特表2023-520647ＧＡＢＡ Ａアルファ５受容体調節剤としてのナフチリジンおよびピリド［３，４－ｃ］ピリダジン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-18
(54)【発明の名称】ＧＡＢＡ Ａアルファ５受容体調節剤としてのナフチリジンおよびピリド［３，４－ｃ］ピリダジン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20230511BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230511BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20230511BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20230511BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20230511BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230511BHJP
A61P 29/02 20060101ALI20230511BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20230511BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20230511BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20230511BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20230511BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/5025 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20230511BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20230511BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 113
A61P43/00 111
A61P25/00
A61P25/28
A61P25/18
A61P25/24
A61P29/02
A61P25/04
A61P1/02
A61P43/00
A61P25/08
A61P21/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/4375
C07D471/04 119
A61K31/5025
A61K31/5377
C07D401/04 CSP
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022557102
(86)(22)【出願日】2021-03-25
(85)【翻訳文提出日】2022-11-18
(86)【国際出願番号】 IB2021052486
(87)【国際公開番号】W WO2021191838
(87)【国際公開日】2021-09-30
(31)【優先権主張番号】P2000113
(32)【優先日】2020-03-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】HU
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】310008859
【氏名又は名称】リヒター ゲデオン ニュイルヴァーノシャン ミューコェデー レースヴェーニュタールシャシャーグ
【氏名又は名称原語表記】Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｇｅｄｅｏｎ Ｎｙｒｔ．
(74)【代理人】
【識別番号】100094640
【弁理士】
【氏名又は名称】紺野 昭男
(74)【代理人】
【識別番号】100103447
【弁理士】
【氏名又は名称】井波 実
(74)【代理人】
【識別番号】100111730
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 武泰
(74)【代理人】
【識別番号】100180873
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 慶政
(72)【発明者】
【氏名】ザボー、ジェルジュ
(72)【発明者】
【氏名】ポトル、アッティラ
(72)【発明者】
【氏名】バーゴー、イシュトバーン
(72)【発明者】
【氏名】トゥーローシュ ジェルジュ、イシュトバーン
(72)【発明者】
【氏名】エーリアーシュ、オリヴィエ
(72)【発明者】
【氏名】カプシュ、ガーボル ラースロー
【テーマコード（参考）】
4C063
4C065
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB02
4C063CC42
4C063DD12
4C063EE05
4C065AA05
4C065BB09
4C065BB10
4C065CC01
4C065DD02
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ01
4C065JJ03
4C065KK01
4C065KK09
4C065LL01
4C065LL02
4C065LL03
4C065LL05
4C065PP12
4C065PP16
4C065QQ05
4C084AA19
4C084MA02
4C084NA14
4C084ZA01
4C084ZA08
4C084ZA15
4C084ZA16
4C084ZA18
4C084ZC51
4C084ZC52
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB09
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA04
4C086MA05
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA08
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZC51
4C086ZC52
(57)【要約】
本発明は、ガンマ－アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットアルファ５に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡα５の正のアロステリック調節剤として作用し、それによって、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防において有用な、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体、その調製のための方法および調製方法の中間体、それらを単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物【化1】
Ａは、
【化2】
Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体。
【請求項2】
【化3】
Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
である、請求項１に記載の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体。
【請求項3】
【化4】
Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
である、請求項１に記載の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体。
【請求項4】
【化5】
Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
である、請求項１に記載の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体。
【請求項5】
Ｒ１が、Ｃ１－２アルキル基またはハロ－メチル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１が、メチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－メチル基、Ｃ１－２アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－５シクロアルキル基、フェニル基、場合により置換されていてもよいＣ４－６複素環基、Ｃ５－６ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基またはＣ４－７複素環基である）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ２が、メチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニルメタン基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、Ｃ３－４シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む場合により置換されていてもよいＣ４－６複素環基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含むＣ５－６ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ３－４シクロアルキル基またはＣ４－６複素環基である）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｘが、ＣＨである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｘが、Ｎである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
１－［６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、
２－メタンスルホニル－１－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１ラムダ６－チアン－１，１－ジオン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
１－メチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－２－オン、
２－（４－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－オン、
（５Ｒ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
（５Ｓ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
１－エチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン、
３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－Ｎ－（オキサン－４－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド、
４－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボニル）モルホリン、
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン、
５－｛４－［（｛７－シクロプロパンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン、
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン、
２－フルオロ－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン、
２－メチル－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン、
５－｛４－［（｛７－シクロブタンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン、
Ｎ－シクロプロピル－３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド、
１－［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］エタン－１－オン、
２－メタンスルホニル－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
２，２，２－トリフルオロ－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２－フルオロ－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
２，２－ジメチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
３－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン、
２－ベンゾイル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン、
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－［３－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン、
１－［３－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン、
１－［３－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン、
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］プロパン－１－オン、
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン、
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２，２－ジメチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
２－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
３－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－ベンゾイル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－フルオロ－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、および
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
医薬としての使用のための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
前記ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患が、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項15】
前記ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項16】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための、１種以上の他の活性成分と組み合わされる、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬を製造するための請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項18】
前記ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患が、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。
【請求項19】
前記ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項20】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、１種以上の他の活性成分と組み合わされる請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項21】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を、当該治療または予防を必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項22】
前記ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患が、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、有効量の少なくとも１種の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物を１種以上の他の活性成分と組み合わせて、当該治療または予防を必要とする対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項25】
活性成分として少なくとも１種の請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１種の生理学的または薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項26】
１種以上の他の活性成分をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項27】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
【請求項28】
前記ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患が、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、ならびに他の疾患からなる群から選択される、使用のための請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項29】
前記ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患が、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、使用のための請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項30】
式（Ｖ）の化合物【化6】
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ただし、Ｘが、Ｎであり、かつＲ２が、メトキシ基、エトキシ基である場合；およびＲ２が、ｔｅｒｔ－ブトキシ基の場合である）。
【請求項31】
式（ＶＩＩ）の化合物【化7】
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
ただし、
Ｘが、ＣＨであり、かつＲ２が、３－ピリジル基または［６－メチル－４－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］基である場合；およびＲ２が、ｔｅｒｔ－ブトキシ基である場合である）。
【請求項32】
式（Ｘ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基である）。【化8】
【請求項33】
式（ＸＩ）の化合物（式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基である）。【化9】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ガンマ－アミノ酪酸Ａ受容体サブユニットアルファ５（ＧＡＢＡＡα５）に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡα５の正のアロステリック調節剤（ＧＡＢＡＡα５ＰＡＭ）として作用し、それによって、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防において有用な、式（Ｉ）の化合物、その調製のための方法および調製方法の中間体、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
【背景技術】
【0002】
ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系における主要な阻害性神経伝達物質である。ＧＡＢＡ感受性の受容体は、リガンド開口型ＧＡＢＡＡ受容体およびＧタンパク質共役型ＧＡＢＡＢ受容体の２つの主なファミリーに分けられる。
【0003】
リガンド開口型ＧＡＢＡＡ受容体は、成体哺乳動物の脳において大部分の阻害性神経伝達を媒介する。この受容体は、リガンド開口型Ｃｌ－チャネルを形成する複数のサブユニット（α１～６、β１～３、γ１～３、δ、ε、π、θ、ρ１～３）の五量体集合によって構成される（ＯｌｓｅｎおよびＳｉｅｇｈａｒｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ２００８，６０：２４３－２６０）。サブユニットの分布は、脳において発達的におよび領域的に異なる。この高い可変性は、阻害における広い変動、およびある条件下では興奮性の神経機構をもたらし、特異的な治療介入についての可能性を提供する（ＦｒｉｔｓｃｈｙおよびＭｏｈｌｅｒ，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ １９９５，３５９：１５４－１９４；Ｊａｃｏｂ，Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１９，１２：Ａｒｔ １７９）。ＧＡＢＡＡ受容体の生理学的役割および薬理学プロファイルは、サブユニットの構成に強く依存する。遺伝子改変マウスにおける研究は、受容体サブユニットの組成、特にαサブタイプに関する組成が、ベンゾジアゼピン感受性アロステリック調節部位（ＢＤＺ部位）において作用する化合物の薬理学をかなり決定することを実証した（ＲｕｄｏｌｐｈおよびＫｎｏｆｌａｃｈ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１１，１０：６８５－６９７）。広く分布したα１含有受容体は、鎮静および健忘効果を媒介するが、α２およびα３含有受容体は、抗不安、抗痙攣および筋弛緩効果の主な原因となる（ＳｉｅｇｈａｒｔおよびＳｐｅｒｋ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００２，２：７９５－８１６；Ｗｈｉｔｉｎｇら，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２００３，８：４４５－４５０）。α５サブユニット含有受容体（α５ＧＡＢＡＡＲ）は、海馬、前頭前野、扁桃体および側坐核において優先的に発現され（ＯｌｓｅｎおよびＳｉｅｇｈａｒｔ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００９，５６：１４１－１４８；Ｓｕｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １９９９，８２２：２６５－２７０；Ｍａｒｔｉｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ ２００９，３７：１３３４－１３３７）、各種のＣＮＳ障害に関与すると思われる。
【0004】
α５含有受容体は、主にシナプス外であり、持続性阻害を媒介する（Ｃａｒａｉｓｃｏｓら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００４，１０１：３６６２－３６６７）。成熟神経系におけるそれらの阻害性の役割とは対照的に、α５ＧＡＢＡＡＲは、初期海馬回路発達において興奮を引き起こし得る（Ｍａｒｃｈｉｏｎｎｉら，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７，５８１：５１５－５２８）。海馬および皮質の主ニューロンの興奮性に対するそれらの調節効果は、神経発達、認知、学習および記憶におけるα５ＧＡＢＡＡＲの重要な効果、ならびに脳卒中、軽度認知機能障害、統合失調症、うつ病、社会的認知の障害に関連する認知症関連状態もしくは疾患、またはダウン症候群もしくは自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）などの神経発達障害を含むさまざまな障害におけるそれらの可能性のある治療的有用性を説明することができる（Ｊａｃｏｂ，Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１９，１２：Ａｒｔ １７９；ＭｏｈａｍａｄおよびＴａｒｍｉｚｉ Ｃｈｅ Ｈａｓ，Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１９，６７：３４３－３５１；ＳｏｈおよびＬｙｎｃｈ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１５，１６：７３５－７４６）。
【0005】
α５が媒介する持続性阻害における遺伝的および薬理学的低減は、神経可塑性の増強（Ｍａｒｔｉｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１０，３０：５２６９－５２８２）およびネットワークの振動活性（Ｔｏｗｅｒｓら，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００４，５５９：７２１－７２８；ＧｌｙｋｉｓおよびＭｏｄｙ，Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００８，９５：２７９６－２８０７）を通して学習および記憶を改善し得る（ＭｏｈｌｅｒおよびＲｕｄｏｌｐｈ，Ｆ１０００Ｒｅｓ ２０１７年２月３日；６．ｐｉｉ：Ｆ１０００ Ｆａｃｕｌｔｙ Ｒｅｖ－１０１）。しかしながら、α５ＧＡＢＡＡＲ機能の低減から生じる海馬および皮質の活動亢進は、自発運動の亢進および感覚運動ゲーティングの障害（Ｈａｕｓｅｒら，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００５，１０：２０１－２０７）、社会的行動の障害（Ｚｕｒｅｋら，Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１６，３：３９２－３９８）、げっ歯動物における認知欠損（Ｅｎｇｉｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１５，３５：１３６９８－１３７１２；Ｍａｒｔｉｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１０，３０：５２６９－５２８２；Ｐｒｕｔら，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ ２０１０，９：４７８－４８８）をもたらす可能性もあり、これらの行動の変化は、各種のＣＮＳ障害における特徴である。そのような病態において、α５ＧＡＢＡＡＲの遮断よりもむしろ促進は、そのような疾患に関連する陽性症状、陰性症状および認知的症状のための前途有望な治療であり得る。
【0006】
ウィスコンシン大学ミルウォーキー校は、マウスストレスおよび高齢マウスにおいて、認知促進、抗不安および抗うつ効果を示す、α５の好ましいＰＡＭ化合物としてのある特定の４Ｈ－ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン誘導体（ＷＯ２０１７／１６１３７０Ａ１）、例えば、ＳＨ－０５３－２’Ｆ－Ｒ－ＣＨ３、ＭＰ－ＩＩＩ－０２２またはＧＬ－ＩＩ－７３（Ｓｔａｍｅｎｉｃら Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１６，７９１：４３３－４３３；Ｓａｖｉｃら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，３３：３３２－３３９；Ｐｒｅｖｏｔら，ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１９，１０：２０８８－２０９０）を記載した（Ｐｒｅｖｏｔら Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１９，５：８４－９７）。ＭＰ－ＩＩＩ－０２２、および６，７－ジヒドロ－２－ベンゾチオフェン－４（５Ｈ）－オンのα５ＰＡＭ化合物４４（Ｃｈａｍｂｅｒｓら，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００３，４６：２２２７－２２４０）は、それぞれ、若齢および高齢ラットの認知能力を改善した（Ｐｏｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｍ．，ＴｈｅｓｅｓおよびＤｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ．１３０１（２０１６） ｈｔｔｐｓ：／／ｄｃ．ｕｗｍ．ｅｄｕ／ｅｔｄ／１３０１；Ｋｏｈら Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６４：１４５：１５２）。加えて、ＳＨ－０５３－２’Ｆ－Ｒ－ＣＨ３およびＭＰ－ＩＩＩ－０２２は、統合失調症の発達モデルにおいてラットの自発運動の病的変化を元に戻した（Ｇｉｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１１，３６：１９０３－１９１１；Ｂａｔｉｎｉｃら Ｉｎｔ Ｊ Ｄｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１７，６１：３１－３９）。
