特表 2023-520977 ＥＰＩ－Ｘ４系ペプチドおよびその誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-23

(54)【発明の名称】ＥＰＩ－Ｘ４系ペプチドおよびその誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/00 20060101AFI20230516BHJP

   C07K 7/64 20060101ALI20230516BHJP

   C07K 7/50 20060101ALI20230516BHJP

   A61K 38/08 20190101ALI20230516BHJP

   A61K 38/10 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 31/12 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 17/02 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 25/00 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 31/00 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 31/04 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 31/10 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 25/28 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 7/00 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 37/02 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 29/00 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 3/00 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20230516BHJP

   A61P 19/02 20060101ALN20230516BHJP

【ＦＩ】

C07K7/00

C07K7/64 ZNA

C07K7/50

A61K38/08

A61K38/10

A61P35/00

A61P31/12

A61P17/02

A61P25/00

A61P31/00

A61P31/04

A61P31/10

A61P25/28

A61P7/00

A61P37/02

A61P29/00

A61P3/00

A61P3/10

A61P19/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022551673

(86)(22)【出願日】2021-02-26

(85)【翻訳文提出日】2022-10-04

(86)【国際出願番号】 EP2021054794

(87)【国際公開番号】W WO2021170782

(87)【国際公開日】2021-09-02

(31)【優先権主張番号】20159879.4

(32)【優先日】2020-02-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506407062

【氏名又は名称】ウニヴェルズィテート・ウルム

(71)【出願人】

【識別番号】522338584

【氏名又は名称】バーデン－ヴュルテンベルク スティフトゥング ゲーゲーエムベーハー

(71)【出願人】

【識別番号】522338609

【氏名又は名称】ジャーマン ユニバーシティ イン カイロ

(71)【出願人】

【識別番号】508238358

【氏名又は名称】オーフス ユニバーシティ

【氏名又は名称原語表記】ＡＡＲＨＵＳ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥＴ

(71)【出願人】

【識別番号】522338610

【氏名又は名称】ウニヴェルズィテート デュイスブルク－エッセン

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口 太郎

(72)【発明者】

【氏名】ムンク、ヤン

(72)【発明者】

【氏名】キルヒホフ、フランク

(72)【発明者】

【氏名】ハームス、ミルヤ

(72)【発明者】

【氏名】アバディ、アシュラフ エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】ハビブ、モニカ マジェド ワディ

(72)【発明者】

【氏名】ゼリキン、アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】カルマリ、シーリザ

(72)【発明者】

【氏名】サンチェス ガルシア、エルサ

(72)【発明者】

【氏名】ソッカル、パンディアン

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA06

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA17

4C084BA18

4C084BA23

4C084BA24

4C084BA25

4C084BA42

4C084CA59

4C084MA52

4C084MA56

4C084MA59

4C084MA66

4C084NA03

4C084NA14

4C084ZA021

4C084ZA022

4C084ZA151

4C084ZA152

4C084ZA361

4C084ZA362

4C084ZA511

4C084ZA512

4C084ZA961

4C084ZA962

4C084ZB071

4C084ZB072

4C084ZB111

4C084ZB112

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZB351

4C084ZB352

4H045AA10

4H045BA10

4H045BA32

4H045BA50

4H045BA71

4H045EA20

4H045EA28

4H045FA33

(57)【要約】

【要約】
【解決手段】 ＥＰＩ－Ｘ４系ペプチドおよびその誘導体、ヒト血清アルブミンフラグメントＥＰＩ－Ｘ４に由来する配列を有するペプチド誘導体のリストから選択され、ＥＰＩ－Ｘ４よりも約１０００倍強い効率でＣＸＣＲ４に結合するペプチド誘導体が提供される。このペプチド誘導体は、長さバリアント、Ｄ－アミノ酸による修飾、脂肪酸、コレステロールまたはポリマーのカップリング、アミノ基のアセチル置換、カルボキシル基のアミノ化などから構成される。さらに、該ペプチド誘導体の医薬組成物が提供される。
【選択図】 図１－１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下のアミノ酸配列からなるペプチドであって、グループ１～グループ１１のいずれかから選択される、
－グループ７の構成：
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０，ＪＭ＃１７３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５，ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６，ＪＭ＃４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４，ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５，ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６，ＪＭ＃１４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９，ＪＭ＃１４９）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３，ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４，ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７，ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８，ＪＭ＃１７１）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１，ＪＭ＃１７４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５，ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０４，ＪＭ＃２１３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０８，ＪＭ＃２１７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１７，ＪＭ＃２２６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１８，ＪＭ＃２２７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１９，ＪＭ＃２２８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２０，ＪＭ＃２２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２１，ＪＭ＃２３０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３０，ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３１，ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３２，ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３３，ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３９，ＪＭ＃２４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４０，ＪＭ＃２４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４１，ＪＭ＃２４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４２，ＪＭ＃２４７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４３，ＪＭ＃２４８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４４，ＪＭ＃２４９）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４５，ＪＭ＃２５０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４６，ＪＭ＃２５１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４７，ＪＭ＃２５２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４８，ＪＭ＃２５３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４９，ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５０，ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５１，ＪＭ＃２５６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５２，ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５７，ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５９，ＪＭ＃２６２）
ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６１，ＪＭ＃２６４）
ｄ－ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６２，ＪＭ＃２６５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ （識別ＩＤ番号：１６３）
－グループ１は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：２０，ＪＭ＃１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５，ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９，ＪＭ＃１９２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１，ＪＭ＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５０，ＪＭ＃２５５）
－グループ２は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９，ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５，ＪＭ＃１７８）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７，ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８０，ＪＭ＃１８３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０４，ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３０，ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３３，ＪＭ＃２３８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５２，ＪＭ＃２５７）
－グループ３の構成：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５３，ＪＭ＃１４１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３，ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４，ＪＭ＃１６７）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６６，ＪＭ＃１６９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７，ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８，ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８，ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０，ＪＭ＃１９３）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９６，ＪＭ＃１９９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９８，ＪＭ＃２０３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１００，ＪＭ＃２０５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０７，ＪＭ＃２１６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４９，ＪＭ＃２５４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５７，ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６０，ＪＭ＃２６３）
－グループ４は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０，ＪＭ＃８）
ＩＦＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２，ＪＭ＃１０）
ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２９，ＪＭ＃２７）
ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３６，ＪＭ＃３４）
ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４１，ＪＭ＃３９）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：５１，ＪＭ＃１２２）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２，ＪＭ＃１４０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９，ＪＭ＃１４９）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２，ＪＭ＃１９５）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＡｃＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９７，ＪＭ＃２００）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０５，ＪＭ＃２１４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５１，ＪＭ＃２５６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５９，ＪＭ＃２６２）
－グループ５の構成：
ＩＬＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３，ＪＭ＃１）
ＩＦＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４，ＪＭ＃２）
ＩＶＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５，ＪＭ＃３）
ＩＶＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６，ＪＭ＃４）
ＩＶＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７，ＪＭ＃５）
ＩＶＲＷＳＫＫＩＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８，ＪＭ＃６）
ＩＶＲＷＳＫＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９，ＪＭ＃７）
ＩＬＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１，ＪＭ＃９）
ＩＦＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１３，ＪＭ＃１１）
ＩＶＲＷＳＫＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４，ＪＭ＃１２）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１６，ＪＭ＃１４）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１７，ＪＭ＃１５）
ＩＩＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１８，ＪＭ＃１６）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２５，ＪＭ＃２３）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２６，ＪＭ＃２４）
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７，ＪＭ＃２５）
ｄ－Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２８，ＪＭ＃２６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０，ＪＭ＃２８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１，ＪＭ＃２９）
ｄ－ＦＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３２，ＪＭ＃３０）
ＧＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３３，ＪＭ＃３１）
Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３４，ＪＭ＃３２）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５，ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７，ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８，ＪＭ＃３６）
ｄ－ＦＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３９，ＪＭ＃３７）
ｄ－ＧＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４０，ＪＭ＃３８）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４２，ＪＭ＃４０）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４３，ＪＭ＃４１）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４４，ＪＭ＃４２）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５，ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６，ＪＭ＃４４）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４７，ＪＭ＃１０６）
ＩＶＲＷＳＫＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４８，ＪＭ＃１１０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４９，ＪＭ＃１１４）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：５０，ＪＭ＃１１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４，ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６，ＪＭ＃１４５）
ＩＹＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５７，ＪＭ＃１４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５８，ＪＭ＃１４８）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：６０，ＪＭ＃１５１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）Ｋ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６１，ＪＭ＃１６４）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６２，ＪＭ＃１６５）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６５，ＪＭ＃１６８）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０，ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１，ＪＭ＃１７４）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７２，ＪＭ＃１７５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７３，ＪＭ＃１７６）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７４，ＪＭ＃１７７）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７６，ＪＭ＃１７９）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７８，ＪＭ＃１８１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７９，ＪＭ＃１８２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃｈｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８１，ＪＭ＃１８４）
Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８２，ＪＭ＃１８５）ｄ－Ａｃ－Ｉ ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８３，ＪＭ＃１８６）
Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８４，Ｊ＃１８７）
ｄ－Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８５，ＪＭ＃１８８）
ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８６，ＪＭ＃１８９）
ｄ－ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８７，ＪＭ＃１９０）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３，ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４，ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５，ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９９，ＪＭ＃２０４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０６，ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３１，ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３２，ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５８，ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６４）
－グループ６は以下からなる：
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２，ＪＭ＃１９５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３，ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４，ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５，ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６４）
－グループ８の構成は以下の通りです。
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１，ＪＭ＃２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９，ＪＭ＃１７２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９，ＪＭ＃１９２）
－グループ９は以下からなる：
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７，ＪＭ＃２５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０，ＪＭ＃２８）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５，ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７，ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８，ＪＭ＃３６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２，ＪＭ＃１４０）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５，ＪＭ＃１７８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０６，ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５８，ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６０，ＪＭ＃２６３）
－グループ１０は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５，ＪＭ＃１４４）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３，ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４，ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７，ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８，ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９，ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７，ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８，ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９，ＪＭ＃１９２）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０，ＪＭ＃１９３）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１，ＪＭ＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０４，ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３０，ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３３，ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４９，ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５０，ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５２，ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５７，ＪＭ＃２６０）
－グループ１１は以下からなる：
ＩＬＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１０９、ＪＭ＃２１８）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１１、ＪＭ＃２１９）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１３、ＪＭ＃２２０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ、前記７位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１５、ＪＭ＃２２１）
ＩＬＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ、前記６位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１６、ＪＭ＃２２２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２２、ＪＭ＃２３１）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２４、ＪＭ＃２３２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２６、ＪＭ＃２３３）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２８、ＪＭ＃２３４）
ＩＭＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５３、ＪＭ＃２５８）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣＰ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５５、ＪＭ＃２５９）
前記アミノ酸の前のｄ－はＤ－アミノ酸を示し、Ｐａｌは先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｐａｌはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｄｅｃは先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｄｅｃはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｍｙｒは先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｍｙｒはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｏｌｅは先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｓｔｅは先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｓｔｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｃｈｌは先行アミノ酸上のコレステロールを示し、Ａｃはアセチル基によるアミノ基の置換を示し、Ｌａｕは先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｌａｕはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｏｌｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｃ１６二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１６二酸はグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｃ１８二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１８二酸は、グルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８二酸は、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧは８－アミノ－３、６－ジオキサオクタン酸の残基を示し、Ａｒａは先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示し、Ｇｌｕ－Ａｒａはグルタミン酸リンカーを有する先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示す、ペプチド。

【請求項2】

前記ペプチドが錯化剤にコンジュゲートされ、前記錯化剤がドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）またはデフェロキサミンである、請求項１に記載のペプチド。

【請求項3】

前記ペプチドがポリマーに結合する、請求項１に記載のペプチド。

【請求項4】

前記ペプチドがＰＥＧに結合する、請求項３に記載のペプチド。

【請求項5】

前記ペプチドが、１、２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンに結合する、請求項４に記載のペプチド。

【請求項6】

前記ペプチドが、ポリ（ビニルアルコール）に結合する、請求項３に記載のペプチド。

【請求項7】

前記ペプチドが、ポリ（ビニルピロリドン）に結合する、請求項３に記載のペプチド。

【請求項8】

前記ポリマーがさらなるペプチドに結合し、前記さらなるペプチドが好ましくは請求項１に記載のペプチドのコピーである、請求項３～７のいずれか１項に記載のペプチド。

【請求項9】

前記ペプチドが放射性核種により標識される、請求項２に記載のペプチド。

【請求項10】

請求項１～９のいずれかに記載の２つの同一の単量体ペプチドからなるペプチドであって、前記単量体ペプチド同士が、前記単量体ペプチド間に形成されるシステインブリッジを介して連結されて二量体ペプチドを形成する、ペプチド。

【請求項11】

少なくとも１つの薬学的に許容される担体、メソポーラスナノ粒子、凍結保護剤、凍結保護剤、賦形剤および／または希釈剤とともに、請求項１～１０のいずれかに記載のペプチドを含む、医薬組成物。

【請求項12】

医薬に使用するための請求項１～１０のいずれか１項に記載のペプチドまたは請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

経口投与、吸入投与、静脈内投与、局所投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下投与および／またはその他の注射可能な形態の製剤の調製のための請求項１～１０のいずれか１項に記載のペプチドまたは請求項１１に記載の医薬組成物の使用。

【請求項14】

前記ペプチドまたは医薬組成物が、緩衝液製剤の凍結乾燥製剤の調製のために使用される、請求項１３に記載の使用。

【請求項15】

請求項１に記載のペプチドを固相合成により製造する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型に結合するペプチドおよびその誘導体、該ペプチドの治療的用途、ならびに本発明のペプチドの製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

ＣＸＣケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ４）は、造血系の多くの細胞、特に幹細胞や腫瘍細胞で発現する。ＣＸＣＲ４は、ストローマ細胞由来因子－１（ＳＤＦ－１またはＣＸＣＬ１２）を唯一のケモカインリガンドとするＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）である。ＣＸＣＲ４は、肝臓や骨髄への幹細胞のホーミング、臓器形成、臓器や傷の治癒過程への関与など、様々な発生過程や生理過程に関与する。病態生理学的には、ＣＸＣＲ４は、腫瘍の成長、癌細胞の転移、炎症などの様々な疾患プロセスに関与している。さらに、ＣＸＣＲ４は、ＨＩＶ－１が標的細胞に侵入する際の主要な共受容体である。

【0003】

ＣＸＣＲ４は、その多くのプロセスへの関与から、癌細胞の増殖、分化、転移、および炎症性疾患への介入において魅力的な標的である。これまでのところ、たった１つのＣＸＣＲ４拮抗薬が臨床承認を得ているが（ＡＭＤ３１００、Ｈｅｎｄｒｉｘ ｅｔ ａｌ．、２０００）、それはリンパ腫と多発性骨髄腫の癌患者における造血幹細胞の動員を目的としてのみである。

【0004】

ヒト血清アルブミンアミノ酸配列（ＥＰＩ－Ｘ４（配列ＩＤ番号：１））由来のペプチドは、ＣＸＣＲ４と結合し、それによって天然リガンドＣＸＣＬ１２の結合を阻害することが示された（ＥＰ２１６２４６２Ｂ１）。ＥＰＩ－Ｘ４（配列ＩＤ番号：１）から誘導されたペプチドは、元のペプチドよりも効果的にＣＸＣＲ４と結合することが示されている（ＥＰ３００７７１７Ａ１）。しかし、ＣＸＣＬ１２の結合の効果的な阻害は、これらのペプチドのより高いナノモル値を要求し、そしてペプチドの半減期は、プロテアーゼ活性による分解のために制限される。より効果的にＣＸＣＲ４を結合し、血中安定性および薬物動態学的特性が向上したＣＸＣＲ４アンタゴニストが必要とされる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明の第１の形態は、以下のアミノ酸配列からなるペプチドに関するものであり、グループ１～グループ１１のいずれかから選択されるものであり、
－グループ７は以下からなる：
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（配列ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０８、ＪＭ＃２１７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１１７、ＪＭ＃２２６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１１８、ＪＭ＃２２７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１１９、ＪＭ＃２２８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１２０、ＪＭ＃２２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１２１、ＪＭ＃２３０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３１、ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３２、ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３９、ＪＭ＃２４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４０、ＪＭ＃２４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４１、ＪＭ＃２４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４２、ＪＭ＃２４７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４３、ＪＭ＃２４８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４４、ＪＭ＃２４９）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４５、ＪＭ＃２５０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４６、ＪＭ＃２５１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１４７、ＪＭ＃２５２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１４８、ＪＭ＃２５３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５１、ＪＭ＃２５６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５９、ＪＭ＃２６２）
ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１６１、ＪＭ＃２６４）
ｄ－ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１６２、ＪＭ＃２６５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：１６３）
－グループ１は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：２０、ＪＭ＃１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号： ９１、ＪＭ＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
－グループ２は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８０、ＪＭ＃１８３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
－グループ３は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５３、ＪＭ＃１４１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：６６、ＪＭ＃１６９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９６、ＪＭ＃１９９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９８、ＪＭ＃２０３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１００、ＪＭ＃２０５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０７、ＪＭ＃２１６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１６０、ＪＭ＃２６３）
－グループ４は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０、ＪＭ＃８）
ＩＦＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１２、ＪＭ＃１０）
ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：２９、ＪＭ＃２７）
ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３６、ＪＭ＃３４）
ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４１、ＪＭ＃３９）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：５１、ＪＭ＃１２２）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＡｃＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９７、ＪＭ＃２００）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０５、ＪＭ＃２１４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５１、ＪＭ＃２５６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５９、ＪＭ＃２６２）
－グループ５は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３、ＪＭ＃１）
ＩＦＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４、ＪＭ＃２）
ＩＶＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５、ＪＭ＃３）
ＩＶＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号．：６、ＪＭ＃４）
ＩＶＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：７、ＪＭ＃５）
ＩＶＲＷＳＫＫＩＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８、ＪＭ＃６）
ＩＶＲＷＳＫＫＦＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９、ＪＭ＃７）
ＩＬＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１１、ＪＭ＃９）
ＩＦＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１３、ＪＭ＃１１）
ＩＶＲＷＳＫＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１４、ＪＭ＃１２）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＣｄ－ＶＳ（配列ＩＤ番号：１６、ＪＭ＃１４）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣｄ－ＶＳ（配列ＩＤ番号：１７、ＪＭ＃１５）
ＩＩＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１８、ＪＭ＃１６）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：２５、ＪＭ＃２３）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：２６、ＪＭ＃２４）
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：２８、ＪＭ＃２６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ｄ－ＦＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３２、ＪＭ＃３０）
ＧＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３３、ＪＭ＃３１）
Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３４、ＪＭ＃３２）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＦＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３９、ＪＭ＃３７）
ｄ－ＧＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４０、ＪＭ＃３８）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４２、ＪＭ＃４０）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４３、ＪＭ＃４１）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４４、ＪＭ＃４２）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４７、ＪＭ＃１０６）
ＩＶＲＷＳＫＫ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４８、ＪＭ＃１１０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４９、ＪＭ＃１１４）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５０、ＪＭ＃１１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（配列ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＹＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：５７、ＪＭ＃１４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：５８、ＪＭ＃１４８）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：６０、ＪＭ＃１５１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）Ｋ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６１、ＪＭ＃１６４）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６２、ＪＭ＃１６５）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：６５、ＪＭ＃１６８）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７２、ＪＭ＃１７５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：７３、ＪＭ＃１７６）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：７４、ＪＭ＃１７７）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７６、ＪＭ＃１７９）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７８、ＪＭ＃１８１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：７９、ＪＭ＃１８２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃｈｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８１、ＪＭ＃１８４）
Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８２、ＪＭ＃１８５）
ｄ－Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８３、ＪＭ＃１８６）
Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８４、ＪＭ＃１８７）
ｄ－Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８５、ＪＭ＃１８８）
ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８６、ＪＭ＃１８９）
ｄ－ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８７、ＪＭ＃１９０）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９９、ＪＭ＃２０４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０６、ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３１、ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３２、ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５８、ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：１６３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：１６４）
－グループ６の構成は以下からなる：
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：１６４）
－グループ８の構成は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号６９、ＪＭ＃１７２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
－グループ９の構成は以下からなる：
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０６、ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５８、ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１６０、ＪＭ＃２６３）
－グループ１０の構成は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
－グループ１１の構成は以下からなる：
ＩＬＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１０９、ＪＭ＃２１８）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１１、ＪＭ＃２１９）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１３、ＪＭ＃２２０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ、前記７位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１５、ＪＭ＃２２１）
ＩＬＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ、前記６位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１６、ＪＭ＃２２２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２２、ＪＭ＃２３１）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２４、ＪＭ＃２３２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２６、ＪＭ＃２３３）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２８、ＪＭ＃２３４）
ＩＭＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５３、ＪＭ＃２５８）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣＰ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５５、ＪＭ＃２５９）
前記アミノ酸の前のｄ－はＤ－アミノ酸を示し、Ｐａｌは先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｐａｌはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｄｅｃは先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｄｅｃはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｍｙｒは先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｍｙは先行アミノ酸下のミリスチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｍｙｒはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｏｌｅは先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｓｔｅは先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｓｔｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｃｈｌは先行アミノ酸上のコレステロールを示し、Ａｃはアミノ基をアセチル基で置換を示し、Ｌａｕは先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｌａｕはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｏｌｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｃ１６二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１６二酸はグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｃ１８二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１８二酸は、グルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８二酸は、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧは８－アミノ－３、６－ジオキサオクタン酸の残基を示し、Ａｒａは先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示し、及びＧｌｕ－Ａｒａはグルタミン酸リンカーを有する先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示す。

【0006】

本発明の第２の態様は、本発明によるペプチドが錯化剤に結合するコンジュゲートに関連するものである。

【0007】

本発明の第３の側面は、本発明によるペプチドがポリマーに結合するコンジュゲートに関連するものである。

【0008】

本発明の第４の態様は、本発明による２つの同一の単量体ペプチドからなるペプチドであって、単量体ペプチド同士が単量体ペプチド間に形成されるシステインブリッジを介して連結されて二量体ペプチドを形成する、ペプチドに関連するものである。

【0009】

本発明の第５の態様は、本発明ペプチドを、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、メソポーラスナノ粒子、凍結保護剤、凍結保護剤、賦形剤および／または希釈剤とともに含む医薬組成物に関連するものである。

【0010】

本発明の第６の側面は、医薬に使用するための本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物に関するものである。

【0011】

本発明の第７の態様は、経口投与、吸入投与、静脈内投与、局所投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下投与および／またはその他の任意の注射用製剤の調製のための本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物の使用に関するものである。

