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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-16
(54)【発明の名称】縮合二環系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20230509BHJP
C07D 487/08 20060101ALI20230509BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230509BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230509BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20230509BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20230509BHJP
A61K 31/5383 20060101ALI20230509BHJP
A61K 31/4995 20060101ALI20230509BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 311
C07D487/08 CSP
C07D519/00 301
A61K31/519
A61P35/00
A61P35/02
A61K31/506
A61K31/5383
A61K31/4995
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022554477
(86)(22)【出願日】2021-03-16
(85)【翻訳文提出日】2022-10-13
(86)【国際出願番号】 CN2021081033
(87)【国際公開番号】W WO2021185238
(87)【国際公開日】2021-09-23
(31)【優先権主張番号】202010185224.X
(32)【優先日】2020-03-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202010418453.1
(32)【優先日】2020-05-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110241159.2
(32)【優先日】2021-03-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】516174219
【氏名又は名称】江蘇恒瑞医薬股▲ふん▼有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】516174208
【氏名又は名称】上海恒瑞医薬有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＮＯ． ２７９ ＷＥＮＪＩＮＧ ＲＯＡＤ， ＭＩＮＨＡＮＧ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２００２４５， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100150500
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 靖
(74)【代理人】
【識別番号】100176474
【弁理士】
【氏名又は名称】秋山 信彦
(72)【発明者】
【氏名】李 心
(72)【発明者】
【氏名】張 志高
(72)【発明者】
【氏名】陳 陽
(72)【発明者】
【氏名】李 之浩
(72)【発明者】
【氏名】賀 峰
(72)【発明者】
【氏名】陶 維康
【テーマコード（参考）】
4C050
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA03
4C050BB04
4C050CC08
4C050EE02
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH04
4C072MM01
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB05
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
本開示は、縮合二環系誘導体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。具体的に、本開示は、一般式（I）で示される縮合二環系誘導体、その調製方法及び当該誘導体を含む医薬組成物並びにその治療剤としての使用、特に、AKT1/2/3（AKT pan）阻害剤としての使用、及び腫瘍を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における使用に関する。一般式（I）における各基の定義は、明細書に定義された通りである。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であって、式：
【化1】
式中、
Qは、式（Qa）又は（Qb）の基であり、
式：
【化2】
式中、
Vは、-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S（O）CH2-、-CH2S（O）2CH2-及び-CH2N（Ra）CH2-から選ばれ、
Yは、N原子又はCR3であり、
TはCH又はN原子であり、但し、YがCR3である時に、TはN原子であり、
R0は、-C（O）CHR5R6又は-C（O）NHCHR5R6であり、
R1は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基及びハロアルキル基から選ばれ、
環Aは、5員ヘテロシクリル基、5員シクロアルキル基又は5員ヘテロアリール基であり、
G1は、CR4又はN原子から選ばれ、
R2は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、オキソ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R3は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、-NR7R8、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基は、任意選択的にアミノ基、-NR7R8、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
Raは、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R4は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R5は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択的に-NR9R10、オキソ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R6は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択的にオキソ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R7及びR8は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R9及びR10は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
nは0、1、2、3又は4であり、且つ
qは0、1、2、3、4又は5である、
一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
一般式（IIaa）又は一般式（IIbb）又は一般式（IIcc）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であり、式：
【化3】
式中、
G2が、CR4又はN原子であり、
Q、G1、R2、R4及びqは、請求項１に定義された通りである、
請求項１に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
一般式（IIcc-1）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であり、式：
【化4】
式中、
tが0、1、2、3又は4であり、
Q、G1及びR2が請求項１に定義された通りである、
請求項１又は２に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Qが、式（Qb）の基、即ち、式：【化5】
【請求項5】
Vは、-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれ、好ましくは-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-から選ばれる、請求項１～４の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
TはN原子である、請求項１～５の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
YはN原子であり、TはN原子であり、Vは-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれ、好ましくは、YはN原子、TはN原子、Vは-CH2CH2-である、請求項１～６の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
G1はCH又はN原子であり、好ましくはN原子である、請求項１～７の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
G2はCR4であり、R4は請求項２に定義された通りである、請求項２、４～８の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
R4は水素原子である、請求項１～９の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
一般式（IIIaa）又は一般式（IIIbb）又は一般式（IIIcc）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であり、【化6】
Y、R0、R1、R2、q及びnは、請求項１に定義された通りである、
請求項１、２及び４～９の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
R0は-C（O）CHR5R6であり、R5及びR6は請求項１に定義された通りであり、好ましくは、R0は-C（O）CHR5R6、R5はアルキル基であり、そのうち、前記アルキル基は、任意選択的にヒドロキシ基及び-NR9R10から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、R9及びR10は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基であり、R6はアリール基又はヘテロアリール基、そのうち、前記アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換される、請求項１～１１の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
一般式（IV）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であり、【化7】
R1、R2、R6、R9、R10、G1、環A、Y、V、T、q及びnは、請求項１に定義された通りである、
請求項１に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項14】
YはN原子である、請求項１～１３の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
R1は水素原子である、請求項１～１４の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
R2は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、オキソ基、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R2は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、オキソ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基及びC1-6ハロアルコキシ基から選ばれる、
請求項１～１５の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項17】
式：【化8】
請求項１～１６の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項18】
一般式（IVA）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であって、【化9】
Rwはアミノ保護基で、好ましくはtert-ブトキシカルボニル基であり、
R1、R2、R6、R9、G1、環A、Y、V、T、n及びqは、請求項１３に定義された通りである、
一般式（IVA）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項19】
式：【化10】
請求項１８に記載の化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項20】
一般式（IIcc-1A）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であって、【化11】
Rhはヒドロキシ保護基で、好ましくはp-ニトロベンゾイル基であり、
tは0、1、2、3又は4であり、
G1、Q及びR2は、請求項３に定義された通りである、
一般式（IIcc-1A）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項21】
以下の式：【化12】
請求項２０に記載の化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項22】
請求項１３に記載の一般式（IV）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、【化13】
ここで、
Rwはアミノ保護基で、好ましくはtert-ブトキシカルボニル基であり、
R10は、水素原子であり、
R1、R2、R6、R9、Y、V、T、環A、G1、n及びqは、請求項１３に定義された通りである、
方法。
【請求項23】
請求項３に記載の一般式（IIcc-1）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、【化14】
ここで、
Rhはヒドロキシ保護基で、好ましくはp-ニトロベンゾイル基であり、
G1、Q、R2及びtは、請求項３に定義された通りである、
方法。
【請求項24】
請求項１～１７の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項25】
請求項１～１７の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２４に記載の医薬組成物の、AKT1/2/3（AKT pan）を阻害するための薬剤の調製における使用。
【請求項26】
請求項１～１７の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２４に記載の医薬組成物の、腫瘍を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における使用であって、前記腫瘍は、好もしくはがんである、使用。
【請求項27】
請求項１～１７の何れか一項に記載の一般式（I）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項２４に記載の医薬組成物の、疾患又は病症を治療又は予防するための薬剤の調製における使用であって、そのうち、前記疾患又は病症は、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、海綿芽細胞腫、胃がん、卵管がん、肺がん、腹膜腫瘍、黒色腫、脳がん、食道がん、肝がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎がん、子宮頸がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨がん、子宮がん、子宮内膜がん、頭頚部腫瘍、多発性骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、膀胱がん及び胆嚢がんから選ばれる、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、医薬分野に属し、一般式（I）で示される縮合二環系誘導体、その調製方法、当該誘導体を含む医薬組成物及びその治療剤としての使用、特に、AKT1/2/3（AKT pan）阻害剤としての使用及び腫瘍を治療及び予防するための薬剤の調製における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
タンパク質キナーゼB（PKBで、AKTとも呼ばれる）は、細胞中のPI3K/AKT/mTORシグナル伝達において中心的位置を占めており、その機能が細胞の成長、生存、分化及び代謝に重要な役割を果たしている。PI3Kシグナル伝達経路は、複数の発がん性遺伝子及びがん抑制遺伝子の発現への関与と調節を行い、PI3K/AKTシグナル伝達経路の過剰な活性化は、種々のがんの発生に関連すると既に確認された。
【0003】
細胞において、AKTは、成長因子を含む一連のシグナルにより活性化されることができる。細胞膜における受容体型チロシンキナーゼ（receptor tyrosine kinase）は、成長因子により活性化されると、下流のPI3Kを活性化することで、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスリン酸（phosphatidylinositol-4,5-biphosphate、PIP2）をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール-3,4,5-トリリン酸（phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate、PIP3）を形成する。最後に、ホスファチジルイノシトール依存性キナーゼ1（hosphatidylinositol-dependent kinase 1、PDK1）及びAKTを細胞膜に募集し、更にPDK1でAKTを活性化する。PI3Kの変異及びPTENの欠失・変異は、何れもAKTタンパク質を持続的に活性化し、当該伝達経路を持続的に活性化する。AKTの細胞における作用は、主に、細胞の増殖を促進し、細胞を良性から悪性へ転化させ、細胞の運動と侵襲を推し進めることで、腫瘍細胞の移転と播種を引き起こすことであり、また、高活性のリン酸化AKTは、更にアポトーシスを阻害し、化学療法抵抗性の機構に関与し、臨床治療の効果に影響を及ぼす。臨床統計によると、高活性のAKTを有する腫瘍の割合は、異なる腫瘍のそれぞれで何れも40%以上に達することができる。
【0004】
AKTキナーゼには、3つのアイソフォーム（AKT1、AKT2及びAKT3）があり、各研究によると、それらは、それぞれ体内で異なる機能を有する。AKT1により活性化されるシグナル伝達経路は、主に細胞の増殖と生存を調節し、AKT2は細胞の侵襲と遷移、及びインスリンにより調節される血糖代謝経路などの機能に関与する。AKT3の遺伝子ノックアウトマウスは、胚大脳発育に関連する機能のみを示すが、臨床研究では、AKT3の発現量が乳がんなどの多種の腫瘍において明らかに向上することが認められた。また、臨床前の体外研究によると、乳がん細胞は、長期間のAKT1/2の選択的阻害剤MK2206の処理において、薬剤耐性が発生されるが、AKT3の発現量は、この薬剤耐性細胞において明らかに向上している。
【0005】
AKTを標的とする阻害剤は、長年にわたって臨床的に研究されてきた。AKT1/2の選択的阻害剤MK2206（Merck）及びBAY1125976（Bayer）は、その有効性と毒性などのために臨床的に成功しなかった。しかし、近年、AKT1/2/3（AKT pan）阻害剤AZD5363（AZ）及びGDC0068（Roche）は、第II相臨床試験で画期的な成果を上げており、それらと他の抗がん薬との併用は、トリプルネガティブ乳がん、ER+乳がん及び前立腺がんの治療に顕著な効果がある。現在、この2つのAKT1/2/3（AKT pan）阻害剤AZD5363及びGDC0068は、既に順調に第III相臨床試験の段階に進んだ。
【0006】
2018年の世界的ながん統計データによると、全世界に1800万の新規のがん病例及び960万人のがん死亡例があり、毎年、がんの発症率が上昇傾向にある。そのうち、トップ3のがんはそれぞれ肺がん（11.6%）、女性乳がん（11.6%）及び前立腺がん（7.1%）である。中国には、人口が多いこともあり、女性乳がんの発症例数及び死亡例数がそれぞれ全世界における発症及び死亡の11.2%及び9.2%を占め、世界でも高い割合となっているが、前立腺がんはアメリカにおいて発病率の高いがんであり、2022年までに全世界で前立腺がん患者が1100万に達すると予測されており、そのうち、アメリカの前立腺がん患者は約300万（28%）になるとされている。
【0007】
既に開示されたAKT阻害剤についての特許出願には、WO2006/071819、US8377937、WO2008/075109、US2010120801及びWO2009006040がある。
【発明の概要】
【0008】
本開示の目的は、一般式（I）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩を提供することであり、
式：
で示され、
式中、
Qは、式（Qa）又は（Qb）の基であり、
式中、
Vは、-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S（O）CH2-、-CH2S（O）2CH2-及び-CH2N（Ra）CH2-から選ばれ、
Yは、N原子又はCR3であり、
TはCH又はN原子であり、但し、YがCR3である時に、TはN原子であり、
R0は、-C（O）CHR5R6又は-C（O）NHCHR5R6であり、
R1は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基及びハロアルキル基から選ばれ、
環Aは、5員ヘテロシクリル基、5員シクロアルキル基又は5員ヘテロアリール基であり、
G1は、CR4又はN原子から選ばれ、
R2は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、オキソ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R3は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、-NR7R8、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基は、任意選択的にアミノ基、-NR7R8、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
Raは、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R4は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R5は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択的に-NR9R10、オキソ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R6は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択的にオキソ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R7及びR8は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R9及びR10は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
nは0、1、2、3又は4であり、且つ
qは0、1、2、3、4又は5である。
式：
【化1】
式中、
Qは、式（Qa）又は（Qb）の基であり、
【化2】
Vは、-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S（O）CH2-、-CH2S（O）2CH2-及び-CH2N（Ra）CH2-から選ばれ、
Yは、N原子又はCR3であり、
TはCH又はN原子であり、但し、YがCR3である時に、TはN原子であり、
R0は、-C（O）CHR5R6又は-C（O）NHCHR5R6であり、
R1は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基及びハロアルキル基から選ばれ、
環Aは、5員ヘテロシクリル基、5員シクロアルキル基又は5員ヘテロアリール基であり、
G1は、CR4又はN原子から選ばれ、
R2は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、オキソ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R3は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、-NR7R8、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基は、任意選択的にアミノ基、-NR7R8、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
Raは、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R4は、水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R5は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択的に-NR9R10、オキソ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R6は、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、任意選択的にオキソ基、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、
R7及びR8は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
R9及びR10は互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、
nは0、1、2、3又は4であり、且つ
qは0、1、2、3、4又は5である。
