▶ フォス アナリティカル アグシャセルスガーッブの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-23
(54)【発明の名称】流体力学的集束装置
(51)【国際特許分類】
G01N 15/14 20060101AFI20230516BHJP
G01N 21/05 20060101ALI20230516BHJP
【ＦＩ】
G01N15/14 A
G01N21/05
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022542973
(86)(22)【出願日】2020-12-01
(85)【翻訳文提出日】2022-09-08
(86)【国際出願番号】 IB2020061305
(87)【国際公開番号】W WO2021144635
(87)【国際公開日】2021-07-22
(31)【優先権主張番号】PA202000022
(32)【優先日】2020-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】DK
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513134993
【氏名又は名称】フォス アナリティカル アグシャセルスガーッブ
【氏名又は名称原語表記】ＦＯＳＳ ＡＮＡＬＹＴＩＣＡＬ Ａ／Ｓ
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100191086
【弁理士】
【氏名又は名称】高橋 香元
(72)【発明者】
【氏名】ビスガード，クリスター ゾフマン
(72)【発明者】
【氏名】ブラスク，アンダース
(72)【発明者】
【氏名】テンボリー，ミゲル キャロ
【テーマコード（参考）】
2G057
【Ｆターム（参考）】
2G057AB04
2G057AD01
2G057BA05
2G057BD01
2G057BD04
2G057BD08
2G057CA07
2G057DB01
2G057DB05
2G057DC07
(57)【要約】
好ましくはマイクロ流体装置として実現される流体力学的集束装置は、第１の流路（４）と、より小さい第２の流路（８）と、第１の流路（４）と第２の流路（８）との間に直列に接続された包囲領域（１２）と、本体（１６）と、包囲領域（１２）を画定する、好ましくは傾斜した壁（２０）から包囲領域（１２）内に延在するサンプル流体入口（１８）とを備える煙突（１４）と、を備える。本体（１６）およびサンプル流体入口（１８）は、それぞれ、第１の流路（４）に面する前縁（２８）と、後縁（３２）に向かって比較的先細状とされる対向する長縁（３０ａ、３０ｂ）とを有する細長い、好ましくは涙滴形状の外形を有して形成される。
【選択図】 図１
【選択図】 図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
第１の流路（４）と、前記第１の流路（４）の断面よりも小さい断面を有して寸法決めされた第２の流路（８）と、前記第１の流路（４）と前記第２の流路（８）との間に直列に接続された包囲領域（１２）と、本体（１６）およびサンプル流体入口（１８）を備える煙突（１４）であって、前記本体（１６）が、前記包囲領域（１２）の壁（２０）から前記包囲領域（１２）内に延在し、前記包囲領域（１２）よりも小さい横方向（Ｘ、Ｙ）および縦方向（Ｚ）寸法を有する、煙突と、を備え、前記本体（１６）および前記サンプル流体入口（１８）が、それぞれ、前記第１の流路（４）に面する前縁（２８）、対向する後縁（３２）、および前記前縁（２８）と前記後縁（３２）とを接続し、前記後縁（３２）に向かって相対的に先細状とされる長縁（３０ａ、３０ｂ）を有する細長外形を有して形成される、流体力学的集束装置（２）。
【請求項2】
前記本体（１６）および前記サンプル流体入口（１８）の双方の前記細長外形が涙滴形状である、請求項１に記載の流体力学的集束装置（２）。
