特表 2023-520591 ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染症の治療のための２５－ヒドロキシビタミンＤ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-17

(54)【発明の名称】ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染症の治療のための２５－ヒドロキシビタミンＤ

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/593 20060101AFI20230510BHJP

   A61K 31/592 20060101ALI20230510BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230510BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20230510BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20230510BHJP

   C07K 14/165 20060101ALN20230510BHJP

【ＦＩ】

A61K31/593

A61K31/592

A61P31/14

A61P37/04

A61K9/48

C07K14/165 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022560917

(86)(22)【出願日】2021-04-06

(85)【翻訳文提出日】2022-11-28

(86)【国際出願番号】 IB2021000220

(87)【国際公開番号】W WO2021205225

(87)【国際公開日】2021-10-14

(31)【優先権主張番号】63/012,781

(32)【優先日】2020-04-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/006,034

(32)【優先日】2020-04-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/009,155

(32)【優先日】2020-04-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/006,563

(32)【優先日】2020-04-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/032,714

(32)【優先日】2020-05-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521353274

【氏名又は名称】エアジェン ファーマ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100109070

【弁理士】

【氏名又は名称】須田 洋之

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100123766

【弁理士】

【氏名又は名称】松田 七重

(74)【代理人】

【識別番号】100137626

【弁理士】

【氏名又は名称】田代 玄

(72)【発明者】

【氏名】ビショップ チャールズ ダブリュー

(72)【発明者】

【氏名】ストラグネル スティーヴン エイ

(72)【発明者】

【氏名】アシュファク アクタル

(72)【発明者】

【氏名】エルシディグ リーム エラメイン

(72)【発明者】

【氏名】ナルティ コルム

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA54

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4H045EA20

4H045EA50

(57)【要約】

本明細書では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を対象に投与することを含む、ＣＯＶＩＤ－１９の治療を必要とする対象におけるＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法が提供される。また、本明細書では、２５－ヒドロキシビタミンのハードカプセル剤形も提供される。態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤは、制御放出製剤、任意選択でＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カルシフェジオールカプセルなどの徐放性経口製剤として投与される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷の低減を含むＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法が提供される。免疫応答を増加させることを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療を必要とする対象に、有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の持続放出製剤を投与して、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療することを含む、方法。

【請求項2】

ウイルス負荷の減少を必要とし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象のウイルス負荷を減少させる方法であって、前記対象に、有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の持続放出製剤を投与して、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの総血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成し、前記対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷を減少させる、方法。

【請求項3】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有すると確認された対象における軽度から中等度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法であって、前記対象に、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与して、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成する、方法。

【請求項4】

患者が、胸部／呼吸器及び身体／全身ドメインの各々について少なくとも１．５のＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）スコアを有し、より重度の疾患を示す臨床徴候がない、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記より重度の疾患を示す臨床徴候が、室内空気に対する９４％未満の酸素飽和度、及び３０ｂｐｍ超の呼吸数のうちの１つ又は両方から選択される、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象における免疫応答を増加させる方法であって、前記対象に２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の持続放出製剤を投与して、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成することを含む、方法。

【請求項7】

前記免疫応答が、適応免疫応答である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記免疫応答が、体液性免疫応答である、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

前記体液性免疫応答が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に結合する中和抗体の産生を含む、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記量が、前記対象における抗菌ペプチド（ＡＭＰ）の免疫細胞介在性合成を増加させるのに有効である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記ＡＭＰが、ＬＬ３７である、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記免疫細胞が、単球、マクロファージ、及び樹状細胞の群における１つ以上の細胞型である、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記量が、前記対象における５０ｎｇ／ｍＬ～１００ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成するのに有効である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記量が、前記対象における少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成するのに有効である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが、少なくとも７日間、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超の上昇したレベルで維持される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが、少なくとも１４日間、又は少なくとも２１日間、又は少なくとも２８日間、又は少なくとも３５日間、又は少なくとも４２日間、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超の上昇したレベルで維持される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記対象に前記持続放出２５－ヒドロキシビタミンＤ製剤の負荷用量を投与し、続いて１回以上の維持用量の前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与することを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記負荷用量が、約５００μｇ超である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記負荷用量が、約１０００μｇ未満である、請求項１７又は１８に記載の方法。

【請求項20】

前記負荷用量が、少なくとも又は約９００μｇの前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記負荷用量が、２日以上にわたって分割される、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記負荷用量が、３日にわたって分割される、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記負荷用量が、治療の最初の３日間、１日当たり３００μｇである、請求項１７～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記負荷用量が、少なくとも２２μｇの生物学的に利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、任意選択で、２２μｇ～２５０μｇの範囲での生物学的に利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤである、請求項１７に記載の方法。

【請求項25】

前記１回以上の維持用量が、約５０μｇ超の前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項１７～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記１回以上の維持用量が、１００μｇ未満又は約１００μｇの前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記１回以上の維持用量が、約６０μｇの前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項１７～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記対象に前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の９００μｇの負荷用量を投与し、続いて少なくとも１週間、又は少なくとも１３日間、又は少なくとも１４日間、又は１９日間、又は少なくとも２０日間、又は少なくとも２６日間、又は１日～２０日の範囲、又は１日～１９日の範囲、又は１日～３０日の範囲で毎日の維持用量を投与することを含む、請求項１７～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

各毎日の維持用量が、６０μｇの前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記維持用量が、少なくとも６μｇの生物学的に利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、任意選択で、約６μｇ～２５μｇの範囲での生物学的に利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤである、請求項１７又は２４に記載の方法。

【請求項31】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤが、絶食状態で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記患者のビタミンＤ代謝物比（ＶＭＲ、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ₃対血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の比の１００倍として計算される）が、任意選択の第１の負荷用量期間において４～１２の範囲にあり、維持投薬期間中３～１１の範囲にある、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記患者のＶＭＲが、維持投薬期間中、５未満、又は４．８未満である、請求項３１又は３２に記載の方法。

【請求項34】

前記患者のＶＭＲが、少なくとも２８日間、任意選択で維持投薬期間中、実質的に一定のままであるか、又は減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記患者が、徐放によって２５－ヒドロキシビタミンＤを投与され、前記患者の２８日間にわたるＶＭＲの変化率が、即時放出によって投与された生物学的当量の前記２５－ヒドロキシビタミンＤで生じるであろう前記ＶＭＲの変化率よりも小さい、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

少なくとも１３日間、又は少なくとも２週間、又は少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間、又は少なくとも２１日間、又は少なくとも２４日間、毎日の維持用量を投与することを含む、請求項１７～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、調節放出製剤、任意選択で、徐放性製剤、及び更に任意選択で遅延放出製剤で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、局所投与される、請求項１～１７又は３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、経皮パッチによって投与される、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、静脈内投与される、請求項１～２又は３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂若しくは２５－ヒドロキシビタミンＤ₃、又は２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の組み合わせを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５－ヒドロキシビタミンＤ₃である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記対象が、以下の症状、発熱、疲労、咳、及び／又は呼吸困難のうちの１つ以上を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記対象が、肺炎又は肺炎様症状を示す、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記対象が、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

２５－ヒドロキシビタミンＤの前記投与が、プラセボと比較して、末梢血単核細胞における急性、亜急性、及び遅発性炎症応答関連のメチローム及びトランスクリプトームを加速する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）数が、プラセボと比較して増加する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記対象の末梢血好中球数が、プラセボと比較して増加する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はバイアル負荷（ｖｉａｌ ｌｏａｄ）が、プラセボと比較して減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はウイルス負荷が、プラセボと比較して治療の７日目に減少する、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はウイルス負荷が、プラセボと比較して１４日目の治療又は治療の２０日目、又は治療の２８日目、又は治療の３５日目、又は治療の４２日目に減少する、請求項５０又は５１に記載の方法。

【請求項53】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、プラセボと比較して、例えば、治療の７日目まで、又は治療の１４日目まで、又は治療の２１日目まで、又は治療の２７日目までに、１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９関連症状（例えば、１つ以上のＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）症状スコア、又は発熱、咳、息切れ、労作時の息切れ、呼吸困難（ｄｉｆｆｉｃｕｌｔｙ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）、悪寒、下痢、呼吸困難（ｄｙｓｐｎｅａ）、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ）、筋肉痛（ｍｙａｌｇｉａ）、頭痛、喉の痛み、衰弱／疲労、味覚喪失、及び嗅覚喪失）の重症度によって測定される場合、減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、プラセボと比較して、鼻、喉、目、胸部／呼吸器、胃腸及び身体／全身から選択され、任意選択で、胸部／呼吸器、及び身体／全身からの１つ又は両方から選択される１つ以上の平均ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）症状ドメインスコアの重症度によって測定される場合、減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、プラセボと比較して、平均総ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）スコアによって測定される場合、減少する、請求項５３に記載の方法。

【請求項56】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、（ａ）症状の発症から通常の健康状態に戻るまでの時間、及び／又は（ｂ）症状の発症から通常の活動に戻るまでの時間によって測定される場合、減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、最低連続した３日間、平均総ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）症状スコアが０．５に、又はそれ未満低減することとして定義される症状の解消までの時間によって測定される場合、減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルが、プラセボと比較して増加する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

前記対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルが、プラセボと比較して、治療の７日目に増加する、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルが、プラセボと比較して、１４日目の治療、又は治療の２０日目、又は治療の２８日目に増加する、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

前記対象の血清ＬＬ３７レベルが、プラセボと比較して増加する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項62】

前記対象のエオタキシンレベルが、プラセボと比較して減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

前記対象の単球走化性タンパク質レベルが、プラセボと比較して減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

前記対象のＩＬ－１２レベルが、プラセボと比較して減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

前記対象のＩＬ－６レベルが、プラセボと比較して減少する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

前記対象のＩＬ－６レベルが、１００ｐｇ／ｍＬ未満、又は８０ｐｇ／ｍＬ未満、又は３０ｐｇ／ｍＬ未満に維持される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記対象のＩＬ－８レベルが、６２ｐｇ／ｍＬ未満、又は３１ｐｇ／ｍＬ未満に維持される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記対象のＴＮＦαレベルが、１１ｐｇ／ｍＬ未満、又は８．１ｐｇ／ｍＬ未満に維持される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記患者が、慢性腎臓病を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記患者が、ステージ３又は４の慢性腎臓病を有する、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

前記患者が、ステージ５の慢性腎臓病を有する、請求項６９に記載の方法。

【請求項72】

前記患者が、透析療法を受けている、請求項６９又は７１に記載の方法。

【請求項73】

前記患者が、血液透析療法を受けている、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記患者のベースライン血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが、約２０ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬの範囲にある、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項75】

任意選択で先行請求項のいずれか一項に記載の、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するための薬剤の製造における２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の持続放出製剤の、使用。

【請求項76】

用量が、絶食状態で投与される複数の３０μｇソフトカプセルを含み、前記用量が血清総２５ヒドロキシビタミンＤレベルを少なくとも５０ｎｇ／ｍＬまで上昇させる、請求項７５に記載の使用。

【請求項77】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療を必要とする対象に、有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の即時放出製剤を投与して、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療することを含む、方法。

【請求項78】

ウイルス負荷の減少を必要とし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象のウイルス負荷を減少させる方法であって、前記対象に、有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の即時放出製剤を投与して、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成し、前記対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷を減少させる、方法。

【請求項79】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象における、又は対象における軽度から中等度のＣＯＶＩＤ－１９の免疫応答を増加させる方法であって、前記対象に２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の即時放出製剤を投与して、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成することを含む、方法。

【請求項80】

前記免疫応答が、適応免疫応答である、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記免疫応答が、体液性免疫応答である、請求項７９に記載の方法。

【請求項82】

前記体液性免疫応答が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に結合する中和抗体の産生を含む、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記量が、前記対象における抗菌ペプチド（ＡＭＰ）の免疫細胞介在性合成を増加させるのに有効である、請求項７７～８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項84】

前記ＡＭＰが、ＬＬ３７である、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記免疫細胞が、単球、マクロファージ、及び樹状細胞の群における１つ以上の細胞型である、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記量が、前記対象における５０ｎｇ／ｍＬ～１００ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成するのに有効である、請求項７７～８５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項87】

前記量が、前記対象における少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成するのに有効である、請求項７７～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項88】

前記血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが、少なくとも７日間、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超の上昇したレベルで維持される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが、少なくとも１４日間、又は少なくとも２１日間、又は少なくとも２８日間、又は少なくとも３５日間、又は少なくとも４２日間、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超の上昇したレベルで維持される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記対象に持続放出２５－ヒドロキシビタミンＤ製剤の負荷用量を投与し、続いて１回以上の維持用量の前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与することを含む、請求項７７～８９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記負荷用量が、約１６０μｇ超である、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記負荷用量が、約３５０μｇ未満である、請求項９０又は９１に記載の方法。

【請求項93】

前記負荷用量が、少なくとも又は約３００μｇの前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項９０～９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

前記負荷用量が、２日以上にわたって繰り返される、請求項９０～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記負荷用量が、３日にわたって繰り返される、請求項９０～９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記負荷用量が、治療の最初の３日間、１日当たり３００μｇである、請求項９０～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記負荷用量が、少なくとも２２μｇの生物学的に利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、任意選択で、２２μｇ～２５０μｇの範囲での生物学的に利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤである、請求項９０に記載の方法。

【請求項98】

前記１回以上の維持用量が、約３０μｇ超の前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項９０～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記１回以上の維持用量が、１００μｇ未満又は約１００μｇの前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項９０～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記１回以上の維持用量が、約６０μｇの前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項９０～９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記対象に、３日間前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の３００μｇの負荷用量を投与し、続いて少なくとも１週間、又は少なくとも１３日間、又は少なくとも１４日間、又は１９日間、又は少なくとも２０日間、又は少なくとも２６日間、又は１日～２０日の範囲、又は１日～１９日の範囲、又は１日～３０日の範囲で毎日の維持用量を投与することを含む、請求項９０～１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

各毎日の維持用量が、６０μｇの前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記維持用量が、少なくとも６μｇの生物学的に利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、任意選択で、約６μｇ～２５μｇの範囲での生物学的に利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤである、請求項９０又は１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤが、絶食状態で投与される、請求項７７～１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

前記患者のビタミンＤ代謝物比（ＶＭＲ、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ₃対血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の比の１００倍として計算される）が、任意選択の第１の負荷用量期間において４～１２の範囲にあり、維持投薬期間中３～１１の範囲にある、請求項７７～１０４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項106】

前記患者のＶＭＲが、維持投薬期間中、５未満、又は４．８未満である、請求項１０５に記載の方法。

【請求項107】

前記患者のＶＭＲが、少なくとも２８日間、任意選択で維持投薬期間中、実質的に一定のままであるか、又は減少する、請求項７７～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

前記患者が、徐放によって２５－ヒドロキシビタミンＤを投与され、前記患者の２８日間にわたるＶＭＲの変化率が、即時放出によって投与された生物学的当量の前記２５－ヒドロキシビタミンＤで生じるであろう前記ＶＭＲの変化率よりも小さい、請求項７７～１０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

少なくとも１３日間、又は少なくとも２週間、又は少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間、又は少なくとも２１日間、又は少なくとも２４日間、毎日の維持用量を投与することを含む、請求項７７～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、調節放出製剤、任意選択で、徐放性製剤、及び更に任意選択で遅延放出製剤で投与される、請求項７７～１０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、経口投与される、請求項７７～１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、局所投与される、請求項７７～９０又は１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、経皮パッチによって投与される、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、静脈内投与される、請求項７７～９０又は１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂若しくは２５－ヒドロキシビタミンＤ₃、又は２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の組み合わせを含む、請求項７７～１１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項116】

前記２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物が、２５－ヒドロキシビタミンＤ₃である、請求項７７～１１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項117】

前記対象が、以下の症状、発熱、疲労、咳、及び／又は呼吸困難のうちの１つ以上を示す、請求項７７～１１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

前記対象が、肺炎又は肺炎様症状を示す、請求項７７～１１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

前記対象が、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を有する、請求項７７～１１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項120】

２５－ヒドロキシビタミンＤの前記投与が、プラセボと比較して、末梢血単核細胞における急性、亜急性、及び遅発性炎症応答関連のメチローム及びトランスクリプトームを加速する、請求項７７～１１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項121】

前記対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）数が、プラセボと比較して増加する、請求項７７～１２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項122】

前記対象の末梢血好中球数が、プラセボと比較して増加する、請求項７７～１２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項123】

前記対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はバイアル負荷が、プラセボと比較して減少する、請求項７７～１２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項124】

前記対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はウイルス負荷が、プラセボと比較して治療の７日目に減少する、請求項１２３に記載の方法。

【請求項125】

前記対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はウイルス負荷が、プラセボと比較して治療の１４日目、又は治療の２０日目、又は治療の２８日目に減少する、請求項１２３又は１２４に記載の方法。

【請求項126】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、プラセボと比較して、１４日間又は２０日間又は２１日間、又は２７日間、又は２８日間、又は３５日間、又は４２日間、１日２回、４段階スケール（０、なし；３、重度）を使用する１つ以上のＣＯＶＩＤ－１９関連症状（例えば、１つ以上のＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）症状スコア、発熱、咳、息切れ、労作時の息切れ、呼吸困難、悪寒、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ）、筋肉痛（ｍｙａｌｇｉａ）、頭痛、喉の痛み、味覚喪失、及び嗅覚喪失）の記録された重症度によって証明される場合、減少する、請求項７７～１２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項127】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、プラセボと比較して、鼻、喉、目、胸部／呼吸器、胃腸及び身体／全身から選択され、任意選択で、胸部／呼吸器、及び身体／全身からの１つ又は両方から選択される１つ以上の平均ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）症状ドメインスコアの重症度によって測定される場合、減少する、請求項１２６に記載の方法。

【請求項128】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、プラセボと比較して、平均総ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）スコアによって測定される場合、減少する、請求項１２６に記載の方法。

【請求項129】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、（ａ）症状の発症から通常の健康状態に戻るまでの時間、及び／又は（ｂ）症状の発症から通常の活動に戻るまでの時間によって測定される場合、減少する、請求項７７～１２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項130】

前記対象のＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間が、最低連続した３日間、平均総ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）症状スコアが０．５に又はそれ未満低減することとして定義される症状の解消までの時間によって測定される場合、減少する、請求項７７～１２９のいずれか一項に記載の方法）。

【請求項131】

前記対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルが、プラセボと比較して増加する、請求項７７～１３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項132】

前記対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルが、プラセボと比較して、治療の７日目に増加する、請求項１３１に記載の方法。

【請求項133】

前記対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルが、プラセボと比較して、１４日目、又は治療の２０日目、又は治療の２８日目に増加する、請求項１３２に記載の方法。

【請求項134】

前記対象の血清ＬＬ３７レベルが、プラセボと比較して増加する、請求項７７～１３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項135】

前記対象のエオタキシンレベルが、プラセボと比較して減少する、請求項７７～１３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項136】

前記対象の単球走化性タンパク質レベルが、プラセボと比較して減少する、請求項７７～１３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項137】

前記対象のＩＬ－１２レベルが、プラセボと比較して減少する、請求項７７～１３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項138】

前記対象のＩＬ－６レベルが、プラセボと比較して減少する、請求項７７～１３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項139】

前記対象のＩＬ－６レベルが、１００ｐｇ／ｍＬ未満、又は８０ｐｇ／ｍＬ未満、又は３０ｐｇ／ｍＬ未満に維持される、請求項７７～１３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項140】

前記対象のＩＬ－８レベルが、６２ｐｇ／ｍＬ未満、又は３１ｐｇ／ｍＬ未満に維持される、請求項７７～１３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項141】

前記対象のＴＮＦαレベルが、１１ｐｇ／ｍＬ未満、又は８．１ｐｇ／ｍＬ未満に維持される、請求項７７～１４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項142】

前記対象の臨床疾患重症度スコアが、プラセボと比較して減少する、請求項７７～１４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項143】

前記増加が、１日目のレベルと比較した４２日目、０日目の治療前レベルと比較した２８日目、又は１日目のレベルと比較した２８日目、又は１４日目のレベルと比較した２８日目、又は７日目のレベルと比較した２８日目を、又は０日目の治療前レベルと比較した２１日目、又は治療の１日目のレベルと比較した２１日目、又は治療の７日目のレベルと比較した２１日目、又は治療の１４日目のレベルと比較した２１日目、又は０日目の治療前レベルとの比較した治療の２０日目のレベル、又は治療の１日目のレベルとの比較した治療の２０日目のレベル、又は治療の７日目のレベルとの比較した治療の２０日目のレベル、又は治療前の０日目のレベルとの比較した治療の１４日目、又は治療の１日目のレベルとの比較した治療の１４日目、又は治療の７日目のレベルとの比較した治療の１４日目のレベルにある、請求項１２１、１２２、及び１３１～１３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項144】

前記増加が、１日目のレベルと比較した治療の２８日目にある、請求項１２１、１２２、及び１３１～１３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項145】

前記増加が、治療の７日目のレベルと比較した治療の２８日目にある、請求項１２１、１２２、及び１３１～１３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項146】

前記減少が、１日目のレベルと比較した４２日目、０日目の治療前レベルと比較した２８日目、又は１日目のレベルと比較した２８日目、又は１４日目のレベルと比較した２８日目、又は７日目のレベルと比較した２８日目を、又は０日目の治療前レベルと比較した２１日目、又は０日目の治療前レベルと比較した２１日目、又は治療の１日目のレベルと比較した２１日目、又は治療の７日目のレベルと比較した２１日目、又は治療の１４日目のレベルと比較した２１日目、又は０日目の治療前レベルとの比較した治療の２０日目のレベル、又は治療の１日目のレベルとの比較した治療の２０日目のレベル、又は治療の７日目のレベルとの比較した治療の２０日目のレベル、又は治療前の０日目のレベルとの比較した治療の１４日目、又は治療の１日目のレベルとの比較した治療の１４日目、又は治療の７日目のレベルとの比較した治療の１４日目のレベルにある、請求項１２３～１３０及び１３５～１３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項147】

前記減少が、１日目のレベルと比較した治療の２８日目にある、請求項１２３～１３０及び１３５～１３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項148】

前記減少が、治療の７日目のレベルと比較した治療の２８日目にある、請求項１２３～１３０及び１３５～１３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項149】

前記患者が、慢性腎臓病を有する、請求項７７～１４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項150】

前記患者が、ステージ３又は４の慢性腎臓病を有する、請求項１４９に記載の方法

【請求項151】

前記患者が、ステージ５の慢性腎臓病を有する、請求項１４９に記載の方法。

【請求項152】

前記患者が、透析療法を受けている、請求項１４９又は１５１に記載の方法。

【請求項153】

前記患者が、血液透析療法を受けている、請求項１５２に記載の方法。

【請求項154】

前記患者のベースライン血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが、約２０ｎｇ／ｍＬ～約２５ｎｇ／ｍＬの範囲にある、請求項７７～１５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項155】

対象の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は５０ｎｇ／ｍＬ超、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超まで上昇させ、かつＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するための即時放出医薬の製造における２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の製剤の、使用。

【請求項156】

対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を予防する方法であって、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを約５０～１００ｎｇに上昇させるのに十分な薬学的有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤを有する医薬組成物の予防量を投与することを含み、前記組成物は、同等の強度を有するボーラス剤形に対して、約２５～５０％の２５－ヒドロキシビタミンＤ生物学的利用能を有する、方法。

【請求項157】

２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む固体又は半固体組成物を含有するハードシェルカプセルを含む、ハードカプセル剤形。

【請求項158】

２５－ヒドロキシビタミンＤ及びワックスベースの制御放出剤を含むソフトカプセル制御放出剤形であって、前記剤形のインビトロ及びインビボ放出プロファイルが参照剤形ＲＡＹＡＬＤＥＥよりも速く、任意選択で１～１０％速い、ソフトカプセル制御放出剤形。

【請求項159】

患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に関連する状態を治療する方法であって、経口剤形の２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の薬学的有効量の維持用量を前記患者に投与することを含み、前記患者のビタミンＤ代謝物比（ＶＭＲ、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ₃対血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の比の１００倍として計算される）は、維持投薬期間を通して実質的に一定のままであるか、又は減少する、方法。

【請求項160】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有するか、又は有する疑いがある患者を治療するための投薬レジメンであって、制御放出賦形剤及び薬学的有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ₃を含む徐放性剤形を前記患者に投与することを含み、前記剤形は、３０～７０μｇ／日の量の維持投薬期間において投与され、任意選択で、治療の１日目、２日目、又は３日目に３００～９００μｇ／日の範囲の量の負荷投薬期間が先行し、前記患者のビタミンＤ代謝物比（ＶＭＲ、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ₃対血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の比の１００倍として計算される）は、維持投薬期間中、実質的に一定のままであるか、又は減少する、投薬レジメン。

【請求項161】

前記患者のＶＭＲが、任意選択の第１の負荷用量期間において４～１２の範囲にあり、前記維持投薬期間において３～１１の範囲にある、請求項１６０に記載の投薬レジメン。

【請求項162】

患者の２８日間にわたるＶＭＲの変化率が、即時放出によって投与された生物学的当量の前記２５－ヒドロキシビタミンＤで生じるであろう前記ＶＭＲの変化率よりも小さい、請求項１６０又は１６１に記載の投薬レジメン。

【請求項163】

前記用量が、絶食状態で前記対象に投与される、請求項１６０～１６２のいずれか一項に記載の投薬レジメン。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
２０２０年４月６日に出願された米国仮特許出願第６３／００６，０３４号、２０２０年４月７日に出願された同第６３／００６，５６３号、２０２０年４月１３日に出願された同第６３／００９，１５５号、２０２０年４月２０日に出願された同第６３／０１２，７８１号、及び２０２０年５月３１日に出願された同第６３／０３２，７１４号の米国特許法第１１９条（ｅ）に基づく利益は、本明細書により請求され、それらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表の参照による組み込み
本明細書と同時に提出され、以下の５５５３０ＥＳｅｑ．ｔｘｔという名前で、１５６，１９８バイトのサイズで、２０２１年４月４日に作成されたＡＳＣＩＩ（テキスト）ファイルとして同定されるコンピュータで読み取り可能なヌクレオチド／アミノ酸配列表は、その全体が参照により組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

本開示は、概して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に関する。より具体的には、本開示は、徐放性カルシフェジオール（ＥＲＣ）を含むカルシフェジオールでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に関し、標的血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度閾値によって特徴付けられる。

【0004】

関連技術の簡単な説明
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）は、エンベロープウイルスのコロナウイルス科に属する新規のウイルスである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、コウモリコロナウイルスと遺伝的類似性を有するプラスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスであり、２０２０年１月に中国の武漢の患者から最初に分離された（Ｈｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ９１：２６４－２６６（２０２０）。２０２０年３月末の時点で、９０万人を超える人々が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染し、４５，０００人を超える人々が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染によって引き起こされる疾患であるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）で死亡した。２０２０年５月末までに、世界中で約６００万人の人々が感染症と診断され、３５万人を超える人々が死亡している。

【0005】

現在、ＣＯＶＩＤ－１９の治療のための又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症のための治療薬として、政府の規制機関によって承認されたものはない。抗マラリア薬である、クロロキン及びヒドロキシクロロキンは、抗生物質（例えば、アジスロマイシン）の有無にかかわらず、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者の治療に評価されているが（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｉｓｃｏｖ ６：１６（２０２０）、Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ＰＭＩＤ ３２１５０６１８、及びＧａｕｔｒｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ Ａｇｅｎｔｓ ＰＭＩＤ ３２２０５２０４，１０５９４９（２０２０））、治療有効性は、大規模な適切に管理された臨床試験環境ではまだ実証されていない。例えば、Ｙａｚｄａｎｙ ａｎｄ Ｋｉｍ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＤＯＩ：１０．７３２６／Ｍ２０－１３３４（２０２０）を参照されたい。したがって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染症を予防する方法、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象又はＣＯＶＩＤ－１９に感染した対象を治療する方法の必要性が存在する。

【0006】

徐放性カルシフェジオール（ＥＲＣ）剤形及び関連する方法は、例えば、米国特許第８，２２０７，１４９号、同第８，４２６，３９１号、同第９，８６１，６４４号、及び米国特許出願公開第２０１９／００８３５１３Ａ１号、及び国際特許出願公開第２０２０／０４４３１４Ａ１号に記載されており、これら全開示は参照により本明細書に組み込まれる。関連するＦＤＡ承認産物は、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）カルシフェジオール徐放性カプセルとして販売されている。

【発明の概要】

【0007】

本開示の一態様は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症又はＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療又は予防するための方法であって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症又はＣＯＶＩＤ－１９疾患の治療又は予防を必要とする対象に、有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、任意選択で、その持続放出製剤を投与して、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成することを含む、方法を提供する。

【0008】

本開示の別の態様は、ウイルス負荷の減少を必要とし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象のウイルス負荷を減少させる方法であって、ウイルス負荷の減少を必要とする対象に、有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、任意選択で、その持続放出製剤を投与して、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成することを含む、方法を提供する。

【0009】

本開示の別の態様は、本明細書に更に記載されるように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症又はＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療する方法で使用するための、２５－ヒドロキシビタミンＤ組成物、任意選択で、徐放性２５－ヒドロキシビタミンＤ組成物を提供する。

【0010】

本開示の別の態様は、本明細書に更に記載されるように、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症又はＣＯＶＩＤ－１９疾患を治療するための薬剤、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤの持続放出製剤の製造における２５－ヒドロキシビタミンＤの、使用を提供する。

【0011】

本開示の別の態様は、２５－ヒドロキシビタミンＤ及びワックスベースの制御放出剤を含むソフトカプセル制御放出剤形であって、剤形のインビトロ及びインビボ放出プロファイルが参照剤形ＲＡＹＡＬＤＥＥよりも速く、任意選択で１～１０％速い、ソフトカプセル制御放出剤形を提供する。

【0012】

本開示の別の態様は、患者におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に関連する状態を治療する方法であって、経口剤形の２５－ヒドロキシビタミンＤ３の薬学的有効量の維持用量を患者に投与することを含み、患者のビタミンＤ代謝物比（ＶＭＲ、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３対血清２５－ヒドロキシビタミンＤ３の比の１００倍として計算される）は、維持投薬期間を通して実質的に一定のままであるか、又は減少する、方法を提供する。

