特表 2023-520650 （Ｓ）－６－（（（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）））アミノ）８－クロロ－（ネオペンチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリルＣｏｔ阻害剤化合物の固体形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-18

(54)【発明の名称】（Ｓ）－６－（（（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）））アミノ）８－クロロ－（ネオペンチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリルＣｏｔ阻害剤化合物の固体形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20230511BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20230511BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20230511BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20230511BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20230511BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20230511BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61P35/00

A61P29/00

A61P3/10

A61P1/16

A61K31/4725

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022557743

(86)(22)【出願日】2021-03-25

(85)【翻訳文提出日】2022-09-22

(86)【国際出願番号】 US2021024067

(87)【国際公開番号】W WO2021202224

(87)【国際公開日】2021-10-07

(31)【優先権主張番号】63/001,810

(32)【優先日】2020-03-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】デンパー， カシブラ イー．

(72)【発明者】

【氏名】シ， ビン

(72)【発明者】

【氏名】ボイカ， アナ エフ．

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムソン， ケビン エス．

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063BB09

4C063CC42

4C063DD14

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC60

4C086GA14

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC35

(57)【要約】

Ｃｏｔ（大阪型甲状腺がん）阻害剤の固体形態及びその対応する調製方法が開示され、Ｃｏｔ阻害剤は、以下の式：（Ｉ）を有する。一態様では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）が提供される。いくつかの態様では、遊離塩基形態Ｉは、１０．４、１３．０、及び１８．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。一態様では、大阪型甲状腺がん（Ｃｏｔ）が介在する疾患又は容態を治療することを必要とするヒト対象において疾患又は容態を治療するための方法であって、有効量の本明細書に記載の組成物のうちのいずれか１つを対象に投与することを含む方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１０．４、１３．０、及び１８．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項2】

１８．８、２２．６、及び２５．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１に記載の固体形態。

【請求項3】

１９．２、２１．６、及び２４．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１又は２に記載の固体形態。

【請求項4】

１０．４、１３．０、１８．１、１８．８、１９．２、２１．６、２２．６、２４．１、及び２５．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１に記載の固体形態。

【請求項5】

実質的に図２に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項１～４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項6】

吸熱及び発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられ、発熱が、約２７０℃にある、請求項１～５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項7】

実質的に図３に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項１～６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項8】

実質的に図４に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項１～７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項9】

５．２、６．３、及び７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項10】

１０．３、１３．３、及び２２．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項９に記載の固体形態。

【請求項11】

１２．６、１６．４、及び１７．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項９又は１０に記載の固体形態。

【請求項12】

５．２、６．３、７．５、１０．３、１２．６、１３．３、１６．４、１７．９、及び２２．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項９に記載の固体形態。

【請求項13】

実質的に図２６に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項９～１２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項14】

約２２０℃で開始する吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項９～１３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項15】

実質的に図２７に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項９～１４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項16】

約２００℃の温度で約１４％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、請求項９～１５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項17】

実質的に図２８に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項９～１６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項18】

８．２、８．６、及び１１．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のマレイン酸塩の固体形態であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項19】

９．６、１７．３、及び１９．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１８に記載の固体形態。

【請求項20】

１５．１、２１．１、及び２３．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１８又は１９に記載の固体形態。

【請求項21】

８．２、８．６、９．６、１１．９、１５．１、１７．３、１９．１、２１．１、及び２３．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１８に記載の固体形態。

【請求項22】

実質的に図３５に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項23】

約１３０℃で開始する吸熱及び約１６０℃で開始する発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項24】

実質的に図３６に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項25】

約５．６％及び約１３．８％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられる、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項26】

実質的に図３７に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項27】

５．４、１２．０、及び１７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項28】

１０．１、１９．５、及び２２．４度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項２７に記載の固体形態。

【請求項29】

６．７、８．３、及び２０．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項２７又は２８に記載の固体形態。

【請求項30】

５．４、６．７、８．３、１０．１、１２．０、１７．５、１９．５、２０．５、及び２２．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項２７に記載の固体形態。

【請求項31】

実質的に図３８に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項32】

周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて約１９６℃での融解開始を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項33】

実質的に図３９に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項34】

約１００℃未満の温度で約２％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項35】

実質的に図４０に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項36】

２．８、４．７、及び５．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項37】

７．２、８．１、及び１０．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上の追加のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項３６に記載の固体形態。

【請求項38】

９．８、１２．４、及び１７．７度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項３６又は３７に記載の固体形態。

【請求項39】

２．８、４．７、５．４、７．２、８．１、９．８、１０．８、１２．４、及び１７．７度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項３６に記載の固体形態。

【請求項40】

実質的に図４１に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項41】

周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて、それぞれ約１３０℃、１９８℃、及び２１４℃でのいくつかの吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項42】

実質的に図４２に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項43】

約１００℃未満の温度で約３％及び約１９８℃の温度で約２．４％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項44】

実質的に図４３に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項３７～４３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項45】

５．５、８．９、及び１８．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項46】

４．５、１０．９、及び１６．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項４５に記載の固体形態。

【請求項47】

１２．２、２１．５、及び２１．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項４５又は４６に記載の固体形態。

【請求項48】

４．５、５．５、８．９、１０．９、１２．２、１６．６、１８．５、２１．５、及び２１．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項49】

実質的に図４４に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項50】

周囲温度～約１００℃の間の広い吸熱、続いて約２０７℃で開始する融解吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項４５～４９のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項51】

実質的に図４５に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項52】

約５０℃未満の温度で約２％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、請求項４５～５１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項53】

実質的に図４６に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項54】

請求項１～５３のいずれか一項に記載の固体形態と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。

【請求項55】

大阪型甲状腺がん（Ｃｏｔ）が介在する疾患又は容態を治療することを必要とするヒト対象において疾患又は容態を治療するための方法であって、有効量の請求項５４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項56】

前記疾患又は容態が、がん、糖尿病、炎症性疾患、又は肝臓疾患である、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

請求項１に記載の化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１及び溶媒混合物を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を冷却して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項１に記載の化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項58】

前記溶媒混合物が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、及び／又はアセトニトリルを含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記混合物が、約－５℃～約５℃の範囲の温度に冷却されて、前記スラリーを提供する、請求項５７に記載の方法。

【請求項60】

前記混合物が、約０℃に冷却されて、前記スラリーを提供する、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

請求項９に記載の化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１（遊離塩基形態Ｉ）、シュウ酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を撹拌して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項９に記載の化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項62】

前記溶媒が、アセトニトリル、水、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、アセトン、ＤＣＭ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

請求項１８に記載の化合物１のマレイン酸塩の固体形態を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１（遊離塩基形態Ｉ）、マレイン酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を撹拌して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを遠心分離して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項１８に記載の化合物１のマレイン酸塩の固体形態を提供することと、を含む、方法。

【請求項64】

前記溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記混合物が、約２０℃で撹拌されて、前記スラリーを提供する、請求項６３に記載の方法。

【請求項66】

請求項２７に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１の遊離塩基、（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を加熱することと、
（ｉｉｉ）前記混合物を冷却して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを遠心分離して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項２７に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項67】

前記溶媒が、イソプロパノールを含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記混合物が、約９０℃に加熱され、次いで約２２℃に冷却される、請求項６６に記載の方法。

【請求項69】

請求項３６に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）を調製する方法であって、
（ｉ）請求項２７に記載の化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態Ｉ）及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｉｉ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項３６に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項70】

前記溶媒が、ＭＥＫ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、メタノール／ＩＰＥ混合物、ＭＩＢＫ、ＤＣＭ／ヘプタン混合物、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、又はトルエンを含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

混合物を形成することが、約２２℃で撹拌することを更に含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項72】

請求項４５に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）を調製する方法であって、
（ｉ）請求項２７に記載の化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態Ｉ）及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｉｉ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項４５に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項73】

前記溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

混合物を形成することが、約２２℃で撹拌することを更に含む、請求項７２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２０年３月３０日に出願された米国特許仮出願第６３／００１，８１０号の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
本開示は、Ｃｏｔ（大阪型甲状腺がん（ｃａｎｃｅｒ Ｏｓａｋａ ｔｈｙｒｏｉｄ））阻害剤化合物の固体形態及びそのような形態の調製方法に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｃｏｔ（大阪型甲状腺がん）タンパク質は、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ、ＭＡＰ３Ｋ）ファミリーのメンバーであるセリン／トレオニンキナーゼである。Ｃｏｔタンパク質は、「Ｔｐｌ２」（腫瘍進行遺伝子座（ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｌｏｃｕｓ））、「ＭＡＰ３Ｋ８」（有糸分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ８（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ８））又は「ＥＳＴ」（ユーイング肉腫形質転換体（Ｅｗｉｎｇ ｓａｒｃｏｍａ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｎｔ））としても公知である。Ｃｏｔは、細胞におけるその腫瘍原性形質転換活性によって同定されており、腫瘍原性経路及び炎症性経路を調節することがすでに示されている。

【0004】

Ｃｏｔは、ＭＥＫ－ＥＲＫ経路において上流にあることが公知であり、腫瘍壊死因子－α（tumor necrosis factor-α、ＴＮＦ－α）のＬＰＳ誘導性産生に不可欠である。Ｃｏｔは、ＴＮＦαの産生及びシグナル伝達の両方に関与することがすでに示されている。ＴＮＦαは、炎症誘発性サイトカインであり、関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease、ＩＢＤ）、糖尿病、敗血症、乾癬、ＴＮＦα発現の誤調節、及び移植片拒絶反応などの炎症性疾患において重要な役割を担っている。

【0005】

化合物１の固体形態を含む、Ｃｏｔ阻害剤化合物の固体形態を開発する必要性が依然として存在する：

【化1】

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

一態様では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）が提供される。いくつかの態様では、遊離塩基形態Ｉは、１０．４、１３．０、及び１８．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0007】

別の態様では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）が提供される。いくつかの態様では、オキサレート形態Ｉは、５．２、６．３、及び７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0008】

別の態様では、化合物１のマレイン酸塩の固体形態が提供される。いくつかの態様では、化合物１マレイン酸塩は、８．２、８．６、及び１１．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0009】

別の態様では、化合物１のカンシル酸塩（camsylate）の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）が提供される。いくつかの態様では、カンシル酸形態Ｉは、５．４、１２．０、及び１７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0010】

別の態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸形態ＩＩ）が提供される。いくつかの態様では、カンシル酸形態ＩＩは、２．８、４．７、及び５．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0011】

別の態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸形態ＩＩＩ）が提供される。いくつかの態様では、カンシル酸形態ＩＩＩは、５．５、８．９、及び１８．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0012】

一態様では、本明細書に記載の固体形態のうちのいずれか１つ及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

【0013】

一態様では、大阪型甲状腺がん（Ｃｏｔ）が介在する疾患又は容態を治療することを必要とするヒト対象において疾患又は容態を治療するための方法であって、有効量の本明細書に記載の組成物のうちのいずれか１つを対象に投与することを含む方法が提供される。

【0014】

いくつかの態様では、化合物１の固体形態を調製する方法が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】化合物１の遊離塩基形態Ｉの調製のための反応スキームを示す。

【0016】

【図2】化合物１の遊離塩基形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0017】

【図3】化合物１の遊離塩基形態ＩのＤＳＣサーモグラフを示す。

【0018】

【図4】化合物１の遊離塩基形態ＩのＴＧＡサーモグラフを示す。

【0019】

【図5】化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0020】

【図6】化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラフを示す。

【0021】

【図7】化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラフを示す。

【0022】

【図8】化合物１のＨＣｌ材料ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0023】

【図9】化合物１のＨＣｌ材料ＡのＤＳＣサーモグラフを示す。

【0024】

【図10】化合物１のＨＣｌ材料ＡのＴＧＡサーモグラフを示す。

【0025】

【図11】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0026】

【図12】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0027】

【図13】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0028】

【図14】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＢのＸＲＰＤパターンを示す。

【0029】

【図15】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＢのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0030】