【0007】
ＡｇｅｎｅＢｉｏ Ｉｎｃ．は、ＧＡＢＡＡα５ＰＡＭとしてのイミダゾ［１，５－ａ］［１，２，４］－トリアゾロ［１，５－ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン誘導体（ＷＯ２０１５／０９５７８３Ａ１）を記載し、これは、それらのリードのシリーズが、加齢障害ラットにおける良好なインビボ有効性を有する強力で選択的な化合物を有するので（ｈｔｔｐｓ：／／ｇｒａｎｔｏｍｅ．ｃｏｍ／ｇｒａｎｔ／ＮＩＨ／Ｒ４４－ＡＧ０６３６０７－０１）、加齢関連の認知機能障害の生物学的研究の前臨床の証拠において、そのような化合物が海馬の活動亢進の状態にある海馬のＧＡＢＡＡα５受容体を占有することを見出した（プレスリリース、ＡｇｅｎｅＢｉｏ、２０１９年９月１１日；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ａｇｅｎｅｂｉｏ．ｃｏｍ／ａｇｅｎｅｂｉｏ－ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ－ｆｕｎｄｉｎｇ－ｔｏ－ａｄｖａｎｃｅ－ｎｏｖｅｌ－ｇａｂａ－ａ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ－ｐｒｏｇｒａｍ－ｔｏ－ａｄｄｒｅｓｓ－ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ－ａｎｄ－ｏｔｈｅｒ－ｃｎｓ－ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ／）。
【0008】
本発明による最も好ましい適応症は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。ＡＳＤは、社会的関係の悪化、コミュニケーションの減少、典型的な反復行動、および実行機能の障害によって特徴付けられる複雑な不均一な神経発達障害である（Ａｎａｇｎｏｓｔｏｕら，ＣＭＡＪ ２０１４，１８６：５０９－５１９；精神疾患の診断・統計マニュアル第５版 Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ：アメリカ精神医学会；２０１３－２９９．００自閉症スペクトラム障害のための診断基準）。ＡＳＤの中核症状の治療のために承認された医薬はない。現在の薬理学的治療は、ＡＳＤが関連する易刺激性の治療のために承認された非定型抗精神病薬のリスペリドンおよびアリピプラゾールに限定されている。抗うつ薬は、ＡＳＤにおける妄想／強迫症状を軽減するためにオフラベルで使用され；これらの治療の有効性および耐容性は中程度であり（Ｃａｒｒａｓｃｏら，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２０１２，１２９：ｅ１３０１－ｅ１３１０）、そのため、これらの状態のより選択的で病態生理学に基づく治療についての満たされていない必要性が存在する。
【0009】
ＡＳＤは、ＧＡＢＡＡＲサブユニットに加えてゲノム変化に関連し得る。染色体異常、すなわち、１５番染色体のｑ１１．２－１３領域におけるコピー数の多様性の重複がＡＳＤ患者において報告された。ヒトにおいて、この領域は、ＧＡＢＡＡ受容体のα５、β３およびγ３サブユニットをコードする遺伝子を含有する（Ｃｏｇｈｌａｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ ２０１２，３６：２０４４－２０５５）。自閉症患者のエクソーム研究は、ＡＳＤにおけるα５ＧＡＢＡＡＲ欠乏をさらに支持する、α５ＧＡＢＡＡＲおよびそのアンカリングタンパク質であるラディキシンについての遺伝子であるＧａｂｒａα５－／－およびＲＤＸにおけるミスセンス突然変異を同定した（Ｚｕｒｅｋら，Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１６，３：３９２－３９８）。ＡＳＤにおけるＧＡＢＡ作動性機能の悪化から生じる興奮性／阻害性（Ｅ／Ｉ）の不均衡についての証拠が増加している。ＧＡＢＡ合成酵素であるＧＡＤ６５およびＧＡＤ６７の発現の低減、ならびにＧＡＢＡＡ受容体密度の低減が、死後のＡＳＤ脳において報告されている（Ｆａｔｅｍｉら，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００２ ５２：８０５－８１０；Ｏｂｌａｋら，Ａｕｔｉｓｍ Ｒｅｓ ２００９，２：２０５－２１９）。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）および磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を使用した画像研究において、ＧＡＢＡ濃度およびＧＡＢＡＡ受容体利用性の低減が、ＡＳＤの患者において報告されている（Ｍｏｒｉら，Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ ２０１１，３４：６４８－６５４；Ｐｕｔｓら，Ａｕｔｉｓｍ Ｒｅｓ ２０１６，１０：６０８－６１９；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら，Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ ２０１６，２６：８０－８５）。パイロットＰＥＴ研究は、ＡＳＤにおけるα５ＧＡＢＡＡＲのレベルの低減を示唆する複数の脳の領域にわたるα５ＧＡＢＡＡＲ選択的トレーサー［１１Ｃ］Ｒｏ１５４５１３の結合の低減を示した（Ｍｅｎｄｅｚら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６８：１９５－２０１）。別の研究は、ＡＳＤ患者におけるＧＡＢＡ感受性知覚タスクの変化を示した（Ｈｏｒｄｅｒら，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１８，ｐｉｉ：ｅａａｍ８４３４）。これらの観察と一致して、死後の分析は、α５ＧＡＢＡＡＲの発現の低減を明らかにした（Ｂｌａｔｔら，Ｊ Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２００１，３１：５３７－５４；Ｆａｔｅｍｉら Ｊ Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ Ｄｉｓｏｒｄ，２０１０，４０：７４３－７５０）。ＡＳＤ患者におけるＧＡＢＡ作動性機能の障害が考慮され得、したがって、α５ＰＡＭによる皮質阻害の促進およびＥ／Ｉ均衡の復元は、疾患の治療における実現可能な治療戦略であり得る。
【0010】
皮質におけるニューロンの興奮性の増加は、げっ歯動物において自閉症様の行動の欠陥をもたらし得る（Ｙｉｚｈａｒら，Ｎａｔｕｒｅ ２０１１，４７７：１７１－１７８）。臨床所見を裏付けて、α５ＧＡＢＡＡＲの遺伝的低減は、Ｇａｂｒａ５－／－マウスにおける緊張性電流の低減および主な海馬ニューロンの興奮性の増加を示した（Ｂｏｎｉｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ ２００７，９８：２２４４－２２５４）。実行機能における障害に加えて、健常体の自閉症様の行動および病状が、Ｇａｂｒａ５－／－マウスにおいて観察された（Ｚｕｒｅｋら，Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１６，３：３９２－３９８；Ｍｅｓｂａｈ－Ｏｓｋｕｉら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ Ｔｅｒａｔｏｌ ２０１７，６１：１１５－１２２）。同様に、脆弱Ｘ症候群モデル（Ｆｍｒ１－／－）マウスは、ＡＳＤの行動的な特徴に付随する（ＢａｋｋｅｒおよびＯｏｓｔｒａ，Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ ２００３，１００：１１１－１２３）α５ＧＡＢＡＡＲの下方調節および持続性阻害の欠損を示した（Ｃｕｒｉａら，Ｃｅｒｅｂ Ｃｏｒｔｅｘ ２００９，１９：１５１５－１５２０）。
【0011】
出生前バルプロエートモデルは、優れた構成概念および表面的妥当性を有し、したがって、これは、ＡＳＤの広く許容されている疾患モデルである（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，ＪＡＭＡ ２０１３，３０９：１６９６－１７０３；Ｒｏｕｌｌｅｔら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｔｅｒａｔｏｌ．２０１３，３６：４５－５６）。この方法において、交配後のメスウィスターラットは、妊娠１２．５日目に単一用量のバルプロ酸を投与される。治験薬処置後、出生仔は、出生５９日目に社会的嗜好アッセイにおいて行動面で調べられる。社会的嗜好試験は、げっ歯動物における自閉症的行動を評価するための非常に受け入れられているアッセイである（Ｎａｄｌｅｒら，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ ２００７，３：３０３－３１４；Ｂａｍｂｉｎｉ－Ｊｕｎｉｏｒら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０１１，１４０８：８－１６）。簡潔には、このアッセイにおいて、試験動物は、穴が開いた壁の分割によって分けられた同種、または類似の領域であるが、同種の標的なしで調査される。自閉症動物（出生前バルプロエート曝露ラットなど）は、試験セッションの間、社会調査でわずかな時間を費やす。ＶＰＡ処置動物の社会的行動の低減は、α５ＧＡＢＡＡ受容体が媒介する阻害性シナプス伝達の復元によって正常レベルに戻すことができると考えられる（Ｗａｎｇら，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１８，９：Ａｒｔｉｃｌｅ １０５２）。そのため、本発明の例は、ＡＳＤの中核症状を概括するこの前臨床疾患モデルにおいて、大きな行動上の利益があるものであり得る。したがって、本発明の化合物、具体的には、ＧＡＢＡＡα５ＰＡＭが、ヒトの自閉症スペクトラム障害の中核症状のための治療的可能性を有し得ることを提示することができる。
【0012】
ＧＡＢＡ－Ａ受容体の正の調節剤、例えば、低用量の非選択的クロナゼパムは、ＡＳＤの前臨床モデルにおいて症状を軽減することも証明し（Ｈａｎら，Ｎａｔｕｒｅ ２０１２，４８９：３８５－３９０；Ｏｋａｍｏｔｏら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２０１８，３２１：９２－９６）、臨床的に使用されているベンゾジアゼピンをこの疾患の治療のために極めて低用量で使用することができるという期待を高めている。この戦略に加えて、サブユニット選択的化合物、例えば、α５の正のアロステリック調節剤は、おそらく改善された治療濃度域を伴って、ＡＳＤの治療のための代替アプローチを提供し得る。したがって、α５選択的ＰＡＭ化合物であるＲＧ７８１６（ＲＯ７０１７７７３）は、ＡＳＤの治療のために臨床開発中である（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０４２９９４６４）。
【0013】
したがって、α５ＧＡＢＡＡＲに対する親和性および選択性を有する化合物であるＧＡＢＡＡα５ＰＡＭは、それぞれ、疾患の症状および／または症候群の１つがＧＡＢＡＡα５受容体に関連し得る中枢神経系の障害の治療または予防のために、単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて使用することができる。これらとしては、限定されるものではないが、神経発達障害、例えば、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）（Ｍｅｎｄｅｚら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６８：１９５－２０１）、脆弱Ｘ障害（Ｃｕｒｉａら，Ｃｅｒｅｂ． Ｃｏｒｔｅｘ ２００９，１９：１５１５－１５２０）、プラダー・ウィリー症候群（Ｂｉｔｔｅｌら，Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ ２００３，４０：５６８－５７４）、またはダウン症候群（Ｂｒａｕｄｅａｕら，Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１１，２５：１０３０－１０４２；Ｍａｒｔｉｎｅｚ－Ｃｕｅら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１３，３３：９５３－９６６）、神経認知障害（Ｃｏｌｌｉｎｓｏｎら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００２，２２：５５７２－５５８０）、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）（Ｋｗａｋｏｗｓｋｙら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ２０１８，１４５：３７４－３９２；Ｓｏｌａｓら，Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ ２０１５；２１：４９６０－４９７１；Ｗｕら，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１４，４１５９）、前駆ＡＤおよび軽度認知機能障害（Ｍａｕｂａｃｈ，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ ２００３，２：２３３－２３９）、血管性認知機能障害および血管性認知症（Ｇａｃｓａｌｙｉら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１８，８３４：１１８－１２５）、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺および大脳皮質基底核症候群を含む前頭側頭葉変性症（ＭｕｒｌｅｙおよびＲｏｗｅ，Ｂｒａｉｎ ２０１８，５：１２６３－１２８５）、レビー小体認知症（Ｋｈｕｎｄａｋａｒら，Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ｃｏｍｍｕｎ ２０１６，４：６６）、加齢に関連する記憶機能障害および認知機能低下（Ｋｏｈら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１３，６４：１４２－１５２）、限定されるものではないが髄芽腫を含む脳がんに関連する認知機能障害（Ｓｅｎｇｕｐｔａら，ＣＮＳ Ｏｎｃｏｌ ２０１４，３：２４５－２４７）、術後認知症（Ｃｈｅｎｇら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００６，２６：３７１３－３７２０）、炎症誘発性認知症（Ｗａｎｇら，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１２，２： ４８８－４９６）、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＧｒｅｅｎおよびＴｈａｙｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１９，１４９：１６１－１６８）、限定されるものではないが片頭痛および緊張型頭痛を含む疾患に関連する認知機能障害（Ｒｕｓｓｏら，Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ ２００５，７６：３２７－３３３）、多発性硬化症（Ｋａｍｍｅｌら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８，３９５：８９－１００）、パーキンソン病（Ｂｌａｓｚｃｚｙｋ，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１６，１０：２６９－２７７）、てんかん（Ｓｃｈｉｐｐｅｒら，Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２０１６，５３：５２５２－５２６５）、注意欠陥多動障害および成人の注意不足（Ｂｏｌｌｍａｎｎら，Ｔｒａｎｓｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１５，８：ｅ５８９；Ｅｄｄｅｎら，Ａｒｃｈ Ｇｅｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１４，６９：７５０－７５３）、あるいは限定されるものではないが、心的外傷後ストレス障害（Ｌｕら，Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｐｌａｓｔ ２０１７，２０１７：５７１５８１６）、統合失調症（Ｇｕｉｄｏｔｔｉら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００５，１８０：１９１－２０５）、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／または認知的症状（Ａｓａｉら，Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ Ｒｅｓ ２００８，９９：３３３－３４０；Ｇｉｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１１，３６：１９０３－１９１１；Ｈａｕｓｅｒら，Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２００５，１０：２０１－２０７；Ｒｅｄｒｏｂｅら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１２，２２１：４５１－４６８）、双極性障害（Ｏｔａｎｉら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２００５，３８１：１０８－１１３）、ハンチントン病（Ｄｕら，Ｆｒｏｎｔ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１７，１０：１９８）、Ｉ型神経線維腫症（Ｒｉｂｅｉｒｏら，Ｃｏｒｔｅｘ ２０１５，６４：１９４－２０８）、睡眠障害（Ｍｅｓｂａｈ－Ｏｓｋｕｉら，Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ Ｔｅｒａｔｏｌ ２０１７，６１：１１５－１２２）、限定されるものではないが、アルコール使用障害またはギャンブル障害を含む物質関連障害および嗜癖性障害（Ｍｉｃｋら，Ａｄｄｉｃｔ Ｂｉｏｌ ２０１７，２２：１６０１－１６０９；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００５，５２６：２４０－２５０）、胎児アルコールスペクトラム障害（Ｔｏｓｏら，Ａｍ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ ２００６，１９５：５２２－５２７）、気分障害（Ｃａｒｒｅｎｏら，Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１７，２０：５０４－５０９；Ｃｈｏｕｄａｒｙら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００５，１０２：１５６５３－１５６５８；Ｆｉｓｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１５；４０：２４９９－２５０９）、精神障害（Ｗｅａｒｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１６，１１１：１０７－１１８）、物質誘導性精神障害（Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒら，Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ２０１８，３４２：１１－１８）、不安障害（Ｂｅｈｌｋｅら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１６，４１：２４９２－２５０１；Ｂｏｔｔａら，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５，１８：１４９３－１５００）、恐怖関連障害（Ｂｏｔｔａら，Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２０１５，１８：１４９３－１５００；Ｃｒｅｓｔａｎｉら，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００２，９９：８９８０－８９８５）、ストレス障害（Ｆｉｓｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１５；４０：２４９９－２５０９）、アルツハイマー病関連神経精神症状（Ｘｕら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１８，２３５：１１５１－１１６１）、脳卒中（Ｃｌａｒｋｓｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６８：３０５－３０９；Ｌａｋｅら，Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ ２０１５，３５：１６０１－１６０９）、神経障害性疼痛（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｒｅｙｅｓら，Ｐａｉｎ ２０１９，１６０：１４４８－１４５８）ならびに炎症性疼痛（Ｂｒａｖｏ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２０１４，７３４：９１－９７；Ｍｕｎｒｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１１，６１：１２１－１３２）を含む他の他のＣＮＳ疾患が挙げられる。α５ＧＡＢＡＡＲを調節することは、限定されるものではないが、気管支収縮性疾患、例えば、限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患および気管支肺異形成症を含む疾患および状態を治療するのにも有益であり得る（Ｇａｌｌｏｓら，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２０１５，３０８：Ｌ９３１－９４２；Ｍｉｚｕｔａら，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００８，２９４：Ｌ１２０６－１２１６）。α５ＧＡＢＡＡＲを調節することができる化合物は、特に、神経発達障害、神経認知障害、気分障害および統合失調症の治療のための有用な候補であると予想される。
【0014】
イソキサゾール（例えば、ＷＯ２００９／０７１４７７Ａ１、ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１、ＷＯ２０１９／２３８６３３Ａ１）およびトリアゾール誘導体（例えば、ＷＯ２０１２／０６２６８７Ａ１、ＷＯ２０１４／００１２７８Ａ１、ＷＯ２０１４／００１２７９Ａ１、ＷＯ２０１４／００１２８２Ａ１、ＷＯ２０２０／０１６４４３Ａ１）を含む、ＧＡＢＡＡ受容体のα５サブユニットに対して活性な多くの構造的に異なる化合物が本技術分野において公知である（Ｇｕｅｒｒｉｎｉら，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１３，２３（７）：８４３－８６６）。
【0015】
ＧＡＢＡＡα５受容体の多数の研究および調節剤にもかかわらず、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防において有用であり得る化合物を提供するという満たされていない必要性が依然として残っている。
【発明の概要】
【0016】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ａは、
によって表され、
Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体を提供する。
【化1】
Ａは、
【化2】
Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体を提供する。
【0017】
本発明は、医薬としての使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0018】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0019】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0020】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、有効量の上記に定義される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療または予防を必要とする対象、例えばヒトに投与する工程を含む、方法を提供する。
【0021】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防のための、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の活性成分との併用を提供する。
【0022】
本発明は、活性成分として上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【0023】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の活性成分との組み合わせを含む医薬（組み合わせ医薬組成物）を提供する。
【0024】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための、活性成分として上記に定義される式（Ｉ）の化合物を単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
【0025】
本発明は、同様に、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の製造のための方法、および調製方法の中間体を提供する。
【0026】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて含有する医薬組成物の調製も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0027】
本発明は、アルファ５サブユニットを含有するガンマ－アミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡα５受容体）に対する親和性および選択性を有し、ＧＡＢＡＡα５受容体の正のアロステリック調節剤として作用し、それによって、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防において有用な、式（Ｉ）の化合物、その調製のための方法、それらを単独でまたは１種以上の他の活性成分と組み合わせて含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用を提供する。
【0028】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ａは、
によって表され、
Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【化3】
Ａは、
【化4】
Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）
および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体に関する。
【0029】
他に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または等価な方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を下記に記載する。
【0030】
使用される命名法は、他に指示されない限り、ＩＵＰＡＣの体系的命名法に基づく。
【0031】
本明細書における構造中の炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子において現れる任意のオープン原子価は、他に指示されない限り、水素の存在を示す。
【0032】
本明細書において使用される一般用語の定義は、問題の用語であるか否かにかかわらず、個々にまたは下記に記載される他の基と組み合わせて提示される。
【0033】
「場合による」または「場合により」は、その後に記載された事象または状況が、起こってもよいが、起こる必要がないこと、およびその記載が、事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合を含むことを意味する。
【0034】
「置換基」という用語は、親分子上の水素原子を置き換える原子または原子の群を表す。
【0035】
「置換された」という用語は、指定された基が１個以上の置換基を有することを表す。
【0036】
任意の基が複数の置換基を持つことができ、種々の可能な置換基が提供される場合、置換基は、独立して選択され、同じである必要はない。
【0037】
「無置換の」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。
【0038】
「場合により置換された」という用語は、指定された基の任意の原子が、無置換であるか、または可能な置換基の群から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていることを意味する。置換基の数が示される場合、「１個以上」という用語は、１個の置換基から置換基の最も多くの可能な数まで、すなわち、１個の水素の置き換えから最大ですべての水素の置換基による置き換えまでを意味する。可能な置換基としては、限定されるものではないが、Ｃ１－４アルキル、オキソなどが挙げられる。
【0039】
