特表2023-520698重度の炎症状態を処置するためのミトコンドリア標的抗酸化物質の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-18
(54)【発明の名称】重度の炎症状態を処置するためのミトコンドリア標的抗酸化物質の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 47/54 20170101AFI20230511BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20230511BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230511BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/05 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/66 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/122 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/352 20060101ALI20230511BHJP
A61K 31/473 20060101ALI20230511BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20230511BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20230511BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20230511BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20230511BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20230511BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20230511BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20230511BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20230511BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20230511BHJP
【ＦＩ】
A61K47/54
A61P29/00
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K31/05
A61K31/66
A61K31/122
A61K31/352
A61K31/473
A61P31/04
A61P31/14
A61P9/00
A61P37/02
A61P35/00
A61P31/10
A61P31/12
A61P31/16
A61P17/02
A61P43/00 105
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022560279
(86)(22)【出願日】2021-04-05
(85)【翻訳文提出日】2022-11-08
(86)【国際出願番号】 IB2021000219
(87)【国際公開番号】W WO2021198786
(87)【国際公開日】2021-10-07
(31)【優先権主張番号】63/011,920
(32)【優先日】2020-04-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/004,893
(32)【優先日】2020-04-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513303913
【氏名又は名称】ミトテック ソシエテ アノニム
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100157923
【弁理士】
【氏名又は名称】鶴喰 寿孝
(72)【発明者】
【氏名】スクラチェフ，マキシム
(72)【発明者】
【氏名】ジノフキン，ロマン
(72)【発明者】
【氏名】アンドレエフ－アンドリーフスキー，アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】エゴロフ，マキシム
(72)【発明者】
【氏名】カルガー，エレーナ
(72)【発明者】
【氏名】ペトロフ，アントン
(72)【発明者】
【氏名】フリードホフ，ローレンス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076BB13
4C076BB16
4C076BB17
4C076CC04
4C076CC11
4C076CC27
4C076CC32
4C076CC35
4C076CC41
4C076DD59
4C076DD60
4C076DD63
4C076EE59
4C076FF70
4C084AA19
4C084MA66
4C084NA13
4C084ZA36
4C084ZA89
4C084ZB07
4C084ZB11
4C084ZB21
4C084ZB26
4C084ZB33
4C084ZB35
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BA08
4C086CB22
4C086DA34
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA13
4C086ZA36
4C086ZA89
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC75
4C206AA01
4C206AA02
4C206CA19
4C206CB27
4C206MA01
4C206MA02
4C206MA04
4C206MA86
4C206NA13
4C206ZA36
4C206ZA89
4C206ZB07
4C206ZB11
4C206ZB21
4C206ZB26
4C206ZB33
4C206ZB35
4C206ZC75
(57)【要約】
ミトコンドリア標的抗酸化物質は、ウイルス感染（ＣＯＶＩＤ－１９など）、全身性ショック、外傷、火傷、著しい組織損傷を伴う手術、毒性損傷、自己免疫反応に伴う損傷などの重度の炎症状態の予防と治療に使用される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
それを必要とする対象における炎症状態の治療または予防を補助する方法であって、式Ｉ（ＳｋＱ）のミトコンドリア標的抗酸化剤を投与することを含む、方法、【化1】
【化2】
【化3】
式中、Ｌは以下を含むリンカー基であり、
ａ）１つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ）天然のイソプレン鎖
式中、ｎは１～４０の整数であり、
式中、Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記方法。
【請求項2】
ＳｋＱが以下に示す、その還元型または酸化型における化合物ＳｋＱ１である、請求項１に記載の方法：【化4】
【化5】
【請求項3】
ＳｋＱが、以下の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の方法：ＳｋＱ３（還元型）
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【化13】
【請求項4】
炎症状態が、感染、ＣＯＶＩＤ－１９、敗血症もしくは敗血症性ショック、サイトカインストームもしくはＳＩＲＳ、血管内皮損傷、血管内皮細胞の活性化、ＰＡＭＰＳ、ＤＡＭＰＳ、冷ショック、熱ショック、毒性ショック、熱傷、手術、自己免疫疾患、アナフィラキシー、癌、虚血疾患または対象の血液中のＣＩＲＰおよび／またはＨＭＧＢ１の存在と関連している、先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
前記感染が、細菌感染、真菌感染、またはウイルス感染である、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルスまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスによる感染である、請求項５記載の方法。
【請求項7】
ＳｋＱが静脈内注射もしくは点滴、皮下注射、または徐放性製剤もしくはデバイスによって投与される、前記先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記対象の内皮細胞間の細胞間コンタクトの脱構築を防止する、前記先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項9】
追加の治療剤を投与することをさらに含む、前記先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
