特表 2023-521061 ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストによる急性呼吸窮迫症候群の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2023-05-23

(54)【発明の名称】ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストによる急性呼吸窮迫症候群の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20230516BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20230516BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20230516BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20230516BHJP

   C07K 16/24 20060101ALI20230516BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20230516BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P11/00 ZNA

A61P31/12

A61P31/14

A61K39/395 N

A61K39/395 D

C07K16/24

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022560476

(86)(22)【出願日】2021-04-01

(85)【翻訳文提出日】2022-12-02

(86)【国際出願番号】 EP2021058749

(87)【国際公開番号】W WO2021204707

(87)【国際公開日】2021-10-14

(31)【優先権主張番号】63/005,649

(32)【優先日】2020-04-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/015,915

(32)【優先日】2020-04-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/140,502

(32)【優先日】2021-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】508098350

【氏名又は名称】メドイミューン・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ

【住所又は居所原語表記】１ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｃｒｉｃｋ Ａｖｅｎｕｅ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃａｍｐｕｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＢ２ ０ＡＡ， ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】パンディア，ヒテシュ チャンパクラル

(72)【発明者】

【氏名】コーエン，エマ スザンヌ

(72)【発明者】

【氏名】ケル，クリストファー マーティン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084ZA591

4C084ZA592

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC411

4C084ZC412

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB17

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA75

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）及び／又はその症状の治療及び予防のためのＩＬ３３軸結合アンタゴニストの使用を対象とする。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を、そのリスクがある患者において治療又は予防する方法であって、前記患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記方法は、前記患者におけるＡＲＤＳを予防するためのものである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記患者は、軽度、中等度、又は中等度から重度の低酸素血症を有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

患者における低酸素血症を治療する方法であって、前記患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法。

【請求項5】

前記低酸素血症が、軽度、中等度、又は中等度から重度の低酸素血症である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記患者は高炭酸血症を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記患者は過度の肺炎症を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記方法は、肺の炎症を低減又は阻害する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

対象における過度の肺炎症を治療する方法であって、前記患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法。

【請求項10】

前記患者は、ＡＲＤＳを有するか、又はこれを発症するリスクがある、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記過度の肺炎症は、肺炎（ウイルス性又は細菌性の）若しくは重度の流感、敗血症、重度の胸部損傷（例えば、大外傷及び／又は多発性骨折）、胃内容物吸引（例えば、誤って嘔吐物を吸入すること）、煙若しくは有毒化学物質の吸入、溺水、肺挫傷、脂肪塞栓、肺血管炎、非心原性ショック、又は輸血に対する有害反応によって引き起こされる、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記患者は肺炎を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記肺炎はウイルス性肺炎である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記患者はコロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＡＲＤＳ、低酸素血症、又は過度の肺炎症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記患者の酸素分圧は７９ｍｍＨＧ未満である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記患者の酸素分圧は、６０及び７９ｍｍＨＧを含む６０～７９ｍｍＨＧである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記患者の酸素分圧は６０ｍｍＨＧ未満である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記患者は機械的人工換気法を受けていないか、又はまだ受けたことがない、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストは、抗ＩＬ－３３アンタゴニスト、抗ＳＴ２アンタゴニスト、又はＩＬ１－ＲＡｃＰアンタゴニストである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合性フラグメントである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記抗体は、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記抗ＩＬ３３抗体、又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号３７の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号３８の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３９の配列を有するＶＨＣＤＲ３、配列番号４０の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号４１の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４２の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

患者におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法であって、配列番号３７の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号３８の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３９の配列を有するＶＨＣＤＲ３、配列番号４０の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号４１の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４２の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、抗ＩＬ３３抗体、又はその抗原結合性フラグメントの有効量を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項25】

患者におけるコロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症によって誘発される急性呼吸不全を予防又は治療する方法であって、請求項２４に記載される抗ＩＬ３３抗体、又はその抗原結合性フラグメントの有効量を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項26】

患者におけるコロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症によって誘発される急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防又は治療する方法であって、請求項２４に記載される抗ＩＬ３３抗体、又はその抗原結合性フラグメントの有効量を前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項27】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者、又はＣＯＶＩＤ－１９を患う患者における過度の肺炎症を治療又は予防する方法であって、請求項２４に記載される抗ＩＬ３３抗体、又はその抗原結合性フラグメントの有効量を前記患者に投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）は、肺が身体の重要臓器に十分な酸素を供給することができない、生命を失う危険のある疾患である。ＡＲＤＳの特徴的な症状としては、激しい息切れ、急速表在呼吸、疲労感、傾眠又は錯乱、及び気が遠くなる感覚が挙げられる。多くの潜在的なＡＲＤＳの原因が存在し、典型的に、これらは肺の重度の炎症をもたらす。こうした原因としては、肺炎（ウイルス性又は細菌性の）若しくは重度の流感、敗血症、重度の胸部損傷（例えば、大外傷及び／又は多発性骨折）、胃内容物吸引（例えば、誤って嘔吐物を吸入すること）、煙若しくは有毒化学物質の吸入、溺水、肺挫傷、脂肪塞栓、肺血管炎、非心原性ショック、又は輸血に対する有害反応が挙げられ得る。

【0002】

ＡＲＤＳは深刻な健康状態によって引き起こされることが多いため、死亡率は比較的高いが、死亡は、ＡＲＤＳそれ自体よりも根底の健康状態に関連することが多い。それでもなお、患者の転帰を改善するために、ＡＲＤＳに効果的な治療法を提供することが必要とされている。ＡＲＤＳに効果的な予防戦略を提供することで、患者が退院するまでの時間を減らし、プライマリケア施設に入院した患者への集中治療の必要性を低減することによって、健康医療制度に対する負担を軽減することもできる。ＡＲＤＳ患者は、呼吸を補助するために、機械的挿管、又はベンチレータの使用を必要とすることが多い。経鼻胃チューブを通して患者に流体及び栄養素を供給することも必要となる場合がある。時には、ＡＲＤＳ及び根底の健康状態の重症度に応じて、患者が病院に数週間、又は更には数カ月間滞在する場合がある。生存する者の場合、神経及び筋肉の損傷に関連する長期間の合併症が続く場合があり、それが疼痛及び衰弱をもたらす場合がある。

【0003】

そのため、ＡＲＤＳを治療又は予防するための新規で効果的な療法が求められている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を、そのリスクがある患者において治療又は予防する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法が、本明細書で提供される。

【0005】

別の態様では、本開示は、患者における低酸素血症を治療する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。

【0006】

別の態様では、本開示は、対象における重度の肺炎症を治療する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。

【0007】

別の態様では、本開示は、患者におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。

【0008】

本明細書では、患者における急性呼吸不全を予防又は治療する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法も提供される。場合によっては、本方法は、コロナウイルス２型感染症によって誘発される急性呼吸不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の治療又は予防を目的とする。

【0009】

別の態様では、本開示は、過度の肺炎症を治療及び／又は予防する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。

【0010】

場合によっては、ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストは、抗体又はその抗原結合性フラグメントである。

【0011】

場合によっては、抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号３７の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号３８の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３９の配列を有するＶＨＣＤＲ３、配列番号４０の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号４１の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４２の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、抗ＩＬ３３抗体又はその抗原結合性フラグメントである。

【0012】

場合によっては、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントのＶＨ及びＶＬは、それぞれ配列番号１及び配列番号１９と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一のアミノ酸配列を含む。

【0013】

場合によっては、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号１の配列を有するＶＨ、及び配列番号１９の配列を有するＶＬを含む。

【0014】

場合によっては、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ヒト抗体、キメラ抗体、及びヒト化抗体から選択される。

【0015】

場合によっては、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、自然発生抗体、ｓｃＦｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及び一本鎖抗体から選択される。

【0016】

場合によっては、抗体又はその抗原結合性フラグメントはモノクローナル抗体である。

【0017】

本開示は下記の図面を参照して説明される。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1A】ＨＲＶ－Ａに感染し、単体で又はＩＬＣ２と共に７日間インキュベートされたＡＬＩ中でのｃｘｃｌ１０ｍＲＮＡの有意な増加を示す（ドナー ｎ＝５）。

【図1B】ＨＲＶ－Ａに感染し、単体で又はＩＬＣ２と共に７日間インキュベートされたＡＬＩ中でのウイルス応答タンパク質ＩＰ－１０の分泌の有意な増加を示す（ドナー ｎ＝５）。

【図1C】ＨＲＶ－Ａに感染したＡＬＩが、ＩＬＣ２を活性化し、ＩＬ－５の分泌を誘発したことを示す。

【図1D】活性化したＩＬＣ２によって放出されたサイトカインがＡＬＩの培養に作用して、ｃｃｌ２６の発現を有意に上方制御することを示す（ドナー ｎ＝５）。

【図1E】ＨＲＶ－Ａに感染し、続いてＩＬＣ２及び抗アラーミン剤又はアイソタイプ対照と共にインキュベートされたＡＬＩが、ＩＬＣ２からＩＬ－５の分泌を防いだことを示す。

【図2A】ＣＯＶＩＤ－１９陽性ヒトから得た血清試料から測定した、ＩＬ－３３（ｒｅｄＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体）及び遊離還元形態のＩＬ－３３（還元ＩＬ－３３）のレベルを示す。

【図2B】ＣＯＶＩＤ－１９陽性ヒト及び健康な対象の対照から得た、血清試料中のＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体のレベルを示す。

【図3】ＩＬ－３３が、肺損傷及び細胞死に応答して肺上皮及び内皮細胞から迅速に放出される上流アラーミンサイトカインとして作用することを示す。

【発明を実施するための形態】

【0019】

一般的な定義
「含む」という語と共に態様が本明細書中に記載されるときは常に、「からなる」及び／又は「から本質的になる」という用語で記載される、他の点では類似の態様も提供されることを理解されたい。

【0020】

特に明記されない限り、又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、用語「又は」は、包括的であると理解される。「及び／又は」という用語は、本明細書において「Ａ及び／又はＢ」などの語句で使用される場合、「Ａ及びＢ」、「Ａ又はＢ」、「Ａ」及び「Ｂ」の両方を含むことが意図されている。同様に、「及び／又は」という用語は、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」などの語句で使用される場合、下記の態様の各々を包含することが意図されている：Ａ、Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ又はＣ；Ａ又はＣ；Ａ又はＢ；Ｂ又はＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；並びにＣ（単独）。

【0021】

「約」及び「およそ」という用語は、数値又は数範囲を修飾するために用いられる場合、その値又は範囲から最大で１０％上及び１０％下の偏差が、引用された値又は範囲の意図された意味の内に留まることを示す。「約」又は「およそ」ある数値又は範囲、という語と共に態様が本明細書中に記載されるときは常に、当該特定の数値又は範囲（「約」を含まない）に言及する他の点では類似の態様も提供されることを理解されたい。

