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特表2023-520676ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによりアトピー性皮膚炎を処置するための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-18
(54)【発明の名称】ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することによりアトピー性皮膚炎を処置するための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20230511BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20230511BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20230511BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230511BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20230511BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20230511BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P17/04
A61P37/08
A61P43/00 111
C07K16/28 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022558017
(86)(22)【出願日】2021-03-26
(85)【翻訳文提出日】2022-11-17
(86)【国際出願番号】 US2021024419
(87)【国際公開番号】W WO2021195530
(87)【国際公開日】2021-09-30
(31)【優先権主張番号】63/001,224
(32)【優先日】2020-03-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】21315010.5
(32)【優先日】2021-01-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】597160510
【氏名又は名称】リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＧＥＮＥＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
(71)【出願人】
【識別番号】515337475
【氏名又は名称】サノフィ・バイオテクノロジー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】アシッシュ・バンサル
(72)【発明者】
【氏名】ジョン・デイヴィス
(72)【発明者】
【氏名】ローラン・エッケルト
(72)【発明者】
【氏名】モハメド・カマル
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
小児対象における中等度から重度のアトピー性皮膚炎を処置するための方法が提供される。一態様では、本方法は、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントなどのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１回またはそれ以上の用量を対象に投与することを含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象においてアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置する、またはＡＤ関連パラメータを改善する方法であって、（ａ）外用ＡＤ治療薬によって十分に制御されていない中等度から重度のまたは重度のＡＤを有する対象を選択することであって、その際、対象が６カ月以上６歳未満の年齢であること；および
（ｂ）対象に１回またはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを投与することであって、その際、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、ここで、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３が配列番号８のアミノ酸配列を含むこと
を含んでなる前記方法。
【請求項2】
対象が重度のＡＤを有する対象である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
対象が中等度またはそれより高い効力の外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）による処置に対して不十分な反応性である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
対象が以前に全身性ＡＤ治療薬を投与されていた、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
対象が年齢６カ月以上２歳未満である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項6】
対象が年齢２歳以上６歳未満である、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
対象が、（ｉ）ベースラインの治験責任医師による全般的評価（ＩＧＡ）スコア＝４を有する；
（ｉｉ）ベースラインの湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコア≧２１を有する；かつ／または
（ｉｉｉ）ベースラインのＡＤに罹患した体表面積（ＢＳＡ）≧１５％を有する、
請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項8】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、３ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、少なくとも６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、対象におけるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの総曝露量が少なくとも１３０日・ｍｇ／Ｌとなる量で皮下投与される、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
複数回用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与することを含む、請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
対象におけるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの総曝露量が、少なくとも２週間の期間、少なくとも１３０日・ｍｇ／Ｌとなる量で、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、皮下投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが週に１回または２週間に１回対象に投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
対象が、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、じんましん、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、および好酸球性食道炎からなる群から選択される同時発生的なアトピーまたはアレルギー状態を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
対象が食物アレルギーを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、外用ＡＤ治療薬と組み合わせて投与される、請求項１～１６のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
外用ＡＤ治療薬が、中程度の効力のＴＣＳまたは低い効力のＴＣＳである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置が、対象における１つまたはそれ以上の２型炎症バイオマーカーのレベルにおいてベースライン値と比較して減少をもたらす、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置が、対象における血清ＴＡＲＣおよび／または血清総ＩｇＥのレベルにおいてベースライン値と比較して減少をもたらす、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置が、以下：（ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後４週目までに０または１のＩＧＡスコアを達成するための、ＩＧＡスコアにおけるベースラインからの減少；
（ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＥＡＳＩスコア（ＥＡＳＩ－５０）におけるベースラインから少なくとも５０％の減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＥＡＳＩスコア（ＥＡＳＩ－７５）におけるベースラインから少なくとも７５％の減少；
（ｉｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＡＤに罹患したＢＳＡのパーセンテージにおける４０％未満のＢＳＡへの減少；および
（ｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＡＤに罹患したＢＳＡにおけるベースラインからの３５％の減少；
から選択される、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータの改善をもたらす、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
ＡＤ関連パラメータが、介護者報告評価に基づいて決定される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置が、介護者報告ピークそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアにおける改善をもたらす、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置が、痒みにおける改善をもたらす、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
痒みにおける改善が、介護者報告ピークそう痒ＮＲＳスコアによって評価される、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントが、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）を含み、配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項27】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項28】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストがデュピルマブまたはその生物学的同等物である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが、ガラスバイアル、注射器、プレフィルドシリンジ、ペン型送達デバイス、および自己注射器からなる群から選択される容器中に含まれる、請求項１～２８のいずれか１項記載の方法。
【請求項30】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストがプレフィルドシリンジ中に含まれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
プレフィルドシリンジが単回用量のプレフィルドシリンジである、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストが自己注射器中に含まれる、請求項２９に記載の方法。
【請求項33】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストがペン型送達デバイス中に含まれる、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願との相互参照
本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０２１年３月２６日に出願され、２０２０年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／００１，２２４号および２０２１年１月２８日に出願された欧州特許出願第２１３１５０１０．５号の優先権を主張し、これらの各々の内容は参照により本書に組み込まれる。
本出願は、ＰＣＴ国際特許出願として２０２１年３月２６日に出願され、２０２０年３月２７日に出願された米国仮特許出願第６３／００１，２２４号および２０２１年１月２８日に出願された欧州特許出願第２１３１５０１０．５号の優先権を主張し、これらの各々の内容は参照により本書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、アトピー性皮膚炎を処置するためのインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【0003】
アトピー性皮膚炎（ＡＤ）は、乳児および小児における最も一般的な皮膚疾患の１つであり、全症例の４５％が６カ月未満の年齢で、６０％が１歳未満の年齢で、８９％が最初の５年以内に発症する（非特許文献１；非特許文献２）。有病率は、米国では年齢５歳未満の小児で１５～３８％（非特許文献３）、ドイツでは年齢２歳未満で２１．５％と推定されている（非特許文献４）。
【0004】
ＡＤは、小児およびその家族の両方の生活の質（ＱｏＬ）に著しい影響を与える。ある研究では、重度のＡＤを有する小児の３分の２近くが、中程度から高度に損なわれたＱｏＬを有した（非特許文献５）。乳児では、ＡＤの最大の影響として、痒み、睡眠不足、気分および行動の変化が挙げられる。小児では、ＡＤは睡眠を妨げ、経済的コスト、親の疲労および怒りっぽさを高め、日常活動を損ない、余暇および家族の時間、ならびに心理的および感情的な幸福を減少させる。例えば、非特許文献６を参照のこと。
【0005】
より若年の小児の一部におけるいわゆる「アトピーマーチ」は、ＡＤおよび食物アレルギーの既往歴を有する小児における喘息および／またはアレルギー性鼻炎の発症リスクの増加のためであり、ＡＤがその後のアレルギー疾患に対する「入口」となりうることを示唆している。重度のＡＤを有する乳児および幼児の６０％、軽度のＡＤを有する３０％が喘息を発症すると推定されている（非特許文献７）。すべてのアトピー性疾患に共通する免疫調節障害にもかかわらず、標準治療処置は、皮膚には異なる外用製品、喘息には吸入治療薬、鼻炎には点鼻薬、痒みには経口抗ヒスタミン剤の長期使用に重点を置いている。これらの関連する状態は、しばしば管理がばらばらになっている。従って、併存する疾患を効果的なやり方で同時に処置する療法に対する必要性が高い。
【0006】
小児におけるＡＤの薬理学的管理は、主に外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）に限定される。臨床的に関連する副作用は珍しいが、より若年の小児は、その発育状態および体重に対する体表面積（ＢＳＡ）の高い比率のために、潜在的な成長遅延および視床下部下垂体軸の抑制を伴う全身吸収の最も高いリスクを有している。ＡＤにおける慢性的なＴＣＳ曝露を最小限に抑えるために、外用カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）タクロリムスおよびピメクロリムスなどの非コルチコステロイド代替薬が使用されているが、これらの治療薬の利用は、２歳を超える年齢の小児に対する添付文書に基づき、保険者によってしばしば制限されている。シクロスポリン、メトトレキサート、アザチオプリン、およびミコフェノール酸モフェチルなどの他の全身性免疫抑制剤は、有意に潜在的な副作用（例：小児の成長遅延、クッシング症候群、高血圧、耐糖能障害、筋障害、骨壊死、緑内障および白内障）にもかかわらず適用外で使用されてきたが、ＡＤでは全身性コルチコステロイドの使用が強く阻止されている。例えば、非特許文献８を参照のこと。また、全身性免疫抑制剤の使用は、処置休止後に疾患の症状が著しく悪化するリバウンド現象のリスクも伴う。このように、ＡＤを有する小児においては、迅速な疾患改善を導くことができる良好なリスク－ベネフィットプロファイルを有する治療法に対する要求が全く満たされていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｍｏｒｔｚら，Ａｌｌｅｒｇｙ ２０１５，７０：８３６－８４５
【非特許文献2】Ｋａｙら，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １９９４，３０：３５－３９
【非特許文献3】Ａｌ－Ｎａｑｅｅｂら，Ｊ Ａｍ Ｂｏａｒｄ Ｆａｍ Ｍｅｄ ２０１９，３２：１９１－２００
【非特許文献4】Ｉｌｉら，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００４，１１３：９２５－９３１
【非特許文献5】Ｒｉｃｃｉら，Ｐｅｄｉａｔｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７，１８：２４５－２４９
【非特許文献6】Ｒａｍｉｒｅｚら，ＪＡＭＡ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１９，１５５：５５６－５６３
【非特許文献7】Ｒｉｃｃｉら，Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００６，５５：７６５－７７１
【非特許文献8】Ｌｅｂｗｏｈｌら，２０１９，Ｊ Ｄｒｕｇｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１８：１２２－１２９
【発明の概要】
【0008】
一態様において、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置するための方法または対象におけるＡＤ関連パラメータを改善するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、方法は、外用ＡＤ治療薬によって十分に制御されていない中等度から重度のまたは重度のＡＤを有する小児の対象に、１回またはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを投与することを含み、その際、対象は６カ月以上６歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒ抗体、またはその抗原結合性フラグメントである。
【0009】
いくつかの実施形態では、本方法は、
（ａ）外用ＡＤ治療薬によって十分に制御されていない中等度から重度のまたは重度のＡＤを有する対象を選択することであって、その際、対象が６カ月以上６歳未満の年齢であること；および
（ｂ）対象に１回またはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを投与することであって、その際、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、ここで、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含むこと
を含む。
（ａ）外用ＡＤ治療薬によって十分に制御されていない中等度から重度のまたは重度のＡＤを有する対象を選択することであって、その際、対象が６カ月以上６歳未満の年齢であること；および
（ｂ）対象に１回またはそれ以上の用量のインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストを投与することであって、その際、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、ここで、ＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含むこと
を含む。
【0010】
いくつかの実施形態では、対象は、重度のＡＤを有する対象である。いくつかの実施形態では、対象は、中程度またはより高い効力の外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）による処置に対する反応が不十分である。いくつかの実施形態では、対象は、以前に全身性ＡＤ治療薬を投与されていた。
【0011】
いくつかの実施形態では、処置の開始時に、対象は、年齢６カ月以上２歳未満である。いくつかの実施形態では、処置の開始時に、対象は、年齢２歳以上６歳未満である。
【0012】
いくつかの実施形態では、対象は、
（ｉ）ベースラインの治験責任医師による全般的評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＩＧＡ）スコア＝４を有する；
（ｉｉ）ベースラインの湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコア≧２１を有する；かつ／または
（ｉｉｉ）ベースラインのＡＤに罹患した体表面積（ＢＳＡ）≧１５％を有する。
（ｉ）ベースラインの治験責任医師による全般的評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＩＧＡ）スコア＝４を有する；
（ｉｉ）ベースラインの湿疹面積および重症度指数（ＥＡＳＩ）スコア≧２１を有する；かつ／または
（ｉｉｉ）ベースラインのＡＤに罹患した体表面積（ＢＳＡ）≧１５％を有する。
【0013】
いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの同時発生的なアトピーまたはアレルギー状態を有する。いくつかの実施形態では、対象は、アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギー、アレルギー性結膜炎、じんましん、慢性鼻副鼻腔炎、鼻ポリープ、および好酸球性食道炎からなる群から選択される同時発生的なアトピーまたはアレルギー状態を有する。
【0014】
いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、６ｍｇ／ｋｇの用量で皮下投与される。いくつかの実施形態では、本方法は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、週に１回または２週間に１回投与される。
【0015】
いくつかの実施形態では、対象は、外用治療薬（例えば、外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）または外用非ステロイド性治療薬）と組み合わせてＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与される。いくつかの実施形態では、対象は、ＴＣＳと組み合わせてＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与される。いくつかの実施形態では、ＴＣＳは、中程度の効力のＴＣＳである。いくつかの実施形態では、ＴＣＳは、低い効力のＴＣＳである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ベースラインと比較して対象に投与されるＴＣＳの量を減少させる。
【0016】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、対象における１つまたはそれ以上の２型炎症バイオマーカーのレベルを、ベースライン値に対して減少させる結果をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、対象における血清ＴＡＲＣおよび／または血清総ＩｇＥのレベルにおいてベースライン値に対する減少、例えば、ベースライン値に対して少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％またはそれ以上の減少をもたらす。
【0017】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置の結果、
（ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最初の用量の投与後４週目までにＩＧＡスコアにおけるベースラインから減少して０または１のＩＧＡスコアの達成；
（ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＥＡＳＩスコア（ＥＡＳＩ－５０）におけるベースラインから少なくとも５０％の減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＥＡＳＩスコア（ＥＡＳＩ－７５）におけるベースラインから少なくとも７５％の減少；
（ｉｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＡＤに罹患したＢＳＡのパーセンテージにおける４０％未満への減少；および
（ｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最初用量の投与後３週目までに、ＡＤの影響を受けたＢＳＡにおけるベースラインからの３５％の減少
から選択されるＡＤ関連パラメータが改善される。
（ｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最初の用量の投与後４週目までにＩＧＡスコアにおけるベースラインから減少して０または１のＩＧＡスコアの達成；
（ｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＥＡＳＩスコア（ＥＡＳＩ－５０）におけるベースラインから少なくとも５０％の減少；
（ｉｉｉ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＥＡＳＩスコア（ＥＡＳＩ－７５）におけるベースラインから少なくとも７５％の減少；
（ｉｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後３週目までに、ＡＤに罹患したＢＳＡのパーセンテージにおける４０％未満への減少；および
（ｖ）ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最初用量の投与後３週目までに、ＡＤの影響を受けたＢＳＡにおけるベースラインからの３５％の減少
から選択されるＡＤ関連パラメータが改善される。
【0018】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータは、介護者によって評価される。いくつかの実施形態では、１つまたは以上のＡＤ関連パラメータの改善は、介護者が報告した評価に基づく。いくつかの実施形態では、介護者が報告した評価は、介護者報告ピークそう痒数値評価スケール（Ｐｅａｋ Ｐｒｕｒｉｔｕｓ ｎｕｍｅｒｉｃａｌ ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ）（ＮＲＳ）である。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、介護者報告ピークそう痒感ＮＲＳスコアの改善をもたらす。
【0019】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、（例えば、ＮＲＳスコアの変化によって、またはＳＣＯＲＡＤスコアもしくはその構成要素の変化によって測定されるような）痒みにおける改善をもたらす。いくつかの実施形態では、痒みのベースラインレベルおよび／または痒みにおける改善は、介護者によって評価される。いくつかの実施形態では、痒みにおける改善は、介護者報告ピークそう痒ＮＲＳスコアによって評価される。
【0020】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４Ｒを特異的に結合する抗ＩＬ－４Ｒ抗体、またはその抗原結合性フラグメントである。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、デュピルマブまたはその生物学的同等物である。
【0021】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、本明細書に開示された抗ＩＬ－４Ｒ抗体、またはその抗原結合性フラグメント）は、ガラスバイアル、シリンジ、プレフィルドシリンジ、ペン型送達デバイス、および自己注射器からなる群から選択される容器中に含まれる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、プレフィルドシリンジ中に含まれる。いくつかの実施形態では、プレフィルドシリンジは、単回用量のプレフィルドシリンジである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、自己注射器中に含まれる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ペン型送達デバイス（例えば、プレフィルドペン）中に含まれる。
【0022】
他の実施形態は、続く発明の詳細な説明の検討から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1A】２つの年齢コホート（６カ月以上２歳未満および２歳以上６歳未満）における単回用量のデュピルマブの経時的な薬物動態を示す図である。（１Ａ）対数線形スケールにおける用量群および名目時間による平均（ＳＤ）濃度。ＬＬｏＱより下のサンプルはＬＬｏＱ／２に設定した。年長のコホートでは、３ｍｇ／ｋｇ用量を投与された１名の患者において、デュピルマブがすべての時点で検出不可であった。この患者はすべての概要図および記述統計から除外した。（１Ｂ）線形スケールにおける用量群および名目時間による平均（ＳＤ）濃度。ＬＬｏＱより下のサンプルは、０に設定した。年長のコホートでは、３ｍｇ／ｋｇ用量を投与された１名の患者においてすべての時点でデュピルマブが検出不可であった。この患者はすべての概要図および記述統計から除外された。ＬＬｏＱ、定量下限値；ｎ＝患者数；ＳＤ、標準偏差。
【図1B】２つの年齢コホート（６カ月以上２歳未満および２歳以上６歳未満）における単回用量のデュピルマブの経時的な薬物動態を示す図である。（１Ａ）対数線形スケールにおける用量群および名目時間による平均（ＳＤ）濃度。ＬＬｏＱより下のサンプルはＬＬｏＱ／２に設定した。年長のコホートでは、３ｍｇ／ｋｇ用量を投与された１名の患者において、デュピルマブがすべての時点で検出不可であった。この患者はすべての概要図および記述統計から除外した。（１Ｂ）線形スケールにおける用量群および名目時間による平均（ＳＤ）濃度。ＬＬｏＱより下のサンプルは、０に設定した。年長のコホートでは、３ｍｇ／ｋｇ用量を投与された１名の患者においてすべての時点でデュピルマブが検出不可であった。この患者はすべての概要図および記述統計から除外された。ＬＬｏＱ、定量下限値；ｎ＝患者数；ＳＤ、標準偏差。
【図2A】２つの年齢コホート（６カ月以上２歳未満および２歳以上６歳未満）における有効性の結果を示す図である。（２Ａ）ＥＡＳＩにおけるベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化；（２Ｂ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおけるベースラインから４週目までの平均変化率；（２Ｃ）ＥＡＳＩ－５０の患者の割合；（２Ｄ）ＥＡＳＩ－７５の患者の割合；（２Ｅ）介護者報告ピークそう痒ＮＲＳにおける、ベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化。ＥＡＳＩ，湿疹面積および重症度指数（Ｅｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）；ＥＡＳＩ－５０／－７５，ＥＡＳＩにおけるベースラインからの５０％以上／７５％以上の改善；ＮＲＳ，数値評価スケール；ＳＣＯＲＡＤ，アトピー性皮膚炎スコア評価（ＳＣＯＲｉｎｇ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；ＳＤ，標準偏差。
【図2B】２つの年齢コホート（６カ月以上２歳未満および２歳以上６歳未満）における有効性の結果を示す図である。（２Ａ）ＥＡＳＩにおけるベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化；（２Ｂ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおけるベースラインから４週目までの平均変化率；（２Ｃ）ＥＡＳＩ－５０の患者の割合；（２Ｄ）ＥＡＳＩ－７５の患者の割合；（２Ｅ）介護者報告ピークそう痒ＮＲＳにおける、ベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化。ＥＡＳＩ，湿疹面積および重症度指数（Ｅｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）；ＥＡＳＩ－５０／－７５，ＥＡＳＩにおけるベースラインからの５０％以上／７５％以上の改善；ＮＲＳ，数値評価スケール；ＳＣＯＲＡＤ，アトピー性皮膚炎スコア評価（ＳＣＯＲｉｎｇ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；ＳＤ，標準偏差。
【図2C】２つの年齢コホート（６カ月以上２歳未満および２歳以上６歳未満）における有効性の結果を示す図である。（２Ａ）ＥＡＳＩにおけるベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化；（２Ｂ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおけるベースラインから４週目までの平均変化率；（２Ｃ）ＥＡＳＩ－５０の患者の割合；（２Ｄ）ＥＡＳＩ－７５の患者の割合；（２Ｅ）介護者報告ピークそう痒ＮＲＳにおける、ベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化。ＥＡＳＩ，湿疹面積および重症度指数（Ｅｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）；ＥＡＳＩ－５０／－７５，ＥＡＳＩにおけるベースラインからの５０％以上／７５％以上の改善；ＮＲＳ，数値評価スケール；ＳＣＯＲＡＤ，アトピー性皮膚炎スコア評価（ＳＣＯＲｉｎｇ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；ＳＤ，標準偏差。
【図2D】２つの年齢コホート（６カ月以上２歳未満および２歳以上６歳未満）における有効性の結果を示す図である。（２Ａ）ＥＡＳＩにおけるベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化；（２Ｂ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおけるベースラインから４週目までの平均変化率；（２Ｃ）ＥＡＳＩ－５０の患者の割合；（２Ｄ）ＥＡＳＩ－７５の患者の割合；（２Ｅ）介護者報告ピークそう痒ＮＲＳにおける、ベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化。ＥＡＳＩ，湿疹面積および重症度指数（Ｅｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）；ＥＡＳＩ－５０／－７５，ＥＡＳＩにおけるベースラインからの５０％以上／７５％以上の改善；ＮＲＳ，数値評価スケール；ＳＣＯＲＡＤ，アトピー性皮膚炎スコア評価（ＳＣＯＲｉｎｇ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；ＳＤ，標準偏差。
【図2E】２つの年齢コホート（６カ月以上２歳未満および２歳以上６歳未満）における有効性の結果を示す図である。（２Ａ）ＥＡＳＩにおけるベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化；（２Ｂ）ＳＣＯＲＡＤスコアにおけるベースラインから４週目までの平均変化率；（２Ｃ）ＥＡＳＩ－５０の患者の割合；（２Ｄ）ＥＡＳＩ－７５の患者の割合；（２Ｅ）介護者報告ピークそう痒ＮＲＳにおける、ベースラインから４週目までの平均パーセンテージ変化。ＥＡＳＩ，湿疹面積および重症度指数（Ｅｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）；ＥＡＳＩ－５０／－７５，ＥＡＳＩにおけるベースラインからの５０％以上／７５％以上の改善；ＮＲＳ，数値評価スケール；ＳＣＯＲＡＤ，アトピー性皮膚炎スコア評価（ＳＣＯＲｉｎｇ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；ＳＤ，標準偏差。
【0024】
発明の詳細な説明
本発明を説明する前に、本発明は、記載された特定の方法および実験条件に限定されることなく、そのような方法および条件は変わり得ることが理解されるであろう。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけであり、限定することを意図していないことを理解されたい。
本発明を説明する前に、本発明は、記載された特定の方法および実験条件に限定されることなく、そのような方法および条件は変わり得ることが理解されるであろう。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためだけであり、限定することを意図していないことを理解されたい。
【0025】
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【0026】
本明細書で使用される場合、用語「約」は、特定の記載された数値に関連して使用される場合、その値が記載された値から１％を超えずに変動し得ることを意味する。例えば、本明細書で使用される場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびにその間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４等）を含む。
【0027】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」などは、症状を緩和すること、一時的にもしくは永久的に症状の原因を取り除くこと、または名前の付いた障害もしくは状態の症状の出現を防止するもしくは遅らせることを意味する。
【0028】
「アトピー性皮膚炎」または「ＡＤ」は、本明細書で使用する場合、激しいそう痒感（例えば、重度の痒み）および鱗状で乾燥した湿疹性病変を特徴とする炎症性皮膚疾患を意味する。用語「アトピー性皮膚炎」は、表皮バリア機能不全、アレルギー（例えば、特定の食品、花粉、カビ、ダニ、動物等に対するアレルギー）、放射線被曝、および／または喘息によって引き起こされるかまたはそれに関連するＡＤを含むが、それらに限定されない。本開示は、中等度から重度のまたは重度のＡＤを有する患者を処置する方法を包含する。本明細書で使用する場合、「中等度から重度のＡＤ」は、持続的な細菌、ウイルスまたは真菌感染によってしばしば併発される、強い痒みを伴う広範囲の皮膚病変を特徴とする。中等度から重度のＡＤには、患者における慢性ＡＤも含まれる。多くの場合、慢性病変には肥厚性プラーク、苔癬化、および線維性丘疹が含まれる。中等度から重度のＡＤにかかった患者では、一般に、目、手および体のしわの病変に加えて、体の皮膚の２０％超、または皮膚の１０％が罹患する。また、中等度から重度のＡＤは、外用コルチコステロイドによる頻繁な処置を必要とする患者に見られると考えられている。また、患者が外用コルチコステロイドまたはカルシニューリン阻害剤のいずれかによる処置に対して抵抗性または難治性である場合、患者は中等度から重度のＡＤを有すると言うこともありうる。本明細書で使用される場合、「重度のＡＤ」は、広範囲の皮膚病変、絶え間ない痒み、または患者の生活の質を著しく損なう身体的もしくは精神的な障害の存在を特徴とする。いくつかの実施形態では、重度のＡＤを有する患者は、すり傷、皮膚の切除、広範囲の皮膚の肥厚、皮膚の出血、毛細血管性出血、および／または亀裂、ならびに色素沈着の変化などの１つまたは複数の症状も示す。いくつかの実施形態では、重度のＡＤは、外用療法（例えば、外用コルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、またはクリサボロール）による処置に対して難治性である。
【0029】
本明細書で使用される場合、用語「それを必要とする対象」は、ＡＤ（例えば、中等度から重度のＡＤまたは重度のＡＤ）を有するヒトまたは非ヒト動物を指す。いくつかの実施形態では、用語「それを必要とする対象」は、中等度から重度のまたは重度のＡＤを有する患者を指し、患者は、６カ月以上６歳未満の年齢であり、例えば、６カ月以上２歳未満の年齢である対象または２歳以上６歳未満の年齢である対象である。用語「対象」および「患者」は、本明細書において互換的に使用される。
【0030】
いくつかの実施形態において、用語「それを必要とする対象」は、６カ月以上６歳未満の年齢であり、全身療法による以前の処置を受けたことがある中等度から重度のまたは重度のＡＤの患者を含む。本明細書で使用される場合、用語「全身療法」は、全身的に投与される治療剤（例えば、経口投与されるコルチコステロイド）を指す。この用語は、全身性免疫抑制剤または免疫調節剤を含む。本開示の文脈において、用語「全身性免疫抑制剤」は、シクロスポリンＡ、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、全身性または経口コルチコステロイド、およびインターフェロン－ガンマを含むが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態では、この用語は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）阻害剤（例えば、インフリキシマブなどの抗ＴＮＦα抗体）、ＣＤ１１ａ阻害剤（例えば、エファリズマブなどの抗ＣＤ１１ａ抗体）、ＩｇＥ阻害剤（例えば、オマリズマブ）、ＣＤ２０阻害剤（例えば、リツキシマブ）などの免疫生物学的製剤も含む。全身性免疫抑制剤を含む全身療法は、紅斑の短期処置のためまたは疾患を抑制するための一時的な手段として使用することができるが、その使用は重大な副作用、例えば小児における成長遅延、クッシング症候群、高血圧、耐糖能障害、ミオパチー、骨壊死、緑内障および白内障によって制限されている。全身性免疫抑制剤の使用は、処置の停止後に疾患の症状が著しく悪化しうるリバウンド現象のリスクも伴う。特定の実施形態では、用語「全身療法」、「全身性治療剤」および「全身性免疫抑制剤」は、本開示全体を通して互換的に使用される。
【0031】
本明細書で使用される用語「ＴＣＳ」は、Ｉ群、ＩＩ群、ＩＩＩ群およびＩＶ群の外用コルチコステロイドを含む。世界保健機関の解剖治療分類法（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）によれば、コルチコステロイドは、ヒドロコルチゾンと比較した活性に基づいて、弱い（ｗｅａｋ）（Ｉ群）、中等度の効力（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｐｏｔｅｎｔ）（ＩＩ群）および強力（ｐｏｔｅｎｔ）（ＩＩＩ群）および非常に強力（ｖｅｒｙ ｐｏｔｅｎｔ）（ＩＶ群）に分類される。ＩＶ群のＴＣＳ（非常に強力）は、ヒドロコルチゾンの最大６００倍の効力があり、プロピオン酸クロベタゾールおよびハルシノニドが含まれる。ＩＩＩ群のＴＣＳ（強力）は、ヒドロコルチゾンの５０から１００倍の効力があり、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ジフルコルトロン、ヒドロコルチゾン－１７－ブチレート、フロ酸モメタゾン、およびアセポン酸メチルプレドニゾロンが含まれるが、それらに限定されるものではない。ＩＩ群のＴＣＳ（中等度（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ）の効力；本明細書では互換的に「中程度（ｍｅｄｉｕｍ）の効力」ともいう）は、ヒドロコルチゾンの２から２５倍の効力があり、酪酸クロベタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドを含むが、それらに限定されるものではない。Ｉ群のＴＣＳ（軽度（ｍｉｌｄ）；本明細書では互換的に「低い効力（ｌｏｗ ｐｏｔｅｎｃｙ）」とも呼ばれる）は、ヒドロコルチゾンを含む。
【0032】
本明細書に記載されたものと類似のまたは同等のあらゆる方法および材料を、本開示の実施に使用することができるが、典型的な方法および材料をここに記載する。本明細書に記載された全ての刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0033】
治療方法
一態様において、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置するための方法、または対象におけるＡＤ関連パラメータを改善するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、中等度から重度のまたは重度のＡＤを有する、６カ月以上６歳未満の年齢である対象に、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１回またはそれ以上の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）または外用非ステロイド治療薬（例えば、カルシニューリン阻害剤またはクリサボロール）などのＡＤの外用療法と併用して投与される。いくつかの実施形態では、対象は、６カ月以上１歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、６カ月以上２歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、１歳以上２歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、２歳以上４歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、４歳以上６歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、３歳以上６歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、２歳以上６歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、１歳以上６歳未満の年齢である。
一態様において、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）を処置するための方法、または対象におけるＡＤ関連パラメータを改善するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、中等度から重度のまたは重度のＡＤを有する、６カ月以上６歳未満の年齢である対象に、インターロイキン４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストの１回またはそれ以上の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、外用コルチコステロイド（ＴＣＳ）または外用非ステロイド治療薬（例えば、カルシニューリン阻害剤またはクリサボロール）などのＡＤの外用療法と併用して投与される。いくつかの実施形態では、対象は、６カ月以上１歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、６カ月以上２歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、１歳以上２歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、２歳以上４歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、４歳以上６歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、３歳以上６歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、２歳以上６歳未満の年齢である。いくつかの実施形態では、対象は、１歳以上６歳未満の年齢である。
【0034】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法に従って処置される対象は、外用療法（例えば、外用カルシニューリン阻害剤（ＴＣＩ）と共にまたはなしでＴＣＳ）への反応が不十分である、重度のＡＤを有する、６カ月以上６歳未満の年齢の対象（例えば、６カ月以上６歳未満の年齢の対象、または２歳以上６歳未満の年齢の対象）、または外用療法が（例えば、副作用または安全性リスクのために）勧められない、重度のＡＤを有する対象である。いくつかの実施形態では、対象は、外用ＡＤ治療薬による外来処置の十分な経過に対して不十分な反応の実証された既往歴を有する。本明細書で使用される場合、「不十分な反応」とは、外用療法（例えば、中程度から高い効力のＴＣＳのレジメン、±必要に応じてＴＣＩ）による少なくとも２８日間の処置にもかかわらず、寛解または低い疾患活動状態（治験責任医師による全般的評価［ＩＧＡ］０＝消失から２＝軽度）の達成および維持ができなかったことを意味する。いくつかの実施形態では、患者がＡＤのための実証された全身処置を受けた場合、対象は「不十分な反応」を有する。