対象がＣＯＶＩＤ－１９にかかることを防止する、前記先行する請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
下記式Ｉのミトコンドリア標的抗酸化剤ＳｋＱと、前記先行する請求項のいずれかに記載の方法を実行するための説明書とを含むキット。【化14】
【化15】
【化16】
式中、Ｌは以下を含むリンカー基であり、
ａ）１つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ）天然のイソプレン鎖
式中、ｎは１～４０の整数であり、
式中、Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記キット。
【請求項12】
それを必要とする対象における炎症状態の治療または予防に使用するための組成物であって、式Ｉ（ＳｋＱ）のミトコンドリア標的抗酸化剤を含む、組成物。【化17】
【化18】
【化19】
式中、Ｌは以下を含むリンカー基であり、
ａ）１つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ）天然のイソプレン鎖
式中、ｎは１～４０の整数であり、
式中、Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記キット。
【請求項13】
ＳｋＱが以下に示す、その還元型または酸化型における化合物ＳｋＱ１である、請求項１２に記載の組成物：【化20】
【化21】
【請求項14】
ＳｋＱが、以下の化合物からなる群から選択される化合物である、請求項１２に記載の組成物：ＳｋＱ３（還元型）
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【請求項15】
前記炎症状態が、感染、ＣＯＶＩＤ－１９、敗血症もしくは敗血症性ショック、サイトカインストームもしくはＳＩＲＳ、血管内皮損傷、血管内皮細胞の活性化、ＰＡＭＰＳ、ＤＡＭＰＳ、冷ショック、熱ショック、毒性ショック、熱傷、手術、自己免疫疾患、アナフィラキシー、癌、虚血疾患または対象の血液中のＣＩＲＰおよび／もしくはＨＭＧＢ１の存在と関連している、請求項１２～１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項16】
前記感染が、細菌感染、真菌感染、またはウイルス感染である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルスまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスによる感染である、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本技術は、重大なまたは全身性炎症に関連する重篤な状態にある患者の予防および処置を支援するために、ミトコンドリア標的抗酸化物質を使用する方法に関する。
【0002】
関連出願の相互参照
この出願は、２０２０年４月３日出願の米国仮出願第６３／００４，８９３号、および２０２０年４月１７日出願の米国仮出願第６３／０１１，９２０号に対する優先権を主張し、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
この出願は、２０２０年４月３日出願の米国仮出願第６３／００４，８９３号、および２０２０年４月１７日出願の米国仮出願第６３／０１１，９２０号に対する優先権を主張し、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
重大なウイルス感染（ＣＯＶＩＤ－１９を含む）、全身性炎症反応症候群、実質的な組織損傷を伴う外傷または手術、冷または熱ショック、および毒性ショックなどの状態は、適切な処置法を欠いている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
重大な炎症反応およびそれに関連する器官および組織損傷を含むそのような状態を予防および処置するための改善された方法が必要である。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本技術は、重大なまたは全身性炎症に関連する重篤な状態にある患者の予防および処置を支援するために、ミトコンドリア標的抗酸化物質を使用する方法を提供する。 このような状態は、例えば、重大なウイルス感染または細菌感染、異なる起源の全身性炎症反応症候群、実質的な組織損傷を伴う外傷または手術、冷または熱ショック、毒性ショック、自己免疫状態、アナフィラキシーショック、および重大なまたは全身性炎症に関連する他の病状によって引き起こされる可能性がある。
【0006】
この技術は、次の特徴の一覧でさらに要約できる。
１． それを必要とする対象における炎症状態の処置または予防を補助する方法であって、式Ｉ（ＳｋＱ）のミトコンドリア標的抗酸化剤を投与することを含む、方法、
式中、Ａは、任意に以下の構造を有するエフェクター部分／酸化防止剤であるか、
および／またはその還元型であり、式中 ｍは１～３の整数であり、各Ｙは独立してＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシまたは隣接する２つのＹ基が、それらが結合する炭素原子と共に、以下の構造を形成するか、
および／またはその還元型であり、式中Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立してＣ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシである、からなる群から選択され、
式中、Ｌは以下を含むリンカー基であり、
ａ）１つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ） 天然のイソプレン鎖
式中、ｎは１～４０の整数であり、
式中、Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記方法。
１． それを必要とする対象における炎症状態の処置または予防を補助する方法であって、式Ｉ（ＳｋＱ）のミトコンドリア標的抗酸化剤を投与することを含む、方法、
【化1】
【化2】
【化3】
式中、Ｌは以下を含むリンカー基であり、
ａ）１つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ） 天然のイソプレン鎖
式中、ｎは１～４０の整数であり、
式中、Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記方法。
【0007】
２． ＳｋＱが以下に示す、その還元型または酸化型における化合物ＳｋＱ１である、特徴１に記載の方法：
またはその組み合わせ。
【化4】
【化5】
【0008】
３． ＳｋＱが、以下の化合物からなる群から選択される化合物である、特徴１に記載の方法：
。
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【化11】
【0009】
４．炎症状態が、感染、ＣＯＶＩＤ－１９、敗血症もしくは敗血症性ショック、サイトカインストームもしくはＳＩＲＳ、血管内皮損傷、血管内皮細胞の活性化、ＰＡＭＰＳ、ＤＡＭＰＳ、冷ショック、熱ショック、毒性ショック、熱傷、手術、自己免疫疾患、アナフィラキシー、癌、虚血性疾患または対象の血液中のＣＩＲＰおよび／もしくはＨＭＧＢ１の存在と関連している、先行する特徴のいずれかに記載の方法。
５．前記感染が、細菌感染、真菌感染、またはウイルス感染である、特徴４に記載の方法。
６．前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルスまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスによる感染である、特徴５記載の方法。
７．ＳｋＱが静脈内注射もしくは点滴、皮下注射、または徐放性製剤もしくはデバイスによって投与される、前記先行する特徴のいずれかに記載の方法。８．前記対象の内皮細胞間の細胞間コンタクトの脱構築を防止する、前記先行する特徴のいずれかに記載の方法。９．追加の治療剤を投与することをさらに含む、前記先行する特徴のいずれかに記載の方法。
１０．対象がＣＯＶＩＤ－１９にかかることを防止する、先行する特徴のいずれかに記載の方法。
５．前記感染が、細菌感染、真菌感染、またはウイルス感染である、特徴４に記載の方法。
６．前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルスまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスによる感染である、特徴５記載の方法。
７．ＳｋＱが静脈内注射もしくは点滴、皮下注射、または徐放性製剤もしくはデバイスによって投与される、前記先行する特徴のいずれかに記載の方法。８．前記対象の内皮細胞間の細胞間コンタクトの脱構築を防止する、前記先行する特徴のいずれかに記載の方法。９．追加の治療剤を投与することをさらに含む、前記先行する特徴のいずれかに記載の方法。
１０．対象がＣＯＶＩＤ－１９にかかることを防止する、先行する特徴のいずれかに記載の方法。
【0010】