「Ｃ１－４アルキル」という用語は、単独または他の基と組み合わせて、直鎖状または分岐状の、単一または複数分岐の炭化水素ラジカルを指し、１～４個の炭素原子から構成される。例としては、限定されるものではないが、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ－プロピル（イソプロピル）基、ｎ－ブチル基、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル）基、またはｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブチル）基が挙げられる。Ｃ１－２アルキル基が好ましい。メチル基が最も好ましい。
【0040】
「Ｃ１－４アルコキシ」という用語は、単独または他の基と組み合わせて、－Ｏ－Ｃ１－４アルキル基（ここで、Ｃ１－４アルキルは上記に定義される通りである）を指す。例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－プロポキシ、またはｔ－ブトキシが挙げられる。
【0041】
「Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル」という用語は、単独または他の基と組み合わせて、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキルで置換されたＣ１－４アルキル基（ここで、任意のＣ１－４アルキルは上記に定義される通りである）を指す。メチルスルホニルメタン基またはエチルスルホニルメタン基が好ましい。
【0042】
「ハロゲン」、「ハロ」または「ハロゲン化物」という用語は、単独または他の基と組み合わせて、フルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）、ブロモ（臭素）、またはヨード（ヨウ素）、好ましくは、フルオロ（フッ素）を指す。
【0043】
「ハロ－Ｃ１－４アルキル」という用語は、単独または他の基と組み合わせて、前記Ｃ１－４アルキル上の任意の炭素原子が１個以上の同一または異なるハロゲンで置換された上記に定義されるＣ１－４アルキルを指し、ペルハロアルキル基などのビシナルおよび／またはジェミナルハロ置換も同様に含む。「ペルハロアルキル」という用語は、すべての水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１－４アルキルを指す。例としては、限定されるものではないが、トリハロ、ジハロまたはモノハロ－Ｃ１－４アルキル基、例えば、３，３，３－トリフルオロプロピル、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。好ましいハロ－Ｃ１－４アルキル基は、ハロ－メチル基であり、より好ましくは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、最も好ましくは、トリフルオロメチルである。
【0044】
「Ｃ３－７シクロアルキル基」という用語は、３～７個の炭素環原子を含む一価の単環式飽和炭素環式基を指す。例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。Ｃ３－４シクロアルキル基が好ましい。
【0045】
「Ｃ６－１０アリール基」という用語は、６～１０個の炭素環原子を含む一価の単環式または二環式芳香族炭素環式基を指す。二環式アリール基は、少なくとも１個の芳香族炭素環式基を含む。例としては、フェニル、ジヒドロ－インデン、インデン、ナフチル、ジアリン、テトラリン、アントリル、アズレニル、インダニルなどが挙げられる。フェニルが好ましい。
【0046】
「Ｃ３－１０複素環式基」という用語は、単独または他の基と組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である３～１０個の環原子の、一価の飽和または部分的に不飽和の単環式、二環式、縮合、架橋またはスピロ環系を指す。単環式複素環についての例は、アジリジン、２Ｈ－アジリン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、アゼチジン－２－オン、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、ジヒドロ－オキサゾール、イソキサゾリジン、オキサチオラン、スルホラン、チアゾリジン、チアゾリジンジオン、スクシンイミド、オキサゾリドン、ヒダントイン、ピペリジン、ピペリジノン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ジオキサン、チアン、ジチアン、１，１－ジオキソ－チアン、モルホリン、チオモルホリン、１，１－ジオキソ－チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、ホモピペラジン、オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐｎａｙｌ）などである。Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含むＣ４－６複素環式基が好ましい。
【0047】
「Ｃ５－１０ヘテロアリール基」という用語は、単独または他の基と組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５～１０個の環原子の、一価の複素環式芳香族の単環式または二環式環系を指す。ヘテロアリールについての例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、アゼピン、ジアゼピン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、イソベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、カルバゾール、またはアクリジンである。Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含むＣ５－６ヘテロアリール基が好ましい。
【0048】
「この発明の化合物」、「本発明の化合物」、「上記に定義される式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体を指す。
【0049】
「塩」という用語は、薬学的に許容される塩および／または薬学的に許容されない塩を指す。
【0050】
「薬学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の生物学的な有効性および性質を保つ従来の酸付加塩または塩基付加塩を指し、これは、好適な非毒性の有機酸もしくは無機酸または有機塩基もしくは無機塩基と形成され得る。酸付加塩の例としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および過塩素酸などの無機酸から誘導された塩、ならびに限定されるものではないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、グリコール酸、フェニル酢酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、オレイン酸、パモ酸、パルミチン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、グルタミン酸、フマル酸などのようなさまざまな有機酸から誘導された塩が挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、および４級水酸化アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムから誘導された塩である。これらの塩は、多くの場合、それらの調製のために使用される化合物よりもより好ましい溶解性を示し、したがって、さまざまな医薬製剤の調製における使用のためにより好適である。
【0051】
「薬学的に許容されない塩」は、式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために好ましい場合があり、したがって、本発明の範囲内でもある。
【0052】
「プロドラッグ」という用語は、それら自体は治療効果を有さないが、インビボでの化学的または代謝的分解（生体内変換）後に治療効果の原因となる「生物活性代謝物」になるそのような基を含有する、本発明による式（Ｉ）の化合物の誘導体を指す。本発明の式（Ｉ）の化合物に関連するそのような分解する基、特に、プロドラッグのために好適な基は、本技術分野において公知であり、本発明の化合物に対しても適用され得る（Ｒａｕｔｉｏら，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ－Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８，７：２５５－２７０）。
【0053】
式（Ｉ）の化合物は、さまざまな多形形態で存在する場合がある。本技術分野において公知であるように、多形は、２つ以上の結晶形態、すなわち、多形形態で結晶化する化合物の能力である。特定の化合物の多形形態は、同一の化学式または組成によって定義することができ、２つの異なる化合物の結晶構造としてそれらの化学構造において異なり得る。
【0054】
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、溶媒和物または水和物としても存在することができ、これらも本発明の範囲内である。「溶媒和物」という用語は、溶媒および溶質の非共有結合的な化学量論または非化学量論の組み合わせを指す。「水和物」という用語は、水および溶質の非共有結合的な化学量論または非化学量論の組み合わせを指す。
【0055】
本発明は、活性成分として上記に定義される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【0056】
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の活性成分との組み合わせを含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単一剤形中に、または別々に、少なくとも１種の本発明の化合物を１種以上の他の活性成分と一緒に含み得る。組み合わせ組成物は、同時に、別々に、または連続して投与され得る。
【0057】
「医薬組成物」（または「組成物」）という用語は、治療有効量の活性成分を、対象、例えばそれを必要とするヒトに投与される薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む混合物または溶液を指す。
【0058】
本発明は、医薬組成物の調製にも関する。
【0059】
本発明の医薬組成物は、さまざまな医薬製剤、例えば、限定されるものではないが、錠剤（例えば、頬側、舌下、発泡性、咀嚼性、口腔分散性）、カプセル剤、丸剤、口腔分散性フィルム、顆粒剤、散剤などの固体経口剤形；液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、滴剤などの液体製剤；静脈内注射剤、筋肉内注射剤、皮下注射剤などの非経口剤形；点眼剤、半固体眼科用調製物、半固体皮膚調製物（軟膏、クリーム、ペーストなど）、経皮治療システム、坐剤、直腸カプセル剤、直腸液剤、乳剤および懸濁剤などの医薬の他の形態などに製剤化され得る。
【0060】
本発明の医薬組成物は、さまざまな方法、例えば、限定されるものではないが、経口、直腸、粘膜、経皮または腸管投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに関節内、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射および点眼剤を含む非経口投与で投与され得る。
【0061】
あるいは、化合物は、多くの場合放出調節製剤において、全身ではなく局所的に、例えば化合物の腎臓または心臓への直接注射によって投与されてもよい。加えて、薬物は、標的化担体システム、例えば、リポソームに封入された組織特異的抗体において投与されてもよい。リポソームは、活性薬剤を、それを吸収する標的器官に選択的に移動させる。
【0062】
医薬組成物は、さまざまな方法およびさまざまな医薬形態で投与され得る。本発明の化合物は、単回用量または複数回用量で、単独でまたは薬学的に許容される賦形剤と組み合わされて投与され得る。適切な治療効果を達成するために必要な用量は、大きく異なってもよく、疾患の程度、治療される患者の状態および体重と活性成分に対する感受性、投薬レジメンの方法、ならびに毎日の治療の数に関する個々の必要性に常に適合していなければならない。
【0063】
簡単な投与のために、医薬組成物は、１回、または少数の倍数、もしくは半分、３分の１、４分の１の投与される活性成分の量を含有する投薬単位から構成されることが好ましい。そのような投薬単位、例えば、錠剤は、活性成分の必要量を秤量するために錠剤の半分または４分の１の分割を容易にするための半分または４分の１の溝が提供され得る。
【0064】
本発明による活性成分を含有する医薬組成物は、一般に、投薬単位あたり約０．０１～５００ｍｇの活性成分を含有する。当然ながら、それぞれの製剤中の活性成分の量が上記の限界の上または下のいずれかに超えてもよい。
【0065】
本発明は、限定されるものではないが、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、懸濁剤の調製のための散剤、分散性または発泡性錠剤、チュアブル錠、口腔内崩壊錠剤または顆粒剤、錠剤またはコーティング錠剤、発泡性散剤または顆粒剤、カプセル剤などの小児への使用における使用のための医薬組成物にも関する。
【0066】
本発明の医薬組成物は、従来の混合、溶解、乳化、懸濁、マイクロカプセル化、凍結乾燥、押出および球形化、積層、フィルムコーティング、造粒、カプセル化、ペレット化または圧縮などのそれ自体公知の方法によって調製され得る。
【0067】
本発明の医薬組成物は、活性成分の薬学的に許容される医薬形態への組込みを促進する１種以上の生理学的または薬学的に許容される賦形剤を使用する通常の方法で製剤化され得る。「生理学的または薬学的に許容される賦形剤」という用語は、治療活性を有さず非毒性の医薬製品を製剤化する際に使用される任意の成分を表す。適当な製剤は、選択される投与の様式に依存する。本技術分野において周知の技法および賦形剤のいずれかを使用することができる。
【0068】
調製において適用される賦形剤としては、以下のカテゴリー、例えば、限定されるものではないが、錠剤およびカプセル剤の増量剤、錠剤およびカプセル剤の結合剤、薬物放出調節剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、矯味剤、香味剤、コーティング材料、界面活性剤、安定剤、保存剤または抗酸化剤、緩衝剤、錯化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、凍結乾燥賦形剤、マイクロカプセル化剤、軟膏材料、浸透増強剤、可溶化剤、溶媒、坐剤材料、懸濁化剤から選択され得る。
【0069】
本発明の別の実施形態は、活性成分の溶解度、溶解、浸透、吸収または生物学的利用率を改善することができる特定の結合剤、例えば、限定されるものではないが、親水性ポリマー、熱溶解押出賦形剤、界面活性剤、緩衝剤、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥賦形剤、崩壊剤、マイクロカプセル化剤、浸透増強剤、可溶化剤、共溶媒、懸濁化剤の使用に関する。
【0070】
上記に記載される賦形剤および調製のさまざまな方法は単なる代表的な例である。本技術分野において公知の他の材料およびプロセスの技法を使用することもできる。
【0071】
「他の活性成分」という用語は、限定されるものではないが、５－ＨＴ１Ａアンタゴニストまたはアゴニスト（レコゾタン、ＮＬＸ １０１、サリゾタンなど）；５－ＨＴ１Ｂおよび５－ＨＴ１Ｄアゴニスト（リザトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタンおよびスマトリプタンなど）；５－ＨＴ２アンタゴニスト；５－ＨＴ４アゴニスト（ＰＲＸ－０３１４０など）；５－ＨＴ６アンタゴニスト（ＧＳＫ ７４２４６７、ＳＧＳ－５１８、ＦＫ－９６２、ＳＬ－６５．０１５５、ＳＲＡ－３３３およびキサリプロデンなど）；Ａ２ａアデノシン受容体アンタゴニスト；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチギルおよびＡＢＴ－０８９など）；ＡＤＡＭ－１０リガンド；アルファアドレナリン受容体アゴニスト；ＡＭＰＡアゴニストまたは調節剤（ＣＸ－７１７、ＬＹ ４５１３９５、ＬＹ４０４１８７およびＳ－１８９８６など）；アンドロゲン受容体調節剤（ＳＦＸ ０１など）；抗アミロイド抗体、例えば、抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体（バピネオズマブ、ＡＣＣＯＯｌ、ＣＡＤ １０６、ＡＺＤ３１０２、Ｈ１２Ａ１１Ｖ１など）；抗コリン薬（ビペリデンなど）；抗痙攣薬（アセタゾラミド、カルバマゼピン、酢酸エスリカルバゼピン、エトスクシミド、ラコサミド、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、ルフィナミド、スチリペントール、トピラマート、バルプロエートなど）；抗炎症性化合物（（Ｒ）－フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ＮＤ－１２５１、ＶＰ－０２５、ＨＴ－０７１２、およびＥＨＴ－２０２など）；ＡｐｏＥ４立体構造調節剤；非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、ブリラロキサジン、カリプラジン、イロペリドン、ロキサピン、トシル酸ルマテペロン、塩酸ルラシドン、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、スルピリドおよびジプラシドンなど）；バルビツレート；ベータ－セクレターゼ阻害剤（ベルベセスタットおよびＡＺＤ３２９３など）およびガンマ－セクレターゼ阻害剤（ＬＹ４５０１３９およびＴＡＫ ０７０など）または調節剤；Αβオリゴマー形成の遮断剤；ブラジキニンＢ１受容体アンタゴニスト（ＳＳＲ２４０６１２、ＮＶＰＳＡＡ１６４、またはＷＯ２００７／０７２０９２Ａ２、ＷＯ２００８／０６８５４０Ａ１、ＷＯ２００８／０５０１６７Ａ１、ＷＯ２００８／０５０１６８Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；ブチロフェノン（ハロペリドールなど）；カルシウムチャネル遮断剤（ジコノチドおよびＮＭＥＤ１６０など）；ＣＢ－１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（ドリナバント、カンナビジオールなど）；ＣＢ－２アゴニスト（ＧＷ－８４２１６６ＸおよびＳＡＢ３７８など）またはＣＢ調節剤（カンナビジバリン、Ｔ１／Ｃ２０、テトラヒドロカンナビノールコンジュゲート、ＺＹＮ－００２）；コリン作動性アゴニスト；フェノチアジン（クロルプロマジン、フルフェナジン、メソリダジン、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフルオペラジンなど）；チオキサンテン（クロルプロチキセンおよびチオチキセンなど）；ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポンなど）；シクロピロロン；ジフェニルブチルピペリジン（ピモジドなど）およびインドロン（モリンドロンなど）の神経遮断剤のクラス；ＤＮＡ依存性のＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（スラミンナトリウムなど）；ドーパミンアゴニストおよびパーシャルアゴニスト（プラミペキソール、ロピニロールなど）；ドーパミン前駆体（カルビドパ、レボドパなど）；ドーパミン輸送阻害剤；酵素調節剤または代替物（ＣＭ－ＡＴ、ＣＭ－４６１２およびＣＭ－１８２など）；脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤（ＪＮＪ ４２１６５２７９など）；脂肪酸またはトリグリセリド代替物（トリヘプタノインなど）；フェナム酸化合物（ＡＳＤ－００２など）；ＧＡＢＡＡ遮断剤（Ｓ４４８１９、ＮＧＤ ９７－１、α５ＩＡ、α５ＩＡ－ＩＩ、ＭＲＫ－０１６、バスミサニル、またはＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５８２０８に記載される任意の化合物など）；ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（アカンプロサートなど）；ＧＡＢＡＡシグナル伝達増強剤（ＡＺＤ－７３２５、ＰＦ－０６３７２８６５、Ｌ－８３８，４１７、ＴＰＡ－０２３、ブレキサノロン、ズラノロン、アルファキサロン、ガナキソロン、ガボキサドール、チアガビン、ビガバトリン、ブメタニドなど）；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（アルバクロフェン、またはＷＯ２０１８／１６７６２９Ａ１もしくはＷＯ２０１８／１６７６３０Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；ガバペンチノイド（プレガバリン、ガバペンチンなど）；グルタミン酸調節剤（ＡＭＯ ０４など）；グリシン輸送阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ阻害剤（チデグルシブ、ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０およびＣＥＰ１６８０５など）；成長ホルモン分泌促進剤（イブタモレン、メシル酸イブタモレンおよびカプロモレリンなど）；ＨＤＡＣ阻害剤；複素環式ジベンザゼピン（クロザピンなど）；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストおよびインバースアゴニスト（Ｓ３８０９３、ＡＢＴ－８３４、ＡＢＴ ８２９、ＧＳＫ １８９２５４、ＣＥＰ１６７９５、またはＷＯ２０１４／１３６０７５Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤；イミダゾピリジン（ゾルピデムなど）；免疫調節剤（ＩＭＭ－１２４Ｅなど）；ＫＣＮＱアンタゴニスト；リチウム；ＬＲＲＫ２阻害剤；ＬＸＲ βアゴニスト；リジン特異的デメチラーゼ１阻害剤（バフィデムスタットなど）；Ｍ１もしくはＭ４ ｍＡＣｈＲアゴニストまたはＰＡＭ；ＭＡＲＫリガンド；メラトニン作動剤；メラトニンアゴニストおよびアンタゴニスト；メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）遺伝子補充療法（ＡＶＸＳ ２０１など）；ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストまたは調節剤；ｍＧｌｕＲ４の正のアロステリック調節剤（ＡＤＸ－８８１７８、フォリグララックスなど）；ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト（ＨＴＬ－１４２４２、ＡＺＤ９２７２、マボグルラントなど）；マイクロバイオーム調節剤（ＡＢ－２００４、ＣＰ－１０１、ＳＢ－１２１など）；マイナートランキライザー；ＭＭＰ阻害剤；α７ ｎＡＣｈＲアゴニストまたは正のアロステリック調節剤（ＡＢＴ－１２６、ＡＺＤ０３２８、ＥＶＰ－６１２４、ＡＶＬ－３２８８、ＰＮＵ－１２０５９６、またはＷＯ２０２０／０１２４２２Ａ１、ＷＯ２０２０／０１２４２３Ａ１もしくはＷＯ２０２０／０１２４２４Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）またはアンタゴニスト（塩酸メカミルアミンなど）；神経ペプチド受容体調節剤（トロフィネチド、ダブネチド、ＮＮＺ－２５９１など）；好中球阻害性因子；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（メマンチン、ネラメキサン、ＥＶＴ１０１、ＡＺＤ４２８２、ＢＨＶ ５０００など）；ノルアドレナリン輸送阻害剤；ノルエピネフリン調節剤；ＮＯＳ阻害剤（ＳＤ６０１０および２７４１５０など）；ＮＱＯ１調節剤（バチキノンなど）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト（ラジプロジルなど）；ＮＳＡＩＤ（イブプロフェンなど）；オピオイド鎮痛剤（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェンなど）；オレキシンアンタゴニストおよびアゴニスト；オキシトシン；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＰＤＥ１０阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤（ＨＴ０７１２など）；ＰＤＥ９阻害剤（ＢＩ４０９３６など）；ＰＩ３ＫＢ阻害剤（ＢＢＰ－４７２など）；カリウムチャネル開口剤；ＰＰＡＲガンマアゴニスト（ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；プロキネチシンアゴニストおよびアンタゴニスト；ピラゾロピリミジン；コリン作動性／代謝型グルタミン酸受容体を調節するピロリドン化合物（ファソラセタム、レベチラセタム、ブリバラセタム、ピラセタムなど）；シグマ－１受容体アゴニスト（ブラルカメシンなど）；ナトリウムチャネル遮断剤およびアンタゴニスト（ラモトリジン、ＶＸ４０９およびＳＰＩ８６０など）；スフィンゴシン１リン酸受容体調節剤（フィンゴリモド、オザニモド、シポニモド、ポネシモドなど）；ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ（フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン；またはデスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシンなど）；スルホンアミド（ゾニサミドなど）；タウリン酸化阻害剤；血栓溶解剤；トリアゾロピリジン；ベンゾジアゼピン；三環式抗うつ薬；Ｔ－型カルシウムチャネルアンタゴニスト；チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤（Ｌ１－７９など）；バソプレシン；Ｖ１ａ受容体アンタゴニスト（バロバプタン、ＢＴＲＸ－３２３５１１、またはＷＯ２０１９／１１６３２４Ａ１もしくはＷＯ２０１９／１１６３２５Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；ビタミンＥ；ＶＲ－１アンタゴニスト（ＡＭＧ５１７、７０５４９８、７８２４４３、ＰＡＣ２００３０、ＶＩ １４３８０およびＡ４２５６１９など）、あるいは有効性、安全性、利便性を増加させるか、または本発明の化合物の所望されない副作用もしくは毒性を低減する受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物を含む治療剤を指す。
【0072】
１つの実施形態において、他の活性成分は、５－ＨＴ１Ａアンタゴニストまたはアゴニスト（レコゾタン、ＮＬＸ １０１、サリゾタンなど）；非定型抗精神病薬（アリピプラゾール、アセナピン、ブレクスピプラゾール、ブリラロキサジン、カリプラジン、イロペリドン、ロキサピン、トシル酸ルマテペロン、塩酸ルラシドン、モリンドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、スルピリドおよびジプラシドンなど）；ＣＢ－１受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト（ドリナバント、カンナビジオールなど）；ＣＢ－２アゴニスト（ＧＷ－８４２１６６ＸおよびＳＡＢ３７８など）またはＣＢ調節剤（カンナビジバリン、Ｔ１／Ｃ２０、テトラヒドロカンナビノールコンジュゲート、ＺＹＮ－００２）；ＤＮＡ依存性のＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（スラミンナトリウムなど）；脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤（ＪＮＪ ４２１６５２７９など）；脂肪酸またはトリグリセリド代替物（トリヘプタノインなど）；ＧＡＢＡＡ受容体アゴニスト（アカンプロサートなど）；ＧＡＢＡＡシグナル伝達増強剤（ＡＺＤ－７３２５、ＰＦ－０６３７２８６５、Ｌ－８３８，４１７、ＴＰＡ－０２３、ブレキサノロン、ズラノロン、アルファキサロン、ガナキソロン、ガボキサドール、チアガビン、ビガバトリン、ブメタニドなど）；ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（アルバクロフェン、またはＷＯ２０１８／１６７６２９Ａ１もしくはＷＯ２０１８／１６７６３０Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）；グルタミン酸調節剤（ＡＭＯ ０４など）；グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ阻害剤（チデグルシブ、ＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０およびＣＥＰ１６８０５など）；リジン特異的デメチラーゼ１阻害剤（バフィデムスタットなど）；メチル－ＣｐＧ結合タンパク質２（ＭＥＣＰ２）遺伝子補充療法（ＡＶＸＳ ２０１など）；マイクロバイオーム調節剤（ＡＢ－２００４、ＣＰ－１０１、ＳＢ－１２１など）；神経ペプチド受容体調節剤（トロフィネチド、ダブネチド、ＮＮＺ－２５９１など）；ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（メマンチン、ネラメキサン、ＥＶＴ１０１、ＡＺＤ４２８２、ＢＨＶ ５０００など）；ＮＱＯ１調節剤（バチキノンなど）；オキシトシン；コリン作動性／代謝型グルタミン酸受容体を調節するピロリドン化合物（ファソラセタム、レベチラセタム、ブリバラセタム、ピラセタムなど）；シグマ－１受容体アゴニスト（ブラルカメシンなど）；スフィンゴシン１リン酸受容体調節剤（フィンゴリモド、オザニモド、シポニモド、ポネシモドなど）；ＳＳＲＩまたはＳＮＲＩ（フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン；またはデスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシンなど）；チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤（Ｌ１－７９など）；バソプレシン；あるいはＶ１ａ受容体アンタゴニスト（バロバプタン、ＢＴＲＸ－３２３５１１、またはＷＯ２０１９／１１６３２４Ａ１もしくはＷＯ２０１９／１１６３２５Ａ１に記載される化合物のいずれかなど）を指す。