【0013】

本開示の別の態様は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有するか、又は有する疑いがある患者を治療するための投薬レジメンであって、制御放出賦形剤及び薬学的有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ₃を含む徐放性剤形を患者に投与することを含み、剤形は、３０～７０μｇ／日の量の維持投薬期間において投与され、任意選択で、治療の１日目、２日目、又は３日目に３００～９００μｇ／日の範囲の量の負荷投薬期間が先行し、患者のビタミンＤ代謝物比（ＶＭＲ、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ３対血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の比の１００倍として計算される）は、維持投薬期間中、実質的に一定のままであるか、又は減少する、投薬レジメンを提供する。

【0014】

本開示の別の態様は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む固体又は半固体組成物を含有するハードシェルカプセルを含む、ハードカプセル剤形を提供する。

【0015】

本明細書中に記載される組成物及び方法について、成分、その組成範囲、置換基、条件及びステップを含むがこれらに限定されない任意選択の特徴は、本明細書中に提供される様々な態様、実施形態及び実施例から選択されることが企図される。

【0016】

更なる態様及び利点は、以下の詳細な説明を図面と併せて検討することにより、当業者には明らかになるであろう。方法、使用、及び組成物は、様々な形態の実施形態が可能であるが、以下の説明は、本開示が例示的であり、本発明を本明細書に記載の特定の実施形態に限定することを意図するものではないという理解とともに、特定の実施形態を含む。

【0017】

本発明の理解を更に容易にするために、１０個の図が添付されている。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】ベースラインの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを２５ｎｇ／ｍＬと仮定し、１日目に５３２ｍｃｇ、３、７、１４、２１、及び２８日目に２６６ｍｃｇを投薬することにより、成人への即時放出２５－ヒドロキシビタミンＤ₃（生物学的利用能 約７５％）の投薬の関数として予測される血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを示す。

【図2】絶食時に投薬する対象（図２）、食物とともにそれらの用量を投薬する対象（図３）、並びに摂食及び絶食投薬の平均でそれらの用量を投与する対象（図４）における、実施例４に記載の投薬方法による対象のモデル化された血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃レベルを示す。

【図3】絶食時に投薬する対象（図２）、食物とともにそれらの用量を投薬する対象（図３）、並びに摂食及び絶食投薬の平均でそれらの用量を投与する対象（図４）における、実施例４に記載の投薬方法による対象のモデル化された血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃レベルを示す。

【図4】絶食時に投薬する対象（図２）、食物とともにそれらの用量を投薬する対象（図３）、並びに摂食及び絶食投薬の平均でそれらの用量を投与する対象（図４）における、実施例４に記載の投薬方法による対象のモデル化された血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃レベルを示す。

【図5】実施例４による、通常の活動に戻った対象及び正常な健康状態に戻った対象の頻度分布を示す。

【図6】実施例４による、通常の活動に戻った対象及び正常な健康状態に戻った対象の頻度分布を示す。

【図7】９００ｍｃｇの修飾放出カルシフェジオールカプセルの経口投与後の２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の平均血清濃度の曲線を示す。

【図8】開示による剤形のインビトロ溶解プロファイルを示す。

【図9】二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３又は４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）、及びビタミンＤ不足を有する成人患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤）、ＩＲカルシフェジオール、高用量コレカルシフェロール、及びパリカルシトール及び低用量コレカルシフェロールの反復投薬での時間の関数としての血清総２５－Ｄ濃度を示す。

【図10】二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３又は４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）、及びビタミンＤ不足を有する成人患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤）、ＩＲカルシフェジオール、高用量コレカルシフェロール、及びパリカルシトール及び低用量コレカルシフェロールの反復投薬での時間の関数としてのＶＭＲを示す。

【発明を実施するための形態】

【0019】

抗原提示細胞（単球／マクロファージ及び樹状細胞）における先天性免疫応答は、パターン認識受容体（例えば、Ｔｏｌｌ様受容体［ＴＬＲ］）と相互作用する感染ウイルスの病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）によって開始及び永続化される。ＴＬＲ活性化は、細胞内ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）及びＣＹＰ２７Ｂ１（２５－ヒドロキシビタミンＤ［２５Ｄ］－１α－ヒドロキシラーゼ）の発現の上方調節をもたらし、後者の事象は、活性型ビタミンＤ代謝産物である１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの局所生成を上方調節する。次いで、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤは、ＶＤＲに細胞内分泌の様式で関与し得、次いで、カテリシジン抗菌ペプチド（ＣＡＭＰ）及びインターロイキン１β（ＩＬ－１β）遺伝子発現を制御する。ＩＬ－１βは適応免疫応答の中心的な開始因子である。マクロファージに十分な量の２５－ヒドロキシビタミンＤが供給されると、細胞は、ビタミンＤ受容体（ＶＤＲ）に結合する１，２５－ジヒドロキシビタミンＤを局所的に産生する。マクロファージのような免疫細胞におけるＶＤＲの活性化は、カテリシジン抗菌ペプチド（ＣＡＭＰ）遺伝子のプロモーターにおけるビタミンＤ応答要素の存在により、この遺伝子の上方調節をもたらす。ＣＡＭＰの発現により、ＣＡＰ－１８と呼ばれる前駆体ペプチドの産生の増加がもたらされ、その切断により、ＬＬ３７及びＦＡＬＬ３９と称される２つの抗菌ペプチド（ＡＭＰ）の産生がもたらされる。

【0020】

１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの酵素的産生は、基質２５－ヒドロキシビタミンＤの血清供給に依存する。２５－ヒドロキシビタミンＤは、ヒトにおけるビタミンＤの主要な循環代謝産物である。ＬＬ３７の発現及び分泌は、他の多くの内因性抗菌活性とともに、誘導及びプライミングを必要とする。感染部位でのＬＬ３７の配置を含む、迅速で堅牢な抗菌応答のためにヒトマクロファージをプライミングし得る重要な調節シグナルは、ビタミンＤ、特に２５－ヒドロキシビタミンＤである（Ｇｏｍｂａｒｔ ＡＦ，Ｓａｉｔｏ Ｔ，Ｋｏｅｆｆｌｅｒ ＨＰ．Ｅｘａｐｔａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ａｎｃｉｅｎｔ Ａｌｕ ｓｈｏｒｔ ｉｎｔｅｒｓｐｅｒｓｅｄ ｅｌｅｍｅｎｔ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ ｐｒｉｍａｔｅｓ．ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２００９；１０：３２１）。

【0021】

十分な血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを有さないマクロファージは、ＬＬ３７を放出できなくなり、次いで宿主を保護できなくなる。ヒト血清中の総２５－ヒドロキシビタミンＤが不足のレベルであると、ｉ）１，２５Ｄの適切な細胞内生成、ｉｉ）ＶＤＲの適切な活性化、ｉｉｉ）カテリシジン遺伝子の適切なトランス活性化、及びｉｖ）宿主への微生物の侵入と闘うためのＬＬ３７の適切な産生及び放出が妨げられる。最終的な結果は、先天性及びその後の適応免疫不全である。

【0022】

いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図するものではないが、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを十分に高いレベルまで上昇させることにより、ヒト宿主における免疫易感染性状態を解消し、感染症及び関連する合併症の進行の悪化を回避し得ると考えられている。別の観点から、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを十分に高いレベルまで上昇させることにより、ヒト宿主における免疫易感染性状態又はより深刻な免疫易感染性状態を予防し、感染又は感染症及び関連する合併症の進行の悪化を回避し得ると考えられている。ビタミンＤ栄養補助食品でこれを達成することは信頼できず、非極性ビタミンの分布量が増加するため、肥満では困難である。最新の報告された米国のデータによると、多くのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２対象は、正常の肥満度指数（ＢＭＩ）よりも高いと予想される。対照的に、２５－ヒドロキシビタミンＤ及び／又はＥＲＣを上昇させることは、より迅速で信頼性が高く、投与される用量によるが、わずか４、８、又は９～１２時間しかかからない可能性がある。２５－ヒドロキシビタミンＤでの治療は、安全であることが示されている。ＥＲＣでの治療は、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルの米国ＦＤＡ承認による証拠として、ステージ３又は４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者への投与について安全であることが示されている。Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）（カルシフェジオール）徐放性カプセルは、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを３０ｎｇ／ｍＬ未満から３０～１００ｎｇ／ｍＬの範囲に上昇させることによりステージ３又は４のＣＫＤを有する成人患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）を治療するために、２０１６年にＵＳ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）によって承認された。２５－ヒドロキシビタミンＤが慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有する患者において、おそらく腎外ＣＹＰ２７Ｂ１による活性化を介して、ビタミンＤ応答エンドポイントを産生するためには、５０ｎｇ／ｍＬ以上の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが必要であることが最近示された（Ｓｔｒｕｇｎｅｌｌ ＳＡ，Ｓｐｒａｇｕｅ ＳＭ，Ａｓｈｆａｑ Ａ ｅｔ ａｌ．Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ Ｒａｉｓｉｎｇ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｓｅｒｕｍ ２５－Ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｍ Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１９；４９：２８４－２９３）。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図するものではないが、ウイルス刺激マクロファージにおいて発現されたＣＹＰ２７Ｂ１によってインビボで２５－ヒドロキシビタミンＤが活性化されるためには、２５－ヒドロキシビタミンＤの腎外活性化を誘導する同様のレベルが必要であると思われる。更に、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベル（１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの経時的な関連する上昇を伴う）の安全で効果的な達成が、ＥＲＣで示されている。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図するものではないが、修飾放出（徐放及び／又は遅延放出）による２５－ヒドロキシビタミンＤの送達は、２５－ヒドロキシビタミンＤ及び１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ化合物を異化するＣＹＰ２４酵素を上方調節することなく、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤの腎外産生に関与し、したがってより効果的な治療を提供すると考えられる。

【0023】

したがって、本明細書での開示の１つの態様は、成人、例えば、７日以内に症状を示す成人におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による合併症のない急性疾患の治療方法である。小児対象（任意選択で１２歳～１７歳の対象）、例えば、７日以内の症状を示す対象における、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による合併症のない急性疾患の治療方法もまた提供される。任意選択で、感染した対象は、５日以内、又は３日以内に症状を示す可能性がある。他の態様では、感染した対象は、症状が示される前であり得る。更に他の態様では、感染した対象は、１０日以内、又は１４日以内で症状を示す可能性がある。

【0024】

本方法の別の態様は、カルシフェジオール、任意選択で、ＥＲＣでＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療することであり、患者における血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、任意選択で、少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、任意選択で、６０ｎｇ／ｍＬ超に達成することを含む。任意選択で、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルは、治療期間の全て又は実質的に全て、例えば、少なくとも１３日間、若しくは少なくとも１４日間、若しくは１９日間、若しくは２０日間、若しくは２１日間、若しくは２７日間、若しくは２８日間、又は２～３０日間、若しくは２～２８日間、若しくは２～２７日間、若しくは２～２１日間、若しくは２～２０日間、若しくは２～１９日間、若しくは７～３０日間の範囲で、７～１４日間、７～２０日間、若しくは１３～３０日間、若しくは１４～３０日間の範囲で、維持される。

【0025】

別の態様には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９ワクチン（該当する場合は１回目及び／又は２回目の用量）を受け、かつ疾患を予防するための感染性であるワクチン接種前に症候性ＣＯＶＩＤ－１９疾患をもたらした対象の治療が含まれる。

【0026】

別の態様には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９ワクチン（該当する場合は１回目及び／又は２回目の接種）を受け、かつＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２バリアント、例えば、配列番号１を有するゲノムヌクレオチド配列全体にわたって少なくとも８０％の配列同一性を有するバリアントに基づく症候性ＣＯＶＩＤ－１９疾患をもたらした対象の治療が含まれる。

【0027】

特定の理論に拘束されないが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象における本明細書に記載の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの上昇は、ＡＭＰ、例えば、ＬＬ３７の産生をもたらし、ＡＭＰはかかる対象の治療的処置を提供する。

【0028】

したがって、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法を提供する。実施形態では、本方法は、投与を必要とする対象に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するために有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与することを含む。本開示はまた、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するための２５－ヒドロキシビタミンＤの関連した使用、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するための医薬品の製造における２－ヒドロキシビタミンＤの使用も提供する。

【0029】

本開示はまた、ウイルス負荷の低減を必要とし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象のウイルス負荷を低減させる方法を提供する。例示的な実施形態では、本方法は、対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷を低減させるために有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を対象に投与することを含む。

【0030】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象における免疫応答を増大させる方法が、本開示によって更に提供される。実施形態では、本方法は、対象に十分な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与することを含む。

【0031】

態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、例えば、サイトカインストームとしても知られるサイトカイン放出症候群の過炎症反応を治療及び／又は回避することを含む。蓄積されたデータは、ＣＯＶＩＤ－１９に対する過活性な免疫応答が心血管系に特有のリスクをもたらし、疾患の重症度において役割を担っていることを示唆している。疾患が進行するにつれて、炎症性サイトカインのレベルが同時に上昇し、Ｔ細胞集団の消耗及び枯渇を引き起こす可能性がある。一方、ビタミンＤは、免疫調節剤であり、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患の病態生理に関与している。ビタミンＤ不足は、多発性硬化症の危険因子であり、疾患の重症度と相関している。したがって、２５－ヒドロキシビタミンＤでの適切な治療は、ＣＯＶＩＤ－１９と闘うために抗菌タンパク質ＬＬ３７を上方調節することに加えて、過活性な免疫系を緩和し、免疫細胞の枯渇を改善するのに役立つ可能性があると考えられている。２５－ヒドロキシビタミンＤでの適切な治療は、過活性で適応性のＴリンパ球及びＢリンパ球の免疫系を緩和するのに役立つ可能性がある。研究により、入院しているＣＯＶＩＤ－１９患者の血液中の炎症を誘導するサイトカインのレベルが上昇していることが示されている。Ｈｕａｎｇらは、血漿ＩＬ－１β、ＩＬ－１ＲＡ、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、塩基性ＦＧＦ、ＧＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、ＩＦＮγ、ＩＰ１０、ＭＣＰ１、ＭＩＰ１Ａ、ＭＩＰ１Ｂ、ＰＤＧＦ、ＴＮＦα、及びＶＥＧＦの濃度は、ＩＣＵ患者及び非ＩＣＵ患者の両方において健常の成人より高かったと記載した。Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｗｉｔｈ ２０１９ ｎｏｖｅｌ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｗｕｈａｎ，Ｃｈｉｎａ”Ｌａｎｃｅｔ．２０２０ １５－２１ Ｆｅｂｒｕａｒｙ；３９５（１０２２３）：４９７－５０６。Ｚｈａｎｇらは、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染患者においてはＩＬ－６レベルが上昇していると記載した。Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＲＳ）ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ ＣＯＶＩＤ－１９ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＩＬ－６Ｒ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ ｍａｙ ｂｅ ｔｈｅ ｋｅｙ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ”Ｉｎｔ Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ．２０２０ Ｍａｒ ２９：１０５９５４。実施形態では、本方法は、例えば、未治療の患者と比較して、対象に十分な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与して、１つ以上の炎症促進性サイトカインを正常化するか、又は１つ以上の炎症促進性サイトカインの上昇を回避することを含む。Ｈｅｒｏｌｄらは、ＩＬ－６の上昇は人工呼吸器の必要性と強く関連しており、疾患中の各患者の最大ＩＬ－６レベル（カットオフ８０ｐｇ／ｍＬ）が呼吸不全を予測していたことを報告した。ＩＬ－６レベルが８０ｐｇ／ｍＬの患者の呼吸不全のリスクは、ＩＬ－６レベルが低い患者と比較して２２倍高かった。Ｈｅｒｏｌｄ ｅｔ ａｌ．“Ｌｅｖｅｌ ｏｆ ＩＬ－６ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｆａｉｌｕｒｅ ｉｎ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ＣＯＶＩＤ－１９ ｐａｔｉｅｎｔｓ”ｍｅｄＲｘｉｖ ｐｒｅｐｒｉｎｔ Ａｐｒｉｌ １０，２０２０（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０４．０１．２００４７３８１）。Ｇｏｎｇらは、重篤な患者では、ＩＬ－６が１００ｐｇ／ｍＬ超、ＩＬ－８が６２ｐｇ／ｍＬ超、ＩＬ－１０が２０ｐｇ／ｍＬ超、及びＴＮＦαが１１ｐｇ／ｍＬ超である患者の割合が高いことを含む、疾患の重症度のＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、及びＴＮＦαレベル間の相関関係を報告した。Ｇｏｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａ”ｍｅｄＲｘｉｖ ｐｒｅｐｒｉｎｔ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２７，２０２０（ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／２０２０．０２．２５．２００２５６４３）。更に、Ｇｏｎｇらは、重度の患者では、ＩＬ－６が３０ｐｇ／ｍＬ超、ＩＬ－８が３１ｐｇ／ｍＬ超、ＩＬ－１０が９．１ｐｇ／ｍＬ超、及びＴＮＦαが８．１ｐｇ／ｍＬ超のレベルである患者の割合が高いことを報告した。したがって、本明細書の方法の態様は、炎症促進性サイトカインの過剰な産生を回避するために２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を施すことを含む。本明細書の方法の一態様は、ＩＬ－６レベルを１００ｐｇ／ｍＬ、又は８０ｐｇ／ｍＬ、又は３０ｐｇ／ｍＬ未満に維持するために２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を施すことを含む。本明細書の方法の別の態様は、ＩＬ－８レベルを６２ｐｇ／ｍＬ又は３１ｐｇ／ｍＬ未満に維持するために２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を施すことを含む。本明細書の方法の別の態様は、ＩＬ－１０レベルを２０ｐｇ／ｍＬ又は９．１ｐｇ／ｍＬ未満に維持するために２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を施すことを含む。本明細書の方法の別の態様は、ＴＮＦαレベルを１１ｐｇ／ｍＬ又は８．１ｐｇ／ｍＬ未満に維持するために２５－ヒドロキシビタミンＤ療法を施すことを含む。

【0032】

態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に関連する小児の炎症性症候群を治療及び／又は回避することを含み、これは、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２に一時的に関連する小児多系統炎症性症候群（ＰＩＭＳ－ＴＳ）及び小児における多系統炎症性症候群（ＭＩＳ－Ｃ）と称されている。ＰＭＩＳ－ＴＳを有する小児では、ウイルスが免疫系を過剰反応を引き起こし、全身に広範囲の炎症を引き起こすことが疑われている。Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎの科学的概要は、多臓器不全及びショックにつながる過炎症性症候群を伴う急性疾患のプレゼンテーションである。“Ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ ｔｅｍｐｏｒａｌｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＣＯＶＩＤ－１９”，ＷＨＯ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｂｒｉｅｆ，Ｍａｙ １５，２０２０（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｗｈｏ．ｉｎｔ／ｎｅｗｓ－ｒｏｏｍ／ｃｏｍｍｅｎｔａｒｉｅｓ／ｄｅｔａｉｌ／ｍｕｌｔｉｓｙｓｔｅｍ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ－ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ｉｎ－ｃｈｉｌｄｒｅｎ－ａｎｄ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ－ｗｉｔｈ－ｃｏｖｉｄ－１９で入手可能）。この症候群は、以下によって定義される。（ａ）３日超の発熱を伴う０～１９歳の小児及び青年、並びに（ｂ）次のうちの２つ：（１）発疹又は両側性非化膿性結膜炎又は粘膜皮膚炎症の徴候（口、手又は足）、（２）低血圧又はショック、（３）心筋機能障害、心膜炎の特徴、弁炎、又は冠状動脈異常（ＥＣＨＯ所見又はトロポニン／ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの上昇を含む）、（４）凝固障害の証拠（ＰＴ、ＰＴＴ、上昇したｄ－ダイマーによる）、（５）急性胃腸の問題（下痢、嘔吐、又は腹痛））、並びに（ｃ）ＥＳＲ、Ｃ反応性タンパク質、又はプロカルシトニンなどの炎症のマーカーの上昇、並びに（ｄ）細菌性敗血症、ブドウ球菌性又は連鎖球菌性ショック症候群を含む、炎症の他の明らかな微生物の原因がない、並びに（ｅ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の証拠（ＲＴ－ＰＣＲ、抗原検査又は血清学的陽性による）、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する患者との接触の可能性。実施形態では、本方法は、例えば、未治療の患者と比較して、対象に十分な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与して、炎症のマーカーを正常化するか、又は関連症状を低減させるか、又は炎症の１つ又はマーカーの上昇を回避するか、又は関連症状を回避することを含む。

【0033】

態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、症状の発症から通常の健康状態に戻るまでの期間を減少させることを含む。例えば、症状の発症から通常の健康状態に戻るまでの期間は、２０日未満又は１３日未満であり得る。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、症状の発症から通常の活動に戻るまでの期間を減少させることを含む。例えば、症状の発症から通常の活動に戻るまでの期間は、１０日未満又は７日未満であり得る。

【0034】

症状は、例えば、記録された結果を経時的に追跡することによって、ＩｎＦＬＵｅｎｚａ Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ（ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権））アンケートを使用して評価され得る。Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｌｕ－ＰＲＯ：ａ ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ ｏｕｔｃｏｍｅ（ＰＲＯ）ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ．ＢＭＣ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１６；１６：１及びＰｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ，Ｖａｌｉｄｉｔｙ，ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｏｆ ＩｎＦＬＵｅｎｚａ Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ（ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権））Ｓｃｏｒｅｓ ｉｎ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｖａｌｕｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ，Ｖｏｌ．２１，Ｉｓｓｕｅ ２，２０１８，ｐ．２１０－２１８を参照されたい。

【0035】

ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートは、患者から報告されたインフルエンザ症状の存在及び重症度の評価基準を提供する３２項目の日誌である。ＦＬＵ－ＰＲＯは、患者から報告された以下の６つの身体系にわたる症状の存在及び重症度の評価基準を提供する３２項目の日誌である。鼻（４項目：鼻水又は滴り、詰まり又は息苦しさ、くしゃみ、副鼻腔圧）、喉（３項目：喉のいがらっぽさ又はムズムズしたかゆみ、喉の痛み（ｓｏｒｅ）又は痛み（ｐａｉｎｆｕｌ）、飲み込みにくさ）、目（３項目：涙目又は潤んだ目、目の痛み（ｓｏｒｅ）又は痛み（ｐａｉｎｆｕｌ）、光に過敏な目）、胸部／呼吸器（７項目：呼吸困難、胸部うっ血、胸部圧迫感、乾いた咳又は空咳、湿った又は緩い咳、咳、粘液又は痰を吐く）、胃腸（４項目：吐き気（吐きたいような気分）、腹痛、嘔吐（頻度）、下痢（頻度））、身体／全身（１１項目：めまいを感じる、頭のうっ血、頭痛、食欲不振、いつもより多く眠る、体の痛み（ａｃｈｅｓ）又は痛み（ｐａｉｎ）、衰弱又は疲れ、悪寒又は震え、寒がる、熱がる、汗をかく）。対象は、スコアが高いほど、徴候又は症状の頻度が高いことを示す、５段階序数スケールで各徴候又は症状を評価するように求められる。２７項目について、スケールは、０（まったくない）、１（少しある）、２（ややある）、３（かなりある）、４（非常にある）である。残りの５項目については、重症度は、発生を数字で表した頻度で評価され、嘔吐又は下痢（０回、１回、２回、３回、又は４回以上）、くしゃみ、咳、及び粘液又は痰を吐く頻度は、０（まったくない）～４（常に）のスケールールで評価される。Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｐａｔｉｅｎｔ－ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ（ＦＬＵ－ＰＲＯ）ｄｉａｒｙ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｈｅａｌｔｈｙ ｈｕｍａｎ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｍｏｄｅｌ．ＢＭＣ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ １８，３５３（２０１８）を参照されたい。

【0036】

Ｂｌａｉｒ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ“Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｕｔｐａｔｉｅｎｔ Ｓｅｔｔｉｎｇ：Ａ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｃｏｈｏｒｔ Ｓｔｕｄｙ，”Ｏｐｅｎ Ｆｏｒｕｍ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０２１ Ｊａｎ ５；８（２）：ｏｆａｂ００７は、未治療のＣＯＶＩＤ－１９参加者は、症状の発症から２０（１３－３８）日の中央値（ＩＱＲ）で通常の健康状態に戻り、症状の発症から１７（１１－２８）日の中央値（ＩＱＲ）で通常の活動に戻ったと報告した。Ｂｌａｉｒらはまた、様々な症状の期間及び有病率についても報告した。

【0037】

態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、平均総ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）症状スコアを減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して１つ以上のドメイン（鼻、喉、目、胸部／呼吸器、胃腸、及び身体／全身）における平均症状スコアを減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して平均鼻ドメイン症状スコアを減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して平均喉ドメイン症状スコアを減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して平均目ドメイン症状スコアを減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して平均胸部／呼吸器ドメイン症状スコアを減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して平均胃腸ドメイン症状スコアを減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して平均身体／全身ドメイン症状スコアを減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して１つ以上の個々の症状スコアを減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、無味覚症の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、無嗅覚症の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、悪寒の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、咳の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、下痢の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、呼吸困難の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、発熱の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、頭痛の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、筋肉痛の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、喉の痛みの有病率及び／又は期間を減少させることを含む。態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法は、未治療の患者と比較して、衰弱／疲労の有病率及び／又は期間を減少させることを含む。

【0038】

本明細書中に記載される組成物及び方法について、成分、その組成範囲、置換基、条件及びステップを含むがこれらに限定されない任意選択の特徴は、本明細書中に提供される様々な態様、実施形態及び実施例から選択されることが企図される。本明細書に記載の方法及び組成物は、様々な形態の実施形態が可能であるが、以下の説明は、本開示が例示であり、本発明を本明細書に記載の特定の実施形態に限定することを意図するものではないという理解とともに特定の実施形態を含む。

【0039】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、コウモリコロナウイルスと遺伝的類似性を有するプラスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスであり、２０２０年１月に中国の武漢の患者から最初に分離された（Ｈｕｉら（２０２０）、上記。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ベータコロナウイルス属の種であり、オルソコロナウイルス（Ｏｒｔｈｏｃｏｒｎｏａｖｉｒｉｎａｅ）サブファミリーの一部であり、次いで、これはコロナウイルス科の一部である。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の種々の株の完全なゲノム配列が決定されており、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）のウェブサイト（ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）のＧｅｎＢａｎｋデータベースでオンラインで公的に入手可能である。参照ゲノム配列とみなされる１つの完全なゲノム配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＣ＿０４５５１２として入手可能である。コードされたタンパク質のアミノ酸配列も提供するこのＧｅｎＢａｎｋ記録は、本明細書において（配列番号１）として提供される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノム配列は、スパイク（Ｓ）タンパク質（配列番号２）、膜タンパク質（配列番号３）、エンベロープタンパク質（配列番号４）、又はヌクレオキャプシドタンパク質（配列番号５）を含むがこれらに限定されないいくつかのタンパク質をコードする。他のＳＡＲＳＣｏＶ－２タンパク質には、ＯＲＦ１ａｂポリタンパク質（ＱＩＱ５００９１．１）（配列番号６）、ＯＲＦ３ａタンパク質（ＱＩＱ５００９３．１）（配列番号７）、エンベロープタンパク質（ＱＩＱ５００９４．１）（配列番号８）、膜糖タンパク質（ＱＩＱ５００９５．１）（配列番号９）、ＯＲＦ６タンパク質（ＱＩＱ５００９６．１）（配列番号１０）、ＯＲＦ７ａタンパク質（ＱＩＱ５００９７．１）（配列番号１１））、ＯＲＦ８タンパク質（ＱＩＱ５００９８．１）（配列番号１２）、ヌクレオキャプシドタンパク質（ＱＩＱ５００９９．１）（配列番号１３）、及びＯＲＦ１０タンパク質（ＱＩＱ５０１００．１）（配列番号１４）が含まれるが、これらに限定されない。別段の明示的な記載がない限り、本明細書で使用される場合、「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２」という用語は、配列番号１によって特徴付けられるウイルス、及びゲノムヌクレオチド配列全体にわたって少なくとも８０％の配列同一性を有するその誘導体又はバリアントを包含する。実施形態では、誘導体は、ゲノムヌクレオチド配列全体にわたって少なくとも８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．８％、９９．９％、又は９９．９９％の配列同一性を有し得る。

【0040】

現在、宿主細胞へのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の侵入には、宿主細胞によって発現されるＡＣＥ２へのウイルススパイク（Ｓ）タンパク質の結合が必要であると考えられている。宿主細胞へのＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２の成功裏な侵入には、セリンプロテアーゼＴＭＰＲＳＳによるＳタンパク質のタンパク質分解処理も必要である。例えば、Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １８１：１－１０（２０２０）を参照されたい。宿主細胞に侵入した後、一本鎖ＲＮＡウイルスは、宿主細胞の機序（例えば、宿主細胞のリボソーム）を利用して、宿主細胞の細胞質においてそのＲＮＡゲノム及びそのウイルスタンパク質の複製を開始する。

【0041】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療
本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法を提供する。例示的な実施形態では、本方法は、投与を必要とする対象に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療するために有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与することを含む。本明細書の目的のために、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症は、臨床徴候及び症状に関係なく、喉又は鼻のぬぐい検体試料の陽性のウイルス核酸検査結果に基づいて診断され得る。いくつかの態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症は、症状及び曝露のみに基づいて臨床的に診断されるものであり得る。例示的な態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症は、コロナウイルス肺炎と一致する肺画像化の特徴の存在に基づいて臨床的に診断されるものであり得る。

【0042】

本明細書で使用される場合、「治療する」という用語、並びにそれに関連する語は、必ずしも１００％又は完全な治療を意味するものではない。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有するものとして認識する様々な程度の治療がある。この点で、原則として、本開示のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染を治療する方法は、未治療の患者に対して、任意の量又は任意のレベルの治療利益を提供することができる。