１１．下記式Ｉのミトコンドリア標的抗酸化剤ＳｋＱと、前記先行する特徴のいずれかに記載の方法を実行するための説明書とを含むキット。
式中、Ａは、任意に以下の構造を有するエフェクター部分／酸化防止剤であるか、
および／またはその還元型であり、式中 ｍは１～３の整数であり、各Ｙは独立してＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシまたは隣接する２つのＹ基が、それらが結合する炭素原子と共に、以下の構造を形成するか、
および／またはその還元型であり、式中Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立してＣ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシである、からなる群から選択され、
式中、Ｌは以下を含むリンカー基であり、
ａ） １つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ） 天然のイソプレン鎖
式中、ｎは１～４０の整数であり、
式中、Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記キット。
【化12】
【化13】
【化14】
式中、Ｌは以下を含むリンカー基であり、
ａ） １つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ） 天然のイソプレン鎖
式中、ｎは１～４０の整数であり、
式中、Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記キット。
【0011】
１２．それを必要とする対象における炎症状態の処置または予防に使用するための組成物であって、式Ｉ（ＳｋＱ）のミトコンドリア標的抗酸化剤を含む、組成物。
式中、Ａは、任意に以下の構造を有するエフェクター部分／酸化防止剤であるか、
および／またはその還元型であり、式中 ｍは１～３の整数であり、各Ｙは独立してＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシまたは隣接する２つのＹ基が、それらが結合する炭素原子と共に、以下の構造を形成するか、
および／またはその還元型であり、式中Ｒ１およびＲ２は同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立してＣ１～６アルキルまたはＣ１～６アルコキシである、からなる群から選択され、
式中、Ｌは以下を含むリンカー基であり、
ａ）１つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ）天然のイソプレン鎖
式中、ｎは１～４０の整数であり、
式中、Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記組成物。
【化15】
【化16】
【化17】
式中、Ｌは以下を含むリンカー基であり、
ａ）１つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ）天然のイソプレン鎖
式中、ｎは１～４０の整数であり、
式中、Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記組成物。
【0012】
１３．ＳｋＱが以下に示す、その還元型または酸化型における化合物ＳｋＱ１である、特徴１２に記載の組成物：
またはその組み合わせ。
【化18】
【化19】
【0013】
１４．ＳｋＱが、以下の化合物からなる群から選択される化合物である、特徴１２に記載の組成物：
ＳｋＱ３（還元型）
ＳｋＱＲ１（還元型）
ＳｋＱＲ４（還元型）
ＳｋＱ５（還元型）
ＭｉｔｏＱ（還元型）
ＳｋＱＢ１Ａ
ＳｋＱＢ１Ｂ
。
ＳｋＱ３（還元型）
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【化30】
【0014】
１５．前記炎症状態が、感染、ＣＯＶＩＤ－１９、敗血症もしくは敗血症性ショック、サイトカインストームもしくはＳＩＲＳ、血管内皮損傷、血管内皮細胞の活性化、ＰＡＭＰＳ、ＤＡＭＰＳ、冷ショック、熱ショック、毒性ショック、熱傷、手術、自己免疫疾患、アナフィラキシー、癌、虚血疾患または対象の血液中のＣＩＲＰおよび／もしくはＨＭＧＢ１の存在と関連している、特徴１２～１４のいずれかに記載の組成物。
１６．前記感染が、細菌感染、真菌感染、またはウイルス感染である、特徴１５に記載の方法。
１７．前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルスまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスによる感染である、特徴１６記載の方法。
１６．前記感染が、細菌感染、真菌感染、またはウイルス感染である、特徴１５に記載の方法。
１７．前記ウイルス感染が、インフルエンザウイルスまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルスによる感染である、特徴１６記載の方法。
【0015】
本明細書で使用される場合、用語「約」は、記載された値のプラスまたはマイナス１０％、５％、１％、または０．５％以内の範囲を指す。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」は、請求の範囲の基本的および新規な特性に実質的に影響しない材料またはステップを含めることを可能にする。 用語「含む」の本明細書における任意の記述は、特に組成物の構成成分の説明において、または装置の要素の説明において、「からなる」または「から本質的になる」という代替表現と交換することができる。
本明細書で使用される場合、「から本質的になる」は、請求の範囲の基本的および新規な特性に実質的に影響しない材料またはステップを含めることを可能にする。 用語「含む」の本明細書における任意の記述は、特に組成物の構成成分の説明において、または装置の要素の説明において、「からなる」または「から本質的になる」という代替表現と交換することができる。
【図面の簡単な説明】
【0016】
【図1A】図１Ａ～１Ｄは、ＳＰＦカテゴリーＷｉｓｔａｒラットからの血液サンプル中のＳｋＱ１濃度の経時的なＬＣＭＳ／ＭＳ測定の結果を示す。図１Ａは、ＳｋＱ１を静脈内注射により投与した後の経時的なＳｋＱ１血中濃度を示す。
【図1B】図１Ａ～１Ｄは、ＳＰＦカテゴリーＷｉｓｔａｒラットからの血液サンプル中のＳｋＱ１濃度の経時的なＬＣＭＳ／ＭＳ測定の結果を示す。図１Ｂは、ＳｋＱ１を腹腔内注射により投与した後の経時的なＳｋＱ１血中濃度を示す。
【図1C】図１Ａ～１Ｄは、ＳＰＦカテゴリーＷｉｓｔａｒラットからの血液サンプル中のＳｋＱ１濃度の経時的なＬＣＭＳ／ＭＳ測定の結果を示す。図１Ｃは、ＳｋＱ１を皮下注射により投与した後の経時的なＳｋＱ１血中濃度を示す。
【図1D】図１Ａ～１Ｄは、ＳＰＦカテゴリーＷｉｓｔａｒラットからの血液サンプル中のＳｋＱ１濃度の経時的なＬＣＭＳ／ＭＳ測定の結果を示す。左の図１Ｄは、静脈内（i/v）、腹腔内（i/p）、皮下注射（i/c）のＬＣＭＳ／ＭＳ曲線下面積（AUC）データの比較を示している。図１Ｄの右側には、相対生物学的利用能がプロットされ、ｉ／ｖを１００％として使用して正規化されている。
【図3】図３は、ヒト内皮細胞の培養細胞を敗血症患者から採取した血液試料から血清に曝露した後の内皮マーカー（血管内皮カドヘリン）の放出のウェスタンブロットの結果を示す。 細胞培養物を、異なる指示量のＳｋＱ１で前処理し、次いで５～１０％敗血症由来血清で処理し、その後、１時間のＶＥ－カドヘリン研究を実施した（実施例２参照）。 グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ（GAPDH）対照は、下部に示されている。
【図4】図４は、ヒト内皮細胞の培養細胞をＳＩＲＳと診断された患者（１８～７５歳）由来の血清に曝露した後の蛍光顕微鏡結果を示す。 細胞培養物を異なる量のＳｋＱ１で前処理し、５～１０％ＳＩＲＳ血清で処理した。 対照の条件は、ＳＩＲＳ血清、ＳＩＲＳ血清＋２ｎＭ ＳｋＱ１、ＳＩＲＳ血清＋２０ｎＭ ＳＫＱ１、およびＳＩＲＳ血清＋２００ｎｍ ＳｋＱ１対アクチン、ＶＥ－カドヘリン、および核は、実施例２に記載の通りであった。
【図5】図５は、インフルエンザウイルスに感染したマウスの処置におけるＳｋＱ１の効果を示す。 危篤状態の動物（ｂａｌｂ＼ｃマウス、１０－１２ｇ）の割合は、Ｈ５Ｎ１インフルエンザウイルス（株ニワトリ/Kurgan/5/2005）の鼻注射による植菌後に示される。 マウスをプラセボ(n=11)、ＳｋＱ１ 333nmoles/kg(n=9)、ＳｋＱ１ 1000nmoles/kg(n=9)、またはＳｋＱ１ 3000nmoles/kg(n=11)のｉ／ｐ注射により処置した。 各動物は、指示された用量のＳｋＱ１またはプラセボを含む４５０μｌの生理食塩水のｉ／ｐ注射によって処置された（実施例３を参照）。
【図7】図７は、単離された肝臓ミトコンドリアの懸濁液をマウスの尾静脈に注射した後の生存曲線を示し、示された処置を伴う。 ＳｋＱ１、ビヒクル、またはＣ１２ ＴＰＰを、ミトコンドリア注射前の５日間、および注射後５日間注射した。
