特表2023-521036 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

青山学院大学 (神奈川県相模原市中央区淵野辺)

▶ ベイジーン，リミテッドの特許一覧 ▶ スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッドの特許一覧

特表2023-521036がんの治療で使用するためのミルダメチニブ及びリフィラフェニブの同時投与

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

1
2
3
4

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-23

(54)【発明の名称】がんの治療で使用するためのミルダメチニブ及びリフィラフェニブの同時投与

(51)【国際特許分類】

A61K 31/166 20060101AFI20230516BHJP

A61K 31/4375 20060101ALI20230516BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20230516BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20230516BHJP

A61K 9/48 20060101ALI20230516BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20230516BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20230516BHJP

A61K 47/36 20060101ALI20230516BHJP

A61K 47/02 20060101ALI20230516BHJP

A61K 47/32 20060101ALI20230516BHJP

A61K 47/14 20170101ALI20230516BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20230516BHJP

A61K 9/20 20060101ALI20230516BHJP

A61K 47/42 20170101ALI20230516BHJP

C07D 471/04 20060101ALN20230516BHJP

【ＦＩ】

A61K31/166

A61K31/4375

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K9/48

A61K47/38

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/02

A61K47/32

A61K47/14

A61K47/12

A61K9/20

A61K47/42

C07D471/04 114Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022560245

(86)(22)【出願日】2021-04-02

(85)【翻訳文提出日】2022-11-24

(86)【国際出願番号】 US2021025551

(87)【国際公開番号】W WO2021202981

(87)【国際公開日】2021-10-07

(31)【優先権主張番号】63/005,153

(32)【優先日】2020-04-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522386909

【氏名又は名称】ベイジーン，リミテッド

(71)【出願人】

【識別番号】521444387

【氏名又は名称】スプリングワークス、セラピューティクス、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＰＲＩＮＧＷＯＲＫＳＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】ルオ，ルソン

(72)【発明者】

【氏名】タン，ジユ

(72)【発明者】

【氏名】エドゥリス，バドレディン

(72)【発明者】

【氏名】シアラー，トッドウェブスター

【テーマコード（参考）】

4C065

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB09

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ03

4C065LL04

4C065PP18

4C076AA36

4C076AA53

4C076AA58

4C076BB01

4C076CC27

4C076DD26A

4C076DD28C

4C076DD41C

4C076DD46C

4C076DD47C

4C076DD67A

4C076EE16B

4C076EE31A

4C076EE32B

4C076EE36B

4C076EE38A

4C076EE38B

4C076EE42H

4C076FF01

4C076FF04

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF21

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206GA17

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA05

4C206MA55

4C206MA57

4C206MA72

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

本開示は、がんを治療する方法であって、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態を、それを必要とする患者に同時投与することを含む方法に関する。また、かかるがん治療に使用するためのミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態の医薬組成物、ならびにがんの治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用も開示する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、前記患者に、化合物Ａ（ミルダメチニブ）またはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量及び化合物Ｂ（リフィラフェニブ）またはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量を同時投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約３５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約３５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項10】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約３５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約１０ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約７ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約１３ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項19】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約１５ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項21】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項22】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約３４ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項23】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項24】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項25】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２５ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項26】

化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約３４ｍｇである、請求項１４に記載の方法。

【請求項27】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じまたは異なる投与形態で投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じ投与形態で投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記投与形態がカプセルである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

化合物Ａが１日当たり１回投与される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が１日１回投与される、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、異なる投与形態で投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項33】

化合物Ａが、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

化合物Ａの前記投与形態がカプセルである、請求項２７または請求項２８に記載の方法。

【請求項35】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、請求項２７～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が経口投与される、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記固形腫瘍が、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記患者が非小細胞肺癌を有する、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記患者が子宮内膜癌を有する、請求項３７に記載の方法。

【請求項40】

前記患者が卵巣癌を有する、請求項３７に記載の方法。

【請求項41】

前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する、請求項１～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される２１日間と、（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される２１日間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記２８日間の投与サイクルが、最大で合計２４回連続の２８日間の投与サイクルで繰り返される、請求項４３～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態のみが、最初の２８日間の投与サイクルの前のリードイン期間に投与される、請求項４３～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じかまたはそれより少ない、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの２１日前に開始する、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの１４日前に開始する、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの１０日前に開始する、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの７日前に開始する、請求項５２に記載の方法。

【請求項56】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項５０～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇである、請求項５０～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項５０～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇである、請求項５０～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１０ｍｇである、請求項５０～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１５ｍｇである、請求項５０～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項62】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項５０～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項63】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、請求項５０～５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項64】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項６４に記載の方法。

【請求項67】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項６４に記載の方法。

【請求項68】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約７ｍｇである、請求項６４に記載の方法。

【請求項69】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約１３ｍｇである、請求項６４に記載の方法。

【請求項70】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項６４に記載の方法。

【請求項71】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項６４に記載の方法。

【請求項72】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が、前記リードイン期間中に毎日投与される、請求項５０～７１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項73】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が、前記リードイン期間中に１日１回投与される、請求項５０～７２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項74】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の一方または両方が、最初の２８日間の投与サイクルの前のリードイン期間の間、前記最初の２８日間のサイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量よりも少ない用量で投与される、請求項４３～４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項75】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じである、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量より少ない、請求項７４に記載の方法。

【請求項77】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである、請求項７４～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１ｍｇである、請求項７４～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２ｍｇである、請求項７４～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約３ｍｇである、請求項７４～７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じである、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量より少ない、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項83】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項84】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇである、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇである、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１０ｍｇである、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１５ｍｇである、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、請求項７４～８９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項９１に記載の方法。

【請求項94】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項９１に記載の方法。

【請求項95】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約７ｍｇである、請求項９１に記載の方法。

【請求項96】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約１３ｍｇである、請求項９１に記載の方法。

【請求項97】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項９１に記載の方法。

【請求項98】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項９１に記載の方法。

【請求項99】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの２１日前に開始する、請求項７４～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項100】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの１４日前に開始する、請求項７４～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項101】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの１０日前に開始する、請求項７４～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項102】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの７日前に開始する、請求項７４～９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項103】

前記化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が各々、前記リードイン期間中に毎日投与される、請求項７４～１０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項104】

前記化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が各々、前記リードイン期間中にそれぞれ１日１回投与される、請求項７４～１０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項105】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に同じまたは異なる投与形態で投与される、請求項７４～１０４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項106】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に同じ投与形態で投与される、請求項１０５に記載の方法。

【請求項107】

前記投与形態がカプセルである、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に異なる投与形態で投与される、請求項１０５に記載の方法。

【請求項109】

化合物Ａが、前記リードイン期間中に、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、請求項１０８に記載の方法。

【請求項110】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、請求項１０８または請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、請求項１０８または請求項１０９に記載の方法。

【請求項112】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に経口投与される、請求項７４～１１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項113】

前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、請求項１～１１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項114】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項115】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項116】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項117】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項118】

【請求項119】

【請求項120】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項121】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項122】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項123】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項124】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項125】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項126】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項127】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項128】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項129】

化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、請求項１１４～１２８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項130】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項１２９に記載の方法。

【請求項131】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項132】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項133】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項134】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項135】

【請求項136】

【請求項137】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項138】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項139】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項140】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約７ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項141】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１３ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項142】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約７ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項143】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１３ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項144】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約７ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項145】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１３ｍｇである、請求項１３０に記載の方法。

【請求項146】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じまたは異なる投与形態で投与される、請求項１１４～１４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項147】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じ投与形態で投与される、請求項１４６に記載の方法。

【請求項148】

前記投与形態がカプセルである、請求項１４７に記載の方法。

【請求項149】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩が１日当たり１回投与される、請求項１１４～１４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項150】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が１日１回投与される、請求項１１４～１４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項151】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、異なる投与形態で投与される、請求項１４６に記載の方法。

【請求項152】

化合物Ａが、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、請求項１５１に記載の方法。

【請求項153】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、請求項１５１または請求項１５２に記載の方法。

【請求項154】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、請求項１５１または請求項１５２に記載の方法。

【請求項155】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が経口投与される、請求項１１４～１５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項156】

【請求項157】

前記患者が非小細胞肺癌を有する、請求項１５６に記載の方法。

【請求項158】

前記患者が子宮内膜癌を有する、請求項１５６に記載の方法。

【請求項159】

前記患者が卵巣癌を有する、請求項１５６に記載の方法。

【請求項160】

前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、請求項１５６に記載の方法。

【請求項161】

前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する、請求項１１４～１６０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項162】

前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、請求項１１４～１６１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項163】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される２１日間と、（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１１４～１６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項164】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される２１日間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１１４～１６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項165】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１１４～１６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項166】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１１４～１６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項167】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１１４～１６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項168】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項１１４～１６２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項169】

前記２８日間の投与サイクルが、最大で合計２４回連続の２８日間の投与サイクルで繰り返される、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項170】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態のみが、最初の２８日間の投与サイクルの前のリードイン期間に投与される、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項171】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じかまたはそれより少ない、請求項１７０に記載の方法。

【請求項172】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの２１日前に開始する、請求項１７１に記載の方法。

【請求項173】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの１４日前に開始する、請求項１７１に記載の方法。

【請求項174】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの１０日前に開始する、請求項１７１に記載の方法。

【請求項175】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの７日前に開始する、請求項１７１に記載の方法。

【請求項176】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項177】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇである、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項178】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項179】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇである、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項180】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１０ｍｇである、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項181】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１５ｍｇである、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項182】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項183】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項184】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項１８３に記載の方法。

【請求項185】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項１８４に記載の方法。

【請求項186】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項１８４に記載の方法。

【請求項187】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項１８４に記載の方法。

【請求項188】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約７ｍｇである、請求項１８４に記載の方法。

【請求項189】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約１３ｍｇである、請求項１８４に記載の方法。

【請求項190】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１８４に記載の方法。

【請求項191】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項１８４に記載の方法。

【請求項192】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が、前記リードイン期間中に毎日投与される、請求項１７０～１９１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項193】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が、前記リードイン期間中に１日１回投与される、請求項１７０～１９２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項194】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の一方または両方が、最初の２８日間の投与サイクルの前のリードイン期間の間、前記最初の２８日間のサイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量よりも少ない用量で投与される、請求項１６３～１６８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項195】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じである、請求項１９４に記載の方法。

【請求項196】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量より少ない、請求項１９４に記載の方法。

【請求項197】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである、請求項１９４～１９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項198】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１ｍｇである、請求項１９４～１９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項199】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２ｍｇである、請求項１９４～１９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項200】

前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約３ｍｇである、請求項１９４～１９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項201】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じである、請求項１９４～２００のいずれか１項に記載の方法。

【請求項202】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量より少ない、請求項１９４～２００のいずれか１項に記載の方法。

【請求項203】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項１９４～２０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項204】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇである、請求項１９４～２０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項205】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、請求項１９４～２０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項206】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇである、請求項１９４～２０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項207】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１０ｍｇである、請求項１９４～２０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項208】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１５ｍｇである、請求項１９４～２０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項209】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項１９４～２０２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項210】

前記リードイン期間に投与される化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、請求項１９４～２０９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項211】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２１０に記載の方法。

【請求項212】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、請求項２１１に記載の方法。

【請求項213】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇである、請求項２１１に記載の方法。

【請求項214】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、請求項２１１に記載の方法。

【請求項215】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約７ｍｇである、請求項２１１に記載の方法。

【請求項216】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約１３ｍｇである、請求項２１１に記載の方法。

【請求項217】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約２０ｍｇである、請求項２１１に記載の方法。

【請求項218】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が１日当たり約２７ｍｇである、請求項２１１に記載の方法。

【請求項219】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの２１日前に開始する、請求項１９４～２１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項220】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの１４日前に開始する、請求項１９４～２１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項221】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの１０日前に開始する、請求項１９４～２１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項222】

前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの７日前に開始する、請求項１９４～２１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項223】

前記化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が各々、前記リードイン期間中に毎日投与される、請求項１９４～２２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項224】

前記化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が各々、前記リードイン期間中にそれぞれ１日１回投与される、請求項１９４～２２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項225】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に同じまたは異なる投与形態で投与される、請求項１９４～２２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項226】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に同じ投与形態で投与される、請求項２２５に記載の方法。

【請求項227】

前記投与形態がカプセルである、請求項２２６に記載の方法。

【請求項228】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に異なる投与形態で投与される、請求項２２５に記載の方法。

【請求項229】

化合物Ａが、前記リードイン期間中に、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、請求項２２８に記載の方法。

【請求項230】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、請求項２２８または請求項２２９に記載の方法。

【請求項231】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、請求項２２８または請求項２２９に記載の方法。

【請求項232】

化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に経口投与される、請求項１９４～２３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項233】

化合物Ａが、医薬的に許容される塩形態で提供される、請求項１～２３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項234】

化合物Ａが遊離塩基形態で提供される、請求項１～２３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項235】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａ及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【請求項236】

化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２３５に記載の方法。

【請求項237】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２３６に記載の方法。

【請求項238】

マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２０ｍｇである、請求項２３７に記載の方法。

【請求項239】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａ及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【請求項240】

化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２３９に記載の方法。

【請求項241】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２４０に記載の方法。

【請求項242】

マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２７ｍｇである、請求項２４１に記載の方法。

【請求項243】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、（ａ）３ｍｇの化合物Ａ遊離塩基及び２０ｍｇの化合物Ｂまたは医薬的に許容される塩形態を１日１回連続５日間投与し、その後に（ｂ）化合物Ａまたは化合物Ｂを連続２日間投与しないことを含む７日間のサイクルを含む、前記方法。

【請求項244】

化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２４３に記載の方法。

【請求項245】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２４４に記載の方法。

【請求項246】

マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２７ｍｇである、請求項２４５に記載の方法。

【請求項247】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【請求項248】

化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２４７に記載の方法。

【請求項249】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２４８に記載の方法。

【請求項250】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約１３ｍｇである、請求項２４９に記載の方法。

【請求項251】

前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２７ｍｇである、請求項２５０に記載の方法。

【請求項252】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１日当たり２回用量に分割された合計２ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）１ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日２回、及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【請求項253】

化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２５２に記載の方法。

【請求項254】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２５３に記載の方法。

【請求項255】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約１３ｍｇである、請求項２５４に記載の方法。

【請求項256】

前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２０ｍｇである、請求項２５５に記載の方法。

【請求項257】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、（ａ）４ｍｇの化合物Ａ遊離塩基及び２０ｍｇの化合物Ｂまたは医薬的に許容される塩形態を１日１回連続５日間投与し、その後に（ｂ）化合物Ａまたは化合物Ｂを連続２日間投与しないことを含む７日間のサイクルを含む、前記方法。

【請求項258】

化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２５７に記載の方法。

【請求項259】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２５８に記載の方法。

【請求項260】

マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２７ｍｇである、請求項２５９に記載の方法。

【請求項261】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）１ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【請求項262】

化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２６１に記載の方法。

【請求項263】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２６２に記載の方法。

【請求項264】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２０ｍｇである、請求項２６３に記載の方法。

【請求項265】

前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２７ｍｇである、請求項２６４に記載の方法。

【請求項266】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）２ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【請求項267】