【0012】

本発明の第８の態様は、造血の障害の治療、創傷の治療、ウイルス性疾患、特にＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（１型および２型）、水痘帯状疱疹ウイルス、Ａ型肝炎およびＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ライノウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、エプスタインバール（Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ）ウイルス等による感染症、細菌および真菌、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、感染プロセスの治療、異常な感染プロセスの治療、炎症の治療、特に歯周病、関節炎、炎症性腸疾患、皮膚炎や喘息の治療、成長障害の治療、神経系疾患、血液凝固カスケードおよび造血の障害、血管系疾患、免疫系疾患の治療、創傷および骨治癒の改善、神経疾患、特に脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症の治療、いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全、骨髄異形成症候群（ＷＨＩＭ－症候群）及び関節リウマチの治療、癌、特に肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、乳癌または他の固形腫瘍等のＣＸＣＲ４受容体を示す癌の治療、幹細胞の動員、増殖、移動の不足の治療、Ｔ細胞の活性化及びＣＴＬ／ＰＤ－１などの免疫芽細胞のサポート、抗線維症の治療、傷跡の治療または予防、心臓疾患の治療、代謝障害、特に糖尿病の治療、肺疾患、特に肺線維症、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に用いるための本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物に関連するものである。

【0013】

本発明の第９の態様は、哺乳動物における癌、ウイルス性疾患、代謝障害、神経系疾患、免疫系の疾患、または血液凝固カスケードおよび造血の障害の予防および／または治療に用いるための本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物に関し、前記哺乳動物は、好ましくはヒトである。

【0014】

本発明の第１０の側面は、固相合成による本発明ペプチドの製造方法に関するものである。

【0015】

本発明のさらなる態様は、本発明によるペプチドをコレステロールに結合させたコンジュゲートに関するものである。

【0016】

本発明のさらなる態様は、本発明によるペプチドが薬物と結合するコンジュゲートに関するものである。

【0017】

本発明のさらなる態様は、本発明によるペプチドをヒト血清アルブミンに結合させた結合体に関するものである。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】図１は、Ｘ４－ＨＩＶ－１アッセイの２つの図であり、細胞の感染率は、異なるペプチド誘導体の濃度に依存する。

【図2】図２は、抗体競合アッセイの２つの図であり、結合した抗体の割合は、ペプチドＪＭ＃２１（配列ＩＤ番号：２３）の切断型パルミトイル化バリアント（Ａ）および末端修飾されているペプチドＪＭ＃２１（配列ＩＤ番号：２３）の切断型パルミトイル化バリアントの濃度（Ｂ）に依存する。

【図3】図３は、ＣＸＣＬ１２によるＡｋｔおよびＥｒｋシグナルの阻害の図であり、リン酸化されたＡｋｔおよびＥｒｋの割合は、異なるペプチド誘導体の濃度に依存するものである。

【図4】図４は、全ヒト血漿中における各種ペプチドの安定性を示す図である。

【図5】図５は、抗体競合アッセイの図であり、結合した抗体の割合は、ＤＯＴＡ結合ペプチドの濃度に依存する。

【図6】図６は、Ｘ４－ＨＩＶ－１アッセイの２つの図であり、細胞の感染率は、ポリエチレングリコール（Ａ）またはポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ビニルピロリドン）（Ｂ）に結合した異なるペプチドの濃度に依存する。

【図7】図７は、抗体競合アッセイの２つの図であり、結合した抗体の割合は、ポリエチレングリコール（Ａ）またはポリ（ビニルアルコール）およびポリ（ビニルピロリドン）（Ｂ）に結合したペプチドの切断パルミトイル化バリアントの濃度に依存する。

【図8】図８は、ＤＳＰＥ結合ペプチドの活性をテストするアッセイの２つの図であり、（Ａ）はＸ４－ＨＩＶ－１アッセイの図、（Ｂ）は抗体競合アッセイの図である。

【図9】図９は、Ａ）ＪＭ＃２１（配列ＩＤ番号：２３）及びそのペプチドバリアント、並びにＢ）ＷＳＣ０２（配列ＩＤ番号：２）及びそのペプチドバリアントによるＣＸＣＬ１２誘導Ｃａ^２＋－シグナルの阻害を示す図である。

【図10】図１０は、Ａ）ペプチドＪＭ＃２１（配列ＩＤ番号：２３）によるＣＸＣＬ１２誘導Ｔ細胞移動の阻害を示す図であり、従来技術のペプチドＥＰＩＸ４（配列ＩＤ番号：１）およびＷＳＣ０２（配列ＩＤ番号：２）、ならびにＢ）ＪＭ＃２１（配列ＩＤ番号：２３）およびＷＳＣ０２（配列ＩＤ番号：２）の短いペプチドペプチドバリアント、ならびにＣ）ＪＭ＃２１（配列ＩＤ番号：２３）およびＷＳＣ０２（配列ＩＤ番号：２）の脂肪酸結合ペプチドのペプチドバリアントによる、ＪＭ＃２１とＷＳＣ０２を比較する。

【図11】図１１は、新規ペプチド誘導体の設計のために開発された計算モデルの説明図である。Ａ）水と膜の環境におけるペプチド－タンパク質モデル、Ｂ）暫定的な結合部位の検討、Ｃ）エネルギー寄与の解析、Ｄ）結合部位における分子間相互作用。

【図12】図１２は、ヒトＳ９肝臓画分における異なるペプチドの安定性を示す図である。

【図13】図１３は、異なるペプチドのインビボ安定性を示す図である。

【図14】図１４は、ＧＨＯＳＴ－ＣＸＣＲ４＋細胞における、^１７７Ｌｕ標識ＤＯＴＡ共役ペプチドおよび^１７７Ｌｕ標識Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒの細胞への取り込みと分布の図である。

【図15】図１５は、ＧＨＯＳＴ－ＣＸＣＲ４＋細胞における、^１７７Ｌｕ／^６８Ｇａ－標識ＤＯＴＡ共役ペプチドおよび^１７７Ｌｕ／^６８Ｇａ－標識Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒの細胞への取り込みと分布の図である。

【図16】図１６は、^１７７Ｌｕ標識ＤＯＴＡ共役ペプチドおよび^１７７Ｌｕ標識ＰｅｎｔｉｘａｔｈｅｒのＪｕｒｋａｔ細胞における細胞内取り込みを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明の第１の形態は、以下のアミノ酸配列からなるペプチドに関するものであり、グループ１～グループ１１のいずれかから選択されるものであり、
－グループ７は以下からなる：
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（配列ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０８、ＪＭ＃２１７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１１７、ＪＭ＃２２６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１１８、ＪＭ＃２２７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１１９、ＪＭ＃２２８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１２０、ＪＭ＃２２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１２１、ＪＭ＃２３０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３１、ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３２、ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３９、ＪＭ＃２４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４０、ＪＭ＃２４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４１、ＪＭ＃２４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４２、ＪＭ＃２４７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４３、ＪＭ＃２４８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４４、ＪＭ＃２４９）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４５、ＪＭ＃２５０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４６、ＪＭ＃２５１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１４７、ＪＭ＃２５２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１４８、ＪＭ＃２５３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５１、ＪＭ＃２５６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５９、ＪＭ＃２６２）
ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１６１、ＪＭ＃２６４）
ｄ－ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１６２、ＪＭ＃２６５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：１６３）
－グループ１は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：２０、ＪＭ＃１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
－グループ２は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８０、ＪＭ＃１８３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
－グループ３は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５３、ＪＭ＃１４１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：６６、ＪＭ＃１６９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９６、ＪＭ＃１９９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９８、ＪＭ＃２０３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１００、ＪＭ＃２０５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０７、ＪＭ＃２１６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１６０、ＪＭ＃２６３）
－グループ４は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０、ＪＭ＃８）
ＩＦＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１２、ＪＭ＃１０）
ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：２９、ＪＭ＃２７）
ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３６、ＪＭ＃３４）
ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４１、ＪＭ＃３９）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：５１、ＪＭ＃１２２）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＡｃＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９７、ＪＭ＃２００）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０５、ＪＭ＃２１４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５１、ＪＭ＃２５６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５９、ＪＭ＃２６２）
－グループ５は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３、ＪＭ＃１）
ＩＦＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４、ＪＭ＃２）
ＩＶＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５、ＪＭ＃３）
ＩＶＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：６、ＪＭ＃４）
ＩＶＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：７、ＪＭ＃５）
ＩＶＲＷＳＫＫＩＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８、ＪＭ＃６）
ＩＶＲＷＳＫＫＦＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９、ＪＭ＃７）
ＩＬＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１１、ＪＭ＃９）
ＩＦＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１３、ＪＭ＃１１）
ＩＶＲＷＳＫＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１４、ＪＭ＃１２）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＣｄ－ＶＳ（配列ＩＤ番号：１６、ＪＭ＃１４）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣｄ－ＶＳ（配列ＩＤ番号：１７、ＪＭ＃１５）
ＩＩＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１８、ＪＭ＃１６）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：２５、ＪＭ＃２３）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：２６、ＪＭ＃２４）
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：２８、ＪＭ＃２６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ｄ－ＦＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３２、ＪＭ＃３０）
ＧＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３３、ＪＭ＃３１）
Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３４、ＪＭ＃３２）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＦＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３９、ＪＭ＃３７）
ｄ－ＧＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４０、ＪＭ＃３８）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４２、ＪＭ＃４０）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４３、ＪＭ＃４１）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４４、ＪＭ＃４２）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４７、ＪＭ＃１０６）
ＩＶＲＷＳＫＫ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４８、ＪＭ＃１１０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：４９、ＪＭ＃１１４）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：５０、ＪＭ＃１１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（配列ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＹＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：５７、ＪＭ＃１４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（配列ＩＤ番号：５８、ＪＭ＃１４８）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：６０、ＪＭ＃１５１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）Ｋ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６１、ＪＭ＃１６４）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６２、ＪＭ＃１６５）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：６５、ＪＭ＃１６８）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７２、ＪＭ＃１７５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：７３、ＪＭ＃１７６）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：７４、ＪＭ＃１７７）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７６、ＪＭ＃１７９）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７８、ＪＭ＃１８１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：７９、ＪＭ＃１８２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃｈｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８１、ＪＭ＃１８４）
Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８２、ＪＭ＃１８５）
ｄ－Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８３、ＪＭ＃１８６）
Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８４、ＪＭ＃１８７）
ｄ－Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８５、ＪＭ＃１８８）
ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８６、ＪＭ＃１８９）
ｄ－ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：８７、ＪＭ＃１９０）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９９、ＪＭ＃２０４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０６、ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３１、ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３２、ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５８、ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：１６３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：１６４）
－グループ６は以下からなる：
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（配列ＩＤ番号：１６４）
－グループ８は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
－グループ９は以下からなる：
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０６、ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５８、ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１６０、ＪＭ＃２６３）
－グループ１０は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（配列ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（配列ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
－グループ１１は以下からなる：
ＩＬＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１０９、ＪＭ＃２１８）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１１、ＪＭ＃２１９）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１３、ＪＭ＃２２０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ、前記７位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１５、ＪＭ＃２２１）
ＩＬＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ、前記６位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１６、ＪＭ＃２２２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２２、ＪＭ＃２３１）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２４、ＪＭ＃２３２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２６、ＪＭ＃２３３）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２８、ＪＭ＃２３４）
ＩＭＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５３、ＪＭ＃２５８）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣＰ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５５、ＪＭ＃２５９）
前記アミノ酸の前のｄ－はＤ－アミノ酸を示し、Ｐａｌは先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｐａｌはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｄｅｃは先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｄｅｃはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｍｙｒは先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｍｙｒはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｏｌｅは先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｓｔｅは先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｓｔｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｃｈｌは先行アミノ酸上のコレステロールを示し、Ａｃはアミノ基をアセチル基で置換を示し、Ｌａｕは先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｌａｕはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｏｌｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｃ１６二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１６二酸はグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｃ１８二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１８二酸は、グルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８二酸は、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧは８－アミノ－３、６－ジオキサオクタン酸の残基を示し、Ａｒａは先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示し、及びＧｌｕ－Ａｒａはグルタミン酸リンカーを有する先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示す。

【0020】

本発明ペプチド誘導体は、従来知られているペプチドと比較して、ＣＸＣＲ４への結合効果が約１００倍である。さらに、本発明は、従来技術のペプチドよりも有意に高い血漿安定性を有するペプチドを提供する。さらに、本発明は、現状におけるペプチドよりも有意に高いインビボ循環半減期を有するペプチドを提供する。その結果、本発明は、所望の効果を提供するために、より少ない用量で十分であるため、現状の薬剤と比較して、高い治療能力を有するペプチドを提供する。

【0021】

誘導体という用語は、Ｎ末端およびＣ末端の切断を含むペプチドＥＰＩ－Ｘ４（配列ＩＤ番号：１）の全長断片、Ｄ－アミノ酸残基および修飾アミノ酸残基を含むアミノ酸残基置換を含む本発明のペプチド、ならびにＮおよびＣ末端のジスルフィド結合および延長を含むペプチドを意味する。前記ペプチド、ペプチド誘導体および誘導体という用語は、同義に用いられる。また、ペプチドという用語は、本発明ペプチドが環化された形態で提供され得る場合、環化ペプチドにも及ぶ。

【0022】

上記の修飾とは別に、ペプチドはタンパク質とカップリングされることが好適である。ペプチドに結合させるタンパク質は、例えば、抗体またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。

【0023】

ペプチドの活性は、異なるアッセイによって推定された。まず、ＨＩＶ－１阻害アッセイによって活性を検証した（図１）。ＣＸＣＲ４向性Ｘ４－ＨＩＶ－１の阻害の効力は、誘導体のＣＸＣＲ４への結合親和性を間接的に反映する。なぜなら、Ｘ４－ＨＩＶ－１は細胞への侵入にＣＤ４とともにＣＸＣＲ４を利用するためである。細胞侵入のためには、ＨＩＶ－１の糖タンパク質であるｇｐ１２０が受容体に結合する必要があり、その後、細胞融合に至る。ＣＸＣＲ４が受容体リガンドによって阻害されると、ＨＩＶ－１の侵入が阻害され、感染が抑制される。

【0024】

試験したすべてのＥＰＩ－Ｘ４誘導体は、Ｘ４－ＨＩＶ－１によるレポーター細胞の感染を用量依存的かつ特異的に阻害した。ペプチドＥＰＩ－Ｘ４（配列ＩＤ番号：１）およびＷＳＣ０２（配列ＩＤ番号：２）（ＥＰ３００７７１７Ｂ１）を参照ペプチドとして使用した。図１では、２つのアッセイの結果が図の形で示されており、感染細胞の割合は、異なる試験ペプチドの対数濃度に依存する（図１Ａおよび１Ｂ）。いくつかの試験にわたって推定された平均値を用いて、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）は、ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１、ＩＣ_５０＝８６３０ｎＭ）及びＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２、ＩＣ_５０＝３１０ｎＭ）よりもほぼ１００倍有効な阻害（ＩＣ_５０＝９８ｎＭ）を導いた。脂肪酸、例えばパルミチン酸（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８；識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０；識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４；識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５；識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６；識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）に結合したペプチド誘導体では抗ＨＩＶ－１活動性が強く増加することがわかった。パルミチン酸に結合したＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）の効力は、ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号）に比べて６０倍以上増加した（ＪＭ＃１４３（識別ＩＤ番号：５４）のＩＣ_５０＝５ｎＭ、図示せず）。２）、それらの誘導体のＣ末端切断およびアミド化はさらに抗ＨＩＶ－１活性を増加させた（ＪＭ＃１９２（識別ＩＤ番号：８９）＝２ｎＭ、図示せず、ＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）＝２ｎＭ）。実験は３連で行った。エラーバーは標準偏差を意味する。

【0025】

次に、抗体競合アッセイにより活性を検証した（図２）。競合アッセイで決定された値は、ＣＸＣＲ４の結合ポケット（ＥＣＬ２）に特異的に結合する抗体と競合する化合物の効力を表す。これらの値は、化合物のＣＸＣＲ４への結合親和性と最も高い確率で相関している。図２（Ａ及びＢ）では、２つのアッセイの結果が図によって示されており、結合した抗体の割合が異なるペプチドの濃度に依存していることがわかる。図の右側には、テストしたペプチドへの曲線の割り当てが説明される。凡例の右側には、競合アッセイ（１２Ｇ５－アッセイ）、ＨＩＶ－１アッセイにおけるＩＣ５０の値、およびテストしたペプチドの個々の配列が表される。全てのＥＰＩ－Ｘ４誘導体が抗体の結合と競合していることが分かる。ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）は、ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）（ＩＣ_５０＝３５０ｎＭ）およびＡＭＤ３１００（ＩＣ_５０＝６９０ｎＭ）よりも有効な抗体競合（低いＩＣ_５０ｓ）を導いた。ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）をさらなる開発の手がかりとして、本発明者らは、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）と同様のＣＸＣＲ４への親和性を持ちながら、分子量が１０００Ｄａ以下の誘導体（例えば、ＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０））を設計した。驚くべきことに、これらの短い誘導体に脂肪酸をカップリングすると、ＣＸＣＲ４への結合が強くなった。ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）（ＩＣ_５０～２５００ｎＭ）と比較して、いくつかの誘導体は２０００倍以上も効果的に受容体に結合する（例えば、ＩＣ_５０の：ＪＭ＃１６７（識別ＩＤ番号：６４）＝２ｎＭ；ＪＭ＃１７８（識別ＩＤ番号：７５）＝２ｎＭ；ＪＭ＃１９１（識別ＩＤ番号：８８）＝１ｎＭ）ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）より３００倍程度有効であるものである。各アッセイにおいて、各ペプチドについて３つの独立した実験を行った。エラーバーは、標準偏差を指す。

【0026】

第三に、ＥＰＩ－Ｘ４誘導体の活性は、ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４を介したＥＲＫ（細胞外シグナル制御キナーゼ）およびＡＫＴ（セリン／スレオニン・プロテインキナーゼ）シグナル伝達に対する効果によって検証した（図３）。このアッセイでは、ＣＸＣＲ４を発現する細胞をＣＸＣＲ４ケモカインリガンドであるＣＸＣＬ１２で刺激し、その後、ＥＲＫとＡＫＴのリン酸化を誘導している。ＣＸＣＲ４アンタゴニストで細胞をプレインキュベーションすると、これらの経路が遮断される。図３では、２つのアッセイの結果が図によって示されており、リン酸化ＥＲＫ（図３Ａ）およびリン酸化ＡＫＴ（図３Ｂ）の割合は、異なるペプチドの濃度に依存することが示される。試験したすべてのＥＰＩ－Ｘ４誘導体は、用量依存的にＣＸＣＬ１２誘導シグナル伝達をブロックした。ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）は、ＷＳＣ０２よりも効果的にシグナル伝達をブロックした。１０μＭ ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）はＡＫＴシグナルを約５０％減少させ、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）は同濃度で約８５％の阻害を引き起こした。ＪＭ＃２１は、１μＭの濃度でＣＸＣＬ１２誘発ＡＫＴシグナルを約５０％ブロックし、これはＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）の約１０倍の効果であった。また、ＥＲＫシグナル伝達は、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）によって効果的にブロックされた（１μＭの濃度で６０％減少）のに対し、ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）は同じ濃度で２０％だけＥｒｋリン酸化を減少させた。ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）は、ＡＭＤ３１００（１０μＭで約６０％のＡＫＴリン酸化の減少）およびＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）（１０μＭで約４０％の減少）よりも有効であったことも確認された。また、ＪＭ＃１８（識別ＩＤ番号：２０）は、このアッセイにおいて非常に強い拮抗作用を有した。ＪＭ＃１８（識別ＩＤ番号：２０）は、ＣＸＣＬ１２誘導のＡＫＴおよびＥＲＫシグナルを０．１μＭの濃度で約４０％、１μＭの濃度でほぼ７０％遮断した（図示せず）。興味深いことに、パルミチン酸のカップリングは拮抗作用を増大させることになった。１０μＭの濃度では、試験したすべてのパルミチン酸カップリング誘導体が、ＣＸＣＬ１２によるＡＫＴおよびＥＲＫシグナル伝達を１００％阻止した。ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）の脂肪酸結合誘導体であるＪＭ＃１４３（識別ＩＤ番号：５４）は、１μＭの濃度でＡＫＴおよびＥＲＫリン酸化をほぼ７０％ブロックし、０．１μＭの濃度でも２０－２５％シグナルが減少していることがわかった。驚くべきことに、パルミチン酸結合ＷＳＣ０２（ＪＭ＃１６９、識別ＩＤ番号：６６）は非常に強い拮抗作用を持ち、すでに０．１μＭの濃度でＡＫＴシグナル伝達を８５％、ＥＲＫシグナル伝達を７０％以上抑制し、１μＭの濃度でＡＫＴシグナル伝達は完全に、ＥＲＫシグナル伝達はほとんど完全にブロックされた。各アッセイにおいて、各ペプチドについて２～３回の独立した実験をトリプレートで行った。エラーバーは標準偏差を意味する。

【0027】

第四に、ヒト血漿および全ヒト血液中のペプチドの安定性を試験した（図４）。ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）誘導体の機能的安定性は、ＣＸＣＲ４抗体ベースのスクリーニング方法を用いてスクリーニングされた。ペプチドを完全なヒト血漿または血液で希釈し（>９９％）、そして機能的活性を２時間または８時間のいずれかの後に測定し、血漿または血液中でインキュベートしなかったサンプルと比較した。