【0035】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、そう痒（すなわち、痒み）、乾皮症（皮膚の乾燥）、湿疹性病変、紅斑、丘疹形成、浮腫、滲出／痂皮、表皮剥離、苔癬化、睡眠障害、不安およびうつを含むが、それらに限定されない、対象におけるＡＤの１つまたはそれ以上の症状を改善、緩和または低減する。
【0036】
いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、対象における１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータを改善する。ＡＤ関連パラメータの例としては、以下：（ａ）治験責任医師による全般的評価（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＩＧＡ）；（ｂ）アトピー性皮膚炎の病変体表面積（Ｂｏｄｙ Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｒｅａ Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）（ＢＳＡ）；（ｃ）湿疹面積および重症度指数（Ｅｃｚｅｍａ Ａｒｅａ ａｎｄ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＥＡＳＩ）；（ｄ）ＳＣＯＲＡＤ；（ｅ）５－Ｄそう痒スケール（５－Ｄ Ｐｒｕｒｉｔｕｓ Ｓｃａｌｅ）；および（ｆ）そう痒数値評価スケール（Ｐｒｕｒｉｔｕｓ Ｎｕｍｅｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）（ＮＲＳ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ＡＤ関連パラメータにおける改善」とは、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、５－Ｄそう痒スケール、ＮＲＳ／最悪の痒みスコア（ｗｏｒｓｔ ｉｔｃｈ ｓｃｏｒｅ）、患者の疾患の全体的な印象、患者の変化の全体的な印象、小児アトピー性皮膚炎ＱＯＬ評価尺度（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＣＤＬＱＩ）、患者向け湿疹測定（Ｐａｔｉｅｎｔ Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｅｃｚｅｍａ Ｍｅａｓｕｒｅ）（ＰＯＥＭ）、皮膚炎の家族指数（Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ Ｆａｍｉｌｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＤＦＩ）スコア、または患者報告アウトカム測定情報システム（Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＰＲＯＭＩＳ）の不安および／またはうつ病スコアの１つまたはそれ以上の、ベースラインからの減少を意味する。ＡＤ関連パラメータに関して使用される「ベースライン」という用語は、本明細書に開示される医薬組成物の投与前または投与時の、対象に関するＡＤ関連パラメータの数値を意味する。
【0037】
ＡＤ関連パラメータが「改善」したかどうかを判定するために、パラメータは、ベースラインおよび本開示の医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点において定量化される。例えば、ＡＤ関連パラメータは、１日目、２日目、３日目、４日目、５日目、６日目、７日目、８日目、９日目、１０日目、１１日目、１２日目、１４日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目、８５日目に、または本開示の医薬組成物による初回処置後、１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、１０週目、１１週目、１２週目、１３週目、１４週目、１５週目、１６週目、１７週目、１８週目、１９週目、２０週目、２１週目、２２週目、２３週目、２４週、またはそれ以上の期間の終わりに測定してもよい。処置開始後の特定の時点におけるパラメータの値とベースラインにおけるパラメータの値との間の差は、ＡＤ関連パラメータに「改善」（例えば、減少）があったかどうかを確定するために使用される。ＡＤ関連パラメータは、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許公開番号第ＵＳ２０１４／００７２５８３号に記載されている。
【0038】
いくつかの実施形態では、ＡＤ関連パラメータは、介護者により評価される。いくつかの実施形態では、パラメータは、ＡＤ関連パラメータの介護者の評価に基づき、ベースラインおよび医薬組成物の投与後の１つまたはそれ以上の時点において、定量化される。いくつかの実施形態では、介護者が報告した評価は、６カ月以上６歳未満の年齢の患者、例えば、６カ月以上４歳未満の年齢の患者、または６カ月以上２歳未満の年齢の患者におけるＡＤ関連パラメータを評価するために使用される。いくつかの実施形態では、介護者報告評価は、ピークそう痒ＮＲＳスコア、患者の疾患の全体的な印象、患者の変化の全体的な印象、小児アトピー性皮膚炎ＱＯＬ評価尺度（ＣＤＬＱＩ）、患者向け湿疹測定（ＰＯＥＭ）、皮膚炎の家族指数（ＤＦＩ）スコア、または患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）不安および／またはうつ病スコアにおける改善を評価するために使用する。いくつかの実施形態では、痒みの改善は、介護者が報告した評価に基づいて決定される。いくつかの実施形態では、痒みの改善は、介護者報告ピークそう痒ＮＲＳスコアによって評価される。
【0039】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ベースラインに対する対象のＩＧＡスコアの改善をもたらす。対象についてＩＧＡスコアを決定するための方法は、以下の実施例のセクションに記載されている。いくつかの実施形態では、処置される対象は、ベースラインＩＧＡスコア≧３（例えば、ＩＧＡスコア３またはＩＧＡスコア４）を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後、３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までに少なくとも１ポイントのＩＧＡスコアのベースラインからの減少（例えば、ベースラインＩＧＡスコア≧３またはベースラインＩＧＡスコア＝４からの）をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後、３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までに、ベースラインから（例えば、ＩＧＡスコア≧３またはＩＧＡスコア＝４から）ＩＧＡスコア０または１への減少をもたらす。
【0040】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ベースラインに対する対象のＥＡＳＩスコアの改善をもたらす。対象についてＥＡＳＩスコアを決定するための方法は、以下の実施例のセクションに記載されている。いくつかの実施形態では、処置される対象は、ベースラインＥＡＳＩスコア≧２１（例えば、ＥＡＳＩスコア≧３０）を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後、３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までに、ＥＡＳＩスコアがベースラインから少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置により、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後、３週目、第４週目、８週目、１２週目、または１６週目までにＥＡＳＩ－７５反応（すなわち、ベースラインから≧７５％の改善）の達成をもたらす。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置により、対象は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後、３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までにＥＡＳＩ－５０反応（すなわち、ベースラインからの≧５０％の改善）の達成をもたらす。
【0041】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ベースラインに対する対象のＢＳＡスコアの改善をもたらす。対象についてＢＳＡスコアを決定する方法は、以下の実施例のセクションに記載されている。いくつかの実施形態では、処置される対象は、≧１５％以上（例えば、≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧７５％、または≧９０％）のベースラインＢＳＡスコアを有する。いくつかの実施形態では、処置される対象は、≧５０％のベースラインＢＳＡスコアを有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後、３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までに、ＡＤに罹患したＢＳＡのパーセントにおいてベースラインから少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、またはそれ以上の減少をもたらす。
【0042】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ベースラインに対する対象の「最悪の痒みスケール」スコア（本明細書ではピークそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）スコアとも呼ばれる）などのそう痒スコアの改善をもたらす。そう痒スコアを決定するための方法は、以下の実施例のセクションに記載されている。いくつかの実施形態では、処置される対象は、≧４（例えば、≧７）である、最大痒み強度のベースラインの最悪の痒みスコアの週平均スコアを有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後、３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までに、毎日のそう痒スコア（例えば、最悪の痒みスコア）の週間平均においてベースラインからの≧３ポイント（例えば、≧４ポイント）の減少をもたらす。
【0043】
いくつかの実施形態では、本開示の方法によるＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ベースラインに対する対象のＳＣＯＲＡＤスコアの改善をもたらす。対象についてＳＣＯＲＡＤスコアを決定するための方法は、以下の実施例のセクションに記載されている。いくつかの実施形態では、処置される対象は、ベースラインのＳＣＯＲＡＤスコア≧４０（例えば、ＳＣＯＲＡＤスコア≧５０、≧６０、または≧７０）を有する。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの初回用量の投与後、３週目、４週目、８週目、１２週目、または１６週目までに、ベースラインから少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％のＳＣＯＲＡＤスコアにおける減少をもたらす。
【0044】
いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置は、ＡＤのための外用療法の有効性および／または安全性を高める。本明細書で使用する場合、外用療法（例えば、ＴＣＳ）レジメンは、以下の結果または現象の１つまたはそれ以上が対象において観察または達成される場合に「増強される」：（１）併用投与される外用剤（例えば、ＴＣＳ）の量が減少する、（２）外用剤（例えば、ＴＣＳ）が併用投与される日数が減少する、（３）患者がより低い効力の外用剤を投与される（例えば、患者が中程度の効力のＴＣＳから低い効力のＴＣＳに切り替えられる）、（４）外用剤（例えば、ＴＣＳ）による１つまたは副作用の減少または排除がある、または（５）外用剤（例えば、ＴＣＳ）による毒性における減少がある。いくつかの実施形態では、対象に併用投与される外用剤（例えば、ＴＣＳ）の量は、対象のベースライン値と比較して、またはＩＬ－４Ｒ阻害剤を投与されていない対象と比較して、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％またはそれ以上減少される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストによる処置により、外用剤（例えば、ＴＣＳ）との併用処置を漸減または中止することができる。
【0045】
インターロイキン－４受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象（例えば、６カ月以上６歳未満の年齢の中等度から重度のＡＤを有する対象、例えば６カ月以上２歳未満の年齢の対象または２歳以上６歳未満の年齢の対象）にインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む。本明細書で使用する場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒブロッカー」または「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」とも呼ばれる）は、ＩＬ－４ＲαまたはＩＬ－４Ｒリガンドに結合または相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の通常の生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰するあらゆる薬剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびａγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体はＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４によって刺激されるのに対して、２型ＩＬ－４受容体はＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方と相互作用し、ＩＬ－１３によって刺激される。したがって、本開示の方法で使用できるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介シグナル伝達、またはＩＬ－４－およびＩＬ－１３媒介シグナル伝達の両方をブロックすることによって機能し得る。したがって、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、それを必要とする対象（例えば、６カ月以上６歳未満の年齢の中等度から重度のＡＤを有する対象、例えば６カ月以上２歳未満の年齢の対象または２歳以上６歳未満の年齢の対象）にインターロイキン－４受容体（ＩＬ－４Ｒ）アンタゴニストまたはＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物を投与することを含む。本明細書で使用する場合、「ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト」（本明細書では「ＩＬ－４Ｒ阻害剤」、「ＩＬ－４Ｒブロッカー」または「ＩＬ－４Ｒαアンタゴニスト」とも呼ばれる）は、ＩＬ－４ＲαまたはＩＬ－４Ｒリガンドに結合または相互作用し、１型および／または２型ＩＬ－４受容体の通常の生物学的シグナル伝達機能を阻害または減衰するあらゆる薬剤である。ヒトＩＬ－４Ｒαは、配列番号１１のアミノ酸配列を有する。１型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびａγｃ鎖を含む二量体受容体である。２型ＩＬ－４受容体は、ＩＬ－４Ｒα鎖およびＩＬ－１３Ｒα１鎖を含む二量体受容体である。１型ＩＬ－４受容体はＩＬ－４と相互作用し、ＩＬ－４によって刺激されるのに対して、２型ＩＬ－４受容体はＩＬ－４およびＩＬ－１３の両方と相互作用し、ＩＬ－１３によって刺激される。したがって、本開示の方法で使用できるＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４媒介シグナル伝達、ＩＬ－１３媒介シグナル伝達、またはＩＬ－４－およびＩＬ－１３媒介シグナル伝達の両方をブロックすることによって機能し得る。したがって、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と１型または２型受容体との相互作用を防止することができる。
【0046】
ＩＬ－４Ｒアンタゴニストのカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＩＬ－４Ｒ阻害剤、抗ＩＬ－４Ｒアプタマー、ペプチドベースのＩＬ－４Ｒ阻害剤（例えば、「ペプチボディ」分子）、「受容体ボディ」（例えば、ＩＬ－４Ｒ成分のリガンド結合ドメインを含む改変分子）、およびヒトＩＬ－４Ｒαに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントが含まれる。本明細書で使用される場合、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、ＩＬ－４および／またはＩＬ－１３と特異的に結合する抗原結合タンパク質も含む。
【0047】
抗ＩＬ－４Ｒα抗体およびその抗原結合性フラグメント
本開示のある例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性フラグメントである。本明細書で使用される用語「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互に連結された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖の４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の３つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域と、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域にさらに細分化することが可能である。ＶＨおよびＶＬはそれぞれ３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置されている。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖細胞系列配列と同一である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）の１つまたはそれ以上のＦＲは、自然にまたは人為的に改変されている。
本開示のある例示的な実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性フラグメントである。本明細書で使用される用語「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互に連結された２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖の４つのポリペプチド鎖を含む免疫グロブリン分子、ならびにその多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む。典型的な抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３の３つのドメインを含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変性の領域と、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域にさらに細分化することが可能である。ＶＨおよびＶＬはそれぞれ３つのＣＤＲおよび４つのＦＲで構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置されている。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖細胞系列配列と同一である。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体（またはその抗原結合部分）の１つまたはそれ以上のＦＲは、自然にまたは人為的に改変されている。
【0048】
本明細書で使用される用語「抗体」は、完全な抗体分子の抗原結合性フラグメントも含む。本明細書で使用する用語、抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合性フラグメント」等は、抗原と特異的に結合して複合体を形成するあらゆる天然由来の、酵素的に得られる、合成の、または遺伝子操作された、ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合性フラグメントは、例えば完全な抗体分子から、タンパク質分解消化のようななんらかの適切な標準技術、または抗体の可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術を使用して誘導され得る。このようなＤＮＡは知られており、かつ／または、例えば、商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えば、ファージ抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であり、または合成することができる。ＤＮＡは、例えば、１つまたはそれ以上の可変ドメインおよび／または定常ドメインを適切な構成に配置するため、またはコドンを導入し、システイン残基を作成し、アミノ酸を修飾、付加もしくは削除する、などのために、化学的または分子生物学技術を使用して配列決定および操作され得る。
【0049】
抗原結合性フラグメントの非限定的な例としては、以下：（ｉ）Ｆａｂフラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２フラグメント；（ｉｉｉ）Ｆｄフラグメント；（ｉｖ）Ｆｖフラグメント；（ｖ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂフラグメント；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域を模したアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、ＣＤＲ３ペプチドのような孤立した相補性決定領域（ＣＤＲ））、または拘束されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが含まれる。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失型抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト化抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小型モジュール免疫医薬品（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書で使用される「抗原結合性フラグメント」という用語に包含される。
【0050】
抗体の抗原結合性フラグメントは、典型的には、少なくとも１つの可変ドメインを含むことになる。可変ドメインは、あらゆるサイズまたはアミノ酸組成であってよく、一般に、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはフレーム内にある少なくとも１つのＣＤＲを含むことになる。ＶＬドメインと関連するＶＨドメインを有する抗原結合性フラグメントにおいて、ＶＨおよびＶＬドメインは、なんらかの適切な配置で互いに対して位置しうる。例えば、可変領域は二量体であってもよく、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含んでもよい。あるいは、抗体の抗原結合性フラグメントは、単量体のＶＨまたはＶＬドメインを含んでもよい。
【0051】