化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２６６に記載の方法。

【請求項268】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２６７に記載の方法。

【請求項269】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２０ｍｇである、請求項２６８に記載の方法。

【請求項270】

前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２７ｍｇである、請求項２６９に記載の方法。

【請求項271】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【請求項272】

化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２７１に記載の方法。

【請求項273】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２７２に記載の方法。

【請求項274】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２０ｍｇである、請求項２７３に記載の方法。

【請求項275】

前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２７ｍｇである、請求項２７４に記載の方法。

【請求項276】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）４ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【請求項277】

化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２７６に記載の方法。

【請求項278】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２７７に記載の方法。

【請求項279】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２０ｍｇである、請求項２７８に記載の方法。

【請求項280】

前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２７ｍｇである、請求項２７９に記載の方法。

【請求項281】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１日当たり２回用量に分割された合計３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【請求項282】

化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２８１に記載の方法。

【請求項283】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２８２に記載の方法。

【請求項284】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約１３ｍｇである、請求項２８３に記載の方法。

【請求項285】

前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２０ｍｇである、請求項２８４に記載の方法。

【請求項286】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１日当たり２回用量に分割された合計４ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）４ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【請求項287】

化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、請求項２８６に記載の方法。

【請求項288】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２８７に記載の方法。

【請求項289】

前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約１３ｍｇである、請求項２８８に記載の方法。

【請求項290】

前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記量が約２０ｍｇである、請求項２８９に記載の方法。

【請求項291】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【請求項292】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての４ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【請求項293】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての６ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【請求項294】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む、前記方法。

【請求項295】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての４ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む、前記方法。

【請求項296】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての６ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む、前記方法。

【請求項297】

化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、請求項２９２～２９６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項298】

前記医薬的に許容される塩形態が、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項２９７に記載の方法。

【請求項299】

マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの各用量が約７ｍｇである、請求項２９７に記載の方法。

【請求項300】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間及び／または前記治療期間に同じまたは異なる投与形態で投与される、請求項２３５～２９９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項301】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間及び／または前記治療期間に同じ投与形態で投与される、請求項３０１に記載の方法。

【請求項302】

前記投与形態がカプセルである、請求項３０２に記載の方法。

【請求項303】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間及び／または前記治療期間に異なる投与形態で投与される、請求項２３５～３００のいずれか１項に記載の方法。

【請求項304】

化合物Ａが、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、請求項３０３に記載の方法。

【請求項305】

化合物Ａの前記投与形態がカプセルである、請求項３０３または請求項３０４に記載の方法。

【請求項306】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、請求項３０３～３０５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項307】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が経口投与される、請求項２３５～３０６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項308】

前記固形腫瘍が、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される、請求項２３５～３０７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項309】

前記患者が非小細胞肺癌を有する、請求項３０８に記載の方法。

【請求項310】

前記患者が子宮内膜癌を有する、請求項３０８に記載の方法。

【請求項311】

前記患者が卵巣癌を有する、請求項３０８に記載の方法。

【請求項312】

前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、請求項３１１に記載の方法。

【請求項313】

前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する、請求項２３５～３１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項314】

前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、請求項２３５～３１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項315】

医薬組成物であって、
ａ．化合物Ａ、
ｂ．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態、
ｃ．充填剤、
ｄ．崩壊剤、及び
ｅ．滑沢剤を含む、前記医薬組成物。

【請求項316】

化合物Ａが約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇで存在する、請求項３１５に記載の医薬組成物。

【請求項317】

化合物Ａが約１．５ｍｇ～約２．５ｍｇで存在する、請求項３１５に記載の医薬組成物。

【請求項318】

化合物Ｂの前記医薬的に許容される塩が、化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）であり、かつ約６ｍｇ～約８ｍｇで存在する、請求項３１５～３１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項319】

化合物Ｂの前記医薬的に許容される塩が、化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）であり、かつ約２０ｍｇ～約３５ｍｇで存在する、請求項３１５～３１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項320】

前記充填剤が約８０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％で存在する、請求項３１５～３１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項321】

前記充填剤が約７２．５ｗｔ／ｗｔ％～約８５ｗｔ／ｗｔ％で存在する、請求項３１５～３１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項322】

前記崩壊剤が約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％で存在する、請求項３１５～３２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項323】

前記滑沢剤が約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５．０ｗｔ／ｗｔ％で存在する、請求項３１５～３２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項324】

前記充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、第二リン酸カルシウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３１５～３２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項325】

前記充填剤が微結晶性セルロースを含む、請求項３２４に記載の医薬組成物。

【請求項326】

前記微結晶性セルロースがケイ化微結晶性セルロースである、請求項３２５に記載の医薬組成物。

【請求項327】

前記崩壊剤が、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３１５～３２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項328】

前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項３２７に記載の医薬組成物。

【請求項329】

前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ジベヘン酸グリセリル、タルク、またはこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３１５～３２８のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項330】

前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムを含む、請求項３２９に記載の医薬組成物。

【請求項331】

前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含む、請求項３２９に記載の医薬組成物。

【請求項332】

化合物Ｂの前記医薬的に許容される塩が、化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、請求項３１５～３３１のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項333】

前記医薬組成物が錠剤またはカプセルである、請求項３１５～３３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項334】

前記医薬組成物がカプセルである、請求項３３３に記載の医薬組成物。

【請求項335】

前記カプセルが、約１．０ｍｇの化合物Ａ及び約７ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）を含み、前記カプセルの各構成成分が以下の通りである、請求項３３４に記載の医薬組成物：
ａ．約０．８ｗｔ／ｗｔ％～約１．２ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ａ、
ｂ．約６ｗｔ／ｗｔ％～約８ｗｔ／ｗｔ％の、化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）、
ｃ．約８０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロース、
ｄ．約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５．０ｗｔ／ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム、及び
ｆ．構成成分ａ～ｅをカプセル化するゼラチンカプセル。

【請求項336】

前記カプセルが、約２．０ｍｇの化合物Ａ及び約２７ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）を含み、カプセルの各構成成分が以下の通りである、請求項３３４に記載の医薬組成物：
ａ．約０．８ｗｔ／ｗｔ％～約１．３ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ａ、
ｂ．約１２．３ｗｔ／ｗｔ％～約１５．０ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）、
ｃ．約７２．５ｗｔ／ｗｔ％～約８５ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロース、
ｄ．約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５．０ｗｔ／ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム、及び
ｆ．構成成分ａ～ｅをカプセル化するゼラチンカプセル。

【請求項337】

固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、それを必要とする前記患者に、請求項３１５～３３６のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

【請求項338】

【請求項339】

前記患者が非小細胞肺癌を有する、請求項３３８に記載の方法。

【請求項340】

前記患者が子宮内膜癌を有する、請求項３３８に記載の方法。

【請求項341】

前記患者が卵巣癌を有する、請求項３３８に記載の方法。

【請求項342】

前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、請求項３４１に記載の方法。

【請求項343】

前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する、請求項３３８～３４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項344】

請求項３１５～３３５のいずれか１項に記載の医薬組成物が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される２１日間と、（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項３３８～３４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項345】

請求項３１５～３３５のいずれか１項に記載の医薬組成物が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される２１日間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項３３８～３４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項346】

請求項３１５～３３５のいずれか１項に記載の医薬組成物が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項３３８～３４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項347】

請求項３１５～３３５のいずれか１項に記載の医薬組成物が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項３３８～３４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項348】

請求項３１５～３３５のいずれか１項に記載の医薬組成物が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される３日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項３３８～３４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項349】

請求項３１５～３３５のいずれか１項に記載の医薬組成物が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項３３８～３４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項350】

前記２８日間の投与サイクルが、最大で合計２４回連続の２８日間の投与サイクルで繰り返される、請求項３３４～３４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項351】

請求項３１５～３３５のいずれか１項に記載の医薬組成物が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される５日間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない２日間とを含む、７日間の投与サイクルで投与される、請求項３３８～３４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項352】

前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、請求項３３８～３５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項353】

固形腫瘍を有する患者を治療するための医薬品の製造のための、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態と化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態との組合せの使用。

【請求項354】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が同じまたは異なる投与形態をとる、請求項３５３に記載の使用。

【請求項355】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が同じ投与形態をとる、請求項３５４に記載の使用。

【請求項356】

前記投与形態が、請求項３１５～３５０のいずれか１項に記載の医薬組成物である、請求項３５５に記載の使用。

【請求項357】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、異なる投与形態で投与される、請求項３５４に記載の使用。

【請求項358】

化合物Ａが、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、請求項３５７に記載の使用。

【請求項359】

化合物Ａの前記投与形態がカプセルである、請求項３５７または請求項３５８に記載の使用。

【請求項360】

化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、請求項３５７～３５９のいずれか１項に記載の使用。

【請求項361】

化合物Ｂの前記医薬的に許容される塩が化合物Ｂのマレイン酸塩である、請求項３５７～３５９のいずれか１項に記載の使用。

【請求項362】

化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が経口投与される、請求項３５７～３６０のいずれか１項に記載の使用。

【請求項363】

前記固形腫瘍が、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される、請求項３５３～３６０のいずれか１項に記載の使用。

【請求項364】

前記患者が非小細胞肺癌を有する、請求項３６３に記載の使用。

【請求項365】

前記患者が子宮内膜癌を有する、請求項３６３に記載の使用。

【請求項366】

前記患者が卵巣癌を有する、請求項３６３に記載の使用。

【請求項367】

前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、請求項３６６に記載の使用。

【請求項368】

前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する、請求項３５３～３６７のいずれか１項に記載の使用。

【請求項369】

前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、請求項３５３～３６７のいずれか１項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、がんを治療する方法であって、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態を、それを必要とする患者に同時投与することを含む方法に関する。また、このようながん治療で使用するための、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態の医薬組成物も開示する。本開示はさらに、がん治療のための医薬品の製造のための、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態とリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態との組合せの使用にも関する。

【背景技術】

【0002】

Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミド（「化合物Ａ」「ミルダメチニブ」、「ＰＤ－０３２５９０１」）は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１（「ＭＥＫ１」）及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ２（「ＭＥＫ２」）を阻害するように設計された低分子薬物である。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（「ＭＡＰＫ」）シグナル伝達経路において重要な役割を果たすタンパク質である。ＭＡＰＫ経路は細胞の生存及び増殖に不可欠であり、この経路の不適切な活性化は腫瘍成長を可能にする一助となることが示されている。ミルダメチニブは、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の高特異性非ＡＴＰ競合阻害剤である。ミルダメチニブは、この作用機構により、細胞外調節ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及びＥＲＫ２のリン酸化を顕著に阻害し、それにより、培養下及びｉｎｖｉｖｏでの腫瘍細胞の成長障害をもたらす。加えて、炎症性サイトカインに誘導されたＭＥＫ／ＥＲＫ活性の増加が、関節リウマチ及び他の炎症性疾患に関連する炎症、疼痛、及び組織破壊に寄与することが示されている。

【0003】

５－（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）－１－（６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチルジン－２（１Ｈ）－オン（「化合物Ｂ」、「リフィラフェニブ」、「ＢＧＢ－２８３」）は、新規のファーストインクラスの治験用ＲＡＦ二量体阻害剤であり、野生型Ａ－ＲＡＦ、Ｂ－ＲＡＦ、Ｃ－ＲＡＦ、及びＢ－ＲＡＦＶ６００Ｅ、ならびにＥＧＦＲ及びＫ－ＲＡＳに対する強力で可逆的な阻害性を有することにより、ＭＡＰＫ経路における変異によって駆動される幅広い腫瘍タイプ（例えば、Ｋ－ＲＡＳドライバー変異を有する腫瘍）に有効性を発揮することが可能となる。

【0004】

腫瘍形成性Ｂ－ＲＡＦを標的とする治療剤が過去１０年以内に開発された。臨床試験では、当時の標準治療であったダカルバジンを上回るこれまでにない臨床応答が実証され（Ｃｈａｐｍａｎ２０１１）、ＭＡＰＫ経路を標的とする４つの薬剤及び２つの併用レジメンの米国ＦＤＡ承認につながった（Ｃｈａｐｍａｎ２０１１；Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ２０１２；Ｌａｒｋｉｎ２０１４；Ｌｏｎｇ２０１５）。重要なことには、初期の試みではＢ－ＲＡＦ阻害剤の単剤療法が着目されていた。しかし、ほとんどの患者で急速に耐性が発生し、これらの薬剤における無増悪生存期間（ＰＦＳ）は６か月未満となった（Ｃｈａｐｍａｎ２０１１；Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ２０１２）。トランスレーショナルリサーチから得られた知見から、ＭＡＰＫ再活性化が主要な耐性機構として強調され（Ｒｉｚｏｓ２０１４；Ｋｗｏｎｇ２０１５）、Ｂ－ＲＡＦ及びＭＥＫを同時に標的とする治療戦略につながった。これによってＰＦＳがほぼ倍増した（Ｌａｒｋｉｎ２０１４；Ｌｏｎｇ２０１５）。ただし、一部で長期的な疾患制御が達成されているものの、大部分の患者では依然として耐性が発生している（Ｆｌａｈｅｒｔｙ２０１２ａ；Ｆｌａｈｅｒｔｙ２０１２ｂ；Ｒｅｄｄｙ２０１６による概説）。そのため、新たな併用としての第二世代のＢ－ＲＡＦ阻害剤とＭＥＫ阻害剤との組合せが極めて所望される。

【図面の簡単な説明】

【0005】

【図1】Ｃａｌｕ－６腫瘍を移植し、様々な濃度の化合物Ａ及び化合物Ｂマレイン酸塩で処置したＢａｌｂ／ｃヌードマウスにおける経時的な腫瘍の平均体積を示す。

【0006】

【図2】Ｃａｌｕ－６腫瘍を移植し、様々な濃度の化合物Ａ及び化合物Ｂマレイン酸塩で処置したマウスの経時的な体重を示す。

【0007】

【図3】Ｃａｌｕ－６腫瘍を移植し、様々な濃度の化合物Ａ及び化合物Ｂマレイン酸塩で処置したＢａｌｂ／ｃヌードマウスの個々のＣａｌｕ－６腫瘍の各々についてのベースラインに対する最終体積のパーセンテージ変化を示す。

【0008】

【図4】ＭＡＰＫ遺伝子に変異を有する進行性または難治性固形腫瘍患者における腫瘍サイズ（標的病変の最長径の和によって定義）のベースラインからの最良の変化（％）を示す。

【発明の概要】

【0009】

本開示は、様々ながんを治療するための有用な組成物及び方法であって、ミルダメチニブまたはその医薬的に許容される塩形態及びリフィラフェニブまたはその医薬的に許容される塩形態の同時投与を含む、組成物及び方法を特徴とする。いくつかの態様において、本開示は、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、当該患者に、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、固形腫瘍を有する患者を治療するための医薬品の製造のための、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態と化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態との組合せの使用を提供する。

【0010】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである。

【0011】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約１ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである。

【0012】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇ～約３５ｍｇである。

【0013】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇ～約３５ｍｇである。

【0014】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇ～約３５ｍｇである。

【0015】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約５ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約５ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約１ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１０ｍｇである。

【0016】

いくつかの態様において、化合物Ｂは医薬的に許容される塩形態である。いくつかの態様において、化合物Ｂの医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩である。いくつかの態様において、マレイン酸塩はセスキ－マレイン酸塩である。