【0009】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、一般式（IIaa）又は一般式（IIbb）又は一般式（IIcc）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であり、
式：
で示され、
式中、
G2は、CR4又はN原子であり、
Q、G1、R2、R4及びqは、一般式（I）に定義された通りである。
式：
【化3】
式中、
G2は、CR4又はN原子であり、
Q、G1、R2、R4及びqは、一般式（I）に定義された通りである。
【0010】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）又は一般式（IIaa）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、一般式（IIaa-1）又は一般式（IIaa-2）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であり、
式：
で示され、
式中、
Q、G1、R2及びqは一般式（I）に定義された通りである。
式：
【化4】
式中、
Q、G1、R2及びqは一般式（I）に定義された通りである。
【0011】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）又は一般式（IIcc）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であり、
式：
で示され、
式中、
tは0、1、2、3又は4であり、
Q、G1及びR2は、一般式（I）に定義された通りである。
式：
【化5】
式中、
tは0、1、2、3又は4であり、
Q、G1及びR2は、一般式（I）に定義された通りである。
【0012】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）及び一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、Qが式（Qb）の基、即ち、
式：
である。
式：
【化6】
【0013】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）及び一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、Vが-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれる。
【0014】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）及び一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、Vが-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-及び-CH2CH2CH2-から選ばれる。
【0015】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）及び一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、TがN原子である。
【0016】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）及び一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、YがN原子、TがN原子であり、Vが-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれる。
【0017】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）及び一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、YがN原子、TがN原子、Vが-CH2CH2-である。
【0018】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）及び一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、G1がCH又はN原子である。
【0019】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）及び一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、G1がN原子である。
【0020】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）及び一般式（IIaa）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、G2がCR4であり、R4が一般式（I）に定義された通りである。
【0021】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）及び一般式（IIcc-1）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、R4が水素原子である。
【0022】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、一般式（IIIaa）又は一般式（IIIbb）又は一般式（IIIcc）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であり、
式：
で示され、
式中、
Y、R0、R1、R2、q及びnは、一般式（I）に定義された通りである。
式：
【化7】
式中、
Y、R0、R1、R2、q及びnは、一般式（I）に定義された通りである。
【0023】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）及び一般式（IIIcc）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、R0が-C（O）CHR5R6であり、R5、R6が一般式（I）に定義された通りである。
【0024】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）及び一般式（IIIcc）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、R0が-C（O）CHR5R6であり、R5がアルキル基であり、そのうち、上記アルキル基は任意選択的にヒドロキシ基及び-NR9R10から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、R9及びR10が互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子又はアルキル基であり、R6がアリール基又はヘテロアリール基であり、そのうち、上記アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基及びハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、好ましくは、R0が
式：
であり、R6がフェニル基であり、そのうち、上記フェニル基は、任意選択的にハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基及びC1-6ハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、R9及びR10が互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子又はC1-6アルキル基である。
式：
【化8】
【0025】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（I）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、一般式（IV）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩であり、
式：
で示され、
式中、
R1、R2、R6、R9、R10、G1、環A、Y、V、T、q及びnは、一般式（I）に定義された通りである。
式：
【化9】
式中、
R1、R2、R6、R9、R10、G1、環A、Y、V、T、q及びnは、一般式（I）に定義された通りである。
【0026】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）及び一般式（IV）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、YがN原子である。
【0027】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（IV）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、Vが-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれる。
【0028】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（IV）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、TがN原子である。
【0029】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（IV）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、YがN原子であり、TがN原子であり、Vが-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれ、好ましくは、YがN原子、TがN原子、Vが-CH2CH2-である。
【0030】
本開示の幾つかの好ましい実施形態において、上記一般式（IV）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、G1がCH又はN原子であり、好ましくは、G1がN原子である。
【0031】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）及び一般式（IV）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、R1が水素原子である。
【0032】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）及び一般式（IV）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、R2が互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、オキソ基、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びハロアルコキシ基から選ばれ、好ましくは、R2が互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、オキソ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基及びC1-6ハロアルコキシ基から選ばれ、より好ましくは、R2が互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン、C1-6アルキル基及びヒドロキシ基から選ばれる。
【0033】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（I）及び一般式（IV）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、
式：
が式：
から選ばれ、G1、R2及びqが一般式（I）に定義された通りである。
式：
【化10】
【化11】
【0034】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）及び一般式（IV）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、nが0、1又は2である。
【0035】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIcc）、一般式（IIIcc）及び一般式（IV）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、qが0、1、2、3、4又は5であり、一般式（IIaa-1）、一般式（IIbb）、一般式（IIIaa）及び一般式（IIIbb）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、qが0、1、2又は3であり、一般式（IIaa）及び一般式（IIaa-2）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、qが0、1又は2である。
【0036】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）及び一般式（IV）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、qが0、1又は2である。本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（IIbb）又は一般式（IIcc）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Qが式（Qa）又は（Qb）の基から選ばれ、
で示され、
式中、
Vが-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれ、YがN原子であり、TがN原子であり、R0が
式：
であり、R6がフェニル基であり、そのうち、上記フェニル基は、任意選択的にハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基及びC1-6ハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、R9及びR10が互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子又はC1-6アルキル基であり、R1が水素原子、G1がCH又はN原子であり、R2が互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、オキソ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基及びC1-6ハロアルコキシ基から選ばれ、qが0、1又は2である。
Qが式（Qa）又は（Qb）の基から選ばれ、
【化12】
式中、
Vが-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれ、YがN原子であり、TがN原子であり、R0が
式：
【化13】
【0037】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（IIaa-1）又は一般式（IIaa-2）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式中、
Qが式（Qa）又は（Qb）の基から選ばれ、
で示され、
Vが-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれ、YがN原子であり、TがN原子であり、R0が、
式：
であり、R6がフェニル基であり、そのうち、上記フェニル基は、任意選択的にハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、C1-6ハロアルキル基及びC1-6ハロアルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基で置換され、R9及びR10が互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子又はC1-6アルキル基であり、R1が水素原子、G1がCH又はN原子であり、R2が互いに同一又は互いに異なっており、それぞれ独立して水素原子、オキソ基、ハロゲン、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基及びC1-6ハロアルコキシ基から選ばれ、qが0、1又は2である。
Qが式（Qa）又は（Qb）の基から選ばれ、
【化14】
Vが-CH2-、-C（CH3）2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及び-CH2OCH2-から選ばれ、YがN原子であり、TがN原子であり、R0が、
式：
【化15】
【0038】
本開示の典型的な化合物は、次の表A中に記載のものを含むが、これらに限定されない。
表Ａ
（表Ａの続き）
（表Ａの続き）
表Ａ
【表1】
【表2】
【表3】
【0039】
本開示の別の態様は、一般式（IVA）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩に関し、
式：
で示され、
式中、
Rwはアミノ保護基であり、
R1、R2、R6、R9、G1、環A、Y、V、T、n及びqは、一般式（IV）に定義された通りである。
式：
【化16】
式中、
Rwはアミノ保護基であり、
R1、R2、R6、R9、G1、環A、Y、V、T、n及びqは、一般式（IV）に定義された通りである。
【0040】
本開示の別の態様は、一般式（IVA）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩に関し、そのうち、Rwはtert-ブトキシカルボニル基である。
【0041】
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（IVA）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩は、
式：
が式：
から選ばれ、R2及びqが一般式（IV）に定義された通りであり、好ましくは、qが0、1又は2である。
式：
【化17】
【化18】
【0042】
本開示の典型的な中間体化合物は、次の表に記載のものを含むが、これらに限定されない。
（表の続き）
（表の続き）
（表の続き）
そのうち、Bocはtert-ブトキシカルボニル基である。
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【0043】
本開示の別の態様は、一般式（IIcc-1A）で示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩に関し、
式：
で示され、
式中、
Rhはヒドロキシ保護基で、好ましくはp-ニトロベンゾイル基であり、
G1、Q、R2及びtは、一般式（IIcc-1）の化合物に定義された通りである。
式：
【化19】
式中、
Rhはヒドロキシ保護基で、好ましくはp-ニトロベンゾイル基であり、
G1、Q、R2及びtは、一般式（IIcc-1）の化合物に定義された通りである。
【0044】
本開示の別の態様は、一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
式：
で示され、
ここで、一般式（IIcc-1A）の化合物からヒドロキシ保護基Rhを離脱させて、一般式（IIcc-1）の化合物を得ることを含み、
式中、
Rhはヒドロキシ保護基で、好ましくはp-ニトロベンゾイル基であり、
G1、Q、R2及びtは、一般式（IIcc-1）の化合物に定義された通りである。
式：
【化20】
ここで、一般式（IIcc-1A）の化合物からヒドロキシ保護基Rhを離脱させて、一般式（IIcc-1）の化合物を得ることを含み、
式中、
Rhはヒドロキシ保護基で、好ましくはp-ニトロベンゾイル基であり、
G1、Q、R2及びtは、一般式（IIcc-1）の化合物に定義された通りである。
【0045】
本開示の別の態様は、一般式（IV）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩を調製する方法に関し、当該方法は、
式：
で示される。
ここで、
一般式（IVA）の化合物からアミノ保護基を離脱させて、一般式（IV）の化合物を得ることを含み、
式中、
Rwはアミノ保護基であり、
R10は、水素原子であり、
R1、R2、R6、R9、Y、V、T、環A、G1、n及びqは、一般式（IV）に定義された通りである。
式：
【化21】
ここで、
一般式（IVA）の化合物からアミノ保護基を離脱させて、一般式（IV）の化合物を得ることを含み、
式中、
Rwはアミノ保護基であり、
R10は、水素原子であり、
R1、R2、R6、R9、Y、V、T、環A、G1、n及びqは、一般式（IV）に定義された通りである。
【0046】
本開示の別の態様は、本開示に係る一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0047】
本開示は、更に、一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の、AKT1/2/3（AKT pan）を阻害するための薬剤の調製における使用に関する。
【0048】
本開示は、更に、一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の、腫瘍を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における使用、好ましくは、がんを治療及び/又は予防するための医薬における使用に関する。
【0049】
本開示は、更に、一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の、疾患又は病症を治療及び/又は予防するための薬剤の調製における使用に関し、上記疾患又は病症は、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、海綿芽細胞腫、胃がん、卵管がん、肺がん、腹膜腫瘍、黒色腫、脳がん、食道がん、肝がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎がん、子宮頸がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨がん、子宮がん、子宮内膜がん、頭頚部腫瘍、多発性骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、膀胱がん及び胆嚢がんから選ばれる。
【0050】
本開示は、更に、AKT1/2/3（AKT pan）を阻害する方法であって、治療有効量の一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【0051】
本開示は、更に、腫瘍を治療及び/又は予防する方法、好ましくは、がんを治療及び/又は予防する方法であって、治療有効量の一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【0052】
本開示は、更に、疾患又は病症を治療及び/又は予防する方法であって、治療有効量の一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む方法に関し、上記疾患又は病症は、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、海綿芽細胞腫、胃がん、卵管がん、肺がん、腹膜腫瘍、黒色腫、脳がん、食道がん、肝がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎がん、子宮頸がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨がん、子宮がん、子宮内膜がん、頭頚部腫瘍、多発性骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、膀胱がん及び胆嚢がんから選ばれることが好ましい。
【0053】
本開示は、更に、薬剤として用いられる一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態、又はその薬学的に許容される塩又はそれらを含む医薬組成物に関する。
【0054】
本開示は、更に、AKT1/2/3（AKT pan）の阻害剤として用いられる一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物に関する。
【0055】
本開示は、更に、腫瘍の治療、好ましくは、がんの治療に用いられる一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aで示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物に関する。
【0056】
本開示に記載の腫瘍は、黒色腫、脳腫瘍、食道がん、胃がん、肝がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、前立腺がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、神経膠腫、海綿芽細胞腫、肉腫、骨がん、子宮がん、子宮内膜がん、頭頚部腫瘍、多発性骨髄腫、B-細胞リンパ腫、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、膀胱がん及び胆嚢がんから選ばれる。
【0057】
本開示は、更に、疾患又は病症の治療に用いられる一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）、一般式（IIIcc）、一般式（IV）及び表Aに示される化合物又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー又はその混合物の形態、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物に関し、上記疾患又は病症は、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、神経膠腫、海綿芽細胞腫、胃がん、卵管がん、肺がん、腹膜腫瘍、黒色腫、脳がん、食道がん、肝がん、膵臓がん、結腸直腸がん、肺がん、腎がん、子宮頸がん、皮膚がん、神経芽細胞腫、肉腫、骨がん、子宮がん、子宮内膜がん、頭頚部腫瘍、多発性骨髄腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、真性赤血球増加症、白血病、甲状腺腫瘍、膀胱がん及び胆嚢がんから選ばれる。
【0058】
上記腫瘍、がん、疾患又は病症は、AKT1/2/3媒介性の腫瘍、がん、疾患又は病症が好ましい。
【0059】
活性化合物を任意の好適な経路による投与に適する形態に作製し、通常の方法により1種又は複数種の薬学的に許容される担体を使用して本開示の組成物を調製することができる。従って、本開示に係る活性化合物は、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）投与、吸入又は吹送投与用の種々の剤形に調製することができる。本開示に係る化合物は、持続放出性剤形、例えば、錠剤、硬カプセル又は軟カプセル、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、注射液、分散性粉末又は粒子、坐剤、トローチ又はシロップに調製されてもよい。
【0060】