【図16】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＢのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0031】

【図17】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＣのＸＲＰＤパターンを示す。

【0032】

【図18】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＣのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0033】

【図19】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＣのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0034】

【図20】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＤのＸＲＰＤパターンを示す。

【0035】

【図21】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＤのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0036】

【図22】化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＤのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0037】

【図23】化合物１のオキサレート材料ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0038】

【図24】化合物１のオキサレート材料ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0039】

【図25】化合物１のオキサレート材料ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0040】

【図26】化合物１のオキサレート形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0041】

【図27】化合物１のオキサレート塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0042】

【図28】化合物１のシュウ酸形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0043】

【図29】化合物１のオキサレート形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0044】

【図30】化合物１のオキサレート形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0045】

【図31】化合物１のオキサレート形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0046】

【図32】化合物１のエタンジスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。

【0047】

【図33】化合物１のエタンジスルホン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0048】

【図34】化合物１のエタンジスルホン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。

【0049】

【図35】化合物１のマレイン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。

【0050】

【図36】化合物１のマレイン酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0051】

【図37】化合物１のマレイン酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。

【0052】

【図38】化合物１のカンシル酸塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0053】

【図39】化合物１のカンシル酸塩のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0054】

【図40】化合物１カンシル酸塩のＴＧＡサーモグラムを示す。

【0055】

【図41】化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0056】

【図42】化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0057】

【図43】化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0058】

【図44】化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0059】

【図45】化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0060】

【図46】化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0061】

【図47】化合物１のベシル酸塩水和物ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0062】

【図48】化合物１のベシル酸塩材料ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0063】

【図49】化合物１のベシル酸塩材料ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0064】

【図50】化合物１のベシル酸塩材料ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0065】

【図51】化合物１のベシル酸塩エタノール溶媒和物ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0066】

【図52】化合物１のベシル酸塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0067】

【図53】化合物１のベシル酸塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0068】

【図54】化合物１のベシル酸塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0069】

【図55】化合物１のベシル酸塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを示す。

【0070】

【図56】化合物１のベシル酸塩形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0071】

【図57】化合物１のベシル酸塩形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0072】

【図58】化合物１のエシレート（esylate）材料ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【0073】

【図59】化合物１のエシレート材料ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0074】

【図60】化合物１のエシレート材料ＡのＴＧＡサーモグラムを示す。

【0075】

【図61】化合物１のエシレート材料ＢのＸＲＰＤパターンを示す。

【0076】

【図62】化合物１のエシレート材料ＣのＸＲＰＤパターンを示す。

【0077】

【図63】化合物１のエシレート材料ＤのＸＲＰＤパターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0078】

様々な実施形態が以下に記載される。特定の実施形態は、網羅的な説明として、又は本明細書で論じられるより広い態様に対する限定として意図されていないことに留意されたい。特定の実施形態と併せて記載された一態様は、必ずしもその実施形態に限定されず、任意の他の実施形態で実施することができる。
定義

【0079】

上記及び説明全体を通して使用される場合、以下の略語は、特に指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるべきである。

【表1】

【0080】

本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変化するであろう。当業者には明らかではない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。

【0081】

本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内にある各別個の値を個別に参照する省略方法としての役割を果たすことを単に意図し、各別個の値は、本明細書に個別に列挙されているかのように明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書で別途指示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供されるいずれか及びすべての例、又は例示的な言い回し（例えば、「など」）の使用は、単に本実施形態をより明らかにすることを意図するものであって、特に明記しない限り、特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、特許請求されていない任意の要素を必須であることを示すものとして解釈されるべきではない。

【0082】

「水和物」は、化合物と水とを組み合わせることによって形成された複合体を指す。この用語は、化学量論的及び非化学量論的水和物を含む。

【0083】

「溶媒和物」は、化合物と溶媒とを組み合わせることによって形成された複合体を指す。

【0084】

本明細書で使用される場合、「溶媒」は、溶質を溶液に溶解することができる材料である。溶媒は、極性溶媒又は非極性溶媒であり得る。溶媒の非限定的な例としては、水、ヘプタン、ヘキサン、及びシクロヘキサンなどのアルカン、石油エーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール、エチレングリコール及びＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、及び酢酸ブチルなどのアルカノエート、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン（methyl ethyl ketone、ＭＥＫ）、メチルプロピルケトン（methyl propyl ketone、ＭＰＫ）及びメチルイソブチルケトン（methyl iso-butyl ketone、ＭＩＢＫ）などのアルカノン、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル－テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル、ベンゼン及びトルエンなどの芳香族、塩化メチレン、クロロホルム及び四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、ジメチルスルホキシド（dimethylsulfoxide、ＤＭＳＯ）、及びジメチルホルムアミド（dimethylformamide、ＤＭＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。他の例としては、ジグリム、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリフルオロトルエン、キシレン、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ジフェニルエーテル、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びブチロニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0085】

本明細書で使用される場合、「有効量」又は「治療有効量」という用語は、治療される疾患又は容態の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するのに十分な薬剤又は化合物の量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の低減及び／若しくは緩和、又は生物学的系の任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に顕著な減少を提供するために必要な本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、任意に、用量漸増試験などの技法を使用して決定される。

【0086】

本明細書で使用される場合、医薬組成物は、本明細書に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤及び／又は担体と、を含む。医薬として許容される賦形剤の例としては、結合剤、香味剤、潤滑剤、崩壊剤、遅延剤、有機溶媒、懸濁剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、安定剤、及び防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物綱の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、及び他の類人猿並びにサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、哺乳動物はヒトである。

【0088】

本明細書で使用される「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」又は「治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは容態の少なくとも１つの症状を緩和、低減、若しくは改善すること、疾患若しくは容態を阻害すること、例えば、疾患若しくは容態の発症を阻止すること、疾患若しくは容態を緩和すること、疾患若しくは容態の退行を引き起こすこと、疾患若しくは容態によって引き起こされた容態を緩和すること、又は予防的及び／若しくは治療的に疾患若しくは容態を停止することを含む。
命名法

【0089】

化合物（Ｓ）－６－（（（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（２－メチル－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－イル）メチル）－アミノ）－８－クロロ－４－（ネオペンチルアミノ）キノリン－３－カルボニトリルの構造は、以下の通りである。

【化2】

本開示において、上記化合物は化合物１と呼ばれる。
化合物１の遊離塩基形態Ｉ

【0090】

一態様では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）は、１０．４、１３．０、及び１８．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0091】

いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）は、１８．８、２２．６、及び２５．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）は、１９．２、２１．６、及び２４．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0092】

一態様では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）は、１０．４、１３．０、１８．８、１９．２、２１．６、２２．６、２４．１、又は２５．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）は、図２に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0093】

いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）は、吸熱、続いて約２７０℃での発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）は、図３に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）は、図４に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩ

【0094】

一態様では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態ＩＩＩ）は、７．７、１１．３、及び１８．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0095】

いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１の固体形態（遊離塩基形態ＩＩＩ）は、１５．６、２１．０、及び２４．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１の固体形態（遊離塩基形態ＩＩＩ）は、１６．７、２２．４、及び２３．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0096】

一態様では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）は、７．７、１１．３、１５．６、１６．７、１８．８、２１．０、２２．４、２３．１、又は２４．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態ＩＩＩ）は、図５に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0097】

いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態ＩＩＩ）は、約６８℃及び約１９６℃での開始を有する２つの吸熱事象を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態ＩＩＩ）は、図６に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態ＩＩＩ）は、図７に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のＨＣｌ材料Ａ

【0098】

一態様では、化合物１のＨＣｌの固体形態（ＨＣｌ材料Ａ）は、７．３、１４．２、及び１６．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0099】

いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のＨＣｌの固体形態（ＨＣｌ材料Ａ）は、７．７、８．６、及び１７．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のＨＣｌの固体形態（ＨＣｌ材料Ａ）は、１８．７、２０．１、及び２１．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0100】

一態様では、化合物１のＨＣｌの固体形態（ＨＣｌ材料Ａ）は、７．３、７．７、８．６、１４．２、１６．６、１７．１、１８．７、２０．１、又は２１．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のＨＣｌの固体形態（ＨＣｌ材料Ａ）は、図８に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0101】

いくつかの実施形態では、化合物１のＨＣｌの固体形態（ＨＣｌ材料Ａ）は、約１４℃及び約１８０℃での開始を有する２つの吸熱事象を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のＨＣｌの固体形態（ＨＣｌ材料Ａ）は、図９に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のＨＣｌの固体形態（ＨＣｌ材料Ａ）は、図１０に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のメタンスルホン酸塩材料Ａ

【0102】

一態様では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ａ）は、４．５、６．１、及び１１．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0103】

いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ａ）は、７．５、２０．７、及び２４．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ａ）は、１９．６、２２．１、及び２３．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0104】

一態様では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ａ）は、４．５、６．１、７．５、１１．６、１９．６、２０．７、２２．１、２３．６、又は２４．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ａ）は、図１１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0105】

いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ａ）は、約４２℃、約１９３℃、及び約２３４℃で開始する３つの吸熱事象を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ａ）は、図１２に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ａ）は、図１３に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のメタンスルホン酸塩材料Ｂ

【0106】

一態様では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｂ）は、６．２、７．６、及び２３．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0107】

いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｂ）は、１８．１、１８．６、及び２６．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｂ）は、１９．７、２５．３、及び２８．３度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0108】

一態様では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｂ）は、６．２、７．６、１８．１、１８．６、１９．７、２３．１、２５．３、２６．６、又は２８．３度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｂ）は、図１４に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0109】

いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｂ）は、約１９℃で開始する吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｂ）は、図１５に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｂ）は、図１６に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のメタンスルホン酸塩材料Ｃ

【0110】

一態様では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｃ）は、７．０、７．５、及び１９．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0111】

いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｃ）は、１３．９、２１．２、及び２４．２度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｃ）は、２０．７、２２．９、及び２４．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0112】

一態様では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｃ）は、７．０、７．５、１３．９、１９．６、２０．７、２１．２、２２．９、２４．２、又は２４．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｃ）は、図１７に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0113】

いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｃ）は、図１８に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｃ）は、図１９に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のメタンスルホン酸塩材料Ｄ

【0114】

一態様では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｄ）は、５．５、８．８、及び１８．２度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0115】

いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｄ）は、８．４、１２．４、及び１５．０度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｄは、１３．６、２１．４、及び２６．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0116】

一態様では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｄ）は、５．５、８．４、８．８、１２．４、１３．６、１５．０、１８．２、２１．４、又は２６．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｄ）は、図２０に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0117】

いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｄ）は、図２１に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のメタンスルホン酸塩の固体形態（メタンスルホン酸塩材料Ｃ）は、図２２に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のオキサレート材料Ａ

【0118】

一態様では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート材料Ａ）は、２．３、４．０、及び６．３度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート材料Ａ）は、１３．４、１７．３、及び２３．７度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート材料Ａ）は、１２．７、２１．８、及び２２．４度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0119】

一態様では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート材料Ａ）は、２．３、４．０、６．３、１２．７、１３．４、１７．３、２１．８、２２．４、又は２３．７度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート材料Ａ）は、図２３に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0120】

いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート材料Ａ）は、約１６５℃及び約２１０℃で開始する２つの吸熱事象を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート材料Ａ）は、図２４に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート材料Ａ）は、図２５に実質的に示されるようなＴＧＡパターンによって特徴付けられる。
化合物１のオキサレート形態Ｉ

【0121】

一態様では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）は、５．２、６．３、及び７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）は、１０．３、１３．３、及び２２．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）は、１２．６、１６．４、及び１７．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0122】

一態様では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）は、５．２、６．３、７．５、１０．３、１２．６、１３．３、１６．４、１７．９、又は２２．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）は、図２６に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0123】

いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）は、約２２０℃で開始する吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）は、図２７に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）は、図２８に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）は、約２００℃の温度で約１４％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられる。
化合物１のオキサレート形態ＩＩ

【0124】

一態様では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態ＩＩ）は、７．８、１３．４、及び２０．７度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態ＩＩ）は、６．４、１７．５、及び２４．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１オキサレート（オキサレート形態ＩＩ）の固体形態は、１０．１、２３．６、及び３０．６度２θ（±０．２度２θ）に追加のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0125】

一態様では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態ＩＩ）は、６．４、７．８、１０．１、１３．４、１７．５、２０．７、２３．６、２４．５、又は３０．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態ＩＩ）は、図２９に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0126】

いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（シュウ酸形態ＩＩ）は、約１６３℃及び約２１４℃で開始する２つの吸熱事象を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態ＩＩ）は、図３０に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態ＩＩ）は、約３％、約３％、及び約１６％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態ＩＩ）は、図３１に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のエタンジスルホン酸塩

【0127】

一態様では、化合物１のエタンジスルホン酸塩の固体形態は、５．５、１０．７、及び２０．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエタンジスルホン酸塩の固体形態は、８．３、１０．４、及び１６．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエタンジスルホン酸塩の固体形態は、１８．０、１９．８、及び２３．４度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0128】

一態様では、化合物１のエタンジスルホン酸塩の固体形態は、５．５、８．３、１０．４、１０．７、１６．８、１８．０、１９．８、２０．１、又は２３．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のエタンジスルホン酸塩の固体形態は、図３２に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0129】

いくつかの実施形態では、化合物１のエタンジスルホン酸塩の固体形態は、約３１℃で開始する吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のエタンジスルホン酸塩の固体形態は、図３３に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のエタンジスルホン酸塩の固体形態は、図３４に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のマレイン酸塩

【0130】

一態様では、化合物１のマレイン酸塩の固体形態は、８．２、８．６、及び１１．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のマレイン酸塩の固体形態は、９．６、１７．３、及び１９．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のマレイン酸塩の固体形態は、１５．１、２１．１、及び２３．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0131】

一態様では、化合物１のマレイン酸塩の固体形態は、８．２、８．６、９．６、１１．９、１５．１、１７．３、１９．１、２１．１、又は２３．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩の固体形態は、図３５に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0132】

いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩の固体形態は、約１３０℃で開始する吸熱及び約１６０℃で開始する発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩の固体形態は、図３６に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩の固体形態は、約５．６％及び約１３．８％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のマレイン酸塩の固体形態は、図３７に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態Ｉ）

【0133】

一態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）は、５．４、１２．０、及び１７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）は、１０．１、１９．５、及び２２．４度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）は、６．７、８．３、及び２０．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0134】

一態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）は、５．４、６．７、８．３、１０．１、１２．０、１７．５、１９．５、２０．５、又は２２．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）は、図３８に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0135】

いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）は、周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて約１９６℃での融解開始を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）は、図３９に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）は、約１００℃未満の温度で約２％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）は、図４０に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態ＩＩ）

【0136】

一態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）は、２．８、４．７、及び５．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）は、７．２、８．１、及び１０．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上の追加のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）は、９．８、１２．４、及び１７．７度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0137】

一態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）は、２．８、４．７、５．４、７．２、８．１、９．８、１０．８、１２．４、又は１７．７度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）は、図４１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0138】

いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）は、周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて、それぞれ約１３０℃、１９８℃、及び２１４℃でのいくつかの吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）は、図４２に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）は、約１００℃未満の温度での約３％の重量損失及び約１９８℃の温度での約２．４％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）は、図４３に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）

【0139】

一態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）は、５．５、８．９、及び１８．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）は、４．５、１０．９、及び１６．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）は、１２．２、２１．５、及び２１．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0140】

一態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）は、４．５、５．５、８．９、１０．９、１２．２、１６．６、１８．５、２１．５、又は２１．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）は、図４４に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0141】

いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）は、周囲温度～約１００℃の間の広い吸熱、続いて約２０７℃で開始する融解吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）は、図４５に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）は、約５０℃未満の温度で約２％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）は、図４６に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のベシル酸塩（ベシル酸塩水和物Ａ）

【0142】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩水和物Ａ）は、７．７、９．２、及び１２．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩水和物Ａ）は、９．６、１９．５、及び２０．３度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上の追加のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩水和物Ａ）は、１５．３、２３．２、及び２６．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0143】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩水和物Ａ）は、７．７、９．２、９．６、１２．５、１５．３、１９．５、２０．３、２３．２、又は２６．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩水和物Ａ）は、図４７に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
化合物１のベシル酸塩（ベシル酸塩材料Ａ）

【0144】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩材料Ａ）は、７．６、８．８、及び１４．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩材料Ａ）は、９．６、１２．４、及び１９．３度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩材料Ａ）は、１７．３、２４．９、及び２６．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0145】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩材料Ａ）は、７．６、８．８、９．６、１２．４、１４．８、１７．３、１９．３、２４．９、又は２６．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩材料Ａ）は、図４８に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0146】

いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩材料Ａ）は、約６６℃及び約２１７℃で開始する２つの吸熱事象を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩材料Ａ）は、図４９に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩材料Ａ）は、図５０に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のベシル酸塩エタノール溶媒和物（ベシル酸塩エタノール溶媒和物）

【0147】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩エタノール溶媒和物）は、７．３、９．１、及び１４．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩エタノール溶媒和物）は、１０．０、１８．１、２０．０度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩エタノール溶媒和物）は、１３．５、１９．６、及び２４．２度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0148】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩エタノール溶媒和物）は、７．３、９．１、１０．０、１３．５、１４．８、１８．１、１９．６、２０．０、又は２４．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態Ｉ）は、図５１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
化合物１のベシル酸塩（ベシル酸塩形態Ｉ）

【0149】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態Ｉ）は、６．８、９．９、及び１４．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態Ｉ）は、８．３、１５．５、及び１７．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態Ｉ）は、１６．２、２４．６、及び２７．２度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0150】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態Ｉ）は、６．８、８．３、９．９、１４．５、１５．５、１６．２、１７．８、２４．６、又は２７．２度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態Ｉ）は、図５２に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0151】

いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態Ｉ）は、約２３０℃で開始する吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態Ｉ）は、図５３に実質的に示されるようなＤＳＣパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態Ｉ）は、図５４に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のベシル酸塩（ベシル酸塩形態ＩＩ）

【0152】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態ＩＩ）は、６．１、７．８、及び１５．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態ＩＩ）は、９．６、１６．１、及び２１．３度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態ＩＩ）は、１８．７、１９．６、及び２３．７度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0153】

一態様では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態ＩＩ）は、６．１、７．８、９．６、１５．１、１６．１、１８．７、１９．６、２１．３、又は２３．７度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態ＩＩ）は、図５５に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0154】

いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態ＩＩ）は、約２２９℃で開始する吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態ＩＩ）は、図５６に実質的に示されるようなＤＳＣパターンによって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のベシル酸塩の固体形態（ベシル酸塩形態ＩＩ）は、図５７に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のエシレート（エシレート材料Ａ）

【0155】

一態様では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ａ）は、５．７、９．４、及び１０．３度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ａ）は、８．９、１１．５、及び１３．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ａ）は、１８．４、２４．９、及び３１．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0156】

一態様では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ａ）は、５．７、８．９、９．４、１０．３、１１．５、１３．８、１８．４、２４．９、又は３１．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ａ）は、図５８に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。

【0157】

いくつかの実施形態では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ａ）は、約５０℃で広い吸熱、及び約１９９℃で開始する別の吸熱事象を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ａ）は、図５９に実質的に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ａ）は、図６０の図に実質的に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられる。
化合物１のエシレート（エシレート材料Ｂ）

【0158】

一態様では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｂ）は、５．８、１１．４、及び１８．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｂ）は、９．５、１８．４、及び２４．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｂ）は、１３．８、１６．４、及び２７．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0159】

一態様では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｂ）は、５．８、９．５、１１．４、１３．８、１６．４、１８．４、１８．９、２４．９、又は２７．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｂ）は、図６１に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
化合物１のエシレート（エシレート材料Ｃ）

【0160】

一態様では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｃ）は、５．０、６．３、及び７．３度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｃ）は、１７．１、１７．４、及び１９．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｃ）は、１８．１、２２．７、及び２４．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0161】

一態様では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｃ）は、５．０、６．３、７．３、１７．１、１７．４、１８．１、１９．９、２２．７、又は２４．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｃ）は、図６２に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
化合物１のエシレート（エシレート材料Ｄ）

【0162】

一態様では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｄ）は、５．８、１１．４、及び１８．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｄ）は、１０．２、１８．８、及び１９．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、ＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｄ）は、１８．４、２３．６、及び２４．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含み、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。

【0163】

一態様では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｄ）は、５．８、１０．２、１１．４、１８．１、１８．４、１８．８、１９．５、２３．６、２４．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、ＸＲＰＤは、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる。いくつかの実施形態では、化合物１のエシレートの固体形態（エシレート材料Ｄ）は、図６３に実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。
治療方法

【0164】

化合物１の固体形態のうちのいずれか１つなどの本明細書に開示される化合物は、Ｃｏｔが介在する疾患又は容態の治療に有用である。Ｃｏｔが介在する疾患又は容態の非限定的な例としては、がん、糖尿病、並びに関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、ＴＮＦ発現の誤調節、及び移植片拒絶反応などの炎症性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

【0165】

更なる実施形態では、Ｃｏｔが介在する疾患又は障害の症状を緩和するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、Ｃｏｔが介在する疾患又は障害の症状を有する哺乳動物を同定すること、及び症状を改善する（すなわち、症状の重症度を下げる）のに有効な量の本明細書に説明する化合物を哺乳動物に提供することを含む。

【0166】

いくつかの実施形態では、Ｃｏｔが介在する疾患又は容態は、固形腫瘍である。特定の実施形態では、固形腫瘍は、膵がん、膀胱がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成性乏突起神経膠腫、成人多形膠芽腫、及び成人退形成性星細胞腫）、骨がん、又は軟部組織肉腫に由来する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎がん、前立腺がん、又は乳がんに由来する。

【0167】

いくつかの実施形態では、Ｃｏｔが介在する疾患又は容態は、糖尿病であり、これにはインスリン産生及び耐糖能の異常を特徴とする任意の代謝障害が含まれる。いくつかの実施形態では、糖尿病には、１型及び２型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、空腹時血糖異常、並びに耐糖能異常がある。１型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（Insulin Dependent Diabetes Mellitus、ＩＤＤＭ）としても公知である。２型は、非インスリン依存性糖尿病（Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus、ＮＩＤＤＭ）としても公知である。

【0168】

いくつかの実施形態では、Ｃｏｔが介在する疾患又は容態は、炎症性疾患又はＬＰＳ誘発性エンドトキシンショックである。いくつかの実施形態では、疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus、ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、若しくは慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、強直性脊椎炎、急性痛風及び強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年性発症性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、又は乾癬性関節炎である。他の実施形態では、疾患は、炎症である。更に他の実施形態では、疾患は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び狼瘡などの過剰な又は破壊的な免疫反応である。

【0169】

いくつかの実施形態では、Ｃｏｔが介在する疾患又は容態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。本明細書で使用される「炎症性腸疾患」又は「ＩＢＤ」という用語は、消化管の炎症障害を説明する集合的な用語であり、消化管の炎症障害の最も一般的な形態は、潰瘍性大腸炎及びクローン病である。本開示の化合物、組成物、及び方法を用いて治療することができる他の形態のＩＢＤには、空置大腸炎（diversion colitis）、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学的大腸炎、顕微鏡的大腸炎（膠原性大腸炎及びリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎（autistic enterocolitis）、分類不能大腸炎（indeterminate colitis）、ベーチェット病、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、大腸クローン病（肉芽腫性大腸炎）、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発性腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、及び慢性下痢がある。

