式中、Ｒは、前記式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
の化合物は、熱で処理されて、式（ＩＩ）
【化3】
（式中、Ｒは、前記式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
の化合物を形成し、前記式（ＩＩ）の化合物は、その後、除去反応（ステップ（ｉｉ））によって式（ＩＩＩ）の化合物に変換されることを特徴とする方法。
【請求項2】
ステップ（ｉ）における反応温度は、最大で２００℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ステップ（ｉ）における反応温度範囲は、５０℃～２００℃にわたる、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ステップ（ｉ）における反応温度範囲は、６０℃～１５０℃にわたる、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
ステップ（ｉ）における反応は、少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ及びエーテルからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
ステップ（ｉ）の工程は、大気圧で行われ得る、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
ステップ（ｉｉ）における反応温度は、最大で２００℃である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
ステップ（ｉｉ）における反応温度範囲は、５０℃～２００℃にわたる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
ステップ（ｉｉ）における反応温度範囲は、６０℃～１５０℃にわたる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ステップ（ｉｉ）における前記反応は、少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ及びエーテルからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
ステップ（ｉ）における前記反応は、大気圧で行われる、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
ステップ（ｉ）及び（ステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）の反応物を単離することなく、同じ反応条件を使用する１ポット反応として行われる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
式（ＩＩ）【化4】
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、ビタミンＡ及び／又はその誘導体の生成のための新規な方法に関する。
【0002】
ビタミンＡ又はビタミンアセテートなどのその誘導体
は、多数の用途のために重要な成分である。ビタミンＡは、例えば、視覚プロセス、遺伝子転写、免疫機能、骨代謝、造血、皮膚及び細胞健康並びに酸化防止機能などの体内での様々な機能において役割を果たす。
【化1】
は、多数の用途のために重要な成分である。ビタミンＡは、例えば、視覚プロセス、遺伝子転写、免疫機能、骨代謝、造血、皮膚及び細胞健康並びに酸化防止機能などの体内での様々な機能において役割を果たす。
【0003】
ビタミンＡ（及びその誘導体）の重要性及びそれらの合成の複雑さのため、改善された生成方法が常に必要とされている。
【0004】
本発明の目的は、ビタミンＡ又はその誘導体の新規な興味深い合成を見出すことであった。この目的は、以下に開示及び記載される合成によって達成された。
【0005】
ビタミンＡ及び／又はその誘導体を得るための新規な合成は、以下のスキームから見ることができる。
【0006】
以下のスキームは、ビタミンＡ（又はその誘導体）を生成することがどのように得られ得るかを示す。
式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４、好ましくは０～１０、より好ましくは０又は１、最も好ましくは１の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである。
【化2】
式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４、好ましくは０～１０、より好ましくは０又は１、最も好ましくは１の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである。
【0007】
したがって、本発明は、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物の生成のための方法（Ｐ）において、第１のステップ（ステップ（ｉ））において、式（Ｉ）
（式中、Ｒは、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
の化合物は、熱で処理されて、式（ＩＩ）
（式中、Ｒは、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
の化合物を形成し、式（ＩＩ）の化合物は、その後、除去反応（ステップ（ｉｉ））によって式（ＩＩＩ）の化合物に変換されることを特徴とする方法（Ｐ）に関する。
【化3】
（式中、Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物の生成のための方法（Ｐ）において、第１のステップ（ステップ（ｉ））において、式（Ｉ）
【化4】
（式中、Ｒは、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
の化合物は、熱で処理されて、式（ＩＩ）
【化5】
（式中、Ｒは、式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
の化合物を形成し、式（ＩＩ）の化合物は、その後、除去反応（ステップ（ｉｉ））によって式（ＩＩＩ）の化合物に変換されることを特徴とする方法（Ｐ）に関する。
【0008】
したがって、本発明は、ＲがＨ又は－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１０の値を有する）である方法（Ｐ）である方法（Ｐ’）に関する。
【0009】
したがって、本発明は、ＲがＨ又は－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０又は１の値を有する）である方法（Ｐ）である方法（Ｐ’’）に関する。
【0010】
したがって、本発明は、ＲがＨ又は－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ＣＨ３である方法（Ｐ）である方法（Ｐ’’’）に関する。
【0011】