特定の実施形態では、抗体の抗原結合性フラグメントは、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含んでもよい。本開示の抗体の抗原結合性フラグメント内に見出されうる可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的で例示的な構成には、以下：（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが含まれる。上に挙げた例示的な構成のいずれかを含む、可変ドメインおよび定常ドメインの任意の構成において、可変ドメインおよび定常ドメインは、互いに直接連結されてもよいし、または完全なもしくは部分的なヒンジもしくはリンカー領域によって連結されてもよい。ヒンジ領域は、単一のポリペプチド分子において隣接する可変ドメインおよび／または定常ドメインの間の可動性または半可動性の連結をもたらす少なくとも２（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸から構成されてもよい。さらに、本開示の抗体の抗原結合性フラグメントは、互いに非共有結合により、かつ／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインにより（例えば、ジスルフィド結合によって）、上記に挙げた可変ドメインおよび定常ドメインの構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含んでもよい。
【0052】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞毒性を媒介する抗体の能力において重要である。したがって、いくつかの実施形態では、抗体のアイソタイプは、抗体が細胞毒性を媒介することが望ましいかどうかに基づいて選択され得る。
【0053】
本明細書で使用する用語「抗体」は、多特異性（例えば、二重特異性）抗体も含む。多特異性の抗体または抗体の抗原結合性フラグメントは、典型的には、少なくとも２つの異なる可変ドメインを含み、各可変ドメインは、別々の抗原にまたは同じ抗原上の異なるエピトープに特異的に結合することが可能となる。あらゆる多特異性抗体フォーマットは、当技術分野で利用可能な常用技術を使用して、本開示の抗体または抗体の抗原結合性フラグメントの文脈で使用するために適合されうる。例えば、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、免疫グロブリンの一方の腕がＩＬ－４Ｒαまたはそのフラグメントに特異的であり、免疫グロブリンの他方の腕が第２の治療標的に特異的であるかまたは治療部位にコンジュゲートされる二重特異性抗体の使用を含む。本開示の文脈において使用することができる例示的な二重特異性形式には、限定されないが、例えば、ｓｃＦｖベースまたはダイアボディ二重特異性形式、ＩｇＧ－ｓｃＦｖ融合、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）－Ｉｇ、クアドローマ、ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔo－ｈｏｌｅｓ、共通の軽鎖（例えば、ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓを有する共通の軽鎖など）、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＣｒｏｓｓＦａｂ、（ＳＥＥＤ）ボディ、ロイシンジッパー、デュオボディ（Ｄｕｏｂｏｄｙ）、ＩｇＧ１／ＩｇＧ２、二重作用Ｆａｂ（ＤＡＦ）－ＩｇＧ、およびＭａｂ２二重特異性形式（例えば、前述の形式のレビューについては、Ｋｌｅｉｎら、２０１２、ｍＡｂｓ ４：６、１～１１、およびそこに引用される文献を参照）。また、二重特異性抗体は、ペプチド／核酸コンジュゲーションを用いて構築することもでき、例えば、直交する化学反応性を有する非天然アミノ酸を使用して、部位特異的抗体－オリゴヌクレオチドコンジュゲートを生成し、次いで、規定された組成、価数および形状を有する多量体複合体に自己組織化される。（例えば、Ｋａｚａｎｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．［Ｅｐｕｂ：Ｄｅｃ．４，２０１２］を参照のこと）。
【0054】
いくつかの実施形態において、本開示の方法で使用される抗体は、ヒト抗体である。本明細書で使用される用語「ヒト抗体」は、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むものとする。それにもかかわらず、本開示のヒト抗体は、例えばＣＤＲ、特にＣＤＲ３において、ヒト生殖細胞系列の免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的変異誘発によって、またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞変異によって導入された変異）を含んでもよい。しかしながら、本明細書で使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳類種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含むことは意図していない。
【0055】
本開示の方法において使用される抗体は、組換えヒト抗体であってもよい。本明細書で使用される用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段によって調製、発現、作成または単離された全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトした組換え発現ベクターを使用して発現された抗体（以下にさらに記載）、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（以下にさらに記載）から単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子についてトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２０：６２８７－６２９５）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含むなんらかの他の手段によって調製、発現、作成もしくは単離された抗体である。このような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する。しかしながら、特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ変異誘発（または、ヒトＩｇ配列についてトランスジェニックな動物を使用する場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞変異）にかけられるため、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞ＶＨおよびＶＬ配列に由来し関連しながら、ｉｎ ｖｉｖｏでのヒト抗体生細胞レパートリー内に自然に存在しない可能性がある配列である。
【0056】
「単離された抗体」とは、同定され、その自然環境の少なくとも１つの構成要素から分離および／または回収された抗体のことである。例えば、生物の少なくとも１つの構成要素から、または抗体が天然に存在するかもしくは天然に産生される組織もしくは細胞から分離または除去された抗体は、「単離された抗体」である。単離された抗体には、組換え細胞内の原位置の抗体も含まれる。単離された抗体は、少なくとも１つの精製または単離工程にかけられた抗体である。特定の実施形態によれば、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まないことがありうる。
【0057】
特定の実施形態によれば、本開示の方法において使用される抗体は、ＩＬ－４Ｒαと特異的に結合する。本明細書で使用される用語「特異的に結合する」は、抗体またはその抗原結合性フラグメントが、生理的条件下で比較的安定である、抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原に特異的に結合するかどうかを決定する方法は、当該技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒαと「特異的に結合する」抗体は、表面プラズモン共鳴アッセイ（例えば．ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）、Ｂｉａｃｏｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）において測定した場合、ＩＬ－４Ｒαまたはその一部と、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．５ｎＭ未満、約０．２５ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満、または約０．０５ｎＭ未満の平衡解離定数（ＫＤ）で結合する。いくつかの実施形態では、標的抗原（例えば、ＩＬ－４Ｒα）に特異的に結合する抗体は、別の抗原、例えば、標的抗原のオルソログに特異的に結合することもできる。例えば、いくつかの実施形態では、ヒトＩＬ－４Ｒαと特異的に結合する単離された抗体は、他の（ヒト以外の）種からのＩＬ－４Ｒα分子などの他の抗原に対する交差反応性を示す。
【0058】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、参照により本明細書に組み込まれた米国特許第７，６０８，６９３号に記載された抗ＩＬ－４Ｒ抗体のいずれかのアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）、および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗ＩＬ－４Ｒα抗体、またはその抗原結合性フラグメントである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）および配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）を含む、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性フラグメントである。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、３つのＨＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および３つのＬＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む、抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、ここでＨＣＤＲ１は配列番号３のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ２は配列番号４のアミノ酸配列を含み、ＨＣＤＲ３は配列番号５のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ１は配列番号６のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ２は配列番号７のアミノ酸配列を含み、ＬＣＤＲ３は配列番号８のアミノ酸配列を含む。
【0059】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントは、それぞれ配列番号３、４、５、６、７、および８のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３を含み、さらに、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するＨＣＶＲおよび配列番号２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％の配列同一性（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性）を有するＬＣＶＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１を含むＨＣＶＲおよび配列番号２を含むＬＣＶＲを含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0061】
配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む例示的な抗体は、デュピルマブとして知られている完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。特定の例示的な実施形態によれば、本開示の方法は、デュピルマブの使用を含む。本明細書で使用される場合、「デュピルマブ」は、デュピルマブの生物学的同等物も含む。デュピルマブに関して本明細書で使用される用語「生物学的同等物」は、単一用量または複数用量のいずれかの同様の実験条件下で同じモル用量で投与したときに、吸収の速度および／または程度がデュピルマブのそれと有意差を示さない、医薬同等物または医薬代用品である抗ＩＬ－４Ｒ抗体またはＩＬ－４Ｒ結合タンパク質もしくはそのフラグメントを指す。いくつかの実施形態では、安全性、純度および／または効力においてデュピルマブと臨床的に意味のある差異を有しないＩＬ－４Ｒに結合する抗原結合性タンパク質を指す。
【0062】
本開示の方法の文脈において使用することができる他の抗ＩＬ－４Ｒα抗体には、例えば、ＡＭＧ３１７（Ｃｏｒｒｅｎら、２０１０、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，１８１（８）：７８８－７９６）、もしくはＭＥＤＩ ９３１４と呼ばれ、当技術分野で知られている抗体、または米国特許第７，１８６，８０９号、米国特許第７，６０５，２３７号、米国特許第７，６３８，６０６号、米国特許第８，０９２，８０４号、米国特許第８，６７９，４８７号、米国特許第８，８７７，１８９号、米国特許第１０，７７４，１４１号、または国際特許公開第ＷＯ２０２０／０９６３８１号に記載された抗ＩＬ－４Ｒα抗体のいずれかが含まれ、これらの各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【0063】
いくつかの実施形態において、本開示の方法において使用するための抗ＩＬ－４Ｒα抗体またはその抗原結合性フラグメントは、以下の表７に記載された１つまたはそれ以上のＣＤＲ、ＨＣＶＲ、および／またはＬＣＶＲ配列を含む。
【0064】
いくつかの実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号：３２（ＳＣＢ－ＶＨ－５９）、配列番号３３（ＳＣＢ－ＶＨ－６０）、配列番号３４（ＳＣＢ－ＶＨ－６１）、配列番号３５（ＳＣＢ－ＶＨ－６２）、配列番号３６（ＳＣＢ－ＶＨ－６３）、配列番号３７（ＳＣＢ－ＶＨ－６４）、配列番号３８（ＳＣＢ－ＶＨ－６５）、配列番号３９（ＳＣＢ－ＶＨ－６６）、配列番号４０（ＳＣＢ－ＶＨ－６７）、配列番号４１（ＳＣＢ－ＶＨ－６８）、配列番号４２（ＳＣＢ－ＶＨ－６９）、配列番号４３（ＳＣＢ－ＶＨ－７０）、配列番号４４（ＳＣＢ－ＶＨ－７１）、配列番号４５（ＳＣＢ－ＶＨ－７２）、配列番号４６（ＳＣＢ－ＶＨ－７３）、配列番号４７（ＳＣＢ－ＶＨ－７４）、配列番号４８（ＳＣＢ－ＶＨ－７５）、配列番号４９（ＳＣＢ－ＶＨ－７６）、配列番号５０（ＳＣＢ－ＶＨ－７７）、配列番号５１（ＳＣＢ－ＶＨ－７８）、配列番号５２（ＳＣＢ－ＶＨ－７９）、配列番号５３（ＳＣＢ－ＶＨ－８０）、配列番号５４（ＳＣＢ－ＶＨ－８１）、配列番号５５（ＳＣＢ－ＶＨ－８２）、配列番号５６（ＳＣＢ－ＶＨ－８３）、配列番号５７（ＳＣＢ－ＶＨ－８４）、配列番号５８（ＳＣＢ－ＶＨ－８５）、配列番号５９（ＳＣＢ－ＶＨ－８６）、配列番号６０（ＳＣＢ－ＶＨ－８７）、配列番号６１（ＳＣＢ－ＶＨ－８８）、配列番号６２（ＳＣＢ－ＶＨ－８９）、配列番号６３（ＳＣＢ－ＶＨ－９０）、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）、配列番号６５（ＳＣＢ－ＶＨ－９２）、または配列番号６６（ＳＣＢ－ＶＨ－９３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；および（ｉｉ）配列番号１２（ＳＣＢ－ＶＬ－３９）、配列番号１３（ＳＣＢ－ＶＬ－４０）、配列番号１４（ＳＣＢ－ＶＬ－４１）、配列番号１５（ＳＣＢ－ＶＬ－４２）、配列番号１６（ＳＣＢ－ＶＬ－４３）、配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号１８（ＳＣＢ－ＶＬ－４５）、配列番号１９（ＳＣＢ－ＶＬ－４６）、配列番号２０（ＳＣＢ－ＶＬ－４７）、配列番号２１（ＳＣＢ－ＶＬ－４８）、配列番号２２（ＳＣＢ－ＶＬ－４９）、配列番号２３（ＳＣＢ－ＶＬ－５０）、配列番号２４（ＳＣＢ－ＶＬ－５１）、配列番号２５（ＳＣＢ－ＶＬ－５２）、配列番号２６（ＳＣＢ－ＶＬ－５３）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）、配列番号２９（ＳＣＢ－ＶＬ－５６）、配列番号３０（ＳＣＢ－ＶＬ－５７）、または配列番号３１（ＳＣＢ－ＶＬ－５８）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号６４（ＳＣＢ－ＶＨ－９１）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲおよび配列番号１７（ＳＣＢ－ＶＬ－４４）、配列番号２７（ＳＣＢ－ＶＬ－５４）、または配列番号２８（ＳＣＢ－ＶＬ－５５）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0065】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、配列番号６７／６８（ＭＥＤＩ－１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１－ＶＬ）；配列番号６９／７０（ＭＥＤＩ－２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２－ＶＬ）；配列番号７１／７２（ＭＥＤＩ－３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３－ＶＬ）；配列番号７３／７４（ＭＥＤＩ－４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４－ＶＬ）；配列番号７５／７６（ＭＥＤＩ－５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－５－ＶＬ）；配列番号７７／７８（ＭＥＤＩ－６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－６／ＶＬ）；配列番号７９／８０（ＭＥＤＩ－７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－７－ＶＬ）；配列番号８１／８２（ＭＥＤＩ－８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－８－ＶＬ）；配列番号８３／８４（ＭＥＤＩ－９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－９－ＶＬ）；配列番号８５／８６（ＭＥＤＩ－１０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１０－ＶＬ）；配列番号８７／８８（ＭＥＤＩ－１１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１１／ＶＬ）；配列番号８９／９０（ＭＥＤＩ－１２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１２－ＶＬ）；配列番号９１／９２（ＭＥＤＩ－１３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１３－ＶＬ）；配列番号９３／９４（ＭＥＤＩ－１４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１４－ＶＬ）；配列番号９５／９６（ＭＥＤＩ－１５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１５－ＶＬ）；配列番号９７／９８（ＭＥＤＩ－１６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１６／ＶＬ）；配列番号９９／１００（ＭＥＤＩ－１７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１７－ＶＬ）；配列番号１０１／１０２（ＭＥＤＩ－１８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１８－ＶＬ）；配列番号１０３／１０４（ＭＥＤＩ－１９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－１９－ＶＬ）；配列番号１０５／１０６（ＭＥＤＩ－２０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２０－ＶＬ）；配列番号１０７／１０８（ＭＥＤＩ－２１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２１－ＶＬ）；配列番号１０９／１１０（ＭＥＤＩ－２２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２２－ＶＬ）；配列番号１１１／１１２（ＭＥＤＩ－２３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２３－ＶＬ）；配列番号１１３／１１４（ＭＥＤＩ－２４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２４－ＶＬ）；配列番号１１５／１１６（ＭＥＤＩ－２５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２５－ＶＬ）；配列番号１１７／１１８（ＭＥＤＩ－２６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２６－ＶＬ）；配列番号１１９／１２０（ＭＥＤＩ－２７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２７－ＶＬ）；配列番号１２１／１２２（ＭＥＤＩ－２８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２８－ＶＬ）；配列番号１２３／１２４（ＭＥＤＩ－２９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－２９－ＶＬ）；配列番号１２５／１２６（ＭＥＤＩ－３０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３０－ＶＬ）；配列番号１２７／１２８（ＭＥＤＩ－３１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３１－ＶＬ）；配列番号１２９／１３０（ＭＥＤＩ－３２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３２－ＶＬ）；配列番号１３１／１３２（ＭＥＤＩ－３３－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３３－ＶＬ）；配列番号１３３／１３４（ＭＥＤＩ－３４－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３４－ＶＬ）；配列番号１３５／１３６（ＭＥＤＩ－３５－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３５－ＶＬ）；配列番号１３７／１３８（ＭＥＤＩ－３６－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３６－ＶＬ）；配列番号１３９／１４０（ＭＥＤＩ－３７－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７－ＶＬ）；配列番号１４１／１４２（ＭＥＤＩ－３８－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３８－ＶＬ）；配列番号１４３／１４４（ＭＥＤＩ－３９－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３９－ＶＬ）；配列番号１４５／１４６（ＭＥＤＩ－４０－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４０－ＶＬ）；配列番号１４７／１４８（ＭＥＤＩ－４１－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４１－ＶＬ）；配列番号１４９／１５０（ＭＥＤＩ－４２－ＶＨ／ＭＥＤＩ－４２－ＶＬ）；および配列番号１５１／１５２（ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＨ／ＭＥＤＩ－３７ＧＬ－ＶＬ）からなる群から選択されるアミノ酸配列対を含む。