【請求項3】
前記涙滴形状が対称的な涙滴形状である、請求項２に記載の流体力学的集束装置（２）。
【請求項4】
前記本体（１６）が、約３０度以下の後縁角度（θ）を有して形成される、請求項１に記載の流体力学的集束装置（２）。
【請求項5】
前記本体（１６）が延在する前記壁（２０）が、シースされて流体力学的に集束されたサンプル流体の流れ（１０）の形態に影響を及ぼすために前記包囲領域（１２）内のシース流体の上向きの流れを生成するように選択された前記煙突（１４）に対する位置において始まる傾斜を有して前記第２の流路（８）に向かって傾斜している、請求項１に記載の流体力学的集束装置（２）。
【請求項6】
前記本体（１６）が延在する前記壁（２０）の前記傾斜が、前記前縁（２８）のすぐ上流の前記第１の流路（４）の高さ（ｈ）の約３倍、特に約１．５倍以内である前記前縁（２８）の中心（Ｃ）からの距離において始まる、請求項５に記載の流体力学的集束装置（２）。
【請求項7】
前記本体（１６）が延在する前記壁（２０）の前記傾斜が、前記前縁（２８）の前記中心（Ｃ）から始まる、請求項６に記載の流体力学的集束装置（２）。
【請求項8】
前記本体（１６）が延在する前記壁（２０）の前記傾斜が、前記煙突（１４）の上流から始まる、請求項５または６に記載の流体力学的集束装置。
【請求項9】
前記第１の流路（４）、前記第２の流路（８）、前記包囲領域（１２）および前記煙突（１４）が、前記第２の流路（８）の測定領域（３８）の下方の基板内の位置にレンズ（４０）も形成される前記基板（４２）の一部として形成され、前記レンズ（４０）が、前記基板（４２）の光学的に透明な材料部分（４４）を通して前記測定領域（３８）に光学的に結合される、請求項１に記載の流体力学的集束装置（２）。
【請求項10】
請求項１から９のいずれかに記載の流体力学的集束装置（２）を使用してサンプル流体を流体力学的に集束させる方法であって、（ｉ）前記第１の流路（４）を通してシース流体（６）を前記包囲領域（１２）に流すことと、（ｉｉ）サンプル流体（２６）が前記煙突を出るときに前記シース流体（６）によって流体力学的に集束されるように、前記サンプル流体（２６）を前記包囲領域（１２）に位置する前記煙突（１４）の前記サンプル流体入口（１８）の前記端部（２２）を通して前記包囲領域（１２）に導入することと、（ｉｉ）前記シースされて流体力学的に集束されたサンプル流体（１０）を前記包囲領域（１２）から前記第２の流路（８）に流すことと、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、流体力学的集束装置に関する。
【背景技術】
【0002】
流動するサンプル流体中の単一粒子を分析、分類、またはその他の方法で処理する必要性は、サンプル流体が正確で均一な流れに集束される必要があることが多い。そのような集束は、通常、シース流体を使用することによってサンプル流体を取り囲み、空間的に圧縮して非常に薄く正確に空間的に配置されたストリームにすることによって達成される。流体力学的集束装置は、通常、包囲領域を含む第１のチャネルと、通常はサンプル流体の測定が行われるチャネルである第２のチャネルとの２つの主要構成要素からなる。シース流体は、包囲領域のサンプル流体入口を介してシース流体に導入される第２のサンプル流体の流れを包囲して集束させることを目的とする第１チャネルに流される。この第２のサンプル流体は、通常、測定対象の人工粒子または生物学的粒子を含んでいる。
【0003】
シース流体の体積流量は、サンプル流体の体積流量よりも大きく、通常は３０倍である。シース流体の流れは、第１のチャネルに導入され、サンプル流体の流れを第２のチャネルに集束させるために使用される。第２のチャネルは、第１のチャネルに比べてより小さい断面を有し、通常は０．２×０．２ｍｍの領域にある。これは、レーザーまたはその他の既知の測定モダリティが、第２のチャネルの測定領域において、単一のファイル内のサンプル液体に流れているサンプル粒子を調べることを可能にする。