【0043】

更に、本方法によって提供される治療は、治療されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の１つ以上の症状又は兆候の治療を含み得る。例えば、本開示の治療方法は、発熱、疲労、咳、息切れ、呼吸困難、寒気、筋肉痛、頭痛、喉の痛み、味覚の喪失、又は嗅覚の喪失を含むがこれらに限定されないＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の重症度を低減させるか、又は１つ以上の症状を排除し得る。一態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の症状には、痛み、悪寒、喉の痛み、吐き気、及び下痢のうちの１つ以上が含まれる。別の態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の症状には、発熱、咳、息切れ、呼吸困難、悪寒、筋肉痛、頭痛、喉の痛み、及び味覚又は嗅覚の喪失のうちの１つ以上が含まれる。したがって、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する対象における、発熱、疲労、咳、息切れ、呼吸困難、痛み、悪寒、筋肉痛、頭痛、喉の痛み、吐き気、味覚の喪失、嗅覚の喪失、及び下痢のうちの１つ以上を低減させる方法を提供する。様々な態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する対象は、呼吸困難、胸部の持続的な痛み又は圧迫感、新たな混乱又は覚醒不能、青みがかった唇などを含むがこれらに限定されない緊急警告兆候を示す。したがって、本開示は、１つ以上の緊急警告兆候を予防又は低減させる方法を提供する。様々な態様では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する対象は、肺炎（例えば、コロナウイルス肺炎）を発症するか、又は肺炎様症状を示す。したがって、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象の肺炎を予防若しくは治療するか、又は肺炎様症状を低減させる方法を提供する。

【0044】

また、本開示の方法によって提供される治療は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の進行を遅くすることを包含し得る。例えば、本開示の方法によって提供される治療は、対象におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷を低減させ得る。したがって、本開示はまた、ウイルス負荷の低減を必要とし、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している対象のウイルス負荷を低減させる方法を更に提供する。例示的な実施形態では、本方法は、対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス負荷を低減させるために有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を対象に投与することを含む。また、例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症のスペクトルは、伝えられるところによると、軽度から重篤の範囲にある。非肺炎又は軽度の肺炎の症例は、「軽度」とみなされ、「重度」の症例は、呼吸困難、３０／分以上の呼吸頻度、９３％以下の血中酸素飽和度、３００未満の吸気酸素画分に対する動脈酸素分圧比、及び／又は２４～４８時間以内の５０％超の肺浸潤を示し、「重篤な」症例は、呼吸不全、敗血症性ショック、多臓器機能障害又は多臓器不全を示す（Ｗｕ ａｎｄ ＭｃＧｏｏｇａｎ，ＪＡＭＡ ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａ．２０２０．２６４８）。したがって、本開示の方法は、軽度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症から重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症への進行を遅くするか、遅延するか、若しくは予防するか、又は重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症から重篤なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症への進行を緩慢、遅延、若しくは予防し得る。また、本開示は、軽度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、重度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、又は重篤のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療する方法を提供する。

【0045】

「治療する」という用語はまた、疾患の予防的処置を包含する。例えば、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している可能性があるが、対象はまだ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症によって引き起こされる軽度から重大な呼吸器疾患であるＣＯＶＩＤ－１９を発症していおらず、対象は、すぐに生命を脅かす可能性がある発熱、深い乾いた咳、息切れを示す。したがって、本開示の方法によって提供される治療は、ＣＯＶＩＤ－１９の発症又は再発（ｒｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）／再発（ｒｅｌａｐｓｅ）を遅延し得る。態様では、本方法は、ＣＯＶＩＤ－１９の発症を、１日、２日、４日、６日、８日、１０日、１５日、３０日、２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、１年、２年、４年、又はそれ以上遅延させる。予防的処置は、ＣＯＶＩＤ－１９のリスクを低減させることを包含する。態様では、本方法は、疾患のリスクを、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、又はそれ以上、低減させる。したがって、本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象におけるＣＯＶＩＤ－１９の発症を遅延させる方法を提供する。

【0046】

改善の程度（例えば、症状又は転帰の発生率及び／又は重症度の低減）は、例えば、本明細書の実施例に記載されているように、例えば、治療及び未治療の集団群の比較に基づいて、患者が治療されていなかった場合の予測評価基準と比較であり得る。

【0047】

本明細書で使用される場合、「低減させる」という用語及びそれから派生する語は、１００％又は完全な低減ではない場合がある。むしろ、当業者が潜在的な利益又は治療効果を有するとして認識する様々な程度の低減が存在する。本開示の方法は、原則として、未治療の患者と比較して、任意の量又はレベルに、症状を低減し、ウイルス負荷を低減し、ＣＯＶＩＤ－１９のリスクを減らし得る。実施形態では、本方法によって提供される低減は、少なくとも又は約１０％の低減（例えば、少なくとも又は約２０％の低減、少なくとも又は約３０％の低減、少なくとも又は約４０％の低減、少なくとも又は約５０％の低減、少なくとも又は約６０％の低減、少なくとも又は約７０％の低減、少なくとも又は約８０％の低減、少なくとも又は約９０％の低減、少なくとも又は約９５％の低減、少なくとも又は約９８％の低減）である。

【0048】

本開示は更に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象における免疫応答を増大させる方法を提供する。例示的な実施形態では、本方法は、対象に２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を投与することを含む。様々な場合では、免疫応答は、適応免疫系を過剰に活性化することなく、適応免疫応答である。様々な態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の投与は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対する液性免疫及び／又は細胞媒介免疫を増加させる。例えば、対象に投与された２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質に結合し、宿主細胞への侵入を防ぐ中和抗体の産生をもたらし得る。また、例えば、対象に投与された２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、食細胞、抗原特異的細胞障害性Ｔリンパ球の活性化、及びウイルスに応答した様々なサイトカインの放出をもたらし得る。

【0049】

本明細書で使用される場合、「増加する」という用語及びそれから派生する語は、１００％又は完全な増加ではない場合がある。むしろ、様々な程度の増加があり、当業者は、潜在的な利点又は治療効果を有すると認識している。本開示の方法は、原則として、未治療の患者と比較して、任意の量又はレベルに免疫応答を増加させ得る。実施形態では、本方法によって提供される増加は、少なくとも又は約１０％の増加（例えば、少なくとも又は約２０％の増加、少なくとも又は約３０％の増加、少なくとも又は約４０％の増加、少なくとも又は約５０％の増加、少なくとも又は約６０％の増加、少なくとも又は約７０％の増加、少なくとも又は約８０％の増加、少なくとも又は約９０％の増加、少なくとも又は約９５％の増加、少なくとも又は約９８％の増加）である。

【0050】

態様では、免疫応答は、先天性免疫応答である。態様では、先天性免疫応答は、感染部位への免疫細胞の動員、補体カスケードの活性化、又は白血球（例えば、マスト細胞、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞を含む食細胞、好塩基球、好酸球、ナチュラルキラー細胞などを）を介した器官組織、血液及びリンパ液に存在する抗原の除去を含む。様々な態様では、その量は、対象における抗菌ペプチド（ＡＭＰ）の免疫細胞介在性合成を増加させるのに有効である。いくつかの場合では、ＡＭＰは、ＬＬ３７、若しくはＦＡＬＬ－３９、又はその両方である。ＡＭＰの合成を媒介する免疫細胞は、単球、マクロファージ、及び樹状細胞の群における１つ以上の細胞型であり得る。

【0051】

実施形態では、本開示の方法は、未治療の対象と比較して、治療を受けた対象の入院を低減させる（例えば、入院の発生率及び／又は期間）。実施形態では、本開示の方法は、未治療の対象と比較して、治療を受けた対象の緊急治療室への訪問を低減させる（例えば、緊急治療室の訪問の発生率及び／又は期間）。実施形態では、本開示の方法は、未治療の対象と比較して、治療を受けた対象の機械的換気の必要性を低減させる。実施形態では、本開示の方法は、未治療の対象と比較して、治療を受けた対象の死亡率を低減させる。実施形態では、本開示の方法は、未治療の対象と比較して、治療を受けた対象の重大な有害事象の発生率を低減させ、ＳＡＥは、１）死亡、２）入院、３）生命を脅かす事象（事象の時点で死のリスクにさらされている参加者として定義）、４）永続的又は重大な障害／無能力をもたらす事象、及び５）適切な医学的判断に基づいて、事象が対象を危険にさらす可能性があり、上に列挙した転帰のうちの１つを予防するために医学的又は外科的介入が必要である可能性がある、重大とみなされ得る上記の結果の１つをもたらさない場合がある他の重要な医学的事象として定義される。実施形態では、治療は、プラセボと比較して、１４日間、又は２０日間、又は２１日間、又は３５日間、又は４２日間、１日２回の４段階の数値評価スケール（ＮＲＳ；０、なし；３、重度）を使用する、６つの症状、それらの個別又は平均の記録された重症度（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛、及び発熱）又は、代替的な８つの症状、それらの個別又は平均（発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛（ｍｙａｌｇｉａ）（筋肉痛（ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ））、胃腸症状及び労作時の息切れ）によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び／又は期間を低減させる（Ｔｒｅａｎｏｒ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ｖｏｌ．２８３，ｎｏ．８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２３，２０００）。実施形態では、治療は、プラセボと比較して、１４日間、又は２０日間、又は２１日間、又は２７日間、又は２８日間、又は３５日間、又は４２日間、１日２回の４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用する１つ以上の症状（発熱、咳、息切れ（任意選択で労作時の息切れ）、呼吸困難、悪寒、倦怠感、筋肉痛、頭痛、胃腸症状、喉の痛み、及び味覚又は嗅覚の喪失）の記録された重症度によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び／又は期間を低減させる（Ｔｒｅａｎｏｒ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ｖｏｌ．２８３，ｎｏ．８，Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２３，２０００）。例えば、本開示の方法は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染症を有する個体中で、治験薬の開始から症状の緩和時までの時間として定義される疾患の解消までの時間を（プラセボと比較して）低減させる。症状の軽減は、６つの症状全てのスコアが１以下（軽度又はなし）であり、２４時間そのままである、最初の２４時間の開始時に生じるとみなすことができる。加えて、又は代替として、疾患の重症度に対する治療の効果は、総症状スコアの曲線下面積分析によって評価され得、本明細書の開示による方法は、プラセボと比較して効果を改善する。更に、本明細書に記載の投薬期間中の毎日、治療中の対象は、１１段階ＮＲＳ（正常な活動を実施することができない、０；正常な活動を完全に実施することができる、１０）を使用して、通常の活動を実施する能力を日誌カードに記録することができ、正常活動への回復は、治療開始から、対象が正常レベルの活動に戻る最初の２４時間までの時間（時間単位）として定義され、本明細書の開示による方法は、プラセボと比較して期間を低減させる。更に、治療中の対象は、正常な、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２発生前の健康状態を含む全体的な健康状態の意見を１１段階スケール（０、最悪の健康状態及び１０、可能な限り最高の健康状態）で視覚的アナログスケールで完成させることができる。これに続いて、患者は、ベースライン時と２４時間にわたる健康状態の評価を１日１回夕方に記録でき、正常な健康状態への回復は、治療開始から対象が正常な健康レベルに戻る最初の２４時間までの時間（時間単位）として定義され、本明細書の開示による方法は、プラセボと比較して期間を低減させる。これらのスケールの使用は、１９９７年にオーストラリアでインフルエンザの季節に英語を話すボランティアの間で実施されたパイロット研究で検証されている（Ｔｒｅａｎｏｒら、２０００）。患者は、デジタル体温計で１日２回口腔体温を測定し、日誌カードに記録することもでき、本明細書の開示による方法は、プラセボと比較して、正常な体温に戻るまでの期間を低減させる。本明細書で使用される場合、プラセボとの比較は、集団ベースに基づく個々の評価基準であり得る。

【0052】

実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤを受けているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２対象は、投薬期間中、毎日、ｉ）４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用してＳＡＲＳＣｏＶ－２の６つの症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛、及び発熱）の重症度を１日２回記録し得、ｉｉ）１１段階ＮＲＳ（正常な活動を実施することができない、０；正常な活動を完全に実施することができる、１０）を使用して通常の活動を実施する能力を１日１回日誌カードに記録し得、かつｉｉｉ）１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態及び１０、可能な限り最高の健康状態）を使用して全体的な健康状態の意見を１日１回記録し得る。これらの評価基準（個別に及び組み合わせて）は、治療効果を評価するために、未治療の対象と比較するために使用され得る。

【0053】

実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤを受けているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２対象は、投薬期間中、毎日、ｉ）８つのＳＡＲＳＣｏＶ－２症状（

【0054】

発熱、咳、のどの痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛、胃腸症状、及び労作時の息切れ）の重症度を４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して１日２回記録し得、更に任意選択で、ｉｉ）１１段階ＮＲＳ（正常な活動を実施できない場合は０、正常な活動を完全に実施できる場合は１０）を使用して通常の活動を実施する能力を１日１回記録し得、かつｉｉｉ）１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態及び１０、可能な限り最高の健康状態）を使用して、全体的な健康状態の意見を１日１回記録し得る。これらの評価基準（個別に及び組み合わせて）は、治療効果を評価するために、未治療の対象と比較するために使用され得る。

【0055】

本開示の方法の態様では、治療される対象の特徴は、２５－ヒドロキシビタミンＤを受けなかった対象、及び２５－ヒドロキシビタミンＤのより低い血清レベルを活性化する対象の特徴とは異なる。態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、末梢血単核細胞における急性、亜急性、及び遅発性炎症反応関連のメチローム及びトランスクリプトームを加速する。様々な態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）数の増加をもたらす。場合によっては、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、対象の末梢血好中球数の増加をもたらす。更に、場合によっては、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はバイアル負荷（ｖｉａｌ ｌｏａｄ）の低減をもたらす。任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、治療の７日目に対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はウイルス負荷の低減をもたらす。また、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、治療１４日目に対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はウイルス負荷の低減をもたらし得る。また、例えば、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、治療２０日目に対象のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル又はウイルス負荷の低減をもたらし得る。態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベル（例えば、血清レベル）の増加をもたらす。様々な場合では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、治療の７日目に対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルの増加をもたらす。様々な場合では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、治療の１４日目に対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルの増加をもたらす。様々な場合では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、治療の２０日目に対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルの増加をもたらす。様々な場合では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、治療の２７日目又は２８日目に対象の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体レベルの増加をもたらす。例示的な態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、未治療の対象と比較して、対象のＬＬ３７の血清レベル、及び抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２抗体レベルの増加をもたらす。例示的な態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、未治療の対象と比較して、エオタキシン、単球走化性タンパク質（ＭＣＰ－１）、ＩＬ－１２、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、及びカスパーゼ－３のうちの１つ以上の対象の血清レベルの減少をもたらす。

【0056】

態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤの投与は、プラセボと比較して、対象の臨床疾患重症度スコアの低減をもたらす。任意選択で、上記の増加に関して、上記増加は、治療前のレベルと比較した治療の２８日目又は２７日目、又は治療の７日目のレベルと比較した治療の２８日目又は２７日目、又は治療の１４日目のレベルと比較した治療の２８日目又は２７日目にある。任意選択で、上記の増加に関して、上記増加は、治療前のレベルと比較した治療の７日目、治療前のレベルと比較した治療の１４日目、治療前のレベルと比較した治療の２０日目、又は治療の７日目のレベルと比較した治療の２０日目、又は治療の１４日目のレベルと比較した治療の２０日目、又は治療の７日目のレベルと比較した治療の１４日目にある。任意選択で、上記の低減に関して、上記低減又は減少は、治療前のレベルと比較した治療の７日目、治療前のレベルと比較した治療の１４日目、治療前のレベルと比較した治療の２０日目、治療前のレベルと比較した治療の２７日目、治療前のレベルと比較した治療の２８日目、治療の７日目のレベルと比較した治療の２７日目若しくは２８日目、治療の７日目のレベルと比較した治療の２０日目、治療の１４日目のレベルと比較した治療の２０日目、又は治療の７日目のレベルと比較した治療の１４日目にある。

【0057】

例えば、本明細書に開示される方法は、７、１４、２１、及び２８日目に達成された血清２５Ｄ濃度（２５Ｄが５０ｎｇ／ｍＬ未満又は５０ｎｇ／ｍＬ以上）に応じて、ＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づいて転帰を改善し得る（例えば、１日目～４２日目を比較して）。本明細書に開示される方法は、７、１４、２１、及び２８日目に達成された血清２５Ｄ濃度（２５Ｄが５０ｎｇ／ｍＬ未満又は５０ｎｇ／ｍＬ以上）に応じて、０日目に重度のビタミンＤ欠乏症を有する患者（血清２５Ｄが２０ｎｇ／ｍＬ未満）におけるＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づいて（例えば、１日目～４２日目を比較して）転帰を改善し得る。

【0058】

本開示の方法に関して、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の量は、治療期間中、対象において少なくとも５０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成及び維持するのに有効である。任意選択で、その量は、治療期間中に少なくとも６０ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成及び維持するのに有効である。本方法は、治療の最初の２４時間で、例えば少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ若しくはそれを超える、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ又はそれを超える血清レベルを達成することを含み得る。実施形態では、治療中の血清レベルは、２００ｎｇ／ｍＬ以下、又は１００ｎｇ／ｍＬ以下であり得る。例えば、本方法は、治療の最初の２４時間で少なくとも５０ｎｇ／ｍＬかつ１００ｎｇ／ｍＬ未満の血清レベルを達成することを含み得る。様々な場合では、その量は、治療期間中、対象において６０ｎｇ／ｍＬ超、例えば、７０ｎｇ／ｍＬ超、８０ｎｇ／ｍＬ超、９０ｎｇ／ｍＬ超、１００ｎｇ／ｍＬ超、１２５ｎｇ／ｍＬ超、１５０ｎｇ／ｍＬ超、１７５ｎｇ／ｍＬ超、２００ｎｇ／ｍＬ超、２５０ｎｇ／ｍＬ超、３００ｎｇ／ｍＬ超、３５０ｎｇ／ｍＬ超、４００ｎｇ／ｍＬ超、４５０ｎｇ／ｍＬ超、若しくは最大５００ｎｇ／ｍＬ、又は治療期間中、約５０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、若しくは約６０ｎｇ／ｍＬ～約１００ｎｇ／ｍＬ、若しくは６０ｎｇ／ｍＬ超～約１００ｎｇ／ｍＬの範囲の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを達成及び維持するのに有効である。

【0059】

様々な態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、例えば、毎日（１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、１日当たり５回、１日当たり６回）、週３回、週２回、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、毎週、隔週、３週間毎、毎月、又は隔月を含む任意のレジメンに従って投与される。

【0060】

場合によっては、本方法は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の１回以上の維持用量の前に対象に投与される２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の負荷用量を含む。様々な態様では、負荷用量は、約９０μｇ超、又は少なくとも１００μｇ、又は少なくとも２００μｇ、又は少なくとも２５０μｇ、又は約２５０μｇ超、又は約５００μｇ超である。任意選択で、負荷用量は、約１２００μｇ以下、１０００μｇ以下である。様々な態様では、負荷用量は、約９０μｇ～約２５０μｇ、又は約５００μｇ～約９００μｇ、約５００μｇ～約８００μｇ、約５００μｇ～約７００μｇ、約５００μｇ～約６００μｇ、約６００μｇ～約１０００μｇ、約７００μｇ～約１０００μｇ、約８００μｇ～約１０００μｇ、又は約９００μｇ～約１０００μｇである。様々な場合では、負荷用量は、少なくとも又は約９００μｇ±９０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。前述の用量のうちのいずれも、絶食状態で、例えば、就寝時を含む食事の少なくとも３時間後に、食物なしで投与され得る。前述の用量のうちのいずれも、本明細書に記載のＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤として、又は約２５％の生物学的利用能を有する徐放性経口製剤として投与され得る。別の態様では、負荷用量は、即時放出２５－ヒドロキシビタミンＤ製剤である。例えば、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤の３倍、又は約７０％～８０％の生物学的利用能を有する即時放出経口製剤は、約２００μｇ～約７５０μｇ、又は約２００μｇ～４００μｇ、又は５００μｇ～６００μｇ、又は５００μｇ～５５０μｇ、又は５３２μｇ、又は６００μｇ～７００μｇ、又は６５０μｇ～７５０μｇの負荷用量で提供され得る。即時放出負荷用量の後に、即時放出又は徐放性製剤による維持投薬が続き得、ある型の実施形態では、徐放性製剤での維持投薬が続き得る。実施形態では、負荷用量は、第１の用量、例えば１日目の用量であり得る。他の実施形態では、負荷用量は、分割用量で、例えば、１日以上、例えば１～５日、又は２～５日の期間にわたって投与される。例えば、負荷用量は、２日以上又は３日間にわたって投与され得、例えば、９００μｇの負荷用量を、１、２、及び３日目に１日当たり３００μｇとして投与し、続いて記載の維持用量を投与すし得るか、又は、９００μｇの負荷用量を、１及び２日目に１日当たり４５０μｇとして投与し、続いて本明細書に記載の維持用量を投与し得る。実施形態では、負荷用量は、絶食状態で投与される。

【0061】

様々な態様では、１日以上の毎日の維持用量は、少なくとも２５μｇ、又は少なくとも３０μｇ、又は３０μｇ超、又は約５０μｇ超の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。任意選択で、各維持用量は、１００μｇ未満又は約１００μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。様々な場合では、各維持用量は、約５０μｇ～約１００μｇ、約５０μｇ～約８０μｇ、約５０μｇ～約７０μｇ、約５０μｇ～約６０μｇ、約６０μｇ～約１００μｇ、約７０μｇ～約１００μｇ、約８０μｇ～約１００μｇ、又は約９０μｇ～約１００μｇである。様々な場合では、各維持用量は、約６０μｇ±６μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。前述の用量のうちのいずれも、絶食状態で、例えば、就寝時を含む食事の少なくとも３時間後に、食物なしで投与され得る。前述の用量のうちのいずれも、本明細書に記載のＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤として、又は約２５％の生物学的利用能を有する徐放性経口製剤として投与され得る。あるいは、維持用量は、即時放出製剤、例えば約７０～８０％の生物学的利用能を有する即時放出剤で投与され得る。実施形態では、維持用量は、絶食状態で投与される。維持用量は、毎日投与され得るか、又は毎日の維持用量は、１日を通して分割用量で投与され得るか、又は等量の２５－ヒドロキシビタミンＤは、毎日より少ない頻度で、例えば、毎日３０μｇの代わりに隔日で６０μｇ、毎日３０μｇの代わりに１週間に約２１０μｇで投与され得る。

【0062】

負荷用量及び維持用量は、対象の体重に基づいて、すなわち比較的高いＢＭＩレベルを有する患者が比較的多くの２５－ヒドロキシビタミンＤを受け取るように、更に調整され得る。

【0063】

負荷用量及び維持用量は、対象の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルに基づいて更に調整され得る。例えば、ビタミンＤ不足又は欠乏ではないが、依然として血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが５０ｎｇ／ｍｌ又は６０ｎｇ／ｍｌ未満である患者は、ビタミンＤ不足又は欠乏である対象よりも比較的低い量の負荷用量を受けることができる。

【0064】

用量、例えば負荷用量及び／又は維持用量は、対象の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを少なくとも４０ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ、例えば、４０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、又は５０ｎｇ／ｍｌ～２００ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、又は６０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、又は４０ｎｇ／ｍｌ～８０ｎｇ／ｍｌの範囲に維持する量で提供され得る。

【0065】

様々な場合では、本方法は、任意選択で、少なくとも３日間、５日間、１週間、１０日間、１２日間、１３日間、２週間、１９日間、２０日間、３週間、２６日間、４週間、又はそれ以上、毎日の維持用量を対象に投与することを含む。任意選択で、本方法は、対象に２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の９００μｇの負荷用量を投与し、続いて、少なくとも１週間、又は少なくとも２週間、又は少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、又は少なくとも２６日間、毎日の維持用量を投与することを含む。様々な場合では、各毎日の維持用量は、６０μｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物であり得る。任意選択で、かかる方法は、少なくとも１３日間、又は少なくとも２週間、又は少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間、任意選択で少なくとも３週間、又は少なくとも２６日間、又は少なくとも４週間、又はそれ以上、毎日の維持用量を投与することを含む。例えば、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２感染症、又は感染症の進行（例えば、潜伏期から前駆期、又は前駆期からＣＯＶＩＤ－１９病期）を予防する方法では、その方法には、初期負荷用量なし、又は比較的低い負荷用量を伴う維持投薬（例えば、６０μｇ／日のＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤）が含まれ得る。

【0066】

絶食状態では、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤（約２５％の生物学的利用能）の９００μｇの負荷用量は、対象の体重に応じて、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを約１０時間以内に約２０ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬ上昇させる（体重が高いほど、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤの予想される増加は低くなる）。Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤の毎日６０μｇの維持用量は、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを更に０．６ｎｇ／ｍＬ増加させる。約２５ｎｇ／ｍＬのベースライン血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを有する対象は、絶食状態で投与した場合、負荷用量後に約４５ｎｇ／ｍＬ～５５ｎｇ／ｍＬレベルに達し、１４日間の維持投薬後に約５３～６３ｎｇ／ｍＬ、２６日間の維持投薬後に６１～７１ｎｇ／ｍＬに達する。他の実施形態では、本方法及び製剤は、最初の用量後の最初の２４時間で、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、及び最大２００ｎｇ／ｍＬ、又は最大１００ｎｇ／ｍＬの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを提供するように選択され得る。

【0067】

摂食状態では、絶食状態と比較して、ＥＲＣ（例えば、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤）の投薬後、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルが約３～４倍以上増加する。この理由から、及び投薬による吸収の一貫性を改善するために、全ての投薬は、就寝時（対象の最後の食事の少なくとも約３時間後、任意選択で最後の食事の少なくとも約４時間後と定義される絶食状態）に生じ得る。

【0068】

即時放出カルシフェジオール（ＭＣＴオイル中に製剤化）は、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤よりも約３倍高い生物学的利用能を有している。その結果、絶食状態での上記の負荷及び維持用量は、３分の２までスケーリング（減少）することができる。経口及び他の投薬量経路を介する両方の他の製剤の用量は、それらの生物学的利用能及び／又は薬物動態に基づいて、当業者によってスケーリングされ得る。例えば、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤は、約２５％の生物学的利用能を有するため、３倍の生物学的利用能を有する別の型の製剤の負荷用量は、製剤によって送達される約６３μｇ超の生物学的利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤ、又は約１２５μｇ超の生物学的利用可能な量であり得る。任意選択で、負荷用量は、製剤によって送達される約２５０μｇ未満の生物学的利用可能な量の２５－ヒドロキシビタミンＤである。様々な態様では、負荷用量は、約１２５μｇ～約３００μｇ、約１２５μｇ～約２２５μｇ、約１２５μｇ～約２００μｇ、約１２５μｇ～約１７５μｇ、約１２５μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約２５０μｇ、約１７５μｇ～約２５０μｇ、約２００μｇ～約２５０μｇ、又は約２２５μｇ～約２５０μｇの生物学的利用可能な量である。同様に、１回以上の維持用量は、少なくとも約７μｇ、又は７μｇ超、又は約１２μｇ超の生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤであり得る。任意選択で、維持用量は、約２５μｇ以下の生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。様々な場合では、各維持用量は、約１２μｇ～約２５μｇ、約１２μｇ～約２０μｇ、約１２μｇ～約１７μｇ、約１２μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２５μｇ、約１７μｇ～約２５μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、又は約２２μｇ～約２５μｇの生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤであり得る。様々な場合では、各維持用量は、かかる製剤中、約１５μｇ±１．５μｇの生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。

【0069】

別の観点から、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤は、約２５％の生物学的利用能を有するため、投薬量は、任意の型の製剤における２５－ヒドロキシビタミンＤの生物学的利用可能な量に基づいて表すことができる。様々な態様では、負荷用量は、約２２μｇ超、又は少なくとも２５μｇ、又は少なくとも５０μｇ、又は少なくとも６２μｇ、又は約６２μｇ超、又は約１２５μｇ超の生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。任意選択で、負荷用量は、約２５０μｇ未満である。様々な態様では、負荷用量は、約２２μｇ～約６２μｇ、又は約１２５μｇ～約２２５μｇ、約１２５μｇ～約２００μｇ、約１２５μｇ～約１７５μｇ、約１２５μｇ～約１５０μｇ、約１５０μｇ～約２５０μｇ、約１７５μｇ～約２５０μｇ、約２００μｇ～約２５０μｇ、又は約２２５μｇ～約２５０μｇである。様々な場合では、負荷用量は、少なくとも又は約２２５μｇ±２２μｇの生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。前述の用量のいずれも、絶食状態で、例えば就寝時を含む食事の少なくとも３時間後に、食物なしで投与され得る。様々な態様では、１回以上の毎日の維持用量は、少なくとも約６μｇ、又は少なくとも約７μｇ、又は７μｇ超、又は約１２μｇ超の生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。任意選択で、維持用量は、約２５μｇ以下の生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。様々な場合では、各維持用量は、約１２μｇ～約２５μｇ、約１２μｇ～約２０μｇ、約１２μｇ～約１８μｇ、約１２μｇ～約１５μｇ、約１５μｇ～約２５μｇ、約１７μｇ～約２５μｇ、約２０μｇ～約２５μｇ、又は約２２μｇ～約２５μｇの生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤである。様々な場合では、各維持用量は、約１５μｇ±１．５μｇの生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物である。前述の用量のうちのいずれも、絶食状態で、例えば、就寝時を含む食事の少なくとも３時間後に、食物なしで投与され得る。