【0017】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約１ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約５ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約１ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約７ｍｇである。

【0018】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約１０ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約１３ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２７ｍｇである。

【0019】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約１５ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約３４ｍｇである。

【0020】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２７ｍｇである。

【0021】

いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約５ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２５ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約５ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約３４ｍｇである。

【0022】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約１ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２７ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２７ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２７ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２７ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２７ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの治療有効量は１日当たり約７ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１３ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約７ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１３ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約７ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１３ｍｇである。

【0023】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、同じまたは異なる投与形態で投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、同じ投与形態で投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、経口投与される。

【0024】

いくつかの態様において、投与形態はカプセルである。

【0025】

いくつかの態様において、化合物Ａは１日当たり１回投与される。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は１日当たり１回投与される。

【0026】

いくつかの態様において、本開示は、以下を含む医薬組成物を提供する：
ａ．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態、
ｂ．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態、
ｃ．充填剤、
ｄ．崩壊剤、及び
ｅ．滑沢剤。

【0027】

いくつかの態様において、化合物Ｂの医薬的に許容される塩は化合物Ｂのマレイン酸塩である。

【0028】

いくつかの態様において、医薬組成物は約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約１．５ｍｇ～約２．５ｍｇの化合物Ａを含む。

【0029】

いくつかの態様において、医薬組成物は、マレイン酸塩としての約６ｍｇ～約８ｍｇの化合物Ｂを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、マレイン酸塩としての約２０ｍｇ～約３５ｍｇの化合物Ｂを含む。

【0030】

いくつかの態様において、医薬組成物中の充填剤は約８０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％で存在する。いくつかの態様において、医薬組成物中の充填剤は約７２．５ｗｔ／ｗｔ％～約８５ｗｔ／ｗｔ％で存在する。いくつかの態様において、医薬組成物中の充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、第二リン酸カルシウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの態様において、充填剤は微結晶性セルロースを含む。いくつかの態様において、医薬組成物中の充填剤はケイ化微結晶性セルロースを含む。

【0031】

いくつかの態様において、医薬組成物中の崩壊剤は約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％で存在する。いくつかの態様において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの態様において、医薬組成物中の崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。

【0032】

いくつかの態様において、医薬組成物中の滑沢剤は約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５．０ｗｔ／ｗｔ％で存在する。いくつかの態様において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ジベヘン酸グリセリル、タルク、及びこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの態様において、医薬組成物中の滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの態様において、医薬組成物中の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含む。

【0033】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物は、錠剤またはカプセルである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物は、カプセルである。

【0034】

いくつかの態様において、カプセルは、約１ｍｇの化合物Ａ及び約７ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩を含み、カプセルの各構成成分は以下の通りである：
ａ．約０．８ｗｔ／ｗｔ％～約１．２ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ａ、
ｂ．約６ｗｔ／ｗｔ％～約８ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ｂのマレイン酸塩、
ｃ．約８０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロース、
ｄ．約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５．０ｗｔ／ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム、及び
ｆ．構成成分ａ～ｅをカプセル化するゼラチンカプセル。

【0035】

いくつかの態様において、カプセルは、約２ｍｇの化合物Ａ及び約２７ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩を含み、カプセルの各構成成分は以下の通りである：
ａ．約０．８ｗｔ／ｗｔ％～約１．３ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ａ、
ｂ．約１２．３ｗｔ／ｗｔ％～約１５．０ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ｂのマレイン酸塩、
ｃ．約７２．５ｗｔ／ｗｔ％～約８５ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロース、
ｄ．約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５．０ｗｔ／ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム、及び
ｆ．構成成分ａ～ｅをカプセル化するゼラチンカプセル。

【0036】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、がんを有する患者を治療するために投与される。いくつかの態様において、がんは固形腫瘍である。いくつかの態様において、固形腫瘍は、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌（「ＣＲＣ」）、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される。いくつかの態様において、患者は非小細胞肺癌を有する。いくつかの態様において、患者は子宮内膜癌を有する。いくつかの態様において、患者は卵巣癌を有する。いくつかの態様において、患者は低悪性度漿液性卵巣癌を有する。いくつかの態様において、患者は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する。いくつかの態様において、患者はＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する。

【0037】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される２１日間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される２１日間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。

【0038】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与される２１日間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物は、（ａ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与される２１日間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物は、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物は、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物は、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与される３日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物は、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される。

【0039】

いくつかの態様において、２８日間の投与サイクルは、最大で合計２４回連続の２８日間の投与サイクルで繰り返される。

【0040】

いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態のみが、上記で説明した最初の２８日間の投与サイクルの前のリードイン期間に投与される。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は、上記で説明した２８日間の投与サイクルの最初のサイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量と同じかまたはそれより少ない。

【0041】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の一方または両方は、上記で説明した２８日間の投与サイクルの最初のサイクルの前のリードイン期間の間、上記で説明した２８日間の投与サイクルの最初のサイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量よりも少ない用量で投与される。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の量は、上記で説明した２８日間の投与サイクルの最初のサイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の量と同じである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の量は、上記で説明した２８日間の投与サイクルの最初のサイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の量より少ない。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は、上記で説明した２８日間の投与サイクルの最初のサイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量と同じである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は、上記で説明した２８日間の投与サイクルの最初のサイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量より少ない。

【0042】

いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約１ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約２ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約３ｍｇである。

【0043】

いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約５ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約１０ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約１５ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の量は１日当たり約２０ｍｇである。

【0044】

いくつかの態様において、リードイン期間に投与される化合物Ｂは、医薬的に許容される塩形態である。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は１日当たり約７ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は１日当たり約１３ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は１日当たり約２７ｍｇである。

【0045】

いくつかの態様において、化合物Ａもしくはその医薬的に許容される塩及び／または化合物Ｂもしくはその医薬的に許容される塩は、リードイン期間中に毎日投与される。いくつかの態様において、化合物Ａもしくはその医薬的に許容される塩及び／または化合物Ｂもしくはその医薬的に許容される塩は、リードイン期間中に１日１回投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、リードイン期間中に経口投与される。

【0046】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、リードイン期間中に同じまたは異なる投与形態で投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、リードイン期間中に同じ投与形態で投与される。いくつかの態様において、投与形態はカプセルである。

【0047】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、リードイン期間中に異なる投与形態で投与される。いくつかの態様において、化合物Ａは、リードイン期間中に、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の投与の前、それと同時、またはその後に投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の投与形態はカプセルである。いくつかの態様において、化合物Ｂのまたはその医薬的に許容される塩形態の投与形態はカプセルである。

【0048】

いくつかの態様において、リードイン期間は、最初の２８日間の投与サイクルの２１日前に開始する。いくつかの態様において、リードイン期間は、最初の２８日間の投与サイクルの１４日前に開始する。いくつかの態様において、リードイン期間は、最初の２８日間の投与サイクルの１０日前に開始する。いくつかの態様において、リードイン期間は、最初の２８日間の投与サイクルの７日前に開始する。

【0049】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａ及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。

【0050】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａ及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。

【0051】

【0052】

【0053】

【0054】

【0055】

【0056】

【0057】

【0058】

【0059】

【0060】

【0061】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として２ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。

【0062】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として４ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。

【0063】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として６ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。

【0064】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として２ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。

【0065】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として４ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。

【0066】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として６ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。
定義

【0067】

本明細書に記載の開示内容を容易に理解できるようにするため、複数の用語について以下に定義する。

【0068】

概して、本明細書で使用する命名法、ならびに本明細書に記載の有機化学、医薬化学、及び薬理学の実験手順は、当技術分野で周知され一般的に用いられているものである。別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、概して、本開示が属する技術分野の当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。

【0069】

本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈による明確な別段の定めがない限り、複数の指示対象を含む。「ａ」（または「ａｎ」）、ならびに「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。ある特定の態様において、「ａ」または「ａｎ」という用語は「単一」を意味する。他の態様において、「ａ」または「ａｎ」という用語は、「２つ以上」または「複数」を含む。

【0070】

さらに、本明細書で使用する場合、「及び／または」は、他方を伴うまたは伴わない２つの指定された特徴または構成成分を具体的に開示するものとして解釈するものとする。したがって、「及び／または」という用語は、「Ａ及び／またはＢ」のような表現で使用される場合、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、ならびに「Ｂ」（単独）を含むように意図されている。同様に、「及び／または」という用語は、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」のような表現で使用される場合、以下の態様の各々を包含するように意図されている：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。

【0071】

「化合物Ａ」、「ミルダメチニブ」、及び「ＰＤ－０３２５９０１」という用語は、単一のエナンチオマーＮ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードアニリノ）ベンズアミドを指す。化合物Ａの構造は以下の通りである。

【化1】

【0072】

「化合物Ｂ」、「リフィラフェニブ」、及び「ＢＧＢ－２８３」という用語は、単一のエナンチオマー５－（（（１Ｒ，１ａＳ，６ｂＲ）－１－（６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－１ａ，６ｂ－ジヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン－５－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オンを指す。化合物Ｂの構造は以下の通りである。

【化2】

【0073】

「対象」という用語は、限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、またはマウスを含む動物を指す。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では、例えば、哺乳動物対象（例えば、ヒト対象）に関して互換的に使用される。

【0074】

本明細書で使用する場合、「治療する」、「治療される」、及び「治療すること」という用語は、望ましくない生理的状態、障害、もしくは疾患を防止もしくはスローダウン（軽減）するか、または有益もしくは望ましい臨床的結果を得ることを目的とする、療法的治療及び予防的または防止的措置の両方を意味する。したがって、治療を必要とする者には、障害を既に診断されている者またはその疑いのある者も含まれる。有益なまたは望ましい臨床的結果としては、限定されるものではないが、症状の緩和；状態、障害、または疾患の程度の減少；状態、障害、または疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態；状態、障害、または疾患の進行の発生遅延または減速；状態、障害、もしくは疾患の状態の改善、または検出可能か検出不能かにかかわらず寛解（部分的か全体的かにかかわらず）；患者によって必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善；あるいは状態、障害、または疾患の強化または改善が挙げられる。治療には、過剰なレベルの副作用を伴わない臨床的に重要な応答を引き出すことが含まれる。また、治療には、治療を受けなかった場合に予想される生存期間に比べた生存期間の延長も含まれる。「治療有効量」という用語は、投与された場合に、治療される障害、疾患、または状態の１つ以上の症状の発生を防止し、またはある程度軽減するのに十分な化合物の量を含むことを意味する。また、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師、または臨床医が探索している細胞、組織、システム、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出すのに十分な化合物の量も指す。

【0075】

ある特定の態様において、対象が以下のうちの１つ以上：がん細胞数の低減または完全な不在；特定のがんに関連する１つ以上の症状の緩和；罹患率及び死亡率の低減；クオリティーオブライフの改善；無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、無病生存期間（ＤＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、無転移生存期間（ＭＦＳ）、完全奏効（ＣＲ）、微小残存病変（ＭＲＤ）、部分奏効（ＰＲ）、安定病態（ＳＤ）、進行（ＰＤ）の減少、無増悪期間（ＴＴＰ）の増加、またはこれらの任意の組合せ、を示す場合、対象は、本発明の方法に従って、がん（例えば、肺癌または卵巣癌）が首尾よく「治療」される。いくつかの態様において、所与のがんにおける治療成果の国内または国際的に容認された標準を使用して、ミルダメチニブ及びリフィラフェニブの有効量の組合せがこれらの特定のエンドポイント（例えば、ＣＲ、ＰＦＳ、ＰＲ）のいずれかを満たすかどうかを決定することができる。

【0076】

「医薬的に許容される担体」、「医薬的に許容される賦形剤」、「生理的に許容される担体」、または「生理学的に許容される賦形剤」という用語は、医薬的に許容される材料、組成物、またはビヒクル（例えば、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料）を指す。１つの態様において、各構成成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、合理的な利益／リスク比に応じて、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織または器官に接触して使用するのに適しているという意味において「医薬的に許容される」。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１^ｓｔＥｄｉｔｉｏｎ，ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅｅｔａｌ．，Ｅｄｓ．，ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓａｎｄｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；及びＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｄｄｉｔｉｖｅｓ，３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＡｓｈａｎｄＡｓｈＥｄｓ．，ＧｏｗｅｒＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ：２００７；ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，ＧｉｂｓｏｎＥｄ．，ＣＲＣＰｒｅｓｓＬＬＣ：ＢｏｃａＲａｔｏｎ，ＦＬ，２００４を参照（参照により本明細書に援用される）。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮補助剤、崩壊剤、色素（着色料）、柔軟剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味料、香料、流動化剤（流動促進剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁化または分散剤、甘味剤、及び水和水が挙げられる。例示的な賦形剤としては、限定されるものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられる。

【0077】

本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、医薬的に許容される賦形剤とともに製剤化された本明細書に記載の化合物を含む組成物を表し、哺乳類における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制機関の承認を得て製造または販売することができる。医薬組成物は、例えば、単位投与形態での経口投与用に（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、もしくはシロップとして）；局所投与用に（例えば、クリーム、ゲル、ローション、もしくは軟膏として）；静脈内投与用に（例えば、粒子状塞栓を含まない無菌溶液として、及び静脈内使用に適した溶媒系において）；髄腔内注射用に；脳室内注射用に；実質内注射用に；または任意の他の医薬的に許容される製剤で、製剤化することができる。

【0078】

「医薬的に許容される塩」という用語は、化合物Ａまたは化合物Ｂの比較的無毒な無機及び有機の酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは投与形態の製造プロセスにおいてｉｎｓｉｔｕで調製するか、またはその遊離塩基形態の本発明の精製化合物を好適な有機酸もしくは無機酸と別々に反応させ、それに続く精製中にこのように形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．（１９７７）“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１－１９を参照）。

【0079】

主題化合物の医薬的に許容される塩としては、例えば、無毒性の有機酸または無機酸からの従来的な無毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来的な無毒性の塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から誘導される塩、及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸など）から誘導される塩が挙げられる。

【0080】

ある特定の態様において、本発明の化合物は、１つ以上の酸性官能基を含むことができ、したがって、医薬的に許容される塩基を用いて医薬的に許容される塩を形成することが可能である。このような場合における「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機及び有機の塩基付加塩を指す。このような塩は、同様に、投与ビヒクルまたは投与形態の製造プロセスにおいてｉｎｓｉｔｕで調製するか、あるいはその遊離酸形態の精製化合物を好適な塩基（例えば、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩）と、アンモニアと、または医薬的に許容される有機一級、二級、または三級アミンと別々に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩などが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。（例えば、Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．（前掲）を参照）。

【0081】

「約」または「およそ」という用語は、当業者の判断において、特定の値に対し許容される誤差の範囲内を意味し、これは、部分的には、値がどのように測定または決定されるかに依存する。ある特定の態様において、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３、または４標準偏差以内を意味する。いくつかの態様において、「約」または「およそ」という用語は、基準の分量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して３０、２５、２０、１５、１０、９、８、７、６、５、４、３、２または１％にのぼり変化する分量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さを意味する。

【0082】

本明細書で使用する場合、「投与」という用語は、対象またはシステムに対する組成物（例えば、本明細書に記載のような化合物または化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象（例えば、ヒト）に対する投与は、任意の適切な経路（例えば、本明細書に記載の経路）によって行うことができる。