【0004】
サンプル流体の効果的な集束を達成するために、サンプル流体の流れの入口を、流れるシース流体によってサンプル流体が完全に包囲されるように配置することが重要である。この問題を解決する古典的な方法は、第１のチャネルの包囲領域においてシース流体の流れと同軸に配置されたニードル入口を介してサンプル流体の流れを導入することである。しかしながら、この方法は、ニードルの寸法によっては目詰まりを起こしやすい場合がある。また、機械部品間の非常に正確な位置合わせも必要である。さらに、経済的な観点から、射出成形、積層造形、またはリソグラフィなどの製造方法を使用して、そのような装置を製造することが望ましい。しかしながら、サンプル流体入口がシース流体の流れによって完全に取り囲まれることを可能にする前述の方法を用いて形状を生成することは非常に困難である。
【0005】
従来の方法に関連する問題に対処する流体力学的集束装置は、欧州特許第１２８１０５９号明細書に記載されている。この流体力学的集束装置は、煙突からのサンプル流体の「プルーム」がシース流体が流れると、第２のチャネルに向かって下流に移動するように、シース流体の流れ方向に垂直な第１のチャネルの包囲領域に突出するサンプル流体用のスタブ、または「煙突」入口を採用している。
【0006】
煙突設計を使用する利点は、設計が負のスリップ角を有しない、すなわち張り出した構造を有しないため、主に製造に関連している。これは、射出成形、積層造形、リソグラフィなど、費用対効果の高い多数の製造技術を可能にする。しかしながら、煙突自体がシースの流れに重大な乱れをもたらす。これは、ひいては、測定領域において集束したサンプル流体の形状に悪影響を及ぼす。乱れの主な原因は、煙突の下流での後流効果である。後流領域の流れ条件は、入口煙突からのプルームを広げたり歪めたりする傾向があり、これは、サンプル流体速度、測定レーザー照度、および光学焦点の違いにより、測定品質に悪影響を及ぼす。
【0007】
米国特許第９７８４６４４号明細書に開示されている別の流体力学的集束装置が開発されている。この装置は、基本的に、欧州特許第１２８１０５９号明細書に記載された装置の煙突を、サンプル流体入口が形成される特定の形状の島に置き換える。島は、既知の煙突に関連する後流効果が減少するように成形される。装置は、一般に、シース液を運ぶための第１のチャネルが形成されたマイクロ流体チップと、包囲領域を形成するために第１のチャネルと一列に並んだダイヤモンド形のチャンバと、チャンバ内に突出し、チャンバと同心円状に配置された中央のダイヤモンド形の島であって、シース流体がチャネルからチャンバを通って島の側面の周りおよび島の上面を流れるように、チャンバよりも小さい横方向および縦方向の寸法を有する島と、その上面において終端する島を通るサンプル流体入口と、チャンバからシース流体と、封入されて集束されたサンプル液体とを受け取り、第１のチャネルよりも小さい断面を有する第２のチャネルとを備える。したがって、サンプル流体入口を介してマイクロ流体装置に導入されるいかなるサンプル流体も、島の上面に沿って下流に運ばれ、サンプル流体の下方にバリアを形成し、シース流体によって横方向に閉じ込められる。サンプル流体が島の上面から水平に流れると、島の周りを流れたシース流体の一部がサンプル流体を下方から拘束し、サンプル流体は、流体力学的に集束される。
【0008】
しかしながら、流れの状態によっては、サンプル流体の流れが島の表面ににじみ出て、予測できない方法で歪む可能性があるというリスクがある。さらに、サンプル流体中の粒子が島の表面において捕捉される可能性があり、これもサンプル流体の予測不可能な流動特性につながる可能性がある。
【発明の概要】
【0009】