【0066】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１５３（ＡＪＯＵ－１－ＶＨ）、配列番号１５４（ＡＪＯＵ－２－ＶＨ）、配列番号１５５（ＡＪＯＵ－３－ＶＨ）、配列番号１５６（ＡＪＯＵ－４－ＶＨ）、配列番号１５７（ＡＪＯＵ－５－ＶＨ）、配列番号１５８（ＡＪＯＵ－６－ＶＨ）、配列番号１５９（ＡＪＯＵ－７－ＶＨ）、配列番号１６０（ＡＪＯＵ－８－ＶＨ）、配列番号１６１（ＡＪＯＵ－９－ＶＨ）、配列番号１６２（ＡＪＯＵ－１０－ＶＨ）、配列番号１６３（ＡＪＯＵ－６９－ＶＨ）、配列番号１６４（ＡＪＯＵ－７０－ＶＨ）、配列番号１６５（ＡＪＯＵ－７１－ＶＨ）、配列番号１６６（ＡＪＯＵ－７２－ＶＨ）、または配列番号１６７（ＡＪＯＵ－８３－ＶＨ）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ; および（ｉｉ）配列番号１６８（ＡＪＯＵ－３３－ＶＬ）、配列番号１６９（ＡＪＯＵ－３４－ＶＬ）、配列番号１７０（ＡＪＯＵ－３５－ＶＬ）、配列番号１７１（ＡＪＯＵ－３６－ＶＬ）、配列番号１７２（ＡＪＯＵ－３７－ＶＬ）、配列番号１７３（ＡＪＯＵ－３８－ＶＬ）、配列番号１７４（ＡＪＯＵ－３９－ＶＬ）、配列番号１７５（ＡＪＯＵ－４０－ＶＬ）、配列番号１７６（ＡＪＯＵ－４１－ＶＬ）、配列番号１７７（ＡＪＯＵ－４２－ＶＬ）、配列番号１７８（ＡＪＯＵ－７７－ＶＬ）、配列番号１７９（ＡＪＯＵ－７８－ＶＬ）、配列番号１８０（ＡＪＯＵ－７９－ＶＬ）、配列番号１８１（ＡＪＯＵ－８０－ＶＬ）、配列番号１８２（ＡＪＯＵ－８６－ＶＬ）、配列番号１８３（ＡＪＯＵ－８７－ＶＬ）、配列番号１８４（ＡＪＯＵ－８８－ＶＬ）、配列番号１８５（ＡＪＯＵ－８９－ＶＬ）、配列番号１８６（ＡＪＯＵ－９０－ＶＬ）、または配列番号１８７（ＡＪＯＵ－９１－ＶＬ）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む。
【0067】
いくつかの実施形態において、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、（ｉ）配列番号１８８（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３）、配列番号１８９（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１９）、配列番号１９０（ＲＥＧＮ－ＶＨ－３５）、配列番号１９１（ＲＥＧＮ－ＶＨ－５１）、配列番号１９２（ＲＥＧＮ－ＶＨ－６７）、配列番号１９３（ＲＥＧＮ－ＶＨ－８３）、配列番号１９４（ＲＥＧＮ－ＶＨ－９９）、配列番号１９５（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１１５）、配列番号１９６（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１４７）、または配列番号１９７（ＲＥＧＮ－ＶＨ－１６３）のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ；および（ｉｉ）配列番号１９８（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１１）、配列番号１９９（ＲＥＧＮ－ＶＬ－２７）、配列番号２００（ＲＥＧＮ－ＶＬ－４３）、配列番号２０１（ＲＥＧＮ－ＶＬ－５９）、配列番号２０２（ＲＥＧＮ－ＶＬ－７５）、配列番号２０３（ＲＥＧＮ－ＶＬ－９１）、配列番号２０４（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１０７）、配列番号２０５（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１２３）、配列番号２０６（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１５５）、または配列番号２０７（ＲＥＧＮ－ＶＬ－１７１）のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲを含む
【0068】
いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ｐＨ依存性の結合特性を有し得る。例えば、本明細書に開示されるような使用のための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαへの結合の減少を示すことがある。あるいは、本明細書に開示されるような使用のための抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでその抗原への結合の増強を示すことがある。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０、またはそれ未満のｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０から約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５、および７．４のｐＨ値を含む。
【0069】
特定の実施態様において、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαへの結合の減少」とは、中性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値に対する酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαに結合する抗体のＫＤ値の比率（またはその逆）によって表現される。例えば、抗体またはその抗原結合性フラグメントは、その抗体または抗原結合性フラグメントが約３．０またはそれ以上の酸性／中性ＫＤ比を示す場合、本開示の目的のために「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ－４Ｒαへの結合の減少」を示すと見なしうる。特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体または抗原結合性フラグメントの酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０またはそれ以上であることができる。
【0070】
ｐＨ依存性の結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで特定の抗原に対する結合の減少（または増強）について抗体集団をスクリーニングすることによって得ることができる。さらに、抗原結合ドメインをアミノ酸レベルで改変することで、ｐＨ依存的な特性を有する抗体を得てもよい。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内）の１つまたはそれ以上のアミノ酸をヒスチジン残基で置換することにより、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで抗原結合が減少する抗体を得てもよい。
【0071】
ヒト抗体の調製
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成する方法は、当技術分野において知られている。いずれかのこのような既知の方法は、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本開示の文脈において使用することができる。
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生成する方法は、当技術分野において知られている。いずれかのこのような既知の方法は、ヒトＩＬ－４Ｒに特異的に結合するヒト抗体を作製するために、本開示の文脈において使用することができる。
【0072】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（商標）技術（例えば、ＵＳ６，５９６，５４１，Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照）またはモノクローナル抗体を生成するための他のいずれかの知られている方法を用いて、ＩＬ－４Ｒに対する高親和性キメラ抗体が、最初にヒト可変領域およびマウス定常領域を有して単離される。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を産生するように、内因性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結したヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスを生成することを含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒトの重鎖および軽鎖の定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次いで、そのＤＮＡが、完全ヒト抗体を発現することができる細胞中で発現される。
【0073】
一般に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに目的の抗原を投与し、抗体を発現するリンパ細胞（例えば、Ｂ細胞）をマウスから回収する。このリンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を調製し、このようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングして、目的の抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞株を特定しうる。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプの定常領域に連結してもよい。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞のような細胞で産生してもよい。あるいは、抗原特異的キメラ抗体、または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを、抗原特異的リンパ球から直接単離してもよい。
【0074】
最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。この抗体を、親和性、選択性、エピトープなどを含む望ましい特性について、当業者に知られている標準的な手順を用いて特性評価し、選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本開示の完全ヒト抗体、例えば野生型または改変型ＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成する。選択される定常領域は特定の用途に応じて変化し得るが、高親和性抗原結合特性および標的特異性の特性は可変領域に存在する。
【0075】
一般に、本開示の方法で使用できる抗体は、固相上または溶液相中のいずれかに固定化された抗原への結合によって測定したときに、上記のような高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域と置換して、本開示の完全ヒト抗体を生成する。選択される定常領域は、特定の用途に応じて変化し得るが、高親和性抗原結合特性および標的特異性の特性は、可変領域に存在する。
【0076】
一実施形態では、ＩＬ－４Ｒを特異的に結合し、本明細書に開示された方法で使用することができるヒト抗体またはその抗原結合性フラグメントは、配列番号１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内に含まれる３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２およびＬＣＶＲ３）を含む。ＨＣＶＲおよびＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するための方法および技術は、当該技術分野において周知であり、本明細書に開示される特定されたＨＣＶＲおよび／またはＬＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを同定するために使用することができる。ＣＤＲの境界を特定するために使用できる例示的な規約には、例えば、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、およびＡｂＭ定義が含まれる。一般的には、Ｋａｂａｔ定義は配列の可変性に基づき、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は構造ループ領域の位置に基づき、ＡｂＭ定義はＫａｂａｔ手法とＣｈｏｔｈｉａ手法との間の折衷案である。例えば、Ｋａｂａｔ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，”Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８（１９９７）；およびＭａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国 ８６：９２６８－９２７２（１９８９）に記載されている。抗体内のＣＤＲ配列を同定するために、公的データベースも利用可能である。
【0077】
医薬組成物
１つの態様において、本開示は、対象にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を提供し、ここで、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される媒体、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物の中に含まれる。様々な薬学的に許容される担体および賦形剤は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照のこと。いくつかの実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、外用、または皮下投与に適している。
１つの態様において、本開示は、対象にＩＬ－４Ｒアンタゴニストを投与することを含む方法を提供し、ここで、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される媒体、担体、および／または賦形剤を含む医薬組成物の中に含まれる。様々な薬学的に許容される担体および賦形剤は、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡを参照のこと。いくつかの実施形態では、担体は、静脈内、筋肉内、経口、腹腔内、髄腔内、経皮、外用、または皮下投与に適している。
【0078】
投与の方法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が含まれるが、これらに限定されない。組成物は、いずれか都合のよい経路、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜の裏層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）を通る吸収によって投与されてもよく、他の生物学的活性剤とともに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるような医薬組成物は、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような薬学的組成物は、皮下投与される。
【0079】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射のための剤形のような注射用製剤、点滴などを含む。これらの注射用製剤は、知られている方法によって調製されうる。例えば、注射用製剤は、例えば、上記抗体またはその塩を、注射のために慣用的に用いられている滅菌水性媒体または油性媒体に溶解、懸濁または乳化させることによって調製されうる。注射用水性媒体としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖および他の補助剤を含む等張液などがあり、これらを適当な可溶化剤、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０（水添ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物）］などと組み合わせて使用してもよい。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油等が用いられ、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用することができる。このようにして調製された注射剤は、適当なアンプルに充填することができる。
【0080】
本開示の方法により対象に投与される抗体の用量は、対象の年齢および大きさ、症状、状態、投与経路などに応じて変化し得る。用量は、典型的には、体重または体表面積に従って計算される。症状の重症度に応じて、処置の頻度および期間を調整することができる。抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む医薬組成物を投与するための有効な用量およびスケジュールは、経験的に決定してもよく、例えば、定期的な評価により対象の進捗をモニターすることができ、それに応じて用量が調整された。さらに、用量の種間スケーリングは、当技術分野において周知の方法を用いて行うことができる（例えば、Ｍｏｒｄｅｎｔｉら、１９９１、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．８：１３５１）。本開示の文脈において使用することができる、抗ＩＬ４Ｒ抗体の特定の例示的な投与量、およびそれを含む投与レジメンは、本明細書の他の箇所に開示されている。
【0081】
いくつかの実施形態では、本開示のＩＬ－４Ｒアンタゴニストまたは医薬組成物は、容器内に含まれる。したがって、別の態様では、本明細書に開示されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストまたは医薬組成物を含む容器が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、ガラスバイアル、注射器、ペン型送達デバイス、および自己注射器からなる群から選択される容器内に含まれる。
【0082】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、標準的な針および注射器を用いて、例えば、皮下または静脈内に送達される。いくつかの実施形態では、注射器は、プレフィルドシリンジである。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物を送達するために、ペン型送達デバイスまたは自己注射器が使用される（例えば、皮下送達のために）。ペン型送達デバイスは、再利用可能または使い捨てであってもよい。典型的には、再利用可能なペン型送達デバイスは、医薬組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の医薬組成物が投与され、カートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に廃棄され、医薬組成物を含有する新しいカートリッジと交換することができる。次いで、ペン型送達デバイスを再利用することができる。使い捨てペン型送達デバイスでは、交換可能なカートリッジは存在しない。むしろ、使い捨てペン型送達デバイスは、デバイス内のリザーバに保持された医薬組成物で予め充填されている。一旦リザーバの医薬組成物が空になると、デバイス全体が廃棄される。
【0083】
適切なペンおよび自己注射器送達デバイスの例としては、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ，英国）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｂｅｒｇｄｏｒｆ，スイス）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ，インディアナポリス，ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，コペンハーゲン、デンマーク）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ，コペンハーゲン，デンマーク）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，フランクリンレイクス，ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ，フランクフルト，ドイツ）などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本開示の医薬組成物の皮下送達における用途を有する使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ－ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）Ａｕｔｏｉｎｊｅｃｔｏｒ（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ，ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，ドイツ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ．Ｌ．Ｐ．）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）Ｐｅｎ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ，Ａｂｂｏｔｔ Ｐａｒｋ ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【0084】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、制御放出システムを用いて送達される。一実施形態では、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ，前出；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照のこと）。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（編），１９７４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａを参照のこと。さらに別の実施形態では、制御放出システムは、組成物の標的の近傍に配置することができ、したがって、全身用量のほんの一部しか必要としない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，１９８４，Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，前出、第１１５～１３８頁を参照のこと）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ，１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３による総説において議論されている。他の送達システム、例えば、リポソームへのカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、変異ウイルスを発現することができる組み換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスが知られており、医薬組成物を投与するために使用することができる（例えば、Ｗｕら，１９８７，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９－４４３２を参照のこと）。
【0085】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に適合するのに適した単位用量の剤形に調製される。このような単位用量における剤形は、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル）、坐剤などを含む。
【0086】
本開示の文脈において使用することができる抗ＩＬ－４Ｒ抗体を含む例示的な医薬組成物は、例えば、米国特許第８，９４５，５５９号に開示されている。
【0087】
用量および投与
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、治療上有効な量で本開示の方法に従って対象（例えば、６カ月以上６歳未満の年齢の対象）に投与される。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに関して本明細書で使用する場合、「治療上有効な量」とは、（ａ）１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータ（本明細書の他の箇所で言及）の改善、および／または（ｂ）１つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎の症状または徴候における検出可能な改善、の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、治療上有効な量で本開示の方法に従って対象（例えば、６カ月以上６歳未満の年齢の対象）に投与される。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストに関して本明細書で使用する場合、「治療上有効な量」とは、（ａ）１つまたはそれ以上のＡＤ関連パラメータ（本明細書の他の箇所で言及）の改善、および／または（ｂ）１つまたはそれ以上のアトピー性皮膚炎の症状または徴候における検出可能な改善、の１つまたはそれ以上をもたらすＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量を意味する。
