▶ ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2023-05-24
(54)【発明の名称】ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/517 20060101AFI20230517BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20230517BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20230517BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20230517BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20230517BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20230517BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20230517BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20230517BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20230517BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20230517BHJP
【ＦＩ】
A61K31/517
A61K31/519
A61P31/18
A61K47/10
A61K47/22
A61K47/14
A61K47/20
A61K47/26
A61K47/02
A61K9/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022562796
(86)(22)【出願日】2021-04-13
(85)【翻訳文提出日】2022-12-14
(86)【国際出願番号】 IB2021053046
(87)【国際公開番号】W WO2021209900
(87)【国際公開日】2021-10-21
(31)【優先権主張番号】63/010,196
(32)【優先日】2020-04-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/013,576
(32)【優先日】2020-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520218040
【氏名又は名称】ビーブ、ヘルスケア、ユーケー、（ナンバー５）、リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＶＩＩＶ ＨＥＡＬＴＨＣＡＲＥ ＵＫ （ＮＯ．５） ＬＩＭＩＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100120031
【弁理士】
【氏名又は名称】宮嶋 学
(74)【代理人】
【識別番号】100120617
【弁理士】
【氏名又は名称】浅野 真理
(74)【代理人】
【識別番号】100172557
【弁理士】
【氏名又は名称】鈴木 啓靖
(72)【発明者】
【氏名】エリック、ピー、ギリス
(72)【発明者】
【氏名】カイル、イー．パーセラ
(72)【発明者】
【氏名】ゴータム、ダルワディ
(72)【発明者】
【氏名】ドーン、ディー．パーカー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076BB16
4C076CC35
4C076DD23
4C076DD30
4C076DD37
4C076DD38
4C076DD47
4C076DD57
4C076DD59
4C076DD60
4C076EE23
4C076FF15
4C076FF68
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC46
4C086CB09
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA16
4C086MA44
4C086MA66
4C086NA02
4C086ZC55
(57)【要約】
式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄ：
【化１】
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が記載される。
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄ：【化1】
【請求項2】
ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２０７、ポロキサマー３３８、塩化ナトリウム及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される添加剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
溶液である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
懸濁液である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項5】
水を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
ＰＥＧの平均分子量が約３００（ＰＥＧ３００）である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項8】
エタノールを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
ポロキサマー１８８を含む、請求項２～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
水酸化ナトリウムを含む、請求項２～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記溶媒又は希釈剤の少なくとも９０重量％が、水及びＰＥＧ３００である、請求項２～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
前記添加剤の少なくとも９０重量％が、ポロキサマー１８８である、請求項２～１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記水が、前記医薬組成物中に８～２０重量％で存在し、前記ＰＥＧ３００が、前記医薬組成物中に６０～８５重量％で存在する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記水が、前記医薬組成物中に８～１２重量％で存在し、前記ＰＥＧ３００が、前記医薬組成物中に６３～７０重量％で存在する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄの遊離化合物の重量基準で、５０～５００ｍｇ／ｍＬの濃度で前記医薬組成物中に存在する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄの遊離化合物の重量基準で、２２５～２７５ｍｇ／ｍＬの濃度で前記医薬組成物中に存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄの遊離化合物の重量基準で、２７５～３００ｍｇ／ｍＬの濃度で前記医薬組成物中に存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項18】
式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄの遊離化合物の重量基準で、３５０～４２５ｍｇ／ｍＬの濃度で前記医薬組成物中に存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬組成物、及びＨＩＶ感染症の治療においてこれらの組成物を使用するための方法に関する。
【背景技術】
【0002】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、ＨＩＶによる感染の結果である。ＨＩＶは世界の主要な公衆衛生問題であり続けている。２０１５年には、推定３，６７０万人がＨＩＶとともに生きており（１８０万人の子供を含む）、世界のＨＩＶ罹患率（global HIV prevalence）は０．８％である。この数の大部分は、低中所得国に住んでいる。同じ年に、１１０万人がエイズ関連疾患で死亡した。
【0003】
ＨＩＶ感染者に対する現在の療法は、承認された抗レトロウイルス薬の組み合わせで構成されている。現在、単剤、固定用量の組み合わせ、又は単一錠剤のレジメン（後者の２種は、２～４種の承認された薬剤を含む）のいずれかとして、４ダース近くの薬物がＨＩＶ感染症に対して承認されている。これらの薬剤は、ウイルス酵素、又はウイルス複製サイクル中のウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする、いくつかの異なるクラスに属している。したがって、薬剤は、核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非核酸系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）、インテグラーゼ鎖転移阻害剤（ＩＮＳＴＩ）又は侵入阻害剤（そのうちの１種の薬剤はマラビロクであり、宿主ＣＣＲ５タンパク質を標的とする一方、別の薬剤はエンフビルチドであり、ウイルスｇｐ１６０タンパク質のｇｐ４１領域を標的とするペプチドである）のいずれかとして分類される。加えて、薬物動態エンハンサー（コビシスタット又はリトナビル）を、ブーストを必要とする抗レトロウイルス剤（ＡＲＶ）と組み合わせて使用することができる。
【0004】
薬剤及び複合薬からなる医療装備にもかかわらず、新しい抗レトロウイルス薬の医学的必要性が依然として存在する。高いウイルス不均質性、薬物関連毒性、忍容性問題及び付着性不良はすべて、処置失敗につながる可能性があり、クラス全体からの１種若しくは２種以上の抗レトロウイルス剤又はさらに複数の薬物に対する耐性を付与する変異を有するウイルスを選択する結果となり得る（Beyrer, C., Pozniak A. HIV drug resistance - an emerging threat to epidemic control. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 1605-1607; Gupta, R. K., Gregson J., et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis. Lancet Infect. Dis. 2017, 18, 346-355; Zazzi, M., Hu, H., Prosperi, M. The global burden of HIV-1 drug resistance in the past 20 years. PeerJ. 2018, DOI 10.7717/peerj.4848）。結果として、より摂取しやすく、耐性の発現に対して高い遺伝的障壁を有し、現在の薬剤よりも安全性が向上した新しい薬物が必要とされている。この多数の選択肢において、好ましい抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の一部として使用され得る新規の作用機序（ＭＯＡ）は、現在の薬剤に耐性のウイルスに対して有効なはずであるので、なお果たすべき主要な役割を有し得る。
【0005】
特定の治療可能性を有する化合物が、現在、当技術分野において記載されており、Blair, Wade S. et.al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy (2009), 53(12), 5080-5087, Blair、Wade S. et al. PLoS Pathogens (2010), 6(12), e1001220、Thenin-Houssier, Suzie; Valente, Susana T. Current HIV Research, 2016, 14, 270-282並びに以下の番号のＰＣＴ特許出願：ＷＯ２０１２０６５０６２、ＷＯ２０１３００６７３８、ＷＯ２０１３００６７９２、ＷＯ２０１４１１０２９６、ＷＯ２０１４１１０２９７、ＷＯ２０１４１１０２９８、ＷＯ２０１４１３４５６６、ＷＯ２０１５１３０９６４、ＷＯ２０１５１３０９６６、ＷＯ２０１６０３３２４３、ＷＯ２０１８０３５３５９、ＷＯ２０１８２０３２３５、ＷＯ２０１９１６１０１７及びＷＯ２０１９１６１２８０に記載されている。
【0006】
当技術分野において現在必要とされている化合物は、新規であり且つＨＩＶの処置において有用であるさらなる化合物である。加えて、これらの化合物は、例えば、それらの作用機序、結合性、阻害効力、標的選択性、溶解度、安全性プロファイル、バイオアベイラビリティ及び／又は投与頻度の低減のうちの１又は２以上に関して、医薬用途に関する利点を提供すべきである。これらの化合物を利用する新しい製剤及び処置方法もまた、必要とされている。特定の化合物の製剤は、ＷＯ２０２０／０１８４５９に開示されている。
【発明の概要】
【0007】
簡潔には、一態様において、本発明は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄ：
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、水、アルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、乳酸エチル、プロピレングリコール、グリコフロール及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される溶媒又は希釈剤とを含む医薬組成物を開示する。
【化1】
【0008】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又は塩を投与することを含む、ヒトにおけるＨＩＶ感染症を処置する方法を開示する。
【0009】
別の態様において、本発明は、療法に使用するための、本発明の化合物又は塩を開示する。
【0010】
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置に使用するための、本発明の化合物又は塩を開示する。
【0011】
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染症の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物又は塩の使用を開示する。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【発明を実施するための形態】
【0013】
一態様において、本発明の医薬組成物は、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２０７、ポロキサマー３３８、塩化ナトリウム及び水酸化ナトリウムからなる群から選択される添加剤をさらに含む。
【0014】
一態様において、本発明の医薬組成物は溶液である。
【0015】
一態様において、本発明の医薬組成物は懸濁液である。
【0016】
一態様において、本発明の医薬組成物は水を含む。
【0017】
一態様において、本発明の医薬組成物はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。
【0018】
一態様において、本発明の医薬組成物はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み、ＰＥＧの平均分子量は約３００（ＰＥＧ３００）である。
【0019】
一態様において、本発明の医薬組成物はエタノールを含む。
【0020】
一態様において、本発明の医薬組成物は乳酸エチルを含む。
【0021】
一態様において、本発明の医薬組成物はポロキサマー１８８を含む。
【0022】
一態様において、本発明の医薬組成物は水酸化ナトリウムを含む。
【0023】
一態様において、本発明の医薬組成物は、溶媒又は希釈剤の少なくとも９０重量％が水及びＰＥＧ３００である医薬組成物である。
【0024】
一態様において、本発明の医薬組成物は、添加剤の少なくとも９０重量％がポロキサマー１８８である医薬組成物である。
【0025】
一態様において、本発明の医薬組成物は、水が組成物中に８～２０重量％で存在し、ＰＥＧ３００が組成物中に６０～８５重量％で存在する医薬組成物である。
【0026】
一態様において、本発明の医薬組成物は、水が組成物中に８～１２重量％で存在し、ＰＥＧ３００が組成物中に６３～７０重量％で存在する医薬組成物である。
【0027】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄの遊離化合物の重量基準で、５０～５００ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する医薬組成物である。本明細書を通して、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の濃度への言及は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄの遊離化合物を基準とした濃度を常に指し、それらの塩を基準とした濃度ではない。
【0028】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、２２５～２７５ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する医薬組成物である。
【0029】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、２７５～３５０ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する医薬組成物である。
【0030】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、３５０～４２５ｍｇ／ｍＬの濃度で組成物中に存在する医薬組成物である。
【0031】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶形態（crystalline form）から作製される。別の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の結晶形態の懸濁液である。
【0032】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の非晶質形態（amorphous form）から作製される。別の態様において、非晶質形態は凍結乾燥粉末である。別の態様において、本発明の医薬組成物は、非晶質形態の懸濁液である。
【0033】
別の態様において、製剤は水を含む。別の態様において、製剤はグリコフロールを含む。別の態様において、製剤はＮ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。別の態様において、製剤はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。別の態様において、製剤はアルコールを含む。別の態様において、製剤はエタノールを含む。別の態様において、製剤は生理食塩水を含む。別の態様において、製剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み、その化学式は一般にＨ－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－ＯＨと表され得る。別の態様において、製剤は、平均分子量が約１００であるＰＥＧ（ＰＥＧ１００）を含む。別の態様において、製剤は、平均分子量が約２００であるＰＥＧ（ＰＥＧ２００）を含む。別の態様において、製剤は、平均分子量が約３００であるＰＥＧ（ＰＥＧ３００）を含む。別の態様において、製剤は、平均分子量が約４００であるＰＥＧ（ＰＥＧ４００）を含む。別の態様において、製剤は、平均分子量が約５００であるＰＥＧ（ＰＥＧ５００）を含む。別の態様において、製剤は、平均分子量が約６００であるＰＥＧ（ＰＥＧ６００）を含む。別の態様において、製剤は、アルキル基によって「キャップ」されたＰＥＧを含み、その結果、ＰＥＧの式は、一般にアルキル－（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２）ｎ－Ｏ－アルキルと表され得る。別の態様において、製剤の５０ｗ／ｗ％超を構成する成分は水以外である。製剤の６０ｗ／ｗ％超を構成する成分は水以外である。製剤の７０ｗ／ｗ％超を構成する成分は水以外である。製剤の８０ｗ／ｗ％超を構成する成分は水以外である。製剤の８５ｗ／ｗ％超を構成する成分は水以外である。製剤の９０ｗ／ｗ％超を構成する成分は水以外である。別の態様において、製剤は水及びＰＥＧ２００を含む。別の態様において、製剤は水及びＰＥＧ３００を含む。
【0034】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、可溶化添加剤とを含む。別の態様において、可溶化添加剤はポリソルベートである。別の態様において、可溶化添加剤はポリソルベート２０である。別の態様において、可溶化添加剤はポリソルベート８０である。別の態様において、可溶化添加剤はポロキサマーである。別の態様において、可溶化添加剤はポロキサマー１８８（Ｐ１８８）である。別の態様において、可溶化添加剤はポロキサマー２０７である。別の態様において、可溶化添加剤はポロキサマー３３８（Ｐ３３８）である。別の態様において、可溶化添加剤はドキュセートナトリウムである。別の態様において、可溶化添加剤はポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）である。別の態様において、可溶化添加剤は脂肪酸である。別の態様において、可溶化添加剤は、８～１２個の炭素を含む脂肪酸である。別の態様において、可溶化添加剤は、８個の炭素（Ｃ８）を含む脂肪酸である。別の態様において、可溶化添加剤は、１２個の炭素（Ｃ１２）を含む脂肪酸である。別の態様において、可溶化添加剤は製剤の５ｗ／ｗ％未満である。別の態様において、可溶化添加剤は製剤の約５ｗ／ｗ％未満である。別の態様において、可溶化添加剤は製剤の約４ｗ／ｗ％未満である。別の態様において、可溶化添加剤は製剤の約３ｗ／ｗ％未満である。別の態様において、可溶化添加剤、製剤の約２ｗ／ｗ％未満である。別の態様において、可溶化添加剤は製剤の約１ｗ／ｗ％未満である。別の態様において、可溶化添加剤は製剤の約０．５ｗ／ｗ％未満である。別の態様において、可溶化添加剤は製剤の約０．２５ｗ／ｗ％未満である。
【0035】
一態様において、本発明の医薬組成物は、ポロキサマー１８８及びＣ８脂肪酸を含む。別の態様において、ポロキサマー１８８及びＣ８脂肪酸の比率は約３：１である。別の態様において、ポロキサマー１８８の濃度は製剤の約３ｗ／ｗ％であり、Ｃ８脂肪酸の濃度は製剤の約１ｗ／ｗ％である。
【0036】