本発明の第１の態様によれば、第１の流路と、第１の流路の断面よりも小さい断面を有する寸法の第２の流路と、第１の流路と第２の流路との間に直列に接続された包囲領域と、本体およびサンプル流体入口を備える煙突であって、本体が包囲領域の壁から包囲領域内に延在し、包囲領域よりも小さい横方向および縦方向の寸法を有する煙突と、を備え、本体およびサンプル流体入口が、それぞれ、第１の流路に面する前縁と、互いに対向し、後縁に向かって相対的に先細状とされる長縁とを有する細長外形を有して形成される、流体力学的集束装置が提供される。
【0010】
煙突のより流体力学的に効率的な形状は、いかなる後流効果も抑制されることができるという利点を有する。いくつかの実施形態では、煙突は、約３０°以下の後縁角度（煙突の後縁におけるその長縁に対する接線の間に形成される角度である）を有して構築される。この構造により、後流効果が本質的に取り除かれるか、または少なくとも測定可能に低減されることを見出した。
【0011】
包囲領域を通る流体の流れの方向における煙突本体の範囲は、サンプル流体の支持として機能するには不十分であるため、サンプル流体の汚れおよび粒子の捕捉が回避されることができる。
【0012】
いくつかの実施形態では、煙突が延在する床は、第２の流路に向かって傾斜しており、その傾斜は、上向きのシース流が包囲されたサンプル流体の形態に影響を及ぼすように選択された前縁の中心からの距離（上流または下流）で始まる。この距離は、通常、前縁のすぐ上流の位置における第１の流路の高さの１．５倍以内、いくつかの実施形態ではゼロ倍である。これは、流体力学的に集束されたサンプル流体の形態がより簡単に適合されることができるという利点を有する。
【0013】
いくつかの実施形態では、第１の流路、第２の流路、および包囲領域は、マイクロ流体チップの基板などの基板の一部として形成され、第２の流路の測定領域の下方の基板内の位置にレンズも形成され、レンズは、基板の光学的に透明な材料部分を介して測定領域に光学的に結合される。
【0014】
本発明の第２の態様によれば、本発明の第１の態様にかかる流体力学的集束装置を使用してサンプル流体を流体力学的に集束する方法であって、（ｉ）第１の流路を通してシース流体を包囲領域に流すことと、（ｉｉ）サンプル流体が煙突を出るときにシース流体によって流体力学的に集束されるように、サンプル流体を煙突のサンプル流体入口を通して包囲領域に導入することと、（ｉｉ）シースされて流体力学的に集束されたサンプル流体を包囲領域から第２の流路に流すことと、を含む、方法が提供される。
【0015】
特に明記しない限り、方向および寸法は、記載されているチャネルまたは他の特徴、およびそれらのチャネルまたはそれらの他の特徴内の流れに関して本明細書で言及される。したがって、「軸方向」、「流れ方向」、または「上流／下流」は、チャネルまたは他の特徴を通る流体の流れとほぼ平行または一列に並ぶ方向を指す。「底部」または「床」という用語は、チャネルの壁、または使用時に、そのチャンバまたは特徴の最も低い内面であることを意図した他の特徴（例えば、チップ基板に形成される）を指す。同様に、「上部」または「天井」は、チャネルの壁、または使用時に、そのチャンバまたは特徴の最も高い内面であることを意図した他の特徴（例えば、チップ基板上に適用された層によって形成されるバリア）を指す。「上方」という用語は、チャネルまたは他の特徴の床から一般に離れる方向を指す。同様に、「横方向」または「水平方向」は、一般に、チャネルまたは他の特徴の側壁（上壁または下壁ではない）に向かう、または離れる方向を指す。対応する用語は同様に解釈される。いくつかの説明では、方向または寸法は、追加的または代替的に、Ｘ、Ｙ、およびＺに関して言及される場合があり、これらは相互に直交する方向であり、ＸおよびＹ方向は、チャネルまたは他の特徴を通る流体の流れの方向に平行な平面にある。
【図面の簡単な説明】
【0016】
ここで、本発明の例示的な実施形態を、添付の図面を参照してより詳細に説明する。
【発明を実施するための形態】
【0017】