【0070】

ビタミンＤホルモンの細胞内レベルが急速に上昇又は過剰になると、ビタミンＤ受容体を含有する細胞においてＣＹＰ２４Ａ１として知られるシトクロムＰ４５０酵素の発現が刺激される。ＣＹＰ２４Ａ１酵素は、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、２５－ヒドロキシビタミンＤ、及びビタミンＤを高い特異性で異化し、それによって正常な細胞内ビタミンＤホルモンレベルを回復する。これは、ビタミンＤホルモンへの過剰で潜在的に有害な局所曝露を制限する重要なフィードバック機序である。したがって、ＣＹＰ２４Ａ１の発現をアップレギュレートすることなく、２５－ヒドロキシビタミンＤを投与することが企図される。一方、２５－ヒドロキシビタミンＤの利用能に基づいた迅速な免疫応答を提供するために、例えば、ビタミンＤ欠乏症の是正のために、投薬の最初の２４時間以内に血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを、例えば、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は５０ｎｇ／ｍＬ超、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超、及び任意選択で、最大２００ｎｇ／ｍＬ、又は最大１００ｎｇ／ｍＬに安全に上昇させることが企図される。同様に、本明細書の方法で使用するための製剤は、例えば、４～２４時間、又は４～１８時間、又は４～１６時間、又は４～１２時間、又は４～８時間の範囲のインビボＴｍａｘを提供し得ることが企図される。

【0071】

患者のビタミンＤ代謝物比（ＶＭＲ、血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ₃対血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の比、又はビタミンＤ₃型産物、例えば２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の投与後の２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ₃対血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の比の１００倍として計算）は、ＣＹＰ２４Ａ１の誘導の指標として使用され得る。Ｓｔｒｕｇｎｅｌｌ ＳＡ，Ｓｐｒａｇｕｅ ＳＭ，Ａｓｈｆａｑ Ａ ｅｔ ａｌ．“Ｒａｔｉｏｎａｌｅ ｆｏｒ Ｒａｉｓｉｎｇ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｓｅｒｕｍ ２５－Ｈｙｄｒｏｘｙｖｉｔａｍｉｎ Ｄ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ａｍ．Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２０１９；４９（４）：２８４－２９３を参照されたい。Ｓｔｒｕｇｎｅｌｌらは、ビタミンＤ欠乏症及びＳＨＰＴを有し、２６週間にわたって３０又は６０μｇのＥＲＣで治療されたステージ３及び４のＣＫＤ患者において、平均治療後ＶＭＲが中程度（最大４．８）しか上昇せず、これはＣＹＰ２４Ａ１の実質的な誘導がなかったことを示唆することを示した。同様に、以下の実施例７に記載されるように、ビタミンＤ欠乏症及びＳＨＰＴを有し、６０μｇのＥＲＣで８週間治療されたステージ３及び４のＣＫＤ患者において、平均治療後ＶＭＲも５未満のままであった（最大約４．２）。２５－ヒドロキシビタミンＤの投薬後のＶＭＲは、用量依存的である。２５－ヒドロキシビタミンＤの十分に高用量、特に即時放出型２５－ヒドロキシビタミンＤを投与すると、ＶＭＲはより高いレベルを達成できる。同様に、２５－ヒドロキシビタミンＤを十分に頻繁に繰り返し投薬すると、ＶＭＲは時間の経時的に加し、望ましいレベルよりも高いレベルに達し得る。更に、２５－ヒドロキシビタミンＤの十分に迅速で強力な送達により、ＶＭＲの速度は、比例して増加する。したがって、一態様では、本明細書の治療方法は、任意選択で、ＶＭＲが少なくとも２８日間にわたって、更に任意選択で、維持投薬期間中、実質的に一定のままである投薬レジメンを用いる。別の態様では、本明細書の治療方法は、任意選択で、ＶＭＲが少なくとも２８日間にわたって、更に任意選択で、維持投薬期間中、実質的に減少する投薬レジメンを用いる。別の態様では、本明細書の治療方法は、任意選択で、例えば２８日間のＶＭＲの変化率が、即時放出により投与された生物学的等価量の２５－ヒドロキシビタミンについてのＶＭＲの変化率よりも小さい徐放性投薬レジメンを用いる。別の態様では、本明細書の治療方法は、任意選択で、ＶＭＲが１２を超えない、又は１１を超えない、又は５を超えない、又は４．８を超えない投薬レジメンを用いる。他の態様では、本明細書に記載のように、患者がビタミンＤ不足の是正、及び少なくとも５０ｎｇ／ｍｌの血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの達成から利益を得ることができることを認識して、本明細書の治療方法は、任意選択で、ＶＭＲが負荷用量段階中では４．８、又は５、又は１１、又は１２を超える可能性があり、維持投薬段階では１１を超えない、又は５を超えない、又は４．８を超えない投薬レジメンを用いる。更に別の態様では、本明細書の治療方法は、任意選択で、ＶＭＲが負荷用量段階中では１２を超えず（例えば、４～１２の範囲）、維持投薬段階では１１を超えない（例えば、３～１１の範囲）投薬レジメンを用いる。

【0072】

様々な態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、修飾放出製剤で投与される。本明細書で使用される場合、「制御放出」及び「修飾放出」という用語は互換的に使用され、即時放出から逸脱する方法での投与されたビタミンＤ化合物の放出を指す。調節放出製剤は、徐放性製剤であり得る。任意選択で、放出調節製剤は、遅延放出態様を含み得る。本明細書で使用される場合、「持続放出」、「徐放」、及び「長期放出」という用語は互換的に使用され、同等の即時放出製剤よりも長期間にわたる投与されたビタミンＤ化合物の放出を指す。

【0073】

２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、任意の好適な方法によって対象に投与され得る。経口投与に好適な製剤は、（ａ）水、生理食塩水、オレンジジュース、牛乳、オイル、又は他のキャリアなどの希釈剤中に溶解、又は懸濁した有効量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物などの液体溶液又は懸濁液、（ｂ）各々が所与の量の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を固体又は顆粒として含有するカプセル、小袋、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ、（ｃ）粉末、並びに（ｄ）好適なエマルジョンからなり得るか、又はそれらを含み得る。液体製剤は、薬学的に許容される界面活性剤の添加して、又は添加しないいずれかで、水又はアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコールなどの希釈剤を含み得る。カプセル形態は、例えば、油、ワックス、又は他の脂質などの担体、界面活性剤、潤滑剤、及びラクトース、スクロース、リン酸カルシウムなどの不活性充填剤、及びコーンスターチを含有する通常のハードシェル又はソフトシェルのゼラチン型のものであり得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、並びに他の薬理学的に適合性のある賦形剤、のうちの１つ以上を含み得る。ロゼンジ形態は、香味剤、通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント中に本開示の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含み、並びに、トローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅ）は、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア、エマルジョン、ゲルなどの不活性基剤中に本開示の誘導体を含み、加えて当該技術分野で知られているような他の賦形剤を含む。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を、担体又は賦形剤中に分配するために、アルコール、例えば、エタノールに溶解し得る。

【0074】

２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を、ポリマー組成物中に分散させることができる。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を、ポリマーネットワークに埋め込むことができる。ポリマーは、水不溶性であり得、任意選択で、例えば、膨潤性であり得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む球状化ペレット製剤であり得る。かかるペレットを、任意選択で腸溶コーティングすることができ、あるいは、ペレットを、腸溶コーティングされたカプセルシェル（例えば、ゼラチン、植物ベース、又はポリマーベース）に入ることができる。製剤は、脂肪酸グリセリド混合物中に分散された２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含み得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含むナノ／マイクロ粒子製剤からなるか、又はそれを含み得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び薬学的に許容される脂質を含む脂質微粒子製剤からなるか、又はそれを含み得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含むノンパレルシード製剤からなるか、又はそれを含み得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、並びに吸収促進剤、球状化助剤、水不溶性ポリマー、及び結合剤の群における１つ以上の賦形剤から選択される薬学的に許容される賦形剤からなるか、又はそれらを含み得る。製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、徐放剤、及び界面活性剤を含む噴霧凝固脂質ビタミンＤ製剤からなるか、又はそれらを含み得る。実施形態では、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。

【0075】

本開示の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、単独で、又は他の好適な成分と組み合わせて、肺投与を介して送達され得、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤にし得る。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容可能な噴射剤に入れることができる。それらはまた、ネブライザー又はアトマイザーなどの非加圧調製剤用の医薬品として製剤化され得る。かかるスプレー製剤は、粘膜にスプレーするためにも使用され得る。いくつかの実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、粉末ブレンド又はマイクロ粒子若しくはナノ粒子に製剤化される。好適な経肺製剤型は、当技術分野で既知である。例えば、Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ３６６：２１８－２２０（２００９）、Ａｄｊｅｉ ａｎｄ Ｇａｒｒｅｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７（６）：５６５－５６９（１９９０）、Ｋａｗａｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ６２（１－２）：２７９－２８７（１９９９）、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １０（２）：２２８－２３２（１９９３）、国際特許出願公開第２００７／１３３７４７号及び同第２００７／１４１４１１号を参照されたい。

【0076】

非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性及び非水性の等張無注射菌溶液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含み得る、水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。「非経口」という用語は、消化管を介してではなく、局所（経皮パッチを含む）、皮下、筋肉内、脊髄内、又は静脈内などの他の経路によることを意味する。本開示の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び関連する糖溶液、エタノール若しくはヘキサデシルアルコールなどのアルコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールなどのグリコール、ジメチルスルホキシド、グリセロール、２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－メタノールなどのケタール、エーテル、ポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル若しくはグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドとともに、石鹸若しくは洗剤などの薬学的に許容される界面活性剤、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁剤、又は乳化剤及び他の薬学的アジュバントの添加の有無にかかわらず、投与され得る。局所製剤は、任意の好適な形態、例えば、クリーム、軟膏、ペースト、ローション、ゲル、又はパッチを取り得る。

【0077】

経腸及び非経口製剤に使用され得る油には、石油、動物、植物、又は合成油が含まれる。油の具体例には、ピーナッツ、大豆、ゴマ、綿実、とうもろこし、オリーブ、ワセリン、及びミネラルが含まれる。一部の実施形態では、非消化性油が企図される。非経口製剤で使用するのに好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。

【0078】

非経口製剤は、約０．５重量％～約２５重量％の本開示の２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を溶液中に含有し得る。防腐剤及び緩衝剤が、使用され得る。注射部位での刺激を最小化又は排除するために、かかる組成物は、約１２～約１７の親水性－親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１つ以上の非イオン性界面活性剤を含有し得る。そのような製剤中の界面活性剤の量は、典型的には、約５重量％～約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤には、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合によって形成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物が挙げられる。非経口製剤は、アンプル及びバイアルなどの単位投与又は複数回投与用の密封容器内に提供することができ、注射のための使用直前に、無菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製され得る。

【0079】

注射可能な製剤は、本発明によるものである。注射可能な組成物のための有効な薬学的賦形剤の要件は、当業者に周知である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２）、及びＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（１９８６）を参照されたい）。

【0080】

様々な態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、経口投与される。様々な場合では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂若しくは２５－ヒドロキシビタミンＤ₃、又は２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の組み合わせを含む。本明細書に開示される組成物及び方法のあらゆる態様及び実施形態では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は２５－ヒドロキシビタミンＤ₃であり得ることが特に企図される。本明細書で使用される場合、「２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物」という用語は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₃、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂、２５－ヒドロキシビタミンＤ₄、２５－ヒドロキシビタミンＤ₅、又は２５－ヒドロキシビタミンＤ₇のうちの１つ以上を指し、それに対する任意の参照において、好ましい実施形態は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₃及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₂のうちの１つ以上、好ましくは２５－ヒドロキシビタミンＤ₃であると企図される。したがって、本明細書に記載のあらゆる製剤では、活性物質は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₃のうちの１つ又は両方、特に２５－ヒドロキシビタミンＤ₃を含み得ることが特に企図される。

【0081】

本明細書で使用される場合、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む製剤は、安定化された製剤であり得、「安定化された製剤」とは、最初の製造後のある期間、例えば、実際の棚保管又は加速安定性保管条件の後、安定したインビトロ溶解プロファイル（本明細書で更に説明されるパラメータのうちのいずれかによる）及びビタミンＤ化合物のインビボでの制御放出（例えば、徐放）を示す製剤を指す。活性成分の放出は、当技術分野で既知の方法のうちの１つなどの好適なインビトロ溶解法を使用して測定され得る。原則として、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＰ ４３－ＮＦ ３８２Ｓ，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＜７１１＞ｐｈｙｓｉｃａｌ ｔｅｓｔｓ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．，２０２０、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２．９．３ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ ｆｏｒ Ｓｏｌｉｄ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、又はＪａｐａｎｅｓｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ６．１０ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔにおいて記載される溶解研究のうちのいずれかを使用して、製剤が安定しているかどうかを決定し得る。本開示の目的のために、単一媒体インビトロ溶解法は、以下の実施形態で説明するように、装置２を使用するＵｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，ＵＳＰ ４３－ＮＦ ３８ ２Ｓ，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＜７１１＞ｐｈｙｓｉｃａｌ ｔｅｓｔｓ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍｄ．，２０２０（パドル法）である。あるいは、溶解特性は、装置１又は２、任意選択で装置２を使用するＵＳＰ ４３－ＮＦ ３８ ２Ｓ，Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＜７１１＞の方法２などの２相法を使用して測定され得る。

【0082】

本明細書の開示による安定化された製剤は、一定期間の保存後、インビトロ溶解において、製造直後及び保存前の同じ製剤の溶解と実質的に異ならない、２５－ヒドロキシビタミンＤの量を放出する。例えば、一実施形態では、製剤は、２５℃及び６０％の相対湿度で２ヶ月の保存条件に曝露した後、インビトロ溶解中、４時間後の任意の溶解時点で、製剤を保存条件に曝露する前（すなわち、新鮮な生産された製品）のインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出された量と比較して３０％以下に変化する、２５－ヒドロキシビタミンＤの量を放出する。

【0083】

以下の表は、初期製造後の様々な時間、及び溶解試験中の様々な時間で、２５℃及び６０％ＲＨ並びに代替的に、４０℃及び７５％ＲＨでの保存後、本発明の実施形態について企図される有利な程度の保存安定性の例を提供する。貯蔵安定性の程度は、名目上の活性効力からの最大偏差、すなわちＬＣからの最大変化％の点で表される。最大偏差の代替実施形態も提供される。

【表1-1】

【表1-2】

【0084】

１つの型の実施形態では、製剤は、溶解試験中の複数の時点、例えば、少なくとも２及び４時間の時点の両方、任意選択で６時間の時点でも、更に任意選択で８時間の時点でも、及び更に任意選択で１２時間の時点でも、保存後の溶解プロファイルが新鮮な産物の溶解プロファイルに従うように、すぐ上の表に記載される有利な程度の安定性を有する。あるいは、製剤は、少なくとも２時間、６時間、及び１２時間の時点で、すぐ上の表に記載される有利な程度の安定性を有する。あるいは、製剤は、少なくとも４時間、８時間、及び１２時間の時点で、すぐ上の表に記載される有利な程度の安定性を有する。あるいは、製剤は、少なくとも２時間、４時間、及び６時間の時点で、すぐ上の表に記載される有利な程度の安定性を有する。あるいは、製剤は、少なくとも４、６、８、及び１２時間の時点で、又は４時間以降の全ての時点で、すぐ上の表に記載される有利な程度の安定性を有する。

【0085】

すぐ上の表に記載されたあらゆる実施形態では、偏差は新鮮な産物に関して正（放出が多い）又は負（放出が少ない）であり得ることが企図される。１つの型の実施形態では、偏差は、複数の時点で負（放出が少ない）の方向であることが企図される。更に、１つの型の実施形態では、溶解放出の偏差は、製剤中に安定化剤が存在する場合を除いて、複数の時点で負（放出が少ない）であったことが企図される。

【0086】

本明細書で企図される実施形態のうちのいずれでは、製剤の溶解放出プロファイルは、本明細書で以下に提供される実施例のうちのいずれか１つの特徴を有し得る。例えば、製剤は、２時間で３０％未満、６時間で４５％超、及び１２時間で８０％超、更に任意選択で、６時間で６０％未満のビタミンＤ化合物の放出を提供する溶解放出プロファイルによって特徴付けられ得る。

【0087】

別の型の実施形態では、製剤は、１００分～１４０分で３０％未満、５～７時間で４５％超、及び１１～１３時間で８０％超のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルによって特徴付けられ得る。別の型の実施形態では、製剤は、２時間で３０％未満、６時間で４５％超、及び１２時間で８０％超のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルによって特徴付けられ得る。これらの型の実施形態では、任意選択で、５～７時間でのビタミンＤ化合物の放出は、６０％未満であるか、又は６時間での放出は、６０％未満である。

【0088】

別の型の実施形態では、製剤は、２時間で約２０％～約４０％未満、６時間で少なくとも３５％及び１２時間で少なくとも７０％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルによって特徴付けられ得る。別の型の実施形態では、製剤は、２時間で約２５％～約３５％未満、６時間で少なくとも４０％及び１２時間で少なくとも７５％のビタミンＤ化合物の放出を提供するインビトロ溶解プロファイルによって特徴付けられ得る。これらの型の実施形態では、任意選択で、ビタミンＤ化合物の放出は、例えば、６時間で７５％以下、又は６時間で６５％以下、又は６時間で６０％以下である。

【0089】

様々な場合では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む製剤は、ビタミンＤ化合物に放出可能に結合し、ビタミンＤ化合物を制御可能に放出するマトリックス成分（例えば、親油性マトリックス）、及び安定剤（例えば、セルロース化合物）を含む。様々な場合では、安定化剤は、セルロース化合物である。本明細書で使用される場合、「セルロース化合物」という用語は、別段の明示されない限り、セルロース（Ｃ₆Ｈ₁₀Ｏ₅）_n又はセルロースの誘導体を含み得る。様々な態様では、セルロース化合物は、セルロースエーテルである。「セルロースエーテル」は、セルロース分子中のヒドロキシル基の部分的又は完全なエーテル化をもたらすように化学修飾されたセルロース誘導体である。安定化剤として使用され得るセルロース誘導体の例としては、例えば、セルロース酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアニオン性セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、分子量、粘度、溶解度、及び水和の変化に対応する、各セルロース化合物又は安定化剤の異なるグレードも、これらの用語に包含される。

【0090】

一実施形態では、安定化された製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₃のうちの１つ又は両方、ワックスマトリックス、並びにセルロース化合物を含む。一態様では、安定化された製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₃のうちの１つ又は両方、ワックスマトリックス、並びにセルロース安定化剤を含む。別の態様では、製剤は、安定化された製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₃のうちの１つ又は両方と、ワックスマトリックスと、本明細書に記載の有利な程度の安定性、例えば、すぐ上の表に関して、又は以下に記載の実施例のうちのいずれかと一致する有利な程度の安定性を提供するセルロース安定化剤と、を含む。例えば、この量は、２５℃及び６０％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の貯蔵条件に曝露した後、インビトロ溶解中の溶解時点で放出される活性物質の量と、製剤を保存条件にさらす前に行われたインビトロ溶解中の同じ溶解時点での放出量との間で３０％以下の差を提供するのに有効であり得、一方、安定化剤を欠く比較製剤は、同じ保管条件後、溶解放出においてより大きな差をもたらすであろう。

【0091】

一態様では、製剤は、製剤を摂取する対象の胃腸管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための改良された製剤である。一実施形態では、改善は、製剤を摂取する対象の胃腸管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のために、セルロース安定化剤を製剤に混合することを含む。別の実施形態では、改善は、本明細書に記載の有利な程度の安定性、例えば、すぐ上の表に関して、又は以下に記載の実施例のうちのいずれかと一致する有利な程度の安定性を提供するために、製剤を摂取する対象の胃腸管におけるビタミンＤ化合物の制御放出のための製剤に混合された有効量のセルロース化合物を含む。例えば、この量は、２５℃及び６０％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の貯蔵条件に曝露した後、インビトロ溶解中の溶解時点で放出される活性物質の量と、製剤を保存条件にさらす前に行われたインビトロ溶解中の同じ溶解時点での放出量との間で３０％以下の差を提供するのに有効であり得、一方、安定化剤を欠く比較製剤は、同じ保管条件後、溶解放出においてより大きな差をもたらすであろう。

【0092】

安定化剤は、セルロース化合物を含み得る。本開示の安定化された製剤で使用するためのセルロース化合物及び安定化剤の例としては、セルロース酸、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリアニオン性セルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。ポロクサマー（例えば、ポラクサマー４０７）、ポリ（エチレンオキシド）ポリマー（例えば、ダウのＰＯＬＹＯＸポリマー）、ポビドン、及びヒュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ＡＧ、Ｅｓｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）のうちの１つ以上も企図される。安定剤、例えば、セルロース化合物は、好ましくは、任意の追加のコーティング又はシェルを除いた製剤の総重量に基づいて、製剤の少なくとも約５％の量で存在する（重量％）。例えば、セルロース化合物は、製剤の少なくとも５重量％、又は製剤の少なくとも１０重量％、又は製剤の少なくとも１５重量％、又は製剤の５重量％超、又は製剤の１０重量％超、又は製剤の１５重量％超の量で存在し得る。好適な範囲には、５重量％～３０重量％、１０重量％～２０重量％、１０重量％～１５重量％、５重量％～１５重量％、及び７．５重量％～１２．５重量％が含まれる。例としては、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、及び約１５重量％が挙げられる。本明細書で言及される安定化剤は、貯蔵条件、例えば、典型的な棚貯蔵条件中の経時的な実質的な変化に対して溶解放出プロファイル（したがってインビボ放出プロファイルも）を安定化させる薬剤であることが理解される。活性成分自体の分解を予防するための防腐剤として当技術分野で既知の他の薬剤は、「安定化剤」及び「安定剤」という用語に包含されることを意図していないが、かかる防腐剤も本発明の製剤で使用するために企図されている。

【0093】

１クラスの実施形態では、セルロース化合物は、セルロースエーテルである。セルロースエーテルの例としては、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が、特に企図される。ＨＰＭＣは、以下の特徴のうちの１つ以上によって特徴付けることができ、これらは特に、個別に及び組み合わせて企図される。ＨＰＭＣのメトキシル成分％は、１９～２４の範囲にあり得る。ヒドロキシプロピル成分％は、７～１２の範囲にあり得る。見かけの粘度（２０℃の水中２％の溶液）は、少なくとも５０，０００ｃＰ、又は少なくとも８０，０００ｃＰ、又は約８０～１２０，０００ｃＰ、又は３０００～１２０，０００ｃＰ、又は１１，０００～１２０，０００ｃＰ、又は８０，０００～１２０，０００ｃＰの範囲にあり得る。特に、見かけの粘度（２０℃の水中２％の溶液）は、８０，０００～１２０，０００ｃＰの範囲にあり得る。ｐＨ（水中１％の溶液）は、５．５～８．０の範囲にあり得る。例えば、８０，０００～１２０，０００ｃＰの範囲の見掛け粘度（２０℃で水中２％の溶液）を含む、前述の特性の全てを有する好適なヒドロキシルプロピルメチルセルロースは、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００Ｍ ＣＲ（Ｄｏｗ Ｗｏｌｆｆ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃｓ、Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．）である。

【0095】

１つの型の実施形態では、セルロース化合物は、マトリックスの主成分の融点、例えば６５℃で、又は６０℃～７５℃の範囲でマトリックス製剤に不溶である。

【0096】

１つの型の実施形態では、セルロース化合物は、親水性である。安定化されたワックスマトリックス製剤（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型）は、以下の組成物をソフトＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）植物性多糖シェルに充填することができる。カプセル充填の０．０２重量％のカルシフェジオール、カプセル充填の２０．０重量％のパラフィン、カプセル充填の３５．３４重量％の鉱油、カプセル充填の１０．０％のヒプロメロース、カプセル充填の２２．５６重量％のモノ－及びジ－グリセリド、カプセル充填の９．７５重量％のラウロイルポリオキシグリセリド、カプセル充填の２．３２重量％の脱水アルコール、及びカプセル充填の０．０２重量％のＢＨＴ。

【0097】

２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₃のうちの１つ以上及びセルロース化合物を含む本開示による医薬製剤は、セルロース化合物を欠く製剤と比較して改善された安定性を有する。一実施形態では、本開示による安定化された製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び２５－ヒドロキシビタミンＤ₃のうちの１つ又は両方を含む活性負荷親油性マトリックス、並びにセルロース系安定化剤の混合物を含み、製剤は、２５℃及び６０％の相対湿度で少なくとも１ヶ月の保存条件に曝露後のインビトロ溶解中、新鮮な産物で実施されたインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出された量と比較して任意の所与の溶解時点で３０％以下変化する、２５－ヒドロキシビタミンＤの量を放出する。

【0098】

安定化されていない製剤は、組成物が一定期間保存された後に放出される活性成分の量に変化を示す。安定化されていない製剤は、保存条件にさらされた後、新鮮な産物で実施されたインビトロ溶解中の同じ溶解時点で放出された量と比較して所与の溶解時点で、例えば３０％以上変化し得る２５－ヒドロキシビタミンＤの量を放出する。その変化は、所与の時点での溶解速度の増加又は減少であり得、かかる変化は、曲線が初期溶解プロファイルの形状とは異なる溶解プロファイルを産生する。安定化されていない製剤はまた、本明細書に記載の保存後、例えば、２５℃及び６０％ＲＨで３ヶ月以上の保存後、本開示による安定化された製剤と比較して異なるインビボ効果を示す。安定化された製剤は、本明細書に記載の保存後、例えば、２５℃及び６０％ＲＨで３ヶ月以上保存した後、安定化されていない製剤と比較して、改善された生物学的利用能などの異なる臨床薬物動態パラメータを示す。本開示による安定化された製剤は、本明細書に記載されるように、製剤を貯蔵安定性にする安定化剤と組み合わされた、貯蔵不安定な基本製剤を有し得る。

【0099】

活性成分に放出可能に結合し、それを制御可能に放出するマトリックスは、例えば、ワックスマトリックスを含む親油性マトリックスであり得る。ワックスマトリックスは、室温で固体又は半固体であり、体温で固体、半固体又は液体、好ましくは体温で半固体又は液体である製剤を提供し得る。一態様では、ワックスマトリックスは、制御放出剤、乳化剤、及び吸収促進剤を含む。

【0100】

使用に好適な制御放出剤の例としては、合成ワックス、微晶質ワックス、パラフィンワックス、カルナバワックス、及び蜜ろうを含むワックス；ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、硬化植物油、グリセリルモノ、ジ又はトリベヘナート；ステアリルアルコール、セチルアルコール、ポリエチレングリコールなどの長鎖アルコール；及び前述のうちのいずれかの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ハードパラフィンワックスなどの非消化性ワックス状物質が、好ましい。

【0101】

制御放出剤は、安定化マトリックス製剤の少なくとも５重量％、又は製剤の約５重量％超の量で存在し得る。例えば、使用される制御放出剤に応じて、制御放出剤は、製剤の少なくとも５重量％又は製剤の少なくとも１０重量％、又は製剤の少なくとも１５重量％、又は製剤の少なくとも２０重量％、又は製剤の少なくとも２５重量％、又は製剤の５重量％超、又は製剤の１０重量％超、又は製剤の１５重量％超、又は２０重量％超、及び又は製剤の２５重量％超を構成し得る。制御放出剤は、５０重量％以下、４０重量％以下、３５重量％以下、又は３０重量％以下の量で存在し得る。好適な範囲には、５重量％～４０重量％、１０重量％～３０重量％、及び１５重量％～２５重量％が含まれる。例としては、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、及び約２５重量％が挙げられる。

【0102】

安定化されたマトリックス製剤で使用するのに好適な乳化剤の例には、混合脂肪酸モノグリセリドなどのＨＬＢが７未満の親油性剤；混合脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸モノ及びジグリセリドの混合物；親油性ポリグリセロールエステル；モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、及びジパルミチン酸グリセリルを含むグリセロールエステル；脂肪酸のグリセリルラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、及びモノオレイン酸プロピレングリコールなどのプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸を含む脂肪酸及びその石鹸；及びそれらの混合物モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、及びジパルミチン酸グリセリル；脂肪酸のグリセリルラクトエステル；モノパルミチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸プロピレングリコール、及びモノオレイン酸プロピレングリコールを含むプロピレングリコールエステル；モノステアリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタンを含むソルビタンエステル；ステアリン酸、パルミチン酸、及びオレイン酸を含む脂肪酸及びそれらの石鹸；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。

【0103】

安定化されたマトリックス製剤で使用するのに好ましいリポイド剤は、グリセリド及びその誘導体から選択される。好ましいグリセリドは、中鎖又は長鎖グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴルグリセリド、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
好ましい中鎖グリセリドには、中鎖モノグリセリド、中鎖ジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、モノラウリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、モノジカプリル酸グリセリル、カプリル酸／カプリン酸リノール酸トリグリセリド、及びカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリドが含まれるが、これらに限定されない。

【0104】

低融点を有するモノグリセリドは、安定化されたマトリックス製剤を製造するために好ましい。好ましいモノグリセリドには、モノステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリルなど、好ましくはモノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）が含まれるが、これらに限定されない。ＧＭＳは、天然の乳化剤である。油溶性であるが、水には溶けにくい。ＧＭＳは、３．８のＨＬＢ値を有する。親油性乳化剤は、例えば、約１０重量％～約４０重量％、又は約２０重量％～約２５重量％の範囲の量で存在し得る。他の例には、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、及び約２５重量％が挙げられる。

【0105】

安定化されたマトリックス製剤で使用するのに好適な吸収促進剤の例として、ポリグリコール化グリセリド又はペグ化グリセリドとしても知られるポリエチレングリコシル化グリセリドなどのカプリロカプロイルマクロゴルグリセリドが挙げられるが、これらに限定されない。組成物中に使用され得るペグ化グリセリドは、モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの混合物、並びにポリエチレングリコール、ポリエチレングリコシル化アーモンドグリセリド、ポリエチレングリコシル化コーングリセリド、及びポリエチレングリコシル化カプリリック／カプリックトリグリセリドのモノエステル及びジエステルを含むが、これらに限定されない。吸収促進剤は、１３～１８、又は１３～１５のＨＬＢ値を有し得る。

