(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-22
(54)【発明の名称】幻覚剤誘導体の経皮マイクロドージング送達
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4045 20060101AFI20230515BHJP
A61K 31/661 20060101ALI20230515BHJP
A61K 31/4745 20060101ALI20230515BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20230515BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20230515BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230515BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20230515BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20230515BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20230515BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/42 20170101ALI20230515BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230515BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230515BHJP
A61K 47/44 20170101ALI20230515BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20230515BHJP
【FI】
A61K31/4045
A61K31/661
A61K31/4745
A61K31/55
A61K45/00
A61K9/08
A61K9/12
A61K9/06
A61K9/70 401
A61K47/34
A61K47/32
A61K47/36
A61K47/42
A61K47/38
A61K47/04
A61K47/20
A61K47/12
A61K47/22
A61K47/10
A61K47/44
A61P25/24
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022554771
(86)(22)【出願日】2021-04-15
(85)【翻訳文提出日】2022-09-12
(86)【国際出願番号】 IB2021000248
(87)【国際公開番号】W WO2021209815
(87)【国際公開日】2021-10-21
(32)【優先日】2020-04-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
(71)【出願人】
【識別番号】522142752
【氏名又は名称】パイク セラピューティクス,インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100107766
【氏名又は名称】伊東 忠重
(74)【代理人】
【識別番号】100107515
【氏名又は名称】廣田 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100070150
【氏名又は名称】伊東 忠彦
(72)【発明者】
【氏名】プラコヤニス,フォショス,エム.
(72)【発明者】
【氏名】モディ,ニサージ
【テーマコード(参考)】
4C076
4C084
4C086
【Fターム(参考)】
4C076AA06
4C076AA09
4C076AA11
4C076AA24
4C076AA72
4C076BB31
4C076CC01
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4C084MA63
4C084NA05
4C084ZA12
4C086AA01
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4C086MA01
4C086MA02
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4C086MA05
4C086MA13
4C086MA17
4C086MA28
4C086MA32
4C086MA63
4C086NA10
4C086ZA12
(57)【要約】
本開示は、患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のための、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン及びこれらの化合物の誘導体等の幻覚剤の経皮投与に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の:
-シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガインからなる群から選択される活性剤、これらの化合物の誘導体、並びにそれらの組み合わせの約0.1%~約20%;
-接着剤及び/又は重合体の約80%~約99.9%;
-場合によっては、透過促進剤の約0.1%~約20%;
-場合によっては、溶媒の約0.1%~約20%、
を含む経皮的及び/又は局所的な医薬組成物であって、ここで、前記医薬組成物は、適用される患者において幻覚作用が全くないか、又はあっても最小限である、医薬組成物。
【請求項2】
粘着剤は、感圧性接着剤、シリコーン重合体、bio psa 4302、bio-psa 4202、アクリル系感圧性接着剤、duro-tak 87-2156、duro-tak 387-2287、duro-tak 87-9301、duro-tak 387-2051、ポリイソブチレン、低分子量ポリイソブチレン、中分子量ポリイソブチレン、35000mwポリイソブチレン、アクリル系共重合体、ゴム系接着剤、ホットメルト接着剤、スチレン-ブタジエン共重合体、ベントナイト、すべての水及び/又は有機溶媒膨潤性重合体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項3】
重合体が存在し、かつ、天然重合体、多糖類、寒天、アルギン酸及びその誘導体、カシアトラ(cassia tora)、コラーゲン、ゼラチン、ゲルムガム(gellum gum)、グアーガム、ペクチン、カラギーナンカリウム、カラギーナンナトリウム、トラガカンス、キサンタム、ゴムコパル(gum copal)、キトサン、樹脂、半合成重合体、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、合成重合体、カルボキシビニル重合体、カルボマー、カルボポール940、カルボポール934、カルボポール971 p NF、ポリエチレン、粘土、ケイ酸塩、ベントナイト、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、アクリル重合体(オイドラギット)、アクリル酸エステル、ポリアクリレート共重合体、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモ重合体、ポリビニルピロリドン共重合体、PVP、コリドン30、ポロキサマー、イソブチレン、酢酸エチルビニル共重合体、天然ゴム、合成ゴム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項4】
透過促進剤が存在し、かつ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、アゾン、ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、エステル、脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノラウレート、エタノール酸ブチル、エタノール酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタノール酸メチル、乳酸ラウリル、オレイン酸デシル酸エチル、グリセロールモノオレイン酸、グリセロールモノラウレート、ラウリルラウリン酸、脂肪酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、アルコール、脂肪族アルコール、グリコール、オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロール、エーテル、アルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、尿素、トリグリセリド、トリアセチン、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪族アルコールのエステル、精油、界面活性剤系促進剤、ブリヂ(brij)、ラウリル硫酸ナトリウム、ツイーン、ポリソルベート、テルペン、テルペノイド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
溶媒が存在し、かつ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノール、多価アルコール、グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、グリコール誘導体、ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、スルホキシド、ジメチルスルホキシド、デシメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、鉱物油、植物油、ごま油、水、極性溶媒、半極性溶媒、無極性溶媒、揮発性化学物質、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、IPA、ヘキサン、酸、酢酸、乳酸、レブリン酸、塩基、ペンタン、ジメチルホルムアミド、ブタン、脂質、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
液体製剤、経皮半固形製剤、経皮重合体マトリクス製剤、経皮接着マトリクス製剤、フィルム形成ゲル製剤、又は、フィルム形成スプレー製剤として製剤化される、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
経皮パッチとして製剤化される、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
経皮パッチとして製剤化される、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、ここで、前記経皮パッチは、リザーバーパッチ、マイクロリザーバーパッチ、マトリクスパッチ、感圧性接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバーシステム、マイクロリザーバーパッチ、マトリクスパッチ、感圧性接着パッチ、フィルム形成ゲル、フィルム形成スプレー、マイクロドージングパッチ、粘膜接着パッチ、及びそれらの組み合わせ等の群から選択される、医薬組成物。
【請求項9】
さらに、溶媒、ゲル化剤、重合体、感圧性接着剤、浸透促進剤、エモリエント、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、粘着付与剤、希釈剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の担体又は成分、を含む、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
1日一回、1日二回、1日三回、1~8時間に一回、1~24時間に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、8~約13日に一回、2週間に一回、15日~約30日に一回からなる群から選択される用法・用量で投与可能な経皮製剤として製剤化される、請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
マイクロニードルとして製剤化されてよい、請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン、これらの化合物の誘導体、及びそれらの組み合わせが天然経路又は合成経路により調製される、請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
少なくとも1つのさらなる活性剤と同時投与される、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のための方法であって、以下の:
-患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理が必要な患者を選択すること;
-請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組成物を局所適用すること、
を含む、方法であって、ここで、前記患者は、前記医薬組成物による幻覚作用が全くないか、又はあっても最小限である、方法。
【請求項16】
患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のための経皮医薬組成物の局所適用において、経皮パッチが、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、及び15日に一回からなる群から選択される時点で適用される、請求項15に記載の方法。
【請求項17】
さらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分が一定の送達速度で提供される、請求項15又は16に記載の方法。
【請求項18】
さらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分が安定した吸収率で提供される、請求項15~17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
さらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分が一定の血清レベルを達成する、請求項15~18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
さらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分の投与量の変動が低減される、請求項15~19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
さらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分の血漿における濃度は、治療範囲内で提供される、請求項15~20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
経皮パッチの有効成分の血漿における濃度は、約0.01ng/mL~約500ng/mLの治療範囲内で提供される、請求項15~21のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
この国際出願は、2020年4月16日に出願された米国出願番号63/100,924の利益を主張しており、その全体は参照により本出願に援用される。
【0002】
本開示は、患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のための、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体の経皮投与に関する。
【0003】
シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体は、1つ以上の他の医薬品の有効成分と併用することができる。あるいは、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体を、1つ以上の薬物と別々に、連続的に、又は同時に投与するために製剤化したり、それらの組み合わせを単一の剤形で提供したりすることができる。シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体が別々に、連続的に、又は同時に投与するために製剤化されている場合、キットとして、又はここに開示されている方法で1つ以上の成分を投与するための説明書と共に提供することができる。
【0004】
予備的な文献調査によると、臨床試験で用いられるシロシビンの最大用量は0.6mg/kgであり、約50mg/70kgである。さらに、臨床試験で用いられた最低用量は、健康なボランティア70kg当たり1-3mgであった。本開示は、例えば、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン(APIの皮膚浸透能に応じて)等の活性剤の5又は10mg/日を経皮経路で送達することを目的とする。
これらの幻覚剤を利用するアプローチとしては:
1.マイクロドージングでは、毎日ごく少量の幻覚剤を投与する。週に二回の場合もあれば、毎日の場合もある。
2.治療抵抗性うつ病等の、より問題の多い精神疾患を治療するための投与量がより多い単回投与であって、医師の監督下で投与され、6~8時間持続する可能性がある
があげられる。
【0005】
一側面では、例えばシロシビン及びシロシンを含む経皮マトリクスパッチ又は経皮半固形製剤を調製することができる。もう1つの側面では、シロシビンのみを活性成分として含む2つの別個の経皮マトリクスパッチを調製することができる。この場合、両方の経皮マトリクスパッチを同時に適用し、シロシビンとシロシンを送達することができる。さらなる例示的な側面では、シロシビンのみを含む2つの別々の経皮半固形製剤と、活性成分としてシロシンのみを含むもう1つの製剤を調製することができる。この場合、両方の経皮半固形製剤を同時に適用し、シロシビンとシロシンを送達することができる。
【背景技術】
【0006】
精神障害はどの国でも増加しており、2030年までに世界経済に16兆ドルの損失をもたらし、毎年20億人近くが影響を受けると予測されている(世界のメンタルヘルスと持続可能な開発に関するランセット委員会)。米国では、薬物乱用・精神保健サービス局(SAMHSA)の調査によると、毎年約4250万人の米国人が、うつ病、依存症、不安、薬物乱用等の状態を含む何らかの精神疾患に罹患し、さらに約9.3人の米国人成人が、仕事に行く等の日常活動を妨げる深刻な精神疾患に罹患している。シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体の投与が有用となり得る適応症の中には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【0007】
大うつ病性障害
米国国立衛生研究所 (NIH)によると、米国の成人推定1730万人が少なくとも一度は抑うつエピソードを経験している。National Survey on Drug Use and Health(NSDUH)によると、本研究における大うつ病エピソード又は大うつ病性障害の定義は、主に精神障害の診断と統計マニュアル(DSM-5)に基づく:
2週間以上の期間、抑うつ気分又は日常活動への関心や喜びの喪失を経験し、睡眠、食事、エネルギー、集中力、自尊心の問題など、指定された症状の大部分を示したこと
ヒトの通常の悲しみを超えて、日常生活が正常に機能できなくなること
医学的疾患、物質使用障害、又は投薬に起因する大うつ病エピソードの症状は除外されてないこと。
【0008】
大うつ病の成人の約2~8%が自殺で死亡し、自殺で死亡した人の約50%がうつ病又はその他の気分障害を有していた。(非特許文献1~3)。自殺既遂者の半数は、うつ病やその他の気分障害に関連している。
米国におけるMDDの経済的コストは2100億ドルと推定されている。これは欠勤、職場の生産性低下を含み、45-47%は医療費(雇用主/従業員/社会が分担)である。
【0009】
アルコール使用障害
約1700万人のアメリカ人がアルコール使用障害(AUD)に罹患しており、医療、生産性、家族に多大なコストがかかっている。AUD(アルコール依存症を含む)は、個人が飲酒節制に困難な場合、飲酒が節制できない場合、問題が生じても飲酒を続けている場合、同じ効果を得るためにさらに飲酒をしている場合、飲酒速度を低減又は飲酒を中止すると禁断症状が現れる場合におこる。これには、一回のセッションで5杯以上と4杯以上(各々男性及び女性)に分類される大量飲酒も含まれる。米国では毎年、約2500億米ドルが医療、生産性の低下、刑事司法に費やされている。現在の治療法には限界がある。FDAの治療薬はごくわずかで、ほとんどは忍容性が低い。Alcoholics Anonymous(AA)も成功率が低い。
【0010】
オピオイド使用障害(アメリカ人200万人)
SAMHSAによると、約1140万人のアメリカ人がオピオイドを誤用している。さらに、ヘロインを使用しているアメリカ人の約80%は、処方された鎮痛剤を使い始める。疾病対策センター(CDC)は、米国におけるオピオイドの誤用による年間総費用は785億ドルに上ると推定している。これには医療費、生産性の低下、治療費、刑事司法への関与などが含まれる。用いられる薬(主にオピオイド拮抗薬)はあるが、オピオイドの過剰摂取による健康危機の規模が大きく、これらの治療の成功が限られていることを考えると、解決されていない大きなニーズがある。引用文献4を参照のこと。
【0011】
不安障害(さまざまな不安)
米国で最も一般的な精神疾患であり、人口の18%にあたる約4000万人の成人が罹患している。毎年420億ドルから460億ドルかかると推定されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】Richards CS、O’Hara MW (2014).The Oxford Handbook of Depression and Comorbidity.Oxford University Press.p.254.ISBN 978-0-19-979704-2.
【非特許文献2】Strakowski S、Nelson E(2015).Major Depressive Disorder.Oxford University Press.p.PT27.ISBN 978-0-19-026432-1.