【0088】
抗ＩＬ－４Ｒ抗体の場合、治療的有効量は、約０．０５ｍｇから約６００ｍｇまで、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、５９０ｍｇまたは約６００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体とすることができる。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、約５０ｍｇから約６００ｍｇまで、または約１００ｍｇから約６００ｍｇまで、または約２００ｍｇから約６００ｍｇまでである。特定の実施形態では、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、または３００ｍｇの抗ＩＬ－４Ｒ抗体が対象に投与される。
【0089】
個々の用量内に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）の量は、対象体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で表し得る。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、対象体重の約０．０００１から約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、約２ｍｇ／ｋｇから約９ｍｇ／ｋｇの用量で、または約３ｍｇ／ｋｇから約８ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約３ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、約６ｍｇ／ｋｇの用量で対象者に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇである用量で対象に投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストは、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ、例えば、少なくとも６ｍｇ／ｋｇである用量で対象に投与される。
【0090】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、少なくとも２０ｍｇ／Ｌ、例えば少なくとも２５ｍｇ／Ｌ、３０ｍｇ／Ｌ、少なくとも３５ｍｇ／Ｌ、少なくとも４０ｍｇ／Ｌ、または少なくとも４５ｍｇ／Ｌの、対象におけるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの最大血清濃度（すなわち、Ｃｍａｘ）となる量で対象に投与（例えば、皮下）される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）は、対象におけるＩＬ－４Ｒアンタゴニストへの総曝露量（すなわち、ＡＵＣ）が少なくとも１２０日・ｍｇ／Ｌ、例えば、少なくとも１２５日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも１３０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも１５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも２００日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも２５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも３００日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも３５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも４００日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも４５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも５００日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも５５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも６００日・ｍｇ／Ｌ、または少なくとも６５０日・ｍｇ／Ｌの、対象におけるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの総曝露量となる量で、皮下投与される。
【0091】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示された方法は、治療反応が達成される限り、週に約４回、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週に１回、５週間に１回、６週間に１回、８週間に１回、１２週間に１回の投与頻度で、またはそれより少ない投与頻度でＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に投与することを含む。
【0092】
いくつかの実施形態において、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回用量は、対象が定められた期間（例えば、少なくとも４週間の期間にわたって、または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２カ月もしくはそれより長い期間にわたって）にわたって、少なくとも２５ｍｇ／Ｌ、例えば、少なくとも３０ｍｇ／Ｌ、少なくとも３５ｍｇ／Ｌ、少なくとも４０ｍｇ／Ｌ、または少なくとも４５ｍｇ／ＬのＩＬ－４Ｒアンタゴニストの血清濃度を維持するようになる投与頻度で、対象に（例えば、皮下的に）投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回用量は、対象が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間またはそれより長い間（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２カ月またはそれより長い期間）、少なくとも１３０日・ｍｇ／Ｌ（例えば、少なくとも１５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも２００日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも２５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも３００日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも３５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも４００日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも４５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも５００日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも５５０日・ｍｇ／Ｌ、少なくとも６００日・ｍｇ／Ｌ、または少なくとも６５０日・ｍｇ／Ｌ）のＩＬ－４Ｒアンタゴニストへの総曝露量を維持するようになる投与頻度で（例えば、皮下に）投与される。
【0093】
いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの複数回用量が、定められた時間経過にわたって対象に投与される。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、複数回用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを対象に逐次投与することを含む。本明細書で使用される場合、「逐次投与する」とは、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの各用量が、異なる時点、例えば、所定の間隔（例えば、時間、日、週または月）によって隔てられた異なる日に、対象に投与されることを意味する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、患者に、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの単一の初回用量、それに続くＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の二次用量、および場合によりそれに続くＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の三次用量を逐次投与することを含む。
【0094】
用語「初回用量」、「二次用量」、および「三次用量」は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの投与の時間的順序を意味する。したがって、「初回投与」は、処置レジメンの最初に投与される用量（「負荷用量」とも呼ばれる）であり、「二次用量」は、初回用量の後に投与される用量であり、「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回用量、二次用量、および三次用量は、全て同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含んでもよいが、一般に、投与頻度に関して互いに異なってもよい。しかしながら、特定の実施形態では、初回用量、二次用量および／または三次用量に含まれるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの量は、処置の経過中に互いに異なる（例えば、必要に応じて上または下に調節される）。特定の実施形態では、１回またはそれ以上（例えば、１、２、３、４、または５回）の用量が、「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、その後、より少ない頻度で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。いくつかの実施形態では、初回用量および１回またはそれ以上の二次用量は、それぞれ同じ量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。他の実施形態では、初回用量は、第１の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含み、１回またはそれ以上の二次用量は、それぞれ第２の量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む。例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第１の量は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの第２の量よりも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、もしくは５倍またはそれ以上であることができる。いくつかの実施形態では、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストの１回またはそれ以上の維持用量は、負荷用量なしで投与される。
【0095】
いくつかの実施形態では、負荷用量は、別々の日に投与される２回またはそれ以上の用量（例えば、２、３、４、または５用量）として投与される「分割用量」である。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２回またはそれ以上の用量が少なくとも約１週間離れて投与される分割用量として投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２回またはそれ以上の用量が、約１週間、２週間、３週間、または４週間離れて投与される分割用量として投与される。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２回またはそれ以上の用量にわたって均等に分割される（例えば、負荷用量の半分が第１の部分として投与され、負荷用量の半分が第２の部分として投与される）。いくつかの実施形態では、負荷用量は、２回またはそれ以上の用量にわたって不均一に分割される（例えば、負荷用量の半分超が第１の部分として投与され、負荷用量の半分未満が第２の部分として投与される）。
【0096】
いくつかの実施形態では、各二次および／または三次用量は、直前の用量の１から１４（例えば、１、１1/2、２、２1/2、３、３1/2、４、４1/2、５、５1/2、６、６1/2、７、７1/2、８、８1/2、９、９1/2、１０、１０1/2、１１、１１1/2、１２、１２1/2、１３、１３1/2、１４、１４1/2、またはそれ以上）週後に投与される。本明細書で使用される語句「直前の投与」は、連続した複数回の用量において、順序において介在する用量がなく、すぐ次の用量の投与前に患者に投与されるＩＬ－４Ｒアンタゴニストの用量を意味する。
【0097】
本開示の方法は、任意の数の二次および／または三次用量のＩＬ－４Ｒアンタゴニストを患者に投与することを含んでよい。例えば、特定の実施形態では、単一の二次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２回またはそれ以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、またはそれ以上）の二次用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単一の三次用量のみが患者に投与される。他の実施形態では、２回またはそれ以上（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、またはそれ以上）の三次用量が患者に投与される。
【0098】
複数回の二次用量を含むいくつかの実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各二次用量は、直前の用量の１～２週間後に患者に投与してもよい。同様に、複数の三次用量を含むいくつかの実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与される。例えば、各三次用量は、直前の投与の２～４週間後に患者に投与されてもよい。あるいは、二次用量および／または三次用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの経過にわたって変化することがある。また、投与の頻度は、臨床検査後に、個々の患者の必要性に応じて、医師による処置の経過中に調整されうる。
【0099】
併用療法
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象（例えば、６カ月以上６歳未満の年齢の対象）に、１つまたはそれ以上の追加の治療剤と組み合わせて本開示によるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、外用治療剤、例えば、ＴＣＳ、またはＴＣＩもしくはクリサボロールなどの外用非ステロイド性治療薬である。本明細書で使用される場合、表現「と組み合わせて」は、外用治療剤（例えば、ＴＣＳ）がＩＬ－４Ｒ阻害剤の前、後、または同時に投与されることを意味する。また、用語「と組み合わせて」は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤および外用療法（例えば、ＴＣＳ）を逐次的にまたは同時に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、対象（例えば、６カ月以上６歳未満の年齢の対象）に、１つまたはそれ以上の追加の治療剤と組み合わせて本開示によるＩＬ－４Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－４Ｒ抗体）を投与することを含む。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、外用治療剤、例えば、ＴＣＳ、またはＴＣＩもしくはクリサボロールなどの外用非ステロイド性治療薬である。本明細書で使用される場合、表現「と組み合わせて」は、外用治療剤（例えば、ＴＣＳ）がＩＬ－４Ｒ阻害剤の前、後、または同時に投与されることを意味する。また、用語「と組み合わせて」は、ＩＬ－４Ｒ阻害剤および外用療法（例えば、ＴＣＳ）を逐次的にまたは同時に投与することを含む。
【0100】
例えば、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「前に」投与する場合、追加の治療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約７２時間、約６０時間、約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１２時間、約１０時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約３０分、約１５分または約１０分前に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の「後」に投与する場合、追加の治療剤は、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の約１０分、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約４時間、約６時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、約６０時間または約７２時間後に投与してもよい。ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物と「同時」に投与する、またはそれと一緒に投与することは、追加の治療剤が、ＩＬ－４Ｒアンタゴニストを含む医薬組成物の投与の５分未満（前、後、または同時）に別個の剤形で対象に投与されるか、または追加の治療剤およびＩＬ－４Ｒアンタゴニストの両方を含む単一の合剤として対象に投与されることを意味する。
【0101】
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＴＣＳである。いくつかの実施形態では、ＴＣＳは、中程度の効力のＴＣＳである。いくつかの実施形態では、ＴＣＳは、低い効力のＴＣＳである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＴＣＩである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、クリサボロールである。
【0102】
実施例
以下の実施例は、当業者に本開示の方法および組成物をどのように製造し、使用するかの完全な開示および説明を提供するように提示されており、本発明者らが発明とみなす範囲を限定することを意図するものではない。使用する数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するように努めているが、若干の実験誤差および偏差を考慮すべきである。特に明記しない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気またはその付近である。
以下の実施例は、当業者に本開示の方法および組成物をどのように製造し、使用するかの完全な開示および説明を提供するように提示されており、本発明者らが発明とみなす範囲を限定することを意図するものではない。使用する数値（例えば、量、温度など）に関して正確性を確保するように努めているが、若干の実験誤差および偏差を考慮すべきである。特に明記しない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気またはその付近である。
【0103】
実施例１：重症の制御不能なアトピー性皮膚炎を有する年齢６カ月から６歳未満の小児におけるデュピルマブの薬物動態、有効性および安全性を検討する臨床試験
試験デザインおよび目的
これは、皮下デュピルマブのＰＫ、安全性および有効性を検討する非盲検、多施設、第２相、逐次、２年齢コホート、２用量レベル試験（ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＰＲＥ－ＳＣＨＯＯＬ；ＮＣＴ０３３４６４３４）であった。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア、配列番号３～８を含む重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。年長の患者（年齢２歳以上６歳未満）を最初に登録し、次いで年少のコホート（年齢６カ月以上２歳未満）を登録した。各コホートの１０人の患者のサブグループを、体重ベースでより低い用量（３ｍｇ／ｋｇ）で処置し、続いて、別のサブグループをより高い用量（６ｍｇ／ｋｇ）で処置した。各年齢コホート内の患者の十分な分布を確保するために、所定の用量レベルで登録された患者の最大数は、各サブグループ：年長のコホートでは２歳から４歳未満および４歳から６歳未満、ならびに年少のコホートでは６カ月から１歳未満および１歳から２歳未満において７人の患者に制限した。
試験デザインおよび目的
これは、皮下デュピルマブのＰＫ、安全性および有効性を検討する非盲検、多施設、第２相、逐次、２年齢コホート、２用量レベル試験（ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＰＲＥ－ＳＣＨＯＯＬ；ＮＣＴ０３３４６４３４）であった。デュピルマブは、配列番号９のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖、配列番号１／２を含むＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペア、配列番号３～８を含む重および軽鎖ＣＤＲ配列を含む完全ヒト抗ＩＬ－４Ｒ抗体である。年長の患者（年齢２歳以上６歳未満）を最初に登録し、次いで年少のコホート（年齢６カ月以上２歳未満）を登録した。各コホートの１０人の患者のサブグループを、体重ベースでより低い用量（３ｍｇ／ｋｇ）で処置し、続いて、別のサブグループをより高い用量（６ｍｇ／ｋｇ）で処置した。各年齢コホート内の患者の十分な分布を確保するために、所定の用量レベルで登録された患者の最大数は、各サブグループ：年長のコホートでは２歳から４歳未満および４歳から６歳未満、ならびに年少のコホートでは６カ月から１歳未満および１歳から２歳未満において７人の患者に制限した。
【0104】
試験は、スクリーニング期間（－３５日目から－１日目）、ベースライン来院（１日目）および１日目の単回用量処置、それに続く４週間のＰＫサンプリング期間から構成された。その後、患者には、非盲検延長（ＯＬＥ）試験Ｒ６６８－ＡＤ－１４３４（ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＰＥＤ－ＯＬＥ，ＮＣＴ０２６１２４５４）に登録する機会を提供した。ＯＬＥへの参加を辞退した者または参加不適格者は、更に４週間追跡した。
【0105】
本試験は、ヘルシンキ宣言（Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ）、医薬品規制調和国際会議の医薬品の臨床試験の実施基準（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ）の規定、および適用される規制要件に従って実施した。プロトコルは、すべての施設の施設内審査委員会／倫理委員会により審査され、承認された。すべての患者について、親または法定後見人から書面によるインフォームドコンセントを取得した。
【0106】
患者集団
本試験では、重度のＡＤを有し、外用ＡＤ治療薬に対する不十分な反応の最近の既往歴が記録されている小児患者（スクリーニング時に６カ月以上６歳満の男子または女子）を登録した。
本試験では、重度のＡＤを有し、外用ＡＤ治療薬に対する不十分な反応の最近の既往歴が記録されている小児患者（スクリーニング時に６カ月以上６歳満の男子または女子）を登録した。
【0107】