【図12】図１２は、Ｃ１２ ＴＰＰ注射の４．５時間前およびＣ１２ＴＰＰ注射の０．５時間後に、ＳｋＱ１（１．５ μｍｏｌ／ｋｇ）注射による処置の有りまたは無い場合の、Ｃ１２ ＴＰＰ（３４ μｍｏｌ／ｋｇ）の毒性濃度に曝露されたマウスの生存曲線を示している。
【発明を実施するための形態】
【0017】
詳細な説明
様々な危篤状態にある患者の著しい健康低下または死でさえ、しばしば、疾患または他の病理学的状態であり得るきっかけによって患者の体内で活性化された免疫系の危険な応答のために起こることが知られている。 このようなきっかけの例は、ウイルス感染（SARS-CoV-2ウイルスによる感染であるCOVID-19を含む）、細菌または真菌感染症（敗血症を含む）、外傷、冷または熱ショック（火傷を含む）、手術に起因する組織損傷、毒性物質による損傷、自己免疫反応、およびアナフィラキシーまたは重大なアレルギー反応などの重大な感染症である。
様々な危篤状態にある患者の著しい健康低下または死でさえ、しばしば、疾患または他の病理学的状態であり得るきっかけによって患者の体内で活性化された免疫系の危険な応答のために起こることが知られている。 このようなきっかけの例は、ウイルス感染（SARS-CoV-2ウイルスによる感染であるCOVID-19を含む）、細菌または真菌感染症（敗血症を含む）、外傷、冷または熱ショック（火傷を含む）、手術に起因する組織損傷、毒性物質による損傷、自己免疫反応、およびアナフィラキシーまたは重大なアレルギー反応などの重大な感染症である。
【0018】
上記の状態の多くに共通する危険な結果の一例は、全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ）である。 ＳＩＲＳは、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）の発症および進行と関連していることが多い。 COVID-19のパンデミックの中で、病院は重篤な状態の患者の処置に対する過負荷の需要を経験している。 COVID-19の重症患者は、しばしば呼吸不全を経験し、人工呼吸器を装着され、重篤な状態を複雑にするための特別なケアを受ける。 COVID-19の重篤な症例のほとんどは、ウイルスまたは広範囲の病原体によって引き起こされる可能性のある生命を脅かす肺疾患であるARDSをもたらす。 COVID-19関連ARDSの合併症には、心筋症、心膜炎、心膜滲出液、不整脈、および突然の心臓死を含む心臓損傷、急性腎損傷（AKI）、肝障害（肝臓酵素の上昇）、敗血症、およびショックが含まれ得る。多臓器機能障害症候群（MODS）として知られる重篤な状態がすぐに発生し得る。
【0019】
本技術は、重篤および／または全身性炎症に関連する重篤な状態の処置または予防を支援する方法を提供する。それには軽微な性質の局所炎症の処置または予防のための方法は含まれていない。この技術は、原因にかかわらず、対象の体内の炎症に関連する致死的または生命を脅かす状態の処置または予防を支援するために使用し得る。この方法はまた、そのような状態を発症するリスクを有する対象において、そのような状態を発症するリスクを低減するために使用し得る。この方法は、それを必要とする対象（すなわち、重度の炎症に関連する状態を発症する可能性が高いと医療専門家によって考えられている対象）に、ＳｋＱ型のミトコンドリア標的抗酸化物質を投与することを含む。このような化合物は、一般式Ｉのものである。これらの化合物は、重篤な炎症に関連する状態の発症から対象を保護することができ、また、そのような状態の処置において処置し、または援助することができる。
式中、Ａは、任意に以下の構造を有するエフェクター部分／酸化防止剤であるか、
および／またはその還元型（例えば、１つ以上の＝Ｏを－ＯＨに還元したもの）であって、
式中 、ｍは１～３の整数であり、各Ｙは、以下からなる群から独立して選択される：Ｃ１～６アルキル（低級アルキル）、Ｃ１～６アルコキシ（低級アルコキシ）、または２つの隣接するＹ基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造を形成する:
および／またはその還元型；
式中、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立してＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシであり；
Ｌ は、リンカー基であり、以下を含む:
ａ）１つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ）天然のイソプレン鎖
ｎは１～４０の整数であり;
Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記化合物。
【化31】
【化32】
式中 、ｍは１～３の整数であり、各Ｙは、以下からなる群から独立して選択される：Ｃ１～６アルキル（低級アルキル）、Ｃ１～６アルコキシ（低級アルコキシ）、または２つの隣接するＹ基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、以下の構造を形成する:
【化33】
式中、Ｒ１およびＲ２は同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立してＣ１－６アルキルまたはＣ１－６アルコキシであり；
Ｌ は、リンカー基であり、以下を含む:
ａ）１つ以上の置換基で任意に置換され、任意に１つ以上の二重または三重結合を含む、直鎖または分岐した炭化水素鎖、および／または
ｂ）天然のイソプレン鎖
ｎは１～４０の整数であり;
Ｂは、親油性カチオンと薬理学的に許容されるアニオンからなるミトコンドリア標的化基、
および／またはその溶媒和物、塩、異性体、またはプロドラッグ、
である前記化合物。
【0020】
本明細書で使用される場合、イソプレン鎖または天然イソプレン鎖は、－[CH2C(Me)=CHCH2]e－または－[CH2C(Me)=CHCH2]e－OH（片末端－OH）を指し、ここでｅは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０であり、またはここでｅは基のいずれか２つのメンバーによって定義される範囲にあり；または式中ｅは１～４０の範囲にある。
式（Ｉ）のミトコンドリア標的抗酸化剤の例は、
式（Ｉ）のミトコンドリア標的抗酸化剤の例は、
【化34】
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【0021】
本明細書に開示される方法において使用するためのさらなるＳｋＱ化合物は、ＳｋＱ１または上記化合物のいずれかから、例えば、エフェクター部分Ａからメチル基を除去することによって誘導することができる。 したがって、任意の方法は、以下のようなミトコンドリア標的抗酸化剤ＳｋＱ（還元型または酸化型のいずれかにおいて）の投与を含むことができる：
。
またはその組み合わせ。
【化47】
【化48】
【0022】
上記の化合物（ＳｋＱ）の全ては、還元もしくは酸化形態のいずれか、またはそれらの混合物であり得る。 還元型は、例えば、１つ以上の＝Ｏを－ＯＨに還元することができ、酸化型は酸化キノン部分を有することができる（上記のＳｋＱ１について示されているように）。
【0023】
ＳｋＱ化合物の各変異体は、薬学的に許容され得るアニオン、例えば塩化物、臭化物、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩との塩の形態で使用することができる。 化合物の「中性」形態は、塩形態を塩基または酸と接触させることによって回収することができ、伝統的な方法による元の化合物の放出および例えば沈殿、カラムからの溶出、または抽出による単離を伴う。 化合物の元の形態は、特定の物理的特性、例えば極性溶媒への溶解度において塩形態とは異なる可能性がある。
【0024】
ＳｋＱ化合物を、単独でまたは組み合わせて、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、約９５％～約１００％、約９９％～約１００％、約９９．５％～約１００％、約９９．９％～約１００％の純度範囲で提供することができる。純度を測定する例としては、ダイオードアレイ検出器を使用してＵＨＰＬＣカラムからの溶出液を監視し、メイン吸光度ピーク（ＳｋＱ）を不純物ピークとともに積分します。 一例において、本明細書に開示されるＳｋＱ化合物は、ＳｋＱ化合物上の－ＯＨ基と、グリシルエステル、アミノエステル、またはポリマーエステルなどの適切な変換基との間のエステルの形成によってプロドラッグに処方することができる。
【0025】
患者へのこれらの化合物（ＳｋＱ）の投与経路の１つは、静脈注射である。実験結果は、ヒトの合理的な用量範囲が１日当たり約１ｍｇ～約２２ｍｇのＳｋＱ１であり得ることを示す（実施例４）。投与量範囲は、任意選択で、数回の注射（例えば、１２時間毎に１回の注射）に分けることができる。ヒトの用量範囲は、１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇのＳｋＱ１、１日当たり約１ｍｇ～約１０ｍｇのＳｋＱ１、１日当たり約１ｍｇ～約１５ｍｇのＳｋＱ１、１日当たり約１ｍｇ～約２０ｍｇのＳｋＱ１、または１日あたり約１ｍｇ～約２２ｍｇのＳｋＱ１の範囲であり得る。 より少ない生物学的利用能を以ってすれば、投与経路に応じて、上限をより高くすることができる。別の投与方法は、ＳｋＱの順次静脈内注入であり得る（実施例１）。ＳｋＱはまた、上記の投与量範囲で皮下または腹腔内注射によって投与することができる。静脈製剤、皮下、または腹腔内製剤の処方は、静脈、皮下、または腹腔内状態のいずれかに一致するように処方浸透圧を調整することを含み得る。任意選択で賦形剤、防腐剤、他の活性剤（例えば、組合せまたはカクテル療法）を含めることができる。