【0073】
「調節剤」という用語は、標的受容体と相互作用する分子を指し、相互作用は、例えば、アゴニスト性、アンタゴニスト性またはインバースアゴニスト性であり得る。
【0074】
「阻害剤」という用語は、特定のリガンドの特定の受容体への結合と競合する、低減するもしくは防止するか、または特定のタンパク質の機能の阻害を低減するもしくは防止する分子を指す。
【0075】
「アゴニスト」という用語は、受容体結合部位への親和性を有し、受容体媒介応答の活性を増強する化合物を指す。「フルアゴニスト」は、完全な応答もたらし、「パーシャルアゴニスト」は、全受容体集団を占有する場合でさえ完全な活性化より少ない活性化をもたらす。
【0076】
「インバースアゴニスト」という用語は、同じアゴニスト結合部位への結合によってアゴニストの効果と逆の効果を生じるか、または異なるアロステリックな結合部位での結合によってアゴニストの効果を低減する化合物を指す。
【0077】
「アンタゴニスト」という用語は、別の化合物もしくは受容体部位の作用を減少させるもしくは防止するか、またはアゴニストの効果を弱める化合物を指す。「競合的アンタゴニスト」は、アゴニストと同じ部位に結合するが、それを活性化せず、したがってアゴニストの作用を遮断する。「非競合的アンタゴニスト」は、受容体上のアロステリックな部位に結合して、受容体の活性化を防止する。「可逆的アンタゴニスト」の受容体への結合は、非共有結合的であるが（ウォッシュアウトできる）、「非可逆的アンタゴニスト」の結合は共有結合性である（ウォッシュアウトできない）。
【0078】
「アロステリック調節剤」という用語は、アゴニストの結合部位とは異なる部位、すなわちアロステリック部位で受容体に結合する化合物を指し、受容体における立体構造の変化よって、内因性リガンドまたはアゴニストに対する受容体の親和性および／または活性を変更する。「正のアロステリック調節剤」または「ＰＡＭ」は、親和性および／または活性を増加させるが、「負のアロステリック調節剤」または「ＮＡＭ」は受容体の親和性および／または活性を減少させる。上記に定義される式（Ｉ）の化合物は、正のアロステリック調節剤である。
【0079】
「阻害係数」（Ｋｉ）という用語は、特定の阻害剤の受容体への絶対結合親和性を指す。これは、競合結合アッセイを使用して測定され、チェン－プルソフの関係：Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（［Ｌ］／ＫＤ）］（式中、［Ｌ］は、放射性リガンド濃度であり、ＫＤは、受容体結合部位についての標識リガンドの親和性である）を使用して、競合するリガンドが存在しない場合に特定の阻害剤が受容体の半分を占有する濃度（ＩＣ５０）から算出される。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値（－ｌｏｇＫｉ）に対数的に変換することができ、ここで、より大きい値は、指数関数的により高い効力を示す。
【0080】
「最大下有効濃度」という用語は、特定の効果の最大の１０％を得るために必要な特定の化合物の濃度を指す。
【0081】
「状態」、「欠陥」、「欠損」、「身体障害」、「障害」、「疾患」または「疾患状態」という用語は互換的に使用されて、任意の疾患、状態、症状、症候群、障害または徴候を表す。
【0082】
「ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患」という用語は、疾患の症状および／または症候群の１つがＧＡＢＡＡα５受容体に関連し得る中枢神経系の疾患、状態または障害を指す。これらの疾患としては、限定されるものではないが、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、または他の疾患が挙げられる。
【0083】
ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患は、互いに併存疾患を示してもよい。併存疾患は、患者における別の状態と無関係であるが同時に存在する病状、または同じ患者において別の状態を引き起こす、それによって引き起こされる、もしくは他のそれと関連する患者における病状を示す。しかしながら、精神医学的には、心理的または精神的健康疾患の併存疾患は、複数の疾患の存在を必ずしも意味するわけではないが、代わりに、すべての症状の原因となる単一の診断を提供できない我々の現在の能力を反映し得る。
【0084】
「神経発達障害」という用語は、限定されるものではないが、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、またはダウン症候群を含む。
【0085】
「神経変性障害」という用語は、限定されるものではないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む。
【0086】
「神経認知障害」という用語は、限定されるものではないが、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害もしくは認知機能低下、認知症（またはアルツハイマー病、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、もしくはハンチントン病における認知症、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）、皮質下認知症、血管性認知症および皮質下認知症の混合、多発梗塞性認知症、術後認知症、もしくは炎症誘発性認知症などのそれらの異なる形態）、アルツハイマー病関連神経精神症状、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳ状態、脳がん（限定されるものではないが、髄芽腫を含む）に関連する認知機能障害、ダウン症候群（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能障害、またはＨＩＶ関連神経認知障害を含む。「統合失調症」という用語は、限定されるものではないが、異なる形態の統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／または認知的症状、統合失調性および妄想性障害を含む。
【0087】
「疼痛性障害」という用語は、限定されるものではないが、侵害受容性、神経障害性または炎症性の疼痛を含む。
【0088】
「気分障害」という用語は、限定されるものではないが、うつ関連障害（大うつ病性障害（ＭＤＤ）、気分変調、気分循環性障害、季節性情動障害／季節性うつ病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のうつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害、閉経期に関連するうつ症状、物質乱用／離脱後のうつ病、双極性障害、寛解中の双極性障害、または双極性障害のうつ病エピソードなど）、双極性障害、物質（アルコールまたは薬物）誘発性、または特定不能の気分障害（ＭＤ－ＮＯＳ）を含む。
【0089】
「他の疾患」という用語は、限定されるものではないが、注意欠陥多動障害および成人の注意不足、他のストレス関連状態、脳卒中、Ｉ型神経線維腫症、多発性硬化症、急性髄膜炎、アルコール使用障害、胎児アルコールスペクトラム障害、または気管支収縮性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および気管支肺異形成症など）を含む。
【0090】
１つの実施形態において、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）；アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、ダウン症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害または認知機能低下、アルツハイマー病、ニーマン・ピック病、パーキンソン病、もしくはハンチントン病における認知症、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭型認知症、血管性認知症（ＶａＤ）、皮質下認知症、血管性認知症および皮質下認知症の混合、多発梗塞性認知症、術後認知症、もしくは炎症誘発性認知症などの認知症またはそれらの異なる形態、アルツハイマー病関連神経精神症状、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、血管性認知機能障害（ＶＣＩ）、脳卒中後に起こるＣＮＳ状態、脳がん（限定されるものではないが、髄芽腫を含む）に関連する認知機能障害、ダウン症候群（ＤＳ）における認知機能低下、大うつ病性障害（ＭＤＤ）における認知機能障害、ＨＩＶ関連神経認知障害；異なる形態の統合失調症、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状および／または認知的症状、統合失調性および妄想性障害；侵害受容性、神経障害性または炎症性の疼痛；うつ関連障害（大うつ病性障害（ＭＤＤ）、気分変調、気分循環性障害、季節性情動障害／季節性うつ病、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）後のうつ病、産後うつ病、月経前不快気分障害、閉経期に関連するうつ症状、物質乱用／離脱後のうつ病、双極性障害、寛解中の双極性障害、または双極性障害のうつ病エピソードなど）、双極性障害、物質（アルコールまたは薬物）誘発性、特定不能の気分障害（ＭＤ－ＮＯＳ）；注意欠陥多動障害および成人の注意不足、他のストレス関連状態、脳卒中、Ｉ型神経線維腫症、多発性硬化症、急性髄膜炎、アルコール使用障害、胎児アルコールスペクトラム障害、または気管支収縮性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、および気管支肺異形成症など）を指す。
【0091】
好ましい実施形態において、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害または認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症を指す。
【0092】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、医薬製剤の形態で、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を単独でまたは少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とともに、そのような治療または予防を必要とする対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間に投与する工程を含む、方法を提供する。
【0093】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患を治療または予防する方法であって、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を１種以上の他の活性成分と組み合わせて、そのような治療または予防を必要とする対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間に投与する工程を含む、方法を提供する。
【0094】
本発明は、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、もしくは他の疾患、またはそれらの症状および／もしくは症候群の少なくとも１つを治療または予防する方法であって、疾患の症状および／または症候群の１つが、それらを患っている対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間におけるＧＡＢＡＡα５受容体に関連し得る、方法を提供する。この治療の方法は、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を、そのような治療または予防を必要とする対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間に投与する工程を含む。治療の方法は、上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含む治療有効量の医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間に投与する工程を含んでいてもよい。
【0095】
本発明は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害もしくは認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／もしくは認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの症状および／もしくは症候群の少なくとも１つを、それらを患っている対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人間において治療または予防する方法であって、治療有効量の上記に定義される式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む、方法を提供する。
【0096】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0097】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための、１種以上の他の活性成分と組み合わされる上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0098】
本発明は、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、もしくは他の疾患、またはそれらの症状および／もしくは症候群の少なくとも１つの治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0099】
本発明は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害もしくは認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／もしくは認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの症状および／もしくは症候群の少なくとも１つの治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0100】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0101】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、１種以上の他の活性成分と組み合わされる上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0102】
本発明は、神経発達障害、神経変性障害、神経認知障害、統合失調症、気分障害、疼痛性障害、物質関連障害および嗜癖性障害、もしくは他の疾患、またはそれらの症状および／もしくは症候群の少なくとも１つの治療または予防のための医薬の製造のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0103】
本発明は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、脆弱Ｘ障害、プラダー・ウィリー症候群、レット症候群、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知欠陥障害、記憶欠損、加齢に関連する記憶機能障害もしくは認知機能低下、認知症、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、双極性障害、統合失調症に関連する陰性症状および／もしくは認知的症状、てんかん、心的外傷後ストレス障害、筋萎縮性側索硬化症、またはそれらの症状および／もしくは症候群の少なくとも１つの治療または予防のための医薬の製造のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【0104】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物にも関する。
【0105】
本発明は、ＧＡＢＡＡα５受容体に関連する疾患の治療または予防における使用のための上記に定義される式（Ｉ）の化合物と１種以上の他の活性成分とを含む医薬組成物にも関する。
【0106】
「治療」という用語は、特定の病態の軽減、状態の症状の１つ以上の排除または低減、疾患状態の進行の減速または排除、および患者または疾患を既に患っているかもしくは診断された対象の病態の再発の予防または遅延を指す。「予防」（または疾患の作用の予防法もしくは遅延）は、典型的には、疾患を有する患者または既に発生した状態に与えられる場合と同じまたは類似の方法で薬物を投与することによって行われる。
【0107】
「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患もしくは疾患状態もしくは副作用の治療、治癒、予防または改善をもたらし、疾患または病態の進行を低減する活性成分の量を指す。この用語は、正常な生理学的機能を増強するための有効量も含む。治療における使用のために、上記に定義される式（Ｉ）の化合物、ならびにその任意の塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体は、原料化学物質として治療有効量で投与されてもよい。加えて、活性成分は、医薬製剤として利用可能である。上記に定義される式（Ｉ）の化合物の正確な治療有効量は、限定されるものではないが、対象（患者）の年齢および体重、治療を必要とする疾患の詳細な種類およびその重篤度、医薬製品の性質、ならびに投与の経路を含む多くの因子に依存する。
【0108】
「対象」という用語は、脊椎動物を指す。ある特定の実施形態において、脊椎動物は、哺乳動物である。哺乳動物としては、ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジーならびに他の類人猿およびサル種、家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ、飼育動物、例えば、ウサギ、イヌおよびネコ、実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯動物が挙げられる。ある特定の実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。対象という用語は、特定の年齢または性別を表すものではない。
【0109】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ’）の化合物
（式中、
Ａは、
によって表され、
ここで任意の環Ａの部位「ａ１」は、部位「ａ２」に結合し、任意の環Ａの部位「ｂ１」は部位「ｂ２」に結合し；Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体について上記に定義される通りである）
に関する。
【化5】
Ａは、
【化6】
ここで任意の環Ａの部位「ａ１」は、部位「ａ２」に結合し、任意の環Ａの部位「ｂ１」は部位「ｂ２」に結合し；Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体について上記に定義される通りである）
に関する。
【0110】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ－ａ）の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体について上記に定義される通りである）に関する。
【化7】
【0111】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ－ｂ）の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体について上記に定義される通りである）に関する。
【化8】
【0112】
１つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ－ｃ）の化合物
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、式（Ｉ）の化合物、および／またはその塩、および／またはその立体異性体、および／またはそのエナンチオマー、および／またはそのラセミ体、および／またはそのジアステレオマー、および／またはその生物活性代謝物、および／またはそのプロドラッグ、および／またはその溶媒和物、および／またはその水和物、および／またはその多形体について上記に定義される通りである）に関する。
【化9】
【0113】
１つの実施形態において、本発明は、Ｘが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0114】
１つの実施形態において、本発明は、Ｘが、Ｎである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0115】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１－４アルキル基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0116】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、ハロ－Ｃ１－４アルキル基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0117】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0118】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ハロ－Ｃ１－４アルキル基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0119】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0120】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１－４アルコキシ基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0121】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ３－７シクロアルキル基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0122】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ６－１０アリール基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0123】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環式基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0124】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ５－１０ヘテロアリール基である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0125】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、ＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0126】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１－２アルキル基またはハロ－メチル基であり、Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－メチル基、Ｃ１－２アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－５シクロアルキル基、フェニル基、場合により置換されていてもよいＣ４－６複素環基、Ｃ５－６ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基またはＣ４－７複素環基である）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0127】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－メチル基、Ｃ１－２アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－５シクロアルキル基、フェニル基、場合により置換されていてもよいＣ４－６複素環基、Ｃ５－６ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基またはＣ４－6複素環基である）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0128】
１つの実施形態において、本発明は、Ｒ１が、メチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ２が、メチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニルメタン基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、Ｃ３－４シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む場合により置換されていてもよいＣ４－６複素環基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含むＣ５－６ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ３－４シクロアルキル基またはＣ5－６複素環基である）である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【0129】
１つの実施形態において、本発明は、
１－［６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、
２－メタンスルホニル－１－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１ラムダ６－チアン－１，１－ジオン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
１－メチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－２－オン、
２－（４－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－オン、
（５Ｒ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
（５Ｓ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
１－エチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン、
３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－Ｎ－（オキサン－４－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド、
４－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボニル）モルホリン、
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン、
５－｛４－［（｛７－シクロプロパンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン、
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン、
２－フルオロ－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン、
２－メチル－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン、
５－｛４－［（｛７－シクロブタンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン、
Ｎ－シクロプロピル－３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド、
１－［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］エタン－１－オン、
２－メタンスルホニル－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
２，２，２－トリフルオロ－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２－フルオロ－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
２，２－ジメチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
３－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン、
２－ベンゾイル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン、