【0170】

ＩＢＤを治療又は予防することにはまた、ＩＢＤの１つ以上の症状を改善すること又は低減させることがある。本明細書で使用される場合、「過敏性腸症候群（ＩＢＤ）の症状」という用語は、腹痛、下痢、直腸出血、体重減少、発熱、食欲不振、並びに脱水症、貧血、及び栄養失調などの他のより重症な合併症など、検出された症状を指す。いくつかのこのような症状は、定量分析の題材である（例えば、体重減少、発熱、貧血など）。いくつかの症状は、血液検査（例えば、貧血）又は血液の存在（例えば、直腸出血）を検出する検査から容易に判定される。「当該症状が低減する」という用語は、疾患からの回復速度（例えば、体重増加率）に対する検出可能な影響を含むがこれに限定されない、検出可能な症状の定性的な又は定量的な低減を指す。診断は、典型的には、粘膜の内視鏡観察、及び内視鏡生検試料の病理学的検査によって決定される。

【0171】

ＩＢＤの経過は様々であり、しばしば疾患寛解及び疾患悪化の断続的な期間と関係づけられることができる。ＩＢＤの疾患の活動性及び重症度、並びにＩＢＤに罹患している対象における治療に対する応答を特徴付けるために様々な方法が説明されている。本方法による治療は、概して、何らかの水準又は程度の疾患活動性のＩＢＤに罹患している対象に適用可能である。

【0172】

いくつかの実施形態では、本明細書に説明される化合物又は組成物の投与によって治療される疾患又は容態には、急性痛風及び強直性脊椎炎、アレルギー性障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis、ＡＬＳ）、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、細菌感染症、骨がん痛及び子宮内膜症による疼痛、ＢＲＡＦ耐性黒色腫、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫、熱傷、滑液包炎、肛門領域のがん、内分泌系のがん、腎がん又は尿管がん（例えば、腎細胞がん腎盂がん）、陰茎がん、小腸がん、甲状腺がん、尿道がん、急性骨髄性白血病などの血液がん、舌がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵管がん、腎盂がん、膣がん又は外陰がん、慢性骨髄性白血病、慢性又は急性白血病、慢性疼痛、古典的なバーター症候群、感冒性結膜炎、冠動脈心疾患、皮膚黒色腫又は眼内黒色腫、皮膚炎、月経困難、湿疹、子宮内膜症、家族性腺腫性ポリポーシス、線維筋痛症、真菌感染症、痛風、婦人科腫瘍、子宮肉腫、卵管がん、頭痛、血友病性関節症、パーキンソン病、後天性免疫不全症候群、帯状疱疹、ホジキン病、ハンチントン病、高プロスタグランジンＥ症候群、インフルエンザ、虹彩炎、若年性関節炎、若年性発症性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、腰痛及び頸部痛、リンパ球性リンパ腫、筋膜障害、筋炎、神経痛、神経変性障害、神経炎症性障害、神経因性疼痛、外陰がん、パーキンソン病、小児悪性腫瘍、肺線維症直腸がん、鼻炎、サルコイドーシス、軟部組織肉腫、強膜炎、皮膚がん、小児固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、捻挫及び挫傷、胃がん、卒中、滑液包炎などの亜急性及び慢性筋骨格痛症候群、外科手術又は歯科手術、インフルエンザ又は他のウイルス感染症と関係する症状、滑膜炎、歯痛、潰瘍、子宮がん、子宮肉腫、ブドウ膜炎、血管炎、ウイルス感染症、ウイルス感染症（例えば、インフルエンザ）並びに創傷治癒が挙げられる。

【0173】

潰瘍性大腸炎に罹患している対象における疾患活動性の評価に有用な基準は、例えば、Ｔｒｕｅｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．（１９５５）Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ ２：１０４１－１０４８において認めることができる。これらの基準を使用して、疾患活動性は、ＩＢＤに罹患している対象において軽度の疾患活動性又は重度の疾患活動性として特徴付けることができる。重度の疾患活動性についての基準をすべて満たさない対象、及び軽度の疾患活動性についての基準を超える対象は、中等度の疾患活動性を有するものとして分類される。

【0174】

本明細書に開示されている治療方法はまた、疾患の経過における任意の点で適用することもできる。ある特定の実施形態では、方法は、寛解期間中のＩＢＤ（すなわち、不活動性疾患）に罹患している対象に適用される。このような実施形態では、本方法は、寛解期間を延長すること（例えば、不活動性疾患の期間を延長すること）によって、又は活動性疾患の発症を予防する、低減させる、若しくは遅滞させることによって、利益を提供する。他の実施形態では、方法は、ＩＢＤに罹患している対象に活動性疾患の病期中に適用してもよい。このような方法は、活動性疾患の病期の持続時間を短縮すること、ＩＢＤの１つ以上の症状を低減させる若しくは改善すること、又はＩＢＤを治療することによって利益を提供する。

【0175】

臨床診療におけるＩＢＤの治療の有効性を決定するための尺度が説明されており、この尺度には、例えば、以下、すなわち、症状管理、瘻孔閉鎖、コルチコステロイド療法の必要とされる程度、及び生活の質の改善がある。ヒース関連の生活の質（Heath-related quality of life、ＨＲＱＬ）は、ＩＢＤに罹患している対象における生活の質を評価するために臨床診療で広く使用されている炎症性腸疾患アンケート（Inflammatory Bowel Disease Questionnaire、ＩＢＤＱ）を使用して評価することができる。（Ｇｕｙａｔｔ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ９６：８０４－８１０を参照されたい。）いくつかの実施形態では、疾患又は容態は、免疫介在性肝障害、疾患又は容態である。Ｔｐｌ２は、免疫と関連する肝臓の疾患又は容態に介在することができる。（Ｖｙｒｌａ ｅｔ．ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１６，１９６、Ｐｅｒｕｇｏｒｒｉａ ｅｔ．ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１３；５７：１２３８－１２４９．）

【0176】

いくつかの実施形態では、Ｃｏｔが介在する疾患又は容態は、アルコール性肝炎である。アルコール性肝炎は、慢性及び活動性のアルコール乱用を有する対象において発症する黄疸及び肝不全を特徴とする臨床症候群である。（Ａｋｒｉｖｉａｄｉｓ Ｅ．ｅｔ．ａｌ，Ａｎｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１６ Ａｐｒ－Ｊｕｎ；２９（２）：２３６－２３７を参照されたい）。アルコール性肝炎は、肝硬変及び肝細胞線維症を引き起こし得る。グルココルチコイド、（例えば、プレドニゾロン）及びホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ペントキシフィリン）を使用して、アルコール性肝炎を治療することができる。本明細書の化合物は、独立した治療として使用することができるか、又はアルコール性肝炎の現行の治療と併用することができる。

【0177】

いくつかの実施形態では、Ｃｏｔが介在する疾患又は容態は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、狼瘡腎炎、狼瘡関連障害若しくは他の自己免疫障害、又はＳＬＥの症状である。全身性エリテマトーデスの症状には、関節痛、関節腫脹、関節炎、倦怠感、体毛喪失、口内炎、リンパ節腫脹、感光性、皮膚発疹、頭痛、しびれ感、ピリピリ感、発作、視覚問題、人格変化、腹痛、悪心、嘔吐、不整脈、吐血及び呼吸困難、斑状の皮膚色、並びにレイノー現象がある。

【0178】

上述の応答基準のうちのいずれかの改善は、本開示の方法によって具体的に提供される。
医薬組成物及び投与様式

【0179】

化合物１の固体形態のいずれか１つなどの本明細書で提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書に説明する化合物のうちの１つ以上、又はその医薬として許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは同位体標識された類似体と、担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される１つ以上の医薬として許容され得るビヒクルと、を含有する医薬組成物も本明細書で提供される。適切な医薬として許容され得るビヒクルとしては、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びにアジュバントを挙げることができる。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。

【0180】

医薬組成物は、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、頬側、鼻腔内、及び経皮の経路を含む様々な方法によって投与されてもよい。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内で、腹腔内で、非経口で、筋肉内で、皮下に、経口で、局所的に、又は吸入剤として投与されてもよい。

【0181】

投与のための１つの様式は、非経口的であり、例えば、注射による。本開示に説明する医薬組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態としては、例えば、水性懸濁液又は油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはラッカセイ油を有するエマルション、又はエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、若しくは滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルがある。

【0182】

経口投与は、本明細書に説明する化合物の投与のための別の経路であってもよい。投与は、例えば、カプセル又は腸溶性コーティングされた錠剤によるものであり得る。本明細書に説明する少なくとも１つの化合物又はその医薬として許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは同位体標識された類似体を含む医薬組成物を調製する上で、有効成分は通常、賦形剤によって希釈され、及び／又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態内にあることができるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能するとき、賦形剤は、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体又は液体の材料の形態にあることができる。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体の媒体中の）、例えば最高１０重量％の有効化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質のゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶剤、及び無菌包装された散剤の形態にあることができる。

【0183】

適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、セルロース、無菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、並びに香味剤を更に含むことができる。

【0184】

本明細書に説明する少なくとも１つの化合物又はその医薬として許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは同位体標識された類似体を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を採用することによって、対象への投与後に有効成分の迅速、持続的な、又は遅延した放出を提供するように製剤することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、及びポリマー被覆リザーバ又は薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶体化システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号に供与されている。本明細書に開示する方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用する。このような経皮パッチを使用して、本明細書に説明する化合物の連続的又は非連続的な注入を制御された量で提供してもよい。医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬剤の連続的、パルス化した、又はオンデマンドの送達のために構築されてもよい。

【0185】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に説明する化合物又はその医薬として許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、若しくは同位体標識された類似体を含有する固体予備製剤組成物を形成してもよい。これらの予備製剤化組成物を均質と称するとき、活性成分は、組成物全体に均一に分散していてもよく、その結果、組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得る。

【0186】

本明細書に記載される化合物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいか、又は別の方法で配合されて、長期作用の利点をもたらす剤形を提供してもよいか、又は胃の酸性状態から保護してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与量及び外側投与量の成分を含むことができ、後者は、前者に被さるエンベロープの形態にある。２つの成分は、胃内の崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸内に無傷に通過することを可能にする、又は放出の遅延を可能にする腸溶性層によって分離され得る。このような腸溶性層又は腸溶コーティングには、様々な材料を使用することができ、このような材料には、多くのポリマー酸、並びにセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物がある。

【0187】

吸入用又は吹送用の組成物としては、医薬として許容され得る、水性溶媒若しくは有機溶媒中の溶液及び懸濁液、又はこれらの混合物、及び粉末が挙げられる。液体又は固体の組成物は、本明細書で説明したような適切な医薬として許容され得る賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、医薬として許容され得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧化してもよい。霧化した溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよく、又は噴霧装置は、フェイスマスクテント若しくは断続的な陽圧呼吸模擬装置に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末の組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から好ましくは経口で又は経鼻で投与されてもよい。
投薬

【0188】

任意の特定の対象のための、化合物１の固体形態のうちのいずれか１つなどの本出願の化合物の具体的な用量レベルは、療法を受けている対象における用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物の組み合わせ、及び特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重１キログラム当たりの本明細書に記載される化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表されてもよい。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約０．１及び１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。対象の体重によって正規化することは、小児及び成人両方のヒトにおいて薬物を使用するとき、又はイヌなどの非ヒト対象における有効投与量をヒト対象に好適な投与量に変換するときに起こるような、広く異なるサイズの対象間で投与量を調整するときに特に有用である。

【0189】

１日投与量はまた、１回の投与当たり又は１日当たり投与される本明細書に記載される化合物の総量として説明されてもよい。式Ｉの化合物の日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇ、約２，０００～４，０００ｍｇ／日、約１～２，０００ｍｇ／日、約１～１，０００ｍｇ／日、約１５０～７５０ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約２０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１５～１５０ｍｇ／日であってもよい。