【0083】

「薬物」、「治療剤」、及び「化学療法剤」という用語は、状態、障害、または疾患の１つ以上の症状を治療、防止、または改善するために対象に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。

【0084】

「同時投与」、「同時投与すること」、または「同時投与される」という用語は、治療剤の組合せ（例えば、ミルダメチニブとリフィラフェニブとの組合せ）を投与することを指す。組合せは、２つの別々の実体（例えば、別々のカプセルまたは錠剤）として投与しても、単一の組合せ実体（例えば、同じカプセルまたは錠剤）として投与してもよい。一方の治療剤（例えば、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態）は、他方の治療剤（例えば、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態）を対象に投与する前、それと同時、またはその後に投与することができる。

【0085】

態様が「～を含む」という語を用いて本明細書で説明されている場合は常に、「～からなる」及び／または「本質的に～からなる」という用語で説明されている別の形で類似する態様も提供されるものと理解されたい。

【0086】

１つ以上の態様の詳細については、以下の説明に記載されている。他の特徴、目的、及び利点については、この説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【発明を実施するための形態】

【0087】

本発明者らは、ある特定のがんをミルダメチニブ及びリフィラフェニブの同時投与によって治療する方法を開発した。また、同時投与のためのこれらの化合物を含む投与形態、及びある特定のがんの治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用も開示する。

【0088】

いくつかの態様において、本開示は、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、当該患者に、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。

【0089】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１ｍｇ～約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１ｍｇ～約１２ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａの治療有効量は１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇである。

【0090】

いくつかの態様において、化合物Ａは遊離塩基の形態をとる。

【0091】

いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は、１日当たり約５ｍｇ～約３５ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、または約５ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は、１日当たり約１０ｍｇ～約３５ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、または約１０ｍｇ～約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は、１日当たり約１５ｍｇ～約４０ｍｇ、約１５ｍｇ～約３５ｍｇ、約１５ｍｇ～約３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、または約１５ｍｇ～約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は、１日当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３５ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、または約２０ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は、１日当たり約２５ｍｇ～約４０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５ｍｇ、または約２５ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は、１日当たり約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、または約４０ｍｇである。

【0092】

【0093】

【0094】

【0095】

【0096】

【0097】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約１ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の治療有効量は１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量は１日当たり約１０ｍｇである。

【0098】

いくつかの態様において、化合物Ｂは医薬的に許容される塩形態である。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩である。いくつかの態様において、マレイン酸塩はセスキ－マレイン酸塩である。

【0099】

いくつかの態様において、化合物Ｂのマレイン酸塩形態の治療有効量は１日当たり約５ｍｇ～約３５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂのマレイン酸塩形態の治療有効量は、１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、または約５ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂのマレイン酸塩形態の治療有効量は、１日当たり約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、または約１０ｍｇ～約１５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂのマレイン酸塩形態の治療有効量は、１日当たり約１５ｍｇ～約３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、または約１５ｍｇ～約２０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂのマレイン酸塩形態の治療有効量は、１日当たり約２０ｍｇ～約３０ｍｇまたは約２０ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂのマレイン酸塩形態の治療有効量は１日当たり約２５ｍｇ～約３０ｍｇである。いくつかの態様において、化合物Ｂのマレイン酸塩形態の治療有効量は、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、または約３５ｍｇである。

【0100】

【0101】

【0102】

【0103】

【0104】

【0105】

【0106】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態は１日当たり１回投与される。いくつかの態様において、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は１日当たり１回投与される。

【0107】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、同じまたは異なる投与形態で投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、異なる投与形態で投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態は、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の投与の前、それと同時、またはその後に投与される。

【0108】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、同じ投与形態で投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、経口投与される。いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む投与形態は、カプセルである。

【0109】

【0110】

いくつかの態様において、医薬組成物は約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約１．５ｍｇ～約２．５ｍｇの化合物Ａを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．１ｍｇ、約２．２ｍｇ、約２．３ｍｇ、約２．４ｍｇ、または約２．５ｍｇの化合物Ａを含む。

【0111】

いくつかの態様において、医薬組成物は約２０ｍｇ～約３５ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約２２ｍｇ～約３４ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約２３ｍｇ～約２９ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約２５ｍｇ～約２８ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、または約３５ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩を含む。

【0112】

いくつかの態様において、医薬組成物は充填剤を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約７０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％の充填剤を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約７２．５ｗｔ／ｗｔ％～約８５ｗｔ／ｗｔ％の充填剤を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約８０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％の充填剤を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、約７０ｗｔ／ｗｔ％、約７２．５ｗｔ／ｗｔ％、約７５ｗｔ／ｗｔ％、約８０ｗｔ／ｗｔ％、約８５ｗｔ／ｗｔ％、または約９０ｗｔ／ｗｔ％の充填剤を含む。

【0113】

いくつかの態様において、充填剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、第二リン酸カルシウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの態様において、充填剤は微結晶性セルロースを含む。いくつかの態様において、微結晶性セルロースはケイ化微結晶性セルロースである。いくつかの態様において、医薬組成物は約７０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロースを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約７２．５ｗｔ／ｗｔ％～約８５ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロースを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約８０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロースを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、約７０ｗｔ／ｗｔ％、約７２．５ｗｔ／ｗｔ％、約７５ｗｔ／ｗｔ％、約８０ｗｔ／ｗｔ％、約８５ｗｔ／ｗｔ％、または約９０ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロースを含む。

【0114】

いくつかの態様において、医薬組成物は約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％の崩壊剤を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、約３．５ｗｔ／ｗｔ％、約４．６ｗｔ／ｗｔ％、約３．７ｗｔ／ｗｔ％、約３．８ｗｔ／ｗｔ％、約３．９ｗｔ／ｗｔ％、約４ｗｔ／ｗｔ％、約４．１ｗｔ／ｗｔ％、約４．２ｗｔ／ｗｔ％、約４．３ｗｔ／ｗｔ％、約４．４ｗｔ／ｗｔ％、または約４．５ｗｔ／ｗｔ％の崩壊剤を含む。

【0115】

いくつかの態様において、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの態様において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、約３．５ｗｔ／ｗｔ％、約４．６ｗｔ／ｗｔ％、約３．７ｗｔ／ｗｔ％、約３．８ｗｔ／ｗｔ％、約３．９ｗｔ／ｗｔ％、約４ｗｔ／ｗｔ％、約４．１ｗｔ／ｗｔ％、約４．２ｗｔ／ｗｔ％、約４．３ｗｔ／ｗｔ％、約４．４ｗｔ／ｗｔ％、または約４．５ｗｔ／ｗｔ％のクラスカルメロスナトリウムを含む。

【0116】

いくつかの態様において、医薬組成物は約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５ｗｔ／ｗｔ％の滑沢剤を含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、約１．５ｗｔ／ｗｔ％、約２ｗｔ／ｗｔ％、約２．５ｗｔ／ｗｔ％、約３ｗｔ／ｗｔ％、約３．５ｗｔ／ｗｔ％、約４ｗｔ／ｗｔ％、約４．５ｗｔ／ｗｔ％、または約５ｗｔ／ｗｔ％の滑沢剤を含む。

【0117】

いくつかの態様において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ジベヘニン酸グリセリル、タルク、及びこれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの態様において、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、約１．５ｗｔ／ｗｔ％、約２ｗｔ／ｗｔ％、約２．５ｗｔ／ｗｔ％、約３ｗｔ／ｗｔ％、約３．５ｗｔ／ｗｔ％、約４ｗｔ／ｗｔ％、約４．５ｗｔ／ｗｔ％、または約５ｗｔ／ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウムを含む。いくつかの態様において、医薬組成物は、約１．５ｗｔ／ｗｔ％、約２ｗｔ／ｗｔ％、約２．５ｗｔ／ｗｔ％、約３ｗｔ／ｗｔ％、約３．５ｗｔ／ｗｔ％、約４ｗｔ／ｗｔ％、約４．５ｗｔ／ｗｔ％、または約５ｗｔ／ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0118】

いくつかの態様において、医薬組成物は経口投与される。いくつかの態様において、医薬組成物は錠剤またはカプセルである。いくつかの態様において、医薬組成物はカプセルである。

【0119】

【0120】

【0121】

いくつかの態様において、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態は、固形腫瘍を有する患者を治療するために投与される。いくつかの態様において、固形腫瘍は、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される。いくつかの態様において、患者は非小細胞肺癌を有する。いくつかの態様において、患者は子宮内膜癌を有する。いくつかの態様において、患者は卵巣癌を有する。いくつかの態様において、患者は低悪性度漿液性卵巣癌を有する。いくつかの態様において、患者は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する。いくつかの態様において、患者はＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する。

【0122】

【0123】

【0124】

いくつかの態様において、２８日間の投与サイクルは、最大で合計２４回連続の２８日間の投与サイクルで繰り返される。

【0125】

【0126】

【0127】

【0128】

【0129】

【0130】

【0131】

【0132】

【0133】

【0134】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａ及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２０ｍｇである。

【0135】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａ及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２７ｍｇである。

【0136】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、（ａ）３ｍｇの化合物Ａ遊離塩基及び２０ｍｇの化合物Ｂまたは医薬的に許容される塩形態を１日１回連続５日間投与し、その後に（ｂ）化合物Ａまたは化合物Ｂを連続２日間投与しないことを含む、７日間のサイクルを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２７ｍｇである。

【0137】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、リードイン期間及び治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約１３ｍｇである。いくつかの態様において、治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２７ｍｇである

【0138】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１日当たり２回用量に分割された合計２ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）１ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日２回、及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、リードイン期間及び治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約１３ｍｇである。いくつかの態様において、治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２０ｍｇである

【0139】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）１ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、リードイン期間及び治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２０ｍｇである。いくつかの態様において、治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２７ｍｇである

【0140】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）２ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、リードイン期間及び治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２０ｍｇである。いくつかの態様において、治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２７ｍｇである。

【0141】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、（ａ）４ｍｇの化合物Ａ遊離塩基及び２０ｍｇの化合物Ｂまたは医薬的に許容される塩形態を１日１回連続５日間投与し、その後に（ｂ）化合物Ａまたは化合物Ｂを連続２日間投与しないことを含む、７日間のサイクルを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２７ｍｇである。

【0142】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む方法が、本明細書で提供される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、リードイン期間及び治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２０ｍｇである。いくつかの態様において、治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２７ｍｇである

【0143】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）４ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、リードイン期間及び治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２０ｍｇである。いくつかの態様において、治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２７ｍｇである。

【0144】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１日当たり２回用量に分割された合計３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む方法が、本明細書で提供される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、リードイン期間及び治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約１３ｍｇである。いくつかの態様において、治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２０ｍｇである。

【0145】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１日当たり２回用量に分割された合計４ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）４ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは、リードイン期間及び治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約１３ｍｇである。いくつかの態様において、治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約２０ｍｇである。

【0146】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として２ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは医薬的に許容される塩形態である。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約７ｍｇである。

【0147】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として４ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは医薬的に許容される塩形態である。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約７ｍｇである。

【0148】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として６ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは医薬的に許容される塩形態である。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量は約７ｍｇである。

【0149】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として２ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは医薬的に許容される塩形態である。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの各用量は約７ｍｇである。

【0150】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として４ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは医薬的に許容される塩形態である。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの各用量は約７ｍｇである。

【0151】

いくつかの態様において、固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基として６ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む方法が、本明細書で説明される。いくつかの態様において、化合物Ｂは医薬的に許容される塩形態である。いくつかの態様において、医薬的に許容される塩形態はマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である。いくつかの態様において、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの各用量は約７ｍｇである。

【実施例】

【0152】

本明細書に記載の実施例及び態様は単に例示が目的であり、これらを踏まえた様々な改変及び変更が当業者に示唆され、またこのような修正及び変更が本出願の趣旨及び権限内に含まれることを理解されたい。

【0153】

実施例１：ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ細胞株における化合物Ａ及び化合物Ｂの組合せ効果
化合物Ａ（ミルダメチニブ）及び化合物Ｂ（リフィラフェニブマレイン酸塩）の組合せ処置に対する細胞生存率試験を、Ｋ－ＲＡＳ変異を有するヒト非小細胞肺癌及び大腸癌の細胞株（Ａ５４９、ＮＣＩ－Ｈ２１２２、ＮＣＩ－Ｈ２３、Ｓｋ－Ｌｕ－１、Ｃａｌｕ－１、ＮＣＩ－Ｈ１２９９、ＮＣＩ－Ｈ３５８）において行った。

【0154】

使用した変異細胞株は、ジメチルスルホキシド（５４６８６．５００、ｂｉｏｍｏｌ）で希釈した０～１０μＭの様々な濃度のミルダメチニブ及びリフィラフェニブとともに、標準的な細胞培養技法に従って成長させた。細胞株を、ＲＰＭＩ１６４０培地（２２４００－０８９、ＧＩＢＣＯ（登録商標））、ＭｃＣｏｙ’ｓ５ａ（１６６００－０８２、ＧＩＢＣＯ（登録商標））、またはＤＭＥＭ（１１９６５－０９２、ＧＩＢＣＯ（登録商標））（各々１０％のウシ胎児血清（ＳＨ３００８４．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ（商標））及び１％のペニシリン－ストレプトマイシン（１５１４０－１４８、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含む）中で培養した。

【0155】

簡潔に説明すると、各実験において９６ウェルプレートの各ウェルに約３，０００個の細胞を播種し、プレートを一晩インキュベートした。様々なレベルのミルダメチニブ及びリフィラフェニブを各ウェルに加え、細胞を３日間インキュベートした。ＢＭＧＬＡＢＴＥＣＨＰＥＲＡｓｔａｒＦＳプレートリーダーを備えたＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌＶｉａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙ（Ｇ７５７０、Ｐｒｏｍｅｇａ（商標））を用いて、メーカーの指示に従って細胞生存率を定量した。

【0156】

結果
化合物Ａ（ミルダメチニブ）及び化合物Ｂ（リフィラフェニブマレイン酸塩）は、Ｋ－ＲＡＳ変異を有する複数の非小細胞肺癌及び大腸癌の細胞株に対し相乗的に増殖を阻害した。評価した８つの細胞株のうちの７つにおいて、ミルダメチニブとリフィラフェニブマレイン酸塩との組合せは、いずれの化合物単体と比べても相乗的な細胞殺傷活性を示した。

【表1】

【0157】

シフトなし：化合物Ｂマレイン酸塩及び化合物Ａを組み合わせることにより、指示細胞株において２倍未満のＥＣ_５０シフトが検出された。

【0158】

実施例２：Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスのＣａｌｕ－６Ｋ－ＲＡＳ変異ヒト異種移植片肺腺癌モデルにおける化合物Ａ及び化合物Ｂの有効性試験
１．試験目的
化合物Ｂマレイン酸塩及び化合物Ａが、単体または組合せで、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスのＫ－ＲＡＳ遺伝子変異を有する皮下Ｃａｌｕ－６腫瘍の成長に及ぼす有効性を判定する。

【0159】

２．試験設計
有効性試験の実験設計を表２に示す。

【表2】

【0160】

３．材料
３．１動物及び飼育条件
平均体重が約１８ｇの６～８週齢雌Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスを標準的な実験室条件下で飼育し、無菌の飼料及び水を自由に摂取させた。