【非特許文献3】Bachmann、S (6 July 2018).“Epidemiology of Suicide and the Psychiatric Perspective”.International Journal of Environmental Research and Public Health.15(7):1425 doi:10.3390/ijerph15071425.PMC 6068947.PMID 29986446
【非特許文献4】www.samhsa.gov/data/sites/default/files/nsduh-ppt-09-2018.pdf
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
本開示により、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体の経皮投与が、重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防に有効であることがもたらされる。
【0014】
経口及び静注経路に関連する欠点を克服できるシロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体の薬物送達システムの改善が必要である。シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体の経皮送達は、経口及び静注薬物送達に関連する課題に対処できる。本明細書に開示されているような例示的な実施形態では、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体を本明細書に開示されている用量で投与しても、患者は幻覚作用が全くないか、又はあっても最小限である。
本明細書に引用されているすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【課題を解決するための手段】
【0015】
本開示は、経皮薬物送達を用いて、重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のための組成物及び方法を提供する。経皮薬物送達では、経皮パッチ又は経皮組成物を皮膚表面に局所的に塗布する。無傷の皮膚(経細胞経路、細胞間経路、経虫垂経路を介して)から継続的に放出され、送達されることにより、経皮パッチ又は経皮構成剤の局所適用期間において全身効果が達成される。そのため、経皮組成物又は経皮パッチを一度適用すると、その適用期間に応じて1日中、又は1日以上にわたって薬物を体循環に送達することができ、その期間は最大で1週間又は最大で15日間である。
【0016】
経皮送達は、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体や、現在1日数回投与されているこれらの化合物の誘導体の投与頻度を減らすことができる。経皮送達を介して、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体等の経皮組成物又は経皮製剤又は経皮パッチを皮膚に局所適用することができ、それによって局所適用期間を通して薬物を送達することができる。適用期間は、必要に応じて1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、週に一回、15日に一回とすることができる。このように、経皮送達は、投与頻度を減らすことによって、経口送達の反復投与レジメンを克服することができる。
【0017】
さらに、経皮薬物送達では、局所適用期間を通じて薬物が緩慢に継続的に送達されるため、1日の複数回投与に伴う薬物血漿濃度のピークとトラフは存在しない。そのため、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体を経皮的に送達することにより、患者は薬物血漿濃度を急激に変化させることなく、長期間にわたって薬物の治療効果を得ることができる。
【0018】
経皮送達の薬剤は、皮膚を介して全身循環に送達されるため、肝代謝の初回通過を免れる、必要な治療活性を達成するために必要な薬剤が少なくてすみ、副作用や副作用が少なくなる。
【0019】
さらに、経皮送達は簡易かつ非侵襲的で簡便である。患者自身が経皮パッチ又は経皮組成物を局所的に塗布することができるため、経皮パッチ又は経皮組成物の投与は医療監督が必要ない。したがって、経皮送達は、痛みを伴うことが多く、医学的な監督が必要な注射の欠点を克服することができる。
【0020】
シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体に関しては、経皮組成物又は経皮パッチから薬物送達の速度を制御することによって薬物血漿濃度を制御できるため、経皮送達によって薬理学的反応における患者間のばらつきが少なくなることが期待される。経皮送達では、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体を経口投与よりも長期間送達することができる。シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体も、即時放出型の剤形よりも強力な乱用抑止力が提供される。
【0021】
さらに、何らかの副作用が発生した場合、副作用又は緊急の経皮送達により、経皮パッチ又は経皮組成物を皮膚から取り外すことで、いつでも治療を中止することができる。
【0022】
上記の発作性疾患の治療及び/又は予防及び/又は管理の理由にあるように、経皮送達は従来の送達システムよりも患者に優しく、簡素化され、便利な治療レジメンを提供することができる。経皮送達により、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体の投与頻度を減らすことができる。必要に応じて、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、15日に一回の頻度で投与する。
【0023】
併用薬物の経皮投与により、2つ以上の薬物を同時に送達することができる。必要に応じて、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、15日に一回の頻度で経皮パッチや配合剤を含む経皮製剤を投与する。それは患者のコンプライアンスのための優れたさらなる利益となるだろう。
【0024】
本開示は、-シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガインからなる群から選択される活性剤、これらの化合物の誘導体、並びにそれらの組み合わせの約0.1%~約20%;接着剤及び/又は重合体の約80%~約99.9%;場合によっては、透過促進剤の約0.1%~約20%;場合によっては、溶媒の約0.1%~約20%、を含む経皮的及び/又は局所的な医薬組成物であって、ここで、前記医薬組成物は、適用される患者において幻覚作用が全くないか、又はあっても最小限である、医薬組成物を提供する。本開示は、粘着剤は、感圧性接着剤、シリコーン重合体、bio psa 4302、bio-psa 4202、アクリル系感圧性接着剤、duro-tak 87-2156、duro-tak 387-2287、duro-tak 87-9301、duro-tak 387-2051、ポリイソブチレン、低分子量ポリイソブチレン、中分子量ポリイソブチレン、35000mwポリイソブチレン、アクリル系共重合体、ゴム系接着剤、ホットメルト接着剤、スチレン-ブタジエン共重合体、ベントナイト、すべての水及び/又は有機溶媒膨潤性重合体及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、重合体が存在し、かつ、天然重合体、多糖類、寒天、アルギン酸及びその誘導体、カシアトラ(cassia tora)、コラーゲン、ゼラチン、ゲルムガム(gellum gum)、グアーガム、ペクチン、カラギーナンカリウム、カラギーナンナトリウム、トラガカンス、キサンタム、ゴムコパル(gum copal)、キトサン、樹脂、半合成重合体、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、合成重合体、カルボキシビニル重合体、カルボマー、カルボポール940、カルボポール934、カルボポール971 p NF、ポリエチレン、粘土、ケイ酸塩、ベントナイト、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、アクリル重合体(オイドラギット)、アクリル酸エステル、ポリアクリレート共重合体、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモ重合体、ポリビニルピロリドン共重合体、PVP、コリドン30、ポロキサマー、イソブチレン、酢酸エチルビニル共重合体、天然ゴム、合成ゴム、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、透過促進剤が存在し、かつ、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、アゾン、ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、エステル、脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノラウレート、エタノール酸ブチル、エタノール酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタノール酸メチル、乳酸ラウリル、オレイン酸デシル酸エチル、グリセロールモノオレイン酸、グリセロールモノラウレート、ラウリルラウリン酸、脂肪酸、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、アルコール、脂肪族アルコール、グリコール、オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロール、エーテル、アルコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、尿素、トリグリセリド、トリアセチン、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪族アルコールのエステル、精油、界面活性剤系促進剤、ブリヂ(brij)、ラウリル硫酸ナトリウム、ツイーン、ポリソルベート、テルペン、テルペノイド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、溶媒が存在し、かつ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノール、多価アルコール、グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、グリコール誘導体、ピロリドン、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン、スルホキシド、ジメチルスルホキシド、デシメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、鉱物油、植物油、ごま油、水、極性溶媒、半極性溶媒、無極性溶媒、揮発性化学物質、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、IPA、ヘキサン、酸、酢酸、乳酸、レブリン酸、塩基、ペンタン、ジメチルホルムアミド、ブタン、脂質、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、液体製剤、経皮半固形製剤、経皮重合体マトリクス製剤、経皮接着マトリクス製剤、フィルム形成ゲル製剤、又は、フィルム形成スプレー製剤として製剤化される、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化される、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、経皮パッチとして製剤化された経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供し、ここで、前記経皮パッチは、リザーバーパッチ、マイクロリザーバーパッチ、マトリクスパッチ、感圧性接着パッチ、徐放性経皮フィルム、液体リザーバーシステム、マイクロリザーバーパッチ、マトリクスパッチ、感圧性接着パッチ、フィルム形成ゲル、フィルム形成スプレー、マイクロドージングパッチ、粘膜接着パッチ、及びそれらの組み合わせ等の群から選択される。本開示は、さらに、溶媒、ゲル化剤、重合体、感圧性接着剤、浸透促進剤、エモリエント、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、粘着付与剤、希釈剤、界面活性剤、酸化防止剤、酸化剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される有効量の担体又は成分、を含む、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のための、のために適応される、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、1日一回、1日二回、1日三回、1~8時間に一回、1~24時間に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、8~約13日に一回、2週間に一回、15日~約30日に一回からなる群から選択される用法・用量で投与可能な経皮製剤として製剤化される、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、マイクロニードルとして製剤化されてよい、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン、これらの化合物の誘導体、及びそれらの組み合わせが天然経路又は合成経路により調製される、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。本開示は、少なくとも1つのさらなる活性剤と同時投与される、経皮的及び/又は局所的な医薬組成物を提供する。
【0025】
本開示は、患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のための方法であって、以下の:患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理が必要な患者を選択すること;本明細書に開示される医薬組成物を局所適用すること、を含む、方法を提供し、ここで、前記患者は、前記医薬組成物による幻覚作用が全くないか、又はあっても最小限である。本開示は、患者における重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のための経皮医薬組成物の局所適用において、経皮パッチが、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、及び15日に一回からなる群から選択される時点で適用される方法を提供する。本開示は、さらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分が一定の送達速度で提供される方法を提供する。本開示はさらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分が安定した吸収率で提供される方法を提供する。本開示はさらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分が一定の血清レベルを達成する方法を提供する。本開示はさらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分の投与量の変動が低減される方法を提供する。本開示は、さらに、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、週に一回、10日に一回、15日に一回からなる群から選択される期間にわたり、経皮パッチの有効成分の血漿における濃度は、治療範囲内で提供される方法を提供する。本開示は、経皮パッチの有効成分の血漿における濃度は、約0.01ng/mL~約500ng/mLの治療範囲内で提供される方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0026】
本発明は、記載された特定の実施形態に限定されず、当然ながら異なる場合があることを理解すべきである。本発明の範囲は添付の請求項によってのみ制限されるため、ここで用いられる用語は特定の実施形態を説明する目的のみであり、制限することを意図していないことも理解されるべきである。
発明の詳細な説明は、便宜のためにのみ様々な項目に分けられており、どの項目で発見された開示も他の項目の開示と組み合わせることができる。特に定義されない限り、ここで用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者が一般的に理解するのと同じ意味である。
【0027】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる、では、文脈が明確に指示しない限り、原文の単数形「a」、「an」、及び「the」は複数参照を含むことに注意しなければならない。したがって、例えば「化合物」という場合、複数の化合物が含まれる。
特に定義されない限り、ここで用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者が一般的に理解するのと同じ意味である。ここで用いられる以下の用語は以下の意味である。
【0028】
活性剤
用語「活性成分」は、何らかの薬理学的、多くの場合有益な効果をもたらす、薬剤、活性成分化合物又はその他の物質、又はそれらの組成物及び混合物をいう。特定の活性成分という場合、適当な場合には、その活性成分及びそれが薬学的に許容される塩を含む。本開示では、例えば、シロシビン、LSD及びイボガインの活性剤の1つ以上を含む経皮製剤を提供する。
【0029】
シロシビン
シロシビンは、シロシビンマッシュルームと総称される200種以上のキノコによって生産される天然の幻覚剤化合物である。最も強力なのはP.azurescens、P.semilanceata、P.cyanescens等のシロシビン属であるが、シロシビンは他の十数属からも単離されている。
【0030】
シロシビンは摂取されると速やかにシロシンに代謝され、脳内のセロトニン受容体に作用する。シロシビンの精神を変化させる効果は、一般的に2~6時間持続するが、シロシビンの影響下にある人にとっては、時間の知覚をゆがめる可能性があるため、効果がはるかに長く持続するように感じる場合がある。シロシビンは毒性が低く、害を及ぼす可能性も比較的低いため、致死量のシロシビンが報告されることはまれである。キノコ試料や体液中のシロシビンのレベルを迅速かつ正確にスクリーニングするために、いくつかの最新の生物分析法が適応されている。1990年以降、強迫性障害(OCD)、群発頭痛、末期がんに関連する不安等の疾患の治療におけるシロシビンの医学的及び心理学的治療上の潜在的な利益に関する科学的研究が更新されている。
【0031】
シロシビンは[3-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-インドール-4-イル]リン酸二水素ともいい、CAS番号は520-52-5である。
【0032】
【化1】
シロシン(4-HO-DMT、サイロシン、サイロシン、サイロシンともいう)は、置換トリプタミンアルカロイドであり、セロトニン作動性の幻覚剤物質である。ほとんどの幻覚性キノコには、リン酸化されたシロシビンとともに含まれている。
【0033】
[0040] シロシンは4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルトリプタミンともいい、CAS番号は520-53-6である。
【0034】
【化2】
LSD
LSDとして知られる(+)-リゼルグ酸ジエチルアミド、9,10-ジデヒドロ-N,N-ジエチル-6-メチルエルゴリン-8β-カルボキサミドは、中枢神経系に作用し、感覚知覚を変化させる幻覚剤である。幻覚を誘発するには20~80μgの濃度のLSDで十分である(Nelson,C.and Foltz R.Anal.Chem,64,1578-1585,1992)。
【0035】
【化3】
イボガイン
イボガインは、100年以上にわたって、iboga tabernathe(イボガ・タバナート)の根皮からの植物性製剤として、粗製剤としても半合成のイボガインとしても用いられており、1970年頃までフランスで市販されていた。高用量のイボガインは、疼痛等の治療に有用であることが示唆されている。しかし、このような高用量のイボガインを用いると、幻覚やその他の副作用が生じる。米国では、イボガインはスケジュールIの規制物質に分類されている。
イボガインは物質依存症の治療のために開示されているが、ヒトにおけるその使用は、先行技術における範囲が例外的に広い(0.01~1000mg/kg体重)という事実によって複雑である。さらに、ヒトの臨床研究では、イボガインの低用量投与が患者の疼痛緩和に及ぼす影響は最小限であることが示されている。したがって、以前に開示された広範囲は、この範囲の下限でのヒトの治療には不十分であることが現在判明している。
イボガイン
【0036】
【化4】
本開示で用いられる用語「活性剤」は、活性剤及びその誘導体の単独又は組み合わせのいずれかの薬学的に許容されるすべての形態をいい、例えば、次のような形態に限定されないが、遊離塩基、塩、多形の異性体又は立体異性体、非晶質、結晶体、共結晶体、イオン対、固溶体、コーティングされた形態、プロドラッグ、類似体、誘導体、代謝物等をいう。例えば、活性剤の遊離塩基、その塩、その異性体、その非晶質、その結晶体、その共結晶体、その固溶体、そのプロドラッグ、その類似体、その誘導体、合成体等である。化合物は、例えば、酸付加塩や塩基塩等の薬学的に許容される塩、又はその水和物を含む溶媒和物の形であってよい。適当な酸付加塩としては、非毒性塩を形成する酸から形成され、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカレート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩があげられる。適当な塩基塩としては、無毒の塩を形成する塩基から形成され、例としてはナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミン塩がある。活性成分は遊離塩基の形で存在してよいし、薬学的に許容される塩の形で存在してよい。本発明の部分を形成する医薬として許容される塩は、Li、Na及びK塩等のアルカリ金属塩;Ca塩やMg塩等のアルカリ土類金属塩;リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン等の有機塩基の塩;アンモニウム塩又は置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩等のカルボン酸部分の塩を定義することを意図しているが、これらに限定されない。塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パルモアート、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等などを定義するが、これらに限定されない酸付加塩であってよい。
【0037】
本開示で用いられる用語「活性剤」は、例えば、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体、ならびにそれらの遊離塩基、それらの塩、それらの異性体、それらの非晶質、それらの多形、それらの被覆型、それらの結晶体、それらのイオン対、それらの共結晶体、それらのプロドラッグ、それらの類似体、それらの誘導体、それらの立体異性体型、それらの合成体を、単独で又はそれらの組み合わせがあげられる。特定の実施形態では、活性剤は、特定の実施形態における製剤の少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、又は99.75%(w/w)を含む活性剤の高度に精製された抽出物として存在し、活性剤の用量は、例えば、約0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、又は45mg/kg/日よりも多い。特定の実施形態では、活性剤の用量は、例えば、約0.001、0.0025、0.005、0.0075、0.01、0.025、0.05、0.075、0.1、0.25、0.75、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、又は275mg/日よりも多い。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、活性剤を製剤の約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約80%で含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、活性剤を製剤の、例えば、約0.1~約20%、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、約15%~約20%、約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、約63.13%、又は約40%~約64%w/wの濃度で含んでよい。本開示の例示的な製剤では、活性剤は、製剤の約1wt%~75wt%、好ましくは2wt%~30wt%、より好ましくは10wt%~20wtを表す。
【0038】
本開示におけるある実施形態では、本開示における活性剤は、マイクロドーズであってよい。マイクロドージングは、幻覚剤療法の「セット・アンド・セット」 派と、その知的子孫の1人であるジェームズ・ファディマンがあみだした。スタンフォードで訓練を受けたファディマンは、数十年にわたって幻覚剤と取り組み、幻覚剤の効果を信奉する家内産業等を運営する。2011年の著書『The Psychedelic Explorer’s Guide』と同年の学会講演で、ファディマンはマイクロドージングの概念を提示した。マイクロドーズには、3日又は4日ごとに幻覚を誘発する量(LSD10マイクログラム)の約10分の1の量を服用し、日常生活を送る方法があった。マイクロドージングの利点について知られていることのほとんどはファディマンが収集した(そして現在も収集を続けている)自己報告から得られたものであり、マイクロドージングの実践により彼らの生活がどのように変化したかを説明している。その中でマイクロドーザーは、不安や抑うつが解消することや、プロとして成功を収めるための決意や自己解決の感情について語っている。色覚異常の男性の中には、初めて色を認識した人もいた。