【0106】

１つの好ましい吸収促進剤は、ＧＥＬＵＣＩＲＥ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒａｍｕｓ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡ）の商品名で知られている。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、ポリグリコール化グリセリドとしても知られる、グリセロール及びペグエステルの脂肪酸エステルのファミリーである周知の賦形剤である。ＧＥＬＵＣＩＲＥは、持続放出医薬組成物の調製を含む様々な用途において使用される。ＧＥＬＵＣＩＲＥ化合物は、両親媒性であり、融点、ＨＬＢ、様々な溶媒への溶解度などの様々な物理的特性を伴って入手可能な、不活性な半固体のワックス状材料である。それらは本質的に界面活性であり、水性媒体に分散又は可溶化して、ミセル、微視的小球又は小胞を形成する。それらは融点／ＨＬＢ値によって特定される。融点は摂氏で表される。融点及び／又はＨＬＢ値の所望の特性を実現するように、異なるグレードのＧＥＬＵＣＩＲＥ賦形剤の１つ又は混合物を選択することができる。好ましいＧＥＬＵＣＩＲＥ組成物は、４４℃の融点及び１４のＨＬＢを有する、ラウロイルマクロゴルグリセリド及びラウロイルポリオキシグリセリドの混合物であるＧＥＬＵＣＩＲＥ４４／１４である。吸収促進剤は、例えば、約５重量％～約２０重量％、又は約８重量％～約１５重量％の量で存在し得る。他の例には、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、及び約１５重量％が挙げられる。

【0107】

ワックスマトリックスの低融点は、ワックスマトリックスの融点を超える約０℃～約５０℃の温度で、薬学的活性成分、例えば２５－ヒドロキシビタミンＤ₂、２５－ヒドロキシビタミンＤ₃、又は両方などのビタミンＤ化合物を組み込む手段を提供し、次いで溶融物（溶液及び／又は分散液）を好適なカプセルに充填する。カプセルは、ソフト又はハードゼラチンカプセル、及び動物又は植物ゼラチンカプセルを含む、溶融物充填の温度に適合する任意の種類のものであり得る。溶融物は、室温まで冷却するとカプセル内で固化する。

【0108】

一態様では、安定化マトリックス製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び／又は２５－ヒドロキシビタミンＤ₃のための油性ビヒクルを更に含み得る。薬学的に許容される任意の油を使用することができる。例としては、動物（例えば、魚）、植物（例えば、大豆）、及び鉱油が挙げられる。油は、使用される２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を容易に溶解することが好ましい。好ましい油性ビヒクルは、鉱油、特に流動パラフィン及びスクアレンなどの非消化性油を含み得る。油性ビヒクルは、例えば、製剤の約１０重量％～約５０重量％、又は約１５重量％～約４５重量％、又は約２０重量％～約４０重量％、又は約３０重量％～４０重量％の範囲の濃度で存在し得る。１つの型の実施形態では、好適な流動パラフィンは、以下のパラメータのうちの１つ以上によって特徴付けられ得る。比重が約０．８８～０．８９；動粘度（４０℃）が約６４ｃＳｔ～約７０ｃＳｔ；分子量が４２４；パラフィン系炭化水素が約５９％；及び流動点が－２４℃。ビタミンＤ化合物の所望の放出速度を達成するために、ワックスマトリックスと油性ビヒクルとの間の比率は、最適化され得る。したがって、より重い油成分が使用される場合、比較的少ないワックスマトリックスを使用することができ、より軽い油成分が使用される場合、比較的多いワックスマトリックスが使用され得る。

【0109】

本開示による安定化された制御放出組成物は、好ましくは、例えば、単位用量当たり１～１０００μｇの濃度の２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び／又は２５－ヒドロキシビタミンＤ₃を含むように設計され、２５－ヒドロキシビタミンＤ₂／２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の制御された又は実質的に一定の放出を、任意選択でヒト又は動物の胃腸管の回腸に長期間にわたってもたらすような方法で調製される。例示的な投薬量としては、単位用量当たり１μｇ～１０００μｇ、１μｇ～６００μｇ、１μｇ～４００μｇ、１μｇ～２００μｇ、１μｇ～１００μｇ、５μｇ～９０μｇ、３０μｇ～８０μｇ、２０μｇ～６０μｇ、３０μｇ～６０μｇ、３５μｇ～５０μｇ、５μｇ～５０μｇ、及び１０μｇ～２５μｇ、例えば、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７０μｇ、８０μｇ、９０μｇ、及び１００μｇが挙げられる。

【0110】

前述の製剤は、任意選択で、ハードカプセル製剤として存在し得る。したがって、本明細書における開示の別の態様は、例えば、経口投与のための、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含有する徐放性ハードカプセル製剤である。製剤はまた、任意選択で、遅延放出特性を有し得る。本明細書に記載の方法のいずれかでは、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、本明細書に記載のハードカプセル製剤の形態で投与され得る。

【0111】

２５－ヒドロキシビタミンＤのハードカプセル製剤は、２５－ヒドロキシビタミンＤを必要とするあらゆる患者を治療するために使用され得る。ビタミンＤの補給を必要とする患者には、健常な対象、ビタミンＤの不足又は欠乏のリスクがあるか、それを有する対象、例えば、ステージ１、２、３、４、又は５のＣＫＤを有する対象；ビタミンＤ強化ミルクを飲まない幼児、小児及び成人（例えば、乳糖不耐性の対象、牛乳アレルギーのある対象、牛乳を摂取しない菜食主義者、及び母乳で栄養を取る幼児）；くる病を有する対象；肌の色が濃い対象（例えば、米国では、白人女性の４％と比較して１５～４９歳のアフリカ系アメリカ人女性の４２％がビタミンＤ欠乏である）；高齢者（日光に曝露されている間に皮膚でビタミンＤを合成する能力が低下しており、また屋内に留まりやすい人）；施設に収容された成人（アルツハイマー病又は精神疾患を有する対象を含む、屋内に留まりやすい人）；露出する全ての皮膚を覆う対象（特定の宗教又は文化のメンバーなど）；日焼け止めを常用している対象（例えば、日焼け防御指数（ＳＰＦ）が８の日焼け止めを塗布すると、ビタミンＤの産生が９５％低減し、ＳＰＦが高いほど皮膚のビタミンＤ産生が更に低減する可能性がある）；脂肪吸収不良症候群を有する対象（嚢胞性線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、他の肝疾患、胆嚢疾患、膵臓酵素欠損症、クローン病、炎症性腸疾患、スプルー若しくはセリアック病、又は胃及び／若しくは腸の部分又は全部の外科的除去及び／若しくはバイパスを含むがこれらに限定されない）；炎症性腸疾患を有する対象；クローン病を有する対象；小腸切除を受けた対象；歯周病を有する対象；フェニトイン、フォスフェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、及びリファンピンを含むビタミンＤの異化作用を増加させる薬を服用している対象；コレスチラミン、コレスチポール、オルリスタット、鉱油、及び脂肪代替物を含むビタミンＤの吸収を低減させる薬を服用している対象；ケトコナゾールを含むビタミンＤの活性化を阻害する薬を服用している対象；コルチコステロイドを含むカルシウム吸収を低下させる薬を服用している対象；肥満を有する対象（体脂肪貯蔵部に蓄えられたビタミンＤは生物学的利用能が低い）；骨粗鬆症を有する対象及び／又は閉経後の女性が含まれる。ビタミンＤの食事摂取基準に関する医学研究所の報告によると、食物消費データは、若年及び高齢女性の両方のビタミンＤ摂取量の中央値が現在の推奨値を下回っていることを示唆しており、データは、若年及び高齢女性の５０％超が、推奨量のビタミンＤを摂取していないことを示唆している。

【0112】

他の態様では、本発明の組成物及び方法は、ビタミンＤ応答性疾患、すなわち、ビタミンＤ，２５－ヒドロキシビタミンＤ又は活性型ビタミンＤ（例えば、１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ）が疾患の発症若しくは進行を予防するか、又は疾患の兆候若しくは症状を低減する疾患の予防的又は治療的処置に有用である。そのようなビタミンＤ応答性疾患には、がん（例えば、乳がん、肺がん、皮膚がん、黒色腫、結腸がん、結腸直腸がん、直腸がん、前立腺がん、及び骨がん）が含まれる。１，２５－ジヒドロキシビタミンＤは、多くの細胞についてインビトロでの細胞分化を誘導し、かつ／又は細胞増殖を阻害することが観察されている。ビタミンＤ応答性疾患には、自己免疫疾患、例えば、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、硬化性皮膚炎、線維症、グレーブス病、橋本病、急性又は慢性移植片拒絶、急性又は慢性移植片対宿主疾患、炎症性腸疾患、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、湿疹及び乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎及び／又は慢性皮膚炎を含む皮膚炎も含まれる。ビタミンＤ応答性疾患には、他の炎症性疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発性嚢胞腎、多嚢胞性卵巣症候群、膵炎、腎炎、肝炎及び／又は感染症も含まれる。ビタミンＤ応答性疾患には、高血圧及び心血管疾患も含まれることが報告されている。したがって、本発明は、心血管疾患のリスクがあるか、又は罹患している対象、例えば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患、心筋梗塞、心筋虚血、脳虚血、脳卒中、うっ血性心不全、心筋症、肥満又は他の体重障害、脂質障害（例えば、高脂血症、関連する糖尿病性脂質異常症及び混合型脂質異常症を含む脂質異常症、低アルファリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、及び低ＨＤＬ（高密度リポタンパク質））、代謝障害（例えば、メタボリックシンドローム、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型真性糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性足潰瘍及び白内障を含む糖尿病性合併症）、及び／又は血栓症を有する対象の予防的又は治療的処置を企図する。

【0113】

ビタミンＤ化合物のレベルの調節から利益を得ることができる疾患には、（ｉ）副甲状腺では－副甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、二次性副甲状腺機能亢進症、（ｉｉ）膵臓では－糖尿病、（ｉｉｉ）甲状腺では－髄様がん、（ｉｖ）皮膚では－乾癬、創傷治癒；（ｖ）肺では－サルコイドーシス及び結核、（ｖｉ）腎臓では－慢性腎臓病、低リン血症性ＶＤＲＲ、ビタミンＤ依存性くる病、（ｖｉｉ）骨では－抗けいれん治療、骨線維形成不全症、嚢胞性線維性骨炎、骨軟化症、骨粗鬆症、骨減少症、骨硬化症、腎性骨萎縮症、くる病、（ｖｉｉｉ）腸内では－グルココルチコイド拮抗作用、特発性高カルシウム血症、吸収不良症候群、脂肪便症、熱帯性スプルー、並びに（ｉｘ）自己免疫障害が含まれるが、これらに限定されない。

【0114】

実施形態では、ビタミンＤ化合物のレベルの調節から利益を得る疾患は、がん、皮膚障害（例えば、乾癬）、副甲状腺障害（例えば、副甲状腺機能亢進症及び二次性副甲状腺機能亢進症）、骨障害（例えば、骨粗鬆症）及び自己免疫障害から選択される。実施形態では、ハードカプセル２５－ヒドロキシビタミンＤ製剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に使用され得る。実施形態では、ハードカプセル製剤は、慢性腎臓病、任意選択で、ステージ３、４、又は５のＣＫＤ、任意選択でステージ３又は４のＣＫＤ、任意選択で、ステージ５のＣＫＤを有する患者、及び任意選択で、血液透析を受けている患者における二次性副甲状腺機能亢進症の治療に使用され得る。２５－ヒドロキシビタミンＤのハードカプセル製剤は、血清ｉＰＴＨレベルの低下に使用され得る。

【0115】

限定するものではないが、本明細書に記載の製剤及び剤形は、慢性腎臓病（ステージ３、４、又は５）及び二次性副甲状腺機能亢進症を有する患者を治療するため、並びにビタミンＤ不足及びＣＯＶＩＤ－１９に関連する症状を治療するために使用され得る。製剤は、ＣＫＤ患者における副甲状腺ホルモンの有効な低減を達成するため、及び／又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者を治療するために、長時間にわたってカルシフェジオールの制御放出に特に有用である。ハードカプセル製剤はまた、投与後最初の２時間でのＡＰＩの早期放出を予防するのにも効果的である。したがって、本発明は、２相の酸性／中性条件下、例えばｐＨ１．２又は１．５で２時間、次いでｐＨ６．５又は６．８の緩衝化された水性媒体に移す条件下でインビトロ溶解プロファイルを有するカルシフェジオールの徐放性剤形を含み、最初の２時間の間に、約５％未満、又は約４％、又は約３％、又は約２％、又は約１％のカルシフェジオールが放出される。一態様では、溶解方法は、ｐＨ１．５で２時間、次いでｐＨ６．５の緩衝媒体に移すことができる。別の態様では、溶解方法は、ｐＨ１．２で２時間、次いでｐＨ６．８の緩衝媒体に移すことができる。例えば、溶解方法は、装置１又は２及び方法Ｂを使用し、任意選択で装置２を使用するＵＳＰ－ＮＦ方法＜７１１＞（１０００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌを３７℃２で時間、排出し、次いで１０００ｍＬのｐＨ６．８リン酸緩衝液を添加する）に従い得る。その後、ｐＨ６．８の緩衝媒体では、カルシフェジオールの放出は、４時間で最大約４０％又は３６％（２相溶解試験手順の開始から測定）、６時間で少なくとも６０又は６２％、及び８時間で少なくとも８０又は８４％であり得る。実施形態では、剤形は、カプセル、任意選択でハードカプセルであり得る。溶解条件は、本明細書に更に記載される標準的な条件であり得る。

【0116】

ハードカプセル製剤の１つの型は、親油性（任意選択でワックス状）充填剤、乳化剤、及び吸収促進剤、例えば、上記のワックスベースのマトリックス製剤と同一又は類似のものを含むか、又はワックスを省略し、代わりにより高濃度の他の親油性放出剤を含む、放出修飾剤を有する。マトリックスは、室温及び人体の正常な体温の両方で固体又は半固体であり得る。それはゆっくりと実質的に一定の様式で放出を開始し、少なくとも４時間、又は少なくとも８時間、又は少なくとも１０時間、又は少なくとも１２時間、任意選択で、４～２４時間、又は６～２０時間、又は８～１８時間、又は１０～１６時間、又は約１２時間の期間で活性物質を制御放出する。放出機序は、例えば、下部小腸及び／又は結腸の管腔の内容物への、機械的浸食及び／又は漸進的崩壊によって支配され得る。

【0117】

ハードカプセルシェルは、ハードゼラチンカプセル及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、任意の好適な組成物から作製され得る。ＨＰＭＣカプセルは、任意選択で、他の薬剤、例えば、ゲル化剤又はゲル化助剤で修飾され得る。ハードカプセルシェルは、約０．０１～約１０重量％のゲル化剤を含み得る。ゲル化剤は、ジェランガムを含み得る。

【0118】

米国特許第５，２６４，２２３号及び同第５，４３１，９１７号は、ＨＰＭＣをカラギーナンなどのゲル化剤とともに使用することによって産生されたカプセルを記載している。かかるカプセルの産生は、ゼラチンカプセルと同様の温度設定で行われると主張されていた。Ｓｈｉｏｎｏｇｉ Ｑｕａｌｉｃａｐｓ Ｃｏ．（Ｊａｐａｎ）は、ゲル化助剤としてのカラギーナン（例えばカッパ及び／又はイオタカラギーナン）及びゲル化促進剤としての塩化カリウムを含有するＨＰＭＣカプセルを産生する。米国特許第６，４１０，０５０Ｂ１号は、ペクチン及びグリセリンを含有するセルロースカプセル（ＨＰＭＣを含む）を記載している。米国特許第６，５１７，８６５Ｂ２号は、ジェランガムなどの親水コロイド及び金属イオン封鎖剤（ＥＤＴＡ、クエン酸ナトリウム、及びクエン酸など）を含むＨＰＭＣカプセルを記載している。例えば、それは、２～１０％の含水量、及び２％水溶液中で２０℃で測定された３～１５ｃｐｓの粘度を有する少なくとも１つのセルロースエーテルを９０～９９．９８重量％、ジェランガムを０．０１～５重量％、並びにＥＤＴＡ、クエン酸ナトリウム、クエン酸及びそれらの組み合わせからなる群から選択される金属イオン封鎖剤を０．０１～８重量％有するカプセル材料を記載している。例えば、２～１０％の含水量、及び２％水溶液中で２０℃で測定された３～１５ｃｐｓの粘度を有する、少なくとも１つのセルロースエーテル、任意選択で、ＨＰＭＣ、並びにジェランガム、任意選択で、約０．０１～約１０重量％、又は約１％～約８％、又は約２％～約７％、又は約４％～約６％、又は約５重量％の量のジェランガムを含有するＨＰＭＣカプセルを使用することが企図される。かかるゼラチン化ＨＰＭＣカプセルは、ゼラチン化助剤を含まないＨＰＭＣカプセルと比較して、例えば、胃内で破裂又は崩壊時間がより遅くなると考えられている。更に、又は代替的に、ＨＰＭＣカプセルは、胃環境におけるカプセルシェルの溶解又は崩壊を遅延又は予防するための腸溶性コーティングを含み得る。酸性媒体での溶解に抵抗し、中性及びアルカリ性媒体で溶解する腸溶性コーティング材料が知られており、例えば、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、セラック、セルロースアセテートトリメリテート、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、並びにエチルセルロース、中鎖トリグリセリド、オレイン酸、アルギン酸ナトリウム、及びステアリン酸の混合物を含むコーティング溶液が含まれる。ゲル化剤を含まないか、又はそのパーセンテージが小さい（例えば、０～４％ｗ／ｗ）のハードカプセルは、任意選択で、腸溶性コーティングされ、投薬後０～２時間で最小限からゼロの放出を達成することができる。

【0119】

ハードゼラチンシェル中に２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、本明細書に記載の任意のもの、例えば固体又は半固体組成物、任意選択でワックスマトリックスを含み得る。ワックスの量は、固体又は半固体組成物の重量に基づいて、約２０重量％～約３６重量％であり得る。ワックスマトリックスのワックスは、非消化性ワックス、任意選択で、パラフィンワックスを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、油性ビヒクルを、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約２５重量％～約４１重量％の量で更に含み得る。油性ビヒクルは、非消化性油、任意選択で鉱油を含むか、又はそれからなり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、安定化剤を、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約２重量％～約１８重量％の範囲の量で更に含み得る。安定化剤は、セルロースエーテル、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、乳化剤を、例えば、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約１０重量％～約２６重量％の範囲の量で更に含み得る。乳化剤は、例えば、長鎖の飽和及び不飽和脂肪酸のモノ及びジグリセリルエステルを含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、吸収促進剤を、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約３重量％～約１７重量％の範囲の量で更に含み得る。吸収促進剤は、グリセロールの脂肪酸エステル及びペグエステル、任意選択で、ラウロイルポリオキシグリセリドを含むか、又はそれらからなり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含む組成物は、２５－ヒドロキシビタミンＤのための溶媒を、任意選択で、固体又は半固体組成物の重量に基づいて約０．２重量％～約６重量％の範囲の量で更に含み得る。溶媒は、アルコール、任意選択で、エタノールを含むか、又はそれからなり得る。ハードカプセル剤形は、例えば、約０．１μｇ～約２ｍｇの範囲の量で２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物を含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、２５－ヒドロキシビタミンＤ₃を含むか、又はそれからなり得る。剤形は、例えば、６μｇ～５００μｇの生物学的利用可能な２５－ヒドロキシビタミンＤを含み得る。ハードカプセル剤形は、ステージ３、４又は５の慢性腎臓病を有する患者における二次性副甲状腺機能亢進症を治療するために使用され得る。

【0120】

カルシフェジオールハードカプセル製剤は、カプセルシェルに流動性材料を充填すること、又はカプセルシェルに固体若しくは半固体材料の塊若しくはスラグを充填すること、又は固体若しくは半固体の塊をシェル組成物でエンロービング又はコーティングすることを含む、任意の好適な方法によって調製され得る。ハードカプセルのサイズは、パラフィン及び他の賦形剤の特定の充填比に応じて、例えば、サイズ３～サイズ４に調整され、薬物の放出を更に制御し得る。

【0121】

以下の表に、様々な割合の賦形剤を含む２５－ヒドロキシビタミンＤのＨＰＭＣハードカプセル製剤の例を示す（全てのパーセンテージは、カプセル中の充填材料の重量に基づいている）。

【表2】

【0122】

実験計画法（ＤＯＥ）研究を実施し、パラフィンワックスを製剤の２０～４０重量％（シェル材料を含まない）、ラウロイルポリオキシグリセリドを４．７５～１４．７５％、モノグリセリド及びジグリセリドを２２．５～１２．５％、並びにＨＰＭＣを６～１４％に変化させた。鉱油は、全ての製剤において３０％に一定に保たれた。このＤＯＥから、Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）ＥＲＣ製剤よりも遅いインビトロ放出プロファイルを達成するには、パラフィンワックスのパーセンテージを３５％超、ラウロイルポリオキシグリセリドを約４．７５％にし得ることがわかった。

【0123】

以下の表に、追加のワックスベースのハードカプセル製剤、植物ベースのカプセルシェルを備えたＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型ソフトカプセル製剤（参照）、及び修飾ワックスベースのソフト植物ベースカプセル製剤の例を提供する。ソフトカプセルは、例えば、修飾デンプン及びイオタカラギーナンを含有するＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）植物ベースのカプセルであり得る。

【表3】

【0124】

下の表に記載されているのは、ゼラチン化されたＨＰＭＣカプセルシェルを備えた、２５－ヒドロキシビタミンＤの別のハードカプセル製剤である。ジェランガムは親水性ポリマーであり、上記参照ソフトカプセル製剤の植物カプセルシェルに使用されるカラギーナンと同様の特性を有する。ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルは、非ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルよりも胃内での破裂／崩壊時間が遅くなる。

【表4】

【0125】

組成物は、サイズ４のゼラチン化ＨＰＭＣカプセルシェル、例えばジェランガムを含有するＨＰＭＣカプセルに充填することができる。

【0126】

したがって、本明細書の開示の別の態様は、２５－ヒドロキシビタミンＤのゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤である。製剤は、単位用量当たり０．１μｇ～約２ｍｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、任意選択で２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び／又は２５－ヒドロキシビタミンＤ₃を含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の量は更に、約１μｇ～約１ｍｇ、又は約１０μｇ～約９００μｇ、又は約２０μｇ～約６００μｇ、又は約３０μｇ～約３００μｇ又は約６０μｇ～約３００μｇの範囲、例えば、約２０μｇ、又は約２５μｇ、又は約３０μｇ、又は約４０μｇ、又は約５０μｇ、又は約６０μｇ、又は約７０μｇ、又は約８０μｇ、又は約２００μｇ、又は約３００μｇ、又は約６００μｇ、又は約９００μｇであり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２０重量％～約３６重量％のワックス、任意選択で、非消化性ワックス、例えばパラフィンワックスを含み得る。ワックスの量は更に、約２２重量％～約３４重量％、又は約２４重量％～約３２重量％、又は約２６重量％～約３０重量％の範囲、例えば、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、又は約３３重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２５重量％～約４１重量％の油性ビヒクル、任意選択で、上記の油性ビヒクル、例えば非消化性油、例えば鉱油を含み得る。油性ビヒクルの量は更に、約２７重量％～約３９重量％、又は約２９重量％～約３７重量％、又は約３１重量％～約３５重量％の範囲、例えば、約２９重量％、約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、又は約３７重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２重量％～約１８重量％の安定化剤、任意選択で、上記の安定化剤、例えばセルロースエーテル、例えばヒプロメロースを含み得る。安定化剤の量は更に、約４重量％～約１６重量％、又は約６重量％～約１４重量％、又は約８重量％～約１２重量％の範囲、例えば、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、又は約１３重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約１０重量％～約２６重量％の乳化剤、任意選択で、上記の乳化剤、例えば、長鎖飽和及び不飽和脂肪酸のモノ及びジグリセリルエステルを含む混合物、例えば、モノ及びジグリセリドＮＦを含み得る。乳化剤の量は更に、約１２重量％～約２４重量％、又は約１４重量％～約２２重量％、又は約１６重量％～約２０重量％の範囲、例えば、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、又は約２３重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約３重量％～約１７重量％の吸収促進剤、任意選択で上記の吸収促進剤、例えばグリセロールの脂肪酸エステル及びペグエステル、例えば、ラウロイルポリオキシグリセリド（４４／１４）を含み得る。吸収促進剤の量は更に、約５重量％～約１５重量％、又は約７重量％～約１３重量％、又は約９重量％～約１１重量％の範囲、例えば、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、又は約１３重量％であり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ活性物質は、製剤中に約０．２重量％～約６重量％、又は約０．５重量％～約５重量％、又は約１重量％～約４重量％、又は約２重量％～約４重量％、例えば、約１．５重量％、又は約２．０重量％、又は約２．５重量％、又は約３重量％、又は約３．５重量％、又は約４重量％の量で存在するアルコール担体、例えばエタノールに溶解することができる。製剤は、少量の防腐剤、例えば抗酸化剤、例えばＢＨＴを、例えば約０．００５重量％～約１重量％、又は約０．０１重量％～約０．０５重量％の範囲、例えば、約０．０２重量％含み得る

【0127】

別のハードカプセル製剤型では、ワックスを省略でき、例えば、乳化剤及び／又は吸収促進剤の濃度を増加させることができる。製剤は、単位用量当たり０．１μｇ～約２ｍｇの２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物、任意選択で２５－ヒドロキシビタミンＤ₂及び／又は２５－ヒドロキシビタミンＤ₃を含み得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物の量は更に、約１μｇ～約１ｍｇ、又は約１０μｇ～約９００μｇ、又は約２０μｇ～約６００μｇ、又は約３０μｇ～約３００μｇ又は約６０μｇ～約３００μｇの範囲、例えば、約２０μｇ、又は約２５μｇ、又は約３０μｇ、又は約４０μｇ、又は約５０μｇ、又は約６０μｇ、又は約７０μｇ、又は約８０μｇ、又は約２００μｇ、又は約３００μｇ、又は約６００μｇ、又は約９００μｇであり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２５重量％～約５０重量％の油性ビヒクル、任意選択で、上記の油性ビヒクル、例えば非消化性油、例えば鉱油を含み得る。油性ビヒクルの量は更に、約２５重量％～約４５重量％、又は２７重量％～約４５重量％、又は２７重量％～約３９重量％、又は約２９重量％～約３７重量％、又は約３１重量％～約３５重量％の範囲、例えば、約３０重量％、約３２重量％、約３４重量％、約３６重量％、約３８重量％、約４０重量％、約４２重量％、約４４重量％、又は約４６重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約２重量％～約２０重量％の安定化剤、任意選択で、上記の安定化剤、例えばセルロースエーテル、例えばヒプロメロースを含み得る。安定化剤の量は更に、約４重量％～約１６重量％、又は約６重量％～約１４重量％、又は約８重量％～約１２重量％の範囲、例えば、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、又は約１４重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約１５重量％～約４５重量％の乳化剤、任意選択で、上記の乳化剤、例えば、長鎖飽和及び不飽和脂肪酸のモノ及びジグリセリルエステルを含む混合物、例えば、モノ及びジグリセリドＮＦを含み得る。乳化剤の量は更に、

【0128】

約１７重量％～約４２重量％、若しくは１８重量％～約４０重量％、若しくは２０重量％～約３６重量％、若しくは２０重量％～約３４重量％、若しくは約２０重量％～約３２重量％、若しくは約２０重量％～約３０重量％、若しくは約２２重量％～約２８重量％の範囲、又は例えば、約１８重量％、約２０重量％、約２２重量％、約２４重量％、約２６重量％、約２８重量％、約３０重量％、約３２重量％、約３４重量％、約３６重量％、若しくは約４０重量％であり得る。製剤は、ハードカプセルシェル中の充填材料の総重量に基づいて、約８重量％～約２２重量％の吸収促進剤、任意選択で上記の吸収促進剤、例えばグリセロールの脂肪酸エステル及びペグエステル、例えば、ラウロイルポリオキシグリセリド（４４／１４）を含み得る。吸収促進剤の量は更に、約８重量％～約２０重量％、又は約９重量％～約１８重量％、又は約１０重量％～約１６重量％の範囲、例えば、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、又は約１６重量％であり得る。２５－ヒドロキシビタミンＤ活性物質は、製剤中に約０．２重量％～約６重量％、又は約０．５重量％～約５重量％、又は約１重量％～約４重量％、又は約２重量％～約４重量％、例えば、約１．５重量％、又は約２．０重量％、又は約２．５重量％、又は約３重量％、又は約３．５重量％、又は約４重量％の量で存在するアルコール担体、例えばエタノールに溶解することができる。製剤は、少量の防腐剤、例えば抗酸化剤、例えばＢＨＴを、例えば約０．００５重量％～約１重量％、又は約０．０１重量％～約０．０５重量％の範囲、例えば、約０．０２重量％含み得る

【0129】

別の態様では、２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物は、小児患者への投薬に好適なかかる製剤を含む国際（ＰＣＴ）出願公開第２０２０／０４４３１４Ａ１号に記載の製剤の形態で投与され得る。

【0130】

かかる製剤は、ポリマーネットワークに埋め込まれたビタミンＤ化合物、任意選択で２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含み得る。ポリマーは水不溶性であり得、任意選択で膨潤性であり得る。実施形態では、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。

【0131】

かかる製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む球状化ペレット製剤を含み得る。実施形態では、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。実施形態では、製剤は、遅延放出製剤又は遅延持続放出製剤であり得る。球状化ペレットは、任意選択で腸溶性コーティングされたカプセルに入れることができる。あるいは、ペレットを腸溶コーティングすることができる。

【0132】

かかる製剤は、脂肪酸グリセリド混合物中に分散されたビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールを含むビタミンＤ製剤を含み得る。実施形態では、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。

【0133】

かかる製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールと、薬学的に許容される賦形剤と、を含むナノ／マイクロ粒子製剤を含み得る。実施形態では、ナノ／マイクロ粒子製剤は、例えば、賦形剤として徐放性ポリマーを使用することにより、ビタミンＤ化合物の徐放を提供することができる。

【0134】

かかる製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールと、薬学的に許容される脂質と、を含む脂質微粒子製剤を含み得る。実施形態では、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。