一態様において、本発明の医薬組成物は、ポロキサマー１８８及びＣ１２脂肪酸を含む。別の態様において、ポロキサマー１８８及びＣ１２脂肪酸の比率は約６：１である。別の態様において、ポロキサマー１８８の濃度は製剤の約３ｗ／ｗ％であり、Ｃ１２脂肪酸の濃度は製剤の約０．５ｗ／ｗ％である。
【0037】
一態様において、本発明の医薬組成物は、ポロキサマー３３８及びＣ８脂肪酸を含む。別の態様において、ポロキサマー３３８及びＣ８脂肪酸の比率は約３：１である。別の態様において、ポロキサマー３３８の濃度は製剤の約３ｗ／ｗ％であり、Ｃ８脂肪酸の濃度は製剤の約１ｗ／ｗ％である。
【0038】
一態様において、本発明の医薬組成物は、ポロキサマー３３８及びＣ１２脂肪酸を含む。別の態様において、ポロキサマー３３８及びＣ１２脂肪酸の比率は約６：１である。別の態様において、ポロキサマー３３８の濃度は製剤の約３ｗ／ｗ％であり、Ｃ１２脂肪酸の濃度は製剤の約０．５ｗ／ｗ％である。
【0039】
一態様において、本発明の医薬組成物は、ドキュセートナトリウム及びＣ８脂肪酸を含む。別の態様において、ドキュセートナトリウム及びＣ８脂肪酸の比率は約３：１である。別の態様において、ドキュセートナトリウムの濃度は製剤の約３ｗ／ｗ％であり、Ｃ８脂肪酸の濃度は製剤の約１ｗ／ｗ％である。
【0040】
一態様において、本発明の医薬組成物は、ドキュセートナトリウム及びＣ１２脂肪酸を含む。別の態様において、ドキュセートナトリウム及びＣ１２脂肪酸の比率は約６：１である。別の態様において、ドキュセートナトリウムの濃度は製剤の約３ｗ／ｗ％であり、Ｃ１２脂肪酸の濃度は製剤の約０．５ｗ／ｗ％である。
【0041】
一態様において、本発明の医薬組成物はキレート剤を含む。別の態様において、キレート剤はＮａ－ＥＤＴＡである。別の態様において、Ｎａ－ＥＤＴＡは製剤の０．０１～０．０５ｗ／ｗ％で存在する。
【0042】
一態様において、本発明の医薬組成物は抗酸化剤を含む。別の態様において、抗酸化剤はＬ－メチオニンである。別の態様において、抗酸化剤はビタミンＥである。別の態様において、抗酸化剤は製剤の０．０１～０．１０ｗ／ｗ％で存在する。
【0043】
一態様において、本発明の医薬組成物は酸を含む。別の態様において、酸はエタンスルホン酸である。別の態様において、エタンスルホン酸の濃度は、１～１０ｍＭである。別の態様において、エタンスルホン酸の濃度は、４．８～５．２ｍＭである。別の態様において、酸はメタンスルホン酸である。別の態様において、メタンスルホン酸の濃度は、１～１０ｍＭである。別の態様において、メタンスルホン酸の濃度は、４．８～５．２ｍＭである。
【0044】
一態様において、本発明の医薬組成物は塩基を含む。別の態様において、塩基は無機塩基である。別の態様において、塩基は有機塩基である。別の態様において、塩基の陰イオンは、－ＯＨ（水酸化物）である。別の態様において、塩基の陰イオンは、－ＯＥｔ（エトキシド）である。別の態様において、塩基の陰イオンは、－ＯＡｃ（アセテート）である。別の態様において、塩基の陽イオンは、＋Ｎａ（ナトリウム）である。別の態様において、塩基の陽イオンは、＋Ｋ（カリウム）である。別の態様において、塩基の陽イオンはコリンである。別の態様において、塩基は酢酸ナトリウムである。別の態様において、塩基は水酸化ナトリウムである。別の態様において、塩基はナトリウムエトキシドである。別の態様において、塩基は水酸化コリンである。別の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄの化合物に対して０．１～１．５モル当量の塩基を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂの化合物に対して０．７～１．２モル当量の塩基を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂの化合物に対して０．７～１．０モル当量の塩基を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂの化合物に対して１．０～１．２モル当量の塩基を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、ほぼ等モル当量の塩基及び式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ又は式Ｉｄの化合物を含む。
【0045】
一態様において、本発明の医薬組成物は緩衝液を含む。別の態様において、緩衝液は酢酸緩衝液である。別の態様において、緩衝液のｐＨは４．０～７．４である。別の態様において、緩衝液のｐＨは４．０～５．５である。別の態様において、緩衝液のｐＨは４．８～５．２である。別の態様において、緩衝液の濃度は１～１０ｍＭである。別の態様において、緩衝液の濃度は４．８～５．２ｍＭである。
【0046】
一態様において、本発明の医薬組成物は、５０～５００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約１５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約２００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約２５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約３００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約３５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約４００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約４５０ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の態様において、本発明の医薬組成物は、約５００ｍｇ／ｍＬの式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
【0047】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、水と、ＰＥＧ３００と、０～３種の追加の添加剤とを含む。
【0048】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、水と、ＰＥＧ２００と、０～３種の追加の添加剤とを含む。
【0049】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ポロキサマーＰ３３８と、酢酸緩衝液とを含む。別の態様において、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、２８０～３２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、ポロキサマーＰ３３８の濃度は、３～５ｗ／ｗ％である。別の態様において、酢酸緩衝液のｐＨは４．８～５．２である。別の態様において、酢酸緩衝液の濃度は４．８～５．２ｍＭである。
【0050】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ポロキサマーＰ３３８と、エタンスルホン酸と、酢酸緩衝液とを含む。別の態様において、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、２８０～３２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、ポロキサマーＰ３３８の濃度は、３～５ｗ／ｗ％である。別の態様において、エタンスルホン酸の濃度は、４．８～５．２ｍＭである。別の態様において、酢酸緩衝液のｐＨは４．８～５．２である。別の態様において、酢酸緩衝液の濃度は４．８～５．２ｍＭである。
【0051】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ポロキサマーＰ３３８と、Ｃ８～Ｃ１２脂肪酸と、酢酸緩衝液とを含む。別の態様において、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、２８０～３２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、ポロキサマーＰ３３８の濃度は、３～５ｗ／ｗ％である。別の態様において、脂肪酸の濃度は、０．５～１ｗ／ｗ％である。別の態様において、酢酸緩衝液のｐＨは４．８～５．２である。別の態様において、酢酸緩衝液の濃度は４．８～５．２ｍＭである。
【0052】
一態様において、本発明の医薬組成物は、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、ドキュセートナトリウムと、酢酸緩衝液とを含む。別の態様において、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ若しくは式Ｉｄの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の濃度は、２８０～３２０ｍｇ／ｍＬである。別の態様において、ドキュセートナトリウムの濃度は、１～２ｗ／ｗ％である。別の態様において、酢酸緩衝液のｐＨは４．８～５．２である。別の態様において、酢酸緩衝液の濃度は４．８～５．２ｍＭである。
【0053】
一態様において、本発明は、医薬組成物であって、医薬組成物は、溶液であり、且つ、フィルターを通過させることによって無菌にされた医薬組成物を開示する。
【0054】
本発明の塩は薬学的に許容可能である。そのような塩は、酸付加塩又は塩基付加塩であり得る。適切な薬学的に許容可能な塩の概説については、例えば、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977を参照されたい。
【0055】
代表的な薬学的に許容可能な酸付加塩としては、限定するものではないが、４－アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストール酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストール酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン－１，２－ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（２，５－ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ’－ジ（デヒドロアビエチル）－エチレンジアミン）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン－２－スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ｐ－アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ－アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビタール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スバセチン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（８－クロロテオフィリナート）、チオシアン酸塩、トリエチオジド、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。
【0056】
代表的な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール（ＴＲＩＳ、トロメタミン）、アルギニン、ベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、ビス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、ビスマス、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、クレミゾール（１－ｐ－クロロベンジル－２－ピロリルジン－１’－イルメチルベンズイミダゾール）、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、ジエチルトリアミン、ジメチルアミン、ジメチルエタノールアミン、ドーパミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｌ－ヒスチジン、鉄、イソキノリン、レピジン、リチウム、リシン、マグネシウム、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、ピペラジン、ピペリジン、カリウム、プロカイン、キニーネ、キノリン、ナトリウム、ストロンチウム、ｔ－ブチルアミン、及び亜鉛が挙げられる。
【0057】
特に好ましい塩はナトリウム塩である。別の特に好ましい塩はカリウム塩である。
【0058】
一実施形態において、本発明の組成物は、薬学的に許容可能な添加剤をさらに含む。本発明の方法において、好ましい投与経路は、皮下又は筋肉内に送達するための経口及び注射による投与である。したがって、好ましい医薬組成物には、経口投与に適した組成物（例えば、錠剤）及び皮下又は筋肉内注射に適した組成物が含まれる。
【0059】
別の態様において、本発明は、ヒトにおけるＨＩＶ感染を予防するか又は感染のリスクを低減する方法であって、本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法を開示する。暴露前予防（又はＰｒＥＰ：pre-exposure prophylaxis）は、ＨＩＶ感染のリスクがある人々が、ＨＩＶ感染の可能性を下げるために毎日薬を服用する場合である。ＰｒＥＰは、感染のリスクを低減するのに効果的であることが示されている。
【0060】
本発明の化合物及び塩は、それらの生物学的標的としてＨＩＶキャプシドを有すると考えられており、したがって、それらの作用機序は、ＨＩＶキャプシドの機能を１又は２以上の方法で変更することである。
【0061】
本発明の化合物及び塩は、単独で、又はその他の治療薬と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種の化合物又は塩の投与、及びＨＩＶ感染症の処置に有用であり得るその他の少なくとも１種の薬剤の投与を含む。本発明の化合物又は塩、及びその他の薬剤は、単一の医薬組成物に一緒に調合され、投与されてもよいし、或いは、別個に調合され、投与され得る。別個に調合され、投与される場合には、同時に又は任意の順序で順次に投与され得る。適切なその他の薬剤には、例えば、アバカビル、アタザナビル、ビクテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ジデオキシイノシン、ドルテグラビル、ドラビリン、エファビレンツ、エルビテグラビル、エムトリシタビン、エタビリン（etavirine）、フォサンプレナビル、ホステムサビル、インジナビル、スラトラビル（slatravir）、ラミブジン、ロピナビル、マラビロク、ネルフィナビル、ネビラピン、ラルテグラビル、リルピベリン（rilpiverine）、リトナビル、サキナビル、スタブジン、チプラナビル、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ザルシタビン及びジドブジンが含まれる。好ましい薬剤には、例えば、イスラトラビル、ラミブジン、ホステムサビル及びカボテグラビルが含まれる。特に好ましい薬剤には、例えば、ドルテグラビル、ビクテグラビル、ラミブジン、ホステムサビル及びカボテグラビルが含まれる。
【実施例】
【0062】
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オールの調製
【0063】
【化2】
【0064】
Ｎ２雰囲気下、０～５℃で、シクロペント－３－エノール（１３０ｇ、１５４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ撹拌溶液に、ジエチル亜鉛のヘキサン溶液（１．０Ｍ、３０９１ｍＬ、３０９１ｍｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。０℃で、溶液に、ジヨードメタン（２４９ｍＬ、３０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を２７℃まで加温すると、白色沈殿物の形成が観察された。混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．３、ＵＶインアクティブ（UV-inactive）、ＰＭＡアクティブ（PMA-active））によりモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５Ｌ）の慎重な添加によりクエンチした。混合物を、セライトパッドを通じて濾過した。水層をＤＣＭ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製のビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オールを赤色の液体（１８０ｇ）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.41 - 4.35 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.57 - 0.43 (m, 2H). GCMS: m/z = 98.1).
【0065】
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの調製
【0066】
【化3】
【0067】
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オール（２１０ｇ、２０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０００ｍＬ）撹拌溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（９５４ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２７℃まで加温し、次いで、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％アセトン／Ｈｅｘ、Ｒｆ＝０．３、ＵＶインアクティブ、ＰＭＡアクティブ）によりモニターした。反応混合物を、セライトパッドを通じて濾過し、濾液をＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、８×１Ｌ）で洗浄した。合わせた水相をＤＣＭ（５×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下（浴温度：２０℃）で濃縮して、粗製のビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを褐色の液体として得た。液体を７０℃での下方蒸留によりさらに精製して、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを淡黄色の粘性液体（１２５ｇ、６２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 1H), -0.01 - -0.08 (m, 1H); GCMS: M/Z = 96.1.
【0068】
２－（２，２－ジフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの調製
【0069】
【化4】
【0070】
Ｎ２雰囲気下、－７８℃で、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１２５ｇ、１２７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＬＤＡ（２．０ＭのＴＨＦ溶液、０．７０１Ｌ、１４０２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を－７８℃で１時間撹拌した。溶液に、－７８℃の温度を維持しながらジフルオロ酢酸エチル（１７４ｇ、１４０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を３０分間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を２７℃まで加温し、次いで、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％アセトン／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３、ＵＶアクティブ）によりモニターした。反応混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（２，２－ジフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンを淡黄色の粘性液体（１８０ｇ、７１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.18 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.35 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.04-1.03 (m, 1H), 0.22-0.21 (m, 1H), LCMS: M/Z = 173.17).
【0071】
エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートの調製
【0072】
【化5】
【0073】
Ｎ２雰囲気下、２７℃で、２－（２，２－ジフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１８０ｇ、９１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２Ｌ）撹拌溶液に、エチル２－ヒドラジニルアセテート塩酸塩（４２２ｇ、２７２９ｍｍｏｌ）、次いで、硫酸（２０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いで、１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％アセトン／ヘキサン、Ｒｆ＝０．３、ＵＶアクティブ（UV-active））によりモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）に溶解させ、水（２×１Ｌ）、ブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｐｅｔ．：アセトン １００：０→９８：２）に供して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートをオフホワイトの固体（１１０ｇ、４６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.86 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10 - 1.03 (m, 1H), 0.14 (q, J = 4.3 Hz, 1H).