【0039】
本開示で用いられる用語「マイクロドーズ」は、本開示で示されているような幻覚剤の非幻覚用量をいう。例示的な実施形態では、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体等の活性剤の幻覚剤のマイクロドーズは、例えば、幻覚を誘発する用量の約1/10の用量、又は例えば10マイクログラムのLSDの「マクロドーズ」でよい。例示的な実施形態では、これらの用量は、例えば、3又は4日ごとに患者に投与される。
【0040】
本開示で用いられる用語「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩又は遊離塩基の付加塩を含む。シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の幻覚剤、及びこれらの化合物の誘導体の「薬学的に許容される塩」とは、その範囲内のこれらの化合物の誘導体又は活性剤の全ての可能な異性体及びそれらの混合物、並びに例えば、開示の化合物の1つとは構造式が異なる化合物等の薬学的に許容される代謝物、生物前駆体及び/又はプロドラッグであっても、哺乳類等の対象、特にヒトへの投与により、生体内で直接的又は間接的に開示の化合物に変換されるものが含まれてよい。
【0041】
本開示で用いられる用語「被験体」及び「患者」は同じ意味で用いられる。本開示で用いられる用語「患者」は、動物、できれば非霊長類(例えば、牛、豚、馬、猫、犬、ネズミ等)や霊長類(例えば、猿とヒト)等の哺乳類をいい、最も好ましくはヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は、家畜(例:馬、豚、牛)やペット(例:犬や猫)等の非ヒト動物である。具体的な実施形態では、被験体はヒトである。本開示で用いられる用語「薬剤」は、疾患又は症状の予防、治療、管理及び/又は診断に用いるためのいかなる分子、化合物、方法論及び/又は物質をいう。本開示で用いられる用語「有効量」とは、疾患又は症状の発生、再発又は発症及びその一又は二以上の症状を予防し、他の治療法の予防効果を増強又は改善し、疾患又は症状の重症度、期間を短縮し、疾患又は症状の一又は二以上の症状を改善し、疾患又は症状の進行を防止し、疾患又は症状を退行させ、及び/又は他の治療法の治療効果を増強又は改善するのに十分な量の治療法をいう。
【0042】
本開示で用いられる用語「薬学的に許容される」は、連邦又は州政府の規制機関によって承認された、又は米国薬局方、欧州薬局方、又はその他の一般に認められている薬局方に記載されている、動物、特にヒトに対する使用を意味する。
【0043】
本開示で用いられる用語「治療薬」は、疾患又は障害の治療及び/又は管理に用いられるいかなる分子、化合物、及び/又は物質をいう。
【0044】
本開示で用いられる用語「治療」及び「治療法」は、疾患又は状態、又はその1つ以上の症状の予防、治療及び/又は管理に用いることができるいかなる方法、組成物、及び/又は薬剤をいうことができる。特定の実施形態では、用語「治療」及び「治療法」は、低分子治療をいう。
【0045】
本開示で用いられる用語「誘導体化」又は「誘導体化された」には、例えば、開示の化合物の化学的修飾、又は植物由来又は薬学的に許容されるその塩又はその混合物から抽出されたものが含まれる。すなわち、「誘導体」は、所定の被験体において改善された薬理学的機能活性を誘導することができる、本開示の化合物の機能的等価物であってよい。
【0046】
本開示で用いられる用語「組成物」と「製剤」は同じ意味で用いられる。
【0047】
本開示で用いられる用語「経皮送達」は、皮膚を介して体循環に薬物を送達することを意味する。
【0048】
本開示で用いられる用語「幻覚」又は「幻覚作用」は、患者が外界の物体なしに知覚を経験する症状をいう。幻覚には、例えば幻聴や幻視等がある。
【0049】
本開示で用いられる用語「非幻覚性」とは、本開示の用量での活性剤の投与により、患者に最小限又は全く幻覚作用を惹起させない、本開示の活性剤をいう。
【0050】
さらなる活性剤
本発明の化合物、治療薬又は公知の薬物の併用(組み合わせ)による用語「併用投与」は、公知の薬物及び/又は組み合わせがともに治療効果を呈する時点での薬物及び1つ以上の化合物の投与を意味する。場合によっては、この治療効果は相乗効果をもたらす。このような同時投与は、本発明の組成物及び/又は併用投与に関して、薬物の同時(すなわち同時に)投与、事前投与、又は事後投与を含んでよい。当業者であれば、本発明の特定の薬物の投与の適当なタイミング、順序及び投与量を決定することは困難ではない。
【0051】
さらに、活性成分は、該当する場合、1つの実質的に純粋な光学的エナンチオマーの形で、又はそのエナンチオマー又は多形の混合物として存在してよい。
【0052】
活性成分は、以下の治療クラス:アドレナリン作動薬;副腎皮質ステロイド;副腎皮質抑制薬;アルドステロン拮抗薬;アミノ酸;アナボリック;麻酔薬;鎮痛剤;神経弛緩剤;食欲不振症;にきび治療剤;抗アドレナリン作用;抗アレルギー薬;抗アメーバ性;抗貧血薬;抗狭心症薬;抗関節炎薬;抗喘息薬;抗アテローム性動脈硬化症;抗菌剤;抗コリン薬;抗凝固薬;抗痙攣薬;抗うつ薬;糖尿病治療薬;下痢止め;抗利尿薬;制吐薬;抗てんかん薬;抗線溶薬;抗真菌薬;抗出血性;抗ヒスタミン剤;抗高脂血症;降圧剤;抗感染剤;抗炎症剤;抗菌剤;片頭痛薬;抗真菌剤、吐き気止め、抗悪性腫瘍剤、抗好中球減少薬、抗寄生虫剤;抗増殖剤;抗精神病薬;抗リウマチ薬;抗脂漏薬;分泌抑制;鎮痙薬;抗血栓剤;抗潰瘍剤;抗ウイルス剤;食欲抑制剤;血糖調節剤;骨吸収阻害剤;気管支拡張剤;循環器系薬剤;コリン作動性;抑うつ;診断補助剤;利尿剤;ドーパミン作動薬;エストロゲン受容体作動薬;線溶剤;蛍光剤;遊離酸素ラジカルスカベンジャー;胃酸抑制剤;消化管運動エフェクター;グルココルチコイド;発毛促進剤;止血剤;ヒスタミンH2受容体拮抗剤;ホルモン剤;コレステロール血症降下剤;血糖降下剤;脂血症降下剤;血圧降下剤;造影剤;免疫剤;免疫調節剤;免疫賦活剤;免疫賦活剤;角質溶解剤;LHRH作動薬;気分調節剤;粘液溶解剤;散瞳剤;鼻腔充血除去剤;神経筋遮断剤;神経保護剤;NMDA拮抗剤;非ホルモン性ステロール誘導体;プラスミノーゲン活性化剤;血小板活性化因子拮抗剤;血小板凝集阻害剤;向精神薬;放射性薬剤;疥癬防止剤;硬化剤;鎮静剤;鎮静催眠薬;選択的アデノシンAl拮抗剤;セロトニン拮抗剤;セロトニン阻害剤;セロトニン受容体拮抗剤;ステロイド;甲状腺ホルモン;甲状腺阻害剤;甲状腺模倣性;精神安定剤;筋萎縮性側索硬化症治療剤;脳虚血治療剤;パジェット病治療剤;不安定狭心症治療剤;血管収縮剤;血管拡張剤;創傷治癒剤;キサンチンオキシダーゼ阻害剤;の1つ以上を含むことができるが、それらに限定されない。
【0053】
活性成分の例としては、以下の:16アルファフルオロクストラジオール、16アルファギトキシン、16エピエストリオール、17ジヒドロエキレニン、17アルファエストラジオール、17ベータエストラジオール、17ヒドロキシプロゲステロン、1アルファヒドロキシビタミンD2,1ドデクピロリジノン、20-epi-1,25ジヒドロキシビタミンD3,22-オキサカルシトリオール、2CVV,2’-nor-cGMP、3イソブチルGABA、5エチニルウラシル、6-FUDCA、7メトキシタクリン、Abamectin、abanoquil、abecarnil、abiraterone、Ablukast、Ablukast Sodium、Acadesine、acamprosate、Acarbose、Acebutolol、Acecainide Hydrochloride、Aceclidine、aceclofenae、Acedapsone、Aceglutamide Aluminum、Acemannan、Acetaminophen、Acetazolamide、Acetohexamide、Acetohydroxamic Acid、acetomepregenol、Acetophenazine Maleate、Acetosulfone Sodium、Acetylcholine Chloride、Acetylcysteine、 acetyl-L-carnitine、acetylmethadol、Acifran、acipimox、acitemate、Acitretin、Acivicin、Aclarubicin、aclatonium、Acodazole Hydrochloride、aconiazide、Acrisorcin、Acrivastine、Acronine、Actisomide、Actodigin、Acyclovir、acylfulvene、adafenoxate、adapalene、Adapalene、adatanserin、Adatanserin Hydrochloride、adecypenol、adecypenol、Adefovir、adelmidrol、ademetionine、Adenosine、Adinazolam、Adipheinine Hydrochloride、adiposin、Adozelesin、adrafinil、Adrenalone、airbutamine、alacepril、Alamecin、Alanine、Alaproclate、alaptide、Albendazole、albolabrin、Albuterol、Albutoin、Alclofenae、Alclometasone Dipropionate、Alcloxa、aldecalmycin、Aldesleukin、Aldioxa、Alendronate Sodium、alendronic acid、alentemol、Alentemol Hydrobromide、Aletamine Hydrochloride、Aleuronium Chloride、Alexidine、alfacalcidol、Alfentanil Hydrochloride、alfuzosin、Algestone Acetonide、alglucerase、Aliflurane、alinastine、Alipamide、Allantoin、Allobarbital、Allopurinol、ALL-TK antagonists、Alonimid、alosetron、Alosetron Hydrochloride、Alovudine、Alpertine、Alpha Amylase、alpha idosone、Alpidem、Alprazolam、Alprenolol Hydrochloride、Alprenoxime Hydrochloride、Alprostadil、Alrestatin Sodium、Altanserin Tartrate、Alteplase、Althiazide、Altretamine、altromycin B、Alverinc Citrate、Alvircept Sudotox、Amadinone Acetate、Amantadine Hydrochloride、ambamustine、Ambomycin、Ambruticin、Ambuphylline、Ambuside、Amcinafal、Amcinonide、Amdinocillin、Amdinocillin Pivoxil、Amedalin Hydrochloride、amelometasone、Ameltolide、Amesergide、Ametantrone Acetate、amezinium metilsulfate、amfebutamone、Amfenac Sodium、Amflutizole、Amicycline、Amidephrine Mesylate、amidox、Amifloxacin、amifostine、Amikacin、Amiloride Hydrochloride、Aminacrine Hydrochloride、Aminobenzoate Potassium、Aminobenzoate Sodium、Aminocaproic Acid、Aminoglutethimide、Aminohippurate Sodium、aminolevulinic acid、Aminophylline、A minorex、Aminosalicylate sodium、Aminosalicylic acid、Amiodarone、Amiprilose Hydrochloride、Amiquinsin Hydrochloride、amisulpride、Amitraz、Amitriptyline Hydrochloride、Amlexanox、amlodipine、Amobarbital Sodium、Amodiaquine、Amodiaquine Hydrochloride、Amorolfine、Amoxapine、Amoxicillin、Amphecloral、Amphetamine Sulfate、Amphomycin、Amphotericin B、Ampicillin、ampiroxicam、Ampyzine Sulfate、Amquinate、Amrinone、amrinone、amrubicin、Amsacrine、amylin、amythiamicin、Anagestone Acetate、anagrelide、Anakinra、ananain、anaritide、Anaritide Acetate、Anastrozole、Anazolene Sodium、Ancrod、andrographolide、Androstenedione、angiogenesis inhibitors、Angiotensin Amide、Anidoxime、Anileridine、Anilopam Hydrochloride、Aniracetam、Anirolac、Anisotropine Methylbromide、Anistreplase、Anitrazafen、anordrin、antagonist D、antagonist G、antarelix、Antazoline Phosphate、Anthelmycin、Anthralin、Anthramycin、antiandrogen、Acedapsone、Felbamate、antiestrogen、antineoplaston、Antipyrine、antisense oligonucleotides、apadoline、apafant、Apalcillin Sodium、apaxifylline、Apazone、aphidicolin glycinate、Apixifylline、Apomorphine Hydrochloride、apraclonidine、Apraclonidine Hydrochloride、Apramycin、Aprindine、Aprindine Hydrochloride、aprosulate sodium、Aprotinin、Aptazapine Maleate、aptiganel、apurinic acid、apurinic acid、aranidipine、Aranotin、Arbaprostil、arbekicin、arbidol、Arbutamine Hydrochloride、Arclofenin、Ardeparin Sodium、argatroban、Arginine、Argipressin Tannate、Arildone、aripiprazol、arotinolol、Arpinocid、Arteflene、Artilide Fumarate、asimadoline、aspalatone、Asparaginase、Aspartic Acid、Aspartocin、asperfuran、Aspirin、aspoxicillin、Asprelin、Astemizole、Astromicin Sulfate、asulacrine、atamestane、Atenolol、atevirdine、Atipamezole、Atiprosin Maleate、Atolide、Atorvastatin Calcium、Atosiban、Atovaquone、atpenin B、Atracurium Besylate、atrimustine、atrinositol、Atropine、Auranofin、aureobasidin A、Aurothioglucose、Avilamycin、Avoparcin、Avridine、Axid、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、Azabon、Azacitidinie、Azaclorzine Hydrochloride、Azaconazole、azadirachtine、Azalanstat Dihydrochloride、Azaloxan Fumarate、Azanator Maleate、Azanidazole、Azaperone、Azaribine、Azaserine、azasetron、Azatadine Maleate、Azathioprine、Azathioprine Sodium、azatoxin、azatyrosine、azelaic acid、azelastine、azelnidipine、Azepindole、Azetepa、azimilide、Azithromycin、Azlocillin、Azolimine、Azosemide、Azotomycin、Aztreonam、Azumolene Sodium、Bacampicillin Hydrochloride、baccatin III、Bacitracin、Baclofen、bacoside A、bacoside B、bactobolamine、balanol、balazipone、balhimycin、balofloxacin、balsalazide、Bambermycins、bambuterol、Bamethan Sulfate、Bamifylline Hydrochloride、Bamidazole、baohuoside 1、Barmastine、barnidipine、Basifungin、Batanopride Hydrochloride、batebulast、Batelapine Maleate、Batimastat、beauvericin、Becanthone Hydrochloride、becaplermin、becliconazole、Beclomethasone Dipropionate、befloxatone、Beinserazide、Belfosdil、Belladonna、Beloxamide、Bemeset
ron、Bemitradine、Bemoradan、Benapryzine Hydrochloride、Benazepril Hydrochloride、Benazeprilat、Bendacalol Mesylate、Bendazac、Bendroflumethiazide、benflumetol、benidipine、Benorterone、Benoxaprofen、Benoxaprofen、Benoxinate Hydrochloride、Benperidol、Bentazepam、Bentiromide、Benurestat、Benzbromarone、Benzethonium Chloride、Benzetimide Hydrochloride、Benzilonium Bromide、Benzindopyrine Hydrochloride、benzisoxazole、Benzocaine、benzochlorins、Benzoctamine Hydrochloride、Benzodepa、benzoidazoxan、Benzonatate、Benzoyl Peroxide、Benzoylpas Calcium、benzoylstaurosporine、Benzquinamide、Benzthiazide、benztropine、Benztropine Mesylate、Benzydamine Hydrochloride、Benzylpenicilloyl Polylysine、bepridil、Bepridil Hydrochloride、Beractant、Beraprost、Berefrine、berlafenone、bertosamil、Berythromycin、besipirdine、beta-alethine、betaclamycin B、Betamethasone、betamipron、betaxolol、Betaxolol Hydrochloride、Bethanechol Chloride、Bethanidine Sulfate、betulinic acid、bevantolol、Bevantolol Hydrochloride、Bezafibrate、bFGF inhibitor、Bialamicol Hydrochloride、Biapenem、Bicalutamide、Bicifadine Hydrochloride、Biclodil Hydrochloride、Bidisomide、bifemelane、Bifonazole、bimakalim、bimithil、Bindarit、Biniramycin、binospirone、bioxalomycin alpha2、Bipenamol Hydrochloride、Biperiden、Biphenamine Hydrochloride、biriperone、bisantrene、bisaramil、bisaziridinylspermine、bis-benzimidazole A、bis-benzimidazole B、bisnafide、Bisobrin Lactate、Bisoprolol、Bispyrithione Magsulfex、bistramide D、bistramide K、bistratene A、Bithionolate Sodium、Bitolterol Mesylate、Bivalirudin、Bizelesin、Bleomycin Sulfate、Bolandiol Dipropionate、Bolasterone、Boldenone Undecylenate、boldine、Bolenol、Bolmantalate、bopindolol、Bosentan、Boxidine、brefeldin、breflate、Brequinar Sodium、Bretazenil、Bretylium Tosylate、Brifentanil Hydrochloride、brimonidine、Brinolase、Brocresine、Brocrinat、Brofoxine、Bromadoline Maleate、Bromazepam、Bromchlorenone、Bromelains、bromfenac、Brominidione、Bromocriptine、Bromodiphenhydramine Hydrochloride、Bromoxanide、Bromperidol、Bromperidol Decanoate、Brompheniramine Maleate、Broperamole、Bropirimine、Brotizolam、Bucainide Maleate、bucindolol、Buclizine Hydrochloride、Bucromarone、Budesonide、budipine、budotitane、Buformin、Bumetamide、Bunaprolast、bunazosin、Bunolol Hydrochloride、Bupicomide、Bupivacaine Hydrochloride、Buprenorphine Hydrochloride、Bupropion Hydrochloride、Buramate、Buserelin Acetate、Buspirone Hydrochloride、Busulfan、Butabarbital、Butacetin、Butaclamol Hydrochloride、Butalbital、Butamben、Butamirate Citrate、Butaperazine、Butaprost、Butedronate Tetrasodium、butenafine、Buterizine、buthionine sulfoximine、Butikacin、Butilfenin、Butirosin Sulfate、Butixirate、butixocort propionate、Butoconazole Nitrate、Butonate、Butopamine、Butoprozine Hydrochloride、Butorphanol、Butoxamine Hydrochloride、Butriptyline Hydrochloride、Cactinomycin、Cadexomer Iodine、Caffeine、calanolide A、Calcifediol、Calcipotriene、calcipotriol、Calcitonin、Calcitriol、Calcium Undecylenate、calphostin C、Calusterone、Cambendazole、camonagrel、camptothecin derivatives、canarypox IL-2、candesartan、Candicidin、candoxatril、candoxatrilat、Caniglibose、Canrenoate Potassium、Canrenone、capecitabine、Capobenate Sodium、Capobenic Acid、Capreomycin Sulfate、capromab、capsaicin、Captopril、Capuride、Caracemide、Carbachol、Carbadox、Carbamazepine、Carbamide Peroxide、Carbantel Lauryl Sulfate、Carbaspirin Calcium、Carbazeran、carbazomycin C、Carbenicillin Potassium、Carbenoxolone Sodium、Carbetimer、carbetocin、Carbidopa、Carbidopa-Levodopa、Carbinoxamine Maleate、Carbiphene Hydrochloride、Carbocloral、Carbocysteine、Carbol-Fuchsin、Carboplatin、Carboprost、carbovir、carboxamide-amino-triazo-le、carboxyamidotriazole、carboxymethylated beta-1,3-glucan、Carbuterol Hydrochloride、CaRest M3、Carfentanil Citrate、Carisoprodol、Carmantadine、Carmustine、CARN 700、Camidazole、Caroxazone、carperitide、Carphenazine Maleate、Carprofen、Carsatrin Succinate、Cartazolate、carteolol、Carteolol Hydrochloride、cartilage derived inhibitor、Carubicin Hydrochloride、Carumonam Sodium、carvedilol、carvotroline、Carvotroline Hydrochloride、carzelesin、casein kinase inhibitors (ICOS)、castanospermine、caurumonam、cebaracetam、cecropin B、Cedefingol、Cefaclor、Cefadroxil、Cefamandole、Cefaparole、Cefatrizine、Cefazaflur Sodium、Cefazolin、Cefbuperazone、cefcapene pivoxil、cefdaloxime pentexil tosilate、Cefdinir、cefditoren pivoxil、Cefepime、cefetamet、Cefetecol、cefixime、cefluprenam、Cefinenoxime Hydrochloride、Cefinetazole、cefminlox、cefodizime、Cefonicid Sodium、Cefoperazone Sodium、Ceforamide、cefoselis、Cefotaxime Sodium、Cefotetan、cefotiam、Cefoxitin、cefozopran、cefpimizole、Cefpiramide、cefpirome、cefpodoxime proxetil、cefprozil、Cefroxadine、cefsulodin、Ceftazidime、cefteram、ceftibuten、Ceftizoxime Sodium、ceftriaxone、Cefuroxime、celastrol、celikalim、celiprolol、cepacidiine A、Cephacetrile Sodium、Cephalexin、Cephaloglycin、Cephaloridine、Cephalothin Sodium、Cephapirin Sodium、Cephradine、cericlamine、cerivastatin、Ceronapril、certoparin sodium、Ceruletide、Cetaben Sodium、Cetalkonium Chloride、Cetamolol Hydrochloride、cetiedil、cetirizine、Cetophenicol、Cetraxate Hydrochloride、cetrorelix、Cetylpyridinium Chloride、Chenodiol、Chlophedianol Hydrochloride、Chloral Betaine、Chlorambucil、Chloramphenicol、Chlordantoin、Chlordiazepoxide、Chlorhexidine Gluconate、chlorins、Chlormadinone Acetate、chloroorienticin A、