本開示に係る治療方法に使用される化合物又は組成物の用量は、一般的に、疾患の重症度、患者の体重及び化合物の相対的な有効性によって変わる。しかし、一般的な目安として、活性化合物は、単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態は、錠剤、カプセル、カシェ、瓶詰めの薬液、ドラッグパウダー、顆粒剤、トローチ、坐剤、再生粉末又は液体製剤であってもよい。好適な単位用量は0.1～1000 mgであってもよい。
【0061】
本開示に係る医薬組成物には、活性化合物の他に、1種又は複数種の添加物が含まれてもよく、上記添加物は充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤や賦形剤などの成分から選ばれる。投与の方法によって、組成物は0.1～99重量%の活性化合物を含んでもよい。
【0062】
錠剤は、活性成分と、錠剤の調製に適する混合用の無毒性の薬学的に許容される賦形剤と、を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよく、又は、薬剤の味を隠したり胃腸管における崩壊や吸収を遅らせたりすることで長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングしてもよい。
【0063】
その活性成分と不活性固体希釈剤、又はその活性成分と水溶性担体又は油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。
【0064】
水性懸濁液は活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤と、を含む。このような賦形剤は、懸濁化剤、分散剤又は湿潤剤である。水懸濁液は、1種又は複数種の防腐剤、1種又は複数種の着色剤、1種又は複数種の矯味薬及び1種又は複数種の甘味料を含んでもよい。
【0065】
油懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油性懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。口当たりの良い製剤を提供するために、上記甘味剤及び矯味剤を加えてもよい。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。
【0066】
本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油又は鉱油又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
【0067】
本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液がある。滅菌注射製剤は、その活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、局所で大量に注射することで、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。又は、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈投与装置を使用することができる。このような装置の実例としては、Deltec CADD-PLUS. TM. 5400型静脈注射ポンプが挙げられる。
【0068】
本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記のような好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤で調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶剤において調製された滅菌注射液又は懸濁液であってもよい。また、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として便利に用いることができる。このために、任意の配合用固定油を使用することができる。また、脂肪酸も注射剤を調製することができる。
【0069】
本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤形態で投与されてもよい。これらの医薬組成物は、薬剤と、常温では固体であるが直腸では液体であるため直腸で溶解して薬剤を放出する刺激性のない好適な賦形剤と、を混合することにより調製することができる。
【0070】
本開示に係る化合物は、水を加えることで水性懸濁の分散性粉末と粒子を調製することにより投与されてもよい。これらの医薬組成物は、活性成分と、分散剤や湿潤剤、懸濁剤や1種又は複数種の防腐剤と、を混合することにより調製することができる。
【0071】
当業者によく知られているように、薬剤の投与量は多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状態、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬剤の組成などを含むが、これらに限定されず、また、治療モード、化合物の1日投与量又は薬学的に許容される塩の種類などの最適な治療方法は、従来の治療計画に従って検証することができる。
【0072】
用語の定義
逆の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、下記の意味を有する。
逆の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、下記の意味を有する。
【0073】
「アルキル基」という用語は、1～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基であり、好ましくは1～12個（例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルキル基である。その非限定的な実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基、n-ノニル基、2-メチル-2-エチルヘキシル基、2-メチル-3-エチルヘキシル基、2,2-ジエチルペンチル基、n-デシル基、3,3-ジエチルヘキシル基、2,2-ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは、1～6個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、その非限定的な実施例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にD原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基が好ましい。
【0074】
「アルコキシ基」という用語は、-O-（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立してD原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であることが好ましい。
【0075】
「アルキレン基」という用語は、親アルカンの同一の炭素原子又は2つの異なる炭素原子から2つの水素原子を除去して誘導された残基である飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、それは、1～20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは1～12個（例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含み、より好ましくは1～6個の炭素原子を含むアルキレン基である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（-CH2-）、1,1-エチレン（-CH（CH3）-）、1,2-エチレン（-CH2CH2）-、1,1-プロピレン（-CH（CH2CH3）-）、1,2-プロピレン（-CH2CH（CH3）-）、1,3-プロピレン（-CH2CH2CH2-）、1,4-ブチレン（-CH2CH2CH2CH2-）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、スルフヒドリル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基及びオキソ基から選ばれる1つ又は複数の置換基が好ましい。
【0076】
「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合が含まれるアルキル化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは2～12個（例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含むアルケニル基であり、より好ましくは2～6個の炭素原子を含むアルケニル基である。アルケニル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立してアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であることが好ましい。
【0077】
「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも1つの炭素-炭素三重結合が含まれるアルキル化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは2～12個（例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含むアルキニル基であり、より好ましくは2～6個の炭素原子を含むアルキニル基である。アルキニル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立してアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の基であることが好ましい。
【0078】
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は3～20個の炭素原子を含み、好ましくは3～12個（例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の炭素原子を含み、好ましくは3～8個（例えば、3、4、5、6、7及び8個）の炭素原子を含み、より好ましくは3～6個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。
【0079】
「スピロシクロアルキル基」という用語は、5～20員の単環同士が1つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式基を指し、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14（例えば、6、7、8、9、10、11、12、13及び14）員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9又は10員）である。スピロシクロアルキル基は、環同士が共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員及び6員/6員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
式：
を含む。
式：
【化22】
【0080】
「縮合シクロアルキル基」という用語は、5～20員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する1対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、1つ又は複数の環は1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14（例えば、6、7、8、9、10、11、12、13及び14）員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9又は10員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員及び6員/6員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
式：
を含む。
式：
【化23】
【0081】
「架橋シクロアルキル基」という用語は、5～20員で、任意の2つの環が直接連結していない炭素原子を共有する全炭素多環式基であり、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14（例えば、6、7、8、9、10、11、12、13及び14）員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9又は10員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
式：
。
式：
【化24】
【0082】
上記シクロアルキル環は、上記のシクロアルキル基（単環、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合しており、そのうち、親構造に連結された環がシクロアルキル基であるものを含み、その非制限的な実例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含み、好ましくはインダニル基、テトラヒドロナフチル基である。
【0083】
シクロアルキル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基が好ましい。
【0084】
「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、3～20個の環原子を含み、そのうち、1つ又は複数の環原子は窒素、酸素、硫黄、S（O）及びS（O）2から選ばれるヘテロ原子であるが、-O-O-、-O-S-又は-S-S-の環部分が含まれず、残りの環原子は炭素である。好ましくは、1～4個（例えば、1、2、3及び4個）がヘテロ原子である3～12個（例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12個）の環原子を含み、より好ましくは、1～3個がヘテロ原子（例えば、1、2及び3個）である3～8個の環原子（例えば、3、4、5、6、7及び8個）を含み、更に好ましくは、1～3個がヘテロ原子である3～6個の環原子を含み、最も好ましくは、1～3個がヘテロ原子である5又は6個の環原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の非制限的な例は、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、1,2,3,6-テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。
【0085】
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、5～20員の単環同士が1つの原子（スピロ原子と称する）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、1つ又は複数の環原子は窒素、酸素、硫黄、S（O）及びS（O）2から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。それは、1つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは6～14（例えば、6、7、8、9、10、11、12、13及び14）員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9又は10員）である。スピロヘテロシクリル基は、環同士が共有するスピロ原子の数によって、モノスピロヘテロシクリル基、ビススピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員及び6員/6員のモノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
式：
を含む。
式：
【化25】
【0086】
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、5～20員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する1対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基であり、1つ又は複数の環は1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、1つ又は複数の環原子は窒素、酸素、硫黄、S（O）及びS（O）2から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。好ましくは6～14（例えば、6、7、8、9、10、11、12、13及び14）員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9又は10員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは5員/5員又は5員/6員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
式：
を含む。
式：
【化26】
【0087】
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、5～14員で、任意の2つの環が直接連結していない原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、1つ又は複数の環原子は窒素、酸素、硫黄、S（O）及びS（O）2から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。好ましくは6～14（例えば、6、7、8、9、10、11、12、13及び14）員であり、より好ましくは7～10員（例えば7、8、9又は10員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは、二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは、二環式又は三環式である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
式：
を含む。
式：
【化27】
【0088】
上記ヘテロシクリル環は、上記のヘテロシクリル基（単環、スピロヘテロ環、縮合ヘテロ環及び架橋ヘテロ環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合しており、そのうち、親構造に連結された環がヘテロシクリル基であるものを含み、その非制限的な実例は、
式：
などを含む。
式：
【化28】
【0089】
ヘテロシクリル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基が好ましい。
【0090】
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する6～14員全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基であり、好ましくは6～10員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、上記のアリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合しており、そのうち、親構造に連結された環がアリール環であるものを含み、その非制限的な実例は、
式：
を含む。
式：
【化29】
【0091】
アリール基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基が好ましい。
【0092】
「ヘテロアリール基」という用語は、1～4個（例えば1、2、3及び4個）のヘテロ原子、5～14個の環原子を含む複素芳香族系であり、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、5～10員（例えば5、6、7、8、9又は10員）であることが好ましく、5員又は6員であることがより好ましく、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合しており、そのうち、親構造に連結された環がヘテロアリール環であるものを含み、その非制限的な実例は、
式：
を含む。
式：
【化30】
【0093】
ヘテロアリール基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、上記置換基は、独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基が好ましい。
【0094】
上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、親の環原子から1つの水素原子を除去して誘導した1つの残基、又は親の同一の環原子又は2つの異なる環原子から2つの水素原子を除去して誘導した残基、即ち、「2価シクロアルキル基」、「2価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」、「ヘテロアリーレン基」を含む。
【0095】
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する時に、アミノ基が変化されないように、除去され易い基でアミノ基を保護するものである。非制限的な実施例は、（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル基、tert-ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基及びp-メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基又はニトロ基から選ばれる1～3個の置換基で置換可能である。上記アミノ保護基は、（トリメチルシリル）エトキシメチル及びtert-ブトキシカルボニル基が好ましい。
【0096】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、この分野で知られているヒドロキシル基を保護するための好適な基である。例として、好ましくは、上記ヒドロキシ基保護基は、（C1-10アルキル基又はアリール基）3シリル基、例えば、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリルなどのであってもよく、C1-10アルキル基又は置換アルキル基、好ましくはアルコキシ基又はアリール基で置換されたアルキル基、より好ましくはC1-6アルコキシ基で置換されたC1-6アルキル基又はフェニル基で置換されたC1-6アルキル基、最も好ましくはC1-4アルコキシ基で置換されたC1-4アルキル基、例えば、メチル基、tert-ブチル基、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基（MOM）、エトキシエチル基、2-テトラヒドロピラニル（THP）などであってもよく、（C1-10アルキル基又はアリール基）シル基、例えば、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、p-ニトロベンゾイル基などであってもよく、（C1-6アルキル基又はC6-10アリール基）スルホニル基であってもよく、（C1-6アルコキシ基又はC6-10アリールオキシ基）カルボニル基であってもよい。上記アミノ保護基は、p-ニトロベンゾイル基が好ましい。
【0097】
「シクロアルキルオキシ基」という用語は、シクロアルキル-O-であり、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。
【0098】
「ヘテロシクリルオキシ基」という用語は、ヘテロシクリル-O-を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は上記に定義された通りである。
【0099】
「アルキルチオ基」という用語は、アルキル-S-を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
【0100】
「ハロアルキル基」という用語は、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
【0101】
「ハロアルコキシ基」という用語は、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、そのうち、アルコキシ基は上記に定義された通りである。
【0102】
「重水素化アルキル基」という用語は、1つ又は複数の重水素原子で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
【0103】
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
【0104】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0105】
「ヒドロキシ基」という用語は、-OHを指す。
【0106】
「スルフヒドリル基」という用語は、-SHを指す。
【0107】
「アミノ基」という用語は、-NH2を指す。
【0108】
「シアノ基」という用語は、-CNを指す。
【0109】
「ニトロ基」という用語は、-NO2を指す。
【0110】
「オキソ基」という用語は、「=O」を指す。
【0111】
「カルボニル基」という用語は、C=Oを指す。
【0112】
「カルボキシ基」という用語は、-C（O）OHを指す。
【0113】
「カルボン酸エステル基」という用語は、-C（O）O（アルキル基）、-C（O）O（シクロアルキル基）、（アルキル基）C（O）O-又は（シクロアルキル基）C（O）O-を指し、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基は上記に定義された通りである。
【0114】
本開示は、種々の重水素化形態の一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）及び一般式（IIIcc）の化合物を更に含む。炭素原子に接続される各々の利用可能な水素原子は、独立して重水素原子で置換可能である。当業者は、関連文献を参考にして重水素化形態の一般式（I）、一般式（IIaa）、一般式（IIaa-1）、一般式（IIaa-2）、一般式（IIbb）、一般式（IIcc）、一般式（IIcc-1）、一般式（IIIaa）、一般式（IIIbb）及び一般式（IIIcc）の化合物を合成することができる。重水素化形態の式（Ｉ）化合物を調製する場合に、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、従来技術により重水素化試薬を使用して合成してもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化リチウムアルミニウム、重水素化ヨードエタンや重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限定されない。重水素化物は、通常、非重水素化の化合物と同等な活性を保持することができると共に、重水素化がある特定の部位に位置する場合に、より優れた代謝安定性を得ることができるので、幾つかの治療上の利点が得られる。
【0115】