【0074】
エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－オキソ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートの調製
【0075】
【化6】
【0076】
０℃で、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（１１０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）及びセライト（３９５ｇ）のシクロヘキサン（３．５Ｌ）撹拌溶液に、二クロム酸ピリジニウム（７９４ｇ、２１１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。窒素雰囲気下、混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（３５５ｍＬ、２１３０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。反応混合物を２７℃まで加温し、次いで、その温度で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、３０％アセトン／ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．４、ＵＶアクティブ）によりモニターした。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。濾液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×５００ｍＬ）、飽和ＦｅＳＯ４水溶液（３００ｍＬ）、次いで、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物（１５０ｇ）を得た。
【0077】
エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４ａ－ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－５，２’－［１，３］ジチオラン］－１（３ｂＨ）－イル）アセテートの調製
【0078】
【化7】
【0079】
窒素雰囲気下、２７℃で、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－オキソ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（７５ｇ、２６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）撹拌溶液に、エタン－１，２－ジチオール（４３．０ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、三フッ化ホウ素酢酸（７２．６ｍＬ、５１１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％アセトン／Ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．３５、ＵＶアクティブ）によりモニターした。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＤＣＭ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の液体を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．：ＥｔＯＡｃ ９５：５→９０：１０）に供して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４ａ－ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－５，２’－［１，３］ジチオラン］－１（３ｂＨ）－イル）アセテートをオフホワイトの固体（８０ｇ、７４％）として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.61 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.00 - 4.85 (m, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 4H), 0.65 - 0.60 (m, 1H). LCMS M+H = 346.9.
【0080】
エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートの調製
【0081】
【化8】
【0082】
Ｎ２雰囲気下、－７０℃で、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２６．３ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＦ－ピリジン（２．４６０ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した。溶液に、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４，４ａ－ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－５，２’－１，３］ジチオラン］－１（３ｂＨ）－イル）アセテート（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を－４０℃まで加温し、次いで、その温度で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ、Ｒｆ＝０．３、ＵＶインアクティブ）によりモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を室温まで加温し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔ．：ＥｔＯＡｃ １００：０→７５－２５）に供して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテートを淡黄色の固体（８．５ｇ、９１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 6.62 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H), 2.51 - 2.37 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 1.31 - 1.23 (m, 3H), 1.14 - 1.08 (m, 1H). LCMS M+H = 293.07.
【0083】
２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の調製
【0084】
【化9】
【0085】
Ｎ２雰囲気下、０℃で、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（６６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１．７８８ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の水（６６ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２７℃まで加温し、次いで、その温度で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．２、ＵＶアクティブ）によりモニターした。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄して、不純物を除去した。水層を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を使用してｐＨ２～３に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸をオフホワイトの固体（１４ｇ、９８％）として得た。
LCMS M+H = 265.15.
LCMS M+H = 265.15.
【0086】
得られた２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸及び２－（（３ｂＲ，４ａＳ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸の分離
【0087】
【化10】
【0088】
２－（３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（５．５ｇ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解させた。溶液を以下のとおり、ＳＦＣキラル分離に少量ずつ供した：機器＝Ｔｈａｒ ８０；カラム＝Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ３０×２５０ｍｍ、５ミクロン；溶媒Ａ＝超臨界ＣＯ２；溶媒Ｂ＝０．５％イソプロピルアミン含有イソプロパノール（ｖ／ｖ）；溶離液組成＝７０％Ａ：３０％Ｂ；流速＝６５ｇ／分；背圧＝１００ｂａｒ；温度＝３０℃；注入体積＝２．５ｍＬ；検出＝２２０ｎｍ。２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を、７．５分～１４分で溶出するピークとして回収し、２－（（３ｂＲ，４ａＳ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸を、２．７分～５．８分で溶出するピークとして回収した。それぞれのエナンチオマーについて、得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、次いで、クエン酸水溶液（１Ｍ）、続いて水、続いてブラインで２回洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、真空下で濃縮して、分離したエナンチオマーを回収率８０～９０％で得た。
【0089】
Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
【0090】
【化11】
【0091】
合成スキーム
【0092】
【化12】
【0093】
工程１：２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒドの調製
【0094】
【化13】
【0095】
０～５℃の丸底フラスコ中の硫酸（Ｈ２ＳＯ４）（５．６３Ｌ、４．５Ｖ）溶液に、２，６－ジクロロベンズアルデヒド（１．２５ｋｇ、７．１０ｍｏｌ、１．０当量）を１５℃未満で少しずつ加えた。反応物を０～５℃で３０分間撹拌した。新たに調製したニトロ化混合物の溶液［０℃で濃Ｈ２ＳＯ４（０．４２５Ｌ、０．３４Ｖ）及び７０％ ＨＮＯ３（０．８５ｋｇ、１３．４９ｍｏｌ、１．３０当量）から調製］を、上記の反応混合物に１０℃未満で加えた［注：わずかに発熱反応（３～６℃）であり、そのため、低温での添加が好ましい］。反応混合物を５～１０℃で２～３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、２５℃未満で、氷冷水（１８．７５Ｌ、１５Ｖ）でクエンチした。次いで、反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、水（２．５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。粗湿固体を最初に空気雰囲気下で乾燥させた。次いで、５０～５５℃の熱風オーブンで１０～１２時間（含水率が５．０％以下になるまで）、乾燥させた表題生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒド（１．４４ｋｇ、９２％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10. 44 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
【0096】
工程２：２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリルの調製
【0097】
【化14】
【0098】
（工程－２ａ）
丸底フラスコ中のＤＭＳＯ（５．９Ｌ、５．０Ｖ）溶液に、２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒド（１．１７ｋｇ、５．３１ｍｏｌ、１．０当量）を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．６３ｋｇ、９．０４ｍｏｌ、１．７０当量）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、温度を３０℃未満に維持するのに十分な速度で加える氷冷水（１８．０Ｌ、１５．０Ｖ）の添加により、反応物をクエンチした（観察：水添加時に形成された固体）。反応物を室温で６０～９０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、水（２．５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、次いで、アセトン及びヘキサンの混合物（６．０Ｌ、１：１の比率）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った固体を先ず風乾し、次いで、５０～５５℃の熱風オーブンで１０～１２時間（水分含有量が１．０％以下になるまで）最終乾燥させて、乾燥した標的生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒドオキシム（１．２２ｋｇ、９２％収率）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物（２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリルを１０～２０％含む）を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
丸底フラスコ中のＤＭＳＯ（５．９Ｌ、５．０Ｖ）溶液に、２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒド（１．１７ｋｇ、５．３１ｍｏｌ、１．０当量）を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．６３ｋｇ、９．０４ｍｏｌ、１．７０当量）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、温度を３０℃未満に維持するのに十分な速度で加える氷冷水（１８．０Ｌ、１５．０Ｖ）の添加により、反応物をクエンチした（観察：水添加時に形成された固体）。反応物を室温で６０～９０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、水（２．５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、次いで、アセトン及びヘキサンの混合物（６．０Ｌ、１：１の比率）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った固体を先ず風乾し、次いで、５０～５５℃の熱風オーブンで１０～１２時間（水分含有量が１．０％以下になるまで）最終乾燥させて、乾燥した標的生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンズアルデヒドオキシム（１．２２ｋｇ、９２％収率）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物（２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリルを１０～２０％含む）を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【0099】
（工程－２ｂ）
０～５℃で、粗オキシム（上記の調製物、１．１３ｋｇ、４．８０ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（９．０４Ｌ、８．０Ｖ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」、１．０２ｋｇ、１０．０９ｍｏｌ、２．１当量）を加えた。５分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．６０ｋｇ、５．２９ｍｏｌ、１．１当量）を１５℃でゆっくりと加えた（観察：添加中に発熱が認められた）。次いで、反応物を室温で３０～４５分間撹拌した。反応の完了後（反応の進行はＴＬＣでモニターされた。移動相：２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）、反応物を水（６．７８Ｌ、６．０Ｖ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３．４Ｌ、３．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．６５Ｌ、５．０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗固体を、室温でヘキサン（４．５０Ｌ、４．０Ｖ）によりトリチュレーションした。湿った物質を５０～５５℃の熱風オーブンで５～６時間乾燥させて、乾燥生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．９５ｋｇ、９１％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
０～５℃で、粗オキシム（上記の調製物、１．１３ｋｇ、４．８０ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（９．０４Ｌ、８．０Ｖ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（「ＴＥＡ」、１．０２ｋｇ、１０．０９ｍｏｌ、２．１当量）を加えた。５分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド（０．６０ｋｇ、５．２９ｍｏｌ、１．１当量）を１５℃でゆっくりと加えた（観察：添加中に発熱が認められた）。次いで、反応物を室温で３０～４５分間撹拌した。反応の完了後（反応の進行はＴＬＣでモニターされた。移動相：２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）、反応物を水（６．７８Ｌ、６．０Ｖ）で希釈し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３．４Ｌ、３．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．６５Ｌ、５．０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗固体を、室温でヘキサン（４．５０Ｌ、４．０Ｖ）によりトリチュレーションした。湿った物質を５０～５５℃の熱風オーブンで５～６時間乾燥させて、乾燥生成物である２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリル（０．９５ｋｇ、９１％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
【0100】
工程３：４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの調製
【0101】
【化15】
【0102】
１５～２０℃で、２，６－ジクロロ－３－ニトロベンゾニトリル（７５０．０ｇ、３．４５ｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（７．５Ｌ、１０．０Ｖ）撹拌溶液に、反応物を２５℃未満に維持しながら、ヒドラジン水和物（５１９．０ｇ、１０．３６ｍｏｌ、３．０当量）をゆっくりと加えた（観察：添加によりわずかに発熱し、添加すると固体形成が始まる）。反応混合物の温度をゆっくりと室温に上げ、次いで、混合物を３時間撹拌した（観察：この時間の間に固体量が増加する）。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を水（７．５Ｌ、１０．０Ｖ）で希釈し、さらに室温で１時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、水（２．２５Ｌ、３．０Ｖ）で洗浄した。湿った固体を、アセトン（１．８７５Ｌ、２．５Ｖ）及びヘキサン（１．８７５Ｌ、２．５Ｖ）の１：１の比率の混合物で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。最後に、湿った固体を５０℃の熱風オーブンで７～８時間（水分含有量が１．５％未満になるまで）乾燥させて、乾燥生成物である４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（５４９．０ｇ、７５％収率）を赤レンガ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.36 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.73 (bs, 2H).
【0103】
工程４：４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミンの調製
【0104】
【化16】
【0105】
５～１０℃で、４－クロロ－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（５００ｇ、０．４２ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０Ｌ、１０．０Ｖ）撹拌溶液に、反応物を１０℃未満に維持しながら、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）（１．９１ｋｇ、５．８８ｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと加えた。５～１０分間撹拌した後、反応物を１０℃未満に維持しながら硫酸ジメチル（３２６．３ｇ、２．５９ｍｏｌ、１．１当量）を加えた（注：より好ましい位置選択性を得るには、ゆっくりと加えることが好ましい）。次いで、反応温度をゆっくりと室温まで上げ、同じ温度でさらに２時間撹拌を続けた。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、氷冷水（１５．０Ｌ、３０．０Ｖ）の添加により反応物をクエンチし、得られた混合物を室温で６～８時間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、水（１．５Ｌ、３．０Ｖ）で洗浄した。湿った固体をＩＰＡ（１．５Ｌ、３．０Ｖ）、次いで、ヘキサン（１．０Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った固体を５０℃の熱風オーブンで７～８時間（水分含有量が１．０％未満になるまで）乾燥させた。単離された物質、４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（３１９．０ｇ、６０％収率）を、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 4.63 (bs, 2H), 3.96 (s, 3H).
【0106】
工程５：Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製
【0107】
【化17】
【0108】
（工程５ａ）
０～５℃で、４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（６２５．０ｇ、２．７６ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（８３７．０ｇ、８．２７ｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０．６０ｇ、０．１６５ｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応物を５～１０分間撹拌し、次いで、反応物を１０℃未満に維持しながら、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（７９０．０ｇ、６．８９ｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温し、次いで、１．５～２．０時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を水（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）で希釈し、次いで、室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗固体を得た。固体を室温でヘキサン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）によりトリチュレーションして、中間体であるＮ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを得、次の工程で直接使用した。
０～５℃で、４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（６２５．０ｇ、２．７６ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（８３７．０ｇ、８．２７ｍｏｌ、３．０当量）を加え、次いで、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２０．６０ｇ、０．１６５ｍｏｌ、０．０６当量）を加えた。反応物を５～１０分間撹拌し、次いで、反応物を１０℃未満に維持しながら、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）（７９０．０ｇ、６．８９ｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで加温し、次いで、１．５～２．０時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を水（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）で希釈し、次いで、室温で１５分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（６．２５Ｌ、１０．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗固体を得た。固体を室温でヘキサン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）によりトリチュレーションして、中間体であるＮ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドを得、次の工程で直接使用した。
【0109】
（ｉｉ）
室温で、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（上記で調製）のエタノール（１０．５Ｌ、２０．０Ｖ）撹拌溶液に、ゆっくりと５％ ＮａＯＨ水溶液（４．３８Ｌ、７．０Ｖ）を加えた［注：滴下漏斗を介してゆっくりと添加することが好ましい］。反応物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）［ＴＬＣ分析用のサンプル調製：約１．０ｍＬのサンプルを２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２～３になるまで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＴＬＣで分析する］、反応物を０～５℃に冷却した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．１３Ｌ、５．０Ｖ）の添加により、ｐＨを２～３に調整した［注：沈殿はＨＣｌの添加時に生じ、撹拌により増加した］。反応混合物を室温まで加温し、次いで、１．５～２．０時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、次いで、水（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、次いで、ヘキサン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った物質を５０℃の熱風オーブンで６～７時間（水分含有量が１．０％未満になるまで）乾燥させて、乾燥生成物Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（６４０．０ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
室温で、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（上記で調製）のエタノール（１０．５Ｌ、２０．０Ｖ）撹拌溶液に、ゆっくりと５％ ＮａＯＨ水溶液（４．３８Ｌ、７．０Ｖ）を加えた［注：滴下漏斗を介してゆっくりと添加することが好ましい］。反応物を同じ温度で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）［ＴＬＣ分析用のサンプル調製：約１．０ｍＬのサンプルを２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２～３になるまで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機層をＴＬＣで分析する］、反応物を０～５℃に冷却した。反応温度を１０℃未満に維持しながら、２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．１３Ｌ、５．０Ｖ）の添加により、ｐＨを２～３に調整した［注：沈殿はＨＣｌの添加時に生じ、撹拌により増加した］。反応混合物を室温まで加温し、次いで、１．５～２．０時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、次いで、水（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、次いで、ヘキサン（１．２５Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った物質を５０℃の熱風オーブンで６～７時間（水分含有量が１．０％未満になるまで）乾燥させて、乾燥生成物Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（６４０．０ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.32 (bs, 1H), 7.17 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.45 (s, 3H).