したがって、本発明は、Ｒが－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３又は－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）である方法（Ｐ）である方法（Ｐ’’’’）に関する。
【0012】
したがって、本発明は、Ｒがテトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル又は２－メトキシ－ブチルエーテルである方法（Ｐ）である方法（Ｐ’’’’’）に関する。
【0013】
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、いくつかのジアステレオマー型を有する。また、明白に示されない場合、これらの形態の全てがこれらの化合物のマーカッシュ式によって全て特許請求及び開示される。
【0014】
新規な合成は、２つのステップ（ステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ））を含む。
【0015】
以下では、両方のステップについてより詳細に議論する。
【0016】
［ステップ（ｉ）］
第１のステップは、加熱によって行われる式（Ｉ）の化合物の開環反応である。
第１のステップは、加熱によって行われる式（Ｉ）の化合物の開環反応である。
【0017】
ステップ（ｉ）で使用される反応温度は、通常、最大で２００℃である。通常且つ好ましくは、ステップ（ｉ）における反応温度範囲は、５０℃～２００℃、好ましくは６０℃～１５０℃にわたる。
【0018】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応温度が最大で２００℃である方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）又は（Ｐ’’’’’）である方法（Ｐ１）に関する。
【0019】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応温度範囲が５０℃～２００℃にわたる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）又は（Ｐ’’’’’）である方法（Ｐ１’）に関する。
【0020】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応温度範囲が６０℃～１５０℃にわたる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）又は（Ｐ’’’’’）である方法（Ｐ１’’）に関する。
【0021】
任意選択的に、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ピコリン、第三級アミン塩基、例えばＥｔ３Ｎ、（ブチル）３Ｎ及びジメチルアミノピリジンなどの窒素含有塩基を添加することが可能である。
【0022】
したがって、本発明は、本発明による方法が窒素含有塩基の存在下で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１’）又は（Ｐ１’’）である方法（Ｐ２）に関する。
【0023】
したがって、本発明は、窒素含有塩基が、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ピコリン、第三級アミン塩基からなる群から選択される方法（Ｐ２）である方法（Ｐ２’）に関する。
【0024】
したがって、本発明は、窒素含有塩基が、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ピコリン、Ｅｔ３Ｎ、（ブチル）３Ｎ及びジメチルアミノピリジンからなる群から選択される方法（Ｐ２）である方法（Ｐ２’’）に関する。
【0025】
ステップ（ｉ）の反応は、通常、少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる。通常、少なくとも１つの極性の非プロトン性溶媒、例えばピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ又はエーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びクラウンエーテル）である。
【0026】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）又は（Ｐ２’’）である方法（Ｐ３）に関する。
【0027】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ又はエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる方法（Ｐ３）である方法（Ｐ３’）に関する。
【0028】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びクラウンエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる方法（Ｐ３）である方法（Ｐ３’’）に関する。
【0029】
ステップ（ｉ）の工程は、大気圧において且つ昇圧下又は減圧下で行われ得る。
【0030】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が大気圧で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ２’’）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）又は（Ｐ３’’）である方法（Ｐ４）に関する。
【0031】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が昇圧下で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）又は（Ｐ３’’）である方法（Ｐ４’）に関する。
【0032】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が減圧下で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ３）又は（Ｐ３’）である方法（Ｐ４’’）に関する。
【0033】
ステップ（ｉ）で得られる反応生成物（式（ＩＩ）の化合物）
（式中、Ｒは、上記の式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
を単離することができる。
【化6】
（式中、Ｒは、上記の式（ＩＩＩ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
を単離することができる。
【0034】
式（ＩＩ）の化合物は、新規である。
【0035】
したがって、本発明は、式（ＩＩ）
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物に関する。
【化7】
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物に関する。
【0036】
したがって、本発明は、式（ＩＩ）