【0161】

３．２細胞
Ｃａｌｕ－６細胞株を最小必須培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃１１０９５０８０）（リン酸緩衝食塩水（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、＃Ｃ２００１２５００ＢＴ）、非必須アミノ酸（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃１１１４０－０５０）、ウシ胎児血清（ＥｘＣｅｌｌ（商標）Ｂｉｏ、＃ＦＮＤ５００）、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５４２３４）、及びペニシリン／ストレプトマイシン（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、＃１５１４０１２２）を含む）中で培養した。

【0162】

３．４製剤化の方法
所要量のメチルセルロースを精製水（全体積のおよそ６０％～８０％）に撹拌しながらゆっくりと加え、目視により透明な溶液が得られるまで撹拌を続けた。次に、精製水を最終体積に達するように加え、この混合物を、目視により均質な溶液が得られるまで撹拌した。この溶液をオートクレーブ処理した。次いでＴｗｅｅｎ（登録商標）－８０を１％（ｖ／ｖ）の最終濃度となるように加え、溶液を４℃で保存した。

【0163】

第１群～第５群の投与液の製剤を以下の表３に示す。両方の化合物を均質な懸濁液として製剤化し、週１回調製し、４℃の暗所に保存した。所要量の試験品を、ビヒクル溶液の算出体積よりもわずかに少ない体積まで、撹拌しながら加えた。ビヒクル溶液を最終体積に達するように加え、この混合物を、目視により均質な懸濁液が得られるまで少なくとも１０分間撹拌した。各群ごとの均質な投与液を各投与日ごとに分割した。投与当日、各投与前に、分割した投与液が入ったチューブを均質な懸濁液になるまでボルテックスまたは反転した。

【表3】

【0164】

４．実験方法及び手順：
４．１細胞培養
Ｃａｌｕ－６腫瘍細胞をＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、１×ペニシリン／ストレプトマイシンを追加）中３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気下で培養した。腫瘍細胞をＡＴＣＣの指示に従って週２回定期的に継代培養した。

【0165】

４．２マイコプラズマ試験及びショートタンデムリピート（ＳＴＲ）解析
腫瘍細胞の真正性及び品質を保証するためにＳＴＲ及びマイコプラズマ試験を実施した。結果から、この試験で使用したＣａｌｕ－６細胞についてＳＴＲが正しくマイコプラズマが陰性であることが示された。

【0166】

４．３腫瘍細胞接種及びマウスの群分け
各マウスの右側腹部にＣａｌｕ－６腫瘍細胞（ＭＥＭ中０．１ｍｌの５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）中５×１０^６細胞）を皮下接種した。浮遊細胞が入ったチューブ及びシリンジを氷上に保ってＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）の凝固を回避した。細胞注射を２倍過剰量で実行した。平均腫瘍体積が表２のサイズに達したら、動物を表２の群にワンダムに割り付け、１回目の投与を行った。

【0167】

４．４投与
試験品及びビヒクル溶液を１日２回（ＢＩＤ、１日における２回の投与間隔は８時間以上）、強制経口（「ｐ．ｏ．」）投与した。投与液を週１回、表３に記載のように、各投与前に完全に均質な懸濁液として調製した。投与体積は、前回のマウス体重測定の結果に基づいて定めた。試験全体にわたり、動物に対し表２に記載のパラメーターに従っていずれかの処置を行った。

【0168】

４．５腫瘍の測定及び採取
腫瘍体積及びマウスの体重を、腫瘍が触知できるようになった後、ランダム化及び群分けを行う前に週３回測定した。以後、腫瘍体積及びマウスの体重を、終了まで週２回、ノギスを用いて二次元で測定し、腫瘍体積は、次式を用いてｍｍ^３単位で表した：Ｖ＝０．５Ｌ×Ｗ^２（Ｌ及びＷはそれぞれ腫瘍の長径及び短径である）。薬物Ａ処置群のＸ日目のＴＧＩ値を以下のように算出した。
ＴＧＩ（％）＝｛１－［ｍＴＶ（Ｘ日目の薬物）－ｍＴＶ（０日目の薬物）］／［ｍＴＶ（Ｘ日目のビヒクル）－ｍＴＶ（０日目のビヒクル）］｝×１００（ｍＴＶは平均腫瘍体積を意味する）

【0169】

４．６統計解析
二元配置ＡＮＯＶＡを実施して、異なる処置群間の腫瘍体積を比較した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とみなした。

【0170】

５．結果の概要
ビヒクル対照との比較において、全ての試験用量の化合物Ｂマレイン酸塩及び化合物Ａ（単体または組合せ）による処置がＣａｌｕ－６腫瘍の成長を有意に阻害する結果となった（図１及び図３）。化合物Ｂマレイン酸塩の一定用量に化合物Ａの漸増用量を加えたところ、用量依存的に腫瘍成長阻害が向上した。これは、Ｋ－ＲＡＳ変異がん細胞株で２つの化合物の細胞殺傷相乗効果を実証したｉｎｖｉｔｒｏデータと一致する結果である。この実験では、１．２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂマレイン酸塩及び５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａという用量で最大の腫瘍成長阻害が観察された。

【0171】

図２は、経時的に比較的安定しているマウスの体重を示しており、群間の差はわずかである。このことから、化合物Ａと化合物Ｂマレイン酸塩との組合せの忍容性が良好であることが示唆される。

【0172】

実施例３：化合物Ａと化合物Ｂとの間の相乗効果
最高単剤（ＨＳＡ：ＨｉｇｈｅｓｔＳｉｎｇｌｅＡｇｅｎｔ）ヌルモデルを用いたＢＩＧＬ法を適用して、複数のＫＲＡＳ変異細胞株におけるＢＲＡＦ阻害剤（ＢＧＢ－２８３、リフィラフェニブ）とＭＥＫ阻害剤（ＰＤ－０３２５９０１、ミルダメチニブ）との組合せによる相乗効果を評価した。ＨＳＡモデルは相互作用効果のモデル化を試みるものではなく、組合せの予測効果は両方の単剤療法曲線の最小値である。

【0173】

陰性対照及び陽性対照、各単剤の８つの用量、及び８×８＝６４の用量組合せを含む同一のレイアウトの３つのプレートからデータを収集した。生シグナルを、解析用にプール前に対照によって正規化した。生データ及び正規化データの両方をデータプロットで示した。

【0174】

相乗効果または拮抗効果の有無を統計学的検定によって評価した。２つのタイプの検定を行った。
●全体の検定（ｍｅａｎＲ）：予測された応答曲面がどのように観測された応答曲面と異なるか評価する。帰無仮説が棄却された場合、この検定は、少なくともいくつかの用量の組合せが相乗的または拮抗的な挙動を示し得ることを示唆する。
●用量組合せ試験（ｍａｘＲ）：用量組合せごとに相乗効果または拮抗効果の有無を評価し、そのようなものとしてポイントごとの分類を提供する。

【0175】

上記の検定統計値はいずれも、仮定のセット（すなわち、Ｚスコアの正規性）下において十分に指定された帰無分布を有する。この仮定が満たされない場合、これらの統計量の分布はブートストラップを用いて推定することができる。正規誤差及びブートストラップ誤差の両方に基づく結果を得た。

【0176】

統計解析の詳細については、ＶａｎｄｅｒＢｏｒｇｈｔ，Ｋ．，ｅｔａｌ．，ＳｃｉＲｅｐ７：１７９３５（２０１７）及び方法論ビネットに見出すことができる。

【表4】

【0177】

実施例４：化合物Ｂを異なるＭＥＫ阻害剤と組み合わせることによるＫ／Ｎ－ＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ及びＣＲＣ細胞における抗増殖効果
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、ＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ及びＣＲＣ細胞株のパネルにおける化合物の抗増殖活性を定量した。Ｙｕａｎｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＯｎｃｏｌｏｇｙ１４（２０２０）１８３３－１８４９を参照（この開示内容の全体が参照により本明細書に援用される）。９６ウェルプレートのウェルあたりの細胞播種数を、３日間の処置期間にわたって対数的に成長するのを確実にするように、細胞株ごとに最適化した。細胞を１６時間インキュベートし、次いで１０点の希釈系列により二重反復で処置した。３日間化合物に曝露した後、細胞培養基と同じ体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加えた。混合物をオービタルシェーカーで２分間混合して細胞を溶解させ、続いて室温で１０分間インキュベートして発光シグナルを発生及び安定化させた。ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳリーダー（ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）を用いて発光シグナルを測定した。

【0178】

最高単剤を上回る超過（ＥＯＨＳＡ：ＥｘｃｅｓｓｏｖｅｒＨｉｇｈｅｓｔＳｉｎｇｌｅＡｇｅｎｔ）は、細胞成長阻害に対する薬物の組合せ効果を評価するための標準的な基準である。ＥＯＨＳＡを使用して、薬物の組合せによってもたらされる過剰な阻害効果を、対応する濃度の２つの単剤によってもたらされるより大きな効果に対し解析した。解析の目的のため、各々の生測定値／陽性対照及び陰性対照の差の対数は、平均値は異なるが分散は同じである正規分布に従うものと仮定した。最尤法によってモデルをフィットし、フィットしたモデルをＥＯＨＳＡ計算式に適用することにより、各用量組合せにおけるＥＯＨＳＡを算出した。

【0179】

表５～７は、化合物Ｂと様々なＭＥＫ阻害剤との組合せについて、複数の細胞株において観察された阻害率を示す。ｐ値（^＊）はＰｅｒｏｎｅｅｔａｌ．，ＪＡｍＳｔａｔＡｓｓｏｃ．９９：１００２－１４に記載の検定手順を用いて算出した。この計算は、検討した用量組合せのうちの少なくとも１つがＥＯＨＳＡごとに相乗効果を有するという仮説に対し、偽発見超過を５％で制御するために適用した。表５～７は、有意水準０．０５においてＰａｃｉｆｉｃｏアプローチを用いて相乗効果（^＊＊）を有する検討した用量組合せのパーセンテージを示す。化合物ＢをＭＥＫ阻害剤と組み合わせた後に検出された２倍未満のＥＣ５０シフトをシフトなしとして定義した。

【表5-6】

【表7】

【0180】

実施例５：ヒトの臨床試験
リフィラフェニブ及びミルダメチニブのパート１（第１ｂ相用量漸増試験）は、これまでに進行性、転移性または切除不能の固形癌を有する患者２６例を含めている。患者を４つの連続した用量コホートで治療した。最初の２つの用量コホート（ＤＬ１及びＤＬ２）では、連続投与スケジュールで１日１回投与するリフィラフェニブ及びミルダメチニブを評価し、ＤＬ１コホートでは、６例の対象において１５ｍｇのリフィラフェニブと２ｍｇのミルダメチニブとの組合せを含め、ＤＬ２コホートでは、８例の対象において２０ｍｇのリフィラフェニブと２ｍｇのミルダメチニブとの組合せを評価した。後者の２つの用量コホート（ＤＬ３ａ及びＤＬ４ａ）では、間欠投与（毎週、１日１回５日間投与し、その後２日間休薬）スケジュールでのリフィラフェニブ及びミルダメチニブを評価し、ＤＬ３ａコホートでは、６例の対象において２０ｍｇのリフィラフェニブと３ｍｇのミルダメチニブとの組合せを含め、ＤＬ４ａコホートでは、６例の対象において２０ｍｇのリフィラフェニブと４ｍｇのミルダメチニブとの組合せを評価した。全ての用量コホートにおいて、１つの治療サイクルを２８日間とした。進行性固形癌（例えば、卵巣癌、ＣＲＣ、ＮＳＣＬＣ、子宮内膜癌）を有する患者における初期結果を図４に示す。

【0181】

用量コホート４ａの完了後は、パート１（第１ｂ相用量漸増）を２つの並行した用量群（ｂ群及びｃ群）で継続する。両群ともに、リフィラフェニブ及びミルダメチニブを間欠投与スケジュール（毎週５日間投与し、その後２日間休薬）において連続した用量漸増コホートで評価する。１つの治療サイクルは２８日間とする。両群ともに、全ての用量漸増コホートにわたってリフィラフェニブの用量を固定する。ｂ群では、リフィラフェニブを最初の２週間（１４日間）に１５ｍｇのリードイン用量として１日１回投与し、続いて２８日間の治療期間中に２０ｍｇのターゲット用量として１日１回投与する。ｃ群では、リフィラフェニブを最初の２週間（１４日間）に１０ｍｇのリードイン用量として１日１回投与し、続いて２８日間の治療期間中に１５ｍｇのターゲット用量として１日１回投与する。ｂ群（ＤＬ３ｂ）の開始用量コホートでは、１日１回１５ｍｇ及び２０ｍｇ（それぞれリードイン用量及びターゲット用量）のリフィラフェニブと１日１回３ｍｇのミルダメチニブとの組合せを評価する。ｃ群（ＤＬ３ｃ）の開始用量コホートでは、１日１回１０ｍｇ及び１５ｍｇ（それぞれリードイン用量及びターゲット用量）のリフィラフェニブと１日２回２ｍｇのミルダメチニブとの組合せを評価する。以降の用量漸増コホートでは、忍容性がある場合、ミルダメチニブの用量を１日１回１～２ｍｇ漸増（ｂ群）及び１日２回１～２ｍｇ漸増（ｂ群）とする。

【0182】

進行性、転移性、または切除不能の固形癌を有する患者においてリフィラフェニブ及びミルダメチニブを評価するため、スタンドアロン第１ｂ／第２ａ相用量設定試験を行う。この試験のパート１（１ｂ相用量漸増）では、２つの並行した用量漸増群（ａ群及びｂ群）を含める。両群ともに、３つの連続した用量漸増コホートにおいてリフィラフェニブとミルダメチニブを評価する。いずれの薬物も連続投与スケジュールで投与し、１つの治療サイクルは２８日間とする。両群ともに、用量漸増コホートにわたってリフィラフェニブの用量を固定する。ａ群では、リフィラフェニブを５ｍｇの用量で１日１回投与し、ｂ群では、リフィラフェニブを５ｍｇの用量で１日２回投与する。ａ群（ＤＬ１ａ）の開始用量コホートでは、１日１回５ｍｇのリフィラフェニブと１日２回２ｍｇのミルダメチニブとの組合せを評価する。ｂ群（ＤＬ１ｂ）の開始用量コホートでは、１日２回５ｍｇのリフィラフェニブと１日２回２ｍｇのミルダメチニブとの組合せを評価する。用量漸増は、さらなる２つの連続したコホート（群のＤＬ２ａ～ＤＬ３ａ及びｂ群のＤＬ２ｂ～ＤＬ３ｂ）において進めることができる。これは、開始用量コホート（ＤＬ１ａ及びＤＬ１ｂ）の後、それぞれの群の２つの後続の用量漸増コホートでは、同じリフィラフェニブ用量（群の１日１回５ｍｇ及びｂ群の１日２回５ｍｇ）を、両群の各増量ステップで２ｍｇずつ漸増したミルダメチニブ用量（ＤＬ２ａ及びＤＬ２ｂでは１日２回４ｍｇ、ＤＬ３ａ及びＤｌ３ｂでは１日２回６ｍｇ）と組み合わせて評価することを意味する。
実施例４：カプセル製剤