【0190】

経口投与されるとき、ヒト対象の総日投与量は、１ｍｇ～１，０００ｍｇ、約１，０００～２，０００ｍｇ／日、約１５０～７５０ｍｇ／日、約１０～５００ｍｇ／日、約５０～３００ｍｇ／日、約７５～２００ｍｇ／日、又は約１００～１５０ｍｇ／日であってもよい。

【0191】

本出願の化合物又はその組成物は、上述した任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与されてもよい。また、化合物による投与又は治療は、数日間継続されてもよく、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、がん化学療法において周知であり、サイクル間で約１～２８日間、一般的には約７日間又は約１４日間の休止期間と頻繁に交互になる。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であってもよい。

【0192】

特定の実施形態では、本方法は、本明細書に説明する化合物の約１～１５００ｍｇの初回日用量を対象に投与することと、臨床的有効性が達成されるまで増分によって用量を増加させることと、を含む。約５、１０、２５、５０、又は１００ｍｇの増分を使用して、用量を増加させることができる。投与量は、毎日、隔日、週２回、又は週１回増加させることができる。
化合物１の固体形態を特許請求するプロセス

【0193】

化合物１の固体形態は、様々な方法によって調製することができる。例えば、化合物１を単一の溶媒系に溶解し、結晶化させることができる。代替的に、化合物１を溶媒中に溶解させた後、貧溶媒を混合物に添加して化合物１を結晶化させることによって、２溶媒系から化合物１を結晶化することができる。

【0194】

例えば、溶媒は極性溶媒であり得、これは、例えば、プロトン性溶媒である。他の好適な溶媒としては、非極性溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、水、ヘプタン、ヘキサン、及びシクロヘキサンなどのアルカン、石油エーテル、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エチレングリコール及びＰＥＧ４００などのポリエチレングリコール、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、及び酢酸ブチルなどのアルカノエート、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルプロピルケトン（ＭＰＫ）及びメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）などのアルカノン、ジエチルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチル－テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン及び１，４－ジオキサンなどのエーテル、ベンゼン及びトルエンなどの芳香族、塩化メチレン、クロロホルム及び四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な溶媒としては、ハロゲン化アルコール（トリフルオロメタノール、トリフルオロエタノール（trifluoroethanol、ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（hexafluoroisopropanol、ＨＦＩＰＡ））も挙げられるが、これらに限定されない。

【0195】

化合物１の固体形態の調製方法は、任意の好適な反応条件下で実施することができる。例えば、化合物１の固体形態の調製方法は、室温未満、室温、又は室温超などであるがこれらに限定されない、任意の好適な温度で実施することができる。いくつかの実施形態では、温度は、約－７８℃～約１００℃、又は約０℃～約５０℃、又は約１０℃～約３０℃であり得る。いくつかの実施形態では、温度は、本方法で使用される特定の溶媒の還流温度であり得る。他の実施形態では、化合物１の固体形態を、化合物１の１つの固体形態が化合物１の第２の固体形態を形成するように、約１００℃を超えて加熱することができる。

【0196】

化合物１の固体形態の調製方法は、任意の好適な時間にわたって実施することができる。例えば、時間は、数分、数時間、又は数日であり得る。いくつかの実施形態では、時間は、一晩など、数時間であり得る。化合物１の固体形態の調製方法はまた、任意の好適な圧力で実施することができる。例えば、圧力は、大気圧未満、約大気圧、又は大気圧超であり得る。

【0197】

本発明の方法で複数の溶媒が使用される場合、上記の方法における溶媒の比は、体積で約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、及び約１：８を含む、約１：１～約１：９の任意の好適な比であり得る。

【0198】

化合物１対溶媒の比は、結晶化を促進するための任意の好適な比であり得る。例えば、化合物Ｉ対溶媒比は、約１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５，１：４０、及び約１：４５（ｗ／ｖ）を含む、約１：５（重量／体積、又はｗ／ｖ）～約１：５０（ｗ／ｖ）であり得る。

【0199】

結晶化は、当該技術分野において公知の方法、例えば、反応容器の接触面を例えばガラスロッドで引っ掻く又は擦るなどの機械的手段によって誘導することができる。任意に、飽和又は過飽和溶液に種結晶を入れてもよい。化合物１を結晶化するための混合物は、結晶化合物１の種結晶も含有することができる。

【0200】

所望の固体形態の単離は、溶媒を除去し、結晶から溶媒を沈殿させることによって達成することができる。概して、これは、濾過、吸引濾過、デカンテーション、又は遠心分離などの公知の方法によって実施される。更なる単離は、例えば真空の適用、及び／又は加熱のような、当業者に公知の方法によって固体形態から任意の過剰な溶媒を除去することによって達成することができる。

【0201】

一態様では、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）の固体形態を調製する方法であって、（ｉ）化合物１及び溶媒混合物を含む混合物を形成することと、（ｉｉ）混合物を冷却してスラリーを提供することと、（ｉｉｉ）スラリーを濾過して湿潤固体を提供することと、（ｉｖ）湿潤固体を乾燥させて、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法が提供される。

【0202】

いくつかの実施形態では、溶媒混合物は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、及び／又はアセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、混合物を、約－５℃～約５℃の範囲の温度に冷却して、スラリーを提供する。いくつかの実施形態では、混合物を約０℃に冷却して、スラリーを提供する。

【0203】

一態様では、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）を調製する方法であって、（ｉ）化合物１（遊離塩基形態Ｉ）、シュウ酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、（ｉｉ）混合物を撹拌してスラリーを提供することと、（ｉｉｉ）スラリーを濾過して湿潤固体を提供することと、（ｉｖ）湿潤固体を乾燥させて、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法が提供される。

【0204】

いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、水、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、アセトン、ＤＣＭ、又はそれらの組み合わせを含む。

【0205】

一態様では、化合物１のマレイン酸塩の固体形態を調製する方法であって、（ｉ）化合物１（遊離塩基形態Ｉ）、マレイン酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、（ｉｉ）混合物を撹拌してスラリーを提供することと、（ｉｉｉ）スラリーを遠心分離して湿潤固体を提供することと、（ｉｖ）湿潤固体を乾燥させて、化合物１のマレイン酸塩の固体形態を提供することと、を含む、方法が提供される。

【0206】

いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、混合物を約２０℃で撹拌して、スラリーを提供する。

【0207】

一態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）を調製する方法であって、（ｉ）化合物１の遊離塩基、（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、（ｉｉ）混合物を加熱することと、（ｉｉｉ）混合物を冷却してスラリーを提供することと、（ｉｖ）スラリーを遠心分離して湿潤固体を提供することと、（ｖ）湿潤固体を乾燥させて、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法が提供される。

【0208】

いくつかの実施形態では、溶媒は、イソプロパノールを含む。いくつかの実施形態では、混合物を約９０℃に加熱し、次いで約２２℃に冷却する。

【0209】

一態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）を調製する方法であって、（ｉ）化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態Ｉ）及び溶媒を含む混合物を形成することと、（ｉｉ）スラリーを濾過して湿潤固体を提供することと、（ｉｉｉ）湿潤固体を乾燥させて、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）を提供することと、を含む、方法が提供される。

【0210】

いくつかの実施形態では、溶媒は、ＭＥＫ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、メタノール／ＩＰＥ混合物、ＭＩＢＫ、ＤＣＭ／ヘプタン混合物、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、又はトルエンを含む。いくつかの実施形態では、混合物を形成することは、約２２℃で撹拌することを更に含む。

【0211】

一態様では、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）を調製する方法は、（ｉ）化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態Ｉ）及び溶媒を含む混合物を形成することと、（ｉｉ）スラリーを濾過して湿潤固体を提供することと、（ｉｉｉ）湿潤固体を乾燥させて、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）を提供することと、を含む。

【0212】

いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルを含む。いくつかの実施形態では、混合物を形成することは、約２２℃で撹拌することを更に含む。

【0213】

したがって、一般に説明される本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解され、これは例示として提供され、本発明を限定することを意図するものではない。

【実施例】

【0214】

機器及び材料
ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で、長い高精度焦点源及びニッケルフィルタを使用して生成されたＣｕ Ｋα線の入射ビームを使用して収集した。回折計を、対称Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学的形状を使用して構成した。分析前に、ケイ素検体（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観察された位置が、ＮＩＳＴ認定位置と一致することを確認した。サンプルの検体を、ケイ素ゼロバックグラウンド基板上に中心を置いた薄い層として調製した。散乱防止スリット（antiscatter slit、ＳＳ）を使用して、空気によって生成されたバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸方向の発散からの広がりを最小化した。サンプルから２４０ｍｍに位置するスキャン位置感受性検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）及びデータ収集ソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して、以下の設定：４５ｋＶ ４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、スキャン範囲２～４０°２θ、ステップサイズ０．０１６７°２θで、回折パターンを収集した。この文書のすべての°２θ値は、±０．２°２θである。

【0215】

ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００示差走査熱量計を用いて示差走査熱量測定（Differential Scanning Calorimetry、ＤＳＣ）サーモグラムを収集した。温度較正を、ＮＩＳＴトレース可能インジウム金属を使用して実施した。サンプルを、ピンホールを含むか又は含まない蓋で被覆され、圧着したか、又は圧着していないＴゼロアルミニウムＤＳＣパンに入れた。次いで、重量を正確に記録した。サンプルパンとして構成された秤量されたアルミニウムパンを、セルの基準側に配置した。サンプルを、１０℃／分で最低－３０℃から２００℃以上まで加熱した。

【0216】

ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００又はＱ５００熱重量分析計を使用して、熱重量分析（Thermogravimetric Analysis、ＴＧＡ）サーモグラムを収集した。ニッケル及びＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して温度較正を行った。典型的には１～５ｍｇのサンプルを、風袋引きされた開放アルミニウムパンに入れ、ＴＧ炉内に挿入した。炉を窒素パージ下で加熱した。サンプルを、１０℃／分で周囲から２５０℃まで加熱した。
実施例１．化合物１の遊離塩基
化合物１の遊離塩基形態Ｉ

【0217】

化合物１の遊離塩基形態Ｉを、化合物Ａ（スケーリング係数、１当量）、硫酸銅（０．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム（０．３当量）、２－メチルテトラヒドロフラン（５容量）、及び水（０．７体積）を約２０℃で合わせることによって調製した。第２の容器では、２－アジド－１，３－ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（ＡＤＭＰ、１．３７当量）及びアセトニトリル（２．４体積）を約２０℃で合わせる。第３の容器では、化合物Ｂ（１．２６当量）及びアセトニトリル（１．８容量）を合わせ、次いでジイソプロピルエチルアミン（２．３３当量）を約２０℃で添加した。第２及び第３の容器中のＡＤＭＰと化合物Ｂとの混合物を管反応器内で合わせて化合物Ｃを形成し、得られた混合物を、化合物Ａを含有する第１の容器に収集した。合わせた反応混合物を約２０℃で約４時間撹拌し、次いでメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（４容量）を添加した。混合物を約０℃に冷却し、得られたスラリーを濾過した。固体を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３容量）、水（３容量）、及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３容量）で順次すすいだ。固体を約４０℃で真空下で乾燥させて、化合物１の遊離塩基形態Ｉを提供した。反応スキームを、図１に示す。

【0218】

化合物１の遊離塩基形態ＩのＸＲＰＤパターンを、図２に示す。表１は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表2】

【0219】

化合物１の遊離塩基形態ＩのＤＳＣサーモグラムを、図３に示す。吸熱事象、続いて約２７０℃での発熱事象がある。化合物１の遊離塩基形態ＩのＴＧＡサーモグラムを図４に示す。
化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩ

【0220】

化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩを、化合物１のオキサレート塩形態Ｉを、水中で約０．４ｍｇ／ｍＬの濃度で約２０℃で約１時間撹拌することによって調製した。次いで、得られたスラリーを遠心分離し、濾過した。固体をＸＲＰＤにより分析した。化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩもまた、同じ条件下で化合物１のマレイン酸塩を水中で撹拌することによって調製した。