【0022】

「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書に記載される薬剤、例えば、ＩＬ－３３軸結合アンタゴニスト、例えばＩＬ－３３軸結合アンタゴニスト、又はその抗原結合性フラグメントの送達を可能にするために用いられ得る方法を指す。本明細書で説明されている薬剤及び方法と共に用いられ得る投与技術は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａで見出すことができる。いくつかの態様では、ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストは、非経口的に、例えば静脈内又は皮下に投与される。

【0023】

「抗体」は、最も広範な意味で用いられ、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体フラグメントが挙げられるが、これらに限定されない様々な抗体構造を包含する。

【0024】

「抗原結合性フラグメント」及び「結合性フラグメント」は、それにインタクト抗体が結合する抗原に結合するインタクト抗体の部分を含む、インタクト抗体以外の分子を指す。抗体フラグメントの例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’－ＳＨ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、線状抗体、一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）、及び抗原結合性フラグメントから形成された多重特異性抗体が挙げられるが、それらに限定されない。

【0025】

「相補性決定領域」及び「ＣＤＲ」は、抗原結合を司る抗体又は抗原結合性フラグメントのアミノ酸残基を指すために本明細書で使用される。

【0026】

「低酸素血症」は、血中酸素が正常濃度未満であることを指す。より具体的には、低酸素血症は動脈血の酸素欠乏である。低酸素血症は、通常は動脈血中の酸素分圧の低下（ｍｍＨｇ）に関して定義されるが、酸素含有量（１ｄｌの血液あたりのｍｌ単位の酸素）又は酸素によるヘモグロビン（赤血球内の酸素結合タンパク質）の飽和度の低下に関しても定義される。急性の文脈においては、低酸素血症は、呼吸窮迫中におけるものなどの症状を生じさせ得る。これとしては、息切れ、急速表在呼吸、胸痛、錯乱、頭痛、及び頻拍、息切れが挙げられる。低酸素血症は、動脈から採取された血液試料中の酸素濃度（動脈血ガス）を測定することによって決定される。これはまた、パルスオキシメータを用いて血液の酸素飽和度を測定することによっても推定可能である。低酸素血症は、正常範囲からの逸脱に基づいて、軽度、中等度、又は重度に分類される。一般的には以下の定義が適用される：軽度の低酸素血症：ＰａＯ_２（患者の酸素分圧）＝６０～７９ｍｍＨｇ；中等度の低酸素血症：ＰａＯ２＝４０～５９ｍｍＨｇ、及び重度の低酸素血症：ＰａＯ２＜４０ｍｍＨｇ。６０ｍｍＨｇ未満の値は、通常、酸素補給の必要性を示す。

【0027】

「高炭酸血症」（過炭酸血症としても知られる）は、血中二酸化炭素（ＣＯ_２）濃度が異常に上昇した状態である。過炭酸血症は、根底の健康状態との関係において起こる場合があり、症状は、この状態と、又は直接に過炭酸血症と関連し得る。初期過炭酸血症に起因する特有の症状は、息切れ、不安、頭痛、錯乱、及び昏睡である。臨床的兆候としては、肌の紅潮、充実脈、呼吸促迫、期外収縮、筋収縮、及び手のばたつき（羽ばたき振せん）が挙げられる。高炭酸血症は、典型的には橈骨動脈穿刺による血液ガス試験を実施することによって判定され得る。高炭酸血症は、一般には、４５ｍｍＨｇ（６ｋＰａ）を上回る動脈血中二酸化炭素濃度として定義される。血中ＣＯ_２濃度の急上昇は、急性高炭酸血症を生じさせる場合があり、これは、多臓器合併症をもたらす場合があり、また、重度のＣＯＰＤの増悪、又は重度の肺炎の最中などの呼吸筋が消耗するその他の形態の呼吸器不全の最中に発症する場合がある。

【0028】

本明細書で使用するとき、「ＩＬ－３３」タンパク質とは、インターロイキン－３３、特に哺乳類インターロイキン３３タンパク質、例えばＵｎｉＰｒｏｔ番号０９５７６０で寄託されているヒトタンパク質を指す。この実体は単一種ではなく、様々な機能活性を有するいくつかの形態、例えば、完全長且つタンパク分解性処理形態、又は酸化且つ還元形態で存在する（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ，２０１５ Ｎａｔ Ｃｏｍｍ ６：８３２７；Ｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１８ Ｓｃｉ Ｒｅｐ ８：３３６３）。インビボ及びインビトロで還元形態が急速に酸化することを考慮すると、一般的に先行技術のＩＬ－３３に対する言及は、酸化形態の検出に最も関連したものであり得る。用語「ＩＬ－３３」並びに「ＩＬ－３３ポリペプチド」及び「ＩＬ－３３タンパク質」は同義的に用いられる。

【0029】

「インターロイキン１受容体様１（ＩＬ１ＲＬ１）」及び「ＳＴ２」は互換的に用いられ、別段の指示がない限り、霊長類（例えばヒト）及びげっ歯類（例えばマウス及びラット）などの哺乳類を含む任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＳＴ２を指す。ＳＴ２は、当該技術分野ではＤＥＲ４、Ｔ１、及びＦＩＴ－１とも称される。この用語は、「完全長の」未処理のＳＴ２、のみならず細胞中のプロセシングから得られる任意の形態のＳＴ２を包含する。ＳＴ２の少なくとも４つのイソ型（二重プロモーター系からの示差的ｍＲＮＡ発現から生じる可溶性（ｓＳＴ２、別名ＩＬ１ＲＬ１－ａ）及び膜貫通型（ＳＴ２Ｌ、別名ＩＬ１ＲＬ１－ｂ）、並びに選択的スプライシングから生じるＳＴ２Ｖ及びＳＴ２ＬＶを含む）が当該技術分野で既知である。ＳＴ２Ｌのドメイン構造は、３つの細胞外免疫グロブリン様Ｃ２ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞質Ｔｏｌｌ／インターロイキン－１受容体（ＴＩＲ）ドメインを含む。ｓＳＴ２は、ＳＴ２Ｌ内に含まれる膜貫通ドメイン及び細胞質ドメインを欠いており、固有の９個のアミノ酸（ａ．ａ．）Ｃ末端配列を含む（例えば、Ｋａｋｋａｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．４０ ７：８２７－８４０，２００８を参照されたい）。ｓＳＴ２は、可溶性ＩＬ－３３を阻害するデコイ受容体として機能し得る。この用語はまた、ＳＴ２の天然の変異体、例えば、スプライス変異体（例えば、第３の免疫グロブリンモチーフを欠き、固有の疎水性尾部を有するＳＴ２Ｖ、及びＳＴ２Ｌの膜貫通ドメインを欠くＳＴ２ＬＶ）、又は対立遺伝子変異体（例えば、本明細書に記載されるように、喘息の危険性を防ぐ変異体又は喘息の危険性を与える変異体）を包含する。例示的なヒトＳＴ２のアミノ酸配列は、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ受託番号００１６３８に見出され得る。ＳＴ２は、共受容体タンパク質ＩＬ－１ ＲＡｃＰと共にＩＬ－３３受容体の一部である。ＩＬ－３３がＳＴ２及び共受容体インターロイキン－１受容体補助タンパク質（ＩＬ－１ ＲＡｃＰ）に結合すると、下流シグナル伝達を促進する１：１：１の三成分シグナル伝達複合体が形成される（Ｌｉｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １７（１０）：１３９８－１４１０，２００９、及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１ ０（３７）：１４９１８－１４９２４，２０１３）。

【0030】

「ＩＬ－３３軸結合アンタゴニスト」は、ＩＬ－３３シグナル伝達分子の相互作用がその結合パートナーのうちの１つ以上に結合するのを阻害する分子を指す。本明細書で使用するとき、ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストとしては、ＩＬ－３３アンタゴニスト、ＳＴ２アンタゴニスト（例えばＳＴ２Ｌアンタゴニスト）、及びＩＬ１－ＲＡｃＰアンタゴニストが挙げられる。

【0031】

本明細書で使用するとき、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」若しくは「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」若しくは「治療する（ｔｏ ｔｒｅａｔ）」又は「軽減すること（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）」若しくは「軽減する（ｔｏ ａｌｌｅｖｉａｔｅ）」などの用語は、診断された病態又は障害を治癒させる、減速させる、その症状を和らげる、及び／又はその進行を停止させる治療的手段を指す。従って、治療を必要とする者としては、既に障害を有すると診断されたか又は障害を有することが疑われる者が挙げられる。治療の治療を必要とする患者又は対象としては、コロナウイルス２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された者、及び重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染した者が挙げられ得る。

【0032】

「治療有効量」又は「有効量」は、患者に、単一用量として、又は一連の用量の一部として投与した場合に、少なくとも１つの治療効果を生じさせるのに有効な、本開示の少なくとも１つの化合物、又は少なくとも１つのこうした化合物を含む医薬組成物の量を指す。最適な用量は、通常、実験モデル及び／又は臨床治験を用いて決定することができる。治療薬の最適な用量は、患者の体質量、体重、及び／又は血液量によって決まり得る。患者に投与される化合物の濃度は、患者由来の体液、例えば、血液、血液分画（例えば血清）、及び／若しくは尿、並びに／又は他の生体試料中の化合物（又は化合物の代謝産物）の濃度を判定することによって監視され得る。化合物又はその代謝産物を検出するために当該技術分野で実践される任意の方法を用いて、治療レジメンの過程で化合物の濃度を測定することができる。

【0033】

本明細書で使用するとき、用語「対象」及び「患者」は互換的に使用される。対象は動物であり得る。いくつかの態様では、対象は、哺乳動物、例えば非ヒト動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、マウス、サル又は他の霊長類など）である。いくつかの態様では、対象はカニクイザルである。いくつかの態様では、対象はヒトである。

【0034】

治療方法
急性呼吸窮迫症候群
本開示は、ＡＲＤＳ、又はそれに付随する症状、例えば低酸素血症及び／若しくは過度の肺炎症の治療又は予防のための方法を提供する。本方法は、対象の患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む。

【0035】

場合によっては、対象は、ＡＲＤＳを発症するリスクがある患者である。そのため、本方法は、ＡＲＤＳのリスクがある患者におけるＡＲＤＳの予防を目的とし得る。

【0036】

対象は、以下の疾患のうち１つ以上を有する場合、ＡＲＤＳを発症するリスクがあり得る：肺炎（ウイルス性又は細菌性の）若しくは重度の流感、敗血症、重度の胸部損傷（例えば、大外傷及び／又は多発性骨折）、胃内容物吸引（例えば、誤って嘔吐物を吸入すること）、煙若しくは有毒化学物質の吸入、溺水、肺挫傷、脂肪塞栓、肺血管炎、非心原性ショック、又は輸血に対する有害反応。