【0135】

かかる製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールと、薬学的に許容される賦形剤と、を含むノンパレルシード製剤を含み得る。実施形態では、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。実施形態では、賦形剤は、徐放性ポリマーコーティングを含むことができる。

【0136】

かかる製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で、２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールと、吸収促進剤、球状化助剤、水不溶性ポリマー、及び結合剤の群における１つ以上の賦形剤から選択される薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を含み得る。実施形態では、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。

【0137】

かかる製剤は、ビタミンＤ化合物、任意選択で２５－ヒドロキシビタミンＤ又はカルシフェジオールと、徐放剤と、界面活性剤と、を含む噴霧凝固させた脂質ビタミンＤ製剤を含み得る。実施形態では、製剤は、例えば経口使用のための、徐放性製剤であり得る。

【0138】

ハードカプセル又はソフトカプセルのいずれかのシェル組成物は、好ましい実施形態では、低ｐＨ環境で安定な組成物であり得る。

【0139】

本明細書に記載の２５－ヒドロキシビタミンＤの投与及びＣＯＶＩＤ－１９の治療は、追加の療法の存在下又は非存在下で実施され得る。例えば、ＣＯＶＩＤ－１９の追加治療には、抗ウイルス薬、抗マラリア薬（クロロキン、ヒドロキシクロロキン）、及び抗生物質のクラスにおける１つ以上の化合物を含み得る。別の例として、ビタミンＤ作用の増強のための薬剤、例えば２５－ヒドロキシビタミンＤ化合物及び１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ化合物の異化作用を遅らせることができるＣＹＰ２４阻害剤を投与し得る。

【0140】

抗ウイルス剤には、抗レトロウイルス剤、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスに対する抗体、逆転写酵素の阻害剤が含まれ、マラビロック、エンフビルチド、アマンタジン、ラミブジン、ネビラピン、エファビレンツ、ドルテグラビル、エルビテグラビル、ラルテグラビル、アシクロビル及びアシクロビルのヌクレオシド類似体、ガンシクロビル、シドフォビル、フォルカルネット、リバビリン、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアルファ、ボセプレビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、ペレミビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、テノホビル、アデフォビル、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、リバビリン、グレカプレビル、グラゾプレビル、パリタプレビル、シメプレビル、ボキシラプレビル、ダクラタスビル、エルバスビル、レディパスビル、オンビタスビル、ピブレンタスビル、ベルパタスビル、ダサブビル、ファムシクロビル、レムデシビル、トリフルリジン並びにソフォブビルのうちの１つ以上が含まれ得る。他の抗ウイルス剤には、ウイルス／非ウイルス標的を標的とすることができるペプチドベースの化合物、及びウイルス／非ウイルス標的を標的とすることができるＤＮＡベースの化合物が含まれる。

【0141】

組み合わせのための抗ウイルス剤は、例えば、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＲｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標）（３’－アジド－３’－デオキシピリミジン、ジドブジン）及び３’－アジド－３’－デオキシチミジン（ＡＺＴ）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅのＨＭＤ（登録商標）（２’，３’－ジデオキシシチジン、ザルシタビン）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ－ＳｑｕｉｂｂのＶｉｄｅｘ（登録商標）又はＶｉｄｅｘＥＣ（登録商標）（２’，３’－ジデオキシイノシン、ジダノシン）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＥｐｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ－ＳｑｕｉｂｂのＺｅｒｉｔ（登録商標）（スタブジン）、ＧｉｌｅａｄのＶｉｒｅａｄ（登録商標）（テノホビルＤＦ）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのｚｉａｇｅｎ（登録商標）（アバカビル）、Ｇｉｌｅａｄ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＥｍｔｒｉｖａ（登録商標）（エムトリシタビン、ＦＴＣ）；又は非ヌクレオシド類似体、例えば、Ｐｆｉｚｅｒのｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標）（デラビルジン）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｅｙｅｒ ＳｑｕｉｂｂのＳｕｓｔｉｖａ（登録商標）（エファビレンツ）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ－Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍのｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標）（ネビラピン、１１－シクロプロピル－４－メチル－５，１１－ジヒドロ－６Ｈ－ジピリド［３，２－ｂ：２’，３’－ｅ］［１，４］ジアゼピン－６－オン）、ホスホノギ酸三ナトリウム、アンモニウム－２１－タングステンナト－９－アンチモネート、１－β－Ｄ－リボフラノキシル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド；ウイルス又はレトロウイルスプロテアーゼの阻害剤、例えばウイルスアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤、例えばＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅのＡｇａｎｅｒａｓｅ（登録商標）（アンプレナビル）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂのｒｅｙａｔａｚ（登録商標）（アタザナビル）、ＧＳＫのｌｅｘｉｖａ（登録商標）（フォサンプレナビル）、Ｍｅｒｃｋ＆ＣｏのＣｒｉｘｉｖａｎ（登録商標）（インジナビル）などのＨＩＶプロテアーゼの阻害剤；ＡｇｏｕｒｏｎのＶｉｒａｃｅｐｔ（登録商標）（ネルフィナビル）、ＡｂｂｏｔｔのＮｏｒｖｉｒ（登録商標）（リトナビル）；Ｈｏｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅのＦｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）及びＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標）（サキナビル）；及びラシナビル（５（Ｓ）－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－４（Ｓ）－ヒドロキシ－６－フェニル－２（Ｒ）（２，３，４－トリメトキシフェニルメチル）－ヘキサノイル－（Ｌ）－バリル－Ｎ－（２－メトキシ－エチル）－アミド）、アドリアマイシン、ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅのＫＶＸ－４７８などの他の化合物；ＶｅｒｔｅｘのＶＸ－４７８；Ｋｉｓｓｅｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの１４１Ｗ９４；ＡｇｏｕｒｏｎのＡＧ－１３４３；Ｎｉｐｐｏｎ ＭｉｎｉｎｇのＫＮＩ－２７２；ＵｐｊｏｈｎのＵ－９６９８８；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ－ＩｎｇｅｌｈｅｉｍのＢＩＬＡ－２０１１ＢＳ（パリナビル）；例えば、ポリマンノアセテートなどのウイルス侵入を防止する化合物；例えば、Ｈｏｆｆｆｍａｎｎ－ＬａＲｏｃｈｅのＦｕｚｅｏｎ（登録商標）（エンフビルチド、Ｔ－２０）などの融合阻害剤；又は、ＧｌａｘｏＫｌｉｎｅＳｍｉｔｈのＥｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（アバカビル及びラミブジン）、ＧｌａｘｏＫｌｉｎｅＳｍｉｔｈのＴｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（アバカビル、ラミブジン及びジドブジン）、Ｇｉｌｅａｄ ＳｃｉｅｎｃｅｓのＴｒｕｖａｄａ（登録商標）（エムトリシタビン及びテノフィルＤＦ）、ＧｌａｘｏＫｌｉｎｅＳｍｉｔｈのＣｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ラミブジン及びジドブジン）、ＡｂｂｏｔｔのＫａｌｅｔｒａ（登録商標）（ロピナビル及びリトナビル）などの任意の組み合わせのうちの１つ以上であり得る。

【0142】

抗菌剤には、スルホンアミド、クロロフェニコールなどのアンフェニコール、スペクチノマイシン、トリメトプリム、チジェンサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、リネゾリド、デオキシクリン、イミペネムなどのカルバペネム、メロペネム、アズトレオナム、チカラシリンクルブネート、ピペラシイン－タゾバクタム、セファロスポリン、例えば、セフトリアキソン、セフタジジム、及びセフェピム、ゲンタマイシン、トブラマイシン、及びアミカシン、ケトライド、アキサキン（ロメフロキサシン）、フロキシン（オフロキサシン）、ノロキシン（ノルフロキサシン）、テキン（ガチフロキサシン）、シプロ（シプロフロキサシン）、アベロックス（モキシフロキサシン）、レバキン（レボフロキサシン）、ファクティブ（ゲミフロキサシン）、シノバック（シノキサシン）、ネグラム（ナリジクス酸）、トラバン（トロバフロキサシン）、及びザガム（スパルフロキサシン）を含むキノロン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、及びオキシフロキサシンなどのフルオロキノロン、バンコマイシン、ポリミキシンＢ及びコリスチンなどのポリミキシン、セファロスポリン、カルベペネム、アキサキン（ロメフロキサシン）、フロキシン（オフロキサシン）、ノロキシン（ノルフロキサシン）、テキン（ガチフロキサシ）、シプロ（シプロフロキサシン）、アベロクス（モキシフロキサシン）、レバキン（レボフロキサシン）、ファクティブ（ゲミフロキサシン）、シノビック（シノキサシン）、ネグラム（ナリジクス酸）、トラバン（トロバフロキサシン）、及びザガム（スパルフロキサシン）を含むマクロライド、バンコマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リコサミド、ムピロシン、リファンピン、エタンブトール、ピラジナミド、バシトラシン、ポリミキシン、スルホンアミド、グリコペプチド及びニトロイミダゾール、チカルシリン、カルボキシペニシリン、フェニコール、テトラサイクリン、ストレプトグラミン、オキサゾリジノン、クロラムフェニコール、リファマイシン、並びにペニシリン、例えば、ペニシリンＶ、ペニシリンＧ、プロカインペニシリンＧ、ベンザチンペニシリンＧ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン及びフルクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、プロピシリン、フェネシリン、アジドシリン、クロメトシリン、及びペナメシリン、又はそれらの組み合わせのうちの１つ以上を含み得る。

【0143】

別の態様では、治療は、コルチコステロイド、例えば、クラスＡ（ヒドロコルチゾン型）、クラスＢ（トリアムシノロンアセトニド型）、クラスＣ（ベタメタゾン型）、及びクラスＤ（ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート及びクロベタゾン－１７－ブチレート型）における１つ以上の投与を含み得る。例えば、コルチコステロイドには、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブデソニド、フルオシノロン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン、及びモメタゾンが含まれ得る。プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、Ｖａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、サルメテロールを伴うフルチカゾン（Ａｄｖｉａｒ（登録商標））、及びフマル酸ホルモテロール二水和物を伴うフロ酸モメタゾン（Ｄｕｌｅｒａ（登録商標））などのコルチコステロイドは、吸入によって送達され得る。

【0144】

対象は、マウス及びハムスターなどの齧歯目の哺乳動物、並びにウサギなどの兎形目の哺乳動物、ネコ科（ネコ）及びイヌ科（イヌ）を含む食肉目からの哺乳動物、ウシ科（ウシ）及びイノシシ科（ブタ）を含む偶蹄目の哺乳動物、又はウマ科（ウマ）を含む奇蹄目の哺乳動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物であり得る。いくつかの態様では、哺乳動物は、霊長目、Ｃｅｂｏｉｄ目又はＳｉｍｏｉｄ目（サル）に属するか、又は真猿亜目（ヒト及び類人猿）に属する。いくつかの態様では、哺乳動物は、ヒトである。

【0145】

様々な態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染している。様々な態様では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症と診断されている。場合によっては、診断は、臨床徴候及び症状に関係なく、臨床検査に基づくことができる。例えば、診断は、喉のぬぐい検体試料での陽性のウイルス核酸検査結果に基づくことができる。態様では、対象は、ウイルス核酸検査ではなく、症状及び曝露のみに基づいて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症であると臨床的に診断される。様々な態様では、臨床的に診断された対象は、コロナウイルス肺炎と一致する肺画像化特徴の存在を示す対象である。様々な場合では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した対象であり、診断されておらず、そうでなければ感染症に気づいていない。場合によっては、対象は、無症候性であり得る。

【0146】

様々な態様では、患者のベースライン血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルは、約３０ｎｇ／ｍＬ未満、又は約２０ｎｇ／ｍＬ未満、又は２０ｎｇ／ｍＬから３０ｎｇ／ｍＬの範囲、又は約２０ｎｇ／ｍＬから約２５ｎｇ／ｍＬの範囲であり得る。

【0147】

様々な態様では、対象は、以下の症状、発熱、疲労、咳、及び／又は呼吸困難のうちの１つ以上を示す。例示的な場合では、対象は、肺炎又は肺炎様症状を示す。任意選択で、対象は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断されている。ＣＯＶＩＤ－１９の確認された症例のＷｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎの定義は、臨床的徴候及び症状に関係なく、臨床検査によってＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していることが示された人である。様々な場合では、対象は、少なくとも又は５０歳以上、６０歳、７０歳、又は８０歳である。様々な態様では、対象は、心血管疾患、真性糖尿病、肥満、高血圧、慢性肺疾患、がん、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの基礎疾患を有する。任意選択で、その対象はステージ３又はステージ４のＣＫＤを有する。任意選択で、対象は、ステージ５のＣＫＤを有する。任意選択で、患者は、少なくとも１５ｍＬ／分／１．７３ｍ²のｅＧＦＲを有し、更に任意選択で、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ²未満のｅＧＦＲを有する。様々な態様では、患者は、透析療法、例えば血液透析療法を受けている。

【0148】

化合物及び方法は、別段記載しない限り、追加の任意選択の要素、特徴、及び以下に更に記載される（図面に示されるものを含む）ステップのうちの１つ以上の任意の組み合わせを含む、実施形態を含むことが企図される。

【0149】

人体に対して実施される方法の特許を禁止する管轄区域においては、組成物のヒト対象への「投与」の意味は、ヒト対象が任意の手法（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）で自己投与するであろう制御された物質を処方することに限定されるものとする。特許可能な主題を定義する法律又は規制と一致する最も広い合理的な解釈が意図されている。人体に対して実施される方法の特許を禁止しない管轄区域では、組成物の「投与」は、人体に対して実施される方法及び前述の活動の両方を含む。

【0150】

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、指定されたものに加えて、他の薬剤、要素、ステップ、又は特徴を含む可能性を示す。

【実施例】

【0151】

以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。

【0152】

実施例１
これは、「ドライブスルー」検査センターに来院しているＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）として市販されている）の二重盲検ランダム化プラセボ対照試験である。

【0153】

目的は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者における血清総２５－ヒドロキシビタミンＤを十分に高いレベルまで急速に上昇させるか、又は十分に高い血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを維持することにより、以下のうちの１つ以上によって証明される転帰の改善がもたらされることを実証することである。（１）プラセボと比較して、１４日間又は２０日間又は２１日間、１日２回、記録された４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用する６つの症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛及び発熱）によって証明されるＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間（Ｔｒｅａｎｏｒ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ｖｏｌ．２８３， ｎｏ．８， Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２３，２０００）、（２）プラセボと比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症による入院数の顕著な減少、（３）プラセボと比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症による死亡率の顕著な減少、（４）プラセボと比較して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症による入院期間の顕著な減少、及び（５）プラセボと比較して、２週間、２０日間、又は３週間にわたるウイルス力価のより急速な低下、及び（６）プラセボと比較して、２週間、２０日間、又は３週間にわたる血清抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体価のより急速な低下。上昇した血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルは、少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ、又は少なくとも６０ｎｇ／ｍＬ、又は６０ｎｇ／ｍＬ超である。別の目的は、ＥＲＣの９００μｇの負荷用量及び６０μｇ／日の維持用量が、プラセボと比較して、血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルを少なくとも５０ｎｇ／ｍＬまで迅速に確実に増加させ、維持することを実証することである。

【0154】

別の目的は、ＥＲＣ処置がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者の先天性免疫及び適応免疫応答の血清バイオマーカーを高めることを実証することである。別の目的は、ＥＲＣ処置が、プラセボ群のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者と比較して、末梢血単核細胞における急性、亜急性、及び遅発性炎症反応関連のメチローム及びトランスクリプトームを加速させることを実証することであり、後者は、ＥＲＣ処置された対象及びプラセボ処置された対象の対応する亜群におけるバルク及び単一細胞ＲＮＡ配列決定が実施した。

【0155】

ほぼ等しい数の対象が、ＥＲＣ群及びプラセボ群に属する。約８３人の対象が、ＥＲＣ処置群及びプラセボ群の各々に属し、合計で約１６６人の対象である。

【0156】

参加基準では、参加者は少なくとも１８歳であり、過去３日以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染していることが確認されている必要がある。更に、参加者は、ｉ）男性及び女性であり得、ｉｉ）１８～７０歳の間であり得、ｉｉｉ）排卵中の女性の場合は、登録時及び最初の治験薬用量を摂取する前に、尿試料によって妊娠検査が陰性であることが確認されている必要があり、ｉｖ）排卵中の女性が研究中に効果的な避妊法を使用する意思がある必要があり（女性の参加者は妊娠を避ける必要がある）、ｖ）２週間の研究の経過中、正常な強化食品（例えば、牛乳）を除いて、ビタミンＤ栄養補助食品の使用を制限する意思がある必要があり、ｖｉ）全ての研究要件に準拠する能力を実証する必要があり、かつｖｉｉ）安全性の評価を損なう可能性のある、若しくは験責任医師の意見で治験への参加を妨げる病状又は身体的状態がない必要がある。

【0157】

除外基準は、以下の次の基準のうちのいずれかを満たす対象が研究から除外されることを示している。ｉ）妊娠中の人、ｉｉ）過去６ヶ月においてグルココルチコイド薬を服用している人、ｉｉｉ）副甲状腺機能亢進症、腎臓結石、高カルシウム尿症又は高カルシウム血症の病歴を有する人、ｉｖ）慢性肉芽腫形成疾患（サルコイドーシスなど）の病歴がある人、ｖ）ビタミンＤ又は２５－ヒドロキシビタミンＤの吸収、分布、代謝、若しくは排泄を著しく変化させる可能性のある任意の外科的又は医学的状態（例えば、小腸切除）を有する人、ｖｉ）チアジド若しくは高用量の利尿薬による継続的な治療を受けている人、ｖｉｉ）採血時の血清クレアチニンのスクリーニングで６０ｍｌ／分／１．７３ｍ²未満のｅＧＦＲと測定された腎障害を有する人、及び／又はｖｉｉｉ）採血時に９．８ｍｇ／ｄＬ超の血清総カルシウム値を有する人、ｉｘ）既存若しくは差し迫った脱水症状の証拠を示す人、ｘ）治験薬のいずれかの成分に対する過敏症があることが知られているか、若しくは疑われる人、及び／又はｘｉ）現在、介入／調査研究に参加しているか、若しくは試験スクリーニング前の３０日以内に介入／調査研究に参加したことがある人。試験の経過中に高カルシウム血症の徴候又は症状を報告し、血清カルシウムが１０．３ｍｇ／ｄＬ超と確認された対象は、試験から除外され、無作為化の状態が担当の治験責任医師に開示され、適切な医療提供者に警告される。７日目又は１４日目に血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが１００ｎｇ／ｍＬを超える場合、投薬は中断される。

【0158】

処置群の適格な対象は、１日目に９００μｇの負荷用量で経口ＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カルシフェジオールカプセル）を受け、続いて、その後の１９日間（２～２０日目）１日当たり６０μｇの維持用量を受ける。用量は、就寝時、又は少なくとも３時間絶食した後の別の時間に経口投与される。負荷用量後、対象は少なくとも３時間断食を続ける。

【0159】

プラセボ群の適格な対象は、処置群と同じスケジュールで経口類似製剤を受ける。

【0160】

（１）チアジド又は高用量の非チアジド系利尿薬、（２）脂溶性栄養素の吸収を損なう可能性のある薬剤、及び（３）１日当たり１．０ｇを超える元素カルシウムを提供する栄養補助食品を除いて、併用薬は許可されている。

【0161】

血液試料、スポット尿試料、鼻ぬぐい検体ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２力価レベル、及び血清抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体力価は、以下に説明するように、研究中に定期的に取得される。血液試料は、以下について分析される。ｉ）血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ、ｉｉ）無血清２５－ヒドロキシビタミンＤ、ｉｉｉ）血清インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ、２５－ヒドロキシビタミンＤ不足による副甲状腺機能亢進症のマーカー）、ｉｖ）ＬＬ３７、ｖ）増強された先天性免疫の３つの循環バイオマーカー、エオタキシン、単球走化性タンパク質ＭＣＰ１（ＣＣＬ２としても知られる）、及びインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）Ｔ細胞インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）産生の強力な誘導因子、ｖｉ）ＳＡＲＳ－ＣＯｖ－２感染症に対する適応免疫応答のマーカーとしての血清インターロイキン－６（ＩＬ－６）。採取された末梢血好中球及び単核単球（ＰＢＭＣ）は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）による差分細胞計数、免疫細胞表面マーカー表現型検査、並びに単球及び好中球におけるメチル化されていない転写活性遺伝子の「署名」を確認するためのデコンボリューション分析による差次的全ゲノムバイサルファイトＤＮＡ配列決定に供される。介入前後の比較臨床疾患重症度は、毎日のスコアリングによって評価される。スポット尿試料は、カルシウム：クレアチニン比（正常は０．２未満）について分析される。

【0162】

投薬期間中毎日、処置中の対象は、１１段階ＮＲＳ（正常な活動を実施することができない、０；正常な活動を完全に実施することができる、１０）を使用して、通常の活動を実施する能力を日誌カードに記録する。処置中の対象は、１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態及び１０、可能な限り最高の健康状態）で、正常なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２以前の健康状態を含む全体的な健康状態の意見を記録し、これに続いて、ベースラインでの健康状態の評価を記録し、２４時間にわたって１日１回夕方に記録する。対象はまた、１日２回、デジタル体温計で口腔体温を測り、記録する。追加の詳細は、以下の表及びスケジュールで説明されている。

【表5】

【0163】

０、１、７、１４、及び２１日目に採血し、表２に指定されているように分析する。試料は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、宿主の免疫状態、ビタミンＤ代謝に関連するバイオマーカーの分析のためにも収集される。

【0164】

全ての血清カルシウム値は、血清アルブミン値が４．０ｇ／ｄＬ未満になるように調整される。１、７、１４、及び２１日目にスポット尿試料を取得し、表２に指定されているように分析する。－３～０、１、７、１４、及び２１日目に鼻ぬぐい検体試料を採取し、表２に指定されているように分析する。

【表6】

【0165】

研究活動は、以下で更に詳しく説明する。

【0166】

スクリーニング期間（－３～０日目）
スクリーニング訪問（訪問１／－３～０目）
スクリーニング訪問は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の検査の陽性から３日以内に行われる。身体検査（体重、身長及びＢＭＩ）及びバイタルサインの評価が実施される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の鼻ぬぐい検体を得る。血液試料は、臨床化学（フルパネル及びｅＧＦＲ測定）、血液学、血清ｉＰＴＨ、及び血清総２５－ヒドロキシビタミンＤのために採取される。

【0167】

無作為化及び処置期間（１～２０日目）
訪問２（１日目）
朝一番のボイドスポット尿の収集を実施する（訪問のタイミングによっては訪問前に行われる場合がある）。身体検査（体重、身長及びＢＭＩ）及びバイタルサインの評価が実施される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の鼻ぬぐい検体を得る。血液試料は、臨床化学（フルパネル及びｅＧＦＲ決定）、血液学、バイオマーカー、ＰＤ及びＰＫパラメータ（表２を参照されたい）、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体価、並びに宿主免疫応答検出及び定量のための血液ＰＢＭＣ及び血清のために採取される。対象は、ＥＲＣ又はプラセボでの処置に無作為化される。

【0168】

対象は、訪問時に、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛及び発熱）の重症度、及びデジタル温度計を使用して口腔体温を評価して日誌カードに記録する。

【0169】

対象は、少なくとも３時間絶食した後、「負荷用量」ボトルから割り当てられた医薬品のカプセルの９００μｇの用量を自己投与する。服用後少なくとも３時間は食事を摂らない。投薬は、日誌カードに記録される。

【0170】

対象は、就寝時に、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛、及び発熱）の重症度、１１段階視覚的アナログＮＲＳ（０、正常な活動を実施できない；１０、正常な活動を完全に実施できる）を使用して通常の活動を実施する能力、１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態；１０、可能な限り最高の健康状態）を使用して全体的な健康状態の意見、及びデジタル体温計を使用して口腔体温を評価して日誌カードに記録する。

【0171】

２～６日目
２～６日目には、研究訪問又は手順は実施されない。対象は、朝、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛及び発熱）の重症度、及びデジタル温度計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。対象は、毎日就寝時に、割り当てられた「維持用量」ボトルから６０μｇの用量のカプセルを自己投与し、用量を日誌に記録する。対象は、就寝時に、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛、及び発熱）の重症度、１１段階ＮＲＳ（０、正常な活動を実施できない；１０、正常な活動を完全に実施できる）を使用して通常の活動を実施する能力、１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態；１０、可能な限り最高の健康状態）を使用して全体的な健康状態の意見、及びデジタル体温計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。

【0172】

訪問３（７日目）
対象は、朝、４段階ＮＴＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛及び発熱）の重症度、及びデジタル温度計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。

【0173】

現地訪問中に実施される活動には、朝一番のボイドスポット尿の収集（訪問のタイミングによっては、訪問前に行われる場合がある）、バイタルサインの評価、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症についての鼻ぬぐい検体が含まれる。血液試料は、臨床化学（ｅＧＦＲ決定を含むフルパネル）、バイオマーカー、ＰＤ及びＰＫパラメータ（表２を参照されたい）、抗ＣＯＶＩＤ－１９抗体価、並びに宿主免疫応答検出及び定量のための血液ＰＢＭＣ及び血清のために採取される。

【0174】

対象は、就寝時に、割り当てられた「維持用量」ボトルから６０μｇの用量のカプセルを自己投与し、日誌に記録する。対象は、就寝時に、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛、及び発熱）の重症度、１１段階ＮＲＳ（０、正常な活動を実施できない；１０、正常な活動を完全に実施できる）を使用して通常の活動を実施する能力、１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態；１０、可能な限り最高の健康状態）を使用して全体的な健康状態の意見、及びデジタル体温計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。

【0175】

８～１３日目
８～１３日目には、研究訪問又は手順は実施されない。対象は、朝、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛及び発熱）の重症度、及びデジタル温度計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。対象は、毎日就寝時に、割り当てられた「維持用量」ボトルから６０μｇの用量のカプセルを自己投与し、用量を日誌に記録する。対象は、就寝時に、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛、及び発熱）の重症度、１１段階ＮＲＳ（０、正常な活動を実施できない；１０、正常な活動を完全に実施できる）を使用して通常の活動を実施する能力、１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態；１０、可能な限り最高の健康状態）を使用して全体的な健康状態の意見、及びデジタル体温計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。

【0176】

訪問４（１４日目）
対象は、朝、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛及び発熱）の重症度、及びデジタル温度計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。

【0177】

現地訪問中に実施される活動には、朝一番のボイドスポット尿の収集（訪問のタイミングによっては、訪問前に行われる場合がある）、バイタルサインの評価、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症についての鼻ぬぐい検体が含まれる。血液試料は、臨床化学（ｅＧＦＲ決定を含むフルパネル）、バイオマーカー、ＰＤ及びＰＫパラメータ（表２を参照されたい）、抗ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２抗体価、並びに宿主免疫応答検出及び定量のための血液ＰＢＭＣ及び血清のために採取される。

【0178】

対象は、就寝時に、割り当てられた「維持用量」ボトルから６０μｇの用量のカプセルを自己投与し、日誌に記録する。対象は、就寝時に、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛、及び発熱）の重症度、１１段階ＮＲＳ（０、正常な活動を実施できない；１０、正常な活動を完全に実施できる）を使用して通常の活動を実施する能力、１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態；１０、可能な限り最高の健康状態）を使用して全体的な健康状態の意見、及びデジタル体温計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。

【0179】

１５～２０日目
１５～２０日目には、研究訪問又は手順は実施されない。対象は、朝、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛及び発熱）の重症度、及びデジタル温度計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。対象は、毎日就寝時に、割り当てられた「維持用量」ボトルから６０μｇの用量のカプセルを自己投与し、用量を日誌に記録する。対象は、就寝時に、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛、及び発熱）の重症度、１１段階ＮＲＳ（０、正常な活動を実施できない；１０、正常な活動を完全に実施できる）を使用して通常の活動を実施する能力、１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態；１０、可能な限り最高の健康状態）を使用して全体的な健康状態の意見、及びデジタル体温計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。

【0180】

追跡期間、訪問５（２１日目）
対象は、朝、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用して６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛及び発熱）の重症度、及びデジタル温度計を使用して口腔体温を自己評価して日誌カードに記録する。

【0181】

現地訪問中に実施される活動には、朝一番のボイドスポット尿の収集（訪問のタイミングによっては、訪問前に行われる場合がある）、バイタルサインの評価、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症についての鼻ぬぐい検体が含まれる。血液試料は、化学（ｅＧＦＲ決定を含むフルパネル）、及び血液学、バイオマーカー、ＰＤ及びＰＫパラメータ（表２を参照）、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体価、並びに宿主免疫応答検出及び定量のための血液ＰＢＭＣ及び血清のために採取される。

【0182】

年齢、性別、人種、身長、体重、ＢＭＩ、バイタルサイン（血圧及び心拍数）、及びＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度の評価を含むベースラインの対象の特徴は、対象が感染が確認されてからできるだけ早くスケジュールされたスクリーニング訪問で実施される。一次、二次、及び探索的（利用可能な場合）転帰は、現地内、全体、及び処置群ごとの対象の平均、中央値、標準偏差、四分位数、四分位範囲、最小値、及び最大値を含む記述統計を提示するように、ＣＯＮＳＯＲＴガイドラインを使用して、研究群及び追跡時点ごとに要約される。連続変数は平均、標準偏差、及び四分位数を使用して要約され、カテゴリ変数は度数及びパーセンテージを使用して要約される。

【0183】

２つの試料のｌｏｇランク試験を使用して、群間で症状の解消の時間のエンドポイントを比較する。二次分析では、Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルを使用して、共変量（例えば、年齢、性別、症状の発症から無作為化までの時間）を調整する。追加の分析では、各人－各日について症状スコアを計算し、追跡期間にわたるこれらのスコアの合計である曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する。研究群間のＡＵＣを比較するために、二試料ｔ検定が使用される。一貫して、５０ｎｇ／ｍＬ以上の血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの割合をフィッシャーの直接確率検定で比較する。二次分析では、ロジスティック回帰を使用して、上記の追加の共変量を調整する。