【0221】

化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを、図５に示す。表２は、ＸＲＰＤパターンにおけるピークを要約する。

【表3】

【0222】

化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを、図６に示す。約６８℃及び１９６℃で開始する２つの吸熱事象が存在する。化合物１の遊離塩基形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを、図７に示す。これは、固体が約１．８％の残留溶媒を含有することを示す。
実施例２．化合物１のＨＣｌ材料Ａ

【0223】

化合物１のＨＣｌ材料Ａを、１２．１ＭのＨＣｌ水溶液を介して１当量のＨＣｌを０．４ｍＬのアセトニトリル中の約１００ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉに添加することによって調製した。得られたスラリーを約１６時間撹拌し、次いで濾過し、約２２℃で乾燥させた。化合物１のＨＣｌ材料ＡのＸＲＰＤパターンを、図８に示す。表３は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表4】

【0224】

化合物１のＨＣｌ塩材料ＡのＤＳＣサーモグラムを、図９に示す。約１４℃及び１８０℃で開始する２つの吸熱事象がある。化合物１のＨＣｌ塩材料ＡのＴＧＡサーモグラムを、図１０に示す。
実施例３．化合物１のメタンスルホン酸塩
化合物１のメタンスルホン酸塩材料Ａ

【0225】

化合物１のメタンスルホン酸材料Ａを、約１．３当量のメタンスルホン酸を、約３ｍＬのアセトニトリル中に懸濁した約９２１ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉに添加することによって調製した。スラリーを約１６時間撹拌した。次いで、それを濾過し、５０℃の真空オーブン内で約１６時間乾燥させた。

【0226】

化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＡのＸＲＰＤパターンを、図１１に示す。表４は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表5】

【0227】

化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＡのＤＳＣサーモグラムを、図１２に示す。それは、約４２℃、１９３℃及び２３４℃で開始する３つの吸熱事象を示す。ＴＧＡサーモグラムを、図１３に示す。これは、固体が約２％の残留溶媒を含有することを示す。
化合物１のメタンスルホン酸塩材料Ｂ

【0228】

化合物１のメタンスルホン酸材料Ｂを、約１．２当量のメタンスルホン酸を、約０．５ｍＬのジクロロメタン中の約４０ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉに添加し、得られた溶液を１０℃で約１６時間、次いで約２０℃で１４日間撹拌することによって調製した。次いで、スラリーを遠心分離し、風乾した。次いで、乾燥固体のＸＲＰＤを収集した。図１４は、化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＢのＸＲＰＤパターンを示す。表５は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表6】

【0229】

化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＢのＤＳＣサーモグラムを、図１５に示す。約１９℃で開始する吸熱事象がある。そのＴＧＡサーモグラムを図１６に示す。これは、材料が約３％の残留溶媒を含有することを示す。
メタンスルホン酸塩材料Ｃ

【0230】

１．２当量のメタンスルホン酸を約３７ｍｇの化合物１の遊離塩基に添加することによって、化合物１のメタンスルホン酸塩を最初に調製した。次いで、０．５ｍＬのＴＨＦを添加した。得られた溶液を１０℃で約３日間、次いで約２０℃で約１６時間撹拌した。スラリーを形成し、それを遠心分離した。湿潤ケーキを、約５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。図１７は、化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＣのＸＲＰＤパターンである。表６は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表7】

【0231】

化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＣのＤＳＣサーモグラムを、図１８に示す。化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＣのＴＧＡサーモグラムを、図１９に示す。それは、材料が約３％の残留溶媒を含有することを示す。
メタンスルホン酸塩材料Ｄ

【0232】

約８５０ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉと１．２当量のメタンスルホン酸との混合物を、約１０ｍＬのジクロロメタン中で約７日間撹拌し、次いで真空濾過した。次いで、濾過した固体を約５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。化合物１のメタンスルホン酸塩材料Ｄを、約２０℃で約０．２ｍＬの水中で約３０ｍｇのその固体を撹拌することによって調製した。次いで、スラリーを濾過した。次いで、湿潤固体を約５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。化合物１のメタンスルホン酸塩材料のＸＲＰＤパターンを、図２０に示す。表７は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表8】

【0233】

化合物１のメタンスルホン酸塩材料ＤのＤＳＣサーモグラムを、図２１に示す。そのＴＧＡサーモグラムを図２２に示す。
実施例４．化合物１のオキサレート
オキサレート材料Ａ

【0234】

化合物１のオキサレート材料Ａを、約９００ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉ及び約２当量の無水シュウ酸を、約１２ｍＬのＴＨＦ中で約１日間撹拌することによって調製した。次いで、スラリーを濾過した。湿潤固体を、約５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。

【0235】

化合物１のオキサレート材料Ａは、０～２％（ｖ／ｖ）の水を含有する水／ＴＨＦ溶媒混合物中で調製することもできる。オキサレート材料ＡのＸＲＰＤパターンを、図２３に示す。表８は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表9】

【0236】

化合物１のオキサレート材料ＡのＤＳＣサーモグラムを、図２４に示す。それは、約１６５℃及び２１０℃で開始する２つの吸熱事象を示す。そのＴＧＡサーモグラムを図２５に示す。
オキサレート形態Ｉ

【0237】

化合物１のオキサレート形態Ｉを、約１当量の無水シュウ酸を、０．２ｍＬのアセトニトリル中に懸濁した約５８．５ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉに添加することによって、最初に調製した。得られた溶液を、約２０℃で約１６時間撹拌した。次いで、追加の２ｍＬのアセトニトリルを添加して、スラリーを希釈した。次いで、スラリーを、濾過し、固体を５０℃の真空オーブン内で約１６時間乾燥させた。

【0238】

化合物１のオキサレート形態Ｉは、化合物１の遊離塩基形態Ｉ及び最大２当量のシュウ酸を、水／ＴＨＦ、水／メタノール、水／エタノール、水／アセトン、及び水／ＤＣＭ溶媒混合物中で撹拌することによっても調製することができる。次いで、得られたスラリーを、濾過し、約５０℃の真空オーブン内で乾燥させる。

【0239】

化合物１のオキサレート形態Ｉは、化合物１のオキサレート材料Ａを水又は水／ＴＨＦ混合物中で撹拌することによっても調製することができる。

【0240】

化合物１のオキサレート形態ＩのＸＲＰＤパターンを、図２６に示す。表９は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表10】

【0241】

化合物１のオキサレート形態ＩのＤＳＣサーモグラムを、図２７に示す。約２２０℃で開始する吸熱がある。そのＴＧＡサーモグラムを、図２８に示す。サンプルは、約２００℃の温度でその重量の約１４％を失う。
オキサレート形態ＩＩ

【0242】

化合物１のオキサレート形態ＩＩを、シュウ酸形態Ｉと形態ＩＩとの混合物として最初に調製した。その混合物を、化合物１の遊離塩基形態Ｉ及び約３当量のシュウ酸をＴＨＦ中約２０℃で約１６時間撹拌することによって得た。次いで、スラリーを濾過し、湿潤ケーキを５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。その材料のＸＲＰＤを収集した。

【0243】

次いで、１００ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉ及び２当量の、２ｍＬの１：１のＴＨＦ：水（ｖ／ｖ）で撹拌することによって、形態ＩＩを純粋な相として調製した。得られたスラリーを約２０℃で１６時間撹拌した。次いで、スラリーを濾過し、固体を約５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。乾燥固体のＸＲＰＤを収集した。

【0244】

形態ＩＩは、化合物１の遊離塩基形態ＩをＴＨＦ中で４当量のシュウ酸で撹拌し、混合物を以前に調製した形態ＩＩに播種することによっても調製することができる。

【0245】

化合物１のオキサレート形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを、図２９に示す。表１０は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表11】

【0246】

化合物１のオキサレート形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを、図３０に示す。それは、約１６３℃及び２１４℃で開始する２つの吸熱事象を有する。化合物１のオキサレート形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを、図３１に示す。それは、約３％、３％、及び１６％の重量損失を示す。
実施例５：化合物１のエタンジスルホン酸塩

【0247】

化合物１のエタンジスルホン酸塩を、約５８ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉ及び１当量のエタンジスルホン酸を、０．２ｍＬのアセトニトリル中で約２０℃で２日間撹拌することによって、最初に調製した。次いで、得られたスラリーを、濾過し、約５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。次いで、固体のＸＲＰＤパターンを得た。図３２は、化合物１のエタンジスルホン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。表１１は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表12】

【0248】

化合物１のエタンジスルホン酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図３３に示す。３１℃で開始する吸熱事象がある。エタンジスルホン酸塩のＴＧＡサーモグラムを、図３４に示す。
実施例６：化合物１のマレイン酸塩

【0249】

化合物１のマレイン酸塩を、約６０ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉ及び１当量のマレイン酸を、０．２ｍＬのアセトニトリル中で撹拌することによって、最初に調製した。スラリーを約２０℃で約１６時間撹拌した。次いで、スラリーを遠心分離し、湿潤固体のＸＲＰＤを収集した。湿潤ケーキを約５０℃の真空オーブン内で乾燥させ、乾燥固体のＸＲＰＤパターンを得た。

【0250】

図３５は、化合物１のマレイン酸塩のＸＲＰＤパターンを示す。表１２は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表13】

【0251】

マレイン酸塩のＤＳＣサーモグラムを、図３６に示す。約１３０℃で開始する吸熱事象及び約１６０℃で開始する発熱事象がある。化合物１のマレイン酸塩のマレイン酸塩のＴＧＡサーモグラムを、図３７に示す。約５．６％及び１３．８％の重量損失がある。
実施例７：化合物１のカンシル酸塩
化合物１のカンシル酸塩形態Ｉ

【0252】

化合物１のカンシル酸塩形態Ｉを、１００ｍｇの化合物１の遊離塩基を１当量の（＋）－カンファー－１０スルホン酸と、１ｍＬのイソプロパノール中で混合することによって調製した。サンプルを密封バイアル内で約９０℃に短時間加熱し、次いで２２℃に冷却した。サンプルを約１分間超音波処理し、１時間撹拌した。固体を遠心分離により単離し、５０℃で１時間乾燥させた。化合物１のカンシル酸塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを、図３８に示す。表１３は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表14】

【0253】

形態Ｉはまた、ＥｔＯＨ溶媒和物、ＩＰＡ溶媒和物、及びアセトン溶媒和物、及びＴＨＦ溶媒和物などの溶媒和物を脱溶媒することによって単離され得る。

【0254】

化合物１のカンシル酸塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを、図３９に示す。示されるように、周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて約１９６℃での融解開始がある。化合物１のカンシル酸塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムを、図４０に示す。１００℃未満の温度では、約２％の重量損失がある。
化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩ

【0255】

化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩを、化合物１のカンシル酸塩形態Ｉを約２２℃でＭＥＫ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、メタノール／ＩＰＥ混合物、ＭＩＢＫ、ＤＣＭ／ヘプタン混合物、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、トルエンなどの溶媒中で、少なくとも１日間撹拌して、化合物１のカンシル酸塩の溶媒和物を形成し、次いで、濾過し、それらを５０℃の真空オーブン内で１時間乾燥させることによって調製した。化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを、図４１に示す。表１４は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表15】

【0256】

化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを、図４２に示す。示されるように、周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて、それぞれ約１３０、１９８、及び２１４℃での吸熱事象がある。化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを、図４３に示す。１００℃未満の温度での約３％及び約１９８℃の温度での約２．４％の重量損失がある。
化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩＩ

【0257】

化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩＩを、化合物１のカンシル酸塩形態Ｉをアセトニトリル中で約２２℃で１日間撹拌し、７０℃で固体を濾過及び乾燥させることによって調製した。それは非溶媒和形態である。化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを、図４４に示す。表１５は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表16】

【0258】

化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを、図４５に示す。周囲温度～約１００℃の間の広い吸熱、続いて約２０７℃で開始する融解吸熱がある。化合物１のカンシル酸塩形態ＩＩＩのＴＧＡサーモグラムを、図４６に示す。５０℃未満の温度で約２％の重量損失がある。
実施例８．化合物１のベシル酸塩
化合物１のベシル酸塩水和物Ａ