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－［３－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン、
１－［３－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン、
１－［３－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン、
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］プロパン－１－オン、
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン、
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２，２－ジメチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
２－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
３－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－ベンゾイル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－フルオロ－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、および
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
からなる群から選択される上記に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
１－［６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート、
１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、
２－メタンスルホニル－１－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１ラムダ６－チアン－１，１－ジオン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキサミド、
１－メチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－２－オン、
２－（４－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－オン、
（５Ｒ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
（５Ｓ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
１－エチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン、
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン、
３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－Ｎ－（オキサン－４－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド、
４－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボニル）モルホリン、
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン、
５－｛４－［（｛７－シクロプロパンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン、
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン、
２－フルオロ－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン、
２－メチル－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン、
５－｛４－［（｛７－シクロブタンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン、
Ｎ－シクロプロピル－３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド、
１－［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］エタン－１－オン、
２－メタンスルホニル－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
２，２，２－トリフルオロ－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２－フルオロ－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
２，２－ジメチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
３－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン、
２－ベンゾイル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン、
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
１－［３－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン、
１－［３－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン、
１－［３－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン、
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン、
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］プロパン－１－オン、
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン、
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
２，２－ジメチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
２－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン、
３－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン、
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－ベンゾイル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、
２－フルオロ－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン、
６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン、および
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
からなる群から選択される上記に定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
【0130】
式（Ｉ）の化合物の一般合成、生物学的アッセイ、中間体および実施例の記載に際して、以下の略語を使用した。
ＡｃＣＮ＝アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ－エチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパン－２－アミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＨＰ＝ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド
Ｔｆ２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ブライン＝塩（通常は塩化ナトリウム）の高濃度溶液
ＡｃＣＮ＝アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ－エチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）プロパン－２－アミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＨＰ＝ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド
Ｔｆ２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ブライン＝塩（通常は塩化ナトリウム）の高濃度溶液
【0131】
式（Ｉ）の化合物の調製のための方法
本発明は、以下を含む、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の調製のための方法にも関する：
（ｉ）式（ＩＩ）のアミン誘導体または式（ＶＩ）の二環式アミン誘導体を、式（ＩＩＩ）のＲ２ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基である）と、または式（ＩＶ）のＨＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）と反応させて、式（Ｖ）または（ＶＩＩ）の中間体（式中、ＸおよびＲ２は、式（Ｉ）について定義される通りである）を得る
（ｉｉ）工程（ａ１）、（ａ２）、（ｂ）または（ｃ）に従って、式（Ｖ）または（ＶＩＩ）の中間体を、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る：
（ａ１）式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させて、式（Ｉ－ａ）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）を得る、または
（ａ２）式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ－ａ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）を得る、または
（ｂ）式（ＶＩＩ）の化合物を、式（Ｘ）の化合物と反応させて、式（Ｉ－ｂ）の化合物（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）を得る、
（ｃ）式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＸＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ－ｃ）の化合物（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）を得る。
本発明は、以下を含む、上記に定義される式（Ｉ）の化合物の調製のための方法にも関する：
（ｉ）式（ＩＩ）のアミン誘導体または式（ＶＩ）の二環式アミン誘導体を、式（ＩＩＩ）のＲ２ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基である）と、または式（ＩＶ）のＨＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）と反応させて、式（Ｖ）または（ＶＩＩ）の中間体（式中、ＸおよびＲ２は、式（Ｉ）について定義される通りである）を得る
【化10】
（ａ１）式（Ｖ）の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させて、式（Ｉ－ａ）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義される通りである）を得る、または
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【0132】
式（Ｉ－ａ）の化合物（式中、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載される実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）は、スキーム１、２、および３に従って調製することができる。
【化15】
【0133】
スキーム１によれば、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基中での式（ＩＩ）の市販の二環式アミン誘導体の式（ＩＩＩ）のＲ２ＣＯＣｌによるアシル化は、式（Ｖ）のアミド誘導体を提供し；またはＲ２＝ＮＲ３Ｒ４の場合、式（ＩＩ）のアミン誘導体を、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下でトリホスゲンを使用して、式（ＩＶ）のＨＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義される通りである）と反応させて、式（Ｖ）の化合物を形成することもできる。式（ＩＩＩ）の塩化アシルおよび式（ＩＶ）のアミンは、市販されているか、または従来の方法によって調製することができ、ここで、Ｒ２の定義は、式（Ｉ）について上記に記載されるものと同じである。
【0134】
ある態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の化合物を調製するための方法において合成された式（Ｖ）の新規中間体（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基またはＣ３－１０複素環基である）であり；好ましくは、Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－メチル基、Ｃ１－２アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－５シクロアルキル基、フェニル基、場合により置換されていてもよいＣ４－６複素環基、Ｃ５－６ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基またはＣ４－７複素環基である）であり；より好ましくは、Ｒ２が、メチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニルメタン基、Ｃ３－４シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む場合により置換されていてもよいＣ４－６複素環基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含むＣ５－６ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ３－４シクロアルキル基またはＣ５－６複素環基である）である）を提供する。化合物２，５，６，８－テトラヒドロ－３－オキソ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（３Ｈ）－カルボン酸エチルエステル；２，５，６，８－テトラヒドロ－３－オキソ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（３Ｈ）－カルボン酸メチルエステル；２，５，６，８－テトラヒドロ－３－オキソ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（３Ｈ）－カルボン酸１，１－ジメチルエチルエステルおよび３，４，６，７－テトラヒドロ－６－オキソ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボン酸１，１－ジメチルエチルエステルは、本技術分野において公知である（ＣＮ１０２９２４４５２Ａ、ＷＯ２００６／０６５２１５Ａ１）。
【0135】
１つの実施形態において、本発明は、
１－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン、
１－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン、
シクロプロピル（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（ピリジン－３－イル）メタノン、
（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン、
シクロブチル（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロフラン－３－イル）メタノン、
４－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
４－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－２－オン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（４－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノン、
５－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピペリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
（５Ｓ）－５－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
１－エチル－４－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］ピロリジン－２－オン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、および
６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
からなる群から選択される式（Ｖ）の中間体に関する。
１－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン、
１－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン、
シクロプロピル（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（ピリジン－３－イル）メタノン、
（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン、
シクロブチル（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロフラン－３－イル）メタノン、
４－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
４－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－２－オン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（４－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノン、
５－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピペリジン－２－オン、
（５Ｒ）－５－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
（５Ｓ）－５－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピロリジン－２－オン、
１－エチル－４－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］ピロリジン－２－オン、
（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン、および
６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキサミド
からなる群から選択される式（Ｖ）の中間体に関する。
【0136】
【化16】
【0137】
スキーム２によれば、式（ＶＩＩＩ）の化合物をＰＯＣｌ３などの塩素化剤と反応させて、式（ＩＸ）の中間体を提供する。式（ＶＩＩＩ）のヒドロキシ誘導体および式（ＩＸ）の中間体は両方とも本技術分野において公知であるか（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１；ＷＯ２０１９／２３８６３３Ａ１）、または従来の方法によって合成することができる。
【0138】
【化17】
【0139】
スキーム３によれば、式（Ｖ）のアルコールおよび式（ＩＸ）の中間体の間のエステル化を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、Ｋ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下で達成して、式（Ｉ－ａ）の化合物を形成することができる。
【0140】
式（Ｉ－ａ）の化合物（式中、Ｘ＝Ｎ、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載される実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）は、スキーム４および５に従って調製することができる。
【0141】
【化18】
【0142】
スキーム４によれば、Ｅｔ３Ｎなどの好適な塩基中での式（ＶＩ）の市販の二環式アミン誘導体の式（ＩＩＩ）のＲ２ＣＯＣｌによるアシル化は、式（ＶＩＩ）のアミド誘導体を提供し；またはＲ２＝ＮＲ３Ｒ４の場合、式（ＶＩ）のアミン誘導体を、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下でトリホスゲンを使用して、式（ＩＶ）のＨＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義される通りである）と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を形成することもできる。式（ＩＩＩ）の塩化アシルおよび式（ＩＶ）のアミンは、市販されているか、または従来の方法によって調製することができ、ここで、Ｒ２の定義は、式（Ｉ）について上記に記載されるものと同じである。
【0143】
ある態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の化合物を調製するための方法において合成された式（ＶＩＩ）の新規中間体（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－７シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、場合により置換されていてもよいＣ３－１０複素環基、Ｃ５－１０ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキルまたはＣ３－１０複素環基である）であり；好ましくは、Ｒ２が、Ｃ１－４アルキル基、ハロ－メチル基、Ｃ１－２アルキル－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－５シクロアルキル基、フェニル基、場合により置換されていてもよいＣ４－６複素環基、Ｃ５－６ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル基、Ｃ３－５シクロアルキル基またはＣ４－７複素環基である）であり；より好ましくは、Ｒ２が、メチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メチルスルホニルメタン基、Ｃ３－４シクロアルキル基、フェニル基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含む場合により置換されていてもよいＣ４－６複素環基、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個の環ヘテロ原子を含むＣ５－６ヘテロアリール基、またはＮＲ３Ｒ４基（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、Ｃ３－４シクロアルキル基またはＣ５－６複素環基である）であり、ただし、
Ｘが、ＣＨであり、かつＲ２が、３－ピリジル基または［６－メチル－４－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］基である場合；およびＲ２が、ｔｅｒｔ－ブトキシ基である場合である）を提供する。化合物（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）［６－メチル－４－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－メタノン；（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－３－ピリジニル－メタノン；３－クロロ－５，８－ジヒドロ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボン酸１，１－ジメチルエチルエステル；および６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボン酸１，１－ジメチルエチルエステルは、本技術分野において公知である（ＷＯ２０１９／１０４２８５Ａ１、ＵＳ２０１６／１０２０８８Ａ１、ＵＳ２０１７／０５７９６６Ａ１、ＷＯ２０１２／１２９３４４Ａ１）。
Ｘが、ＣＨであり、かつＲ２が、３－ピリジル基または［６－メチル－４－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］基である場合；およびＲ２が、ｔｅｒｔ－ブトキシ基である場合である）を提供する。化合物（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）［６－メチル－４－［（１－メチルシクロプロピル）アミノ］フロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－メタノン；（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－３－ピリジニル－メタノン；３－クロロ－５，８－ジヒドロ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボン酸１，１－ジメチルエチルエステル；および６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボン酸１，１－ジメチルエチルエステルは、本技術分野において公知である（ＷＯ２０１９／１０４２８５Ａ１、ＵＳ２０１６／１０２０８８Ａ１、ＵＳ２０１７／０５７９６６Ａ１、ＷＯ２０１２／１２９３４４Ａ１）。
【0144】
１つの実施形態において、本発明は、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－フルオロエタノン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－３－メチルブタン－１－オン、
（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（フェニル）メタノン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン、
（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン、
（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロブチル）メタノン、
（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン、
（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（モルホリン－４－イル）メタノン、
（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン、
（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）プロパン－１－オン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２－フルオロエタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン、
（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（シクロブチル）メタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン、
３－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド、および
３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド
からなる群から選択される式（ＶＩＩ）の中間体に関する。
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－フルオロエタノン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－３－メチルブタン－１－オン、
（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（フェニル）メタノン、
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン、