【表8】

【0183】

その他の態様
本明細書で言及された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別にその全体が参照により援用されることが示されている場合と同じ程度において、その全体が参照により本明細書に援用される。本出願における用語が、参照により本明細書に援用される文書で定義が異なることが分かった場合、本明細書で示された定義がその用語の定義として機能するものとする。

【0184】

本発明をその具体的な態様とともに説明してきたが、さらなる修正が可能であることが理解されよう。また、本出願が、概して原理に従い、そして本発明が関係する技術分野内での既知または通例の実施内に収まる、上記で示される本質的な特徴に適用され得、特許請求の範囲内に従う本開示からの逸脱を含めて、本開示の任意の変形形態、使用、または適応を網羅するように意図されていることが理解されよう。

【0185】

本明細書に記載の様々な実施形態に加えて、本開示は、Ｅ１～Ｅ３６９の番号が付された以下の実施形態を含む。この実施形態のリストは例示的なリストとして提示するものであり、本出願はこれらの実施形態に限定されない。

【0186】

Ｅ１．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、前記患者に、化合物Ａ（ミルダメチニブ）またはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量及び化合物Ｂ（リフィラフェニブ）またはその医薬的に許容される塩形態の治療有効量を同時投与することを含む、前記方法。

【0187】

Ｅ２．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0188】

Ｅ３．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0189】

Ｅ４．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0190】

Ｅ５．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0191】

Ｅ６．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約３５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0192】

Ｅ７．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0193】

Ｅ８．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約３５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0194】

Ｅ９．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0195】

Ｅ１０．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約３５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0196】

Ｅ１１．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0197】

Ｅ１２．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0198】

Ｅ１３．化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、Ｅ１～Ｅ１２のいずれか１つに記載の方法。

【0199】

Ｅ１４．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ１３に記載の方法。

【0200】

Ｅ１５．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇ～約１０ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0201】

Ｅ１６．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約７ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0202】

Ｅ１７．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇ～約３０ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0203】

Ｅ１８．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約１３ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0204】

Ｅ１９．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0205】

Ｅ２０．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約１５ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0206】

Ｅ２１．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0207】

Ｅ２２．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約３４ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0208】

Ｅ２３．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0209】

Ｅ２４．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0210】

Ｅ２５．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２５ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0211】

Ｅ２６．化合物Ａの前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇであり、マレイン酸塩としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約３４ｍｇである、Ｅ１４に記載の方法。

【0212】

Ｅ２７．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じまたは異なる投与形態で投与される、Ｅ１～Ｅ２６のいずれか１つに記載の方法。

【0213】

Ｅ２８．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じ投与形態で投与される、Ｅ２７に記載の方法。

【0214】

Ｅ２９．前記投与形態がカプセルである、３２８に記載の方法。

【0215】

Ｅ３０．化合物Ａが１日当たり１回投与される、Ｅ１～Ｅ２９のいずれか１つに記載の方法。

【0216】

Ｅ３１．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が１日当たり１回投与される、Ｅ１～Ｅ３０のいずれか１つに記載の方法。

【0217】

Ｅ３２．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、異なる投与形態で投与される、Ｅ２７に記載の方法。

【0218】

Ｅ３３．化合物Ａが、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、Ｅ３２に記載の方法。

【0219】

Ｅ３４．化合物Ａの前記投与形態がカプセルである、Ｅ２７またはＥ２８に記載の方法。

【0220】

Ｅ３５．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、Ｅ２７～Ｅ３４のいずれか１つに記載の方法。

【0221】

Ｅ３６．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が経口投与される、Ｅ１～Ｅ３５のいずれか１つに記載の方法。

【0222】

Ｅ３７．前記固形腫瘍が、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される、Ｅ１～Ｅ３６のいずれか１つに記載の方法。

【0223】

Ｅ３８．前記患者が非小細胞肺癌を有する、Ｅ３７に記載の方法。

【0224】

Ｅ３９．前記患者が子宮内膜癌を有する、Ｅ３７に記載の方法。

【0225】

Ｅ４０．前記患者が卵巣癌を有する、Ｅ３７に記載の方法。

【0226】

Ｅ４１．前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、Ｅ４０に記載の方法。

【0227】

Ｅ４２．前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する、Ｅ１～Ｅ４１のいずれか１つに記載の方法。

【0228】

Ｅ４３．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方を投与する２１日間、及び（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態のいずれも投与しない７日間とを含む、２８日間投与サイクルで投与される、Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。

【0229】

Ｅ４４．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方を投与する２１日間と、（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態のいずれも投与しない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。

【0230】

Ｅ４５．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。

【0231】

Ｅ４６．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。

【0232】

Ｅ４７．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。

【0233】

Ｅ４８．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１～Ｅ４２のいずれか１つに記載の方法。

【0234】

Ｅ４９．前記２８日間の投与サイクルが、最大で合計２４回連続の２８日間の投与サイクルで繰り返される、Ｅ４３～Ｅ４８のいずれか１つに記載の方法。

【0235】

Ｅ５０．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態のみが、最初の２８日間の投与サイクルの前のリードイン期間に投与される、Ｅ４３～Ｅ４９のいずれか１つに記載の方法。

【0236】

Ｅ５１．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じかまたはそれより少ない、Ｅ５０に記載の方法。

【0237】

Ｅ５２．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの２１日前に開始する、Ｅ５１に記載の方法。

【0238】

Ｅ５３．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの１４日前に開始する、Ｅ５２に記載の方法。

【0239】

Ｅ５４．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの１０日前に開始する、Ｅ５２に記載の方法。

【0240】

Ｅ５５．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの７日前に開始する、Ｅ５２に記載の方法。

【0241】

Ｅ５６．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、Ｅ５０～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。

【0242】

Ｅ５７．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇである、Ｅ５０～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。

【0243】

Ｅ５８．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、Ｅ５０～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。

【0244】

Ｅ５９．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２５ｍｇである、Ｅ５０～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。

【0245】

Ｅ６０．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１０ｍｇである、Ｅ５０～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。

【0246】

Ｅ６１．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１５ｍｇである、Ｅ５０～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。

【0247】

Ｅ６２．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ５０～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。

【0248】

Ｅ６３．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、Ｅ５０～Ｅ５５のいずれか１つに記載の方法。

【0249】

Ｅ６４．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ６３に記載の方法。

【0250】

Ｅ６５．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ６４に記載の方法。

【0251】

Ｅ６６．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇである、Ｅ６４に記載の方法。

【0252】

Ｅ６７．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、Ｅ６４に記載の方法。

【0253】

Ｅ６８．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約７ｍｇである、Ｅ６４に記載の方法。

【0254】

Ｅ６９．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約１３ｍｇである、Ｅ６４に記載の方法。

【0255】

Ｅ７０．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ６４に記載の方法。

【0256】

Ｅ７１．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ６４に記載の方法。

【0257】

Ｅ７２．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が前記リードイン期間中に毎日投与される、Ｅ５０～Ｅ７１のいずれか１つに記載の方法。

【0258】

Ｅ７３．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が前記リードイン期間中に１日１回投与される、Ｅ５０～Ｅ７２のいずれか１つに記載の方法。

【0259】

Ｅ７４．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の一方または両方が、最初の２８日間の投与サイクルの前のリードイン期間の間、前記最初の２８日間のサイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量よりも少ない用量で投与される、Ｅ４３～Ｅ４９のいずれか１つに記載の方法。

【0260】

Ｅ７５．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じである、Ｅ７４に記載の方法。

【0261】

Ｅ７６．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量より少ない、Ｅ７４に記載の方法。

【0262】

Ｅ７７．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ７６のいずれか１つに記載の方法。

【0263】

Ｅ７８．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ７６のいずれか１つに記載の方法。

【0264】

Ｅ７９．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ７６のいずれか１つに記載の方法。

【0265】

Ｅ８０．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約３ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ７６のいずれか１つに記載の方法。

【0266】

Ｅ８１．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じである、Ｅ７４～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0267】

Ｅ８２．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量より少ない、Ｅ７４～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0268】

Ｅ８３．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0269】

Ｅ８４．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0270】

Ｅ８５．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0271】

Ｅ８６．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0272】

Ｅ８７．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１０ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0273】

Ｅ８８．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１５ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0274】

Ｅ８９．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ７４～Ｅ８０のいずれか１つに記載の方法。

【0275】

Ｅ９０．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、Ｅ７４～Ｅ８９のいずれか１つに記載の方法。

【0276】

Ｅ９１．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ９０に記載の方法。

【0277】

Ｅ９２．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ９１に記載の方法。

【0278】

Ｅ９３．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇである、Ｅ９１に記載の方法。

【0279】

Ｅ９４．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、Ｅ９１に記載の方法。

【0280】

Ｅ９５．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約７ｍｇである、Ｅ９１に記載の方法。

【0281】

Ｅ９６．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約１３ｍｇである、Ｅ９１に記載の方法。

【0282】

Ｅ９７．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ９１に記載の方法。

【0283】

Ｅ９８．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ９１に記載の方法。

【0284】

Ｅ９９．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの２１日前に開始する、Ｅ７４～Ｅ９８のいずれか１つに記載の方法。

【0285】

Ｅ１００．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの１４日前に開始する、Ｅ７４～Ｅ９８のいずれか１つに記載の方法。

【0286】

Ｅ１０１．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの１０日前に開始する、Ｅ７４～Ｅ９８のいずれか１つに記載の方法。

【0287】

Ｅ１０２．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの７日前に開始する、Ｅ７４～Ｅ９８のいずれか１つに記載の方法。

【0288】

Ｅ１０３．前記化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が各々、前記リードイン期間中に毎日投与される、Ｅ７４～Ｅ１０２のいずれか１つに記載の方法。

【0289】

Ｅ１０４．前記化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が各々、前記リードイン期間中にそれぞれ１日１回投与される、Ｅ７４～Ｅ１０２のいずれか１つに記載の方法。

【0290】

Ｅ１０５．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間に同じまたは異なる投与形態で投与される、Ｅ７４～１０４のいずれか１つに記載の方法。

【0291】

Ｅ１０６．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に同じ投与形態で投与される、Ｅ１０５に記載の方法。

【0292】

Ｅ１０７．前記投与形態がカプセルである、Ｅ１０６に記載の方法。

【0293】

Ｅ１０８．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に異なる投与形態で投与される、Ｅ１０５に記載の方法。

【0294】

Ｅ１０９．化合物Ａが、前記リードイン期間中に、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、Ｅ１０８に記載の方法。

【0295】

Ｅ１１０．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、Ｅ１０８またはＥ１０９に記載の方法。

【0296】

Ｅ１１１．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、Ｅ１０８またはＥ１０９に記載の方法。

【0297】

Ｅ１１２．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に経口投与される、Ｅ７４～Ｅ１１１のいずれか１つに記載の方法。

【0298】

Ｅ１１３．前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、Ｅ１～Ｅ１１２のいずれか１つに記載の方法。

【0299】

Ｅ１１４．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0300】

Ｅ１１５．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0301】

Ｅ１１６．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0302】

Ｅ１１７．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0303】

Ｅ１１８．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0304】

Ｅ１１９．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0305】

Ｅ１２０．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0306】

Ｅ１２１．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0307】

Ｅ１２２．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0308】

Ｅ１２３．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0309】

Ｅ１２４．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0310】

Ｅ１２５．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0311】

Ｅ１２６．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0312】

Ｅ１２７．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約５ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0313】

Ｅ１２８．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１０ｍｇである、Ｅ１に記載の方法。

【0314】

Ｅ１２９．化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、Ｅ１１４～Ｅ１２８のいずれか１つに記載の方法。

【0315】

Ｅ１３０．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ１２９に記載の方法。

【0316】

Ｅ１３１．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0317】

Ｅ１３２．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0318】

Ｅ１３３．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0319】

Ｅ１３４．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0320】

Ｅ１３５．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約２ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0321】

Ｅ１３６．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0322】

Ｅ１３７．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約３ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0323】

Ｅ１３８．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0324】

Ｅ１３９．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0325】

Ｅ１４０．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの前記治療有効量が１日当たり約７ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0326】

Ｅ１４１．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約４ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１３ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0327】

Ｅ１４２．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約７ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0328】

Ｅ１４３．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約８ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１３ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0329】

Ｅ１４４．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約７ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0330】

Ｅ１４５．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記治療有効量が１日当たり約１２ｍｇであり、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量が１日当たり約１３ｍｇである、Ｅ１３０に記載の方法。

【0331】

Ｅ１４６．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じまたは異なる投与形態で投与される、Ｅ１１４～Ｅ１４５のいずれか１つに記載の方法。

【0332】

Ｅ１４７．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じ投与形態で投与される、Ｅ１４６に記載の方法。

【0333】

Ｅ１４８．前記投与形態がカプセルである、請求項１４７に記載の方法。

【0334】

Ｅ１４９．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩が１日当たり１回投与される、Ｅ１１４～Ｅ１４８のいずれか１つに記載の方法。

【0335】

Ｅ１５０．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が１日当たり１回投与される、Ｅ１１４～Ｅ１４９のいずれか１つに記載の方法。

【0336】

Ｅ１５１．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、異なる投与形態で投与される、Ｅ１４６に記載の方法。

【0337】

Ｅ１５２．化合物Ａが、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、Ｅ１５１に記載の方法。

【0338】

Ｅ１５３．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、Ｅ１５１またはＥ１５２に記載の方法。

【0339】

Ｅ１５４．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、Ｅ１５１またはＥ１５２に記載の方法。

【0340】

Ｅ１５５．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が経口投与される、Ｅ１１４～Ｅ１５４のいずれか１つに記載の方法。

【0341】

Ｅ１５６．前記固形腫瘍が、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される、Ｅ１１４～Ｅ１５５のいずれか１つに記載の方法。

【0342】

Ｅ１５７．前記患者が非小細胞肺癌を有する、Ｅ１５６に記載の方法。

【0343】

Ｅ１５８．前記患者が子宮内膜癌を有する、Ｅ１５６に記載の方法。

【0344】

Ｅ１５９．前記患者が卵巣癌を有する、Ｅ１５６に記載の方法。

【0345】

Ｅ１６０．前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、Ｅ１５６に記載の方法。

【0346】

Ｅ１６１．前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する、Ｅ１１４～Ｅ１６０のいずれか１つに記載の方法。

【0347】

Ｅ１６２．前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、Ｅ１１４～Ｅ１６１のいずれか１つに記載の方法。

【0348】

Ｅ１６３．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される２１日間と、（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１１４～１６２のいずれか１つに記載の方法。

【0349】

Ｅ１６４．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される２１日間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１１４～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の方法。

【0350】

Ｅ１６５．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１１４～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の方法。

【0351】

Ｅ１６６．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１１４～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の方法。

【0352】

Ｅ１６７．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ１１４～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の方法。

【0353】

Ｅ１６８．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、（ａ）（ｉ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の両方が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩も化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態も投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、請求項Ｅ１１４～Ｅ１６２のいずれか１つに記載の方法。

【0354】

Ｅ１６９．前記２８日間の投与サイクルが、最大で合計２４回連続の２８日間の投与サイクルで繰り返される、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0355】

Ｅ１７０．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態のみが、最初の２８日間の投与サイクルの前のリードイン期間に投与される、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0356】

Ｅ１７１．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じかまたはそれより少ない、Ｅ１７０に記載の方法。