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１０の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物に関する。
【化8】
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１０の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物に関する。
【0037】
したがって、本発明は、式（ＩＩ）
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０又は１である）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物に関する。
【化9】
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０又は１である）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物に関する。
【0038】
したがって、本発明は、式（ＩＩ）
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ＣＨ３であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物に関する。
【化10】
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ＣＨ３であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物に関する。
【0039】
好ましい化合物は、式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）
の１つである。
【化11】
の１つである。
【0040】
したがって、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物及び式（ＩＩｂ）の化合物
にも関する。
【化12】
にも関する。
【0041】
［ステップ（ｉｉ）］
第２のステップは、式（ＩＩＩ）の化合物を導く除去反応である。
第２のステップは、式（ＩＩＩ）の化合物を導く除去反応である。
【0042】
ステップ（ｉｉ）は、通常、高温で行われる。
【0043】
ステップ（ｉｉ）で使用される反応温度は、通常、最大で２００℃である。通常且つ好ましくは、ステップ（ｉｉ）における反応温度範囲は、５０℃～２００℃、好ましくは６０℃～１５０℃にわたる。
【0044】
したがって、本発明は、ステップ（ｉｉ）における反応温度が最大で２００℃である方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ４）、（Ｐ４’）又は（Ｐ４’’）である方法（Ｐ５）に関する。
【0045】
したがって、本発明は、ステップ（ｉｉ）における反応温度範囲が５０℃～２００℃にわたる方法（Ｐ５）である方法（Ｐ５’）に関する。
【0046】
したがって、本発明は、ステップ（ｉｉ）における反応温度範囲が６０℃～１５０℃にわたる方法（Ｐ５）である方法（Ｐ５’’）に関する。
【0047】
ステップ（ｉｉ）の反応は、通常、少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる。通常、少なくとも１つの極性の非プロトン性溶媒、例えばピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ又はエーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びクラウンエーテル）である。
【0048】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ４）、（Ｐ４’）、（Ｐ４’’）、（Ｐ５）、（Ｐ５’）又は（Ｐ５’’）である方法（Ｐ６）に関する。
【0049】
したがって、本発明は、ステップ（ｉｉ）における反応が、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ又はエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる方法（Ｐ６）である方法（Ｐ６’）に関する。
【0050】
したがって、本発明は、ステップ（ｉｉ）における反応が、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びクラウンエーテルからなる群から選択される少なくとも１つの不活性溶媒中で行われる方法（Ｐ６）である方法（Ｐ６’’）に関する。
【0051】
ステップ（ｉｉ）の工程は、大気圧において又は昇圧下若しくは減圧下で行われ得る。
【0052】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が大気圧で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ４）、（Ｐ４’）、（Ｐ４’’）、（Ｐ５）、（Ｐ５’）、（Ｐ６）、（Ｐ６’）又は（Ｐ６’’）である方法（Ｐ７）に関する。
【0053】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が昇圧下で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ４）、（Ｐ４’）、（Ｐ４’’）、（Ｐ５）、（Ｐ５’）、（Ｐ６）、（Ｐ６’）又は（Ｐ６’’）である方法（Ｐ７’）に関する。
【0054】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）における反応が減圧下で行われる方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ１’）、（Ｐ１’’）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ４）、（Ｐ４’）、（Ｐ４’’）、（Ｐ５）、（Ｐ５’）、（Ｐ６）、（Ｐ６’）又は（Ｐ６’’）である方法（Ｐ７’’）に関する。
【0055】
好ましい実施形態として、ステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）は、ステップ（ｉ）の反応生成物を単離することなく、同じ反応条件を使用する１ポット反応として行われる。
【0056】
両方のステップは、連続的又は断続的に行われ得る。
【0057】
したがって、本発明は、ステップ（ｉ）及びステップ（ｉｉ）に関して同じ溶媒が使用され、同じ温度及び同じ圧力が適用される、式（ＩＩＩ）の化合物の生成の方法に関する。
【0058】
これを１ステップ反応として考えることができる。
【0059】
出発材料（式（Ｉ）の化合物）は、以下に記載される方法によって生成することができる。
【0060】
式（Ｉ）
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４、好ましくは０～１０、より好ましくは０又は１、最も好ましくは１の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物は、式（ＩＶ）
の化合物を出発材料として使用することによって生成され、これは、式（Ｖ）