【0028】

図４の図において、ペプチドの安定性は、ペプチドのモル濃度に依存する結合抗体のパーセンテージによって示される。ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）およびＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）の両方の機能安定性は、ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）に比べて非常に低かった（ｔ１／２＝１７分）（図４Ａ）。２時間後、両方の最適化されたペプチドは、完全に不活性であった。それらのバリアントの急速な分解は、質量分析を使用しても確認された。また、両者の切断型バリアント（ＪＭ＃１１４（識別ＩＤ番号：４９）、図４Ｂ、およびＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０）、図４Ｃ）は、血漿中で急速に不活性化された。質量分析を用いて、本発明者らは、ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）誘導体の酵素分解がＮ－末端で排他的に検出されることを示した。Ｎ末端で修飾されたＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）バリアント（ＪＭ＃２５（識別ＩＤ番号：２７）－ＪＭ＃４４（識別ＩＤ番号：４６））は、ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）に比べて機能的血漿安定性が強く増加した。一方、抗ＣＸＣＲ４活性は、影響を受けないか、または強く影響を受けない（以下のＨＩＶ－１阻害アッセイにおけるＩＣ５０：ＪＭ＃２８（識別ＩＤ番号：３０）＝２４６ｎＭ；ＪＭ＃３６（識別ＩＤ番号：３８）＝２０６ｎＭ；ＪＭ＃４３（識別ＩＤ番号：４５）＝８１０ｎＭ）活性は血漿培養の２時間、さらに８時間後も残った（以下の残りの活性：ＪＭ＃２８（識別ＩＤ番号：３０）＝２時間後９６％、８時間後７７％；ＪＭ＃３６（識別ＩＤ番号：３８）＝２時間後８５％、８時間後８１％；ＪＭ＃４３（識別ＩＤ番号：４５）＝２時間と８時間後に１００％）の活性が残った。さらなる試験により、ペプチドＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）およびＪＭ＃１７４（識別ＩＤ番号：７１）は、８時間の血漿インキュベーション後もその初期活性の１００％を保持しており、ヒト血漿中で完全に安定であることがわかった（図示せず）。これは、ｄ－アミノ酸でＮ末端修飾されていないそれらの対応するペプチドＪＭ＃１１４（識別ＩＤ番号：４９）およびＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０）が血漿中で急速に不活性化したことを考えると驚くべき発見であった（図４Ｂ、４Ｃ）。強く縮小されたサイズと高い安定性により、ＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）およびＪＭ＃１７４（識別ＩＤ番号：７１）は経腸投与に適していると思われる。

【0029】

本発明者らは、さらに血漿安定性（およびバイオアベイラビリティも）を高めることを目的とし、したがって、脂肪酸（例えばパルミチン酸）に結合したＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）誘導体を設計した。脂肪酸と結合した誘導体の多くは、例えば脂肪酸と結合したＪＭ＃２１（ＪＭ＃１４３（識別ＩＤ番号：５４）－ＪＭ＃１４５（識別ＩＤ番号：５６））で示されるように、血漿安定性が強く向上し、８時間培養しても全く活性を失わないことがわかった。驚くべきことに、同じことが、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）、ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）または同様のもののほとんどの切断型および脂肪酸結合型にも当てはまる（例えば、Ｅ．ｇ．ＪＭ＃１７０（識別ＩＤ番号：６７）、図４Ｄ－ＪＭ＃１７２（識別ＩＤ番号：６９）、図４ＥおよびＪＭ＃１９１（識別ＩＤ番号：８８）－ＪＭ＃１９３（識別ＩＤ番号：９０）（ＪＭ＃１９２は図４Ｆ））の場合。Ｎ末端修飾と組み合わせた場合、安定性アッセイにおいて機能的に安定であったバリアントについても同様である（例えば、ＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）－ＪＭ＃１９７（識別ＩＤ番号：９４））。

【0030】

安定化の代替的なアプローチは、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）のＰＥＧ化であった。ＰＥＧ化は、バリアントの抗ＣＸＣＲ４活性にわずかに、または全く影響を与えなかった（以下のためのＨＩＶ－１阻害アッセイにおけるＩＣ５０：ＳＣ０２４（２０ｋＤａ）＝１１８ｎＭ、ＳＣ０２９（テレケリックペプチドコンジュゲート、２０ｋＤａ）＝９８ｎＭ、ＳＣ０３３（５ｋＤａ）＝７１６ｎＭ）、しかしながら、機能的血漿安定性を強く増加した（８時間血漿インキュベーション後の残存活性、以下同じ）。ＳＣ０２４＝３０％、ＳＣ０２９＝３８％、ＳＣ０３３＝７２％）。図４のＡ～Ｃでは、３つの個別実験が行われた。エラーバーは標準偏差を示す。図４Ｄ－Ｆは、１つの代表的な実験に基づくものである。

【0031】

第五に、このペプチド誘導体がカルシウムシグナルを阻害することが示された。ＣＸＣＲ４を発現するＢ細胞にＣＸＣＬ１２を刺激すると、強いカルシウムの放出が起こる。ＣＸＣＲ４アンタゴニストの存在下では、この応答は減少する。本発明者らは、１μＭのＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）のサイトカイン誘導カルシウムシグナルの減少を見たが、それは同じ濃度のＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）で見られた減少よりはるかに強かった。脂肪酸結合ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）バリアント（ＪＭ＃１４３（識別ＩＤ番号：５４）、ＪＭ＃１４４（識別ＩＤ番号：５５）、ＪＭ＃１７０（識別ＩＤ番号：６７）、ＪＭ＃１９２（識別ＩＤ番号：８９）、ＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１））（図９Ａ）、および脂肪酸結合ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）バリアント（図９Ｂ）は、１μＭの濃度でカルシウムシグナルをほぼ完全にブロックした。各ペプチドについて、図９は１つの代表的な実験の結果を示す。

【0032】

第６に、試験したすべてのＥＰＩ－Ｘ４誘導体は、Ｔ細胞のＣＸＣＬ１２誘導遊走を阻害した。ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）は、ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）及びＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）よりも効果的であった（図１０Ａ）。ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）の切断型（ＪＭ＃１１４（識別ＩＤ番号：４９）、ＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０））は、全長ペプチドよりもさらに効果があった（図１０Ｂ）。この効果は、ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）の切断型（ＪＭ＃１０６（識別ＩＤ番号：４７）、ＪＭ＃１１０（識別ＩＤ番号：４８））についても示すことができる。ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）の試験された脂肪酸結合バリアント（特にＪＭ＃１４３（識別ＩＤ番号：５４））は、ＣＸＣＬ１２誘導細胞移動において強く増加した拮抗作用を有した（図１０Ｃ）。それぞれのペプチドについて、３つの独立した実験を行った。エラーバーは、標準偏差を指す。さらなる試験により、ＪＭ＃１９２（識別ＩＤ番号：８９）およびＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）のＴ細胞のＣＸＣＬ１２誘導移動を阻害する高い活性が明らかになった（図示せず）。さらに、より長い脂肪酸へのペプチドの結合は、癌細胞の移動を阻止するのに有益であるようであることがわかった。特に、試験したすべてのステアリン酸の変種は予想外に活性が高かった。例えば、３０ｎＭのペプチドＪＭ＃２５５（識別ＩＤ番号：１５０）の存在は、すでに細胞移動のほぼ完全な阻害をもたらした（示されていない）。

【0033】

さらに、ヒトＳ９肝臓画分（補酵素存在下）でのペプチドの安定性をテストした（Ｆｉｇ．）ほとんどのペプチド治療薬は血中分解が主な排泄経路であるが、特に親油性の脂肪酸抱合体については、肝クリアランスが重要な役割を果たす可能性がある。そこで、ペプチドをヒトのＳ９肝臓画分に添加し、肝代謝クリアランスをシミュレートし、予測した。２時間および８時間後に残存するペプチド活性を抗体競合アッセイで測定し、ＩＣ_５０値をインキュベーションなしのサンプルで正規化した（ｔ＝０）。試験したペプチドは、Ｎ末端修飾バリアント（ＪＭ＃２８（識別ＩＤ番号：３０）、ＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：３１）、ＪＭ＃３６（識別ＩＤ番号：３８）、ＪＭ＃４３（識別ＩＤ番号：４５）、ＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０））、脂肪酸結合型ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）を含んでいる。：２３）バリアントＪＭ＃１４３（識別ＩＤ番号：５４）（Ｃ１６）およびＪＭ＃１９８（識別ＩＤ番号：９５）（Ｃ１８）、ならびに切断型脂肪酸抱合体（ＪＭ＃１９２（識別ＩＤ番号：８９）、ＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）、ＪＭ＃２３５（識別ＩＤ番号：１３０）、ＪＭ＃２５５（ＳＥＱＩＤＮＯ：１５０）、ＪＭ＃２５７（ＳＥＱＩＤＮＯ：１５２））であった。試験されたすべての誘導体は、比較的に高い拮抗活性とヒト血漿中での優れた安定性によって特徴付けられる。ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）およびＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）の両方は、予想通り２時間後に肝酵素によって容易に不活性化された（図１２Ａ）。試験したすべての安定化ペプチドは、より速い不活性化を示した誘導体ＪＭ＃１９２（識別ＩＤ番号：８９）を除いて、２時間後にその最初の活性の約６０％を保持した（図１２Ａ）。８時間のインキュベーションの後、すべての非脂肪酸バリアントは、約１４％の活性を残したＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）を除いて、ほとんど完全に不活性化された（図１２Ｂ）。注目すべきは、ＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）が血漿酵素に対して完全に抵抗性であったことである。脂肪酸結合体については、ステアリン酸結合体であるＪＭ＃１９８（識別ＩＤ番号：９５）は、パルミトイル化した対応するＪＭ＃１４３（識別ＩＤ番号：５４）よりも安定だった（図１２Ｂ）。さらに、Ｎ末端の修飾は、酵素の安定性に良い影響を与えるようである。バリアントＪＭ＃１９２（識別ＩＤ番号：８９）およびＪＭ＃２５５（識別ＩＤ番号：１５０）は、修飾されていないＮ末端を持ち、それらのＮ末端修飾バリアント（ＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）、ＪＭ＃２３５（識別ＩＤ番号：１３０）およびＪＭ＃２５７（識別ＩＤ番号：１５２）、と比較してより迅速に分解した（それぞれ）（図１２Ｂ）。各ペプチドについて、３つの独立した実験が行われた。エラーバーは、標準偏差を指す。

【0034】

さらに、ペプチドのインビボ安定性をテストした（図１３）。ペプチドをマウスの尾静脈に注射した。注射後４時間後にマウスを犠牲にし、心臓穿刺により採血した。遠心分離により血漿を得、抗体競合アッセイで活性の残存を確認した。コントロールとして、ペプチドをネイティブ血漿（エックスビボ）に添加した。ＩＣ_５０値は、インビボの血液量を１．８ｍｌと仮定して非線形回帰により決定した。残存活性は、ＩＣ_５０（ｅｘｖｉｖｏ）／ＩＣ_５０（インビボ）ｘ１００で求めた。試験したペプチドは、ＪＭ＃１４３（識別ＩＤ番号：５４）、ＪＭ＃１４４（識別ＩＤ番号：５５）、ＪＭ＃１９２（識別ＩＤ番号：８９）、ＪＭ＃１８０（識別ＩＤ番号：７７）、ＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）、ＪＭ＃２３５（識別ＩＤ番号：１３０）、ＪＭ＃１９８（識別ＩＤ番号：９５）、ＪＭ＃２５５（識別ＩＤ番号：１５０）、ＪＭ＃２５７（識別ＩＤ番号：１５２）およびＪＭ＃２０４（識別ＩＤ番号：９９）であった。驚くべきことに、パルミトイル化した７－ｍｅｒのＪＭ＃１９２（識別ＩＤ番号：８９）の活性は４時間後に完全に失われた。対照的に、Ｎ－末端修飾（ＪＭ＃１８０（識別ＩＤ番号：７７）、ＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）、ＪＭ＃２３５（識別ＩＤ番号：１３０））は、ペプチドを消去または酵素による不活性化から保護するようである。ＪＭ＃１８０（識別ＩＤ番号：７７）とＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）では、約９％の結合体が注射後８時間でさえ血漿中に活性を維持していた（図示せず）。４時間後の最も高い生物学的利用能は、グルタミン酸リンカーを欠くバリアントＪＭ＃１４４（識別ＩＤ番号：５５）およびＪＭ＃１８０（識別ＩＤ番号：７７）で決定された（それぞれ２７％および２９％の活性が残存）。共役脂肪酸の長さは、インビボでの安定性とバイオアベイラビリティに影響を与える。ステアリン酸（Ｃ１８）結合型ＪＭ＃１９８（識別ＩＤ番号：９５）は、注射後４時間経過しても完全に活性を維持し、血漿中で利用可能であった。一方、ミリストイル化（Ｃ１４）誘導体ＪＭ＃２０４（識別ＩＤ番号：９９）の活性は、この時間後に失われた。誘導体ＪＭ＃１９８（識別ＩＤ番号：９５）は、注射後８時間で３３％の活性を保持し、２４時間後にはついに完全に消失した（図示せず）。ステアリン酸の安定化特性が短い方のＪＭ＃２５５（識別ＩＤ番号：１５０）とＪＭ＃２５７（識別ＩＤ番号：１５２）に完全に移行しなかったとしても、Ｃ１８コンジュゲートは優れたペプチド誘導体である。ＪＭ＃１９８（識別ＩＤ番号：９５）は、高い酵素耐性、比較的に長い循環半減期、および優れた拮抗活性を特徴とします。２匹のマウスで重複して測定したデータを示す。エラーバーは標準偏差を意味する。

【0035】

ゼブラフィッシュを用いた毒性試験により、試験したすべての誘導体は、それぞれの活性濃度でゼブラフィッシュ胚に対して毒性を示さないことが示された。

【0036】

グループ１のペプチドは、Ｘ４－ＨＩＶ－１阻害アッセイで測定した半値最大阻害濃度（ＩＣ_５０）が５ｎＭ以下であることを特徴とする阻害活性を有する（Ｘ４－ＨＩＶ－１感染阻害能力を推定するため）。Ｘ４－ＨＩＶ阻害アッセイは、ＣＸＣＲ４－向性ＨＩＶ－１変種による組織培養細胞の感染を阻止する効率によって、本発明ペプチドの活性を測定するように設計される。

【0037】

グループ２のペプチドは、ＨＩＶ阻害アッセイで測定されるＩＣ_５０が５～１０ｎＭであることを特徴とする阻害活性を有する。

【0038】

グループ３のペプチドは、ＨＩＶ阻害アッセイで測定されるＩＣ_５０が１０～５０ｎＭであることを特徴とする阻害活性を有する。

【0039】

グループ４のペプチドは、ＨＩＶ阻害アッセイで測定されたＩＣ_５０が５０～１５０ｎＭであることを特徴とする阻害活性を有する。

【0040】

グループ５のペプチドは、ＨＩＶ阻害アッセイで測定されるＩＣ_５０が１５０ｎＭ以上であることを特徴とする阻害活性を有する。

【0041】

グループ６のペプチドは、抗体競合アッセイで測定したＩＣ_５０が２５ｎＭ以下であることが特徴である。これらのペプチドは、ＨＩＶ阻害アッセイで測定した場合、１５０ｎＭを超えるＩＣ_５０を有する。

【0042】

グループ７のペプチドは、血漿のインキュベーション８時間後に測定した相対活性が１００％であることが特徴である。この試験において、ペプチドはヒト血漿中で一定時間インキュベートされた。相対活性は、Ｘ４－ＨＩＶ－１感染を阻止する能力の維持を一定時間にわたって測定することにより、又は１２Ｇ５抗体競合アッセイによる活性を一定時間にわたって測定することにより推定される。

【0043】

グループ８のペプチドは、血漿培養２時間後の相対活性が１００％であるが、血漿培養８時間後はそれ以下（７５～９９％）であることが特徴である。

【0044】

グループ９のペプチドは、血漿培養２時間後の相対活性が７０～９９％であることが特徴である。

【0045】

グループ１０のペプチドは、ＩＣ_５０が５０ｎＭ以下であることと、血漿培養８時間後の相対活性が１００％であることの両方が特徴である。つまり、これらのペプチドは、比較的長い時間にわたって高い活性を維持することが示された。

【0046】

グループ１１のペプチドは、環状化ペプチドである。これらのペプチドは、患者のような対象への経口送達（経口投与）に特に適している。環化は、プロテアーゼを介した分解に対するペプチドの安定性の増加をもたらし、正に帯電したアミノ酸残基を遮蔽する。

【0047】

本明細書で使用する環状化ペプチド（または環状ペプチド）という用語は、結合の環状配列を有するペプチドを意味する。これは、ペプチドのアミノ末端とカルボキシル末端との間の接続、アミノ末端とペプチドの側鎖との間の接続、カルボキシル末端とペプチドの側鎖との間の接続、またはペプチドの２つの側鎖間の接続を介してであることが可能である。

【0048】

チオエステル結合という用語は、チオレステロール結合という用語と同義に用いられる。

【0049】

本発明者らは、さらに、グループ１１の環化ペプチドの以下の直鎖等価体を合成した。
ＩＬＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１１０、ＪＭ＃２１８ 直線）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰＣ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１１２、ＪＭ＃２１９ 直線）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１１４、ＪＭ＃２２０ 直線）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ（識別ＩＤ番号：１２３、ＪＭ＃２３１ 直線）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ（識別ＩＤ番号：１２５、ＪＭ＃２３２ 直線）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ（識別ＩＤ番号：１２７、ＪＭ＃２３３ 直線）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ（識別ＩＤ番号：１２９、ＪＭ＃２３４ 直線）
ＩＭＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５４、ＪＭ＃２５８ 直線）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣＰ－ＮＨ２（（識別ＩＤ番号：１５６、ＪＭ＃２５９ 直線）

【0050】

直鎖等価物は、活性や安定性のアッセイなど、環状化ペプチドを特徴づけるためのアッセイにおいて対照ペプチドとして使用される。

【0051】

Ｎ末端のアミノ基の置換、Ｄ－アミノ酸の導入、およびペプチドのＮ末端のある種のアミノ酸置換は、プロテアーゼ活性を阻害することが示されている。このような修飾は、半減期が２９時間であることからわかるように、ペプチドの血漿安定性を高めるという利点がある。

【0052】

脂肪酸、すなわちパルミチン酸、デカン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、ステアリン酸のカップリングは、ペプチドに高い活性を与えることが示されている。さらに、脂肪酸のカップリングは、インビボで一定濃度のペプチドの循環を延長させることができる。ラウリン酸、飽和Ｃ１６脂肪二酸、飽和Ｃ１８脂肪二酸、飽和Ｃ２０脂肪酸など他の脂肪酸をカップリングした場合も同様である。

【0053】

識別ＩＤ番号：１２１（ＪＭ＃２３０）のペプチドでは、脂肪酸をペプチドに結合するために、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕリンカー（２ｘＯＥＧ－γＧｌｕリンカー）が使用される。ＯＥＧは、８－アミノ－３、６－ジオキサオクタン酸の残基（すなわち、式－ＮＨ－（ＣＨ２）２－０－（ＣＨ２）２－０－ＣＨ２－ＣＯ－の基）を表わす。リンカーの２つのＯＥＧエンティティは、ペプチドのリジンの側鎖に連続して結合される。脂肪酸は、リンカーのγグルタミン酸エンティティを介して、２つのＯＥＧエンティティに結合している。

【0054】

コレステロールは、ヒト血漿中のペプチドの相対的安定性と生物学的有用性を高めることが示されている。

【0055】

本発明の第２の形態は、以下のアミノ酸配列からなるペプチドに関するものであり、グループ１～グループ１１のいずれかから選択されるものであり、
－グループ７は以下からなる：
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０８、ＪＭ＃２１７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１７、ＪＭ＃２２６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１８、ＪＭ＃２２７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１９、ＪＭ＃２２８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２０、ＪＭ＃２２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２１、ＪＭ＃２３０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３１、ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３２、ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３９、ＪＭ＃２４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４０、ＪＭ＃２４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４１、ＪＭ＃２４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４２、ＪＭ＃２４７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４３、ＪＭ＃２４８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４４、ＪＭ＃２４９）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４５、ＪＭ＃２５０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４６、ＪＭ＃２５１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４７、ＪＭ＃２５２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４８、ＪＭ＃２５３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５１、ＪＭ＃２５６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５９、ＪＭ＃２６２）
ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６１、ＪＭ＃２６４）
ｄ－ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６２、ＪＭ＃２６５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６３）
－グループ１は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：２０、ＪＭ＃１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
－グループ２は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８０、ＪＭ＃１８３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
－グループ３は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５３、ＪＭ＃１４１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６６、ＪＭ＃１６９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９６、ＪＭ＃１９９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９８、ＪＭ＃２０３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１００、ＪＭ＃２０５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０７、ＪＭ＃２１６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６０、ＪＭ＃２６３）
－グループ４は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０、ＪＭ＃８）
ＩＦＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２、ＪＭ＃１０）
ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２９、ＪＭ＃２７）
ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３６、ＪＭ＃３４）
ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４１、ＪＭ＃３９）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：５１、ＪＭ＃１２２）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＡｃＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９７、ＪＭ＃２００）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０５、ＪＭ＃２１４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５１、ＪＭ＃２５６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５９、ＪＭ＃２６２）
－グループ５は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３、ＪＭ＃１）
ＩＦＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４、ＪＭ＃２）
ＩＶＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５、ＪＭ＃３）
ＩＶＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６、ＪＭ＃４）
ＩＶＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７、ＪＭ＃５）
ＩＶＲＷＳＫＫＩＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８、ＪＭ＃６）
ＩＶＲＷＳＫＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９、ＪＭ＃７）
ＩＬＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１、ＪＭ＃９）
ＩＦＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１３、ＪＭ＃１１）
ＩＶＲＷＳＫＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４、ＪＭ＃１２）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１６、ＪＭ＃１４）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１７、ＪＭ＃１５）
ＩＩＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１８、ＪＭ＃１６）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２５、ＪＭ＃２３）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２６、ＪＭ＃２４）
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２８、ＪＭ＃２６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ｄ－ＦＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３２、ＪＭ＃３０）
ＧＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３３、ＪＭ＃３１）
Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３４、ＪＭ＃３２）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＦＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３９、ＪＭ＃３７）
ｄ－ＧＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４０、ＪＭ＃３８）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４２、ＪＭ＃４０）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４３、ＪＭ＃４１）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４４、ＪＭ＃４２）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４７、ＪＭ＃１０６）
ＩＶＲＷＳＫＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４８、ＪＭ＃１１０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４９、ＪＭ＃１１４）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：５０、ＪＭ＃１１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＹＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５７、ＪＭ＃１４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５８、ＪＭ＃１４８）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：６０、ＪＭ＃１５１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）Ｋ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６１、ＪＭ＃１６４）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６２、ＪＭ＃１６５）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６５、ＪＭ＃１６８）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７２、ＪＭ＃１７５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７３、ＪＭ＃１７６）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７４、ＪＭ＃１７７）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７６、ＪＭ＃１７９）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７８、ＪＭ＃１８１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７９、ＪＭ＃１８２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃｈｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８１、ＪＭ＃１８４）
Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８２、ＪＭ＃１８５）
ｄ－Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８３、ＪＭ＃１８６）
Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８４、ＪＭ＃１８７）
ｄ－Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８５、ＪＭ＃１８８）
ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８６、ＪＭ＃１８９）
ｄ－ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８７、ＪＭ＃１９０）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９９、ＪＭ＃２０４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０６、ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３１、ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３２、ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５８、ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６４）
－グループ６は以下からなる：
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６４）
－グループ８は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
－グループ９は以下からなる：
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０６、ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５８、ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６０、ＪＭ＃２６３）
－グループ１０は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
－グループ１１は以下からなる：
ＩＬＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１０９、ＪＭ＃２１８）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１１、ＪＭ＃２１９）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１３、ＪＭ＃２２０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ、前記７位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１５、ＪＭ＃２２１）
ＩＬＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ、前記６位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１６、ＪＭ＃２２２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２２、ＪＭ＃２３１）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２４、ＪＭ＃２３２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２６、ＪＭ＃２３３）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２８、ＪＭ＃２３４）
ＩＭＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５３、ＪＭ＃２５８）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣＰ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５５、ＪＭ＃２５９）
前記アミノ酸の前のｄ－はＤ－アミノ酸を示し、Ｐａｌは先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｐａｌはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｄｅｃは先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｄｅｃはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｍｙｒは先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｍｙｒはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｏｌｅは先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｓｔｅは先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｓｔｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｃｈｌは先行アミノ酸上のコレステロールを示し、Ａｃはアミノ基をアセチル基で置換を示し、Ｌａｕは先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｌａｕはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｏｌｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｃ１６二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１６二酸はグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｃ１８二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１８二酸は、グルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８二酸は、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧは８－アミノ－３、６－ジオキサオクタン酸の残基を示し、Ａｒａは先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示し、及びＧｌｕ－Ａｒａはグルタミン酸リンカーを有する先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示し、及び、
前記ペプチドは、複合化剤にコンジュゲートされる。