【0357】

Ｅ１７２．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの２１日前に開始する、Ｅ１７１に記載の方法。

【0358】

Ｅ１７３．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの１４日前に開始する、Ｅ１７１に記載の方法。

【0359】

Ｅ１７４．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの１０日前に開始する、Ｅ１７１に記載の方法。

【0360】

Ｅ１７５．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間の投与サイクルの７日前に開始する、Ｅ１７１に記載の方法。

【0361】

Ｅ１７６．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0362】

Ｅ１７７．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇである、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0363】

Ｅ１７８．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0364】

Ｅ１７９．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇである、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0365】

Ｅ１８０．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１０ｍｇである、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0366】

Ｅ１８１．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１５ｍｇである、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0367】

Ｅ１８２．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0368】

Ｅ１８３．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0369】

Ｅ１８４．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ１８３に記載の方法。

【0370】

Ｅ１８５．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ１８４に記載の方法。

【0371】

Ｅ１８６．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇである、Ｅ１８４に記載の方法。

【0372】

Ｅ１８７．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、Ｅ１８４に記載の方法。

【0373】

Ｅ１８８．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約７ｍｇである、Ｅ１８４に記載の方法。

【0374】

Ｅ１８９．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約１３ｍｇである、Ｅ１８４に記載の方法。

【0375】

Ｅ１９０．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１８４に記載の方法。

【0376】

Ｅ１９１．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ１８４に記載の方法。

【0377】

Ｅ１９２．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が前記リードイン期間中に毎日投与される、Ｅ１７０～Ｅ１９１のいずれか１つに記載の方法。

【0378】

Ｅ１９３．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が前記リードイン期間中に１日１回投与される、Ｅ１７０～Ｅ１９２のいずれか１つに記載の方法。

【0379】

Ｅ１９４．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の一方または両方が、最初の２８日間の投与サイクルの前のリードイン期間の間、前記最初の２８日間のサイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記治療有効量よりも少ない用量で投与される、Ｅ１６３～Ｅ１６８のいずれか１つに記載の方法。

【0380】

Ｅ１９５．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じである、Ｅ１９４に記載の方法。

【0381】

Ｅ１９６．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量より少ない、Ｅ１９４に記載の方法。

【0382】

Ｅ１９７．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１ｍｇ～約５ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ１９６のいずれか１つに記載の方法。

【0383】

Ｅ１９８．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ１９６のいずれか１つに記載の方法。

【0384】

Ｅ１９９．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ１９６のいずれか１つに記載の方法。

【0385】

Ｅ２００．前記リードイン期間に投与される化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約３ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ１９６のいずれか１つに記載の方法。

【0386】

Ｅ２０１．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量と同じである、Ｅ１９４～Ｅ２００のいずれか１つに記載の方法。

【0387】

Ｅ２０２．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が、前記最初の２８日間の投与サイクル中に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量より少ない、Ｅ１９４～Ｅ２００のいずれか１つに記載の方法。

【0388】

Ｅ２０３．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ２０２のいずれか１つに記載の方法。

【0389】

Ｅ２０４．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約２０ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ２０２のいずれか１つに記載の方法。

【0390】

Ｅ２０５．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇ～約１５ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ２０２のいずれか１つに記載の方法。

【0391】

Ｅ２０６．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約５ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ２０２のいずれか１つに記載の方法。

【0392】

Ｅ２０７．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１０ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ２０２のいずれか１つに記載の方法。

【0393】

Ｅ２０８．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約１５ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ２０２のいずれか１つに記載の方法。

【0394】

Ｅ２０９．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ１９４～Ｅ２０２のいずれか１つに記載の方法。

【0395】

Ｅ２１０．前記リードイン期間に投与される化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、Ｅ１９４～Ｅ２０９のいずれか１つに記載の方法。

【0396】

Ｅ２１１．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２１０に記載の方法。

【0397】

Ｅ２１２．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約４０ｍｇである、Ｅ２１１に記載の方法。

【0398】

Ｅ２１３．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約３０ｍｇである、Ｅ２１１に記載の方法。

【0399】

Ｅ２１４．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約５ｍｇ～約２５ｍｇである、Ｅ２１１に記載の方法。

【0400】

Ｅ２１５．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約７ｍｇである、Ｅ２１１に記載の方法。

【0401】

Ｅ２１６．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約１３ｍｇである、Ｅ２１１に記載の方法。

【0402】

Ｅ２１７．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約２０ｍｇである、Ｅ２１１に記載の方法。

【0403】

Ｅ２１８．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が１日当たり約２７ｍｇである、Ｅ２１１に記載の方法。

【0404】

Ｅ２１９．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの２１日前に開始する、Ｅ１９４～Ｅ２１８のいずれか１つに記載の方法。

【0405】

Ｅ２２０．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの１４日前に開始する、Ｅ１９４～Ｅ２１８のいずれか１つに記載の方法。

【0406】

Ｅ２２１．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの１０日前に開始する、Ｅ１９４～Ｅ２１８のいずれか１つに記載の方法。

【0407】

Ｅ２２２．前記リードイン期間が、前記最初の２８日間投与サイクルの７日前に開始する、Ｅ１９４～Ｅ２１８のいずれか１つに記載の方法。

【0408】

Ｅ２２３．前記化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が各々、前記リードイン期間中に毎日投与される、Ｅ１９４～Ｅ２２２のいずれか１つに記載の方法。

【0409】

Ｅ２２４．前記化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩が各々、前記リードイン期間中にそれぞれ１日１回投与される、Ｅ１９４～Ｅ２２２のいずれか１つに記載の方法。

【0410】

Ｅ２２５．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間に同じまたは異なる投与形態で投与される、Ｅ１９４～２２２のいずれか１つに記載の方法。

【0411】

Ｅ２２６．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に同じ投与形態で投与される、Ｅ２２５に記載の方法。

【0412】

Ｅ２２７．前記投与形態がカプセルである、Ｅ２２６に記載の方法。

【0413】

Ｅ２２８．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に異なる投与形態で投与される、Ｅ２２５に記載の方法。

【0414】

Ｅ２２９．化合物Ａが、前記リードイン期間中に、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、Ｅ２２８に記載の方法。

【0415】

Ｅ２３０．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、Ｅ２２８またはＥ２２９に記載の方法。

【0416】

Ｅ２３１．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、Ｅ２２８またはＥ２２９に記載の方法。

【0417】

Ｅ２３２．化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間中に経口投与される、Ｅ１９４～Ｅ２３１のいずれか１つに記載の方法。

【0418】

Ｅ２３３．化合物Ａが、医薬的に許容される塩形態で提供される、Ｅ１～Ｅ２３２のいずれか１つに記載の方法。

【0419】

Ｅ２３４．化合物Ａが遊離塩基の形態で提供される、Ｅ１～Ｅ２３２のいずれか１つに記載の方法。

【0420】

Ｅ２３５．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａ及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【0421】

Ｅ２３６．化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２３５に記載の方法。

【0422】

Ｅ２３７．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２３６に記載の方法。

【0423】

Ｅ２３８．マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２０ｍｇである、Ｅ２３７に記載の方法。

【0424】

Ｅ２３９．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａ及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【0425】

Ｅ２４０．化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２３９に記載の方法。

【0426】

Ｅ２４１．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２４０に記載の方法。

【0427】

Ｅ２４２．マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２７ｍｇである、Ｅ２４１に記載の方法。

【0428】

Ｅ２４３．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、（ａ）３ｍｇの化合物Ａ遊離塩基及び２０ｍｇの化合物Ｂまたは医薬的に許容される塩形態を１日１回連続５日間投与し、その後に（ｂ）化合物Ａまたは化合物Ｂを連続２日間投与しないことを含む７日間のサイクルを含む、前記方法。

【0429】

Ｅ２４４．化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２４３に記載の方法。

【0430】

Ｅ２４５．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２４４に記載の方法。

【0431】

Ｅ２４６．マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２７ｍｇである、Ｅ２４５に記載の方法。

【0432】

Ｅ２４７．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【0433】

Ｅ２４８．化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２４７に記載の方法。

【0434】

Ｅ２４９．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２４８に記載の方法。

【0435】

Ｅ２５０．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約１３ｍｇである、Ｅ２４９に記載の方法。

【0436】

Ｅ２５１．前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２７ｍｇである、Ｅ２５０に記載の方法。

【0437】

Ｅ２５２．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１日当たり２回用量に分割された合計２ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）１ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日２回、及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【0438】

Ｅ２５３．化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２５２に記載の方法。

【0439】

Ｅ２５４．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２５３に記載の方法。

【0440】

Ｅ２５５．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約１３ｍｇである、Ｅ２５４に記載の方法。

【0441】

Ｅ２５６．前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２０ｍｇである、Ｅ２５５に記載の方法。

【0442】

Ｅ２５７．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、（ａ）４ｍｇの化合物Ａ遊離塩基及び２０ｍｇの化合物Ｂまたは医薬的に許容される塩形態を１日１回連続５日間投与し、その後に（ｂ）化合物Ａまたは化合物Ｂを連続２日間投与しないことを含む７日間のサイクルを含む、前記方法。

【0443】

Ｅ２５８．化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２５７に記載の方法。

【0444】

Ｅ２５９．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２５８に記載の方法。

【0445】

Ｅ２６０．マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２７ｍｇである、Ｅ２５９に記載の方法。

【0446】

Ｅ２６１．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）１ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【0447】

Ｅ２６２．化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２６１に記載の方法。

【0448】

Ｅ２６３．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２６２に記載の方法。

【0449】

Ｅ２６４．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２０ｍｇである、Ｅ２６３に記載の方法。

【0450】

Ｅ２６５．前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２７ｍｇである、Ｅ２６４に記載の方法。

【0451】

Ｅ２６６．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）２ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【0452】

Ｅ２６７．化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２６６に記載の方法。

【0453】

Ｅ２６８．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２６７に記載の方法。

【0454】

Ｅ２６９．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２０ｍｇである、Ｅ２６８に記載の方法。

【0455】

Ｅ２７０．前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２７ｍｇである、Ｅ２６９に記載の方法。

【0456】

Ｅ２７１．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【0457】

Ｅ２７２．化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２７１に記載の方法。

【0458】

Ｅ２７３．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２７２に記載の方法。

【0459】

Ｅ２７４．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２０ｍｇである、Ｅ２７３に記載の方法。

【0460】

Ｅ２７５．前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２７ｍｇである、Ｅ２７４に記載の方法。

【0461】

Ｅ２７６．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）４ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び２０ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【0462】

Ｅ２７７．化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２７６に記載の方法。

【0463】

Ｅ２７８．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２７７に記載の方法。

【0464】

Ｅ２７９．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２０ｍｇである、Ｅ２７８に記載の方法。

【0465】

Ｅ２８０．前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２７ｍｇである、Ｅ２７９に記載の方法。

【0466】

Ｅ２８１．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１日当たり２回用量に分割された合計３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）３ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【0467】

Ｅ２８２．化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２８１に記載の方法。

【0468】

Ｅ２８３．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２８２に記載の方法。

【0469】

Ｅ２８４．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約１３ｍｇである、Ｅ２８３に記載の方法。

【0470】

Ｅ２８５．前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２０ｍｇである、Ｅ２８４に記載の方法。

【0471】

Ｅ２８６．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、
（ａ）１日当たり２回用量に分割された合計４ｍｇの化合物Ａの遊離塩基及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続１４日間投与することを含むリードイン期間と、その後に続く
（ｂ）（ｉ）４ｍｇの化合物Ａの遊離塩基を１日１回、及び１５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を１日１回、連続５日間投与し、その後に（ｉｉ）化合物Ａも化合物Ｂも連続２日間投与しないことを含む、７日間の治療サイクルとを含む、前記方法。

【0472】

Ｅ２８７．化合物Ｂが、前記リードイン期間及び前記治療サイクルの両方で医薬的に許容される塩形態として投与される、Ｅ２８６に記載の方法。

【0473】

Ｅ２８８．前記医薬的に許容される塩形態がマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ２８７に記載の方法。

【0474】

Ｅ２８９．前記リードイン期間に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約１３ｍｇである、Ｅ２８８に記載の方法。

【0475】

Ｅ２９０．前記治療期間中に投与されるマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの量が約２０ｍｇである、Ｅ２８９に記載の方法。

【0476】

Ｅ２９１．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【0477】

Ｅ２９２．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての４ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【0478】

Ｅ２９３．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての６ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日１回投与することを含む、前記方法。

【0479】

Ｅ２９４．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての２ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む、前記方法。

【0480】

Ｅ２９５．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての４ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む、前記方法。

【0481】

Ｅ２９６．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、遊離塩基としての６ｍｇの化合物Ａを１日２回、及び５ｍｇの化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩を１日２回投与することを含む、前記方法。

【0482】

Ｅ２９７．化合物Ｂが、医薬的に許容される塩形態である、Ｅ２９２～Ｅ２９６のいずれか１つに記載の方法。

【0483】

Ｅ２９８．前記医薬的に許容される塩形態が、セスキ－マレイン酸塩であってもよいマレイン酸塩である、Ｅ２９７に記載の方法。

【0484】

Ｅ２９９．マレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）としての化合物Ｂの各用量が約７ｍｇである、Ｅ２９７に記載の方法。

【0485】

Ｅ３００．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間及び／または前記治療期間に同じまたは異なる投与形態で投与される、Ｅ２３５～Ｅ２９９のいずれか１つに記載の方法。

【0486】

Ｅ３０１．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間及び／または前記治療期間に同じ投与形態で投与される、Ｅ３０１に記載の方法。

【0487】

Ｅ３０２．前記投与形態がカプセルである、Ｅ３０２に記載の方法。

【0488】

Ｅ３０３．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、前記リードイン期間及び／または前記治療期間に異なる投与形態で投与される、Ｅ２３５～Ｅ３００のいずれか１つに記載の方法。

【0489】

Ｅ３０４．化合物Ａが、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、Ｅ３０３に記載の方法。

【0490】

Ｅ３０５．化合物Ａの前記投与形態がカプセルである、Ｅ３０３またはＥ３０４に記載の方法。

【0491】

Ｅ３０６．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、Ｅ３０３～Ｅ３０５のいずれか１つに記載の方法。

【0492】

Ｅ３０７．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が経口投与される、Ｅ２３５～Ｅ３０６のいずれか１つに記載の方法。

【0493】

Ｅ３０８．前記固形腫瘍が、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される、Ｅ２３５～Ｅ３０７のいずれか１つに記載の方法。

【0494】

Ｅ３０９．前記患者が非小細胞肺癌を有する、Ｅ３０８に記載の方法。

【0495】

Ｅ３１０．前記患者が子宮内膜癌を有する、Ｅ３０８に記載の方法。

【0496】

Ｅ３１１．前記患者が卵巣癌を有する、Ｅ３０８に記載の方法。

【0497】

Ｅ３１２．前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、Ｅ３１１に記載の方法。

【0498】

Ｅ３１３．前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２のうちの１つ以上における確認された変異を有する、Ｅ２３５～Ｅ３１２のいずれか１つに記載の方法。

【0499】

Ｅ３１４．前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、Ｅ２３５～Ｅ３１３のいずれか１つに記載の方法。

【0500】

Ｅ３１５．医薬組成物であって、
ａ．化合物Ａ、
ｂ．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態、
ｃ．充填剤、
ｄ．崩壊剤、及び
ｅ．滑沢剤を含む、前記医薬組成物。