【0037】

これらの疾患は、低酸素血症及び／又は過度の（又は「重度の」）肺炎症の発症をもたらし得る。したがって、上記の疾患のうち１つ以上を有する患者における低酸素血症又は過度の肺炎症の存在は、ＡＲＤＳの発症を予防するためのＩＬ－３３軸結合アンタゴニストによる治療の候補であり得る。

【0038】

ＩＬ－３３シグナル伝達軸をブロックすることで、肺が激しく炎症する以下の疾患又は事象のうちのいずれかの後で、肺炎症及び細胞損傷のサイクルの増幅を予防することができる：肺炎（ウイルス性又は細菌性の）若しくは重度の流感、敗血症、重度の胸部損傷（例えば、大外傷及び／又は多発性骨折）、胃内容物吸引（例えば、誤って嘔吐物を吸入すること）、煙若しくは有毒化学物質の吸入、溺水、肺挫傷、脂肪塞栓、肺血管炎、非心原性ショック、又は輸血に対する有害反応。これらの疾患又は事象によって引き起こされた重度の肺炎症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす場合がある。

【0039】

したがって、本開示は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を、そのリスクがある患者において治療又は予防する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。場合によっては、本方法は、上記の患者におけるＡＲＤＳを予防するためのものである。場合によっては、患者は、過度の肺炎症を有し得る。

【0040】

場合によっては、治療対象の患者は、軽度、中等度、又は中等度から重度の低酸素血症を有する。低酸素血症の存在は、患者が準最適なガス交換を経験しており、ＡＲＤＳを発症するリスクがあることを示す。したがって、本方法は、低酸素血症を低減又は阻害することによりＡＲＤＳの発症を予防するために、低酸素血症を有する患者に好適であり得る。

【0041】

その他の場合では、本開示は、患者における低酸素血症を治療する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。場合によっては、低酸素血症は、軽度、中等度、又は中等度から重度の低酸素血症である。

【0042】

場合によっては、上記の方法のいずれにおいても、患者は高炭酸血症を有し得る。

【0043】

場合によっては、本開示は、対象における過度の肺炎症を治療する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法を提供する。場合によっては、患者は、ＡＲＤＳを有するか、又はそれを発症するリスクがある。

【0044】

場合によっては、上記の方法のいずれにおいても、過度の肺炎症は、肺炎（ウイルス性又は細菌性の）若しくは重度の流感、敗血症、重度の胸部損傷（例えば、大外傷及び／又は多発性骨折）、胃内容物吸引（例えば、誤って嘔吐物を吸入すること）、煙若しくは有毒化学物質の吸入、溺水、肺挫傷、脂肪塞栓、肺血管炎、非心原性ショック、又は輸血に対する有害反応によって引き起こされ得る。

【0045】

場合によっては、本方法は、ＩＬＣ２の活性化を低減又は阻害する。場合によっては、本方法は、肺中でＩＬＣ２の活性化を低減又は阻害する。場合によっては、本方法は、ＩＬＣ２からのＩＬ－５放出を低減又は阻害する。

【0046】

場合によっては、本方法は、気道上皮中のｃｃｌ２６発現を低減又は阻害する。場合によっては、本方法は、肺中のｃｃｌ２６発現を低減又は阻害する。ＣＣＬ２６は、好酸球及び好塩基球に対して走化性である。したがって、場合によっては、本方法は、肺中への好酸球又は好塩基球の走化作用を低減する。気管支肺胞洗浄好酸球数は、早期ＡＲＤＳでは低いが後期ＡＲＤＳでは上昇し、一方で好酸球活性のマーカーの上昇はＡＲＤＳ重症度と相関することが判明した。したがって、肺中のｃｃｌ２６発現を低減又は阻害することで、肺への好酸球の走化作用を低減し、それによりＡＲＤＳの進行を予防又は低減することができる。

【0047】

場合によっては、上記の方法のいずれにおいても、患者は肺炎を有する。場合によっては、肺炎はウイルス性肺炎である。

【0048】

場合によっては、患者はコロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症を有する。場合によっては、上記の方法のいずれにおいても、ＡＲＤＳ、低酸素血症、又は過度の肺炎症は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって誘発される。

【0049】

場合によっては、患者の動脈血酸素は７９ｍｍＨＧ未満である。場合によっては、患者の酸素分圧は、６０及び７９ｍｍＨＧを含む６０～７９ｍｍＨＧである。場合によっては、患者の酸素分圧は６０ｍｍＨＧ未満である。場合によっては、酸素分圧は、４０及び５９ｍｍＨＧを含む４０～５９ｍｍＨＧである。場合によっては、且つ重度の低酸素血症においては、患者の酸素分圧は４０ｍｍＨｇである。場合によっては、患者は、機械的人工換気法を受けていないか、又はまだ受けたことがない。

【0050】

ＣＯＶＩＤ－１９
本明細書では、患者におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法であって、患者に有効量の本明細書に記載されるものなどのＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法も開示される。

【0051】

重度のＣＯＶＩＤ－１９感染症は、サイトカイン放出をもたらす肺血管内皮、気道、及び肺胞上皮の損傷を特徴とする。この結果、肺胞水腫、低酸素血症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び死が生じる。

【0052】

ＩＬ－３３は、損傷及び細胞死に応答して肺上皮及び内皮細胞から迅速に放出される上流アラーミンサイトカインとして作用する（図３）。これは、ＩＬ－３３が急性肺損傷における病態生理的役割を有することを示唆する。実施例は、ＣＯＶＩＤ－１９感染症の診断に続いて入院した時点で患者の血清中でＩＬ－３３濃度が増加することを示す。

【0053】

ＩＬ－３３は、ヒトライノウイルス、ＲＳＶ、ウイルス性インフルエンザを含むウイルス駆動型の肺感染症中で、細胞損傷及び死に応答して放出されることも示されている。急性及び慢性の肺損傷の動物モデルは、ＩＬ－３３の増加及びＴ１／２サイトカイン（例えばＩＬ－６）の上方調節に同様に関連する（Ｋｅａｒｌｅｙ ＪＡ ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）。ＣＯＶＩＤ－１９が細胞変性であり、肺上皮及び内皮細胞から予め貯蔵されたＩＬ－３３の放出をもたらし、炎症及び細胞損傷のサイクルを駆動して増幅させ得ることも既知である。

【0054】

このため、ＩＬ３３軸結合アンタゴニストは、ＣＯＶＩＤ－１９の結果として気道上皮及び／又は内皮から放出されたＩＬ－３３タンパク質のシグナル伝達を防ぐのに有用であり得る。ＩＬ－３３シグナル伝達軸をブロックすることによって、ＣＯＶＩＤ－１９患者の気道で観察される炎症及び細胞損傷のサイクルの増幅を予防することができる。実際に、ＩＬ－３３シグナル伝達軸をブロックすることで、肺が激しく炎症する以下の疾患又は事象のうちのいずれかの後で、肺炎症及び細胞損傷のサイクルの増幅を予防することができる：肺炎（ウイルス性又は細菌性の）若しくは重度の流感、敗血症、重度の胸部損傷（例えば、大外傷及び／又は多発性骨折）、胃内容物吸引（例えば、誤って嘔吐物を吸入すること）、煙若しくは有毒化学物質の吸入、溺水、肺挫傷、脂肪塞栓、肺血管炎、非心原性ショック、又は輸血に対する有害反応。これらの疾患又は事象によって引き起こされた重度の肺炎症は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を引き起こす場合がある。ＡＲＤＳの特徴的な症状としては、激しい息切れ、急速表在呼吸、疲労感、傾眠又は錯乱、及び気が遠くなる感覚が挙げられる。好適には、したがって、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）又はその１つ以上の症状を、患者において治療する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

【0055】

別の態様では、患者におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法が本明細書で提供される。本開示は、有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含むＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ－３３軸結合アンタゴニストも提供する。本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９を治療又は予防する方法における、有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９の予防の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。

【0056】

別の態様では、患者におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療する方法であって、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、方法が本明細書で提供される。本開示は、有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含むＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法で使用するためのＩＬ－３３軸結合アンタゴニストも提供する。本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９を治療する方法における、有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。本開示は、ＣＯＶＩＤ－１９の予防の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。

【0057】

好適には、本方法は、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、患者におけるコロナウイルス２型感染症によって誘発される急性呼吸不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を予防又は治療することのためであり得る。本開示は、有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含むコロナウイルス２型によって誘発される急性呼吸不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ－３３軸結合アンタゴニストも提供する。本開示は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって誘発される急性呼吸不全を治療又は予防する方法における有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。本開示は、コロナウイルス２型によって誘発される急性呼吸不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の予防の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。好適には、本方法、組成物、又は使用は、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、患者におけるコロナウイルス２型感染症によって誘発される急性呼吸不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の悪化を予防又は治療することのためであり得る。

【0058】

好適には、本方法は、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、患者におけるコロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症によって誘発される急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防又は治療することのためであり得る。本開示は、有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含むコロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって誘発されるＡＲＤＳを治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ－３３軸結合アンタゴニストも提供する。本開示は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）によって誘発されるＡＲＤＳを治療又は予防する方法における有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。本開示は、コロナウイルス２型によって誘発された急性呼吸不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の予防の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。

【0059】

好適には、患者に有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者又はＣＯＶＩＤ－１９を患う患者における過度の肺炎症を治療及び／又は予防する方法。本開示は、有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを投与することを含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者又はＣＯＶＩＤ－１９を患う患者における過度の肺炎症を治療又は予防する方法で使用するためのＩＬ－３３軸結合アンタゴニストも提供する。本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者又はＣＯＶＩＤ－１９を患う患者において過度の肺炎症を治療又は予防する方法における有効量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。本開示は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者又はＣＯＶＩＤ－１９を患う患者におけるサイトカインストームの予防の治療のための薬剤の製造におけるＩＬ－３３軸結合アンタゴニストの使用も提供する。過度の肺炎症の例は、「サイトカインストーム症候群（ＣＳＳ）又は「サイトカイン放出症候群」（ＣＲＳ）である。ＣＳＳは、多数の白血球が活性化し、炎症性サイトカインを放出して、これが続いて更に多くの白血球を活性化するときに起こり得る、全身性炎症反応症候群の一形態である。図３に示すように、ＣＯＶＩＤ－１９によって誘発される肺上皮及び／又は肺胞内皮の損傷は、ＩＬ－３３の放出をもたらし得る。ＩＬ３３の放出は、炎症反応の連鎖を誘発し、続いて多数の白血球の動員及び活性化をもたらし得る（２型自然リンパ球細胞（ＩＬＣ２）、好酸球、ナチュラルキラー細胞など）。多数の白血球の動員及び活性化は、炎症のサイクルを駆動及び増幅して、ＣＳＳ又はＣＲＳをもたらし得る。近年の、中国、武漢市における１５０件の確認済みＣＯＶＩＤ－１９事例の遡及的多施設研究に由来する致死率予測因子は、増加したフェリチン及びＩＬ－６を含んでおり、これは、死亡率が、ウイルス駆動型過剰炎症に起因し得ることを示唆する（Ｒｕａｎ Ｑ ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ）。したがって、ＩＬ－３３が肺上皮損傷に応答した炎症の主制御因子であることを考えると、ＩＬ－３３の阻害は、患者、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者における過度の肺炎症の治療又は予防に効果的であり得る。