組み入れ基準：患者は、本試験に参加するために、以下の基準を満たす必要があった。（１）男子または女子、スクリーニング来院時に６カ月以上から６歳未満、（２）スクリーニング来院時に米国皮膚科学会合意基準（Ｅｉｃｈｅｎｆｉｅｌｄ ２００３）によるＡＤの診断、（３）最近の（スクリーニング来院前６カ月以内の）外用ＡＤ治療薬に対する不十分な反応の既往歴の記録、（４）スクリーニング来院時およびベースライン時のＩＧＡ＝４、（５）スクリーニングおよびベースライン来院時にＥＡＳＩ≧２１；（６）スクリーニングおよびベースライン来院時にＢＳＡ≧１５％；（７）ベースライン来院直前の少なくとも連続７日間、安定用量の外用エモリエント（保湿剤）を１日２回塗っている（試験のパートＢのみ）；（８）適宜、親または法定保護者が試験要件および試験関連アンケートを理解し記入可能であること。
【0108】
注：中等度からより高い効力のＴＣＳ（必要に応じて±ＴＣＩ）を毎日投与する処置を、２８日以上使用、または製品の処方情報により推奨される最大期間のいずれか短い方で、適用したにもかかわらず、寛解および低い疾患活動性（ＩＧＡスコア３未満）を達成および／または維持できない患者は、この試験の目的の不十分な反応の定義に合致するものとする。過去６カ月以内にＡＤの全身処置が記録された患者も、外用処置に対する不十分な反応とみなされ、適切なウォッシュアウト後にデュピルマブによる処置に適格となる可能性がある。許容される文書には、外用治療薬の処方箋と処置結果を記録した同時性のカルテ、または患者の処置をする担当医とのコミュニケーションに基づく治験責任医師の文書が含まれる。文書が不十分な場合、潜在的な患者には、スクリーニング期間中に少なくとも２８日間、または製品の処方情報で推奨されている最大期間のいずれか短い方で、中等度またはより高い効力のＴＣＳ（必要に応じて±ＴＣＩ）を毎日投与する処置コースを提供してもよい。この期間中に不十分な反応を示した患者は、本試験への参加に適格となるであろう。
【0109】
除外基準：以下を本試験の除外基準とした：（１）以前のデュピルマブ臨床試験への参加；（２）治験責任医師または患者を処置する医師が評価した、中程度の効力の外用コルチコステロイドの重要な副作用の既往歴（例えば、処置に対する不耐性、過敏反応、著しい皮膚萎縮、全身性作用など）；（３）全病変表面の３０％以上がベースライン時に中程度のＴＣＳで安全に処置できない薄い皮膚の部位（例えば：顔、首、間擦部、生殖器部、皮膚移植の領域）にある（本試験のパートＢにのみ適用可能）；（４）ベースライン来院前のいずれかの時点で治験薬による処置；（５）ベースライン来院前の２週間以内にＴＣＩによる処置（本試験のパートＢにのみ適用可能）；（６）ベースライン来院前の４週間以内、またはベースライン来院前に薬剤の半減期の５倍に等しい期間内の、いずれか長い方で、以下の処置：（ａ）免疫抑制薬／免疫調節薬（例えば、全身性コルチコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロンガンマ、ヤヌスキナーゼ阻害剤、アザチオプリン、メトトレキサートなど）；（ｂ）ＡＤに対する光線療法のいずれかを受けたことがある；（７）以下のような生物製剤による処置：（ａ）リツキシマブを含むがこれに限定されないあらゆる細胞除去剤：ベースライン来院前の６カ月以内、またはリンパ球およびＣＤ１９＋リンパ球数が正常に戻るまでのいずれか長い方；（ｂ）その他の生物製剤：５半減期以内（知られている場合）またはベースライン来院前の１６週間以内のいずれか長い方；（８）ベースライン来院前の２週間以内のクリサボロールによる処置；（９）ベースライン来院前４週間以内の生（弱毒化）ワクチンによる処置［注：試験期間中に（国の予防接種スケジュール／地域のガイドラインに基づいて）弱毒生ワクチンの接種が予定されている患者については、小児科医と相談した後、患者の健康を損なうことなく、ワクチンの投与を試験終了後まで延期することができるか、または試験開始前まで前倒しすることができるかを決定する：
（ａ）生（弱毒）ワクチンの投与を安全に延期できる患者は、本試験への登録に適格であるであると考えられる。（ｂ）ワクチン接種を前倒しした患者は、ワクチン投与後に４週間の間隔をあけた後にしか、本試験に参加することができない。］（１０）試験処置中に、いずれかの禁止されている治療薬および処置の使用が予定または予想されている。（１１）スクリーニング期間中に、処方された保湿剤またはセラミド、ヒアルロン酸、尿素、フィラグリン分解物等の添加物を含む保湿剤によるＡＤ処置の開始（スクリーニング来院前に開始した場合、患者は安定量のこのような保湿剤の使用を継続してもよい）（試験のパートＢについてのみ）；（１２）ベースライン来院前の２週間以内に、全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗原虫剤、または抗真菌剤による処置を必要とする活動性の慢性または急性の感染症［注：感染症がおさまった後、患者を再スクリーニングしてもよい。軽度の局所的な表在性の感染症を有する患者は、治験責任医師の裁量に基づいて、本試験に含めることができる］。（１３）原発性免疫不全障害（重症複合免疫不全症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ディジョージ症候群、Ｘ連鎖無ガマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症など）、または続発性免疫不全症の確定された診断。臨床症状から免疫不全が疑われる患者（治験責任医師によって判断されるような、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス真菌症、ニューモシスチス症、慢性粘膜皮膚カンジダ症などの侵襲性日和見感染症の既往歴）も、本試験から除外されることになる。（１４）ネザートン症候群、高ＩｇＥ症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群等の遺伝性皮膚疾患症候群の一部である湿疹；（１５）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の知られている既往歴、またはスクリーニング来院時にＨＩＶ血清陽性；（１６）スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス感染の確定診断が、またはスクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）もしくはＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陽性である［注：ＨＢｓＡｇ陰性かつＨＢｓＡｂ陽性である患者は、自然感染が消失した後に免疫があるとみなされるか、またはＢ型肝炎ワクチン接種されている。したがって、本試験へ受け入れ可能である。これらの患者は、本試験への登録は可能となるが、通常の臨床検査および肝機能検査を用いて追跡されることになる］。（１７）スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス感染の診断が確定された、またはスクリーニング来院時にＣ型肝炎抗体が陽性である；（１８）過去または現在の結核またはその他のマイコバクテリア感染の既往歴；（１９）既知の肝疾患を有するか、または急性もしくは慢性肝炎、肝硬変、もしくは肝不全を含むがこれらに限定されない肝疾患のために現在処置中であるか、またはスクリーニング期間中に正常上限（ＵＬＮ）の＞３倍で持続的に（≧２週間あけた繰り返し検査により確認された）上昇したトランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）によって示されるような肝疾患の証拠を有する；（２０）スクリーニング時の臨床検査結果において、以下の異常：（ｉ）血小板≦１００×１０３／μＬ；（ｉｉ）１歳未満の患者については、好中球≦１．０×１０３／μＬ；１歳から６歳未満の患者については、好中球≦１．５×１０３／μＬ；（ｉｉｉ）好酸球≧５０００／μＬ；（ｉｖ）クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）＞５×ＵＬＮ；（ｖ）血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮ；［注：スクリーニング時に異常値が検出された場合は、繰り返し検査を実施し、異常を確認すること。繰り返し検査により異常が確認された場合、スクリーン失敗として分類される］のいずれか１つまたはそれ以上を有する；（２１）疥癬、脂漏性皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乾癬などを含むがこれらに限定されない、試験評価に支障をきたす可能性のある皮膚の共存症の存在；（２２）ベースライン来院前に悪性腫瘍の既往歴；（２３）活動性内部寄生感染症の診断；内部寄生感染症が疑われるか、またはそのリスクが高い、ただし、無作為化前に臨床評価および（必要に応じて）検査評価によって活動性の感染症が除外された場合は除く；（２４）治験責任医師の判断における、患者の試験参加に悪影響を与える重篤な併発疾患。例えば、余命の短い患者、重大な先天性奇形を持つ患者、心血管状態（例えば、臨床的に重大な先天性心血管異常）、重篤な腎臓状態、肝胆状態（例えば、チャイルドピュー分類ＢまたはＣ）、活動性の重大な自己免疫疾患（例えば、ループス、炎症性腸疾患等）、その他の重篤な内分泌、胃腸、代謝性、肺、神経学的またはリンパ性疾患を持つ患者が含まれるが、これらに限定されない。この基準で除外された患者の具体的な正当性は、試験文書（カルテノート、症例報告書［ＣＲＦ］など）に記載される。（２５）治験責任医師の見解により、新たな、かつ／または十分に理解されていない疾患が示唆される、スクリーニング時の関連する検査異常を含む、なんらかの他の医学的または心理学的状態のため、本臨床試験への参加により試験患者に不当なリスクを与える可能性があるか、患者の参加を信頼できなくする可能性があるか、または試験評価に干渉する可能性がある；（２６）本試験に患者が参加している間に大きな外科的処置を予定している；（２７）患者またはその近親者がデュピルマブの研究チームの一員である。
（ａ）生（弱毒）ワクチンの投与を安全に延期できる患者は、本試験への登録に適格であるであると考えられる。（ｂ）ワクチン接種を前倒しした患者は、ワクチン投与後に４週間の間隔をあけた後にしか、本試験に参加することができない。］（１０）試験処置中に、いずれかの禁止されている治療薬および処置の使用が予定または予想されている。（１１）スクリーニング期間中に、処方された保湿剤またはセラミド、ヒアルロン酸、尿素、フィラグリン分解物等の添加物を含む保湿剤によるＡＤ処置の開始（スクリーニング来院前に開始した場合、患者は安定量のこのような保湿剤の使用を継続してもよい）（試験のパートＢについてのみ）；（１２）ベースライン来院前の２週間以内に、全身性抗生物質、抗ウイルス剤、抗原虫剤、または抗真菌剤による処置を必要とする活動性の慢性または急性の感染症［注：感染症がおさまった後、患者を再スクリーニングしてもよい。軽度の局所的な表在性の感染症を有する患者は、治験責任医師の裁量に基づいて、本試験に含めることができる］。（１３）原発性免疫不全障害（重症複合免疫不全症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ディジョージ症候群、Ｘ連鎖無ガマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症など）、または続発性免疫不全症の確定された診断。臨床症状から免疫不全が疑われる患者（治験責任医師によって判断されるような、結核、ヒストプラスマ症、リステリア症、コクシジオイデス真菌症、ニューモシスチス症、慢性粘膜皮膚カンジダ症などの侵襲性日和見感染症の既往歴）も、本試験から除外されることになる。（１４）ネザートン症候群、高ＩｇＥ症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群等の遺伝性皮膚疾患症候群の一部である湿疹；（１５）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の知られている既往歴、またはスクリーニング来院時にＨＩＶ血清陽性；（１６）スクリーニング時にＢ型肝炎ウイルス感染の確定診断が、またはスクリーニング時にＢ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）もしくはＢ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）陽性である［注：ＨＢｓＡｇ陰性かつＨＢｓＡｂ陽性である患者は、自然感染が消失した後に免疫があるとみなされるか、またはＢ型肝炎ワクチン接種されている。したがって、本試験へ受け入れ可能である。これらの患者は、本試験への登録は可能となるが、通常の臨床検査および肝機能検査を用いて追跡されることになる］。（１７）スクリーニング時にＣ型肝炎ウイルス感染の診断が確定された、またはスクリーニング来院時にＣ型肝炎抗体が陽性である；（１８）過去または現在の結核またはその他のマイコバクテリア感染の既往歴；（１９）既知の肝疾患を有するか、または急性もしくは慢性肝炎、肝硬変、もしくは肝不全を含むがこれらに限定されない肝疾患のために現在処置中であるか、またはスクリーニング期間中に正常上限（ＵＬＮ）の＞３倍で持続的に（≧２週間あけた繰り返し検査により確認された）上昇したトランスアミナーゼ（アラニンアミノトランスフェラーゼ［ＡＬＴ］またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］）によって示されるような肝疾患の証拠を有する；（２０）スクリーニング時の臨床検査結果において、以下の異常：（ｉ）血小板≦１００×１０３／μＬ；（ｉｉ）１歳未満の患者については、好中球≦１．０×１０３／μＬ；１歳から６歳未満の患者については、好中球≦１．５×１０３／μＬ；（ｉｉｉ）好酸球≧５０００／μＬ；（ｉｖ）クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）＞５×ＵＬＮ；（ｖ）血清クレアチニン＞１．５×ＵＬＮ；［注：スクリーニング時に異常値が検出された場合は、繰り返し検査を実施し、異常を確認すること。繰り返し検査により異常が確認された場合、スクリーン失敗として分類される］のいずれか１つまたはそれ以上を有する；（２１）疥癬、脂漏性皮膚炎、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、乾癬などを含むがこれらに限定されない、試験評価に支障をきたす可能性のある皮膚の共存症の存在；（２２）ベースライン来院前に悪性腫瘍の既往歴；（２３）活動性内部寄生感染症の診断；内部寄生感染症が疑われるか、またはそのリスクが高い、ただし、無作為化前に臨床評価および（必要に応じて）検査評価によって活動性の感染症が除外された場合は除く；（２４）治験責任医師の判断における、患者の試験参加に悪影響を与える重篤な併発疾患。例えば、余命の短い患者、重大な先天性奇形を持つ患者、心血管状態（例えば、臨床的に重大な先天性心血管異常）、重篤な腎臓状態、肝胆状態（例えば、チャイルドピュー分類ＢまたはＣ）、活動性の重大な自己免疫疾患（例えば、ループス、炎症性腸疾患等）、その他の重篤な内分泌、胃腸、代謝性、肺、神経学的またはリンパ性疾患を持つ患者が含まれるが、これらに限定されない。この基準で除外された患者の具体的な正当性は、試験文書（カルテノート、症例報告書［ＣＲＦ］など）に記載される。（２５）治験責任医師の見解により、新たな、かつ／または十分に理解されていない疾患が示唆される、スクリーニング時の関連する検査異常を含む、なんらかの他の医学的または心理学的状態のため、本臨床試験への参加により試験患者に不当なリスクを与える可能性があるか、患者の参加を信頼できなくする可能性があるか、または試験評価に干渉する可能性がある；（２６）本試験に患者が参加している間に大きな外科的処置を予定している；（２７）患者またはその近親者がデュピルマブの研究チームの一員である。
【0110】
試験処置
６ｍｇ／ｋｇ用量は、成人患者におけるデュピルマブ３００ｍｇの単回用量に匹敵する薬物曝露をもたらすと予想された。６ｍｇ／ｋｇ用量に移行する前に安全性評価を行うため、各年齢群において３ｍｇ／ｋｇ用量を最初に評価した。この第２相試験の結果は、ＴＣＳと併用して１６週間にわたり投与された複数用量のデュピルマブの有効性、安全性、および免疫原性を評価する重要な無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照第３相試験（ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＩＮＦＡＮＴ）の用量選択の情報提供が行われることになる。標準化された低い～中程度の効力のＴＣＳとＴＣＩの併用または非併用は認められ、高い効力のＴＣＳ、全身性非ステロイド性免疫抑制剤、全身性コルチコステロイドは救命処置としてのみ使用可能であった。クリサボロールの使用も、ベースラインの来院までの２週間を除き、現地国のガイドラインおよび製品の処方情報に合わせて許可された。処方された保湿剤およびセラミド、ヒアルロン酸、尿素、またはフィラグリン分解生成物などの添加物を含む保湿剤の使用は、このような保湿剤の使用が、スクリーニング来院前にすでに開始されている場合に限り、許可された。試験中にこのような保湿剤によるＡＤの処置を開始することは許されない。糖尿病、高血圧および喘息などの慢性疾患の処置に使用される治療薬も許可された。
６ｍｇ／ｋｇ用量は、成人患者におけるデュピルマブ３００ｍｇの単回用量に匹敵する薬物曝露をもたらすと予想された。６ｍｇ／ｋｇ用量に移行する前に安全性評価を行うため、各年齢群において３ｍｇ／ｋｇ用量を最初に評価した。この第２相試験の結果は、ＴＣＳと併用して１６週間にわたり投与された複数用量のデュピルマブの有効性、安全性、および免疫原性を評価する重要な無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照第３相試験（ＬＩＢＥＲＴＹ ＡＤ ＩＮＦＡＮＴ）の用量選択の情報提供が行われることになる。標準化された低い～中程度の効力のＴＣＳとＴＣＩの併用または非併用は認められ、高い効力のＴＣＳ、全身性非ステロイド性免疫抑制剤、全身性コルチコステロイドは救命処置としてのみ使用可能であった。クリサボロールの使用も、ベースラインの来院までの２週間を除き、現地国のガイドラインおよび製品の処方情報に合わせて許可された。処方された保湿剤およびセラミド、ヒアルロン酸、尿素、またはフィラグリン分解生成物などの添加物を含む保湿剤の使用は、このような保湿剤の使用が、スクリーニング来院前にすでに開始されている場合に限り、許可された。試験中にこのような保湿剤によるＡＤの処置を開始することは許されない。糖尿病、高血圧および喘息などの慢性疾患の処置に使用される治療薬も許可された。
【0111】
評価された結果
主要評価項目は、血清中の機能性デュピルマブの経時的な濃度およびＰＫパラメータ（薬物濃度およびＰＫパラメータの要約統計量）、試験期間中の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率および重症度であった。
主要評価項目は、血清中の機能性デュピルマブの経時的な濃度およびＰＫパラメータ（薬物濃度およびＰＫパラメータの要約統計量）、試験期間中の処置下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率および重症度であった。
【0112】
副次的評価項目は、４週目までの重篤な有害事象（ＳＡＥ）および重度のＴＥＡＥの発生率；ベースラインから４週目までのＥＡＳＩ（０～７２のスケール）およびアトピー性皮膚炎スコア評価（ＳＣＯＲｉｎｇ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）（ＳＣＯＲＡＤ）スコア（スケール０～１０３）におけるパーセンテージ変化；４週目にＩＧＡスコア０または１（５点スケールにおいて）を有する患者の割合であった。
【0113】
他の評価項目は、以下：４週目にＥＡＳＩにおけるベースラインから≧７５％の改善（ＥＡＳＩ－７５）またはＥＡＳＩにおけるベースラインから≧５０％の改善（ＥＡＳＩ－５０）を有する患者の割合；ベースラインから４週目までの介護者報告ピークそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）（スケール０－１０）のパーセンテージ変化；ベースラインから４週目までに影響を受けたＢＳＡの変化である。プロトコル毎に、３週目の試験来院は、１８日目±３日と定義し、４週目は２９日目±３日と定義した。
【0114】
有効性を評価するための手順（例えば、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、ＩＧＡ、ＢＳＡ、ＮＲＳ、または他の評価方法を用いる）は、以下に記載され、ＷＯ２０１８／０５７７７６にも記載されており、参照により本明細書に組み込まれている。
【0115】
治験責任医師による全般的評価：ＩＧＡは、０（消失）から４（重度）までの５段階評価に基づいて、ＡＤの重症度を全般的に評価するために臨床試験で使用される評価手段である。ＩＧＡスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに処置中および／または処置後の特定の日に評価することができる。
【0116】
湿疹面積および重症度指数：ＥＡＳＩは、ＡＤの重症度および範囲を評価するために臨床業務および臨床治験で使用される有効な尺度である（Ｈａｎｉｆｉｎら ２００１，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１０：１１－１８）。ＥＡＳＩは、０から７２までのスコアを有する複合指標である。４つのＡＤ疾患の特徴（紅斑、厚さ［硬結、丘疹、浮腫］、掻破［切除］、苔癬化）はそれぞれ、治験担当医または被指名人によって、「０」（なし）から「３」（重度）のスケールで重症度が評価される。また、頭部、体幹、上肢および下肢の体部位別にＡＤ病変の面積をパーセンテージで評価し、０～６点のスコアに変換する。各体部位において、面積を、０、１（１％～９％）、２（１０％～２９％）、３（３０％～４９％）、４（５０％～６９％）、５（７０％～８９％）、または６（９０％～１００％）で表す。ＥＡＳＩスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに処置中および／または処置後の特定の日に評価することができる。
【0117】
アトピー性皮膚炎スコア評価：アトピー性皮膚炎スコア評価（ＳＣＯＲＡＤ）は、ＡＤの程度および重症度の評価を標準化するために開発された、臨床研究および臨床で使用される有効なツールである（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ １９９３，Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１８６：２３－３１）。評価には３つの要素がある。Ａ＝範囲または罹患したＢＳＡ、Ｂ＝重症度、およびＣ＝自覚症状。ＡＤの程度は、定義された各身体領域のとしてパーセンテージとして評価され、すべての領域の合計として報告され、最高スコアは１００％である（ＳＣＯＲＡＤの総合計算では「Ａ」として割り当てられる）。ＡＤの６つの症状（発赤、腫脹、滲出／痂皮、擦過傷、皮膚の肥厚／苔癬化、乾燥）の重症度を、以下のスケール：なし（０）、軽度（１）、中等度（２）、重度（３）を用いて評価する（最大合計１８点では、ＳＣＯＲＡＤの全体計算ではＢとして割り当てられる）。痒みおよび不眠の主観的評価は、患者または親族によってそれぞれの症状について視覚的アナログスケール（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）で記録され、０が痒み（または不眠）なし、１０が想像できる最悪の痒み（または不眠）で、可能な最高得点は２０である。このパラメータは、ＳＣＯＲＡＤ全体の計算では「Ｃ」として割り当てられる。ＳＣＯＲＡＤは、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃとして計算され、ここで、最大は１０３である。ＳＣＯＲＡＤスコアは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに処置中および／または処置後の特定の日に評価することができる。
【0118】
アトピー性皮膚炎の病変体表面積：ＡＤに罹患した体表面積（ＢＳＡ）、９の法則を用いて身体の各部位について評価し（各部位について考えられる最高得点は：頭頸部［９％］、前体幹［１８％］、背部［１８％］、上肢［１８％］、下肢［３６％］および生殖器［１％］）、すべての主要身体部位を合わせたパーセンテージとして報告する。ＢＳＡは、スクリーニング時、ベースライン時、ならびに処置中および／または処置後の特定の日に評価することができる。
【0119】
ピークそう痒数値評価スケール：ピークそう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）は、最悪の痒み強度を評価するための検証済みの患者報告型スケールである（Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈら、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２０１９，１８１：７６１－７６９）。これは、１１点スケール（０～１０）であり、０が痒みなしを示すのに対して、１０が最悪の痒みを示し、患者（または介護者）は、過去２４時間のピーク（最悪の）痒み（痒み）の強さを評価する。