「任意選択」又は「任意選択的に」は、その後に説明される事象又は状況が発生されてもよいが、必ずしもそうは限らないことを意味し、当該表現は、この事象又は状況が発生される場合と発生されない場合とを含む。例えば、「任意選択的にアルキル基で置換されたヘテロシクリル基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしもそうとは限らないことを意味し、当該表現は、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換される場合と、ヘテロシクリル基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
【0116】
「置換の」とは、基の中の1つ又は複数の水素原子、好ましくは1～5個、より好ましくは1～3個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換基で置換されることを意味する。当業者は、過度に努力することなく、（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基が不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子と結合する場合は、不安定になる可能性がある。
【0117】
「医薬組成物」は、1種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその生理学的に/薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、生理学的に/薬学的に許容される担体及び賦形剤などの他の成分と、を含むことを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
【0118】
「薬学的に許容される塩」とは本開示に係る化合物の塩であり、このような塩は哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有効性を有し、且つ所望の生物学的活性を有する。化合物の最終分離と精製プロセスにおいて、或いは適切な基と適切な塩基又は酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を生成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。
【0119】
薬剤又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、無毒性でありながら、所望の効果が達成可能な医薬品又は薬剤の十分な用量である。有効量は人によって決定されるもので、被投与者の年齢と一般状況に依存し、具体的な活性物質にも依存するが、個体での好適な有効量は、当業者により通常の試験によって決定されてよい。
【0120】
本明細書に用いられる「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形が、合理的な医学的判断範囲において、患者の組織との接触に適用されて過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題や合併症がなく、合理的な利益/リスク比を有し、且つ予期した使用に有効である。
【0121】
文脈で別段明記がない限り、本明細書に用いられる単数形である「1つ」、「1種」及び「当該」は複数の引用を含み、その逆も同様である。
【0122】
「約」という用語は、例えば、pH、濃度、温度などのパラメータに用いられる時に、当該パラメータが±10%変化されてもよく、場合によっては、±5%以内が更に好ましいことを示す。当業者に理解されるように、パラメータが重要ではない場合、通常、制限ではなく、単に説明のために数字を出している。
【0123】
本開示に係る化合物は、その同位体誘導体を含んでもよい。「同位体誘導体」という用語は、1種又は複数種の同位体に富む原子が存在することだけにおいて構造が異なる化合物である。例えば、本開示に係る構造を備え、水素が「重水素」又は「三重水素」によって置き換えられ、又はフッ素が18F-フッ素標識（18F同位体）によって置き換えられ、又は炭素原子が11C-、13C-、又は14C-に富む炭素（11C-、13C-又は14C-炭素標識、11C-、13C-又は14C-同位体）によって置き換えられた化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は例えば、生物測定における分析ツール又はプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態又は受容体研究のトレーサーとされてもよい。
【0124】
本開示に係る化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は次の技術スキームを採用する。
スキームＩ
本開示に係る一般式（IV）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩の調製方法は、
式：
で示され、
一般式（IVA）の化合物から酸性条件下でアミノ保護基を離脱させて、一般式（IV）の化合物を得るステップを含み、
式中、
Rwはアミノ保護基であり、好ましくはtert-ブトキシカルボニル基であり、
R10は、水素原子であり、
R1、R2、R6、R9、Y、V、T、環A、G1、n及びqは一般式（IV）に定義された通りである。
本開示の目的を達成するために、本開示は次の技術スキームを採用する。
スキームＩ
本開示に係る一般式（IV）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩の調製方法は、
式：
【化31】
一般式（IVA）の化合物から酸性条件下でアミノ保護基を離脱させて、一般式（IV）の化合物を得るステップを含み、
式中、
Rwはアミノ保護基であり、好ましくはtert-ブトキシカルボニル基であり、
R10は、水素原子であり、
R1、R2、R6、R9、Y、V、T、環A、G1、n及びqは一般式（IV）に定義された通りである。
【0125】
以上の合成スキームを形成するにおいて酸性条件を提供する試薬は、トリフルオロ酢酸、塩酸、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液、ギ酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、Me3SiCl及びTMSOTfを含むが、これらに限定されず、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
上記反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
上記反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【0126】
スキーム２
本開示に係る一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩の方法は、
式：
で示され、
一般式（IIcc-1A）の化合物から塩基性条件下でヒドロキシ保護基Rhを離脱させて、一般式（IIcc-1）の化合物を得ることを含み、
式中、
Rhは、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは
式：
であり、
G1、Q、R2及びqは、一般式（IIcc-1）化合物に定義された通りである。
本開示に係る一般式（IIcc-1）で示される化合物、又はその互変異性体、メソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物の形態若しくはその薬学的に許容される塩の方法は、
式：
【化32】
一般式（IIcc-1A）の化合物から塩基性条件下でヒドロキシ保護基Rhを離脱させて、一般式（IIcc-1）の化合物を得ることを含み、
式中、
Rhは、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは
式：
【化33】
G1、Q、R2及びqは、一般式（IIcc-1）化合物に定義された通りである。
【0127】
以上の合成スキームを形成するにおいて塩基性条件を提供する試薬は、有機塩基類及び無機塩基類を含み、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、ナトリウムtert-ブトキシド又はカリウムtert-ブトキシドを含むが、これらに限定されず、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されず、好ましくは水酸化リチウムである。
上記反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
上記反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、n-ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、n-ヘキサン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン、水、N,N-ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【実施例】
【0128】
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
【0129】
化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）及び/又は質量分析（MS）によって決定される。NMRシフト（δ）は10-6（ppm）の単位で表記される。NMRの測定には核磁気共鳴装置Bruker AVANCE-400又はBruker AVANCE NEO 500Mが使用され、測定溶剤は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化クロロホルム（CDCl3）、重水素化メタノール（CD3OD）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。
【0130】
MSの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS（メーカー：Agilent、MS型番：6110/6120 Quadrupole MS）、waters ACQuity UPLC-QD/SQD（メーカー：waters、MS型番：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector）、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive（メーカー：THERMO、MS型番：THERMO Q Exactive）が使用される。
【0131】
高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析には、高速液体クロマトグラフAgilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD及びWaters HPLC e2695-2489が使用される。
キラルHPLC分析測定には、高速液体クロマトグラフAgilent 1260 DADが使用される。
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフWaters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP及びGilson GX-281が使用される。
キラル分取には、分取クロマトグラフShimadzu LC-20APが使用される。
CombiFlash高速分取クロマトグラフとしては、Combiflash Rf200（TELEDYNE ISCO）が使用される。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（TLC）に使用されるシリカゲル板の仕様は、0.15 mm～0.2 mmであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は0.4 mm～0.5 mmである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、一般に、煙台黄海シリカゲル製の200～300メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
キラルHPLC分析測定には、高速液体クロマトグラフAgilent 1260 DADが使用される。
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフWaters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP及びGilson GX-281が使用される。
キラル分取には、分取クロマトグラフShimadzu LC-20APが使用される。
CombiFlash高速分取クロマトグラフとしては、Combiflash Rf200（TELEDYNE ISCO）が使用される。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（TLC）に使用されるシリカゲル板の仕様は、0.15 mm～0.2 mmであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は0.4 mm～0.5 mmである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、一般に、煙台黄海シリカゲル製の200～300メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
【0132】
キナーゼ平均阻害率及びIC50値の測定には、プレートリーダーNovoStar（独BMG社）が使用される。
【0133】
本開示に係る既知の出発物質は、本分野の既知の方法により、又はそれに従って合成されてもよく、又はABCR GmbH & Co. KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化学科技（Accela ChemBio Inc）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
【0134】
実施例において、特に説明しない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容量が約1 Lのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容量が約1 Lの水素バルーンが接続されていることを指す。
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX型水素化装置及び清藍QL-500型水素発生器又はHC2-SS型水素化装置が使用される。
水素化反応は、通常、真空引きして水素を充填するような操作を3回繰り返す。
マイクロ波反応は、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器が使用される。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容量が約1 Lのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容量が約1 Lの水素バルーンが接続されていることを指す。
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX型水素化装置及び清藍QL-500型水素発生器又はHC2-SS型水素化装置が使用される。
水素化反応は、通常、真空引きして水素を充填するような操作を3回繰り返す。
マイクロ波反応は、CEM Discover-S 908860型マイクロ波反応器が使用される。
【0135】
実施例において、特に説明しない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において、特に説明しない限り、反応温度は、20℃～30℃の室温である。
実施例に係る反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（TLC）が用いられ、反応に使用される展開溶媒、化合物を精製するために使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離液系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、A：ジクロロメタン/メタノール系、B：n-ヘキサン/酢酸エチル系、C：石油エーテル/酢酸エチル系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調節されてもよいし、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調節されてもよい。
そのうち、Bocはtert-ブトキシカルボニル基である。
実施例において、特に説明しない限り、反応温度は、20℃～30℃の室温である。
実施例に係る反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（TLC）が用いられ、反応に使用される展開溶媒、化合物を精製するために使用されるカラムクロマトグラフィーの溶離液系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、A：ジクロロメタン/メタノール系、B：n-ヘキサン/酢酸エチル系、C：石油エーテル/酢酸エチル系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調節されてもよいし、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調節されてもよい。
そのうち、Bocはtert-ブトキシカルボニル基である。
【0136】
実施例１
（S）-1-（（1R,5S）-3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 1
（S）-1-（（1R,5S）-3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 1
【化34】
【化35】
【0137】
ステップ１
（1R,5S）-3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 1c
4-クロロピロロピリミジン1a（75 mg、0.48 mmol、畢得医薬科技有限公司）、（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル1b（100 mg、0.48 mmol、畢得医薬科技有限公司）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（182 mg、1.41 mmol）を3 mLのエタノールに溶解し、80℃に加熱して14時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物1c（110 mg）を得て、収率が70.8%であった。
MS m/z (ESI): 330.4 [M+1]
（1R,5S）-3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 1c
4-クロロピロロピリミジン1a（75 mg、0.48 mmol、畢得医薬科技有限公司）、（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル1b（100 mg、0.48 mmol、畢得医薬科技有限公司）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（182 mg、1.41 mmol）を3 mLのエタノールに溶解し、80℃に加熱して14時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物1c（110 mg）を得て、収率が70.8%であった。
MS m/z (ESI): 330.4 [M+1]
【0138】
ステップ２
4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン トリフルオロ酢酸塩 1d
化合物1c（38 mg、0.09 mmol）を3 mLのジクロロメタン溶剤に溶解し、0.5 mLのトリフルオロ酢酸を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、粗製品の表題化合物1d（30 mg）を得た。
MS m/z (ESI): 230.2 [M+1]
4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン トリフルオロ酢酸塩 1d
化合物1c（38 mg、0.09 mmol）を3 mLのジクロロメタン溶剤に溶解し、0.5 mLのトリフルオロ酢酸を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、粗製品の表題化合物1d（30 mg）を得た。
MS m/z (ESI): 230.2 [M+1]
【0139】
ステップ３
（（S）-（3-（（1R,5S）-3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-オキソプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 1f
化合物1d（51 mg、100 μmol）、（S）-3-（（tert-ブチルオキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）-2-（4-クロロフェニル）プロピオン酸1e（50 mg、100 μmol、『J. Med. Chem. 2012, 55, 8110-8127』に開示された方法で調製して得た）を、2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（36mg、0.15 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（87 mg、0.67 mmol）を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸エチル20 mLで希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物1f（35 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 553.1 [M+1]
（（S）-（3-（（1R,5S）-3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-オキソプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 1f
化合物1d（51 mg、100 μmol）、（S）-3-（（tert-ブチルオキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）-2-（4-クロロフェニル）プロピオン酸1e（50 mg、100 μmol、『J. Med. Chem. 2012, 55, 8110-8127』に開示された方法で調製して得た）を、2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（36mg、0.15 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（87 mg、0.67 mmol）を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸エチル20 mLで希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物1f（35 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 553.1 [M+1]
【0140】
ステップ４
（S）-1-（（1R,5S）-3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 1
粗製品化合物1f（35 mg、63 μmol）を3 mLのジクロロメタン溶剤に溶解し、0.5 mLのトリフルオロ酢酸を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、分取で精製して表題化合物1（15 mg）を得て、収率が52.3%であった。
MS m/z (ESI): 453.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (d, 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4080-4.83 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 1H)，2.88 (d, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 4H), 1.05-1.08 (m, 6H)。
（S）-1-（（1R,5S）-3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 1
粗製品化合物1f（35 mg、63 μmol）を3 mLのジクロロメタン溶剤に溶解し、0.5 mLのトリフルオロ酢酸を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、分取で精製して表題化合物1（15 mg）を得て、収率が52.3%であった。
MS m/z (ESI): 453.2 [M+1]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (d, 1H), 7.40-7.43 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4080-4.83 (m, 1H), 4.53-4.56 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 3.50-3.52 (m, 1H)，2.88 (d, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.14-2.18 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 4H), 1.05-1.08 (m, 6H)。
【0141】
実施例２
4-（（1R,5S）-8-（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロピオニル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-6-オン 2
4-（（1R,5S）-8-（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロピオニル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-6-オン 2
【化36】
【化37】
【0142】
ステップ１
（1R,5S）-3-（5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 2b