【0060】

本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用の場合によっては、患者は、確認されたか又は疑われる入院が必要なＣＯＶＩＤ－１９を有する。本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用の場合によっては、患者は、確認された入院が必要なＣＯＶＩＤ－１９を有する。本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用の場合によっては、患者は、実験室試験及び／又はポイントオブケア試験によって確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を有する。本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用の場合によっては、患者は成人（≧１８歳）である。

【0061】

本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用の場合によっては、治療対象患者は、ＷＨＯの９ポイントのカテゴリ順序尺度でグレード３～５のスコアを有する。

【0062】

臨床改善に関するＷＨＯの９ポイントカテゴリ順序尺度：
０．感染なし、感染の臨床的又は生物学的証拠なし
１．入院なし、活動の制限なし
２．入院なし、活動の制限あり
３．入院あり、酸素補給の必要なし
４．入院あり、酸素補給の必要あり
５．入院あり、非侵襲的換気又は高流量酸素装置の使用
６．入院あり、挿管及び機械的人工換気
７．入院あり、人工換気及び追加の臓器補助（ＥＣＭＯ）
８．死

【0063】

本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用の場合によっては、患者は低酸素血症を有する。

【0064】

本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用の場合によっては、患者は以下の疾患のうち１つ以上を有する：喘息、ＣＯＰＤ、気腫、若しくは気管支炎などの肺疾患；心不全などの心臓病；慢性腎臓病；肝炎などの肝臓病；脳及び神経に影響する疾患、例えばパーキンソン病、運動ニューロン疾患、多発性硬化症（ＭＳ若しくは脳性麻痺；１型若しくは２型糖尿病などの糖尿病；鎌状赤血球病、或いは患者が脾臓を摘出している場合；並びに／又は患者がＨＩＶ若しくはＡＩＤＳを有する、或いは患者が化学療法を受けている場合などの免疫系不全。

【0065】

本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用の場合によっては、患者は臨床的肥満である。場合によっては、患者は４０以上のＢＭＩを有する。

【0066】

本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用の場合によっては、患者は肺炎を有する。肺炎は、胸部撮像法によって確認された肺炎であり得る。場合によっては、肺炎はウイルス性肺炎である。場合によっては、肺炎はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症によって誘発される。場合によっては、肺炎は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、呼吸器合胞体ウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス、アデノウイルス、メタ肺炎ウイルス、ＳＡＲＳ－ＣＯＶ、中東呼吸器症候群ウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ハンタウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、サイトメガロウイルス、天然痘ウイルス、又はデング熱ウイルスによって誘発される。場合によっては、肺炎は、インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、呼吸器合胞体ウイルス、又はヒトパラインフルエンザウイルスによって誘発される。

【0067】

場合によっては、本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用は、患者が呼吸補助、例えば機械的人工換気又は体外膜型酸素供給（ＥＣＭＯ）などの侵襲的又は非侵襲的呼吸補助を受ける必要性を有意に低減させる。

【0068】

本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用のうちいくつかでは、患者はヒトである。場合によっては、患者は、少なくとも４０歳、少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、少なくとも８０歳、又は少なくとも９０歳である。

【0069】

場合によっては、本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用は、死亡までの時間に及び、且つ／又は生存率を改善させる。

【0070】

場合によっては、本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用は、２９日目以前までに、９ポイントカテゴリ順序尺度上で少なくとも２ポイントの臨床改善をもたらす（ここで、１日目は患者が本明細書で定義される療法の初回用量を投与された日と定義される）。

【0071】

場合によっては、本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用は、退院までの時間を短縮させる。

【0072】

場合によっては、本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用は、対象が退院に適していると見なされるまでの時間を短縮させる（９ポイントカテゴリ順序尺度上で０、１、又は２のスコア）。

【0073】

場合によっては、本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用は、２、８、１５、２２、及び２９日目に、対象の悪化を順序尺度に基づいて１、２、又は３ポイント低減させる（１日目は、患者が本明細書で定義される療法の初回用量を投与された日と定義される）。

【0074】

ＣＯＶＩＤ－１９、又はこの疾患の関連する特徴を治療する方法の例示的実施形態としては、以下が挙げられる：
１．患者におけるコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）を治療又は予防する方法であって、配列番号３７の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号３８の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３９の配列を有するＶＨＣＤＲ３、配列番号４０の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号４１の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４２の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む、抗ＩＬ３３抗体、又はその抗原結合性フラグメントの有効量を患者に投与することを含む、方法。
２．患者におけるコロナウイルス２型感染症によって誘発される急性呼吸不全（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を予防又は治療する方法であって、実施形態１に記載される抗ＩＬ３３抗体、又はその抗原結合性フラグメントの有効量を患者に投与することを含む、方法。
３．患者におけるコロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染症によって誘発される急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を予防又は治療する方法であって、実施形態１に記載される抗ＩＬ３３抗体、又はその抗原結合性フラグメントの有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
４．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した患者、又はＣＯＶＩＤ－１９を患う患者における過度の肺炎症を治療又は予防する方法であって、実施形態１に記載される抗ＩＬ３３抗体、又はその抗原結合性フラグメントの有効量を前記患者に投与することを含む、方法。
５．患者は、確認されたか又は疑われる入院が必要なＣＯＶＩＤ－１９を有する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
６．患者は、呼吸窮迫及び／又は低酸素血症を有する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
７．患者は、以下の疾患のうち１つ以上を有する、先行実施形態のいずれかに記載の方法：
ａ．喘息、ＣＯＰＤ、気腫、又は気管支炎などの肺疾患；
ｂ．心不全などの心臓病；
ｃ．慢性腎臓病；
ｄ．肝炎などの肝臓病；
ｅ．脳及び神経に影響する疾患、例えばパーキンソン病、運動ニューロン疾患、多発性硬化症（ＭＳ若しくは脳性麻痺；
ｆ．１型若しくは２型糖尿病などの糖尿病；
ｇ．鎌状赤血球病、或いは患者が脾臓を摘出している場合、並びに／又は
ｈ．患者がＨＩＶ若しくはＡＩＤＳを有する、或いは患者が化学療法を受けている場合などの免疫系不全。
８．患者は４０以上のＢＭＩを有する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
９．患者は肺炎を有する、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
１０．治療は、患者が呼吸補助を受ける必要性を有意に低減させる、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
１１．呼吸補助は侵襲的又は非侵襲的である、実施形態１０に記載の方法。
１２．患者は、少なくとも４０歳、少なくとも５０歳、少なくとも６０歳、少なくとも７０歳、少なくとも８０歳、又は少なくとも９０歳である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
１３．抗体、又はその抗原結合性フラグメントは、患者に非経口的に、例えば静脈内又は皮下投与されるものである、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
１４．上記の抗体又はその抗原結合性フラグメントのＶＨ及びＶＬは、それぞれ配列番号１及び配列番号１９と少なくとも９５％、９０％、又は８５％同一のアミノ酸配列を含む、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
１５．抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号１の配列を有するＶＨ、及び配列番号１９の配列を有するＶＬを含む、実施形態１４に記載の方法。
１６．抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ヒト抗体、キメラ抗体、及びヒト化抗体から選択される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
１７．抗体又はその抗原結合性フラグメントは、自然発生抗体、ｓｃＦｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、及び一本鎖抗体から選択される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
１８．抗体又はその抗原結合性フラグメントがモノクローナル抗体である、先行実施形態のいずれかに記載の方法。
１９．抗体は、薬学的に許容される形態で患者に投与される、先行実施形態のいずれかに記載の方法。

【0075】

治療のためのバイオマーカーとしてのＩＬ－３３濃度
場合によっては、本方法は、ベースライン濃度と比較して総血清ＩＬ－３３の濃度が増加している患者のためのものである。実施例は、ＣＯＶＩＤ－１９を患う対象においてはＩＬ－３３濃度が上昇することを示す。ＣＯＶＩＤ－１９を患う入院している対象は、ＡＲＤＳの症状を発症するに至る場合がある。したがって、ＩＬ－３３の濃度が上昇した対象及びＡＲＤＳの発症に関連する症状（例えば、低酸素血症又は重度の肺炎症）を呈する対象を特定することで、増加したＩＬ－３３活性に関連するＡＲＤＳの発症が増加した患者の早期特定を可能にすることができる。

【0076】

実施例は、ヒトライノウイルス感染症が、ＩＬ－３３依存的な方法でＩＬＣ２の活性化を駆動することも示す。ＩＬＣ２の活性化過剰は、ＡＲＤＳの発症に関連している。したがって、増加したＩＬ－３３活性は、ＡＲＤＳの発症をもたらす肺炎（ウイルス性肺炎など）の間で共通する病理学的機構であり得ることは理にかなっている。

【0077】

したがって、本明細書で開示される方法は、高濃度のＩＬ－３３を有する患者のためのものであり得る。場合によっては、患者は高濃度の血清ＩＬ－３３を有し得る。場合によっては、患者は高濃度の血清ＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体を有し得る。

【0078】

ＩＬ－３３の濃度は、単独又はｓＳＴ２との複合体中のいずれであろうと、当該技術分野で利用可能な多くのアッセイのうち任意の１つによって決定することができる。

【0079】

例えば、ＩＬ－３３（又はＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体）の濃度は、イムノアッセイによって決定することができる。

【0080】

イムノアッセイは、典型的には抗体などの捕捉試薬が関連する分析質を捕捉し、任意選択的に、プローブ試薬が関連する分析質を検出することを必要とする。安定したイムノアッセイ技法は以下の通りである：ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、Ｓ－ｐｌｅｘ、ウエスタンブロッティング、免疫細胞化学、免疫沈降、アフィニティークロマトグラフィー、バイオレイヤー干渉法、Ｏｃｔｅｔ、ＦｏｒｔｅＢｉｏ）、並びに、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、フェルスター共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）アッセイ（例えば、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標）、Ｃｉｓ Ｂｉｏｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、及び放射性免疫／放射性リガンド結合アッセイなどの生化学アッセイ。