【0110】
工程６：Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
【0111】
【化18】
【0112】
室温で、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（６３５．０ｇ、２．０８ｍｏｌ、１．０当量）及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（３５９．０ｇ、２．３０ｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（６．３５Ｌ、１０．０Ｖ）溶液に、炭酸カリウム（３７４．７ｇ、２．７０ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を８０～９０℃に加熱し、その温度で３時間維持した。反応の完了後（ＴＬＣでモニター）、混合物を氷冷水（１９．０５Ｌ、３０．０Ｖ）に注いだ［注：生成物が沈殿する際の凝集を避けるために、激しく撹拌しながらゆっくりとクエンチすることが好ましい］。得られた固体を濾過により単離し、水（１．９０Ｌ、３．０Ｖ）で洗浄し、次いで、固体をヘキサン（１．２７Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を６０～９０分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。単離した固体を酢酸エチル（１２．７Ｌ、２０．０Ｖ）に溶解させ、炭（６３．５ｇ）を加えた。混合物を６０～７０℃に加熱し、次いで、その温度で３０～４５分間撹拌した。まだ熱いうちに（４０～５０℃）、セライトパッドを通じて混合物を濾過し、次いで、セライトパッドを酢酸エチル（３．１７Ｌ、５．０Ｖ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下、５０℃未満で濃縮乾固に供した。酢酸エチル（０．６３５Ｌ、１．０Ｖ）を室温で固体に加えた。得られた固体懸濁液を３０分間撹拌した。固体を濾過により単離し、次いで、ヘキサン（１．２７Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄した。真空濾過を４５～６０分間維持することにより、固体から残留水を除去して、生成物Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（７０５．０ｇ、８０％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.68 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.24 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 4.95-4.76 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.01 (s, 3H).
【0113】
工程７：Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製
【0114】
【化19】
【0115】
室温で、亜鉛粉末（５４０．０ｇ、８．２３ｍｏｌ、１０．０当量）の、ＴＨＦ（３．５０Ｌ、１０．０Ｖ）及び水（７．０Ｌ、２０．０Ｖ）混合液の撹拌懸濁液に、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）（４４９．０ｇ、８．２３ｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。混合物に、Ｎ－（４－クロロ－１－メチル－７－ニトロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（３５０ｇ、０．８２３ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７．０Ｌ、２０．０Ｖ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３～４時間撹拌した。反応の完了後（インプロセスＴＬＣ／ＨＰＬＣでモニター）、混合物を酢酸エチル（３．５Ｌ、１０．０Ｖ）及び水（１．１２Ｌ、２．５Ｖ）で希釈した。混合物を１５分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１．７５Ｌ、５．０Ｖ）で洗浄するセライトベッドのパッドを通じて濾過した。二相性濾液を回収し、相を分離した。水層を酢酸エチル（３．５０Ｌ、１０．０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３．５０Ｌ、１０Ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、真空下で濃縮して、粗固体を得た。粗生成物にＭＴＢＥ（３．２５Ｌ、１０Ｖ）を加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。固体を濾過により単離した。真空濾過を３０～４５分間維持することにより、固体からバルク残留水を除去した。湿った生成物を熱風オーブン（５０℃）で２時間乾燥させて、表題生成物Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（２７６．０ｇ、８５％収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.29-7.26 (m, 2H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.42 (d, J = 7.80 Hz, 1H), 4.99-4.70 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.77 (s, 5H), 2.98 (s, 3H).
【0116】
２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸の調製
【0117】
【化20】
【0118】
合成スキーム
【0119】
【化21】
【0120】
工程１：４－ブロモ－２－ニトロ安息香酸メチルの調製
【0121】
４－ブロモ－２－ニトロ安息香酸（５００ｇ、２０３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０００ｍＬ）撹拌溶液に、硫酸（５００ｍＬ、９３８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を７０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．Ｒｆ＝０．３）でモニターした。反応終了後、反応塊を室温まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残留物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ、無水炭酸ナトリウムの添加によりｐＨをｐＨ９に調整した。混合物を酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を水（５００ｍＬ）、次いで、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－２－ニトロ安息香酸メチル（５２０ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.04-7.99 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). LCMS Purity = 95.2%. 生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【0122】
工程２：２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチルの調製
亜鉛粉末（７０４ｇ、１０．８ｍｏｌ）の水（２０００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、４－ブロモ－２－ニトロ安息香酸メチル（４００ｇ、１５３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０００ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、次いで、酢酸（１０５７ｍＬ、１８．５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２７℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．４）でモニターした。完了次第、反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（３０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×３０００ｍＬ）、次いで、ブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチル（３５０ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76-7.65 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.91-5.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). LCMS Purity = 95.0%. 生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
亜鉛粉末（７０４ｇ、１０．８ｍｏｌ）の水（２０００ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、４－ブロモ－２－ニトロ安息香酸メチル（４００ｇ、１５３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０００ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、次いで、酢酸（１０５７ｍＬ、１８．５ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２７℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．４）でモニターした。完了次第、反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（３０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×３０００ｍＬ）、次いで、ブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチル（３５０ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.76-7.65 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 1H), 5.91-5.63 (m, 2H), 3.86 (s, 3H). LCMS Purity = 95.0%. 生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【0123】
工程３：２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸メチルの調製
【0124】
【化22】
【0125】
２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチル（３５０ｇ、１５２１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７０００ｍＬ）撹拌溶液に、ビス（ピナコール）ジボラン（５２２ｇ、２０５４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５９７ｇ、６０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にＮ２ガスを１０分間バブリングすることによって、反応混合物を脱気した。反応混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応が完了次第、混合物を室温まで冷却した。混合物に、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（３５９ｇ、１９７８ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１１３０ｇ、５３２５ｍｍｏｌ）及び水（１１９０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素ガスバブリングにより１０分間脱気した。混合物にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．４）でモニターした。完了次第、反応混合物をセライトを通じて濾過し、次いで、セライトパッドを酢酸エチル（２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（５５０ｇ）を褐色の液体として得た。５～３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、この物質を精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮した。単離した物質をｎ－ペンタン（２２００ｍＬ）で洗浄し、固体を濾過により回収し、次いで、真空下で乾燥させて、２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸メチル（３８０ｇ、８３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.92-7.98 (m, 2H), 7.67 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.90 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H). LCMS Purity = 98.25%.
【0126】
工程４：２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸の調製
窒素雰囲気下、０℃で、２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸メチル（６５０ｇ、２１９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０００ｍＬ）及び水（２１６７ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３６９ｇ、８７７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．４）でモニターした。完了次第、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、得られた残留物を水（５０００ｍＬ）に溶解させ、３Ｎ ＨＣｌ（３０００ｍＬ）を加えてｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を濾取し、水（４０００ｍＬ）、次いで、ｎ－ヘキサン（５０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させて、２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸（５８１ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H). LCMS Purity = 99.62%.
窒素雰囲気下、０℃で、２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸メチル（６５０ｇ、２１９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０００ｍＬ）及び水（２１６７ｍＬ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（３６９ｇ、８７７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．４）でモニターした。完了次第、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、得られた残留物を水（５０００ｍＬ）に溶解させ、３Ｎ ＨＣｌ（３０００ｍＬ）を加えてｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を濾取し、水（４０００ｍＬ）、次いで、ｎ－ヘキサン（５０００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させて、２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸（５８１ｇ、９３％）をオフホワイトの固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H). LCMS Purity = 99.62%.
【0127】
実施例１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
【0128】
【化23】
【0129】
合成スキーム
【0130】
【化24】
【0131】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製
窒素雰囲気下、２７℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（９１ｇ、３０１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸（９４ｇ、３３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．８Ｌ）撹拌溶液に、ピリジン（０．０５９Ｌ、７２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－９℃に１０分間冷却し、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、０．８８８Ｌ、１５０７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。溶液をＮ２雰囲気下、－９℃で２．１時間撹拌した。－９℃の溶液に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（１２０ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を－５℃まで加温し、１時間撹拌しながらその温度に維持した。次いで、反応塊を２７℃までゆっくりと加温し、次いで、その温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．５）でモニターした。完了次第、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）に溶解させ、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０００ｍＬ）、次いで、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、３０～３５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２５２ｇ、８８％、オフホワイトの固体）をホモキラルアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物として得た。
窒素雰囲気下、２７℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（９１ｇ、３０１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）安息香酸（９４ｇ、３３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．８Ｌ）撹拌溶液に、ピリジン（０．０５９Ｌ、７２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－９℃に１０分間冷却し、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、０．８８８Ｌ、１５０７ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。溶液をＮ２雰囲気下、－９℃で２．１時間撹拌した。－９℃の溶液に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（１２０ｇ、３０１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、溶液を－５℃まで加温し、１時間撹拌しながらその温度に維持した。次いで、反応塊を２７℃までゆっくりと加温し、次いで、その温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．５）でモニターした。完了次第、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）に溶解させ、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０００ｍＬ）、次いで、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、３０～３５％ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（２５２ｇ、８８％、オフホワイトの固体）をホモキラルアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物として得た。
【0132】
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド
２７℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（純度９７％、２５２ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８１５ｍＬ、１０．６ｍｏｌ）撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（７０．４ｍＬ、７９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．２）でモニターした。完了次第、穏やかな窒素ガス流の下で揮発性物質を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）に溶解させ、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０００ｍＬ）、次いで、ブライン（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、５～１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１８０ｇ、９５％、オフホワイトの固体）をホモキラルアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物として得た。この物質をメタノール：アセトニトリル（４０：６０、３０００ｍＬ）に溶解させ、次いで、以下の方法を使用する分取ＳＦＣ（カラム＝（Ｒ，Ｒ）Ｗｅｌｋ－０１、３０×２５０ｍｍ、５μ、溶離液＝ＣＯ２：メタノール（１：１）；流速＝９０．０ｇ／分；背圧＝１２０．０ｂａｒ；検出＝２５４ｎｍ（ＵＶ）；スタック時間＝８．８分；インジェクションあたりの投入量＝７００ｍｇ）によって精製した。ＳＦＣ分離により２つのピークが生成され、別個に回収した。メジャーピーク（２番目に溶出するピーク）を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１００ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。生成物は単一の立体異性体である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64-8.55 (m, 2H), 8.44-8.25 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 4.8, 8.2 Hz, 1H), 3.35 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H). LCMS Purity = 99%.
２７℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（純度９７％、２５２ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８１５ｍＬ、１０．６ｍｏｌ）撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（７０．４ｍＬ、７９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．２）でモニターした。完了次第、穏やかな窒素ガス流の下で揮発性物質を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）に溶解させ、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０００ｍＬ）、次いで、ブライン（１５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、５～１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１８０ｇ、９５％、オフホワイトの固体）をホモキラルアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物として得た。この物質をメタノール：アセトニトリル（４０：６０、３０００ｍＬ）に溶解させ、次いで、以下の方法を使用する分取ＳＦＣ（カラム＝（Ｒ，Ｒ）Ｗｅｌｋ－０１、３０×２５０ｍｍ、５μ、溶離液＝ＣＯ２：メタノール（１：１）；流速＝９０．０ｇ／分；背圧＝１２０．０ｂａｒ；検出＝２５４ｎｍ（ＵＶ）；スタック時間＝８．８分；インジェクションあたりの投入量＝７００ｍｇ）によって精製した。ＳＦＣ分離により２つのピークが生成され、別個に回収した。メジャーピーク（２番目に溶出するピーク）を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１００ｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。生成物は単一の立体異性体である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.64-8.55 (m, 2H), 8.44-8.25 (m, 3H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 4.8, 8.2 Hz, 1H), 3.35 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H). LCMS Purity = 99%.
【0133】
工程３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
２７℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（４５ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（２０．２６ｇ、７７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣ－ＨＣｌ」、１４．７０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢｔ水和物」、１１．７５ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（２８．１ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応塊を２７℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．５）でモニターした。完了次第、反応塊を氷水（１．５Ｌ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、次いで、真空下で乾燥させて、粗生成物（５９ｇ）をオフホワイトの固体として得た。この粗生成物を、同じスケールで手順を繰り返すことによって生成された粗生成物の別のバッチ（６１ｇ）とブレンドする。合わせて１２０ｇの粗生成物を、２０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、精製生成物を得た。乳鉢及び乳棒を使用して化合物を粉砕し、次いで、微細な固体を５０℃のオーブン内に約２時間保持することにより、微量のＥｔＯＡｃ残留物を除去した。ＥｔＯＡｃ含有量が４０００ｐｐｍ未満に減少するまで、この粉砕及び加熱のプロセスをさらに４回繰り返して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（８５．７ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (acetone-d6) δ: 8.60 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.77 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.63-4.74 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.2, 9.4 Hz, 1H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H).ＬＣＭＳ分析方法：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；流速＝０．６ｍＬ／分；勾配｛時点（分）／時点での％Ｂ（％）｝＝０／３、０．４／３、７．５／９８、９．５／９８、９．６／３、１０／３；カラム温度＝３５℃。ＬＣＭＳ結果：保持時間＝５．５７分；観測されたイオン＝９４９．９８（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ純度＝９９．４％。
２７℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）キナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（４５ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５０ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（２０．２６ｇ、７７ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣ－ＨＣｌ」、１４．７０ｇ、７７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢｔ水和物」、１１．７５ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（２８．１ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応塊を２７℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．５）でモニターした。完了次第、反応塊を氷水（１．５Ｌ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、次いで、真空下で乾燥させて、粗生成物（５９ｇ）をオフホワイトの固体として得た。この粗生成物を、同じスケールで手順を繰り返すことによって生成された粗生成物の別のバッチ（６１ｇ）とブレンドする。合わせて１２０ｇの粗生成物を、２０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、精製生成物を得た。乳鉢及び乳棒を使用して化合物を粉砕し、次いで、微細な固体を５０℃のオーブン内に約２時間保持することにより、微量のＥｔＯＡｃ残留物を除去した。ＥｔＯＡｃ含有量が４０００ｐｐｍ未満に減少するまで、この粉砕及び加熱のプロセスをさらに４回繰り返して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（８５．７ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (acetone-d6) δ: 8.60 (t, J=1.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=0.9 Hz, 2H), 8.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.77 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.63-4.74 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.2, 9.4 Hz, 1H), 2.42-2.51 (m, 2H), 1.37-1.43 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H).ＬＣＭＳ分析方法：カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；流速＝０．６ｍＬ／分；勾配｛時点（分）／時点での％Ｂ（％）｝＝０／３、０．４／３、７．５／９８、９．５／９８、９．６／３、１０／３；カラム温度＝３５℃。ＬＣＭＳ結果：保持時間＝５．５７分；観測されたイオン＝９４９．９８（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ純度＝９９．４％。
【0134】
実施例１の命名：
上記で調製した実施例１の化合物は、軸性キラリティーを含むホモキラル物質である。軸性キラリティーは、ＩＵＰＡＣゴールドブック（doi:10.1351/goldbook.A00547）に詳述されるＯ／Ｍ命名法を使用して説明され得る。しかしながら、現時点では、Ｐ／Ｍ命名法を含む化学名を生成可能なソフトウェアツールの数は限られており、この命名法を使用して化学名を分子の構造表現に変換するためのオプションはさらに限られている。したがって、明確性及び利便性のために、実施例１のいくつかの名称を以下に示す。
上記で調製した実施例１の化合物は、軸性キラリティーを含むホモキラル物質である。軸性キラリティーは、ＩＵＰＡＣゴールドブック（doi:10.1351/goldbook.A00547）に詳述されるＯ／Ｍ命名法を使用して説明され得る。しかしながら、現時点では、Ｐ／Ｍ命名法を含む化学名を生成可能なソフトウェアツールの数は限られており、この命名法を使用して化学名を分子の構造表現に変換するためのオプションはさらに限られている。したがって、明確性及び利便性のために、実施例１のいくつかの名称を以下に示す。
【0135】
ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６（Ｐ／Ｍ命名法なし）によって生成された実施例１の名称は、以下のとおりである。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
【0136】
ＪＣｈｅｍ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ（Ｐ／Ｍ命名法を含む）によって生成された実施例１の化学名は、以下のとおりである。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（４－クロロ－３－メタンスルホンアミド－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－９－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－７，８－ジアザトリシクロ［４．３．０．０２，４］ノナ－１（６），８－ジエン－７－イル］アセトアミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（４－クロロ－３－メタンスルホンアミド－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－９－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－７，８－ジアザトリシクロ［４．３．０．０２，４］ノナ－１（６），８－ジエン－７－イル］アセトアミド
【0137】
手動でＰ／Ｍ命名法を追加してＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６によって生成された実施例１の化学名は以下のとおりである。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
【0138】
２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸の調製
【化25】
【0139】
合成スキーム
【0140】
【化26】
【0141】
工程１：２－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチルの調製
アルゴン下で、２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチル（１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１．０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５９０ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２．８０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ ｍＬ）混合液を、９７℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ カラム、５～３０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、生成物２－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（９．２ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.06 (dd, J=7.90, 1.04 Hz, 1 H), 5.67 (br s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H).