化合物1b（250 mg、1.18 mmol）、4-クロロ-5,5-ジメチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-6-オン2a（233 mg、1.18 mmol、畢得医薬科技有限公司）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（457 mg、3.53 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、120℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Cで精製して表題化合物2b（220 mg）を得て、収率が50.0%であった。
MS m/z (ESI): 374.1 [M+1]
（1R,5S）-3-（5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 2b
化合物1b（250 mg、1.18 mmol）、4-クロロ-5,5-ジメチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-6-オン2a（233 mg、1.18 mmol、畢得医薬科技有限公司）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（457 mg、3.53 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、120℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Cで精製して表題化合物2b（220 mg）を得て、収率が50.0%であった。
MS m/z (ESI): 374.1 [M+1]
【0143】
ステップ２
4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-6-オン 2c
化合物2bを塩化水素のジオキサン溶液（4 M、5 mL）に溶解し、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、粗製品の表題化合物2cを得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 274.1 [M+1]
4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-6-オン 2c
化合物2bを塩化水素のジオキサン溶液（4 M、5 mL）に溶解し、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、粗製品の表題化合物2cを得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 274.1 [M+1]
【0144】
ステップ３
（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（（1R,5S）-3-（5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-オキソプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 2d
化合物2c（160 mg、585 μmol）、化合物1e（200 mg、585 μmol）を5 mLのジクロロメタンに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（334 mg、878 μmol）、トリエチルアミン（237 mg、2.34 mmol）を加え、一晩撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物2d（130 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 597.1 [M+1]
（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（（1R,5S）-3-（5,5-ジメチル-6-オキソ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-オキソプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 2d
化合物2c（160 mg、585 μmol）、化合物1e（200 mg、585 μmol）を5 mLのジクロロメタンに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（334 mg、878 μmol）、トリエチルアミン（237 mg、2.34 mmol）を加え、一晩撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物2d（130 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 597.1 [M+1]
【0145】
ステップ４
4-（（1R,5S）-8-（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロピオニル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-6-オン 2
粗製品化合物2dを酢酸エチル（2 mL）に溶解し、室温で撹拌しながら塩化水素のジオキサン溶液（4 M、5 mL）を滴下し、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、分取で精製して表題化合物2（30 mg）を得て、収率が27.7%であった。
MS m/z (ESI): 497.2 [M+1]
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.21 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 4.83-4.82 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.51-1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.32 (s, 2H), 1.13-1.09 (m, 6H)。
4-（（1R,5S）-8-（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロピオニル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5,5-ジメチル-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-6-オン 2
粗製品化合物2dを酢酸エチル（2 mL）に溶解し、室温で撹拌しながら塩化水素のジオキサン溶液（4 M、5 mL）を滴下し、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、分取で精製して表題化合物2（30 mg）を得て、収率が27.7%であった。
MS m/z (ESI): 497.2 [M+1]
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.21 (d, 1H), 7.41-7.35 (m, 4H), 4.83-4.82 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.91-2.87 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.51-1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.32 (s, 2H), 1.13-1.09 (m, 6H)。
【0146】
実施例３
（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-1-（（1R,5S）-3-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル］プロパン-1-オン 3
（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-1-（（1R,5S）-3-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル］プロパン-1-オン 3
【化38】
【化39】
【0147】
ステップ１
（1R,5S）-3-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 3b
化合物1b（254 mg、1.20 mmol）、4-クロロ-5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン3a（200 mg、1.19 mmol、薬明康徳新薬開発有限公司）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（462 mg、3.57 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）に溶解し、80℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物3b（220 mg）を得て、収率が61%であった
MS m/z (ESI): 344.2 [M+1]
（1R,5S）-3-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 3b
化合物1b（254 mg、1.20 mmol）、4-クロロ-5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン3a（200 mg、1.19 mmol、薬明康徳新薬開発有限公司）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（462 mg、3.57 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（6 mL）に溶解し、80℃で一晩撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物3b（220 mg）を得て、収率が61%であった
MS m/z (ESI): 344.2 [M+1]
【0148】
ステップ２
4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン 3c
化合物3b（250 mg、728 μmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（415 mg、3.64 mmol）を加え、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、粗製品の表題化合物3c（177 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 244.1 [M+1]
4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン 3c
化合物3b（250 mg、728 μmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（415 mg、3.64 mmol）を加え、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、粗製品の表題化合物3c（177 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 244.1 [M+1]
【0149】
ステップ３
（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（（1R,5S）-3-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-オキソプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 3d
化合物3c（177 mg、727 μmol）、化合物1e（331 mg、726 μmol）を5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（256 mg、1.09 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（282 mg、2.18 mmol）を加え、室温で2時間反応させた。反応液を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物3d（200 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した
MS m/z (ESI): 567.1 [M+1]
（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（（1R,5S）-3-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-オキソプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 3d
化合物3c（177 mg、727 μmol）、化合物1e（331 mg、726 μmol）を5 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（256 mg、1.09 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（282 mg、2.18 mmol）を加え、室温で2時間反応させた。反応液を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物3d（200 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した
MS m/z (ESI): 567.1 [M+1]
【0150】
ステップ４
（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-1-（（1R,5S）-3-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル］プロパン-1-オン 3
粗製品化合物3d（200 mg、353 μmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（201 mg、1.76 mmol）を加え、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、分取で精製して表題化合物3（5 mg）を得て、収率が3.0%であった。
MS m/z (ESI): 467.1 [M+1]
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.16-8.09 (d, 1H), 7.48-7.27 (m, 4H), 6.99-6.93 (d, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 3H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04-1.66 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 6H)。
（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-1-（（1R,5S）-3-（5-メチル-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル］プロパン-1-オン 3
粗製品化合物3d（200 mg、353 μmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（201 mg、1.76 mmol）を加え、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、分取で精製して表題化合物3（5 mg）を得て、収率が3.0%であった。
MS m/z (ESI): 467.1 [M+1]
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.16-8.09 (d, 1H), 7.48-7.27 (m, 4H), 6.99-6.93 (d, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 3H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04-1.66 (m, 4H), 1.37-1.27 (m, 6H)。
【0151】
実施例４
（S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-ヒドロキシ-5メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 4
（S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-ヒドロキシ-5メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 4
【化40】
【化41】
【0152】
ステップ１
（1R,5S）-3-（（5R,7R）-5-メチル-7-（（4-ニトロベンゾイル）オキシ）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 4b
化合物1b（130 mg、0.61 mmol、薬明康徳）をイソプロパノール（10 mL）に溶解し、室温下で4a（204 mg、0.61 mmol、特許出願「CN104876921A」における明細書のページ51の開示方法で調製して得た）及びジイソプロピルエチルアミン（227 mg、2.14 mmol）を加え、80℃で24時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物4b（152 mg）を得て、収率が49%であった。
MS m/z (ESI): 510.2 [M+1]+
（1R,5S）-3-（（5R,7R）-5-メチル-7-（（4-ニトロベンゾイル）オキシ）-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 4b
化合物1b（130 mg、0.61 mmol、薬明康徳）をイソプロパノール（10 mL）に溶解し、室温下で4a（204 mg、0.61 mmol、特許出願「CN104876921A」における明細書のページ51の開示方法で調製して得た）及びジイソプロピルエチルアミン（227 mg、2.14 mmol）を加え、80℃で24時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物4b（152 mg）を得て、収率が49%であった。
MS m/z (ESI): 510.2 [M+1]+
【0153】
ステップ２
（5R,7R）-4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-7-イル 4-ニトロベンゾエート 4c
化合物4b（190 mg、0.37 mmol）を4 Mの塩酸ジオキサン溶液（5 mL）に溶解し、室温で1時間反応させ、反応液を濃縮した後、表題化合物4c（152 mg）を得て、生成物を精製せずに、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 410.1 [M+1]+
（5R,7R）-4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-7-イル 4-ニトロベンゾエート 4c
化合物4b（190 mg、0.37 mmol）を4 Mの塩酸ジオキサン溶液（5 mL）に溶解し、室温で1時間反応させ、反応液を濃縮した後、表題化合物4c（152 mg）を得て、生成物を精製せずに、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 410.1 [M+1]+
【0154】
ステップ３
（5R,7R）-4-（（1R,5S）-8-（（S）-3-（tert-ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）-2-（4-クロロフェニル）プロピオニル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-7-イル 4-ニトロベンゾエート 4d
化合物4c（152 mg、0.37 mmol）をN,N'-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、1e（127 mg、0.37 mmol）、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（183 mg、0.48 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（168 mg、1.30 mmol）を加え、室温で2時間反応させた。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥した後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物4d（270 mg）を得て、収率が99%であった。
MS m/z (ESI): 733.1 [M+1]+
（5R,7R）-4-（（1R,5S）-8-（（S）-3-（tert-ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）-2-（4-クロロフェニル）プロピオニル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-7-イル 4-ニトロベンゾエート 4d
化合物4c（152 mg、0.37 mmol）をN,N'-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、1e（127 mg、0.37 mmol）、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（183 mg、0.48 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（168 mg、1.30 mmol）を加え、室温で2時間反応させた。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥した後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物4d（270 mg）を得て、収率が99%であった。
MS m/z (ESI): 733.1 [M+1]+
【0155】
ステップ４
（5R,7R）-4-（（1R,5S）-8-（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロピオニル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-7-イル 4-ニトロベンゾエート 4e
化合物4d（270 mg、0.37 mmol）を4 Mの塩酸ジオキサン溶液（5 mL）に溶解し、室温で1時間反応させ、反応液を濃縮した後、表題化合物4e（230 mg）を得て、生成物を精製せずに、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 633.1 [M+1]+
（5R,7R）-4-（（1R,5S）-8-（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロピオニル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-7-イル 4-ニトロベンゾエート 4e
化合物4d（270 mg、0.37 mmol）を4 Mの塩酸ジオキサン溶液（5 mL）に溶解し、室温で1時間反応させ、反応液を濃縮した後、表題化合物4e（230 mg）を得て、生成物を精製せずに、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 633.1 [M+1]+
【0156】
ステップ５
（S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-ヒドロキシ-5メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 4
化合物4e（230 mg、0.36 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）と水（8 mL）の混合溶剤に溶解し、水酸化リチウム（43.3 mg、1.81 mmol）を加え、室温で1時間撹拌しながら反応させ、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥した後に減圧濃縮した。残留物を液体分取で精製して（機器型番：Gilson 281カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/min カラム温度：室温）表題化合物4（150 mg）を得て、収率が85%であった。
MS m/z (ESI): 484.2 [M+1]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.41-8.55 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 4H), 5.06-5.16 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.10-4.51 (m, 3H), 3.76-3.97 (m, 2H), 3.12-3.49 (m, 3H), 2.71-2.96 (m, 3H), 1.98-2.27 (m, 3H), 1.53-1.90 (m, 4H), 1.00-1.21 (m, 9H).
（S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-ヒドロキシ-5メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 4
化合物4e（230 mg、0.36 mmol）をテトラヒドロフラン（8 mL）と水（8 mL）の混合溶剤に溶解し、水酸化リチウム（43.3 mg、1.81 mmol）を加え、室温で1時間撹拌しながら反応させ、水を加えて希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥した後に減圧濃縮した。残留物を液体分取で精製して（機器型番：Gilson 281カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/min カラム温度：室温）表題化合物4（150 mg）を得て、収率が85%であった。
MS m/z (ESI): 484.2 [M+1]+
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.41-8.55 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 4H), 5.06-5.16 (m, 1H), 4.80-4.88 (m, 1H), 4.10-4.51 (m, 3H), 3.76-3.97 (m, 2H), 3.12-3.49 (m, 3H), 2.71-2.96 (m, 3H), 1.98-2.27 (m, 3H), 1.53-1.90 (m, 4H), 1.00-1.21 (m, 9H).