【0081】

ウエスタンブロット分析は、一般的には、タンパク質試料を調製し、タンパク質試料をポリアクリルアミドゲル（例えば、抗原の分子量に応じて８～２０ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）中で電気泳動し、タンパク質試料をポリアクリルアミドゲルからニトロセルロース、ＰＶＤＦ、又はナイロンなどの膜に移し、膜をブロッキング溶液（例えば、３％ＢＳＡ又は脱脂乳を含むＰＢＳ）でブロッキングし、膜を洗浄緩衝液（例えば、ＰＢＳ－Ｔｗｅｅｎ ２０）中で洗浄し、膜をブロッキング緩衝液中に希釈された一次抗体（関心対象の抗体）でブロックし、膜を洗浄緩衝液中で洗浄し、膜をブロッキング緩衝液中に希釈された酵素基質（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼ）又は放射性分子（例えば、３２Ｐ又は１２５Ｉ）にコンジュゲートされた二次抗体（一次抗体、例えば抗ヒト抗体を認識する）でブロックして、膜を洗浄緩衝液中で洗浄し、抗原の存在を検出することを含む。当業者であれば、検出シグナルを増大させて、バックグラウンドノイズを低下させるように修正され得るパラメータに関する知識を有するであろう。ウエスタンブロットプロトコルに関する更なる考察は、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ，（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ）Ｖｏｌ．１ ａｔ １０．８．１を参照されたい。

【0082】

ＥＬＩＳＡは、抗原を調製し、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルを抗原で被覆し、酵素基質（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ又はアルカリホスファターゼ）などの検出可能化合物にコンジュゲートされた関心のある抗体をウェルに添加し、一定時間インキュベートし、抗原の存在を検出することを含む。ＥＬＩＳＡでは、目的の抗体を検出可能な化合物にコンジュゲートする必要はなく、代わりに、検出可能な化合物にコンジュゲートした二次抗体（これは目的の抗体を認識する）をウェルに加えてもよい。更に、ウェルを抗原でコーティングする代わりに、抗体をウェルにコーティングしてもよい。この場合、コーティングされたウェルに目的の抗原を加えた後に、検出可能な化合物にコンジュゲートした第２の抗体が加えられ得る。当業者であれば、検出されるシグナル並びに当該技術分野において公知のＥＬＩＳＡの他の変数が増加するように修正し得るパラメータに関して精通しているであろう。ＥＬＩＳＡに関する更なる考察は、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ，（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ）Ｖｏｌ．１ ａｔ １３．２．１を参照されたい。

【0083】

場合によっては、ＩＬ－３３の濃度は、Ｓ－ｐｌｅｘアッセイと称される修正ＥＬＩＳＡを用いることによって決定され得る。Ｓ－ｐｌｅｘアッセイは、適切な使用説明書と共にＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＬＬＣから入手可能である。

【0084】

本明細書で使用するとき、「高濃度」とは、ベースライン値よりも高い濃度を意味する。ＩＬ－３３のベースライン値は、健康な対照対象のコホートから決定されたＩＬ－３３又はＩＬ－３３／ｓＳＴ２の所定量である場合もあり、或いは、これは患者において過去に測定されたＩＬ－３３又はＩＬ－３３／ｓＳＴ２のベースライン濃度を意味する場合もある。例えば、こうした測定値は、以前の対象のケア中に決定済みである場合がある（例えば、ＡＲＤＳのかかりやすさを増大させる前提条件を有する患者（例えば、患者が肺炎を有する場合に）が入院する前に得られた測定値）。

【0085】

したがって、場合によっては、本明細書で開示される方法は、対照値よりも高いＩＬ－３３濃度、対照値よりも高い血清ＩＬ－３３濃度、又は対照値よりも高い血清ＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体レベルを有する患者のためのものである。

【0086】

場合によっては、対照値は、健康な対象対照から得られた所定のＩＬ－３３の値を含む。場合によっては、対照値は、患者から得られた過去のＩＬ－３３濃度の値を含む。

【0087】

このバイオマーカー分析は、肺の損傷（例えば、ウイルス感染症、外傷など）を受けた、従ってＡＲＤＳを発症するリスクがある患者の特定を可能にすることができる。こうしたシナリオは、ＡＲＤＳ又はこれに付随する症状が発現する前に早期介入することによりＡＲＤＳの予防を可能にする。

【0088】

かくして、本明細書で開示される方法は、特に、例えば患者にＡＲＤＳを発症するリスクがある場合、患者が肺に損傷を受けたことが分かっているため、ＡＲＤＳの予防のためになり得る。

【0089】

場合によっては、本方法は、患者のＩＬ－３３濃度を測定する工程と、患者のＩＬ－３３濃度が対照のＩＬ－３３値を超える場合は、これらを本明細書で開示される方法によって治療するために選択する工程と、を含む。

【0090】

場合によっては、本方法は患者において使用するためのものであり、ここで患者は対照のＩＬ－３３値を超えるＩＬ－３３濃度を含むものと判定されている。

【0091】

ＩＬ－３３軸結合アンタゴニスト
場合によっては、本明細書で提供される方法、使用のための化合物、及び使用は、臨床投与される酸素の使用を低減させる。ＩＬ－３３軸結合アンタゴニスト。

【0092】

本明細書で開示される方法で使用するのに好適であり得るＩＬ－３３軸結合アンタゴニストとしては、３３＿６４００８７－７Ｂ（国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットに記載される）、ＡＮＢ０２０、別名エトキマブ（国際公開第２０１５／１０６０８０号パンフレットに記載される）、９６７５Ｐ（米国特許出願公開第２０１４／０２７１６５８号明細書に記載される）、Ａ２５－３Ｈ０４（米国特許出願公開第２０１７／０２８３４９４号明細書に記載される）、Ａｂ４３（国際公開第２０１８／０８１０７５号パンフレットに記載される）、ＩＬ３３－１５８（米国特許出願公開第２０１８／００３７６４４号明細書に記載される）、１０Ｃ１２．３８．Ｈ６．８７Ｙ．５８１ ｌｇＧ４（国際公開第２０１６／０７７３８１号パンフレットに記載される）、又はこれらの結合フラグメントを含む、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントが挙げられる。その他の例示的な抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントとしては、全て参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレット、同第２０１５／１０６０８０号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４／０２７１６５８号明細書、同第２０１７／０２８３４９４号明細書、国際公開第２０１８／０８１０７５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１８／００３７６４４号明細書、又は国際公開第２０１６／０７７３８１号パンフレットに記載されるその他の抗ＩＬ－３３抗体のうちのいずれかが挙げられる。

【0093】

その他の例示的なＩＬ－３３軸結合アンタゴニストとしては、ＩＬ－３３及び／又はその受容体（ＳＴ－２）若しくは共受容体（ＩＬ１－ＲＡｃＰ）に結合し、リガンド－受容体相互作用をブロックするポリペプチドが挙げられる（例えば、それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１３／１７３７６１号パンフレット、同第２０１３／１６５８９４号パンフレット、若しくは同第２０１４／１５２１９５号パンフレットに記載されるものなどのＳＴ２－Ｆｃタンパク質、若しくは可溶性ＳＴ２、又はこれらの誘導体）。

【0094】

その他の例示的なＩＬ－３３軸結合アンタゴニストとしては、抗ＳＴ－２抗体又はその抗原結合性フラグメントも挙げられる（例えば、ＡＭＧ－２８２（Ａｍｇｅｎ）若しくはＳＴＬＭ１５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、又はそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１７３７６１号パンフレット若しくは同第２０１３／１６５８９４号パンフレットに記載される抗ＳＴ－２抗体のうちのいずれか）。

【0095】

その他の例示的なＩＬ－３３軸結合アンタゴニストとしては、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１８／１０２５９７号パンフレットに記載されるものなどの、ＩＬ－３３受容体ベースのリガンドトラップが挙げられる。

【0096】

ある場合では、ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストは結合分子である。好適には、結合分子は、抗体又はその抗原結合性フラグメントであり得る。

【0097】

好適には、結合分子はＩＬ－３３と特異的に結合する。こうした結合分子は、「ＩＬ－３３結合分子」又は「抗ＩＬ－３３結合分子」とも称される。好適には、結合分子は、ＩＬ－３３と特異的に結合し、ＩＬ－３３活性を阻害又は減衰する。

【0098】

好適には、ＩＬ－３３結合分子は、還元ＩＬ－３３、酸化ＩＬ－３３、又は還元ＩＬ－３３及び酸化ＩＬ－３３の両方と特異的に結合する。

【0099】

好適には、結合分子は、還元又は酸化型のＩＬ－３３と結合することによりＩＬ－３３活性を減衰又は阻害し得る。好適には、結合分子が還元ＩＬ－３３活性及び酸化ＩＬ－３３活性を阻害又は減衰する場合、これは還元型のＩＬ－３３と結合することにより（すなわち、還元ＩＬ－３３と結合することにより）達成される。

【0100】

好適には、結合分子はｒｅｄＩＬ－３３及びｏｘＩＬ－３３の両方の活性を阻害又は減衰し、それによりＳＴ２シグナル伝達及びｏｘＩＬ－３３活性の両方を阻害又は減衰する。最近では、ｒｅｄ－ＩＬ－３３ではなくｏｘ－ＩＬ３３が、終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ）と結合している。Ｏｘ－ＩＬ３３依存性ＲＡＧＥシグナル伝達は、上皮細胞の増殖及び遊走を阻害することが示されている。

【0101】

好適には、結合分子は、５×１０^－２Ｍ、１０^－２Ｍ、５×１０^－３Ｍ、１０^－３Ｍ、５×１０^－４Ｍ、１０^－４Ｍ、５×１０^－５Ｍ、１０^－５Ｍ、５×１０^－６Ｍ、１０^－６Ｍ、５×１０^－７Ｍ、１０^－７Ｍ、５×１０^－８Ｍ、１０^－８Ｍ、５×１０^－９Ｍ、１０^－９Ｍ、５×１０^－１０Ｍ、１０^－１０Ｍ、５×１０^－１１Ｍ、１０^－１１Ｍ、５×１０^－１２Ｍ、１０^－１２Ｍ、５×１０^－１３Ｍ、１０^－１３Ｍ、５×１０^－１４Ｍ、１０^－１４Ｍ、５×１０^－１５Ｍ、又は１０^－１５Ｍ未満の結合親和力（Ｋｄ）でｒｅｄＩＬ－３３と特異的に結合することができる。好適には、ｒｅｄＩＬ－３３に対する結合親和力は、５×１０^－１４Ｍ（すなわち、０．０５ｐＭ）未満である。好適には、結合親和性は、Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（ＫｉｎＥｘＡ）又はＢＩＡＣＯＲＥ（商標）を使用し、好適にはＫｉｎＥｘＡを使用して、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットに記載されているものなどのプロトコル（例えば、実施例１１を参照されたい）を使用して測定されるとおりである。この結合親和力でｒｅｄＩＬ－３３と結合する結合分子は、生物学的に関連する時間スケール内で結合分子／ｒｅｄＩＬ－３３複合体の解離を防ぐのに十分なほどしっかりと結合していることが判明した。理論に束縛されることを望むものではないが、この結合強度が、インビボで結合分子／抗原複合体が分解する前に抗原が放出されるのを防いで、結合複合体からのＩＬ－３３の放出に付随するあらゆるＩＬ－３３依存的活性を最小化するものと考えられる。