【0056】

すなわち、本発明の第２の側面は、本発明によるペプチドと錯化剤とが結合したコンジュゲートに関するものである。

【0057】

好ましい実施形態では、ペプチドは、複合化剤にＣ－末端コンジュゲートされる。複合化剤のＣ末端コンジュゲーションは、ペプチドの活性に影響を与えないことが示された。

【0058】

好ましい実施形態において、錯化剤は、例えば、ドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）、デフェロキサミンなどのキレート剤である。１、４、７－トリアザシクロノナン－１、４、７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、Ｎ、Ｎ'－ビス－［２－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン－Ｎ、Ｎ'－二酢酸（ＨＢＥＤ－ＣＣ）、トリアザシクロノナンホスフィン酸（ＴＲＡＰ）又はトリス（ヒドロキシピリジノン）（ＴＨＰ）である。

【0059】

好ましい実施形態において、錯化剤は、ドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）またはデフェロキサミンである。コンジュゲートされたペプチドは、好ましくは、放射性核種で標識される。

【0060】

ＤＯＴＡは、好ましくは、リジン残基を介してペプチドに結合される。ペプチドに利用可能なリジンがない場合、ＤＯＴＡは、ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してペプチドに結合される。

【0061】

ペプチドがＤＯＴＡとＣ末端結合しており、ペプチドがリジン以外のアミノ酸をＣ末端アミノ酸として有する場合、ＤＯＴＡは、ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してペプチドに結合される。ペプチドがＣ末端アミノ酸としてリジンを有する場合、ＤＯＴＡはペプチドのＣ末端リジンに結合されるか、またはＤＯＴＡはペプチドのＣ末端リジンに結合される追加のリジンを介してペプチドに結合される。

【0062】

ＤＯＴＡは、代替的に、システイン残基を介してペプチドにコンジュゲートされても良い。リジン残基を介したＤＯＴＡのコンジュゲーションに関する上記の記述は、システイン残基を介したＤＯＴＡのコンジュゲーションにも同様に適用される。

【0063】

デフェロキサミンは、好ましくは、システイン残基を介してペプチドに結合される。ペプチドにシステインがない場合、デフェロキサミンは、ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のシステインを介してペプチドに結合される。

【0064】

ペプチドがデフェロキサミンとＣ末端結合しており、ペプチドがＣ末端アミノ酸としてシステイン以外のアミノ酸を有する場合、デフェロキサミンは、ペプチドのＣ末端アミノ酸と結合している追加のシステインを介してペプチドに結合される。ペプチドがＣ末端アミノ酸としてシステインを有する場合、デフェロキサミンはペプチドのＣ末端システインに結合されるか、またはデフェロキサミンはペプチドのＣ末端システインに結合される追加のシステインを介してペプチドに結合される。

【0065】

デフェロキサミンは、代替的に、リジン残基を介してペプチドにコンジュゲートされても良い。システイン残基を介したデフェロキサミンのコンジュゲーションに関する上記の記述は、リジン残基を介したデフェロキサミンのコンジュゲーションにも同様に適用される。

【0066】

ＤＯＴＡとデフェロキサミンのコンジュゲーションに関する上記の記述は、ペプチドと別の複合化剤とのコンジュゲーションにも同様に適用される。

【0067】

特に好ましい実施形態では、錯化剤は、キレート剤ＤＯＴＡである。言い換えれば、ペプチドはキレート剤ＤＯＴＡにコンジュゲートされており、前記ペプチドは好ましくはＣ末端がＤＯＴＡにコンジュゲートされている。ＤＯＴＡ（別名：テトラキセタン）は、式（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）_４で表される有機化合物である。この分子は、中心に１２員環のテトラアザ（すなわち４つの窒素原子を含む）リングから構成される。ＤＯＴＡ（ドデカン四酢酸（ｄｏｄｅｃａｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ））は、このテトラカルボン酸とその共役塩基の略語である。ＤＯＴＡ結合ペプチドは、放射性核種（例えば、^６８Ｇａおよび^１７７Ｌｕ）による標識に適する。その結果、これらのペプチドは、診断および治療アプローチへの応用に有用である。ＣＸＣＲ４に特異的な本発明ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）誘導体は、同じ分子で診断と治療をブレンドするために使用することができる（ラジオサロノスティックス）。これらのペプチドを用いたラジオアノスティックスは、ＣＸＣＲ４を発現する悪性腫瘍に苦しむ患者に新しい画像検査と治療法の選択肢を提供する。

【0068】

図５は、抗体競合アッセイの図（ペプチドごとに１つの代表的な実験に基づく）であり、結合した抗体の割合は、示されたペプチドのモル濃度に依存している。ＤＯＴＡ結合ペプチドＪＭ＃２０６（識別ＩＤ番号：１０１）（ＤＯＴＡを有するＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３））及びＪＭ＃２０７（識別ＩＤ番号：１０２）（ＤＯＴＡを有するＪＭ＃１２２（識別ＩＤ番号：５１））が非結合ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）と同じくらい効率的に抗体を置換したことが実証される。同様に、ＤＯＴＡを結合した両ペプチドは、非結合ペプチドと同様の効力を持って、ＨＩＶ－１感染を抑制した。

【0069】

本発明者らはさらに以下のＤＯＴＡ結合ペプチドを合成した：ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してＤＯＴＡが結合した識別ＩＤ番号：１６５のペプチド（ＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：３１））、識別ＩＤ番号：１６６（ＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０）ＤＯＴＡがペプチドのＣ末端リジンを介してペプチドに結合する）、識別ＩＤ番号：１６７（ＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０）ＤＯＴＡがペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してペプチドに結合する）、識別ＩＤ番号：１６８（ＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）ＤＯＴＡがペプチドのＣ末端リジンを介してペプチドに結合する）、識別ＩＤ番号：１６９（ＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）ＤＯＴＡがペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してペプチドに結合する）、識別ＩＤ番号：１７０（ペプチドのＣ末端リジンを介してペプチドにＤＯＴＡが結合したＪＭ＃２３５（識別ＩＤ番号：１３０））、識別ＩＤ番号：１７１（ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合する追加のリジンを介してペプチドにＤＯＴＡが結合したＪＭ＃２３５（識別ＩＤ番号：１３０））。

【0070】

ＤＯＴＡ結合ペプチドを^１７７Ｌｕまたは^６８Ｇａで放射能標識した（さらに下の実施例、図１４－１６を参照）。

【0071】

別の特に好ましい実施形態では、錯化剤はキレート剤であるデフェロキサミンである。他の言葉で言えば、ペプチドはキレート剤デフェロキサミンにコンジュゲートされ、前記ペプチドは好ましくはＣ末端がデフェロキサミンにコンジュゲートされる。デフェロキサミンは、デスフェリオキサミンとも呼ばれる。デフェロキサミンが結合したペプチドは、放射性核種、例えば、^６８Ｇａ、^１７７Ｌｕおよび^８９Ｚｒで標識するのに適する。その結果、これらのペプチドは、診断および治療アプローチへの応用に有用である。本発明者らは、放射性標識デフェロキサミン結合ペプチドの腫瘍イメージングプローブとしての適合性、および例えばマウスモデルにおけるペプチドの分布解析のためのプローブとしての適合性を確認した。この目的のために、本発明者らは、以下のデフェロキサミン共役ペプチドを合成した。Ｃ－デフェロキサミン結合ＪＭ＃１２２（識別ＩＤ番号：５１）、Ｃ－デフェロキサミン結合ＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）、識別ＩＤ番号：１６３のＣ－デフェロキサミン結合ペプチドおよび識別ＩＤ番号：１６４のＣ－デフェロキサミン結合ペプチドを合成し、ここでＣはペプチドのＣ末端アミノ酸に結合した追加のシステインを示し、デフェロキサミンはこの追加のシステインを介して（スクシンイミドプロピオニルデスフェロキサミン）アセテートとしてペプチドに結合させられた。デフェロキサミンが結合したペプチドを^８９Ｚｒで放射性標識した。

【0072】

一例として、^８９Ｚｒで放射能標識したＣ－デフェロキサミン結合体ＪＭ＃１２２（識別ＩＤ番号：５１）のマウスにおける生体内分布を解析した。そのために、標識された結合体を免疫不全マウスの尾静脈に静脈注射し、その後、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）を用いて体内の放射能を局在化および定量化した。その結果、ペプチドは注射後５分で腎臓に吸収され、その後膀胱に放出されることが明らかになった。

【0073】

ペプチドＪＭ＃１２２（識別ＩＤ番号：５１）は、１０位のシステインをセリンで置き換えることによってＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）より誘導された。識別ＩＤ番号：１６３のペプチドは、１０位のシステインをセリンで置き換えることによってＪＭ＃１４３（識別ＩＤ番号：５４）に由来するものである。識別ＩＤ番号：１６４のペプチドは、１０位のシステインをセリンで置き換えることによってＪＭ＃１９８（識別ＩＤ番号：９５）に由来する。セリンによるシステインの置換は、ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のシステインへのデフェロキサミンの結合を容易にした。ペプチドＪＭ＃１９４（識別ＩＤ番号：９１）はシステインを持たないので、このペプチドへのデフェロキサミン結合の前にアミノ酸置換は行われなかった。

【0074】

本発明の第３の形態は、以下のアミノ酸配列からなるペプチドに関するものであり、グループ１～グループ１１のいずれかから選択されるものであり、
－グループ７は以下からなる：
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０８、ＪＭ＃２１７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１７、ＪＭ＃２２６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１８、ＪＭ＃２２７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１９、ＪＭ＃２２８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２０、ＪＭ＃２２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２１、ＪＭ＃２３０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３１、ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３２、ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３９、ＪＭ＃２４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４０、ＪＭ＃２４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４１、ＪＭ＃２４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４２、ＪＭ＃２４７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４３、ＪＭ＃２４８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４４、ＪＭ＃２４９）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１６ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４５、ＪＭ＃２５０）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｃ１８ｄｉａｃｉｄ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４６、ＪＭ＃２５１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４７、ＪＭ＃２５２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ａｒａ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４８、ＪＭ＃２５３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５１、ＪＭ＃２５６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５９、ＪＭ＃２６２）
ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６１、ＪＭ＃２６４）
ｄ－ＬＶＲＹＴＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６２、ＪＭ＃２６５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６３）
－グループ１は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：２０、ＪＭ＃１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
－グループ２は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８０、ＪＭ＃１８３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
－グループ３は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５３、ＪＭ＃１４１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６６、ＪＭ＃１６９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９６、ＪＭ＃１９９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９８、ＪＭ＃２０３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１００、ＪＭ＃２０５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０７、ＪＭ＃２１６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６０、ＪＭ＃２６３）
－グループ４は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０、ＪＭ＃８）
ＩＦＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２、ＪＭ＃１０）
ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２９、ＪＭ＃２７）
ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３６、ＪＭ＃３４）
ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４１、ＪＭ＃３９）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：５１、ＪＭ＃１２２）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＡｃＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９７、ＪＭ＃２００）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０５、ＪＭ＃２１４）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５１、ＪＭ＃２５６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５９、ＪＭ＃２６２）
－グループ５は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３、ＪＭ＃１）
ＩＦＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４、ＪＭ＃２）
ＩＶＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５、ＪＭ＃３）
ＩＶＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６、ＪＭ＃４）
ＩＶＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７、ＪＭ＃５）
ＩＶＲＷＳＫＫＩＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８、ＪＭ＃６）
ＩＶＲＷＳＫＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９、ＪＭ＃７）
ＩＬＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１、ＪＭ＃９）
ＩＦＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１３、ＪＭ＃１１）
ＩＶＲＷＳＫＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４、ＪＭ＃１２）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１６、ＪＭ＃１４）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１７、ＪＭ＃１５）
ＩＩＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１８、ＪＭ＃１６）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２５、ＪＭ＃２３）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２６、ＪＭ＃２４）
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２８、ＪＭ＃２６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ｄ－ＦＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３２、ＪＭ＃３０）
ＧＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３３、ＪＭ＃３１）
Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３４、ＪＭ＃３２）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＦＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３９、ＪＭ＃３７）
ｄ－ＧＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４０、ＪＭ＃３８）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４２、ＪＭ＃４０）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４３、ＪＭ＃４１）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４４、ＪＭ＃４２）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４７、ＪＭ＃１０６）
ＩＶＲＷＳＫＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４８、ＪＭ＃１１０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４９、ＪＭ＃１１４）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：５０、ＪＭ＃１１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＹＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５７、ＪＭ＃１４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５８、ＪＭ＃１４８）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：６０、ＪＭ＃１５１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）Ｋ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６１、ＪＭ＃１６４）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６２、ＪＭ＃１６５）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６５、ＪＭ＃１６８）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７２、ＪＭ＃１７５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７３、ＪＭ＃１７６）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７４、ＪＭ＃１７７）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７６、ＪＭ＃１７９）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７８、ＪＭ＃１８１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７９、ＪＭ＃１８２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃｈｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８１、ＪＭ＃１８４）
Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８２、ＪＭ＃１８５）
ｄ－Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８３、ＪＭ＃１８６）
Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８４、ＪＭ＃１８７）
ｄ－Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８５、ＪＭ＃１８８）
ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８６、ＪＭ＃１８９）
ｄ－ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８７、ＪＭ＃１９０）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９９、ＪＭ＃２０４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０６、ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３１、ＪＭ＃２３６）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３２、ＪＭ＃２３７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５８、ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ－Ｇｌｕ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６４）
－グループ６は以下からなる：
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：１６４）
－グループ８は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
－グループ９は以下からなる：
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０６、ＪＭ＃２１５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５８、ＪＭ＃２６１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１６０、ＪＭ＃２６３）
－グループ１０は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、＃１９４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｌａｕ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０４、ＪＭ＃２１３）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３０、ＪＭ＃２３５）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１３３、ＪＭ＃２３８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１４９、ＪＭ＃２５４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５０、ＪＭ＃２５５）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５２、ＪＭ＃２５７）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：１５７、ＪＭ＃２６０）
－グループ１１は以下からなる：
ＩＬＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１０９、ＪＭ＃２１８）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１１、ＪＭ＃２１９）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１３、ＪＭ＃２２０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ、前記７位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１５、ＪＭ＃２２１）
ＩＬＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ、前記６位のリジンは、ペプチド結合を介してカルボキシル末端に結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１１６、ＪＭ＃２２２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２２、ＪＭ＃２３１）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－システインは、チオエステル結合を介して８位のプロリンと結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２４、ＪＭ＃２３２）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２６、ＪＭ＃２３３）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｓ）ＲＫＰ、前記５位のｄ－セリンは、エステル結合を介して８位のプロリンと結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１２８、ＪＭ＃２３４）
ＩＭＲＷＣＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のシステインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合し、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５３、ＪＭ＃２５８）
ＩＰＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＣＰ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、８位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（配列ＩＤ番号：１５５、ＪＭ＃２５９）
前記アミノ酸の前のｄ－はＤ－アミノ酸を示し、Ｐａｌは先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｐａｌはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｄｅｃは先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｄｅｃはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｍｙｒは先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｍｙｒはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｏｌｅは先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｓｔｅは先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｓｔｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｃｈｌは先行アミノ酸上のコレステロールを示し、Ａｃはアミノ基をアセチル基で置換を示し、Ｌａｕは先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｌａｕはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のラウリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｏｌｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｃ１６二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１６二酸はグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１６脂肪二酸を示し、Ｃ１８二酸は先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、Ｇｌｕ－Ｃ１８二酸は、グルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γＧｌｕ－Ｃ１８二酸は、ＯＥＧ－ＯＥＧ－γグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上の飽和Ｃ１８脂肪二酸を示し、ＯＥＧは８－アミノ－３、６－ジオキサオクタン酸の残基を示し、Ａｒａは先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示し、及びＧｌｕ－Ａｒａはグルタミン酸リンカーを有する先行するアミノ酸上の飽和Ｃ２０脂肪酸を示し、及び、
前記ペプチドは、ポリマーに結合される。

【0075】

すなわち、本発明の第３の態様は、本発明によるペプチドとポリマーとが結合したコンジュゲートに関するものである。

【0076】

ポリマーは、好ましくは、システイン残基を介してペプチドに結合される。ペプチドがシステインを持たない場合、ポリマーは、ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のシステインを介してペプチドに結合される。

【0077】

ポリマーは、好ましくは、ペプチドにＣ末端結合している。ペプチドがＣ末端アミノ酸としてシステイン以外のアミノ酸を有する場合、ポリマーは、ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のシステインを介してペプチドに結合される。ペプチドがＣ末端アミノ酸としてシステインを有する場合、ポリマーはペプチドのＣ末端システインに結合されるか、またはポリマーはペプチドのＣ末端システインに結合される追加のシステインを介してペプチドに結合される。

【0078】

ポリマーは、代替的にリジン残基を介してペプチドに結合されても良い。システイン残基を介したポリマーの結合に関する上記の記述は、リジン残基を介したポリマーの結合にも同様に適用される。

【0079】

ポリマー結合ペプチドは、ヒト血漿中における相対的安定性が高く、生物学的利用可能時間が長いことが示される。高分子は、結合ペプチドの物理的・化学的特性、例えば親水性、ひいてはサイズを変化させ、ペプチドの腎臓からの排泄を抑制する。さらに、結合ポリマーはペプチドを包み込み、プロテアーゼや抗体活性による分解から有利にペプチドを保護する。ペプチドの活性は、カップリングポリマーによって増強される。

【0080】

好ましい実施形態では、ポリマー結合ペプチドは、さらなるペプチドに結合する。ポリマー結合したペプチドの二量体化は、その活性をさらに高める。

【0081】

好ましいポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。言い換えれば、ペプチドは、好ましくはＰＥＧに結合される。

【0082】

さらに好ましいポリマーは、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）である。言い換えれば、ペプチドは、好ましくは、ポリ（ビニルアルコール）に結合される。ＰＶＡは、患者が抗ＰＥＧ抗体を発症している場合に、ＰＥＧの代替となるものである。

【0083】

また、好ましいポリマーは、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）である。言い換えれば、ペプチドは、好ましくは、ポリ（ビニルピロリドン）に結合される。ＰＶＡは、患者が抗ＰＥＧ抗体を発症している場合に、ＰＥＧのさらなる代替物を提供する。

【0084】

カップリングポリマーは、例えば５～２０ｋＤａのような適切な分子量を有する。用途に応じて、必要であれば他の分子量も可能である。ＨＩＶ－１感染阻害では、２０ｋＤａのバリアントは５ｋＤａのバリアントよりも活性が高く、抗体競合では、両者は同程度の活性を示すことがわかった。

【0085】

好ましい実施形態において、結合ポリマーは、同一のモノマーペプチドの２つのコピーに結合され得る。つの異なるモノマーペプチドのカップリングも可能である。ペプチドコピーは、ポリマーの一端に結合していることが好ましい。また、ペプチドコピーがポリマーの異なる末端に結合することも可能である（テレケリックペプチドコンジュゲート）。片方の端にペプチドコピーを有するポリマー（ＳＣ０６６）は、ポリマーの異なる端にペプチドコピーを結合させたポリマー（ＳＣ０２９）よりも高い活性を有することが示される。

【0086】

他の言葉で言えば、ポリマー結合ペプチドのポリマーがさらなるペプチドに結合することが好ましく、前記さらなるペプチドは、好ましくは本発明のペプチドのコピーである。つのペプチドは、好ましくは、ポリマーの一端で結合する。

【0087】

ポリマー結合型バリアントの効果は、図６と図７に示される。ポリマーは、ペプチドＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）にカップリングされた。ＰＥＧ結合ペプチドＳＣ０２４（平均分子量２０ｋＤａ）、ＳＣ０３３（平均分子量５ｋＤａ）、ＳＣ０２９（平均分子量２０ｋＤａ）、およびＳＣ０６６（平均分子量２０ｋＤａ）は、ＨＩＶ－１感染をブロックすることによって推定される活性を示し、これは、最先端のＣＸＣＲ４－アンタゴニストＡＭＤ３１００およびＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）と同等である（図６Ａ）。抗体競合アッセイについても同様であり、ＰＥＧ結合誘導体は、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）およびＡＭＤ３１００と同様の親和性でＣＸＣＲ４と結合した（図７Ａ）。片方の端に２つのペプチドコピーを持つポリマー（ＳＣ０６６）は、ポリマーの異なる端にペプチドコピーが結合したポリマー（ＳＣ０２９）より高い活性を持つことが示される。抗体競合アッセイでは、誘導体ＳＣ０６６（ＰＥＧの片末端に２つのペプチドコピー）は、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）およびＡＭＤ３１００よりさらに高い活性を示した。各ペプチドおよびアッセイについて、３つの独立した実験（図６）または２つの独立した実験（図７）を実施した。エラーバーは、標準偏差を意味する。

【0088】

ＰＶＰ結合ペプチドＳＣ０３７（平均分子量２０ｋＤａ）およびＳＣ０６０（片端に２つのペプチド、平均分子量２０ｋＤａ）、ならびにＰＶＡ結合ペプチドＳＣ０４２（平均分子量２０ｋＤａ）およびＳＣ０６１（片端に２つのペプチド、平均分子量２０ｋＤａ）の活性は図８Ｂおよび９Ｂに示す通りである。すべての誘導体は、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）およびＡＭＤ３１００と同等の活性を有し、ＰＶＰおよびＰＶＡの片末端にそれぞれ２つのペプチドコピーを保有する誘導体ＳＣ０６０およびＳＣ０６１は、さらに高い活性を示した。各ペプチドについて、３つの独立した実験を行った。エラーバーは標準偏差を意味する。