ここで、図１および図２に示される本発明にかかる流体力学的集束装置２の例を考える。ここで、流体力学的集束装置２は、シース流体の流れ６のための第１の流路４と、シースされたサンプル流体の流れ１０のための第２の流路８と、第１の流路４と第２の流路８との間に直列に接続され、ここでは第１の流路４と一体化された包囲領域１２と、煙突本体１６と、その中に収容されたサンプル流体入口１８とを備える煙突１４と、を備える。煙突本体１６は、包囲領域１２の壁（または床）２０から包囲領域１２内に延在し、包囲領域１２の寸法よりも小さい横方向（「Ｘ」および「Ｙ」）および縦方向（「Ｚ」）寸法を有して構築される。サンプル流体入口１８は、ここでは本体１６の端部と一致する包囲領域１２内の第１の端部２２において終端し、対向する端部２４においてサンプル流体の流れ２６に接続する。
【0018】
煙突本体１６およびサンプル流体入口１８は、実質的に同心であり、第１の流路４から第２の流路８への包囲領域１２を通る流体の流れの一般的な方向に平行な平面において一般に細長外形を有する煙突１４をともに形成する。本実施形態の煙突１４は、丸みを帯びたノーズまたは「前縁」２８を備え、一般に対向する長縁３０ａ、３０ｂに沿って先細状とされ、より狭いテールまたは「後縁」３２を形成する。図１および図２に示される実施形態では、煙突本体１６およびサンプル流体入口１８は、双方とも対称的な涙滴形状であり、床２０から、包囲領域１２の対向する壁３４、３６の間において中央に延在する。この涙滴形状は、流体力学的に特に効率的であるが、上述した一般的な形状に適合するならば、他の流体力学的に効率的な煙突１４の形状が使用されてもよいことを理解されたい。さらに、いくつかの実施形態では、長縁３０ａ、３０ｂの一方または双方は湾曲していてもよく、いくつかの実施形態では、涙滴形状は非対称である。いくつかの実施形態では、煙突本体は、第１の流路４から第２の流路８に向かうシース流体の流れ６の方向において垂直に対して角度を付けられてもよい。これは、シース流体の流れ６の方向にサンプル流体の流れ２６のベクトル成分を提供し、これは、このサンプル流体の流れ２６の包囲を促進する。
【0019】
シース流体の流れ６が煙突１４の前縁２８と合流すると、それは、前縁２８によって、煙突１４の長縁３０ａと包囲領域１２の対向壁３４との間の流路を流れて煙突の周りを通過する流れ６ｉと、煙突１４の長縁３０ｂと包囲領域１２の対向壁３６との間の流路を流れて煙突の周りを通過する流れ６ｉｉと、サンプル流体入口１８の第１の端部２２と、煙突本体１６が延在する壁２０（または床）のほぼ反対側にある包囲領域１２のカバー４６（または天井）との間の流路を流れる流れ６ｉｉｉと、に分割される。シース流体の流れ６ｉ、６ｉｉ、および６ｉｉｉは、煙突１４の後縁３２の後に再結合する。包囲領域１２を通るシース流体６の同時流の間に端部２２においてサンプル流体入口１８を出るサンプル流体の流れ２６は、後縁３２の後、シース流体６によって包囲され、第２の流路８に向かう方向に、流体力学的に集束されてシースされたサンプル流体の流れ１０として移動する。
【0020】
煙突１４の下流でのいかなる後流効果も、サンプル流体入口１８を出るサンプル流体のプルームを広げて歪ませる傾向があり、流体力学的に集束されたサンプル流体の形状に悪影響を及ぼす。これは、既知の構造の煙突について図３（ｉｉｉ）に示されている。本発明のより流体力学的に効率的な煙突形状を採用することによって、この後流効果が抑制されることができる。特に、煙突１４を約３０°未満の後縁角度θを有して構成することにより（図４を参照）、いかなる後流効果も、存在する場合、本質的に取り除かれることができ、図３（ｉ）に示すように、ほぼ円形の流体力学的に集束されたサンプル流が生成されることができる。図４に示すように、後縁角度θは、その後縁３２における煙突本体１６のそれぞれの長縁３０ａ、ｂに対する接線（図中の破線構造）の間に形成される角度である。双方の長縁３０ａ、ｂが直線状縁である本実施形態では、接線は、これらの縁３０ａ、ｂに平行である。
【0021】