【0102】

好適には、結合分子は、１０^３Ｍ^－１秒^－１、５×１０^３Ｍ^－１秒^－１、１０^４Ｍ^－１秒^－１、又は５×１０^４Ｍ^－１秒^－１以上のオンレート（ｋ（ｏｎ））で、ｒｅｄＩＬ－３３に特異的に結合し得る。例えば、本開示の結合分子は、１０^５Ｍ^－１秒^－１、５×１０^５Ｍ^－１秒^－１、１０^６Ｍ^－１秒^－１、又は５×１０^６Ｍ^－１秒^－１若しくは１０^７Ｍ^－１秒^－１以上のオンレート（ｋ（ｏｎ））で、ｒｅｄＩＬ－３３又はそのフラグメント若しくはバリアントに結合し得る。好適には、ｋ（ｏｎ）レートは、１０^７Ｍ^－１秒^－１以上である。好適には、結合分子は、５×１０^－１秒^－１、１０^－１秒^－１、５×１０^－２秒^－１、１０^－２秒^－１、５×１０^－３秒^－１、又は１０^－３秒^－１以下のオフレート（ｋ（ｏｆｆ））で、ｒｅｄＩＬ－３３に特異的に結合し得る。例えば、本開示の結合分子は、５×１０^－４秒^－１、１０^－４秒^－１、５×１０^－５秒^－１、又は１０^－５秒^－１、５×１０^－６秒^－１、１０^－６秒^－１、５×１０^－７秒^－１若しくは１０^－７秒^－１以下のオフレート（ｋ（ｏｆｆ））で、ｒｅｄＩＬ－３３、又はそのフラグメント若しくはバリアントに結合するということが言える。好適には、ｋ（ｏｆｆ）レートは１０^－３秒^－１以下である。ＩＬ－３３は、炎症性刺激に反応して急速且つ高濃度で放出されるアラーミンサイトカインである。ｒｅｄＩＬ－３３は、細胞外環境に放出されてからおよそ５～４５分後に酸化された状態に変換される（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ６，８３２７（２０１５））。理論に束縛されることを望むものではないが、これらのｋ（ｏｎ）及び／又はｋ（ｏｆｆ）レートでｒｅｄＩＬ－３３に結合することで、還元型からｏｘＩＬ－３３に変換する前のｒｅｄＩＬ－３３への曝露を最小化することができる。更に、ｋ（ｏｆｆ）レートは、インビボで複合体が分解する前に結合分子／抗原複合体からのＩＬ－３３の放出を防ぐことができる。これらの結合キネティクスはまた、ｒｅｄＩＬ－３３がｏｘＩＬ－３３に変換するのを防ぎ、ひいてはＲＡＧＥを介した酸化型ＩＬ－３３の病理学的シグナル伝達を防ぐようにも作用し得る（参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットに記載される）。

【0103】

好適には、ＩＬ－３３結合分子は、表１に引用される結合分子のいずれかに対するＩＬ－３３の結合を競合的に阻害し得る。

【0104】

【表1】

【0105】

【表2】

【0106】

【表3】

【0107】

【表4】

【0108】

【表5】

【0109】

これらの結合分子は、全てＩＬ－３３に結合してＳＴ－２シグナル伝達を阻害又は減衰すると報告されている。したがって、ＩＬ－３３への結合に関して表１に記載される抗体のうちいずれかと競合する結合分子又はその結合性フラグメントは、ＳＴ－２シグナル伝達を阻害又は減衰し得る。

【0110】

結合分子又はそのフラグメントは、それが所与のエピトープに対する参照抗体の結合をある程度ブロックする限りにおいてそのエピトープと特異的に結合する場合、そのエピトープに対する参照抗体の結合を競合的に阻害すると言われる。競合的阻害は、当該技術分野において公知の任意の方法、例えば、競合ＥＬＩＳＡアッセイなどの固相アッセイ、解離促進ランタニド蛍光イムノアッセイ（ＤＥＬＦＩＡ（登録商標）、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）、及び放射性リガンド結合アッセイによって決定され得る。例えば、当業者は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットのパラグラフ８８１～８８６に記載されているＨＴＲＦアッセイなどのインビトロの競合的結合アッセイを使用することにより、結合分子又はそのフラグメントがＩＬ－３３への結合に関して競合するかどうかを決定することができる。例えば、当業者であれば、表６の組み換え抗体をドナー蛍光体で標識し、複数の濃度（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）をアクセプター蛍光体で標識されたｒｅｄＩＬ－３３の固定濃度試料と混合することができる。続いて、各試料内のドナー蛍光体とアクセプター蛍光体との間の蛍光共鳴エネルギー転移を測定して、結合特性を確認することができる。競合的な結合分子を明らかにするため、当業者であれば、最初に様々な濃度の試験結合分子を表６の固定濃度の標識化抗体と混合することができる。標識化抗体のみの陽性対照と比較した、混合物を標識化ＩＬ－３３でインキュベートした場合のＦＲＥＴシグナルの低減は、ＩＬ－３３に対する競合的な結合を示す。結合分子又はそのフラグメントは、所与のエピトープに対する参照抗体の結合を、少なくとも９０％、少なくとも８０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、又は少なくとも５０％、競合的に阻害すると言うことができる。

【0111】

好適には、ＩＬ－３３結合分子は、表１から選択される可変重鎖ドメイン（ＶＨ）と可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）との対の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗体又は抗原結合性フラグメントであり得る。この中で、対１は、国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットに記載される３３＿６４００８７－７ＢのＶＨ及びＶＬドメイン配列に対応する。対２～７は、米国特許出願公開第２０１４／０２７１６５８号明細書に記載される抗体のＶＨ及びＶＬドメイン配列に対応する。対８～１２は、米国特許出願公開第２０１７／０２８３４９４号明細書に記載される抗体のＶＨ及びＶＬドメイン配列に対応する。対１３は、国際公開第２０１５／１０６０８０号パンフレットに記載されるＡＮＢ０２０のＶＨ及びＶＬドメイン配列に対応する。対１４～１６は、国際公開第２０１８／０８１０７５号パンフレットに記載される抗体のＶＨ及びＶＬドメイン配列に対応する。対１７は、米国特許出願公開第２０１８／００３７６４４号明細書に記載されるＩＬ３３－１５８のＶＨ及びＶＬドメイン配列に対応する。対１８は、国際公開第２０１６／０７７３８１号パンフレットに記載される１０Ｃ１２．３８．Ｈ６．８７Ｙ．５８１ ｌｇＧ４のＶＨ及びＶＬドメイン配列に対応する。

【0112】

好適には、ＩＬ－３３結合分子は、結合分子３３＿６４００８７－７Ｂ（国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットに記載される）に対するＩＬ－３３の結合を競合的に阻害し得る。好適には、国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットは、３３＿６４００８７－７Ｂが、特に高い親和力でｒｅｄＩＬ－３３と結合し、ＳＴ－２及びＲＡＧＥ依存性の両方のＩＬ－３３シグナル伝達を減衰することを開示する。

【0113】

好適には、ＩＬ－３３結合分子は、配列番号１の配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、及び配列番号１９の配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントである。これらのＣＤＲは、還元ＩＬ－３３に結合し、その酸化ＩＬ－３３への変換を阻害する、３３＿６４００８７－７Ｂ（国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットに記載される）から誘導されるものに対応する。３３＿６４００８７－７Ｂは、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／１５６４４０号パンフレットで詳細に記載されている。したがって、この抗体は、ＳＴ－２及びＲＡＧＥシグナル伝達の両方を阻害又は減衰するために本明細書で説明される方法において特に有用であり得る。

【0114】

好適には、当業者は、当該技術分野における抗体又はその抗原結合性フラグメントの重可変領域及び軽可変領域内のＣＤＲを特定するのに利用可能な方法を知っている。好適には、当業者は、例えば、配列に基づくアノテーションを行うことができる。ＣＤＲ間の領域は、一般的に高度に保存されているため、論理規則を用いてＣＤＲの位置を決定することができる。当業者は、従来の抗体に対して配列に基づく規則のセットを使用することができ（Ｐａｎｔａｚｅｓ ａｎｄ Ｍａｒａｎａｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，２０１０）、或いは、又は追加的に、当業者は複数の配列アラインメントに基づいて規則を洗練させることもできる。或いは、当業者は、最も近似するアノテーション付き配列を特定するためにＢＬＡＳＴ＋のＢＬＡＳＴＰ命令を用いて、抗体配列をＫａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、又はＩＭＧＴ法上で稼働する公開データベースと比較することもできる。これらの方法はそれぞれ、それに従って超可変領域残基を番号付けし、続いて特定のキーポジションに基づいて６つのＣＤＲのそれぞれの始端及び終端を決定する、固有の残基番号付けスキームを考案している。例えば、最も近似するアノテーション付き配列とアラインメントされると、ＣＤＲがアノテーション付き配列から非アノテーション付き配列へと外挿されて、それによりＣＤＲを特定することができる。好適なツール／データベースは、例えば、Ｋａｂａｔデータベース、Ｋａｂａｔｍａｎ、Ｓｃａｌｉｎｇｅｒ、ＩＭＧＴ、Ａｂｎｕｍである。

【0115】

好適には、結合分子は、表１から選択される可変重鎖ドメイン（ＶＨ）と可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）とのペアを含む、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントである。

【0116】

好適には、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントは、従って、配列番号１の配列のＶＨドメイン及び配列番号１９の配列のＶＬドメインを含む。

【0117】

好適には、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントは、従って、配列番号７の配列のＶＨドメイン及び配列番号２５の配列のＶＬドメインを含む。

【0118】

好適には、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントは、従って、配列番号１１の配列のＶＨドメイン及び配列番号２９の配列のＶＬドメインを含む。

【0119】

好適には、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントは、従って、配列番号１３の配列のＶＨドメイン及び配列番号３１の配列のＶＬドメインを含む。

【0120】

好適には、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントは、従って、配列番号１６の配列のＶＨドメイン及び配列番号３４の配列のＶＬドメインを含む。

【0121】

好適には、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントは、従って、配列番号１７の配列のＶＨドメイン及び配列番号３５の配列のＶＬドメインを含む。

【0122】

好適には、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントは、従って、配列番号１８の配列のＶＨドメイン及び配列番号３６の配列のＶＬドメインを含む。

【0123】

好適には、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントは、配列番号１、７、１１、１３、１６、１７、及び１８から独立して選択される重鎖可変領域から誘導される３つのＣＤＲを含む可変重鎖を含む。