【0259】

化合物１のベシル酸水和物Ａを、約５０ｍｇの、化合物１の遊離塩基と２当量のベンゼンスルホン酸とから構成された混合物を約５ｍＬの水で約４日間撹拌することによって、最初に調製した。次いで、スラリーを遠心分離し、湿潤固体、ベシル酸塩水和物ＡのＸＲＰＤパターンを収集した。図４７は、化合物１のベシル酸塩水和物ＡのＸＲＰＤパターンである。表１６は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表17】

化合物１のベシル酸塩材料Ａ

【0260】

化合物１のベシル酸塩材料Ａを、ベシル酸水和物Ａを、４０℃の真空オーブン内で少量の窒素パージを用いて約１６時間乾燥させることによって調製した。化合物１のベシル酸塩材料ＡのＸＲＰＤパターンを、図４８に示す。表１７は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表18】

【0261】

化合物１のベシル酸塩材料ＡのＤＳＣサーモグラムを、図４９に示す。約６６℃及び２１７℃で開始する２つの吸熱事象がある。化合物１のベシル酸塩材料ＡのＴＧＡサーモグラムを、図５０に示す。
化合物１のベシル酸塩エタノール溶媒和物Ａ

【0262】

化合物１のエタノール溶媒和物Ａを、約５０ｍｇの、化合物１の遊離塩基と２当量のベンゼンスルホン酸とから構成された混合物を約５ｍＬのエタノールで約４日間撹拌することによって、最初に調製した。次いで、スラリーを濾過し、湿潤ケーキのＸＲＰＤを得た。化合物１のベシル酸塩エタノール溶媒和物Ａは、不安定な溶媒和物である。化合物１のベシル酸塩エタノール溶媒和物ＡのＸＲＰＤパターンを、図５１に示す。表１８は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表19】

ベシル酸塩形態Ｉ

【0263】

化合物１のベシル酸塩形態Ｉを、約５０ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉ及び約２当量のベンゼンスルホン酸を約５ｍＬのメタノール中で約４日間撹拌することによって、最初に調製した。次いで、得られたスラリーを、濾過し、４０℃の真空オーブン内で少量の窒素パージを用いて約１６時間乾燥させ、乾燥固体のＸＲＰＤを得た。

【0264】

形態Ｉを、化合物１のベシル酸塩エタノール溶媒和物Ａを４０℃の真空オーブン内で少量の窒素パージを用いて約１６時間乾燥させることによっても調製した。化合物１のベシル酸塩形態ＩのＸＲＰＤパターンを、図５１に示す。表１９は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表20】

【0265】

化合物１のベシル酸塩形態ＩのＤＳＣサーモグラムを、図５３に示す。約２３０℃で開始する吸熱事象がある。化合物１のベシル酸塩形態ＩのＴＧＡサーモグラムを、図５４に示す。
ベシル酸塩形態ＩＩ

【0266】

化合物１のベシル酸塩形態ＩＩを、約３ｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉ及び１０容量のアセトニトリルを反応器内に充填することによって、最小に調製した。次いで、混合物の温度を約２０℃に調整し、２当量のベンゼンスルホン酸を添加した。次いで、温度を約３０分間５０℃に加熱して、すべての固体を溶解させ、次いで約１時間かけて約２０℃に冷却した。得られたスラリーを約４８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、湿潤ケーキを５容量のアセトニトリルですすいだ。固体を５０℃で乾燥させた。

【0267】

化合物１のベシル酸塩形態ＩＩも、アセトニトリルとメタノールとの溶媒混合物中で調製した。化合物１のベシル酸塩形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを、図５５に示す。表２０は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表21】

【0268】

化合物１のベシル酸塩形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを、図５６に示す。約２２９℃で開始する１つの吸熱事象がある。図５７は、化合物１のベシル酸塩形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムを示す。
実施例９．化合物１のエシレート
エシルレート材料Ａ

【0269】

化合物１のエシレート材料Ａを、約８００ｍｇの化合物１の遊離塩基形態Ｉ及び１当量のエタンスルホン酸を５ｍＬのアセトニトリル中に約２２℃で約１６時間撹拌することによって、最初に調製した。次いで、得られたスラリーを濾過した。次いで、湿潤ケーキを、約５０℃の真空オーブン内で乾燥させた。次いで、乾燥固体のＸＲＰＤを収集した。

【0270】

化合物１のエシレート材料Ａを、化合物１のエシレートの溶媒和物を５０℃で３時間以上乾燥させることによって調製した。化合物１のエシレート材料ＡのＸＲＰＤパターンを、図５８に示す。表２１は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表22】

【0271】

化合物１のエシレート材料ＡのＤＳＣサーモグラムを、図５９に示す。それは、約５０℃の広い吸熱及び約１９９℃で開始する別の吸熱事象を示す。化合物１のエシレート材料ＡのＴＧＡサーモグラムを、図６０に示す。
エシルレート材料Ｂ

【0272】

化合物１のエシレート材料Ｂを、約５０ｍｇのエシレート材料Ａを約０．５ｍＬの酢酸イソプロピル中で約２２℃で約３日間撹拌することによって、調製した。次いで、スラリーを、濾過し、約５０℃の真空オーブン内で約３時間乾燥させた。次いで、固体のＸＲＰＤを収集した。

【0273】

材料Ｂを、ＭＴＢＥ及びヘプタンを含む有機溶媒の化合物１のエシレート塩溶媒和物を脱溶媒することによっても調製した。

【0274】

化合物１のエシレート材料ＢのＸＲＰＤパターンを、図６１に示す。表２２は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表23】

エシルレート材料Ｃ

【0275】

化合物１のエシレート塩材料Ｃを、約５０ｍｇの化合物１エシレート塩材料Ａを約０．５ｍＬのイソプロパノール中で約２２℃で約３日間スラリー化することによって最初に調製した。次いで、スラリーを濾過し、湿潤ケーキを約５０℃で３時間乾燥させた。化合物１のエシレート材料ＣのＸＲＰＤパターンを、図６２の図に示す。表２３は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表24】

エシルレート材料Ｄ

【0276】

化合物１のエシレート材料Ｄを、約５０ｍｇの化合物１エシレート材料Ａを約０．５ｍＬのメチルイソブチルケトン中で約２２℃で約３日間混合することによって、最初に調製した。次いで、スラリーを遠心分離し、湿潤ケーキを約５０℃で３時間乾燥させた。材料Ｄは、２－メチルテトラヒドロフラン中で調製することもできる。化合物１のエシレート材料ＤのＸＲＰＤパターンを、図６３の図に示す。表２４は、ＸＲＰＤパターンのピークを要約する。

【表25】

【0277】

ある特定の実施形態が例示及び説明されてきたが、当業者に従って、以下の特許請求の範囲で定義されるより広い態様の技術から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることを理解されたい。

【0278】

本明細書に例示的に記載される実施形態は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素又は複数の要素、制限又は複数の制限の非存在下で好適に実施され得る。したがって、例えば、「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含有する（containing）」などの用語は、拡張的に読み取られ、限定するものではない。更に、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明の用語として使用されており、限定するものではなく、図示及び記載された特徴のいかなる等価物、又はその一部も除外するそのような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で様々な修正が可能であることが認識されている。更に、「から本質的になる」という語句は、具体的に列挙された要素及び特許請求される技術の基本的及び新規の特性に実質的に影響を及ぼさない追加の要素を含むと理解されるであろう。「からなる」という語句は、特定されていない任意の要素を除外する。

【0279】

本開示は、本出願に記載されている特定の実施形態に関して限定されるべきではない。当業者には明らかであるように、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変更を行うことができる。本開示の範囲内の機能的に同等の方法及び組成物は、本明細書に列挙されるものに加えて、前述の説明から当業者には明らかであろう。そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきであり、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲によって限定されるべきである。本開示は、当然のことながら変化することができる特定の方法、試薬、化合物、又は組成物に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的のためであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。

【0280】

加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループの観点で記載されていることを認識するであろう。

【0281】

当業者によって理解されるように、特に書面の説明を提供することに関して、特に、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、いずれか及びすべての可能な部分範囲及びその部分範囲の組み合わせも包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも等しい半分、３分の１、５０分の１、テンサスなどに分解されるように容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じられる各範囲は、列挙されたよりも低い第３、中間の第３及び上の第３などに容易に分解することができる。最後に、当業者には理解されるように、範囲は各個々の部材を含む。

【0282】

本明細書で参照されるすべての刊行物、特許出願、発行された特許、及び他の文書は、各個々の刊行物、特許出願、発行された特許、又は他の文書が、その全体が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる原文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。

【0283】

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記載されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【図50】

【図51】

【図52】

【図53】

【図54】

【図55】

【図56】

【図57】

【図58】

【図59】

【図60】

【図61】

【図62】

【図63】

【手続補正書】

【提出日】2022-09-22

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１０．４、１３．０、及び１８．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項2】

１８．８、２２．６、及び２５．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１に記載の固体形態。

【請求項3】

１９．２、２１．６、及び２４．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１又は２に記載の固体形態。

【請求項4】

１０．４、１３．０、１８．１、１８．８、１９．２、２１．６、２２．６、２４．１、及び２５．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１に記載の固体形態。

【請求項5】

実質的に図２に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項１～４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項6】

吸熱及び発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられ、発熱が、約２７０℃にある、請求項１～５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項7】

実質的に図３に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項１～６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項8】

実質的に図４に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項１～７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項9】

５．２、６．３、及び７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項10】

１０．３、１３．３、及び２２．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項９に記載の固体形態。

【請求項11】

１２．６、１６．４、及び１７．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項９又は１０に記載の固体形態。

【請求項12】

５．２、６．３、７．５、１０．３、１２．６、１３．３、１６．４、１７．９、及び２２．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項９に記載の固体形態。

【請求項13】

実質的に図２６に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項９～１２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項14】

約２２０℃で開始する吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項９～１３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項15】

実質的に図２７に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項９～１４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項16】

約２００℃の温度で約１４％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、請求項９～１５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項17】

実質的に図２８に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項９～１６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項18】

８．２、８．６、及び１１．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のマレイン酸塩の固体形態であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項19】

９．６、１７．３、及び１９．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１８に記載の固体形態。

【請求項20】

１５．１、２１．１、及び２３．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１８又は１９に記載の固体形態。

【請求項21】

８．２、８．６、９．６、１１．９、１５．１、１７．３、１９．１、２１．１、及び２３．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項１８に記載の固体形態。

【請求項22】

実質的に図３５に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項１８～２１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項23】

約１３０℃で開始する吸熱及び約１６０℃で開始する発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項24】

実質的に図３６に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項25】

約５．６％及び約１３．８％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられる、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項26】

実質的に図３７に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項27】

５．４、１２．０、及び１７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項28】

１０．１、１９．５、及び２２．４度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項２７に記載の固体形態。

【請求項29】

６．７、８．３、及び２０．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項２７又は２８に記載の固体形態。

【請求項30】

５．４、６．７、８．３、１０．１、１２．０、１７．５、１９．５、２０．５、及び２２．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項２７に記載の固体形態。

【請求項31】

実質的に図３８に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項32】

周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて約１９６℃での融解開始を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項33】

実質的に図３９に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項34】

約１００℃未満の温度で約２％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項35】

実質的に図４０に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項36】

２．８、４．７、及び５．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項37】

７．２、８．１、及び１０．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上の追加のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項３６に記載の固体形態。

【請求項38】

９．８、１２．４、及び１７．７度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項３６又は３７に記載の固体形態。

【請求項39】

２．８、４．７、５．４、７．２、８．１、９．８、１０．８、１２．４、及び１７．７度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項３６に記載の固体形態。

【請求項40】

実質的に図４１に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項41】

周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて、それぞれ約１３０℃、１９８℃、及び２１４℃でのいくつかの吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項42】