【0120】
薬物動態解析
血清中の機能性デュピルマブ濃度は、以前に記載したように、検証された酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を使用して分析した。希釈していないヒト血清中のデュピルマブの定量下限（ＬＬｏＱ）は、０．０７８０ｍｇ／Ｌである。ＰＫ分析のための血清は、ベースライン時（デュピルマブ注射前）および試験３日目、８日目、１８日目、および２９日目に採取した。
血清中の機能性デュピルマブ濃度は、以前に記載したように、検証された酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）を使用して分析した。希釈していないヒト血清中のデュピルマブの定量下限（ＬＬｏＱ）は、０．０７８０ｍｇ／Ｌである。ＰＫ分析のための血清は、ベースライン時（デュピルマブ注射前）および試験３日目、８日目、１８日目、および２９日目に採取した。
【0121】
最大濃度（Ｃｍａｘ）、用量正規化Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ／用量）、最大濃度までの時間（ｔｍａｘ）、最終観察濃度（Ｃｌａｓｔ）、最終観察濃度までの時間（ｔｌａｓｔ）、時間ゼロから最終観察濃度までの曲線下面積（ＡＵＣ）、用量正規化ＡＵＣｌａｓｔ（ＡＵＣｌａｓｔ／用量）等のＰＫパラメータは非区画法（ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｍｅｔｈｏｄ）および実際のサンプリング時刻を用いて決定した。平均濃度－時間プロファイルは、名目上のサンプリング時間を使用して表示される。
【0122】
バイオマーカー分析
ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣの測定については、有効な市販ＥＬＩＳＡ（ヒトＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ ＃ＳＤＮ００，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ，ミネアポリス，ＭＮ，米国）を用いて製造者の指示に従って、総ＩｇＥについてはＢＮ ＩＩ装置で免疫比濁法の方法論を用いて、血清試料を検定した。血中好酸球数は、Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＨ ７５０ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ装置を使用し、体積、導電率および散乱（ＶＳＣ）フローテクノロジー（Ｖｏｌｕｍｅ，ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｃａｔｔｅｒ（ＶＣＳ）ｆｌｏｗ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して測定した。
ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣの測定については、有効な市販ＥＬＩＳＡ（ヒトＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡ Ｋｉｔ ＃ＳＤＮ００，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ，ミネアポリス，ＭＮ，米国）を用いて製造者の指示に従って、総ＩｇＥについてはＢＮ ＩＩ装置で免疫比濁法の方法論を用いて、血清試料を検定した。血中好酸球数は、Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＨ ７５０ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ装置を使用し、体積、導電率および散乱（ＶＳＣ）フローテクノロジー（Ｖｏｌｕｍｅ，ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｓｃａｔｔｅｒ（ＶＣＳ）ｆｌｏｗ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して測定した。
【0123】
統計解析
主要な目的は安全性およびＰＫを評価することであったため、有効性の評価項目に基づく正式な検出力の計算は行わなかった。各用量群における合計１０人の患者は、安全性およびＰＫプロファイルを特徴付けるのに十分であるとみなした。用量による各時点での機能的デュピルマブ血清濃度の記述統計量は、ＰＫ解析セット（いずれかの試験薬を投与され、投与後の機能的デュピルマブ測定を１回以上欠測しなかったすべての処置患者）から報告した。安全性および有効性は、デュピルマブの１用量以上を投与されたすべての処置患者からなる安全性解析セットで評価した。有効性の解析は、打ち切りを行わず、観察的手法で行った。小さなコホートのため、推測統計解析は報告せず、すべての有効性結果は記述統計でまとめた。すべての解析はＳＡＳ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．４（Ｃａｒｙ，ＮＣ，米国）またはそれ以降で行った。
主要な目的は安全性およびＰＫを評価することであったため、有効性の評価項目に基づく正式な検出力の計算は行わなかった。各用量群における合計１０人の患者は、安全性およびＰＫプロファイルを特徴付けるのに十分であるとみなした。用量による各時点での機能的デュピルマブ血清濃度の記述統計量は、ＰＫ解析セット（いずれかの試験薬を投与され、投与後の機能的デュピルマブ測定を１回以上欠測しなかったすべての処置患者）から報告した。安全性および有効性は、デュピルマブの１用量以上を投与されたすべての処置患者からなる安全性解析セットで評価した。有効性の解析は、打ち切りを行わず、観察的手法で行った。小さなコホートのため、推測統計解析は報告せず、すべての有効性結果は記述統計でまとめた。すべての解析はＳＡＳ Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．４（Ｃａｒｙ，ＮＣ，米国）またはそれ以降で行った。
【0124】
結果
４０名の患者（年齢２歳以上６歳未満２０名、年齢６カ月以上から２歳未満２０名；年齢コホート内の各用量レベルで１０名）をスクリーニングし、登録した。患者のスクリーニングは、米国、英国、およびドイツで開始された３０施設のうち２１施設で行った。年長のコホートでは、すべての患者が試験を完了し、ＯＬＥ試験に移行した。年少のコホートでは、１名の患者が安全性追跡期間中に同意を取り下げ、早期に試験を中止し、２名の患者は試験を完了したが、ＯＬＥに継続しなかった。すべての患者が安全性解析セットに含まれた。
４０名の患者（年齢２歳以上６歳未満２０名、年齢６カ月以上から２歳未満２０名；年齢コホート内の各用量レベルで１０名）をスクリーニングし、登録した。患者のスクリーニングは、米国、英国、およびドイツで開始された３０施設のうち２１施設で行った。年長のコホートでは、すべての患者が試験を完了し、ＯＬＥ試験に移行した。年少のコホートでは、１名の患者が安全性追跡期間中に同意を取り下げ、早期に試験を中止し、２名の患者は試験を完了したが、ＯＬＥに継続しなかった。すべての患者が安全性解析セットに含まれた。
【0125】
全試験患者のうち、１０名は４歳以上６歳未満であり、１０名は年齢２歳以上４歳未満であり、１４名は１歳以上２歳未満であり、６名は６カ月以上１歳未満であった。ベースラインの人口統計学的特徴および特性は、一般的に、各年齢コホート内の処置群間で同等であった。全体として、疾患の特徴は重度のＡＤと一致していた（表１）。年長のコホートでは、４０％が全身性ＡＤ治療薬を使用したことがあり、そのうち２５％がコルチコステロイド、２０％が非ステロイド性免疫抑制剤を使用したことがあった。すべての患者がベースライン時に１つ以上の同時発生的なアトピー／アレルギー共存症を有しており、半数超が食物アレルギーまたはアレルギー性鼻炎を有していた。年少のコホートでは、４０％の患者が過去にＡＤのために全身性治療薬を使用したことがあり、そのうち３５％がコルチコステロイド、５％が非ステロイド性免疫抑制剤を使用したことがあった（表１）。ほとんどの患者は、ベースライン時に１つ以上の同時発生的なアトピー／アレルギー共存症を有しており、そのうちの半数超が食物アレルギーを有していた（表１）。
【0126】
【表1-1】
【表1-2】
【0127】
デュピルマブ薬物動態
各年齢コホート内において、より高い６ｍｇ／ｋｇのデュピルマブ用量は、より低い３ｍｇ／ｋｇ用量よりもより長い期間持続する高い血清中濃度をもたらした。血清中のデュピルマブの最大濃度は、各用量レベルの年齢コホート間で類似しており、ほとんどの患者において注射２日後に観察された（図１Ａ）。年長のコホートの３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇ用量群の平均Ｃｍａｘはそれぞれ２５．２ｍｇ／Ｌおよび４９．８ｍｇ／Ｌであり、年少のコホートではそれぞれ２０．１ｍｇ／Ｌおよび４６．１ｍｇ／Ｌであった（表２）。デュピルマブの総曝露量は、各年齢コホート内の用量レベル間で用量に比例するよりも大きく増加し、各用量レベルにおいて年長のコホートでわずかにより高かった。平均ＡＵＣｌａｓｔは、年長のコホートでは３ｍｇ／ｋｇ用量の２１５日・ｍｇ／Ｌから６ｍｇ／ｋｇ用量の６７０日・ｍｇ／Ｌに、年少のコホートでは３ｍｇ／ｋｇ用量の１３３日・ｍｇ／Ｌから６ｍｇ／ｋｇ用量の５１９日・ｍｇ／Ｌに増加した（表２、図１Ｂ）。血清中のデュピルマブの平均濃度は、３ｍｇ／ｋｇ用量群では４週目までにＬＬｏＱよりも低くなったが、６ｍｇ／ｋｇ用量群では測定可能を維持した。
各年齢コホート内において、より高い６ｍｇ／ｋｇのデュピルマブ用量は、より低い３ｍｇ／ｋｇ用量よりもより長い期間持続する高い血清中濃度をもたらした。血清中のデュピルマブの最大濃度は、各用量レベルの年齢コホート間で類似しており、ほとんどの患者において注射２日後に観察された（図１Ａ）。年長のコホートの３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇ用量群の平均Ｃｍａｘはそれぞれ２５．２ｍｇ／Ｌおよび４９．８ｍｇ／Ｌであり、年少のコホートではそれぞれ２０．１ｍｇ／Ｌおよび４６．１ｍｇ／Ｌであった（表２）。デュピルマブの総曝露量は、各年齢コホート内の用量レベル間で用量に比例するよりも大きく増加し、各用量レベルにおいて年長のコホートでわずかにより高かった。平均ＡＵＣｌａｓｔは、年長のコホートでは３ｍｇ／ｋｇ用量の２１５日・ｍｇ／Ｌから６ｍｇ／ｋｇ用量の６７０日・ｍｇ／Ｌに、年少のコホートでは３ｍｇ／ｋｇ用量の１３３日・ｍｇ／Ｌから６ｍｇ／ｋｇ用量の５１９日・ｍｇ／Ｌに増加した（表２、図１Ｂ）。血清中のデュピルマブの平均濃度は、３ｍｇ／ｋｇ用量群では４週目までにＬＬｏＱよりも低くなったが、６ｍｇ／ｋｇ用量群では測定可能を維持した。
【0128】
【表2】
【0129】
有効性
年長のコホートにおいて、デュピルマブの両用量は、平均ＥＡＳＩ、総ＳＣＯＲＡＤ、ＳＣＯＲＡＤ視覚的アナログスケール（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）痒みスコア（表３、図２Ａ～２Ｂ）および病変ＢＳＡの範囲におけるベースラインからの減少によって評価されるように、３週目に臨床ＡＤ兆候および症状における改善につながった。ＳＣＯＲＡＤ ＶＡＳ睡眠スコアも３週目に、６ｍｇ／ｋｇ用量のみであるが改善した。３ｍｇ／ｋｇ用量での明らかな反応の欠如は、異常値を有する１名の患者によって生じたものである（表３）。ＥＡＳＩスコアは３ｍｇ／ｋｇ用量で４４．６％、６ｍｇ／ｋｇ用量で４９．７％減少した（表３）。ＡＤ徴候における改善は、それぞれ３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇの単回用量後の３週目におけるＥＡＳＩ－５０（５０％および５０％）およびＥＡＳＩ－７５（３０％および２０％）の患者の割合によっても示された（表３；図２Ｃ～２Ｄ）。また、痒みは、３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇの用量についてそれぞれ３週目におけるベースラインからの２２．９％および４４．７％の介護者報告ピークそう痒ＮＲＳにおける平均の減少によって示されるように、改善された（表３、図２Ｅ）。
年長のコホートにおいて、デュピルマブの両用量は、平均ＥＡＳＩ、総ＳＣＯＲＡＤ、ＳＣＯＲＡＤ視覚的アナログスケール（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ）（ＶＡＳ）痒みスコア（表３、図２Ａ～２Ｂ）および病変ＢＳＡの範囲におけるベースラインからの減少によって評価されるように、３週目に臨床ＡＤ兆候および症状における改善につながった。ＳＣＯＲＡＤ ＶＡＳ睡眠スコアも３週目に、６ｍｇ／ｋｇ用量のみであるが改善した。３ｍｇ／ｋｇ用量での明らかな反応の欠如は、異常値を有する１名の患者によって生じたものである（表３）。ＥＡＳＩスコアは３ｍｇ／ｋｇ用量で４４．６％、６ｍｇ／ｋｇ用量で４９．７％減少した（表３）。ＡＤ徴候における改善は、それぞれ３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇの単回用量後の３週目におけるＥＡＳＩ－５０（５０％および５０％）およびＥＡＳＩ－７５（３０％および２０％）の患者の割合によっても示された（表３；図２Ｃ～２Ｄ）。また、痒みは、３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇの用量についてそれぞれ３週目におけるベースラインからの２２．９％および４４．７％の介護者報告ピークそう痒ＮＲＳにおける平均の減少によって示されるように、改善された（表３、図２Ｅ）。
【0130】
ＡＤ臨床徴候は、年少のコホートの両用量群において改善された。ＥＡＳＩスコアは、３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇの用量で、それぞれ３週目に平均４２．７％および３８．８％減少した（表３、図２Ａ）。総ＳＣＯＲＡＤスコア、ならびに睡眠および痒みのＳＣＯＲＡＤ ＶＡＳスコア、および罹患したＢＳＡの割合も、３週目においてデュピルマブの両用量で減少した（表３、図２Ｂ）。ＥＡＳＩ－５０を有する患者の割合は、３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇ用量後の３週目においてそれぞれ５０％および４０％であり、ＥＡＳＩ－７５を有する患者の割合は２０％および０％であり、介護者報告ピークそう痒ＮＲＳスコアは平均１１．１％および１８．２％で減少した（表３、図２Ｃ～２Ｅ）。
【0131】
４週目において、ＥＡＳＩ、ＳＣＯＲＡＤ、および介護者報告ピークそう痒ＮＲＳスコアなどの有効性の結果における減少は逆転し始めたが、両方の年齢群において、高い方の用量群ではより良好に持続した。すべての有効性の結果は、ベースラインと比較して全体的に改善され（表３、図２Ａ～２Ｅ）、一般に６ｍｇ／ｋｇ群において数値的に高かった（表３）。
【0132】
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
【表3-4】
【0133】
安全性
年長のコホートにおいて、３ｍｇ／ｋｇ群では５例、６ｍｇ／ｋｇ群では３例のＴＥＡＥが報告された。ＴＥＡＥの発生率は処置群間で類似しており（表４）、全てのＴＥＡＥの重症度は軽度または中等度であった。ピーナッツに対するアナフィラキシーの既往歴があり、卵、ピーナッツ、乳製品、および大豆の食物アレルギーが記録されている患者において、ナッツを含むと思われる食事の直後にデュピルマブ３ｍｇ／ｋｇによる１例のＳＡＥ（アナフィラキシー反応）が報告された。このＳＡＥは、食物アレルギーおよびアナフィラキシーの既往、および投与後の発症時間に基づいて、処置に関連したものとみなされなかった。処置群あたり１例を超えるＡＥは報告されず、処置に関連したものとみなされなかった。結膜炎もしくは表在性眼疾患、ヘルペスウイルス感染症、または注射部位反応は報告されなかった。
年長のコホートにおいて、３ｍｇ／ｋｇ群では５例、６ｍｇ／ｋｇ群では３例のＴＥＡＥが報告された。ＴＥＡＥの発生率は処置群間で類似しており（表４）、全てのＴＥＡＥの重症度は軽度または中等度であった。ピーナッツに対するアナフィラキシーの既往歴があり、卵、ピーナッツ、乳製品、および大豆の食物アレルギーが記録されている患者において、ナッツを含むと思われる食事の直後にデュピルマブ３ｍｇ／ｋｇによる１例のＳＡＥ（アナフィラキシー反応）が報告された。このＳＡＥは、食物アレルギーおよびアナフィラキシーの既往、および投与後の発症時間に基づいて、処置に関連したものとみなされなかった。処置群あたり１例を超えるＡＥは報告されず、処置に関連したものとみなされなかった。結膜炎もしくは表在性眼疾患、ヘルペスウイルス感染症、または注射部位反応は報告されなかった。
【0134】
ＴＥＡＥの数は、年少のコホートでより多かった（各用量群で１１件；表４）。ほとんどが軽度から中等度であった。６ｍｇ／ｋｇ用量群の２名の患者が試験薬物に関連したＡＥ（下痢および注射部位紅斑）を有したが、いずれも重度または重篤ではなかった。３ｍｇ／ｋｇ用量群の１名の患者は、重篤なＴＥＡＥ、アナフィラキシー反応を有し、カニ食直後かつ投与後２週間以上のため、デュピルマブとは無関係とみなした。鼻咽頭炎以外には、いずれの処置群でも１名以上の患者においてＡＥは報告されていない（表３）。結膜炎もしくは表在性眼疾患またはヘルペスウイルス感染症は報告されていない。また、試験期間中の死亡例はなかった。
【0135】
【表4-1】
【表4-2】
【0136】
バイオマーカー解析
年長および年少の両患者において、デュピルマブは、両用量で血清ＴＡＲＣおよび総ＩｇＥを顕著に抑制した（表５）。４週目の血中好酸球数は、３ｍｇ／ｋｇ群では年長の患者でわずかに増加したが、年少の患者では減少した；年長および年少のコホートにおいて、デュピルマブ６ｍｇ／ｋｇ後は変化しないままであった（表５）。
年長および年少の両患者において、デュピルマブは、両用量で血清ＴＡＲＣおよび総ＩｇＥを顕著に抑制した（表５）。４週目の血中好酸球数は、３ｍｇ／ｋｇ群では年長の患者でわずかに増加したが、年少の患者では減少した；年長および年少のコホートにおいて、デュピルマブ６ｍｇ／ｋｇ後は変化しないままであった（表５）。
【0137】
【表5-1】
【表5-2】
【0138】
ＡＤに対するＴＣＳの併用
年少のコホート（３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでそれぞれ８０％および６０％）および年長のコホート（３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでそれぞれ９０％および８０％）の両方の患者の大多数が、試験中にＡＤのための併用ＴＣＳを使用した（表６）。併用されたＴＣＳのほとんどは中等度の効力（ＩＩ群）であり、試験中に非常に強力な効力（ＩＶ群）のＴＣＳを使用した患者はいなかった（表６）。
年少のコホート（３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでそれぞれ８０％および６０％）および年長のコホート（３ｍｇ／ｋｇおよび６ｍｇ／ｋｇでそれぞれ９０％および８０％）の両方の患者の大多数が、試験中にＡＤのための併用ＴＣＳを使用した（表６）。併用されたＴＣＳのほとんどは中等度の効力（ＩＩ群）であり、試験中に非常に強力な効力（ＩＶ群）のＴＣＳを使用した患者はいなかった（表６）。
【0139】
【表6】
【0140】
考察
両年齢コホートの両用量群とも、３週目にＥＡＳＩ、総ＳＣＯＲＡＤ、睡眠および痒みのＳＣＯＲＡＤ ＶＡＳ、および介護者報告ピークそう痒ＮＲＳスコアによって測定されるＡＤ徴候および症状における改善を経験した。しかし、特に６ｍｇ／ｋｇ用量群を比較したとき、年少のコホートに対して年長のコホートにおいてやや良好な反応に向かう傾向があった。４週目には、いずれの年齢層でもすべての効果が持続するわけではなく、有効性の喪失はより低い用量群でより顕著であった。これらの知見は、反復投与による潜在的な有用性を示唆している。
両年齢コホートの両用量群とも、３週目にＥＡＳＩ、総ＳＣＯＲＡＤ、睡眠および痒みのＳＣＯＲＡＤ ＶＡＳ、および介護者報告ピークそう痒ＮＲＳスコアによって測定されるＡＤ徴候および症状における改善を経験した。しかし、特に６ｍｇ／ｋｇ用量群を比較したとき、年少のコホートに対して年長のコホートにおいてやや良好な反応に向かう傾向があった。４週目には、いずれの年齢層でもすべての効果が持続するわけではなく、有効性の喪失はより低い用量群でより顕著であった。これらの知見は、反復投与による潜在的な有用性を示唆している。
【0141】
デュピルマブは、中等度から重度のＡＤを有する成人および青年患者において以前に特徴づけられ、本試験で観察されたＡＵＣの用量比例を超える増加によって裏付けられたように、非線形で標的を介するＰＫを示す。本試験では、同じｍｇ／ｋｇの用量レベルで、年少の患者では年長の患者よりもわずかに低い曝露が観察された。一般にモノクローナル抗体、特にデュピルマブについては、薬物用量のクリアランスが体重に比例しないことが以前から記載されている。これは、より小柄な人における総体重１ｋｇあたりのより速いクリアランスとして現れる。したがって、小児集団において、幅広い体重範囲にわたって同じｍｇ／ｋｇの用量レジメンを使用すると、体重の影響に対して用量が過度に補正され、年少の患者における曝露が低くなる。
【0142】
デュピルマブのような拮抗抗体の十分な濃度を維持することは、意図した処置期間中、標的経路を遮断するために重要である。同様の複数回投与の計画で投与するときは、総体重１ｋｇ当たりの排泄が速いため、年少の集団では、同様のトラフ濃度を維持するために、より大きな体重で正規化された用量が必要となりうる。このことは、体重６０ｋｇ以上の成人では５ｍｇ／ｋｇ以下に相当する、成人におけるデュピルマブ３００ｍｇの単回用量が、本試験で使用した６ｍｇ／ｋｇ用量と同様の曝露をもたらすという事実によって裏付けられている。成人よりも小児の非病変性ＡＤ皮膚におけるＩＬ－１３遺伝子発現レベルが高いなどの他の機構も、幼児における受容体媒介経路による薬物のより迅速な除去に寄与しうる。
【0143】
全体として、単回用量デュピルマブ処置は、青年および成人における所見と一致して、血清２型炎症バイオマーカーＴＡＲＣおよび総ＩｇＥを抑制し、メディエータとしてインターロイキン－４およびインターロイキン－１３を含む炎症の共通の基礎メカニズムを示唆している。実際、最近発症した２歳未満の小児ＡＤ患者でさえ、Ｔｈ２偏重の強い免疫反応を示している。血中好酸球数におけるデュピルマブ単回用量による明確な効果はなかった。
【0144】
６カ月以上６歳未満の小児におけるデュピルマブの安全性プロファイルは、成人、青年および６歳超の小児で認められたものに匹敵した。重篤な感染症または全身性過敏症のデュピルマブ関連の事象はなかった。
【0145】
年少のコホートにおける多数の有害事象は、特定の事象に起因するものではないようであり、大部分の事象はデュピルマブとは無関係であるとみなされた。また、幼児への免疫調節処置の使用に関する理論的な関連を考慮すると、許容可能な安全性プロファイルは安心できるものであった。複数回用量処置後の安全性データの裏付けにより、デュピルマブのような標的免疫調節薬の使用は、現在幼児に適応外で使用されている幅広い免疫抑制薬と区別されるであろう。
【0146】
結論
重症ＡＤを有する６カ月以上６歳未満の小児におけるデュピルマブの単回皮下用量は、ＡＤの徴候および症状の減少において実質的な臨床利益をもたらしたが、３週目には明確な用量反応は観察されなかった。しかし、４週目には、特により低い用量群において、ほとんどの有効性反応の改善が逆転し始めた。また、年少の年齢群（６カ月以上２歳未満）に対して年長（２歳以上６歳未満）では、曝露および有効性がわずかに高くなる傾向があった。デュピルマブは、一般に小児集団において忍容性が良好であり、その安全性プロファイルは成人、青年および６歳超の小児におけるものと同様であった。
重症ＡＤを有する６カ月以上６歳未満の小児におけるデュピルマブの単回皮下用量は、ＡＤの徴候および症状の減少において実質的な臨床利益をもたらしたが、３週目には明確な用量反応は観察されなかった。しかし、４週目には、特により低い用量群において、ほとんどの有効性反応の改善が逆転し始めた。また、年少の年齢群（６カ月以上２歳未満）に対して年長（２歳以上６歳未満）では、曝露および有効性がわずかに高くなる傾向があった。デュピルマブは、一般に小児集団において忍容性が良好であり、その安全性プロファイルは成人、青年および６歳超の小児におけるものと同様であった。
【0147】
【表7-1】
【表7-2】
【表7-3】
【表7-4】
【表7-5】
【表7-6】
【表7-7】
【表7-8】
【表7-9】
【表7-10】
【表7-11】
【表7-12】
【表7-13】
【表7-14】
【表7-15】
【表7-16】
【0148】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲を限定されるものではない。実際、本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更が、前述の記載および添付の図から当業者には明らかになるであろう。このような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【配列表】
【国際調査報告】