（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン、
（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロブチル）メタノン、
（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン、
（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（モルホリン－４－イル）メタノン、
（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン、
（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）プロパン－１－オン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２－フルオロエタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン、
（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（シクロブチル）メタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン、
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン、
３－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド、および
３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド
からなる群から選択される式（ＶＩＩ）の中間体に関する。
【0145】
【化19】
【0146】
スキーム５によれば、式（ＶＩＩ）のアミド誘導体および式（ＶＩＩＩ）のヒドロキシ誘導体の間のエーテル化を、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下でパラジウム媒介プロセスによって行って、式（Ｉ－ａ）の化合物を提供することができる。
【0147】
式（Ｉ－ｂ）の化合物（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載される実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）は、スキーム６および７に従って調製することができる。
【0148】
【化20】
【0149】
第１工程において、式（１）の化合物を、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒中でアセト酢酸エチルと反応させて、式（２）の化合物が得られ、これを、ＫＩおよびＴＢＨＰの存在下でＮ－トシルヒドラジドとカップリングさせて、式（３）の化合物が得られる（Ｈｕａｎｇら Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２０１８，３６０：３１１７－３１２３）。トルエンなどの好適な溶媒中での式（４）の化合物のＤＩＢＡＬ－Ｈなどの還元剤による処理により、式（Ｘ）の化合物が得られる。あるいは、式（１）の化合物をジアゾニウム塩に変換し、これを、トリメチルシリルアジドとさらに反応させて、式（４）の化合物が得られる。式（４）の化合物を、２－ブチン－１－オールと反応させて、式（Ｘ）の化合物が得られた。
【0150】
ある態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法において合成された式（Ｘ）の新規中間体（式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、好ましくは、Ｃ１－２アルキル基またはハロ－メチル基である）を提供し、より好ましくは、式（Ｘ）の中間体は、
［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール、
｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール、または
｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
である。
［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール、
｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール、または
｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
である。
【0151】
【化21】
【0152】
スキーム７によれば、式（ＶＩＩ）のアミド誘導体および式（Ｘ）のヒドロキシ誘導体の間のエーテル化を、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下でパラジウム媒介プロセスによって行って、式（Ｉ－ｂ）の化合物を提供することができる。
【0153】
式（Ｉ－ｃ）の化合物（式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、上記に記載される実施形態のいずれかにおいて定義される通りである）は、スキーム８および９に従って調製することができる。
【化22】
【0154】
第１工程において、式（５）の化合物を、ＬｉＨＭＤＳなどの好適な塩基の存在下で酢酸エチルと反応させて、式（６）の化合物が得られ、これを次いで、１，２－ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でトリフェニルホスフィンオキシドおよびＴｆ２Ｏと反応させて、式（７）の化合物が得られる。式（７）の化合物を、ＤＭＦなどの好適な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下でトリメチルシリルメチルアジドと反応させて、式（８）の化合物が得られた。ＴＨＦなどの好適な溶媒中でＬｉＡｌＨ４などの還元剤による式（８）の化合物の処理により、式（９）の化合物が得られ、これを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＴＢＡＦで処理して、式（ＸＩ）の化合物が得られる。
【0155】
ある態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法において合成された式（ＸＩ）の新規中間体（式中、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル基またはハロ－Ｃ１－４アルキル基であり、好ましくは、Ｃ１－２アルキル基またはハロ－メチル基であり、最も好ましくは、メチル基、ジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である）を提供する。 １つの実施形態において、式（ＸＩ）の中間体は、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノールである。
【化23】
【0156】
スキーム９によれば、式（ＶＩＩ）のアミド誘導体および式（ＸＩ）のヒドロキシ誘導体の間のエーテル化を、Ｃｓ２ＣＯ３などの好適な塩基の存在下でパラジウム媒介プロセスによって行って、式（Ｉ－ｃ）の化合物を提供することができる。
【0157】
上記の反応のために必要な試薬および詳細なプロセスの工程は、実施例に示される。
【0158】
本発明の式（Ｉ）の化合物のそれぞれの活性データは、下記に記載される方法によってインビトロで決定される。
【0159】
生物学的実施例１：結合アッセイ
受容体結合アッセイのために使用したＧＡＢＡＡα５β３γ２タンパク質は、ヒト組換えＧＡＢＡＡα５β３γ２受容体を発現するＨＥＫ細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＣＹＬ３０７３）から生成した膜に由来した。細胞を、供給業者（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって提供された使用説明書に従って、内部で貯蔵および培養した。細胞ペレットを、１０倍の改変クレブス－ヘンゼライト緩衝液（膜調製緩衝液）：２０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＣａＣｌ２および２５ｍＭのＭｇＣｌ２ ｐＨ＝７．４中、４℃で、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ）の最大スピードを１５秒間使用して、ホモジナイズした。ホモジネートを、４０，０００ｇで、４℃で３０分間遠心分離した。上清を廃棄し、得られたペレットを膜調製緩衝液で洗浄した。ペレットを膜調製緩衝液に再懸濁させ、１．４ｍＬアンプルのアリコートを使用まで－７０℃で貯蔵した。
受容体結合アッセイのために使用したＧＡＢＡＡα５β３γ２タンパク質は、ヒト組換えＧＡＢＡＡα５β３γ２受容体を発現するＨＥＫ細胞（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＣＹＬ３０７３）から生成した膜に由来した。細胞を、供給業者（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）によって提供された使用説明書に従って、内部で貯蔵および培養した。細胞ペレットを、１０倍の改変クレブス－ヘンゼライト緩衝液（膜調製緩衝液）：２０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＫＣｌ、２５ｍＭのＣａＣｌ２および２５ｍＭのＭｇＣｌ２ ｐＨ＝７．４中、４℃で、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ）の最大スピードを１５秒間使用して、ホモジナイズした。ホモジネートを、４０，０００ｇで、４℃で３０分間遠心分離した。上清を廃棄し、得られたペレットを膜調製緩衝液で洗浄した。ペレットを膜調製緩衝液に再懸濁させ、１．４ｍＬアンプルのアリコートを使用まで－７０℃で貯蔵した。
【0160】
受容体結合アッセイを、ディープウェルプレートにおいて９６ウェルフォーマットで行った。各９６ウェルプレートのために、１アンプルの膜ホモジネートを解凍し、結合緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ＝７．４、１００ｍＭのＫＣｌ）に希釈し、２００μＬを各ウェルに分注した。放射性リガンド［３Ｈ］Ｒｏ１５１７８８（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ：ＮＥＴ７５７２５０ＵＣ）を、結合緩衝液中で調製し、各ウェルに５０μＬ体積で添加して、０．５ｎＭの最終濃度を得た。好適な濃度の試験化合物をさらに５０μＬ添加した。最終アッセイ体積は３００μＬであった。インキュベーションを４℃で６０分間行った。非特異的結合のために、１０μＭの未標識ジアゼパムを使用した。インキュベーション後、試料を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してＵｎｉＦｉｌｔｅｒ（登録商標）ＧＦ／Ｂ（商標）上で濾過し、５×１ｍＬの結合緩衝液で洗浄した。プレートを４０℃で１時間乾燥させ、４０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）シンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。プレートをＭｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において読み取った。
【0161】
特異的放射性リガンド結合（ＳＢ）を、総結合（Ｔｏｔ）および非特異的結合（ＮＳＢ）の間の相違として定義した。結果を、目的の化合物の存在下で得られた特異的結合の阻害パーセントとして表す。
【0162】
ＩＣ５０およびＫｉ決定のために、最小限の６薬物濃度を三反復で使用した。ＩＣ５０値（すなわち、特異的結合の５０％阻害を与える化合物の濃度）を、Ｏｒｉｇｉｎ ７．５ソフトウェアを使用して、シグモイドフィッティングによって濃度置換曲線から算出した。Ｋｉ値（すなわち、阻害定数）を、チェン－プルソフ式Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋（Ｌ／ＫＤ）］（式中、［Ｌ］は、放射性リガンド濃度であり、ＫＤは、受容体についての標識リガンドの親和性である）を使用して算出した。ＫＤを飽和分析から決定した。
【0163】
本発明の化合物を上記に記載されるアッセイにおいて試験し、すべてが、ＧＡＢＡＡα５受容体に対する高い親和性（Ｋｉ＜１００ｎＭ）を有することを見出した。
【0164】
【表1】
【0165】
生物学的実施例２：機能性アッセイ
ＧＡＢＡＡ α５β３γ２受容体を発現するヒトＨＥＫ２９３細胞株を、ＱＰａｔｃｈ自動パッチクランプシステムを使用する機能性アッセイにおいて使用した。
ＧＡＢＡＡ α５β３γ２受容体を発現するヒトＨＥＫ２９３細胞株を、ＱＰａｔｃｈ自動パッチクランプシステムを使用する機能性アッセイにおいて使用した。
【0166】
ヒト組換えＧＡＢＡＡα５β３γ２受容体サブユニットを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞株（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＣＹＬ３０５３）を、１０％のＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）が補充されたＤＭＥＭ培地で培養し、１週間に２回継代し、ポリ－ｄ－リジンで事前にコーティングされたペトリ皿にプレーティングした。
【0167】
自動ホールセルパッチクランプの記録を、プレーティングの２～４日後に細胞から行った。細胞を、トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ）処理（３７℃、０．２５％のトリプシン中で２分）を使用して剥離させ、次いで、遠心分離（１２５Ｇ、３分、２×）後、１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１×ペニシリン－ストレプトマイシン－アンフォテリシン（ＳｉｇｍａＭｉｘ）およびダイズトリプシン阻害剤（Ｓｉｇｍａ、０．０４ｍｇ／ｍｌ）を含有する無血清基礎培地（Ｇｉｂｃｏ、ＣＨＯ－Ｓ－ＳＦＭ－ＩＩ）に再懸濁させた。
【0168】
細胞懸濁液、ならびに細胞外溶液（１３０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、５．１ｍＭのＨＥＰＥＳ、４．９ｍＭのＨＥＰＥＳ－Ｎａ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコースおよび０．１％のＤＭＳＯ、ｐＨ＝７．３５～７．４）および細胞内溶液（８０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＫＦ、３６ｍＭのＫＯＨ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１．７５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＣａＣｌ２、４ｍＭのＮａ２ＡＴＰ、１４ｍＭのクレアチンリン酸、５０Ｕ／ｍｌのクレアチン－ホスホキナーゼ、０．３ｍＭのＧＴＰ、ｐＨ＝７．２５～７．３）を、室温で、単一細胞モードでＱＰａｔｃｈ－ＨＴＸ自動パッチクランプシステム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）に添加した。内向き電流を、最初に濃度がマッチしたＤＭＳＯ（０．１または０．３％）対照溶液中で５回、次いで、試験化合物の存在下で４回、最後に再び対照溶液中で３回（ウォッシュアウト）、２～４分間隔で１μＭの対照アゴニストのＧＡＢＡの３秒の長適用によって、－８０ｍＶの保持電位で誘発した。実験の最後に、１００μＭのＧＡＢＡを適用して、ＧＡＢＡ応答を飽和させ、対照ＧＡＢＡ適用の有効性を評価した。電流信号を、１００Ｈｚで低パスでフィルター処理し、１ｋＨｚのサンプリング速度で記録した。
【0169】
調節パーセンテージを、試験化合物の存在下および非存在下のＧＡＢＡ誘発ピーク電流の振幅の比較から算出した。
【0170】
本発明の化合物を、上記に記載されたアッセイにおいて１μＭで試験し、すべてがＧＡＢＡＡα５の正のアロステリック調節剤活性を持つことが見出された。
【0171】
【表2】
【実施例】
【0172】
本発明を、本発明の範囲を以下の中間体および実施例に限定することなく、以下の中間体および実施例によってさらに説明する。上記の記載ならびに中間体および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を究明することができ、その本質および範囲から逸脱することなく、本発明をさまざまな適用および条件に適合させるために、ある特定の変更および改変を行うことができる。結果として、本発明は、以下の例示的な実施例に限定されないが、むしろ添付の特許請求の範囲によって決定される範囲に限定される。
【0173】
一般に、式（Ｉ）の化合物は、当業者の通常の一般的な知識、ならびに／または作業実施例および／もしくは中間体のために記載される方法に従って調製することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（１）および（５）の化合物などの出発材料は、市販されているか、および／または文献の手順に従って当業者によって容易に調製され得る。化合物の調製の間に、コンビナトリアル技法を、例えば中間体がこれらの方法の使用に好適である場合に、使用することができる。
【0174】
中間体１
５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン
１．００ｇ（４．８９ｍｍｏｌ）の［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メタノール（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１）を、３０ｍＬのオキシ塩化リンに溶解した。反応混合物を、１１５℃で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。酢酸エチルを添加し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、０．９５ｇ（８７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン
【化24】
【0175】
中間体２
５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
中間体１と同様に、｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メタノール（ＷＯ２０１８／１０４４１９Ａ１、Ｈｏｆｆｍａｎｎ－Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）を表題化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン
【化25】
【0176】
中間体３
［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
【化26】
【0177】
方法Ａ
ａ：メチル（２Ｅ）－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ブタ－２－エノエート
３０ｍＬのエタノール中の１．００ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）の市販の６－メチルピリジン－３－アミンおよび１．４０ｍＬ（１．１１ｍｍｏｌ）のアセト酢酸エチルの混合物に、１．６７ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の無水硫酸マグネシウムおよび０．１０ｍＬ（１．８５ｍｍｏｌ）の酢酸を添加した。反応混合物を１０時間還流した。冷却後、無機物の濾過、および減圧下での濾液の濃縮により残渣を得、これは、さらなる精製なしで次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ａ：メチル（２Ｅ）－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ブタ－２－エノエート
３０ｍＬのエタノール中の１．００ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）の市販の６－メチルピリジン－３－アミンおよび１．４０ｍＬ（１．１１ｍｍｏｌ）のアセト酢酸エチルの混合物に、１．６７ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の無水硫酸マグネシウムおよび０．１０ｍＬ（１．８５ｍｍｏｌ）の酢酸を添加した。反応混合物を１０時間還流した。冷却後、無機物の濾過、および減圧下での濾液の濃縮により残渣を得、これは、さらなる精製なしで次の工程において使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0178】
ｂ：エチル４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
７０ｍＬのＤＭＳＯ中の８．３１ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のメチル（２Ｅ）－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ブタ－２－エノエート、８．４３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）のメチルベンゼンスルホンヒドラジド、６．２６ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの混合物に、７．３１ｍＬ（７５．５ｍｍｏｌ）のＴＢＨＰ（７０％の水溶液）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応が終了した後（ＴＬＣにより監視）、３００ｍＬの水に溶解した１４０ｇの亜ジチオン酸ナトリウムを反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～１０％のグラジエント）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：６．３５ｇ（６８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７０ｍＬのＤＭＳＯ中の８．３１ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のメチル（２Ｅ）－３－［（６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］ブタ－２－エノエート、８．４３ｇ（４５．３ｍｍｏｌ）のメチルベンゼンスルホンヒドラジド、６．２６ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウムの混合物に、７．３１ｍＬ（７５．５ｍｍｏｌ）のＴＢＨＰ（７０％の水溶液）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を７０℃で２４時間撹拌した。反応が終了した後（ＴＬＣにより監視）、３００ｍＬの水に溶解した１４０ｇの亜ジチオン酸ナトリウムを反応混合物に添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次いで、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～１０％のグラジエント）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：６．３５ｇ（６８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0179】
ｃ：［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
６．３５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）のエチル４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。１０３ｍＬのＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍのトルエン溶液）を、アルゴン下で滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。冷却後、これを７１ｍＬの水でクエンチし、１３５ｍＬの１ＭのＨＣｌで酸性化した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をイソプロパノールから結晶化させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：３．４２ｇ（６５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６．３５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）のエチル４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを８０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。１０３ｍＬのＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍのトルエン溶液）を、アルゴン下で滴下添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。冷却後、これを７１ｍＬの水でクエンチし、１３５ｍＬの１ＭのＨＣｌで酸性化した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をイソプロパノールから結晶化させて、表題化合物を白色固体として得た。収率：３．４２ｇ（６５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0180】
方法Ｂ
ａ：５－アジド－２－メチルピリジン
５．０ｇ（４６ｍｍｏｌ）の市販の６－メチルピリジン－３－アミンを、１４ｍＬの濃ＨＣｌおよび１４ｍＬの水の混合物に溶解し、０℃に冷却した。１２ｍＬの水に溶解した３．１９ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２を滴下添加した。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次いで１０．６ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドをゆっくりと滴下添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。終了後、７０ｍＬの酢酸エチルを添加し、３０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液および水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物は、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
ａ：５－アジド－２－メチルピリジン
５．０ｇ（４６ｍｍｏｌ）の市販の６－メチルピリジン－３－アミンを、１４ｍＬの濃ＨＣｌおよび１４ｍＬの水の混合物に溶解し、０℃に冷却した。１２ｍＬの水に溶解した３．１９ｇ（４６．２ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２を滴下添加した。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、次いで１０．６ｍＬ（８０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドをゆっくりと滴下添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。終了後、７０ｍＬの酢酸エチルを添加し、３０ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液および水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物は、さらなる精製なしで次の工程において使用した。
【0181】
ｂ：［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
５．８１ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の５－アジド－２－メチルピリジンを３．２４ｍＬ（４３．３ｍｍｏｌ）の２－ブチン－１－オールに溶解し、反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４０～８０％のグラジエント）によって精製した。収率：２．３０ｇ（２６％）、白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５．８１ｇ（４３．３ｍｍｏｌ）の５－アジド－２－メチルピリジンを３．２４ｍＬ（４３．３ｍｍｏｌ）の２－ブチン－１－オールに溶解し、反応混合物を１００℃で１０時間撹拌した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４０～８０％のグラジエント）によって精製した。収率：２．３０ｇ（２６％）、白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0182】
中間体４
｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
化合物を、市販の６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミンを工程ａにおいて使用して、中間体３について記載された手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