【0026】
ＡＲＤＳは、大規模なウイルス感染を有する患者に起こる全身性炎症と密接に関連していることが知られている。全身性炎症の重要な要素の１つは、主に血管内皮に影響を及ぼすいわゆる「サイトカインストーム」である。ＳＩＲＳまたは他の炎症関連機構は、しばしば血管内皮の損傷をもたらす。多くの重篤な状態における健康の低下および死亡のリスクは、内皮の損傷のために起こり得る。本技術の使用のひとつは、ＳｋＱによる血管内皮の保護による重大なまたは全身性炎症状態に関連する血管内皮への損傷の処置または予防を支援することである（実施例２を参照されたい）。
【0027】
本明細書に開示されるミトコンドリア標的抗酸化剤は、これらの細胞がSIRSまたは敗血症を有する患者からの血清サンプルで処理されるときに、培養中のヒト血管内皮細胞間の細胞間接触の脱構築を防止することができる。 ＶＥ－カドヘリンウェスタンブロットの結果は、ヒト内皮細胞の細胞培養物を異なる用量のＳｋＱ１で前処理し、次いで敗血症と診断された患者からの血清に曝露する図３に提示される。 図３の右側では、２００ｎＭ ＳｋＱ１および血清に曝露されたＶＥ－カドヘリンは、左側の対照とほぼ同じ強度である。 図４では、ＳＩＲＳと診断された、１８～７５歳の患者から血液サンプルを採取している。 ヒト内皮細胞の細胞培養物を、異なる用量のＳｋＱ１で前処理し、次いでＳＩＲＳ血液サンプルからの５～１０％血清で処理する。 図４の上部にあるＶＥ－カドヘリン（蛍光顕微鏡）ｃは、図４の下部にあるＶＥ－カドヘリン（ＳＩＲＳ血清＋２００ｎＭ ＳｋＱ１）に似ている。 図４のアクチンと核の可視化は、ＶＥ－カドヘリン観測値に対応している。
【0028】
様々な臨界状態がＳｋＱによって処置または予防され得ることを実証するために、そのような臨界状態のいくつかの動物モデルについて実験が行われる。 実験は、重篤なニーズをモデル化するために選択された。 実施例３は、重大なウイルス感染のモデルを提示する。 インフルエンザウイルスＨ５Ｎ１の経鼻注射は、図５に示すプラセボ状態（４５０μＬ生理食塩水）において、ほとんどのマウスを臨界状態に誘導する。 ＳｋＱ１（1000nmoles/kgおよび3000nmoles/kg）の腹腔内投与は、重篤な状態から保護する。 生存率を図６にプロットする。
【0029】
実施例５においては、ミトコンドリアの静脈内注射、冷却（-２０℃）、またはＣ１２ ＴＰＰによる被毒を用いてマウスに重大なショックをモデル化した。ミトコンドリアおよび冷却モデルの静脈内注射において、SkQ1によるマウスの前処置および後処置は、高い生存率転帰に有効である。 図７はミトコンドリアの静脈内注射の生存率を示し、図８はコールドショックの生存率を示す。Ｃ１２ ＴＰＰモデル（図９）では、ＳｋＱ１前処理を行わない状態では１日以内に９０％の死亡率を示し、ＳｋＱ１前処理はミトコンドリアの静脈注射またはコールドショックによって引き起こされる死亡率を防ぐのと同様に死亡率を予防する。 実施例６は、ミトコンドリア標的抗酸化剤の即時（約１分間）投与の有効性を実証する。 実施例７は、サイトカインＴＮＦａおよびＩＬ－６に対するＳｋＱ１の効果をさらに探索する。 したがって、本技術の一例は、実証された動物モデルに対応する重篤な状態におけるヒト患者の予防または処置のためのＳｋＱ化合物の使用である。
【0030】
例えば、本明細書に開示されるミトコンドリア標的抗酸化剤による患者の処置は、重篤な状態のトリガーに曝露した直後または曝露後、約３０秒後以内、約１分後以内、約５分後以内、約３０分後以内、約１時間後以内、約２時間後以内、約５時間後以内、約１日後以内、または約３日後以内に、に行うことができる。 一例において、緊急または救命処置は、重篤な状態のトリガーに曝露された直後または曝露後の処置を含み得る。 前処置の例には、重篤な状態の約１０日前、約５日前、約１日前、約１２時間前、約６時間前、または約１時間前に患者を処置することが含まれ得る。 前処置の例には、重篤な状態の約１０日前、約５日前、約１日前、約１２時間前、約６時間前、または約１時間前に患者を処置することが含まれ得る。 図２に例示されるように、治療および組成物の連続注入を利用することができる。
【0031】
本発明者らは、それぞれが重大な全身性炎症に関連する異なる形態のショックの致死的影響を、ＳｋＱ化合物の投与によって予防または処置できることを実証した。例えば、(a)マウスの血液へのミトコンドリアの注射、(b)低体温、および(c)毒性レベルでのＣ１２ ＴＰＰの注射の致死的影響は、ミトコンドリア標的抗酸化物質ＳｋＱ１の投与によって防止することができる。これらの結果は、ＳｋＱ化合物が哺乳動物生物において非常に異なる炎症関連状態によって引き起こされる重篤な状態を予防し得ることを示している。 これらの状態は、サイトカイン、シグナルメッセンジャー、そしておそらくタンパク質などの根底にあるメカニズムを明らかに共有している。 この技術を特定のメカニズムに限定する意図はなく、そのような共通の根底にあるメカニズムの少なくとも２つの候補は、冷間誘導性ＲＮＡ結合タンパク質（ＣＩＲＰ）および高移動度グループボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）であることが信じられている。したがって、本技術の別の例は、炎症状態の予防または処置の方法であり、この方法は、ＣＩＲＰ、またはＨＭＧＢ１、またはｔｏｌｌ様受容体と直接的または間接的に相互作用する別のメッセンジャーに関与する機構によって引き起こされる状態を有する患者への有効かつ安全な用量のＳｋＱの投与を含む。
【0032】
この技術の別の例には、重篤または全身性炎症を特徴とする状態を経験している患者、または状態を発症するリスクがある患者へのＳｋＱの投与が含まれる。このような処置には、ＳｋＱの皮下、腹腔内または静脈内投与（ただし、これらに限定されない）が含まれる。投与は、緊急自動注射器または緊急ペンを介して行うことができる。このような状態には、ウイルス感染、細菌感染（敗血症を含む）、真菌感染、自己免疫疾患、ＳＩＲＳ、血管内皮損傷、血栓症、外傷、冷または熱ショック（火傷を含む）、著しい組織損傷に関連する手術、および有毒物質への曝露による損傷が含まれる。関連する例は、アポトーシス、壊死および／または炎症性活性化からの患者の血管内皮細胞の保護である。
【0033】
皮膚（局所）・製剤を介した、または上記の経路のいずれかを有する微粒子もしくはナノ粒子の投与による吸収は、本技術内であると考慮される。ＳｋＱの投与のための製剤の他の例は、粒子またはミスト、および経口処方の吸入を含む吸入製剤である。
【0034】
重篤な状態にある患者の保護および処置のための医薬品または製剤を製造する方法は、ビヒクルを提供するするステップ、およびビヒクルをＳｋＱ型のミトコンドリア標的抗酸化剤（一般式Ｉの化合物）と接触させるステップを含む。一般式Iの化合物は、例えば薬学的に許容される塩として提供することができる。例としては、限定するものではないが、クエン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（embonate）、パルミチン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エストル酸塩、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘミ硫酸塩、ヘプタノ酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンネート、酒石酸塩、テオク酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸塩）のカルシウム塩、カンフォレート、カンファースルホン酸塩、カムシレート、炭酸塩、塩化物などが挙げられる。 ビヒクルは、気体、固体、または液体であり得る。一例において、医薬または製剤は、水性ビヒクルと一般式Ｉの化合物またはその塩とからなる。
【0035】
医薬または製剤を製造する際に、一般式Ｉの化合物は、液体、気体、噴霧状、または固体形態で提供することができ、任意に、例えば体積、数、または重量基準で測定される数ナノメートルから約１ミリメートルの範囲を含む粒径分布を含むことができる。 この方法は、薬学的に許容される担体を添加することをさらに含むことができ、またはビヒクルを薬学的に許容される担体とすることができる。 この方法は、微粉化、粉砕、音波混合または超音波処理、均質化、またはそれらの組み合わせを含むことができる。
【0036】