（式中、Ｒは、式（Ｉ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
の化合物と反応される。
【化13】
（式中、
Ｒは、Ｈ若しくは－（ＣＯ）－（ＣＨ２）ｎＣＨ３（ここで、ｎは、０～１４、好ましくは０～１０、より好ましくは０又は１、最も好ましくは１の値を有する）であるか、又は
Ｒは、－Ｘ（Ｃ１～４アルキル）３若しくは－Ｘ（Ｃ６Ｈ５）３（ここで、Ｘは、Ｓｉ又はＧｅである）であるか、又は
Ｒは、テトラヒドロピラン、イソプロピルメチルエーテル若しくは２－メトキシ－ブチルエーテルである）
の化合物は、式（ＩＶ）
【化14】
の化合物を出発材料として使用することによって生成され、これは、式（Ｖ）
【化15】
（式中、Ｒは、式（Ｉ）の化合物について定義されたものと同じものを有する）
の化合物と反応される。
【0061】
式（ＩＶ）の化合物を得る方法は、従来技術（例えば、Ｄｅｓａｉ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４８，４８１－４９０又はＫｉｅｎｚｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９７５，５８，２７－４０）から知られている。
【0062】
式（Ｉ）の化合物を生成する方法は、通常、Ｓｃｈｌｅｓｉｎｇｅｒ塩基、２，２，６，６－テトラメチルピペリジン、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ－ブチルリチウム、ヘキシルリチウム、ｔｅｒｔ．－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、金属アミド（Ｎａ、Ｋ及びＣｓなどの金属との）、ヘキサメチルジシラザンリチウム、金属水素化物（Ｎａ、Ｍｇ、Ｋ及びＣｓなどの金属との）、金属水酸化物（Ｎａ、Ｋ及びＣｓなどの金属との）、金属アルコキシド（Ｎａ、Ｋ及びＣｓなどの金属との）又はヘキサメチルジシラザンナトリウムなどの強塩基の存在下で行われる。
【0063】
式（Ｉ）の化合物を生成する方法は、通常、不活性溶媒中で行われる。好ましくは、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である。より好ましくは、溶媒は、ピリジン、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ又はエーテル、例えばジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン及びクラウンエーテルからなる群から選択される。
【0064】
１つの溶媒が非極性溶媒（例えば、ヘプタン、ｎ－ペンタン及び他の炭化水素）でもあり得る、溶媒の混合物も可能である。
【0065】
式（Ｉ）の化合物を生成する方法は、通常、低温で行われる。通常、－１００℃～２５℃の温度範囲、好ましくは－９５℃～５℃の温度範囲である。
【0066】
式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物である、式（Ｉ）の化合物を生成するための出発材料を等モル量で使用することができる。しかし、１つの出発材料を過剰量で使用することも可能である。通常、式（ＩＶ）の化合物対式（Ｖ）の化合物の等モル比は、１：２～２：１にわたる。
【0067】
以下の実施例は、本発明を例示するのに役立つ。温度は、℃単位で示され、全ての百分率は、重量に関連する。
【0068】
［実施例］
［実施例１：（２Ｅ，５Ｅ，７Ｅ）－４－ヒドロキシ－３，７－ジメチル－９－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ノナ－２，５，７－トリエン－１－イルアセテート（式（ＩＩ）の化合物）の調製］
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチル－１，１－ジオキシド－５－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン－２－イル）ブタ－２－エン－１－イルアセテート［Ｉ］（５５ｍｇ、０．１３ミリモル；１．０当量）及びピリジン（３．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラー及び冷却管を備えた乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に配置した。反応混合物を５時間にわたり１００℃まで加熱した。全ての揮発性物質を減圧下（５０℃、５ｍｂａｒ）で蒸発させ、生成物（４３ｍｇ）（収率＝８２％）を得た。
［実施例１：（２Ｅ，５Ｅ，７Ｅ）－４－ヒドロキシ－３，７－ジメチル－９－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ノナ－２，５，７－トリエン－１－イルアセテート（式（ＩＩ）の化合物）の調製］
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチル－１，１－ジオキシド－５－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン－２－イル）ブタ－２－エン－１－イルアセテート［Ｉ］（５５ｍｇ、０．１３ミリモル；１．０当量）及びピリジン（３．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラー及び冷却管を備えた乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に配置した。反応混合物を５時間にわたり１００℃まで加熱した。全ての揮発性物質を減圧下（５０℃、５ｍｂａｒ）で蒸発させ、生成物（４３ｍｇ）（収率＝８２％）を得た。
【0069】
［実施例２：ビタミンＡ誘導体レチニルアセテートの合成］
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチル－１，１－ジオキシド－５－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン－２－イル）ブタ－２－エン－１－イルアセテート（実施例１から得られた生成物）（２６３ｍｇ、０．６ミリモル；１．０当量）及び乾燥トルエン（５．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラー及び冷却管を備えた乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に配置した。反応混合物を２時間にわたり、還流するまで加熱した。全ての揮発性物質を減圧下（４０℃、５ｍｂａｒ）で蒸発させ、７１％の収率で生成物を得た。
（Ｅ）－４－ヒドロキシ－３－メチル－４－（４－メチル－１，１－ジオキシド－５－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン－２－イル）ブタ－２－エン－１－イルアセテート（実施例１から得られた生成物）（２６３ｍｇ、０．６ミリモル；１．０当量）及び乾燥トルエン（５．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラー及び冷却管を備えた乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に配置した。反応混合物を２時間にわたり、還流するまで加熱した。全ての揮発性物質を減圧下（４０℃、５ｍｂａｒ）で蒸発させ、７１％の収率で生成物を得た。