Chloroprocaine Hydrochloride、Chloropropamide、Chloroquine、chloroquinoxaline sulfonamide、Chlorothiazide、Chlorotrianisene、Chloroxine、Chloroxylenol、Chlorphenesin Carbamate、Chlorpheniramine Maleate、Chlorpromazine、Chlorpropamide、Chlorprothixene、Chlortetracycline Bisulfate、Chlorthalidone、Chlorzoxazone、Cholestyramine Resin、Chromonar Hydrochloride、cibenzoline、cicaprost、Ciclafrine Hydrochloride、Ciclazindol、ciclesonide、cicletanine、Ciclopirox、Cicloprofen、cicloprolol、Cidofovir、Cidoxepin Hydrochloride、Cifenline、Ciglitazone、Ciladopa Hydrochloride、cilansetron、Cilastatin Sodium、Cilazapril、cilnidipine、Cilobamine Mesylate、cilobradine、Cilofungin、cilostazol、Cimaterol、Cimetidine、cimetropium bromide、Cinalukast、Cinanserin Hydrochloride、Cinepazet Maleate、Cinflumide、Cingestol、cinitapride、Cinnamedrine、Cinnarizine、cinolazepam、Cinoxacin、Cinperene、Cinromide、Cintazone、Cintriamide、Cioteronel、Cipamfylline、Ciprefadol Succinate、Ciprocinonide、Ciprofibrate、Ciprofloxacin、ciprostene、Ciramadol、Cirolemycin、cisapride、cisatracurium besilate、Cisconazole、Cisplatin、cis-porphyrin、cistinexine、citalopram、Citenamide、citicoline、citreamicin alpha、cladribine、Clamoxyquin Hydrochloride、Clarithromycin、clausenamide、Clavulanate Potassium、Clazolam、Clazolimine、clebopride、Clemastine、Clentiazem Maleate、Clidinium Bromide、clinafloxacin、Clindamycin、Clioquinol、Clioxanide、Cliprofen、clobazam、Clobetasol Propionate、Clobetasone Butyrate、Clocortolone Acetate、Clodanolene、Clodazon Hydrochloride、clodronic acid、Clofazimine、Clofibrate、Clofilium Phosphate、Clogestone Acetate、Clomacran Phosphate、Clomegestone Acetate、Clometherone、clomethiazole、clomifene analogues、Clominorex、Clomiphene、Clomipramine Hydrochloride、Clonazepam、Clonidine、Clonitrate、Clonixeril、Clonixin、Clopamide、Clopenthixol、Cloperidone Hydrochloride、clopidogrel、Clopimozide、Clopipazan Mesylate、Clopirac、Cloprednol、Cloprostenol Sodium、Clorazepate Dipotassium、Clorethate、Clorexolone、Cloroperone Hydrochloride、Clorprenaline Hydrochloride、Clorsulon、Clortermine Hydrochloride、Closantel、Closiramine Aceturate、Clothiapine、Clothixamide Maleate Cloticasone Propionate、Clotrimazole、Cloxacillin Benzathine、Cloxyquin、Clozapine、Cocaine、Coccidioidin、Codeine、Codoxime、Colchicine、colestimide、Colestipol Hydrochloride、Colestolone、Colforsin、Colfosceril Palmitate、Colistimethate Sodium、Colistin Sulfate、collismycin A、collismycin B、Colterol Mesylate、combretastatin A4、combretastatin analogue、complestatin、conagenin、Conorphone Hydrochloride、contignasterol、contortrostatin、Cormethasone Acetate、Corticorelin Ovine Triflutate、Corticotropin、Cortisone Acetate、Cortivazol、Cortodoxone、cosalane、costatolide、Cosyntropin、cotinine、Coumadin、Coumermycin、crambescidin 816、Crilvastatin、crisnatol、Cromitrile Sodium、Cromolyn Sodium、Crotamiton、cryptophycin 8、cucumariosid、Cuprimyxin、curacin A、curdlan sulfate、curiosin、Cyclacillin、Cyclazocine、cyclazosin、cyclic HPMPC、Cyclindole、Cycliramine Maleate、Cyclizine、Cyclobendazole、cyclobenzaprine、cyclobut A、cyclobut G、cyclocapron、Cycloguanil Pamoate、Cycloheximide、cyclopentanthraquinones、Cyclopenthiazide、Cyclopentolate Hydrochloride、Cyclophenazine Hydrochloride、Cyclophosphamide、cycloplatam、Cyclopropane、Cycloserine、cyclosin、Cyclosporine、cyclothialidine、Cyclothiazide、cyclothiazomycin、Cyheptamide、cypemycin、Cypenamine Hydrochloride、Cyprazepam、Cyproheptadine Hydrochloride、Cyprolidol Hydrochloride、cyproterone、Cyproximide、Cysteamine、Cysteine Hydrochloride、Cystine、Cytarabine、Cytarabine Hydrochloride、cytarabine ocfosfate、cytochalasin B、cytolytic factor、cytostatin、Dacarbazine、dacliximab、dactimicin、Dactinomycin、daidzein、Daledalin Tosylate、dalfopristin、Dalteparin Sodium、Daltroban、Dalvastatin、danaparoid、Danazol、Dantrolene、daphlnodorin A、dapiprazole、dapitant、Dapoxetine Hydrochloride、Dapsone、Daptomycin、Darglitazone Sodium、darifenacin、darlucin A、Darodipine、darsidomine、Daunorubicin Hydrochloride、Dazadrol Maleate、Dazepinil Hydrochloride、Dazmegrel、Dazopride Fumarate、Dazoxiben Hydrochloride、Debrisoquin Sulfate、Decitabine、deferiprone、deflazacort、Dehydrocholic Acid、dehydrodidemnin B、Dehydroepiandrosterone、delapril、Delapril Hydrochloride、Delavirdine Mesylate、delequamine、delfaprazine、Delmadinone Acetate、delmopinol、delphinidin、Demecarium Bromide、Demeclocycline、Demecycline、Demoxepam、Denofungin、deoxypyridinoline、Depakote、deprodone、Deprostil、depsidomycin、deramciclane、dermatan sulfate、Desciclovir、Descinolone Acetonide、Desflurane、Desipramine Hydrochloride、desirudin、Deslanoside、deslorelin、desmopressin、desogestrel、Desonide、Desoximetasone、desoxoamiodarone、Desoxycorticosterone Acetate、detajmium bitartrate、Deterenol Hydrochloride、Detirelix Acetate、Devazepide、Dexamethasone、Dexamisole、Dexbrompheniramine Maleate、Dexchlorpheniramine Maleate、Dexclamol Hydrochloride、Dexetimide、Dexfenfluramine Hydrochloride、dexifosfamide、Deximafen、Dexivacaine、dexketoprofen、dexloxiglumide、Dexmedetomidine、Dexormaplatin、Dexoxadrol Hydrochloride、Dexpanthenol、Dexpemedolac、Dexpropranolol Hydrochloride、Dexrazoxane、dexsotalol、dextrin 2-sulphate、Dextroamphetamine、Dextromethorphan、Dextrorphan Hydrochloride、Dextrothyroxine Sodium、dexverapamil、Dezaguanine、dezinamide、dezocine、Diacetolol Hydrochloride、Diamocaine Cyclamate、Diapamide、Diatr
izoate Meglumine、Diatrizoic Acid、Diaveridine、Diazepam、Diaziquone、Diazoxide、Dibenzepin Hydrochloride、Dibenzothiophene、Dibucaine、Dichliorvos、Dichloralphenazone、Dichlorphenamide、Dicirenone、Diclofenac Sodium、Dicloxacillin、dicranin、Dicumarol、Dicyclomine Hydrochloride、Didanosine、didemnin B、didox、Dienestrol、dienogest、Diethylcarbamazine Citrate、diethylhomospermine、diethylnorspermine、Diethylpropion Hydrochloride、Diethylstilbestrol、Difenoximide Hydrochloride、Difenoxin、Diflorasone Diacetate、Difloxacin Hydrochloride、Difluanine Hydrochloride、Diflucortolone、Diflumidone Sodium、Diflunisal、Difluprednate、Diftalone、Digitalis、Digitoxin,
Digoxin、Dihexyverine Hydrochloride、dihydrexidine、dihydro-5-azacytidine、Dihydrocodeine Bitartrate、Dihydroergotamine Mesylate、Dihydroestosterone、Dihydrostreptomycin Sulfate、Dihydrotachysterol、dihydrotaxol、9-、Dilantin、Dilevalol Hydrochloride、Diltiazem Hydrochloride、Dimefadane、Dimefline Hydrochloride、Dimenhydrinate、Dimercaprol、Dimethadione、Dimethindene Maleate、Dimethisterone、dimethyl prostaglandin A1、Dimethyl Sulfoxide、dimethylhomospermine、dimiracetam、Dimoxamine Hydrochloride、Dinoprost、Dinoprostone、Dioxadrol Hydrochloride、dioxamycin、Diphenhydramine Citrate、Diphenidol、Diphenoxylate Hydrochloride、diphenyl spiromustine、Dipivefin Hydrochloride、Dipivefrin、dipliencyprone、diprafenone、dipropylnorspermine、Dipyridamole、Dipyrithione、Dipyrone、dirithromycin、discodermolide、Disobutamide、Disofenin、Disopyramide、Disoxaril、disulfiram、Ditekiren、Divalproex Sodium、Dizocilpine Maleate、Dobutamine、docarpamine、Docebenone、Docetaxel、Doconazole、docosanol、dofetilide、dolasetron、Ebastine、ebiratide、ebrotidine、ebselen、ecabapide、ecabet、ecadotril、ecdisteron、echicetin、echistatin、Echothiophate Iodide、Eclanamine Maleate、Eclazolast、ecomustine、Econazole、ecteinascidin 722、edaravone、Edatrexate、edelfosine、Edifolone Acetate、edobacomab、Edoxudine、edrecolomab、Edrophonium Chloride、edroxyprogesteone Acetate、efegatran、eflornithine、efonidipine、egualcen、Elantrine、eleatonin、elemene、eletriptan、elgodipine、eliprodil、Elsamitrucin、eltenae、Elucaine、emalkalim、emedastine、Emetine Hydrochloride、emiglitate、Emilium Tosylate、emitefur、emoctakin、Enadoline Hydrochloride、enalapril、Enalaprilat、Enalkiren、enazadrem、Encyprate、Endralazine Mesylate、Endrysone、Enflurane、englitazone、Enilconazole、Enisoprost、Enlimomab、Enloplatin、Enofelast、Enolicam Sodium、Enoxacin、enoxacin、enoxaparin sodium、Enoxaparin Sodium、Enoximone、Enpiroline Phosphate、Enprofylline、Enpromate、entacapone、enterostatin、Enviradene、Enviroxime、Ephedrine、Epicillin、Epimestrol、Epinephrine、Epinephryl Borate、Epipropidine、Epirizole、epirubicin、Epitetracycline Hydrochloride、Epithiazide、Epoetin Alfa、Epoetin Beta、Epoprostenol、Epoprostenol Sodium、epoxymexrenone、epristeride、Eprosartan、eptastigmine、equilenin、Equilin、Erbulozole、erdosteine、Ergoloid Mesylates、Ergonovine Maleate、Ergotamine Tartrate、ersentilide、Ersofermin、erythritol、Erythrityl Tetranitrate、Erythromycin、Esmolol Hydrochloride、Esorubicin Hydrochloride、Esproquin Hydrochloride、Estazolam、Estradiol、Estramustine、estramustine analogue、Estrazinol Hydrobromide、Estriol、Estrofurate、estrogen agonists、estrogen antagonists、Estrogens、Conjugated、Estrogens、Esterified、Estrone、Estropipate、esuprone、Etafedrine Hydrochloride、Etanidazole、etanterol、Etarotene、Etazolate Hydrochloride、Eterobarb、ethacizin、Ethacrynate Sodium、Ethacrynic Acid、Ethambutol Hydrochloride、Ethamivan、Ethanolamine Oleate、Ethehlorvynol、Ether、Ethinyl estradiol、Ethiodized Oil、Ethionamide、Ethonam Nitrate、Ethopropazine Hydrochloride、Ethosuximide、Ethotoin、Ethoxazene Hydrochloride、Ethybenztropine、Ethyl Chloride、Ethyl Dibunate、Ethylestrenol、Ethyndiol、Ethynerone、Ethynodiol Diacetate、Etibendazole、Etidocaine、Etidronate Disodium、Etidronic Acid、Etifenin、Etintidine Hydrochloride、etizolam、Etodolac、Etofenamate、Etoformin Hydrochloride、Etomidate、Etonogestrel、Etoperidone Hydrochloride、Etoposide、Etoprine、Etoxadrol Hydrochloride、Etozolin、etrabamine、Etretinate、Etryptamine Acetate、Eucatropine Hydrochloride、Eugenol、Euprocin Hydrochloride、eveminomicin、Exametazime、examorelin、Exaprolol Hydrochloride、exemestane、fadrozole、faeriefungin、Famciclovir、Famotidine、Fampridine、fantofarone、Fantridone Hydrochloride、faropenem、fasidotril、fasudil、fazarabine、fedotozine、felbamate、Felbinac、Felodipine、Felypressin、Fenalamide、Fenamole、Fenbendazole、Fenbufen、Fencibutirol、Fenclofenac、Fenclonine、Fenclorac、Fendosal、Fenestrel、Fenethylline Hydrochloride、Fenfluramine Hydrochloride、Fengabine、Fenimide、Fenisorex、Fenmetozole Hydrochloride、Fenmetramide、Fenobam、Fenoctimine Sulfate、fenofibrate、fenoldopam、Fenoprofen、Fenoterol、Fenpipalone、Fenprinast Hydrochloride、Fenprostalene、Fenquizone、fenretinide、fenspiride、Fentanyl Citrate、Fentiazac、Fenticlor、fenticonazole、Fenyripol Hydrochloride、fepradinol、ferpifosate sodium、ferristene、ferrixan、Ferrous Sulfate、Dried、Ferumoxides、ferumoxsil、Fetoxylate Hydrochloride、fexofenadine、Fezolamine Fumarate、Fiacitabine、Fialuridine、Fibrinogen 1 125、filgrastim、Filipin、finasteride、Flavodilol Maleate、flavopiridol、Flavoxate Hydrochloride、Flazalone、flecainide、flerobuterol、Fleroxacin、flesinoxan、Flestolol Sulfate、Fletazepam、flezelastine、flobufen、Floctafenine、flomoxef、Flordipine、florfenicol、florifenine、flosatidil、Flosequinan、Floxacillin、Floxuridine、fluasterone、Fluazacort、Flubanilate Hydrochloride、Flubendazole、Flucindole、Flucloronide、Fluconazole、Flucytosine、Fludalanine、Fludarabine Phosphate、Fludazonium Chloride、Fludeoxyglucose F 18、Fludorex、Fludrocortisone Acetate、Flufenamic Acid、Flufenisal、Flumazenil、flumecinol、Flumequine、Flumeridone、Flumethasone、Flumetramide、Flumezapine、Fluminorex、Flumizole、Flumoxonide、flunarizine、Flunidazole、Flunisolide、Flunitrazepam、Flunixin、fluocalcitriol、Fluocinolone Acetonide、Fluocinonide、Fluocortin Butyl、Fluocortolone、Fluorescein、fluorodaunorunicin hydrochloride、Fluorodopa F 18、F