実質的に図４２に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項３６～４１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項43】

約１００℃未満の温度で約３％及び約１９８℃の温度で約２．４％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項44】

実質的に図４３に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項３７～４３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項45】

５．５、８．９、及び１８．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。

【請求項46】

４．５、１０．９、及び１６．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項４５に記載の固体形態。

【請求項47】

１２．２、２１．５、及び２１．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項４５又は４６に記載の固体形態。

【請求項48】

４．５、５．５、８．９、１０．９、１２．２、１６．６、１８．５、２１．５、及び２１．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、請求項４５～４７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項49】

実質的に図４４に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、請求項４５～４８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項50】

周囲温度～約１００℃の間の広い吸熱、続いて約２０７℃で開始する融解吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項４５～４９のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項51】

実質的に図４５に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、請求項４５～５０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項52】

約５０℃未満の温度で約２％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、請求項４５～５１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項53】

実質的に図４６に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、請求項４５～５２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項54】

請求項１～５３のいずれか一項に記載の固体形態と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。

【請求項55】

大阪型甲状腺がん（Ｃｏｔ）が介在する疾患又は容態を治療することを必要とするヒト対象において疾患又は容態を治療するための、請求項５４に記載の組成物。

【請求項56】

前記疾患又は容態が、がん、糖尿病、炎症性疾患、又は肝臓疾患である、請求項５５に記載の組成物。

【請求項57】

請求項１に記載の化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１及び溶媒混合物を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を冷却して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項１に記載の化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項58】

前記溶媒混合物が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、及び／又はアセトニトリルを含む、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記混合物が、約－５℃～約５℃の範囲の温度に冷却されて、前記スラリーを提供する、請求項５７に記載の方法。

【請求項60】

前記混合物が、約０℃に冷却されて、前記スラリーを提供する、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

請求項９に記載の化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１（遊離塩基形態Ｉ）、シュウ酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を撹拌して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項９に記載の化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項62】

前記溶媒が、アセトニトリル、水、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、アセトン、ＤＣＭ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

請求項１８に記載の化合物１のマレイン酸塩の固体形態を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１（遊離塩基形態Ｉ）、マレイン酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を撹拌して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを遠心分離して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項１８に記載の化合物１のマレイン酸塩の固体形態を提供することと、を含む、方法。

【請求項64】

前記溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記混合物が、約２０℃で撹拌されて、前記スラリーを提供する、請求項６３に記載の方法。

【請求項66】

請求項２７に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１の遊離塩基、（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を加熱することと、
（ｉｉｉ）前記混合物を冷却して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを遠心分離して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項２７に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項67】

前記溶媒が、イソプロパノールを含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記混合物が、約９０℃に加熱され、次いで約２２℃に冷却される、請求項６６に記載の方法。

【請求項69】

請求項３６に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）を調製する方法であって、
（ｉ）請求項２７に記載の化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態Ｉ）及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｉｉ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項３６に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項70】

前記溶媒が、ＭＥＫ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、メタノール／ＩＰＥ混合物、ＭＩＢＫ、ＤＣＭ／ヘプタン混合物、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、又はトルエンを含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項71】

混合物を形成することが、約２２℃で撹拌することを更に含む、請求項６９に記載の方法。

【請求項72】

請求項４５に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）を調製する方法であって、
（ｉ）請求項２７に記載の化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態Ｉ）及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｉｉ）前記湿潤固体を乾燥させて、請求項４５に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）を提供することと、を含む、方法。

【請求項73】

前記溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

混合物を形成することが、約２２℃で撹拌することを更に含む、請求項７２に記載の方法。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２８３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0283】

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
１０．４、１３．０、及び１８．１度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。
（項目２）
１８．８、２２．６、及び２５．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目１に記載の固体形態。
（項目３）
１９．２、２１．６、及び２４．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目１又は２に記載の固体形態。
（項目４）
１０．４、１３．０、１８．１、１８．８、１９．２、２１．６、２２．６、２４．１、及び２５．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目１に記載の固体形態。
（項目５）
実質的に図２に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、項目１～４のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目６）
吸熱及び発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられ、発熱が、約２７０℃にある、項目１～５のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目７）
実質的に図３に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目１～６のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目８）
実質的に図４に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、項目１～７のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目９）
５．２、６．３、及び７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。
（項目１０）
１０．３、１３．３、及び２２．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目９に記載の固体形態。
（項目１１）
１２．６、１６．４、及び１７．９度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目９又は１０に記載の固体形態。
（項目１２）
５．２、６．３、７．５、１０．３、１２．６、１３．３、１６．４、１７．９、及び２２．６度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目９に記載の固体形態。
（項目１３）
実質的に図２６に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、項目９～１２のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目１４）
約２２０℃で開始する吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目９～１３のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目１５）
実質的に図２７に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目９～１４のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目１６）
約２００℃の温度で約１４％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、項目９～１５のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目１７）
実質的に図２８に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、項目９～１６のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目１８）
８．２、８．６、及び１１．９度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のマレイン酸塩の固体形態であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。
（項目１９）
９．６、１７．３、及び１９．１度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目１８に記載の固体形態。
（項目２０）
１５．１、２１．１、及び２３．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目１８又は１９に記載の固体形態。
（項目２１）
８．２、８．６、９．６、１１．９、１５．１、１７．３、１９．１、２１．１、及び２３．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目１８に記載の固体形態。
（項目２２）
実質的に図３５に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、項目１８～２１のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目２３）
約１３０℃で開始する吸熱及び約１６０℃で開始する発熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目１８～２２のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目２４）
実質的に図３６に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目１８～２３のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目２５）
約５．６％及び約１３．８％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられる、項目１８～２４のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目２６）
実質的に図３７に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、項目１８～２５のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目２７）
５．４、１２．０、及び１７．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。
（項目２８）
１０．１、１９．５、及び２２．４度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目２７に記載の固体形態。
（項目２９）
６．７、８．３、及び２０．５度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目２７又は２８に記載の固体形態。
（項目３０）
５．４、６．７、８．３、１０．１、１２．０、１７．５、１９．５、２０．５、及び２２．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目２７に記載の固体形態。
（項目３１）
実質的に図３８に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、項目２７～３０のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目３２）
周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて約１９６℃での融解開始を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられる、項目２７～３１のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目３３）
実質的に図３９に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目２７～３２のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目３４）
約１００℃未満の温度で約２％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、項目２７～３３のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目３５）
実質的に図４０に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、項目２７～３４のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目３６）
２．８、４．７、及び５．４度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。
（項目３７）
７．２、８．１、及び１０．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上の追加のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目３６に記載の固体形態。
（項目３８）
９．８、１２．４、及び１７．７度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目３６又は３７に記載の固体形態。
（項目３９）
２．８、４．７、５．４、７．２、８．１、９．８、１０．８、１２．４、及び１７．７度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目３６に記載の固体形態。
（項目４０）
実質的に図４１に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、項目３６～３９のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目４１）
周囲温度～約１２０℃の間の広い吸熱、続いて、それぞれ約１３０℃、１９８℃、及び２１４℃でのいくつかの吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目３６～４０のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目４２）
実質的に図４２に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目３６～４１のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目４３）
約１００℃未満の温度で約３％及び約１９８℃の温度で約２．４％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、項目３６～４２のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目４４）
実質的に図４３に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、項目３７～４３のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目４５）
５．５、８．９、及び１８．５度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）であって、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、固体形態。
（項目４６）
４．５、１０．９、及び１６．６度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目４５に記載の固体形態。
（項目４７）
１２．２、２１．５、及び２１．８度２θ（±０．２度２θ）に１つ以上のピークを更に含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目４５又は４６に記載の固体形態。
（項目４８）
４．５、５．５、８．９、１０．９、１２．２、１６．６、１８．５、２１．５、及び２１．８度２θ（±０．２度２θ）にピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられ、前記ＸＲＰＤが、Ｃｕ Ｋα線を使用して行われる、項目４５～４７のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目４９）
実質的に図４４に示されるようなＸＲＰＤパターンによって特徴付けられた、項目４５～４８のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目５０）
周囲温度～約１００℃の間の広い吸熱、続いて約２０７℃で開始する融解吸熱を含むＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目４５～４９のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目５１）
実質的に図４５に示されるようなＤＳＣ曲線によって特徴付けられた、項目４５～５０のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目５２）
約５０℃未満の温度で約２％の重量損失を含むＴＧＡによって特徴付けられた、項目４５～５１のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目５３）
実質的に図４６に示されるようなＴＧＡサーモグラムによって特徴付けられた、項目４５～５２のいずれか一項に記載の固体形態。
（項目５４）
項目１～５３のいずれか一項に記載の固体形態と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
（項目５５）
大阪型甲状腺がん（Ｃｏｔ）が介在する疾患又は容態を治療することを必要とするヒト対象において疾患又は容態を治療するための方法であって、有効量の項目５４に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
（項目５６）
前記疾患又は容態が、がん、糖尿病、炎症性疾患、又は肝臓疾患である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
項目１に記載の化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１及び溶媒混合物を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を冷却して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、項目１に記載の化合物１の固体形態（遊離塩基形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法。
（項目５８）
前記溶媒混合物が、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、及び／又はアセトニトリルを含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記混合物が、約－５℃～約５℃の範囲の温度に冷却されて、前記スラリーを提供する、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記混合物が、約０℃に冷却されて、前記スラリーを提供する、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
項目９に記載の化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１（遊離塩基形態Ｉ）、シュウ酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を撹拌して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、項目９に記載の化合物１のオキサレートの固体形態（オキサレート形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法。
（項目６２）
前記溶媒が、アセトニトリル、水、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、アセトン、ＤＣＭ、又はそれらの組み合わせを含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
項目１８に記載の化合物１のマレイン酸塩の固体形態を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１（遊離塩基形態Ｉ）、マレイン酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を撹拌して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを遠心分離して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、項目１８に記載の化合物１のマレイン酸塩の固体形態を提供することと、を含む、方法。
（項目６４）
前記溶媒が、アセトニトリルを含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記混合物が、約２０℃で撹拌されて、前記スラリーを提供する、項目６３に記載の方法。
（項目６６）
項目２７に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）を調製する方法であって、
（ｉ）化合物１の遊離塩基、（＋）－カンファー－１０－スルホン酸、及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記混合物を加熱することと、
（ｉｉｉ）前記混合物を冷却して、スラリーを提供することと、
（ｉｉｉ）前記スラリーを遠心分離して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｖ）前記湿潤固体を乾燥させて、項目２７に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態Ｉ）を提供することと、を含む、方法。
（項目６７）
前記溶媒が、イソプロパノールを含む、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記混合物が、約９０℃に加熱され、次いで約２２℃に冷却される、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
項目３６に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）を調製する方法であって、
（ｉ）項目２７に記載の化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態Ｉ）及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｉｉ）前記湿潤固体を乾燥させて、項目３６に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩ）を提供することと、を含む、方法。
（項目７０）
前記溶媒が、ＭＥＫ、２－ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、メタノール／ＩＰＥ混合物、ＭＩＢＫ、ＤＣＭ／ヘプタン混合物、ＥｔＯＡｃ、ＩＰＡｃ、又はトルエンを含む、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
混合物を形成することが、約２２℃で撹拌することを更に含む、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
項目４５に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）を調製する方法であって、
（ｉ）項目２７に記載の化合物１のカンシル酸塩（カンシル酸塩形態Ｉ）及び溶媒を含む混合物を形成することと、
（ｉｉ）前記スラリーを濾過して、湿潤固体を提供することと、
（ｉｉｉ）前記湿潤固体を乾燥させて、項目４５に記載の化合物１のカンシル酸塩の固体形態（カンシル酸塩形態ＩＩＩ）を提供することと、を含む、方法。
（項目７３）
前記溶媒が、アセトニトリルを含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
混合物を形成することが、約２２℃で撹拌することを更に含む、項目７２に記載の方法。

【国際調査報告】