【0089】

さらなる好ましい実施形態において、ＰＥＧ結合ペプチドは、１、２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）に結合される。ＤＳＰＥは、ヒト血漿中におけるペプチドの相対的安定性、ならびに生物学的利用可能性を増加させることが示されるリン脂質である。ＤＳＰＥはＰＥＧを介してペプチドに結合するので、式１、２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）－２０００］を有する。また、ＤＳＰＥが（ＰＥＧを介して）さらなるペプチドに結合していることが好ましい。さらなるペプチドは、好ましくは、本発明のペプチドのコピーである。つのペプチドは、好ましくは、ＰＥＧの一端で結合される。

【0090】

図８において、ＤＳＰＥ結合誘導体ＳＣ００１（ペプチド１コピー）およびＳＣ０６９（片方の端にペプチド２コピー）は、コレステロール結合ＳＣ０４３、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号： ２３）、ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）、ＷＳＣ０２（識別ＩＤ番号：２）、ＡＭＤ３１００およびＡｌｂｕｍｉｎ ｆｒａｇｍｅｎｔ Ａｌｂ４０９－４２３に比べ、ＨＩＶ阻害アッセイ（図８Ａ）および抗体競合アッセイ（図８Ｂ）で示すように、高い活性を有することがわかった。片方の端に２つのペプチドコピーを持つ誘導体（ＳＣ０６９）は、１つのペプチドコピーを持つ誘導体（ＳＣ００１）より高い活性を持つことが示された。

【0091】

ヒト血漿中における修飾ペプチドの相対的安定性に関して、本発明者らは、コレステロール結合ＳＣ０４３が最も高い安定性を有することを見出した（血漿インキュベーションの８時間後に測定した相対活性は１００％である）。次いで、ＰＥＧ結合ペプチドＳＣ０３３（平均分子量５ｋＤａ）（血漿インキュベーション２時間後に測定した相対活性は８７％）、ＰＥＧ結合ペプチドＳＣ０２９（平均分子量２０ｋＤａ）およびＳＣ０２４（平均分子量２０ｋＤａ）が続くことを見出した。

【0092】

ＳＣ０４３では、コレステロールは、ペプチドＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）の１０位のシステインにＰＥＧ（平均分子量５ｋＤａ）を介してカップリングされる。したがって、好ましい実施形態において、本発明のＰＥＧ結合ペプチドは、コレステロールに結合しており、コレステロールは、ＰＥＧを介してペプチドに結合する。

【0093】

また、ポリマーをペプチドＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：３１）、ＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０）、ＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）にカップリングさせた。ＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：３１）の場合、ポリマーはペプチドの１０位のシステインに結合していた。ＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０）とＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）の場合は、ペプチドのＣ末端アミノ酸にさらにシステインを結合させ、この追加のシステインを介してポリマーがペプチドに結合された。ポリマー結合ペプチドの合成は、ペプチドＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）のポリマー結合誘導体の合成と同様の方法で行われた。本発明者らは、ペプチドＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：３１）、ＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０）およびＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）のポリマー結合誘導体が、ペプチドＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）のポリマー結合誘導体に見られる活性と同様の活性を示すと予想する（図６～図８）。ペプチドＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：３１）、ＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０）およびＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）のポリマー結合誘導体は、ヒト血漿中で非常に安定であることが確認された。

【0094】

ＤＳＰＥ－ＰＥＧ結合ペプチドは、薬物用ナノキャリアや浸透促進剤の製剤化に利用することができる。この場合、修飾ペプチドのペプチド部分はナノキャリアの外側に現れ、修飾ペプチドのＤＳＰＥ部分はナノキャリアの内側に現れる（ミセル形成）。薬物は、例えば、ドキソルビシンなどの化学療法剤のような抗癌剤であっても良い。ナノキャリアは、薬物の標的部位へのターゲティングを向上させるのに好適である。浸透促進剤は、好ましくは、本発明のＤＳＰＥ－ＰＥＧ結合ペプチドのような高分子の経口送達を促進する腸管浸透促進剤である。浸透促進剤は、例えば、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であっても良い。

【0095】

好ましい実施形態では、ポリマー結合ペプチドは、キレート剤に結合する。キレート剤は、好ましくは、リジン残基を介してペプチドに結合される。リジン残基を介したポリマーとペプチドの結合に関する上記の記述は、キレーターとペプチドの結合にも同様に適用される。得られたコンジュゲートは、キレート剤を介して放射性核種で標識されることが好ましい。このことは、上述のようにポリマー結合ペプチドのポリマーがさらなるペプチドに結合しているポリマー結合ペプチドにも当てはまる。すなわち、ポリマー結合ペプチドは、ポリマーを介してさらなるペプチドに結合し、さらにキレーターに結合していてもよく、この場合、さらなるペプチドは、好ましくは本発明のペプチドのコピーである。ポリマーは、好ましくはＰＥＧである。

【0096】

また、キレート剤は、例えば、ポリマー結合ペプチドにさらなるペプチドを結合させることに相当する方法で、ポリマーを介してポリマー結合ペプチドに結合させても良い。

【0097】

好適なキレート剤は、例えば、ドデカン四酢酸（ＤＯＴＡ）、デフェロキサミンである。１、４、７－トリアザシクロノナン－１、４、７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、Ｎ、Ｎ'－ビス－［２－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン－Ｎ、Ｎ'－二酢酸（ＨＢＥＤ－ＣＣ）、トリアザシクロノナンホスフィン酸（ＴＲＡＰ）又はトリス（ヒドロキシピリジノン）（ＴＨＰ）等が挙げられる。

【0098】

本発明の第４の態様は、本発明による２つの同一の単量体ペプチドからなるペプチドであって、単量体ペプチド同士が単量体ペプチド間に形成されるシステインブリッジを介して連結されて二量体ペプチドを形成しているペプチドに関するものである。異なる２つの単量体ペプチドからなる二量体ペプチドも可能であるが、同一の２つの単量体ペプチドからなる二量体ペプチドがより効果的である。二量体ペプチドは、それぞれの単量体ペプチドの２倍量と比較して高い活性を示す（いずれのバージョンも、ＥＰ３００７７１７に既に開示されている）。

【0099】

好ましい実施形態では、二量体ペプチドは、例えば、キレート剤ＤＯＴＡなどの錯化剤に結合される。錯化剤は、好ましくは、リジン残基を介して二量体ペプチドに結合される。リジン残基を介してのポリマーとペプチドとの結合に関する上記の記述は、同様に、キレート剤と二量体ペプチドとの結合にも当てはまる。錯化剤に結合したペプチドに関する上記の記述は、錯化剤に結合した二量体ペプチドにも同様に適用される。

【0100】

好ましい実施形態では、二量体ペプチドは、ポリマーに結合している。ポリマー結合ペプチドに関する上記の記述は、同様にポリマー結合二量体ペプチドにも適用される。

【0101】

本発明の第５の態様は、本発明ペプチドを、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、メソポーラスナノ粒子、凍結保護剤、凍結保護剤、賦形剤および／または希釈剤とともに含む医薬組成物に関連するものである。医薬組成物は、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、香味剤、保存剤、および／または同様のものをさらに含んでも良い。成分は、特定の用途での使用のために選択される。例えば、メソポーラスナノ粒子は、ペプチドの持続的な放出に有利である。メソポーラスシリカナノ粒子などのメソポーラスナノ粒子にペプチドを包装することにより、生体内でのペプチドの生物学的利用能が向上する。

【0102】

ペプチドは、自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）のような脂質送達システムでパッケージングされても良い。ペプチドは非常に小さく、正に帯電しているか、既に親油性であるため、パッケージングに役立つことから、ペプチドは脂質デリバリーシステムに最適な特性を有する。

【0103】

本発明のペプチドは、浸透促進剤とともに製剤化しても良い。浸透促進剤は、好ましくは、本発明のペプチドの経口送達を促進する腸管浸透促進剤である。浸透促進剤は、例えば、Ｎ－［８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）であっても良い。

【0104】

本発明の脂肪酸結合ペプチド誘導体は、ナノキャリアを提供するために、遊離脂肪酸とともに製剤化することができる（ミセル形成）。そして、このナノキャリアには、例えば、薬物や浸透促進剤などを担持させることができる。薬物は、例えば、ドキソルビシンなどの化学療法剤のような抗癌剤であっても良い。ナノキャリアは、薬物の標的部位へのターゲティングを向上させるのに好適である。浸透促進剤は、例えば、ＳＮＡＣであっても良い。

【0105】

本発明の第６の側面は、医薬に使用するための本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物に関するものである。

【0106】

本発明の第７の態様は、経口投与、吸入投与、静脈内投与、局所投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下投与および／またはその他の任意の注射可能な形態の製剤の調製のための本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物の使用に関するものである。医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液及び乳濁液を含む液体製剤の形態で、並びに丸薬、錠剤、フィルム錠、コーティング錠、カプセル、リポソーム製剤、マイクロ及びナノ製剤、及び粉末の形態で投与することができる。

【0107】

好ましい実施形態では、医薬組成物は、緩衝液製剤の凍結乾燥製剤として調製される。

【0108】

好ましい実施形態において、医薬組成物は、経口投与用の製剤として調製される。この場合、ペプチドは、上記のような浸透促進剤と共に製剤化されても良い。

【0109】

本発明の第８の態様は、造血の障害の治療、特に幹細胞の動員、増殖および移動の支援に用いるための本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物に関する；創傷、特に火傷によって生じた創傷の治療に用いるための、本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物に関する。ウイルス性疾患、特にＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（タイプ１および２）、水痘帯状疱疹ウイルス、Ａ型肝炎およびＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、サイウイルス、風疹ウイルス、はしかウイルス、狂犬病ウイルス、Ｒｏｕｓ肉腫ウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒウイルスによる感染症；細菌および真菌、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｓ．ａｅｒｕｓによって起こる感染の治療においてａｕｒｅｕｓ、感染プロセス、異常な感染プロセスの治療；炎症（特に歯周病）の治療；成長障害の治療、神経系疾患、血液凝固カスケードおよび造血の障害、血管疾患、免疫系の疾患の治療、創傷および骨癒合の改善、神経系疾患、特に脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症の治療における使用、いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全、骨髄異状症候群（ＷＨＩＭ－症候群）および関節リュウマチの治療における治療、癌、特にＣＸＣＲ４受容体を示す癌、好ましくは肝臓、膵臓、前立腺、乳癌または他の固形癌の治療、幹細胞の動員、増殖および移動の欠如、Ｔ細胞の活性化、ならびに免疫芽細胞、好ましくはプログラム細胞死受容体１（ＣＴＬ／ＰＤ－１）を有する細胞障害性Ｔリンパ球の支援の治療、抗線維症の治療、傷跡の治療または予防、心臓疾患、特に心不全の治療；代謝障害、特に糖尿病の治療、肺疾患、特に肺線維症、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療において。

【0110】

実験データは、上記の疾患に対する請求されたペプチド誘導体の有効性を裏付けるものである。ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）の例では、このペプチドは、異なるＷＨＩＭ様ＣＸＣＲ４突然変異を保有する急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞、原発患者材料およびワルデンストレーム・マクログロブリン症（ＷＭ）細胞のインビトロおよびインビボの成長および移動を打ち消すことが示され得る。このことは、ＡＭＬおよびＷＭ細胞の発がん性ＭＡＰキナーゼシグナルを抑制する本質的な変化を伴っていた。ＡＭＬ細胞に関しては、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）は、ＡＭＬ細胞のＣＸＣＲ４ １２Ｇ５エピトープを用量依存的に効率的にブロックし、ＣＸＣＬ１２勾配に沿ったＡＭＬ細胞の移動を阻害し、ＡＭＬ細胞のＣＸＣＬ１２誘導ＥＲＫリン酸化を低減し、ＮＳＧマウスにおけるＣＸＣＲ４ ＡＭＬ患者初代試料の生着能を低減したが、ＣＤ３４＋正常細胞の生着能には阻害効果がないことが示された。ＷＭ細胞との関連では、ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）は、異なるＣＸＣＲ４変異の有無にかかわらずＷＭ細胞のＣＸＣＲ４ １２Ｇ５エピトープを用量依存的にブロックし、Ｓ３３８Ｘ変異を有するまたは有しないＷＭ細胞のＣＸＣＬ１２勾配に沿った移動を損ない、ＣＸＣＲ４変異ＷＭ細胞のＣＸＣＬ１２誘導ＥＲＫリン酸化を用量依存的に低下させることが示された。

【0111】

本発明の第９の態様は、哺乳動物における癌、ウイルス性疾患、代謝障害、神経系障害、免疫系の疾患、または血液凝固カスケードおよび造血の障害の予防および／または治療に用いるための本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物に関するものであり、ここで哺乳動物は、好ましくはヒトである。「予防」および「治療」という用語は、上記の状態を治療するのに有効な本発明ペプチドもしくは本発明医薬組成物、またはそれらの塩もしくは水和物の薬学的有効量が、哺乳動物に投与する工程を含む。

【0112】

本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物は、好ましくは、ＣＸＣＲ４発現癌の予防および／または治療における使用のためのものである。ＣＸＣＲ４発現癌は、好ましくは、ＣＸＣＲ４発現肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、または乳癌、または別のＣＸＣＲ４発現固形腫瘍である。好ましいＣＸＣＲ４発現癌はまた、ＡＭＬ、ＷＭおよびＢ細胞リンパ腫のような造血系のＣＸＣＲ４発現癌である。

【0113】

本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物は、好ましくは、炎症の治療に使用するためのものである。これには、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、大腸炎および関節炎などの炎症性疾患の治療が含まれる。

【0114】

本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物は、好ましくは、ＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２の感染症の治療に使用するためのものである。

【0115】

本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物は、好ましくは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の治療に使用するためのものである。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症において、ＣＸＣＲ４陽性細胞は、肺における重篤な疾患の進行に関与することが示唆される。

【0116】

本発明の第１０の側面は、固相合成による本発明ペプチドの製造方法に関するものである。これが不可能な場合、例えばポリマーにカップリングされたペプチドの場合、それらの誘導体の製造のために他の方法が選択される。好ましい実施形態では、モノマーペプチドが提供され、ＳＨ結合を酸化して－Ｓ－Ｓ－結合を得ることができる酸化的反応条件下で結合される。

【0117】

本発明に係るペプチドは、コレステロールとカップリングされていても良い。したがって、本発明のさらなる態様は、本発明によるペプチドがコレステロールに結合しているコンジュゲートに関するものである。コレステロールは、生物学的利用可能性と同様に、ヒト血漿中のペプチドの相対的安定性を増加させることが示される。コレステロールは、好ましくは、リジン残基を介して、またはシステイン残基を介して、ペプチドに結合される。システイン残基またはリジン残基を介したポリマーのペプチドへの結合に関する上記の記述は、同様にコレステロールのペプチドへの結合にも適用される。

【0118】

コレステロールがシステイン残基を介してペプチドに結合している場合、コレステロールはリンカーを介してペプチドに結合する。リンカーは適当な長さを有するように選択される。リンカーは、ＰＥＧであることが好ましい。ＰＥＧは、適当な分子量、例えば５～２０ｋＤａを有するように選択される。一例として、本発明者らは、ペプチドＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）およびＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：３１）のシステイン残基にＰＥＧを介してコレステロールをカップリングさせた。本発明者らはまた、ペプチドＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０）およびＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）のＣ末端アミノ酸に結合している追加のシステインにＰＥＧを介してコレステロールをカップリングした。

【0119】

コレステロールをリジン残基を介してペプチドに結合させる場合、コレステロールを直接ペプチドに結合させるか、またはコレステロールをリンカーを介してペプチドに結合させる。リンカーは適当な長さを有するように選択される。リンカーは、グルタミン酸リンカーであることが好ましい。一例として、本発明者らは、識別ＩＤ番号：８１のペプチド（ＪＭ＃１８４）（ペプチドの７位のリジンにコレステロールが直接結合したＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３））を合成して解析する。

【0120】

本発明のペプチドは、飽和脂肪酸および／または不飽和脂肪酸と結合していても良い。飽和および／または不飽和脂肪酸は、好ましくは、リジン残基を介してペプチドに結合される。リジン残基を介したポリマーとペプチドとの結合に関する上記の記述は、飽和および／または不飽和脂肪酸とペプチドとの結合にも同様に適用される。飽和および／または不飽和脂肪酸は、ペプチドに直接結合されるか、またはリンカーを介してペプチドに結合される。リンカーは、適当な長さを有するように選択される。リンカーは、グルタミン酸リンカーであることが好ましい。

【0121】

本発明に係るペプチドは、薬物と結合していても良い。したがって、本発明のさらなる態様は、本発明によるペプチドが薬物と結合するコンジュゲートに関するものである。このコンジュゲートは、２つの活性剤、すなわち、ペプチドおよび薬物を有する。薬物は、好ましくは、リジン残基を介して、またはシステイン残基を介してペプチドに結合される。システイン残基またはリジン残基を介したポリマーとペプチドとの結合に関する上記の記述は、同様に、薬物とペプチドとの結合にも適用される。薬物は、例えば、化学療法剤のような抗癌剤であっても良い。ペプチドは、抗癌剤の癌へのターゲティングを向上させるのに好適である。薬物は、例えば、ＨＩＶ－１抗体や受容体標的抗体などの抗体であっても良い。

【0122】

上述したように、本発明のペプチドは、タンパク質とカップリングさせることが好適である。ペプチドに結合されるべきタンパク質は、例えば、抗体またはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）である。したがって、本発明のさらなる態様は、本発明によるペプチドがタンパク質に結合されたコンジュゲートに関するものである。

【0123】

好ましい実施形態において、本発明のペプチドは、ヒト血清アルブミン（ａｌｂｕｍｉｎ）にコンジュゲートされる。ペプチドは、好ましくは、ジスルフィドリブリング法を介してアルブミンにコンジュゲートされる。この目的のために、ペプチド、例えばＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）は、好ましくは、アリルリンカーを介してアルブミンにコンジュゲートされる。アリルリンカーは、タンパク質の完全性を破壊することなく、アルブミン内のジスルフィド橋に連結させることができる。アルブミン内の唯一のシステインである３４位のシステイン（Ｃｙｓ３４）は、アルドキソルビシンなどのＣｙｓ３４結合薬物へのアクセス性を維持するために、反応の前に保護することが好ましい。アルブミンは循環半減期が長いことに加え、固形腫瘍の組織内や炎症部位に蓄積されるが、これらは本発明のペプチドの標的部位でもある。従って、アルブミン結合ペプチドは、ヒト血漿中で非常に安定であり、腫瘍または炎症部位の標的化のためのプラットホームを提供する。アルブミン結合ペプチドの治療効果は、ＣＸＣＲ４を介して達成されるであろう。追加の治療効果は、アルブミンに追加的に結合される薬剤を介して（例えば、Ｃｙｓ３４を介して）達成され得る。

【0124】

また、本発明のペプチドは、ヒト血清アルブミン以外の足場タンパク質にコンジュゲートされていてもよい。足場タンパク質は、例えば、アビジンであっても良い。

【0125】

好ましい実施形態において、本発明のペプチドは、抗体にコンジュゲートされている。抗体は、好ましくは、アルブミンに匹敵する血漿循環半減期を有するモノクローナル抗体である。分岐リンカーを使用することにより、他の治療上重要な受容体（例えば、ソーマスタチン受容体、ＣＣＲ２、ＣＸＣＲ７）を標的とするペプチドとのヘテロダイマーは、抗体に融合され、それによって、ＣＸＣＲ４および他の相互作用パートナーを同時に標的とする二重特異性抗体構築物を作成することができる。

【0126】

特に好ましい実施形態では、本発明のペプチドは、広範中和性ＨＩＶ－１抗体（ｂＮＡｂ）に結合され、それによって、ＨＩＶ－１治療および予防に適した二重特異性ＥＰＩ－Ｘ４－ｂＮＡｂ構築物が作成される。広範中和性ＨＩＶ－１抗体は、複数のＨＩＶ－１ウイルス株を中和する。

【0127】

好ましい実施形態において、本発明のペプチドは、マレイミドリンカーにコンジュゲートされる。マレイミドリンカーは、好ましくは、システイン残基を介してペプチドに共役される。システイン残基を介したポリマーのペプチドへの結合に関する上記の記述は、同様に、マレイミドリンカーのペプチドへの結合にも当てはまる。マレイミドリンカーの例は、ｍａｌ－ｄＰＥＧ（３）－ｍａｌおよびｍａｌ－ＰＥＧ－ｍａｌである（以下を参照のこと）。マレイミドリンカーは、ヒト血清アルブミン上のＣｙｓ３４と相互作用することができる。マレイミドリンカーに結合されるペプチド、例えばＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）は、生体内でアルブミンと反応する（マレイミドリンカーを介してペプチドをアルブミン上のＣｙｓ３４に結合する）ことが想定されているので、ヒト血漿中で非常に安定しているが親油性ではない（脂肪酸結合ペプチドバージョンと同様に）。例として、本発明者らは、ペプチドＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３）およびＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：３１）を用い、ペプチドシステインを介してビス－１、１３－（３－マレイミドプロピオニル）アミド）－４、７、１０－トリオキサトリデカン（マル－ＤＰＥＧ（３）－マル）またはα、ω－ビスマレイミドポリエチレングリコール（ＰＥＧ－ＭＷ２．０００Ｄａ）（ｍａｌ－ＰＥＧ－ｍａｌ）を添加した。本発明者らはさらに、ペプチドＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）を用いて、マレイミドリンカーｍａｌ－ＰＥＧ－ｍａｌがＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０）のＣ末端アミノ酸に結合する追加のシステインに結合している結合体ＪＭ＃１７３－Ｃ－ｍａｌ－ＰＥＧ－ｍａｌ、を設計する。

【0128】

好ましい実施形態において、本発明のペプチドは、マレイミドリンカーを介してヒト血清アルブミンにコンジュゲートされる。この場合、本発明のペプチドは、マレイミドリンカーを介してアルブミン上のＣｙｓ３４にコンジュゲートされ、コンジュゲーションはｉｎ ｖｉｔｒｏで行われた。

【0129】

上記でさらに本発明のペプチドに関連して説明したすべてのこと、特に好ましい実施形態、用途、医療用途および方法は、コレステロール、不飽和脂肪酸、薬剤、タンパク質またはマレイミドリンカーと結合したペプチドにも適用される。