【0157】
実施例５
（2S）-1-（3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 5
（2S）-1-（3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 5
【化42】
【化43】
【0158】
ステップ１
3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル 5b
3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル5a（100 mg、0.44 mmol、薬明康徳）をエタノール（2.6 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（143 mg、1.1 mmol）及び4-クロロピロロピリミジン1a（81.5 mg、0.53 mmol）を加え、反応混合物を封止管において80℃で一晩反応させた。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを加えて希釈し、丸底フラスコ内に移転し、濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物5b（151.7 mg、0.44 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 344.1 [M+1]+。
3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル 5b
3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル5a（100 mg、0.44 mmol、薬明康徳）をエタノール（2.6 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（143 mg、1.1 mmol）及び4-クロロピロロピリミジン1a（81.5 mg、0.53 mmol）を加え、反応混合物を封止管において80℃で一晩反応させた。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを加えて希釈し、丸底フラスコ内に移転し、濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物5b（151.7 mg、0.44 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 344.1 [M+1]+。
【0159】
ステップ２
4-（3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-3-イル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン 5c
化合物5b（151.7 mg、0.44 mmol）をジクロロメタン（1.5 mL）に溶解し、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（4 M、0.9 mL）を加え、室温で2.5時間反応させた。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物5c（102 mg、0.42 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 244.1 [M+1]+。
4-（3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-3-イル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン 5c
化合物5b（151.7 mg、0.44 mmol）をジクロロメタン（1.5 mL）に溶解し、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（4 M、0.9 mL）を加え、室温で2.5時間反応させた。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物5c（102 mg、0.42 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 244.1 [M+1]+。
【0160】
ステップ３
tert-ブチル（（2S）-3-（3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメート 5d
化合物1e（110 mg、0.32 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（145.7 mg、1.13 mmol）、化合物5c（102 mg、0.42 mmol）及びO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（183.7 mg、0.48 mmol）を加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥し、表題化合物5d（82 mg、0.14 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 567.3 [M+1]+。
tert-ブチル（（2S）-3-（3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-オキソプロピル）（イソプロピル）カルバメート 5d
化合物1e（110 mg、0.32 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（145.7 mg、1.13 mmol）、化合物5c（102 mg、0.42 mmol）及びO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（183.7 mg、0.48 mmol）を加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥し、表題化合物5d（82 mg、0.14 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 567.3 [M+1]+。
【0161】
ステップ４
（2S）-1-（3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 5
化合物5d（82 mg、0.14 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に溶解し、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（4 M、0.3 mL）を加え、室温で2.5時間反応させた。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥し、少量のメタノールで溶解した後に分取クロマトグラフィーにより精製して（機器型番：Gilson 281 カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/min カラム温度：室温）表題化合物5（8 mg）を得て、収率が12%であった。
MS m/z (ESI): 467.2 [M+1]+。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.47-4.92 (m, 2H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 3H), 2.95-3.34 (m, 2H), 1.89-2.37 (m, 4H), 1.52-1.55 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.22 (d, 6H)。
（2S）-1-（3-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 5
化合物5d（82 mg、0.14 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に溶解し、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（4 M、0.3 mL）を加え、室温で2.5時間反応させた。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥し、少量のメタノールで溶解した後に分取クロマトグラフィーにより精製して（機器型番：Gilson 281 カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/min カラム温度：室温）表題化合物5（8 mg）を得て、収率が12%であった。
MS m/z (ESI): 467.2 [M+1]+。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.14 (d, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.47-4.92 (m, 2H), 4.18-4.34 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 3H), 2.95-3.34 (m, 2H), 1.89-2.37 (m, 4H), 1.52-1.55 (m, 1H), 1.28-1.34 (m, 2H), 1.22 (d, 6H)。
【0162】
実施例６
（2S）-1-（7-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 6
（2S）-1-（7-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 6
【化44】
【化45】
【0163】
ステップ１
9-（（S）-3-（イソプロピルアミノ）-2-（4-クロロフェニル）プロピオニル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル 6b
3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル6a（67 mg、293.49 μmol、南京薬石）、（S）-3-（（tert-ブチルオキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）-2-（4-クロロフェニル）プロピオン酸1e（100 mg、292.54 μmol、『J. Med. Chem. 2012, 55, 8110-8127』に開示された方法で調製して得た）を、2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（166 mg、436.58 μmol）、トリエチルアミン（88 mg、869.65 μmol）を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸エチル20 mLで希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物6b（160 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 552.9 [M+1]。
9-（（S）-3-（イソプロピルアミノ）-2-（4-クロロフェニル）プロピオニル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル 6b
3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-カルボン酸tert-ブチル6a（67 mg、293.49 μmol、南京薬石）、（S）-3-（（tert-ブチルオキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）-2-（4-クロロフェニル）プロピオン酸1e（100 mg、292.54 μmol、『J. Med. Chem. 2012, 55, 8110-8127』に開示された方法で調製して得た）を、2 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（166 mg、436.58 μmol）、トリエチルアミン（88 mg、869.65 μmol）を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を酢酸エチル20 mLで希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物6b（160 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 552.9 [M+1]。
【0164】
ステップ２
（2S）-1-（3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 6c
化合物6b（160 mg、289.80 μmol）を3 mLの酢酸エチル溶剤に溶解し、2 mLの塩酸ジオキサン溶液（4 mol/L）を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、粗製品の表題化合物6c（100 mg）を得た。
MS m/z (ESI): 352.9[M+1]。
（2S）-1-（3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 6c
化合物6b（160 mg、289.80 μmol）を3 mLの酢酸エチル溶剤に溶解し、2 mLの塩酸ジオキサン溶液（4 mol/L）を加え、2時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧濃縮し、粗製品の表題化合物6c（100 mg）を得た。
MS m/z (ESI): 352.9[M+1]。
【0165】
ステップ３
（2S）-1-（7-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 6
4-クロロピロロピリミジン1a（50 mg、325.58 μmol、畢得医薬科技有限公司）、化合物6c（100 mg、287.03 μmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（111 mg、858.84 μmol）を、3 mLのエタノールに溶解し、80℃に加熱して14時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却し、減圧濃縮し、分取クロマトグラフィーにより精製して（機器型番：Gilson 281 カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/min カラム温度：室温）表題化合物6（45 mg）を得て、収率が33.4%であった。
MS m/z (ESI): 469.2 [M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.14-8.09 (d, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.15-7.10 (d, 1H), 6.73-6.57 (dd, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 4.72-4.52 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 4.03-3.50 (m, 6H)，2.85-2.75 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H),1.35-1.12 (m, 7H)。
（2S）-1-（7-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-9-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 6
4-クロロピロロピリミジン1a（50 mg、325.58 μmol、畢得医薬科技有限公司）、化合物6c（100 mg、287.03 μmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（111 mg、858.84 μmol）を、3 mLのエタノールに溶解し、80℃に加熱して14時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却し、減圧濃縮し、分取クロマトグラフィーにより精製して（機器型番：Gilson 281 カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/min カラム温度：室温）表題化合物6（45 mg）を得て、収率が33.4%であった。
MS m/z (ESI): 469.2 [M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.14-8.09 (d, 1H), 7.45-7.36 (m, 4H), 7.15-7.10 (d, 1H), 6.73-6.57 (dd, 1H), 5.00-4.99 (m, 1H), 4.72-4.52 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 4.03-3.50 (m, 6H)，2.85-2.75 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H),1.35-1.12 (m, 7H)。
【0166】
実施例７
（2S）-1-（9-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-プロパン-1-オン 7
（2S）-1-（9-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-プロパン-1-オン 7
【化46】
【化47】
【0167】
ステップ１
9-（7-（（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル 7c
15 mLの封止管に4-クロロ-7-（（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン7a（179 mg、0.63 mmol、AK試薬社）、3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル7b（125 mg、0.55 mmol、薬明康徳）、ナトリウムtert-ブトキシド（158 mg、1.64 mmol）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（75.3 mg、0.082 mmol、Frontier試薬社）及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-（N,N-ジメチルアミン）-ビフェニル（65 mg、0.16 mmol、上海畢得医薬科技有限公司）を順に加え、次に1,4-ジオキサン（3.5 mL）を加え、反応混合物は直ちにアルゴンガスで反応系を3回置換し、110℃でアルゴン保護下で一晩反応させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、珪藻土によりろ過し、酢酸エチルでろ過残留物を洗浄し、濃縮して回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系（PE/EA=1.5：1）で精製して目標化合物7c（57 mg、22%）を得た。
MS m/z (ESI): 476.2 [M+1]+。
9-（7-（（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル 7c
15 mLの封止管に4-クロロ-7-（（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン7a（179 mg、0.63 mmol、AK試薬社）、3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル7b（125 mg、0.55 mmol、薬明康徳）、ナトリウムtert-ブトキシド（158 mg、1.64 mmol）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（75.3 mg、0.082 mmol、Frontier試薬社）及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-（N,N-ジメチルアミン）-ビフェニル（65 mg、0.16 mmol、上海畢得医薬科技有限公司）を順に加え、次に1,4-ジオキサン（3.5 mL）を加え、反応混合物は直ちにアルゴンガスで反応系を3回置換し、110℃でアルゴン保護下で一晩反応させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで反応混合物を希釈し、珪藻土によりろ過し、酢酸エチルでろ過残留物を洗浄し、濃縮して回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系（PE/EA=1.5：1）で精製して目標化合物7c（57 mg、22%）を得た。
MS m/z (ESI): 476.2 [M+1]+。
【0168】
ステップ２
9-（7-（（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン 7d
化合物7cをジクロロメタン（1 mL）に溶解し、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（4 M、0.24 mL）を加え、室温で2.5時間反応させた。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物7d（45.1 mg、0.12 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 376.2 [M+1]+。
9-（7-（（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン 7d
化合物7cをジクロロメタン（1 mL）に溶解し、塩化水素の1,4-ジオキサン溶液（4 M、0.24 mL）を加え、室温で2.5時間反応させた。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物7d（45.1 mg、0.12 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 376.2 [M+1]+。
【0169】
ステップ３
（（2S）-2-（4-クロロフェニル）-3-オキソ-3-（9-（7-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-イル）プロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 7e