luorometholone、Fluorouracil、Fluotracen Hydrochloride、Fluoxetine、Fluoxymesterone、fluparoxan、Fluperamide、Fluperolone Acetate、Fluphenazine Decanoate、flupirtine、Fluprednisolone、Fluproquazone、Fluprostenol Sodium、Fluquazone、Fluradoline Hydrochloride、Flurandrenolide、Flurazepam Hydrochloride、Flurbiprofen、Fluretofen、flurithromycin、Flurocitabine、Flurofamide、Flurogestone Acetate、Flurothyl、Fluroxene、Fluspiperone、Fluspirilene、Fluticasone Propionate、flutrimazole、Flutroline、fluvastatin、Fluvastatin Sodium、fluvoxamine、Fluzinamide、Folic Acid、Follicle regulatory protein、Folliculostatin、Fomepizole、Fonazine Mesylate、forasartan、forfenimex、forfenirmex、formestane、Formocortal、formoterol、Fosarilate、Fosazepam、Foscarnet Sodium、fosfomycin、Fosfonet Sodium、fosinopril、Fosinoprilat、fosphenyloin、Fosquidone、Fostedil、fostriecin、fotemustine、Fuchsin、Basic、Fumoxicillin、Fungimycin、Furaprofen、Furazolidone、Furazolium Chloride、Furegrelate Sodium、Furobufen、Furodazole、Furosemide、Fusidate Sodium、Fusidic Acid、gabapentin、Gadobenate Dimeglumine、gadobenic acid、gadobutrol、Gadodiamide、gadolinium texaphyrin、Gadopentetate Dimegiumine、gadoteric acid、Gadoteridol、Gadoversetamide、galantamine、galdansetron、Galdansetron Hydrochloride、Gallamine Triethiodide、gallium nitrate、gallopamil、galocitabine、Gamfexine、gamolenic acid、Ganciclovir、ganirelix、gelatinase inhibitors、Gemcadiol、Gemcitabine、Gemeprost、Gemfibrozil、Gentamicin Sulfate、Gentian Violet、gepirone、Gestaclone、Gestodene、Gestonorone Caproate、Gestrinone、Gevotroline Hydrochloride、girisopam、glaspimod、glaucocalyxin A、Glemanserin、Gliamilide、Glibornuride、Glicetanile Sodium、Gliflumide、Glimepiride、Glipizide、Gloximonam、Glucagon、glutapyrone、glutathione inhibitors、Glutethimide、Glyburide、glycopine、glycopril、Glycopyrrolate、Glyhexamide、Glymidine Sodium、Glyoctamide、Glyparamide、Gold Au 198、Gonadoctrinins、Gonadorelin、Gonadotropins、Goserelin、Gramicidin、Granisetron、grepafloxacin、Griseofulvin、Guaiapate、Guaithylline、Guanabenz、Guanabenz Acetate、Guanadrel Sulfate、Guancydine、Guanethidine Monosulfate、Guanfacine Hydrochloride、Guanisoquin Sulfate、Guanoclor Sulfate、Guanoctine Hydrochloride、Guanoxabenz、Guanoxan Sulfate、Guanoxyfen Sulfate、Gusperimus Trihydrochloride、Halazepam、Halcinonide、halichondrin B、Halobetasol Propionate、halofantrine、Halofantrine Hydrochloride、Halofenate、Halofuginone Hydrobromide、halomon、Halopemide、Haloperidol、halopredone、Haloprogesterone、Haloprogin、Halothane、Halquinols、Hamycin、Han memopausal gonadotropins、hatomamicin、hatomarubigin A、hatomarubigin B、hatomarubigin C、hatomarubigin D、Heparin Sodium、hepsulfam、heregulin、Hetacillin、Heteronium Bromide、Hexachlorophene:Hydrogen Peroxide、Hexafluorenium Bromide、hexamethylene bisacetamide、Hexedine、Hexobendine、Hexoprenaline Sulfate、Hexylresorcinol、Histamine Phosphate、Histidine、Histoplasmin、Histrelin、Homatropine Hydrobromide、Hoquizil Hydrochloride、Human chorionic gonadotropin、Hycanthone、Hydralazine Hydrochloride、Hydralazine Polistirex、Hydrochlorothiazide、Hydrocodone Bitartrate、Hydrocortisone、Hydroflumethiazide、Hydromorphone Hydrochloride、Hydroxyamphetamine Hydrobromide、Hydroxychloroquine Sulfate、Hydroxyphenamate、Hydroxyprogesterone Caproate、Hydroxyurca、Hydroxyzine Hydrochloride、Hymecromone、Hyoscyamine、hypericin、Ibafloxacin、ibandronic acid、ibogaine、Ibopamine、ibudilast、Ibufenac、Ibuprofen、Ibutilide Fumarate、Icatibant Acetate、Ichthammol、Icotidine、idarubicin、idoxifene、Idoxuridine、idramantone、Iemefloxacin、Iesopitron、Ifetroban、Ifosfamide、Ilepeimide、illimaquinone、ilmofosine、ilomastat、Ilonidap、iloperidone、iloprost、Imafen Hydrochloride、Imazodan Hydrochloride、imidapril、imidazenil、imidazoacridones、Imidecyl Iodine、Imidocarb Hydrochloride、Imidoline Hydrochloride、Imidurea、Imiloxan Hydrochloride、Imipenem、Imipramine Hydrochloride、imiquimod、immunostimulant peptides、Impromidine Hydrochloride、Indacrinone、Indapamide、Indecainide Hydrochloride、Indeloxazine Hydrochloride、Indigotindisulfonate Sodium、indinavir、Indocyanine Green、Indolapril Hydrochloride、Indolidan、indometacin、Indomethacin Sodium、Indoprofen、indoramin、Indorenate Hydrochloride、Indoxole、Indriline Hydrochloride、inocoterone、inogatran、inolimomab、Inositol Niacinate、Insulin、interferons、interleukins、Intrazole、Intriptyline Hydrochloride、iobenguane、Iobenzamic Acid、iobitridol、Iocarmate Meglumine、Iocarmic Acid、Iocetamic Acid、Iodamide、Iodine、Iodipamide Meglumine、Iodixanol、iodoamiloride、Iodoantipyrine I 131、Iodocholesterol I 131、iododoxorubicin、Iodohippurate Sodium I 131、Iodopyracet I 125、Iodoquinol、Iodoxamate Meglumine、Iodoxamie Acid、Ioglicic Acid、Iofetamine Hydrochloride I 123、iofratol、Ioglucol、Ioglucomide、Ioglycamic Acid、Iogulamide、Iohexol、iomeprol、Iomethin I 125、Iopamidol、Iopanoic Acid、iopentol、lophendylate、Ioprocemic Acid、iopromide、Iopronic Acid、Iopydol、Iopydone、iopyrol、Iosefamic Acid、Ioseric Acid、Iosulamide Meglumine、Iosumetic Acid、Iotasul、Iotetric Acid、Iothalamate Sodium、Iothalamic Acid、iotriside、Iotrolan、Iotroxic Acid、Iotyrosine 1 131、Ioversol、Ioxagiate Sodium、Ioxaglate Meglumine、Ioxaglic Acid、ioxilan、Ioxotrizoic Acid、ipazilide、ipenoxazone、ipidacrine、Ipodate Calcium、ipomeanol、4-、Ipratropium Bromide、ipriflavone、Iprindole、Iprofenin、Ipronidazole、Iproplatin、Iproxamine Hydrochloride、
ipsapirone、irbesartan、irinotecan、irloxacin、iroplact、irsogladine、Irtemazole、isalsteine、Isamoxole、isbogrel、Isepamicin、isobengazole、Isobutamben、Isocarboxazid、Isoconazole、Isoetharine、isofloxythepin、Isoflupredone Acetate、Isoflurane、Isoflurophate、isohomohalicondrin B、Isoleucine、Isomazole Hydrochloride、Isomylamine Hydrochloride、Isoniazid、Isopropamide Iodide、Isopropyl Alcohol、isopropyl unoprostone、Isoproterenol Hydrochloride、Isosorbide、Isosorbide Mononitrate、Isotiquimide、Isotretinoin、Isoxepac、Isoxicam、Isoxsuprine Hydrochloride、isradipine、itameline、itasetron、Itazigrel、itopride、Itraconazole、Ivermectin、jasplakinolide、Josamycin、kahalalide F、Kalafungin、Kanamycin Sulfate、Ketamine Hydrochloride、Ketanserin、Ketazocine、Ketazolam、Kethoxal、Ketipramine Fumarate、Ketoconazole、Ketoprofen、Ketorfanol、ketorolac、Ketotifen Fumarate、Kitasamycin、Labetalol Hydrochloride、Lacidipine、lacidipine、lactitol、lactivicin、laennec、lafutidine、lamellarin-N triacetate、lamifiban、Lamivudine、Lamotrigine、lanoconazole、Lanoxin、lanperisone、lanreotide、Lansoprazole、latanoprost、lateritin、laurocapram、Lauryl Isoquinolinium Bromide、Lavoltidine Succinate、lazabemide、Lecimibide、leinamycin、lemildipine、leminoprazole、lenercept、Leniquinsin、lenograstim、Lenperone、lentinan sulfate、leptin、leptolstatin、lercanidipine、Lergotrile、lerisetron、Letimide Hydrochloride、letrazuril、letrozole、Leucine、leucomyzin、Leuprolide Acetate、leuprolide+estrogen+progesterone、leuprorelin、Levamfetamine Succinate、levamisole、Levdobutamine Lactobionate、Leveromakalim、levetiracetam、Leveycloserine、levobetaxolol、levobunolol、levobupivacaine、levocabastine、levocarnitine、Levodopa、levodropropizine、levofloxacin、Levofuraltadone、Levoleucovorin Calcium、Levomethadyl Acetate、Levomethadyl Acetate Hydrochloride、levomoprolol、Levonantradol Hydrochloride、Levonordefrin、Levonorgestrel、Levopropoxyphene Napsylate、Levopropylcillin Potassium、levormeloxifene、Levorphanol Tartrate、levosimendan、levosulpiride、Levothyroxine Sodium、Levoxadrol Hydrochloride、Lexipafant、Lexithromycin、liarozole、Libenzapril、Lidamidine Hydrochloride、Lidocaine、Lidofenin、Lidoflazine、Lifarizine、Lifibrate、Lifibrol、Linarotene、Lincomycin、linear polyamine analogue、Linogliride、Linopirdine、linotroban、linsidomine、lintitript、lintopride、Liothyronine I 125、liothyronine sodium、Liotrix、lirexapride、lisinopril、lissoclinamide 7、Lixazinone Sulfate、lobaplatin、Lobenzarit Sodium、Lobucavir、Lodelaben、Iodoxamide、Lofemizole Hydrochloride、Lofentanil Oxalate、Lofepramine Hydrochloride、Lofexidine Hydrochloride、lombricine、Lomefloxacin、lomerizine、Lometraline Hydrochloride、lometrexol、Lomofungin、Lomoxicam、Lomustine、Lonapalene、lonazolac、lonidamine、Loperamide Hydrochloride、loracarbef、Lorajmine Hydrochloride、loratadine、Lorazepam、Lorbamate、Lorcainide Hydrochloride、Loreclezole、Loreinadol、lorglumide、Lormetazepam、Lornoxicam、lornoxicam、Lortalamine、Lorzafone、losartan、losigamone、losoxantrone、Losulazine Hydrochloride、loteprednol、lovastatin、loviride、Loxapine、Loxoribine、lubeluzole、Lucanthone Hydrochloride、Lufironil、Lurosetron Mesylate、lurtotecan、luteinizing hormone、lutetium、Lutrelin Acetate、luzindole、Lyapolate Sodium、Lycetamine、lydicamycin、Lydimycin、Lynestrenol、Lypressin、Lysine、lysofylline、lysostaphin、lytic peptides、Maduramicin、Mafenide、magainin 2 amide、Magnesium Salicylate、Magnesium Sulfate、magnolol、maitansine、Malethamer、mallotochromene、mallotojaponin、Malotilate、malotilate、mangafodipir、manidipine、maniwamycin A、Mannitol、mannostatin A、manumycin E、manumycin F、mapinastine、Maprotiline、marimastat、Martek 8708、Martek 92211、Masoprocol、maspin、massetolide、matrilysin inhibitors、Maytansine、Mazapertine Succiniate、Mazindol、Mebendazole、Mebeverine Hydrochloride、Mebrofenin、Mebutamate、Mecamylamine Hydrochloride、Mechlorethamine Hydrochloride、Meclocycline、Meclofenamate Sodium、Mecloqualone、Meclorisone Dibutyrate、Medazepam Hydrochloride、Medorinone、Medrogestone、Medroxalol、Medroxyprogesterone、Medrysone、Meelizine Hydrochloride、Mefenamic Acid、Mefenidil、Mefenorex Hydrochloride、Mefexamide、Mefloquine Hydrochloride、Mefruside、Megalomicin Potassium Phosphate、Megestrol Acetate、Meglumine、Meglutol、Melengestrol Acetate、Melitracen Hydrochloride、Melphalan、Memotine Hydrochloride、Menabitan Hydrochloride、Menoctone、menogaril、Menotropins、Meobentine Sulfate、Mepartricin、Mepenzolate Bromide、Meperidine Hydrochloride、Mephentermine Sulfate、Mephenyloin、Mephobarbital、Mepivacaine Hydrochloride、Meprobamate、Meptazinol Hydrochloride、Mequidox、Meralein Sodium、merbarone、Mercaptopurine、Mercufenol Chloride、Mercury、Ammoniated、Merisoprol Hg 197、Meropenem、Mesalamine、Meseclazone、Mesoridazine、Mesterolone、Mestranol、Mesuprine Hydrochloride、Metalol Hydrochloride、Metaproterenol Polistirex、Metaraminol Bitartrate、Metaxalone、Meteneprost、meterelin、Metformin、Methacholine Chloride、Methacycline、Methadone Hydrochloride、Methadyl Acetate、Methalthiazide、Methamphetamine Hydrochloride、Methaqualone、Methazolamide、Methdilazine、Methenamine、Methenolone Acetate、Methetoin、Methicillin Sodium、Methimazole、methioninase、Methionine、Methisazone、Methixene Hydrochloride、Methocarbamol、Methohexital Sodium、Methopholine、Methotrexate、Methotrimeprazine、methoxatone、Methoxyflurane、Methsuximide、Methyclothiazide、Methyl Palmoxirate、M