アルゴン下で、２－アミノ－４－ブロモ安息香酸メチル（１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１１．０４ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．５９０ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１２．８０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ ｍＬ）混合液を、９７℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を水、次いで、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ カラム、５～３０％ ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製して、生成物２－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（９．２ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (d, J=8.05 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.06 (dd, J=7.90, 1.04 Hz, 1 H), 5.67 (br s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.37 (s, 12 H).
【0142】
工程２：２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチルの調製
丸底フラスコ内で、２－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（１４．８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン（８．７９ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（キサントホス）（２．０１９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．１４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を合わせた。フラスコをゴム隔膜で密閉し、フラスコに１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）を加えた。次いで、フラスコをアルゴンで再充填した（真空引き、次いで、アルゴンで再充填を３回）。混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、揮発性有機物を減圧下で除去して、水性混合物を得た。スラリーをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に取り、次いで、水（４００ｍＬ）でさらに希釈した。混合物を混合し、次いで、セライトパッドを通じて濾過して、不溶性物質を除去した。次いで、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最小限量のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、次いで、セライトと混合し、減圧下で濃縮して、自由流動性の粉末を得た。この粉末を３等分し、各部分を（９５：５ 水：ＭｅＣＮ ＋ ０．１％ギ酸）：（９５：５ ＭｅＣＮ：水 ＋ ０．１％ギ酸） ２５：７５→０：１００で溶出する逆相クロマトグラフィー（４１５ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム）に供した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で部分的に濃縮して、水性混合物を得た。スラリーをＥｔＯＡｃと合わせ、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えることにより水層をわずかに塩基性（ｐＨ８）にした。混合物を混合し、次いで、有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（１０．２ｇ、６８％）を暗黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.02 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.76 (br d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.55 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 6.52 - 6.78 (m, 1 H), 5.88 (br s, 2 H), 3.94 (s, 3 H).ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間＝２．６６分；観測されたイオン＝３２１．１（Ｍ＋ＭｅＣＮ）。
丸底フラスコ内で、２－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸メチル（１４．８ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（ジフルオロメチル）ピリミジン（８．７９ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（キサントホス）（２．０１９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．１４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を合わせた。フラスコをゴム隔膜で密閉し、フラスコに１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）を加えた。次いで、フラスコをアルゴンで再充填した（真空引き、次いで、アルゴンで再充填を３回）。混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、揮発性有機物を減圧下で除去して、水性混合物を得た。スラリーをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に取り、次いで、水（４００ｍＬ）でさらに希釈した。混合物を混合し、次いで、セライトパッドを通じて濾過して、不溶性物質を除去した。次いで、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最小限量のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、次いで、セライトと混合し、減圧下で濃縮して、自由流動性の粉末を得た。この粉末を３等分し、各部分を（９５：５ 水：ＭｅＣＮ ＋ ０．１％ギ酸）：（９５：５ ＭｅＣＮ：水 ＋ ０．１％ギ酸） ２５：７５→０：１００で溶出する逆相クロマトグラフィー（４１５ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラム）に供した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で部分的に濃縮して、水性混合物を得た。スラリーをＥｔＯＡｃと合わせ、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加えることにより水層をわずかに塩基性（ｐＨ８）にした。混合物を混合し、次いで、有機層を単離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（１０．２ｇ、６８％）を暗黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 9.02 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.76 (br d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.55 (br d, J=4.77 Hz, 1 H), 6.52 - 6.78 (m, 1 H), 5.88 (br s, 2 H), 3.94 (s, 3 H).ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間＝２．６６分；観測されたイオン＝３２１．１（Ｍ＋ＭｅＣＮ）。
【0143】
工程３：２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸の調製
２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（１２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２５．８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を６０℃で１時間撹拌すると、ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、次いで、混合物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１２９ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。濃黄色のスラリーに、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加えると、黄色のスラリーが部分的に溶解し、有機層は濁っていたが、水層は均一に見えた。有機層をブラインで洗浄した。有機層は、濁ったままであった。有機層を分離し、濁った混合物が透明な黄色の溶液になるまで加熱した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸（１１．３ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.06 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.49, 1.64 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 6.66 - 6.91 (m, 1 H).ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間＝２．１４分；観測されたイオン＝３０７．０（Ｍ＋ＭｅＣＮ）
２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（１２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、５Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２５．８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物を６０℃で１時間撹拌すると、ＬＣＭＳ分析は反応が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、次いで、混合物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１２９ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。濃黄色のスラリーに、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を加えると、黄色のスラリーが部分的に溶解し、有機層は濁っていたが、水層は均一に見えた。有機層をブラインで洗浄した。有機層は、濁ったままであった。有機層を分離し、濁った混合物が透明な黄色の溶液になるまで加熱した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸（１１．３ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.06 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.35 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.19 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=8.49, 1.64 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=5.07 Hz, 1 H), 6.66 - 6.91 (m, 1 H).ＬＣＭＳ方法Ｇ：保持時間＝２．１４分；観測されたイオン＝３０７．０（Ｍ＋ＭｅＣＮ）
【0144】
２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸の別の調製
【0145】
【化27】
【0146】
合成スキーム
【0147】
【化28】
【0148】
４－ブロモ－２－ニトロ安息香酸メチルの調製
ＷＯ２００５０３７７９６及びJ. Am. Chem. Soc., 2018, 140 (33), 10553-10561に報告された手順に従って、この化合物を２００ｇスケールで調製した。
ＷＯ２００５０３７７９６及びJ. Am. Chem. Soc., 2018, 140 (33), 10553-10561に報告された手順に従って、この化合物を２００ｇスケールで調製した。
【0149】
工程１：４－シアノ－２－ニトロ安息香酸メチルの調製
窒素下、２７℃で、４－ブロモ－２－ニトロ安息香酸メチル（３４０ｇ、１３０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０００ｍＬ）撹拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（２３４ｇ、２６１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．６、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了次第、反応混合物を２７℃まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を５％エチレンジアミン水溶液（５０００ｍＬ）で洗浄し、銅塩を除去した。次いで、有機溶液を氷冷水（３×３０００ｍＬ）、次いで、氷冷ブライン（３０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－シアノ－２－ニトロ安息香酸メチルを褐色の固体（２８０ｇ、８３％）として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
注：ろ過の必要性を回避するために、ワークアッププロセス（work-up process）をさらに最適化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を５％エチレンジアミン水溶液（５０００ｍＬ）で洗浄して、銅塩を除去した。次いで、有機溶液を氷冷水（３×３０００ｍＬ）、次いで、氷冷ブライン（３０００ｍＬ）で洗浄した。残りのプロセスは、上記と同じである。
窒素下、２７℃で、４－ブロモ－２－ニトロ安息香酸メチル（３４０ｇ、１３０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０００ｍＬ）撹拌溶液に、シアン化銅（Ｉ）（２３４ｇ、２６１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．６、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了次第、反応混合物を２７℃まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を５％エチレンジアミン水溶液（５０００ｍＬ）で洗浄し、銅塩を除去した。次いで、有機溶液を氷冷水（３×３０００ｍＬ）、次いで、氷冷ブライン（３０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－シアノ－２－ニトロ安息香酸メチルを褐色の固体（２８０ｇ、８３％）として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
注：ろ過の必要性を回避するために、ワークアッププロセス（work-up process）をさらに最適化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０００ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を５％エチレンジアミン水溶液（５０００ｍＬ）で洗浄して、銅塩を除去した。次いで、有機溶液を氷冷水（３×３０００ｍＬ）、次いで、氷冷ブライン（３０００ｍＬ）で洗浄した。残りのプロセスは、上記と同じである。
【0150】
工程２：４－カルバムイミドイル－２－ニトロ安息香酸メチル塩酸塩の調製
窒素下、４－シアノ－２－ニトロ安息香酸メチル（２８０ｇ、１３５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０００ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（４４．０ｇ、８１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム（７２．６ｇ、１３５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を２７℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、８０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．１、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了次第、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物をゴム状固体として得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）でトリチュレーションして、４－カルバムイミドイル－２－ニトロ安息香酸メチル塩酸塩を黄色の固体（２５０ｇ、５６％）として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (br s, 3H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS purity = 79%.
窒素下、４－シアノ－２－ニトロ安息香酸メチル（２８０ｇ、１３５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０００ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（４４．０ｇ、８１５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム（７２．６ｇ、１３５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応混合物を２７℃で１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、８０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．１、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了次第、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物をゴム状固体として得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）でトリチュレーションして、４－カルバムイミドイル－２－ニトロ安息香酸メチル塩酸塩を黄色の固体（２５０ｇ、５６％）として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.01 (br s, 3H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS purity = 79%.
【0151】
（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロブタ－３－エン－２－オンの調製
【0152】
【化29】
【0153】
０℃で、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（１７９ｍＬ、１４３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２５０ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン（１２８ｍＬ、１５８０ｍｍｏｌ）及びエトキシエテン（１６５ｍＬ、１７２４ｍｍｏｌ）の混合物を１時間かけて滴下した。反応混合物を２７℃まで加温し、次いで、１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１０００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）、次いで、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で慎重に濃縮して（圧力：１００ｍｂａｒ以上；浴温度：２５℃以下）、（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロブタ－３－エン－２－オンを褐色の液体（１８０ｇ、８０％）として得た。粗化合物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.89-5.63 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H). GC-MS purity = 95%.
【0154】
工程３：４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－ニトロ安息香酸メチルの調製
窒素雰囲気下、２７℃で、５Ｌのオートクレーブフラスコ中のメチル４－カルバムイミドイル－２－ニトロベンゾエート（２００ｇ、７０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロブタ－３－エン－２－オン（１５９ｇ、１０６２ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（２９６ｍＬ、２１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．５、ＵＶアクティブ）でモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－ニトロ安息香酸メチルを褐色液体（２２０ｇ、５８％）として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.07-9.00 (m, 1H), 8.80 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78-7.56 (m, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). HPLC Purity: 58%.
窒素雰囲気下、２７℃で、５Ｌのオートクレーブフラスコ中のメチル４－カルバムイミドイル－２－ニトロベンゾエート（２００ｇ、７０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）撹拌溶液に、（Ｅ）－４－エトキシ－１，１－ジフルオロブタ－３－エン－２－オン（１５９ｇ、１０６２ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（２９６ｍＬ、２１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．５、ＵＶアクティブ）でモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－ニトロ安息香酸メチルを褐色液体（２２０ｇ、５８％）として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.07-9.00 (m, 1H), 8.80 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78-7.56 (m, 1H), 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). HPLC Purity: 58%.
【0155】
工程４：２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチルの調製
２７℃で、４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－ニトロ安息香酸メチル（２２０ｇ、７１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２１５０ｍＬ）及び水（２１５ｍＬ）撹拌溶液に、アンモニウムクロリド（１９０ｇ、３５５７ｍｍｏｌ）、次いで、鉄（１９９ｇ、３５５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．４、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了次第、反応混合物を熱いうちにセライトパッドを通じて濾過し、次いで、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチルを黄色の固体（２３０ｇ、６４％）として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS purity = 56%.
２７℃で、４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－２－ニトロ安息香酸メチル（２２０ｇ、７１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２１５０ｍＬ）及び水（２１５ｍＬ）撹拌溶液に、アンモニウムクロリド（１９０ｇ、３５５７ｍｍｏｌ）、次いで、鉄（１９９ｇ、３５５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．４、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了次第、反応混合物を熱いうちにセライトパッドを通じて濾過し、次いで、セライトパッドをＥｔＯＡｃ（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチルを黄色の固体（２３０ｇ、６４％）として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS purity = 56%.
【0156】
工程５：２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸の調製
２７℃で、２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（２３０ｇ、４６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５７５ｍＬ）及び水（１９２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（６６．３ｇ、２７６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．１、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了次第、反応混合物を２７℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物を水（１０００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約６に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（５００ｍＬ）、次いで、ｎ－ペンタン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させて、２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチルを黄色の固体（８０ｇ、６３％））として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 54.2 Hz, 1H). LCMS purity = 96%.