【0124】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を含む。

【0125】

好適には、ＩＬ－３３抗体又は抗原結合性フラグメントは、配列番号１９、２５、２９、３１、３４、３５、及び３６から独立して選択される軽鎖可変領域中に３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。

【0126】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号１９の軽鎖可変領域中に３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。

【0127】

したがって、好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号１、７、１１、１３、１６、１７、及び１８から独立して選択される重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、また配列番号１９、２５、２９、３１、３４、３５、及び３６から独立して選択される軽鎖可変領域中に３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。

【0128】

したがって、好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号１の重鎖可変領域の３つのＣＤＲを含む重鎖可変領域を含み、また配列番号１９の軽鎖可変領域中に３つのＣＤＲを含む軽鎖可変領域を含む。

【0129】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、それぞれ配列番号３７、３８、及び３９の配列を有するＶＨ ＣＤＲ１～３を有する可変重鎖ドメイン（ＶＨ）及び可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を含み、ここで１つ以上のＶＨＣＤＲは、３つ以下の単一アミノ酸置換、挿入、及び／又は欠失を有する。

【0130】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、それぞれ配列番号３７、配列番号３８、及び配列番号３９のＶＨＣＤＲ１～３を含むＶＨドメインを含む。

【0131】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、それぞれ配列番号３７、配列番号３８、及び配列番号３９からなるＶＨＣＤＲ１～３を含むＶＨドメインを含む。

【0132】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、それぞれ配列番号４０、４１、及び４２の配列を有するＶＬ ＣＤＲ１～３を有する可変重鎖ドメイン（ＶＨ）及び可変軽鎖ドメイン（ＶＬ）を含み、ここで１つ以上のＶＬＣＤＲは、３つ以下の単一アミノ酸置換、挿入、及び／又は欠失を有する。

【0133】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、それぞれ配列番号４０、配列番号４１、及び配列番号４２のＶＬＣＤＲ１～３を含むＶＬドメインを含む。

【0134】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、それぞれ配列番号４０、配列番号４１、及び配列番号４２からなるＶＬＣＤＲ１～３を含むＶＬドメインを含む。

【0135】

したがって、好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、配列番号３７の配列を有するＶＨＣＤＲ１、配列番号３８の配列を有するＶＨＣＤＲ２、配列番号３９の配列を有するＶＨＣＤＲ３、配列番号４０の配列を有するＶＬＣＤＲ１、配列番号４１の配列を有するＶＬＣＤＲ２、及び配列番号４２の配列を有するＶＬＣＤＲ３を含む。

【0136】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１、７、１１、１３、１６、１７、及び１８のＶＨと少なくとも９０％、例えば９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％同一のアミノ酸配列を有する。

【0137】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１のＶＨと少なくとも９０％、例えば９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％同一のアミノ酸配列を有する。

【0138】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで、上記で開示されるＶＨは、フレームワーク中の１、２、３、又は４つのアミノ酸が欠失し、挿入され、且つ／又は独立して異なるアミノ酸に置換されている配列を有する。

【0139】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＬは、配列番号１９、２５、２９、３１、３４、３５、及び３６のＶＬと少なくとも９０％、例えば９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％同一のアミノ酸配列を有する。

【0140】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＬは、配列番号１９のＶＬと少なくとも９０％、例えば９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％同一のアミノ酸配列を有する。

【0141】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで、上記で開示されるＶＬは、フレームワーク中の１、２、３、又は４つのアミノ酸が独立して欠失し、挿入され、且つ／又は異なるアミノ酸に置換されている配列を有する。

【0142】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１、７、１１、１３、１６、１７、及び１８のＶＨと少なくとも９０％、例えば９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％同一のアミノ酸配列を有し、ＶＬは、配列番号１９、２５、２９、３１、３４、３５、及び３６のＶＬと少なくとも９０％、例えば９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％同一のアミノ酸配列を有する。

【0143】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは、配列番号１、７、１１、１３、１６、１７、及び１８からなるアミノ酸配列を有し、ＶＬは、配列番号１９、２５、２９、３１、３４、３５、及び３６からなるアミノ酸配列を有する。

【0144】

好適には、ＩＬ－３３抗体又はその抗原結合性フラグメントは、ＶＨ及びＶＬを含み、ここで、ＶＨは配列番号１からなるアミノ酸配列を有し、ＶＬは配列番号１９からなるアミノ酸配列を有する。

【0145】

組成及び投与
本明細書に記載の医学的使用及び方法におけるＩＬ－３３アンタゴニストは、医薬組成物の形態で患者に投与することができる。

【0146】

好適には、本明細書における「ＩＬ－３３アンタゴニスト」への言及は、ＩＬ－３３アンタゴニストを含む医薬組成物も指し得る。好適には、医薬組成物は、１つ以上のＩＬ－３３アンタゴニストを含み得る。

【0147】

好適には、ＩＬ－３３アンタゴニストは、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症、及び／又はこれらの症状のインビボ治療のための薬学的有効量で投与され得る。

【0148】

好適には、「薬学的有効量」又は「治療有効量」のＩＬ－３３アンタゴニストは、ＩＬ－３３との有効な結合を達成し、且つ利益を達成する、例えば本明細書の医学的使用／方法で記載されるような疾患又は病態の症状を改善するのに十分な量を意味するように保持されなければならない。

【0149】

好適には、ＩＬ－３３アンタゴニスト又はその医薬組成物は、治療効果を生じさせるのに十分な量で上述の治療方法／医学的使用に従いヒト又は他の動物に投与され得る。

【0150】

好適には、ＩＬ－３３アンタゴニスト又はその医薬組成物は、公知の技法に従いＩＬ－３３アンタゴニストを従来の薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることによって調製される従来の剤形で、このようなヒト又は他の動物に投与され得る。

【0151】

当業者によれば、薬学的に許容される担体又は希釈剤の形態及び性質が、それと共に組み合わせる活性成分の量、投与経路、及び他の周知の変動要因に左右されることが認識されるであろう。当業者は更に、ＩＬ－３３アンタゴニストの１つ以上の種を含むカクテルが特に有効であると判明し得ると理解するであろう。

【0152】

単一の剤形を作製するために担体材料と組み合わせることのできるＩＬ－３３アンタゴニストの量は、治療対象及び詳細な投与方法に応じて変わる。好適には、医薬組成物は、単回用量、複数回用量として、又は輸液で確立された期間にわたって投与され得る。好適には、投与レジメンも、所望される最適応答（例えば、治療的応答又は予防的応答）を提供するように調整され得る。

【0153】

好適には、投与を容易にし、且つＩＬ－３３アンタゴニストの安定性を促進させるために、ＩＬ－３３アンタゴニストを製剤化する。

【0154】

好適には、医薬組成物は、薬学的に許容される非毒性滅菌担体、例えば生理食塩水、非毒性緩衝液、防腐剤などを含むように製剤化される。

【0155】

好適には、医薬組成物は、薬学的に許容される担体、滅菌水溶液若しくは非水溶液、懸濁液、及び／又はエマルションを含み得る。

【0156】

好適には、注射用途用医薬組成物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散系、及び滅菌注射用溶液又は分散系の即時調製のための滅菌粉末を挙げてもよい。こうした場合、組成物は滅菌でなくてはならず、容易な注射針通過性が存在する程度に流動性であるべきである。本組成物は製造及び保管条件下で安定していなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保護される。

【0157】

本明細書に開示する治療方法における使用に好適な製剤については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．）１６ｔｈ ｅｄ．（１９８０）に記載されている。

【0158】

好適には、微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌剤によって達成することができる。多くの場合で、医薬組成物中に等張剤を含むことが好適であることになる。吸収を遅延させる薬剤を組成物に含めると、注射用組成物の持続的吸収をもたらすことができる。

【0159】

好適には、滅菌注射液は、必要量のＩＬ－３３軸結合アンタゴニストを、適切な溶媒中に、必要に応じて、本明細書に列挙した成分の１つ又は組み合わせと共に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基本の分散媒体及び上で列挙した成分からの所望の他の成分を含有する滅菌ビヒクルに、活性化合物を組み入れることによって調製される。無菌注射溶液調製用の無菌粉末の場合、調製方法は、予め無菌濾過したその溶液から活性成分及び任意の追加的な所望の成分の粉末が得られる真空乾燥及び凍結乾燥であってもよい。

【0160】

ＩＬ－３３アンタゴニスト又はその医薬組成物をそれを必要としている対象に投与する方法は、当業者によって容易に決定され得る。

【0161】

好適には、ＩＬ－３３軸結合アンタゴニスト又はその医薬組成物の投与経路は、例えば、経口、非経口、吸入による、又は局所的であり得る。好適には、本明細書で使用するとき、用語「非経口」とは、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、又は腟内投与を含む。

【0162】

好適には、ＩＬ－３３アンタゴニスト又はその医薬組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、又は溶液剤をはじめとする許容される剤形で、経口投与されてもよい。

【0163】

好適には、非経口製剤は、単回ボーラス用量、輸液、又は負荷ボーラス用量、及びそれに続く維持用量であり得る。これらの組成物は、特定の一定若しくは変動間隔、例えば１日１回、又は「必要に応じて」投与することができる。

【0164】

好適には、本明細書に記載される医薬組成物を調製するための本明細書の上記で引用した構成要素は、キット形態でパッケージ化されて販売され得る。かかるキットは、関連する医薬組成物が、疾患又は障害に罹患しているか又はそれに罹り易い対象の治療に有用であることを示すラベル又は添付文書を有し得る。

【実施例】

【0165】

実施例１
呼吸器ウイルス感染症は、喘息悪化エピソードの８０％に関連している。これらの悪化は、多額の健康管理費用を有し、病的状態、及びいくつかの場合では死さえもたらす。したがって、ウイルスによる悪化、及びその結果もたらされる炎症を軽減するために新規な治療ツールが必要とされている。改善された治療に向けた第１の段階は、ウイルス性気道炎症の機序を理解することである。ウイルス感染中の上皮組織と２型自然リンパ球細胞（ＩＬＣ２）との間のクロストークを理解するために新規な肺の気液界面（ＡＬＩ）共培養システムが開発された。これらは、肺粘膜内に位置して、損傷した上皮組織によって放出されるアラーミンサイトカイン（ＩＬ－３３、ＴＳＬＰ、及びＩＬ－２５）に迅速に応答する。ＩＬＣ２は、炎症反応を駆動するのに極めて重要な役割を果たす、最前線の免疫細胞である。これらの活性は、ＡＲＤＳの病態生理と関連付けられてきた。

【0166】

このモデル系においては、抗ＩＬ－３３活性を有する薬剤候補分子は、感染した上皮によって駆動されるＩＬＣ２の活性化を予防することができた。

【0167】

方法
一次気管支上皮細胞（Ｌｏｎｚａ）を、培地中に７日間沈没させたままにされ、続いてエアリフトされた２４ウェルプレート中の０．４μｍ孔ポリエステル膜上に播種した。これにより、基底細胞を杯細胞と繊毛細胞とに分化することが促進された。ウイルス感染前に培養を２１日間維持した。