ethylatropine Nitrate、Methylbenzethonium Chloride、Methyldopa、Methyldopate Hydrochloride、Methylene Blue、Methylergonovine Maleate、methylhistamine、R-alpha、methylinosine monophosphate、Methylphenidate Hydrochloride、Methylprednisolone、Methyltestosterone、Methynodiol Diacelate、Methysergide、Methysergide Maleate、Metiamide、Metiapine、Metioprim、metipamide、Metipranolol、Metizoline Hydrochloride、Metkephamid Acetate、metoclopramide、Metocurine Iodide、Metogest、Metolazone、Metopimazine、Metoprine、Metoprolol、Metoquizine、metrifonate、Metrizamide、Metrizoate Sodium、Metronidazole、Meturedepa、Metyrapone、Metyrosine、Mexiletine Hydrochloride、Mexrenoate Potassium、Mezlocillin、mfonelic Acid、Mianserin Hydrochloride、mibefradil、Mibefradil Dihydrochloride、Mibolerone、michellamine B、Miconazole、microcolin A、Midaflur、Midazolam Hydrochloride、midodrine、mifepristone、Mifobate、miglitol、milacemide、milameline、mildronate、Milenperone、Milipertine、milnacipran、Milrinone、miltefosine、Mimbane Hydrochloride、minaprine、Minaxolone、Minocromil、Minocycline、Minoxidil、Mioflazine Hydrochloride、miokamycin、mipragoside、mirfentanil、mirimostim、Mirincamycin Hydrochloride、Mirisetron Maleate、Mirtazapine、mismatched double stranded RNA、Misonidazole、Misoprostol、Mitindomide、Mitocarcin、Mitocromin、Mitogillin、mitoguazone、mitolactol、Mitomalcin、Mitomycin、mitonafide、Mitosper、Mitotane、mitoxantrone、mivacurium chloride、mivazerol、mixanpril、Mixidine、mizolastine、mizoribine、Moclobemide、modafinil、Modaline Sulfate、Modecainide、moexipril、mofarotene、Mofegiline Hydrochloride、mofezolac、molgramostim、Molinazone、Molindone Hydrochloride、Molsidomine、mometasone、Monatepil Maleate、Monensin、Monoctanoin、Montelukast Sodium、montirelin、mopidamol、moracizine、Morantel Tartrate、Moricizine、Morniflumate、Morphine Sulfate、Morrhuate Sodium、mosapramine、mosapride、motilide、Motretinide、Moxalactam Disodium、Moxazocine、moxiraprine、Moxnidazole、moxonidine、Mumps Skin Test Antigen、mustard anticancer agent、Muzolimine、mycaperoxide B、Mycophenolic 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Palmitate、Neostigmine Bromide、neridronic acid、Netilmicin Sulfate、neutral endopeptidase、Neutramycin、Nevirapine、Nexeridine Hydrochloride、Niacin、Nibroxane、Nicardipine Hydrochloride、Nicergoline、Niclosamide、Nicorandil、Nicotinyl Alcohol、Nifedipine、Nifirmerone、Nifluridide、Nifuradene、Nifuraldezone、Nifuratel、Nifuratrone、Nifurdazil、Nifurimide、Nifurpirinol、Nifurquinazol、Nifurthiazole、nilutamide、Nilvadipine、Nimazone、Nimodipine、niperotidine、niravoline、Niridazole、nisamycin、Nisbuterol Mesylate、nisin、Nisobamate、Nisoldipine、Nisoxetine、Nisterime Acetate、Nitarsone、nitazoxanide、nitecapone、Nitrafudam Hydrochloride、Nitralamine Hydrochloride、Nitramisole Hydrochloride、Nitrazepam、Nitrendipine、Nitrocycline、Nitrodan、Nitrofurantoin、Nitrofurazone、Nitroglycerin、Nitromersol、Nitromide、Nitromifene Citrate、Nitrous Oxide、nitroxide antioxidant、nitrullyn、Nivazol、Nivimedone Sodium、Nizatidine、Noberastine、Nocodazole、Nogalamycin、Nolinium Bromide、Nomifensine Maleate、Noracymethadol Hydrochloride、Norbolethone、Norepinephrine Bitartrate、Norethindrone、Norethynodrel、Norfloxacin、Norflurane、Norgestimate、Norgestomet、Norgestrel、Nortriptyline Hydrochloride、Noscapine、Novobiocin Sodium、N-substituted benzaimides、Nufenoxole、Nylestriol、Nystatin、O6-benzylguanine、Obidoxime Chloride、Ocaperidone、Ocfentanil Hydrochloride、Ocinaplon、Octanoic Acid、Octazamide、Octenidine Hydrochloride、Octodrine、Octreotide、Octriptyline Phosphate、Ofloxacin、Oformine、okicenone、Olanzapine、oligonucleotides、olopatadine、olprinone、olsalazine、Olsalazine Sodium、Olvanil、omeprazole、onapristone、ondansetron、Ontazolast、Oocyte maturation inhibitor、Opipramol Hydrochloride、oracin、Orconazole Nitrate、Orgotein、Orlislat、Ormaplatin、Ormetoprim、Ornidazole、Orpanoxin、Orphenadrine Citrate、osaterone、otenzepad、Oxacillin Sodium、Oxagrelate、oxaliplatin、Oxamarin Hydrochloride、oxamisole、Oxamniquine、oxandrolone、Oxantel Pamoate、Oxaprotiline Hydrochloride、Oxaprozin、Oxarbazole、Oxatomide、oxaunomycin、Oxazepam、oxcarbazepine、Oxendolone、Oxethazaine、Oxetorone Fumarate、Oxfendazole、Oxfenicine、Oxibendazole、oxiconazole、Oxidopamine、Oxidronic Acid、Oxifungin Hydrochloride、Oxilorphan、Oximonam、Oximonam Sodium、Oxiperomide、oxiracetam、Oxiramide、Oxisuran、Oxmetidine Hydrochloride、oxodipine、Oxogest
one Phenpropionate、Oxolinic Acid、Oxprenolol Hydrochloride、Oxtriphylline、Oxybutynin Chloride、Oxychlorosene、Oxycodone、Oxymetazoline Hydrochloride、Oxymetholone、Oxymorphone Hydrochloride、Oxypertine、Oxyphenbutazone、Oxypurinol、Oxytetracycline、Oxytocin、ozagrel、Ozolinone、Paclitaxel、palauamine、Paldimycin、palinavir、palmitoylrhizoxin、Palmoxirate Sodium、pamaqueside、Pamatolol Sulfate、pamicogrel、Pamidronate Disodium、pamidronic acid、Panadiplon、panamesine、panaxytriol、Pancopride、Pancuronium Bromide、panipenem、pannorin、panomifene、pantethine、pantoprazole、Papaverine Hydrochloride、parabactin、Parachlorophenol、Paraldehyde、Paramethasone Acetate、Paranyline Hydrochloride、Parapenzolate Bromide、Pararosaniline Pamoate、Parbendazole、Parconazole Hydrochloride、Paregoric、Pareptide Sulfate、Pargyline Hydrochloride、parnaparin sodium、Paromomycin Sulfate、Paroxetine、parthenolide、Partricin、Paulomycin、pazelliptine、Pazinaclone、Pazoxide、pazufloxacin、pefloxacin、pegaspargase、Pegorgotein、Pelanserin Hydrochloride、peldesine、Peliomycin、Pelretin、Pelrinone Hydrochloride、Pemedolac、Pemerid Nitrate、pemirolast、Pemoline、Penamecillin、Penbutolol Sulfate、Penciclovir、Penfluridol、Penicillin G Benzathine、Penicillin G Potassium、Penicillin G Procaine、Penicillin G Sodium、Penicillin V、Penicillin V Benzathine、Penicillin V Hydrabamine、Penicillin V Potassium、Pentabamate、Pentaerythritol Tetranitrate、pentafuside、pentamidine、pentamorphone、Pentamustine、Pentapiperium Methylsulfate、Pentazocine、Pentetic Acid、Pentiapine Maleate、pentigetide、Pentisomicin、Pentizidone Sodium、Pentobarbital、Pentomone、Pentopril、pentosan、pentostatin、Pentoxifylline、Pentrinitrol、pentrozole、Peplomycin Sulfate、Pepstatin、perflubron、perfofamide、Perfosfamide、pergolide、Perhexiline Maleate、perillyl alcohol、Perindopril、perindoprilat、Perlapine、Permethrin、perospirone、Perphenazine、Phenacemide、phenaridine、phenazinomycin、Phenazopyridine Hydrochloride、Phenbutazone Sodium Glycerate、Phencarbamide、Phencyclidine Hydrochloride、Phendimetrazine Tartrate、Phenelzine Sulfate、Phenmetrazine Hydrochloride、Phenobarbital、Phenoxybenzamine Hydrochloride、Phenprocoumon、phenserine、phensuccinal、Phensuximide、Phentermine、Phentermine Hydrochloride、phentolamine mesilate、Phentoxifylline、Phenyl Aminosalicylate、phenylacetate、Phenylalanine、phenylalanyl ketoconazole、Phenylbutazone、Phenylephrine Hydrochloride、Phenylpropanolamine Hydrochloride、Phenylpropanolamine Polistirex、Phenyramidol Hydrochloride、Phenyloin、phosphatase inhibitors、Physostigmine、picenadol、picibanil、Picotrin Diolamine、picroliv、picumeterol、pidotimod、Pifamine、Pilocarpine、pilsicainide、pimagedine、Pimetine Hydrochloride、pimilprost、Pimobendan、Pimozide、Pinacidil、Pinadoline、Pindolol、pinnenol、pinocebrin、Pinoxepin Hydrochloride、pioglitazone、Pipamperone、Pipazethate、pipecuronium bromide、Piperacetazine、Piperacillin Sodium、Piperamide Maleate、piperazine、Pipobroman、Piposulfan、Pipotiazine Palmitate、Pipoxolan Hydrochloride、Piprozolin、Piquindone Hydrochloride、Piquizil Hydrochloride、Piracetam、Pirandamine Hydrochloride、pirarubicin、Pirazmonam Sodium、Pirazolac、Pirbenicillin Sodium、Pirbuterol Acetate、Pirenperone、Pirenzepine Hydrochloride、piretanide、Pirfenidone、Piridicillin Sodium、Piridronate Sodium、Piriprost、piritrexim、Pirlimycin Hydrochloride、pirlindole、pirmagrel、Pirmenol Hydrochloride、Pirnabine、Piroctone、Pirodavir、pirodomast、Pirogliride Tartrate、Pirolate、Pirolazamide、Piroxantrone Hydrochloride、Piroxicam、Piroximone、Pirprofen、Pirquinozol、Pirsidomine、Prenylamine、Pituitary、Posterior、Pivampicillin Hydrochloride、Pivopril、Pizotyline、placetin A、platinum compounds、platinum-triamine complex、Plicamycin、Plomestane、Pobilukast Edamine、Podofilox、Poisonoak Extract、Poldine Methylsulfate、Poliglusam、Polignate Sodium、Polymyxin B Sulfate、Polythiazide、Ponalrestat、Porfimer Sodium、Porfiromycin、Potassium Chloride、Potassium Iodide、Potassium Permanganate、Povidone-Iodine、Practolol、Pralidoxime Chloride、Pramiracetam Hydrochloride、Pramoxine Hydrochloride、Pranolium Chloride、Pravadoline Maleate、Pravastatin (Pravachol)、Prazepam、Prazosin、Prazosin Hydrochloride、Prednazate、Prednicarbate、Prednimustine、Prednisolone、Prednisone、Prednival、Pregnenolone Succiniate、Prenalterol Hydrochloride、Pridefine Hydrochloride、Prifelone、Prilocalne Hydrochloride、Prilosec、Primaquine Phosphate、Primidolol、Primidone、Prinivil、Prinomide Tromethamine、Prinoxodan、Prizidilol Hydrochloride、Proadifen Hydrochloride、Probenecid、Probicromil Calcium、Probucol、Procainamide Hydrochloride、Procaine Hydrochloride、Procarbazine Hydrochloride、Procaterol Hydrochloride、Prochlorperazine、Procinonide、Proclonol、Procyclidine Hydrochloride、Prodilidine Hydrochloride、Prodolic Acid、Profadol Hydrochloride、Progabide、Progesterone、Proglumide、Proinsulin Human、Proline、Prolintane Hydrochloride、Promazine Hydrochloride、Promethazine Hydrochloride、Propafenone Hydrochloride、propagermanium、Propanidid、Propantheline Bromide、Proparacaine Hydrochloride、Propatyl Nitrate、propentofylline、Propenzolate Hydrochloride、Propikacin、Propiomazine、Propionic Acid、propionylcarnitine、L-、propiram、propiram+paracetamol、propiverine、Propofol、Propoxycaine Hydrochloride、Propoxyphene Hydrochloride、Propranolol Hydrochloride、Propulsid、propyl bis-acridone、Propylhexed
rine、Propyliodone、Propylthiouracil、Proquazone、Prorenoate Potassium、Proroxan Hydrochloride、Proscillaridin、Prostalene、prostratin、Protamine Sulfate、protegrin、Protirelin、protosufloxacin、Protriptyline Hydrochloride、Proxazole、Proxazole Citrate、Proxicromil、Proxorphan Tartrate、prulifloxacin、Pseudoephedrine Hydrochloride、Puromycin、purpurins、Pyrabrom、Pyrantel Pamoate、Pyrazinamide、Pyrazofurin、pyrazoloacridine、Pyridostigmine Bromide、Pyrilamine Maleate、Pyrimethamine、Pyrinoline、Pyrithione Sodium、Pyrithione Zinc、Pyrovalerone Hydrochloride、Pyroxamine Maleate、Pyr-rocaine、Pyrroliphene Hydrochloride、PyrroInitrin、Pyrvinium Pamoate、Quadazocine Mesylate、Quazepam、Quazinone、Quazodine、Quazolast、quetiapine、quiflapon、quinagolide、Quinaldine Blue、quinapril、Quinaprilat、Quinazosin Hydrochloride、Quinbolone、Quinctolate、Quindecamine Acetate、Quindonium Bromide、Quinelorane Hydrochloride、Quinestrol、Quinfamide、Quingestanol Acetate、Quingestrone、Quinidine Gluconate、Quinielorane Hydrochloride、Quinine Sulfate、Quinpirole Hydrochloride、Quinterenol Sulfate、Quinuclium Bromide、Quinupristin、Quipazine Maleate、Rabeprazole Sodium、Racephenicol、Racepinephrine、raf antagonists、Rafoxanide、Ralitoline、raloxifene、raltitrexed、ramatroban、Ramipril、Ramoplanin、ramosetron、ranelic acid、Ranimycin、Ranitidine、ranolazine、Rauwolfia Serpentina、recainam、Recainam Hydrochloride、Reclazepam、regavirumab、Regramostim、Relaxin、Relomycin、Remacemide Hydrochloride、Remifentanil Hydrochloride、Remiprostol、Remoxipride、Repirinast、Repromicin、Reproterol Hydrochloride、Reserpine、resinferatoxin、Resorcinol、retelliptine demethylated、reticulon、reviparin sodium、revizinone、rhenium Re 186 etidronate、rhizoxin、Ribaminol、Ribavirin、Riboprine、ribozymes、ricasetron、Ridogrel、Rifabutin、Rifametane、Rifamexil、Rifamide、Rifampin、Rifapentine、Rifaximin、RII retinamide、rilopirox、Riluzole、rimantadine、Rimcazole Hydrochloride、Rimexolone、Rimiterol Hydrobromide、rimoprogin、riodipine、Rioprostil、Ripazepam、ripisartan、Risedronate Sodium、risedronic acid、Risocaine、Risotilide Hydrochloride、rispenzepine、Risperdal、Risperidone、Ritanserin、ritipenem、Ritodrine、Ritolukast、ritonavir、rizatriptan benzoate、Rocastine Hydrochloride、Rocuronium Bromide、Rodocaine、Roflurane、Rogletimide、rohitukine、rokitamycin、Roletamicide、Rolgamidine、Rolicyprine、Rolipram、Rolitetracycline、Rolodine、Romazarit、romurtide、Ronidazole、ropinirole、Ropitoin Hydrochloride、ropivacaine、Ropizine、roquinimex、Rosaramicin、Rosoxacin、Rotoxamine、roxaitidine、Roxarsone、roxindole、roxithromycin、rubiginone B1、ruboxyl、rufloxacin、rupatidine、Rutamycin、ruzadolane、Sabeluzole、safingol、safironil、saintopin、salbutamol、R-、Salcolex、Salethamide Maleate、Salicyl Alcohol、Salicylamide、Salicylate Meglumine、Salicylic Acid、Salmeterol、Salnacediin、Salsalate、sameridine、sampatrilat、Sancycline、sanfetrinem、Sanguinarium Chloride、Saperconazole、saprisartan、sapropterin、saquinavir、Sarafloxacin Hydrochloride、Saralasin Acetate、SarCNU、sarcophytol A、sargramostim、Sarmoxicillin、Sarpicillin、sarpogrelate、saruplase、saterinone、satigrel、satumomab pendetide、Schick Test Control、Scopafungin、Scopolamine Hydrobromide、Scrazaipine Hydrochloride、Sdi 1 mimetics、Secalciferol、Secobarbital、Seelzone、Seglitide Acetate、selegiline、Selegiline Hydrochloride、Selenium Sulfide、Selenomethionine Se 75、Selfotel、sematilide、semduramicin、semotiadil、semustine、sense oligonucleotides、Sepazonium Chloride、Seperidol Hydrochloride、Seprilose、Seproxetine Hydrochloride、Seractide Acetate、Sergolexole Maleate、Serine、Sermetacin、Sermorelin Acetate、sertaconazole、sertindole、sertraline、setiptiline、Setoperone、sevirumab、sevoflurane、sezolamide、Sibopirdine、Sibutramine Hydrochloride、signal transduction inhibitors、Silandrone、silipide、silteplase、Silver Nitrate、simendan、Simtrazene、Simvastatin、Sincalide、Sinefungin、sinitrodil、sinnabidol、sipatrigine、sirolimus、Sisomicin、Sitogluside、sizofiran、sobuzoxane、Sodium Amylosulfate、Sodium Iodide I 123、Sodium Nitroprusside、Sodium Oxybate、sodium phenylacetate、Sodium Salicylate、solverol、Solypertine Tartrate、Somalapor、Somantadine Hydrochloride、somatomedin B、somatomedin C、somatrem、somatropin、Somenopor、Somidobove、sonermin、Sorbinil、Sorivudine、sotalol、Soterenol Hydrochloride、Sparfloxacin、Sparfosate Sodium、sparfosic acid、Sparsomycin、Sparteine Sulfate、Spectinomycin Hydrochloride、spicamycin D、Spiperone、Spiradoline Mesylate、Spiramycin、Spirapril Hydrochloride、Spiraprilat、Spirogermanium Hydrochloride、Spiromustine、Spironolactone、Spiroplatin、Spiroxasone、splenopentin、spongistatin 1、Sprodiamide、squalamine、Stallimycin Hydrochloride、Stannous Pyrophosphate、Stannous Sulfur Colloid、Stanozolol、Statolon、staurosporine、stavudine、Steffimycin、Stenbolone Acetate、stepronin、Stilbazium Iodide、Stilonium Iodide、stipiamide、Stiripentol、stobadine、Streptomycin Sulfate、Streptonicozid、Streptonigrin、Streptozocin、stromelysin inhibitors、Strontium Chloride Sr 89、succibun、Succimer、Succinylcholine Chloride、Sucralfate、Sucrosofate Potassium、Sudoxicam、Sufentanil、Sufotidine、Sulazepam、Sulbactam Pivoxil、Sulconazole Nitrate、Sulfabenz、Sulfabenzamide、Sulfacetamide、Sulfacytine、Sulfadiazine、Sulfadoxine、Sulfalene、Sulfamerazine、Sulfameter、Sulfamethazine、Sulfamethizole、Sulfamethoxazole、Sulfamonomethoxine、Sulfamoxole、Sulfanilate Zin