２７℃で、２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチル（２３０ｇ、４６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５７５ｍＬ）及び水（１９２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（６６．３ｇ、２７６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．１、ＵＶアクティブ）でモニターした。完了次第、反応混合物を２７℃まで冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物を水（１０００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約６に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、水（５００ｍＬ）、次いで、ｎ－ペンタン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させて、２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸メチルを黄色の固体（８０ｇ、６３％））として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 54.2 Hz, 1H). LCMS purity = 96%.
【0157】
実施例２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
【0158】
【化30】
【0159】
合成スキーム
【0160】
【化31】
【0161】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（７６ｇ、２５３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸（７３．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．１Ｌ）撹拌溶液に、ピリジン（０．０４９Ｌ、６０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－５℃まで冷却し、同じ温度で１０分間撹拌した。次いで、－５℃の反応混合物に、Ｔ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．７５４Ｌ、１２６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を－５℃で２０分間撹拌し、次いで、２７℃に加温し、次いで、２時間撹拌した。反応混合物に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（１００ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を２７℃で一度に加え、混合物を１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．４、ＵＶアクティブ）でモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３×５００ｍＬ）、次いで、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色のゴム状液体として得た。これを、３０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１８０ｇ、７８％、黄色の固体）をホモキラルアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物として得た。
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（７６ｇ、２５３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）安息香酸（７３．９ｇ、２７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．１Ｌ）撹拌溶液に、ピリジン（０．０４９Ｌ、６０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－５℃まで冷却し、同じ温度で１０分間撹拌した。次いで、－５℃の反応混合物に、Ｔ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．７５４Ｌ、１２６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を－５℃で２０分間撹拌し、次いで、２７℃に加温し、次いで、２時間撹拌した。反応混合物に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（１００ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を２７℃で一度に加え、混合物を１８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．４、ＵＶアクティブ）でモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮してアセトニトリルを除去し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３×５００ｍＬ）、次いで、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色のゴム状液体として得た。これを、３０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１８０ｇ、７８％、黄色の固体）をホモキラルアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物として得た。
【0162】
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製
Ｎ２雰囲気下、２７℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１１０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（３７４ｍＬ、４８４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（３２．３ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２７℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．２）でモニターした。揮発物を穏やかな窒素ガス流の下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）に溶解させ、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×７５０ｍＬ）、次いで、ブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。８０～９８％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、この物質を精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを黄色の固体（６５ｇ、７４％）として得た。この生成物は、ホモキラルアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物である。上記の手順をさらに４回繰り返して、合計３１０ｇの（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを得、これをＤＣＭ：ＭｅＣＮ（３０：７０、３０５５ｍＬ）に溶解させた。次いで、以下の方法を使用する分取ＳＦＣ（カラム＝（Ｒ，Ｒ）Ｗｅｌｋ－０１、３０×２５０ｍｍ、５μ、溶離液＝ＣＯ２：メタノール（１：１）；流速＝９０．０ｇ／分；背圧＝１２０．０ｂａｒ；検出＝２５４ｎｍ（ＵＶ）；スタック時間＝１６．０分；インジェクションあたりの投入量＝８００ｍｇ）によって精製した。分離により２つのピークが生成された。メジャーピーク（２番目に溶出）を回収し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを黄色の固体（１７０ｇ、５１％）として得た。生成物は単一の立体異性体である。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.16-9.07 (m, 1H), 9.01-8.95 (m, 1H), 8.71-8.62 (m, 1H), 8.46-8.37 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.55 (m, 2H), 6.54-6.45 (m, 3H), 3.79-3.74 (m, 3H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 1H). LCMS Purity = 94%.
Ｎ２雰囲気下、２７℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１１０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（３７４ｍＬ、４８４９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（３２．３ｍＬ、３６４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２７℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．２）でモニターした。揮発物を穏やかな窒素ガス流の下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）に溶解させ、次いで、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２×７５０ｍＬ）、次いで、ブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイトの固体として得た。８０～９８％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、この物質を精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを黄色の固体（６５ｇ、７４％）として得た。この生成物は、ホモキラルアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物である。上記の手順をさらに４回繰り返して、合計３１０ｇの（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを得、これをＤＣＭ：ＭｅＣＮ（３０：７０、３０５５ｍＬ）に溶解させた。次いで、以下の方法を使用する分取ＳＦＣ（カラム＝（Ｒ，Ｒ）Ｗｅｌｋ－０１、３０×２５０ｍｍ、５μ、溶離液＝ＣＯ２：メタノール（１：１）；流速＝９０．０ｇ／分；背圧＝１２０．０ｂａｒ；検出＝２５４ｎｍ（ＵＶ）；スタック時間＝１６．０分；インジェクションあたりの投入量＝８００ｍｇ）によって精製した。分離により２つのピークが生成された。メジャーピーク（２番目に溶出）を回収し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドを黄色の固体（１７０ｇ、５１％）として得た。生成物は単一の立体異性体である。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.16-9.07 (m, 1H), 9.01-8.95 (m, 1H), 8.71-8.62 (m, 1H), 8.46-8.37 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.55 (m, 2H), 6.54-6.45 (m, 3H), 3.79-3.74 (m, 3H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.44-3.33 (m, 4H), 2.94-2.83 (m, 1H). LCMS Purity = 94%.
【0163】
工程３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
２７℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（５０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（１６．３４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢｔ水和物」、３．７９ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１３．６０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．３４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．５、ＵＶアクティブ）でモニターした。反応混合物を氷冷水（７Ｌ）で希釈し、次いで、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、次いで、真空下で乾燥させて、粗化合物をオフホワイトの固体（７５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ純度＝６０％。上記の手順をさらに３回繰り返して、合計１８５ｇの粗Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得、これらをブレンドし、次いで、３０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの固体（１００ｇ、ＬＣＭＳ純度：９７％）として得た。この物質をイソプロパノール（１０００ｍＬ、１０Ｖ）に懸濁し、７０℃で３０分間加熱し、次いで、１６時間かけて２７℃までゆっくりと冷却して、結晶性生成物を得た。得られた固体を濾過により回収し、次いで、真空下で乾燥させて、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドをオフホワイトの固体（８０ｇ、７９％）として得た。1H NMR (acetone-d6) δ: 9.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=54.4 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.78 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.3, 9.2 Hz, 1H), 2.42-2.53 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H).ＬＣＭＳ方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ 粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；流速＝０．６ｍＬ／分；勾配｛時点（分）／時点での％Ｂ（％）｝＝０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；カラム温度＝３５℃。ＬＣＭＳ結果：保持時間＝２．７３分；観測されたイオン＝９３３．０９（Ｍ＋Ｈ）；純度＝９９％。
２７℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（５０ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（１６．３４ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢｔ水和物」、３．７９ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（１３．６０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２１．３４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．５、ＵＶアクティブ）でモニターした。反応混合物を氷冷水（７Ｌ）で希釈し、次いで、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、次いで、真空下で乾燥させて、粗化合物をオフホワイトの固体（７５ｇ）として得た。ＬＣＭＳ純度＝６０％。上記の手順をさらに３回繰り返して、合計１８５ｇの粗Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドを得、これらをブレンドし、次いで、３０～４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。所望の生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して、所望の生成物をオフホワイトの固体（１００ｇ、ＬＣＭＳ純度：９７％）として得た。この物質をイソプロパノール（１０００ｍＬ、１０Ｖ）に懸濁し、７０℃で３０分間加熱し、次いで、１６時間かけて２７℃までゆっくりと冷却して、結晶性生成物を得た。得られた固体を濾過により回収し、次いで、真空下で乾燥させて、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドをオフホワイトの固体（８０ｇ、７９％）として得た。1H NMR (acetone-d6) δ: 9.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.89 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (br s, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J=54.4 Hz, 1H), 6.86 (tt, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.78 (t, J=54.7 Hz, 1H), 4.93 (td, J=9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.65-4.76 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.56 (dd, J=14.2, 4.6 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.15 (dd, J=14.3, 9.2 Hz, 1H), 2.42-2.53 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 1H), 0.95-1.00 (m, 1H).ＬＣＭＳ方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ 粒子；溶媒Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；溶媒Ｂ＝０．１％ギ酸のアセトニトリル溶液；流速＝０．６ｍＬ／分；勾配｛時点（分）／時点での％Ｂ（％）｝＝０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；カラム温度＝３５℃。ＬＣＭＳ結果：保持時間＝２．７３分；観測されたイオン＝９３３．０９（Ｍ＋Ｈ）；純度＝９９％。
【0164】
実施例２の命名：
上記で調製した実施例２の化合物は、軸性キラリティーを含むホモキラル物質である。軸性キラリティーは、ＩＵＰＡＣゴールドブック（doi:10.1351/goldbook.A00547）に詳述されるＯ／Ｍ命名法を使用して説明され得る。しかしながら、現時点では、Ｐ／Ｍ命名法を含む化学名を生成可能なソフトウェアツールの数は限られており、この命名法を使用して化学名を分子の構造表現に変換するためのオプションはさらに限られている。したがって、明確性及び利便性のために、実施例２のいくつかの名称を以下に示す。
上記で調製した実施例２の化合物は、軸性キラリティーを含むホモキラル物質である。軸性キラリティーは、ＩＵＰＡＣゴールドブック（doi:10.1351/goldbook.A00547）に詳述されるＯ／Ｍ命名法を使用して説明され得る。しかしながら、現時点では、Ｐ／Ｍ命名法を含む化学名を生成可能なソフトウェアツールの数は限られており、この命名法を使用して化学名を分子の構造表現に変換するためのオプションはさらに限られている。したがって、明確性及び利便性のために、実施例２のいくつかの名称を以下に示す。
【0165】
ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６（Ｐ／Ｍ命名法なし）によって生成された実施例２の名称は、以下のとおりである。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
【0166】
ＪＣｈｅｍ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ（Ｐ／Ｍ命名法を含む）によって生成された実施例２の化学名は、以下のとおりである。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－メタンスルホンアミド－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－［４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－９－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－７，８－ジアザトリシクロ［４．３．０．０２，４］ノナ－１（６），８－ジエン－７－イル］アセトアミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－メタンスルホンアミド－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－［４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル］－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－９－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－７，８－ジアザトリシクロ［４．３．０．０２，４］ノナ－１（６），８－ジエン－７－イル］アセトアミド
【0167】
手動でＰ／Ｍ命名法を追加してＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６によって生成された実施例２の化学名は以下のとおりである。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（４－（ジフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
【0168】
３，３－ジフルオロブタン－１－オールの調製
【0169】
【化32】
【0170】
合成スキーム
【化33】
【0171】
工程１：３－オキソブチルベンゾエートの調製
【0172】
【化34】
【0173】
窒素雰囲気下、－７０℃で、ベンゾイルクロリド（０．３９６Ｌ、３４０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）撹拌溶液に、ピリジン（４７０ｍＬ）を１時間かけて滴下した。同じ温度で３０分間撹拌した後、４－ヒドロキシブタン－２－オン（２５０．０ｇ、２８３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を２６℃まで加温し、次いで、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、３０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．４）でモニターした。完了次第、反応混合物を水（２×１０００ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－オキソブチルベンゾエートを淡黄色の液体として得た（４００ｇ、収率＝６９％）。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 4.65 - 4.54 (t, 2H), 2.97 - 2.84 (t, 2H), 2.28 - 2.13 (s, 3H). HPLC purity = 94.1%.
【0174】
工程２：３，３－ジフルオロブチルベンゾエートの調製
【0175】
【化35】
【0176】
窒素雰囲気下、０℃で、３－オキソブチルベンゾエート（９０ｇ、４２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（６７７ｍＬ、５１２５ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した。反応混合物を２６℃まで加温し、１６時間撹拌した。
反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．６）でモニターした。完了したら、反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）水溶液にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、ブライン溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物（９５ｇ）を黄色の液体として得た。この物質をシリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、０～５％ＥｔＯＡｃのｐｅｔ．溶液で溶出した。生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して、３，３－ジフルオロブチルベンゾエート（６０ｇ、収率＝５９％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 4.54 - 4.48 (t, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 3H). LCMS purity = 89.74%; m/z = 215.33.
反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．６）でモニターした。完了したら、反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、冷飽和ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）水溶液にゆっくりと注いだ。有機層を分離し、ブライン溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物（９５ｇ）を黄色の液体として得た。この物質をシリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、０～５％ＥｔＯＡｃのｐｅｔ．溶液で溶出した。生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して、３，３－ジフルオロブチルベンゾエート（６０ｇ、収率＝５９％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 4.54 - 4.48 (t, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 3H). LCMS purity = 89.74%; m/z = 215.33.
【0177】
工程３：３，３－ジフルオロブタン－１－オールの調製
【0178】
【化36】
【0179】
窒素雰囲気下、０℃で、３，３－ジフルオロブチルベンゾエート（１００ｇ、４６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８００ｍＬ）撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１３７ｇ、３２６８ｍｍｏｌ）の水（８００ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２６℃まで加温し、次いで、１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、２０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．６、ＫＭｎＯ４アクティブ）でモニターした。完了次第、反応混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（揮発性生成物、浴温度＝２５℃）、粗化合物を黒色の液体として得た。この物質をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、炭で処理した。混合物をセライトのパッドを通じて濾過した。セライトパッドをジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して（揮発性生成物、浴温度＝２５℃）、３，３－ジフルオロブタン－１－オール（４０ｇ、収率＝７１％）を淡黄色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.87 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 3H). GCMS Purity = 91.3%; m/z = 110.0.
【0180】
２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸の調製
【化37】
【0181】
合成スキーム
【化38】
【0182】
工程１：２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸の調製
【0183】
【化39】
【0184】
Ｎ２雰囲気下、２６℃で、２－アミノ－６－クロロニコチン酸（２００ｇ、１１５９ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール（１４００ｍＬ、１３４６４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３９０ｇ、３４７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃まで加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、Ｒｆ＝０．５）でモニターした。完了次第、反応混合物を水（３Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、クエン酸水溶液（０．５Ｍ）を使用して水層をｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収し、次いで、減圧下で乾燥させて、２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸（２２０ｇ、収率＝７２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.56 - 12.32 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.11 (m, 5H), 6.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 2H). LCMS Purity = 93%; m/z = 245.29 (M+H).