一般式Ｉの化合物は、治療上有効な量で提供することができる医薬または製剤は、濃縮された形態で提供することができ、これは後で治療上有効な量に希釈される。希釈は、濃縮溶液または製剤の注射または投与によって行うことができる。治療有効量は、一般式Iの化合物の１日当たりまたは１２時間ごとに約１ｍｇ～約５ｍｇの範囲、一般式Ｉの化合物の１日当たりまたは１２時間ごとに約１ｍｇ～約１０ｍｇ、一般式Ｉの化合物の１日当たりまたは１２時間ごとに約１ｍｇ～約１５ｍｇ、一般式Iの化合物の１日当たりまたは１２時間ごとに約１ｍｇ～約２０ｍｇ、または一般式Ｉの化合物の１日当たりまたは１２時間ごとに約１ｍｇ～約２２ｍｇのヒトに対する１日用量を提供することができる。本明細書で使用される場合、安全で有効な量または安全な用量は、本明細書に記載される治療有効量の上限程度である。 生物学的利用能が低い場合、投与経路に応じて、例えば図１Ｄに示すように、安全で有効な量または安全な用量を高く調整して、低い生物学的利用能を考慮することができる。
【0037】
医薬または製剤を製造する方法は、任意の薬学的に許容される酸または塩基を用いたｐＨ調整を含むことができる。例えば、クエン酸塩には、皮膚刺激性が低いため皮下製剤のｐＨ調整に使用でき、他の例には、ＨＣｌ、マレイン酸、酒石酸、乳酸、酢酸、炭酸水素ナトリウム、およびリン酸ナトリウムが含まれる。医薬または製剤のｐＨは、約３．０～９．０の範囲、約４．０～８．０の範囲、約５．０～８．０の範囲、約６．０～８．０の範囲、または約７．０～８．０の範囲、または約５．０、または約７．４であり得る。一例では、皮下薬または製剤は、約ｐＨ５．０であり得る。静脈薬または製剤は約ｐＨ７．４であり得る。医薬または製剤のオスモル濃度は、例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、Ｎａ／ＫＨ２ＰＯ４、スクロース、イオン、または緩衝液を添加することによって調整することができる。 医薬または製剤のオスモル濃度は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約６００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２００ｍＯｓｍ／ｋｇから約７００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、または約２００ｍＯｓｍ／ｋｇから約６００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲、または約３００ｍＯｓｍ／ｋｇから約６００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲であり得る。 注入される総量を減らすために高張溶液を提供することができるが、より高い高張度は注射痛を引き起こす可能性があり、６００ｍＯｓｍ／ｋｇの上限は高張性誘発性疼痛を最小限に抑えることができる。
【0038】
投与手順は、経口、舌下および直腸などの経腸、経皮、皮内および眼胚葉などの局所、および非経口的を含むことができる。 投与の適切な非経口手順には、注射、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、動脈内、および他の注射、および非注射実践、例えば膣、鼻、直腸、ならびに血管形成性ステントコーティングとしての医薬組成物の投与手順が含まれる。 前記医薬又は製剤は、例えば、腹腔内、静脈内、動脈内、非経口、及び吸入を含む経路によって投与することができる。
【0039】
この方法は、他の成分、例えば、有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、プロピレングリコール、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、グリコフロール、グリセロールホルマール、アセトン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグライム、ジメチルイソソルビド、および乳酸エチル）、他の活性剤、防腐剤、溶解剤、緩衝剤、生物製剤、細胞、キレート剤、および着色剤を提供することを含むことができる。
【0040】
ＳｋＱ化合物は、重大な状態、または全身性炎症状態にある患者の保護および処置のための医薬の製造に使用することができる。 本明細書に開示される組成物および方法は、患者の緊急処置のためのキットにおいて提供することができる。このキットは、例えば、緊急ケア施設への患者の輸送中に、重大な炎症状態が致死的状態に変わるのを防ぐために利用することができる。例えば、本明細書に記載の方法および組成物は、高温または低温ショック、全身性ショック、ウイルス感染を処置するための緊急キットの形態で提供することができ、ＣＯＶＩＤ－１９によって引き起こされる損傷を予防または逆転させる血管を処置するため、毒性ショックまたは中毒を処置するため、重度の組織損傷からのショック、敗血症性ショック、または患者におけるまだ特異的に診断されていないショックまたは炎症状態から生じる致死的状態の予防のためである。キットは、ＳｋＱの注射可能な製剤を含む緊急投与ペンを含むことができる。キットは、ＳｋＱの注射可能な製剤を含むシリンジを含むことができる。キットは、貫通可能なバイアルまたはアンプル中にＳｋＱを含むことができ、ＳｋＱで充填するためのシリンジを設けることができる。
【0041】
別の例では、重大なまたは全身性の炎症状態を引き起こす状態に曝露されたと疑われる対象を保護する方法は、曝露の前、最中、または後にＳｋＱの投与を含み得る。 予防線量例えば、毒素、熱、風邪、細菌、インフルエンザ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのウイルスを含む、または含む疑いのある領域に入る人、またはウイルスまたは他の微生物に感染した他の人は、ＳｋＱの予防用量を受けることができる。
【0042】
ＳｋＱ化合物、またはそれらを含有する組成物の投与は、例えば、化合物または組成物の連続静脈内注入によって達成することができる。投与は、ＳｋＱを含むミスト、粒子、または蒸気を注入したウェアラブル呼吸マスクによって行うことができる。重篤な状態にある患者を引き起こす状態にさらされていることが知られている人、極端な暑さや寒さにさらされていることが知られている人、または健康と安全に対する危険が疑われる人のためのウェアラブルデバイスも考えられる。点滴、注入、および移植カテーテル装置を含む装置は、必要とする患者に投与されるＳｋＱの量および速度を制御する。本明細書に開示される装置には、固定式人工呼吸器、例えば吸入空気中のＳｋＱを含む病院人工呼吸器が含まれる。
【0043】
ミトコンドリア標的抗酸化ＳｋＱ化合物を利用する本開示の方法は、様々な供給源からの炎症を処置するために使用することができる。例としては、アレルギー反応、化学物質、薬物、または食品に対する有害反応、ストレス、細菌感染、ウイルス感染、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または敗血症、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、臓器移植、腫瘍溶解症候群、多発性硬化症、膵炎、およびワクチンまたは治療用タンパク質に対する反応を含む。場合によっては炎症反応がサイトカインストームまたはサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を引き起こす可能性があり、それは本明細書に開示されるミトコンドリア標的抗酸化化合物を投与することによって処置することができる。 本明細書に開示されるミトコンドリア標的抗酸化化合物を投与することによって処置することができる炎症に関連するウイルス感染の例には、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、インフルエンザ、およびエボラ出血熱が含まれる。
【0044】
本技術によって提供される組成物および処置方法は、臨床現場で重篤な状態に悪化した可能性のある患者に、またはそのような発生を予防するための治療を提供することができる。患者は、咳、発熱、喉の痛み、中耳炎／耳の痛み、上気道感染症、腹痛、嘔吐、嘔吐を伴うか伴わない下痢、急性皮膚炎または発疹、外傷、関節または四肢の炎症または痛み、またはＣＮＳ症状を有するなど、急速に重篤な状態になる初期臨床症状を示すことがある。 患者が重篤な状態に悪化する原因となる状態の例は、アルツハイマー病、関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、うつ病、糖尿病、心臓病、高血圧、毒素または薬物への長期曝露、高コレステロール、肥満、骨粗鬆症、または脳卒中などの慢性状態から生じ得る。
【0045】