【0130】

本発明者らは、さらに以下のペプチドを合成した。
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１５、ＪＭ＃１３）
ＩＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１９、ＪＭ＃１７）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＭＳ（識別ＩＤ番号：２２、ＪＭ＃２０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２３、ＪＭ＃２１）
ＩＬＲＷＳＲＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２４、ＪＭ＃２２）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＦＳ（識別ＩＤ番号：２１、ＪＭ＃１９）

【0131】

識別ＩＤ番号ｓ．のペプチド。１５、１９、２２、２３および２４は、Ｘ４－ＨＩＶ－１阻害アッセイで測定したところ、５ｎＭ以下のＩＣ_５０によって特徴付けられる阻害活性を有することが見出された。

【0132】

識別ＩＤ番号：２１のペプチドは、ＨＩＶ阻害アッセイで測定した結果、ＩＣ_５０が５～１０ｎＭであることを特徴とする阻害活性を有することが判明した。

【0133】

本発明のペプチドに関連して記載されたすべてのこと、特に好ましい実施形態、用途、医学的用途および方法は、識別ＩＤ番号１５、１９、２２、２３、２４および２１のペプチドにも適用される。

【0134】

本発明者らは、さらに以下のペプチドを合成し、本開示の一部を構成している。
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＥＹＥＫ（Ｐａｌ）ＥＹＥ（識別ＩＤ番号：１３４、ＪＭ＃２３９）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＥＫ（Ｐａｌ）（識別ＩＤ番号：１３５、ＪＭ＃２４０）
ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫ（Ｐａｌ）ＰＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（識別ＩＤ番号：１３６、ＪＭ＃２４１）
ｄ－ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫＰＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（識別ＩＤ番号：１３７、ＪＭ＃２４２）
ｄ－ＩＬＲＷ（ｄ－Ｃ）ＲＫ（Ｐａｌ）ＰＣ－ＮＨ２、前記５位のｄ－システインは、９位のシステインとジスルフィド結合を介して結合して、環状ペプチドを形成する（識別ＩＤ番号：１３８、ＪＭ＃２４３）

【0135】

識別ＩＤ番号ｓ．のペプチドの活性は不十分であった。１３４－１３８は、不十分であることが判明した。

【0136】

開示されるのは、哺乳動物におけるＣＸＣＲ４関連医学的状態の治療方法であり、この方法は、本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記哺乳動物は好ましくはヒトである。ＣＸＣＲ４関連の病状は、特に造血の障害、特に幹細胞の動員、増殖および移動の支援；創傷、特に火傷による創傷、ウイルス性疾患、特にＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（１型および２型）、水痘帯状疱疹ウイルス、Ａ型肝炎およびＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、サイウイルス、風疹ウイルス、はしかウイルス、狂犬病ウイルス、ラス肉腫ウイルス、エプスタインバーウイルスでの感染；細菌および菌による感染（特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｓ．ａｅｒｕｓ）、感染の過程、感染症（特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｓ．ａｅｒｕｓ）による感染ａｕｒｅｕｓ、感染プロセス、異常な感染プロセス、炎症、特に歯周病、成長障害。神経系疾患、血液凝固カスケードおよび造血の障害、血管系疾患、免疫系の疾患、創傷および骨治癒の改善、神経系疾患、特に脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全、骨髄異形成症候群（ＷＨＩＭ－症候群）およびリウマチ性関節炎、癌、特にＣＸＣＲ４受容体を示す癌、好ましくは肝臓、膵臓、前立腺、乳癌または他の固体腫瘍の癌；幹細胞の動員、増殖および移動、Ｔ細胞の活性化、ならびに免疫芽細胞、好ましくはプログラム細胞死受容体１（ＣＴＬ／ＰＤ－１）を有する細胞障害性Ｔリンパ球の支持の欠如。抗線維化；傷跡；心臓疾患、特に心不全、代謝疾患、特に糖尿病、肺疾患、特に肺線維症、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に用いる。

【0137】

さらに開示されるのは、哺乳動物における癌、ウイルス性疾患、代謝障害、神経系障害、免疫系の疾患、または血液凝固カスケードおよび造血の障害の予防および／または治療方法であって、本発明ペプチドまたは本発明医薬組成物を哺乳動物に投与することを含み、ここで哺乳動物は好ましくはヒトである、本発明方法は、哺乳動物に投与する。癌は、好ましくは、ＣＸＣＲ４発現癌である。ＣＸＣＲ４発現癌は、好ましくは、ＣＸＣＲ４発現肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、または乳癌、または別のＣＸＣＲ４発現固形腫瘍である。好ましいＣＸＣＲ４発現癌はまた、ＡＭＬ、ＷＭおよびＢ細胞リンパ腫のような造血系のＣＸＣＲ４発現癌である。免疫系の疾患としては、好ましくは、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息、大腸炎、関節炎などの炎症性疾患である。ウイルス性疾患としては、好ましくは、ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が挙げられる。

【0138】

実験方法
ＨＩＶ－１阻害アッセイ。ＣＸＣＲ４－トロピックＮＬ４－３のウイルスストックは、記載されているように２９３Ｔ細胞のプロウイルスＤＮＡによる一過性トランスフェクションによって生成した（Ｍｕｎｃｈ ｅｔ ａｌ．、２００７）。翌日、トランスフェクション混合物を除去し、２．５％ＦＣＳを含む新鮮な培地を添加した。トランスフェクションの２日後に上清を採取し、遠心分離によって細胞残屑を除去した。アリコートを－８０℃で保存した。阻害剤の存在下でのＴＺＭ－ｂｌ細胞の感染については、２．５％ＦＣＳを含む７０μｌＤＭＥＭ中に１ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｍｌの密度で細胞を播種した。化合物をＰＢＳで希釈し、１０μｌ添加した。１５分後、細胞に２０μｌの希釈したウイルスを接種した。感染率は３日後にＧａｌ－Ｓｃｒｅｅｎ ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて測定した。

【0139】

抗体競合アッセイ。化合物と抗体結合の競合は、ＳｕｐＴ１細胞で行った。そのために、細胞を１％ＦＣＳを含むＰＢＳで洗浄し、次に９６Ｖ－ウェルプレートに１ウェルあたり５０、０００個の細胞を播種した。バッファーを除去し、プレートを４℃に予冷した。化合物はＰＢＳで希釈し、抗体（クローン１２Ｇ５、ＡＰＣ標識）は１％ＦＣＳを含むＰＢＳで希釈した。抗体は、その決定されたＫｄに近い濃度で使用された。その後、１５μｌの化合物を細胞に加え、その直後に１５μｌの抗体を加えた。プレートは４℃、暗所で２時間インキュベートされた。その後、細胞は１％ＦＣＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、２％ＰＦＡで固定した。抗体結合はフローサイトメトリーで解析した（ＦＡＣＳ ＣｙｔｏＦＬＥＸ；Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ（登録商標））。

【0140】

安定性アッセイ。健康なドナーからＥＤＴＡチューブに全血を採取し、直接使用するか、その後２、５００ｘｇで１５分間遠心分離して血漿を得た。６人のドナーの血漿をプールし、アリコートで－８０℃に保存した。化合物をヒト血漿または全血で２００倍に希釈し、最終濃度を２０μＭとした。ｔ＝０のサンプルは直ちに採取され、－８０℃で保存された。血漿／化合物または血液／化合物の混合物を３７℃に移し、３５０ｒｐｍで振盪した。所定の時点でサンプルを採取し、－８０℃°で保存した。血漿／ペプチドサンプルの機能的活性を測定するために、混合物を解凍し、氷冷ＰＢＳで希釈した。１２Ｇ５－ＡＰＣ抗体の競合は、前述と同様に行った。血液／ペプチドの機能安定性については、サンプルを解凍し、１４、０００ｒｐｍで遠心分離して細胞や破片を除去した。上清をＰＢＳで希釈し、１２Ｇ５－抗体競合アッセイを実施した。２時間のインキュベーションの後、細胞を洗浄し、５０μｌの１－ｓｔｅｐ－Ｆｉｘ／Ｌｙｓｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ＃００－５３３３－５４）を室温で１５分間添加した。その後、細胞を再度洗浄し、結合した抗体について分析した。

【0141】

ヒトＳ９肝臓画分における安定性アッセイ。プールしたヒト肝Ｓ９画分をＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから総タンパク質濃度２０ｍｇ／ｍｌで入手した。分画は２５μｌのアリコートで－８０℃に保存した。安定性実験のために、それらはＴｒｉｓ緩衝液で０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度に希釈された。補因子（または緩衝液）は実験開始直前に加えた（ＮＡＤＰＨ：１ｍＭ、ＵＤＰＧＡ：０．５ｍＭ、ＧＳＨ：２．５ｍＭ、ＰＡＰＳ：０．０５ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）。に２０μＭの濃度でペプチドまたは化合物を添加し、３７℃で穏やかに攪拌することにより反応を開始した。酵素安定性の測定は、血漿について述べたように行った。

【0142】

インビボ安定性アッセイ。０．９％ＮａＣｌ中の７００μｇ／ｍｌのペプチドストック溶液１００μｌをＣ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌ（ＢＬ６）マウスの尾静脈に静脈内注射した。注射後４時間後にマウスを頸椎脱臼により死亡させた。マウスの血漿は心臓穿刺により得た。血液を０．１６ＭＮａＥＤＴＡで１９：１に希釈し、２０００×ｇで４℃、２０分間遠心分離して血漿を得た。血漿は、１２Ｇ５抗体競合試験で血漿中の残存ペプチド活性を測定するまで－８０℃にて保存した。血漿中のペプチド活性は、ペプチドを添加した血漿サンプルの活性と比較した。

【0143】

ＥＲＫ／ＡＫＴシグナルアッセイ。ＣＸＣＬ１２が誘導するＥＲＫおよびＡＫＴのリン酸化は、ＳｕｐＴ１細胞で測定した。このために、９６－Ｖウェルプレートに１％ＦＣＳを添加した１００μｌの培地中に、１ウェルあたり１０万個の細胞を播種した。細胞を３７℃で２時間インキュベートした後、５μｌの化合物を添加した。３７℃で１５分間インキュベートした後、最終濃度１００ｎｇ／ｍｌになるようにＰＢＳで希釈した５μｌのＣＸＣＬ１２を加えて細胞を刺激した。細胞をさらに２分間インキュベートした後、２０μｌの１０％ＰＦＡを加えて反応を停止させた。ＰＦＡを除去し、１００μｌの氷冷メタノールを加えて細胞を透過処理する前に、細胞を４℃で１５分間固定した。４℃で１５分後、メタノールを除去し、細胞を洗浄し、３０μｌの一次抗体（ｐｈｏｓｐｈｏ－ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１）（Ｔｙｒ２０４）／（Ｅｒｋ２）（Ｄ１Ｈ６Ｇ）ｍｏｕｓｅｍＡｂ＃５７２６；ｐｈｏｓｐｈｏｒ－Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（１９３Ｈ１２）ｒａｂｂｉｔ ｍＡｂ ＃４０５８ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を４℃で１時間かけて添加した。抗体を除去し、細胞を洗浄した後、二次抗体を３０分間添加した。その後、細胞を洗浄し、フローサイトメトリーで解析した。

【0144】

マイグレーションアッセイ５μｍのポリカーボネートフィルターを備えた９６ウェルのトランスウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｋｅｎｎｅｂｕｎｋ、ＭＥ、ＵＳＡ）を用いて、マイグレーションアッセイを実施した。まず、下部チャンバーに、１００ｎｇ／ｍｌＣＸＣＬ１２およびＣＸＣＲ４阻害化合物の連続希釈液（アッセイバッファー中）を含むか含まない２３５μｌアッセイバッファー（０．１％ＢＳＡを補充したＲＰＭＩ）を満たした。次に、７５μＬ（０．５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ）のＪｕｒｋａｔ細胞（アッセイバッファー中）を、化合物とともに／なしで、上部チャンバー内に添加した。３７℃（５％ＣＯ２）で４時間後、下部チャンバーの１００μＬを新しい９６Ｖ－ｗｅｌｌプレートに移し、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）で分析した。移動した細胞の割合は、Ｂａｌａｂａｎｉａｎら（２００５）の記載に従って計算した。相対的な移動率を得るために、移動した細胞の割合は、ＣＸＣＬ１２のみのコントロールに対して正規化した。

【0145】

Ｃａ＋＋シグナル伝達
カルシウム測定には、１×１０６ＢＣＲ－ＡＢＬ化したマウス骨髄細胞を、１％ＦＣＳ（Ｐａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）添加のＩｓｃｏｖｅ培地中、５μｇ／ｍＬのＩｎｄｏ－１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）と０．５μｇ／ｍＬのｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）とともに３７℃で４５分インキュベートした。その後、細胞を遠心分離により洗浄し、細胞ペレットを１％ＦＣＳを含むＩｓｃｏｖｅの培地に再懸濁し、ＥＰＩ－Ｘ４誘導体（１μＭまたは０．５μＭ）で室温で１０分間処理した。細胞は３７℃で５分間予備加温した。カルシウムフラックスは、ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａでのＦＡＣＳ測定により評価した。３０秒間のベースライン記録後、１００ｎｇ／ｍｌのマウスＳＤＦ－１ａ（ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）で刺激することにより、ＣＸＣＲ４依存性カルシウムシグナリングが決定された。

【0146】

分子モデリング
強化されたＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）誘導体の設計のための最初のステップは、ペプチドがどのようにＣＸＣＲ４に結合するかを決定することであった。この知識を用いて、本発明者らは、ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）よりも潜在的に活性が高い短いペプチドを設計することによって、リガンド効率を改善することができた。従って、計算機によるアプローチは、以下のステップで構成された。

【0147】

ａ．報告されている結晶構造（２．５０A、ＰＤＢコード：３ＯＤＵ）に基づくＣＸＣＲ４モデルの構築。このモデルには、柔軟性の高いＮ末端領域（ＮＭＲ研究により文献で入手可能、ＰＤＢコード２Ｋ０４）も含まれる。

【0148】

ｂ． ＣＸＣＲ４におけるＥＰＩ－Ｘ４結合部位の初期探索のためのドッキング計算とホモロジーモデリング。

【0149】

ｃ． 各結合部位について、本発明者らは、明示的な溶媒および脂質膜においてＣＸＣＲ４－ＥＰＩ－Ｘ４モデルを構築した（一例を図１１Ａに示す）。モデルは、２５７個のＰＯＰＣ脂質、約４００００個のＴＩＰ３Ｐ水分子、５０ｍＭのＫＣｌおよびＣＸＣＲ４－ＥＰＩ－Ｘ４複合体から構成された。

【0150】

ｄ．本発明者らは、各モデルの原子論的分子動力学シミュレーション（ＭＤ）を行い、リガンドの柔軟性、相互作用界面面積、溶媒到達面、異なる結合様式における水素結合相互作用などの因子を解析した。これらすべてのパラメーターを解析した結果、Ｄが好ましい結合モチーフであることが判明した。Ｄでは、ＥＰＩ－Ｘ４のＮ末端がＣＸＣＲ４に挿入され、ペプチドのＣ末端は溶媒に露出する（図１１Ｂ）。

【0151】

ｅ．ＭＤシミュレーションに基づき、本発明者らは、各結合モチーフにおける相互作用エネルギーへの静電的寄与およびファンデルワールス的寄与、ならびにＥＰＩ－Ｘ４の個々の残基の相互作用エネルギーへの寄与についてエネルギー的解析を行った（図１１Ｃ）。

【0152】

ｆ．本発明者らはまた、非平衡ダイナミクスを用いて、非結合状態からのＣＸＣＲ４－ＥＰＩ－Ｘ４複合体の自己集合を調べるために、広範な粗視化（ＣＧ）ＭＤシミュレーションを実施した。これらのＣＧシミュレーションにより、原子論的ＭＤで予測されたように、Ｄが最も好ましいモードであることをさらに立証した（図１１Ｄ）。

【0153】

ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）がどのようにＣＸＣＲ４に結合するか、および結合に対するペプチドの各残基の個々の寄与の情報を用いて、本発明者らは、ＥＰＩ－Ｘ４（識別ＩＤ番号：１）よりも効率が高いと予測する中性Ｃ末端を有する短縮ペプチド誘導体を設計した。このようにして、一組のペプチドが同定され、その実験活性が評価された。

【0154】

ゼブラフィッシュにおける毒性。ゼブラフィッシュにおける毒性効果を試験するために、絨毛を持たない魚胚（受精後２４時間）を化合物に２４時間暴露し、その後実体顕微鏡でアッセイした。各アッセイは、各濃度ごとに３ｘ１０個の胚（１００μｌ中）に対して二重に行った（合計ｎ＝６０）。ネガティブコントロールとして、最高濃度のペプチド溶媒を使用した。急性毒性のポジティブコントロールとして、６μＭの濃度のプレウロシジン抗菌ペプチドＮＲＣ－０３（ＧＲＲＫＲＫＷＬＲＲＩＧＫＧＶＫＩＩＧＧＡＡＬＤＨＬ－ＮＨ２）（識別ＩＤ番号：１０３）を使用した。

【0155】

ポリマー結合ペプチド合成。材料１、２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［マレイミド（ポリエチレングリコール）２０００Ｄａ］（アンモニウム塩）（猫番号ＰＧ２－ＤＳＭＬ－２ｋ）およびコレステロール－ポリ（エチレングリコール）マレイミド５０００Ｄａ（ＰＧ２－ＣＳＭＬ－５ｋ）はＮａｎｏｃｓ Ｉｎｃ（アメリカ、ニューヨーク）から購入された。メトキシポリ（エチレングリコール）２０ｋＤａマレイミド（猫番号ＰＪＫ－２３１）およびジマレイミドポリ（エチレングリコール）２０ｋＤａ（猫番号ＰＳＢ－３０５）はＣｒｅａｔｉｖｅ ＰＥＧＷｏｒｋｓ（ノースカロライナ、ＵＳＡ）から購入した。他のすべての化学物質は、商業ベンダー（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、ＴＣＩ）から購入した。重水素化溶媒はユリソトップ社から供給された。ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン（ＰｈＭｅ）はＭＢｒａｕｎ ＳＰＳ－８００溶剤精製システムで入手した。超純水は、ＭｉｌｌｉＱ Ｄｉｒｅｃｔ ８（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社製）［１８．２ＭΩ・ｃｍ］から分注した。

【0156】

^１Ｈ－ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで４００ＭＨｚで記録された。化学シフト（δ）は残留溶媒に対するｐｐｍで報告される。

【0157】

ＳＤＳ－ＰＡＧＥ分析は、ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ｂｉｓ－ｔｒｉｓ４－１２％ｐｒｅｃａｓｔ ｇｅｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、電気泳動槽で行った。サンプルはＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＬＤＳ ｓａｍｐｌｅ ｂｕｆｆｅｒ（４×）で調製した。サンプル量は通常１０μＬである。ランニングバッファーにはＮｕＰＡＧＥ（登録商標）ＭＯＰＳ ＳＤＳランニングバッファー（２０×）を使用した。電気泳動の印加電圧は１５０Ｖ、泳動時間は１時間であった。ＳＤＳ ＰＡＧＥゲルをＣｏｏｍａｓｓｉｅ ｂｌｕｅ ｓｔａｉｎで３０分間染色した後、蒸留水で１時間洗浄した。

【0158】

分取逆相高速液体クロマトグラフィー（Ｐｒｅｐ ＲＰ－ＨＰＬＣ）Ｃ_１８ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＢＩＯ Ｗｉｄｅ Ｐｏｒｅ Ｃｏｌｕｍｎ（１０μｍ、１５０×１０ｍｍ）を用いて、溶媒Ａとして０．０１％ＴＦＡを含む５％アセトニトリル、溶媒Ｂとして０．０１％ＴＦＡを含む１００％アセトニトリルでＲＰ－ＨＰＬＣを実施。使用溶媒はＨＰＬＣ Ｇｒａｄｅのものであった。使用したグラジエントは、２５分間で３０～６０％の溶媒Ｂである。分析には流速２ｍＬ／ｍｉｎ、波長２８０ｎｍでのＵＶ検出を使用しました。

【0159】

ＰＥＧ化合物の共沸蒸留ゴム隔壁とマグネチックスターバーを取り付けた５０ｍＬシュレンクフラスコに、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）（０．０５－０．１ｇ）を加え、火にかけた。無水トルエン（５ｍＬ）を清潔なガラス製注射器と針を使ってフラスコに注入した。フラスコを穏やかに温めてＰＥＧをトルエンに溶解させた。シュレンクフラスコの栓付きサイドアームは、アイストラップを取り付けた真空オイルポンプに接続した。サイドアームの栓をゆっくり開けて真空にすると、トルエンがゆっくりと発泡するのが観察された。フラスコは混合物の飛散を避けるために静かに回転させた。フラスコの外壁に形成された水分は、すべての溶媒がフラスコから除去されるまで拭き取られた。フラスコを真空中でさらに３０分間、室温で静置した。

【0160】

試薬の合成

【化1】

【0161】

４－（３－（ｐ－トリルチオ）－２－（ｐ－トリルチオ）メチル）プロパノイル）安息香酸の合成。４－（３－（ｐ－トリルチオ）－２－（（ｐ－トリルチオ）メチル）プロパノイル）安息香酸１を、以前の文献に記載されているように調製した^１（１．６ｇ、７２．７％）．^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．３８（ｓ、６Ｈ）、３．１６－３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、４Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ）

【0162】

ビススルフィドＰＥＧ ２０ｋＤａの合成。トルエン乾燥メトキシポリ（エチレングリコール）アミン（ｍＰＥＧ－ＮＨ_２、２００００ｇ／ｍｏｌ、１００ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ、５．１μｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（０．０６ｍｇ、０．１ｅｑｕｉｖ、０．５μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解させた。４－（３－（ｐ－トリルチオ）－２－（（ｐ－トリルチオ）メチル）プロパノイル）安息香酸１（８．７３ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ、２０μｍｏｌ）とＮ、Ｎ'－ジイソプロピルカルボジイミド（３．１２μＬ、４ｅｑｕｉｖ、２００μｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物をアルゴン雰囲気下で最初のＰＥＧ溶液に滴下して添加した。この後、濾液からジクロロメタンをロート蒸発で除去し、粘性の粗生成物残渣を穏やかに加温しながらアセトンに再溶解させた。次に、フラスコをドライアイス浴に置いて生成物を沈殿させ、これを遠心分離乾燥により単離し、ＰＥＧビススルフィド２を白色固体生成物として得た（０．１０１ｇ、９８．２％）。^１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ２．４９（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．４４－３．８４（ｍ、ＰＥＧ＋４Ｈ）、４．３４ＣＨＣＯ（ｑｎ、１Ｈ）、７．３６、７．６９（ｑ、４Ｈ）、７．６４、７．８１（ｑ、４Ｈ）．