化合物1e（47 mg、0.14 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.2 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（51.2 mg、0.40 mmol）、化合物7d（45.1 mg、0.12 mmol）及びO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（68.4 mg、0.18 mmol）を加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物7e（83.9 mg、0.12 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 699.1 [M+1]+。
（（2S）-2-（4-クロロフェニル）-3-オキソ-3-（9-（7-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-イル）プロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 7e
化合物1e（47 mg、0.14 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.2 mL）に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（51.2 mg、0.40 mmol）、化合物7d（45.1 mg、0.12 mmol）及びO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（68.4 mg、0.18 mmol）を加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物7e（83.9 mg、0.12 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 699.1 [M+1]+。
【0170】
ステップ４
（2S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（9-（7-（ヒドロキシメチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 7f
化合物7e（83.9 mg、0.12 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.5 mL）を加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物7f（59.9 mg、0.12 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 499.1 [M+1]+。
（2S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（9-（7-（ヒドロキシメチル）-7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 7f
化合物7e（83.9 mg、0.12 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.5 mL）を加え、反応混合物を室温下で一晩撹拌した。濃縮して回転乾燥し、オイルポンプで乾燥させ、表題化合物7f（59.9 mg、0.12 mmol）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 499.1 [M+1]+。
【0171】
ステップ５
（2S）-1-（9-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-プロパン-1-オン 7
化合物7f（59.9 mg、0.12 mmol）を水（1 mL）及びエタノール（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（166 mg、1.20 mmol）を加え、反応混合物を室温下で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して一部の溶剤を回転除去し、残留物に水及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して回転乾燥し、少量のメタノールで溶解した後に分取クロマトグラフィーにより精製して（機器型番：Gilson 281カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/minカラム温度：室温）表題化合物7（30 mg）を得て、収率が53%であった。
MS m/z (ESI): 469.1 [M+1]+。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.09 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.52-4.78 (m, 3H), 4.17-4.26 (m, 1H), 3.87-4.05 (m, 3H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 2H), 1.22 (d, 6H)。
（2S）-1-（9-（7H-ピロロ［2,3-d］ピリミジン-4-イル）-3-オキサ-7,9-ジアザビシクロ［3.3.1］ノナン-7-イル）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-プロパン-1-オン 7
化合物7f（59.9 mg、0.12 mmol）を水（1 mL）及びエタノール（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（166 mg、1.20 mmol）を加え、反応混合物を室温下で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して一部の溶剤を回転除去し、残留物に水及び酢酸エチルを加え、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して回転乾燥し、少量のメタノールで溶解した後に分取クロマトグラフィーにより精製して（機器型番：Gilson 281カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/minカラム温度：室温）表題化合物7（30 mg）を得て、収率が53%であった。
MS m/z (ESI): 469.1 [M+1]+。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.09 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.52-4.78 (m, 3H), 4.17-4.26 (m, 1H), 3.87-4.05 (m, 3H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.44 (dd, 1H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.63-2.71 (m, 2H), 1.22 (d, 6H)。
【0172】
実施例８
（S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 8
（S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 8
【化48】
【化49】
【0173】
ステップ１
（5R,7S）-4-クロロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-7-オール 8a
化合物4b（1.0 g、2.996 mmol、特許出願「CN104876921A」における明細書のページ51の開示方法で調製して得た）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、室温で水酸化リチウム（180 mg、7.516 mmol）及び水（2 mL）を加え、反応液を室温で1時間撹拌し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物8a（430 mg）を得て、収率が77%であった。
MS m/z (ESI): 185.0 [M+1]+。
（5R,7S）-4-クロロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-7-オール 8a
化合物4b（1.0 g、2.996 mmol、特許出願「CN104876921A」における明細書のページ51の開示方法で調製して得た）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解し、室温で水酸化リチウム（180 mg、7.516 mmol）及び水（2 mL）を加え、反応液を室温で1時間撹拌し、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物8a（430 mg）を得て、収率が77%であった。
MS m/z (ESI): 185.0 [M+1]+。
【0174】
ステップ２
（5R,7R）-4-クロロ-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン 8b
化合物8a（430 mg、2.329 mmol）を乾燥したジクロロメタン（10 mL）に溶解し、ドライアイス浴で-20℃に冷却し、N2で保護し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（1.12 g、6.948 mmol）を滴下し、滴下完了後、-20℃で1時間撹拌し、徐々に室温に昇温して2時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物8b（280 mg）を得て、収率が64%であった。
MS m/z (ESI): 187.0 [M+1]+。
（5R,7R）-4-クロロ-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン 8b
化合物8a（430 mg、2.329 mmol）を乾燥したジクロロメタン（10 mL）に溶解し、ドライアイス浴で-20℃に冷却し、N2で保護し、ジエチルアミノサルファートリフルオリド（1.12 g、6.948 mmol）を滴下し、滴下完了後、-20℃で1時間撹拌し、徐々に室温に昇温して2時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物8b（280 mg）を得て、収率が64%であった。
MS m/z (ESI): 187.0 [M+1]+。
【0175】
ステップ３
（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 8c
化合物1b（115 mg、0.541 mmol、薬明康徳）をn-ブタノール（5 mL）に溶解し、室温下で8b（100 mg、0.535 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（208 mg、1.612 mmol）を加え、80℃で24時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物8c（160 mg）を得て、収率が82%であった。
MS m/z (ESI): 364.0 [M+1]+。
（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 8c
化合物1b（115 mg、0.541 mmol、薬明康徳）をn-ブタノール（5 mL）に溶解し、室温下で8b（100 mg、0.535 mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（208 mg、1.612 mmol）を加え、80℃で24時間反応させた。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物8c（160 mg）を得て、収率が82%であった。
MS m/z (ESI): 364.0 [M+1]+。
【0176】
ステップ４
（5R,7R）-4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン 8d
化合物8c（160 mg、0.441 mmol）を4 Mの塩酸ジオキサン溶液（5 mL）に溶解し、室温で1時間反応させ、反応液を濃縮した後、表題化合物8d（80 mg）を得て、生成物を精製せずに、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 264.0 [M+1]+。
（5R,7R）-4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン 8d
化合物8c（160 mg、0.441 mmol）を4 Mの塩酸ジオキサン溶液（5 mL）に溶解し、室温で1時間反応させ、反応液を濃縮した後、表題化合物8d（80 mg）を得て、生成物を精製せずに、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 264.0 [M+1]+。
【0177】
ステップ５
（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-オキシプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 8e
化合物8d（80 mg、0.267 mmol）をN,N'-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、1e（92 mg、0.341 mmol）、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（102 mg、0.268 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（103 mg、0.798 mmol）を加え、室温で2時間反応させた。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥した後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物8e（100 mg）を得て、収率が63%であった。
MS m/z (ESI): 588.1 [M+1]+。
（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-オキシプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 8e
化合物8d（80 mg、0.267 mmol）をN,N'-ジメチルホルムアミド（5 mL）に溶解し、1e（92 mg、0.341 mmol）、2-（7-アザベンゾトリアゾール）-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（102 mg、0.268 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（103 mg、0.798 mmol）を加え、室温で2時間反応させた。酢酸エチルを加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥した後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより溶離液系Cで精製して表題化合物8e（100 mg）を得て、収率が63%であった。
MS m/z (ESI): 588.1 [M+1]+。
【0178】
ステップ６
（S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 8
化合物8e（100 mg、0.17 mmol）を4 Mの塩酸ジオキサン溶液（5 mL）に溶解し、室温で3時間反応させ、反応液を濃縮した後、残留物を液体分取で精製して（機器型番：Gilson 281カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/min カラム温度：室温）表題化合物8（30 mg）を得て、収率が36%であった。
MS m/z (ESI): 487.0 [M+1]+。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.42-8.48 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 4H), 5.76-5.92 (m, 1H), 4.88-4.94 (m,1H) , 4.79-4.83 (m, 1H), 4.62-4.769 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 3H), 2.38-2.42 (m,1H), 2.09-2.25 (m, 2H), 1.52-1.92(m, 3H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.16-1.23 (m, 6H),0.93-0.99 (m, 2H)。
（S）-2-（4-クロロフェニル）-1-（（1R,5S）-3-（（5R,7R）-7-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-（イソプロピルアミノ）プロパン-1-オン 8
化合物8e（100 mg、0.17 mmol）を4 Mの塩酸ジオキサン溶液（5 mL）に溶解し、室温で3時間反応させ、反応液を濃縮した後、残留物を液体分取で精製して（機器型番：Gilson 281カラム：X-Bridge、Prep 30*150 mm、5 μm、C18移動相：A-水（10 mMの炭酸水素アンモニウム） B-アセトニトリル 流速：30 mL/min カラム温度：室温）表題化合物8（30 mg）を得て、収率が36%であった。
MS m/z (ESI): 487.0 [M+1]+。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.42-8.48 (m, 1H), 7.34-7.43 (m, 4H), 5.76-5.92 (m, 1H), 4.88-4.94 (m,1H) , 4.79-4.83 (m, 1H), 4.62-4.769 (m, 1H), 4.40-4.51 (m, 2H), 3.69-3.71 (m, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 3H), 2.38-2.42 (m,1H), 2.09-2.25 (m, 2H), 1.52-1.92(m, 3H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.16-1.23 (m, 6H),0.93-0.99 (m, 2H)。
【0179】
実施例９
（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-1-（（1R,5S）-3-（3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）プロパン-1-オン 9
（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-1-（（1R,5S）-3-（3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）プロパン-1-オン 9
【化50】
【化51】
【0180】
ステップ１
4-クロロ-3-メチル-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン 9b
4-クロロ-3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン9a（400 mg、2.4009 mmol、畢得医薬科技有限公司）を乾燥したN,N'-ジメチルホルムアミド（8 mL、Adamas）に溶解し、窒素保護下で撹拌して0℃に冷却し、水素化ナトリウム（105.6 mg、2.6403 mmol、60%の純度、国薬）を加え、10分間撹拌し続け、2-（クロロメトキシ）エチルトリメチルシリル（440.3 mg、2.6409 mmol、468.4043 μL、国薬）を加え、自然に室温に昇温して1時間撹拌し、TLCで追跡して反応が完了したことを検出した。反応液を撹拌中の氷水15 mLに徐々に滴入し、酢酸エチル（10 mL*3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物9b（550 mg）を得て、収率が77.17%であった。
MS m/z (ESI): 297.2 [M+1]。
4-クロロ-3-メチル-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン 9b
4-クロロ-3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン9a（400 mg、2.4009 mmol、畢得医薬科技有限公司）を乾燥したN,N'-ジメチルホルムアミド（8 mL、Adamas）に溶解し、窒素保護下で撹拌して0℃に冷却し、水素化ナトリウム（105.6 mg、2.6403 mmol、60%の純度、国薬）を加え、10分間撹拌し続け、2-（クロロメトキシ）エチルトリメチルシリル（440.3 mg、2.6409 mmol、468.4043 μL、国薬）を加え、自然に室温に昇温して1時間撹拌し、TLCで追跡して反応が完了したことを検出した。反応液を撹拌中の氷水15 mLに徐々に滴入し、酢酸エチル（10 mL*3）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥してろ過濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物9b（550 mg）を得て、収率が77.17%であった。
MS m/z (ESI): 297.2 [M+1]。
【0181】
ステップ２
（1R,5S）-3-（3-メチル-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 9c
乾燥されて窒素が充満したマイクロ波管に化合物9b（470 mg、1.5832 mmol）、［1,3-ビス（2,6-ジイソプロピルフェニル）イミダゾール-2-イリデン］（3-クロロピリジン）二塩化パラジウム（107.9 m、158.3334 μmol、TCI）、化合物1b（336.1 mg、1.5832 mmol）を加え、窒素で系内ガスを置換し、1,4-ジオキサン（4.7 mL、国薬グループ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（3 M、1.0554 mL、J&K）を加え、マイクロ波により90℃で30分間反応させた。濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物9c（374 mg）を得て、収率が49.98%であった。
MS m/z (ESI): 473.2 [M+1]。
（1R,5S）-3-（3-メチル-1-（（2-（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル 9c