本化合物および方法は、例えば、急性蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アナフィラキシー、動物の咬傷創傷、虫垂炎、関節炎（例えば、若年性関節リウマチ、ＪＲＡ）、喘息または喘息発作、アトピー性皮膚炎、菌血症・オカルト、脳腫瘍、骨折、気管支炎、火傷、蜂巣炎、子宮頸部腺炎、クラミジア肺炎、閉鎖性頭部外傷、 疝痛、風邪、妊娠中の合併症（例:肝内胆汁うっ滞）、先天性副腎過形成、先天性股関節脱臼、結膜炎、便秘、接触性皮膚炎、クループ、嚢胞性線維症、脱水、糖尿病性ケトアシドーシス（ＤＫＡ）、薬物反応、エンコプレシス、急性繁栄障害、熱性痙攣、異物吸引、胃炎、胃腸炎、胃食道逆流、ジアルジア、頭痛（片頭痛、緊張）、心臓発作、溶血/尿毒症症候群、 肝炎、水頭症、膿痂疹／蜂巣炎、嵌頓ヘルニア、頭蓋内圧の上昇、その他の感染症（毒性腱鞘炎、敗血症性関節炎、骨髄炎など）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、児童虐待による急性損傷、転倒または自動車事故による損傷、腸重積症、川崎病、レッグ・カルベ・ペルテス病、白血病/腫瘍、悪性腫瘍、肥満炎、髄膜炎、複合微生物（真菌または細菌）感染症、中耳滲出液、薬物または薬物の誤用、モニリア皮膚感染、単核球症、ナースメイドの肘、オズグッド・シュラッター病、骨髄炎、中耳炎、卵巣／精巣ねじれ、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、消化性潰瘍、眼窩周囲／眼窩蜂巣炎、扁桃周囲膿瘍および咽頭後膿瘍、百日咳、咽頭炎（例：連鎖球菌有りまたはなし猩紅熱、またはウイルス性）、肺炎、プリオン、心因性腹痛、腎盂腎炎、幽門狭窄症、狂犬病、再発性中耳炎、 呼吸器感染症、リウマチ熱、ロゼオラ、疥癬、猩紅熱、脂漏性皮膚炎、感染症に続発する病態(例、連鎖球菌性咽頭炎、中耳炎)、発作性障害、熱性痙攣、敗血症性関節炎、鎌状赤血球発症、副鼻腔炎、滑った大腿骨頭骨端、スティーブンス・ジョンソン症候群、連鎖球菌性咽頭炎、腱炎、破傷風、白癬感染症、扁桃炎、結核、原因不明のショック、上気道感染症（ＵＲＩ）、尿路感染症（ＵＴＩ）、腎盂腎炎、 血管炎（例：ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ＨＳＰ）、ウイルス性発疹（水痘、麻疹または風疹、第5の疾患）、ウイルス性疾患の疑い（未確認または非特定的）、または渦巻き／腸閉塞などによって引き起こされる、重篤なまたは全身性状態を処置または予防するために使用することができる。
【実施例】
【0046】
［実施例１］
ＳｋＱ１生物学的利用能研究：静脈内、皮下、腹腔内投与の比較。
ＳｋＱ１の生物学的利用能は、異なる投与方法を使用した後に決定した。 ＳＰＦカテゴリーＷｉｓｔａｒラットを使用した。 血液サンプル中のＳｋＱ１濃度をＬＣＭＳ／ＭＳ法を用いて測定し、ＳｋＱ１を２ｍｇ＼ｋｇで投与し、指示された時点で血液サンプルを採取した。 投与は静脈内注射（図１Ａ）、腹腔内注射（図１Ｂ）、又は皮下注射（図１Ｃ）によって行った。 総ＳｋＱ１用量は、図１Ｄの左に示すように曲線下面積（ＡＵＣ）として計算した。 ＳｋＱ１生物学的利用能は、図１Ｄの右側に示されているように、静脈投与の生物学的利用能に対して正規化された。 腹腔内投与で見出されたＳｋＱ１生物学的利用能は３５％であり、皮下投与に対しては静脈内投与後の生物学的利用能の４４％であった。
ＳｋＱ１生物学的利用能研究：静脈内、皮下、腹腔内投与の比較。
ＳｋＱ１の生物学的利用能は、異なる投与方法を使用した後に決定した。 ＳＰＦカテゴリーＷｉｓｔａｒラットを使用した。 血液サンプル中のＳｋＱ１濃度をＬＣＭＳ／ＭＳ法を用いて測定し、ＳｋＱ１を２ｍｇ＼ｋｇで投与し、指示された時点で血液サンプルを採取した。 投与は静脈内注射（図１Ａ）、腹腔内注射（図１Ｂ）、又は皮下注射（図１Ｃ）によって行った。 総ＳｋＱ１用量は、図１Ｄの左に示すように曲線下面積（ＡＵＣ）として計算した。 ＳｋＱ１生物学的利用能は、図１Ｄの右側に示されているように、静脈投与の生物学的利用能に対して正規化された。 腹腔内投与で見出されたＳｋＱ１生物学的利用能は３５％であり、皮下投与に対しては静脈内投与後の生物学的利用能の４４％であった。
【0047】
上記の実験から、ＳｋＱ１は血液から急速に消失すると結論付けることができる。 次の実験では、Ｗｉｓｔａｒラットに皮下導入された徐放性注入ポンプを用いて血液中のＳｋＱ１の存在を延長した。 これらの動物から血液試料を図２に示す時点で採取し、上記のようにしてＳｋＱ１濃度を測定した。 図２に提示された結果は、血中のＳｋＱ１濃度が化合物の徐放性を用いて安定化され得ることを実証する。この実験はまた、静脈内注入を用いたＳｋＱ１の投与をモデル化する。
【0048】
［実施例２］
ＳｋＱ１は、ＳＩＲＳ患者の血清サンプルによって引き起こされる血管内皮単層の破壊を抑制する。
ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質ＳｋＱ１は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または敗血症の患者からの血清サンプルでこれらの細胞を処置した場合、培養中のヒト血管内皮細胞間の細胞間接触の解体を防止した。 これらの接触の中断は、典型的には患者の重篤な状態の発症に関連する内皮損傷をもたらす。ＳｋＱ１は血管内皮の炎症に対する応答を抑制することが見出された。
ＳｋＱ１は、ＳＩＲＳ患者の血清サンプルによって引き起こされる血管内皮単層の破壊を抑制する。
ミトコンドリアを標的とした抗酸化物質ＳｋＱ１は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）または敗血症の患者からの血清サンプルでこれらの細胞を処置した場合、培養中のヒト血管内皮細胞間の細胞間接触の解体を防止した。 これらの接触の中断は、典型的には患者の重篤な状態の発症に関連する内皮損傷をもたらす。ＳｋＱ１は血管内皮の炎症に対する応答を抑制することが見出された。
【0049】
血液サンプルは、ＳＩＲＳと診断された１８～７５才の患者から採取した。 ヒト内皮細胞の細胞培養物を、異なる量のＳｋＱ１で前処理し、その後、培養物をＳＩＲＳ血液サンプルからの５～１０％血清で処理した。 １時間のＶＥ－カドヘリン研究を蛍光顕微鏡によって実施し、続いてウェスタンブロット分析を行った。 実験の結果を図３（ウェスタンブロット）および図４（顕微鏡）に表す。 これらの結果は、全身性炎症時の血管内皮の損傷を予防する上でのＳｋＱ１の作用を実証する。
【0050】
［実施例３］
ＳｋＱ１は、重篤なウイルス感染のマウスモデルにおける生存期間および無症状期間を増加させる。
ミトコンドリア標的抗酸化物質ＳｋＱ１は、マウスにおけるインフルエンザウイルスＨ５Ｎ１感染によって引き起こされる健康状態の悪化と死亡の両方を遅らせた。
０日目に、ｂａｌｂ＼ｃマウス（10-12g）にＨ５Ｎ１インフルエンザウイルス（ニワトリ／Ｋｕｒｇａｎ／５／２００５株）を鼻注射で接種した。 動物を４つの実験群に分けた:
１．プラセボ (n = 11)
２．SkQ1 333 nmoles＼kg (n = 9)
３．SkQ1 1000 nmoles＼kg (n = 9)
４．SkQ1 333 nmoles＼kg (n = 9)
２日目（感染後３日目）から、各動物は、対応する用量のＳｋＱ１またはプラセボを含む４５０μｌの生理食塩水の腹腔内注射によって処置された。重篤な状態の発症時刻および動物死亡の時期がモニターされた。
実験の結果を図５（重篤な状態）および図６（死亡）に示す。これらの結果は、ＳｋＱ１処置が重篤なウイルス感染によって引き起こされる重篤な状態の発症および死から生物を保護することができることを示している。
ＳｋＱ１は、重篤なウイルス感染のマウスモデルにおける生存期間および無症状期間を増加させる。
ミトコンドリア標的抗酸化物質ＳｋＱ１は、マウスにおけるインフルエンザウイルスＨ５Ｎ１感染によって引き起こされる健康状態の悪化と死亡の両方を遅らせた。
０日目に、ｂａｌｂ＼ｃマウス（10-12g）にＨ５Ｎ１インフルエンザウイルス（ニワトリ／Ｋｕｒｇａｎ／５／２００５株）を鼻注射で接種した。 動物を４つの実験群に分けた:
１．プラセボ (n = 11)
２．SkQ1 333 nmoles＼kg (n = 9)
３．SkQ1 1000 nmoles＼kg (n = 9)
４．SkQ1 333 nmoles＼kg (n = 9)
２日目（感染後３日目）から、各動物は、対応する用量のＳｋＱ１またはプラセボを含む４５０μｌの生理食塩水の腹腔内注射によって処置された。重篤な状態の発症時刻および動物死亡の時期がモニターされた。
実験の結果を図５（重篤な状態）および図６（死亡）に示す。これらの結果は、ＳｋＱ１処置が重篤なウイルス感染によって引き起こされる重篤な状態の発症および死から生物を保護することができることを示している。
【0051】
［実施例４］
ＳｋＱ１毒物学研究：急性および慢性皮下投与。
皮下投与により投与されたＳｋＱ１溶液の急性毒性を、ＳＰＦ雄および雌ＣＤ－１マウスにおいて研究した。 呼吸停止による投与後最初の数時間に高用量のＳｋＱ１の致死的効果が観察されたが、ＳｋＱ１毒性用量の投与後１４日間生存したマウスでは肝毒性および腎毒性の徴候が認められた。ＬＤ５０は、男性で３１（20.5～37.2）ｍｇのＳｋＱ１／ｋｇ、女性で２６．８（23～31）ｍｇのＳｋＱ１／ｋｇと推定された。
ＳｋＱ１毒物学研究：急性および慢性皮下投与。
皮下投与により投与されたＳｋＱ１溶液の急性毒性を、ＳＰＦ雄および雌ＣＤ－１マウスにおいて研究した。 呼吸停止による投与後最初の数時間に高用量のＳｋＱ１の致死的効果が観察されたが、ＳｋＱ１毒性用量の投与後１４日間生存したマウスでは肝毒性および腎毒性の徴候が認められた。ＬＤ５０は、男性で３１（20.5～37.2）ｍｇのＳｋＱ１／ｋｇ、女性で２６．８（23～31）ｍｇのＳｋＱ１／ｋｇと推定された。
【0052】