【化27】
【0183】
中間体５
｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
化合物を、市販の６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミンを工程ａにおいて使用して、中間体３について記載された手順に従って合成した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール
【化28】
【0184】
中間体６
［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
【化29】
【0185】
ａ：エチル３－（６－メチルピリジン－３－イル）－３－オキソプロパノエート
２５ｇ（１７０ｍｍｏｌ）の市販のメチル－６－メチルニコチネートを９７ｍＬ（９９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチルに溶解し、アルゴン雰囲気下、－５０℃に冷却した。１６５ｍＬのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ溶液）を溶液に滴下添加した。冷却浴を外し、混合物を室温まで温めた。変換をＴＬＣによってチェックした（溶離液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５０％のグラジエント）によって精製した。収率：２２．７１ｇ（６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５ｇ（１７０ｍｍｏｌ）の市販のメチル－６－メチルニコチネートを９７ｍＬ（９９２ｍｍｏｌ）の酢酸エチルに溶解し、アルゴン雰囲気下、－５０℃に冷却した。１６５ｍＬのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ溶液）を溶液に滴下添加した。冷却浴を外し、混合物を室温まで温めた。変換をＴＬＣによってチェックした（溶離液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）。反応混合物を、飽和炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５０％のグラジエント）によって精製した。収率：２２．７１ｇ（６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0186】
ｂ：エチル３－（６－メチルピリジン－３－イル）プロパ－２－イノエート
アルゴン雰囲気下、２５ｇ（９０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンオキシドを１００ｍＬの１，２－ジクロロエタンに溶解し、氷水浴で冷却し、１５．５ｍＬ（９２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下添加した。１５分間撹拌後、７０ｍＬの１，２－ジクロロエタン中の７．９４ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）のエチル３－（６－メチルピリジン－３－イル）－３－オキソプロパノエートの溶液を添加し、続いて２５ｍＬ（１８０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下添加した。添加が終了した後、反応混合物を１時間還流した。変換をＴＬＣによってチェックした（溶離液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）。反応混合物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５０％のグラジエント）によって精製した。収率：２．９０ｇ（４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
アルゴン雰囲気下、２５ｇ（９０ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンオキシドを１００ｍＬの１，２－ジクロロエタンに溶解し、氷水浴で冷却し、１５．５ｍＬ（９２ｍｍｏｌ）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下添加した。１５分間撹拌後、７０ｍＬの１，２－ジクロロエタン中の７．９４ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）のエチル３－（６－メチルピリジン－３－イル）－３－オキソプロパノエートの溶液を添加し、続いて２５ｍＬ（１８０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下添加した。添加が終了した後、反応混合物を１時間還流した。変換をＴＬＣによってチェックした（溶離液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）。反応混合物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ ５０％のグラジエント）によって精製した。収率：２．９０ｇ（４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0187】
ｃ：エチル１－トリメチルシラニルメチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート
３５ｍＬのＤＭＦ中の５８４ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）の懸濁液に、２．６１ｍＬ（１５．３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２．９０ｇ（１５ｍｍｏｌ）のエチル３－（６－メチルピリジン－３－イル）プロパ－２－イノエートを添加し、次いで１１．６ｇ（９０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルメチルアジドを室温で添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相シリカゲル、溶離液：ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ ５０％のグラジエント）によって精製した。収率：１．５３ｇ（３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３５ｍＬのＤＭＦ中の５８４ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）の懸濁液に、２．６１ｍＬ（１５．３ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡおよび２．９０ｇ（１５ｍｍｏｌ）のエチル３－（６－メチルピリジン－３－イル）プロパ－２－イノエートを添加し、次いで１１．６ｇ（９０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルメチルアジドを室温で添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（逆相シリカゲル、溶離液：ＡｃＣＮ：Ｈ２Ｏ ５０％のグラジエント）によって精製した。収率：１．５３ｇ（３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0188】
ｄ：［１－トリメチルシラニルメチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
アルゴン雰囲気下、１．５３ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のエチル１－トリメチルシラニルメチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを３０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。１７９ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４を分割して添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液の氷冷した溶液にあけ、酢酸エチルを添加し、セライト上で濾過した。有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物は、さらなる精製なしで次の工程において使用した。収率：１．２５ｇ（９４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
アルゴン雰囲気下、１．５３ｇ（４．８０ｍｍｏｌ）のエチル１－トリメチルシラニルメチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレートを３０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。１７９ｍｇ（５．２８ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ４を分割して添加した。添加が終了した後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液の氷冷した溶液にあけ、酢酸エチルを添加し、セライト上で濾過した。有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物は、さらなる精製なしで次の工程において使用した。収率：１．２５ｇ（９４％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0189】
ｅ：［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール
２０ｍＬのＴＨＦ中の１．２５ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）の［１－トリメチルシラニルメチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノールの溶液に、１．４２ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウム水和物を室温で滴下添加し、１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～１０％のグラジエント）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：０．４８ｇ（５２％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２０ｍＬのＴＨＦ中の１．２５ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）の［１－トリメチルシラニルメチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノールの溶液に、１．４２ｇ（５．０６ｍｍｏｌ）のフッ化テトラブチルアンモニウム水和物を室温で滴下添加し、１時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～１０％のグラジエント）による残渣の精製により、所望の生成物を得た。収率：０．４８ｇ（５２％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0190】
中間体７
１－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン
３７０ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）の市販の５，６，７，８－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－３－オールを３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。１．３７ｍＬ（９．８５ｍｍｏｌ）の無水トリエチルアミンを溶液に一度に添加し、反応混合物を氷水浴で冷却した。５ｍＬの無水ジクロロメタン中の０．１９ｍＬ（２．４６ｍｍｏｌ）の塩化アセチルの溶液を、撹拌している反応混合物に滴下添加した。冷却浴を外し、混合物を室温まで温めた。変換をＴＬＣによってチェックした（溶離液として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５、シリカプレート）。反応混合物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～５％のグラジエント）によって精製して、所望の生成物を得た。収率：０．２０ｇ（４２％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン
【化30】
【0191】
【表3-1】
【0192】
【表3-2】
【0193】
【表3-3】
【0194】
中間体２８
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン
５００ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン塩酸塩を３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。５４２ｍｇ（０．７５ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）の無水トリエチルアミンをこの溶液に一度に添加し、反応混合物を氷水浴で冷却した。５ｍＬの無水ジクロロメタン中の１９１ｍｇ（０．１７４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）の塩化アセチルの溶液を、１０分の間、撹拌している反応混合物に滴下添加した。冷却浴を外し、混合物を室温まで温めた。変換をＴＬＣによってチェックした（溶離液として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５、シリカプレート）。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。収率：４２０ｍｇ（８２％）、表題化合物と同定された白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン
【化31】
【0195】
【表4】
【0196】
中間体３８
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン
５３０ｍｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の３－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン塩酸塩を２０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。５２０ｍｇ（０．７１６ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）の無水トリエチルアミンをこの溶液に一度に添加し、反応混合物を氷水浴で冷却した。５ｍＬの無水ジクロロメタン中の２６４ｍｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の塩化アセチルの溶液を、１０分の間、撹拌している反応混合物に滴下添加した。冷却浴を外し、混合物を室温まで温めた。変換をＴＬＣによってチェックした（溶離液として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１、シリカプレート）。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～１０％のグラジエント）によって精製して、所望の生成物を得た。収率：３４０ｍｇ（６２．５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン
【化32】
【0197】
【表5】
【0198】
中間体４８
３－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド
１５ｍＬの無水ジクロロメタン中の１２５ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の４－アミノテトラヒドロピランの溶液に、５２８ｍｇ（０．７１２ｍＬ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを一度に添加し、反応混合物を氷水浴で冷却し、次いで１４８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のビス（トリクロロメチル）カーボネートを一度に添加した。そのようにして得られた溶液を３０分間撹拌し、次いで２３０ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）の３－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン塩酸塩を、５分の間、分割して添加した。冷却浴を外し、混合物を室温まで温め、８時間撹拌した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～１０％のグラジエント）によって精製した。収率：１５４ｍｇ（３８％）、表題化合物と同定された白色のアモルファス固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド
【化33】
【0199】
中間体４９
３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド
化合物を、市販のシクロプロピルアミンを使用して、中間体４８について記載された手順に従って調製した。収率：１４３ｍｇ（５１％）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド
【化34】
【0200】
実施例１
１－［６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン
２３２ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および２００ｍｇ（１．０４ｍｍｏｌ）の１－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン（中間体７）を２０ｍＬの無水アセトニトリルに溶解した。次いで、４３１ｍｇ（３．１２ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムをこの溶液に添加し、懸濁液を還流下で２時間撹拌した。変換をＴＬＣによって追った（溶離液として、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１、シリカプレート）。反応が終了した後、混合物を濾過し、蒸発させて、４１０ｍｇの油状粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０～１０％のグラジエント）によって精製した。収率：１００ｍｇ（２５．４ ％）、白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン
【化35】
【0201】
実施例２
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）およびｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体８）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
【化36】
【0202】
実施例３
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体２）およびｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（中間体８）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキシレート
【化37】
【0203】
実施例４
１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体２）および１－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン（中間体７）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン
【化38】
【0204】
実施例５
２－メタンスルホニル－１－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および１－（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン（中間体９）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メタンスルホニル－１－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
【化39】
【0205】
実施例６
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）およびシクロプロピル（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（中間体１０）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化40】
【0206】
実施例７
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（ピリジン－３－イル）メタノン（中間体１１）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化41】
【0207】
実施例８
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１ラムダ６－チアン－１，１－ジオン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（１，１－ジオキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（中間体１２）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１ラムダ６－チアン－１，１－ジオン
【化42】
【0208】
実施例９
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（ピリジン－４－イル）メタノン（中間体１３）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピリジン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化43】
【0209】
実施例１０
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（中間体１４）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化44】
【0210】
実施例１１
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）およびシクロブチル（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）メタノン（中間体１５）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化45】
【0211】
実施例１２
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロフラン－３－イル）メタノン（中間体１６）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキソラン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化46】
【0212】
実施例１３
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（中間体２６）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（ピロリジン－１－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化47】
【0213】
実施例１４
Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキサミド
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および６－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－カルボキサミド（中間体２７）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボキサミド
【化48】
【0214】
実施例１５
１－メチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および４－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピロリジン－２－オン（中間体１７）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－メチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン
【化49】
【0215】
実施例１６
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－２－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および４－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－２－オン（中間体１８）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）－１－（プロパン－２－イル）ピロリジン－２－オン
【化50】
【0216】
実施例１７
２－（４－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（４－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノン（中間体１９）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（４－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化51】
【0217】
実施例１８
２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）メタノン（中間体２０）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－カルボニル）－６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化52】
【0218】
実施例１９
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）メタノン（中間体２１）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－３－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化53】
【0219】
実施例２０
１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および５－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピペリジン－２－オン（中間体２２）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピペリジン－２－オン
【化54】
【0220】
実施例２１
（５Ｒ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（５Ｒ）－５－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピロリジン－２－オン（中間体２３）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｒ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン
【化55】
【0221】
実施例２２
（５Ｓ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（５Ｓ）－５－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］－１－メチルピロリジン－２－オン（中間体２４）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ）－１－メチル－５－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン
【化56】
【0222】
実施例２３
１－エチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および１－エチル－４－［（６－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）カルボニル］ピロリジン－２－オン（中間体２５）を使用して、実施例１について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－エチル－４－（６－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－カルボニル）ピロリジン－２－オン
【化57】
【0223】
実施例２４
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン
アルゴン雰囲気下、フラスコに、１９６ｍｇ（０．９２６ｍｍｏｌ）の１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン（中間体３８）、１８９ｍｇ（０．９２６ｍｍｏｌ）の５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）、６０３ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３、３７ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）のｒａｃ－２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１１－ビナフチル、２１ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＯＡｃ）２および１０ｍＬの無水トルエンを入れた。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。変換をＴＬＣによってチェックした（溶離液として、シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１、シリカプレート）。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、アセトンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：シクロヘキサン：ＥｔＡＯｃ＝１：１）によって精製した。収率：７１ｍｇ（２０％）、白色のアモルファス固体。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン
【化58】
【0224】
実施例２５
３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－Ｎ－（オキサン－４－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および３－クロロ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド（中間体４８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－Ｎ－（オキサン－４－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド
【化59】
【0225】
実施例２６
４－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボニル）モルホリン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（モルホリン－４－イル）メタノン（中間体３９）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボニル）モルホリン
【化60】
【0226】
実施例２７
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（中間体４０）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－５－［５－メチル－４－（｛［７－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル］オキシ｝メチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピリジン
【化61】
【0227】
実施例２８
５－｛４－［（｛７－シクロプロパンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体４１）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－｛４－［（｛７－シクロプロパンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン
【化62】
【0228】
実施例２９
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（中間体４２）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン
【化63】
【0229】
実施例３０
２－フルオロ－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２－フルオロエタノン（中間体４３）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－フルオロ－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）エタン－１－オン
【化64】
【0230】
実施例３１
２－メチル－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（中間体４４）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－１－（３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル）プロパン－１－オン
【化65】
【0231】
実施例３２
５－｛４－［（｛７－シクロブタンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）（シクロブチル）メタノン（中間体４５）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－｛４－［（｛７－シクロブタンカルボニル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－３－イル｝オキシ）メチル］－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル｝－２－メチルピリジン
【化66】
【0232】
実施例３３
Ｎ－シクロプロピル－３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－メチルピリジン（中間体１）および３－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－カルボキサミド（中間体４９）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－シクロプロピル－３－｛［５－メチル－３－（６－メチルピリジン－３－イル）－１，２－オキサゾール－４－イル］メトキシ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－カルボキサミド
【化67】
【0233】
実施例３４
１－［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］エタン－１－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体２）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン（中間体３８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［３－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７－イル］エタン－１－オン
【化68】
【0234】
実施例３５
２－メタンスルホニル－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体２）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２－（メチルスルホニル）エタノン（中間体４６）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メタンスルホニル－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
【化69】
【0235】
実施例３６
２，２，２－トリフルオロ－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
表題化合物を、５－［４－（クロロメチル）－５－メチル－１，２－オキサゾール－３－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体２）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）－２，２，２－トリフルオロエタノン（中間体４７）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，２，２－トリフルオロ－１－［６－（｛５－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
【化70】
【0236】
実施例３７
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン（中間体２８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
【化71】
【0237】
実施例３８
２－フルオロ－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－フルオロエタノン（中間体２９）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－フルオロ－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
【化72】
【0238】
実施例３９
２－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（中間体３０）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
【化73】
【0239】
実施例４０
２，２－ジメチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（中間体３１）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，２－ジメチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
【化74】
【0240】
実施例４１
３－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－３－メチルブタン－１－オン（中間体３２）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－メチル－１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン
【化75】
【0241】
実施例４２
２－ベンゾイル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（フェニル）メタノン（中間体３３）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ベンゾイル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化76】
【0242】
実施例４３
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（中間体３４）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
【化77】
【0243】
実施例４４
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体３５）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化78】
【0244】
実施例４５
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロブチル）メタノン（中間体３６）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化79】
【0245】
実施例４６
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（中間体３７）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化80】
【0246】
実施例４７
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
表題化合物を、［｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体４）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン（中間体２８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
【化81】
【0247】
実施例４８
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン
表題化合物を、［｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体４）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（中間体３４）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン
【化82】
【0248】
実施例４９
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
表題化合物を、［｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体４）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－フルオロエタノン（中間体２９）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
【化83】
【0249】
実施例５０
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン
表題化合物を、［｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体４）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（中間体３０）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン
【化84】
【0250】
実施例５１
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、［｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体４）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体３５）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化85】
【0251】
実施例５２
１－［３－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
表題化合物を、［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体３）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン（中間体３８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［３－｛［４－メチル－１－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
【化86】
【0252】
実施例５３
１－［３－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
表題化合物を、［｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体４）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン（中間体３８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［３－（｛４－メチル－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
【化87】
【0253】
実施例５４
１－［３－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
表題化合物を、｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体５）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン（中間体３８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［３－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
【化88】
【0254】
実施例５５
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン
表題化合物を、｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体５）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン（中間体２８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］エタノン
【化89】
【0255】
実施例５６
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］プロパン－１－オン
表題化合物を、｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体５）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（中間体３４）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－［６－（｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル］プロパン－１－オン
【化90】
【0256】
実施例５７
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
表題化合物を、｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体５）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－フルオロエタノン（中間体２９）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－フルオロ－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］エタン－１－オン
【化91】
【0257】
実施例５８
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体５）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体３５）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロプロパンカルボニル－６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化92】
【0258】
実施例５９
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン
表題化合物を、｛１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メタノール（中間体５）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（中間体３０）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－１－［６－（｛４－メチル－１－［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル｝メトキシ）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル］プロパン－１－オン
【化93】
【0259】
実施例６０
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）エタノン（中間体２８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
【化94】
【0260】
実施例６１
２，２－ジメチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（中間体３１）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２，２－ジメチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
【化95】
【0261】
実施例６２
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）プロパン－１－オン（中間体３４）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
【化96】
【0262】
実施例６３
２－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－メチルプロパン－１－オン（中間体３０）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）プロパン－１－オン
【化97】
【0263】
実施例６４
３－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－３－メチルブタン－１－オン（中間体３２）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－メチル－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）ブタン－１－オン
【化98】
【0264】
実施例６５
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロプロピル）メタノン（中間体３５）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロプロパンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化99】
【0265】
実施例６６
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（シクロブチル）メタノン（中間体３６）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－シクロブタンカルボニル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化100】
【0266】
実施例６７
２－ベンゾイル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（フェニル）メタノン（中間体３３）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ベンゾイル－６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化101】
【0267】
実施例６８
２－フルオロ－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および１－（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）－２－フルオロエタノン（中間体２９）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－フルオロ－１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン－２－イル）エタン－１－オン
【化102】
【0268】
実施例６９
６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および（６－クロロ－３，４－ジヒドロ－２，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－イル）（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（中間体３７）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－２－（オキサン－４－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－２，７－ナフチリジン
【化103】
【0269】
実施例７０
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
表題化合物を、［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メタノール（中間体６）および１－（３－クロロ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル）エタノン（中間体３８）を使用して、実施例２４について記載された手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（６－｛［１－メチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］メトキシ｝－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｃ］ピリダジン－７（６Ｈ）－イル］エタノン
【化104】
【0270】
医薬調製物例
以下の製剤例は、この発明の代表的な医薬組成物を示す。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
以下の製剤例は、この発明の代表的な医薬組成物を示す。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
【0271】
Ａ）固体経口剤形
Ｉ．錠剤
活性成分 ０．０１～９０％
増量剤 １～９９．９％
結合剤 ０～２０％
崩壊剤 ０～２０％
滑沢剤 ０～１０％
他の特定の賦形剤 ０～５０％
Ｉ．錠剤
活性成分 ０．０１～９０％
増量剤 １～９９．９％
結合剤 ０～２０％
崩壊剤 ０～２０％
滑沢剤 ０～１０％
他の特定の賦形剤 ０～５０％
【0272】
ＩＩ．口腔分散性フィルム
活性成分 ０．０１～９０％
フィルム形成剤 １～９９．９％
可塑剤 ０～４０％
他の特定の賦形剤 ０～５０％
活性成分 ０．０１～９０％
フィルム形成剤 １～９９．９％
可塑剤 ０～４０％
他の特定の賦形剤 ０～５０％
【0273】
Ｂ）液体経口剤形
ＩＩＩ．経口懸濁剤
活性成分 ０．０１～５０％
液体媒体 １０～９９．９％
湿潤剤 ０～５０％
増粘剤 ０～５０％
緩衝剤 適量
浸透圧性薬剤 ０～５０％
保存剤 適量
ＩＩＩ．経口懸濁剤
活性成分 ０．０１～５０％
液体媒体 １０～９９．９％
湿潤剤 ０～５０％
増粘剤 ０～５０％
緩衝剤 適量
浸透圧性薬剤 ０～５０％
保存剤 適量
【0274】
ＩＶ．シロップ剤
活性成分 ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
糖構成成分 １～２０％
香味剤 ０～１０％
活性成分 ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
糖構成成分 １～２０％
香味剤 ０～１０％
【0275】
Ｃ）非経口剤形
Ｖ．静脈内注射剤
活性成分 ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
共溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～５０％
緩衝剤 適量
Ｖ．静脈内注射剤
活性成分 ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
共溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～５０％
緩衝剤 適量
【0276】
Ｄ）他の剤形
ＶＩ．坐剤
活性成分 ０．０１～５０％
坐剤基剤 １～９９．９％
界面活性剤 ０～２０％
潤滑剤 ０～２０％
保存剤 適量
ＶＩ．坐剤
活性成分 ０．０１～５０％
坐剤基剤 １～９９．９％
界面活性剤 ０～２０％
潤滑剤 ０～２０％
保存剤 適量
【0277】
ＶＩＩ．点眼剤
活性成分 ０．０１～５０％
水 ０～９９．９％
溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～２０％
粘度増強剤 ０～２０％
緩衝剤 適量
保存剤 適量
活性成分 ０．０１～５０％
水 ０～９９．９％
溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～２０％
粘度増強剤 ０～２０％
緩衝剤 適量
保存剤 適量
【0278】
ＶＩＩＩ．点鼻剤またはスプレー
活性成分 ０．０１～５０％
水 ０～９９．９％
溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～２０％
粘度増強剤 ０～２０％
共溶媒 適量
緩衝剤 適量
保存剤 適量
活性成分 ０．０１～５０％
水 ０～９９．９％
溶媒 ０～９９．９％
浸透圧性薬剤 ０～２０％
粘度増強剤 ０～２０％
共溶媒 適量
緩衝剤 適量
保存剤 適量
【国際調査報告】