【0168】

ＩＬＣ２を、ＣＤ１６１発現細胞を陽性選択することによって末梢血単核細胞から単離し、ＣＤ１２７＋、ＣＲＴＨ２＋、及びｃ－ＫＩＴ＋／－細胞に関してフローサイトメトリーによってソートした。

【0169】

ｑＰＣＲ分析－ＡＬＩをＴＲＩ試薬（登録商標）中に溶解させ、スピンカラムを用いてｍＲＮＡを精製した。ＴａｑＭａｎプローブを用いて、ｃｘｃｌ１０及びｃｃｌ２６発現を分析し、ｇａｐｄｈはハウスキーパーとしての役割を果たした。

【0170】

サイトカイン分析－上清を、ＡＬＩ培養物の側底領域から回収し、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓのＤｕｏＳｅｔ（登録商標）ＥＬＩＳＡを使用して、ＩＰ１０（１：２０希釈）及びＩＬ－５（１：４希釈）分泌に関して分析した。

【0171】

ＡＬＩを２８日間にわたって分化させ、ウイルスが繊毛細胞を介して侵入する先端側を、２時間かけてヒトライノウイルス－Ａ（ＨＲＶ－Ａ）に感染させた。続いて、ヒト白血球錐体（ｃｏｎｅ）から単離したＩＬＣ２を、ＡＬＩ培養物の側底領域に添加し、これらを４～７日間インキュベートする。

【0172】

結果
ＡＬＩを、＋／－ ＨＲＶ－Ａに感染させ、続いて単体で又はＩＬＣ２と共に７日間インキュベートした。ウイルス応答遺伝子ｃｘｃｌ１０の上方制御及びウイルス応答タンパク質ＩＰ－１０の分泌を検査することによってウイルス感染を評価した。ＨＲＶ－Ａ感染の後で、ｃｘｃｌ１０ ｍＲＮＡ及びＩＰ－１０の放出に有意な増加があった。ＡＬＩをＩＬＣ２単体と共にインキュベートしても応答は変化しなかった（ドナー ｎ＝５）（図１Ａ及び１Ｂ）。

【0173】

感染したＡＬＩはアラーミンサイトカインを分泌し、これはＩＬＣ２を活性化し、そのＩＬ－５の分泌を誘発した（図１Ｃ）。続いて、活性化されたＩＬＣ２がサイトカインを放出し、これはＡＬＩ培養物に対して、好酸球及び好塩基球に対して走化性であるｃｃｌ２６の発現を有意に上方制御するように作用した（図１Ｄ）。（ドナー ｎ＝５）

【0174】

感染したＡＬＩを、ＩＬＣ２及びＩＬ－３３結合アンタゴニストともインキュベートした。ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストは、ＩＬＣ２からＨＲＶ－Ａに感染したＡＬＩによって誘発されたＩＬ－５の分泌を阻害した（図１Ｅ）。これは、ＩＬ－３３軸結合アンタゴニストは、ＩＬＣ２の活性化の予防に有用であり得、したがって、肺の炎症、及びＡＲＤＳなどのこれに関連する疾患の予防又は治療に有用であり得ることを示す。

【0175】

実施例２
血清中のＩＬ－３３の量を、以下の表題の研究に同意した１００人のヒトドナー由来の１００個のＣＯＶＩＤ陽性血清試料中で測定した：“Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｒｏｕｔｉｎｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｏｉｎｔ－ｏｆ－ｃａｒｅ ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｔｏ ｈｏｓｐｉｔａｌ：Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ，ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｒｅ ａｎｄ ｐｏｓｔ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ（ＣｏＶ－１９ＰＯＣ）”；ＲＥＣ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：２０／ＳＣ／０１３８；ＩＲＡＳ ｐｒｏｊｅｃｔ ＩＤ：２８０６２１。

【0176】

ＩＬ－３３の遊離還元形態（ｒｅｄＩＬ－３３）及びＩＬ－３３－ｓＳＴ２複合体（ＩＬ－３３／ｓＳＴ２）を、特異的イムノアッセイで測定した。試料分析は、ｆｇ／ｍｌ範囲内の検出下限を実現する、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが社内開発したイソ型特異的ＩＬ－３３モノクローナル抗体を用いるカスタムのＳ－ＰＬＥＸアッセイ（ＭＳＤ）を用いて実施した。試料は二重に分析した。

【0177】

図２Ａに表示される結果は、ＣＯＶＩＤ－１９試料中のＩＬ－３３／ｓＳＴ２及びｒｅｄＩＬ－３３の濃度を示す。図２Ｂは、ＩＬ－３３／ｓＳＴ２複合体の濃度が、健康な血清対照と比較して、ＣＯＶＩＤ－１９陽性血清試料中で有意に増加することを示す。

【0178】

実施例３
第２相研究を、ＣＯＶＩＤ－１９の治療に対して最良の支持療法にＭＥＤＩ３５０６を追加することの安全性及び有効性を評価するために実施する。ＭＥＤＩ３５０６（本明細書では３３＿６４００８７－７Ｂとしても開示される）は、ＩＬ３３を中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＩＬ３３は、ウイルス感染及び組織損傷に応答して放出される広域作用型の損傷応答サイトカインである。最良の支持療法は、治療担当医師及び国際的ガイドラインによって決定する。研究患者は、実験室試験及び／又はポイントオブケア試験によって確認されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を患い、９ポイントの順序尺度でグレード３～５のスコアを有する成人（≧１８歳）である。

【0179】

ＷＨＯの９ポイントカテゴリ順序尺度：
０．未感染、感染の臨床的又は生物学的証拠なし
１．入院なし、活動の制限なし
２．入院なし、活動の制限あり
３．入院あり、酸素補給の必要なし
４．入院あり、酸素補給の必要あり
５．入院あり、非侵襲的換気又は高流量酸素装置あり
６．入院あり、挿管及び機械的人工換気
７．入院あり、人工換気及び追加の臓器補助（ＥＣＭＯ）
８．死

【0180】

患者は、以下の基準のうちいずれかを満たす場合は研究に参加しない。
・過去に９ポイントの順序尺度で６又は７のスコアを有したことのある患者。
・上級担当医によって判定して、その利益が研究の参加によっては最良に満たされない任意の患者。
・既知の活性なＨＩＶ又はＢ型若しくはＣ型肝炎の感染。
・ステージ４の重度の慢性腎臓病又は透析を必要とする（すなわち、推定糸球体ろ過速度が＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２である）。
・以下の心疾患の病歴：
○初回用量から３ヶ月前以内の心筋梗塞
○不安定狭心症
○臨床的に有意な律動不整の病歴（心電図［ＥＣＧ］上で長ＱＴの特徴、持続性徐脈［≦５５ｂｐｍ］）、左脚ブロック、心臓ペースメーカー、又は心室性不整脈）、又は家族の長ＱＴの病歴
・スクリーニング時の１２誘導ＥＣＧで測定可能なフリデリシア補正ＱＴｃ間隔（ＱＴｃ ｉｎｔｅｒｖａｌ ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ、ＱＴｃＦ）が＞５００ｍｓである。
・７２時間以内に研究センターではない別の病院に移送されることが予期される。
・任意の研究投薬に対するアレルギー。
・ＣＯＶＩＤ－１９の治療としての医薬品の実験的な適応外の使用。
・治験中医薬品の別の臨床研究に参加している患者。
・現在結核の治療を必要とすると定義された活性の結核。

【0181】

研究手順
本研究は２段階で実施する。段階１は、標準治療（ＳｏＣ）に対する付加物としてのＭＥＤＩ３５０６の予備的安全性及び有効性を評価する。これは、最大６０人の患者が予備的分析のために無作為化されることが予期される。患者は、ＳｏＣ、又はＳｏＣに対する付加物としてのＭＥＤＩ３５０６のいずれかを受けるために無作為化される。患者は、１日目に無作為化される。ＭＥＤＩ３５０６治療群に無作為化された患者は、単回の３００ｍｇのＩＶ用量としてＭＥＤＩ３５０６を投与される。３００ｍｇのＩＶ ＭＥＤＩ３５０６の第２用量は、１５日目以前に患者が侵襲的換気を受けた場合に投与される。

【0182】

段階２は、疾患の転帰を完全に評価するための確証的データを提供するために実施される。段階２は、拡大段階におけるサーバ有害事象（ｓｅｖｅｒ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ）（ＡＥ）、全ＡＥ、疾患によって放出された同時感染合併症（例えば、肺炎及び敗血性ショック）、及び全死亡率も分析する。段階２に登録される患者の数は、段階１の結果によって決定される。

【0183】

結果
主要エンドポイントは、２９日目までの最初に起きる、９ポイントカテゴリ順序尺度の（無作為化から）少なくとも２ポイントの臨床的改善、生存退院、又は退院に適すると見なされること（順序尺度の０、１、又は２のスコア）のいずれかに至るまでの時間として測定される。

【0184】

二次エンドポイントは以下の通りである：
・２、８、１５、２２、及び２９日目に順序尺度に従って１、２、又は３ポイント悪化しなかった患者の割合。
・酸素使用及び酸素なしの日数の期間（日）。
・換気装置使用及び換気装置なしの日数の期間（日）。
・任意の形態の新規の換気装置使用の発生、及び新規の換気装置使用の期間（日）。
・２、８、１５、及び２９日目における治療群による奏効率（数及び％）。
・生存退院に至るまでの時間。
・１５、２９、及び６０日目における死亡率。
・治療開始日から死亡までの時間。
・無作為化から１５日目、退院、又は死亡まで毎日測定されたＳｐＯ_２／ＦｉＯ_２
・身体検査。
・臨床検査室検査。
・バイタルサイン（血圧／心拍数／体温／呼吸速度）。
・有害事象。
・ＩＣＵ及び入院の期間（日）。
・入院中に毎日、並びに１５及び２９日目に評価されたＮＥＷＳ２。

【0185】

探索的エンドポイントは以下の通りである：
・入院中の１、３、５、８、１１、１５、及び（任意選択的に）２９日目の口腔咽頭／鼻腔スワブにおける重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の定性的及び定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の決定。

【0186】

追加の配列
配列番号３７：ＳＹＡＭＳ
配列番号３８：ＧＩＳＡＩＤＱＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧ
配列番号３９：ＱＫＦＭＱＬＷＧＧＧＬＲＹＰＦＧＹ
配列番号４０：ＳＧＥＧＭＧＤＫＹＡＡ
配列番号４１：ＲＤＴＫＲＰＳ
配列番号４２：ＧＶＩＱＤＮＴＧＶ

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【配列表】

2023521061000001.app

【国際調査報告】