【0163】

スルフィド酸化とビス・スルホンＰＥＧ２０ｋＤａの合成。ビス－スルフィドＰＥＧ２０ｋＤａ２（５０ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ．、２．５μｍｏｌ）とペルオキシモノ硫酸カリウムＯｘｏｎｅ（登録商標）（３．０８ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ．、１０μｍｏｌ）を５０％メタノール水溶液（３ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この後、ロータリーエバポレーションにより揮発分を除去し、先に述べたようにアセトン／ドライアイス沈殿により精製を行った。得られた固体をデシケーター中で乾燥させ、白色のふわふわした固体としてビス－スルホンＰＥＧ３を得た（２４ｍｇ、４８％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．３８（ｓ、６Ｈ）、３．１６－３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｑ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、４Ｈ）、７．１８（ｄ、４Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、２Ｈ）となった。

【化2】

【0164】

ＮＨＳ活性化ビス・スルフィド４の合成。アルゴン雰囲気下、４－（２、２－ビス［（ｐ－トリルスルホニル）メチル］アセチル）安息香酸１（０．５ｇ、１ｅｑｕｉｖ．、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｉｎｉｍｉｄｅ（０．１３９ｇ、１．０５ｅｑｕｉｖ．、１．２１ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（５ｍＬ）の混合液を氷浴で冷やした。次に、ニート１、３－ジイソプロピルカルボジイミド（１８８μＬ、１．０５ｅｑｕｉｖ．、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。３時間後、反応混合物を非吸収性のコットンウールフィルターに通した。均質な濾液をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。重力濾過後、真空下で揮発性物質を除去すると、所望の活性ＮＨＳエステル４が固体生成物として得られた（０．３９ｇ、７８％収率）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．９４（ｓ、４）、３．１６－３．２５（ｄｄ、４Ｈ）、３．８０（ｑ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、４Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）．の各成果が得られた。

【化3】

【0165】

ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ｂｉｓ－ｓｕｌｆｉｄｅ２ｋＤａの合成。トルエンで乾燥した１、２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン－Ｎ－［アミノ（ポリエチレングリコール）２ｋＤａ］（アンモニウム塩）５（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ－ＮＨ_２、２０００ｇ／ｍｏｌ、５０ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ、２５μｍｏｌ）、ＮＨＳ活性化ビ－サルフィード４（５３．４ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ、１００μｍｏｌ）、および４－ジメチルアミノピリジン（０．３ｍｇ、０．１ｅｑｕｉｖ、２．５μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この後、ロータリーエバポレーションによって濾液からジクロロメタンを除去し、粘性の粗生成物残留物を穏やかに加温しながらアセトンに再溶解した。次に、フラスコをドライアイス浴に置いて生成物を沈殿させ、これをバキュオ中で遠心分離乾燥させて、ＤＳＰＥ－ＰＥＧビス・スルフィド６を白色固体として得た（２６．５ｍｇ、４２．４％）。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ２．３５（ｓ、６Ｈ）、３．３９－３．８４（ｍ、ＰＥＧ）、４．２７（ｂｒ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、４Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）

【0166】

スルフィド酸化によるビス・スルホンＤＳＰＥ－ＰＥＧ２ｋＤａへの変換。ビス・スルフィドＤＳＰＥ－ＰＥＧ２ｋＤａ５（２６．５ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ．、８．２８μｍｏｌ）とペルオキシモノ硫酸カリウムＯｘｏｎｅ（登録商標）（１０．２ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ．、３３．１μｍｏｌ）を５０％メタノール（３ｍＬ）水溶液に溶解させた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この後、ロータリーエバポレーションにより揮発分を除去し、前述のようにアセトン／ドライアイス沈殿により精製を行った。得られた固体をデシケーター中で乾燥させ、白色固体としてビス・スルホンＤＳＰＥＰＥＧ６を得た（１６．３ｍｇ、５６．２％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：２．４９（ｓ、６Ｈ）、３．３８－３．８０（ｍ、ＰＥＧ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）となった。

【化4】

【0167】

ビススルフィドＰＶＰ２０ｋＤａの合成。アミン末端ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ－ＮＨ_２、２３８００ｇ／ｍｏｌ、１００ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ、４．２μｍｏｌ）とＮＨＳ活性化ビススルフィド（８．９７ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ、１６．８μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した後、生成物をエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離により単離した。得られた白色沈殿物をＭＱ水で希釈し、凍結乾燥して白色固体としてビス・スルフィドＰＶＰを得た（６６．５ｍｇ、６６．５％）。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）１．７２（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、２．０６（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、）、２．３９（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、３．２０（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、３．７３（ｂｒ、１Ｈ、ＰＶＰ）、７．０４（ｄ、４Ｈ）、７．０８（ｄ、４Ｈ）、７．５－７．６（ｂｒ、４Ｈ）

【0168】

スルフィド酸化によるビス・スルホンＰＶＰ２０ｋＤａの生成。ビス・スルフィドＰＶＰ２０ｋＤａ９（６６．５ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ．、２．７４μｍｏｌ）とペルオキシモノ硫酸カリウムＯｘｏｎｅ（登録商標）（５．０７ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ．、１１μｍｏｌ）を５０％メタノール水溶液（３ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この後、ロータリーエバポレーションにより揮発分を除去し、先に述べたようにＤＭＦ／エチルエーテル沈殿により精製を達成した。得られた固体をデシケーター中で乾燥させ、白色固体としてビス・スルホンＰＶＰを得た（３１．８５ｍｇ、４７．７％）。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）１．７２（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、２．０６（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、）、２．３９（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ＋６Ｈｆｒｏｍｂｉｓ－ｓｕｌｆｏｎｅ）、３．２０（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ＋６Ｈｆｒｏｍｂｉｓ－ｓｕｌｆｏｎｅ）、３．２０（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、３．７３（ｂｒ、１Ｈ、ＰＶＰ）、７．３６（ｄ、４Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）

【化5】

【0169】

ビススルフィドＰＶＡ ２０ｋＤａの合成。アミン末端ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ－ＮＨ_２、１９８００ｇ／ｍｏｌ、１００ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ、４．２μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶かし、完全に溶解するまで６０oＣに加熱した。溶液を室温まで冷却し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のＮＨＳ－活性化ビス・スルフィド（８．９７ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ、１６．８μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この後、生成物をヘプタン中で沈殿させ、遠心分離により単離した。得られた白色沈殿物をＭＱ水で希釈し、凍結乾燥してＰＶＡビス・スルフィドを白色固体として得た（７８．２ｍｇ、９１．７％）。^１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．３６（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＡ）、３．８１（ｂｒ、１Ｈ、ＰＶＡ）、７．０４－７．１０（ｂｒ、８Ｈ）、７．５－７．６（ｂｒ、４Ｈ）

【0170】

スルフィド酸化によるビス・スルホンＰＶＡ２０ｋＤａの合成。ビス・スルフィドＰＶＡ２０ｋＤａ（７８．２ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ．、３．８５μｍｏｌ）およびペルオキシモノ硫酸カリウムＯｘｏｎｅ（登録商標）（４．７４ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ．、１５．４μｍｏｌ）を５０％メタノール水溶液（３ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。この後、ロータリーエバポレーションにより揮発分を除去し、前述のようにＤＭＳＯ／ヘプタン沈殿により精製した。得られた固体をデシケーターで乾燥させ、白色固体としてビス－スルホンＰＶＡを得た（５４．６ｍｇ、６９．５％）。^１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．３６（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＡ）、３．８１（ｂｒ、１Ｈ、ＰＶＡ）、７．３４（ｄ、４Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、４Ｈ）、７．８０（ｄ、２Ｈ）

【化6】

【0171】

マレイミドＰＶＰ２０ｋＤａの合成。アミン末端ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ－ＮＨ_２、２３８００ｇ／ｍｏｌ、５０ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ、２．１μｍｏｌ）およびマレイミド－ＰＥＧ_２－スクシンイミドエステル（３．５７ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ、．８μｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で無水ディメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この後、生成物をエチルエーテル中で沈殿させ、遠心分離により単離した。得られた白色沈殿物をＭＱ水で希釈し、凍結乾燥してＰＶＰマレイミドを白色固体として得た（２３．６ｍｇ、４７．２％）。^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）１．７２（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、１．９９（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、）、２．３８（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、３．２０（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＰ）、３．７３（ｂｒ、１Ｈ、ＰＶＰ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）．

【化7】

【0172】

マレイミドＰＶＡ２０ｋＤａの合成。アミン末端ポリビニルアルコール（ＰＶA－ＮＨ_２、１９８００ｇ／ｍｏｌ、１００ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ、５．０５μｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、６０oＣに加熱した。完全に溶解した後、マレイミド－ＰＥＧ_２－スクシンイミジルエステル（８．５９ｍｇ、４ｅｑｕｉｖ、．２０．２μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４８時間撹拌した。この時間の後、生成物をヘプタン中で沈殿させ遠心分離により単離した。得られた白色沈殿物をＭＱ水で希釈し、凍結乾燥してＰＶＡマレイミドを白色固体として得た（８８．７ｍｇ、８６．８％）。^１ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１．３６（ｂｒ、２Ｈ、ＰＶＡ）、３．８１（ｂｒ、１Ｈ、ＰＶＡ）、６．９９（ｓ、２Ｈ、マレイミド）、８．０（ｂｒ、２Ｈ、－ＮＨ）

【0173】

ペプチドのバイオコンジュゲーション
マレイミドモノコンジュゲーションの一般的な手順。ネイティブペプチド（１ｍｇ、１ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ、０．７１４μｍｏｌ）を０．５ｍＬリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４（１０ｍＭリン酸、１５０ｍＭ塩化ナトリウム）に溶解させた。このペプチド溶液に、０．５ｍＬのＰＢＳ緩衝液に溶解したそれぞれのマレイミド抱合試薬１当量を加え、ペプチドの最終濃度が１ｍｇ／ｍＬとなるようにした。この混合物を室温で４時間インキュベートした。この時間の後、バイオコンジュゲートを、分取ＲＰ－ＨＰＬＣまたはゲルろ過によってネイティブペプチドから分離した。集めた画分を２８０ｎｍのＵＶ－Ｖｉｓ分光法で分析し、ペプチドの存在と結合をそれぞれ判定した。凍結乾燥後、ペプチドコンジュゲートは、典型的には固体として得られた。

【表1】

【0174】

マレイミドジコンジュゲーションの一般的な手順。ネイティブペプチド（１０ｍｇ、１ｅｑｕｉｖ．、７．１４μｍｏｌ）を５ｍＬリン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４（１０ｍＭリン酸、１５０ｍＭ塩化ナトリウム）に溶解させた。このペプチド溶液に、５ｍＬのＰＢＳ緩衝液に溶解したジマレイミドＰＥＧ２０ｋＤａ（８１．４ｍｇ、０．５ｅｑｕｉｖ．、３．５７μｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４時間インキュベートした。この後、ＡＣＮ／ＭＱ水を溶離液とするＬＨ２０ゲル濾過により、バイオコンジュゲートをネイティブペプチドから分離した。集めた画分を２８０ｎｍのＵＶ－Ｖｉｓ分光法で分析し、ペプチドと複合体の存在をそれぞれ判定した。凍結乾燥後、ペプチドコンジュゲートを固体として得た。

【0175】

ビス・スルホンコンジュゲーションの一般的手順それぞれのビスアルキル化試薬１当量に、２０ｍＭＥＤＴＡを含む５０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．８、１ｍＬ中の１０当量の過剰なネイティブペプチドを加えた。ＰＶＡコンジュゲーションでは、まず試薬を１００μＬのＤＭＳＯに溶解し、６０℃に加熱して溶解させた。この混合物を室温で４８時間インキュベートした。この後、ゲルろ過によってバイオコンジュゲートをネイティブペプチドから分離した。集めた画分を２８０ｎｍのＵＶ－Ｖｉｓ分光法で分析し、ペプチドの存在と結合をそれぞれ判定した。凍結乾燥後、ペプチドコンジュゲートは、典型的には固体として得られた。ペプチド含量は、ＵＶ吸光、ＳＤＳ－ＰＡＧＥおよび／またはＲＰ－ＨＰＬＣによって特徴づけられた。

【表2】

【実施例1】

【0176】

ＤＯＴＡ結合ペプチドの放射性標識化と放射性標識コンジュゲートの評価
ＤＯＴＡ共役ペプチド
本実施例では、以下のＤＯＴＡ標識ペプチドを使用した。
ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：１０１、ＪＭ＃２０６）（ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してＤＯＴＡがペプチドに結合したＪＭ＃２１（識別ＩＤ番号：２３））、
ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１２２（識別ＩＤ番号：１０２、ＪＭ＃２０７）（ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してＤＯＴＡが結合しているＪＭ＃１２２（識別ＩＤ番号：５１））、
ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：１６５）（ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してＤＯＴＡがペプチドに結合しているＪＭ＃２９（識別ＩＤ番号：３１））、
ＤＯＴＡ－ＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：１６６）（ペプチドのＣ末端リジンを介してＤＯＴＡが結合したＪＭ＃１１８（識別ＩＤ番号：５０））、
ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：１６９）（ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してペプチドに結合したＤＯＴＡを有するＪＭ＃１７３（識別ＩＤ番号：７０））、および
ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２３５（識別ＩＤ番号：１７１）（ペプチドのＣ末端アミノ酸に結合している追加のリジンを介してＤＯＴＡが結合したＪＭ＃２３５（識別ＩＤ番号：１３０））。

【0177】

ラジオラベリング
^１７７ＤＯＴＡ結合ペプチドのＬｕ標識バージョンは、３ｎｍｏｌのペプチドを異なる活性の［^１７７Ｌｕ］ＬｕＣｌ_３（１５０－４５０ＭＢｑ）とインキュベートした後、酢酸アンモニウム緩衝液（０．４Ｍ、ｐＨ５．２）で調製された。システインを含むペプチドは７５℃で３０分、システインを含まないペプチドは９５℃で３０分、放射線分解を防ぐために１０％エタノール（Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒを除く）を反応混合物に添加した。また、システイン含有ペプチドの二量体形成を防ぐため、ＤＴＴ（１０ｍＭ）を添加した。品質管理用に、この溶液の５μｌを５０μｌのＣａ－ＤＴＰＡ溶液に加え、ＲＰ－ＨＰＬＣで分析した。放射化学的純度（>９５％）を決定した後、反応混合物をヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）１％で希釈し、目的の活性濃度にし、そのまま評価に使用した。

【0178】

^６８３ｎｍｏｌのペプチドを異なる活性の［^６８Ｇａ］ＧａＣｌ_３（１０－２００ＭＢｑ）と９５℃で１５分間インキュベートした後、酢酸ナトリウム緩衝液（０．２Ｍ、ｐＨ４－４．５）でＤＯＴＡ共役ペプチドのＧａ標識体バージョンを調製した。品質管理のため、この溶液の５μｌを５０μｌのＣａ－ＤＴＰＡ溶液に加え、ＲＰ－ＨＰＬＣで分析した。放射化学的純度（>９５％）を決定した後、反応混合物をヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）１％で希釈して目的の活性濃度にし、そのまま評価に使用した。

【0179】

安定性
^１７７Ｌｕ／^６８Ｇａ標識ＤＯＴＡ共役ペプチドの酢酸アンモニウム緩衝液（０．４Ｍ、ｐＨ５．２）および酢酸ナトリウム緩衝液（０．２Ｍ、ｐＨ４－４．５）における安定性は、異なる時点（^１７７Ｌｕ－ｃｏｍｐｌｅｘでは０、１、２、４、２４ｈ、^６８Ｇａ－ｃｏｍｐｌｅｘでは０、１、２ｈ）で各ラジオラベル共役体の放射化学純度を決定し室温で測定することにより、評価された。このため、標識液のアリコートを室温で保存した。ＲＰ－ＨＰＬＣ注入は、目的の時点で連続的に行った。

【0180】

放射化学的純度を測定することにより、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ標識ＤＯＴＡ共役ペプチドの放射線分解による不安定性を経時的に追跡した（表３）。結果は、最低２回の別々の実験からの平均値±標準偏差である。室温で最も安定だったのは、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＪＭ＃１１８で８０±２％、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２３５で８０±１０％、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２０７で７８±１％の放射標識結合体が２４時間後に残存していた。

【表3】

【0181】

親油性
^１７７Ｌｕ／^６８Ｇａ－ラベル化コンジュゲートの親水性／親油性は、「シェイクフラスコ法」によって決定された。５００μＬのｎ－オクタノールと５００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含むｐＨ７．４の予備飽和溶液に、１０μＬの１ピコモル^１７７Ｌｕ／^６８Ｇａ－ラベル化コンジュゲートを添加した。溶液は１時間ボルテックスして平衡に達した後、１０分間遠心分離（３０００ｒｐｍ）した。各相から１００μｌの試料を取り出し、γ－カウンターで測定した。分配係数は、有機相とＰＢＳ相の放射能比の対数値（ｎ＝３）の平均値として算出した。結果は、最低２回の別々の実験からの平均値±標準偏差である。^１７７参照分子として、ＣＸＣＲ４指向性内視鏡治療薬として知られるＬｕ／^６８Ｇａ標識Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒを使用。

【0182】

親油性は潜在的な放射性トレーサーの重要な物理化学的特性であり、体内分布、排泄、薬物動態および血漿タンパク質結合に関与する。参照分子である［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ（ｌｏｇ_{ＤＯ／ＰＢＳｐＨ７．４}－１．５３±０．０８）と比較すると、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１２２が最も低いｌｏｇ_{ＤＯ／ＰＢＳｐＨ７．４}値－３．２３±０．２３、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２３５が最も脂溶性の高い物質（ｌｏｇ_{ＤＯ／ＰＢＳｐＨ７．４}０．２９±０．１０）となっています．残りの^１７７Ｌｕ標識コンジュゲートは中程度の親油性であることがわかった（表４）。^６８Ｇａ－ｃｏｍｐｌｅｘｅｓの場合、［^６８Ｇａ］Ｇａ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ（ｌｏｇ_{ＤＯ／ＰＢＳｐＨ７．４}－２．１７±０．０７）は［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３（ｌｏｇ_{ＤＯ／ＰＢＳｐＨ７．４}－２．６７±０．３６）より親油性に優れていた（表４）．

【表4】

【0183】

細胞への取り込みと分布
２４ウェルプレートに播種したＧＨＯＳＴ－ＣＸＣＲ４＋細胞（１ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）において、^１７７Ｌｕ／^６８Ｇａ標識コンジュゲートの受容体結合率および内在化率を調べた。放射性標識結合体（１ｎＭ）を添加し、細胞を３７℃で異なる時間ポイント（１５、３０、６０分）インキュベートした。インキュベーションは、培地を除去し、氷冷ＰＢＳで２回細胞を洗浄することで中断された。膜結合型放射性標識結合体は、氷冷したグリシン緩衝液ｐＨ２．８で細胞を２回洗浄し、その後１Ｍ ＮａＯＨで内在化画分を回収することで得た。各画分中の活性はγ－カウンターで測定した。非特異的結合は、１００'０００倍過剰のＡＭＤ３１００（ブロッキング剤）存在下で測定した。結果は、適用した放射能に対するパーセンテージで表され、図１４と図１５に示されており、いずれも６０分での細胞への取り込みの結果を示している。

【0184】

［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３は、他のすべての^１７７Ｌｕ標識コンジュゲートと比較して、全体的に最も高い細胞内取り込みを示した（図１４）。より具体的には、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３は主に細胞膜に結合し、より親油性の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２３５は主に内在化される（図１４）。［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３は、このアッセイにおいて参照分子である［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒよりも優れていることが示された。

【0185】

^１７７Ｌｕ標識複合体について得られた上記の結果に基づいて、最も性能の良い分子（ＪＭ＃１７３－Ｋ－ＤＯＴＡ（識別ＩＤ番号：１６９））を選択し、Ｇａ－６８を用いてインビトロで評価した。この場合でも、［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３は、［^６８Ｇａ］Ｇａ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒと比較して高い細胞内取り込みを示した（図１５）。［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３は、細胞膜に８．２５±０．５％結合し（図１５）、２．８２±０．３％内包化されることが確認された。

【0186】

次に、ＧＨＯＳＴ－ＣＸＣＲ４＋と同様のＣＸＣＲ４発現を有するＪｕｒｋａｔ細胞（懸濁液）を用いたインビトロアッセイを実施した。５％ＢＳＡを含むアッセイ培地中のＪｕｒｋａｔ細胞（４ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｓａｍｐｌｅ）を、ＡＭＤ３１００（１００μＭ）の存在下および非存在下で、１ｎＭの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒおよび［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３とともに３７℃で異なる時点（１５、３０、６０分）でインキュベートした。次に、サンプルを遠心分離し、上清を除去し、ペレットを３００μＬの冷ＰＢＳで２回洗浄した。最後に、上澄み液とペレットをガンマカウンターでカウントし、全細胞の取り込みを決定した。ここでは、ＧＨＯＳＴ－ＣＸＣＲ４＋細胞で得られた知見とは裏付けがなかった。この研究では、化合物［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒと［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３の両方がＪｕｒｋａｔ細胞で非常によく似た細胞取り込みを示すことがわかった（Ｆｉｇ．１６）．

【0187】

小動物用ＳＰＥＣＴ／ＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴイメージング
ＳＰＥＣＴ／ＣＴ：［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒの全身分布を［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３および［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２３５と比較しました。健康なＢａｌｂ／ｃマウスに１５－２０ＭＢｑ（１００ｐｍｏｌ）の^１７７Ｌｕ標識複合体を尾静脈から注射し、注射後４時間（ｐ．ｉ．）にＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像を取得した。画像取得のため、マウスは４時間後にＣＯ_２吸入により安楽死させ、適切な線量キャリブレーターで測定し、小動物イメージング専用のＳＰＥＣＴ／ＣＴシステム（ＮａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴＴＭ Ｂｉｏｓｃａｎ Ｉｎｃ．）を使用して仰臥位で頭位撮影を行った。画像は独自のＨｉＳＰＥＣＴ反復再構成法を用いて再構成し、独自のＩｎＶｉｖｏＳｃｏｐｅ（Ｂｉｏｓｃａｎ社製）ソフトウェアを用いてＣＴ画像と融合させた。

【0188】

ＰＥＴ／ＣＴ：［^６８Ｇａ］Ｇａ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒと［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３の全身分布を測定・比較するためにＰＥＴ／ＣＴイメージングを実施した。健康なＢａｌｂ／ｃマウスに５－６ＭＢｑ（２００ｐｍｏｌ）の^６８Ｇａ標識複合体を尾静脈注射し、ＰＥＴ／ＣＴ画像を取得した。画像取得のため、１時間後にＣＯ_２吸入により安楽死させ、適切な線量校正器で測定し、小動物イメージング専用ＰＥＴ／ＣＴシステム（Ｍｏｌｅｃｕｂｅｓ）を用いて仰向けに頭から撮像を実施した。画像はＭｏｌｅｃｕｂｅｓソフトウェアを使用して再構成し、Ｖｉｖｏ Ｑｕａｎｔを使用してＣＴ画像と融合させた。