【0501】

Ｅ３１６．化合物Ａが約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇで存在する、Ｅ３１５に記載の医薬組成物。

【0502】

Ｅ３１７．化合物Ａが約１．５ｍｇ～約２．５ｍｇで存在する、Ｅ３１５に記載の医薬組成物。

【0503】

Ｅ３１８．化合物Ｂの前記医薬的に許容される塩が、化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）であり、かつ約６ｍｇ～約８ｍｇで存在する、Ｅ３１５～Ｅ３１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0504】

Ｅ３１９．化合物Ｂの前記医薬的に許容される塩が、化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）であり、かつ約２０ｍｇ～約３５ｍｇで存在する、Ｅ３１５～Ｅ３１７のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0505】

Ｅ３２０．前記充填剤が約８０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％で存在する、Ｅ３１５～Ｅ３１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0506】

Ｅ３２１．前記充填剤が約７２．５ｗｔ／ｗｔ％～約８５ｗｔ／ｗｔ％で存在する、Ｅ３１５～Ｅ３１９のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0507】

Ｅ３２２．前記崩壊剤が約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％で存在する、Ｅ３１５～Ｅ３２１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0508】

Ｅ３２３．前記滑沢剤が約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５．０ｗｔ／ｗｔ％で存在する、Ｅ３１５～Ｅ３２２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0509】

Ｅ３２４．前記充填剤が、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、デンプン、第二リン酸カルシウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、Ｅ３１５～Ｅ３２３のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0510】

Ｅ３２５．前記充填剤が微結晶性セルロースを含む、Ｅ３２４に記載の医薬組成物。

【0511】

Ｅ３２６．前記微結晶性セルロースがケイ化微結晶性セルロースである、Ｅ３２５に記載の医薬組成物。

【0512】

Ｅ３２７．前記崩壊剤が、クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される、Ｅ３１５～Ｅ３２６のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0513】

Ｅ３２８．前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含む、Ｅ３２７に記載の医薬組成物。

【0514】

Ｅ３２９．前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ジベヘン酸グリセリル、タルク、またはこれらの組合せからなる群より選択される、Ｅ３１５～Ｅ３２８のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0515】

Ｅ３３０．前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムを含む、Ｅ３２９に記載の医薬組成物。

【0516】

Ｅ３３１．前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含む、Ｅ３２９に記載の医薬組成物。

【0517】

Ｅ３３２．化合物Ｂの前記医薬的に許容される塩が、化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）である、Ｅ３１５～Ｅ３３１のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0518】

Ｅ３３３．前記医薬組成物が錠剤またはカプセルである、Ｅ３１５～Ｅ３３２のいずれか１つに記載の医薬組成物。

【0519】

Ｅ３３４．前記医薬組成物がカプセルである、Ｅ３３３に記載の医薬組成物。

【0520】

Ｅ３３５．前記カプセルが、約１．０ｍｇの化合物Ａ及び約７ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）を含み、前記カプセルの各構成成分が以下の通りである、Ｅ３３４に記載の医薬組成物：
ａ．約０．８ｗｔ／ｗｔ％～約１．２ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ａ、
ｂ．約６ｗｔ／ｗｔ％～約８ｗｔ／ｗｔ％の、化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）、
ｃ．約８０ｗｔ／ｗｔ％～約９０ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロース、
ｄ．約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５．０ｗｔ／ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム；及び
ｆ．構成成分ａ～ｅをカプセル化するゼラチンカプセル。

【0521】

Ｅ３３６．前記カプセルが、約２．０ｍｇの化合物Ａ及び約２７ｍｇの化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）を含み、カプセルの各構成成分が以下の通りである、Ｅ３３４に記載の医薬組成物：
ａ．約０．８ｗｔ／ｗｔ％～約１．３ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ａ、
ｂ．約１２．３ｗｔ／ｗｔ％～約１５．０ｗｔ／ｗｔ％の化合物Ｂのマレイン酸塩（セスキ－マレイン酸塩であり得る）、
ｃ．約７２．５ｗｔ／ｗｔ％～約８５ｗｔ／ｗｔ％のケイ化微結晶性セルロース、
ｄ．約３．５ｗｔ／ｗｔ％～約４．５ｗｔ／ｗｔ％のクロスカルメロースナトリウム、
ｅ．約１．５ｗｔ／ｗｔ％～約５．０ｗｔ／ｗｔ％のフマル酸ステアリルナトリウム；及び
ｆ．構成成分ａ～ｅをカプセル化するゼラチンカプセル。

【0522】

Ｅ３３７．固形腫瘍を有する患者を治療する方法であって、それを必要とする前記患者に、Ｅ３１５～Ｅ３３６のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

【0523】

Ｅ３３８．前記固形腫瘍が、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される、Ｅ３３７に記載の方法。

【0524】

Ｅ３３９．前記患者が非小細胞肺癌を有する、Ｅ３３８に記載の方法。

【0525】

Ｅ３４０．前記患者が子宮内膜癌を有する、Ｅ３３８に記載の方法。

【0526】

Ｅ３４１．前記患者が卵巣癌を有する、Ｅ３３８に記載の方法。

【0527】

Ｅ３４２．前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、Ｅ３４１に記載の方法。

【0528】

Ｅ３４３．前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２の１つ以上における確認された変異を有する、Ｅ３３８～Ｅ３４２のいずれか１つに記載の方法。

【0529】

Ｅ３４４．Ｅ３１５～Ｅ３３５のいずれか１つに記載の医薬組成物が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される２１日間と、（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ３３８～Ｅ３４３のいずれか１つに記載の方法。

【0530】

Ｅ３４５．Ｅ３１５～Ｅ３３５のいずれか１つに記載の医薬組成物が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される２１日間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ３３８～Ｅ３４３のいずれか１つに記載の方法。

【0531】

Ｅ３４６．Ｅ３１５～Ｅ３３５のいずれか１つに記載の医薬組成物が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ３３８～Ｅ３４３のいずれか１つに記載の方法。

【0532】

Ｅ３４７．Ｅ３１５～Ｅ３３５のいずれか１つに記載の医薬組成物が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される５日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない２日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ３３８～Ｅ３４４のいずれか１つに記載の方法。

【0533】

Ｅ３４８．Ｅ３１５～Ｅ３３５のいずれか１つに記載の医薬組成物が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ３３８～Ｅ３４３のいずれか１つに記載の方法。

【0534】

Ｅ３４９．Ｅ３１５～Ｅ３３５のいずれか１つに記載の医薬組成物が、（ａ）（ｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される４日間、ならびに（ｉｉ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない３日間を各々含む３つの７日間の期間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない７日間とを含む、２８日間の投与サイクルで投与される、Ｅ３３８～Ｅ３４３のいずれか１つに記載の方法。

【0535】

Ｅ３５０．前記２８日間の投与サイクルが、最大で合計２４回連続の２８日間の投与サイクルで繰り返される、Ｅ３３４～Ｅ３４９のいずれか１つに記載の方法。

【0536】

Ｅ３５１．Ｅ３１５～Ｅ３３５のいずれか１つに記載の医薬組成物が、（ａ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与される５日間と、その後に続く（ｂ）化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態を含む前記医薬組成物が投与されない２日間とを含む、７日間の投与サイクルで投与される、Ｅ３３８～Ｅ３４３のいずれか１つに記載の方法。

【0537】

Ｅ３５２．前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、Ｅ３３８～Ｅ３５１のいずれか１つに記載の方法。

【0538】

Ｅ３５３．固形腫瘍を有する患者を治療するための医薬品の製造のための、化合物Ａまたはその医薬的に許容される塩形態と化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態との組合せの使用。

【0539】

Ｅ３５４．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じまたは異なる投与形態をとる、Ｅ３５３に記載の使用。

【0540】

Ｅ３５５．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、同じ投与形態をとる、Ｅ３５４に記載の使用。

【0541】

Ｅ３５６．前記投与形態がＥ３１５～Ｅ３５０のいずれか１つに記載の医薬組成物である、Ｅ３５５の使用。

【0542】

Ｅ３５７．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が、異なる投与形態で投与される、Ｅ３５４に記載の使用。

【0543】

Ｅ３５８．化合物Ａが、化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態の前記投与の前、それと同時、またはその後に投与される、Ｅ３５７に記載の使用。

【0544】

Ｅ３５９．化合物Ａの前記投与形態がカプセルである、Ｅ３５７またはＥ３５８に記載の使用。

【0545】

Ｅ３６０．化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩の前記投与形態がカプセルである、Ｅ３５７～Ｅ３５９のいずれか１つに記載の使用。

【0546】

Ｅ３６１．化合物Ｂの医薬的に許容される塩が化合物Ｂのマレイン酸塩である、Ｅ３５７～Ｅ３５９のいずれか１つに記載の使用。

【0547】

Ｅ３６２．化合物Ａ及び化合物Ｂまたはその医薬的に許容される塩形態が経口投与される、Ｅ３５７～Ｅ３６０のいずれか１つに記載の使用。

【0548】

Ｅ３６３．前記固形腫瘍が、悪性末梢神経鞘腫瘍、胆道癌、乳癌、胆管癌、尿路上皮癌、子宮新生物、肺腺癌、扁平非小細胞肺癌、非扁平非小細胞肺癌、胃癌、肉腫、膀胱癌、頭頸部癌、小細胞肺癌、子宮内膜癌、食道癌、腺様嚢胞癌、胆嚢癌、大腸癌、甲状腺癌、肝細胞癌、前立腺癌、口腔癌、子宮頸部癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、及び腹膜への漿液性癌からなる群より選択される、Ｅ３５３～Ｅ３６０のいずれか１つに記載の使用。

【0549】

Ｅ３６４．前記患者が非小細胞肺癌を有する、Ｅ３６３に記載の使用。

【0550】

Ｅ３６５．前記患者が子宮内膜癌を有する、Ｅ３６３に記載の使用。

【0551】

Ｅ３６６．前記患者が卵巣癌を有する、Ｅ３６３に記載の使用。

【0552】

Ｅ３６７．前記患者が低悪性度漿液性卵巣癌を有する、Ｅ３６６に記載の使用。

【0553】

Ｅ３６８．前記患者が、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ１、及びＭＥＫ２の１つ以上における確認された変異を有する、Ｅ３５３～Ｅ３６７のいずれか１つに記載の使用。

【0554】

Ｅ３６９．前記患者が、ＲＡＳＡ１及び／またはＲＡＦ１における確認された変異を有する、Ｅ３５３～Ｅ３６７のいずれか１つに記載の使用。
参考文献の一覧
ＣｈａｐｍａｎＰＢ，ＨａｕｓｃｈｉｌｄＡ，ＲｏｂｅｒｔＣ，ｅｔａｌ．ＩｍｐｒｏｖｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｗｉｔｈｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂｉｎｍｅｌａｎｏｍａｗｉｔｈＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１１；３６４（２６）：２５０７－１６．
ＨａｕｓｃｈｉｌｄＡ，ＧｒｏｂＪＪ，ＤｅｍｉｄｏｖＬＶ，ｅｔａｌ．ＤａｂｒａｆｅｎｉｂｉｎＢＲＡＦ－ｍｕｔａｔｅｄｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｐｈａｓｅ３ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．２０１２；３８０（９８３９）：３５８－６５．
Ｋｗｏｎｇ，ＬａｗｒｅｎｃｅＮ．，ｅｔａｌ．“Ｃｏ－ｃｌｉｎｉｃａｌａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓｐａｔｔｅｒｎｓｏｆＢＲＡＦｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｍｅｌａｎｏｍａ．” ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ１２５．４（２０１５）：１４５９－１４７０．
Ｌａｒｋｉｎ，Ｊａｍｅｓ，ｅｔａｌ．“ＣｏｍｂｉｎｅｄｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂａｎｄｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂｉｎＢＲＡＦ－ｍｕｔａｔｅｄｍｅｌａｎｏｍａ．” ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ３７１．２０（２０１４）：１８６７－１８７６．
Ｌｏｎｇ，ＧｅｏｒｇｉｎａＶ．，ｅｔａｌ．“ＤａｂｒａｆｅｎｉｂａｎｄｔｒａｍｅｔｉｎｉｂｖｅｒｓｕｓｄａｂｒａｆｅｎｉｂａｎｄｐｌａｃｅｂｏｆｏｒＶａｌ６００ＢＲＡＦ－ｍｕｔａｎｔｍｅｌａｎｏｍａ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ３ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．” ＴｈｅＬａｎｃｅｔ３８６．９９９２（２０１５）：４４４－４５１．
Ｆｌａｈｅｒｔｙ，ＫｅｉｔｈＴ．，ｅｔａｌ．“ＣｏｍｂｉｎｅｄＢＲＡＦａｎｄＭＥＫｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎｍｅｌａｎｏｍａｗｉｔｈＢＲＡＦＶ６００ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．” ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ３６７．１８（２０１２）：１６９４－１７０３
ＦｌａｈｅｒｔｙＫＴ，ＲｏｂｅｒｔＣ，ＨｅｒｓｅｙＰ，ｅｔａｌ．ＩｍｐｒｏｖｅｄｓｕｒｖｉｖａｌｗｉｔｈＭＥＫｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｉｎＢＲＡＦ－ｍｕｔａｔｅｄｍｅｌａｎｏｍａ．ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１２；３６７（２）：１０７－１４．
Ｒｅｄｄｙ，ＳａｎｇｅｅｔｈａＭ．，ＡｌｅｘａｎｄｒｅＲｅｕｂｅｎ，ａｎｄＪｅｎｎｉｆｅｒＡ．Ｗａｒｇｏ． “ＩｎｆｌｕｅｎｃｅｓｏｆＢＲＡＦｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｎｄｔｈｅｒａｔｉｏｎａｌｅｆｏｒｃｏｍｂｉｎｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｉｍｍｕｎｅｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ．” Ｃｕｒｒｅｎｔｏｎｃｏｌｏｇｙｒｅｐｏｒｔｓ１８．７（２０１６）：４２
Ｒｉｚｏｓ，Ｈｅｌｅｎ，ｅｔａｌ．“ＢＲＡＦｉｎｈｉｂｉｔｏｒｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｌａｎｏｍａ：ｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐａｃｔ．” Ｃｌｉｎｉｃａｌｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈ２０．７（２０１４）：１９６５－１９７７

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】

知財求人

青山学院大学 (神奈川県相模原市中央区淵野辺)

知財求人お知らせサービス

知財のニュースを調べる
- 知財ニュース
- 知財周辺ニュース
企業の特許を調べる
知財のセミナーを調べる
知財,特許事務所への求職・転職
特許事務所をさがす
弁理士試験を受ける
- 年の弁理士試験情報
- 弁理士試験の合格率など統計
知財の法律をしらべる
期限日をしらべる
- 今日に対して意見書・補正書の期限
- 今日に対して審査請求期限日
知財の判決をしらべる
コンテンツ・リンク
運営会社
プレスの皆様へ
- お問い合わせ
ユーザーの皆様
- お問い合わせ・フィードバック
広告掲載を希望の皆様へ
- 広告掲載について
- 求人広告の掲載について

IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版