ＳｋＱ１溶液を１４日間回復させた２８日間の慢性毒性を、ＳＰＦ雄および雌のＣＤ－１マウスにおいて、ＳｋＱ１用量０．６、２．５、および１０ｍｇ／ｋｇの皮下投与で１日１回研究した。２．５ｍｇのＳｋＱ１／ｋｇにおいては、投与終了時または回復終了時のいずれにおいても副作用は確認されなかった（ＮＯＡＥＬ）。１０ｍｇ／ｋｇ～１５％の動物が腹膜炎のために死亡し、多様な系の変化を示し、そのほとんどは回復の１４日間で逆転した。腹膜炎は製剤の局所的な潰瘍作用に由来し、系／器官の有害反応は明らかに腹膜炎の結果であった。
【0053】
［実施例５］
ＳｋＱ１前処理は、ミトコンドリアの静脈内注射、冷ショック、またはＣ１２ ＴＰＰの毒性レベルによって引き起こされる死からマウスを保護する。
ＳｋＱ１は、重大な危篤状態の３つの異なるマウスモデルでマウスを保護した。最初の危篤状態は、単離された肝臓ミトコンドリアの懸濁液をマウス尾静脈に注射することによって誘導された。 第２の危篤状態は、マウスを－２０℃の環境に９０分間置くという鋭い冷ショックによって誘発された。 第３の病態は、親油性陽イオンＣ１２ ＴＰＰの毒性濃度の投与によって誘発され、その式は以下に示される。
血流へのミトコンドリアの注射は、重大な感染のシグナルとして哺乳動物の体によって知覚され、身体の反応は、血流が細菌またはウイルスに感染しているかのように、敗血症性ショックに似ている。しかしながら、ミトコンドリア懸濁液の静脈内投与後の血液中に感染因子は存在しない。 この種の現象は、損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）と呼ばれ、機械的損傷に応答して損傷した細胞から放出される炎症誘発性内因性危険分子の放出を指す。 これは、微生物感染に応答して前炎症性分子が放出される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）とは対照的である。ミトコンドリア由来のＤＡＭＰは、細菌性ＰＡＭＰと進化的に保存された類似性を有し、したがって敗血症性ショックに似た炎症状態を誘発し得る。血流中のミトコンドリアの存在は、細胞膜に孔を形成する免疫系の活性化（例えばウイルス感染による）のために起こり得、したがって、細胞溶解または血流へのミトコンドリアを含む細胞小器官の抽出をもたらす。
ＳｋＱ１前処理は、ミトコンドリアの静脈内注射、冷ショック、またはＣ１２ ＴＰＰの毒性レベルによって引き起こされる死からマウスを保護する。
ＳｋＱ１は、重大な危篤状態の３つの異なるマウスモデルでマウスを保護した。最初の危篤状態は、単離された肝臓ミトコンドリアの懸濁液をマウス尾静脈に注射することによって誘導された。 第２の危篤状態は、マウスを－２０℃の環境に９０分間置くという鋭い冷ショックによって誘発された。 第３の病態は、親油性陽イオンＣ１２ ＴＰＰの毒性濃度の投与によって誘発され、その式は以下に示される。
【化49】
【0054】
図７は、単離マウス肝臓ミトコンドリアをマウスの尾静脈に注射した実験の結果を示す。ミトコンドリアの注射は、最初の日の生存に影響を及ぼさなかった（動物の１００％が生存した）。しかし、その後の２日間で生き残った動物はわずか６０％であったこの生存率は少なくとも１６日間持続した。抗酸化物質ＳｋＱ１をミトコンドリア注射の５日前と注射後５日目に投与したマウスのコホートは、はるかに高い生存率を示した（動物の９０％が生存した）。図７を参照されたい。この実験では、ミトコンドリアの注射後最初の３日間に体重の強い減少がはっきりと観察された。その後、生き残った動物は回復し始めた－死亡率は消え、体重は増加し始めました。対照実験では、ＳｋＱ１の代わりにＣ１２ ＴＰＰを使用した。Ｃ１２ ＴＰＰの場合、ミトコンドリア注射後最初の半日でマウスの２０％が死亡し、２日後に死亡率は８０％に増加した。
【0055】
次の実験では、臨界状態は、全く異なるストレス、すなわちマウスを－２０℃で１．５時間インキュベートすることに起因する冷ドショックによって引き起こされた。図８では、冷ショックが５日目から８日目の間に死亡率を劇的に増加させ、生存率が４０％になったことがわかる。ＳｋＱ１の投薬前とアフターショック処置、動物の死を完全に防ぎ、一方で、Ｃ１２ ＴＰＰの投薬前処置は６日目までに死亡率を１００％に増加させた。
【0056】
次の実験では、毒性用量のＣ１２ ＴＰＰ（34μmole/kg）の静脈注射によってマウスの危篤状態が誘発された。Ｃ１２ ＴＰＰの膜透過性および膜破壊特性を考慮すると、Ｃ１２ ＴＰＰの静脈注射の致死的効果は、血管内皮細胞を含む血管系内の細胞の破壊によって生じることが予期し得る。図９は、Ｃ１２ ＴＰＰを34μmol/kg注射すると１日以内に９０％の死亡率がもたらされ、この死亡率はＳｋＱ１マウスの前処置によって防止されたことを示しており、これは冷ショックまたはミトコンドリアの静脈注射によって引き起こされる死亡率の予防と同じメカニズムによって起こる。
【0057】
［実施例６］
ＳｋＱ１後処理は、ミトコンドリアの静脈内注射、冷ショック、またはＣ１２ ＴＰＰの毒性レベルによって引き起こされる死亡からマウスを保護する。
以前の実験では、ＳｋＱ１前投薬が血液中のミトコンドリアの出現、身体の突然の冷却、またはＣ１２ ＴＰＰの注射によって引き起こされるショックからマウスを保護することが実証された。次の一連の実験では、チャレンジと同時に、またはチャレンジ後に投与されたＳｋＱ１処置によって動物を救助できるかどうかを調べた。図１０および図１１に見られるように、血流へのミトコンドリアの注射（図１０）またはコールドショック（図１１）からの死亡率は、ショック刺激の誘導後本質的に即時（１分）にＳｋＱ１の注射によって著しく減少した。
ＳｋＱ１後処理は、ミトコンドリアの静脈内注射、冷ショック、またはＣ１２ ＴＰＰの毒性レベルによって引き起こされる死亡からマウスを保護する。
以前の実験では、ＳｋＱ１前投薬が血液中のミトコンドリアの出現、身体の突然の冷却、またはＣ１２ ＴＰＰの注射によって引き起こされるショックからマウスを保護することが実証された。次の一連の実験では、チャレンジと同時に、またはチャレンジ後に投与されたＳｋＱ１処置によって動物を救助できるかどうかを調べた。図１０および図１１に見られるように、血流へのミトコンドリアの注射（図１０）またはコールドショック（図１１）からの死亡率は、ショック刺激の誘導後本質的に即時（１分）にＳｋＱ１の注射によって著しく減少した。
【0058】
この一連の実験は、Ｃ１２ ＴＰＰの毒性濃度によって引き起こされた致死的ショックを用いて継続した。 Ｃ１２ ＴＰＰの２つの投与量が使用された： 34 μmol/kg C12 TPP （図１２）、または42μmol/kg C12 TPP （図１３）である。図１２に示すデータにおいて、ＳｋＱ１（1.5 μmol/kg投与量）は、Ｃ１２ ＴＰＰ投与の４．５時間前およびＣ１２ ＴＰＰ投与後０．５時間の両方で、それぞれのマウスに投与された。ＳｋＱ１がなければ、マウスの約８０％がＣ１２ ＴＰＰの注射後３２時間以内に死亡した；ＳｋＱ１使用では死亡率は４０％に低下した。図１３に記載した実験では、Ｃ１２ ＴＰＰの量は42μmol/kgに増加された。図１３に見られるように、対照群では１２匹の動物全てがそのような処置後１．５時間以内に死亡した。実験群では、ＳｋＱ１はＣ１２ ＴＰＰ処置後１時間以内に１回投与された。ＳｋＱ１処置群では、動物の１／３が生存していた（図１３）。
【0059】
［実施例７］
サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ－６に対するＳｋＱ１の効果。
コロナウイルス感染中の炎症は、多くのサイトカインによって刺激されることが示されている。特に、TNFαおよびIL-6は、炎症の存在に対するマーカーと考えられる。この実験では、肝ミトコンドリアの静脈内注射は、マウスにおけるTNFαおよびIL-6の血中濃度の著しい上昇を引き起こした。ミトコンドリアの注射から約３時間後に最大に達したこの効果は、ＳｋＱ１の腹腔内注射によってほぼ完全に抑制された（図１４Ａおよび図１４Ｂ）。コールドショックの実験でも同様の結果が得られた（図１５Ａおよび図１５Ｂ）。これらの結果は、ＳｋＱがサイトカインストームに関連する危篤状態下で生物を保護するだけでなく、サイトカインストームの重要な要素を抑制することができることを示している。
サイトカインＴＮＦαおよびＩＬ－６に対するＳｋＱ１の効果。
コロナウイルス感染中の炎症は、多くのサイトカインによって刺激されることが示されている。特に、TNFαおよびIL-6は、炎症の存在に対するマーカーと考えられる。この実験では、肝ミトコンドリアの静脈内注射は、マウスにおけるTNFαおよびIL-6の血中濃度の著しい上昇を引き起こした。ミトコンドリアの注射から約３時間後に最大に達したこの効果は、ＳｋＱ１の腹腔内注射によってほぼ完全に抑制された（図１４Ａおよび図１４Ｂ）。コールドショックの実験でも同様の結果が得られた（図１５Ａおよび図１５Ｂ）。これらの結果は、ＳｋＱがサイトカインストームに関連する危篤状態下で生物を保護するだけでなく、サイトカインストームの重要な要素を抑制することができることを示している。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図1D】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【国際調査報告】