【0185】
工程２：２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸メチルの調製
【0186】
【化40】
【0187】
Ｎ２雰囲気下、２６℃で、２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸（２２０ｇ、９０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５Ｌ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（３７３ｇ、２７０２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．２８２Ｌ、４５０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、４０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．６）でモニターした。完了次第、反応混合物を水（５Ｌ）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって単離し、次いで、真空下で乾燥させて、２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸メチル（２２０ｇ、収率＝９２％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). LCMS Purity = 97%, m/z = 259.30 (M+H).
【0188】
工程３：２－アミノ－６－ヒドロキシニコチン酸メチルの調製
【0189】
【化41】
【0190】
Ｎ２雰囲気下、２６℃で、２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸メチル（５０ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（８００ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（２５ｍＬ、２８２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を２６℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．２）でモニターした。完了次第、揮発性物質を真空下で除去して、粗生成物を得た。この物質をジエチルエーテル（３×１０００ｍＬ）でトリチュレーションし、次いで、沈殿した固体を濾過により単離した。固体に水（２Ｌ）を加え、次いで、混合物を５時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、２－アミノ－６－ヒドロキシニコチン酸メチル（２５ｇ、収率＝７８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.92-10.76 (m, 1H), 7.65 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43-6.87 (m, 2H), 5.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H). LCMS Purity = 99.32%; m/z = 169.32 (M+H).生成物中にＴＦＡ及びトリフルオロメタンスルホン酸が存在しないことを、１９Ｆ－ＮＭＲによって確認した。生成物をさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【0191】
工程４：２－アミノ－６－（３，３－ジフルオロブトキシ）ニコチン酸メチルの調製
【0192】
【化42】
【0193】
Ｎ２雰囲気下、０℃で、２－アミノ－６－ヒドロキシニコチン酸メチル（２５ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７５ｍＬ）撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（７７ｇ、２９４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＡＤ（５７．２ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、混合物に３，３－ジフルオロブタン－１－オール（２５．３ｇ、２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２７℃にし、次いで、５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．５）でモニターした。完了次第、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この物質をＭＴＢＥ：ｐｅｔ．（１：１、１Ｌ）に撹拌した。混合物を濾過し、フィルターパッドをＭＴＢＥ：ｐｅｔ．（１：１、４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色のゴム状固体を得た。シリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによりこの物質を精製し、１０～２０％ ＥｔＯＡｃのｐｅｔ．溶液で溶出した。生成物を含む画分を回収し、減圧下で濃縮して、２－アミノ－６－（３，３－ジフルオロブトキシ）ニコチン酸メチル（２０ｇ、収率＝４８％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.05 - 7.95 (m, 1H), 6.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.68 (t, J = 18.6 Hz, 3H). LCMS purity = 91.1%, m/z = 261.25 (M+H).
【0194】
工程５：２－アミノ－６－（３，３－ジフルオロブトキシ）ニコチン酸の調製
【0195】
【化43】
【0196】
２６℃で、２－アミノ－６－（３，３－ジフルオロブトキシ）ニコチン酸メチル（５．７ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びメタノール（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２．４９１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃まで加熱し、その温度で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ Ｒｆ＝０．２）でモニターした。完了次第、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水（６０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ４に酸性化した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－アミノ－６－（３，３－ジフルオロブトキシ）ニコチン酸（４．６ｇ、収率＝８７％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 11.66 - 10.84 (m, 1H), 8.12 - 7.97 (m, 1H), 6.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.68 (t, J = 18.6 Hz, 3H). LCMS Purity = 97.68%, m/z = 247.24 (M+H).
【0197】
実施例３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
【0198】
【化44】
【0199】
合成スキーム
【化45】
【0200】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートの調製
【0201】
【化46】
【0202】
Ｎ２雰囲気下、－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（５０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（３，３－ジフルオロブトキシ）ニコチン酸（４１．３ｇ、１６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０００ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン（４７．０ｍＬ、５８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、５０重量％ ＥｔＯＡｃ溶液、４９４ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。溶液を１３℃まで加温し、次いで、５時間撹拌した。１３℃の溶液に、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（６２．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応塊を２７℃までゆっくりと加温し、次いで、その温度で４８時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．４）でモニターした。完了次第、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）に０℃で滴下した。白色の沈殿物が形成され、これを真空濾過によって回収した。単離された固体を水（２Ｌ）で洗浄した。ほとんどの残留水が固体から除去されるまで真空濾過を維持した。次いで、固体をＤＣＭ（２Ｌ）に溶解させた。溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。５０－６５％ ＥｔＯＡｃのＰｅｔ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この物質を精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５０ｇ、収率＝３１％）を黄色の泡状固体として得た。上記手順を同じスケールでさらに７回繰り返して、合計５９２ｇの生成物を生成した。合わせた生成物（５９２ｇ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解させた。溶液をｎ－ヘキサン（６Ｌ）で希釈した。オフホワイトの固体が沈殿し、次いで、懸濁液を２０分間撹拌した。固体を真空濾過により回収しつつ、濾液を確保した。固体を真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３００ｇ、収率＝４８％）をオフホワイトの固体として得た。この生成物は、ホモキラルアトロプ異性体（ジアステレオマー）の混合物である。ＬＣＭＳ分析方法：カラム＝Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２．５μｍ粒子）；移動相Ａ＝５ｍＭ重炭酸アンモニウム；移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル（時間（分）／％Ｂ）＝０／５、０．５／５、１．５／１５、７／９８、９／９８、９．５／５、１０／５；カラム温度＝３５℃；流速＝１．３ｍＬ／分。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝６．２０分。観測されたイオン＝８８８．０９（Ｍ＋Ｈ）；ＬＣＭＳ純度＝９５％。注：確保した濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、生成物（１２０ｇ、淡黄色の固体）を得て、これもまた上記の生成物とは別個で下流の化学で使用した。
【0203】
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミドの調製
【0204】
【化47】
【0205】
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（純度９５％、３００ｇ、３２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０００ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（９００ｍＬ）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸（１５８ｍＬ、１７８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２７℃まで加温し、次いで、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、８０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ． Ｒｆ＝０．３）でモニターした。完了次第、穏やかな窒素ガス流の下で揮発性物質を除去した。残留物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）に加えた。固体のＮａＨＣＯ３を加えることにより、溶液のｐＨを約８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。５～１０％ ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって、この物質を精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（３，３）－ジフルオロブトキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（２１１ｇ、褐色の泡状固体）をホモキラルアトロプ異性体の混合物（ジアステレオマー、ＬＣＭＳでメジャー：７９％、マイナー：１０％）として得た。この物質をメタノール：アセトニトリル（８０：２０、１８００ｍＬ）に溶解させ、以下の方法を使用する分取ＳＦＣ（カラム＝（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ－０１（３０×２５０ｍｍ、５μｍ粒子）、溶離液＝ＣＯ２：ＭｅＯＨ（６０：４０）；流速＝９０ｇ／分；背圧＝１００ｂａｒ；検出＝２１４ｎｍ（ＵＶ）；スタック時間＝１５．５分；インジェクションあたりの投入量＝１．１２５グラム）によって精製した。純粋なメジャーピークを回収し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（１５１ｇ、収量＝６９％）を褐色の固体として得た。生成物は単一の立体異性体である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 22.4, 7.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.66-4.63 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.47-2.44 (m, 1H), 1.73 (t, J = 19.0 Hz, 3H)；ＬＣＭＳの方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）；移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝０．１％ギ酸のＭｅＣＮ溶液。勾配プロファイル（時間（分）／％Ｂ）：０／３、０．４／３、３．２／９８、３．８／９８、４．２／３、４．５／３；カラム温度＝３５℃；流速：０．６ｍＬ／分。ＬＣＭＳの結果：保持時間＝１．９３分；観測されたイオン＝６６８．０５（Ｍ＋Ｈ）；HPLC Purity = 98%; Chiral HPLC Purity = 96.9%.
【0206】
工程３：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
【0207】
【化48】
【0208】
２７℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（６Ｐ）－７－（２－（１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）メタンスルホンアミド（５０ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（２１．７５ｇ、８２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（「ＥＤＣ－ＨＣｌ」、１８．４７ｇ、９６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（「ＨＯＢｔ水和物」、１３．６２ｇ、８９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（６５．２ｍＬ、５９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応塊を２７℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ（ＳｉＯ２、５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ．、Ｒｆ＝０．５）でモニターした。完了次第、反応塊を氷水（１Ｌ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、次いで、真空下で乾燥させて、粗生成物（７７ｇ）をオフホワイトの固体として得た。この粗生成物を、同じスケールで手順を繰り返すことによって生成された粗生成物の２つの追加のバッチとブレンドした。合わせて、２２７ｇの粗生成物を、４０～５０％ ＥｔＯＡｃのＰｅｔ溶液で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、精製された生成物（１８０ｇ）を得た。この精製された生成物を、同様に調製された生成物の追加のバッチ（２５ｇ）とブレンドした。精製された生成物の一部（１５０ｇ）を、以下の方法を使用する逆相クロマトグラフィー（カラム＝ＲｅｄｉＳｅｐ ２７５ ｇ、ＨＰ Ｃ１８（ＣＶ ２４３ｍＬ、１５０ｍＬ／分）；移動相Ａ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ（９５０：５０：１）；移動相Ｂ＝水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ（５０：９５０：１）；勾配プロファイル（時間（分）／％Ｂ）＝３／１０、６／２０、９／３０、１２／４０、１５／５０、１８／６０、４２／７０（化合物が溶出し始める）、５２／８０、５７／１００；流速８０ｍＬ／分；カラム温度＝２６℃；投入量＝毎回５ｇ）によってバッチ式（３０×５ｇ）でさらに精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、減圧下で濃縮して、アセトニトリル成分を除去した。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３を加えることにより塩基性にし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（１０２ｇ）をオフホワイトの固体として得た。この物質をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、次いで、溶液をｎ－ヘキサン（１Ｌ）で希釈した。得られた沈殿物を２７℃で２時間撹拌し、次いで、濾過により回収した。固体を真空下で乾燥させた。乳鉢及び乳棒を使用して化合物を粉砕し、次いで、微細な固体を５０℃のオーブン内に約２時間保持することにより、微量の溶媒残留物を除去した。すべての微量溶媒が除去されるまで（ＮＭＲによって分析）、この粉砕及び加熱のプロセスを繰り返して（約４～５回）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドをオフホワイトの固体として得た（８８．７ｇ、収率＝８７％）。1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.86 (s, 1H), 9.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.07-6.77 (m, 1H), 6.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.06-3.00 (m, 1H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.73 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.38-1.32 (m, 1H), 0.85-0.81 (m, 1H)；ＬＣＭＳ方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ粒子）、移動相Ａ＝０．１％ギ酸水溶液；移動相Ｂ＝０．１％ギ酸のＭｅＣＮ溶液；勾配プロファイル（時間（分）／％Ｂ）＝０／３、０．４／３、７．５／９８、９．５／９８、９．６／３、１０／３；カラム温度＝３５℃；流速＝０．６ｍＬ／分。ＬＣＭＳ結果：保持時間＝５．０５分；観測されたイオン＝９１３．９７（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ純度＝９９．５％；キラルＨＰＬＣ純度＝９９．５％。
【0209】
実施例３の命名：
上記で調製した実施例３の化合物は、軸性キラリティーを含むホモキラル物質である。軸性キラリティーは、ＩＵＰＡＣゴールドブック（doi:10.1351/goldbook.A00547）に詳述されるＯ／Ｍ命名法を使用して説明され得る。しかしながら、現時点では、Ｐ／Ｍ命名法を含む化学名を生成可能なソフトウェアツールの数は限られており、この命名法を使用して化学名を分子の構造表現に変換するためのオプションはさらに限られている。したがって、明確性及び利便性のために、実施例３のいくつかの名称を以下に示す。
上記で調製した実施例３の化合物は、軸性キラリティーを含むホモキラル物質である。軸性キラリティーは、ＩＵＰＡＣゴールドブック（doi:10.1351/goldbook.A00547）に詳述されるＯ／Ｍ命名法を使用して説明され得る。しかしながら、現時点では、Ｐ／Ｍ命名法を含む化学名を生成可能なソフトウェアツールの数は限られており、この命名法を使用して化学名を分子の構造表現に変換するためのオプションはさらに限られている。したがって、明確性及び利便性のために、実施例３のいくつかの名称を以下に示す。
【0210】
ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６（Ｐ／Ｍ命名法なし）によって生成された実施例３の名称は、以下のとおりである。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
【0211】
ＪＣｈｅｍ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ（Ｐ／Ｍ命名法を含む）によって生成された実施例３の化学名は、以下のとおりである。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－メタンスルホンアミド－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－９－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－７，８－ジアザトリシクロ［４．３．０．０２，４］ノナ－１（６），８－ジエン－７－イル］アセトアミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－メタンスルホンアミド－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－９－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－７，８－ジアザトリシクロ［４．３．０．０２，４］ノナ－１（６），８－ジエン－７－イル］アセトアミド
【0212】
手動でＰ／Ｍ命名法を追加してＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６によって生成された実施例３の化学名は以下のとおりである。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－（３，３－ジフルオロブトキシ）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
【0213】
Ｎ－［（６Ｐ）－７－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミドの調製
【0214】
スキーム
【0215】
【化49】
【0216】
工程１：
－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（５．４９ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸（４．４５ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９２ｍＬ）懸濁液（黄色の溶液）に、ピリジン（９．８３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、４５．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｔ３Ｐを加えた後に透明な溶液になった）を－２５℃から１０℃で４．５時間かけて撹拌し、次いで、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温しながら１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、次いで、水、次いで０．５Ｍクエン酸、次いで、水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。１５ＣＶの０～６０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、次いで、１０ＣＶの６０％ ＥｔＯＡｃで保持するシリカ（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）により、得られた残留物を精製した。所望の画分をプールし、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｐ，３Ｐ）－７－（ベンジルオキシ）－３－（４－クロロ－３－｛Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（メジャー）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｍ，３Ｍ）－７－（ベンジルオキシ）－３－（４－クロロ－３－｛Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（マイナー）の混合物を淡黄色の固体（８．１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を得た。LC/MS: m/z = 886.25 [M+1]+.
－２５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン酸（５．４９ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－６－（ベンジルオキシ）ニコチン酸（４．４５ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９２ｍＬ）懸濁液（黄色の溶液）に、ピリジン（９．８３ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（「Ｔ３Ｐ」、４５．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物（Ｔ３Ｐを加えた後に透明な溶液になった）を－２５℃から１０℃で４．５時間かけて撹拌し、次いで、Ｎ－（７－アミノ－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）メタンスルホンアミド（６ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温しながら１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ、次いで、水、次いで０．５Ｍクエン酸、次いで、水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。１５ＣＶの０～６０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用し、次いで、１０ＣＶの６０％ ＥｔＯＡｃで保持するシリカ（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）により、得られた残留物を精製した。所望の画分をプールし、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｐ，３Ｐ）－７－（ベンジルオキシ）－３－（４－クロロ－３－｛Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（メジャー）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｍ，３Ｍ）－７－（ベンジルオキシ）－３－（４－クロロ－３－｛Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド｝－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（マイナー）の混合物を淡黄色の固体（８．１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を得た。LC/MS: m/z = 886.25 [M+1]+.