c、Sulfanitran、sulfasalazine、Sulfasomizole、Sulfazamet、Sulfinalol Hydrochloride、sulfinosine、Sulfinpyrazone、Sulfisoxazole、Sulfomyxin、Sulfonterol Hydrochloride、sulfoxamine、Sulinldac、Sulmarin、Sulnidazole、Suloctidil、Sulofenur、sulopenem、Suloxifen Oxalate、Sulpiride、Sulprostone、sultamicillin、Sulthiame、sultopride、sulukast、Sumarotene、sumatriptan、Suncillin Sodium、Suproclone、Suprofen、suradista、suramin、Surfomer、Suricainide Maleate、Suritozole、Suronacrine Maleate、Suxemerid Sulfate、swainsonine、symakalim、Symclosene、Symetine Hydrochloride、synthetic glycosaminoglycans、Taciamine Hydrochloride、Tacrine Hydrochloride、Tacrolimus、Talampicillin Hydrochloride、Taleranol、Talisomycin、tallimustine、Talmetacin、Talniflumate、Talopram Hydrochloride、Talosalate、Tametraline Hydrochloride、Tamoxifen、Tampramine Fumarate、Tamsulosin Hydrochloride、Tandamine Hydrochloride、tandospirone、tapgen、taprostene、Tasosartan、tauromustine、Taxane、Taxoid、Tazadolene Succinate、tazanolast、tazarotene、Tazifylline Hydrochloride、Tazobactam、Tazofelone、Tazolol Hydrochloride、Tebufelone、Tebuquine、Technetium Tc 99 m Bicisate、Teclozan、Tecogalan Sodium、Teecleukin、Teflurane、Tegafur、Tegretol、Teicoplanin、telenzepine、tellurapyrylium、telmesteine、telmisartan、telomerase inhibitors、Teloxantrone Hydrochloride、Teludipine Hydrochloride、Temafloxacin Hydrochloride、Tematropium Methyl sulfate、Temazepam、Temelastine、temocapril、Temocillin、temoporfin、temozolomide、Tenidap、Teniposide、tenosal、tenoxicam、tepirindole、Tepoxalin、Teprotide、terazosin、Terbinafine、Terbutaline Sulfate、Terconazole、terfenadine、terflavoxate、terguride、Teriparatide Acetate、terlakiren、terlipressin、terodiline、Teroxalene Hydrochloride、Teroxirone、tertatolol、Tesicam、Tesimide、Testolactone、Testosterone、Tetracaine、tetrachlorodecaoxide、Tetracycline、Tetrahydrozoline Hydrochloride、Tetramisole Hydrochloride、Tetrazolast Meglumine、tetrazomine、Tetrofosmin、Tetroquinone、Tetroxoprim、Tetrydamine、thaliblastine、Thalidomide、Theofibrate、Theophylline、Thiabendazole、Thiamiprine、Thiamphenicol、Thiamylal、Thiazesim Hydrochloride、Thiazinamium Chloride、Thiethylperazine、Thimerfonate Sodium、Thimerosal、thiocoraline、thiofedrine、Thioguanine、thiomarinol、Thiopental Sodium、thioperamide、Thioridazine、Thiotepa、Thiothixene、Thiphenamil Hydrochloride、Thiphencillin Potassium、Thiram、Thozalinone、Threonine、Thrombin、thrombopoietin、thrombopoietin mimetic、thymalfasin、thymopoietin receptor agonist、thymotrinan、Thyromedan Hydrochloride、Thyroxine 1 125、Thyroxine 1 131、Tiacrilast、Tiacrilast Sodium、tiagabine、Tiamenidine、tianeptine、tiapafant、Tiapamil Hydrochloride、Tiaramide Hydrochloride、Tiazofurin、Tibenelast Sodium、Tibolone、Tibric Acid、Ticabesone Propionate、Ticarbodine、Ticarcillin Cresyl Sodium、Ticlatone、ticlopidine、Ticrynafen、tienoxolol、Tifurac Sodium、Tigemonam Dicholine、Tigestol、Tiletamine Hydrochloride、Tilidine Hydrochloride、tilisolol、tilnoprofen arbamel、Tilorone Hydrochloride、Tiludronate Disodium、tiludronic acid、Timefurone、Timobesone Acetate、Timolol、tin ethyl etiopurpurin、Tinabinol、Tinidazole、Tinzaparin Sodium、Tioconazole、Tiodazosin、Tiodonium Chloride、Tioperidone Hydrochloride、Tiopinac、Tiospirone Hydrochloride、Tiotidine、tiotropium bromide、Tioxidazole、Tipentosin Hydrochloride、Tipredane、Tiprenolol Hydrochloride、Tiprinast Meglumine、Tipropidil Hydrochloride、Tiqueside、Tiquinamide Hydrochloride、tirandalydigin、Tirapazamine、tirilazad、tirofiban、tiropramide、titanocene dichloride、Tixanox、Tixocortol Pivalate、Tizanidine Hydrochloride、Tobramycin、Tocainide、Tocamphyl、Tofenacin Hydrochloride、Tolamolol、Tolazamide、Tolazoline Hydrochloride、Tolbutamide、Tolcapone、Tolciclate、Tolfamide、Tolgabide、lamotrigine、Tolimidone、Tolindate、Tolmetin、Tolnaftate、Tolpovidone 1 131、Tolpyrramide、Tolrestat、Tomelukast、Tomoxetine Hydrochloride、Tonazocine Mesylate、Topiramate、topotecan、Topotecan Hydrochloride、topsentin、Topterone、Toquizine、torasemide、toremifene、Torsemide、Tosifen、Tosufloxacin、totipotent stem cell factor、Tracazolate、trafermin、Tralonide、Tramadol Hydrochloride、Tramazoline Hydrochloride、trandolapril、Tranexamic Acid、Tranilast、Transcainide、translation inhibitors、traxanox、Trazodone Hydrochloride、Trazodone-HCL、Trebenzomine Hydrochloride、Trefentanil Hydrochloride、Treloxinate、Trepipam Maleate、Trestolone Acetate、tretinoin、Triacetin、triacetyluridine、Triafungin、Triamcinolone、Triampyzine Sulfate、Triamterene、Triazolam、Tribenoside、tricaprilin、Tricetamide、Trichlormethiazide、trichohyalin、triciribine、Tricitrates、Triclofenol piperazine、Triclofos Sodium、Triclonide、trientine、Trifenagrel、triflavin、Triflocin、Triflubazam、Triflumidate、Trifluoperazine Hydrochloride、Trifluperidol、Triflupromazine、Triflupromazine Hydrochloride、Trifluridine、Trihexyphenidyl Hydrochloride、Trilostane、Trimazosin Hydrochloride、trimegestone、Trimeprazine Tartrate、Trimethadione、Trimethaphan Camsylate、Trimethobenzamide Hydrochloride、Trimethoprim、Trimetozine、Trimetrexate、Trimipramine、Trimoprostil、Trimoxamine Hydrochloride、Triolein 1 125、Triolein 1 131、Trioxifene Mesylate、Tripamide、Tripelennamine Hydrochloride、Triprolidine Hydrochloride、Triptorelin、Trisulfapyrimidines、Troclosene Potassium、troglitazone、Trolamine、Troleandomycin、trombodipine、trometamol、Tropanserin Hydrochloride、Tropicamide、tropine e
ster、tropisetron、trospectomycin、trovafloxacin、trovirdine、Tryptophan、Tuberculin、Tubocurarine Chloride、Tubulozole Hydrochloride、tucarcsol、tulobuterol、turosteride、Tybamate、tylogenin、Tyropanoate Sodium、Tyrosine、Tyrothricin、tyrphostins、ubenimex、Uldazepam、Undecylenic Acid、Uracil Mustard、urapidil、Urea、Uredepa、uridine triphosphate、Urofollitropin、Urokinase、Ursodiol、valaciclovir、Valine、Valnoctamide、Valproate Sodium、Valproic Acid、valsartan、vamicamide、vanadeine、Vancomycin、vaninolol、Vapiprost Hydrochloride、Vapreotide、variolin B、Vasopressin、Vecuronium Bromide、velaresol、Velnacrine Maleate、venlafaxine、Veradoline Hydrochloride、veramine、Verapamil Hydrochloride、verdins、Verilopam Hydrochloride、Verlukast、Verofylline、veroxan、verteporfin、Vesnarinone、vexibinol、Vidarabine、vigabatrin、Viloxazine Hydrochloride、Vinblastine Sulfate、vinburnine citrate、Vincofos、vinconate、Vincristine Sulfate、Vindesine、Vindesine Sulfate、Vinepidine Sulfate、Vinglycinate Sulfate、Vinleurosine Sulfate、vinorelbine、vinpocetine、vintoperol、vinxaltine、Vinzolidine Sulfate、Viprostol、Virginiamycin、Viridofulvin、Viroxime、vitaxin、Volazocine、voriconazole、vorozole、voxergolide、Warfarin Sodium、Xamoterol、Xanomeline、Xanoxate Sodium、Xanthinol Niacinate、xemilofiban、Xenalipin、Xenbucin、Xilobam、ximoprofen、Xipamide、Xorphanol Mesylate、Xylamidine Tosylate、Xylazine Hydrochloride、Xylometazoline Hydrochloride、Xylose、yangambin、zabicipril、zacopride、zafirlukast、Zalcitabine、zaleplon、zalospirone、Zaltidine Hydrochloride、zaltoprofen、zanamivir、zankiren、zanoterone、Zantac、Zarirlukast、zatebradine、zatosetron、Zatosetron Maleate、zenarestat、Zenazocine Mesylate、Zeniplatin、Zeranol、Zidometacin、Zidovudine、zifrosilone、Zilantel、zilascorb、zileuton、Zimeldine Hydrochloride、Zinc Undecylenate、Zindotrine、Zinoconazole Hydrochloride、Zinostatin、Zinterol Hydrochloride、Zinviroxime、ziprasidone、Zobolt、Zofenopril Calcium、Zofenoprilat、Zolamine Hydrochloride、Zolazepam Hydrochloride、zoledronie acid、Zolertine Hydrochloride、zolmitriptan、zolpidem、Zomepirac Sodium、Zometapine、Zoniclezole Hydrochloride、Zonisamide、zopiclone、Zopolrestat、Zorbamyciin、Zorubicin Hydrochloride、zotepine、Zucapsaicin又はそれらの薬学的に許容される塩、のいずれかを単独又は組み合わせして含むが、これに限定されない。
【0054】
本開示で示されているように、本開示の医薬製剤は、例えば希釈剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、崩壊剤、可塑剤、抗粘着剤、不透明剤、顔料等の補助賦形剤を含むことができる。当業者であれば、賦形剤の正確な選択とその相対量は、最終的な経口剤形にある程度依存することを理解できる。
【0055】
医薬組成物
本開示の特定の実施形態では、本開示の医薬組成物又は経皮製剤は、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の活性剤、及びこれらの化合物の誘導体を含む。より好ましい経皮製剤としては、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の活性剤、及びこれらの化合物の誘導体があげられる。
【0056】
本開示の一実施形態は、経皮製剤、経皮パッチ、局所製剤、マイクロニードル、イオントフォレシス、定量経皮スプレー、フィルム形成製剤、経皮エアロゾルを含むが、これらに限定されない、経皮薬物送達システムであってよい。
【0057】
経皮製剤としては、例えば、溶液、懸濁液、分散液、乳液等の限定されない液体があげられる。経皮製剤としては、例えば、ゲル、軟膏、乳液、クリーム、懸濁液、ペースト、ローション、バームなどの半固形物が制限なくあげられる。経皮製剤としては、液状製剤及び/又はゲル状製剤を経皮型貼付剤に組み込んだものが好ましい。経皮マトリクス製剤としては、粘着型マトリクスパッチ、非粘着型マトリクスパッチ、薬物内包型マトリクスパッチなど、特に制限なくマトリクスパッチを含む経皮製剤が好ましい。
【0058】
限定するものではないが、経皮パッチは、リザーバーパッチ、マトリクスパッチ、二層マトリクスパッチ、多層マトリクスパッチ、マイクロリザーバーパッチ、接着システム、経皮適用可能なテープ及びその他に限定されないが好ましくは当技術分野で記載されているすべての経皮薬物送達システムを含むことができる。
【0059】
本開示の特定の実施形態では、経皮パッチは、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の活性剤、及びリザーバー又はマトリクスに含まれるこれらの化合物の誘導体を含む経皮製剤と、経皮パッチを皮膚に付着させ、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の活性剤、及びこれらの化合物の誘導体を経皮パッチから患者の皮膚を通過させることができる接着剤とを含む。経皮送達システムには、閉塞性、半閉塞性、又は非閉塞性があり、かつ、接着性、又は非接着性であってよい。
【0060】
シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン等の活性剤、及びこれらの化合物の誘導体を含む経皮製剤は、パッチ内に組み込むことができ、パッチを皮膚表面に局所的に適用することができる。パッチは、いかなる適当な期間、被験体に残存させることができる。
【0061】
いくつかの実施形態では、経皮パッチは、所定の時間にわたって経皮パッチの活性化合物を一定の送達速度で提供する。実施形態によっては、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、15日である。
【0062】
さらに他の実施形態では、本開示の経皮パッチは、所定の時間にわたって患者による経皮パッチの有効成分の安定した吸収率を提供する。実施形態によっては、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、15日である。
【0063】
さらに他の実施形態では、本開示の経皮パッチは、所定の時間にわたって患者の経皮パッチの活性化合物の一定の血清レベルを提供する。実施形態によっては、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、15日である。
【0064】
さらに他の実施形態では、本開示の経皮パッチは、所定の時間にわたって患者の治療範囲における経皮パッチの活性化合物の血漿濃度を提供する。実施形態によっては、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、15日である。
【0065】
さらに他の実施形態では、本開示の経皮パッチにより、所定の時間にわたって患者における活性化合物の投与量の変動を低減させることができる。実施形態によっては、所定の期間は、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、7日、8~13日、2週間、15日である。
【0066】
さらに他の実施形態では、本開示の経皮パッチは、所定の時間にわたって患者の治療範囲における経皮パッチの活性化合物の血漿濃度を提供する。本開示の例示的な実施形態では、経皮パッチが提供する活性剤の血清レベルは、例えば、約0.01ng/mL、約0.02ng/mL、約0.05ng/mL、約0.1ng/mL、約0.2ng/mL、約0.5ng/mL、約1ng/mL、約2ng/mL、約5ng/mL、約10ng/mL、約20ng/mL、約50ng/mL、約100ng/mL、約200ng/mL、約500ng/mL、約1μg/mL、約2μg/mL、約5μg/mL、約10μg/mL、約20μg/mL、約50μg/mL、及びその範囲である。
【0067】
当技術分野に記載されている局所製剤としては、例えば、軟膏、クリーム、エマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ペースト、バーム、ゲル、ローション、ムース等の半固形物、溶液、懸濁液、マイクロ懸濁液、ナノ懸濁液、分散液、ナノ分散液等の液体、スプレー、エアロゾル、マグマ等があげられるが、これらに限定されない。シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン、及びこれらの化合物の誘導体などを含む局所製剤は、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン、及びこれらの化合物の誘導体等の経皮送達のために皮膚表面に局所的に塗布することができる。
【0068】
本開示のいくつかの実施形態の経皮製剤及び/又は局所製剤は、溶媒、ゲル化剤、重合体、生分解性重合体、接着性重合体、感圧性接着性重合体、浸透促進剤、エモリエント、皮膚刺激軽減剤、緩衝剤、pH安定剤、可溶化剤、懸濁剤、分散剤、安定剤、可塑剤、粘着付与剤、界面活性剤、揮発性薬剤、抗酸化剤、酸化剤、キレート剤、錯化剤、希釈剤、賦形剤、パッチを調製するための材料、マトリクスパッチを調製するための材料、リザーバーパッチを調製するための材料等の担体又は成分に限定されることなく、単独又はそれらの組み合わせで有効量の担体又は成分を含むことができる。
【0069】
活性剤は、上記の単一担体、担体の混合物、及び担体の組み合わせにおいて、溶解、懸濁、分散又は均一に混合することができる。シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン及びこれらの化合物の誘導体等の2つ以上の薬物のいかなる組み合わせも、上記の単一担体、担体の混合物、及び担体の組み合わせに溶解、懸濁、分散、又は均一に混合することができる。
【0070】
シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン、及びこれらの化合物の誘導体等の望ましい最適な、経皮製剤及び/又は局所製剤を単独で又は併用する場合、実施例1~11に記載されるような担体と単独で、又は併用する場合が含まれるが、それらに制限されない。
【0071】
特定の実施形態では、本明細書に記載された経皮組成物は、重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理のためのものである。
【0072】
さらなる適応は認知障害である。「認知障害」としては、不安障害、せん妄、認知症、健忘性障害、解離性障害、摂食障害、気分障害、統合失調症、精神病性障害、性同一性障害、睡眠障害、身体表現性障害、急性ストレス障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、特定恐怖症、社会恐怖、物質離脱性せん妄、アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、頭部外傷、ハンチントン病、HIV病、パーキンソン病、ピック病、学習障害、運動能力障害、発達協調性障害、コミュニケーション障害、音韻障害、広汎性発達障害、アスペルガー障害、自閉症障害、小児期崩壊性障害、レット障害、広汎性発達障害、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、行動障害、反抗挑戦性障害、パイカ、反芻障害、チック障害、慢性運動性又は発声性チック障害、トゥレット障害、排泄障害、遺尿症、選択的無言症、分離不安障害、解離性健忘、離人症性障害、解離性とん走、解離性同一性障害、神経性無食欲症、神経性大食症、双極性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、精神病性障害、共有精神病性障害、妄想、幻覚、物質誘発性精神病性障害、オーガズム障害、性疼痛障害、性交疼痛症、膣障害、性機能障害、パラフィリア、睡眠障害、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠障害、過眠症、不眠症、ナルコレプシー、不眠症、睡眠随伴症、悪夢障害、睡眠恐怖障害、睡眠歩行障害、睡眠随伴症、身体醜形障害、転換性障害、心気症、疼痛障害、身体障害、アルコール関連障害、アンフェタミン関連障害、カフェイン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚剤関連障害、吸入器関連障害、ニコチン関連障害、オピオイド関連障害、フェンシクリジン関連障害、乱用、持続性健忘障害、中毒、離脱症状があげられる。