有用なことに、煙突１４の長縁３０ａ、３０ｂに部分的に対向する包囲領域１２の壁３４、３６は、第２の流路８に対して流体力学的に集束されたサンプル流体２６の位置決めを支援するために、第２の流路８に向かって先細状とされる。煙突本体１６が延在する壁２０はまた、この位置決めを支援するために先細状とされる、すなわち傾斜していてもよい。
【0022】
壁２０の傾斜の始まりが煙突１４のすぐ近くにある場合に特に有用であることが見出された（図４を参照）。煙突本体１６が延在する壁２０の傾斜がこの近傍で始まるとき、後縁３２の直後の上向きのシース流方向が、シースされて流体力学的に集束されたサンプル流体の形態に影響を及ぼし、煙突１４の形状の選択と組み合わせて、特定の用途に適合するように流体力学的に集束されたサンプル流体の形態をより良好に調整するように使用されることができることが見出された。例えば、その場合、サンプル流体の流れ２６中の粒子は、第２の流路８の測定領域３８においてレーザーを使用して測定されることになる。多くの場合、レーザーからの照明は、流れ方向（「Ｘ」方向）に垂直な方向（「Ｙ」方向）に狭い空間強度分布を有する。上述したように始まるように床２０の傾斜を配置することにより、流体力学的に集束されたサンプル流体は、図３（ｉｉ）に示されるように「Ｙ」方向に比較的縮小された寸法を有して集束されることができる。例えば、Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｓｔａｒ（ＴＭ）ＣＣＭ＋またはＣＯＭＳＯＬ Ｍｕｌｔｉｐｈｙｓｉｃｓ（ＴＭ）ソフトウェアなどの適切な流体力学シミュレーション ソフトウェアを使用して、煙突１４に対する傾斜の開始位置を変化させる効果が容易にモデル化されることができ、流体力学的に集束されたサンプル流体の形態に対するその効果が決定されることができる。このようにして、煙突１４の前縁２８の直ぐ上流の第１の流路４の高さｈの約３倍未満、好ましくは約１．５倍以内、特に１倍未満である、煙突１４の前縁２８の中心Ｃからの距離において傾斜を始めることが特に有利であることが見出された。
【0023】
いくつかの実施形態では、レンズ４０は、流体力学的集束装置２と一体的に設けられてもよい。レンズ４０は、一次集束レンズまたは二次レンズとして使用されることができる。二次レンズは、集光を改善するためにのみ使用され、流体力学的集束装置２の外部にある一次集束レンズ（図示しない）を必要とする。一体型レンズ４０を一次レンズとして使用する利点は、ｉ）外部集束レンズのコストを節約すること、およびｉｉ）空気中の屈折をキャンセルすることによって集光を改善することを含む。一体型レンズ４０を二次レンズとして使用する利点は、主レンズ設計の特徴を外部一次集束レンズに残しながら、空気中の屈折をキャンセルすることによる集光の改善である。二次レンズとして使用される際に屈折がキャンセルされるために、レンズ４０は、中心が第２の流路８のほぼ中央にある半球形を有するべきである。これは、図１および図２に示されている。双方の用途について、光学的位置合わせに関する共通の利点がさらにある：レンズ４０と第２の流路８との間の距離が恒久的に固定されるため、これは容易にされる。
【0024】
有用なことに、図１および図２の実施形態に示されるように、流体力学的集束装置２は、半導体チップ製造業者において使用されることが多い従来の製造技術、例えば射出成形、積層造形、マイクロマシニングまたはリソグラフィ、および適用される別のカバ－４６を使用して、マイクロ流体チップの基板４２上または基板内に形成されることができる。次に、レンズ４０は、測定領域３８の直下の基板４２の一部として形成されてもよい。測定領域３８とレンズ４０との間の基板４４の部分は、レンズ４０がそれによって測定領域３８の少なくとも一部に光学的に結合されるように、光学的に透明な材料を使用して製造される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】