【0189】

^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３および［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３のインビボ特性について第一印象を得るために、Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒをリファレンスとして含む小動物ｎａｎｏＳＰＥＣＴ／ＣＴおよびＰＥＴ／ＣＴイメージングを実施しました。親油性の高い化合物［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２３５もＳＰＥＣＴ／ＣＴイメージングで評価し、その分布パターンを決定しました。親油性が低い［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３（ｌｏｇＤ_{ｐＨ７．４}＝－２．７２±０．２２）は主に腎臓に集積し、親油性が高い［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２３５（ｌｏｇＤ_{ｐＨ７．４}＝０．２９±０．１０２）は多少のバックグラウンド活性も含めて肝臓に優位に集積することが観察され、区別できる薬物動態的挙動となりました．参照化合物のＰｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ（ｌｏｇＤ_{ｐＨ７．４}＝－１．５３±０．０８）は、より高いバックグラウンド活性と共に、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃２３５と同様の肝臓への取り込みを示した。

【0190】

結論
放射性標識されたＤＯＴＡ結合ペプチドは、親油性、安定性、ＧＨＯＳＴ－ＣＸＣＲ４＋細胞での細胞取り込みの観点から評価される。テストしたコンジュゲートのうち、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３とその診断対応物［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３は、他のコンジュゲートおよび参照物［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒと比較して、ＧＨＯＳＴ－ＣＸＣＲ４＋細胞への細胞取り込みを最も高く示したため、最も有望な放射標識ＤＯＴＡコンジュゲートペプチドと言える。

【0191】

さらに、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３と［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３は、インビトロでどの臓器にも特異的に取り込まれることはなかった。しかし、他の臓器に取り込まれないのは、これらの化合物がヒトＣＸＣＲ４に特異的であることに起因するとも考えられる。一方、腎臓への集積は尿中への排泄に起因するものである。［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒのように肝蓄積ではなく、腎蓄積の方が望ましいと考えられる。腎臓への放射能の取り込みは、腎保護剤を使用することで減らすことができ、オフターゲットの放射性毒性を下げることができる。しかし、肝吸収を下げることはできず、画像診断や治療において大きな欠点となっている。この点から、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｋ－ＪＭ＃１７３は適切な放射性医薬品であると思われる。

【0192】

さらに、以下の条項を開示する。
１．以下のアミノ酸配列からなるペプチドであって、グループ１～グループ１１のいずれかから選択されるものであり、
－グループ７は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１５、ＪＭ＃１３）
ＩＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１９、ＪＭ＃１７）ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：２０、ＪＭ＃１８）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＭＳ（識別ＩＤ番号：２２、ＪＭ＃２０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２３、ＪＭ＃２１）
ＩＬＲＷＳＲＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２４、ＪＭ＃２２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
－グループ２は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＦＳ（識別ＩＤ番号：２１、ＪＭ＃１９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８０、ＪＭ＃１８３）
－グループ３は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５３、ＪＭ＃１４１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６６、ＪＭ＃１６９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９６、ＪＭ＃１９９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９８、ＪＭ＃２０３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１００、ＪＭ＃２０５）
－グループ４は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０、ＪＭ＃８）
ＩＦＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２、ＪＭ＃１０）
ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２９、ＪＭ＃２７）
ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３６、ＪＭ＃３４）
ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４１、ＪＭ＃３９）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：５１、ＪＭ＃１２２）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＡｃＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９７、ＪＭ＃２００）
－グループ５は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３、ＪＭ＃１）
ＩＦＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４、ＪＭ＃２）
ＩＶＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５、ＪＭ＃３）
ＩＶＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６、ＪＭ＃４）
ＩＶＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７、ＪＭ＃５）
ＩＶＲＷＳＫＫＩＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８、ＪＭ＃６）
ＩＶＲＷＳＫＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９、ＪＭ＃７）
ＩＬＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１、ＪＭ＃９）
ＩＦＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１３、ＪＭ＃１１）
ＩＶＲＷＳＫＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４、ＪＭ＃１２）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１６、ＪＭ＃１４）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１７、ＪＭ＃１５）
ＩＩＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１８、ＪＭ＃１６）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２５、ＪＭ＃２３）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２６、ＪＭ＃２４）
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２８、ＪＭ＃２６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ｄ－ＦＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３２、ＪＭ＃３０）
ＧＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３３、ＪＭ＃３１）
Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３４、ＪＭ＃３２）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＦＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３９、ＪＭ＃３７）
ｄ－ＧＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４０、ＪＭ＃３８）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４２、ＪＭ＃４０）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４３、ＪＭ＃４１）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４４、ＪＭ＃４２）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４７、ＪＭ＃１０６）
ＩＶＲＷＳＫＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４８、ＪＭ＃１１０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４９、ＪＭ＃１１４）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：５０、ＪＭ＃１１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＹＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５７、ＪＭ＃１４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５８、ＪＭ＃１４８）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：６０、ＪＭ＃１５１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）Ｋ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６１、ＪＭ＃１６４）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６２、ＪＭ＃１６５）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６５、ＪＭ＃１６８）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７２、ＪＭ＃１７５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７３、ＪＭ＃１７６）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７４、ＪＭ＃１７７）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７６、ＪＭ＃１７９）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７８、ＪＭ＃１８１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７９、ＪＭ＃１８２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃｈｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８１、ＪＭ＃１８４）
Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８２、ＪＭ＃１８５）
ｄ－Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８３、ＪＭ＃１８６）
Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８４、ＪＭ＃１８７）
ｄ－Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８５、ＪＭ＃１８８）
ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８６、ＪＭ＃１８９）
ｄ－ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８７、ＪＭ＃１９０）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９９、ＪＭ＃２０４）
－グループ６は以下からなる：
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
－グループ７は以下からなる：
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
－グループ８は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
－グループ９は以下からなる：
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
－グループ１０は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
前記アミノ酸の前のｄ－はＤ－アミノ酸を示し、Ｐａｌは先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｐａｌはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｄｅｃは先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｄｅｃはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｍｙｒは先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｍｙｒはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｏｌｅは先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｓｔｅは先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｓｔｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｃｈｌはコレステロールを示し、及びＡｃはアミノ基をアセチル基で置換したことを示す。
２．以下のアミノ酸配列からなるペプチドであって、グループ１～グループ１１のいずれかから選択されるものであり、
－グループ７は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１５、ＪＭ＃１３）
ＩＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１９、ＪＭ＃１７）ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：２０、ＪＭ＃１８）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＭＳ（識別ＩＤ番号：２２、ＪＭ＃２０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２３、ＪＭ＃２１）
ＩＬＲＷＳＲＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２４、ＪＭ＃２２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
－グループ２は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＦＳ（識別ＩＤ番号：２１、ＪＭ＃１９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８０、ＪＭ＃１８３）
－グループ３は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５３、ＪＭ＃１４１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６６、ＪＭ＃１６９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９６、ＪＭ＃１９９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９８、ＪＭ＃２０３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１００、ＪＭ＃２０５）
－グループ４は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０、ＪＭ＃８）
ＩＦＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２、ＪＭ＃１０）
ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２９、ＪＭ＃２７）
ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３６、ＪＭ＃３４）
ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４１、ＪＭ＃３９）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：５１、ＪＭ＃１２２）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＡｃＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９７、ＪＭ＃２００）
－グループ５は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３、ＪＭ＃１）
ＩＦＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４、ＪＭ＃２）
ＩＶＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５、ＪＭ＃３）
ＩＶＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６、ＪＭ＃４）
ＩＶＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７、ＪＭ＃５）
ＩＶＲＷＳＫＫＩＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８、ＪＭ＃６）
ＩＶＲＷＳＫＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９、ＪＭ＃７）
ＩＬＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１、ＪＭ＃９）
ＩＦＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１３、ＪＭ＃１１）
ＩＶＲＷＳＫＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４、ＪＭ＃１２）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１６、ＪＭ＃１４）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１７、ＪＭ＃１５）
ＩＩＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１８、ＪＭ＃１６）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２５、ＪＭ＃２３）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２６、ＪＭ＃２４）
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２８、ＪＭ＃２６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ｄ－ＦＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３２、ＪＭ＃３０）
ＧＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３３、ＪＭ＃３１）
Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３４、ＪＭ＃３２）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＦＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３９、ＪＭ＃３７）
ｄ－ＧＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４０、ＪＭ＃３８）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４２、ＪＭ＃４０）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４３、ＪＭ＃４１）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４４、ＪＭ＃４２）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４７、ＪＭ＃１０６）
ＩＶＲＷＳＫＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４８、ＪＭ＃１１０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４９、ＪＭ＃１１４）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：５０、ＪＭ＃１１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＹＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５７、ＪＭ＃１４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５８、ＪＭ＃１４８）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：６０、ＪＭ＃１５１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）Ｋ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６１、ＪＭ＃１６４）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６２、ＪＭ＃１６５）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６５、ＪＭ＃１６８）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７２、ＪＭ＃１７５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７３、ＪＭ＃１７６）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７４、ＪＭ＃１７７）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７６、ＪＭ＃１７９）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７８、ＪＭ＃１８１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７９、ＪＭ＃１８２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃｈｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８１、ＪＭ＃１８４）
Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８２、ＪＭ＃１８５）
ｄ－Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８３、ＪＭ＃１８６）
Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８４、ＪＭ＃１８７）
ｄ－Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８５、ＪＭ＃１８８）
ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８６、ＪＭ＃１８９）
ｄ－ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８７、ＪＭ＃１９０）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９９、ＪＭ＃２０４）
－グループ６は以下からなる：
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
－グループ７は以下からなる：
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
－グループ８は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
－グループ９は以下からなる：
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
－グループ１０は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
前記アミノ酸の前のｄ－はＤ－アミノ酸を示し、Ｐａｌは先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｐａｌはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｄｅｃは先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｄｅｃはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｍｙｒは先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｍｙｒはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｏｌｅは先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｓｔｅは先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｓｔｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｃｈｌはコレステロールを示し、及びＡｃはアミノ基をアセチル基で置換したことを示し、及び
前記ペプチドは、複合化剤にＣ末端で結合する。
３．以下のアミノ酸配列からなるペプチドであって、グループ１～グループ１１のいずれかから選択されるものであり、
－グループ７は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１５、ＪＭ＃１３）
ＩＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１９、ＪＭ＃１７）ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：２０、ＪＭ＃１８）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＭＳ（識別ＩＤ番号：２２、ＪＭ＃２０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２３、ＪＭ＃２１）
ＩＬＲＷＳＲＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２４、ＪＭ＃２２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
－グループ２は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＣＦＳ（識別ＩＤ番号：２１、ＪＭ＃１９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｏｌｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８０、ＪＭ＃１８３）
－グループ３は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５３、ＪＭ＃１４１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６６、ＪＭ＃１６９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９６、ＪＭ＃１９９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｄｅｃ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９８、ＪＭ＃２０３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１００、ＪＭ＃２０５）
－グループ４は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１０、ＪＭ＃８）
ＩＦＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１２、ＪＭ＃１０）
ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２９、ＪＭ＃２７）
ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３６、ＪＭ＃３４）
ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４１、ＪＭ＃３９）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：５１、ＪＭ＃１２２）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＡｃＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９７、ＪＭ＃２００）
－グループ５は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３、ＪＭ＃１）
ＩＦＲＷＳＫＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４、ＪＭ＃２）
ＩＶＲＷＳＲＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５、ＪＭ＃３）
ＩＶＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６、ＪＭ＃４）
ＩＶＲＷＳＫＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７、ＪＭ＃５）
ＩＶＲＷＳＫＫＩＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８、ＪＭ＃６）
ＩＶＲＷＳＫＫＦＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９、ＪＭ＃７）
ＩＬＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１１、ＪＭ＃９）
ＩＦＲＷＳＨＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１３、ＪＭ＃１１）
ＩＶＲＷＳＫＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１４、ＪＭ＃１２）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１６、ＪＭ＃１４）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＣｄ－ＶＳ（識別ＩＤ番号：１７、ＪＭ＃１５）
ＩＩＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：１８、ＪＭ＃１６）
ＩＬＲＷＳＲＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２５、ＪＭ＃２３）
ＩＬＲＷＳＲＫＭＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：２６、ＪＭ＃２４）
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２８、ＪＭ＃２６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ｄ－ＦＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３２、ＪＭ＃３０）
ＧＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３３、ＪＭ＃３１）
Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３４、ＪＭ＃３２）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＦＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３９、ＪＭ＃３７）
ｄ－ＧＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４０、ＪＭ＃３８）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４２、ＪＭ＃４０）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４３、ＪＭ＃４１）
Ｉｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４４、ＪＭ＃４２）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４７、ＪＭ＃１０６）
ＩＶＲＷＳＫＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４８、ＪＭ＃１１０）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：４９、ＪＭ＃１１４）
ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：５０、ＪＭ＃１１８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＹＲＷＳＲＫＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５７、ＪＭ＃１４６）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５８、ＪＭ＃１４８）
ＩＶＲＷＳＫＫＶＰＳＶＳ（識別ＩＤ番号：６０、ＪＭ＃１５１）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）Ｋ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６１、ＪＭ＃１６４）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６２、ＪＭ＃１６５）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：６５、ＪＭ＃１６８）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ（識別ＩＤ番号：７２、ＪＭ＃１７５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７３、ＪＭ＃１７６）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７４、ＪＭ＃１７７）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７６、ＪＭ＃１７９）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７８、ＪＭ＃１８１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：７９、ＪＭ＃１８２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｃｈｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８１、ＪＭ＃１８４）
Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８２、ＪＭ＃１８５）
ｄ－Ａｃ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８３、ＪＭ＃１８６）
Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８４、ＪＭ＃１８７）
ｄ－Ａｃ－ＭＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８５、ＪＭ＃１８８）
ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８６、ＪＭ＃１８９）
ｄ－ＶＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：８７、ＪＭ＃１９０）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｍｙｒ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９９、ＪＭ＃２０４）
－グループ６は以下からなる：
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９２、ＪＭ＃１９５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９３、ＪＭ＃１９ ６）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９４、ＪＭ＃１９７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｓｔｅ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：９５、ＪＭ＃１９８）
－グループ７は以下からなる：
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４５、ＪＭ＃４３）
Ｍｄ－ＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：４６、ＪＭ＃４４）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５４、ＪＭ＃１４３）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＰＣＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）Ｓ（識別ＩＤ番号：５６、ＪＭ＃１４５）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰＣＬＳ（識別ＩＤ番号：５９、ＪＭ＃１４９）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７０、ＪＭ＃１７３）
ｄ－ＩＬＲＷＳＲＫＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７１、ＪＭ＃１７４）
－グループ８は以下からなる：
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３１、ＪＭ＃２９）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
－グループ９は以下からなる：
Ａｃ－ＳＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：２７、ＪＭ＃２５）
ｄ－ＭＬＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３０、ＪＭ＃２８）
ｄ－Ａｃ－ＳＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３５、ＪＭ＃３３）
ｄ－ＭＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３７、ＪＭ＃３５）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：３８、ＪＭ＃３６）
ｄ－ＬＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）ＭＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５２、ＪＭ＃１４０）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＭＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７５、ＪＭ＃１７８）
－グループ１０は以下からなる：
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰＣＶＳ（識別ＩＤ番号：５５、ＪＭ＃１４４）
ＩＶＲＷＳＫ（Ｐａｌ）ＫＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６３、ＪＭ＃１６６）
ＩＶＲＷＳＫＫ（Ｐａｌ）ＶＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６４、ＪＭ＃１６７）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６７、ＪＭ＃１７０）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）ＬＰ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６８、ＪＭ＃１７１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）Ｌ－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：６９、ＪＭ＃１７２）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：７７、ＪＭ＃１８０）
ＩＬＲＷＳＲＫＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８８、ＪＭ＃１９１）
ＩＬＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：８９、ＪＭ＃１９２）
ＩＬＲＷＳＲＫＬＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９０、ＪＭ＃１９３）
ｄ－ＬＭＲＷＳＲＫ（Ｇｌｕ－Ｐａｌ）－ＮＨ２（識別ＩＤ番号：９１、ＪＭ＃１９４）
前記アミノ酸の前のｄ－はＤ－アミノ酸を示し、Ｐａｌは先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｐａｌはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のパルミチン酸を示し、Ｄｅｃは先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｄｅｃはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のデカン酸を示し、Ｍｙｒは先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｍｙｒはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のミリスチン酸を示し、Ｏｌｅは先行アミノ酸上のオレイン酸を示し、Ｓｔｅは先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｇｌｕ－Ｓｔｅはグルタミン酸リンカーを有する先行アミノ酸上のステアリン酸を示し、Ｃｈｌはコレステロールを示し、及びＡｃはアミノ基をアセチル基で置換したことを示し、
前記ペプチドはポリマーにコンジュゲートされる。
４．前記ペプチドがＰＥＧに結合する、３に記載のペプチド。
５．前記ペプチドが１、２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンに結合する、４に記載のペプチド。
６．前記ペプチドがポリ（ビニルアルコール）に結合する、３に記載のペプチド。
７．前記ペプチドが、ポリ（ビニルピロリドン）である、３に記載のペプチド。
８．前記いずれかの項に記載の２つの同一の単量体ペプチドからなるペプチドであって、前記単量体ペプチド同士が、前記単量体ペプチド間に形成されるシステインブリッジを介して連結し、二量体ペプチドを形成する、ペプチド。
９．医療に使用するための、前項いずれかに記載のペプチドまたは医薬組成物。
１０．少なくとも１つの薬学的に許容される担体、メソポーラスナノ粒子、凍結保護剤、凍結保護剤、賦形剤および／または希釈剤とともに、前項のいずれかに記載のペプチドを含む、医薬組成物。
１１．経口投与、吸入、静脈内投与、局所投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、皮下投与および／またはその他の注射可能な形態の製剤の調製のための、前項のいずれかに記載のペプチドまたは医薬組成物の使用。
１２．前記ペプチドまたは前記医薬組成物が、緩衝液製剤の凍結乾燥製剤の調製に使用される、１１に記載の使用。
１３．造血の障害の治療、特に幹細胞の動員、増殖および移動の支援、創傷の治療、特に火傷による創傷の治療、ウイルス性疾患の治療、特にＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス（１型および２型）、水痘帯状疱疹ウイルス、Ａ型肝炎およびＢ型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、ポリオウイルス、サイウイルス、風疹ウイルス、麻疹ウイルス、狂犬病ウイルス、ラス肉腫ウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒウイルスによる感染の治療、細菌および真菌による感染、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｓ．ａｅｒｕｓによる感染の治療、感染プロセス、異常な感染プロセスの治療、炎症、特に歯周病の治療、成長障害の治療、神経系疾患、血液凝固カスケードおよび造血の障害、血管系疾患、免疫系の疾患の治療、創傷および骨癒合の改善、神経系疾患、特に脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症の治療における使用、いぼ、低ガンマグロブリン血症、免疫不全、ミエロカテキス症候群および関節リウマチの治療における治療、癌、特にＣＸＣＲ受容体を示す癌、好ましくは肝臓、膵臓、前立腺、乳癌または他の固形癌の治療において、幹細胞の動員、増殖および移動の欠如、Ｔ細胞の活性化ならびに免疫芽細胞、好ましくはプログラム細胞死受容体１を有する細胞障害性Ｔリンパ球の支持における治療において、抗線維症の治療、傷跡の治療または予防、心臓疾患、特に心不全の治療、代謝疾患、特に糖尿病の治療に使用するための、前項のいずれかに記載のペプチドまたは医薬組成物。
１４．ヒトを含む哺乳動物における、癌、ウイルス性疾患、代謝異常、神経系疾患、免疫系疾患、および血液凝固カスケードや造血障害を予防および／または治療する方法。
１５．固相合成により、前項いずれかに記載のペプチドを製造する方法。

【0193】

参考文献
Ｈｅｎｄｒｉｘ ＣＷ、Ｆｌｅｘｎｅｒ Ｃ、ＭａｃＦａｒｌａｎｄ ＲＴ、Ｇｉａｎｄｏｍｅｎｉｃｏ Ｃ、Ｆｕｃｈｓ ＥＪ、Ｒｅｄｐａｔｈ Ｅ、Ｂｒｉｄｇｅｒ Ｇ、Ｈｅｎｓｏｎ ＧＷ、 ２０００、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ４４：１６６７－１６７３．に記載される。
Ｍｕｎｃｈ Ｊ、Ｒａｊａｎ Ｄ、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ｍ、Ｓｐｅｃｈｔ Ａ、Ｒｕｃｋｅｒ Ｅ、Ｎｏｖｅｍｂｒｅ、ＦＪ、Ｎｅｒｒｉｅｎｅｔ、Ｅ、Ｍｕｌｌｅｒ－Ｔｒｕｔｗｉｎ、ＭＣ、Ｐｅｅｔｅｒｓ、Ｍ、Ｈａｈｎ、ＢＨ ａｎｄ Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ、Ｆ、２００７、Ｊ Ｖｉｒｏｌ ８１：１３８５２－１３８６４に記載される。
Ｂａｌａｂａｎｉａｎ Ｋ、Ｌｅｖｏｙｅ Ａ、Ｋｌｅｍｍ Ｌ、Ｌａｇａｎｅ Ｂ、Ｈｅｒｍｉｎｅ Ｏ、Ｈａｒｒｉａｇｕｅ Ｊ、Ｂａｌｅｕｘ Ｆ、Ａｒｅｎｚａｎａ－Ｓｅｉｓｄｅｄｏｓ Ｆ、Ｂａｃｈｅｌｅｒｉｅ Ｆ、２００８ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１８：１０７４－１０８４．に記載される。

【図1-1】

【図1-2】

【図2-1】

【図2-2】

【図3-1】

【図3-2】

【図3-3】

【図3-4】

【図4-1】

【図4-2】

【図4-3】

【図4-4】

【図4-5】

【図4-6】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図7-1】

【図7-2】

【図8-1】

【図8-2】

【図9-1】

【図9-2】

【図10-1】

【図10-2】

【図10-3】

【図11-1】

【図11-2】

【図11-3】

【図11-4】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【配列表】

2023520977000001.app

【国際調査報告】