【0217】
工程２：
ＴＦＡ（２１．１ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－（ベンジルオキシ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（工程１からの生成物、８．１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５．７ｍＬ）を溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、次いで、１Ｎ ＮａＯＨで３回洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して油状の残留物を得た。勾配法（溶媒Ａ：溶媒Ｂ ６５：３５→０：１００（２ＣＶ）、次いで、０：１００（９ＣＶ）；溶媒Ａ＝ヘキサン；溶媒Ｂ＝９：９：２ ヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ）によるシリカゲル（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）で残留物を精製した。最初に溶出する異性体（メジャー）を回収し、真空中で濃縮して、Ｎ－［（６Ｐ）－７－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（４．１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.98 (m, 1 H) 7.15 - 7.37 (m, 4 H) 6.97 - 7.06 (m, 1 H) 6.70 - 6.89 (m, 4 H) 6.40 - 6.48 (m, 1 H) 4.70 - 4.88 (m, 2 H) 3.41 - 3.81 (m, 7 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.08 - 3.12 (m, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 1.69 - 2.00 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 696.20 [M+1]+.
ＴＦＡ（２１．１ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（７－（ベンジルオキシ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（工程１からの生成物、８．１ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５．７ｍＬ）を溶液に加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、次いで、１Ｎ ＮａＯＨで３回洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して油状の残留物を得た。勾配法（溶媒Ａ：溶媒Ｂ ６５：３５→０：１００（２ＣＶ）、次いで、０：１００（９ＣＶ）；溶媒Ａ＝ヘキサン；溶媒Ｂ＝９：９：２ ヘキサン：酢酸エチル：ＭｅＯＨ）によるシリカゲル（３３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）で残留物を精製した。最初に溶出する異性体（メジャー）を回収し、真空中で濃縮して、Ｎ－［（６Ｐ）－７－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（４．１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 - 7.98 (m, 1 H) 7.15 - 7.37 (m, 4 H) 6.97 - 7.06 (m, 1 H) 6.70 - 6.89 (m, 4 H) 6.40 - 6.48 (m, 1 H) 4.70 - 4.88 (m, 2 H) 3.41 - 3.81 (m, 7 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.08 - 3.12 (m, 3 H) 2.71 - 2.79 (m, 1 H) 1.69 - 2.00 (m, 2 H). LC/MS: m/z = 696.20 [M+1]+.
【0218】
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
【0219】
【化50】
【0220】
Ｎ－［（６Ｐ）－７－｛２－［（１Ｓ）－１－アミノ－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－３－イル｝－４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンスルホンアミド（０．９２６ｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）撹拌溶液に、２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（０．３５１ｇ、１．３３０ｍｍｏｌ）、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（「ＨＡＴＵ」、０．５３１ｇ、１．３９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５８１ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。１０～１００％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（１．１ｇ、８８％）をオフホワイトの泡状固体として得た。LC/MS: m/z = 942.25 [M+1]+.
【0221】
実施例４：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミドの調製
【0222】
【化51】
【0223】
ジイソプロピル（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（「ＤＩＡＤ」、０．１２５ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を、Ｎ－（１－（（３Ｐ）－３）－（４－クロロ－３－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）メチルスルホンアミド）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－７－ヒドロキシ－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（０．２ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オール（０．０７３ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．１７８ｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）混合物に室温で滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。１５ＣＶの０～６０％酢酸エチルのヘキサン溶液勾配を使用し、次いで、５ＣＶの６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で保持するシリカゲル（２４ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）で、残留物を精製した。純粋な生成物を含む画分をプールし、濃縮して黄色の固体を得た。この固体をＤＣＭ（１ｍＬ）：ＴＦＡ（０．５ｍＬ）に取り、溶液を０℃まで冷却し、この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０．０５７ｍＬ、０．６３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルに取り、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、０．５Ｍクエン酸で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２０ＣＶの０～６０％酢酸エチルのヘキサン溶液、次いで、１０ＣＶの６０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄカラム）に、残留物を供した。純粋な生成物を含む画分をプールし、次いで、真空中で濃縮して、Ｎ－（１－（（６Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（０．０７８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率３８．０％）を褐色の固体として得た。1H NMR (500 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 8.46 - 8.53 (m, 1 H) 7.28 - 7.34 (m, 1 H) 7.19 - 7.24 (m, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 6.53 - 6.81 (m, 4 H) 4.80 (dd, J=5.96, 2.98 Hz, 3 H) 4.49 - 4.62 (m, 2 H) 3.58 - 3.62 (m, 3 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.22 - 3.24 (m, 3 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, 2 H) 2.37 - 2.44 (m, 2 H) 1.32 - 1.37 (m, 1 H) 0.96 - 1.01 (m, 1 H).ＬＣＭＳ分析方法：カラム＝Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ粒子；注入量＝５．００μＬ；流速＝０．８０ｍＬ／分；溶媒Ａ＝９５：５ 水：ＭｅＣＮ （０．１％ｖ／ｖギ酸を含む）；溶媒Ｂ＝５：９５ 水：ＭｅＣＮ （０．１％ｖ／ｖギ酸を含む）；溶出プロファイル＝開始％Ｂ：０、終了％Ｂ：１００、グラジエント時間：３．５分、次いで、１００％Ｂで１分間保持；検出波長１＝２２０ｎｍ、検出波長２＝２５４ｎｍ。ＬＣＭＳ保持時間＝３．０９７分；ｍ／ｚ＝９１８．０５［Ｍ＋１］＋。
【0224】
上記で調製した実施例３の化合物は、軸性キラリティーを含むホモキラル物質である。軸性キラリティーは、ＩＵＰＡＣゴールドブック（doi:10.1351/goldbook.A00547）に詳述されるＯ／Ｍ命名法を使用して説明され得る。しかしながら、現時点では、Ｐ／Ｍ命名法を含む化学名を生成可能なソフトウェアツールの数は限られており、この命名法を使用して化学名を分子の構造表現に変換するためのオプションはさらに限られている。したがって、明確性及び利便性のために、実施例３のいくつかの名称を以下に示す。
【0225】
ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６（Ｐ／Ｍ命名法なし）によって生成された実施例３の名称は、以下のとおりである。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－（－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
【0226】
ＪＣｈｅｍ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ（Ｐ／Ｍ命名法を含む）によって生成された実施例３の化学名は、以下のとおりである。
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－メタンスルホンアミド－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－９－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－７，８－ジアザトリシクロ［４．３．０．０２，４］ノナ－１（６），８－ジエン－７－イル］アセトアミド
Ｎ－［（１Ｓ）－１－［（３Ｐ，３Ｐ）－３－（４－クロロ－３－メタンスルホンアミド－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－３Ｈ，４Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル］－２－［（２Ｓ，４Ｒ）－９－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－７，８－ジアザトリシクロ［４．３．０．０２，４］ノナ－１（６），８－ジエン－７－イル］アセトアミド
【0227】
手動でＰ／Ｍ命名法を追加してＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ １６によって生成された実施例３の化学名は以下のとおりである。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３Ｐ）－３－（４－クロロ－１－メチル－３－（メチルスルホンアミド）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－４－オキソ－７）－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）－３，４－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－３－（ジフルオロメチル）－５，５－ジフルオロ－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド
【0228】
生物学的方法
ＨＩＶ細胞培養アッセイ
ＭＴ－２細胞、２９３Ｔ細胞及びＮＬ４－３ウイルスのプロウイルスＤＮＡクローンを、ＮＩＨのＡＩＤＳ研究及び標準試薬プログラム（NIH AIDS Research and Reference Reagent Program）から入手した。ＭＴ－２細胞を、１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｍｇ／ｍＬのペニシリンＧ及び最大１００ユニット／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。２９３Ｔ細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１００ｍｇ／ｍＬのペニシリンＧ及び最大１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で増殖させた。ｎｅｆ遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換えた組換えＮＬ４－３プロウイルスクローンを使用して、これらの研究において使用する参照ウイルスを作製した。Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ ＬＬＣ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＴｒａｎｓｉｔ－２９３トランスフェクション試薬を使用する、２９３Ｔ細胞への組換えＮＬ４－３プロウイルスクローンのトランスフェクションにより、組換えウイルスを調製した。２～３日後に上清を回収し、ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして使用してルシフェラーゼ酵素活性を測定することにより、存在するウイルス量をＭＴ－２細胞において力価測定した。ルシフェラーゼは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＥｎｄｕＲｅｎ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを使用して定量した。段階希釈された化合物の存在下において組換えウイルスに４～５日間感染させたＭＴ－２細胞でルシフェラーゼ活性を測定することによって、組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を定量化した。
ＨＩＶ細胞培養アッセイ
ＭＴ－２細胞、２９３Ｔ細胞及びＮＬ４－３ウイルスのプロウイルスＤＮＡクローンを、ＮＩＨのＡＩＤＳ研究及び標準試薬プログラム（NIH AIDS Research and Reference Reagent Program）から入手した。ＭＴ－２細胞を、１０％の熱非働化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００ｍｇ／ｍＬのペニシリンＧ及び最大１００ユニット／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で増殖させた。２９３Ｔ細胞を、１０％の熱不活性化ＦＢＳ、１００ｍｇ／ｍＬのペニシリンＧ及び最大１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中で増殖させた。ｎｅｆ遺伝子の一部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換えた組換えＮＬ４－３プロウイルスクローンを使用して、これらの研究において使用する参照ウイルスを作製した。Ｍｉｒｕｓ Ｂｉｏ ＬＬＣ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＴｒａｎｓｉｔ－２９３トランスフェクション試薬を使用する、２９３Ｔ細胞への組換えＮＬ４－３プロウイルスクローンのトランスフェクションにより、組換えウイルスを調製した。２～３日後に上清を回収し、ルシフェラーゼ酵素活性をマーカーとして使用してルシフェラーゼ酵素活性を測定することにより、存在するウイルス量をＭＴ－２細胞において力価測定した。ルシフェラーゼは、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）製のＥｎｄｕＲｅｎ Ｌｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを使用して定量した。段階希釈された化合物の存在下において組換えウイルスに４～５日間感染させたＭＴ－２細胞でルシフェラーゼ活性を測定することによって、組換えウイルスに対する化合物の抗ウイルス活性を定量化した。
【0229】
（Ｆａ）＝１／［１＋（ＥＤ５０／薬物濃度）ｍ］であるメジアン効果式(median effect equation)の指数形式を使用することにより、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を算出した(Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)。阻害パーセント＝１／［１＋（ＥＣ５０／薬物濃度）ｍ］（式中、ｍは濃度応答曲線の傾きを反映するパラメータである）であるメジアン効果式の指数形式を使用することにより、５０％阻害濃度（ＥＣ５０）を算出した。
【0230】
化合物細胞毒性及び対応するＣＣ５０値は、非感染細胞を使用したこと以外は抗ウイルスアッセイに記載のプロトコールと同じプロトコールを使用して決定した。細胞毒性は、ＸＴＴ（２，３－ビス［２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル］－２Ｈ－テトラゾリウム－５－カルボキシアニリド分子内塩）に基づく比色アッセイ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）を使用することにより、非感染ＭＴ－２細胞において４日目に評価した。
【0231】
【表1】
【0232】
皮下ｉｎ ｖｉｖｏ実験における薬物動態パラメータの測定手順（製剤Ａ）
実施例１（３２０ｍｇ）を装入した２０ｍＬバイアルに、ＰＥＧ３００（０．９０６ｍＬ）を加えた。混合物をソニケーションして、透明な溶液を得た。この溶液に水（０．１６０ｍＬ）を加えて、わずかに濁った溶液を得た。混合物を５分間ソニケーションして透明な溶液を得た。得られた溶液は「製剤Ａ」であり、溶液の濃度は、２１．３ｗ／ｗ％の実施例１、６８．１ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１０．６ｗ／ｗ％の水である。
実施例１（３２０ｍｇ）を装入した２０ｍＬバイアルに、ＰＥＧ３００（０．９０６ｍＬ）を加えた。混合物をソニケーションして、透明な溶液を得た。この溶液に水（０．１６０ｍＬ）を加えて、わずかに濁った溶液を得た。混合物を５分間ソニケーションして透明な溶液を得た。得られた溶液は「製剤Ａ」であり、溶液の濃度は、２１．３ｗ／ｗ％の実施例１、６８．１ｗ／ｗ％のＰＥＧ３００、１０．６ｗ／ｗ％の水である。
【0233】
「製剤Ａ」を０．１６７ｍＬ／ｋｇの用量で皮下注射としてウィスターハンラットに投与した。血液サンプルは、投与後０．５時間、１時間、３時間、５時間、７時間、２４時間、４８時間、７２時間及び６日、８日、１２日、１５日、１９日、２２日、２６日、２９日、３３日、３６日、４０日、４３日、４７日、５０日、５４日、５７日、６１日に回収された。血液サンプルをＫ２ＥＤＴＡチューブに回収し、１５００～２０００×ｇで遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる分析まで、血漿サンプルを－８０℃で保存した。すべてのｉｎ ｖｉｔｒｏサンプルを、ＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ４０００ トリプル四重極ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。使用した分析カラムは、室温に維持されたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標）２．６μｍ ＰＳ（Ｃ１８、２．１ｍｍ×５０ｍｍ、２．６μｍ）であった。移動相Ａは、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸のＭｉｌｌｉＱ 精製水溶液で構成されていた。移動相Ｂは、０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸のアセトニトリル溶液で構成されていた。流速は０．７０ｍＬ／分であった。勾配は、移動層Ｂを３５％で０．５分間保持し、次いで、１．５分間かけて３５％から９８％まで直線的に増加させ、９８％で０．５分間維持し、３５％で０．５分間維持した。ＰＫ実験の結果を表１及び図１に示す。
【0234】
【表2】
【0235】
本開示は上述の例示的な実施例に限定されず、実施例はあらゆる点において限定的ではなく例示的とみなされるべきであり、参照は上述の実施例よりもむしろ添付の特許請求の範囲に対して行われ、したがって、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内にあるすべての変更が包含されることが意図される。
【図1】
【国際調査報告】