【0184】

定量的転帰のベースラインからの変化の分析は、固定研究群効果（ＥＲＣ）、線形時間効果（時間相互作用効果による研究群）、共変量としてのベースライン対象の特徴（例えば、年齢、性別、人種）及び繰り返し測定を説明するための無作為対象効果を含む線形混合効果モデルを使用して実施される。群間の変化の差は、モデルの対比を使用して推定される。

【0185】

処置群の対象は、プラセボ群と比較して血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの顕著な上昇、例えば少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ超を示す。処置群の対象は、プラセボ群と比較して、最初の試験からウイルス力価の顕著な定量的低減を示す（７日目、１４日目、２０日目、２１日目）。処置群の対象はまた、プラセボ群と比較して、血清抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の顕著な加速的で定量的な増加を示す（７、１４、２０、２１日目）。処置群の対象はまた、プラセボと比較して、（７、１４、２０、２１日目）に６つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（咳、呼吸困難、疲労、頭痛、筋肉痛、及び発熱）のうちの１つ以上の重症度の顕著な低減も示す。処置群の患者は、プラセボ群の対象と比較して、末梢血単核細胞における急性、亜急性、及び遅発性炎症反応関連のメチローム及びトランスクリプトームの加速を示し、後者は、処置群及びプラセボ群の対象の対応する亜群におけるバルク及び単一細胞ＲＮＡ配列決定が実施された。

【0186】

疾患の経過は、減弱する。プラセボと比較して、処置群ではＣＯＶＩＤ－１９による入院が顕著に減少している。プラセボと比較して、ウイルス力価は、処置群では２週間又は２０日間、又は３週間にわたってより急速に減少する。本治療方法は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染症を有する個体中で、治験薬の開始から症状の緩和時までの時間として定義される疾患の解消までの時間を（プラセボと比較して）低減させる。症状の軽減は、６つの症状全てのスコアが１以下（軽度又はなし）であり、２４時間そのままである最初の２４時間の開始時に生じるとみなされる。本治療方法は、総症状スコアの曲線下面積分析によって評価されるように、プラセボと比較して疾患の重症度を低減させる。本治療方法は、プラセボと比較して、正常な活動に戻るまでの期間を低減させる。本治療方法は、プラセボと比較して、正常な健康状態に戻るまでの期間を低減させる。本治療方法は、プラセボと比較して、正常な口腔体温に戻るまでの期間を低減させる。

【0187】

実施例２
これは、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）として市販されている）の二重盲検無作為化プラセボ対照試験である。

【0188】

９００μｇの負荷用量で３０μｇのＥＲＣカプセルを１日目に投与し、続いて、その後の２６日間（２～２７日目）、１日当たり６０μｇの維持用量を投与する。プラセボは、１日目に類似の９００μｇ負荷用量で投与され、続いて、その後の２６日間（２～２７日目）、１日当たり６０μｇの類似維持用量が投与される。ＥＲＣ及びプラセボの用量は、少なくとも３時間絶食した後、就寝時に経口投与される。

【0189】

各対象は、以下の基準を満たして、登録され、この研究の２つの処置群のうちの１つに無作為化される。１）５０～８５歳であり、かつ２）過去３日以内にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有していることが確認されている。参加者は、ｉ）男性又は女性であり得、ｉｉ）４週間の研究の経過中、正常な強化食品（例えば、牛乳）を除いて、ビタミンＤ栄養補助食品の使用を制限する意思があり、ｉｉｉ）全ての研究要件に準拠する能力を実証する必要があり、かつｉｖ）安全性の評価を損なう可能性のあるか、若しくは験責任医師の意見で治験への参加を妨げる病状又は身体的状態がない必要がある。

【0190】

以下の基準のうちのいずれかを満たす対象は研究から除外される。ｉ）過去６ヶ月においてグルココルチコイド薬を服用している参加者、ｉｉ）副甲状腺機能亢進症、腎臓結石、高カルシウム尿症又は高カルシウム血症の病歴を有する参加者、ｉｉｉ）慢性肉芽腫形成疾患（サルコイドーシスなど）の病歴がある参加者、ｉｖ）ビタミンＤ（コレカルシフェロール又はエルゴカルシフェロール）若しくは２５－ヒドロキシビタミンＤの吸収、分布、代謝、若しくは排泄を著しく変化させる可能性のある任意の外科的若しくは医学的状態（例えば、小腸切除）を有する参加者、ｖ）チアジド若しくは高用量の利尿薬による継続的な治療を受けている参加者、ｖｉ）スクリーニングで６０ｍＬ／分／１．７３ｍ²未満のｅＧＦＲと測定された腎障害を有する参加者、ｖｉｉ）既存若しくは差し迫った脱水症状の証拠を示す参加者、ｖｉｉｉ）治験薬のいずれかの成分に対する過敏症があることが知られているか、若しくは疑われる参加者、又はｉｘ）現在、介入／調査研究に参加しているか、若しくは試験スクリーニング前の３０日以内に介入／調査研究に参加したことがある参加者。

【0191】

（１）チアジド又は高用量の非チアジド系利尿薬、（２）脂溶性栄養素の吸収を損なう可能性のある薬剤、及び（３）１日当たり１．０ｇを超える元素カルシウムを提供する栄養補助食品を除いて、併用薬は許可されている。

【0192】

約８３人の対象が、ＥＲＣ処置群及びプラセボ群の各々に登録され、合計で約１６６人の対象である。

【0193】

研究は、以下の一連の手順に従う。

【0194】

スクリーニング訪問／１日目－簡単な臨床検査が完了する（身長、体重、及び肥満度指数を含む）。人口統計情報、病歴、薬の使用、任意の有害事象、及び４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用するＣＯＶＩＤ－１９の症状の種類及び重症度（発熱、咳、息切れ、呼吸困難、悪寒、筋肉痛、頭痛、喉の痛み、及び味覚又は嗅覚の喪失）、及び口腔体温が記録される。対象の血清パラメータを決定するために、血液試料が取得される。対象選択基準を満たす患者について、この訪問中に無作為化が行われる。登録された各対象は、就寝時に絶食状態で９００μｇのＥＲＣ（３０×３０μｇカプセル）又は同等数のプラセボカプセルを摂取するように指示される。登録された各対象は、家に持ち帰るためにＥＲＣ又はプラセボの２つの追加のボトル（３０ｘ３０μｇカプセル）を受け取り、次の２６日間、就寝時に２つのカプセル（６０μｇ）を摂取するように指示される。

【0195】

７日目の訪問－血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ、クレアチニン、カルシウム、及びリン濃度を決定するために、血液試料が採取される。

【0196】

１４日目の訪問－処置に伴う有害事象（ＴＥＡＥ）及び併用薬の使用が記録される。

【0197】

２８日目の訪問－処置に伴う有害事象（ＴＥＡＥ）及び併用薬の使用が記録される。対象の血清パラメータを決定するために、血液試料を取得する。

【0198】

投薬期間中、毎日、就寝時に、対象は、ｉ）１１段階ＮＲＳ（正常な活動を実施することができない、０；正常な活動を完全に実施することができる、１０）を使用して通常の活動を実施する能力を日誌カードに記録し、かつｉｉ）１１段階ＮＲＳ（０、最悪の健康状態；１０、可能な限り最高の健康状態）を使用して全体的な健康状態の意見を記録する。

【0199】

一次転帰の評価基準は、１日２回記録される、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用するＣＯＶＩＤ－１９の症状の種類及び重症度（発熱、咳、息切れ、呼吸困難、悪寒、筋肉痛、頭痛、喉の痛み、及び味覚又は嗅覚の喪失）、及び口腔体温によって証明されるＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間である。二次転帰の評価基準は、５０ｎｇ／ｍＬ、又はそれを超える血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの達成及び維持である。

【0200】

一次有効性エンドポイントは、治験薬の開始から症状の緩和時までの時間として定義される疾患の期間である。症状の緩和は、記録された全てのＣＯＶＩＤ－１９の症状（発熱、咳、息切れ、呼吸困難、悪寒、筋肉痛、頭痛、喉の痛み、及び味覚又は嗅覚の喪失）は１以下（軽度又はなし）と採点され、その期間全体にわたってそのままである最初の２４時間の開始時に生じるとみなされる。対象は、１日２回、４段階ＮＲＳ（０、なし；３、重度）を使用してＣＯＶＩＤ－１９の各症状の重症度を記録し、デジタル体温計を使用して口腔体温を記録する。

【0201】

二次転帰の評価基準は、（１）死亡率、（２）入院の発生率及び期間、（３）機械換気の要求、（４）少なくとも１つの重度の有害事象（ＳＡＥ）を有する対象の数、（５）先天性免疫応答及び適応免疫応答の血清バイオマーカー、（６）正常な状態の健康状態及び活動に戻るまでの時間を含む、生活の質の評価基準によって証明されるＣＯＶＩＤ－１９の重症度及び期間、（７）７日目に達成された血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に応じて（２５Ｄが３０ｎｇ／ｍＬ未満又は３０ｎｇ／ｍＬ以上）、ＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく０日目～１４日目の臨床的変化、（８）７日目に達成された血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に応じて（２５Ｄが５０ｎｇ／ｍＬ未満又は５０ｎｇ／ｍＬ以上）、ＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく０日目～２８日目の臨床的変化、（９）７日目に達成された血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に応じて（２５Ｄが３０ｎｇ／ｍＬ未満若しくは３０ｎｇ／ｍＬ以上、又は２５Ｄが５０ｎｇ／ｍＬ未満及び５０ｎｇ／ｍＬ以上）、０日目に重度のビタミンＤ欠乏症を有する患者（血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが２０ｎｇ／ｍＬ未満）におけるＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく０日目～１４日目の臨床的変化、（１０）７日目に達成された血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度に応じて（２５Ｄが５０ｎｇ／ｍＬ未満又は５０ｎｇ／ｍＬ以上）、０日目に重度のビタミンＤ欠乏症を有する患者（血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが２０ｎｇ／ｍＬ未満）におけるＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく０日目～２８日目の臨床的変化である。

【0202】

探索的目的には、（１）末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における急性、亜急性及び遅発性炎症反応関連のメチローム及びトランスクリプトーム、（２）血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、（３）血清インターロイキン１－β（ＩＬ－１β）、（４）血清カスパーゼ－３が含まれる。

【0203】

安全性評価には、（１）血清カルシウム（血清アルブミンで補正、下記参照）、（２）血清リン、及び（３）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の変化の変化が含まれる。

【0204】

例えば、１日目又は７日目に得られた血液試料に基づいて、血清カルシウムが１０．３ｍｇ／ｄＬ超を示す対象は研究から除外され、無作為化状態が責任研究者に開示される。血清総２５－ヒドロキシビタミンＤが１００ｎｇ／ｍＬを超える場合、投薬は７日目の血液試料に基づいて中断される。

【0205】

血液試料及び血清抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体価は、１、７、２８日目に取得される。血液試料は、（１）血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ（一次有効性評価基準）、（２）血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、（３）血清ＬＬ３７、（４）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対する適応免疫応答のマーカーとしての血清インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、カスパーゼ－３及びインターロイキン－６（ＩＬ－６）についてアッセイされる。

【0206】

処置群の対象は、プラセボ群と比較して血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの顕著な上昇、例えば少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ超を示す。処置群の対象は、プラセボ群と比較して、最初の試験からウイルス力価の顕著な定量的低減を示す（７、１４、又は２８日目）。処置群の対象はまた、プラセボ群と比較して、血清抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗体の顕著な加速的で定量的な増加を示す（７、１４、又は２８日目）。処置群の対象はまた、プラセボと比較して、（７、１４、又は２８日目）に記録されたＣＯＶＩＤ－１９の症状のうちの１つ以上の重症度の顕著な低減も示す。処置群の対象はまた、プラセボと比較して、（７、１４、又は２８日目）に記録されたＣＯＶＩＤ－１９の症状のうちの１つ以上がスコア１以下に戻るまでの期間の顕著な低減も示す。処置群の患者は、プラセボ群の対象と比較して、末梢血単核細胞における急性、亜急性、及び遅発性炎症反応関連のメチローム及びトランスクリプトームの加速を示す。

【0207】

疾患の経過は、減弱する。プラセボと比較して、処置群ではＣＯＶＩＤ－１９による入院が顕著に減少している。プラセボと比較して、処置群ではＣＯＶＩＤ－１９による死亡率が顕著に減少している。プラセボと比較して、処置群では機械換気の要求が顕著に減少している。プラセボと比較して、処置群ではＳＡＥが顕著に減少している。プラセボと比較して、処置群ではウイルス力価がより急速に減少する（７日目、１４日目、又は２８日目）。本治療方法は、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２感染症を有する個体中で、治験薬の開始から症状の緩和時までの時間として定義される疾患の解消までの時間を（プラセボと比較して）低減させる。症状の軽減は、６つの症状全てのスコアが１以下（軽度又はなし）であり、２４時間そのままである最初の２４時間の開始時に生じるとみなされる。本治療方法は、総症状スコアの曲線下面積分析によって評価されるように、プラセボと比較して疾患の重症度を低減させる。本治療方法は、プラセボと比較して、正常な健康状態に戻るまでの期間を低減させる。本治療方法は、プラセボと比較して、正常な口腔体温に戻るまでの期間を低減させる。本治療方法は、プラセボと比較して、正常な活動に戻るまでの期間を低減させる。

【0208】

実施例３
これは、ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）として市販されている）の二重盲検無作為化プラセボ対照試験である。

【0209】

一次的な目的は、軽度から中等度のＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＥＲＣ対プラセボ処置の以下に対する効果を評価することである。
１）４段階ＮＲＳ（なし、０；重度、３）を使用する８つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛、胃腸症状、及び労作時の息切れ）によって証明される疾患の重症度、並びに
２）一貫して５０ｎｇ／ｍＬ、又はそれを超える血清総２５Ｄレベルの達成及び維持。

【0210】

二次的な目的は、以下に対するＥＲＣ対プラセボ処置の効果を評価することである。
１）４段階ＮＲＳ（なし、０；重度、３）を使用する８つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛、胃腸症状、及び労作時の息切れ）によって証明される疾患の期間、
２）死亡率、
３）入院の発生率及び期間、
４）緊急治療室への訪問の発生率及び期間、
５）機械換気の要求、
６）少なくとも１つの重度の有害事象（ＳＡＥ）を有する対象の数、
７）１１段階ＮＲＳ（正常な活動を実施することができない、０；正常な活動を完全に実施することができる、１０）及び（最悪の健康状態、０；可能な限り最高の健康状態、１０）をそれぞれ使用する、通常の活動を実施する能力及び全体的な健康状態の意見を含む生活の質の評価基準によって証明されるＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間、
８）７、１４、２１、及び２８日目に達成された血清２５Ｄ濃度（２５Ｄが３０ｎｇ／ｍＬ未満又は３０ｎｇ／ｍＬ以上）に応じて、ＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく１日目～４２日目までの臨床的進展、
９）７、１４、２１、及び２８日目に達成された血清２５Ｄ濃度（２５Ｄが５０ｎｇ／ｍＬ未満又は５０ｎｇ／ｍＬ以上）に応じて、ＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく１日目～４２日目までの臨床的進展、並びに
１０）７、１４、２１、及び２８日目に達成された血清２５Ｄ濃度（２５Ｄが３０ｎｇ／ｍＬ未満若しくは３０ｎｇ／ｍＬ以上、又は２５Ｄが５０ｎｇ／ｍＬ未満若しくは又は５０ｎｇ／ｍＬ以上）に応じて、０日目に重度のビタミンＤ欠乏症を有する患者（血清２５Ｄが２０ｎｇ／ｍＬ未満）におけるＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく１日目～４２日目までの臨床的進展。

【0211】

探索的目的には、以下に対するＥＲＣ対プラセボ処置の効果の評価が含まれる。
１）宿主末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のメチローム及びトランスクリプトームにおける急性、亜急性及び遅発性炎症反応関連の変化、
２）血清カルシフェジオール（２５Ｄ₃）、
３）血清総１，２５Ｄ、
４）血清ＬＬ３７、
５）血清インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）、
６）血清ＩＬ－１β、
７）血清カスパーゼ－３、
８）血清ＩＬ－６、及び
９）体重の変化。

【0212】

約８３人の対象が、ＥＲＣ及びプラセボ処置群の各々に無作為化され、合計１６６人の対象になる。各群の対象の大部分は、１５～＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ²の推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）として定義されるステージ３又は４のＣＫＤを有する。

【0213】

対象は、登録及び無作為化された後、スクリーニング及び無作為化のために最大３日間、処置のために２８日間、及び追跡（ＦＵ）に１４日間、研究に最大４５日間参加する。

【0214】

ＥＲＣ対プラセボ処置対象の有効性評価には以下が含まれる。
１）スコア化された疾患の重症度及び期間（下記参照）、
２）５０ｎｇ／ｍＬ以上の血清総２５Ｄレベルの達成及び維持、
３）死亡率、
４）入院の発生率及び期間、
５）緊急治療室への訪問の発生率及び期間、
６）機械換気の要求、
７）宿主ＰＢＭＣの急性、亜急性及び遅発性炎症反応関連のメチローム及びトランスクリプトームの変化、
８）血清２５Ｄ₃の変化、
９）血清総１，２５Ｄの変化、
１０）血清ＩＬ－１βの変化、
１１）血清カスパーゼ－３の変化、
１２）血清ＩＬ－６の変化、並びに
１３）体重の変化。

【0215】

一次有効性エンドポイントは、治験薬の開始（１日目）から研究終了（４２日目）までの総症状スコアとして定義される疾患の重症度である。ＥＲＣでの処置を支持する平均総症状スコアにおける処置群間の統計的に有意な差（Ｐ＜０．０５）は、成功裏の転帰である。二次有効性エンドポイントは、治験薬の開始（１日目）から８つのＣＯＶＩＤ－１９症状全てが完全に観測されなくなる最初の日までの時間として定義される疾患の期間である。

【0216】

投薬期間中、毎日、参加者は、ｉ）１日２回（対象が目覚めた朝に１回、及び対象が寝る前の夕方に１回）、４段階ＮＲＳ（なし、０；重度、３）を使用する８つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛、胃腸症状、及び労作時の息切れ）の重症度を記録し、ｉｉ）１１段階ＮＲＳ（正常な活動を実施することができない、０；正常な活動を完全に実施することができる、１０）を使用して通常の活動を実施する能力を１日１回、日誌カードに記録し、かつｉｉｉ）１１段階ＮＲＳ（最悪の健康状態、０及び可能な限り最高の健康状態、１０）を使用して全体的な健康状態の評価を１日１回完了する。

【0217】

安全性は、以下の変化によって全ての対象で評価される。
１）血清総カルシウム（低血清アルブミン対して補正される、以下を参照）、
２）血清リン、及び
３）ｅＧＦＲ。

【0218】

７、１４、及び２１日目に得られた血液試料に基づいて、血清総カルシウム１０．５ｍｇ／ｄＬ超（血清アルブミンで補正）を示す任意の対象は、血清カルシウムが正常化するまで、１日当たりの維持用量を６０μｇから３０μｇに低減し、正常化のその時点で、用量が６０μｇに増加される。同様に、血清総２５Ｄが１００ｎｇ／ｍＬを超える場合、７、１４及び２１日目の血液試料に基づいて、用量を１日当たり３０μｇに低減させる。７、１４、及び２１日目に得られた血液試料に基づいて、血清総カルシウム１１．０ｍｇ／ｄＬ超（血清アルブミンで補正）を示す任意の対象についての用量は、血清カルシウムが正常化するまで中断され、正常化のその時点で投薬が１日当たり３０μｇで再開される。

【0219】

事象のスケジュールを下の表に要約する。

【表7】

【表8】

【表9】

【0220】

上記のスケジュールに記載されているように、研究中に定期的に血液試料を取得する。血液試料を、ｉ）血清総２５Ｄ（一次有効性評価基準）及び２５Ｄ₃、ｉｉ）血清総１，２５Ｄ、ｉｉｉ）血清ＬＬ３７、ｉｖ）血清ｉＰＴＨ、ｖ）臨床化学及び血液学、並びにｖｉ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症に対する適応免疫応答のマーカーとしての血清ＩＬ－１β、カスパーゼ－３、及びＩＬ－６についてアッセイする。採取された末梢血好中球及び単核単球は、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）による差分細胞計数、免疫細胞表面マーカー表現型検査、並びに単球及び好中球におけるメチル化されていない転写活性遺伝子の「署名」を確認するためのデコンボリューション分析による差次的全ゲノムバイサルファイトＤＮＡ配列決定に供される。介入前後の比較臨床疾患重症度及び生活の質の評価基準は、毎日のスコアリングによって評価される。

【0221】

曲線下面積（ＡＵＣ）の同等性に関する０．０５レベルの両側ｌｏｇランク検定は、ＥＲＣ処置群及びプラセボ群の１日目及び４２日目の総症状スコアの２５％の差を検出する検出力を少なくとも８０％有する。

【0222】

年齢、性別、人種、民族性、身長、体重、肥満度指数（ＢＭＩ）及びｅＧＦＲを含むベースラインの対象の特徴は、研究群（ＥＲＣ及びプラセボ）ごとに要約される。一次、二次、及び探索的転帰は、現地内、全体、及び処置群ごとの対象の平均、中央値、標準偏差（ＳＤ）、四分位数、四分位範囲、最小値、及び最大値を含む記述統計を提示するように、ＣＯＮＳＯＲＴガイドラインを使用して、研究群及び追跡時点ごとに要約される。連続変数は、平均、ＳＤ、及び四分位数を使用して要約され、カテゴリ変数は度数及びパーセンテージを使用して要約される。

【0223】

一次有効性エンドポイントについては、ＣＯＶＩＤ－１９症状の総スコアが、各人－各日について計算され、４２日間の研究期間にわたるこれらのスコアの合計であるＡＵＣが計算される。研究群間のＡＵＣを比較するために、二試料ｔ検定が使用される。同様のアプローチを使用して、生活の質の自己評価に関連する二次有効性エンドポイントを評価する。一貫して、５０ｎｇ／ｍＬ以上の血清総２５Ｄレベルの比率を、フィッシャーの直接確率検定で２つの処置群間を比較する。疾患の持続時間の二次有効性エンドポイントについては、二試料ｌｏｇランク試験を使用して、症状が完全に解消するまでの（１日目からの）時間の平均エンドポイントを群間で比較する。二次分析では、Ｃｏｘ比例ハザード回帰モデルを使用して、共変量（例えば、年齢、性別、症状の発症から無作為化までの時間）を調整する。定量的転帰のベースラインからの変化の分析は、固定研究群効果（ＥＲＣ）、線形時間効果（時間相互作用効果による研究群）、共変量としてのベースライン対象の特徴（例えば、年齢、性別、人種、民族性、ｅＧＦＲ）及び繰り返し測定を説明するための無作為対象効果を含む線形混合効果モデルを使用して実施される。群間の変化の差は、モデルの対比を使用して推定される。

【0224】

各対象は、この研究の２つの処置群のいずれかに登録及び無作為化されるために、以下の基準を満たす必要がある。
１）１８歳以上の男性又は女性、
２）過去７日以内に、ＲＴ－ＰＣＲを使用した鼻咽頭ぬぐい検体検査の陽性によって証明されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有することが確認され、
３）８つの症状（発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛、胃腸症状及び労作時の息切れ）のうち１つ以上の存在に基づいて、軽度又は中等度のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症のみを有し、より深刻な疾患を示す臨床徴候がないことが確認され、
４）６週間の研究経過中、正常な強化食品（例えば、牛乳）を除いて、ビタミンＤ療法又は栄養補助食品の使用を制限する意思があり、
５）全ての研究要件に準拠する能力を実証する必要があり、かつ
６）安全性の評価を損なう可能性があるか、若しくは験責任医師の意見で治験への参加を妨げる病状又は身体的状態がない必要がある。

【0225】

以下の基準のうちのいずれかを満たす対象は、研究から除外される。
１）重度若しくは重篤なＣＯＶＩＤ－１９重症度を示す臨床徴候、
２）授乳をしている妊娠中若しくは授乳中の女性、
３）過去６ヶ月における全身性グルココルチコイド薬の使用、
４）原発性副甲状腺機能亢進症、腎結石、高カルシウム尿症及び／若しくは高カルシウム血症の最近の病歴（過去１２ヶ月）、
５）慢性肉芽腫形成疾患の病歴（例えば、サルコイドーシス）、
６）結核若しくはヒストプラズマ症の病歴、
７）慢性肝疾患の病歴、
８）うっ血性心不全、制御不良の高血圧及び不整脈を含む慢性心血管疾患を示す心臓事象の病歴（過去１２ヶ月）、
９）過去５年間の多発性骨髄腫若しくは乳がん、肺がん若しくは前立腺がんの病歴、
１０）ビタミンＤ若しくは２５－ヒドロキシビタミンＤの吸収、分布、代謝、若しくは排泄を著しく変化させる可能性のある任意の外科的若しくは医学的状態（例、小腸切除、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎の病歴）、
１１）チアジド系利尿薬での継続的な治療、
１２）高リン血症、高尿酸血症及び痛風の病歴、
１３）過去３ヶ月間における血清クレアチニンの１５ｍＬ／分／１．７３ｍ²未満のｅＧＦＲとして測定された腎障害、
１４）過去３ヶ月における９．８ｍｇ／ｄＬ以上の血清カルシウム、
１５）脱水症状が進行中若しくは差し迫っている証拠、
１６）治験薬のいずれかの成分に対して過敏症を有することが知られている、若しくは疑われる、並びに／又は、
１７）現在、介入／調査研究に現在参加しているか、若しくは研究スクリーニング前３０日以内に参加したことがある。

【0226】

９００μｇの負荷用量のＥＲＣカプセルを、各々３００μｇの３つの等しい用量に分割し、３日間（１、２、３日目）にわたって投与し、続いて、その後の２４日間（４～２７日目）、１日当たり６０μｇの維持用量を投与する。用量は、少なくとも３時間の絶食後、就寝時に経口投与される。患者は、治験薬の投与後、少なくとも３時間絶食のままである必要がある。

【0227】

対照産物は、類似の９００μｇ負荷用量のプラセボであり、各々３００μｇの３つの等しい用量に分割し、３日間（１、２、３日目）にわたって投与し、続いて、その後の２４日間（４～２７日目）、１日当たり６０μｇの類似の維持用量を投与する。用量は、少なくとも３時間の絶食後、就寝時に経口投与される。患者は、投与後、少なくとも３時間絶食のままである必要がある。

【0228】

以下を除いて、併用薬は許可されている。
１）カルシトリオール、パリカルシトール及びドキセルカルシフェロール、
２）チアジド系利尿薬、
３）脂溶性栄養素の吸収を損なう可能性のある薬、並びに
４）１日当たり１．０ｇを超える元素カルシウムを提供する栄養補助食品。

【0229】

処置群の対象は、プラセボ群と比較して血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの顕著な上昇、例えば少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ超を示す。

【0230】

プラセボ群と比較して、処置群の対象は処置によりもたらされる改善を示している。処置群の対象は、４段階ＮＲＳ（なし、０；重度、３）を使用する８つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛、胃腸症状、及び労作時の息切れ）によって証明される疾患の重症度の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、４段階ＮＲＳ（なし、０；重度、３）を使用する８つのＣＯＶＩＤ－１９の症状（発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛、胃腸症状、及び労作時の息切れ）によって証明される疾患の期間の顕著な低減を示す。処置群の対象は、死亡率の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、入院の発生率及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、緊急治療室への訪問の発生率及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、機械換気の要求が顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、少なくとも１つの重度の有害事象（ＳＡＥ）を有する対象の数が顕著な低下を示す。処置群の対象は、１１段階ＮＲＳ（正常な活動を実施することができない、０；正常な活動を完全に実施することができる、１０）及び（最悪の健康状態、０；可能な限り最高の健康状態、１０）をそれぞれ使用する、通常の活動を実施する能力及び全体的な健康状態の意見を含む生活の質の評価基準によって証明されるＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、７、１４、２１、及び２８日目に達成された血清２５Ｄ濃度（２５Ｄが３０ｎｇ／ｍＬ未満又は３０ｎｇ／ｍＬ以上）に応じて、ＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく１日目～４２日目までの臨床的進展の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、７、１４、２１、及び２８日目に達成された血清２５Ｄ濃度（２５Ｄが５０ｎｇ／ｍＬ未満又は５０ｎｇ／ｍＬ以上）に応じて、ＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく１日目～４２日目までの臨床的進展の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、７、１４、２１、及び２８日目に達成された血清２５Ｄ濃度（２５Ｄが３０ｎｇ／ｍＬ未満若しくは３０ｎｇ／ｍＬ以上、又は２５Ｄが５０ｎｇ／ｍＬ未満若しくは又は５０ｎｇ／ｍＬ以上）に応じて、０日目に重度のビタミンＤ欠乏症を有する患者（血清２５Ｄが２０ｎｇ／ｍＬ未満）におけるＣＯＶＩＤ－１９の症状スコアの変化に基づく１日目～４２日目までの臨床的進展の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、プラセボ群の対象と比較して、末梢血単核細胞における急性、亜急性、及び遅発性炎症反応関連のメチローム及びトランスクリプトームの加速を示す。

【0231】

実施例４
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した症候性患者を治療するためのＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）として市販されている）の安全性及び有効性を評価するために、多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験が進行中である。一次的な目的は、軽度から中等度のＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＥＲＣ処置対プラセボの以下に対する効果を評価することである。
１）ＩｎＦＬＵｅｎｚａ Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ（ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権））アンケートを使用してＣＯＶＩＤ－１９症状によって証明される疾患の重症度及び期間^*、並びに
２）５０ｎｇ／ｍＬ、又はそれを超える血清総２５Ｄレベルの達成及び維持。
＊Ｄｒ．Ｊｏｈｎ Ｐｏｗｅｒｓ、Ｌｅｉｄｏｓ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ及びＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＮＩＡＩＤ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ。