【0073】
「双極性障害及び臨床障害」としては、適応障害、不安障害、せん妄、認知症、健忘その他の認知障害、通常、乳児期、小児期又は青年期に最初に診断される障害、解離性障害(例えば、解離性健忘、離人症性障害、解離性とん走、解離性同一性障害)、摂食障害、虚偽性障害、衝動制御障害、一般病状による精神障害、気分障害、臨床上の注意の焦点となりうるその他の状態、人格障害、統合失調症その他の精神病性障害、性同一性障害、睡眠障害、身体表現性障害、物質関連障害、全般性不安障害(例:急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害)、パニック障害、恐怖症、広場恐怖症、強迫性障害、ストレス、急性ストレス障害、不安神経症、神経質、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、虐待、強迫性障害(OCD)、躁うつ病、特定の恐怖症、社交恐怖症、不安特徴を伴う適応障害があげられる。
以下の例を参考に発明の詳細を説明するが、本発明はこれに限定されるものではないことを理解すべきである。
〔実施例〕
【実施例1】
【0074】
本実施例では、経口シロシビン10mgに相当する血中濃度(±20%)を与える必要があるパッチ剤又は半固形製剤の調製について説明する。最初に、シロシビン20mg及び/又はシロシン10mgの用量を含む経皮製剤を調製し、フランツ拡散細胞(Franz-diffusion cells)由来のインビトロ透過性流束プロファイルに基づいて、経口シロシビン10mg/日に相当する望ましい血中濃度(±20%)が得られるように用量を調整する。異なるアプローチを実施して(例えば、薬物負荷量の変化、溶媒/促進剤の組み合わせ等である)、1日目から5日目又は7日目まで目標治療血中濃度を達成できる経皮製剤を調製する。
【実施例2】
【0075】
以下に、シロシビン単独又はシロシン単独、又はシロシビンとシロシンの組み合わせを含む経皮マトリクスパッチ又は経皮半固形製剤の開発と最適化に利用された実験手順を説明する。表1に定式化の例を示す。
表1
【0076】
【表1】
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロパノール等のこれらに限定されないアルコールC
1~C
20;多価アルコール;プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン等のこれらに限定されないグリコール類、グリコール類の誘導体、N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン等のこれらに限定されないピロリドン類、ジメチルスルホキシド、デシメチルスルホキシド等のこれらに限定されないスルホキシド類、ジメチルイソソルビド、鉱物油、植物油、ごま油、水、極性溶媒、半極性溶媒、非極性溶媒、(エタノール、プロパノール、酢酸エチル、アセトン、メタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、IPA、ヘキサン等のこれらに限定されないマトリクスパッチの作製に用いられるがこれらに限定されない揮発性化学物質、酢酸、乳酸、レブリン酸、等の酸類、塩基その他、ペンタン、ジメチルホルムアミド、ブタン、脂質等を、単独又は組み合わせた、当業者に公知の溶媒を含むことができるが、これらに限定されない。より好ましくは、0.01%~95%w/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、溶媒を、製剤中に約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約80%、及び約95%含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、溶媒を、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、約63.13%、及び約40%~約64%のw/wの濃度で含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、溶媒を、製剤の約1wt%~75wt%、好ましくは2wt%~30wt%、より好ましくは10wt%~20wtを表す。
【0077】
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、以下の天然高分子、(寒天、アルギン酸及びその誘導体、カシアトラ(cassia tora)、コラーゲン、ゼラチン、ゲルムガム、グアーガム、ペクチン、カリウム又はカラギーナンナトリウム、トラガカンス、キサンタム、コパルガム、キトサン、樹脂等)に限定されない多糖類及びその誘導体、セルロース及びその誘導体に限定されない半合成重合体及びその誘導体、(メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、カルボキシビニル重合体又はカルボマーに限定されない合成重合体及びその誘導体(カルボポール940、カルボポール934、カルボポール971p NF)、ポリエチレン及びその共重合体等、(ケイ酸塩、ベントナイト)に限定されない粘土、二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、アクリル重合体(オイドラギット)、アクリル酸エステル、ポリアクリレート共重合体、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドンホモポリマー、ポリビニルピロリドン共重合体(PVP、コリドン30、ポロキサマー)、イソブチレン、酢酸エチルビニル共重合体、天然ゴム、合成ゴム、(bio psa 4302、bio-psa 4202等)に限定されないシリコーン重合体等の感圧性接着剤、(duro-tak 87-2156、duro-tak 387-2287、duro-tak 87-9301、duro-tak 387-2051等)に限定されないアクリル系感圧性接着剤、(ポリイソブチレン低分子量、ポリイソブチレン中分子量、ポリイソブチレン35000 mw等)に限定されないポリイソブチレン、アクリル系共重合体、ゴム系接着剤、ホットメルト接着剤、スチレン-ブタジエン共重合体、ベントナイト、すべての水及び/又は有機溶媒膨潤性重合体等、を、単独又は組み合わせた、当業者に公知のゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁剤及び/又は重合体及び/又は接着性重合体及び/又は感圧性接着性重合体を含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、ゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁剤及び/又は重合体及び/又は接着性重合体及び/又は感圧性接着性重合体を製剤中に約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、約80%、約85%、及び約90%含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、ゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁剤及び/又は重合体及び/又は接着性重合体及び/又は感圧性接着性重合体を、約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、約63.13%、及び約40%~約64%のw/wの濃度で含んでよい。本開示の例示的な製剤では、ゲル化剤及び/又は増粘剤及び/又は懸濁剤及び/又は重合体及び/又は接着性重合体及び/又は感圧性接着性重合体を、製剤の約1wt%~75wt%、好ましくは2wt%~30wt%、より好ましくは10wt%~20wt表し、より好ましくは0.1%~80%のw/w又はw/vの範囲である。
【0078】
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、以下の、スルホキシド等、及び(ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド等)に限定されないそれらに類似の化学物質、アゾン、(N-メチル-2-ピロリドン、2-ピロリドン等)に限定されないピロリドン、エステル、(モノラウリン酸プロピレングリコール、エタン酸ブチル、エタン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、エタン酸メチル、乳酸ラウリル、オレイン酸デシル、オレイン酸グリセロール、モノラウリン酸グリセロール、ラウリン酸ラウリル等)に限定されない脂肪酸エステル、(カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、リノール酸、ステアリン酸、パルミチン酸等)に限定されない脂肪酸、アルコール、脂肪アルコール及び(オレイルアルコール、ナタノール、ドデカノール、プロピレングリコール、グリセロール等)に限定されないグリコール、(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)に限定されないエーテルアルコール、尿素、トリアセチンに限定されないトリグリセリド類、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪アルコールのエステル、精油、(brij、ラウリル硫酸ナトリウム、ツイーン、ポリソルベート)に限定されない界面活性剤系促進剤、テルペン、テルペノイド及び『経皮浸透促進剤』(エリック・W・スミス、ハワード・I・マイバッハ、2005年。11月、CRCプレス)で言及されているすべての浸透促進剤等を、単独又は組み合わせた、当業者に公知の浸透促進剤を含むことができるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、透過促進剤を製剤中に約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、及び約80%含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、透過促進剤を約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、約63.13%、及び約40%~約64%のw/wの濃度で含んでよい。本開示の例示的な製剤では、透過促進剤を製剤の約1wt%~75wt%、好ましくは2wt%~30wt%、より好ましくは5wt%~20wt表し、より好ましくは0.01%~95%のw/w又はw/vの範囲である。
【0079】
シロシビンを除く表1の全成分を18時間撹拌しながら混合した。次に、シロシビンを添加剤混合物に加え、最終的な経皮製剤を調製した。
【実施例3】
【0080】
経皮パッチを調製するための例として、組成物PSI 1を用いて以下のステップを提供する。上記の成分を18時間撹拌混合した後、市販のベンチトップスプレッダーを用いて、8x14インチの剥離ライナー(3M 9744等)のシートにマトリクスを0.5mmの厚さに均等に広げる。
【0081】
次にシートを110°Fのオーブンに一時間入れ、酢酸エチル接着溶剤を蒸発させる。次に、光や酸化的劣化を抑制するために酸素透過性の低い不透明な裏膜(3M 9730 NRフィルム等)を、気泡や空隙ができないように手で慎重に塗布する。円形のダイス(直径1.5インチ)を用いて、その後の研究のために、パッチ(7平方cm)をカットする。乾燥後の薬物接着マトリクスの表面密度は5~30mg/sqcmで、シロシビンが0.1~20%w/w含まれる。
【実施例4】
【0082】
次に、調製した経皮製剤について、以下のようにフラックス測定試験を行った。-80°Cで保存したヒト死体の皮膚を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で、室温で解凍し、研究で用いる前に、欠陥がないか目視検査した。次に、円筒状ドナーコンパートメントと体積が13mLである他のウォータージャケット付き円筒状受容体コンパートメントからなる標準的な、フランツ拡散細胞を用いて、経皮フラックスを測定した。真皮側が受容体コンパートメントの方を向くように、死体皮膚を2つの区画の間にクランプした。ドナーコンパートメントに、上記のように調製された経皮シロシビン/シロシン製剤を充填した。受容体コンパートメントを受容体培地で充填し、一定の温度に保ち、絶えず撹拌することで、シロシビンが皮膚を介して受容体コンパートメントに拡散する際に、シロシビンを収集した。受容液が常に皮膚に接触していることを確認することが重要である。シロシビンの測定のために24時間間隔で受容体コンパートメントを空にして、新鮮な受容体溶液に交換した。受容体コンパートメントのシンク状態を維持するためには、受容体コンパートメント内のシロシビン濃度を溶解度の10%未満に保つことが重要である。
【0083】
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、グリセロール及びそのエステル、リン酸エステル、グリコール誘導体、糖アルコール、セバシン酸エステル、クエン酸エステル、酒石酸エステル、アジピン酸塩、フタル酸エステル、トリアセチン、オレイン酸エステル及び書籍(George Wypych、2004年、Chem Tech Publishing)で言及されている経皮薬物送達システムに使用できるすべての可塑剤を、単独又は組み合わせた、当業者に公知の可塑剤を含むことができるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、可塑剤を製剤中に約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、及び約80%含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、可塑剤を約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、約63.13%、及び約40%~約64%のw/wの濃度で含んでよい。本開示の例示的な製剤では、可塑剤を製剤の約1wt%~75wt%、好ましくは2wt%~30wt%、より好ましくは5wt%~20wt表すであろう。より好ましくは0.01%~95%のw/w又はw/vの範囲である。
【実施例5】
【0084】
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、以下のワセリン、ラノリン、鉱物油、ジメチコン、酸化亜鉛、グリセリン、プロピレングリコール及びその他等を、単独又は組み合わせた、当業者に公知の皮膚刺激軽減剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及びそれらに類似の化合物又は化学物質を含むことができるが、これらに限定されない。より好ましくは0.01%~95%のw/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及びそれらに類似の化合物を製剤中に約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、及び約80%含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及びそれらに類似の化合物を約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、約63.13%、及び約40%~約64%のw/wの濃度で含んでよい。本開示の例示的な製剤では、皮膚軟化剤、保湿剤、皮膚刺激軽減剤及びそれらに類似の化合物を製剤の約1wt%~75wt%、好ましくは2wt%~30wt%、より好ましくは5wt%~20wt表し、より好ましくは0.01%~95%のw/w又はw/vの範囲である。
【実施例6】
【0085】
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、(ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80等)に限定されないポリソルベート、(span 80、span 20等)に限定されないスパン、(アニオン性、カチオン性、非イオン性、両性等)に限定されない界面活性剤、モノカプリル酸プロピレングリコールI型、モノカプリル酸プロピレングリコールII型、ジカプリル酸プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、モノラウリン酸プロピレングリコールトII型、リノレオイルポリオキシル-6-グリセリド、オレオイル-ポリオキシル-1-6-グリセリド、ラウロイルポリオキシル-6-グリセライド、ポリグリセリン1-3-ジオレアート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノラウリン酸プロピレングリコールI型、ポリグリシル-3-ジオレアート、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド等、シクロデキストリン及びその他を、単独又は組み合わせた、当業者に公知の、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及びそれらに類似の化合物又は化学物質を含むことができるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及びそれらに類似の化合物を製剤中に約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、及び約80%含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及びそれらに類似の化合物を約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、約63.13%、及び約40%~約64%のw/wの濃度で含んでよい。本開示の例示的な製剤では、可溶化剤、界面活性剤、乳化剤、分散剤及びそれらに類似の化合物を製剤の約1wt%~75wt%、好ましくは2wt%~30wt%、より好ましくは5wt%~20wt表し、より好ましくは0.01%~95%のw/w又はw/vの範囲である。
【実施例7】
【0086】
製剤中の活性剤の安定性及び/又は溶解性を高めるために、コーティング、カプセル化、マイクロカプセル化、ナノカプセル化、凍結乾燥、キレート剤、錯化剤などに制限されることなく、異なる技術及び成分を用いることができる。
【実施例8】
【0087】
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、pH緩衝補助剤及びpH安定剤、ならびにリン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤等、(カルボン酸、無機酸、スルホン酸、ビニル性カルボン酸等)に限定されない酸、(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等)に限定されない塩基等を、単独又は組み合わせた、当業者に公知の製剤の適当なpHを4.0~8.0の範囲内に維持するのに役立つ、pH緩衝剤及びpH安定剤及びそれらに類似の化合物を含むことができるが、これらに限定されない。より好ましくは0.01%~30%のw/w又はw/vの範囲である。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、pH緩衝剤及びpH安定剤及びそれらに類似の化合物を製剤中に約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、及び約80%含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、pH緩衝剤及びpH安定剤及びそれらに類似の化合物を約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、約63.13%、及び約40%~約64%のw/wの濃度で含んでよい。本開示の例示的な製剤では、pH緩衝剤及びpH安定剤及びそれらに類似の化合物を製剤の約1wt%~75wt%、好ましくは2wt%~30wt%、より好ましくは5wt%~20wt表し、より好ましくは0.01%~95%のw/w又はw/vの範囲である。
【実施例9】
【0088】
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、(メタ重亜硫酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、BHA、BHT)を、単独又は組み合わせた、当業者に公知の酸化防止剤、酸化剤、安定剤、変色剤、防腐剤及び安定させるのに役立つ類似の化合物又は化学物質等を含むことができるが、これらに限定されない。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、酸化防止剤等を製剤中に約0.01%、約0.02%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約75%、及び約80%含んでよい。例示的な実施形態では、本開示の製剤は、酸化防止剤等を約1~20%、約5%~25%、約10%~約20%、又は約15%~約18%、約30%~約70%、約35%~約65%、約63.13%、及び約40%~約64%のw/wの濃度で含んでよい。本開示の例示的な製剤では、酸化防止剤等を製剤の約1wt%~75wt%、好ましくは2wt%~30wt%、より好ましくは5wt%~20wt表し、より好ましくは0.01%~95%のw/w又はw/vの範囲である。
【実施例10】
【0089】
本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤は、当業者に公知の軟膏及び/又はクリームベース及び/又はゲル及び/又はフィルム形成製剤及び/又は経皮吸収マトリクス製剤及び/又は薬剤接着マトリクスパッチ及び/又はマトリクスパッチに製剤化することができる。
【実施例11】
【0090】
パッチ形式の本開示の経皮送達システムを当業者に周知させるための材料としては、例えば、リザーバーパッチ、マトリクスパッチ、ドラックイン接着剤、フィルム形成製剤、マイクロドージング経皮パッチ、経皮フィルム等があげられ、重合体、共重合体、誘導体、バッキングフィルム、リリースメンブレン、剥離ライナー、(例えば、シリコーン重合体、ゴム系接着剤、アクリル系重合体、アクリル系共重合体、ポリイソブチレン、アクリル酸イソオクチルアクリレート共重合体、ホットメルト接着剤、ポリブチレン等)に限定されない感圧性接着剤、(例えば、エチレン酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル樹脂、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、金属箔、ポリエステル、アルミナイズドフィルム、ポリエチレン等)に限定されないバッキングフィルム、(例えば、マイクロポーラスポリエチレン膜、マイクロポーラスポリプロピレン膜、速度制御エチレン酢酸ビニル共重合体膜等)に限定されない離型膜、(例えば、シリコナイズドポリエステルフィルム、フルオロ重合体コーティングされたポリエステルフィルム、ポリエステルフィルム、シリコナイズドポリエチレンテレフタレートフィルム等)に限定されない剥離ライナー、テープなど、単独又は組み合わせて含むことができるが、これらに限定されない。
【0091】
本開示の、経皮製剤及び/又は局所製剤及び/又は経皮送達システムは、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防に必要なヒト血漿中に、例えば、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン、及びこれらの化合物の誘導体等の活性剤の少なくとも治療有効用量を単独で、又はそれらの組み合わせで送達することができる。シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、イボガイン等の治療に有効な活性剤、及びこれらの化合物の用量の誘導体は、疼痛及び/又は炎症の治療及び/又は予防に必要なヒト血漿中の治療濃度をいう。さらに、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、イボガイン等の正確な治療有効用量、及び、経皮製剤又は局所製剤又は経皮送達システムにおけるこれらの化合物の誘導体は、患者の状態等の要因に基づいて当業者が決定することができるが、これに限定されない。経皮製剤又は局所製剤又は経皮送達システムは、異なる用量強度及びパッチサイズで提供されて、患者の要求に基づいて最適な治療結果を達成する。
【0092】
さらに他の実施形態では、本開示の経皮製剤及び/又は局所製剤及び/又は経皮送達システムは、シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン、及びこれらの化合物の誘導体等の少なくとも治療有効用量を送達することができる。シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、及び/又はイボガイン、及びこれらの化合物の誘導体の治療上有効な用量とは、重度のうつ病(治療抵抗性)、大うつ病性障害、強迫性障害、禁煙、アルコール依存症、コカイン依存症、オピオイド依存症、不安(ストレス)、成人ADHD、群発頭痛、及びがん関連又はその他の終末期心理的苦痛の治療及び/又は予防及び/又は管理に必要なヒト血漿中の活性剤の治療濃度をいう。
【0093】
シロシビン、シロシン、リゼルグ酸ジエチルアミン(LSD)、イボガイン等の活性剤及びこれらの誘導体の経皮製剤又は経皮パッチは、1日に一回、2日に一回、3日に一回、4日に一回、5日に一回、6日に一回、1週間に一回、約8日~約13日の範囲で一回、2週間に一回、15日に一回のいずれかの用法・用量で皮膚表面に塗布することができる。
【実施例12】
【0094】
感圧性接着剤製剤
【0095】
【表2】
本明細書に記載の製剤は、これに限定されるものとはみなされない。
本開示は、その具体例を参照して詳細に説明されているが、その精神と範囲を逸脱することなく、そこに様々な変更と修正を加えることができることは、当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】