【0070】
［実施例３：レチニルプロピオネートの調製］
３－メチル－２－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３１０ｍｇ、１．１ミリモル；１．０当量）、（Ｅ）－３－メチル－４－オキソブタ－２－エン－１－イルプロピオネート（１９０ｍｇ、１．２ミリモル；１．１当量）及び乾燥トルエン（２．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に配置した。反応混合物を－７６℃まで冷却した。リチウムイドドプロピルアミド（１．２ｍＬ、１．２ミリモル、１．１当量、テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ、ｄ＝０．７１９ｇ／ｍＬ）を７分間かけて添加した。反応混合物を７分間にわたり－７６℃において撹拌した。その後、冷却浴を取り外し、半飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加した。トルエン（１０ｍＬ）を用いて、反応混合物を希釈及び抽出した。トルエン（１０ｍＬ）を用いて、水性層を分離及び抽出した。水（２×１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）を用いて、有機層を洗浄した。脱脂綿栓を通して、組み合わせた有機層を濾過した。全ての揮発性物質を４０℃（５ｍｂａｒ）で蒸発させた。
３－メチル－２－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３１０ｍｇ、１．１ミリモル；１．０当量）、（Ｅ）－３－メチル－４－オキソブタ－２－エン－１－イルプロピオネート（１９０ｍｇ、１．２ミリモル；１．１当量）及び乾燥トルエン（２．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に配置した。反応混合物を－７６℃まで冷却した。リチウムイドドプロピルアミド（１．２ｍＬ、１．２ミリモル、１．１当量、テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ、ｄ＝０．７１９ｇ／ｍＬ）を７分間かけて添加した。反応混合物を７分間にわたり－７６℃において撹拌した。その後、冷却浴を取り外し、半飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加した。トルエン（１０ｍＬ）を用いて、反応混合物を希釈及び抽出した。トルエン（１０ｍＬ）を用いて、水性層を分離及び抽出した。水（２×１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１０ｍＬ）を用いて、有機層を洗浄した。脱脂綿栓を通して、組み合わせた有機層を濾過した。全ての揮発性物質を４０℃（５ｍｂａｒ）で蒸発させた。
【0071】
アルゴン雰囲気下において、乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に残渣を配置し、マグネチックスターラー、冷却管を用いてトルエン（５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を２時間にわたり、還流するまで加熱した。全ての揮発性物質を減圧下（５０℃、５ｍｂａｒ）で蒸発させ、生成物（３９９ｍｇ）（収量＝５２％）を得た。
【0072】
［実施例４：］
３－メチル－２－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３０８ｍｇ、１．１ミリモル；１．０当量）、（Ｅ）－３－メチル－４－オキソブタ－２－エン－１－イルアセテート（１６１ｍｇ、１．１ミリモル；１．０当量）及び乾燥トルエン（２．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラーを備えた乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に配置した。反応混合物を－７６℃まで冷却した。リチウムジイドプロピルアミド（１．２ｍＬ、１．２ミリモル、１．１当量、テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ、ｄ＝０．７１９ｇ／ｍＬ）を８分間かけて滴下して添加した。反応物を７分間、－７６℃において撹拌した。その後、冷却浴を取り外し、半飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加した。トルエン（１０ｍＬ）を用いて、反応混合物を希釈した。トルエン（１０ｍＬ）を用いて、水性層を分離及び抽出した。水（２×１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を用いて、有機層を洗浄した。脱脂綿栓を通して、組み合わせた有機層を濾過した。全ての揮発性物質を４０℃（５ｍｂａｒ）で蒸発させた。
３－メチル－２－（（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）メチル）－２，５－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（３０８ｍｇ、１．１ミリモル；１．０当量）、（Ｅ）－３－メチル－４－オキソブタ－２－エン－１－イルアセテート（１６１ｍｇ、１．１ミリモル；１．０当量）及び乾燥トルエン（２．０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下において、マグネチックスターラーを備えた乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に配置した。反応混合物を－７６℃まで冷却した。リチウムジイドプロピルアミド（１．２ｍＬ、１．２ミリモル、１．１当量、テトラヒドロフラン／ヘキサン中１Ｍ、ｄ＝０．７１９ｇ／ｍＬ）を８分間かけて滴下して添加した。反応物を７分間、－７６℃において撹拌した。その後、冷却浴を取り外し、半飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を添加した。トルエン（１０ｍＬ）を用いて、反応混合物を希釈した。トルエン（１０ｍＬ）を用いて、水性層を分離及び抽出した。水（２×１０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を用いて、有機層を洗浄した。脱脂綿栓を通して、組み合わせた有機層を濾過した。全ての揮発性物質を４０℃（５ｍｂａｒ）で蒸発させた。
【0073】
アルゴン雰囲気下において、乾燥させた二ツ口丸底フラスコ中に残渣を配置し、マグネチックスターラーを用いてトルエン（５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を１時間にわたり、還流するまで加熱した。全ての揮発性物質を減圧下（４０℃、５ｍｂａｒ）で蒸発させ、精製によって収率３４％で生成物が得られた。
【国際調査報告】