【0232】

二次的な目的は、以下に対するＥＲＣ処置対プラセボの効果を比較することである。
１）緊急治療室／救急の訪問の発生率、
２）酸素飽和度が９４％未満の発生率（酸素補給なし）、
３）入院の発生率及び期間、
４）機械換気の要求、
５）死亡率、
６）少なくとも１つの重度の有害事象（ＳＡＥ）を有する対象の数、
７）ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する生活の質の評価基準によって証明されるＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間、並びに
７）７、１４、２１、及び２８日目の３０ｎｇ／ｍＬ未満又はそれ以上及び５０ｎｇ／ｍＬ未満又はそれ以上の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度の関数としてのＣＯＶＩＤ－１９の臨床経過。

【0233】

探索的目的には、以下に対するＥＲＣ処置対プラセボの効果の評価が含まれる。
１）血清カルシフェジオール（２５－ヒドロキシビタミンＤ₃）、
２）血清２４，２５－ジヒドロキシビタミンＤ₃（２４，２５Ｄ₃）、
３）血清総１，２５－ジヒドロキシビタミンＤ、
４）血清ＬＬ３７、
５）血漿インタクト副甲状腺ホルモン（ｉＰＴＨ）、
６）血清ＩＬ－１β、
７）血清カスパーゼ－１、
８）血清インターロイキン６（ＩＬ－６）、
９）ＤＮＡ及びＲＮＡ配列決定における変化、並びに
１０）体重の変化。

【0234】

約８０人の対象が、ＥＲＣ処置及びプラセボ群の各々に無作為化され、合計１６０人の対象になる。対象は、以下のレジメンに従って投与される経口ＥＲＣ又は対応するプラセボのいずれかを受けるように無作為化されている：負荷用量（９００ｍｃｇを３００ｍｃｇの３つの等しい用量に分割し、１、２、及び３日目に各々投与される）が投与され、続いて、その後２４回の毎日の維持用量（４～２７日目に６０ｍｃｇ）を、夕食後少なくとも３時間絶食した後、就寝時に投与される。患者は、治験薬投与後少なくとも３時間は絶食のままである。カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール、チアジド系利尿薬、脂溶性栄養素の吸収を損なう可能性のある薬、及び１日当たり０．５５ｇを超える元素カルシウムを提供する栄養補助食品を除いて、併用薬は許可されている。

【0235】

対象は、登録及び無作為化された後、スクリーニング及び無作為化のために最大３日間、処置のために２８日間、及び追跡（ＦＵ）に１４日間、研究に最大４５日間参加する。

【0236】

一次有効性エンドポイントは、
（１）治験薬開始時（１日目）の平均総ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）症状スコアが最低３日間連続して０．５に、又はそれ未満に低減するとして定義される症状の解消。解消までの時間は、１日目から最低３日間連続して０．５スコアを達成した最初の日までの日数として定義される。ＥＲＣでの処置を支持する症状の消散までの時間における処置群間の統計的に有意な差（片側でＰ＜０．０２５）は、成功裏の転帰とみなされる。
（２）２１及び２８日目に評価された５０ｎｇ／ｍＬ、又はそれを超える血清総２５Ｄレベルの達成及び維持であり、成功はこれらの日の両方でレベルが５０ｎｇ／ｍＬ以上であると定義される。

【0237】

研究中の毎日、対象はＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して、ＣＯＶＩＤ－１９の症状の重症度を１日１回（対象が就寝する前の夜に）記録するように指示される。このアンケートには、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）を使用する通常の活動を実施する能力及び全体的な健康状態の意見などの生活の質の測定が含まれる。

【0238】

Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）徐放性カプセルの安全性及び忍容性は、有害事象（ＡＥ）、身体検査（ＰＥ）、バイタルサイン（ＶＳ）、心電図（ＥＣＧ）、血液学、及び臨床化学によって評価されている。以下のパラメータの変化には特に注意が必要である。
（１）血清総カルシウム（血清アルブミンで補正される）、
（２）血清リン、及び
（３）推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）。
研究の事象のスケジュールを、以下の表に要約する。

【表10】

【表11】

【表12】

【0239】

図２は、プロトコールに従って絶食状態で投薬した対象についての処置群の予測される血清２５－ヒドロキシビタミンＤ₃レベルを示し、図３は、食物とともに投与する対象についての予測を示し、図４は、本発明者に知られているＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）投与に対する血清応答に基づいてモデル化された、それらの中間の組み合わせについての予測を示す。これらの図のそれぞれにおいて、プロット線は、上から下に順に、体重が７３ｋｇ、８５ｋｇ、１１９ｋｇ、及び１２８ｋｇの患者に対応している。

【0240】

７日目及び１４日目に採取した血液試料に基づいて確認された血清総カルシウムが１０．５超及び１１．０ｍｇ／ｄＬ以下（血清アルブミンで補正された）を示す対象は、２１日目に開始して毎日の維持量を１カプセルに（６０ｍｃｇから３０ｍｃｇに）低減する。７日目、１４日目の採血で血清総２５Ｄが１００ｎｇ／ｍＬを超えることが確認された場合は、２１日目に開始して、同様に用量を低減する。

【0241】

７、１４、及び２１日目に得られた血液試料に基づいて確認された血清総カルシウムが１１．０ｍｇ／ｄＬ超（血清アルブミンで補正）を示す対象は、血清カルシウムが正常化するまで投薬を中断し、正常化のその時点で（該当する場合）１日当たり１カプセルで投薬を再開する（１日当たり３０ｍｃｇ）。対象は、確認の採血のために、次の予定された訪問の可能な限り早い日にクリニックに戻るように要求される（例えば、１４日目の訪問の場合は１２日目）。

【0242】

血清リン、尿酸、又は血漿ｉＰＴＨの重度（ＣＴＣＡＥ≧３）の異常（低い又は高い）を発症する対象は、治験薬処置を中止する。

【0243】

年齢、性別、人種、民族性、身長、体重、肥満度指数（ＢＭＩ）及びｅＧＦＲを含むベースラインの対象の特徴は、研究群（ＥＲＣ及びプラセボ）ごとに要約される。一次、二次、及び探索的転帰は、現地内、全体、及び処置群ごとの対象の平均、中央値、標準偏差（ＳＤ）、四分位数、四分位範囲、最小値、及び最大値を含む記述統計を提示するように、ＣＯＮＳＯＲＴガイドラインを使用して、研究群及び追跡時点ごとに要約される。連続変数は、平均、ＳＤ、及び四分位数を使用して要約され、カテゴリ変数は度数及びパーセンテージを使用して要約される。

【0244】

２つの一次エンドポイントは、０．０２５の全体的な片側アルファレベルを維持するために階層的に試験される。したがって、５０ｎｇ／ｍＬ以上の血清２５Ｄレベルの達成の試験は、症状の解消が、＜０．０２５で有意である場合にのみ実施される。

【0245】

一次有効性エンドポイントは、治験薬開始時（１日目）の平均総ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）症状スコアが最低３日間連続して０．５に、又はそれ未満に低減するとして定義される症状の解消である。解消までの時間は、１日目から最低３日間連続して０．５スコアを達成した最初の日までの日数として定義される。解消までの時間は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線として表示され、ｌｏｇランク検定を使用して比較される。死亡、入院、又はそうでなければ疾患のために症状スコアを報告できない対象は、回復していないとみなされ、検閲されない。

【0246】

５０ｎｇ／ｍＬ以上の血清２５Ｄレベルの達成及び維持は、２１日目及び２８日目にカイ二乗統計で評価され、成功は、これらの日の両方で５０ｎｇ／ｍＬ以上のレベルとして定義される。

【0247】

Ｃｏｘ比例ハザードモデルも共変量の評価に使用される。

【0248】

ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用して、疾患の重症度及び生活の質の評価基準の毎日の評価が各対象によって記録される。加えて、毎日、対象は、通常の活動及び通常の健康状態に戻ったかどうか（はい／いいえ）応答するように；身体の健康状態を評価する（５段階スケール）ように；感染症の症状の重症度（５段階スケール）について；感染症の症状が通常の活動をどの程度妨げているか（５段階スケール）について；及び；感染症の症状が前日の症状と比較してどうであるか（７段階スケール）を求められる。ＣＯＶＩＤ－１９に関連する症状を更に評価するために、対象は、過去１日に嗅覚の喪失（無嗅覚症）及び味覚の喪失（無味覚症）を経験したかどうかを毎日尋ねられる。

【0249】

各対象は、この研究の２つの処置群のいずれかに登録及び無作為化されるために、以下の基準を満たす。
１）１８歳以上の男性又は女性、
２）過去３日以内に、ＲＴ－ＰＣＲを使用した鼻咽頭ぬぐい検体検査の陽性によって証明されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有することが確認され、
３）胸部／呼吸器及び身体／全身ドメインの各々について少なくとも１．５のＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）スコアに基づいて、軽度又は中等度のＣＯＶＩＤ－１９のみを有することが確認され、より深刻な疾患を示す臨床徴候がなく（例えば、室内空気に対する９４％未満の酸素飽和度、及び３０ｂｐｍ超の呼吸数）、
４）現在のＣＯＶＩＤ－１９の症状が通常の健康状態と一致しておらず、前日と同じか悪化していることを自己評価で表し、
５）６週間の研究経過中、正常な強化食品（例えば、牛乳）を除いて、ビタミンＤ療法又は栄養補助食品の使用を制限する意思があり、
６）全ての研究要件に準拠する能力を実証する必要があり、かつ
７）安全性の評価を損なう可能性があるか、若しくは験責任医師の意見で治験への参加を妨げる病状又は身体的状態がない必要がある。

【0250】

以下の基準のうちのいずれかを満たす対象は、研究から除外される。
１）重度又は重篤なＣＯＶＩＤ－１９疾患を示す臨床徴候（例えば、室内空気に対する９４％未満の酸素飽和度、及び３０ｂｐｍ超の呼吸数）、
２）授乳をしている妊娠中若しくは授乳中の女性、
３）過去６ヶ月における全身性グルココルチコイド薬の使用、
４）原発性副甲状腺機能亢進症、腎結石、高カルシウム尿症及び／若しくは高カルシウム血症の最近の病歴（過去１２ヶ月）、
５）慢性肉芽腫形成疾患の病歴（例えば、サルコイドーシス）、
６）結核若しくはヒストプラズマ症の病歴、
７）慢性肝疾患の病歴、
８）うっ血性心不全、制御不良の高血圧及び不整脈を含む慢性心血管疾患を示す心臓事象の病歴（過去１２ヶ月）、
９）過去５年間の多発性骨髄腫若しくは乳がん、肺がん若しくは前立腺がんの病歴、
１０）ビタミンＤ若しくは２５－ヒドロキシビタミンＤの吸収、分布、代謝、若しくは排泄を著しく変化させる可能性のある任意の外科的若しくは医学的状態（例、小腸切除、クローン病若しくは潰瘍性大腸炎の病歴）、
１１）チアジド系利尿薬での継続的な治療、
１２）高リン血症、高尿酸血症及び痛風の病歴、
１３）過去３ヶ月間における血清クレアチニンの１５ｍＬ／分／１．７３ｍ²未満のｅＧＦＲとして測定された腎障害、
１４）過去３ヶ月における９．８ｍｇ／ｄＬ以上の血清カルシウム、
１５）脱水症状が進行中若しくは差し迫っている証拠、
１６）治験薬のいずれかの成分に対して過敏症を有することが知られている、若しくは疑われる、並びに／又は、
１７）現在、介入／調査研究に現在参加しているか、若しくは研究スクリーニング前３０日以内に参加したことがある。

【0251】

ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケート［Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ，ＢＭＣ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１６；１６：１ ａｎｄ Ｖａｌｕｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ，Ｖｏｌ．２１，Ｉｓｓｕｅ ２，２０１８，ｐ．２１０－２１８］は、登録された対象が毎日就寝時にＣＯＶＩＤ－１９の症状を自己評価するために使用される。平均症状スコアは、症状ごと、ドメインごと、及び総スコアとして計算される。Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ，Ｖａｌｕｅ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ，Ｖｏｌ．２１，Ｉｓｓｕｅ ２，２０１８，ｐ．２１０－２１８を参照されたい。毎日の日誌には、上記の追加の質問（味覚及び嗅覚の喪失、生活の質の質問）も含まれている。

【0252】

対象は、１、２、及び３日目、夕食後少なくとも３時間絶食した後、就寝時に、治験薬の１日当たり１０カプセル（３００ｍｃｇ）の負荷用量を、非アルコール性液体とともに経口経路によって摂取するように指示される。４～２７日目、特に指示がない限り、対象は就寝時に１日２カプセルの維持用量を摂取するように指示される。患者はまた、治験薬の投与後、少なくとも３時間絶食のままである必要があると指示される。

【0253】

対象は、６週間の研究経過中、治験薬以外の、通常は強化された食品（牛乳など）を除いて、ビタミンＤ療法及びビタミンＤ栄養補助食品の使用を制限する意思がある。ＣＫＤの標準の治療薬（ビタミンＤ、カルシトリオール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロール）は、処置期間中、中断されている。登録時に除外される治療には、チアジド系利尿薬、１α－ヒドロキシル化ビタミンＤ類似体（カルシトリオール、パリカルシトール、及びドキセルカルシフェロール）、及びビタミンＤ栄養補助食品（コレカルシフェロール及びエルゴカルシフェロール）が含まれる。

【0254】

この時点で、最初の７０人の対象に対するＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートによって評価された２つの生活の質の評価基準、つまり、対象が通常の活動への戻ったことを自己報告した試験日、及び対象が通常の健康状態に戻ったことを自己報告した試験日についての盲検化データン分析を実施した。通常の活動に戻ったこれらの対象の度数分布を図５に示す。この度数分布は、対象が、概してほぼ同じサイズの２つの群、通常の活動に早く戻る群（ピーク頻度はわずか４～６日後に生じる）、及び通常の活動に戻るのが遅い群（ピーク頻度は１８～１９日後に生じる）に分類されることを示している。後者の群の通常の活動への復帰が遅いことは、Ｂｌａｉｒ及び同僚らによって発表されたＥＲＣで治療されていないＣＯＶＩＤ－１９患者についての同様のデータと一致している。Ｂｌａｉｒ ｅｔ ａｌ．Ｏｐｅｎ Ｆｏｒｕｍ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０２１ Ｊａｎ ５；８（２）：ｏｆａｂ００７。通常の健康状態に戻った対象の度数分布を図６に示す。この度数分布は、対象が、概して、２つの群、早く元に戻る群と、通常の健康状態に早く戻る群、及び通常の健康状態に戻るのが遅い群に分類されることを示している。前者の群の通常の活動及び健康状態へより早く戻ることは、ＥＲＣがＣＯＶＩＤ－１９の症状を効果的に緩和し、より迅速な回復を促進していることを示唆している。

【0255】

ＥＲＣ処置群の対象は、プラセボ群と比較して血清総２５－ヒドロキシビタミンＤレベルの顕著な上昇、例えば少なくとも５０ｎｇ／ｍＬ超を示すことが企図される。

【0256】

プラセボ群と比較して、処置群の対象は、以下に更に説明するように、ＥＲＣ処置によりもたらされる１つ以上の改善を示すことが企図される。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用するＣＯＶＩＤ－１９の症状によって証明されるように、疾患の重症度の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用するＣＯＶＩＤ－１９の症状によって証明されるように、疾患の期間の顕著な定量的低減を示す。

【0257】

処置群の対象は、緊急治療室／緊急治療への訪問の発生率及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、９４％未満の酸素飽和（酸素補給なし）の発生率の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、入院の発生率の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、入院の期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、機械換気の要求が顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、死亡率の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する生活の質の評価基準によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する生活の質の評価基準によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の期間の顕著な定量的低減を示す。

【0258】

処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する１つ以上のドメイン（鼻、喉、目、胸部／呼吸器、胃腸、及び身体／全身）の平均症状スコアの低減によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する鼻ドメインの平均症状スコアの低減によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する喉ドメインの平均症状スコアの低減によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する目ドメインの平均症状スコアの低減によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する胸部／呼吸器ドメインの平均症状スコアの低減によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する胃腸ドメインの平均症状スコアの低減によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間の顕著な定量的低減を示す。処置群の対象は、ＦＬＵ－ＰＲＯ（著作権）アンケートを使用する身体／全身ドメインの平均症状スコアの低減によって証明されるように、ＣＯＶＩＤ－１９疾患の重症度及び期間の顕著な定量的低減を示す。

【0259】

処置群の対象は、７、１４、２１、及び２８日目の３０ｎｇ／ｍＬ未満又はそれ以上及び５０ｎｇ／ｍＬ未満又はそれ以上の血清２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度の関数としてのＣＯＶＩＤ－１９の臨床経過の顕著な定量的低減を示す。

【0260】

処置群の対象は、プラセボ群の対象と比較して、末梢血単核細胞における急性、亜急性、及び遅発性炎症反応関連のメチローム及びトランスクリプトームの加速を示す。

【0261】

実施例５
以下の表に、様々なパーセンテージのパラフィンワックス及び鉱油（重量パーセンテージ）を有する２５－ヒドロキシビタミンＤのＨＰＭＣハードカプセル製剤、及び関連するインビトロ溶解放出速度を示す。

【表13】

【0262】

２０重量％パラフィン製剤と比較して、パラフィンワックスを２０％未満に（１０％及び０％に）低減させ、鉱油を関連して増加させた場合、２０％のパラフィンワックスを含有する比較ソフトカプセル製剤と比較して顕著案速い放出プロファイルは得られなかった。一方、関連して鉱油の減少を伴うパラフィンワックスの２０％超～３０％及び４０％への増加により、特に２時間後にインビトロ放出速度が大幅に減少した。

【0263】

実施例６
以下の表に、追加のワックスベースのハードカプセル製剤、植物ベースのカプセルシェルを備えたＲａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型ソフトカプセル製剤（参照）、及び参照製剤と比較して、遅い放出又は速い放出を提供する目的で修飾された修飾ワックスベースのソフト植物ベースカプセル製剤の例を提供する。ソフトカプセルは、修飾デンプン及びイオタカラギーナンを含有するＯｐｔｉＳｈｅｌｌ（登録商標）植物ベースのカプセルであった。ソフトカプセル速い（試験１）は、賦形剤の濃度を調整することにより、参照と比較して速い放出速度を与えるように製剤化された。ソフトカプセル速いバッチには、増加した量のラウロイルポリオキシグリセリド、低減した量のパラフィンワックスを組み込んだ。いかなる特定の理論によっても拘束されることを意図するものではないが、参照製剤と比較して固形製剤が少なく、吸収促進剤の濃度が高いマトリックス特性のこの修飾は、活性物質の溶解度を増強することを意図しており、結果として、インビトロでのより速い放出速度を示さなかったが、インビボでの放出速度及び吸収量を増加させる。この表には、１６人の成人対象の各々への９００μｇの用量の投与によりもたらされる薬物動態プロファイルも含まれている（平均ベースライン補正血清濃度曲線から抽出、図７）。

【表14】

【0264】

図７は、９００μｇの修飾放出カルシフェジオールカプセルの経口投与後の２５－ヒドロキシビタミンＤ₃の関連する平均血清濃度の曲線を示す。パラフィンワックスの２０％から３９％への増加により、参照と比較してインビトロ及びインビボの放出が遅くなったが、パラフィンワックスの２０％から５％への減少では、試験した溶解条件下でインビトロで速い放出速度は示されなかった。この結果は、パラフィンワックスが２０％未満の場合、浸食機序がこれらの製剤の主要な放出機序ではない可能性があることを示唆している。高速バッチ及び参照バッチのカルシフェジオールは同程度に可溶化され、乳化剤を追加しても溶解度は増加しなかった。吸収促進剤のパーセンテージの９．７５％から１４．７５％への増加は、試験した条件下でインビトロではほとんど効果がなかったが、インビボでの吸収は増加し、他のメカニズム、例えば組織への浸透によるものと考えられる。ハード及びソフトカプセルの遅いバッチは、インビトロで予想どおりに動作した。遅いバッチソフトカプセルは、生体内でも予想どおりに動作した。このバッチのマトリックスは比較的固く、固いマトリックスからの有効成分の浸食がこの製剤の主要な機序である可能性がある。

【0265】

以下の表は、ＵＳＰ装置ＩＩ（おもり付きパドル）による、上記の製剤の溶解時間プロファイルを提供する。

【表15-1】

【表15-2】

【0266】

実施例７
下の表に記載されているのは、ゼラチン化されたＨＰＭＣカプセルシェルを有する２５－ヒドロキシビタミンＤのための別のハードカプセル製剤である。ジェランガムは親水性ポリマーであり、参照ソフトカプセル製剤の植物カプセルシェルに使用されるカラギーナンと同様の特性を有する。ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルは、非ゼラチン化ＨＰＭＣカプセルよりも胃内での破裂／崩壊時間が遅くなる。

【表16】

【0267】

上記の参照ソフトカプセル製剤の場合のように、２０％のワックスの代わりに２７．９５％ワックスのレベルのパラフィンワックスを使用し、鉱油並びにモノグリセリド及びジグリセリドの濃度をわずかに変更した。マトリックス充填物は、カプセル当たり１７０ｍｇの代わりに１５５ｍｇに低減し、組成物はサイズ４のゼラチン化ＨＰＭＣカプセルシェルに充填された。

【0268】

ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤、参照ソフトカプセル製剤、及び上記の試験４製剤についてのインビボ溶解プロファイル（７５ＲＰＭでのＵＳＰ装置ＩＩ（おもり付きパドル）、５ｍＭ リン酸二水素ナトリウム一水和物中の０．５％のＳＤＳの媒体、ｐＨ６．８、３７±０．５℃、容量５００ｍｌ）を以下の表に示す。

【表17】

【0269】

同様に、修飾されたインビトロ溶解法を使用してカプセルの溶解を測定し（容器に２つのカプセル、９００ｍｌの培地、及び６０ＲＰＭ）、結果を以下の表に示す（５つの参照バッチの平均）。

【表18】

【0270】

２段階溶解法も使用し（ｐＨ１．２で２時間、その後ｐＨ６．８に移す）、結果を以下及び図８に示す（３つの参照バッチの平均、菱形マーカー、対ゼラチン化ＨＰＭＣ製剤、三角マーカー）。ゼラチン化されたハードカプセル製剤の溶解プロファイルは、植物ベースソフトカプセル製剤の溶解プロファイルと緊密に一致する。

【表19】

【0271】

ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤及び参照ソフトカプセル製剤は、絶食状態で対象に投与される。ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤の投与によりもたらされる薬物動態の値及びプロファイル（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ）は、上記の非ゼラチン化ＨＰＭＣハードカプセル製剤の投与によりもたらされるかかる値及びプロファイルと比較して、参照製剤の投与によりもたらされる値及びプロファイルにより緊密に一致する。

【0272】

実施例８
二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、ステージ３又は４の慢性腎臓病（ＣＫＤ）、及びビタミンＤ不足を有する成人患者におけるＥＲＣ（Ｒａｙａｌｄｅｅ（登録商標）型製剤）、ＩＲカルシフェジオール、高用量コレカルシフェロール、及びパリカルシトール及び低用量コレカルシフェロールの反復投薬での研究を実施する。

【0273】

これは、ＥＲＣ、ＩＲカルシフェジオール、高用量コレカルシフェロール、及びパリカルシトールに加えて低用量コレカルシフェロールを評価する比較データを収集するための非盲検試験である。適格な対象は、１：１：１：１の割合で無作為化され、カプセルを飲み込むのに十分な量のノンアルコール飲料とともに、リストされた治験薬のうちの１つで８週間の処置を受けた。
１）ＥＲＣカプセル６０μｇを就寝時に１日１回、第１相ユニットにおいて朝食前の朝に投薬した１日目及び２９日目を除く、
２）第１相ユニットにおいて１日目及び２９日目の朝の朝食前にＩＲカルシフェジオール２６６μｇ、
３）第１相ユニットにおける１日目及び２９日目の朝、朝食前にコレカルシフェロール３００，０００ＩＵ（高用量）、並びに
４）１日１回、朝食前の朝にパリカルシトール１μｇ（２９日目には１日２μｇに増加する可能性がある）に加えてコレカルシフェロール８００ＩＵ（低用量）、第１相ユニットにおいて朝食前に投薬した１日目及び２９日目の朝を除く。４週間の処置後、パリカルシトールを受けた対象は、（ａ）血漿ｉＰＴＨが治療前のＢＬから少なくとも３０％減少せず、７０ｐｇ／ｍＬを超えたまま、（ｂ）補正血清カルシウムは９．８ｍｇ／ｄＬ未満、及び（ｃ）血清リンは５．５ｍｇ／ｄＬ未満であるという条件で、１日１回朝食前の朝に２μｇに加えてコレカルシフェロール８００ＩＵに用量を倍増した。

【0274】

対象は、必要な血液試料を提供するために、研究開始時と試験２９日目に約１４～２６時間第１相ユニットに収容された。

【0275】

研究前にカルシトリオール又は他の１α－ヒドロキシル化ビタミンＤ類似体又はビタミンＤ栄養補助食品での処を受けた対象は、ベースライン（ＢＬ）評価の前に４週間のウォッシュアウト期間を完了し、研究期間中、これらの非治験薬を使用しなかった。対象は、スクリーニング前の１２週間以内にカルシウム模倣療法を受けた場合、登録から除外された。

【0276】

血液試料は、スクリーニング及びＢＬ期間中、及び８週間の処置期間中、全ての対象から１週間間隔で収集された。対象者は、研究中、食事カウンセリングと、必要に応じて処方された毎日のカルシウム栄養補助食品によって、１日当たり約１，０００～１，５００ｍｇの元素カルシウムの食事摂取量を維持した。

【0277】

対象は、血漿ｉＰＴＨが３０ｐｇ／ｍＬ未満であることが確認された場合、補正血清カルシウムが１０．３ｍｇ／ｄＬ超であることが確認された場合、又は血清リンが５．５ｍｇ／ｄＬ超であることが確認された場合、以下のスケジュールに従って治験薬の用量を低減する。血漿ｉＰＴＨが１５ｐｇ／ｍＬ未満又は補正血清カルシウムが１１．０ｍｇ／ｄＬ超であることが確認された場合、投薬を中断し、血漿ｉＰＴＨが３０ｐｇ／ｍＬ以上かつ補正血清カルシウムが９．８ｍｇ／ｄＬ未満の場合に以下の投薬スケジュールに従って投薬を再開する。
ＥＲＣ：１日当たり３０μｇに減少させる（１日当たり６０μｇから）
ＩＲカルシフェジオール：２９日目の用量を保留する
コレカルシフェロール３００，０００ＩＵ：２９日目の用量を保留する
パリカルシトール：用量を１日当たり１μｇに減少させる（１日当たり２μｇから）
コレカルシフェロール８００ＩＵは調整されない

【0278】

ＥＲＣ（１日当たり３０μｇ）又はパリカルシトール（１日当たり１μｇ）の最小投薬量を受けている対象に用量の低減が必要とされる場合、対象は投薬を中断し、ｉＰＴＨが３０ｐｇ／ｍＬ以上、補正血清カルシウムが９．８ｍｇ／ｄＬ未満になったとき、同じ最小投薬量で再開する。
用量再開（必要な場合）：
ＥＲＣ：１日当たり３０μｇ
１日当たりパリカルシトール１μｇ

【0279】

時間の関数としての平均血清総２５－ヒドロキシビタミンＤ濃度を図９に示す（ＥＲＣ群はひし形、ＩＲカルシフェジオール群は三角形、コレカルシフェロール群は円、パリカルシトール＋コレカルシフェロール群は四角）。ＥＲＣ群は５０ｎｇ／ｍｌ超、ほぼ９０ｎｇ／ｍｌの血清濃度に達成したが、その群のＶＭＲは５未満のままであった（治療終了時の平均値の最大は約４．２）。時間の関数としてのＶＭＲを図１０に示す。

【0280】

前述の説明は、理解を明確にするためにのみ提供されており、本発明の範囲内の修正は当業者には明らかであり得るので、そこからいかなる不必要な制限も解釈されるべきではない。

【0281】

本開示を説明する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）使用される「ある（ａ）」及び「ある（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語並びに同様の指示物は、本明細書に別の記述がなければ、又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する」という用語は、別途注記のない限り、開放型専門用語として解釈されるべきである（すなわち、「～を含むがこれらに限定されない」を意味する）。本明細書及び以下の特許請求の範囲を通して、文脈上別段の要求がない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を含むが、任意の他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップの群を除外しないことを意味すると理解される。

【0282】

本明細書において特に指定のない限り、本明細書中の値の範囲の記載は、その範囲及び各端点に入る各々の別個の値を個々に指す略記方法として役立つことを意図したものであるにすぎず、各々の別個の値及び各端点は、それが本明細書中に個々に記載されているかのように本明細書に組み入れられる。

【0283】

本明細書を通して、組成物が成分又は材料を含むものとして記載されている場合、組成物は、特に記載のない限り、列挙された成分又は材料の任意の組み合わせから本質的に構成され得る、又は、その組み合わせから構成され得ると考えられる。同様に、方法が特定のステップを含むものとして記載される場合、本方法は、別途記載のない限り、列挙されたステップの任意の組み合わせから本質的になるか、又はそれらからなり得ることが企図される。本明細書に例示的に開示される発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素又はステップを欠いた状態で適切に実施され得る。

【0284】

本明細書に開示される方法の実施及びその個々のステップは、手動で実施することができ、及び／又は電子機器によってもたらされる若しくは自動化を用いて実施することができる。特定の実施形態を参照してプロセスを説明してきたが、当業者は、上記方法に関連する行為を実施する他の方法を使用できることを容易に理解するであろう。例えば、別段記載のない限り、本方法の範囲又は趣旨から逸脱することなく、様々なステップの順序を変更することができる。更に、個々のステップのいくつかは、組み合わされてもよく、省略されてもよく、又は追加のステップに更に細分されてもよい。

【0285】

本明細書で引用される全ての特許、刊行物及び参考文献は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、刊行物及び参考文献との間に矛盾がある場合、本開示が優先される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【配列表】

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【国際調査報告】