乾燥されて窒素が充満したマイクロ波管に化合物9b（470 mg、1.5832 mmol）、［1,3-ビス（2,6-ジイソプロピルフェニル）イミダゾール-2-イリデン］（3-クロロピリジン）二塩化パラジウム（107.9 m、158.3334 μmol、TCI）、化合物1b（336.1 mg、1.5832 mmol）を加え、窒素で系内ガスを置換し、1,4-ジオキサン（4.7 mL、国薬グループ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（3 M、1.0554 mL、J&K）を加え、マイクロ波により90℃で30分間反応させた。濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物9c（374 mg）を得て、収率が49.98%であった。
MS m/z (ESI): 473.2 [M+1]。
【0182】
ステップ３
4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン 9d
化合物9c（374 mg、791.2095 μmol）をジクロロメタン（6 mL、国薬グループ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.35g、11.87 mmol、国薬グループ）、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮し、中間状態の化合物を得て、5 mLのメタノール及び1.5 gの炭酸ナトリウムを加え、3時間撹拌し続け、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得て、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物9d（191 mg）を得て、収率が99.6%であった。
MS m/z (ESI): 243.1 [M+1]。
4-（（1R,5S）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-3-イル）-3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン 9d
化合物9c（374 mg、791.2095 μmol）をジクロロメタン（6 mL、国薬グループ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.35g、11.87 mmol、国薬グループ）、室温で一晩撹拌し、反応液を減圧濃縮し、中間状態の化合物を得て、5 mLのメタノール及び1.5 gの炭酸ナトリウムを加え、3時間撹拌し続け、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得て、カラムクロマトグラフィーにより展開溶媒系Aで精製して表題化合物9d（191 mg）を得て、収率が99.6%であった。
MS m/z (ESI): 243.1 [M+1]。
【0183】
ステップ４
（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（（1R,5S）-3-（3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-オキシプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 9e
化合物9d（191 mg、788 μmol）、化合物1e（269.4 mg、788 μmol）を6 mLのジクロロメタンに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（389.6 mg、1.02 mmol、韶遠）、トリエチルアミン（239.3 mg、2.36 mmol、国薬）を加え、室温で一晩反応させた。反応液を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物9e（446 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 567.1 [M+1]。
（（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（（1R,5S）-3-（3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）-3-オキシプロピル）（イソプロピル）tert-ブチルカルバメート 9e
化合物9d（191 mg、788 μmol）、化合物1e（269.4 mg、788 μmol）を6 mLのジクロロメタンに溶解し、2-（7-ベンゾトリアゾールオキシド）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（389.6 mg、1.02 mmol、韶遠）、トリエチルアミン（239.3 mg、2.36 mmol、国薬）を加え、室温で一晩反応させた。反応液を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮して粗製品の表題化合物9e（446 mg）を得て、そのまま次のステップの反応に使用した。
MS m/z (ESI): 567.1 [M+1]。
【0184】
ステップ５
（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-1-（（1R,5S）-3-（3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）プロパン-1-オン 9
粗製品化合物9e（446 mg、787.8 μmol）を酢酸エチル（2 mL）に溶解し、塩化水素/ジオキサン溶液（6 mL、4 M、24 mmol、安耐吉）を加え、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、残留物を液体分取で精製して（機器型番：Boston カラム：Phlex、Prep C18 5 μm 30*150 mm、移動相：A-水（10 mmolのNH3HCO3）：B-アセトニトリル35-55%B、流速：30 mL/min、カラム温度：室温）表題化合物9（30 mg）を得て、収率が8.2%であった。
MS m/z (ESI): 467.1 [M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.89-7.87 (dd, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.30-7.29 (d, 1H), 7.01-6.99 (d, 1H), 6.58-6.44 (dd, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 4.33-3.94 (m, 5H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H)，1.43-1.35 (m, 2H)，1.21-1.12 (m, 6H)。
（S）-2-（4-クロロフェニル）-3-（イソプロピルアミノ）-1-（（1R,5S）-3-（3-メチル-1H-ピロロ［2,3-b］ピリジン-4-イル）-3,8-ジアザビシクロ［3.2.1］オクタン-8-イル）プロパン-1-オン 9
粗製品化合物9e（446 mg、787.8 μmol）を酢酸エチル（2 mL）に溶解し、塩化水素/ジオキサン溶液（6 mL、4 M、24 mmol、安耐吉）を加え、室温で1時間撹拌し、反応液を減圧濃縮し、残留物を液体分取で精製して（機器型番：Boston カラム：Phlex、Prep C18 5 μm 30*150 mm、移動相：A-水（10 mmolのNH3HCO3）：B-アセトニトリル35-55%B、流速：30 mL/min、カラム温度：室温）表題化合物9（30 mg）を得て、収率が8.2%であった。
MS m/z (ESI): 467.1 [M+1]。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.89-7.87 (dd, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.30-7.29 (d, 1H), 7.01-6.99 (d, 1H), 6.58-6.44 (dd, 1H), 4.42-4.41 (m, 1H), 4.33-3.94 (m, 5H), 3.88-3.68 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.41 (s, 1H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H)，1.43-1.35 (m, 2H)，1.21-1.12 (m, 6H)。
【0185】
試験例：
生物学的評価
試験例1、本開示に係る化合物のAKT1/AKT2/AKT3への酵素試験の評価
以下の方法は、本開示に係る化合物の体外でのAKT1/AKT2/AKT3キナーゼ活性への阻害作用を測定するためのものである。実験方法については、以下のように簡単に説明する。
AKT1（Invitrogen、P2999）、AKT2（Invitrogen、PV3184）及びAKT3（Invitrogen、PV3185）の酵素活性は、KinEASE-STK S3試薬キット（Cisbio、62ST3PEC）で測定された。まず、DMSOで試験化合物を500 μMから3倍勾配希釈し、合計11個の濃度ポイントであった。試薬キット中の5×緩衝液を1×緩衝液に希釈し、そしてDTT（Sigma、43816-10ML）及びMgCl2を加え、緩衝液に1 mMのDTT及び5 mMのMgCl2が含まれるようにした。1×緩衝液で化合物を20倍希釈して使用に備えた。1×緩衝液でAKT1/AKT2/AKT3キナーゼを希釈して酵素溶液を得た。1×緩衝液でATP（Invitrogen、PV3227）及び試薬キット中のS3-ビオチン（S3-biotin）を希釈して基質ATP混合物溶液を得て使用に備えた。384ウェルプレート（Corning、4513）において各ウェルに2 μLの酵素溶液及び4 μLの化合物溶液を加え、室温で30分間インキュベートし、更に4 μLのATP及びS3-ビオチン混合物溶液を加え、室温で90分間インキュベートした。AKT1酵素反応の条件は、酵素の最終濃度が2 nM、ATPの最終濃度が10 μM、S3-ビオチンの最終濃度が2 μMであった。AKT2酵素反応の条件は、酵素の最終濃度が5 nM、ATPの最終濃度が10 μM、S3-ビオチンの最終濃度が2 μMであった。AKT3酵素反応の条件は、酵素の最終濃度が0.4 nM、ATPの最終濃度が45 μM、S3-ビオチンの最終濃度が2 μMであった。試薬キット中の検出緩衝液（detection buffer）でS3-クリプテート（S3-cryptate）及びストレプトアビジン-XL665（Streptavidin-XL665）を希釈して検出溶液を調製した。インキュベートした後、各ウェルに10 μLの検出溶液を加え、S3-クリプテートの最終濃度が原液を200倍希釈した濃度で、ストレプトアビジン-XL665の最終濃度が125 nMであった。室温で60分間インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダー（BMG Labtech、PHERAstar FS）のHTRFモジュールにより337 nmで励起された、650 nm及び620 nmで放出されたシグナル値を読み出し、示度数の比率に10000をかけて比率を得て、Graphpad Prismソフトウェアで化合物の濃度及び比率によって用量反応曲線を描き、化合物阻害活性のIC50値を算出した。
生物学的評価
試験例1、本開示に係る化合物のAKT1/AKT2/AKT3への酵素試験の評価
以下の方法は、本開示に係る化合物の体外でのAKT1/AKT2/AKT3キナーゼ活性への阻害作用を測定するためのものである。実験方法については、以下のように簡単に説明する。
AKT1（Invitrogen、P2999）、AKT2（Invitrogen、PV3184）及びAKT3（Invitrogen、PV3185）の酵素活性は、KinEASE-STK S3試薬キット（Cisbio、62ST3PEC）で測定された。まず、DMSOで試験化合物を500 μMから3倍勾配希釈し、合計11個の濃度ポイントであった。試薬キット中の5×緩衝液を1×緩衝液に希釈し、そしてDTT（Sigma、43816-10ML）及びMgCl2を加え、緩衝液に1 mMのDTT及び5 mMのMgCl2が含まれるようにした。1×緩衝液で化合物を20倍希釈して使用に備えた。1×緩衝液でAKT1/AKT2/AKT3キナーゼを希釈して酵素溶液を得た。1×緩衝液でATP（Invitrogen、PV3227）及び試薬キット中のS3-ビオチン（S3-biotin）を希釈して基質ATP混合物溶液を得て使用に備えた。384ウェルプレート（Corning、4513）において各ウェルに2 μLの酵素溶液及び4 μLの化合物溶液を加え、室温で30分間インキュベートし、更に4 μLのATP及びS3-ビオチン混合物溶液を加え、室温で90分間インキュベートした。AKT1酵素反応の条件は、酵素の最終濃度が2 nM、ATPの最終濃度が10 μM、S3-ビオチンの最終濃度が2 μMであった。AKT2酵素反応の条件は、酵素の最終濃度が5 nM、ATPの最終濃度が10 μM、S3-ビオチンの最終濃度が2 μMであった。AKT3酵素反応の条件は、酵素の最終濃度が0.4 nM、ATPの最終濃度が45 μM、S3-ビオチンの最終濃度が2 μMであった。試薬キット中の検出緩衝液（detection buffer）でS3-クリプテート（S3-cryptate）及びストレプトアビジン-XL665（Streptavidin-XL665）を希釈して検出溶液を調製した。インキュベートした後、各ウェルに10 μLの検出溶液を加え、S3-クリプテートの最終濃度が原液を200倍希釈した濃度で、ストレプトアビジン-XL665の最終濃度が125 nMであった。室温で60分間インキュベートし、多機能マイクロプレートリーダー（BMG Labtech、PHERAstar FS）のHTRFモジュールにより337 nmで励起された、650 nm及び620 nmで放出されたシグナル値を読み出し、示度数の比率に10000をかけて比率を得て、Graphpad Prismソフトウェアで化合物の濃度及び比率によって用量反応曲線を描き、化合物阻害活性のIC50値を算出した。
【0186】
実験のデータ
本開示に係る化合物のAKT1/AKT2/AKT3酵素への阻害活性は、以上の試験により測定可能であり、測定されたIC50値は表1に示されている。
表1 本開示に係る化合物のAKT1/AKT2/AKT3酵素への阻害のIC50値。
結論：本開示に係る化合物は、AKT1/AKT2/AKT3酵素の何れに対しても優れた阻害効果を有する。
本開示に係る化合物のAKT1/AKT2/AKT3酵素への阻害活性は、以上の試験により測定可能であり、測定されたIC50値は表1に示されている。
表1 本開示に係る化合物のAKT1/AKT2/AKT3酵素への阻害のIC50値。
【表8】
【0187】
本開示に係る化合物の薬物動態試験
本開示に係る化合物のヌードマウスに対する薬物動態試験
1、要約
Balb/cヌードマウスを被験動物として、LC/MS/MS法により、試験化合物が胃内（i.g.）投与されたヌードマウスの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のヌードマウスの体内における薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
本開示に係る化合物のヌードマウスに対する薬物動態試験
1、要約
Balb/cヌードマウスを被験動物として、LC/MS/MS法により、試験化合物が胃内（i.g.）投与されたヌードマウスの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のヌードマウスの体内における薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
【0188】
2、試験計画
2.1 試験薬
実施例2と実施例4。
2.2 試験動物
維通利華実験動物有限公司から購入された雌のBalb/cヌードマウス18匹を、2群に分けた。
2.3 薬剤の調製
一定量の薬剤を秤量し、化合物に99.8%（0.5%のメチルセルロース）を加え、次に0.2%のTweenを加えて超音波にかけ、懸濁溶液として配合し、撹拌して投与した。
2.4 投与
ヌードマウスに胃内投与し、投与量がそれぞれ50 mg/kg又は100 mg/kgで、投与体積が何れも0.2 mL/10 gであった。
2.1 試験薬
実施例2と実施例4。
2.2 試験動物
維通利華実験動物有限公司から購入された雌のBalb/cヌードマウス18匹を、2群に分けた。
2.3 薬剤の調製
一定量の薬剤を秤量し、化合物に99.8%（0.5%のメチルセルロース）を加え、次に0.2%のTweenを加えて超音波にかけ、懸濁溶液として配合し、撹拌して投与した。
2.4 投与
ヌードマウスに胃内投与し、投与量がそれぞれ50 mg/kg又は100 mg/kgで、投与体積が何れも0.2 mL/10 gであった。
【0189】
3、操作
ヌードマウスに試験化合物を胃内投与し、投与前及び投与後の0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0時間に0.1 mL採血し、EDTA-K2抗凝固試験管に入れ、10000 rpmで1 min（4℃）遠心分離し、1 h内に血漿を分離し、-20℃で保存して試験に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。
異なる濃度の薬剤が胃内投与されたヌードマウスの血漿中の試験化合物の含有量は、次のように測定した。投与後の各時点でのヌードマウスの血漿20 μLを採取し、内部標準溶液（カンプトテシン100 ng/mL）50 μL、アセトニトリル200 μLを加え、ボルテックスで5分間混合し、10分間（3700回転/分）遠心分離し、血漿サンプルから上清液1 μLを取ってLC/MS/MS分析を行った。
ヌードマウスに試験化合物を胃内投与し、投与前及び投与後の0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0時間に0.1 mL採血し、EDTA-K2抗凝固試験管に入れ、10000 rpmで1 min（4℃）遠心分離し、1 h内に血漿を分離し、-20℃で保存して試験に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。
異なる濃度の薬剤が胃内投与されたヌードマウスの血漿中の試験化合物の含有量は、次のように測定した。投与後の各時点でのヌードマウスの血漿20 μLを採取し、内部標準溶液（カンプトテシン100 ng/mL）50 μL、アセトニトリル200 μLを加え、ボルテックスで5分間混合し、10分間（3700回転/分）遠心分離し、血漿サンプルから上清液1 μLを取ってLC/MS/MS分析を行った。
【0190】
4、薬物動態パラメータの結果
表2 本開示に係る化合物の薬物動態パラメータ
結論：本開示に係る化合物は、薬物動態吸収が良く、且つ、用量の増加につれて、薬物動態吸収も増加した。
表2 本開示に係る化合物の薬物動態パラメータ
【表9】
【0191】
本開示に係る化合物のラットにおける薬物動態試験
1．要約
SDラットを被験動物として、LC/MS/MS法により、試験化合物が注射（i.v.）投与されたラットの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のラット体内における薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
1．要約
SDラットを被験動物として、LC/MS/MS法により、試験化合物が注射（i.v.）投与されたラットの異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。本開示に係る化合物のラット体内における薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
【0192】
2．試験計画
2.1 試験薬
実施例2と実施例4。
2.2 試験動物
維通利華実験動物有限公司から購入された、雄と雌が半々であるSDラット8匹を、2群に分けた。
2.3 薬剤の調製
一定量の薬剤を秤量し、5%のDMSO、5%のTween 80及び90%の生理食塩水を加えて透明溶液を調製した。
2.4 投与
ラットに注射投与し、投与量がそれぞれ1 mg/kgで、投与体積が何れも5 mL/kgであった。
2.1 試験薬
実施例2と実施例4。
2.2 試験動物
維通利華実験動物有限公司から購入された、雄と雌が半々であるSDラット8匹を、2群に分けた。
2.3 薬剤の調製
一定量の薬剤を秤量し、5%のDMSO、5%のTween 80及び90%の生理食塩水を加えて透明溶液を調製した。
2.4 投与
ラットに注射投与し、投与量がそれぞれ1 mg/kgで、投与体積が何れも5 mL/kgであった。
【0193】
3、操作
ラットに試験化合物を注射投与し、投与前及び投与後の5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0時間に眼窩から0.2 mL採血し、EDTA-K2抗凝固試験管に入れ、10000 rpmで1 min（4℃）遠心分離し、1 h内に血漿を分離し、-20℃で保存して試験に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。
異なる濃度の薬剤が注射投与されたラットの血漿中の試験化合物の含有量は、次のように測定した。投与後の各時点でのラット血漿25 μLを採取し、内部標準溶液（カンプトテシン100 ng/mL）50 μL、アセトニトリル200 μLを加え、ボルテックスで5分間混合し、10分間（3700回転/分）遠心分離し、血漿サンプルから上清液3 μLを取ってLC/MS/MS分析を行った。
ラットに試験化合物を注射投与し、投与前及び投与後の5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、11.0、24.0時間に眼窩から0.2 mL採血し、EDTA-K2抗凝固試験管に入れ、10000 rpmで1 min（4℃）遠心分離し、1 h内に血漿を分離し、-20℃で保存して試験に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件下で操作された。
異なる濃度の薬剤が注射投与されたラットの血漿中の試験化合物の含有量は、次のように測定した。投与後の各時点でのラット血漿25 μLを採取し、内部標準溶液（カンプトテシン100 ng/mL）50 μL、アセトニトリル200 μLを加え、ボルテックスで5分間混合し、10分間（3700回転/分）遠心分離し、血漿サンプルから上清液3 μLを取ってLC/MS/MS分析を行った。
【0194】
4、薬物動態パラメータの結果
表3 本開示に係る化合物の薬物動態パラメータ
結論：本開示に係る化合物は、薬物動態が良かった。
表3 本開示に係る化合物の薬物動態パラメータ
【表10】
【国際調査報告】